SE456579B - Etrar av substituerade hydroximetylpyraziner, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande dessa - Google Patents

Description

456 579 2 När en av R, Rl och R2 är Cl~C6-alkyl är den företrädesvis Cl-C3-alkyl och ännu lämpligare metyl.

R3 är företrädesvis en grenad eller rakkedjig mättad Cl-C8- -alifatisk kolvätegrupp, i synnerhet Cl-C6-alkyl, företrädes- vis metyl eller etyl.

En föredragen grupp av föreningar är den som representeras av föreningarna med formeln (I) vari R och R2 båda är väte, Rl är Cl-C6-alkyl och R3 är Cl-C6-alkyl.

Mera föredragna föreningar enligt uppfinningen är föreningar- na med formeln (I) vari R och R2 båda är väte, Rl är Cl-C3- -alkyl och R3 är Cl-C4-alkyl; och i synnerhet föreningarna med formel (I) vari R och R2 båda-är väte, Rl är metyl och R3 är metyl eller etyl.

Exempel på särskilt föredragna föreningar enligt uppfinningen är: 2-metoxi-metyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-etoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-n-propyloximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-i-propyloximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-n-butyloximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-tert-butyloximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid; 2-n-pentyloximetyl-5-metylpyrazin-4~oxid; 2-n-hexyloximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid.

Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas medelst ett förfarande omfattande: a) omsättning av en förening med formeln (II) ï 12 . N R' 1 I \“ 2 (II) 12 \N/ ca --x - 456 579 med en förening med formeln (III) Y - R3 vari i de ovanstående formlerna (II) och (III) R, Rl, (III) R2 och R3 definieras som ovan, och en av grupperna X och Y är halo- gen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol och den andra är en grupp -OM, vari M är väte eller en katjon, eller b) oxidation av en förening med formeln (IV) (IV) vari var och en av R', R'l och R'2, som är lika eller olika, är väte eller metyl och R3 är såsom anges ovan, varvid en före- ning med formeln (I), vari var och en av R, RI och R2, som är lika eller olika, är väte eller metyl och R3 är som defi- nierats ovan, erhålles; och, om så önskas, omvandling av en förening med formeln (I) som sålunda framställts till en annan förening med formeln (I); och/eller, om så önskas, separation av en blandning av isomerer av föreningar med formel (I) till de enkla isomererna.

När en av X och Y är halogen är den företrädesvis klor eller brom.

När en av X och Y är resten av en reaktiv ester av en alkohol är den företrädesvis -0-mesyl eller -0-tosyl.

När en av X och Y är en grupp -OM, är M företrädesvis en katjon, företrädesvis en alkalimetallkatjon, exempelvis natrium eller kalium.

När sålunda X är halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol omsättes föreningen med formeln (II) med en före- 456 579 ning med formel (III) vari Y är en grupp -OM; medan när X representerar en grupp -OM föreningen med formel (II) omsättes med en förening med formel (III) vari Y är halogen eller en rest av en reaktiv ester av en alkohol. Omsättning- en mellan en förening med formel (II) och en förening med formel (III) kan genomföras, exempelvis genom användning av ekvimolära mängder av reaktanterna i ett lösningsmedel, så- som ett aromatiskt kolväte, företrädesvis bensen, toluen eller xylen; eller dimetylformamid, dimetylacetamid, hexa- metylfosfortriamid, tetrahydrofuran, dioxan eller l,2-dime- toxi-etan, vid temperaturer i allmänhet från ungefär 20°C till âterflödestemperaturen för det använda lösningsmedlet, med reaktionstider av vanligtvis från ungefär l timme till i grovt sett l2 timmar. Oxidationen av en förening med for- mel (IV) kan exempelvis genomföras genom organiska persyror, exempelvis perättiksyra, permaleinsyra, monoperftalsyra eller m-klorperbensoesyra, framställda in situ genom omsättning av väteperoxid, exempelvis 30-36% vikt/volym väteperoxid, med den motsvarande syran, vid temperaturer varierande från ungefär 20°C till återflödestemperaturen för den reagerande blandningen, under reaktionstider varierande från ungefär 1 timme upp till ungefär 12 timmar.

Såsom angetts ovan kan en förening med formel (I) om så öns- kas omvandlas till en annan förening med formel (I); detta valfria förfarande kan genomföras medelst metoder som är kända i och för sig.

Separation av en blandning av isomerer till de enkla isomerer- na kan även genomföras medelst konventionella metoder.

Föreningar med formel (III) är kända inom litteraturen.

Föreningar med formel (II) vari X är en hydroxigrupp kan er- hållas genom reduktion av föreningar med formel (V) 456 579 s o R1\ N Ra ] (v) R n \z vari R, Rl och R2 definieras som ovan och Z betecknar en fri, saltbildad eller förestrad karboxigrupp.

När i en förening med formel (V) Z är en saltbildad karboxigrupp kan saltet antingen vara ett salt av en organisk bas eller ett salt av en oorganisk bas; företrädesvis är det ett alkalimetallsalt.

När i en förening med formel (V) Z är en förestrad kar- boxigrupp kan estern exempelvis vara en alkylester; företrä- desvis är den en Cl-C6-alkoxikarbonylgrupp, i synnerhet metoxi- eller etoxi-karbonyl.

Reduktionen av en förening med formel (V) vari Z är förestrad karboxyl för erhållande av en förening med formel (II) vari X är OH kan exempelvis genomföras med användning av natrium- borhydrid som reduktionsmedel i ett lösningsmedel, såsom metanol, etanol eller isopropanol eller en blandning av ett av dessa lösningsmedel med vatten i förhållanden som varierar beroende på lösligheten för utgångsprodukten; nämnda reduk- tion kan även utföras exempelvis med användning av litium- aluminiumhydrid i inerta lösningsmedel, såsom vattenfri di- etyleter eller vattenfri tetrahydrofuran vid temperaturer som, i båda fallen, varierar från ungefärligen OOC till lös- ningsmedelsåterflödestemperaturen, under reaktionstider av mellan ungefär 30 minuter och ungefär 24 timmar.

Reduktionen av en förening med formel(V) vari Z betecknar en fri karboxylgrupp för framställning av en förening med 456 579 formel (II) vari X är OH genomföres företrädesvis med använd- ning av litiumaluminiumhydrid i inerta lösningsmedel, såsom vattenfri etyleter, vattenfri dietylenglykoldimetyleter, vattenfri tetrahydrofuran eller blandningar därav, eller med användning av i förväg framställda lösningar av borhydrid i de nyssnämnda vattenfria lösningsmedlen, eller borhydrid framställd in situ i reaktionsmediet av natriumborhydrid och bortrifluorideterat, företrädesvis i dietylenglykoldime- tyleter, vid temperaturer varierande från ungefär OOC till lösningsmedelsåterflödestemperaturen under reaktionstider av mellan ungefär 30 minuter och 12 timmar.

Reduktion av en förening med formel (V) vari Z betecknar en saltbildad karboxigrupp för framställning av en förening med formel (II) vari X är OH genomföres företrädesvis under be- tingelser analoga med de som användes vid reduktion av en förening med formel (V) vari Z är en fri karboxigrupp; Föreningarna med formel (II) vari X är -OM, vari M är en katjon, exempelvis en alkalimetallkatjon, kan erhållas från de motsvarande föreningarna med formel (II) vari X är -OH, genom behandling med en stark lämplig bas, exempelvis natrium- amid eller kaliumamid, eller genom behandling med hydriden av 'en alkalimetall, företrädesvis natriumhydrid, vid de beting- elser som vanligtvis användes i organisk kemi för denna typ av saltbildning.

Föreningarna med formel (II) vari X är halogen kan erhållas av de motsvarande föreningarna med formel (II) vari X är -OH medelst kända metoder, exempelvis genom behandling med SOCl2 genom konventionella metoder för organisk kemi, eventu- ellt i närvaro av en lämplig katalysator, exempelvis ZnCl2, eller genom behandling med SOCl2 eller oxalsyradiklorid i dimetylformamid, genom bildning av ett Vilsmeier-reagens.

Föreningarna med formel (II) vari X är resten av en reaktiv ester av en alkohol, exempelvis en -0-mesyl eller -O-tosyl- 456 579 -grupp kan framställas av de motsvarande föreningarna med formel (II), vari X är -OH medelst kända metoder, exempelvis genom behandling med den lämpliga acylhalogeniden, företrä- desvis klorid, exempelvis med p-toluensulfonylklorid eller metansulfonylklorid varvid man exempelvis arbetar i vatten- fri pyridin vid rumstemperatur.

Föreningarna med formel (IV) är kända [exempelvis beskrives de i J.Org.Chem. 26(3), 2356, (l960)] eller kan framställas medelst kända metoder av kända föreningar, exempelvis såsom beskrives i ovanstående hänvisning. Även föreningarna med formel (V) är kända [exempelvis beskri- ves de i European Journal Medicine Chemistry-Chimica Thera- peutica: 15, 157, (1980)) eller kan framställas medelst kän- da metoder, exempelvis såsom beskrives i ovanstående hänvis- ning.

Föreningarna enligt uppfinningen besitter en förhöjd lipid- sänkande aktivitet, i synnerhet en anti-lipolytisk aktivitet (minskning av plasmafria fettsyror), triglycerid-, kolesterol- och plasmafosfolipid-sänkande aktivitet.

Ovanstående aktiviteter för föreningarna enligt uppfinningen utvärderades, på grupper om fem, sex eller tolv OFA-Ico:SD (IOPS Caw) rått0r av hankön med medelvikt 180 g,gm(n5augfü;fi9- ta ilßtimmar, med vatten ad libitum.

De föreningar som skulle testas uppslammades i Methocel(R) (0,5% i destillerat vatten) och administrerades medelst mag- sond och i doser varierande från l till 50 mg/kg kroppsvikt, vardera i en volym om 0,5 ml per l0O g kroppsvikt.

Djuren avlivades vid tidpunkter varierande från den första till sjunde timmen efter behandling.

Gmgrom djur behandlade med enbart suspensionsmedlet (jäm- förelsegrupper) fanns tillgängliga för varje provtagningstid. 456 579 Vid de angivna tiderna avlivades behandlade djur och jämförel- sedjur och blod uppsamlades.

Det plasma som erhölls genom centrifugering av blodproven, med tillsats av 1% heparin i saltlösning (0,1 ml för 5 ml blod) analyserades beträffande följande variabler: a) Fria fettsyror: medelst metoden enligt Dole modifierad av Trout : Dole V.P. - Clin. Invest., 35, 150, (1956): Trout D.L. - J. Lip. Res., l, 199, (1960)). b) Triglyceriderz medelst metoden enligt Mendez; Mendez J. - Clin. Chem., 21, N. 6, 768, (1975). c) Total kolesterol: medelst metoden enligt Allaing Allain C. et al. - Clin. Chem., 20, 470, (1974). d) Fosfolipiderz medelst metoden enligt Takayama; Takayama M.- - Clin. Chim. Acta, 79, (1977).

I synnerhet studerades antilipolytaktiviteten för föreningen 2-metoximety1-5-metylpyrazin-4-oxid, kodnummer FCE 21990, i jämförelse med föreningen 2-hydroximetyl-5-metypyrazin-4- -oxid, kodnummer K 10603, som är den mest aktiva föreningen bland de som beskrives i den amerikanska patentskriften 4.267.327; (tabell l).

Nämnda aktivitet bestämdes enligt de ovan beskrivna metoder- na.

För denna undersökning användes etthundraåtta OFA-Ico: SD (IOPS Caw) hanrâttor.

De två föreningarna administrerades oralt i enkeldoser om 50 mg/kg per os.

Blodprov uppsamlades från djuren 120 minuter, 180 minuter, 300 minuter, 360 minuter efter enkeladministreringen. Sex djur avlivades för varje behandling vid provtagningstiderna 120 minuter och 180 minuter och 12 djur vid provtagningsti- derna 300 och 360 minuter.

Bestämning av fria fettsyror (FFA) utfördes på plasmaproven.

FFA-värdena för varje tid och behandling analyserades statis- tiskt på följande sätt: medel och standardfelsberäkning, va- 456 579 riansanalys: Winner, B.J. "Statistical Principles in experi- mental design" - Hill Book Company (London, San Francisco, Toronto, New York - 1962, sid. 56-62) med ett fullständigt randomiserat försöksmönster, och slutligen medelst Dunnett's test: Biometrics, 20, 482, (1964) för varje jämförelse av jämförelsegruppen mot de två behandlade grupperna; (tabell 2).

För enkelhets skull redovisas analysen av variansdata icke här.

Vid tidpunkterna 120 minuter och 180 minuter efter administre- ring visades medel-FFA-värdena för grupperna av råttor som administrerats FCE 21990 och K 10603 med Dunnett's test skilja sig på ett i hög grad signifikant sätt (E><§0,0l) från de motsvarande värdena för jämförelsegruppen, varvid de förra är lägre än de senare.

Vidiiäpunkten 300 minuter skilde sig återigen båda medelvär- dena för värdena för de två behandlade grupperna från det motsvarande jämförelsegruppmedelvärdet, varvid detförra var lägre än det senare. En sådan skillnad är signifikant (p2f0,05) för gruppen som adninistrerats K 10603, och i hög grad signifikant (p é;0,0l) för den grupp som behandlats med FCE 21990.

Vid tidpunkten 360 minuter skilde sig medelvärdet för gruppen som administrerats FCE 21990 återigen på ett i hög grad sig- nifikant sätt (p <§0,0l) från medelvärdet för jämförelsegrup- pen, varvid det förra var lägre än det senare.

Medelvärdet för gruppen som administrerats K 10603 skilde sig icke från medelvärdet för jämförelsegruppen.

Man kan därför dra slutsatsen att den antilipolytiska aktivi- teten för föreningen FCE 21990 förblir hög upp till tidpunkt- en 360 minuter: i själva verket är vid denna provtagningstid medelvärdet för FFA-nivåerna för de djur som behandlats med denna förening lägre än det för jämförelsedjuren, med en 456 579 signifikansnivå av p á 0,01.

Den antilipolytiska aktiviteten för föreningen K 10603 är av kortare varaktighet: vid tidpunkten 300 minuter är medel- värdena för FPA-värdena efter administrering av denna före- ning lägre än medelvärdet för jämförelseproven, med en signifikansnivå av p ¿;0,05.

Vid tidpunkten 360 minuter skiljer sig medelvärdet för FFA- -värdena efter administrering av K 10603 icke från det för jämförelsedjuren, vilket innebär att den antilipolytiska effekten har upphört.

Eftersom det är av mycket stor betydelse inom terapi med antilipolytiska medel att deras aktivitet förlängas över tiden så länge som möjligt visar föregående försöksdata klart det framsteg som gjorts med föreningen FCE 21990. 456 579 ll mo mmm mx\HE m mflfiflwcmsmn mnum> Hmw Høfiw Hmunm H G _cwuum> umuwflafiuwww fl wm~o Hmoozuws Amy NHHC NflnC ONE O.HC n m.@Hm~ß> m\@Hm~øm w_NHß.~fl N.~Hß.mH om mowofi z m.mH~_mm @.mHm~mm ~.~Hm.»fl @.NHo_m~ om ommflæ ma; ~.wH>.#> ~.~+@~@@ v_v+w.N@ m.m+m_>m 1 ^«V >oumwmHmumwEmn own _ oem owfl ond , . _ _ _ mo Lwa w:\m= wfififlvümnmm Hwwøumøcmum H cmwum>fiwuw2 § Mos: <;m mon .

Ufiflaflcmnwß Hmumm Auwßdcflñ fiv Hwuxøflmwfiu mxfiao ©fl> Houflmu A fiw HOE1\E0m uxuæuwus .æmmv uouæmuuwm nanm Hmm Hww>fifimEmmHm | H Hflmnma 456 579 12 Tabell 2 - Resultat av Dunnett's test på de värden för FFA som rapporterats i tabell l Provtagning s- tid i minuter Jämförelser Resultat 120' Jämförelseprov -> FCE 21990 50 mg/kgz per os HS Jämförelseprov -> K 10603 50 mg/kg per os HS 180' Jämförelseprov -> FCE 21990 50 mg/kg per os HS Jäxuförelseprov -> K 10603 50 mg/kg per os HS 300' Jäxnförelseprov _» FCE 21990 50 mg/kg per os HS Järnförelseprov -> K 10603 50 :ng/kg per os S 360' Jämförelseprov -> FCE 21990 50 mg/kg per os HS Jämförelseprov -v K 10603 50 mg/kg per os NS NS = icke signifikant(P Å0,05) S = signifikant (p /40,05) HS = i hög grad signifikant(p é 0,01) 456 579 13 Med hänsyn till deras höga lipid-sänkande aktivitet är dessa nya föreningar lämpliga vid terapi av primära och sekundära hyperlipidemier.

I synnerhet kan de tack vare sin antilipolytiska aktivitet reducera förekomsten ventrikulär arytmi i infarkt patienter (Rowe H.J., 1975, LANCET 1, 295).

De kan administreras i en mångfald dosformer, exempelvis oralt i form av tabletter, kapslar socker- eller filmbelagda tabletter, vätskelösningar eller suspensioner; rektalt, i form av suppositorier, parenteralt, exempelvis intramuskulärt eller genom intravenös injektion eller infusion.

Dosen beror på åldern, vikten, tillståndet hos patienten och administreringsvägen; dosen avpassad för oral administrering hos vuxna varierar exempelvis från ungefär 50 till ungefär 150 mg per dos, från l till 3 gånger dagligen, företrädesvis från 50 till 100 mg per dos l-3 gånger dagligen.

Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen visade sig vara helt negligerbar och de kan därför på säkert sätt använ- das vid terapi. Utvärderingen av toxiciteten (som orienteran- de akut toxicitet, dvs. LDSO) genomfördes exempelvis på föl- jande sätt: möss som berövats föda under nio tnmnar behand- lades oralt med enkel administrerfimg av ökande doser,förva- rades därefter och matades på normalt sätt; LDSO bedömdes på sjunde dygnet efter behandling.

Följande data erhölls exempelvis: 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid: LD50> 800 mg/kg 2-etoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid: LD50) 800 mg/kg.

Föreliggande uppfinning innefattar även farmaceutiska kompo- sitioner omfattande en förening med formel (I) som, om så ösnkas, kan föreligga i vilken som helst isuner fonn i före- ning med en farmaceutisk godtagbar excipient (som kan vara 456 579 l4 en bärare eller ett utspädningsmedel).

De farmaceutiska kompositionerna som innehåller föreningarna enligt uppfinningen framställes vanligtvis medelst konventio- nella metoder och adninistreras i en farmaceutisk lämplig form.

De fasta orala formerna kan exempelvis tillsammans med den aktiva föreningen innehålla utspädningsmedel, exempelvis laktos, dextros, sackaros, cellulosa, majsstärkelse eller potatisstärkelse; smörjmedel, exempelvis kiseldioxid, talk, stearinsyra, magnesium- eller kalciumstearat, och/eller poly- etylenglykoler; bindningsmedel, exempelvis stärkelse, gummi arabikum, gelatin, metylcellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmedel, exempelvis en stärkelse, alginsyra, alginater eller natriumstärkelseglyko- lat; brusblandningar; färgämnen; sötningsmedel; vätmedel, såsom lecitin, polysorbater eller laurylsulfater; och i all- mänhet icke-toxiska och farmakologiskt inaktiva substanser som vanligtvis användes i farmaceutiska kompositioner. Sådana farmaceutiska beredningar kan framställas på vilket som helst känt sätt, exempelvis med hjälp av blandning, granulering, tablettframställning, socker-beläggning eller film-belägg- ningsförfaranden. De flytande dispersionerna för oral admi- nistrering kan exempelvis vara lösningar, sirapsliknande massor, emulsioner eller suspensioner. Lösningarna för oral administrering kan som bärare exempelvis innehålla vatten med en lämplig mängd av ett färgämne och/eller sötningsmedel. De sirapsliknande massorna kan som bärare exempelvis innehålla sackaros eller sackaros med glycerol och/eller mannitol och/eller sorbitol; i synnerhet kan en sirapsliknande massa som skall administreras till diabetiker som bärare innehålla endast produkter som icke metaboliserar till glukos, eller metabiliserbara endast i mycket små mängder till glukos, såsom sorbitol.

Suspensionerna och emulsionerna kan som bärare exempelvis 456 579 innehålla naturgummi, agar, natriumalginat, pektin, metyl- cellulosa, karboximetylcellulosa eller polyvinylalkohol.

Suspensionerna eller lösningarna för intramuskulära injektio- ner kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutisk godtagbar bärare, exempelvis sterilt vatten, olivolja, etyloleat, glykoler, exempelvis propylenglykol, och om så önskas, en lämplig mängd lidokainhydroklorid.

Lösningarna för intravenösa injektioner eller infusioner kan som bärare exempelvis innehålla sterilt vatten eller företrä- desvis kan de föreligga i form av sterila, vattenhaltiga isotoniska saltlösningar.

Suppositiorierna kan tillsammans med den aktiva föreningen innehålla en farmaceutisk godtagbar bärare, exempelvis kakao- smör, polyetylenglykol, ett ytaktivt medel av en polyoxietylen- sorbitanfettsyraester eller lecitin.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.

I.R.-spektrumet för föreningarna bestämdes i fast fas (KBr) eller i Nujol-lösning eller i en lösning av ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom CHCl3, med användning av en Perkin-Elmer 125 -spektrofotometer.

N.M.R.-spektret bestämdes företrädesvis i en lösning av di- _metylsulfoxid-ds eller av CDCl3, med användning av en 90 M- -hertz Bruker HFX-apparat.

Rf-värdena bestämdes medelst tunnskiktskromatografi på silikagelplattor klara att använda med 0,25 mm beläggnings- tjocklek.

EXEMPEL l En lösning av 2-hydroximety1-5-metylpyrazin-4-oxid (2,1 g) i vattenfri dimetylformamid (10 ml) behandlades med en suspen- sion av natriumhydrid (0,4 g) i vattenfri dimetylformamid (5 ml).

'AI 456 579 16 Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur tills väte- produktionen upphörde,därefter tillsattes portionsvis en lös- ning av metyljodid (2,5 g) i vattenfri dimetylformamid (10 ml).

Efter tvâ timmars omröring vid rumstemperatur indunstades blandningen till torrhet under vakuum och återstoden upptogs med vatten (50 ml) och extraherades upprepade gånger med di- etyleter. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet. Återstoden, behandlad med n-pentan, gav 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid (1,6 g) som en vit fast substans, smältpunkt 69-72°C.

Analys: Funnet: C 53,92; H 6,52; N 17,92 beräknat för C7Hl0N202: C 54,53; H 6,54; N 18,17 T.L.C. (dietyleter: metanol = 180 : 20) Rf = 0,31 I.R.(CHCl3) 193120 cm_l (C-H aromatiska substanser) 93080 cm_1 92940 cnfl (c-H aiifatiska substanser) V2900 cm-1 92830 cnfl ,)1soo cnfl (c=c, c=N) 71520 cm-1 g 91310 cnfl (N -->o) N.M.R. (cDc13)= J ppm 2,48 (s ; an ; cH3-c=) 3,52 (S ; 3H ; -O-CH3) 4,58 (S ; 2H ; -CH2-O-CH3) 0 1 8,32 (S ; lH ; =N-CH=) 8,44 (s ; lH ; -CH=N-) Följande föreningar erhölls likaledes: 2-etoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid (halfast olja) Analys: Funnet C 56,54; H 7,06; N 16,21 Beräknat för C8Hl2N2O2: C 57,13; H 7,19; N 16,65 T.L.c.= (dietyleter: metanol = 1so=2o) Rf ^-“ 0,4 N.M.R. (cocls) ; Ö p.p.m. ) = 3 z93o 2870 Å 1600 ) 1515 >13o5 ) 111o l.R. (CHCI3 17 1.27 2.47 3.65 4.60 8.28 8.40 456 579 (t; 3H; -CH2-CH3) (s; stort; 3H; CH3-C=) (q; 2H; -CH2-CH3) (s stort; 2H; =C-CH-O-) (s stort; lH; fN-CH=) (s stort; lH; -CH=N-) (C-H alifatiska substanser) (C=C, C=N) (N->0) (c-0-c) 2-etoximetyl-5-n-propylpyrazin-4-oxid (halvfast olja) Analys: Funnet: beräknat för C10Hl6N2O2: > -1 |.R. (cuclß) = 2940 cm b 2900 cm"1 Ö 2830 cm_1 1600 cm~1 ) 1515 cm'1 \ 1305 cm-1 C 60,59; H 8,07; N 14,11 C 61,20; H 8,21; N 14,27 (C-H alifatiska substanser) (C=C; C=N) (N->0) 456 579 18 Exempel 2 2-hydroximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid (3,5 g) löstes under om- röring i en lösning av 8 ml tionylklorid i 20 ml torr bensen innehållande 0,5 g ZnCl2, varvid temperaturen hölls under °C. Reaktionsblandningen uppvärmdes försiktigt i 3 timmar vid 60°C, kyldes därefter till rumstemperatur och filtrera- des. Lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck. Den oljeartade återstoden löstes i en lösning av natriummetoxid i metylalkohol, tidigare framställd genom upplösning av 0,6 natrium i 30 ml metylalkohol. Efter återflödesupphettning i 4 timmar kyldes reaktionslösningen vid rumstemperatur, filtrerades och indunstades till torrhet. Återstoden togs upp med vatten och extraherades upprepade gånger med etyl- eter. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades och lösningsmedlet indunstades till torrhet; återstoden behand- lad med pentan gav 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid (1,5 g) , smäitpunkt s9-72°c.

Följande föreningar erhölls på liknande sätt: 2-etoximetyl-5-n-propylpyrazin-4-oxid; 2-etoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid.

Exempel 3 2-etoximetyl-5-metylpyrazin [J.0.C. 26 (3), 2356, (l960)] (1,0 g) upphettades med 36% vikt/volym väteperoxid (0,7 ml) i isättika (2,l5 ml) under 5 timmar vid 60°C, därefter till- sattes 36% vikt/volym väteperoxid och reaktionsblandningen upphettades i 5 timmar.

Lösningen koncentrerades under reducerat tryck till ungefär en tredjedel av utgångsvolymen och utspäddes med en lika mängd l/ 456 579 19 kallt vatten. Lösningen gjordes alkalisk med 20% natrium- hydroxid och extraherades med kloroform. De förenade extrak- ten torkades, lösningsmedlet avdrogs under reducerat tryck och återstoden renades genom kolonnkromatografi vid eluering med CZHSOH: CH30H=l90:5 vilket gav 2-etoximetyl-5-metyl- pyrazin-4-oxid (halvfast olja).

Analys: Funnet: : C 56,80; H 6,95; N 16,35 Beräknat för C H N O : C 57,13; H 7,19; N 16,65 8 12 2 2 Följande förening erhölls på liknande sätt: 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid.

Utgångsmaterialen för användning i exemplen l och 2 kan fram- ställas i överensstämmelse med följande exempel 4 och 5.

Exempel 4 Till en lösning av 2-karbometoxi-5-metylpyrazin-4-oxid (6,3 g) i en blandning av vatten (50 ml) och metylalkohol (25 ml) kyld till en temperatur mellan OOC och 5°C sattes natrium- borhydrid (4,25 g) i portioner under omröring och upprätthål- lande av temperaturen under lO°C. Reaktionsblandningen om- rördes i 2 timmar vid rumstemperatur, lösningsmedlet induns- tades därefter under vakuum och återstoden extraherades flera gånger med metanol under upphettning. Efter indunstning till torrhet upptogs återstoden med CHCl3 och filtrerades.

Genom att först dehydratisera kloroformextrakten och därefter indunstning till torrhet erhöll man 4 g (76%) 2-hydroximetyl- -5-metylpyrazin-4-oxid, smältpunkt 1l0-lll°C.

Analys: 456 57.9 Funnet: : C, 51,37; H, 5,76; N, 19,94 Beräknat för C6H8N2O2 : C, 51,42; H, 5,75; N, 19,99 T.L.C.: mobil-fas: CHCl3:CH3OH = l70:30 af = 0,38 N.n.R. (cnc13)@fppm (2,4: sn S) (4,36 lH brett band) (4,74 zu 5) (8,3 ln S) (a,3s in S) Den 2-karbometoxi-5-metylpyrazin-4-oxid som användes som utgångsmaterial framställdes, med ett utbyte av 83%, av 2-karboxi-5-metylpyrazin-4-oxid återflödesupphettad i tolv timmar i vattenfri metanol i närvaro av bortrifluorideterat, smäitpunkt 146-14s°c.

Analys: Funnet: : C, 49,91; H, 4,82; N, 16,58 Beräknat för C7H8N2O3 : C, 50,00; H, 4,80; N, 16,65 T.L.C. mobil-fas: CHCl3:CH3OH:NH2OH = l90:l0:0,5 Rf = 0,61 Exemgel 5 Till en lösning av 2~karboxi-5-metylpyrazin-4-oxid (1,5 g) i dietylenglykoldimetyleter (80 ml) sattes en (1 M) lösning av diboran i tetrahydrofuran (30 ml) vid OOC under kväve- atmosfär. Till reaktionsblandningen, som hölls under 3 timmar vid 0°C och l timme vid rumstemperatur, sattes försiktigt etanol (50 ml) och därefter en 0,5 M lösning av alkoholísk KOH (25 ml). Den resulterande lösningen upptogs, efter in- dunstning vid reducerat tryck, med kloroform,varvid man efter_ indunstning till torrhet erhöll 1,2 g 2-hydroximetyl-5- -metylpyrazin-4-oxid.

Komgositionsexemgel Komgosition 1: Tablett Tabletter, som vardera vägde 300 mg och innehöll 100 mg av den aktiva substansen framställdes på följande sätt: “var "sn-rst :vw- (J. r-e 456 579 21 Sammansättning ( för l0.000 tabletter) 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid 1000 g Laktos 1420 g Majsstärkelse 475 g Talkpulver 75 g Magnesiumstearat 30 g 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid, laktos och häften av majsstärkelsen blandas; blandningen tvingas därefter genom en sikt med 0,5 mm öppningar. Majsstärkelse (18 g) uppslammas i varmt vatten (180 ml). Den resulterandepastananvändes för granulering av pulvret. Granulerna torkas, finfördelas på en sikt med siktstorlek l,4 mm, därefter tillsättes den åter- stående mängden stärkelse, talk och magnesiumstearat, blandas omsorgsfullt och bearbetas till tabletter med användning av stansar med 10 mm diameter.

Komposition II: intramuskulär injektionslösning En injicerbar farmaceutisk komposition framställdes_genom upplösning av 50-100 mg 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid i sterilt vatten eller steril vattenhaltig normal saltlösning (l-2 ml).

Komposition III: kapsel Medelst de vanliga farmaceutiska förfaringssätten framställ- des kapslar som hade följande sammansättning: 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid 50 mg Laktos 298 mg Majsstärkelse 50 mg Magnesiumstearat 2 mg Komposition IV: suppositorium Medelst de vanliga farmaceutiska förfaringssätten framställ- des suppositorier som hade följande sammansättning: 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid 0,05 g Lecitin 0,07 g Kakaosmör 0,88 g.

Claims (1)

456 579 » 22 PATENTKRAV l. Förening med formeln O X1 N Ra /' | (I) . \ /f R N - CH2 O-R3 vari var och en av grupperna R, Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en rakkedjíg eller grenad Cl-C6-alkylgrupp och R3 betecknar en rakkedjig eller grenad, mättad eller omättad Cl-CB-alifatisk kolvätegrupp. 2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att R och R2 båda är väte, Rl är en rakkedjig eller grenad Cl-C6-alkyl och R3 är en rakkedjig eller grenad Cl-C6-alkyl. 3. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att R och R2 båda är väte, Rl är rakkedjig eller grenad Cl-C3-alkyl och R3 är en rakkedjig eller grenad Cl-C4-alkyl. 4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att R och R2 båda är väte, Rl är metyl och R3 är metyl eller etyl. 5- Förening enligt patentkravet l, k.ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-metoximetyl-5-metylpyrazin-4-oxid. 6. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-etoxímetyl-5-metylpyrazín-4-oxid. (| .' 456 579 23 7. Förfarande för framställning av en förening enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att det omfattar: a) omsättning av en förening med formel (II) 0 N R 121 i _\ 2 (n) / R. \\»N CH2“”““X med en förening med formel (III) Y - R3 (III) vari 1 ovanstående formler (II) och (III) R, Rl, R och R3 definieras på samma sätt som i patentkravet l, oåh en av grup- perna X och Y är halogen eller resten av en reaktiv ester av en alkohol och den andra är en grupp -OM, vari M är väte eller en katjon; eller b) oxidation av en förening med formel (IV) Å m) R' N / cH2-o-R3 vari var och en av R', R'l och R'2, som är lika eller olika, är väte eller metyl och R3 definieras på samma sätt som i patent- kravet l¿varigenom man erhåller en förening med formeln (I), 8- 456 579 24 vari var och en av R, Rl och R2, som är lika eller olika, är väte eller metyl och R3 är såsom defínierats i patentkravet

1. Farmaceutisk komposition k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en lämplig bärare och/eller utspädnings- medel och, som en aktiv ingrediens, en förening med formel (I) enligt patentkravt 1. 9_ Förening enligt kravet l till användning som anti-lipo- lytiskt, hypotriglyceridemiskt och hypokolesterolemískt medel.