SE461734B - NEW CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF - Google Patents

NEW CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF

Info

Publication number
SE461734B
SE461734B SE8305217A SE8305217A SE461734B SE 461734 B SE461734 B SE 461734B SE 8305217 A SE8305217 A SE 8305217A SE 8305217 A SE8305217 A SE 8305217A SE 461734 B SE461734 B SE 461734B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compounds according
alkyl
group
meaning given
Prior art date
Application number
SE8305217A
Other languages
Swedish (sv)
Other versions
SE8305217D0 (en
SE8305217L (en
Inventor
C U Kim
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8305217D0 publication Critical patent/SE8305217D0/en
Publication of SE8305217L publication Critical patent/SE8305217L/en
Publication of SE461734B publication Critical patent/SE461734B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

461 734 som erhålls genom fermentering av Streptomyces cattleya (Amerikanska patentet 3 950 357). Thienamycin är ett exåeptionellt potent bredspektrumantibiotikum, som upp- visar anmärkningsvärd aktivitet med avseende på olika Pseudomonas-arter, mikroorganismer som är notoriskt resistenta mot Ü-laktamantibiotika. 461,734 obtained by fermenting Streptomyces cattleya (U.S. Patent 3,950,357). Thienamycin is an exceptionally potent broad-spectrum antibiotic, which exhibits remarkable activity with respect to various Pseudomonas species, microorganisms that are notoriously resistant to β-lactam antibiotics.

Andra naturprodukter, som innehåller karbapenemkärnan, innefattar olivansyraderivat, så som antibiotikumet HM 13902 med formeln :H3 _ scn=axnscocza3 aoas I o/F-N cooa som avslöjas i amerikanska patentet 4 113 856, antibio- tikumet MM 17880 med formeln CH 3 6//J\\W CHZCHZNHCOCH3 HOBS I F-N COOH 6 som avslöjas i amerikanska patentet 4 162 304, antibio- tikumet MM 4550A med formeln 2 ? A s-ca=cnnncoca3 no3s I i 04"-'N coon som avslöjas i amerikanska patentet 4 172 129, och anti- biotikumet 890A§ med formeln O I C33 | cn=camaccza3 Hoaso - N coon v: ¿5 463 754 som avslöjas i amerikanska patentet 4 264 735. Förutom dessa naturprodukter avslöjas föreningen desacetyl~890A10 med formeln i amerikanska patentet 4 264 734 och framställs genom enzymatisk deacylering av motsvarande N-acetylförening.Other natural products containing the carbapenem core include olivic acid derivatives, such as the antibiotic HM 13902 of the formula: H3 _ scn = axnscocza3 aoas I o / FN cooa disclosed in U.S. Patent 4,113,856, the antibiotic MM 17880 of the formula CH 3 6 // J \\ W CHZCHZNHCOCH3 HOBS I FN COOH 6 disclosed in U.S. Patent 4,162,304, the antibiotic MM 4550A of formula 2? A s-ca = cnnncoca3 no3s I i 04 "- 'N coon disclosed in U.S. Patent 4,172,129, and the antibiotic 890A§ of the formula OI C33 | cn = camaccza3 Hoaso - N coon v: ¿5,463,754 disclosed in U.S. Patent 4,264,735. In addition to these natural products, the compound desacetyl-890A10 is disclosed by the formula of U.S. Patent 4,264,734 and is prepared by enzymatic deacylation of the corresponding N-acetyl compound.

Olika derivat av de naturligt förekommande olivansyrorna har även syntetiserats, exempelvis föreningar med formeln s (0)n\_'/nzcoca3 01"" N coznl C53 vari COZR1 är en fri, saltbunden eller förestrad karboxyl- grupp, n är 0 eller 1 och R2 är väte, en acylgrupp eller en grupp med formeln R3O3S, där R3 är en saltbildande jon eller en metyl- eller etylgrupp. Dessa föreningar av- slöjas i europapatentansökningen 8885, Amerikanska patentet 4 235 922 (se även europapantent- ansökningen 2058) avslöjar karbapenemderivat med formeln medan brittiska patentansökningen 1 598 062 avslöjar iso- lering av föreningen SCH2CH2NHCOCH3 o g coon m ¿5 461 734 från odlingsvätskan vid fermentering av Streptomyces.Various derivatives of the naturally occurring olivic acids have also been synthesized, for example compounds of the formula s (0) n \ _ '/ nzcoca3 01 "" N coznl C53 wherein COZR1 is a free, salt-bound or esterified carboxyl group, n is 0 or 1 and R 2 is hydrogen, an acyl group or a group of the formula R 3 O 3 S, wherein R 3 is a salt-forming ion or a methyl or ethyl group. These compounds are disclosed in European Patent Application 8885, U.S. Patent 4,235,922 (see also European Patent Application 2058) discloses carbapenem derivatives of the formula while British Patent Application 1,598,062 discloses isolation of the compound SCH2CH2NHCOCH3 and coon of Streptomyces.

A Karbapenemer, som är osubstituerade i 6-ställningen, har även syntetiserats, Således avslöjar amerikanska pa- tentet 4 210 661 föreningar med formeln vari R2 är fenyl eller osubstituerad fenyl, amerikanska patentet 4 267 177 avslöjar föreningar med formeln S-31 á"7N cam vari R1 är en eventuellt substituerad pyridylgrupp, amerikanska patentet 4 255 441 avslöjar föreningar med formeln -CR2=CR3R4 ;f"_N cmm vari R2 och R3 är väte eller alkyl och R4 är NH-COnR6, där R6 är alkyl, fenyl eller substituerad fenyl och n är 1 eller 2, och amerikanska patentet 4 282 236 avslöjar föreningar med formeln =CRlR2 45 461 734 vari R1 är väte eller alkvl och R2 är CN eller CO2R3, där R3 är väte, alkvl, aryl eller aralkyl.A Carbapenems which are unsubstituted in the 6-position have also been synthesized. Thus, U.S. Patent 4,210,661 discloses compounds of the formula wherein R 2 is phenyl or unsubstituted phenyl, U.S. Patent 4,267,177 discloses compounds of the formula S-31 cam wherein R 1 is an optionally substituted pyridyl group, U.S. Patent 4,255,441 discloses compounds of the formula -CR 2 = CR 3 R 4; f "_n cmm wherein R 2 and R 3 are hydrogen or alkyl and R 4 is NH-CO phenyl and n are 1 or 2, and U.S. Patent 4,282,236 discloses compounds of the formula = CR 1 R 2 45 461 734 wherein R 1 is hydrogen or alkyl and R 2 is CN or CO 2 R 3, where R 3 is hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.

Karbapenemer med den allmänna formeln a alma- p' x*- N 0' coon vari R1 är väte eller acyl och R8 är väte eller substitue- rad eller osubstituerad alkvl, alkenyl, alkynyl, cvklo- aïkyl, cvkloalkylalkvl, alkylcykloalkyl. arvl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hetero- cyklyl eller heteronyklylalkyl, avslöjas i amerikanska patentet 4 218 463. Några heteroaralkylsubstituenter RB av typen vari A är alkylen och -N e är en kvatärniserad kvävehaltig aromatisk heterocykel, som är bunden till alkylengruppen A vid en ringkolatom.Carbapenems of the general formula a alma- p 'x * - N O' coon wherein R 1 is hydrogen or acyl and R 8 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl. heredity, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteronyclylalkyl, are disclosed in U.S. Patent 4,218,463. alkylene group A at a ring carbon atom.

Naturprodukten thienamycin har den absoluta konfigu- rationen 5R, 65, 8R. Denna isomer liksom de övriga sju thienamycinisomererna kan erhållas via den totalsyntes som avslöjas i amerikanska patentet 4 234 596. Total- syntesförfaranden för thienamycin avslöjas även exempel- vis i de amerikanska patenten 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 och 4 290 947 och i europapatent- ansökningen 7973. En nyckelmellanprodukt vid de avslöjade syntesmetoderna är .LO 461 734 on ÉUCK N- cozpns 0 vari p NB är p-nitrobensyl.The natural product thienamycin has the absolute configuration 5R, 65, 8R. This isomer as well as the other seven thienamycin isomers can be obtained via the total synthesis disclosed in U.S. Patent 4,234,596. Total synthesis procedures for thienamycin are also disclosed, for example, in U.S. Patents 4,287,123, 4,269,772, 4,282,148, 4,273,709. and 4,290,947 and in the European patent application 7973. A key intermediate in the synthetic methods disclosed is .LO 461,734 on ÉUCK N-cozpns 0 wherein p NB is p-nitrobenzyl.

Pâ grund av den exceptionella biologiska aktiviteten hos thienamycin har ett stort antal derivat framställts och avslöjats i litteraturen. Bland dessa kan nämnas (1) N-formimidoyl-thienamycin med formeln OH ' =-"'H scszcxzn o r 2 t E N coon som avslöjas i europapantentansökningen 6639; (2) N-hetero- cykelderivat av thienamycin med formeln ß 2 os (23 | N N 1' ' COOH , I f. l5 461 754 vari den bifunktionella ringen kan innehålla ytterligare omättnad i ringen och vari n är ett heltal 1-6; p är 0, 1 eller 2: R1 är väte, alkyl eller aryl; och Z är imino, oxo, väte, amino eller alkyl, avslöjas i amerikanska patentet 4 189 493; (3) substituerade N-metylenderivat av thienamycin med formeln OH 0 coon vari x och Y är väte, R, oR, sn eller NR1R2, där R är substituerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl, och R1 och R2 är väte eller R, avslöjas i amerikanska patentet 4 194 047; (4) föreningar med formeln OR3 //,L\\w scH2cH2NR1R2 04”“N omm vari R3 är aryl, alkyl, acyl eller aralkyl och R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller acyl (innefattande acyl av typen 3 11 I 11 -C-R , där R kvarternär ammoniumgrupp, exempelvis ï 9 / x bland annat är alkyl substituerad med en 461 754 avslöjas i amerikanska patentet 4 226 870; (5) föreningar med formeln _0113 vari R3 är väte, acyl eller en envärd, eventuellt substi- tuerad kolvätegrupp; R1 är eventuellt substituerad alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenyl- alkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl och R2 är acyl (innefattande acyl av typen 3 -C-R, där Rv är alkyl substituerad med en kvarternär ammoniumgrupp, exempelvis o _ _ (ELGfQNd/u \> avslöjas i brittiska patentet 1 604 276 (se även amerikanska patentet 4 235 917); (6) föreningar med formeln OH C) 5 6 7 SCHZCHZNR R R N coo 9 O _ vari RS, R6 och R7 oberoende av varandra är väte eller substituerade eller osubstituerade alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkyl- alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, av slöjas i amerikanska patentet 4 235 920; (7) föreningar med formeln 461 734 0113 _' - 5 I? EB 1 2 O N CCX vari R1 och R2 oberoende av varandra är en grupp av den för R definierade typen, en väteatom eller nitro, hydroxyl, C1_6~alkoxyl, amino, Cl_6-alkylamino, di(C1_6-alkyl)-amino eller tri(C1_6-alkyl)-amino, varvid en extra anjon är när- varande i sistnämnda fall, eller R1 och R2 tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna bildar en substituerad eller osubstituerad monocyklisk eller bi- cyklisk heteroaryl- eller heterocyklylgrupp innehållande 4-10 ringatomer, varav en eller flera kan vara en ytter- ligare heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller väte; R är en cyanogrupp eller substitüerad eller osubstituerad karbamoyl, karboxyl, (Cl_1ø-alkoxi)-karbonyl, Cl_10-alkyl, C2_10-alkenyl, C2_10-alkynyl, C3_1o-cykloalkyl, C4_12- cykloalkylalkyl, C5_12-cykloalkylalkenyl, C3_10-cyklo- alkenyl, C5_12-cykloalkenylalkenyl, C4_12-cykloalkenyl- alkyl, C6_10-aryl, C7_16-aralkyl, C8_16-aralkenyl, C8_16- aralkynyl eller monocyklisk eller bicyklisk heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl med 4-10 ringatomer, varav en eller flera är en heteroatom, som utgörs av syre, svavel eller kväve och där alkylgruppen i heteroalkyl- eller heterocyklylalkylgruppen innehåller l-6 kolatomer; varvid substituenten eller substituenterna på R, R1, R2 eller på den ring som bildas av R1 och R2 är klor; brom; jod; fluor; azido; Cl_4-alkyl; merkapto; sulfo; fosfono; cyanotio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazin; amino eller hydrazino med upp till tre Cl_6- _ alkylsubstituenter; hydroxi; C1_6-alkoxi; C1_6-alkyltio; karboxyl; oxo; (C1_6-alkoxi)karbonyl; C2_10-acyloxi; karba- moyl; (Cl_4-alkyl) karbamoyl eller di(C1_¿-alkyl) karbamoyl; R är en väteatom, en acylgrupp eller en grupp av den typ som har definierats för R ; R är Cl_10-alkyl; substi~ l5 ¿5 461 734 tuerad karbonylmetyl; Cl_6-alkoxi)-(C1_6-alkyl), (C3_6- cykloalkoxi)-(C1_6-alkyl); C2_12-alkanoylcxialkyl; par- tiellt eller fullständigt halogenerad C1_6-alkyl, där halogenen eller halogenerna är klor, brom eller fluor: aminoalkyl; C2_1O-alkenyl; C2_1o-alkynyl; acyl; C3_14- alkoxikarbonylalkyl; C4_21-dialkylaminoacetoxialkyl; C2_13-alkanoylaminoalkyl; ar-(C1_3-alkyl), där arylgruppen innehåller 6-10 kolatomer; monocyklisk eller bicyklisk heteroaralkyl eller heterocyklylalkyl med 4-10 ringatomer, 1-3 kolatomer i alkylgruppen och 1-4 heteroatomer, som ut- görs av syre, svavel och/eller kväve; i kärnan substituerad aralkyl eller heteroaralkyl, där substituenten är klor, fluor, brom jod eller Cl_6-alkyl; aryl eller i kärnan substituerad aryl innehållande 6-10 ringkolatomer och vari en eventuellt i kärnan närvarande substituent är hydroxi, Cl_6-alkyl, klor, fluor eller brom; aralkoxi- alkyl; C2_12-alkyltioalkyl; C4_12-cykloalkyltioalkyl; (C2_10-acyltio)-(C1_6-alkyl); èllersfenylalkenyl, där alkenyl innehåller 2-6 kolatomer; R är substituerad eller osubstituerad Cl_10-alkyl; C2_10-alkenyl eller alkynyl; ringsubstituerad eller osubstituerad cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkenylalkyl eller cykloalkylalkyl med 3-6 ringkolatomer och upp till 6 kolatomer i en eventuell kedja; C6_10-aryl: aralkyl med 6-10 ringkolatomer och 1-6 kolatomer i alkylkedjan; monocyklisk eller bicyklisk hetero- aryl eller heteroaralkyl innehållande 4-10 ringatomer, varav en eller flera är syra, kväve eller svavel, och 1-6 kolatomer i alkylkedjan; och ring- eller kedjesubsti- tuenten eller -substituenterna är klor, brom, jod, fluor, azido, cyano, amino, C1_6-alkylamino, di(C1_6-alkyl)amíno eller tri(C1_6 närvarande i sistnämnda fall, hydroxi, C1_6-alkoxi, C1_6- -alkyl) amino, varvid en extra anjon är alkyltioalkyl; karboxyl; oxo, (C1_6-alkoxi)karbony1; C2_1o-acyloxi; karbamoyl; (C1_4-alkyl)karbamoyl; di(C1_4- alkyl)karbamoyl; cyanotio (-SCN) eller nitro; R är väte, hydroxi, merkapto, R, -OR, -SR eller NR1R2, där R, R1 och R2 har ovan angivna betydelser; I0 11 461 734 X är hydroxi, merkapto, amino, acyloxi, -OR4, SR4, -NHR4, -N-R4, \4 R -OM, -OQ eller, när föreningen föreligger i zwitterjonisk form, ~0_, i vilket fall A- icke är närvarande; A, när föreningen icke föreligger i zwitterjonisk form, är en motjon; M är en farmaceutiskt godtagbar katjon; och Q är en blockerande grupp av angivet slag, avslöjas i brittiska patentet 1 604 275; och (8) föreningar med for- meln scazcazna- 'N I vari C) ? Q) bunden till aminokvävegruppen i thienamycin är en mono- eller polycyklisk N-haltig heterocyklisk grupp och R är väte, substituerad eller osubstituerad alkyl, aryl, alke- nyl, heterocyklylalkenyl, aralkenyl, heterocyklylalkyl, aralkyl, -NR2, COOR, CONR2, -OR eller CN, avslöjas i europapatentansökningen 21082. Bland de föreningar som avslöjas i amerikanska patentet 4 235 920 kan nämnas H CH CB 2CH2N(CH3)3] A COOH 0 . vari A är en farmaceutiskt godtagbar anjon. Ovannämnda kvarternära aminderivat avslöjas även i Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society 12 461 734 of Chemistry, London, 1981, sid 240-254, där dess anti- bakteriella aktivitet anges i genomsnitt vara cirka 1/2 till 2/3 av aktiviteten hos thienamycin.Due to the exceptional biological activity of thienamycin, a large number of derivatives have been prepared and disclosed in the literature. These include (1) N-formimidoyl-thienamycin of the formula OH '= - "' H sczzxxn or 2 t EN coon disclosed in European Patent Application 6639; (2) N-heterocycle derivatives of thienamycin of the formula ß 2 os (23 Wherein the bifunctional ring may contain additional unsaturation in the ring and wherein n is an integer 1-6; p is 0, 1 or 2: R 1 is hydrogen, alkyl or aryl; and Z is imino, oxo, hydrogen, amino or alkyl, disclosed in U.S. Patent 4,189,493; (3) substituted N-methylene derivatives of thienamycin of the formula OH 0 coon wherein x and Y are hydrogen, R, oR, sn or NR 1 R 2, wherein R is substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, and R 1 and R 2 are hydrogen or R, are disclosed in U.S. Patent 4,194,047; (4) compounds of the formula OR3 //, L \\ w scH2cH2NR1R2 04 "Nm wherein R3 is aryl, alkyl, acyl or aralkyl and R1 and R2 are independently hydrogen or acyl (including acyl of the type 3 11 I 11 -C-R, where R is a quaternary ammonium group, for example, 9 / x is inter alia alkyl substituted with a 461,754 disclosed in U.S. Patent 4,226,870; (5) compounds of formula _113 wherein R 3 is hydrogen, acyl or a monovalent, optionally substituted hydrocarbon group; R 1 is optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl and R 2 is acyl (including acyl of type 3 -CR, wherein Rv is alkyl substituted with a quaternary ammonium group, for example o (_ ELGfQNd / u \> is disclosed in British Patent 1,604,276 (see also U.S. Patent 4,235,917); (6) compounds of the formula OH C) 5 6 7 SCHZCHZNR RRN coo 9 O _ wherein RS, R6 and R 7 are independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaralkyl, of veils in U.S. Patent 4,235,920; (7) compounds of formula Wherein R 1 and R 2 are independently a group of the type defined for R, a hydrogen atom or nitro, hydroxyl, C 1-6 alkoxyl, amino, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 -alkyl) -amino or tri (C 1-6 alkyl) -amino, wherein an additional anion is present in the latter case, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic heteroaryl or heterocyclyl group containing 4-10 ring atoms, one or more of which may be an additional heteroatom, consisting of oxygen, sulfur or hydrogen; R is a cyano group or substituted or unsubstituted carbamoyl, carboxyl, (C 1-10 alkoxy) carbonyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 4-12 cycloalkylalkyl, C 5-10 alkeno-cycloalkyl, C 3-10 alkenyl C5-12 cycloalkenylalkenyl, C4-12 cycloalkenylalkyl, C6-10 aryl, C7-16 aralkyl, C8-16 aralkenyl, C8-16 aralkynyl or monocyclic or bicyclic heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, consisting of oxygen, sulfur or nitrogen and wherein the alkyl group in the heteroalkyl or heterocyclylalkyl group contains 1-6 carbon atoms; wherein the substituent or substituents on R 1, R 1, R 2 or on the ring formed by R 1 and R 2 are chlorine; bromine; iodine; fluorine; azido; C 1-4 alkyl; mercapto; sulfo; phosphono; cyanothio (-SCN); nitro; cyano; amino; hydrazine; amino or hydrazino having up to three C 1-6 alkyl substituents; hydroxy; C 1-6 alkoxy; C 1-6 alkylthio; carboxyl; oxo; (C 1-6 alkoxy) carbonyl; C2-10 acyloxy; carbamoyl; (C 1-4 alkyl) carbamoyl or di (C 1-4 alkyl) carbamoyl; R is a hydrogen atom, an acyl group or a group of the type defined for R; R is C 1-10 alkyl; substituted carbonyl methyl; C 1-6 alkoxy) - (C 1-6 alkyl), (C 3-6 cycloalkoxy) - (C 1-6 alkyl); C 2-12 alkanoylcalkylkyl; partially or completely halogenated C 1-6 alkyl, where the halogen or halogens are chlorine, bromine or fluorine: aminoalkyl; C 2-10 alkenyl; C 20-10 alkynyl; acyl; C3-14 alkoxycarbonylalkyl; C4-21 dialkylaminoacetoxyalkyl; C2-13 alkanoylaminoalkyl; ar- (C 1-3 alkyl), where the aryl group contains 6-10 carbon atoms; monocyclic or bicyclic heteroaralkyl or heterocyclylalkyl having 4-10 ring atoms, 1-3 carbon atoms in the alkyl group and 1-4 heteroatoms, which are oxygen, sulfur and / or nitrogen; substituted aralkyl or heteroaralkyl, wherein the substituent is chlorine, fluorine, bromine iodine or C 1-6 alkyl; aryl or aryl-substituted aryl containing 6-10 ring carbon atoms and wherein a substituent optionally present in the core is hydroxy, C 1-6 alkyl, chlorine, fluorine or bromine; aralkoxyalkyl; C 2-12 alkylthioalkyl; C 4-12 cycloalkylthioalkyl; (C 2-10 acylthio) - (C 1-6 alkyl); èllersphenylalkenyl, where alkenyl contains 2-6 carbon atoms; R is substituted or unsubstituted C 1-10 alkyl; C 2-10 alkenyl or alkynyl; ring-substituted or unsubstituted cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkenylalkyl or cycloalkylalkyl having 3-6 ring carbon atoms and up to 6 carbon atoms in an optional chain; C 6-10 aryl: aralkyl having 6-10 ring carbon atoms and 1-6 carbon atoms in the alkyl chain; monocyclic or bicyclic heteroaryl or heteroaralkyl containing 4-10 ring atoms, one or more of which are acid, nitrogen or sulfur, and 1-6 carbon atoms in the alkyl chain; and the ring or chain substituent or substituents are chlorine, bromine, iodine, fluorine, azido, cyano, amino, C 1-6 alkylamino, di (C 1-6 alkyl) amino or tri (C 1-6 present in the latter case, hydroxy, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkyl) amino, wherein an additional anion is alkylthioalkyl; carboxyl; oxo, (C 1-6 alkoxy) carbonyl; C20-10 acyloxy; carbamoyl; (C 1-4 alkyl) carbamoyl; di (C 1-4 alkyl) carbamoyl; cyanothio (-SCN) or nitro; R is hydrogen, hydroxy, mercapto, R, -OR, -SR or NR 1 R 2, where R, R 1 and R 2 have the meanings given above; X is hydroxy, mercapto, amino, acyloxy, -OR4, SR4, -NHR4, -N-R4, \ 4R -OM, -OQ or, when the compound is in zwitterionic form, -0_, in which case A- is not present; A, when the compound is not in zwitterionic form, is a counterion; M is a pharmaceutically acceptable cation; and Q is a blocking group of the type indicated, disclosed in British Patent 1,604,275; and (8) compounds of the formula scazcazna- 'N I wherein C)? Q) attached to the amino nitrogen group of thienamycin is a mono- or polycyclic N-containing heterocyclic group and R is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, aryl, alkenyl, heterocyclylalkenyl, aralkenyl, heterocyclylalkyl, aralkyl, -NR 2, -NR 2, -NR 2 OR or CN, disclosed in European Patent Application 21082. Among the compounds disclosed in U.S. Patent 4,235,920 may be mentioned H CH CB 2CH2N (CH3) 3] A COOH 0. wherein A is a pharmaceutically acceptable anion. The above-mentioned quaternary amine derivatives are also disclosed in Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, Royal Society 12 461 734 of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, where its antibacterial activity is stated to be on average about 1/2 to 2 / 3 of the activity of thienamycin.

Karbapenemderivat med många olika 6-sustituenter förutom de ovan nämnda har även syntetiserats. Så exempel- vis avslöjar (1) europapatentansökningen 40408 föreningar med formeln Ii Il _ CH3-ca\ san 04* N coon vari R1 är väte, metyl eller hydroxyl och R51 är en en- värd organisk grupp, som bland annat innefattar hetero- cyklometyl; (2) europapatentansökningen 8514 avslöjar föreningar med formeln n 2 s-R 0 OOH vari R1 är en eventuellt substituerad pyrimidinylgrupp och R2 är väte eller en grupp CR3R4R5, där R3 är väte eller hydroxi, R4 är väte eller alkyl och R5 är väte, alkyl, bensyl eller fenyl eller RS och R4 tillsammans bildar en karbocyklisk ring; (3) europapatentansökningen 38869 avslöjar föreningar med formeln R7_ N I I _ ODH 2 9. vari R6, R7 och R8 oberoende av varandra är väte, substi- tuerad eller osubstituerad alkyl, alkenyl eller alkynyl Å5 13 461 734 med 1-10 kolatomer; cyklcalkyl, cykloalkyalkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-6 kolatomer i alkylgrupperna, aryl så som fenyl; aralkyl, aralkenyl eller aralkynyl, där arylgruppen är fenyl och den alifatiska delen innehåller l-6 kolatomer: heteroaryl heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl; var- vid substituenten eller substituenterna med avseende på nämnda grupper utgörs av -X0 halo(klor, brom, fluor) -OH hydroxi -oR1 alkoxi, aryloxi O “ 1 2 _ -OCNR R karbamoyloxl H -CNR1R2 karbamoyl -NR1R2 amino NR1 / amidino NR1R2 R1 -NO2enitro G) -N(R1)3 tri-substituerad amino (R1- gruppen oberoende vald) à1 -è=NOR2 oximino -SR1 alkšl- och aryltio -SOZNR R sulfonamido O -NHëNR1R2 ureido O H R1CNR2-amido -có -CO H karboxy 2 1 R karboxylat 2 O ~gR1 acyl 61 14 7 4 LN \ -OCR1 acyloxi -SH merkapto -ER1 alkyl- och aryl-sulfinyl 0 -%R1 alkyl och aryl-sulfonyl O -CN cyano -N3 azido där R1 och R2 oberoende av varandra är väte, alkyl, alkenyl eller alkynyl med l-10 kolatomer; cykloalkyl, cykloalkyl- alkyl eller alkylcykloalkyl med 3-6 kolatomer i cykloalkyl- ringen och 1-6 kolatomer i alkylgrupperna; aryl så som fenyl; aralkyl, aralkenyl eller aralkynyl, där arylgruppen är fenyl och den alifatiska delen innehåller l-6 kolatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl eller heterocyklyl- alkyl, där heteroatomen eller -atomerna utgörs av 1-4 syre-, väte- eller svavelatomer och där alkylgrupperna innehåller 1-6 kolatomer. (Se även europapantentansökningarna 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 och 37082)7 patentansökningen 24832 avslöjar föreningen med formeln (4) europa- _ 1 _ *f caa-ca --snlz 0 co H vari R1 är väte eller en grupp, som utgörs av OH, OSO3H eller ett salt eller Cl_4-alkylester därav, OR2, SR3, ocoxz, oco2R3 eller ocoNHR3, där R2 är en cl_6-alkylgrupp eller en eventuellt substituerad bensylgrupp och R är en C1_6-alkylgrupp eller en eventuellt substituerad bensyl- är C1_6-alkyl, C2_6-alkenyl, C3_6- alkynyl, där trippelbindningen icke närvarande på den kol- eller fenylgrupp och R12 atom som är grannställd svavelatomen, aralkyl, C1_6-alkanoyl, 461 754 aralkanoyl, aryloxialkanoyl eller arylkarbonyl, varvid R12-grupperna eventuellt är substituerade, som antibak- teriella medel.Carbapenem derivatives with many different 6-substituents in addition to those mentioned above have also been synthesized. For example, (1) European Patent Application 40408 discloses compounds of the formula Ii II - CH3-ca \ san 04 * N coon wherein R1 is hydrogen, methyl or hydroxyl and R51 is a monovalent organic group which includes heterocyclomethyl ; (2) European Patent Application 8514 discloses compounds of formula n 2 sR 0 OOH wherein R 1 is an optionally substituted pyrimidinyl group and R 2 is hydrogen or a group CR 3 R 4 R 5, wherein R 3 is hydrogen or hydroxy, R 4 is hydrogen or alkyl and R 5 is hydrogen, alkyl, benzyl or phenyl or R 5 and R 4 together form a carbocyclic ring; (3) European Patent Application 38869 discloses compounds of the formula R 7 - N I I - ODH 2 9. wherein R 6, R 7 and R 8 are independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or alkynyl having 1-10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkyalkyl or alkylcycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl groups, aryl such as phenyl; aralkyl, aralkenyl or aralkynyl, wherein the aryl group is phenyl and the aliphatic moiety contains 1-6 carbon atoms: heteroaryl heteroaralkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl; wherein the substituent or substituents with respect to said groups are -XO halo (chlorine, bromine, fluorine) -OH hydroxy -oR1 alkoxy, aryloxy O '1 2 _ -OCNR R carbamoylox1 H -CNR1R2 carbamoyl -NR1R2 amino NR1 / amidino NR1R2 R1 -NO2enitro G) -N (R1) 3 tri-substituted amino (R1- group independently selected) a1 -è = NOR2 oximino -SR1 alk- and arylthio -SOZNR R sulfonamido O -NHëNR1R2 ureido OH R1CNR2-amido -có - CO H carboxy 2 1 R carboxylate 2 O - gR1 acyl 61 14 7 4 LN \ -OCR1 acyloxy -SH mercapto -ER1 alkyl- and aryl-sulfinyl 0 -% R1 alkyl and aryl-sulfonyl O -CN cyano -N3 azido where R1 and R 2 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl or alkynyl having 1 to 10 carbon atoms; cycloalkyl, cycloalkylalkyl or alkylcycloalkyl having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring and 1-6 carbon atoms in the alkyl groups; aryl such as phenyl; aralkyl, aralkenyl or aralkynyl, wherein the aryl group is phenyl and the aliphatic moiety contains 1-6 carbon atoms; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, wherein the heteroatom or atoms are 1-4 oxygen, hydrogen or sulfur atoms and wherein the alkyl groups contain 1-6 carbon atoms. (See also European Patent Applications 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 and 37082). Patent application 24832 discloses the compound of formula (4) wherein R 1 is hydrogen or a group consisting of OH, OSO3H or a salt or C1-4 alkyl ester thereof, OR2, SR3, ocoxz, oco2R3 or ocoNHR3, where R2 is a C1-6 alkyl group or an optionally substituted benzyl group and R is a C1-6 alkyl group or an optionally substituted benzyl- is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, where the triple bond is not present on the carbon or phenyl group and R 12 atom which is the adjacent sulfur atom, aralkyl, C 1-6 alkanoyl, 461,754 aralkanoyl, aryloxyalkanoyl or arylcarbonyl, the groups may be substituted, as antibacterial agents.

Europapatentansökningen 44 170 avslöjar karbapenem- derivat med formeln (o) 3 1 H N=N R“~ -X--N/I \h I Y 0/1 N C023 R4 vari R3 är väte eller en organisk grupp, som är bunden till karbapenemringen via en kolatom, n är 0 eller 1, X är en mättad eller omättad kolvätegrupp, som eventuellt är substituerad med brom eller klor, och R4 är C1;C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C1-C10 tuellt är substituerad. Det finns emellertid icke något -aralkyl eller aryl, varvid R even- avslöjande om eventuella föreningar där tetrazolringen är bunden till X via en kvartärniserad kväveatom, det vill säga en positivt laddad kväveatom, som icke är bunden till en väteatom.European Patent Application 44 170 discloses carbapenem derivatives of the formula (o) 3 1 HN = NR 2 -X - N / I \ h IY 0/1 N CO 23 R 4 wherein R 3 is hydrogen or an organic group attached to the carbapenem ring via a carbon atom, n is 0 or 1, X is a saturated or unsaturated hydrocarbon group optionally substituted with bromine or chlorine, and R 4 is C 1; C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 10 is optionally substituted. However, there is no -aralkyl or aryl, where R is even- revealing any compounds where the tetrazole ring is attached to X via a quaternized nitrogen atom, i.e. a positively charged nitrogen atom, which is not attached to a hydrogen atom.

Ovannämnda europapatentansökan 38 869 avslöjar syntesen av karbapenemderivaten via mellanprodukten med den allmänna formeln R7 ' R6 O N 2' o 02k vari R6 och R7 har ovan angivna betydelser och R2' är en lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp. Däri avslöjas även som mellanprodukter föreningar med formeln 16 461 734 där X beskrivs som en utträdande grupp.The aforementioned European Patent Application 38 869 discloses the synthesis of the carbapenem derivatives via the intermediate of the general formula R7 'R6 O N 2' o 02k wherein R6 and R7 have the meanings given above and R2 'is an easily removable carboxyl protecting group. It also discloses as intermediates compounds of formula 16 461 734 where X is described as a leaving group.

På Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, som hölls i New London, New Hampshire den 2-6 augusti 1982 distribuerades en stencil, där en mångfald karbapenem- antibiotika avslöjades. Bland de föreningar som avslöjades pâ sid 9 i nämnda stencil är karbapenemen med formeln o H I; \ I//%\\¿9 š S / -CH3 a _ 0,' N cozzi som skiljer sig från föreningarna enligt föreliggande uppfinning genom att den kvatärniserade heteroaromatiska ringen i 2-substituenten är bunden direkt till svavelato- men i stället för till kolatomen i en alkylengrupp.At the Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry, held in New London, New Hampshire on August 2-6, 1982, a stencil was distributed, revealing a variety of carbapenem antibiotics. Among the compounds disclosed on page 9 of said stencil are the carbapenems of formula o H I; A cozzi which differs from the compounds of the present invention in that the quaternized heteroaromatic ring in the 2-substituent is bonded directly to the sulfur atom instead of to the sulfur atom. the carbon atom of an alkylene group.

Europapatentansökan S0 334 avslöjar karbapenemderivat med den allmänna formeln R7 . lïRl - 1 115 - S-A-c-Nalnz O” N coon vari R6 och R7 bland annat oberoende av varandra är väte, alkyl, alkenyl, aryl eller aralkyl; A är en direkt enkel- bindning, som sammanbinden de angivna S-och C-atomerna, eller är en cyklisk eller acyklisk sammanbindande grupp, som bland annat är alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heteroalkyl; R1 och R2, som definierar karbamimidoyl- funktionen, är bland annat oberoende av varandra väte, alkyl eller aryl; dessutom utmärks nämnda karbamimidoyl av cykliska strukturer, som uppnås genom sammanbindning av de två kväveatomerna.via sina substituenter och genom bindning till den sammanbindande gruppen A: dessutom av- slöjas "karbamimidiumer” genom kvatärnisering av en av_ kväveatomerna i nämnda karbamimidoyl. På sid 12 av nämnda ansökan avslöjas som möjlig 2-substituent gruppen 17 461 754 anala II ° -S-A-c '; l .European patent application S0 334 discloses carbapenem derivatives of the general formula R7. wherein R 6 and R 7 are, inter alia, independently, hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl; A is a direct single bond which binds together the indicated S and C atoms, or is a cyclic or acyclic linking group which includes alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heteroalkyl; R 1 and R 2, which define the carbamimidoyl function, are, inter alia, independently hydrogen, alkyl or aryl; in addition, said carbamimidoyl is characterized by cyclic structures which are obtained by bonding the two nitrogen atoms through their substituents and by bonding to the bonding group A: in addition, "carbamimidiums" are revealed by quaternization of one of the nitrogen atoms in said carbamimidoyl. said application is disclosed as a possible 2-substituent group 17 461 754 anal II ° -SAc '; 1.

Nnl" vari R1 är väte, substituerad eller osubstituerad alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkylcykloalkyl, aryl, aryl- alkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl och de två kväveatomerna "ingår i cykliska strukturer som anges av de streckade linjerna". Något specifikt avslöjande av nâgra cykliserade karbamimidoylgrupper, som innehåller en kvatärniserad kväveatom, finns ej med sid 22 avslöjar en cykliserad karbamimidoylgrupp med formeln Mot bakgrund av de angivna definitionerna av substituenten R1 kan europapatentansökningen 50 334 icke anses generiskt avslöja någon av föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning. Eftersom emellertid definitionen i nämnda europa- patentansökan är så vag vad gäller beskaffenheten av de cykliska strukturerna har vi ansett det lämpligt att hän- visa till denna ansökan.N1 "wherein R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, aryl, arylalkyl, heterocyclyl or heterocyclylalkyl and the two nitrogen atoms" are included in cyclic structures indicated by the dashed lines ". Some specific disclosures reveal carbamimidoyl groups containing a quaternized nitrogen atom do not exist on page 22 discloses a cyclized carbamimidoyl group of the formula In view of the stated definitions of the substituent R1, European patent application 50 334 cannot be considered generically disclosing any of the compounds of the present invention. The European patent application is so vague as to the nature of the cyclical structures, we have considered it appropriate to refer to this application.

Medan den kända litteraturen beskriver karbapenem- derivat med en 2~substituent med den allmänna formeln -S-A-Het vari A är en alkylengrupp och Het är en heteroaromatisk gruPP: avslöjas icke, så vitt vi känner till, några karba- penemer, där Het är en grupp med formeln i æ -ï -Rs 461 754 18 där Rs har den i kravet 1 angivna betydelsen och är en viss definierad kvatärniserad kvävehaltig aromatisk heterocykel bunden till alkylenkolatomen via en ringkolatom.While the known literature describes carbapenem derivatives having a 2-substituent of the general formula -SA-Het wherein A is an alkylene group and Het is a heteroaromatic group: as far as we know, no carbapenems are disclosed where Het is a group of the formula in which R 5 has the meaning given in claim 1 and is a certain defined quaternized nitrogen-containing aromatic heterocycle attached to the alkylene carbon atom via a ring carbon atom.

Så som nämnts ovan har karbapenemer med i C113 3A/ CH: som 2-substituentäwazrmqnruaæms liksom en karbapenem med en kvatärniserad heteroaromatisk ring bunden direkt till 2-svavelsubstituenten.As mentioned above, carbapenems in C113 have 3A / CH: as 2-substituent substituents as well as a carbapenem with a quaternized heteroaromatic ring attached directly to the 2-sulfur substituent.

Trots det stora antalen karbapenemderivat som har avslöjats i litteraturen föreligger fortfarande ett be- hov av nya karbapenemer, eftersom kända derivat kan för- bättras med avseende på aktivitetsspektrum, potens, stabi- litet och/eller toxiska biverkningar.Despite the large number of carbapenem derivatives that have been revealed in the literature, there is still a need for new carbapenems, as known derivatives can be improved in terms of activity spectrum, potency, stability and / or toxic side effects.

Föreliggande uppfinning avser en ny serie karbapenem- derivat.med formeln 461 734 19 vari - R1 är väte, alkyl eller hydroxlsubstituerad alkyl med 1-10 kol- atomer; _ R2 är väte, en anjoniek laddning eller en konventionell, lätt avlägsningabar karboxylskyddagrupp, under förutsättning att, när R2 är väte eller en skyddsgrupp, det även år närvarande en mot- anjon; E15 är alkyl med 1-10 kolatomer; A är rak eller grenad C1-C5-alkylen; och 0 är en grupp med formeln (a) ns 5 vari Rs är C1-C¿-alkyl och R6 är väte eller CI-C¿-alkyl; (b) vari R5 är C1-C¿-alkyl och R6 och 87 är väte eller c,-c¿-e1xy1; 461 734 zo (G) R \ B N -RS ./ í-n . 2:1 vari Rs är C1=C¿-alkyl och R lf C1-C¿-alkyl ellpz fenyl- (c,-c¿-;1xy1): ' ~ (å) ' . _/\N_ - 5 . w=t¿š_k % __ 15 s- ¶ _ .. 6 \\ vari ns az c1-c¿-alkyl Och a (Ö) 5 zu “Q är 01-C¿-alkyl; R vari Rs är C1-C¿-alkkl och R är C1-C¿-alkylz (f) ___. - | f- I I S \s) R vari R5 är Cl-G4-alkyl; eller (9) _____N_n .11 _ Rsf vari R5 år Cl-C¿¿ç1ky1 och R är Cl-C;-alkyl; och farmaceutiskt godtagbara salter dlrav. 461 734 21 Föreningar med formeln I är potenta antibakteriella medel eller mellanprodukter användbara vid framställning av dylika medel.The present invention relates to a new series of carbapenem derivatives of the formula 461 734 wherein - R 1 is hydrogen, alkyl or hydroxyl substituted alkyl having 1-10 carbon atoms; R 2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional, easily removable carboxyl protecting group, provided that when R 2 is hydrogen or a protecting group, a counter anion is also present; E15 is alkyl of 1-10 carbon atoms; A is straight or branched C 1 -C 5 alkylene; and O is a group of formula (a) ns wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl and R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; (b) wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl and R 6 and 87 are hydrogen or c 1 -C 6 -alkyl; 461 734 zo (G) R \ B N -RS ./ í-n. 2: 1 wherein R 5 is C 1 -C 6 -alkyl and R 1f is C 1 -C 6 -alkyl or phenyl- (c, -c-; 1xy1): '~ (å)'. _ / \ N_ - 5. w = t¿š_k% __ 15 s- ¶ _ .. 6 \\ vari ns az c1-c¿-alkyl Och a (Ö) 5 zu “Q är 01-C¿-alkyl; R wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl and R is C 1 -C 6 alkylz (f). - | f - I I S \ s) R wherein R 5 is C 1 -C 4 alkyl; or (9) _____N_n .11 _ Rsf wherein R5 is C1-C1-4alkyl and R is C1-C1-4alkyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof. Compounds of formula I are potent antibacterial agents or intermediates useful in the preparation of such agents.

Uppfinningen avser även förfaranden för framställning av ovannämnda nya karbapenemderivat.The invention also relates to processes for the preparation of the above-mentioned novel carbapenem derivatives.

De nya föreningarna med den allmänna formeln I ovan innehåller karbapenemkärnan l 652 ¿;__.N 3\ °'4 och kan således benämnas 1-karba-2-penem-3-karboxylsyra- derivat. Alternativt kan föreningarna anses ha grundstruk- turen 7 N o” 1 och benämns 7~oxo-1-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboxyl- syraderivat. Ehuru föreliggande uppfinning innefattar före- ningar, vari den relativa stereokemin hos 5,6-protonerna är cis liksom trans, har de föredragna föreningarna SR, 68 (trans)-stereokemin så som är fallet med thienamycin.The novel compounds of the general formula I above contain the carbapenem core N 652 ¿; __. N 3 \ ° '4 and can thus be called 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivatives. Alternatively, the compounds can be considered to have the basic structure 7 N o ”1 and are called 7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0) hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives. Although the present invention includes compounds wherein the relative stereochemistry of the 5,6-protons is cis as well as trans, the preferred compounds have the SR, 68 (trans) stereochemistry as is the case with thienamycin.

Föreningarna med formeln I kan vara osubstituerade i 6-ställningen eller substituerade. R1 kan vara väte eller en alkyl- eller hydroxialkylsubstituerad grupp med 1-10 kolatomer.The compounds of formula I may be unsubstituted in the 6-position or substituted. R 1 may be hydrogen or an alkyl or hydroxyalkyl substituted group having 1-10 carbon atoms.

Zuf 461 734 22 En föredragen substituent R15 är C1-C6-alkyl, i synnerhet metyl. Substituenten R15 kan föreligga antingen i a- eller B-konfiguration och föreliggande uppfinning innefattar såväl de individuella.a- och B -isomererna som blandningarna därav. De mest föredragna 1-substituerade föreningarna är sådana med B-konfiguration, speciellt sådana med B-metylsubstituenten.Zuf 461 734 22 A preferred substituent R 15 is C 1 -C 6 alkyl, especially methyl. The substituent R 15 may be in either the α or β configuration and the present invention includes both the individual α and β isomers and mixtures thereof. The most preferred 1-substituted compounds are those having the B-configuration, especially those having the B-methyl substituent.

Beträffande definitionerna för R1 och R1 alkylgruppen kan vara rak- eller grenkedjig med 1-10 kol- atomer, företrädesvis 1-6 och i synnerhet 1-4 kolatomer.Regarding the definitions for R 1 and R 1 the alkyl group may be straight or branched chain with 1-10 carbon atoms, preferably 1-6 and in particular 1-4 carbon atoms.

Uttrycket "konventionell lätt avlägsningsbar karboxyl- skyddsgrupp" avser kända estergrupper, som har använts för nlockering av en karboxylgrupp under ovan beskrivna kemiska reaktionssteg och som lätt kan avlägsnas, om så önskas, medest metoder,¿som icke resulterar i någon avsevärd nedbrytning av den övriga delen av molekylen, exempelvis genom kemisk eller enzymatisk hydrolys, behandling med kemiska reduktionsmedel under milda betingelser, besträl- ning med ultraviolett ljus eller katalytisk hydrering.The term "conventional readily removable carboxyl protecting group" refers to known ester groups which have been used to entrap a carboxyl group during the chemical reaction steps described above and which can be readily removed, if desired, by methods which do not result in any significant degradation of the other part of the molecule, for example by chemical or enzymatic hydrolysis, treatment with chemical reducing agents under mild conditions, irradiation with ultraviolet light or catalytic hydrogenation.

Exempel på dylika esterskyddsgrupper innefattar benshydryl, p-nitrobensyl, 2-naftylmetyl, allyl, bensyl, trikloretyl, silyl sa som trimetylsilyl, fenazyl, p-metoxibensyl, ace- tonyl, o-nitrobensyl, 4-pyridylmetyl och C1-C6-alkyl så som metyl, etyl eller t-butyl. Dylika skyddsgrupper inne- fattar även sådana som hydrolyseras under fysiologiska betingelser så som pivaloyloximetyl, acetoximetyl, ftali- dyl, indanyl och metoximetyl. En speciellt fördelaktig kar- boxylskyddsgrupp är p-nitrobensyl, som lätt kan avlägs- . c gäller att nas genom katalytisk hydrering. __ De farmaceutiskt godtagbara salter som avses ovan innefattar ogiftiga syraadditicnssalter, exempelvis salter med mineralsyror så som klorvätesyra, bromvätesyra, jod- vatesyra, fcsforsyra, svavelsyra, etc. och salter.med _ organiska syror så som maleinsyra, ättiksyra, citronsyra; bärnstensyra, bensoensyra, vinsyra, fumarsyra, mandelsyra, askorbinsyra, mjölksyra, glukonsyra och äppelsyra. Före- ningarna med formeln I i form av syraadditionssalterna kan skrivas på följande sätt 46"! 754 23 R2 I H eller skyddsgrupp där Xígär syraanjonen. Motjonen X<:)kan väljas så att man erhåller farmaceutiskt godtagbara salter för terapeutisk administrering men kan, när det gäller mellanprodukterna med formeln I, även vara en toxisk anjon. I ett dylikt fall kan jonen efteråt avlägsnas eller ersättas med en farmaceu- tisk godtagbar anjon för framställning av en aktiv slutpro- dukt för terapeutiskt bruk.Examples of such ester protecting groups include benzhydryl, p-nitrobenzyl, 2-naphthylmethyl, allyl, benzyl, trichlorethyl, silyl such as trimethylsilyl, phenazyl, p-methoxybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmethyl and C 1 -C 6 -alkyl such as methyl, ethyl or t-butyl. Such protecting groups also include those which are hydrolyzed under physiological conditions such as pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl. A particularly advantageous carboxyl protecting group is p-nitrobenzyl, which can be easily removed. c is to be obtained by catalytic hydrogenation. The pharmaceutically acceptable salts referred to above include non-toxic acid addition salts, for example salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. and salts with organic acids such as maleic acid, citric acid; succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, gluconic acid and malic acid. The compounds of formula I in the form of the acid addition salts may be written in the following manner 46 "! 754 23 R2 IH or protecting group where X is the acid anion. The moiety X <:) may be selected so as to obtain pharmaceutically acceptable salts for therapeutic administration but may, when the intermediate of formula I may also be a toxic anion, in which case the ion may subsequently be removed or replaced with a pharmaceutically acceptable anion for the preparation of an active end product for therapeutic use.

Föreningar med formeln I och farmaceutiskt godtagbara salter därav är användbara som antibakteriella medel.Compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof are useful as antibacterial agents.

En föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I, vari R1 är väte, CH3CH2- C33 CH 3 °|H QR :::FH¿, ~\“~ C- eller CH3CH- _Q33 VLCHS Inom denna underklass är föredragna föreningar sådana vari R1 är r' ?H CH3CH-, varvid de mest föredragna föreningarna har den absoluta konfigurationen SR, 65, 8R.A preferred embodiment of the present invention relates to compounds of formula I, wherein R 1 is hydrogen, CH 3 CH 2 -C33 CH 3 ° | H QR ::: FH 2, \ -C- or CH 3 CH- -Q33 VLCHS In this subclass, preferred compounds are such wherein R 1 is R 1 H 3 CH 3 CH-, the most preferred compounds having the absolute configuration SR, 65, 8R.

Alkylengruppen (d v s substituenten A) i föreningarna med formeln I kan vara rak- eller grenkedjig och kan inne- hålla 1-6 kolatomer. En föredragen utföringsform innefattar sådana föreningar vari A är -(CH2)n-, där n är 1 eller 2, och en speciellt föredragen utföringsform avser sådana föreningar, vari A är -CH2-. 461 754 24 Alkylengruppen A är bunden via en ringkolatom till en N-substituerad kvatärniserad aromatisk heterocykel med- den allmänna formeln 6 __R5 vari R5-substituenten har ovan och i kravet 1 angivna be- tydelser.The alkylene group (i.e. substituent A) in the compounds of formula I may be straight or branched chain and may contain 1-6 carbon atoms. A preferred embodiment comprises those compounds wherein A is - (CH 2) n -, where n is 1 or 2, and a particularly preferred embodiment relates to such compounds wherein A is -CH 2 -. The alkylene group A is bonded via a ring carbon atom to an N-substituted quaternized aromatic heterocycle having the general formula 6 __ R 5 wherein the R 5 substituent has the meanings given above and in claim 1.

En synnerligen föredragen utf*ringsform av föreliggande uppfinning avser föreningar med formeln I, vari gruppen . e .é fn-RS är en grupp med formeln (a) f \ ° (b) N-cH3 i / \ _Næ \cH3 Cfse / \ C / \N--crx ca ca <<=> (d) _ z z s cn maa . '93 \ N CH . \ 3 / \ w H N (g) (h) / »C53 (i) - N Q: CH3 \ (k) <1) ß” N/ _ - N N H3 c 3 1:3 H 3 3 f* N Ne (m) / \æ (n) / W S -C33 eller N cns Inom ovan beskrivna föredragna utföringsform är före- dragna föreningar sådana, vari A är -(CH2)n-, där n är 1 eller 2, i synnerhet sådana, vari A är -CH2- och vari R1är Väte, CH3CH“, f, OH Speciellt föredragna är de föreningar vari R1 är CH3¿H-, speciellt föreningar med den absoluta konfigura- tionen 5R, 6S, 8R. .A particularly preferred embodiment of the present invention relates to compounds of formula I, wherein the group. e .é fn-RS is a group of the formula (a) f \ ° (b) N-cH3 i / \ _Næ \ cH3 Cfse / \ C / \ N - crx ca ca << => (d) _ zzs cn maa. '93 \ N CH. \ 3 / \ w HN (g) (h) / »C53 (i) - NQ: CH3 \ (k) <1) ß” N / _ - NN H3 c 3 1: 3 H 3 3 f * N Ne ( m) / \ æ (n) / WS -C33 or N cns In the preferred embodiment described above, preferred compounds are those wherein A is - (CH 2) n -, where n is 1 or 2, in particular those wherein A are -CH 2 - and wherein R 1 is Hydrogen, CH 3 CH 2, f, OH Particularly preferred are those compounds wherein R 1 is CH 3 - H-, especially compounds having the absolute configuration 5R, 6S, 8R. .

Specifika föredragna föreningar enligt föreliggande uppfinning är sådana med formeln 461 734 26 vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konven- tionell, lätt avlägsningsbar karboxylskyddsgrupp, förut- satt att, när R är väte eller en skyddsgrupp, det även är närvarande en motjon och vari gruppen är (a) -scnz / \Nícfi / \ _ ' 2 3 W) -scaz / \ (d) __ N \ CH3 CH \k3 G / \ - \ (e)-5C32C32 ___ (E) -SCH2 /I 0 u ZCHZCHB ca 39 N (9) -scn / \ 2 CH3 ca e' 3 N I lá \l / I “f cn 1%- 3 gi 1s H CH g12 (m) -sçyïš 7 Q/N CH3 CH ( ) i 3 0 -scfi \h 2 _ V \ //6 N--CH3 vari 1 27 461 734 (n) -scn \\ (P) _ScHí_<;f\\Ne 'NET§åk*cH3 HNMR (Dzm-spektrumet. Visar karaktäristiska toppar 6: d; J=6y4. 112); AqL-J-:jygy 8,9 q' 8); 461 734 _ 9 (q) -SCHi”fíí\\ H CH 28 3 3 1 vari HNMR(D20)-spektrumet visar karaktäristiska toppar vid 6 : 1,23(3H, d, J=6,4 Hz), 3,15(2H, q, J=3,7, 9,9 Hz), 3,37(1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95~4,65(10H, m), 8,62(1H, s); (r) (V) /CH3 _ ef” C33 cooe ÖÄ (s) '62 -scnz \ Qëw KL-cH3 (u) CH 3 åe 7 N___š eller / ca En synnerligen föredragen'utfëringsfQrm av före- liggande uppfinning avser föreninga:'med fqrmaln l, vari gruppen 461 734 29 är gruppen Inom ovan beskrivna föredragna utföringsform är före* dragna föreningar sådana, vari A är -(CH2)n-, där n är 1 eller 2, i.synnerhet.sådana, vari A är -CH2- och vari R1 är väte, CH3CH -, 2 C53-, caa ox OH - . r I ' \cn- , \ clz- eller CHBCH- .Specific preferred compounds of the present invention are those of formula 461 734 26 wherein R 2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional, readily removable carboxyl protecting group, provided that when R is hydrogen or a protecting group, there is also a counterion present. and wherein the group is (a) -scnz / \ Níc fi / \ _ '2 3 W) -scaz / \ (d) __ N \ CH3 CH \ k3 G / \ - \ (e) -5C32C32 ___ (E) -SCH2 / I 0 u ZCHZCHB ca 39 N (9) -scn / \ 2 CH3 ca e '3 NI lá \ l / I “f cn 1% - 3 gi 1s H CH g12 (m) -sçyïš 7 Q / N CH3 CH () i 3 0 -sc fi \ h 2 _ V \ // 6 N - CH3 vari 1 27 461 734 (n) -scn \\ (P) _ScHí _ <; f \\ Ne 'NET§åk * cH3 HNMR ( Dzm spectrum .Shows characteristic peaks 6: d; J = 6y4. 112); AqL-J-: jygy 8,9 q '8); The HNMR (D 2 O) spectrum shows characteristic peaks at 6: 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3, (2H, q, J = 3.7, 9.9 Hz), 3.37 (1H, q, J = 2.6, 6.0 Hz), 3.95 ~ 4.65 (10H, m) , 8.62 (1 H, s); (r) (V) / CH3 _ ef 'C33 cooe ÖÄ (s) '62 -scnz \ Qëw KL-cH3 (u) CH 3 åe 7 N ___ š or / ca A particularly preferred embodiment of the present invention relates to the compounds: In formula 1, wherein the group 461 734 29 is the group In the preferred embodiment described above, preferred compounds are those wherein A is - (CH 2) n -, where n is 1 or 2, in particular, those wherein A is -CH2- and wherein R1 is hydrogen, CH3CH-, 2 C53-, caa ox OH-. r I '\ cn-, \ clz- or CHBCH-.

C213/ C213 X - Speciellt föredragna är de föreningar vari R1 är ?H CHBCH-, speciellt föreningar med den absoluta konfigurationen SR, 66, BR.C213 / C213 X - Particularly preferred are those compounds wherein R1 is? H CHBCH-, especially compounds with the absolute configuration SR, 66, BR.

Karbapenemderivaten med den allmänna formeln I fram- ställs utgående från utgångsmaterial med formeln nä: vari R1 och R15 har ovan angivna betydelser, R8 är väte och vari R2' är en konventionell, lätt avlägsningsbar karboxyl- skyddsgrupp. Föreningar med formeln III har ex.vis avslöjats 1G 461 734 i europapatentansökningen 38 869 (förening 7) och i europapatentansökníngen 54 917 och kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna metoderna.The carbapenem derivatives of the general formula I are prepared from starting materials of the formula nä: wherein R 1 and R 15 have the meanings given above, R 8 is hydrogen and wherein R 2 'is a conventional, easily removable carboxyl protecting group. For example, compounds of formula III have been disclosed in European Patent Application 38,869 (Compound 7) and in European Patent Application 54,917 and may be prepared by the general methods described therein.

Förfarandet för framställning av föreningarna I utgående från utgângsmaterialen III kan sammafattas med följande reaktionsschema: RB 1:1 Rls 21-- š ,_N 2. of' cooR III RB f! RI É L HS-fA N I i-ä O/7_N conz' T L=akonventionell ufträdande Grupp n -x' x-e 9 5 N-'R evenêuell avblockeriñg 5 ïu 31 461 734 --R En variant av ovan beskrivna förfarande återges i följande reaktionsschema: ns-A avblockerin R -x' å IIa 1U Js 461 754 32 Ia Denna process kan'beskrivas närmare som följer. Ut- gångsmaterialet III omsätts i ett inert organiskt lös- ningsmedel så som metylenklorid, acetonitril eller di- metylformamid med ungefärligen en ekvimolär mängd av ett medel R!-L så som p-toluensulfonsyraanhydrid, p- nitrobensensulfonsyraanhydrid, 2,4,6-triisopropylbensen- sulfonsyraanhydrid, metansulfonsyraanhydrid, trifluor- metansulfonsyraanhydrid, difenylklorfosfat, toluensulfo- nylklorid, p-brombensensulfonylklorid eller liknande, vari L är motsvarande utträdande grupp så som toluen- sulfonyloxi, p-nitrobensensulfonyloxi eller difenoxi- fosfinyloxi eller andra utträdande grupper, som är väl- kända för fackmannen. Den reaktion som inför den utträdan- de gruppen i 2-ställningen i mellanprodukten III utförs med fördel i närvaro av en bas så som diisoçropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknande, vid en temperatur av från -20° till +40°C, i synnerhet vid cirka 0°C. Den utträdande gruppen L i mellanprodukten IV kan även vara halogen, i vilket fall nämnda grupp införs genom omsättning av mellanprodukten III med ett haloge- neringsmedel så som ø3PCl2, ø3PBr2, (øO)3PBr2, oxalyl- klorid eller liknande i ett lösningsmedel så som CH2Cl2, CH3CN, THF eller liknande, i närvaro av enfbas så.som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknande. Mellanprodukten IV kan isoleras, om.sâ önskas, men används lämpligen i efterföljande steg utan isolering eller rening.The process for the preparation of the compounds I starting from the starting materials III can be summarized by the following reaction scheme: RB 1: 1 Rls 21-- š, _N 2. of 'cooR III RB f! RI É L HS-fA NI i-ä O / 7_N conz 'TL = conventional outgoing Group n -x' xe 9 5 N-'R eventual unblocking 5 ïu 31 461 734 --R A variant of the procedure described above is given in the following reaction scheme: ns-A avblockerin R -x 'å IIa 1U Js 461 754 32 Ia This process can be described in more detail as follows. The starting material III is reacted in an inert organic solvent such as methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide with approximately an equimolar amount of an agent R 1 -L such as p-toluenesulfonic anhydride, p-nitrobenzenesulfonic anhydride, 2,4,6-triisopropylbenzene sulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, diphenyl chlorophosphate, toluenesulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride or the like, wherein L is the corresponding leaving group such as toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenephenyloxyphenyloxy, for the person skilled in the art. The reaction leading to the leaving group in the 2-position of intermediate III is advantageously carried out in the presence of a base such as diisocropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or the like, at a temperature of from -20 ° to + 40 ° C, especially at about 0 ° C. The leaving group L in intermediate IV may also be halogen, in which case said group is introduced by reacting intermediate III with a halogenating agent such as ø3PCl2, ø3PBr2, (øO) 3PBr2, oxalyl chloride or the like in a solvent such as CH2Cl2 , CH 3 CN, THF or the like, in the presence of a monobasic such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine or the like. Intermediate IV can be isolated, if desired, but is suitably used in subsequent steps without isolation or purification.

Mellanprodukten IV omvandlas därefter till mellan- 2: 461 754 produkten II medelst en konventionell förträngningsreak- tion. Mellanprodukten IV kan således omsättas med unge- färligen en ekvimolär mängd av ett heteroaralkylmerkaptan- 33 reagens med formeln HS-A vari A är rak- eller grenkedjig C1-C6-alkylen och gruppen N är en monocyklisk aromatisk heterocyklisk grupp innehållande en kvatärniserbar kväveatom i ringen, varvid nämnda ring är bunden till A via en ringkolatom, i ett inert organiskt lösningsmedel så som dioxan, di- metylformamid, dimetylsulfoxid eller acetonitril och i närvaro av en bas så som diisopropyletylamin, trietylamin, natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat eller 4-dimetylamino- pyridin. Temperaturen vid förträngningsreaktionen är icke kritisk men en fördelaktig temperatur är från -40°C till °C. Reaktionen utförs lämpligen under kylning, exempel- vis vid cirka -3o°c till -4o°c_.Intermediate IV is then converted to intermediate II: 2: 461 754 by means of a conventional displacement reaction. Thus, intermediate IV can be reacted with approximately an equimolar amount of a heteroaralkyl mercaptan reagent of formula HS-A wherein A is straight or branched chain C 1 -C 6 alkylene and the group N is a monocyclic aromatic heterocyclic group containing a quaternizable nitrogen atom in the ring , said ring being bonded to A via a ring carbon atom, in an inert organic solvent such as dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile and in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate or 4-dimethylaminopyramid. The temperature of the displacement reaction is not critical but an advantageous temperature is from -40 ° C to ° C. The reaction is conveniently carried out under cooling, for example at about -3 ° C to -4 ° C.

Kvatärniseringen av ringkväveatomen i heteroaralkyl- gruppen i mellanprodukten II utförs genom omsättning av mellanprodukten II i ett inert organiskt lösningsmedel med åtminstone en ekvivalent (upp till cirka ett 50%-igt molärt överskott) av ett alkyleringsmedel med formeln nas-x' vari Rs har ovan angivna betydelse och X' är en konven- tionell'utträdande grupp så som halo.(kIor, brom eller jod, i.synnerhet jod) eller en sulfonatestergrupp så som mesylat, tosylat eller triflat. Exempel på lämpliga icke-reaktiva, organiska lösningsmedel är kloroform, metylenklorid, 461 754 34 tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimetylsulfoxid och dimetylformamid. Temperaturen vid alkyleringsreaktionen är icke kritisk och temperaturer inom intervallet från cirka 0°C till 40°C föredras. Reaktionssteget utförs med fördel vid rumstemperatur, Mellanprodukten I' har en associerad motjon X' (här- rörande exempelvis från det använda alkyleringsmedlet), som i detta skede eller i ett senare skede, exempelvis efter avblockeringssteget, kan ersättas med en annan mot- jon, exempelvis en som är mera farmaceutiskt godtagbar, medelst konventionella förfaranden. Alternativt kan mot- jonen därefter avlägsnas under avblockeringssteget.The quaternization of the ring nitrogen atom in the heteroaralkyl group of intermediate II is carried out by reacting intermediate II in an inert organic solvent having at least one equivalent (up to about a 50% molar excess) of an alkylating agent of the formula nas-x 'wherein R and X 'is a conventional leaving group such as halo (chlorine, bromine or iodine, especially iodine) or a sulfonate ester group such as mesylate, tosylate or triflate. Examples of suitable non-reactive organic solvents are chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. The temperature of the alkylation reaction is not critical and temperatures in the range of about 0 ° C to 40 ° C are preferred. The reaction step is advantageously carried out at room temperature. Intermediate I 'has an associated counterion X' (derived, for example, from the alkylating agent used), which at this stage or at a later stage, for example after the deblocking step, can be replaced by another counterion. for example one that is more pharmaceutically acceptable, by conventional methods. Alternatively, the motion can then be removed during the unblocking step.

Avblockeringssteget för att avlägsna karbonylskydds- gruppen R2' i mellanprodukten I' utförs medelst konventio- nella förfaranden så som solvolys, kemisk reduktion eller hydrering. När en skyddsgrupp så som p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftylmetyl används, vilken kan avlägs- nas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' be- handlas i ett lämpligt lösningsmedel så som dioxan-vatten- etanol, tetrahydrofuran-dikaliumvätefosfatvattenlösning -isopropanol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfärer i närvaro av en hydreringskatalysator så som palladium på träkol, palladiumhydroxid, platinaoxid eller liknande vid en temperatur av 0-50°C under 0,24-4 timmar.The deblocking step to remove the carbonyl protecting group R2 'in intermediate I' is performed by conventional methods such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When a protecting group such as p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl is used, which can be removed by catalytic hydrogenation, the intermediate I 'can be treated in a suitable solvent such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran-dipotassium hydrogen phosphate aqueous solution - isopropanol or the like under a hydrogen pressure of 1-4 atmospheres in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on charcoal, palladium hydroxide, platinum oxide or the like at a temperature of 0-50 ° C for 0.24-4 hours.

När R2' är en grupp så som o-nitrobensyl kan fotolys även användas för avblockerings. Skyddsgrupper så som 2,2,2- trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkrednktion. Allyl- skyddsgruppen kan.avlägsnas med en katalysator, som inne- fattar en blandning av enlpalladiumföreninghoch trifènyl- fosfin i ett aprotiskt lösningsmedel så som tetrahydrofuran, dietyleter eller metylenklorid. Likaledes kan andra kon- ventionella karboxylskyddsgrupper avlägsnas medelst meto- der, som.är kända.för.fackmannen. Slutligen.kan,.så.som nämnts ovan, föreningar med formeln If, där Rg' är en fysio- logiskt hydrolyserbar ester, så som acetoximetyl,.ftalidy1, indanyl, pivaloyloximetyl, metoximetyl, etç,.administreras direkt till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika as 461 734 estrar hydrolyseras in vivo under fysiologiska betingelser.When R2 'is a group such as o-nitrobenzyl, photolysis can also be used for deblocking. Protecting groups such as 2,2,2-trichlorethyl can be removed by mild zinc reduction. The allyl protecting group can be removed with a catalyst comprising a mixture of a palladium compound and triphenylphosphine in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride. Likewise, other conventional carboxyl protecting groups can be removed by methods known to those skilled in the art. Finally, as mentioned above, compounds of formula If, wherein R 9 'is a physiologically hydrolysable ester, such as acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., can be administered directly to the host animal without deprotection. since such esters 461,734 esters are hydrolyzed in vivo under physiological conditions.

Det torde inses att då substituenten R1, RS eller R15 eller den heteroaromatiska ring som är bunden till substituenten A innehåller en funktionell grupp, som kan inverka störande på det avsedda reaktionsförloppet, måste en dylik grupp skyddas medelst en konventionell blockeringsgrupp och därefter avblockeras för att ge den önskade funktionella gruppen. Lämpliga blockeringsgrupper och förfaranden för införande och avlägsnande av dylika grupper är välkända för fackmannen.It will be appreciated that when the substituent R 1, R 5 or R 15 or the heteroaromatic ring attached to the substituent A contains a functional group which may interfere with the intended course of the reaction, such a group must be protected by a conventional blocking group and then unblocked to give the desired functional group. Suitable blocking groups and methods for introducing and removing such groups are well known to those skilled in the art.

Vid en variant av ovan angivna förfarande kan kar- boxylskyddsgruppen i mellanprodukten II avlägsnas före kvatärniseringssteget. Således avlägsnas karboxylskydds- gruppen så som beskrivits ovan för erhållande av motsvaran- de fria karboxylsyra och den fria syran kvatärniseras där- efter med alkyleringsmedlet RS-X' för erhållande av den önskade kvatärniserade produkten med formeln I. När den avblockerade mellanprodukten IIa kvatärniseras kan lös- ningsmedlet vara vatten eller ett icke-reaktivt organiskt lösningsmedel eller en blandning därav. Exempel på lämp- liga lösningsmedel innefattar vatten, organiska lösnings- medel så som kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioxan, aceton, dimetylsulfoxid och dimetylformamid och blandningar av vatten-organiska-lösningsmedel så som vatten- aceton eller vatten-dimetylformamid. Temperaturen för kvatärniseringen av mellanprodukten IIa är icke kritisk och temperaturer från cirka -40°C till ungefär rumstempe- ratur kan med fördel användas. Reaktionen utförs i synner- het runt O°C. ' I 1 När en icke-skyddad mellanprodukten IIa erhålls som ett karboxylatsalt är det önskvärt att tillsätta en stark syra så som ppluensulfonsyra för att alstra den fria kar- boxylsyran före kvatärniseringenu Detta har.visat sig av- sevärt underlätta den.selektiva'kvatärniseringen av ring- kväveatomen.In a variant of the above procedure, the carboxyl protecting group in intermediate II can be removed before the quaternization step. Thus, the carboxyl protecting group is removed as described above to obtain the corresponding free carboxylic acid and the free acid is then quaternized with the alkylating agent RS-X 'to obtain the desired quaternized product of formula I. When the unblocked intermediate IIa is quaternized the solvent is water or a non-reactive organic solvent or a mixture thereof. Examples of suitable solvents include water, organic solvents such as chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, dimethyl sulfoxide and dimethylformamide, and mixtures of water-organic solvents such as water-acetone or water-dimethylformamide. The temperature for the quaternization of intermediate IIa is not critical and temperatures from about -40 ° C to about room temperature can be used to advantage. The reaction is carried out in particular around 0 ° C. When an unprotected intermediate IIa is obtained as a carboxylate salt, it is desirable to add a strong acid such as ppluenesulfonic acid to generate the free carboxylic acid before the quaternization. This has been found to considerably facilitate the selective quaternization of the ring nitrogen atom.

Ovan beskrivna förfarandevariant är speciellt använd- bar när karboxylskyddsgruppen lättare avlägsnas från den icke-kvätärniserade mellanprodukten II än från den kvatär- 461 754 36 niserade mellanprodukten I”. Så exempelvis vid framställ- ning av produkten med formeln i fm: ~ on H \ 9 (R) ”J% : SCH2 ' / \ É /-- ¿ o/ cooe resulterar avlägsnandet av allylskyddsgruppen före kvar- tärniseringen i väsentligt förbättrade utbyten av den öns- kade slutprodukten. _ Ehuru ovan beskrivna förfarande är lämpligt för fram- ställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, kan man även använda ett nytt förfarande för framställ- ning av föreningar med formeln I. Detta alternativa för- farande beskrivs närmare nedan och i utföringsexemplen.The process variant described above is particularly useful when the carboxyl protecting group is more easily removed from the non-quaternized intermediate II than from the quaternized intermediate I '. Thus, for example, in the preparation of the product of the formula in fm: ~ on H \ 9 (R) 'J%: SCH2' / \ É / - ¿o / cooe, the removal of the allyl protecting group before quaternization results in significantly improved yields of the desired end product. Although the process described above is suitable for the preparation of the compounds of the present invention, it is also possible to use a novel process for the preparation of compounds of formula I. This alternative process is described in more detail below and in the working examples.

Vid det alternativa förfarandet för framställning av föreningar med formeln I omsätts en mellanprodukt med formeln vari R1, R8 och R15 har ovan angivna betydelser, R2' är en konventionell, lätt avlägsningsbas karboxylskyddsgrupp 37 i 461 754 och L är en konventionell utträdande grupp så som toluen- sulfonyloxi, p-nitrobensensulfonyloxi, difenoxifosfinyl- oxi eller halo, med en tiolförening med formeln I E) 5 v11: Hs-A 'R X6 vari A och <9 har ovan angivna betydelser och X(3 är en motanjon, i ett inert lösningsmedel och i närvaro av en bas för fram- ställning av en karbapenemprodukt med formeln Il I vari R1, R8, R2 , A, R15, ifšïs c)har ovan angivna betydelser, varefter, om så öns~ I och X kas, karboxylskyddsgruppen R2 avlägsnas för erhållande av motsvarande avblockerade förening med formeln I, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav.In the alternative process for the preparation of compounds of formula I, an intermediate of the formula wherein R 1, R 8 and R 15 have the meanings given above, R 2 'is a conventional, easy-to-remove base carboxyl protecting group 37 in 461 754 and L is a conventional leaving group such as toluene sulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, diphenoxyphosphinyloxy or halo, with a thiol compound of formula IE) v11: Hs-A 'R X6 wherein A and <9 have the meanings given above and X (3 is a counter anion, in an inert solvent and in the presence of a base for the preparation of a carbapenem product of formula II I wherein R 1, R 8, R 2, A, R 15, if c) have the meanings given above, after which, if desired, I and X are removed, the carboxyl protecting group R 2 is removed to obtain the corresponding unblocked compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Det alternativa förfarandet utnyttjar mellanprodukten med formeln TU '61 734 38 OOR2' vilken, så som nämnts ovan, har avslöjats exempelvis i europapatentansökningarna 38 869 och 54 917 och som kan framställas medelst de däri beskrivna allmänna metoderna.The alternative process utilizes the intermediate of the formula TU '61 734 38 OOR2 'which, as mentioned above, has been disclosed, for example, in European patent applications 38 869 and 54 917 and which can be prepared by the general methods described therein.

L är en konventionell utträdande grupp (definierad som "X" i europapatentansökningen 38 869) så som klor, brom, jod, bensensulfonyloxi, p-toluensulfonyloxi, p-nitro- bensensulfonyloxi, metansulfonyloxi, trifluormetansulfonyl- oxi, difenoxifosfinyloxi eller di(trikloretoxi)fosfinyl- oxi. Den föredragna utträdande gruppen är difenoxifos- finyloxi.L is a conventional leaving group (defined as "X" in European Patent Application 38 869) such as chlorine, bromine, iodine, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-nitrobenzenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxyphenoxyphyloxy, triphenoxy - oxi. The preferred leaving group is diphenoxyphosphinyloxy.

Mellanprodukterna med formeln IV framställs i all- mänhet in situ genom omsättning av en mellanprodukt med formeln III vari R1, R8, E15 och R2' har ovan angivna betydelser, med ett lämpligt acyleringsmedel RO-L. Den föredragna mel1anproduktenhIV,;där L är difenoàifosfinyloxi, kan framställas genom omsättning av ketoestern III i ett inert organiskt lösningsmedel så. som metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid med ungefärligen en ekvimolär mängd difenylklorfosfat i.närvaro av en bas så som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylamino- k) 39 l 461 734 pyridin eller liknande vid temperaturer från cirka -20°C till +40°C, i synnerhet runt OOC. Mellanprodukten IV kan isoleras, om så önskas, men används lämpligen som utgångsmaterial för det alternativa förfarandet utan isolering eller rening.The intermediates of formula IV are generally prepared in situ by reacting an intermediate of formula III wherein R1, R8, E15 and R2 'have the meanings given above, with a suitable acylating agent RO-L. The preferred intermediate product, wherein L is diphenoalphosphinyloxy, can be prepared by reacting the ketoester III in an inert organic solvent. such as methylene chloride, acetonitrile or dimethylformamide with approximately an equimolar amount of diphenylchlorophosphate in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, 4-dimethylamino- or pyridine or the like at temperatures from about -20 ° C to + 40 ° C , in particular around OOC. Intermediate IV can be isolated, if desired, but is suitably used as a starting material for the alternative process without isolation or purification.

Karbapenemmellanprodukten IV omsätts med en kvarter- när amintiolförening med formeln šß 5 ns-A -R vari G) tionen utförs i ett inert lösningsmedel så som acetonitril, har ovan angivna betydelse och X är en motanjon. Reak- acetonitril-dimetylformamid, tetrahydrofuran, tetrahydro- furan-vatten, acetonitril-vatten eller aceton i närvaro av en bas. Basens beskaffenhet är icke kritisk. Lämpliga baser innefattar natriumhydroxid, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en, 1,5-diazabicyklo(4.3.0)- non-5-en och tri(C1-C4-alkyl)aminer så som trietylamin, tributylamin eller tripropylamin. Omsättningen av mellan- produkten IV och tiolen VII kan utföras inom ett brett temperaturintervall, exempelvis från -15°C upp till rums- temperatur, men utförs företrädesvis vid en temperatur inom intervallet från cirka -15°C till f15°C, i synnerhet runt 0°C.The carbapenem intermediate IV is reacted with a quaternary amine thiol compound of the formula šß 5 ns-A -R wherein the G) ion is carried out in an inert solvent such as acetonitrile, has the meaning given above and X is a counter anion. React acetonitrile-dimethylformamide, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran water, acetonitrile water or acetone in the presence of a base. The nature of the base is not critical. Suitable bases include sodium hydroxide, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene and tri (C 1 -C 4 alkyl) amines such as such as triethylamine, tributylamine or tripropylamine. The reaction of the intermediate IV and the thiol VII can be carried out in a wide temperature range, for example from -15 ° C up to room temperature, but is preferably carried out at a temperature in the range from about -15 ° C to f15 ° C, in particular around 0 ° C.

Den karbapenemprodukt som framställs genom omsättning av den kvarternära amintiolen VII med mellanprodukten IV PO G; 2 2 ' har en därmed associerad motjon (exempelvds (CGHSO) eller den motjon som är associeradfmed.den.kvarternära CICD tiolen), som i detta.skede kan ersättas med en annan mot- jon, exempelvis en som är mera farmaceutiskt godtagbar, medelst konventionella förfaranden. Alternativt kan mot- jonen avlägsnas under.det efterföljande avblockeringssteget. 461 754 40 När den kvartärniserade karbapenemföreningen och motjonen bildar en olöslig produkt kan produkten utkristallisera allt eftersom den bildas_och helt enkelt tillvaratas genom filtrering.The carbapenem product produced by reacting the quaternary amine thiol VII with the intermediate IV PO G; 2 2 'has an associated counterion (e.g. vds (CGHSO) or the counterion associated with the CICD thiol) near the block, which at this stage can be replaced by another counterion, for example one which is more pharmaceutically acceptable, by conventional procedures. Alternatively, the motion can be removed during the subsequent unblocking step. 461 754 40 When the quaternized carbapenem compound and counterion form an insoluble product, the product may crystallize out as it is formed_and simply recovered by filtration.

Efter bildning av den önskade karbapenemprodukten kan karboxylskyddsgruppen R2' i föreningen I' eventuellt avlägsnas medelst konventionella förfaranden så som solvo- lys, kemisk reduktion eller hydrering. När en skyddsgrupp så som p-nitrobensyl, bensyl, benshydryl eller 2-naftyl- metyl används, vilken kan avlägsnas genom katalytisk hydrering, kan mellanprodukten I' behandlas i ett lämp- ligt lösningsmedel så som dioxan-vatten-etanol, tetra- hydrofuran-dietyleter-buffert, tetrahydrofuran-dikalium- vätefosfatvattenlösning-isopropanol eller liknande under ett vätetryck av 1-4 atmosfärer i närvaro av en hydrerings- katalysator så som palladium på träkol, palladiumhydroxid, platinaoxid eller liknande vid en temperatur av 0-SOOC under 0,24-4 timmar. När R2' är en grupp så som o-nitro- bensyl kan fotolys även användas för avblockering. Skydds- grupper så som 2,2,2-trikloretyl kan avlägsnas genom mild zinkreduktion. Allylskyddsgruppen kan avlägsnas med en katalysator, som innefattar en blandning av en palladium- i ett lämpligt aprotiskt lös- ningsmedel så som tetrahydrofuran, dietyleter eller mety- lenklorid. Likaledes kan andra konventionella karboxyl- skyddsgrupper avlägsnas medelst metoder, som är kända för fackmannen. Slutligen kan, så som nämnts ovan, före- ningar med formeln I' där R?' är en fysiologiskt hydroly- serbar ester så som acetoximetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloximetyl, metoximetyl, etc., administreras direkt förening och trifenylfosfin till värddjuret utan avblockering, eftersom dylika estrar hydrolyseras in.vivo under fysiologiska betingelser.After formation of the desired carbapenem product, the carboxyl protecting group R2 'in compound I' may optionally be removed by conventional methods such as solvolysis, chemical reduction or hydrogenation. When a protecting group such as p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl or 2-naphthylmethyl is used, which can be removed by catalytic hydrogenation, the intermediate I 'can be treated in a suitable solvent such as dioxane-water-ethanol, tetrahydrofuran. diethyl ether buffer, tetrahydrofuran-dipotassium-hydrogen phosphate aqueous solution-isopropanol or the like under a hydrogen pressure of 1-4 atmospheres in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on charcoal, palladium hydroxide, platinum oxide or the like at a temperature of 0-SOOC below 0.24 -4 hours. When R2 'is a group such as o-nitrobenzyl, photolysis can also be used for deblocking. Protecting groups such as 2,2,2-trichloroethyl can be removed by mild zinc reduction. The allyl protecting group can be removed with a catalyst which comprises a mixture of a palladium in a suitable aprotic solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or methylene chloride. Likewise, other conventional carboxyl protecting groups can be removed by methods known to those skilled in the art. Finally, as mentioned above, compounds of formula I 'where R?' is a physiologically hydrolyzable ester such as acetoxymethyl, phthalidyl, indanyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, etc., compound and triphenylphosphine are administered directly to the host animal without deblocking, since such esters are hydrolyzed in.vivo under physiological conditions.

Tiolmellanprodukterna med formeln.VII kan framställas exempelvis utgående-från motsvarande:tiolacetatföreningar med formeln I R- I CHBJCS-A-Ü 41 461 754 vari A har ovan angivna betydelse och gruppen är en mpnocyklisk grupp, som innehåller en kvatärniserbar kväve- atom i ringen, varvid nämnda ring är bunden till A via en ringkolatom. Tiolacetatföreningen kvartärniseras ge- nom omsättning därav i ett inert organiskt lösningsmedel så som dietyleter, diklormetan, metylenklorid, dioxan, bensen, xylen, toluen eller blandningar därav med ett lämpligt alkyleringsmedel med formeln RS-x' vari R5 har ovan angivna betydelse och X' är en konven- tionell utträdande grupp så som halo (klor, brom eller jod, i synnerhet jod) eller en sulfonatestergrupp så som mesylat, tosylat eller triflat. Temperaturen vid alkyleringsreaktionen är icke kritisk och temperaturer inom intervallet från cirka OOC till 40°C föredras.The thiol intermediates of the formula VIII can be prepared, for example, from the corresponding: thiolacetate compounds of the formula I R - I CHBJCS-A-Ü , said ring being bonded to A via a ring carbon atom. The thiolacetate compound is quaternized by reacting it in an inert organic solvent such as diethyl ether, dichloromethane, methylene chloride, dioxane, benzene, xylene, toluene or mixtures thereof with a suitable alkylating agent of the formula RS-x 'wherein R5 is as defined above and X' is a conventional leaving group such as halo (chlorine, bromine or iodine, in particular iodine) or a sulfonate ester group such as mesylate, tosylate or triflate. The temperature of the alkylation reaction is not critical and temperatures in the range of about 0 ° C to 40 ° C are preferred.

Före omsättningen med karbapenemmellanprodukten IV underkastas den kvartärniserade tiolacetatföreningen sur eller basisk hydrolys för framställning av den kvar- ternära tiolmellanprodukten VII. Denna hydrolys utförs företrädesvis omedelbart före kopplingen med föreningen IV i syfte att till ett minimum nedbringa sönderdelningen av den relativt instabila kvarternära tiolen.VII.Prior to the reaction with the carbapenem intermediate IV, the quaternized thiolacetate compound is subjected to acidic or basic hydrolysis to produce the quaternary thiol intermediate VII. This hydrolysis is preferably carried out immediately before the coupling with the compound IV in order to minimize the decomposition of the relatively unstable quaternary thiol.VII.

Genom lämpligt val av lösningsmedel kan omsättningen av mellanprodukten III till slutprodukten I utföras utan isolering av de olika mellanprddukterna, d,v.s. medelst ett.singelreaktorförfarande.By suitable choice of solvent, the reaction of the intermediate III to the final product I can be carried out without isolating the various intermediate products, i.e. by means of a single reactor process.

Så som är fallet vid de andra 8-laktamantibiotika kan föreningarna med den allmänna formeln I medelst kända för- faranden omvandlas till farmaceutiskt godtagbara salter, 13.61 754 42 vilka för ändamâlen med föreliggande uppfinning är i huvudsak ekvivalenta med de salt-fria föreningarna. Så exempelvis kan man upplösa en förening med formeln I, vari R2 är en anjonisk laddning, i ett lämpligt inert lösningsmedel och därefter tillsätta en ekvivalent av en farmaceutiskt godtagbar syra. Det önskade syraaddi- tionssaltet kan utvinnas medelst konventionella förfaran- den, exempelvis lösningsmedelsutfällning, lyofilisering, etc. När andra basiska eller sura funktionella grupper är närvarande i föreningarna med formeln I kan farmaceu- tiskt godtagbara basadditionssalter och syraadditionssal- ter likaledes framställas medelst kända metoder.As is the case with the other δ-lactam antibiotics, the compounds of general formula I can be converted by means of known methods into pharmaceutically acceptable salts, which for the purposes of the present invention are substantially equivalent to the salt-free compounds. For example, one may dissolve a compound of formula I, wherein R 2 is an anionic charge, in a suitable inert solvent and then add one equivalent of a pharmaceutically acceptable acid. The desired acid addition salt can be recovered by conventional methods, for example, solvent precipitation, lyophilization, etc. When other basic or acidic functional groups are present in the compounds of formula I, pharmaceutically acceptable base addition salts and acid addition salts can likewise be prepared by similar methods.

Det torde inses att vissa produkter, som faller un- der formeln I, kan föreligga som optiska isomerer liksom i form av epimerblandningar. Föreliggande uppfinning inne- fattar alla sådana optiska isomerer och epimerblandningar.It will be appreciated that certain products, which fall into formula I, may exist as optical isomers as well as in the form of epimer mixtures. The present invention encompasses all such optical isomers and epimer mixtures.

När exempelvis 6-substituenten är hydroxietyl kan en dy- lik substituent föreligga antingen i R- eller S-konfigura- tion och de erhållna isomererna liksom epimerblandningarna därav faller inom ramen för föreliggande uppfinning.For example, when the 6-substituent is hydroxyethyl, such a substituent may be in either the R or S configuration and the resulting isomers as well as the epimer mixtures thereof fall within the scope of the present invention.

En förening med formeln I, där R är väte eller en anjonisk laddning, eller ett farmceutiskt godtagbart salt därav kan även medelst konventionella förfaranden omvandlas till en motsvarande förening, där R2 är en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller också kan en förening med formeln I, där R är en konventionell karboxylskyddsgrupp, omvandlas till motsvarande förening, där R är väte, en anjonisk laddning eller en fysiologiskt hydrolyserbar estergrupp, eller ett farmacetiskt godtagbart salt därav.A compound of formula I, wherein R is hydrogen or an anionic charge, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be converted by conventional methods into a corresponding compound, wherein R 2 is a physiologically hydrolysable ester group, or a compound of formula I, wherein R is a conventional carboxyl protecting group, converted to the corresponding compound, where R is hydrogen, an anionic charge or a physiologically hydrolyzable ester group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

De nya karbapenemderivaten med den allmänna formeln I, vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en fysiolo- giskt hydrolyserbar karboxylskyddsgrupp, eller farmaceu- tiskt godtagbara.salter därav är poténta antibiotiskt aktiva medel.som avseende på olika grampositiva och gram- negativa bakterier och kan därför exempelvis användas.som tillsatsmedel till djurfoder för att befrämja tillväxten, som konserveringsmedel i livsmedel, som.baktericider 43 461 734 vid industriellt bruk, exempelvis i vattenbaserad färg och i bakvattnet för pappersbruk för att inhibera till- växten av skadliga bakterier och som desinfektionsmedel för att hämma eller inhibera tillväxten av skadliga bak- terier på medicinsk utrustning och tandläkarutrustning.The novel carbapenem derivatives of the general formula I, in which R2 is hydrogen, an anionic charge or a physiologically hydrolysable carboxyl protecting group, or pharmaceutically acceptable salts thereof, are potent antibiotic active agents with respect to various gram-positive and gram-negative bacteria and can therefore be used, for example, as additives in animal feed to promote growth, as preservatives in foods, as.bactericides in industrial use, for example in water-based paints and in the backwater for paper use to inhibit the growth of harmful bacteria and as disinfectants. to inhibit or inhibit the growth of harmful bacteria on medical equipment and dental equipment.

De är emellertid speciellt användbara för behandling av infektionssjukdomar hos människor och andra djur, vilka orsakas av grampositiva eller gramnegativa bakterier.However, they are especially useful for the treatment of infectious diseases in humans and other animals, which are caused by gram-positive or gram-negative bacteria.

De farmaceutiskt aktiva föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan användas separat eller beredas som farmaceutiska kompositioner, vilka förutom den aktiva karbapenembestândsdelen innefattar en farmaceutiskt god- tagbar bärare eller utspädningsmedel. Föreningarna kan administreras på en mångfald olika sätt; de av princi- piellt intresse innefattar oral, lokal eller parenteral administrering (intravenös eller intramuskulär injektion).The pharmaceutically active compounds of the present invention may be used separately or formulated as pharmaceutical compositions which, in addition to the active carbapenem component, comprise a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The compounds can be administered in a variety of ways; those of principal interest include oral, local or parenteral administration (intravenous or intramuscular injection).

De farmaceutiska kompositionerna kan föreligga i fast form så som kapslar, tabletter, pulver etc. eller i fly- tande form som lösningar, suspensioner eller emultioner.The pharmaceutical compositions may be in solid form such as capsules, tablets, powders, etc. or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.

Kompositioner för injektion, som är det föredragna ad- ministreringssättet, kan framställas i enhetsdosform i ampuller eller i multipeldosbehâllare och kan innehålla sådana beredningsmedel som suspenderingsmedel, stabili- seringsmedel och dispergeringsmedel. Kompositionerna kan föreligga'i användningsfärdig form eller i pulverform för rekonstituering vid administreringstillfället med en lämp- lig bärare så som sterilt vatten.Compositions for injection, which are the preferred mode of administration, may be prepared in unit dosage form in ampoules or in multiple dose containers and may contain such preparations as suspending agents, stabilizing agents and dispersing agents. The compositions may be in ready-to-use form or in powder form for reconstitution at the time of administration with a suitable carrier such as sterile water.

Daxadministrerade dosen beror i stor utsträckning på den använda speciella föreningen ifråga, den speciella beredda kompositionen ifråga, administreringssättet, värd- djurets beskaffenhet och tillstånd och det speciella situs och den organism som behandlas. Valet av.den.speciella före- dragna doseringen och administreringssättetrbestäms därför av'läkaren. I.allmänhet kan em1lertid.föreningarna äd- ministreras parenteralt eller oralt till;värddäggdjur i en mängd av S-200 mg/kg/dag._Administreringen utförs vanligen i avdelade doser, exempelvis tre till fyra gånger per dag.The dose administered by the vaccine depends to a large extent on the particular compound used in question, the particular preparation prepared in question, the mode of administration, the nature and condition of the host animal and the particular situation and organism being treated. The choice of the particular preferred dosage and mode of administration is therefore determined by the physician. In general, however, the compounds may be administered parenterally or orally to host mammals in an amount of S-200 mg / kg / day. The administration is usually performed in divided doses, for example three to four times a day.

Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande ut- föringsexempel. '-1 Hocs *Qfim /\n)J\co21>Ns /wozzt ___2______ê WG 21>N3____.___9 0 Ls 1 3 461 754 44 Exemgel 1 Framstâllning av 3-[É-(N-metylpyridinium)-metantiq7-6¿ -¿]- -(R)-hydroxiety§7-4ß -metyl-7-oxo-1-azabicyklo-[§.2.§7- hept-2-en-2-karboxylat OH C53 Å / \ :e :H3 _ "z 4 rxz f\' A. p-nitrobensyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat (4) En lösning av 50 g (O,35M) etyl-3-oxo-n-valerat och 54 g (O,35M) p-nitrobensylalkohol i 400 ml toluen upphettades vid 130-140° 18 timmar utan återflödeskondensor. Avdriv- ning av lösningsmedlet gav ett gult kristallint material, som omkristalliserades ur Et2O-pentan för erhållande av 75 g (86% utbyte) p-nitrobensyl-3-oxo-n-valerat (3) med smäitpunkten 33-34°. Ia (xsnY 1140 och 1705 enl". mm (CDCl3)8 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,65 (ZH, q, J=7,0 Hz), 3:60 (2H, s),5,28 (ZH, s), 7,45 (2H,d,J=9,5 Hz) och 8,18(2H,d,J= 9,5 Hz). Till en lösning av 55,5 g (0,22M) av föreningen 3 i 500 ml CH3CN sattes vid Oo 45 g (0,44M) TEA, följt av 50 g (022M) p-karboxibensensulfonylazid. Isbadet avlägsna- des och blandningen omrördes under 90 minuter. Fällningen avfiltrerades och tvättades med CH3CN och filtratet kon- centrerades till en volym av ca 100 ml och späddes med 800 ml etylacetat. Den organiska lösningen tvättades med 45 401 754 en vattenlösning av natriumvätekarbonat och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av det tor- kade lösningsmedlet gav S5 g (90 % utbyte) av förening 4 som ljusgula kristaller med smältpunkten 96-97°. (IR (Kax) )/ 2120 och 1710 cm'1. una (c0c13)¿ 1,20 (sa, t, J= 7,0 Hz), 2,85 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz) och 8,15 (2H, d, J=8,0 Hz).The invention is further illustrated by the following working examples. '-1 Hocs * Q fi m / \ n) J \ co21> Ns / wozzt ___ 2 ______ ê WG 21> N3 ____.___ 9 0 Ls 1 3 461 754 44 Example 1 Preparation of 3- [É- (N-methylpyridinium) -metantiq7-6¿ - - (R) -HYDROXYLTHE-7-4β -methyl-7-oxo-1-azabicyclo- [§.2.§7- hept-2-ene-2-carboxylate OH C53 Å]: P3-nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerate (4) A solution of 50 g (0.35M) of ethyl-3-oxo-n-valerate and 54 g g (0.5M) p-nitrobenzyl alcohol in 400 ml of toluene was heated at 130-140 ° for 18 hours without reflux condenser Evaporation of the solvent gave a yellow crystalline material which was recrystallized from Et 2 O-pentane to give 75 g (86% yield). ) p-nitrobenzyl-3-oxo-n-valerate (3) with melting point 33-34 °. Ia (xsnY 1140 and 1705 according to ". mm (CDCl 3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz ), 2.65 (ZH, q, J = 7.0 Hz), 3:60 (2H, s), 5.28 (ZH, s), 7.45 (2H, d, J = 9.5 Hz ) and 8.18 (2H, d, J = 9.5 Hz) To a solution of 55.5 g (0.22M) of compound 3 in 500 ml of CH 3 CN was added at 0 ° C 45 g (0.44M) of TEA, followed by 50 g (022M) of β-carboxybenzenesulfonyl azide. and the mixture was stirred for 90 minutes. The precipitate was filtered off and washed with CH 3 CN and the filtrate was concentrated to a volume of about 100 ml and diluted with 800 ml of ethyl acetate. The organic solution was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the dried solvent gave S5 g (90% yield) of compound 4 as light yellow crystals, m.p. 96-97 °. (IR (Kax)) / 2120 and 1710 cm -1. una (coc13) ¿1.20 (sa, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.40 (2H, s), 7.50 ( 2H, d, J = 8.0 Hz) and 8.15 (2H, d, J = 8.0 Hz).

O?1“¥ \\V,) co PNB NZ "2 ¿ 5 ,\, fx/ B. 1-p-nitrobensyloxikarbonyl-1-diazo-2-t-butyldimetyl- silyloxi-2-buten (5) Till en kyld (OO) lösning av 54 g (O,2M) av förening 4 i 400 ml CH2Cl2 sattes 41,4 g (0,4M) TEA, följt av 56 g (0,21M) t-butyldimetylsilylklorid i 30 ml CH2Cl2 under 40 minuter. Lösningen omrördes under 120 minuter och tvätta- des därefter med isvatten. CH2Cl2 torkades över magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades i vakuum för erhållan- de av 68 g (89 % utbyte) av föreningen 5 som ett gult fast material med smältpunkten 54-ss°. IR (xßr) Y 2080 och 1695 cm-1. NMR för föreningen 5 visade att denna erhölls som en P/Z-blandning vid den olefiniska positionen i ett förhållande av 9:1. NMR (CDCl3; huvudisomer)§ 0,15 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,58 (3H, d, J=7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 7,30 (zu, a, J=9,0 az och 0,0 (zu, a, J=9,0 Hz). 46 , æm- s_1+ ' \ N OAe cozma ____> /\ 3 . + N o 02mm 2 6 5 7 r\J f\/ C. 4ß -1-metyl-3-diazo-3-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-oxo- -propyl)-3¿ -¿]-(R)-t-butyldimetylsi1yloxietyL7-azetidin- -2-on Till en suspenderad lösning av 12,5 g (0,1M) vattenfri zink- klorid i 700 ml CH2Cl2 sattes 60,4 g (021M) av förening 6 och omrördes 15 minuter vid 23° och kyldes därefter till Oo.O? 1 "¥ \\ V,) co PNB NZ" 2 ¿5, \, fx / B. 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-diazo-2-t-butyldimethylsilyloxy-2-butene (5) To a cooled (0O) solution of 54 g (0.2M) of compound 4 in 400 ml of CH 2 Cl 2 was added 41.4 g (0.4M) of TEA, followed by 56 g (0.21M) of t-butyldimethylsilyl chloride in 30 ml of CH The solution was stirred for 120 minutes and then washed with ice water, CH 2 Cl 2 was dried over magnesium sulphate, filtered and evaporated in vacuo to give 68 g (89% yield) of compound 5 as a yellow solid, m.p. IR (xßr) γ 2080 and 1695 cm-1. NMR of compound 5 showed that this was obtained as a P / Z mixture at the olefinic position in a ratio of 9: 1. NMR (CDCl 3; major isomer) § 0.15 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.30 (zu, a , J = 9.0 az and 0.0 (zu, a, J = 9.0 Hz). 46, æm- s_1 + '\ N OAe cozma ____> / \ 3. + N o 02mm 2 6 5 7 r \ 4β--1-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -3β-β] - (R) -t-butyl To a suspended solution of 12.5 g (0.1M) of anhydrous zinc chloride in 700 ml of CH 2 Cl 2 was added 60.4 g (021M) of compound 6 and stirred for 15 minutes at 23 ° and cooled. then to Oo.

En lösning av 106 g (0,27M) av föreningen 5 i 200 ml CH2Cl2 sattes droppvis till ovan angivna reaktionslösning under 90 minuter och omrördes därefter under 120 minuter utan kyl- bad. Reaktionsblandningen tvättades med 4 x 150 ml av en vat- tenlösning av natriumvätekarbonat, vatten, saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Indunstning av det torkade lösningsmedlet gav en mörk olja, som renades medelst en ki- seldioxidkolonn; eluering av kolonnen med EtOAc-CH2Cl2 (1:9) gav 51,5 g (54 %) av föreningen 7 som ett vitt kristallint material maa smältpunkten 112 - 114°. IR (mar) y 213o, 1160 cm-1. 360 MHz NMR för föreningen 7 visade att denna erhölls som en blandning i 1-metylpositionen i ett förhållande av 2:1. NMR (CDCl3)¿° 0,3-0,6 (6H, 2s), 0,82 (93, 2s), 1,05-1,15 (GH, m), 2,68 (0,66 H, q, J=6,6 och 2,0 Hz), 2,88 (0,34, q, J=6,6 och 2,0 Hz) 3,57 (1H, m), 3,84 (fH,*m), 4,09 (1H, m), 517 (25, tvâ), 5,84 (0,66 H, s), 5,95 (0,34H, s), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz) och 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz). 47 l os i * ox 1J\\ 3 R ._-_--;> /l~ N 3 °zmæ 02mm ° o 1 a l-“l f? D. 4É>-(1-metyl-3-diazo-3-p-nitrobensyloxikarbonyl-2-oxo- -propyl)-304-L]-(R)-hydroxietyl]-azetidin-2-on (8) Till en lösning av 30 g (59,5 mmol) av föreningen 7 i 400 ml meon sattes vid z3° 150 m1 1N Hcl och omröraes 18 timmar.A solution of 106 g (0.27M) of compound 5 in 200 ml of CH 2 Cl 2 was added dropwise to the above reaction solution over 90 minutes and then stirred for 120 minutes without cooling bath. The reaction mixture was washed with 4 x 150 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water, brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the dried solvent gave a dark oil which was purified by a column of silica; elution of the column with EtOAc-CH 2 Cl 2 (1: 9) gave 51.5 g (54%) of compound 7 as a white crystalline material, m.p. 112-114 °. IR (mar) y 213o, 1160 cm-1. 360 MHz NMR for compound 7 showed that this was obtained as a mixture in the 1-methyl position in a ratio of 2: 1. NMR (CDCl 3) δ 0.3-0.6 (6H, 2s), 0.82 (93, 2s), 1.05-1.15 (GH, m), 2.68 (0.66 H, q, J = 6.6 and 2.0 Hz), 2.88 (0.34, q, J = 6.6 and 2.0 Hz) 3.57 (1H, m), 3.84 (fH, * m), 4.09 (1H, m), 517 (25, two), 5.84 (0.66 H, s), 5.95 (0.34H, s), 7.52 (2H, d , J = 8.5 Hz) and 8.23 (2H, d, J = 8.5 Hz). 47 l os i * ox 1J \\ 3 R ._-_--;> / l ~ N 3 ° zmæ 02mm ° o 1 a l- “l f? D. 4E> - (1-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl) -304-L] - (R) -hydroxyethyl] -azetidin-2-one (8) To a solution of 30 g (59.5 mmol) of compound 7 in 400 ml of meon was added at z3 ° 150 ml of 1N HCl and stirred for 18 hours.

Reaktionsblandningen koncentrerades till en volym av ca 200 ml och extraherades med 3 x 200 ml etylacetat. De kombinera- de etylaxetatextrakten tvättades med vatten, en vattenlös- ning av natriumvätekarbonat och saltlösning. Avdrivning av det över magnesiumsulfat torkade lösningsmedlet gav 22,3 g (96 %) av föreningen 8 som ett vitt kristallint material med smältpunkten 147 - 14s°. IR (xBr)~f 3400, 2135 och 1750 cm'1. 360 MHz NMR för föreningen 8 visade att denna erhölls som en blandning i 4-metylpositionen i ett förhållande av 2:1. NMR (DMSO-d)_8 1,07-1,10 (6H, m), 2,75 (0,66H, q, J=6,6 och 2,0 Hz), 2,85 (0,34H, J=6,6 och 2,0 Hz), 3,55-3,90 (3H, m), 5,25 (zu, S), 7,70 (za, d, J=9,o Hz), 8,05 (0,66H, s), 8,10 (0,34H, s) och 8,27 (2H, d, J=9,0 Hz).The reaction mixture was concentrated to a volume of about 200 ml and extracted with 3 x 200 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were washed with water, aqueous sodium bicarbonate solution and brine. Evaporation of the magnesium sulfate dried solvent gave 22.3 g (96%) of compound 8 as a white crystalline material, m.p. 147 DEG-14 DEG. IR (xBr) - f 3400, 2135 and 1750 cm -1. 360 MHz NMR for compound 8 showed that this was obtained as a mixture in the 4-methyl position in a ratio of 2: 1. NMR (DMSO-d 6) δ 1.07-1.10 (6H, m), 2.75 (0.66H, q, J = 6.6 and 2.0 Hz), 2.85 (0.34H, J = 6.6 and 2.0 Hz), 3.55-3.90 (3H, m), 5.25 (zu, S), 7.70 (za, d, J = 9, 0 Hz), 8.05 (0.66H, s), 8.10 (0.34H, s) and 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz).

'OH H2 gg C33 Å (ut Å O C02?NB ----Q) N 0 0 -002PNB 3 9 734 48 E. p-nitrobensyl-Gu -[3-(R)-hydroxietyl]-4-metyl-3-,7- -dioxo-1-azabidyklo-[B.2.07heptan-2-karboxylat (9) En lösning av 14,0 g (35,86 mmol) av föreningen 8 och 70 mg rodium(II)oktanatat återloppskokades 20 minuter under kväve.OH H2 gg C33 Å (from Å O CO2? NB ---- Q) N 0 0 -002PNB 3 9 734 48 E. p-nitrobenzyl-Gu - [3- (R) -hydroxyethyl] -4-methyl- 3-, 7-Dioxo-1-azabidyclo- [B.2.07heptane-2-carboxylate (9) A solution of 14.0 g (35.86 mmol) of compound 8 and 70 mg of rhodium (II) octanate was refluxed. minutes under nitrogen.

Blandningen indunstades i vakuum för erhållande av förening- en 9 som ett skum. m (cHc13nf 3400 och 1750 cm”. 360 Mraz NMR för föreningen 9 visade att denna erhölls som en bland- ning i 4-metylpositionen i ett förhållande av 2:1. NOE (Nu- clear Overhauser Effects) användes för att bestämma konfigu- rationen av 4-metylen. När H5 i huvudisomeren bestrålas ob- serveras en ungefärligen 7%-ig signalökning för 4-metylpro- tonerna, vilket visar cis-förhållandet mellan 85 och 4-met- ylen. När å andra sidan H5 i biisomeren bestrâlas observeras icke någon signalökning för 4-metylen, vilket visar på trans- förhållande mellan H5 och 4-metylen för biisomeren.The mixture was evaporated in vacuo to give compound 9 as a foam. m (cHc13nf 3400 and 1750 cm -1). 360 Mraz NMR of compound 9 showed that this was obtained as a mixture in the 4-methyl position in a ratio of 2: 1. NOE (Nuclear Overhauser Effects) was used to determine the configuration. When H5 in the main isomer is irradiated, an approximately 7% signal increase is observed for the 4-methyl protons, which shows the cis ratio between 85 and 4-methylene. no signal increase for 4-methylene is observed, indicating the trans ratio of H5 to 4-methylene for the biisomer.

NMR (CDCl3) för huvudisomeren 8 1,24 (3H, d, J=7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J= 6,3 Hz), 2,40 (1H, m), 3,24 (1H, q, J=6,6 och 7,2 Hz), 3,67 (1H, g, J=8,0 och 2,2 Hz), 4,18 (1H, m), 4,84 (1H, s), ,24 (1H d, J=6,3Hz), 6,18 (1H, d, J=6,3Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz) och 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz). NMR (CDCI3) för biiso- meren«S 1,0 (3H, d, H=7,35 Hz), 1,40 (3H, d, J=6,3 Hz), 2,83 (1H, m), 3,25 (1H, q, J=6,6 och 1,50 Hz), 4,14 (1H, q, J=7,36 och 1,50 Hz), 4,67 (1H, s), 5,24 (1H, d, J=6,3 Hz), 6,18 (1H, d, J=6,3 Hz) och 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz) och 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz). on cn3 on :H3 %\ Ä' lo' .______..; _ _ N o N , oz-(oø), EE O - ~ cozma cozrua s ° io fäß '15 v oa ' %- ° 461 734 49 F. p-nitrobensyl-3-difenoxifosfinyl-6g_-Lj-(R)-hydroxietyL7- -43 -metyl-7-oxo-1-azabicykloLÉ.2.¶7yept-2-en-2-karb- oxylat (10) Till en kyld (00) av 20,0 g (55,2 mmol) av ketomellanproduk- ten 9 i 150 ml CH3CN sattes 7,18 g (55 mmol) diisopropyletyl- amin, följt av 14,85 g (55 mmol) difenylklorfosfonat i 20 ml CH3CN under S minuter. Den erhållna lösningen omrördes 60 minuter vid 00, späddes därefter med 600 ml etylacetat och tvättades med iskyld 10%-ig fosforsyra och saltlösning. Av- drivning av det över magnesiumsulfat torkade lösningsmedlet gav en råolja, som renades medelst en kiseldioxidkolonn; eluering av kolonnen med 10%-igt etylacetat i CH2Cl2 gav 3,7 g (11,5 %) av fosfonatet 10 som ett vitt skum. Ir (CHCl3) Y 3400, 1190 afl. mm (cnc13) g 1,20 (an, a, J=7,2 Hz), 1,38 (3H, d, H=7,3 Hz), 3,35 (1H, l, J=6,7 och 2,0 Hz), 3,50 (1H, m), 4,2-4,25 (ZH, m), 5,20 (1H, d, J=10,5 Hz), 5,37 (1H, d, J=10,5 Hz)f >,1-7,4 (10H, m), 7,56 (1H, d, J=9,0 Hz) och 8,10 (1H, d, Js9,0 Hz). NEO användes för att bestämma konfigura- tionen hos 4-metylen i förening 10. När H5 bestrâlas observe- ras icke någon signalökning för 4-metylen, vilket Visar på ett trans-förhållande mellan H5 och 4-metylen. us-<}:\> H , 03mm, ___-__; Ål u S ß' o cozms . 07"” / 1o 11 f\J -G. p-nitrobensyl-3-Lšyridin-2-yl-metantiq7*6o([I-(R)-hydr- oxietyl]-4ß-mætyl-7-oxo-1-azabicyklo¿§.2.Q7hept-2-en- -2-karboxylat (11) Till en kyld (-15°) lösning av 1,2 g (2 mmol) av fosfonatet 461 734 50 i 10 ml CH3CN sattes 390 mg (3 mmol) diisopropyletylamin, följt av 370 mg (3 mmol) 2-merkaptometylpyridin under kväve.NMR (CDCl 3) for the major isomer δ 1.24 (3H, d, J = 7.35 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.40 (1H, m), 3, 24 (1H, q, J = 6.6 and 7.2 Hz), 3.67 (1H, g, J = 8.0 and 2.2 Hz), 4.18 (1H, m), 4.84 (1H, s), 24 (1H, d, J = 6.3Hz), 6.18 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5Hz) and 8.22 (1H, d, J = 8.5 Hz). NMR (CDCl 3) for the bisomer δ S 1.0 (3H, d, H = 7.35 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (1H, m) 3.25 (1H, q, J = 6.6 and 1.50 Hz), 4.14 (1H, q, J = 7.36 and 1.50 Hz), 4.67 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.18 (1H, d, J = 6.3 Hz) and 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz) and 8, 22 (1H, d, J = 8.5 Hz). on cn3 on: H3% \ Ä 'lo' .______ ..; _ _ N o N, oz- (oø), EE O - ~ cozma cozrua s ° io fäß '15 v oa '% - ° 461 734 49 F. p-nitrobenzyl-3-diphenoxyphosphinyl-6g_-Lj- (R) -Hydroxyethyl7- -43-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [2.2.1] yept-2-ene-2-carboxylate (10) To a cooled (00) of 20.0 g (55.2 mmol) of the ketom intermediate 9 in 150 ml of CH 3 CN, 7.18 g (55 mmol) of diisopropylethylamine were added, followed by 14.85 g (55 mmol) of diphenyl chlorophosphonate in 20 ml of CH 3 CN for 5 minutes. The resulting solution was stirred for 60 minutes at 0 ° C, then diluted with 600 ml of ethyl acetate and washed with ice-cold 10% phosphoric acid and brine. Evaporation of the magnesium sulfate dried solvent gave a crude oil which was purified by a silica column; elution of the column with 10% ethyl acetate in CH 2 Cl 2 gave 3.7 g (11.5%) of the phosphonate as a white foam. Ir (CHCl 3) Y 3400, 1190 fl. mm (cnc13) g 1.20 (an, a, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, d, H = 7.3 Hz), 3.35 (1H, 1, J = 6.7 and 2.0 Hz), 3.50 (1H, m), 4.2-4.25 (ZH, m), 5.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.37 (1H , d, J = 10.5 Hz) f>, 1-7.4 (10H, m), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz) and 8.10 (1H, d, Js9, 0 Hz). NEO was used to determine the configuration of 4-methylene in compound 10. When H5 is irradiated, no signal increase for 4-methylene is observed, indicating a trans ratio of H5 to 4-methylene. us - <}: \> H, 03mm, ___-__; Ål u S ß 'o cozms. 07 "" / 1o 11 f \ J -G. P-Nitrobenzyl-3-Lyryridin-2-yl-methanetho7 * 6o ([1- (R) -hydroxyethyl] -4β-methyl-7-oxo-1- to a cooled (-15 °) solution of 1.2 g (2 mmol) of the phosphonate 461 734 50 in 10 ml of CH 3 CN was added 390 mg (azabicyclo [2.7] hept-2-ene-2-carboxylate). 3 mmol) diisopropylethylamine, followed by 370 mg (3 mmol) 2-mercaptomethylpyridine under nitrogen.

Reaktionsblandningen omrördes 60 minuter vid -150 och däref- ter ytterligare 60 minuter vid 00. Reaktionsblandningen späd- des med etylacetat, tvättades med isvatten och saltlösning och torkades över magnesiumsulfat. Avdrivning av lösningsmed- len i vakuum gav en gul olja, som renades medelst en kiseldi- oxidkolonn; eluering av kolonnen med 20 % etylacetat i CH2Cl2 gav 375 mg (40 % utbyte) av föreningen 11 som ett vitt amorft skum. Ia (mr) Y 3400, 1775 och 1710 auf). mm (c0c13m 2,14 (3H, d, J=6,7 HzH). 2,19 (3H, d, J=6,7 Hz), 3,14 (1H, q, J= 6,2 och 2,0 Hz), 3,40 (1H, m), 4,0 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,12 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,18 (1H, q, J=6,7 och 2,0 Hz), 4,25 (1H, m), ,25 (1H, d, J=11,3 Hz), 5,40 (1H, d, J=11,3 Hz), 7,15-8,2 (4H, m). ia” 0 C83 H f “Q fä; . / “ß :PM 0 mzø Be E, 12 *-~~ _ r\« ~- _ __--- -__-_ _ H. 3-[2-(N-metylpyridinium)metantiQ7-6o(-Lj-(R)-hydroxietyL7- -46 -mety1-7-oxo-1-azabicykio 0.2.0) nept z-en-karboxylat (12) Till en lösning av 1,0 g (2 mmol) av föreningen 11 i 10 ml CH2Cl2 sattes 450 mg (3,3 mmol) metyltrifluormetansulfonat och omrördes 90 minuter vid 23°. Avdrivning av CH Cl i va-- kuum gav den kvaterniserade pyridinen som ett skuå, :om hydrerades omedelbart utan ytterligare rening. Det råa pyri- diniumsaltet upplöstes i TMF-eter-buffert pH 7 (1:1:1, 100 ml av vardera), följt av 600 mg 10% palladium på träkol.The reaction mixture was stirred for 60 minutes at -150 and then for a further 60 minutes at 00. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with ice water and brine and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvents in vacuo gave a yellow oil which was purified by a silica column; elution of the column with 20% ethyl acetate in CH 2 Cl 2 gave 375 mg (40% yield) of compound 11 as a white amorphous foam. Ia (mr) Y 3400, 1775 and 1710 on). mm (coCl 3 m 2.14 (3H, d, J = 6.7 HzH). 2.19 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.14 (1H, q, J = 6.2 and 2 .0 Hz), 3.40 (1H, m), 4.0 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.18 ( 1H, q, J = 6.7 and 2.0 Hz), 4.25 (1H, m), 25 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.40 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.15-8.2 (4H, m). Ia ”0 C83 H f“ Q fä;. / “Ss: PM 0 mzø Be E, 12 * - ~~ _ r \« ~ H. 3- [2- (N-methylpyridinium) methanyl] -70 (-Lj- (R) -hydroxyethyl] -46-methyl-7-oxo-1-azabicyclo 0.2. 0) nept z-en-carboxylate (12) To a solution of 1.0 g (2 mmol) of compound 11 in 10 ml of CH 2 Cl 2 was added 450 mg (3.3 mmol) of methyl trifluoromethanesulfonate and stirred for 90 minutes at 23 °. CHCl 3 in vacuo gave the quaternized pyridine as a buffer, if hydrogenated immediately without further purification, the crude pyridinium salt was dissolved in TMF-ether buffer pH 7 (1: 1: 1, 100 ml each). followed by 600 mg of 10% palladium on charcoal.

Blandningen hydrerades under ett tryck av 2,45 kg/cm2 i en Parr-skakare under 45 minuter. Blandningen filtrerades genom en Celite-dyna och katalysatorn tvättades med 2 x 10 ml vat- ten. Kombinationen av filtrat och tvättvätskor extraherades med 2 x 100 ml eter och lyofiliserades för erhållande av ett 461 754 51 gult pulver, som renades på 10 g av en reversfaskolonn C18 BONDPAK under eluering med 5% CH3CN i vatten under ett tryck av 0,56 kg/cmz högtrycksvätskekromatografi och fraktioner med en ultravio- . Varje 15-ml-fraktion alkaliserades medelst lettabsorption vid Å max 300 nm tíllvaratogs och lyofili- serades för erhållande av 58 mg (11 % utbyte) av den i rubri- ken angivna föreningen som ett blekgult pulver. IR (KBr) Y 3400, 1750 och 1590 crf). ,\ max (H20) 292 nm (e 7081). Nm (nzo) S 1,13 13n,d,J= 6,5 sz), 1,23 (an, a, J=e,s Hz), 3,18 (1H, m), 3,45 (1H, q, J=6,0 och 2,1 Hz), 4,0-4,4 (48, m), 4,65 (3H, s), 7,79 (2H, m), 8,30 (1H, m) och 8,60 (TH, m). 461 754 S 52 Exemgel 2 Framställning av 3-[Ä-(1-metylpyridiniummetanti§7-6OK-¿j-(R)- -hydroxiety{7-4ß -metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Q7hept-2-en-2- -karboxylat 1» m ca; . 2) cr3so3ca3 /L n N / s " 6 , o-Pwøvz -------} o ' 'Gå 3) PCI/Hz coze cøzmæ in r\/ _ 14 f\/ 3-[Z-(1-metylpyridiniummetantiqj-6BL-LI-(R)-hydroxietyL]- -45 -metyl-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.Q7hept-2-en-2-karboxylat (14) Denna förening erhölls som ett gult pulver i 15%-igt utbyte utgående från föreningen 10 på samma sätt som beskrivits i exempel 1. m (xsryY 3410, 1750 och 1eso cnff. uv Amax (H20) 293 nm (f. 7295). NMR (D20) (f 1,15 (BH, d, J=6,5 Hz), 1,20 (BH, d, J=6,5 Hz), 3,20 (TH, m), 3,45 (111, q, J=6,0 och 2,0 Hz) 4,11 (1H, q, J= 8,0 och 2,0 Hz), 4,20 (1H, m) och 4,35 (sa, s), 7,95 (zn, d, J=s,2 Hz) een 8,72 (2a,'d, J=s,2 Hz). 461 734 53 Exemgel 3 Framställning av 3-¿§-(1-metylpyridinium)metantiqj-606-Äf- -(R)-hydroxietyly-4fl)-metyl-7-oxo-1-azabicyklo¿3.2.Q]hept-2- en-2-karboxylat 1) ss j” æ.The mixture was hydrogenated under a pressure of 2.45 kg / cm 2 in a Parr shaker for 45 minutes. The mixture was filtered through a pad of Celite and the catalyst was washed with 2 x 10 ml of water. The combination of filtrate and washings was extracted with 2 x 100 ml of ether and lyophilized to give a yellow powder, which was purified on 10 g of a reverse phase column C18 BONDPAK eluting with 5% CH 3 CN in water under a pressure of 0.56 kg. / cmz high pressure liquid chromatography and fractions with an ultraviolet. Each 15-ml fraction was alkalized by light absorption at Å max 300 nm was taken up and lyophilized to give 58 mg (11% yield) of the title compound as a pale yellow powder. IR (KBr) Y 3400, 1750 and 1590 crf). λ max (H 2 O) 292 nm (ε 7081). Nm (nzo) S 1.13 13n, d, J = 6.5 sz), 1.23 (an, a, J = e, s Hz), 3.18 (1H, m), 3.45 (1H , q, J = 6.0 and 2.1 Hz), 4.0-4.4 (48, m), 4.65 (3H, s), 7.79 (2H, m), 8.30 ( 1H, m) and 8.60 (TH, m). 461 754 S 52 Example Gel 2 Preparation of 3- [N- (1-methylpyridinium methanti] 7-6OK-β- (R) -hydroxyethyl {7-4β-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.Q7hept- 2-en-2- -carboxylate 1 »m ca;. 2) cr3so3ca3 / L n N / s" 6, o-Pwøvz -------} o '' Gå 3) PCI / Hz coze cøzmæ in r [14- [3- [Z- (1-methylpyridinium methanethyl] -6BL-L1- (R) -hydroxyethyl] -45-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.1] hept-2-en-2 carboxylate (14) This compound was obtained as a yellow powder in 15% yield starting from compound 10 in the same manner as described in Example 1. m (xsryY 3410, 1750 and 1so cnff. uv Amax (H 2 O) 293 nm (f 7295) NMR (D 2 O) (f 1.15 (BH, d, J = 6.5 Hz), 1.20 (BH, d, J = 6.5 Hz), 3.20 (TH, m) , 3.45 (111, q, J = 6.0 and 2.0 Hz) 4.11 (1H, q, J = 8.0 and 2.0 Hz), 4.20 (1H, m) and 4 , 35 (sa, s), 7.95 (zn, d, J = s, 2 Hz) a 8.72 (2a, 'd, J = s, 2 Hz) 461 734 53 Example 3 Preparation of 3- Β- (1-methylpyridinium) methanethyl-606-f- (R) -hydroxyethyl] -4 fl) -methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.2] hept-2-en-2-carboxylate 1) ss j ”æ.

C33 2) "aæaæz O ' 5 u N / 'Q f o-P(oø)2 o _ \ .ways e: ' 15 ' ^/ f\/ 3-[3-(1-metylpyridinium)metantiq7-6% °ÅJ-(R)-hydroxietyI7- 413-metylâ-oxo-1-azabicyklo[§.2.07hept-2-en-2-karboxylat (15) Denna förening erhölls som ett gult pulver i 27%-igt utbyte utgående från föreningen 10 på samma sätt som beskrivits i exempel 1. IR (KBr)Y” 3420, 1750 och 1610 cm-1. UV Å max (H20) 295 nm (g 8750) NMR (D20) 6 1,10 (an, d, J=6,9 Hz), 1,25 (BH, d, J=6,9 Hz), 1,27 (1H, m), 1,43 (1H, q, J=6,2 och 1,8 Hz), 4,1-4,35 (4H, m), 4,39 (33, s), 8,0 (1H, t, J=8,5 och 6,2 Hz), 8,45 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=6,2 Hz), Och 8,82 (1H, s).C33 2) "aæaæz O '5 u N /' Q f oP (oø) 2 o _ \ .ways e: '15' ^ / f \ / 3- [3- (1-methylpyridinium) methantiq7-6% ° ÅJ - (R) -Hydroxyethyl7- 413-methyl-oxo-1-azabicyclo [§.2.07hept-2-ene-2-carboxylate (15) This compound was obtained as a yellow powder in 27% yield starting from compound 10 on the same procedure as described in Example 1. IR (KBr) Y δ 3420, 1750 and 1610 cm -1. UV λ max (H 2 O) 295 nm (g 8750) NMR (D 2 O) δ 1.10 (an, d, J = 6.9 Hz), 1.25 (BH, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (1H, m), 1.43 (1H, q, J = 6.2 and 1.8 Hz) , 4.1-4.35 (4H, m), 4.39 (33, s), 8.0 (1H, t, J = 8.5 and 6.2 Hz), 8.45 (1H, d , J = 8.5 Hz), 8.70 (1H, d, J = 6.2 Hz), and 8.82 (1H, s).

Analys Ber. för C17H20N2O4-25H2O: C 51,90 H 6,36 N 7,12 C 51,92 H 5,71 N 6,88.Analysis Ber. for C 17 H 20 N 2 O 4 25H 2 O: C 51.90 H 6.36 N 7.12 C 51.92 H 5.71 N 6.88.

Funnet: 461 734 54 Exemgel 4 Framställninq av 3-[3-(1,2-dimetylpyridinium)metantiqï-Sd - -13- (n) -nyarexietyÜ-(ß -mety1-7-exe-1-azebieyknflïzßgjnept- -2-en-2-karboxylat l) HS CH \ CE , .' ' CH _ z) crasoacaa J, 3 . 5 ' 8 U... 4:3 N /I 4)\ G; /- O-HOMZ . _/__ o \ 3) P 11/32 C02 E) 513 C02?N . 16 ' . ,\__ AJ 3-(3- (1 , z-dimeeylpyridinium) metenuq7-s°( -fi- (m -hydrexi- ety§7-4ß -metyl-7-oxo-1-azabicyklo¿§.2.Q7hept-2-en-2- -karboxylat (16) Denna förening erhölls som ett gult pulver i 14%-igt utbyte utgående från föreningen 10 på samma sätt som beskrives i exempel 1. IR (xBnY 3410, 1750 och 1600 emfï. Uv Zs max (1120) 296 nm (á asoo). NMR (nzo) ä 1,25 (sa, a, J=e,s Hz), 1,30 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,95 (BH, s), 3,40 (1H, m), 3,50 (1H, q, J=6,2 Och 1,8 Hz), 4,2-4,4 (4H, m), 4,35 (3H, S), 7,82 (m, t, J=s,s eeh 6,3 mi, 8,40 (m, a, J=s,s Hz) een ' 8,72 (m, d, J=e,3 :mf 55 461 734 Exemgel 5 Framställning av Lfi-(2,4-dimetyl-1,2,4-triazolium)-metantio?- -öfl-¿ï-(R)-hydroxietyL71]4/Örmetyl-7-oxo-1-azabicyklo- L3.2.Qjhept-2-en-2-karboxylat °f= 1) as ca CE? G9 A Máu 21 æsæsæß / J ° e? å ¿ I s) :fa/Hz f\/ g [Ü-(2,3-dimetyl-1,2,4-triazolium)metantiQ7-6M>-[T-(R)-hydr- oxietyi7-êß -metyl-7-oxo-1-azabicyklolfi.2.Q]hept-2-en-2- -karboxylat (17) Denna förening erhölls som ett gult pulver i 9%-igt utbyte utgående från föreningen 10 på samma sätt såsom beskrivits i exempel 1. IR (KßnY 3420, 1756 och 1605 em'1. uvP) max (H20) 291 nn) (2 7850). NMR (D20) g 1,15 (3H, o, J=6,3 Hz, 1,22 (an, d, J=6,3 Hz) 3,35 (m, m), 3,48 (m, q, J=6,o eeh 1,8 Hz), 3,90 (33, s), 4,05 (3H,_s), 4,2-4,4 (4H, m) och 8,80 (1H, s). 461 734 56 Exemgel 6 Framställning av 3-¿2-(1,3-dimetylimidazoliummetantig]-6GL- -L]-(R)-hydroxietyl]¿]4ß -metyl-7-oxo-1-azabicyklo¿3.2_07- hept-2-en-2-karboxylat l di: ”på GE « n ß/XB 03 N ,/Sx :i ° /s I' ' 2) cF3$°3F33 CL: e? /s o-'š (om 2 0 CO PNB 2 a) *N52 '13 _ ' r~./ 3-[2-(1,3-dimetylimidazoliummetantio)-6¿ -¿T-(R)-hydroxietyl7- -4¿ -metylfl-oxo-1-azabicyklo¿B.2_Q7hept-2-en-2-karboxylat (18) Denna förening erhölls som ett gult pulver i 32%-igt utbyte utgående från föreningen 10 på samma sätt såsom beskrivits i exempel 1. IR(KBR)ï' 3400, 1758 och 1600 cm-1. UV,ä max (Hzo) 294 mn (e 7194). Nm (nzmâ 1,10 (an, d, J=6,3 az), 1,25 (BH, d, J=6,3 Hz), 3,30 (1H, m), 3,42 (1H, 1, J=6,0 och 2,2 Hz), 3,85 (6H, s), 4,2-4,6 (4H, m), och 7,A0 (2H, s). 461 754 57 Exgmgg] 7.Found: 461 734 54 Example 4 Preparation of 3- [3- (1,2-dimethylpyridinium) methanethyl-Sd - -13- (n) -nexaryxyl- (β -methyl-7-exe-1-azebicyl) gj en-2-carboxylate 1) HS CH 2 CE,. ' 'CH _ z) crasoacaa J, 3. 5 '8 U ... 4: 3 N / I 4) \ G; / - O-HOMZ. _ / __ o \ 3) P 11/32 C02 E) 513 C02? N. 16 '. , \ __ AJ 3- (3- (1, 2-dimethylpyridinium) methenoq7-s ° (-fi- (m-hydrexyethyl) 7-4β -methyl-7-oxo-1-azabicyclo] .2.Q7hept -2-ene-2-carboxylate (16) This compound was obtained as a yellow powder in 14% yield starting from compound 10 in the same manner as described in Example 1. IR (xBnY 3410, 1750 and 1600 emfï. Uv Zs max (1120) 296 nm (á asoo) NMR (nzo) ä 1.25 (sa, a, J = e, s Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2, 95 (BH, s), 3.40 (1H, m), 3.50 (1H, q, J = 6.2 and 1.8 Hz), 4.2-4.4 (4H, m), 4 35 (3H, S), 7.82 (m, t, J = s, s eeh 6.3 ml, 8.40 (m, a, J = s, s Hz) and 8.72 (m, d, J = e, 3: mf 55 461 734 Example gel Preparation of L fi- (2,4-dimethyl-1,2,4-triazolium) -methanethio- - δ-ö-β- (R) -hydroxyethyl] 71 / Örmethyl-7-oxo-1-azabicyclo- L3.2.Qjhept-2-en-2-carboxylate ° f = 1) as ca CE? G9 A Máu 21 æsæsæß / J ° e? Å ¿I s): fa [H- [2,3-dimethyl-1,2,4-triazolium) methantio] -6M> - [T- (R) -hydroxyethyl] -es-methyl-7-oxo-1- azabicyclo fi.2. Q] hept-2-ene-2-carboxylate (17) This compound was obtained as a yellow powder in 9% yield starting from compound 10 in the same manner as described in Example 1. IR (KsnY 3420, 1756 and 1605 cm -1). uvP) max (H20) 291 nn) (2,7850). NMR (D 2 O) g 1.15 (3H, o, J = 6.3 Hz, 1.22 (an, d, J = 6.3 Hz) 3.35 (m, m), 3.48 (m, q, J = 6.0 eeh 1.8 Hz), 3.90 (33, s), 4.05 (3H, _s), 4.2-4.4 (4H, m) and 8.80 (1H 461 734 56 Example 56 Preparation of 3- (2- (1,3-dimethylimidazoliummethane] -6GL- -L] - (R) -hydroxyethyl] [4] -methyl-7-oxo-1-azabicyclo 3.2_07- hept-2-ene-2-carboxylate l di: "on GE« n ß / XB 03 N, / Sx: i ° / s I '' 2) cF3 $ ° 3F33 CL: e? / S o- 'š (om 2 0 CO PNB 2 a) * N52 '13 _' r ~. / 3- [2- (1,3-dimethylimidazolium methantio) -6¿ -¿T- (R) -hydroxyethyl7- -4¿ - methyl fl-oxo-1-azabicyclo [2.2.1] hept-2-ene-2-carboxylate (18) This compound was obtained as a yellow powder in 32% yield starting from compound 10 in the same manner as described in Example 1. IR ( KBR) ï '3400, 1758 and 1600 cm-1. UV, ä max (Hzo) 294 mn (e 7194) .Nm (nzmâ 1.10 (an, d, J = 6.3 az), 1.25 ( BH, d, J = 6.3 Hz), 3.30 (1H, m), 3.42 (1H, 1, J = 6.0 and 2.2 Hz), 3.85 (6H, s), 4.2-4.6 (4H, m), and 7.0 (2H, s) 461 754 57 Exgmgg] 7.

H š/“a J" c 3 SI x *w I N' N _ I (SR,68)-6-(IR-hydroxíetyl)-4R-metyl-3-[(1,3-dimetyl-l,2,3-tri- azolium-4-yl)-metyltio]-7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2- karboxylat HO H3 9 ovmnz ---* S ß 0 I COZPIB COZPIB I 461 734 58 En kall (5°C) lösning av 4,0 mol (SR,68)-paranitrobensyl-6-(IR- hydroxietyl)-3-(difenylfosfono)-4R-metyl-7-oxo-l-azabicykle- [3.2.0]hept-2-en-2-karbøxylat i 20 ml CH3CN behandlades med 735 mg (5,7 mmol) 4-merkaptometyl-l-metyl-1,2,3-triazol och 646 mg (5 mol; 0,87 ml) diisopropyletylamin. Efter omröríng vid 5°c under 15 min och vid rumstemperatur under 1 h spaddes reak- tionsblandningen med 75 ml Et0Ac, tvättades med kallt vatten, torkades över magnesiumsulfat och indunstades. Det resterande skummet kromatograferades på nltraren Si02 (50 g) under elueríng med kall (s°c) stone (zoo ml) och därefter cH3cn (200 ml). ne ifrågavarande fraktionerna kombinerades och indunstades för er- hållande av ett skumigt fast material. Utbyte: 1,1 g (58,l%). m (cuzclz) šmu: ssos (-ou), 1713 (ß-lextem), 11104 (eaten.H s / "a J" c 3 SI x * w IN 'N _ I (SR, 68) -6- (IR-hydroxyethyl) -4R-methyl-3 - [(1,3-dimethyl-1,2, 3-triazolium-4-yl) -methylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate HO H3 9 furnace --- * S ß 0 I COZPIB COZPIB I 461 734 58 A cold (5 ° C) solution of 4.0 mol (SR, 68) -paranitrobenzyl-6- (1R-hydroxyethyl) -3- (diphenylphosphono) -4R-methyl-7-oxo-1-azabicyclo- [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate in 20 ml of CH 3 CN was treated with 735 mg (5.7 mmol) of 4-mercaptomethyl-1-methyl-1,2,3-triazole and 646 mg (5 mol; 0.87 ml) diisopropylethylamine After stirring at 5 ° C for 15 minutes and at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with 75 ml of EtOAc, washed with cold water, dried over magnesium sulphate and evaporated, the remaining foam was chromatographed on the filter SiO 50 g) eluting with cold (s ° c) stone (zoo ml) and then cH3cn (200 ml) The fractions in question were combined and evaporated to give a foamy solid Yield: 1.1 g (58, l%). m (cuzclz) name: ssos (-ou), 1713 (ß-lextem), 11104 (eaten.

Iam: (cnc13)d'= a,21 (za, d, am aromeciex), 1,63 (zu, a, se aro- matisk), 7,45 (13, s, Ar-H), 5,34 (2H, Aßq, H-bensyl), 4,40-3,80 (23, m, H-1', H-S), 4,03 (28, Aßq, -SC82-), 4,06 (33, B, N-CH3), 3,16 (m, m, H-l), 3,27 (ln, de, .15_6=2,s, .11,_6=s,s Hz, n-s), 1,34 (an, a, .11,_2,=s,1, a-r), 1.29 (an, a, :r1_CH3-1,1, 1-cx3). a .ß j; S (amg 3 å? Mira-f ~f ”BM fw cozrua ga cozvns L: æzø [åt-ä En lösning av 1,1 g (2,32 mmol) (SR,65)-paranitrobensyl-6-(1R- hydrøxietyl)-4R~metyl)-3-[(l-metyl-1,2,3-triazol-4-yl)metyltio]- 7-oxo-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylat i 6 ml CH2Cl2 och 5 ml Et20 behandlades droppvis vid rumstemperatur med 419 mg (2,55 mol; 0,29 ml) metyltrífluormetansulfonat. En olja utföll se 461 754 omedelbart. Efter omröring 1 1 h avdekanteradea den överliggande vätskan och olja tritureradee i Et20 för erhållande av ett ljus- gult pulver. Utbyte: 1,31 g (88,6%). - 1,02 g (1,6 mel) av den kvatärníeerade föreningen, upplöat i 25 ml THF, 25 ml EtgO och 16 ml fosfatbuffert (l,2M; pH 7,0) hydrerades under 60 min i närvaro av 10% Pd.C (1,0 9); tryck: 2,80 kg/cmz. Därefter kyldes reaktionsblandníngen i ie och filtrerades och filtratet extra- herades med 2 x 20 ml Bt20. Vattenlösníngen kromatograferades på reverserad fas -S102 (20 g) under eluering med 200 ml kallt (5°C) vatten och 100 ml 5% CH3CN i vatten. De ifrågavarande fraktio-nerna kcmbinerades och lyofiliseradee. Utbyte: 320 mg (same). m (Nujol) 0 u: 1151 (za-laxen), 1eoo m* (kar- baxylat). lm (nusoa ; 8,90 (111, s, Ar-n), 4,ss-a,1s (m, komplext mönster, H-1', H-5, -S-CH2-), 4,27 (SH, B, NCH3)2], 3,2-2,a (za, m, 11-1, 11-6), 1,14 (311, d, .11,_2,=s,2, n-zq, 0,96 (an, d, JI_CH3=G,9, 1-cn3). u.v. Åmax px 1,4: 296 my (vaos).Iam: (cnc13) d '= a, 21 (za, d, am aromeciex), 1.63 (zu, a, se aromatic), 7.45 (13, s, Ar-H), 5.34 (2H, Aßq, H-benzyl), 4.40-3.80 (23, m, H-1 ', HS), 4.03 (28, Aßq, -SC82-), 4.06 (33, B , N-CH3), 3.16 (m, m, H1), 3.27 (ln, de, .15_6 = 2, s, .11, _6 = s, s Hz, ns), 1.34 (an , a, .11, _2, = s, 1, ar), 1.29 (an, a,: r1_CH3-1,1, 1-cx3). a .ß j; S (amg 3 å? Mira-f ~ f ”BM fw cozrua ga cozvns L: æzø [åt-ä A solution of 1.1 g (2.32 mmol) (SR, 65) -paranitrobenzyl-6- (1R- hydroxyethyl) -4R-methyl) -3 - [(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl) methylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2 carboxylate in 6 ml of CH 2 Cl 2 and 5 ml of Et 2 O were treated dropwise at room temperature with 419 mg (2.55 mol; 0.29 ml) of methyl trifluoromethanesulfonate. An oil precipitated see 461 754 immediately. After stirring for 1 hour, decant the supernatant and oil triturated in Et 2 O to give a light yellow powder. Yield: 1.31 g (88.6%). 1.02 g (1.6 ml) of the quaternary compound, dissolved in 25 ml of THF, 25 ml of Et 2 O and 16 ml of phosphate buffer (1.2M; pH 7.0) were hydrogenated for 60 minutes in the presence of 10% Pd. C (1.09); pressure: 2.80 kg / cmz. Then the reaction mixture was cooled in 1 g and filtered and the filtrate was extracted with 2 x 20 ml of Bt 2 O. The aqueous solution was chromatographed on reverse phase -S10 2 (20 g) eluting with 200 ml of cold (5 ° C) water and 100 ml of 5% CH 3 CN in water. The fractions in question were combined and lyophilized. Yield: 320 mg (same). m (Nujol) 0 u: 1151 (za-laxen), 1eoo m * (carbaxylate). lm (nusoa; 8.90 (111, s, Ar-n), 4, ss-a, 1s (m, complex pattern, H-1 ', H-5, -S-CH2-), 4.27 ( SH, B, NCH 3) 2], 3.2-2, a (za, m, 11-1, 11-6), 1.14 (311, d, .11, _2, = s, 2, n- zq, 0.96 (an, d, JI_CH3 = G, 9, 1-cn3). uv Åmax px 1.4: 296 my (vaos).

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 35 461% 754 6° l. Föreningar med formeln RIS ”H I n __Eä:f i 2: I 0 ”in 25 4"” coon O vari R1 är väte, alkyl eller hydroxlsubetituerad alkyl med 1-10 kol- atomer; R2 är väte, en anjoniek laddning eller en konventionell, lätt avlägsningebar karboxylekyddegrupp, under förutsättning att, när R2 är väte eller en skyddegrupp, det även är närvarande en mot- anjon; R15 är alkyl med l-10 kolatomer; A är rak eller grenad C1-C5-alkylen; och f/,~\¥:-ns \_/ á är en grupp med formeln (a) ns É 5 85 vari ns ar cï- 4-a1xy1 och ne (b) _ Rs 6 §e - R 1/ R? vari Rs år C1-C¿-alkyl och R6 C1-C¿-alkyl: är väte eller C1-C¿-alkyl; 7 och R är väte eller 10 15 20 25 30 35 461 754 61 (c) IL vari as ar c1-c¿-a1ky1 och a af c,-c¿-nlxyl ellgr fenyl- (G1-C¿-alkyllz (4) | I: 1 vari as ar c1-c¿-alkyl och Rs ar c1-c.-alkyl; (6) *x I š gå *E R vari Rs är C1-C¿-a1k§1 och R är C1-C¿-alkyl; (f) 32 _| ---N ï-trsll--f vari R5 är Cl-C4-alkyl; eller <9) n§šl vari R5 ar cl-c4¿a1ky1 och a ar cl-c4-alxyl; och farmaceutiskt gødtagbara salter därav. -n 10 15 20 25 30 35 62 2. Föreningar enligt krav 1, att R1 är k ä n n e t e c k n a d e därav, ?H CH3CH- och att den absoluta konfigurationen år SR, GS, BR. 3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k 5 n n e t e c k n a d e därav, att A är -CH2- eller -CH2CH2-. 4. Föreningar enligt krav 1, att k 8 n n e t e c k n a d e därav, -R är en grupp med formeln (a) C043: (b) /_\ e \cH3 cëse I \ a o (c) Ö U _ -cazcnzcna can (0) \3 '(5) .-:äs / \ _í_\ en: ... \ s ena 10 15 20 25 30 35 461 734 63. cu 63": ca an, s (e) (n) ï/sk N H , 3 “ß i? (1) (i) 4:32 N 0? §\ /2 ena e' ena (k) Û u) / ° . ca C33 'O N 3 C33 C33 m eller (n) 03 n / “a /uv s/u -caa / C53 och farmaceutískt godtagbara salter därav. 5. Föreningar enligt krav 1, k E n n e t e c k n a d e därav, att . (b) - Tsm2°“2_©ø'°”3 10 15 20 25 30 35 64 1 1 f* 0 (e) (d) -scaz / \ 'scaz |0 :ëwflz (f) 0 (etscxzcnz-Ö -Sflflz-G' 'cazcflzcña (q) _SCH2 / \ lth) -scnz \\ C113 G13 ca efua »g 3 u» / \ CH -scaz fn] 'S932 y 3_ (111-3/ e . (m) (n) -SCH2 I \ z C113 *fo SCB 2 cáa ' 2 ( l O| P I' I - I 3 en _ 3 -scnz-íàca 3 an: 1 till!! (Dzlfi-spektx-'umet visar karaktäristiska toppar vid G: 1,23 (33, 6, J=6,4 Hz), 3,12 (28,-q, Jl1,4, 8,9 Hz), 3,39 (18, q, J=2,7, 6,0 Ez), 4,07-4,68 (103), nl, i, 8,19 (13, s) 1 10 15 20 25 30 35 (G) aar1 ss 461 734 HNMR (D20)-spektrumet visar karaktäristiska toppar 6: d' J=6|4 32)' q; Jg3g7| Qrø Hz)| q] 119216; 610 82); 3|95"4p65 m)| 8,62 (18, 8); (r) -scuz N ' e , M2/ ß -C33 CH | 3 (t) u° -scaríïq -cn coo 2 eller 9 3 CH (v) [Mur a . i 1%! ' CH och farmaceutiskt godtagbara salter dlray. 6. Föreningar enligt krav 5, a k 3 n n e t e c k n a d e därav, att R2 är p-nitrobensyl eller en anjonísk laddning. 461 734 66 7. Föreningar enligt krav l, k 5 n n e t e c k n a d e därav, att de har formeln OH 5 (R) JII' 10 vari substituenterna har de í kravet l angivna betydelserna. 3 . Föreningar enligt krav 7 med formeln oa C83 1s (zu/LW § 20 vari R2 är väte, en anjonisk laddning eller en konventio- nell, lâtt avlägsningsbar karbonylskyddsgrupp, med det förbehållet att, när R2 är väte eller en skyddsgrupp, även en motjon är närvarande; och farmaceutiskt godtagbara sal- ter därav. 25 9. Föreningar enligt krav 7 uæd formeln CH 30 °H 2* 3 /tfl-í scazcaz f \ (a) I n* ' .O | Ä N cooaz CH; 35 vari R2 har den i krav 3 angivna betydelsen. 10. Föreningar enligt krav 7 med formeln 461 734 \Ae . scazcafi/ Nçfl; 3 OOR 67 vari R2 har den i krav 3 angivna betydelsen. 11- Föreningar enligt krav 7 med formeln . C33 OH \ 0 R. ( ) W, / \ 0/ vari R2 har den 1 krav 8 angivna betydelsen. . 12. Föreningar enligt krav 7 med formeln vari R2 har den 1 kravet 8 angivna betydelsen. 13. Föreningar enligt krav 7 med formeln - - -- -..v "aa-...qvv-r - .n 461 734 68 vari R2 har den 1 kravet 3 angivna betydelsen. 144 Föreningar enligt krav 7 med formeln vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 15. Föreningar enligt krav 7 med formeln øa (R) ell' vari R2 har den i kravet 3 angivna betydelsen. 15 . Föreningar enligt krav 7 med formeln 2 vari R har den i kravet 8 angivna betydelsen. 17. Föreningar enligt krav 7 med formeln 461 734 69 3 vari RZ har den i kravet 8 angivna betydelsen. 15. Föreningar enligt krav 7 med formeln OH S m; , 1,, \ I J e, ef” C113 vari R2 har den i kravet 3 angivna betydelsen. 19. Föreningar enligt krav 7 med formeln CH OH 3 CH (R) u' | 3 / \ ° f S-CH N-CHB f/ ° ocaz vari Rz har den i kravet 3 angivna betydelsen. 20. Föreningar enligt krav 7 med fiormeln 461 734 vo cs ox H 3 _ ïaz f-*Llfl :E '] I 2 \ / . e? 4h__'N ° ooaz C33 vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 21. Föreningar enligt krav 7 med formeln vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 22. Föreningar enligt krav 7 med formeln vari R? har den i kravet 8 angivna betydelsen. . 23. Föreningar enligt krav 7 med formeln ¿1 461 754 cícoo” " (R) §@2 saü \ \ Ke OOR2 ÉH3 vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 24. Föreningar enligt krav 7 med formeln oz I 9,3 (R) ”I Ne 'l l än :<9 N då ÉH -cooe vari 122 har den i kravet 3 angivna betydelsen. 25. Föreningar enligt krav 7 med formeln CH CH3 I 3 vari Rz har den i kravet 8 angivna betydelsen. 26 . Föreningar enligt krav 7 med formeln 461 734 72 nu :NN/ena SCH2 1/ I .FN \oo1z2 :H3 vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 27. Föreningar enligt krav 7 med formeln | on _ CH: | 5 C33 I (R) ' 2 ' ' 'lå N vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 28. Föreningar enligt krav 7 med formeln 03 (ä) 'I 11. då vari R2 har den i kravet 8 angivna betydelsen. 29. Föreningar enligt krav 7 med formeln 461 734 73 (R) 5 vari R2 har den 1 kravet 3 angivna betydelsen. 10 30. Förferande för framställning av föreningar med formeln R 15 0 R; N-R? 4/"';N 0 / 20 vari R1, R2, R15 25 her de i kravet 1 angivna betydelserne och R8 är väte, kän_netecknatdäramattman " (1) omsätter en nëllanprodnkt med føzmeln ao ' III 35 10 15 20 25 30 35 .461 754 74 vari R1, R8 och R15 har ovan angivna betydelser och R2' är en konventionell, lätt avlägsningsbar karboxylskydds- grupp, i ett inert organiskt lösningsmedel med ett rea- gens, som har förmåga att införa en konventionell utträ- dande grupp L i 2-ställningen i mellanprodukten III 2 för erhållande av en mellanprodukt med formeln 15 agg R nl 5 I- IV COORZ' vari R1, R8, R15 och R2' har ovan angivna betydelser och L är en konventionell utträdande grupp; (2) omsätter mellanprodukten IV i ett inert organiskt lösningsmedel och i närvaro av en bas med ett merkaptan- reagens med formeln HS-A N p vari A har ovan angivna betydelse och är en monocyklisk, aromatisk hetero- cyklisk gruPP, som innehåller en kvfitärniserbár kväve- atom i ringen, varvid nämnda ring är bunden till A via en ringkolatom, för erhållande av en mellanprodukt med formeln -4 II ___ - 10 15 20 25 30 35 vari 111, Ra, E15, A, få' och har ovan angivna betydelser: (3) omsätter mellanprodukten II i ett ineri: organiskt lösningsmedel med ett alkyleringsmedel med formeln RS-x' vari RS har ovan angivna betydelse och X' är en konven- tionell utträdande grupp, så att Rs-gruppen kvatärni- seras med ringkväveatomen i substituenten N 1 mellanprodukten II och bildar en förening med formeln I' G vari RI, Ra, Rfi. 112., NIC: -35 och X' har ovan an- i givna betydelser: och att man, om så önskas, ersätter nptjmun X' med en annan Iotjon och , om så önskas, avlägsnar karbosgylskydds- gruppen Ra' för erhållande av den-önskade avblookerade föreningen med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart salt därav. _ 31-- förfarande enligt krav 30, k l n n e t e c k - n a t .d&rav, att kvatärniseringssteget utförs efter avlägsnande av karboxylskyddsgruppen R2'.1. 0 15 20 25 30 35 461% 754 6 ° 1. Compounds of the formula RIS "HI n __Eä: fi 2: I 0" in 25 4 "" coon O wherein R 1 is hydrogen, alkyl or hydroxyl-substituted alkyl of 1-10 carbon atoms; R 2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional, readily removable carboxyl protecting group, provided that when R 2 is hydrogen or a protecting group, a counter anion is also present; R 15 is alkyl of 1 to 10 carbon atoms; is straight or branched C 1 -C 5 alkylene, and f 1, is a group of the formula (a) ns E 5 85 wherein ns is c 1 -C 4 -alkyl and ne (b) R 6 is a C 1 -C 4 alkyl and R 6 is C 1 -C 6 alkyl: is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl; 7 and R are hydrogen or 461 754 61 (c) IL var as ar c1-c¿ -alkyl and a by c, -c¿-nxyl or phenyl- (G1-C¿-alkyl) (4) | I: 1 vari as ar c1-c¿ alkyl and R 5 are C 1 -C 6 alkyl; (6) * x I š go * ER wherein R 5 is C 1 -C 6 alkyl and R is C 1 -C 6 alkyl; Wherein N 5 is C 1 -C 4 alkyl, or (9) wherein R 5 is C 1 -C 4 alkyl and a is C 1 -C 4 alkyl; aceutically fertilizable salts thereof. -n 10 15 20 25 30 35 62 2. Compounds according to claim 1, that R 1 is characterized by,? H CH 3 CH- and that the absolute configuration is SR, GS, BR. Compounds according to claim 1 or 2, wherein A is -CH 2 - or -CH 2 CH 2 -. Compounds according to claim 1, wherein k 8, wherein - R is a group of the formula (a) CO 43: (b) / _ \ e \ cH3 cese I \ ao (c) Ö U _ -cazcnzcna can (0) \ 3 '(5) .-: äs / \ _í_ \ en: ... \ s ena 10 15 20 25 30 35 461 734 63. cu 63 ": ca an, s (e) (n) ï / sk NH , 3 “ß i? (1) (i) 4:32 N 0? § \ / 2 ena e 'ena (k) Û u) / °. Ca C33' ON 3 C33 C33 m eller (n) 03 n / A / uv s / u -caa / C53 and pharmaceutically acceptable salts thereof. Compounds according to claim 1, characterized in that (b) - Tsm2 ° “2_ © ø '°” 3 10 15 20 25 30 35 64 1 1 f * 0 (e) (d) -scaz / \ 'scaz | 0: ëw fl z (f) 0 (etscxzcnz-Ö -S flfl z-G' 'cazc fl zcña (q) _SCH2 / \ lth) -scnz \\ C113 G13 ca efua »g 3 u» / \ CH -scaz fn] 'S932 y 3_ (111-3 / e. (M) (n) -SCH2 I \ z C113 * fo SCB 2 cáa' 2 (l O | PI 'I - I 3 en _ 3 -scnz-íàca 3 an: 1 till !! (Dzl fi- spectx-'umet shows characteristic peaks at G: 1,23 (33, 6, J = 6,4 Hz), 3 , 12 (28, -q, J1.4, 8.9 Hz), 3.39 (18, q, J = 2.7, 6.0 Ez), 4.07-4.68 (103), nl , i, 8.19 (13, s) 1 10 15 20 25 30 The (G) aar1 ss 461 734 HNMR (D 2 O) spectrum shows characteristic peaks 6: d 'J = 6 | 4 32)' q; Jg3g7 | Qrø Hz) | q] 119216; 610 82); 3 | 95 "4p65 m) | 8.62 (18, 8); (r) -scuz N 'e, M2 / ß -C33 CH | 3 (t) u ° -scaríïq -cn coo 2 eller 9 3 CH ( v) [Mur a. in 1%! CH and pharmaceutically acceptable salts dlray 6. Compounds according to claim 5, characterized in that R 2 is p-nitrobenzyl or an anionic charge 461 734 66 Compounds according to claim 1 , characterized in that they have the formula OH 5 (R) JII '10 wherein the substituents have the meanings given in claim 1. Compounds according to claim 7 of the formula oa C83 1s (zu / LW § 20 wherein R2 is hydrogen, an anionic charge or a conventional, readily removable carbonyl protecting group, with the proviso that, when R 2 is hydrogen or a protecting group, a counterion is also present, and pharmaceutically acceptable salts thereof Compounds according to claim 7 of the formula CH 30 ° H 2 * 3 / t fl- í scazcaz f \ (a) I n * '.O | Ä N cooaz CH; wherein R 2 has the meaning given in claim 3. Compounds according to claim 7 of the formula 461 734 \ Ae. Scazca fi / Nç fl; 3 OOR 67 vari R2 has the meaning specified in claim 3. Compounds according to claim 7 of the formula. C33 OH \ 0 R. () W, / \ 0 / wherein R2 has the meaning given in claim 8. . Compounds according to claim 7 of the formula wherein R 2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of the formula - - - - - .. v "aa -... qvv-r - .n 461 734 68 wherein R 2 has the meaning given in claim 3. 144 Compounds according to claim 7 of the formula wherein R 2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of the formula øa (R) or 'wherein R 2 has the meaning given in claim 3. Compounds according to claim 7 of the formula 2 wherein R has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 having the formula 461 734 69 3 wherein R 2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 having the formula OH S m;, 1 ,, \ IJ e, ef 'C113 wherein R 2 has the Compounds according to Claim 7 of the formula CH OH 3 CH (R) u '| 3 / \ ° f S-CH N-CHB f / ° ocaz wherein R 2 has the meaning given in claim 3. Compounds according to claim 7 having the formula 461 734 vo cs ox H 3 _ ïaz f- * Llfl: E '] I 2 \ /. E? 4h __' N ° ooaz C33 wherein R2 has the meaning given in claim 8. 21. Compounds. according to claim 7 with the formula wherein R 2 has the one specified in claim 8 na meaning. Compounds according to claim 7 having the formula wherein R has the meaning specified in claim 8. . Compounds according to claim 7 of the formula ¿1 461 754 cícoo "" (R) § @ 2 saü \ \ Ke OOR2 ÉH3 wherein R 2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of the formula oz I 9.3 (R) 'I Ne' ll than: <9 N when ÉH -cooe wherein 122 has the meaning given in claim 3. Compounds according to claim 7 of the formula CH CH3 I 3 wherein R 2 has the meaning given in claim 8. 26 Compounds according to claim 7 of the formula 461 734 72 nu: NN / ena SCH2 1 / I .FN \ oo1z2: H3 wherein R2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of the formula | on _ CH: | 5 C33 I (R) '2' '' was N wherein R2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of formula 03 (ä) 'I 11. then wherein R 2 has the meaning given in claim 8. Compounds according to claim 7 of the formula 461 734 73 (R) wherein R 2 has the meaning given in claim 3. 30. Process for the preparation of compounds of the formula R 15 0 R; NR? 4 / "'; N 0/20 wherein R1, R2, R15 have the meanings given in claim 1 and R8 ä Hydrogen, characterized in that the compound is "(1) reactes a nilane product with the parent compound wherein R 1, R 8 and R 15 have the meanings given above and R 2 'is a conventional, readily removable carboxyl protecting group. in an inert organic solvent with a reagent capable of introducing a conventional leaving group L in the 2-position of intermediate III 2 to give an intermediate of formula 15 ag R nl 5 I-IV COORZ 'wherein R1 , R 8, R 15 and R 2 'have the meanings given above and L is a conventional leaving group; (2) reacting the intermediate IV in an inert organic solvent and in the presence of a base with a mercaptan reagent of the formula HS-A N p wherein A has the meaning given above and is a monocyclic, aromatic heterocyclic group containing a quaternizer nitrogen atom in the ring, said ring being bonded to A via a ring carbon atom, to obtain an intermediate of the formula wherein III, Ra, E15, A, few and have the above meanings: (3) reactes the intermediate II in an inner: organic solvent with an alkylating agent of the formula RS-x 'wherein RS is as defined above and X' is a conventional leaving group, so that the Rs group is quaternized with the ring nitrogen atom in the substituent N 1 the intermediate II and forms a compound of the formula I 'G wherein R 1, R a, R fi. 112., NIC: -35 and X 'have the meanings given above: and that, if desired, nptjmun X' is replaced with another ion and, if desired, the carbocyl protection group Ra 'is removed to obtain the desired deblocked compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 30, characterized in that the quaternization step is carried out after removal of the carboxyl protecting group R2 '.
SE8305217A 1982-09-28 1983-09-27 NEW CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF SE461734B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42575582A 1982-09-28 1982-09-28
US53001183A 1983-09-09 1983-09-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8305217D0 SE8305217D0 (en) 1983-09-27
SE8305217L SE8305217L (en) 1984-03-29
SE461734B true SE461734B (en) 1990-03-19

Family

ID=27026797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8305217A SE461734B (en) 1982-09-28 1983-09-27 NEW CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF

Country Status (29)

Country Link
KR (1) KR890002228B1 (en)
AR (1) AR241785A1 (en)
AT (1) AT382621B (en)
AU (1) AU575541B2 (en)
CA (1) CA1269978A (en)
CH (1) CH656130A5 (en)
CS (1) CS247168B2 (en)
DD (1) DD212255A5 (en)
DE (1) DE3334937A1 (en)
DK (1) DK442383A (en)
ES (1) ES525983A0 (en)
FI (1) FI78094C (en)
FR (1) FR2533568B1 (en)
GB (1) GB2128187B (en)
GR (1) GR78696B (en)
HU (1) HU191066B (en)
IE (1) IE55947B1 (en)
IL (1) IL69824A (en)
IT (1) IT1163944B (en)
LU (1) LU85021A1 (en)
NL (1) NL8303310A (en)
NO (1) NO163284C (en)
NZ (1) NZ205626A (en)
OA (1) OA07548A (en)
PT (1) PT77404B (en)
SE (1) SE461734B (en)
SU (1) SU1493108A3 (en)
YU (1) YU43196B (en)
ZW (1) ZW20783A1 (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683296A (en) * 1983-03-07 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem intermediates
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
CA1273012A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Burton G. Christensen 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4725594A (en) * 1984-12-13 1988-02-16 Merck & Co., Inc. Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4880922A (en) * 1985-11-22 1989-11-14 Bristol-Myers Company Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
NZ219892A (en) * 1986-04-15 1991-02-26 Merck & Co Inc N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK168047B1 (en) * 1987-12-07 1994-01-24 Lederle Japan Ltd (1R, 5S, 6S) -2-SUBSTITUTED THIO-6-OE (R) -1-HYDROXYETHYLAA-1-METHYL-CARBAPENEM-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, MIXTURES AND PREPARATION
WO1997025325A1 (en) * 1996-01-12 1997-07-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbapenem compounds, their production and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK165280A (en) * 1979-04-19 1980-10-20 Merck & Co Inc PROCEDURE FOR PREPARING 2- AND 6-SUBSTITUTED 1-CARBADETHIAPEN-2-EM-3-CARBOXYLIC ACIDS AND INTERMEDIATES FOR USE IN THE PRESENTATION OF THE PROCEDURE
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
PT73791B (en) * 1980-10-17 1983-10-14 Merck & Co Inc Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
GB2089340B (en) * 1980-10-25 1984-09-19 Beecham Group Ltd -lactam antibiotics their preparation and their use
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
LU85021A1 (en) 1984-04-24
DK442383D0 (en) 1983-09-27
IT8323022A0 (en) 1983-09-27
GB2128187A (en) 1984-04-26
ZW20783A1 (en) 1984-11-28
SE8305217D0 (en) 1983-09-27
CA1269978A (en) 1990-06-05
FI833417A0 (en) 1983-09-23
KR890002228B1 (en) 1989-06-24
NL8303310A (en) 1984-04-16
DK442383A (en) 1984-03-29
FI833417A (en) 1984-03-29
NZ205626A (en) 1986-12-05
PT77404A (en) 1983-10-01
ES8503354A1 (en) 1985-02-16
CH656130A5 (en) 1986-06-13
YU190683A (en) 1985-10-31
SE8305217L (en) 1984-03-29
KR840006249A (en) 1984-11-22
HU191066B (en) 1987-01-28
DE3334937A1 (en) 1984-04-05
GB2128187B (en) 1986-06-18
AU1934283A (en) 1984-04-05
DD212255A5 (en) 1984-08-08
IE832266L (en) 1984-03-28
IL69824A0 (en) 1983-12-30
GR78696B (en) 1984-09-27
GB8325744D0 (en) 1983-10-26
CS247168B2 (en) 1986-12-18
IT1163944B (en) 1987-04-08
FI78094B (en) 1989-02-28
YU43196B (en) 1989-04-30
NO163284C (en) 1990-05-02
OA07548A (en) 1985-03-31
DE3334937C2 (en) 1991-05-02
SU1493108A3 (en) 1989-07-07
FI78094C (en) 1989-06-12
FR2533568A1 (en) 1984-03-30
PT77404B (en) 1986-06-26
ES525983A0 (en) 1985-02-16
FR2533568B1 (en) 1990-01-26
AU575541B2 (en) 1988-08-04
AR241785A1 (en) 1992-12-30
AT382621B (en) 1987-03-25
NO163284B (en) 1990-01-22
IE55947B1 (en) 1991-02-27
ATA344983A (en) 1986-08-15
NO833479L (en) 1984-03-29
IL69824A (en) 1991-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0165384B1 (en) Carbapenem derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0001628B1 (en) 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0037081A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates
US4536335A (en) Carbapenem antibiotics
EP0050334B1 (en) 2-carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same
SE436130B (en) SET TO PREPARE 1-CARB-2-PENEM-3-CARBOXYL ACID
EP0001627A1 (en) 3-Substituted-6-(1&#39;hydroxethyl)-7-oxo-1-azabicyclo(3.2.0.)-hept-2-ene-2-carboxylic acid, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP0037080A1 (en) 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
SE461734B (en) NEW CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
EP0037082A1 (en) Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals
SE460790B (en) NEW CARBON NAMES DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
US5583218A (en) Carbapenem derivatives
HU196071B (en) Process for production of carbopenems and medical compounds containing such compositions
EP0160876A1 (en) 1-Hetero-6-/1-Hydroxyethyl/-2-SR8-1-carbadethiapen-2-EM-3-carboxylic acids
IE840549L (en) Carbapenem process and intermediates
US4224336A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
US4347367A (en) 3-Substituted-6-(1&#39;-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
KR920010076B1 (en) Process for producing carbapenem derivatives
US4347368A (en) 3-Substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
EP0235823B1 (en) Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DE60130916T2 (en) NEW BETA-LACTAM COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US4880922A (en) Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
US6265396B1 (en) β-lactam compounds and process for preparing the same
EP0061231A1 (en) Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8305217-5

Effective date: 19940410

Format of ref document f/p: F