SE444316B - 3,5-DISUBSTITUTED 1H-1,2,4-TRIAZOLES FOR USE AS ANTIFERTILITY AGENT - Google Patents

Description

7805184-4 R3 icke samtidigt vara metyl, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. R3 not simultaneously be methyl, and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

Föreningarna uppvisar anti-reproduktiv aktivitet. _ Uttrycket "(Cl_4)alkyl" avser häri raka eller grenade alkylgrupper, valda bland metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl,~sek.- butyl och tert.-butyl. Uttrycket "(Cl_4)alkoxi" avser häri raka eller grenade alkoxigrupper, valda bland metoxi, etoci, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutyloxi och tert.-butoxi. _ En särskilt lämplig klass av föreningar omfattar sådana föreningar med formeln I, vari R väljes bland (Cl_4)alkyl, (Cl_4)- alkoxi, allyloxi, fluor, klor och dimetylamino, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 väljes bland väte och metoxi, R3 är väte eller (C1_4)alkoxi, É och R3 tillsammans bildar en metylendioxigrupp, med det förbehållet att när R och R samtidigt är väte, kan R och Rl icke samtidigt vara metyl,2och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.The compounds show anti-reproductive activity. The term "(C 1-4) alkyl" as used herein refers to straight or branched chain alkyl groups selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl, sec-butyl and tert-butyl. The term "(C 1-4) alkoxy" as used herein refers to straight or branched chain alkoxy groups selected from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutyloxy and tert-butoxy. A particularly suitable class of compounds comprises those compounds of formula I, wherein R is selected from (C 1-4) alkyl, (C 1-4) alkoxy, allyloxy, fluoro, chloro and dimethylamino, R 1 is (C 1-4) alkyl, R 2 is selected from hydrogen and methoxy R 3 is hydrogen or (C 1-4) alkoxy, E and R 3 together form a methylenedioxy group, with the proviso that when R 1 and R 2 are simultaneously hydrogen, R 1 and R 1 may not simultaneously be methyl, 2 and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

En annan särskilt lämplig klass av föreningar omfattar sådana med formeln I, vari R väljes bland (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor och klor, Rl är (C1_4)alkyl, R2 väljes bland väte och metoxi och R3 är väte eller (C1_4)alkoxi, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. vi _ En speciellt lämplig klass av föreningar omfattar sådana med formeln I, vari R väljes bland metoxi, etoxi, allyloxi, fluor och klor, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte, och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.Another particularly suitable class of compounds includes those of formula I, wherein R is selected from (C 1-4) alkoxy, allyloxy, fluorine and chlorine, R 1 is (C 1-4) alkyl, R 2 is selected from hydrogen and methoxy and R 3 is hydrogen or (C 1-4) alkoxy , and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. A particularly suitable class of compounds comprises those of formula I, wherein R is selected from methoxy, ethoxy, allyloxy, fluorine and chlorine, R 1 is (C 1-4) alkyl, R 2 is hydrogen or methoxy and R 3 is hydrogen, and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids.

Varje fackman inser att på grund av den höga mobiliteten av väteatomen i l,2,4-triazoler (se K.T. Potts, Chem. Rew., gl, 99, 1961 och K.T. Potts, J. Chem. Soc. 3451, 1954), kan föreninqarna enligt uppfinningen även existera såsom motsvarande tautomera former, vari väteatomen är belägen på den ena av de båda andra kväveatomerna i triazolkärnan. Sådana tautomera former anses ligga inom ramen för uppfinningen.One skilled in the art will recognize that due to the high mobility of the hydrogen atom II, 2,4-triazoles (see KT Potts, Chem. Rew., Gl, 99, 1961 and KT Potts, J. Chem. Soc. 3451, 1954), the compounds of the invention also exist as corresponding tautomeric forms, wherein the hydrogen atom is located on one of the two other nitrogen atoms in the triazole nucleus. Such tautomeric forms are considered to be within the scope of the invention.

Det är känt att tautomera former hastigt övergår från den ena till den andra och att de därför föreligger i ett tillstånd av dynamisk jämvikt. Oberoende därav kommer de 3,5~disubstituerade lH-1,2,4-triazolderivaten enligt uppfinningen i det följande att numreras på i formeln I angivet sätt.It is known that tautomeric forms rapidly transfer from one to the other and that they are therefore in a state of dynamic equilibrium. Independently of this, the 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazole derivatives according to the invention will in the following be numbered in the manner indicated in formula I.

Förfarandet för framställning av de 3,5-disubstituerade 1H-l,2,4-triazolerna enligt uppfinningen omfattar omsättning av - en förening med formeln 7805184-'4 / 2 11 eller ett syrasalt därav, såsom hydrokloriden, med en förening med formeln B-cx _ , III .Rß vari A är gruppen __ och B är gruppen Rz R R 1 Rs eller A är gruppen I' och B är gruppen R R - 2 R I nämnda formler har R, R , R och R den angivna betydelsen, l 2 3 CX är en funktionell grupp vald bland karboxi, ditiokarboxi, karbonyl-_ halid, karboxianhydrid, ortoester, imidat, tioimidat, imidoylhalid, amidino och cyano, Y är en grupp NH och, när gruppen CX innehåller en kväveatom, representerar Y syre eller svavel. När gruppen CX är imidat, tioimidat, imidoylhalid eller amidino, kan föreningen med formeln III även användas i form av motsvarande syrasalt.The process for the preparation of the 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazoles according to the invention comprises reacting - a compound of formula 7805184-'4 / 2 11 or an acid salt thereof, such as the hydrochloride, with a compound of formula B -cx _, III .Rß wherein A is the group __ and B is the group Rz RR 1 Rs or A is the group I 'and B is the group RR - 2 RI said formulas R, R, R and R have the given meaning, CX is a functional group selected from carboxy, dithiocarboxy, carbonyl halide, carboxyhydride, orthoester, imidate, thioimidate, imidoyl halide, amidino and cyano, Y is a group NH and, when group CX contains a nitrogen atom, Y represents oxygen or sulfur . When the group CX is imidate, thioimidate, imidoyl halide or amidino, the compound of formula III can also be used in the form of the corresponding acid salt.

Förfarandet som leder till l,2,4-triazolerna enligt upp- finningen är en kondensationsreaktion, varunder vilken, alltefter karaktären av de reagerande grupperna Y och CX, bildar vatten, svavelväte, halogenväte, ammoniak, alkanoler, merkaptaner, karbon- syror eller blandningar därav såsom biprodukter. Dessa biprodukter kan elimineras under reaktionens förlopp eller avlägsnas efter kon- densationen med hjälp av sedvanliga procedurer.The process leading to the 1,2,4-triazoles of the invention is a condensation reaction in which, depending on the nature of the reacting groups Y and CX, hydrogen, hydrogen sulfide, halogenated hydrogen, ammonia, alkanols, mercaptans, carboxylic acids or mixtures are formed. thereof as by-products. These by-products can be eliminated during the course of the reaction or removed after the condensation by conventional procedures.

I praktiken utföres kondensationsreaktionen genom upphett- ning under omröring av reaktantparet med formlerna II och III, vanligen i frånvaro av lösningsmedel, vid en temperatur av ungefär 80-200oC under en tidrymd varierande från ungefär 15 till ungefär 30 timmar. Ett ringa molärt överskott i förhållande till föreningen med formeln II av den förening som innehåller CX-funktionen kan med fördel användas. CX~funktionen utgöres företrädesvis av en imidatgrupp med formeln istod. 7805184-4 ___C í/oßukyx \NH vari Alkyl kan vara metyl, etyl eller propyl, varför den under kondensationen bildade alkoholen med låg kokpunkt, såsom metanol, etanol eller propanol, automatiskt avdunstar från reaktionsmediet.In practice, the condensation reaction is carried out by heating while stirring the reactant pair of formulas II and III, usually in the absence of solvent, at a temperature of about 80-200 ° C for a period of time ranging from about 15 to about 30 hours. A slight molar excess relative to the compound of formula II of the compound containing the CX function can be advantageously used. The CX function is preferably an imidate group of the formula istod. Wherein Alkyl may be methyl, ethyl or propyl, so that the low boiling alcohol formed during the condensation, such as methanol, ethanol or propanol, automatically evaporates from the reaction medium.

För att påskynda elimineringen av alkoholen, kan man lämpligen på- lägga ett måttligt vakuum. Man har även observerat att närvaron av en sur katalysator kan gynna kondensationsreaktionen och därför kan en katalytisk mängd saltsyra eller bromvätesyra eller p-toluen- sulfonsyra lämpligen sättas till reaktionsblandningen. Denna till- sats är icke nödvändig, när reaktanterna användes i form av mot- svarande syrasalter. Om slutligen under upphettning reaktionsmassan har benägenhet att stelna, kan den med fördel försättas med en ringa mängd av ett organiskt lösningsmedel, såsom n-butanol, n-pentanol och därmed analoga lösningsmedel. Detta lösningsmedel avdunstas i vakuum vid slutet av reaktionen.To speed up the elimination of alcohol, a moderate vacuum can be conveniently applied. It has also been observed that the presence of an acid catalyst can promote the condensation reaction and therefore a catalytic amount of hydrochloric acid or hydrobromic acid or p-toluenesulfonic acid can be suitably added to the reaction mixture. This additive is not necessary when the reactants are used in the form of corresponding acid salts. Finally, if during heating the reaction mass tends to solidify, it may advantageously be added with a small amount of an organic solvent, such as n-butanol, n-pentanol and thus analogous solvents. This solvent is evaporated in vacuo at the end of the reaction.

Slutprodukterna tillvaratages enligt kända procedurer., Såsom ett exempel kan reaktionsblandningen upptagas i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, företrädesvis i dietyleter, och den orga- niska lösningen extraheras flera gånger med utspädd natriumhydroxid- lösning. De alkaliska extrakten kombineras och behandlas om så erfordras med kol för eliminering av föroreningar. Efter filtrering Å på celite, inställes filtratet på ett pH avungefär 6-7 genom till- å sats av utspädd saltsyra. En produkt utfaller, vilken kan vara fast eller oljeartad. Alltefter dess karaktär kan den tillvaratagas genom filtrering eller extraheras med ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, såsom dietyleter eller metylenklorid. Nämnda lösnings- medel avdunstas därefter under bildning av en fast kristallin åter- Ytterligare rening genom pelarkromatografering kan ibland vara nödvändig. Slutligen omkristalliseras de önskade 3,5-disubsti- tuerade lH-1,2,4-triazolderivaten ur lämpliga organiskt lösnings- medel, såsom hexan, metylenklorid, kloroform, diisopropyleter, ben- sen, cyklohexan eller blandningar därav.The final products are prepared according to known procedures. As an example, the reaction mixture can be taken up in a suitable organic solvent, preferably in diethyl ether, and the organic solution extracted several times with dilute sodium hydroxide solution. The alkaline extracts are combined and treated, if necessary, with carbon to eliminate contaminants. After filtration Å on celite, the filtrate is adjusted to a pH approximately 6-7 by the addition of dilute hydrochloric acid. A product fails, which may be solid or oily. Depending on its nature, it can be recovered by filtration or extracted with a suitable organic solvent, such as diethyl ether or methylene chloride. Said solvent is then evaporated to give a solid crystalline reaction. Further purification by column chromatography may sometimes be necessary. Finally, the desired 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazole derivatives are recrystallized from suitable organic solvents, such as hexane, methylene chloride, chloroform, diisopropyl ether, benzene, cyclohexane or mixtures thereof.

De 3,5-disubstituerade lH-l,2,4-triazolerna enligt upp- finningen uppvisar anti-reproduktiv aktivitet. ?805184-4 ° Den antifertila aktiviteten av dessa nya föreningar är¿ vidare förbunden med andra biologiska effekter, vilka är vanliga i samband med hormonsubstanser.The 3,5-disubstituted 1H-1,2,4-triazoles of the invention show anti-reproductive activity. ? 805184-4 ° The antifertile activity of these new compounds is¿ further linked to other biological effects, which are common in connection with hormonal substances.

Fertilitetsreglering kan vanligen uppnås på ett flertal olika sätt genom administration av hormonsubstanser. Dessa kan omfatta ovulationsinhibering, ovatransport, fertilisering, implanta- tion av zygoten, resorption av fetus eller abort. Endast genom ovula- tionsinhibering har man utvecklat en framgångsrik metod som är kliniskt användbar. j Föreningarna enligt uppfinningen möjliggör ett helt nytt _ grepp om detta problem, varvid en icke-hormonell förening kan admini- streras parenteralt, oralt eller intravaginalt en eller flera_gånger efter behov efter en missad period eller för inducering av avbrytande av ett mera framskridet havandeskap. Representativa försök för fastställande av antifertilitetsaktivitet utfördes med "Syrian golden" hamsterhonor med en vikt av 100-130 g. Djuren parades och närvaron av sperma i vagina togs såsom ett bevis på parning. Den dag då sperma påvisades ansågs vara befruktningsdagen, eftersom det vid sådana försök har visat sig att 90-100 % av de djur som parar sig, påvisat genom sperma i vagina, är dräktiga. Dräktigheten bekräftades sedan genom autopsi genom närvaro av fetus eller implantations- ställen i uretus. g , Även om ett djur bortstöter fetus, kommer implantations- ärren att vara kvar såsom bevis på att djuret har varit dräktigt.Fertility regulation can usually be achieved in a number of different ways by administering hormone substances. These may include ovulation inhibition, ovulation, fertilization, zygote implantation, fetal resorption or abortion. Only through ovulation inhibition has a successful method been developed that is clinically useful. The compounds of the invention enable a whole new approach to this problem, whereby a non-hormonal compound can be administered parenterally, orally or intravaginally one or more times as needed after a missed period or to induce termination of a more advanced pregnancy. Representative experiments for determining antifertility activity were performed with "Syrian golden" hamster females weighing 100-130 g. The animals were mated and the presence of semen in the vagina was taken as evidence of mating. The day when semen was detected was considered to be the day of conception, because in such experiments it has been shown that 90-100% of the animals that mate, detected by semen in the vagina, are pregnant. Pregnancy was then confirmed by autopsy through the presence of the fetus or implantation sites in the urethra. g, Even if an animal rejects the fetus, the implantation scars will remain as proof that the animal has been pregnant.

Föreningarna enligt uppfinningen, som uppvisar en hög löslig- het i vanligen använda farmaceutiska vehiklar, löstes i sesamolja och administrerades subkutant i doser om 10 mg/kg dagligen under 5 dagar med början på dag 4 av dräktigheten (dag 4-8). Djuren autopsie- rades på dag 14 av dräktigheten och ureti_undersöktes för bevis på dräktighet (implantationsställen, fetala resorptioner eller levanr de fetus), blödning och bevis på abnormaliteter i uretus, placenta eller fetus. En förening ansågs vara aktiv, om en reduktion av levande fetus hos minst 60 % av de behandlade djuren uppnåddes och närvaron av implantationsställen bevisar att djuret har varit dräktigt.The compounds of the invention, which exhibit a high solubility in commonly used pharmaceutical vehicles, were dissolved in sesame oil and administered subcutaneously at doses of 10 mg / kg daily for 5 days beginning on day 4 of pregnancy (days 4-8). The animals were autopsyed on day 14 of pregnancy and examined for evidence of pregnancy (implantation sites, fetal resorptions or levanr de fetus), bleeding and evidence of urethral, placental or fetal abnormalities. A compound was considered active if a reduction in live fetus in at least 60% of the treated animals was achieved and the presence of implantation sites proves that the animal has been pregnant.

Vid representativa försök visade sig föreningarna enligt exemplen l, 4, 6-8 och 10-17 vara aktiva enligt nämnda kriterier.In representative experiments, the compounds of Examples 1, 4, 6-8 and 10-17 were found to be active according to said criteria.

Föreningarna undersöktes sedan med avseende på dos-aktivitets- samband och de motsvarande ED5 -värdena, dvs. lOO%~ig aktivitet O 7885184-4 (frånvaro av levande fetus) hos 50 % av djuren, bestämdes även.The compounds were then examined for dose-activity relationships and the corresponding ED5 values, ie. 100% activity (absence of live fetus) in 50% of the animals was also determined.

I följande tabell sammanställa; ED -värdena för vissa representativa 50 föreningar enligt uppfinningen: Tabell I Förening enligt exempel ÉQSO mg/kg, subkutant, hamster l 0,08 4 0,5 9 0,07 10 0,25 12 0,04 13 0,1 Samma kriterier och försöksbetingelser tillämpades när en anti-reproduktiv aktivitet av föreningarna enligt uppfinningen undersöktes hos andra djurarter, såsom råtta, hund, (större) apa och babian. Vid representativa försök behandlades Sprague-Dawley- honråttor med en vikt av 200-300 g subkutant med en dos av 20 mg/kg av testföreningen, löst i sesamolja, under 5 på varandra följande dagar med början på dag 6 av dräktigheten. Råttorna avdödades och autopsierades på dag 16 och uteri undersöktes.såsom ovan beskrivits för hamster. Även vid detta försök medförde föreningarna enligt gexemplen l, 4, 5~7 och 9-16 en reduktion av levande fetus hos minst 60 % av de behandlade råttorna. ED5O~värdena för föreningarna enligt exempel l och 12 bestämdes och anges i följande tabell: 0 EIÉLLÅ Förening enligt exempel EQSC mg/kg, subkutant, råtta ' l l l2 0,7 7ses1s4%4 Gynnsamma resultat erhölls även genom administration av föreningarna enligt uppfinningen på oral väg. Försöken för bestämning av denna egenskap utfördes på hamster enligt den ovan beskrivna metoden, men med det undantaget att föreningarna administrerades oralt i stället för subkutant.In the following table compile; The ED values for certain representative compounds of the invention: Table I Compound of Example ÉQSO mg / kg, subcutaneous, hamster l 0.08 4 0.5 9 0.07 10 0.25 12 0.04 13 0.1 Same criteria and experimental conditions were applied when an anti-reproductive activity of the compounds of the invention was examined in other animal species, such as rat, dog, (greater) monkey and baboon. In representative experiments, female Sprague-Dawley rats weighing 200-300 g were treated subcutaneously with a dose of 20 mg / kg of the test compound, dissolved in sesame oil, for 5 consecutive days starting on day 6 of pregnancy. The rats were sacrificed and autopsied on day 16 and the uterus was examined as described above for hamsters. Also in this experiment, the compounds of Examples 1, 4, 5 ~ 7 and 9-16 resulted in a reduction in live fetus in at least 60% of the treated rats. The ED 50 values for the compounds of Examples 1 and 12 were determined and are given in the following table: EIÉLLÅ Compound of Example EQSC mg / kg, subcutaneous, rat ll l2 0.7 7ses1s4% 4 Favorable results were also obtained by administering the compounds of the invention on oral route. Attempts to determine this property were performed on hamsters according to the method described above, but with the exception that the compounds were administered orally instead of subcutaneously.

Reduktionen av ungefär 60 % levande fetus observerades vid en oral dos av 10 mg/kg av föreningarna från exemplen l, 4, 5-7 och 9-16; ED l SO-värdena för föreningarna enligt exempel l och 12 fastställdes även och anges i följande tabell: I Tabell III Föreningfenligt exempel . §Q5O mg/kg, peroralt, hamster l 5 12 5 Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar vidare en mycket låg toxicitet. I själva verket är deras LDSO-värden, bestämda enligt Lichtfield och Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., gå, 99, 1949, aldrig lägre än 600 mg/kg vid intraperitonela administration till mus; V Det faktum att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en utomordentlig anti-reproduktiv aktivitet även vid oral administra- tion och är mycket lösliga i sedvanliga farmaceutiska bärare repre- senterar otvivelaktigt ytterligare betydelsefulla egenskaper. Såsom exempel därpå kan nämnas att den höga lösligheten medför att före- ningarna med lätthet kan absorberas och införlivas i lämpliga och i mera toleranta injektionsdoseringsformer, vilka uppvisar färre. olägenheter än motsvarande former, vari den aktiva komponenten' suspenderas i bäraren. Å andra sidan möjliggör även den orala aktivi- teten att föreningarna införlivas i mera godtagbara farmaceutiska preparat. Det bör även observeras att, frånsett orala kontraceptions- medel som emellertid utgöres av substanser av steroidal karaktär och fullgör sin aktivitet genom blockering av ovulationen, inga andra anti-reproduktiva föreningar eller preparat är kända för att vara oralt aktiva. 9 Man kan således administrera föreningarna enligt uppfinningen på olika sätt: oralt, subkutant, intramuskulärt eller intravaginalt.The reduction of approximately 60% live fetus was observed at an oral dose of 10 mg / kg of the compounds of Examples 1, 4, 5-7 and 9-16; The ED 10 SO values for the compounds of Examples 1 and 12 were also determined and are given in the following table: In Table III Compound Example. §Q5O mg / kg, oral, hamster The compounds according to the invention furthermore show a very low toxicity. In fact, their LDSO values, determined according to Lichtfield and Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., Go, 99, 1949, never lower than 600 mg / kg when administered intraperitoneally to mice; The fact that the compounds according to the invention show an excellent anti-reproductive activity even during oral administration and are very soluble in customary pharmaceutical carriers undoubtedly represents further important properties. As an example of this, it can be mentioned that the high solubility means that the compounds can easily be absorbed and incorporated in suitable and in more tolerant injection dosage forms, which have fewer. disadvantages than corresponding forms in which the active component is suspended in the carrier. On the other hand, the oral activity also enables the compounds to be incorporated into more acceptable pharmaceutical preparations. It should also be noted that, apart from oral contraceptives which, however, consist of substances of a steroidal nature and fulfill their activity by blocking ovulation, no other anti-reproductive compounds or preparations are known to be orally active. Thus, the compounds of the invention may be administered in various ways: orally, subcutaneously, intramuscularly or intravaginally.

För oral administration blandas substanserna i sådana former som tabletter, dispergerbara pulver, kapslar, granuler, syruper, tinkturer och mixturer och lösningar. 7805184-4 Kompositionerna för oral användning kan innehålla en eller flera konventionella adjuvanter, såsom sötningsmedel, aromämnen, färgämnen, beläggningsmedel och konserveringsmedel, för att till- handahålla ett elegant och välsmakande preparat; Tabletterna kan innehålla den aktiva komponenten blandad med konventionella farmaceutiskt godtagbara excipienter, såsom inerta utspädningsmedel, exempelvis kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos och talk, granulerings~ och desintegreringsmedel, såsom stärkelse, alginsyra och natriumkarboximetylcellulosa, bindemedel, såsom stärkelse och gelatin, gummi arabikum och polyvinylpyrrolidon, och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearinsyra och talk.For oral administration, the substances are mixed in such forms as tablets, dispersible powders, capsules, granules, syrups, tinctures and mixtures and solutions. The compositions for oral use may contain one or more conventional adjuvants, such as sweetening, flavoring, coloring, coating, and preserving agents, to provide an elegant and palatable preparation; The tablets may contain the active ingredient in admixture with conventional pharmaceutically acceptable excipients such as inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose and talc, granulating and disintegrating agents such as starch, alginic acid and sodium carboxymethylcellulose, binders such as polyvinylgramine and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc.

Syruper, tinkturer och mixturer och lösningar beredas på allmänt känt sätt. Tillsammans med den aktiva föreningen kan de innehålla suspenderingsmedel, såsom metylcellulosa, hydroxietylcellu- losa, dragant och natriumalginat, vätmedel, såsom lecitin, polyoxif etylenstearat och polyoxietylensorbitanmonooleat, och sedvanliga konserveringsmedel, sötningsmedel och buffertmedel. V En kapsel eller tablett kan innehålla den aktiva komponenten separat eller blandad med ett inert fast utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller kaolin.Syrups, tinctures and mixtures and solutions are prepared in a generally known manner. Together with the active compound, they may contain suspending agents, such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, tragacanth and sodium alginate, wetting agents, such as lecithin, polyoxyphethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan monooleate, and customary preservatives, sweeteners and buffering agents. A capsule or tablet may contain the active component separately or in admixture with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.

Förutom på oral väg kan föreningarna enligt uppfinningen även administreras på exempelvis subkutan eller intramuskulär väg.In addition to the oral route, the compounds of the invention may also be administered by, for example, subcutaneous or intramuscular routes.

Den aktiva komponenten kan således införlivas i injicerbara doseringsformer. Sådana kompositioner beredes på allmänt känt sätt och kan innehålla lämpliga dispergatorer eller vätmedel och suspen- deringsmedel eller buffertmedel identiska eller liknande de ovan nämnda. Sesanwlja, bensylalkohol, bensylbensoat, jordnötsolja och blandningar därav kan även utgöra lämpliga vehiklar.Thus, the active ingredient may be incorporated into injectable dosage forms. Such compositions are prepared in a generally known manner and may contain suitable dispersants or wetting agents and suspending or buffering agents identical or similar to those mentioned above. Sesame oil, benzyl alcohol, benzyl benzoate, peanut oil and mixtures thereof may also be suitable vehicles.

En vaginalinsats kan även innehålla den aktiva komponenten i blandning med sedvanliga bärare, såsom gelatin, adipinsyra, natrium- vätekarbonat, laktos och därmed analoga substanser.A vaginal insert may also contain the active ingredient in admixture with conventional carriers such as gelatin, adipic acid, sodium bicarbonate, lactose and analogous substances.

Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i form av sina icke~toxiska farmaceutiskt godtagbara syraadditions- salter. Sådana salter uppvisar samma aktivitetsgrad som de fria baser ur vilka de med lätthet framställes genom omsättning av basen med en lämplig syra och inrymmes således inom ramen för uppfinningen.The compounds of the invention may also be administered in the form of their non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts have the same degree of activity as the free bases from which they are readily prepared by reacting the base with a suitable acid and are thus contained within the scope of the invention.

Representativa sådana salter är mineralsyrasalter, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat och liknande, och organiska syrasalter, såsom succinat, bensoat, acetat, p-toluensulfonat, bensensulfonat, maleat, tartrat, metansulfonat, cyklohexylsulfonat och liknande. 7805184-4 9 Den använda doseringen av den aktiva komponenten för inhibe- ring av reproduktion kan variera inom vida gränser, alltefter karak- tären av föreningen. I allmänhet uppnår man goda resultat när före- ningarna med formeln I administreras i en daglig dosering av ungefär 0,8 till ungefär 50 mg/kg kroppsvikt. I _d' Doseringsformerna användbara för detta ändamål innehåller vanligen från ungefär 10 till ungefär 600 mg aktiv komponent i bland- ning med en fast eller flytande farmaceutiskt godtagbar bärare resp. utspädningsmedel. ' 7 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.Representative such salts are mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and the like, and organic acid salts such as succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, maleate, tartrate, methanesulfonate, cyclohexylsulfonate and the like. The dosage used of the active component for inhibiting reproduction can vary widely, depending on the nature of the compound. In general, good results are obtained when the compounds of formula I are administered in a daily dosage of about 0.8 to about 50 mg / kg body weight. The dosage forms useful for this purpose usually contain from about 10 to about 600 mg of active ingredient in admixture with a solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier, respectively. diluent. The invention is further illustrated by the following examples, in which the temperatures indicated refer to degrees Celsius.

Exempel l. 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4»triazol En blandning av 3,0 g (0,02 mol) av hydraziden av o-toluin- syra och 4,83 g (0,027 mol) m-metoxibensimidinsyraetylester upp- hettades på ett oljebad under ungefär 20 timmars omröring, varvid temperaturen i badet upprätthölls vid ungefär 1250. Efter kylning upptogs reaktionsmassan i 100 ml dietyleter och den erhållna eter- lösningen extraherades först med 50 ml 5%-ig natriumhydroxidlösning i vatten och sedan två gånger med 30 ml vatten. Vatten- och alkali- extrakten kombinerades, behandlades med kol för eliminering av eventuella föroreningar och filtrerades på celite. Filtratet inställ- des på pH 7 genom tillsats under omröring av 10%-ig saltsyra, varvid en oljeartad substans utskilde sig, vilken extraherades med dietyl- eter. Efter torkning över natriumsulfat avdunstades etern i vakuum och den erhållna återstoden omkristalliserades ur diisopropyleter/ hexan. Utbyte 3,15 g. smäitpunkt 1oo-1o2°.Example 1. 3- (m-methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4 »triazole A mixture of 3.0 g (0.02 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.83 g (0.027 mol) of m-methoxybenzimidic acid ethyl ester were heated on an oil bath with stirring for about 20 hours, maintaining the temperature of the bath at about 1250. After cooling, the reaction mass was taken up in 100 ml of diethyl ether and the resulting ether solution was first extracted with 50 ml. ml of 5% sodium hydroxide solution in water and then twice with 30 ml of water. The aqueous and alkali extracts were combined, treated with carbon to eliminate any contaminants and filtered on celite. The filtrate was adjusted to pH 7 by the addition with stirring of 10% hydrochloric acid, whereupon an oily substance separated which was extracted with diethyl ether. After drying over sodium sulfate, the ether was evaporated in vacuo and the resulting residue was recrystallized from diisopropyl ether / hexane. Yield 3.15 g. Melting point 1oo-1o2 °.

Exempel 2-6.Examples 2-6.

.Försöket enligt exempel l upprepades, varvid följande föreningar framställdes: d Exempel 2. s-(p-aimetylaminofenyl)-5~ (0-t01y1)-1H-1,2 A-triazol ur 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 4,26 g (0,02l mol) p-dimetylaminobensimidinsyraetylester. Utbyte 3,04 g.The experiment of Example 1 was repeated to prepare the following compounds: Example 2. s- (β-methylethylaminophenyl) -5- (O-tolyl) -1H-1,2 A-triazole from 2.55 g (0.07 mol ) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.26 g (0.02 l mol) of p-dimethylaminobenzimidic acid ethyl ester. Yield 3.04 g.

Smältpunkt l73-1750 (ur diisopropyleter). 3-("0-1<1<5rfeny1)-s-(o-toiyi)~1H-1,2,4-triaz<>1 ur 3,75 g (0,025 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 5,5 g (0,03 mol) o-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 4,26 g. Smältpunkt 1o9-111° (ur hexan/metylenkloria). i 7805184-4 g , io _ Éšgmpel 4. 3-(o-metoxifenyl)*5-(o-tolyl)-lH-l,2,4~triazol ur 6,75 g (0,045 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 9,85 g (0,05 mol) o-metoxibensimidinsyraetylester. Utbyte 4,81 g, smältpunkt 160-1610 (ur hexan/diisopropyleter). A Exembel 5, 3-(m~klorfenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol ur 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 4,1 g (0,022l mol) m-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 2,34 g. Smältpunkt 147- 1480 (ur cyklohexan/bensen).Melting point l73-1750 (from diisopropyl ether). 3 - ("0-1 <1 <5-phenyl) -s- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazine <> 1 from 3.75 g (0.025 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and .5 g (0.03 mol) of o-chlorobenzimidic acid ethyl ester. Yield 4.26 g. Melting point 100 DEG-91 DEG-111 DEG (from hexane / methylene chloride) to 7805184-4 g. 5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 6.75 g (0.045 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 9.85 g (0.05 mol) of o-methoxybenzimidic acid ethyl ester. 81 g, m.p. 160-1610 (from hexane / diisopropyl ether) Example 5, 3- (M-chlorophenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 2.55 g (0 .07 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.1 g (0.022 mol) of m-chlorobenzimidic acid ethyl ester Yield 2.34 g Melting point 147-1480 (from cyclohexane / benzene).

Exemgel §¿ 3~(m-trifluormetylfenyl)-5-(o-tolyl)-lH~l,2,4-triazol , En blandning av 2,55 g (0,0l7 mol) av hydraziden av o-toluin- syra och 4,8 g (0,022l mol) m-trifluormetylbensimidinsyraetylester upphettades 6 timmar på ett oljebad under omröring, varvid tempera- turen i badet upprätthölls vid ungefär 1250. En fast massa bildades, som försattes med l5 ml n-butanol och den bildade blandningen upphetta- des ungefär 19 timmar, varvid temperaturen i oljebadet upprätthölls vid ungefär 1250. Under denna tidrymd löste sig den fasta massan fullständigt i butanolen, vilken vid slutet av reaktionen avdunstades i vakuum, varvid temperaturen i oljebadet var ungefär 1500. Efter kylning upptogs reaktionsmassan i dietyleter, eterlösningen extrahera- des med 120 ml 5%-ig natriumhydroxidlösning i vatten och sedan med 2 x 50 ml vatten och vatten- och alkaliextrakten kombinerades. Efter behandling med kol för eliminering av eventuella föroreningar och efterföljande filtrering på celite inställdes filtratet på pH 7 genom tillsats under omröring av 10%-ig saltsyra. En fällning bildades, som tillvaratogs och omkristalliserades ur cyklohexan/bensen. Utbyte 2,55 g. smältpunxt 1ss-1s9°.Example Gel 3- (m-trifluoromethylphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole, A mixture of 2.55 g (0.07 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 4.8 g (0.022l mol) of m-trifluoromethylbenzimidic acid ethyl ester were heated for 6 hours on an oil bath with stirring, maintaining the temperature in the bath at about 1250. A solid formed which was added with 15 ml of n-butanol and the resulting mixture heated for about 19 hours, maintaining the temperature of the oil bath at about 1250. During this time, the solid mass completely dissolved in the butanol, which at the end of the reaction was evaporated in vacuo, the temperature of the oil bath being about 1500. After cooling, the reaction mass was taken up in diethyl ether, the ether solution was extracted with 120 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and then with 2 x 50 ml of water and the aqueous and alkali extracts were combined. After treatment with carbon to eliminate any impurities and subsequent filtration on celite, the filtrate was adjusted to pH 7 by the addition with stirring of 10% hydrochloric acid. A precipitate formed which was recovered and recrystallized from cyclohexane / benzene. Yield 2.55 g. Melting point 1ss-1s9 °.

Exemgel 7~l1 Dessa föreningar framställdes i huvudsak på i exempel 7 beskrivet sätt. ll 7805184-4 ; Egemgel 7¿ 3-(p-fluorfeny1)-5-(o-tolyl)-lH-1,2,4-triazol I ur 2,03 g (0,0l35 mol) av hydraziden av o-toluinšyra och 2,95 q (0,0l75 mol) p-fluorbensimidinsyraetylester. Utbyte 1,18 g. Smält- punkt 119-1210 (ur hexan/diisopropyleter).Examples 7 to 11 These compounds were prepared essentially as described in Example 7. ll 7805184-4; Egg gel 7β 3- (p-fluorophenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole I from 2.03 g (0.0l35 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 2.95 q (0.0175 mol) of p-fluorobenzimidic acid ethyl ester. Yield 1.18 g. Melting point 119-1210 (from hexane / diisopropyl ether).

Exemgel §¿ V 3-(p-kloríenyl)-5-(o-tolyl)-1H-l,2,4-triazol ur 2,03 g (0,0l35 mol) av hydraziden av o~toluinsyra och 3,25 g (0,0l75 mol) p-klorbensimidinsyraetylester. Utbyte 1,13 g. Smält- punkt 15O»15lO (ur diisopropyleter). Föreningen innehåller 1/2 molekyl kristallisationsvatten.Example 3- 3- (p-chloroenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 2.03 g (0.0l35 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 3.25 g g (0.0175 mol) of p-chlorobenzimidic acid ethyl ester. Yield 1.13 g. Melting point 15O »1510 (from diisopropyl ether). The compound contains 1/2 molecule of crystallization water.

Exemgel 9- 3-(m~etoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-1,2,4-triazol ur 1,5 g (0,01 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 2,12 g (0,01l mol) m-etoxibensimidinsyraetylester. Utbyte 1,41 g. Smältpunkt 84- 860 (ur diisopropyleter). ÉšÉEEÉÄ;L_; 3-(m-allyloxifenyl)-5-(o-tolyl)-1H-l,2,4-triazol ur 1,5 g (0,0l mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 2,26 g (0,0l1 mol) m-allyloxi-bensimidinsyra-etylester. Utbyte 1,89 g. Smältpunkt 72-750 (ur diisopropyleter).Example Gel 9- 3- (Methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 1.5 g (0.01 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 2.12 g (0.01l mol) m-ethoxybenzimidic acid ethyl ester. Yield 1.41 g. Melting point 84-860 (from diisopropyl ether). ÉšÉEEÉÄ; L_; 3- (m-allyloxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 1.5 g (0.01 mol) of the hydrazide of o-toluic acid and 2.26 g (0, 11 mol) m-allyloxy-benzimidic acid ethyl ester. Yield 1.89 g. Melting point 72-750 (from diisopropyl ether).

Exemgel 11. 3-(1,1'~bifeny1-4-yl)-5-(0-tolyl)-1H-1,2,4-triazol ur 0,99 g (0,0066 mol) av hydraziden av o-toluinsyra och 1,68 g (0,0075 mol) p-fenyl-bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,47 g. Smält- punkt 165-1670 (ur cyklohexan/bensen).Example Gel 11. 3- (1,1'-Biphenyl-4-yl) -5- (O-tolyl) -1H-1,2,4-triazole from 0.99 g (0.0066 mol) of the hydrazide of o -toluic acid and 1.68 g (0.0075 mol) of p-phenyl-benzimidic acid ethyl ester. Yield 1.47 g. Melting point 165-1670 (from cyclohexane / benzene).

Exemnel 12. 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol 7 ur 4,87 g (0,03 mol) av hydraziden av o-etylbensoesyra och 5,35 gu (0,03 mol) m-metoxi-bensimidinsyraetylester. Utbyte 5,36 g. Smält- punkt 72-759 (ur diisopropyleter/hexan). Hydrokloriden smälter vid 175-1770 (ur etanol/etyleter). Metansulfonatet smälte vid lO4°C.Example 12. 5- (o-ethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazole 7 from 4.87 g (0.03 mol) of the hydrazide of o-ethylbenzoic acid and 5.35 gu (0.03 mol) m-methoxy-benzimidic acid ethyl ester. Yield 5.36 g. Melting point 72-759 (from diisopropyl ether / hexane). The hydrochloride melts at 175-1770 (from ethanol / ethyl ether). The methanesulfonate melted at 104 ° C.

Exemgel 13. 7 1 I I 3-(m-allyloxifenyl)-5-(o-etylfenyl)-1H-1,2,4-tríazol ur 1,64 g (0,0l mol) av hydraáiden av o-etylbensoesyra och 2,26 g (0,0l1 mol) m-allyloxi-bensimidinsyraetylester. Utbyte 2,73 g. smältpunkt (i form av hyarokloriden) 130-13? (ur efcanol) . 1 Exemnel 14. ' ' 3-(p-klorfenyl)-5-(o-etylfenyl)-1H-1,2,4-triazol ur 1,64 g (0,01 mol) av hydrazideh av o-etylbensoesyra och 2,01 g (0,0l1 mol) p-klorbensimidinsyra-etylester. Utbyte 1,32 9. Smält- 7805184~4 12 punkt 118-1200 (ur diisopropyleter/hexan).Example 13. 7. 1 II 3- (m-allyloxyphenyl) -5- (o-ethylphenyl) -1H-1,2,4-triazole from 1.64 g (0.01 mol) of the hydride of o-ethylbenzoic acid and 2 , 26 g (0.011 mol) of m-allyloxy-benzimidic acid ethyl ester. Yield 2.73 g. Melting point (in the form of the hyarochloride) 130-13? (from efcanol). Example 14. 3- (p-Chlorophenyl) -5- (o-ethylphenyl) -1H-1,2,4-triazole from 1.64 g (0.01 mol) of hydrazide of o-ethylbenzoic acid and 2 .01 g (0.011 mol) of p-chlorobenzimidic acid ethyl ester. Yield 1.32 9. Melting point 118-1200 (from diisopropyl ether / hexane).

Exemgel 15. 5-(o-isopropylfenyl)-3-fenyl-lH-1,2,4-triazol ur 1,25 g (0,007 mol) av hydraziden av 2-isopropylbensoesyra och 1,15 g (0,0077 mol) bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,38 g. Smält- punkt 165-1670 (ur diisopropyleter/lättbensin).Example Gel 15. 5- (o-Isopropylphenyl) -3-phenyl-1H-1,2,4-triazole from 1.25 g (0.007 mol) of the hydrazide of 2-isopropylbenzoic acid and 1.15 g (0.0077 mol) benzimidic acid ethyl ester. Yield 1.38 g. Melting point 165-1670 (from diisopropyl ether / light petrol).

Exemgel 16. 5-(o-isopropylfenyl)-3-(m~metoxifenyl)-1H-1,2,4-triazol y ur 1,78 g (0,0l mol) av hydraziden av 2-isopropylbensoesyra och 1,97 g (0,0ll mol) m-metoxibensimidinsyra-etylester. Utbyte 2,27 g. Smält- punkt l25~l26° (ur diisopropyleter/lättbensin). V Exemoel 17. 4 5-(o-etylfenyl)-3*fenyl~lH-1,2,4-triazol ur 1,64 g (0,0l mol) av hydraziden av 0-etylbensoesyra och 1,49 g (0,0l mol) bensimidinsyraetylester. Utbyte 1,77 g. Smältpunkt 124- 1260 (ur diisopropyleter/hexan).Example Gel 16. 5- (o-Isopropylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazolyl from 1.78 g (0.01 mol) of the hydrazide of 2-isopropylbenzoic acid and 1.97 g (0.0 μl mol) of m-methoxybenzimidic acid ethyl ester. Yield 2.27 g. Melting point 125 DEG-125 DEG C. (from diisopropyl ether / light gasoline). Exemoel 17. 4 5- (o-ethylphenyl) -3 * phenyl-1H-1,2,4-triazole from 1.64 g (0.01 mol) of the hydrazide of O-ethylbenzoic acid and 1.49 g (0 .01 mol) benzimidic acid ethyl ester. Yield 1.77 g. Melting point 124-1260 (from diisopropyl ether / hexane).

De såsom utgångsmaterial använda bensimidinsyraetylester- derivaten framställdes enligt litteraturmetoder (Finner, "Die Imido- äther und Ihre Derivate"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weíntraub et al., J. Org. Chem. vol. 33, nr. 4, p. 1679, 1968).The benzimidic acid ethyl ester derivatives used as starting materials were prepared according to literature methods (Finner, "Die Imidoether und Ihre Derivate"; R. Oppenheim, Berlin, 1892; L. Weintraub et al., J. Org. Chem. Vol. 33, no. 4, pp. 1679, 1968).

De såsom utgångsmaterial använda hydraziderna av o-toluin-, o-etylbensoe- och o-isopropylbensoesyra framställdes enligt Stolle och Stevens, J. Pr [2], 69, 368 (se även Beilstein, vol. 9, p. 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).The hydrazides of o-toluic, o-ethylbenzoic and o-isopropylbenzoic acid used as starting materials were prepared according to Stolle and Stevens, J. Pr [2], 69, 368 (see also Beilstein, vol. 9, p. 467, J. Springer Verlag, Berlin, 1926).

Typiska föreningar som kan framställas enligt de metoder som beskrives i nämnda exempel är såsom följer: ED5o m9/kg -lH-l,2,4-triazol g 5mp_ OC subkutant hamste 5~(o-etylfenyl)-3-(m-fluorfenyl)- ll2-114 0,4 5-<6-ety1feny1)-3-<2,3-a1mety1feny1)- ' 154-155 5-(0-ety1feny1)-3-(2,3-a1metox1feny1)- 1394141 5-(¿-ety1feny1)-3-(3,5-aimetox1feny1)- 133-135 5-(o-etylfenyl)-3-(3,4-metylendioxifenyl)- 108-llO 0,03 3-fenyl-5-(o-propylfenyl)- 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-propylfenyl)- 5~(o-butylfenyl)-3-fenyl- l2l'l22 5-(o-butylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)- 101-102 5-(2,4~dimety1fany1)-3-f@ny1- 1 139-141 A 0,2 5-(2,4-dimetylfenyl)~3-(m-metoxifenyl)- 106-108 0,04 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-fenyl- 147-149 5-(2,5-dimetylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)- 127-130 5-(2,6-dimctylfenyl)-3-fenyl- 7805184-4 m9/kg ED subëgtant hamstc 13 Smp.°C 5-(2,6+dimetylfenyl)-3-(m-metoxifènyl)- s-(4-k1or-2-mety1feny1)-3-feny1- 135-136 5-(4-klor-2-metylfeny1)~3-(m-metoxifenyl)- 137-139 5-(5-klor-2-metylfenyl)-3-fenyl- l70°172 s-<5-klor-2-mety1feny1)-3>(m-met@¿1feny1)- 169-171 5-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3-fenyl- 152-153 5-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3-(m-metoxifehyl)-l2l~l22 3-(m-etoxifeny1)~5f(0'@tY1fenY1)“ 34"35 5-(0-ëty1feny1)-3-(3,4-aimetøxifenyl)- 57-so 5-(o-etylfenyl)-3-(p-metoxifenyl)' 128-129 Exemgçl 184 En vial för injektionsbruk beredes ur: 3-(m-metoxifenyl)-5-(o~toly1)-lH-l,2,4-triazol Bénsylbensoat Sesamolja, till Exemgel 19.Typical compounds which can be prepared according to the methods described in said examples are as follows: ED 50 m9 / kg -1H-1,2,4-triazole g 5mp-0C subcutaneous hamster 5 ~ (o-ethylphenyl) -3- (m-fluorophenyl ) - 11-2-114 0.4 5- (6-ethylphenyl) -3- (2,3-methylphenyl) - 154-155 5- (O-ethylphenyl) -3- (2,3-methylmethophenyl) - 1394141 5 - (β-ethylphenyl) -3- (3,5-amethoxyphenyl) -133-135 5- (o-ethylphenyl) -3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -108-110 0.03 3-phenyl-5- (o-propylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -5- (o-propylphenyl) -5- (o-butylphenyl) -3-phenyl-12,122 5- (o-butylphenyl) -3- (m- methoxyphenyl) - 101-102 5- (2,4-dimethylphenyl) -3-phenyl-1 139-141 A 0,2 5- (2,4-dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) - 106- 108 0.04 5- (2,5-dimethylphenyl) -3-phenyl-147-149 5- (2,5-dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -127-130 5- (2,6-dimethylphenyl ) -3-phenyl-7805184-4 m9 / kg ED subegant hamstc 13 mp ° C 5- (2,6 + dimethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -5- (4-chloro-2-methylphenyl) - 3-phenyl-135-136 5- (4-chloro-2-methylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -137-139 5- (5-chloro-2-methylphenyl) -3-phenyl-170 ° 172 - <5-chloro-2-methyl nyl) -3> (m-methylphenyl) -169-171 5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3-phenyl-152-153 5- (4-methoxy-2-methylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1,2-~ 222 3- (m-ethoxyphenyl) -5 (0 '@ thylphenyl) 34 - 5- (O-ethylphenyl) -3- (3,4-amethoxyphenyl) -57-sol - (o-ethylphenyl) -3- (p-methoxyphenyl) '128-129 Example 184 A vial for injection is prepared from: 3- (m-methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4 -triazole Benzyl benzoate Sesame oil, for Exemgel 19.

En vial för injéktionsbruk beredas ur: 3-(m-etoxlfenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol Bensylalkohol Jcrdnötsolja, till Exemgel 20- En vial för injektionsbruk beredes ur: 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)~lH-1,2,4-triazol Bensylalkohol Ricinolja, till Exemgel 21.One vial for injection is prepared from: 3- (m-ethoxylphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole Benzyl alcohol Peanut oil, to Exemgel 20- One vial for injection is prepared from: 5- (o -ethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazole Benzyl alcohol Castor oil, to Exemgel 21.

En sockerbelagd tablett beredas ur: 3-(m-metoxifenyl)-5-(o-tolyl)-lH-l,2,4-triazol Natriumkarboximetylcellulosa Magnesiumstearat Gelatin Stärkelse Sackaros gummi arabikum, laktos, titandioxid, “aluminum lac“ tionella förfaranden. V Exemgel 22.A sugar-coated tablet is prepared from: 3- (m-methoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole Sodium carboxymethylcellulose Magnesium stearate Gelatin Starch Sucrose gum arabic, lactose, titanium dioxide, aluminum lac. V Exemgel 22.

En kapsel beredes ur: 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol Talk Laktos Natriumkarboximetylcellulosa Stärkelse. till 30 250 30 100 20 80 100 5 5 10 10 25 enligt 60 150 0,14 ,o,o4 0,35 >0,2 0,04 0,05 0,15 mg mg ml m9 mä ml-« mg m9 ml mä mg m9 mg m9 mg _ konven- mg mg mg m9 mg 7805T84~4 '14 Exemgel 23¿_ En tablett beredes ur: 3-(mfmetoxifenyl)-5-(o-tolyl)flfl-l,2,4-triazol Levilit _ Stärkelse Magnesiumstearat lOO mg 100 mg 80 mg 10 mgOne capsule is prepared from: 5- (o-ethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazole Talc Lactose Sodium carboxymethylcellulose Starch. to 30 250 30 100 20 80 100 5 5 10 10 25 according to 60 150 0.14, o, o4 0.35> 0.2 0.04 0.05 0.15 mg mg ml m9 mä ml- «mg m9 ml mä mg m9 mg m9 mg _ konven- mg mg mg m9 mg 7805T84 ~ 4 '14 Exemgel 23¿_ A tablet is prepared from: 3- (mfmethoxyphenyl) -5- (o-tolyl) fl fl- 1,2,4-triazole Levilit _ Starch Magnesium stearate 100 mg 100 mg 80 mg 10 mg

Claims (7)

1. 7895184-4 15 PA-f fnmišiiišv l. 3,5-disubstituerade lH-l,2,4-triazoler till användning som antifertilitetsmedel med formeln “ \ R I vari R är väte, (C1_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, allyloxi, trifluormetyl, fenyl, fluor, klor eller dimetylamino; Rl är (Cl_4)alkyl; R2 är väte, klor, (Cl_4)alkyl eller metoxi; R3 är väte, (Cl_4)alkyl eller (Cl_4)- alkoxi; eller R och R3 bildar tillsammans en metylendioxi-grupp, med det förbehållet att när R, R2 och R3 samtidigt är väte, kan R1 inte vara metyl, och med det ytterligare förbehållet att när R2 och sam- tidigt den ena av R och R3 är väte, kan R och den andra av R och R3 inte samtidigt vara metyl; och salter däråv med farmaceutiskt godtag- bara syror. ^PA 3,5-Disubstituted 1H-1,2,4-triazoles for use as antifertility agents of the formula '1 R 1 wherein R is hydrogen, (C 1-4) alkyl, (C 1-4) alkoxy, allyloxy, trifluoromethyl, phenyl, fluorine, chlorine or dimethylamino; R 1 is (C 1-4) alkyl; R 2 is hydrogen, chlorine, (C 1-4) alkyl or methoxy; R 3 is hydrogen, (C 1-4) alkyl or (C 1-4) alkoxy; or R and R 3 together form a methylenedioxy group, with the proviso that when R, R 2 and R 3 are simultaneously hydrogen, R 1 may not be methyl, and with the further proviso that when R 2 and at the same time one of R and R 3 is hydrogen, R 1 and the other of R 1 and R 3 cannot simultaneously be methyl; and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. ^ 2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a dg därav, att Riär (Cl_4)alkyl, (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor, klor eller dimetylamino, Rl är (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi, R3 är väte, (Cl_4ïalkoxi, eller R och R3 bildar tillsammans en metylendioxi-grupp, med det förbehållet att när R2 och R3 samtidigt är väte, kan R och Rl inte samtidigt vara metyl; och salter därav med farmaceutiskt god- tagbara syror. ,A compound according to claim 1, characterized in that R 1 is (C 1-4) alkyl, (C 1-4) alkoxy, allyloxy, fluoro, chloro or dimethylamino, R 1 is (C 1-4) alkyl, R 2 is hydrogen or methoxy, R 3 is hydrogen, (C 1-4 alkoxy, or R 1 and R 3 together form a methylenedioxy group, with the proviso that when R 2 and R 3 are simultaneously hydrogen, R 1 and R 1 cannot simultaneously be methyl; and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. 3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att R är (Cl_4)alkoxi, allyloxi, fluor eller klor, Rl är (Cl_4)- alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte eller (Cl_4)alkoxi; och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror. _A compound according to claim 1, wherein R is (C 1-4) alkoxy, allyloxy, fluoro or chloro, R 1 is (C 1-4) alkyl, R 2 is hydrogen or methoxy and R 3 is hydrogen or (C 1-4) alkoxy; and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. _ 4. Förening enligt batentkravet l, k ä n n e t e c k n a d ar därav, att R är metoxi, etoxi, allyloxi, fluor eller klor, Rl (Cl_4)alkyl, R2 är väte eller metoxi och R3 är väte; och salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.A compound according to claim 1, characterized in that R is methoxy, ethoxy, allyloxy, fluorine or chlorine, R 1 (C 1-4) alkyl, R 2 is hydrogen or methoxy and R 3 is hydrogen; and salts thereof with pharmaceutically acceptable acids. 5. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är 3-(m-metoxifenyl)-5-(0-tolyl)-lH-l,2,4-triazol. 7805184-4 16A compound according to claim 1, characterized in that it is 3- (m-methoxyphenyl) -5- (O-tolyl) -1H-1,2,4-triazole. 7805184-4 16 6. Förening enligt patentkravei; l, k ä n n e t e c k. n a d därav, att den är a-(m-etoxifenyl)-5-(o-tolyl)-1H-1,2,4-triazo1.A compound according to claim 6; It is known that it is α- (m-ethoxyphenyl) -5- (o-tolyl) -1H-1,2,4-triazole. 7. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e C k n a d därav, att den är 5-(o-etylfenyl)-3-(m-metoxifenyl)-lH-l,2,4-triazol.A compound according to claim 1, characterized in that it is 5- (o-ethylphenyl) -3- (m-methoxyphenyl) -1H-1,2,4-triazole.