SE453595B - Prolinderivat - Google Patents
ProlinderivatInfo
- Publication number
- SE453595B SE453595B SE8203814A SE8203814A SE453595B SE 453595 B SE453595 B SE 453595B SE 8203814 A SE8203814 A SE 8203814A SE 8203814 A SE8203814 A SE 8203814A SE 453595 B SE453595 B SE 453595B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- mixture
- compound
- cyclohexanecarbonyl
- group
- proline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 595 Gruppen CH3 i strukturformeln (I) har en asymmetrisk ~CH2CHC0- kolatom, så att gruppen kan vara i D-form, L-form eller DL-form, dvs. en blandning av D- och L-former. Samtliga former inne- fattas inom ramen för föreliggande uppfinning, och D- och DL- formerna föredrages på grund av sin biologiska aktivitet.
Prolinresten -N i formeln (I) kan vara i D-form, L-form OOH eller DL-form, och samtliga former innefattas inom ramen för föreliggande uppfinning, varvid L- och DL~formen föredrages på grund av sin biologiska aktivitet.
Exempel på farmaceutiskt acceptabla salter av prolinderivaten med formeln (I) innefattar salter med alkalimetaller såsom natrium och kalium, salter med alkaliska jordartsmetaller såsom kalcium och magnesium, och salter med basiska aminosyror såsom arginin och lysin. Kalciumsalterna och lysinsalterna föredrages.
Föreningarna med formeln (I) framställes enligt följande förfarande: En förening med formeln (II): CH3 I R-A'-s-cnzcacoon (11) (vari A' har den för A angivna betydelsen eller är en skyddad eller oskyddad Oi-D-aminosyrarest; och R har ovan angiven be- tydelse) eller ett reaktivt derivat därav får reagera med en förening med formeln (III): nu ¿ (111) f coon' 453 595 (vari R' är en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp) eller ett reaktivt derivat därav, eventuella skyddande grupper avlägsnas från reaktionsprodukten och produkten överföres eventuellt till ett farmaceutiskt acceptabelt salt.
Om A i formeln (I) har en fri funktionell grupp, som inte skall ingå i reaktionen, såsom en merkapto-, hydroxyl-, amino- eller karboxylgrupp, utgör föreningen med formeln (II) ett derivat vari en sådan grupp kan vara skyddad.
Eventuella funktionella grupper i A' som inte skall ingå i reaktionen kan skyddas med sådana grupper som konventionellt användas inom peptidsyntestekniken och som kan avlägsnas under relativt milda betingelser. Exempelvis kan en merkaptogrupp skyddas med en aralkylgrupp såsom trityl, bensyl eller p-metoxi- bensyl; en hydroxylgrupp kan skyddas med en bensylgruPPš en aminogrupp kan skyddas med en t-butyloxikarbonylgrupp; och en karboxylgrupp kan skyddas med en t-butylgrupp. Dessa skyddande? grupper kan avlägsnas genom behandling med fluorväte, tri- 5 fluorättiksyra eller klorväte. Alternativt skyddas en karboxyl- grupp med en lägre alkyl-substituerad silylgrupp, såsom en i trimetylsilylgrupp, vilken därefter avlägsnas genom behandling: med vatten. När R' i formeln (III) är en karboxyl-skyddande É ïgrflpp, kan den utgöra en t-butylgrupp eller en lägre alkyl-sub? _stituerad silylgrupp och kan avlägsnas genom behandling med_“_É fluorväte, trifluorättiksyra, klorväte eller vatten. 453 595 Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln (II) är sådant att karboxylgruppen, som ingår i reaktionen, aktiveras.
Karboxylgruppen kan aktiveras till vilken som helst av de for- mer, som i allmänhet användes inom peptidsyntestekniken, såsom aktiverade amider, syrahalogenider, aktiverade estrar och blandade syraanhydrider. Bland dessa former föredrages aktive- rade estrar med N-hydroxisuccinimid, blandade syraanhydrider med karboxylsyramonoestrar och aktiverade amider med karbonyldiimid- azol. Karbodiimider såsom dicyklohexylkarbodiimid kan användas som kondensationsmedel till bildning av en amidbindning mellan karboxylgruppen och iminogruppen.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln (III) är sådant att iminogruppen i nämnda förening aktiveras. Imino* gruppen kan aktiveras enligt någon av de metoder som konventio- nellt användes inom peptidsyntestekniken, eàempelvis metoden att införa en silylgrupp såsom en trimetylsilylgrupp, "fosfazo- metoden" med användning av en fosfor-(III)-förening såsom fos- fortriklorid (Ann. Chem., âlg 96 (1951)), fosforsyrlighets- estermetoden med användning av en fosforsyrlighetsester såsom tetraetylester av pyrofosforsyrlighet, eller "N-karboxianhydrid- metoden" (NCA-metoden).
Reaktionen kan genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid, hexametyl-fos- fortriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril. Reaktionen genomföres i allmänhet under kylning eller vid rumstemperatur (-5o° till 2o°c) , företrädesvis från -3o° till lo°c. Reaktions- tiden varierar med reaktionstemperaturen, föreningarna som skall reagera och lösningsmedlet och ligger i allmänhet mellan 0,5 och 48 timmar, företrädesvis mellan 1 och 6 timmar.
Efter den amidbildande reaktionen kan eventuella skyddande grup- per i reaktionsprodukten avlägsnas enligt någon av de ovan definierade metoderna för respektive skyddande grupper.
Slutföreningen kan isoleras ur reaktionsblandningen och renas enligt vilka som helst konventionella metoder, såsom exempelvis 453 595 enligt olika typer av kromatografi med användning av silikagel, dextran-tvärförnätad polymer och porösa polymerer såsom styren- divinylbensen eller akrylsyraestrar. Ett lämpligt framkallande lösningsmedel kan utväljas bland kloroform, etylacetat, metanol, etanol, tetrahydrofuran, bensen, vatten och acetonitril.
Alternativt kan slutprodukten erhållas genom att reaktionspro- dukten först isoleras i form av ett organiskt salt såsom ett di- cyklohexylaminsalt som därefter behandlas med en syra såsom saltsyra eller kaliumvätesulfat.
Den så erhållna föreningen med formeln (I) har en karboxylgrupp på prolindelen, så att den kan bilda salter med olika basiska material, om så önskas. Salter med farmaceutiskt acceptabla basiska material är speciellt viktiga. Sådana salter kan fram- ställas på konventionellt sätt, t.ex. genom behandling av nämnda karboxylgrupp med en ekvimolär mängd av någon av de ovan angivna baserna (t.ex. alkalimetaller, alkaliska jordartsmetaller och basiska aminosyror).
Föreningen med formeln (II),som användes som utgångsmaterial vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning,kan lätt fram- ställas enligt följande metod: En förening med formeln (VI): _R-OH (VI) (vari R har ovan angiven betydelse) eller ett reaktivt deri- vat därav i karboxylgruppen får reagera med en aminosyra med formeln (VII): HZNzW-coon" (VII) (vari A" är en aminosyrarest ekvivalent med A' minus gruppen NH eller C=O; och R" är ett väteatom eller en karboxyl-skyd- dande grupp) eller ett reaktivt derivat därav, varefter R" avlägsnas om den är en skyddande grupp, till bildning av en förening med formeln (VIII): 453 595 R-NH-A"~COOH (VIII) (vari R och A" har ovan angiven betydelse), varefter före- ningen med formeln (VIII) eller ett reaktivt derivat därav får reagera med en förening med formeln (IX): CH3 Hs-cnzcncoon" ' fm) (vari R“' är en väteatom eller en karboxyl-skyddande grupp), varefter R“' avlägsnas, om den är en skyddande grupp.
Exempel på reaktiva derivat i karboxylgruppen av föreningen med formeln (VI) innefattar sådana som vanligtvis användes inom peptidsyntestekniken,såsom aktiverade amider, syrahalogenider, aktiverade estrar, och blandade syraanhydrider.
Om R" i aminosyran med formeln (VII) är en skyddande grupp, innefattar fördelaktiga exempel en t-butylgrupp (som kan av- lägsnas med fluorväte, trifluorättiksyra eller klorväte), en bensylgrupp (som kan avlägsnas genom katalytisk reduktion med palladium eller liknande) och lägre alkylgrupper såsom metyl och etyl (som kan avlägsnas genom hydrolys under alkaliska betingelser).
Det reaktiva derivatet av aminosyran med formeln (VII) är sådant att aminogruppen aktiveras, och sådana derivat fram- ställes enligt något av de aktiveringsmetoder som konventio- nellt användes inom peptidsyntestekniken., såsom införande av en silylgrupp (t.ex. trimetylsilylgrupp), "fosfazometoden", fosforsyrlighetsestermetoden, och N-karboxianhydridmetoden.
En karbodiimid såsom dicyklohexylkarbodiimid kan användas som kondensationsmedel till bildning av en amidbindning mellan föreningen med formeln (VI) och aminosyran med formeln (VII). 453 595 Reaktionen kan genomföras i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid, hexametyl- fosfotriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril.
Reaktionen sker i allmänhet under kylning eller vid rumstempe- retur (-5o° till 20%), företrädesvis från -3o° till 1o°c.
Reaktionstiden varierar med reaktionstemperaturen, förening- arna som skall reagera och lösningsmedlet, och är i allmänhet mellan 0,5 och 48 timmar, företrädesvis mellan I och 6 timmar.
Om R" i formeln (VII) är en skyddande grupp, kan den avlägsnas ur reaktionsprodukten enligt någon av de konventionella meto- der som beskrivits ovan.
Föreningen med formeln (VIII) kan isoleras ur reaktionsbland- ningen och renas enligt konventionella metoder, exempelvis genom omkristallisation ur etylacetat, n-hexan, aceton eller vatten, eller genom olika typer av kromatografi såsom beskrives i samband med isolering och rening av föreningen med formeln (I), eller genom sönderdelning av ett organiskt salt av reaktions- produkten med en syra.
Föreningen med formeln (VIII) kan omsättas med föreningen med formeln (IX) genom reaktion mellan karboxylgruppen i den förra föreningen och merkaptogruppen i den senare föreningen i när- varo av ett kondensationsmedel (dvs. karbodiimider såsom di- cyklohexylkarbodiimid)” Ett reaktivt derivat av föreningen med formeln (VIII) kan reagera med föreningen med formeln (IX).
Exempel på de reaktiva derivaten av föreningen med formeln (VIII) innefattar aktiverade amider, syrahalogenider, aktivera- de estrar och blandade syraanhydrider. Aktiverade amider med karbonyldiimidazol föredrages.
Karboxylgruppen i föreningen med formeln (IX) kan vara skyddad eller oskyddad. Föredragna skyddande grupper är t-butyl- och andra grupper som kan avlägsnas under sura betingelser.
Den tiolesterbildande reaktionen genomföres i ett inert orga- niskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimetylform- 453 595 amid, hexametylfosfotriamid, kloroform, diklormetan och aceto- nitril. Reaktionen genomföres i allmänhet under kylning eller vid rumstemperatur (-500 till 20°C), företrädesvis vid mellan -300 och l0°C när föreningen med formeln (VIII) användes i form av en aktiverad amid eller syrahalogenid, och vid mellan -l0° och l0°C när nämnda förening användes i form av en syra- anhydrid. Reaktionstiden varierar med reaktionstemperaturen, föreningarna som skall reagera och lösningsmedlet, och är i allmänhet mellan 0,5 och 48 timmar, företrädesvis mellan l och 6 timmar. Efter den tiolesterbildande reaktionen avlägsnas R“' från reaktionsprodukten, om den är en skyddande grupp. Om den skyddande gruppen är en t-butylgrupp, kan den avlägsnas på konventionellt sätt, dvs. genom reaktion med fluorväte, trifluorättiksyra eller klorväte.
Slutföreningen kan isoleras ur reaktionsblandningen och renas enligt konventionella metoder, såsom omkristallisation ur ett organiskt lösningsmedel såsom etylacetat eller n-hexan, olika typer av kromatografi såsom beskrives i samband med isolering och rening av föreningen med formeln (I), eller genom sönderdelning av ett organiskt salt av reaktionsproduk- ten med en syra.
Ett annat förfarande för framställning av slutprodukten enligt föreliggande uppfinning innefattar reaktion mellan en förening med formeln (IV): _ RrA'-OH (IV) (vari R och A' har ovan angiven betydelse) eller ett reaktivt derivat därav, med en förening med formeln (V): CH3 as-cnzcaco-N ' (V) coon' (vari R' har ovan angiven betydelse), varefter eventuella 453 595 skyddande grupper avlägsnas från reaktionsprodukten och produk- ten eventuellt överföres till ett farmaceutiskt acceptabelt salt.
Om A i formeln (I) har en fri funktionell grupp som inte skall ingå i reaktionen, såsom en merkapto-, hydroxyl-, amino- eller karboxylgrupp, utgör föreningen med formeln (IV) ett derivat vari en sådan grupp kan vara skyddad.
Eventuella funktionella grupper i A' som inte skall ingå i reaktionen skyddas med de grupper, som konventionellt användes inom peptidsyntestekniken och som kan avlägsnas under relativt milda betingelser. Exempelvis kan en merkaptogrupp skyddas med en aralkylgrupp såsom en trityl-, bensyl- eller p-metoxibensyl- grupp; en hydroxylgrupp kan vara skyddad med en bensylgrupp; en aminogrupp kan vara skyddad med en t-butyloxikarbonylgrupp; och en karboxylgrupp kan vara skyddad med en t-butylgrupp.
Dessa grupper kan avlägsnas genom behandling med fluorväte eller klorväte.
Alternativt skyddas en karboxylgrupp med en lägre alkyl-substi- tuerad silylgrupp, såsom en trimetylsilylgrupp, som därefter avlägsnas genom behandling med vatten. När R' i formeln (V) är en karboxyl-skyddande grupp kan den vara en t-butylgrupp eller en lägre alkyl-substituerad silylgrupp och kan avlägsnas genom behandling med fluorväte, trifluorättiksyra, klorväte eller vatten.
Det reaktiva derivatet av föreningen med formeln (IV) är sådant att karboxylgruppem,somingår i reaktionen, aktiveras.
Karboxylgruppen kan aktiveras till en lämplig form, såsom akti- verade amider, syrahalogenider. aktiverade estrar eller blan- dade syraanhydrider. Aktiverade amider med karbonyldiimidazol föredrages. Karbodiimider såsom dicyklohexylkarbodiimid kan användas som kondensationsmedel till bildning av en amidbind- ning från karboxylgruppen och merkaptogruppen.
Reaktionen mellan föreningen med formeln (IV) eller dess reak- 453 595 10 tiva derivat och föreningen med formeln (V) genomföres i ett inert organiskt lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, dioxan, dimetylformamid, hexametylfosfotriamid, kloroform, diklormetan eller acetonitril. Reaktionen sker i allmänhet under kylning eller vid rumstemperatur (~50° till 200), och företrädesvis mellan -300 och l0°C när föreningen med formeln (IV) användes i form av en aktiverad amid eller syrahalogenid, och vid mellan -l0° och l0°C när nämnda förening användes i form av en syra- anhydrid. Reaktionstiden varierar med reaktionstemperaturen, föreningarna som skall reagera och lösningsmedlet, och är i allmänhet mellan 0,5 och 48 timmar, företrädesvis mellan l och 6 timmar.
Efter den tiolesterbildande reaktionen avlägsnas eventuella skyddande grupper från reaktionsprodukten enligt någon av de metoder som anges för respektive skyddande grupper.
Slutföreningen kan isoleras ur reaktionsblandningen och renas enligt någon av de ovan angivna konventionella metoderna, såsom olika typer av kromatografi med användning av silikagel, dextran-tvärförnätad polymer och porösa polymerer såsom styren- divinylbensenellerakrylsyraestrar. Ett lämpligt framkallnings- lösningsmedel kan utväljas bland kloroform, etylacetat, metanol, etanol, tetrahydrofuran, bensen, vatten och acetonitril. Alter- nativt kan slutprodukten erhållas genom att reaktionsprodukten först isoleras i form av ett organiskt salt såsom dicyklohexyl- aminsalt, som därefter behandlas med en syra såsom saltsyra eller kaliumvätesulfat.
Slutföreningarna enligt föreliggande uppfinning, nämli9efl prolinderivaten med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav, förhindrar produktionen av angiotensin II ur angiotensin I genom att inhibera aktiviteten av angiotensin- överförande enzym. De kan därför användas för behandling av hypertension beroende på angiotensin II och som ett medel för behandling av hjärtinsufficiens.
Aktiviteten hos vissa av slutföreningarna enligt föreliggande 453 595 ll uppfinning beträffande inhibering av angiotensinöverförande enzym mättes. (l) metod Ett angiotensinöverförande enzym extraherades från kaninlunga.
O,lllM borsyra-NaZCO3-buffertlösning (pH 8,3, 0,6 ml), 0,2 ml O,lllM borsyra-Na2CO3-buffertlösning (pH 8,3) innehållande 25 mM bensoylglycylhistidylleucin (substrat) och 0,1 ml O,lllM borsyra-Na2CO3 buffertlösning (pH 8,3) innehållande 10-8 till 10-3 M av testföreningarna (13 slutföreningar enligt före- liggande uppfinning som anges i nedanstående tabell) infördes i teströr och preinkuberades vid 37°C i 5 till 10 minuter.
Därefter tillsattes 0,1 ml av en lösning av enzymet (aceton- pulver) till varje teströr och varje blandningen inkuberades vid 37°C i 30 minuter. Bensoylglycinen framställd med hjälp av enzymet extraherades med etylacetat i närvaro av saltsyra och dess mängd bestämdes genom UV-absorption vid 228 nm. Enzym- aktiviteten i närvaro av testföreningarna i förhållande till den i frånvaro av testföreningarna (100) bestämdes. Koncentra- tionen av varje testförening, vid vilken den relativa aktivite- ten av enzymet var 50 %, bestämdes som aktiviteten för varje testförening för att inhibera aktiviteten av enzymet och angavs som ett Iso-värde. (2) Resultat .
I 453 595 12 Testförening 150 Förening nr l 1.6 x l0'7 “ nr 2 4.8 x l0"7 “ nr 3 1.3 x l0"7 " nr 4 1.8 x 10-7 " nr 5 2.4 x 10-7 “ nr 6 1.0 x lQ'7 v nr 7 1.5 x 10-7 " nr 8 1.7 x l0_7 « nr 9 4.8 x 10-8 » nr 10 1.7 x 10-7 " nr 11 5.4 x 1o'7 _ “ nr 12 4.4 x 10'7 ä ÉFörening nr 1 : N-¿3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- T metylpropanoy17-L-prolin É nr 2 : N-ŧ-(N-cyklopropankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- metylpropanoy;]LL-prolin nr 3 = N-¿š-(N-cyklohexankarbony1g1ycy1ti°)-2-n-mery1} propanoyL7-L-prolin K š . nr 4 : N-Åš-(N-cyklopropankarbonylglycyltio)-2-D- metylpropanoyL]ÄL-prolin nr 5: N-¿§-(N-adamantankarbonylglycy1tio)-2-metyl- propanoyL7FL-prolin nr 6: N-¿§-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylalanyltio)~ 2-D-metylpropanoyL]-L-pro1in nr 7: N-[É-(N-cyklohexankarbonyl-D-leucyltio)-2-D- metylpropanoyLfÄL-prolin 453 595 13 nr 8 : N-[§-(N-cyklohexankarbonyl-D-tryptofyltio)- 2-D-metylpropanoyl7-L-prolin nr 9 : N-[3-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylglycyltio)- 2-D-metylpropanoyl7ÄL-prolin nr 10: N-Ä5-(N-cyklohexankarbonyl-D-metionyltio)- 2-D-metylpropanoyl]-L-prolin nr ll: N-[är(N-cyklohexankarbonyl-D-glutaminyltio)- 2-D-metylpropanoyl7-L-prolin nr 12: N-¿§-(N-adamantankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- metylpropanoyl7-L-prolin Aktiviteten för slutföreningarna enligt föreliggande uppfin- ning varar längre än hos kända föreningar med samma aktivitet, såsom 3-merkapto~2-D-metylpropanoyl-L-prolin (konventionellt benämnd Captopril), varigenom önskad kontroll av blodtrycket kan åstadkommas genom daglig administration färre gånger.
Captopril och andra kända föreningar medför en plötslig sänk- Q :ning av blodtrycket i initialperioden av administrationen I och detta kan framkalla ortostatisk hypotensiv asteni /Lancet,¿ ïvol. 1, nr 8, 115, sid. 557 (10 mars 1979)/, men slutförening-É _arna enligt föreliggande uppfinning har endast en mild hypo- š štensiv effekt i initialperioden av administrationen och små É šchanser att framkalla ortostatisk hypotensiv asteni. Läkemedel? šsäsom Captopril, som har en fri merkaptogrupp,-förorsakar olika §sidoeffekter som kan hänföras till denna merkaptogrupp. För Éatt nämna några: olägenheter i smakhänseende, produktion av 'albumin i urinen, agranulocytos och dermalsjukdomar åtföljda :av feber har rapporterats i Lancet, vol. 1, nr 8160, sid. 150 É(l9 januari 1980), supra, vol. 2, nr 8186, sid. 129 (19 juli il980) och South African Medical Journal, vol. 58, 172 (1980). äÅ andra sidan är tiolesterbindningen i slutföreningarna enligt ïföreliggande uppfinning okänslig för hydrolys in vivo och Éöreningarna enligt föreliggande uppfinning har därför små alstrar således troligtvis inte någon merkaptogrupp. Slut- öjligheter att ge de ovannämnda sidoeffekterna som hänför sig Iill merkaptogruppen.
Qrqlinderivatet med formeln (I) och dess farmaceutiskt accep-- 453 595 14 tabla salter kan beredas till kompositioner för oral administra- tion sâsom tabletter, kapslar, granuler, pulver, sirap och elixir, eller till sterila lösningar eller suspensioner för parenteral administration. För detta ändamål kan farmaceutiska kompositioner framställas av en eller flera av slutföreningar- na enligt föreliggande uppfinning (som aktiv beståndsdel) och farmaceutiskt acceptabla adjuvanter såsom excipienter, bärare, bindemedel, stabiliseringsmedel och aromämnen. Dagsdosen av slutföreningarna enligt föreliggande uppfinning för vuxna är från 0,5 mg till 2 g, företrädesvis från ungefär 1 till 500 mg, för oral administration, och från 0,1 till 600 mg, företrädes- vis från ungefär 0,3 till 300 mg, för parenteral administration.
Förfarandet för framställning av slutföreningarna enligt före- liggande uppfinning beskrives nu under hänvisning till följande exempel, till vilka uppfinningen inte på något sätt är begrän- sad.
Exempel 1: Framställning av N-substituerade aminosyror (a) D-alanin (4,5 g) upplöstes i 230 ml vattenhaltigt lN-Na2CO3 under omrörning. Till lösningen sattes droppvis 100 ml tetrahydrofuran innehållande 9,0 g cyklohexankarbonylklorid vid 5-l0°C, vid vilken temperatur blandningen omrördes i 30 minuter, varefter den omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar.
Därefter tillsattes 2N-HCl till reaktionsblandningen för att justera dess pH till mellan 1 och 2. Reaktionsblandningen ex- traherades med etylacetat och det organiska skiktet tvättades med mättad NaCl-lösning och torkades över magnesiumsulfat.
Filtratet indunstades under vakuum och gav en oren produkt.
Omkristallisation ur etylacetat/n-hexan gav 4,65 g N-cyklo- hexankarbonyl-D-alanin. ÅQID = +26,6°. (b) En ester av adamantankarboxylsyra och N-hydroxisuccin- imid (3,0 g) upplöstes i 30 ml tetrahydrofuran. Till lösningen sattes vatten (5 ml) innehållande 0,89 g D-alanin och 1,1 g trietylamin och blandningen omrördes vid 5°C över natten.
Efter det att tetrahydrofuranen avlägsnats sattes vatten till återstoden, och 2N-HCl sattes ytterligare till blandningen 453 595 15 för att justera dess pH till mellan l och 2. Blandningen be- handlades därefter såsom i (a) ovan och gav 0,38 g N-adaman- tankarbonyl-D-alanin. Å/D = +ll,6°. (C = 1,0 MeOH).
De nedan uppräknade föreningarna framställdes enligt någon av metoderna som beskrivits i (a) och (b). 453 595 16 Am .xmv mm.m .E EJ. QTNÄ cmäfioäånmuuw» v30? fiiušm ^u.nO nuvm22|mH . .cmvum> |fl>nonHmMcmxwß0aM»0 Amy lfiæcønnmxcmxmsofixäunz Amowz _ø_H m UV cmuøuouuæsmnum» wflnoflx cfiamflmun 0A.Hm+ H xX% .nwvum> xflmconumxcmmonmofixæu ^mv |flæ:onumxnmm0HmoHxmu|Z Amøwä ~o.fl m UV Cmuøwohwæfimnuwv Ufinoax üflâmndamln oH~m+ n NMN .cw#um> nfiænonumxcmxmnoaxæo Amv lflæconumxnmxmsofixmusz :öwz .OJ m u. Emäüøëæn Måne? Häøofluwsàfi 0H.ß| n \x% .cmuum> laænonumxnmxwfloaxmo Amv |H>:OQumx=mxwfl0HxMU|Z ßmomï ~o_a m UV cmuswonwmnmuuwu Ufluoax flflumfimflmcmulo om.mmfi| n NMQ _cmuum> lflmnonumxnmxmsofixæu ^mv nfiænonumxcmxwnofixæunz Amowä ~o.H m UV cmuøwonwmnmnuwu ufinoflx ummoum»Hu|o 0m.oH| u \M% .cwuum> laænonnmxflmxwsoaxæu ^mv |a>n0nHmxcmxwn0HxhU|z ^mOm2 .o.H m UV cmudwünflwsmuuwß flfiuoflx . nfluømalø om.mH+ u NWN .:wuum> nflæconumxcmxmsofixæu Amv nfiæconumxcmxwsoflxmuuz Amomz .o.H m UV cmnswonwæsmuuou flfluoflx cflamflmflmnwuno 0w.wHz u Nww _flmußm> lflhconumxnmxwsofixæu Amv xflæconumxumxmnoflxholz 3 .mä åâ 32.; .E .mmfi mäèå Ewäfiowøænmuuwu ...Qöfiümzfiæxwnoflxæuflw 583m A w do nušzzlmfl šwufiš âflaflšnuuøfixohsšfz Ev .äæaonumgqmuaøsmøm|z uwmmxmcmmw Hmmmåmmcflamwfl umucmuxmwm uouwä uouæwocflšm mxmflflmxflmæm |mfioHuxmwm wwmuwfluflumnsmlä 453 595 17 G .m3 om.
.E .mä måå. m N .AE .mwv H_m|m.o nmuswouwwsmuuwn wfluoax cfioæfim ^.b.QO nuvm2z|ma .:muum> lflæconnmxømmonmøaxæo ^m. |HmcoQumx:mmonm0Hx>0|Z Hwmmxmnmmm Hmwmëmmnflcmwfl Hwuflmuxmwm Uouwâ Hoummocflšm mxwflflmxflmæm umcofiuxmmm mwmum:uflumn:m|z 453 595 18 Exemgel 2 (a) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metyl~ propansyra N-cyklohexankarbonyl-D~alanin (5,97 g) upplöstes i torr tetra- hydrofuran (100 ml). Till lösningen sattes karbonyldiimid- azol (5,84 g) vid mellan -200 och -l50C och blandningen om- rördes vid denna temperatur i l timme. Därefter tillsattes 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (3,60 g) och blandningen om- rördes vid mellan -150 och -lO°Cï.l timme, därefter vid rums- temperatur i ytterligare l timme. Blandningen indunstades under vakuum för att avlägsna lösningsmedlet. Till återstoden sattes vatten (40 ml), och 2N-HCl sattes till reaktionsbland- ningen för att justera dess pH till mellan l och 2. Bland- ningen extraherades med etylacetat, och det organiska skiktet tvättades med mättad NaCl-lösning tvâ gånger och torkades över magnesiumsulfat. Filtratet indunstades under vakuum och gav en oren produkt. Omkristallisation ur etylacetat/n-hexan gav färglösa prismatiska kristaller av titelföreningen (7,50 g, 83 %). smp. 149-15z°c [åfjn = +46,4° (c = 1,07, meon) NMR (cD3oD, á)= 1,20 (an, a), 1,35 (an, d), 1,20-2,0 (11H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,05 (zu, m), 4,50 (ln, m) (b) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylglycyltio)-2-D- metylpropansyra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-cyklohexankarbonyl-D-fenylglycin (2,6l g), karbonyldiimid- azol (l,95 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (l,20 g).
En gul olja av titelföreningen framställdes (2,07 g, 57 %). 4175 = -4s,7° (c = 1,19, meon) mm (cnc13,6)= 1,24 (sn, a), 1,zo-2,1o (1114, m), 2,4o-2,so (m, m), 3,10 (za, m), 5,75 (in, a), s,4o-s,so (m, m), 7,50 (sn, s), 8,90 (m, s) 453 595 19 (c) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-1eucyltio)-2-D-metyl~ propansyra Förfarandet enligt (a) upprepades med användning av N-cyklo- hexankarbonyl-D-leucin (2,4l g), karbonyldiimidazol (l,95 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (1,20 g). En olja av titel- föreningen framställdes (2,40 g, 70 %). ¿g]D = +12,2° (c = 1,03, meon) NMR (CDCl3, 5): 0,95 (6H, d), 1,28 (3H, d), 1,20-2,10 (llH, m), 2,40-2,00 (1n, m), 3,10 (zu, m), 4,70 (10, m), 6,00-6,30 (1n, m), 9,20 (1n, s) (d) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-glutaminyltio)-2-D-metyl- propansyra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-cyklohexankarbonyl-D-glutamin (2,56), karbonyldiimidazol (l,95 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (1,20 g). att 0,70 g prov 5% titelföreningen framställaes (20 0). smp. 146-149°c AgjD = +10,s° (c = 1,05, meon) NMR (cn3oD,6)= 1,20 (sn, a), 1,20-2,10 (11H, m), 2,30 (45, m), 2,40-2,80 (ln, my, 3,05 (za, m), 4,50 (10, m) (e) 3-(N-cyklopropankarbonyl-glycyltio)-2-D-metyl- propansyra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-cyklopropankarbonylglycin (0,78 g), karbonyldiimidazol (l,06 g) Och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (0,66 g), En olja av titelföreningen framställdes (0,70 g, 52 %). ¿&7D = -33,s° (c = 1,01, meon) NMR (la, m), 2,40-2,80 (ln, m), 3,14 (zu, m), 4,20 (za, a), 7,30 (1H, s) 455 595 20 (f) 3-(N-adamantankarbonyl-glycyltio)-2-D-metylpropan- syra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-adamantankarbonylglycin (2,38 g), karbonyldiimidazol (l,95 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (l,20 g). Ett 1,08 g prov av titelföreningen framställdes (32 %).
Smp. l32°C (sönderdelning) ¿&7b = -a,3° (c = 1,01, neon) NMR (CD30D,<§): 1,25 (3H, d), 1,65-2,30 (l5H, m), 2,40-2,80 (lH, m), 3,14 (2H, m), 4,06 (2H, d) (g) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylalanyltio)-2-D-metyl- propansyra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-cyklohexankarbonyl-D-fenylalanin (l,37 g), karbonyldiimid- azol (1,0 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (0,6O g).
En olja av titelföreningen framställdes (1,5 g, 79 %). ¿g7D = +13,9° (c = 1,02, meon) NMR (c0c13,¿?)= 1,25 (an, a), 1,20-2,0 (10H, m), 2,1-3,0 (za, m), 3,0-3,4 (an, m), 4,95 (1n, t), 6,19 (1H, a), 7,24 (SH, s), 10,12 (ln, s) (h) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-metionyltio)-2-D-metyl- propansyra .
Förfarandet enligt (a) upprepades med användning av N-cyklo- hexankarbonyl-D-metionin (0,325 g), karbonyldiimidazol (0,25 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (0,l5 g). En olja av titel- föreningen framställdes (0,29 g, 64 %). ¿g7b = -7,9° (c = 1,0, MeoH)' NMR (cnc13,ó')= 1,26 (sn, a), 1,2-2,0 (lon, m), 2,09 (au, s), 2,0-3,2 (sn, m), 4,5-s,o (1H, m), 6,62 (la, a), 10,07 (10, s) 453 595 21 (i) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-tryptofyltio)-2-D-metyl- propansyra Förfarandet enligt (a) ovan upprepades med användning av N-cyklohexankarbonyl-D-tryptofan (0,l57 g), karbonyldiimid- azol (0,1 g) och 3-merkapto-2-D-metylpropansyra (0,06 g).
Ettgummiliknande prov av titelföreningen framställdes (0,l7 g, 82 %). fiàjb = -7,1° (c = 1,0, neon) NMR (cDc13,6)= 1,26 (an, a), 1,2-2,4 (un, m), 2,s-z,9 (m, m), 3,o-3,3 (za, m), 3,35 (zn, d), \),a7 (m, t), 6,4-s,9 (zu, brett s), 6,9-7,a (su, m), 10,5 (m, s) Exemgel 3 (a) N-Äš-(N-cyklohexankarbony1-D-alanyltio)-2-D-metyl- propanoylf-L-prolin É-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyra (l,5l g) upplöstes i torr tetrahydrofuran (40 ml). Till lös- ningen sattes trietylamin (0,6l g) och etylkloroformiat (O,65 g) vid -5°C under omrörning. Fem minuter senare till- sattes en lösning med L-prolin (0,58 g) och trietylamin (0,6l g) upplöst i vatten (5 ml) och blandningen omrördes vid 0°C i l timme, därefter vid rumstemperatur i 30 minuter. Blandningen indunstades under vakuum för att avlägsna lösningsmedlet. Efter tillsats av vatten till återstoden sattes 2N-HCl till bland- ningen för att justera_dess pH till mellan l och 2. Reaktions- blandningen extraherades med etylacetat och det organiska skiktet tvättades med mättad NaCl-lösning två gånger och torka- des över magnesiumsulfat. Filtratet koncentrerades under vaku- um för att avlägsna etylacetat, och återstoden kromatografera- des på silikagel med användning av en blandning av kloroform och metanol-(l00:l till l0O:2) som elueringsmedel. Fraktioner innehållande slutföreningen samlades och indunstades under vakuum och gav ett gummiliknande prov av titelföreningen (0,3 s)- 453 595 22 (b) Samma förening kunde framställas på följande sätt. 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyra (6,03 g) och N-hydroxisuccinimid (2,3 g) upplöstes i torr tetrahydro- furan (50 ml). Till lösningen sattes dicyklohexylkarbodiimid (4,3 g) vid mellan.ÜDoch 5°C och blandningen omrördes över natten vid denna temperatur. Efter reaktionen avfiltrerades fällningen och olösligt material tvättades med en liten mängd) tetrahydrofuran. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och indunstades under vakuum. Till återstoden sattes etylacetat och blandningen filtrerades. Etylacetatlösningen tvättades med 0,5N HCl, vatten, vattenhaltigt Na2C03 och mättad NaCl-lösning i nämnd ordningsföljd. Lösningen torkades över magensiumsulfat, indunstades i vakuum och återstoden stelnade vid tillsats av en blandning av etylacetat och hexan (l:l0). Utbytet av den fasta produkten var 6,90 g (87 %). smp. 113-11s°c [ëjb = +14,2° (c = 1,05, neon) man (cnc13),6)= 1,38 (en, a), 1,2o-2,2o (1111, m), 2,82 (411, s), 2,s-3,3o (an, m), 4,75 (in, m), 6,30 (in, brett a) Den aktiverade estern (3,98 g) upplöstes i tetrahydrofuran (40 ml). Till lösningen sattes vatten (5 ml) med L-prolin (l,l5 g) upplöst däri och N-etylmorfolin (l,26 ml) och bland- ningen omrördes över natten. Blandningen indunstades under vakuum för att avlägsna lösningsmedlen och vatten sattes till återstoden. Till blandningen sattes 2N-HCl för att justera dess pH till mellan l och 2. Reaktionsblandningen extrahera- des med etylacetat, och det organiska skiktet tvättades med mättad NaCl-lösning och torkades över magnesiumsulfat. Filtra- tet indunstades under vakuum. Återstoden underkastades kolonn- kromatografi pâ silikagel med användning av en blandning av kloroform och metanol (l00:l till l00:2) som elueringsmedel.
Produkten som erhölls genom indunstning av eluatet (l,45 g) under vakuum befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys. 453 595 23 (c) Titelföreningen kunde även framställas på följande sätt. 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanvltio)-2-D-metvlpropansyra .___ ...w sattes en droppe dimetylformamid och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Blandningen indunstades under vakuum för att avlägsna lösningsmedlen, och till återstoden sattes torr toluen (2 ml), och blandningen indunstades åter under vakuum för att avlägsna lösningsmedlet. Till återstoden sattes torr tetrahydrofuran (10 ml) under omrörning. Tetra- hydrofuranlösningen innehållande den sura kloriden tillsattes droppvis vid en temperatur mellan 50 och l0°C under omrörning till vatten (25 ml) med L-prolin (2,3 g) och Na2C03 (2,5 g) upplöst däri. Blandningen omrördes vid denna temperatur i l timme, och vid rumstemperatur i ytterligare 2 timmar.
Reaktionsblandningen underkastades extraktion med kloroform.
Till vattenskiktet sattes 2N-HCl för att justera dess pH till mellan l och 2. Efter extraktion med kloroform tvättades kloro- formskiktet med mättad NaCl-lösning två gånger och torkades över magnesiumsulfat. Efter det att kloroformen avlägsnats underkastades återstoden kolonnkromatografi på silikagel med användning av en blandning av kloroform och metanol (100:l till l00:2) som elueringsmedel. Vid indunstning under vakuum erhölls en gummiliknande substans (1,6 g). Denna substans befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys. (d) Titelföreningen kunde framställas enligt ytterligare en metod som beskrives nedan. 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyra (3,0l g) och t-butylester av L-prolin (l,7l g) upplöstes i torr diklormetan (50 ml) och dicyklohexylkarbodiimid (2,l5 g) sattes till lösningen under omrörning och kylning med is. Bland- ningen omrördes vid samma temperatur i en halvtimme och läm- nades över natten vid 5°C. Reaktionsblandningen filtrerades och den olösliga substansen tvättades med diklormetan. Filtratet och tvättvätskorna kombinerades och tvättades med lN-CHl, vatten, lN-NaHCO3 och mättad NaCl-lösning i nämnd ordningsföljd, 453 595 24 torkades över MgSO4 och industades under vakuum och gav ett gummiliknande prov av t-butylester av N-/3-(N-cyklohexankarbo- nyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl/-L-prolin (4,3 g). Ett 4,0 g prov av estern upplöstes i anisol (30 ml), och trifluor~ ättiksyra (10 ml) sattes till lösningen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i l time och indunstades under vakuum för att avlägsna överskottet trifluorättiksyra. Aterstoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel (kolonn: 2 x 35 cm) med användning av en blandning av metanol och kloro- form (l:l00 till 3:l00) som elueringsmedel. Fraktioner inne- hållande slutföreningen samlades och indunstades under vakuum och gav en gummiliknande substans (3,4 g). Denna substans befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR och tunnskiktskromatografi. l Reaktanterna, reaktionslösningsmedlen och metoderna som använ- des för framställning av titelföreningen i exempel 3 uppräk- nas i följande tabell tillsammans med uppgifter om de fysika- liska egenskaperna. Andra föreningar framställdes med använd- ning av en av metoderna enligt exempel 3 (a) till (d), och uppgifter om de särskilda metoderna anges i följande tabell tillsammans med uppgifter om slutföreningarnas fysikaliska egenskaper. I tabellen anger siffrorna efter numren (1) och (2) i kolumnen avseende "Rf värdet" Rf-värdena som erhållits vid tunnskiktskromatografi med användning av CHCI3/Me0H/Ac0H (2:l:0,003) och n-Bu0H/AcOH/H20 (4:l:l) som respektive elue- ringsmedel. 453 595 25 ...mäo .m ...ämm .md mfm... . .mflwmöä .m .m3 å... åxoëmwfimm afioä. ...mm .a .md ...mïfim .moms dm .mmñflömumm LHS »Qmmfimmñma ä... @ .bn .a .ms mæš... ...mus .mmawmqusumm S. èaåsnmš I . fimo .a .mä málflm åëwmàåëønäm ä... @ .Rmu mfmu .a .m2 .flzTmä .131 :B29 .afißmo_.m.wïz...mw|z ...Rmu .a .mä ...åàä .amämommmm umuñomomq? :mmm .m pmflflïmm. 84 ...RUB .åfiw E. 1980 .m .ma ä... nl .mmm .a .md 47.36 E09. ä... @ .šö ...Lö .a .m9 51.... .oáuë afioumà ll . Gimo .E .mä .månïm wfimmaüøm 35% ...Nwhsflmoumfimuflmåum 86 Q. .Ãörw m.. J. i.. máèwfi àäm? . .Añå åbmmoflâ E. ...oficâmwflmmmaomuwfl .Rmu a m3 máåm. 13%? om.- å, .Emo .m »amma .m2 ä... aßma maaäßmß Loä -Éxwmoflmuä 6.. .wmäo .m .md Hm... mmuofl ...az .a .md maèa A .om -..mmofl E.
.Eu .a .m3 990... moms ä... @ .Rmu .a .m9 97min 697m. mmaflnußm.. fimßmuïämoaßoä :NU ...M5 .a .ms máèzm .fifloämmå Lñuaàà- 33 mm... @ hamn .a .ms m.~.....~ .mJT .om .maammoflsm åmamewélmäš . RE. .al.mñ..m. .o .Wmm A . åmawmoig S. lamämoiïz. nmwå | .mmu m mm 3A . Åmmu .u uumuflïmm. 3A cwuuš . .amufluøHwæn uflufiowouofix lmuumu ...Qfiv Au. wmmmïmm s. .RRUEÉ nä. Ümøñmfiammm ämaßämm v89. mmmšäumm lmfiåzmg 453 595 26 .fløuflflšflw . lwaøflvxflmm möufla AMNOU .m .wav om.m Imuuwu l än . | u 5 Sá Eowz .H8 2 o @ n. Eu 6 .ä ä... .QTQ .8 Sfimd. 6. ååïåßmfiñë . . .En .e .ä ÉÄ... .A U AÃLofläušm ä Q @ .WU .WE ä å: QTWN OQO? âfiš . . -ïäwàläøßfi _ ~ _ . . . . Cymßflgälzvl ¶IZ . .WMÜ e m3.. m É.. .n .âäwån »flfiomflofix m | .
G UUÜHQ En. mH-.n lwhflwu. .HMUW ”N CWNOU ~wnh~UHn~ JWÜ Ow-æ å... @ .Emfiäbuåmzm ..w..=.m~m.m.m«>|mw.w .Eoms I 6.. .u ...Toy 53 o sßnmlö sE saw NoWÜW-fl O-HÛ mm _. Gu .l .Eu .s nå. ...ïfié .wšqu åñå :Éwnnow 3 |äpm=|n|~åofifiuu . .Gao mlmu .E .m3 mamnmá , ußmwflónfläönamx _.%..._N..%M.. . š....§.-... . mm 3A 1 ^m~8 .m .Ef S... :m2 .w ñflänä .mc ...WWW . mv . 5.0 @ .m3 061.1.. .G5 .wfimuflw àwwvflf :B m., .mä .flïïm ...mä .w Ü .s . u . fiflfimåkwænäå m®oÖ ® p | u s s s u Skog _ I. ñæla' | . ~ m ._ P EU s äs .Q G- àfifl | .E 8. . ._ N 6.3 v Nlwha ÅmmU .w .mmv .SÅ H BU lflfiøuflmunlflhflonhnmv. . 55 .u flwup .m2 Sá Eßnšämåïm å | .män .w .md ä...
. .Ez .w .ä 2..P....Ü iom..
WP Ö @ ~ §E åamlfi sraflig ~E QÖaÉIL-Ue ÜÉUSW Q Sd @ .www wáåá w mo .s äfiš .Hxonušå S. GSQH..M»H%Q>QBQ.oä .TE Nä J . . | . f ä- 03 mmflfl||~ ~m Om ~ fi lfläfinänflg-è-IHÉBHNÄ . hhwmu .E .mwd Ymamå . .Q Hm. :Gmxmzoäaulzvvm oz .EG .w fimääs Sá wuuwïwm m .fimømsmgcmofl G . Huaušâ nä. äëflš .Ammficwumm 453 595 27 . _". m N ß .Rao ß nu .s .m5 ñTQm ñmows u Il n .I u n || . mm o ~ AM. lwflmü. w-wlmwu-w ~O HIUV _ Gwubg .wufinflrflwügwlz INUMQâQHAwHäUg .Sa HG .wmu .e .ms ...N43 .QäT wwñwä Awfifiwäää. S. flwwßflmfofiimwofiäwwm ~ ~ ~ . . . . I . w! 2.8 e md. m Tflfi »oflwuåvnmwå ß .älv “Emma m2 å H .šö .a .ms oärw... _ - _ .mbmmmnwå wëšëm. .Én .s .mä ämne... Eoø: .å uflmfifi m »ä w fih-O @ I... ~^Nö JE .INV m.mlm.m .O-AHHS . I Ü CHAOH LHlfi OHW . nu w m0 .E .m3 m.m|m.~ .n s .g fiw ælfiæuflnnnwwlßofl . || I . . . _ | osm | G o @ .Smw Minox... .Es .m TS. A _53- :Bfiß .nwöšäzvwwä ^ m0 .Nmwuwwn .m2 HNÅ »QNHSMOHÉS umfinuowøuog .t ASU U m8 mm.O IGHHB IHMQU »mv _- wwä>.._ä S .flønušâ 23 Hwwmämâëmwfi »Bnßämm v39.. ämåøwumm lmcøfißxmmm 453 595 28 ENS .w m2 .e .ms 979m .EU .E .fiNy m-dlfl-v AEOWÉ. CBHQ» .EHHDMQIAIüNOAHNnwOHQ æflïo N ÅÜUÅNwfl v: wml mflwnßïm .oÅuUv .cmuswoäs umwënououmü. A v lflmuflmunålfiofl» ...I e š N. |m.~ :ßfiwp å ä m .hšquäpsfimàåëonuß fiïo @ . tmmw .E ivä. muwnmá øošm.. _ :fimxwcoflxæouzvxmwnz .mmm nuuwun m3 S... a .ïwæwëum wš 2... | mz a 5 0.72. _ .moms 2.... @ .EÜAWW m.. »ha Méàa ...äns .fioawålmäåäßm I | N .mèá . :Sue øäfiwonufi :Éuåàà mm... @ ..l=u .FE .a .m5 Näää ...El Loümu Lfišwsošäflw š Lofipflümfimäcøfifiß NmU.|ø EU .E .Imfiv ÉNIm-.n lfimßümcnmwmlzvliNlZ .EG .w 58.. .m2 Gå ßmwoo .m .md mv... imz .E .mc oäèß .Eu .s .mä ...måé äafioëb. Éåwäafl.
..| . Emo .E .m8 æánïm EOmz nmfimu ...fimconumx AE EHHOMQLH Sa @ .Qmu.wm% ä.. Umm fiTQN 5.79 |h>ßfioumäpø= I E. ïwlmå cwfimš unxwiofluflæcmfimxø S... mv . ulš .mc .Äèä .fiwT .flfiä 352 länßuswæmoum l . .Eu .w .m2 9.4 183m .Aäøflp É |odäuuzvflwfz ...Eunßø 53.. ...S SA _55 .a .ms 9190 mwumänum S .mÜooväÉ ...S3 .Hwmxmcwfimfifi umucmuxmmm Uoumz hmmficmunm 453 595 29 Exempel 4 Olika salter bildades av proven av N-¿§-(N-cyklohexankarbonyl- D-alanyltio)-2-D-metylpropanolf-L~prolin framställda enligt exemplen 3 och 5. (a) Ca-salt Ett 3,98 g prov av föreningen framställd i exempel 3 eller 5 upplöstes i metanol (40 ml). Till lösningen sattes kalcium- acetathydrat (O,84 g), och blandningen upphettades under åter- lopp i 1 timme. Det olösliga materialet avfiltrerades och filtratet indunstades under vakuum. Till återstoden sattes kloroform, och blandningen filtrerades och indunstades under vakuum. Till återstoden sattes dietyleter, och blandningen filtrerades och torkades med luft och gav ett kalciumsalt av föreningen enligt exempel 3 eller 5 (3,40 g). ZQXD = -47,20 (C = 1,0, MeOH). (b) Mg-salt Förfarandet enligt (a) upprepades med användning av 3,09 g av föreningen framställd i exempel 3 eller 5 och 0,772 g magnesiumacetattetrahydrat. Ett magnesiumsalt av föreningen enligt exempel 3 eller s framställdes (2,4: g). ¿&7D = -46,s° (C = 1,0, MeOH). (c) Lysinsalt Ett 1,19 g prov av föreningen framställd i exempel 3 eller 5 upplöstes i metanol (22 ml). Till lösningen sattes lysin (0,416 g) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme och indunstades under vakuum. Till återstoden sattes kloroform och blandningen filtrerades och indunstades under vakuum.
Till återstoden sattes dimetyleter, och produkten sugfiltrera- des och gav ett lysinsalt av föreningen enligt exempel 3 eller s (1,s4 g). fiz7D = -23,1° (c = 1,0, meon). (d) Na-salt Ett 2,27 g prov av föreningen framställd i exempel 3 eller 5 upplöstes i metanol (25 ml). Till lösningen sattes 0,514 g natriumacetat, och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 455 595 30 30 minuter och indunstades under vakuum. Till återstoden sattes 200 ml av en blandning av metanol och kloroform (3:l00 volym/ volym) och den erhållna blandningen filtrerades och industades under vakuum. Återstoden upplöstes i metanol, och lösningen filtrerades och indunstades under vakuum. Till återstoden sattes etylacetat, och produkten sugfiltrerades och gav ett Na-salt av föreningen enligt exempel 3 eller 5 (l,85 g). ¿2>]D = -ze,7° (c = 1,0, meon) . (e) Dicyklohexylaminsalt Ett l3,l g prov av föreningen enligt exempel 3 eller 5 upp- löstes i l20 ml acetonitril. Till lösningen sattes dicyklohexyl- amin (6 ml) under omrörning. Blandningen omrördes ytterligare i 30 minuter och lämnades därefter över natten. Fällningen sugfiltrerades och torkades i luft. De erhållna orena kristal- lerna suspenderades i 300 ml acetonitril, och suspensionen upp- hettades under återlopp i 30 minuter. Suspensionen kyldes och kristallerna sugfiltrerades och torkades i luft och gav ett dicyklohexylaminsalt av föreningen enligt exempel 3 eller 5 (12,2 g). 4271) = -24,s° (c = 1,0, Macro..
Exempel 5: N-¿§-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- metylpropanoyl]-L-prolin N-cyklohexankarbonyl-D-alanin (5,98 g) upplöstes i torr tetra- hydrofuran (80 ml). Till lösningen sattes karbonyldiimidazol (5,84 g) vid -l8°C under omrörning under-det att blandningen kyldes med is. Blandningen omrördes vid denna temperatur i 1 timme, och därefter tillsattes N-(3-merkapto-2-D-metyl- ropanoyl)-L-prolin (6,29) till blandningen, varefter den om- rördes vid -l8°C i 30 minuter, därefter vid rumstemperatur i l timme. Efter avslutad reaktion indunstades blandningen under vakuum för att avlägsna lösningsmedlet. Till återstoden sattes vatten (50 ml),och 2N-HCL sattes till blandningen för att jus- tera dess pH till mellan l och 2. Blandningen extraherades med etylacetat och etylacetatskiktet tvättades med mättad NaCl- lösning, torkades över MgSO4 och indunstades under vakuum.
Till återstoden sattes acetonitril (120 ml), därefter 6 ml di- -cyklohexylamin (DCHA). Blandningen omrördes vid rumstemperatur 453 595 31 i l timme. Efter att ha stått över natten filtrerades fäll- ningen och torkades i luft och gav ett orent DCHA-salt (l4,35 g). Det orena saltet suspenderades i acetonitril (300 ml) och suspensionen upphettades under återlopp i 30 minuter.
Efter kylning samlades fällningen genom sugfiltrering och torkades i luft och gav ett vitt DCHA-salt (l2,20 g).
DCHA-saltet (l2,20 g) suspenderades i etylacetat (90 ml), och till suspensionen sattes 0,5N vattenhaltigt KHS04 (60 ml) och blandningen skakades. Det organiska skíktet tvättades med destillerat vatten, torkades på MgSO4 och indunstades under vakuum och gav en gummiliknande substans (8,64 g). Denna sub- stans befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR- analys och tunnskiktskromatografi.
Exemgel 6: N-[š-(N-cyklohexankarbonyl-glycyltio)-2-D- metylpropanoylf-L-prolin N-cyklohexankarbonyl-glycin (l,02 g) upplöstes i torr tetra- hydrofuran (10 ml). Till lösningen sattes 20 ml torr tetra- hydrofuran innehållande 1,07 g karbonyldiimidazol vid -20°C under omrörning under det att blandningen kyldes med is.
Blandningen omrördes vid denna temperatur i l timme och där- efter tillsattes 6 ml torr tetrahydrofuran innehållande 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin, varefter bland- ningen omröraes vid -2o°c i 30 minuter, därefter vid ruine- temperatur i l timme. Efter avslutad reaktion indunstades blandningen under vakuum för att avlägsna lösningsmedlet. Åter- stoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel (kolonn: 2 x 35 cm) med användning av en blandning av metanol och klo- roform (l:l00 till 3:l00) som elueringsmedel. Fraktioner innehållande slutföreningen kombinerades och indunstades under vakuum och gav en gummiliknande substans (l,l6 g). Substansen befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys och tunnskiktskromatografi. 455 595 32 Exemgel 7: N-[§-(N-cyklopropankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- metylpropanoyly-L-prolin N-cyklopropankarbonyl-D-alanin (635 mg) och trietylamin (0,70 ml) upplöstes i torr tetrahydrofuran (14 ml). Till lös- ningen sattes etylkloroformiat (0,48 ml) vid -l5°C under om- rörning under det att blandningen kyldes med is. Blandningen omrördes vid denna temperatur i l5 minuter och därefter till- sattes N-(3-merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g) och torr tetrahydrofuran (10 ml) innehållande trietylamin (0,70 ml), varefter blandningen omrördes vid -l5°C i 15 minu- ter, därefter vid 5°C över natten. Efter avslutad reaktion indunstades blandningen under vakuum vid 30-35°C för att av- lägsna lösningsmedlet. Till återstoden sattes vatten (10 ml), och 2N-HCl sattes till blandningen för att justera dess pH till mellan l och 2. Blandningen extraherades med kloroform .och kloroformskiktet tvättades med mättad NaCl-lösning, tor- _vakuum och gav en gummiliknande substans (395 mg). Denna sub- ïstans befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR~ ianalys och tunnskiktskromatografi. kades över MgSO4 och indunstades under vakuum. Aterstoden underkastades kolonnkromatografi på silikagel (kolonn: 2 x 35 cm) med användning av en blandning av metanol och kloro- § form (l:l00 till 3:l00) som elueringsmedel. Fraktioner inne- 5 hållande slutföreningen kombinerades och indunstades under Lill íÅ--<_-_.--Å- <-._.. .- 453 595 33 Exemgel 8: N-¿§-(N-cyklopropankarbonylglycyltio)-2-D- metylpropanoyl7-L-prolin Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklopropankarbonylglycin (0,96 g), karbonyldiimidazol (l,09 g) och N-(3-merkapto-2-D- metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g). En gummiliknande substans (0,4 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföre- ningen enligt NMR~analys och tunnskiktskromatografi.
Exemgel Q_¿ N-¿§-(N-adamantankarbonylglycyltio)-2-D- i metylpropanoyl7-L-prolin ;Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo-i šhexankarbonyl-glycin ersattes med N-adamantankarbonylglycin K(l,42 g), karbonyldiimidazol (l,09 g) och N-(3-merkapto-2-D- metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g). En gummiliknande substans _ .(1,7 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföre-i 'ningen enligt NMRfanalys och tunnskiktskromatografi. I ;ExemEel 10: N-¿§-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylalanyltio)- 2-D-metylpropanoyl7¿L-prolin :Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- :hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbonyl-D- §feny1alanin (l,54 g), karbonyldiimidazol (l,09 g) och N-(3- Émerkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g). En gummilik- šnande substans (0,97 g) framställdes och befanns vara identisk | imed titelföreningen enligt NMRranalys och tunnskiktskromatogra ffi. a- l I i \ ÉExem2el ll: N-¿§-(N-cyklohexankarbony1-D-leucyltio)-2-D- K metylpropanoylz-L-prolin Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyk1o- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbonyl-D- leucin (l,20 g), karbonyldiimidazol (0,97 g) och N-(3-merkapto~ 2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,98 g). En gummiliknande sub- stans (l,l7 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys och tunnskiktskromatografi. .__..~._......._....... .n-...n-.w ..... ... . of: ...n-mn .v n., 453 595 34 Exemgel 12: N-ŧ-(N-cyklohexankarbonyl-D-tryptofyltio)- 2-D-metylpropanoyl7ïL-prolin Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbony1-D- tryptofan (l,75 g), karbonyldiimidazol (l,O9 g) och N-(3-mer- kapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g). En gummiliknande substans (0,8 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys och tunnskiktskromatografi.
Exemgel 13: N-Å3-(N-cyklohexankarbonyl-D-fenylglycyltio)- 2-D-metylpropanoylf-L-prolin 'Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbonyl-D- 'fenylglycin (l,3O g), karbonyldiimidazol (0,97 g) och N-(3- _merkapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,98 g). En gummi- Éliknande substans (0,35 g) framställdes och befanns vara aidentisk med titelföreningen enligt NMRfanalys och tunnskikts .kromatografi. _ExemEgl 14: N-[ge(N-cyklohexankarbonyl-D-metionyltio)- ä 2-D-metylpropanoyl]-L-prolin iFörfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- šhexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbonyl-D- šmetionin (l,3O g), karbonyldiimidazol (l,09 g) och N-(3-mer- Ekapto-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (l,09 g). En gummiliknande Ésubstans (0,59 g) framställdes och befanns vara identisk med :titelföreningen enligt NMR-analys och tunnskiktskromatografi.
:Exemgel 15: N-¿§-(N-cyklohexankarbony1-D-glutaminyltio)f 2-D-metylpropanoyl7?L-prolin Förfarandet enligt.exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-cyklohexankarbonyl-D- to-2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,4l g). En gummiliknande substans (0,3 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR-analys och tunnskiktskromatografi. glutamin (0,5 g), karbonyldiimidazol (0,4l g) och N-(3-merkap- 455 595 35 Exempel 15: N-¿3-(N-adamantankarbonyl-D-alanyltio)-2-D- metylpropanoyl7ÄL-prolin Förfarandet enligt exempel 6 upprepades, förutom att N-cyklo- hexankarbonyl-glycin ersattes med N-adamantankarbonyl-D- alanin (1,2 g), karbonyldiimidazol (0,97 g) och N-(3-merkapto- 2-D-metylpropanoyl)-L-prolin (0,98 g). En gummiliknande sub- stans (l,02 g) framställdes och befanns vara identisk med titelföreningen enligt NMR~analys och tunnskiktskromatografi.
Exempel lt Dicyklohexylaminsalt av N1[3-N-cyklohexankarbo- nyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropanoyl?ÄL-prolin (l) 3-(N-cyklohexankarbonyl-D-alanyltio)-2-D-metylpropansyra (241 g) suspenderades i torr diklormetan (1,3 liter). Till suspensionen sattes droppvis vid -l5°C trietylamin (117 ml) under omrörning, därefter tillsattes droppvis pivaloylklorid Z l(l04 ml) vid under -5°C under omrörning, och blandningen om- irördes ytterligare 30 minuter. .(2) L-prolin (101 g) suspenderades i torr diklormetan (1,2 _ lliter). Till suspensionen sattes droppvis trimetylsilylklorid E å(ll2 ml) vid -l5°C under omrörning, därefter tillsattes dropp-É Évis trietylamin (122 ml) vid under -5°C under omrörning, och ' ïblandningen omrördes ytterligare vid -l5°C i 30 minuter. Till :den erhållna blandningen sattes lösningen framställd enligt :(1) och blandningen omrördes under kylning i 15 minuter, där- šefter vid rumstemperatur i 1 timme. Efter avslutad reaktion ätillsattes kallt destillerat vatten (1 liter) till reaktions- ïblandningen under kylning och därefter tillsattes droppvis škoncentrerad saltsyra (90 ml). Blandningen omrördes i 10 minu- šter, och det organiska skiktet avskildes, tvättades två gånger ked mättad NaCl-lösning och torkades över magnesiumsulfat. Til] ffiltratet sattes dicyklohexylamin (326 ml) och acetonitril (800 ml), och blandningen omrördes i 30 minuter. Därefter till- sattes fyra 800 ml portioner acetonitril i 10 minuters inter- Wall, och den den erhållna blandningen fick stå över natten kid 5°C. Fällningen sugfiltrerades och torkades i luft och gav Ltt orent prov av titelföreningen. Det orena provet upplöstes H dihlormetan (3 liter) medan det fortfarande var varmt och____ 453 595 36 filtrerades. Filtratet omrördes vid rumstemperatur i 30 mi- nuter och ytterligare fyra 750 ml portioner acetonitril till- sattes i 10 minuters intervall, och den erhållna blandningen fick stå över natten vid 5°C. Fällningen filtrerades och tor- kades i luft och gav ett färglöst prov av titelföreningen (404 9). smp. iso-191°c, ¿Q7D = -24,s° (c = 1,0, meon).
Exempel 18: Kalciumsalt av N-¿3-(N~cyklohexankarbonyl-D- alanyltio)-2-D-metylpropanoyl7-L-prolin Ett 404 g prov av dicyklohexylaminsaltet framställt i exempel 18 suspenderades i etylacetat (2 liter), och till suspensio- 'nen sattes 0,5N KHSO4 (2,5 liter) och blandningen omrördes i 10 minuter. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med destillerat vatten och torkades på magnesiumsulfat. Filtratet indunstades under vakuum, och återstoden upplöstes i aceton (1,2 liter). Till acetonlösningen sattes destillerat vatten (1,2 liter) och kalciumkarbonat (36,6 g), och blandningen om-5 rördes kraftigt vid 40°C i l timme. Efter kylning filtrerades' 'blandningen och filtratet indunstades under vakuum. Den erhåll- na sirapen suspenderades i aceton (l liter) och lösningen I ;omrördes i 5 timmar. Fällningen sugfiltrerades, torkades i ' luft, därefter under vakuum och gav ett vitt pulver av titel-É ¿föreningen (212 g). Aäjb = -41,2° (c = 1,0, neon). ' ___._....._..____ _.._....._..(...-H_. ..._ 1 (___. 1 i
Claims (3)
1. Prolinderivat med formeln (1): CHB R-A-S-CH2CHCO~N (I) COOH vari R är en acylgrupp bunden till OL-aminogruppen i amino- syra och utväljes ur gruppen bestående av cyklopropankarbo- nyl, cyklohexankarbonyl och adamantankarbonyl; A är en amino- syrarest utvald ur gruppen bestående av glycin, D-alanin, D-leucin, D-metionin, D-glutamin, D-fenylalanín, D-tryptofan och D-fenylglycin, eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav.
2. Prolinderivat eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att 2-metylpropanoyldelen av föreningen med formeln (I) har D-konfiguration.
3. Prolinderivat eller ett farmaceutískt acceptabelt salt därav enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att R är en cyklohexankarbonylgrupp och A är D-alanin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56094002A JPS57209270A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Proline derivative |
JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8203814L SE8203814L (sv) | 1982-12-20 |
SE453595B true SE453595B (sv) | 1988-02-15 |
Family
ID=26435270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8203814A SE453595B (sv) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Prolinderivat |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR890000769B1 (sv) |
AT (1) | AT377496B (sv) |
CA (1) | CA1235120A (sv) |
CH (1) | CH651825A5 (sv) |
DE (1) | DE3222779A1 (sv) |
DK (1) | DK156054C (sv) |
ES (2) | ES513277A0 (sv) |
FI (1) | FI75804C (sv) |
FR (1) | FR2508040B1 (sv) |
GB (1) | GB2102412B (sv) |
HU (1) | HU188177B (sv) |
IL (1) | IL65954A (sv) |
IT (1) | IT1157053B (sv) |
MX (2) | MX171888B (sv) |
NL (1) | NL193282C (sv) |
NO (1) | NO156408C (sv) |
PT (1) | PT75076B (sv) |
SE (1) | SE453595B (sv) |
SU (1) | SU1316556A3 (sv) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
KR870007114A (ko) * | 1986-01-21 | 1987-08-14 | 우에노 기미오 | 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제 |
ZA896851B (en) | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1981
- 1981-12-29 AT AT0558581A patent/AT377496B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-26 GB GB08215345A patent/GB2102412B/en not_active Expired
- 1982-05-28 CA CA000404054A patent/CA1235120A/en not_active Expired
- 1982-06-02 IL IL65954A patent/IL65954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 MX MX010799A patent/MX171888B/es unknown
- 1982-06-16 MX MX193189A patent/MX155724A/es unknown
- 1982-06-16 FI FI822171A patent/FI75804C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 NO NO821997A patent/NO156408C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 SU SU823450352A patent/SU1316556A3/ru active
- 1982-06-16 IT IT67772/82A patent/IT1157053B/it active
- 1982-06-17 CH CH3751/82A patent/CH651825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 HU HU821976A patent/HU188177B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 DK DK273082A patent/DK156054C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 PT PT75076A patent/PT75076B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 ES ES513277A patent/ES513277A0/es active Granted
- 1982-06-18 NL NL8202472A patent/NL193282C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DE DE19823222779 patent/DE3222779A1/de active Granted
- 1982-06-18 SE SE8203814A patent/SE453595B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-19 KR KR8202740A patent/KR890000769B1/ko active
- 1982-06-21 FR FR8210796A patent/FR2508040B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520582A patent/ES8403868A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4513009A (en) | Aminoacid derivatives and their therapeutic applications | |
FI115770B (sv) | Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva peptidderivat | |
EP0320118B1 (en) | Peptides with collagenase inhibiting activity | |
EP0054862B1 (en) | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase | |
US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
EP0497192A2 (en) | Amino acid derivatives | |
JPH07179414A (ja) | サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類 | |
AU663169B2 (en) | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof | |
EP0157572A2 (en) | Acyltripeptide immunostimulants | |
PT93245B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de glicina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US4331592A (en) | Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides | |
EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
EP0273689B1 (en) | Derivatives of n-(2-alkyl-3-mercapto-glutaryl) alpha-amino acids and their use as collagenase inhibitors | |
SA96170106A (ar) | مشتقات حامض أميني جديدة | |
EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
AU618669B2 (en) | Novel substituted phosphonic acids and esters | |
US4382889A (en) | Epoxysuccinic acid derivatives | |
CA1106361A (en) | Peptide derivatives | |
AU703854B2 (en) | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides | |
SE453595B (sv) | Prolinderivat | |
AT390619B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten | |
HU200783B (en) | Process for producing peptide-substituted heterocyclic compounds having immunostimulating action and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0333000B1 (en) | Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR890000770B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
US5587475A (en) | Derivatized virginiamycin M1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8203814-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8203814-2 Format of ref document f/p: F |