SE439306B - 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat och farmaceutisk beredning derav - Google Patents
4-amino-2-piperidinokinazolinderivat och farmaceutisk beredning deravInfo
- Publication number
- SE439306B SE439306B SE7904358A SE7904358A SE439306B SE 439306 B SE439306 B SE 439306B SE 7904358 A SE7904358 A SE 7904358A SE 7904358 A SE7904358 A SE 7904358A SE 439306 B SE439306 B SE 439306B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- evaporated
- chloroform
- amino
- piperidine
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
l0 7904358-4 Med "lägre" som bestämning till “alkyl", “alkoXi", eller "alkenyl" avses att ifrågavarande grupp innehåller upp till 6, företrädesvis upp till 4 kolatomer och att gruppen ifråga är rak eller förgrenad.
Ovanstående definition av "fenyl“ gäller i förevarande sammanhang här liksom i fortsättningen. 7 Farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter är ogiftiga syraadditionssalter innehållande farmaceutiskt godtagbara anjoner, såsom hydroklorid, hydrobromid, sulfat, bisulfat, fosfat, surt fosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, saccarat eller p-toluensulfonat.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning innehållande ett eller flera assymetricentra förekommer i form av ett eller flera par av enantiomerer och sådana par eller individu- ella isomerer kan separeras medelst fysikaliska metoder, exempel- vis genom fraktionerad kristallisation av lämpliga salter. Upp- finningen innefattar de separerade paren liksom även blandningar därav, såsom racemiska blandningar eller som separerade d- och l- optiskt aktiva isomera former.
Föredragna föreningar enligt förevarande uppfinning har den ovan angivna allmänna formeln I, där R är metyl och X representerar: (a) -C0NR1R2, där R1 är väte, metyl eller etyl; och R2 är Cl-C5- alkyl; fenyl enligt definitionen i krav l; eller C1-C4- alkyl substituerad med i krav l definierad fenyl, C3-C5-cyklo- alkyl, Cl- eller C2-alkoxi eller -CH=CH2; ' (b) ~CH2CONHR2, där R2 är Cl-C6-alkyl, bensyl, cyklopropylmetyl eller -CH2CH=CH2; eller (c) -ocHcoNHR2, där R2 är cl-cs-alkyl, bensyi eller cyklopropyi- metyl.
De mest föredragna föreningarna faller under den ovan angivna allmänna formeln I, där var och en av de allmänna sym- bolerna R är metyl och X representerar en grupp med formeln: l5 40 790li358-li -CQNHCZHS -CONHCCHZJSCH3 -CONHCH2.eykloprepy1 -CONH.bensy1 -CONU.CH2CH=CH2 ëcn (IONH (eng) zcnš 2 eller -CH2CONHCH2.cyklopropyl.
Uttrycket "farmaceutiskt godtagbar bioprekursor" torde be- höva en förklaring. Det är givetvis allmän praxis inom den Farma- ceutíska kemin att undanröja vissa icke önskvärda fysikaliska el- ler kemiska egenskaper hos en medicin genom att omvandla medici- nen till ett kemiskt derivat, som icke har ifrågavarande icke önsk- värda egenskap men som vid administration på människor eller djur üteromvandlas till den ursprungliga medicinen. Om medicinen exem~ pelvis icke absorberas väl vid oral administration är det möjligt att omvandla den till ett kemiskt derivat, som absorberas väl och som i serum eller vävnaderna omvandlas till medicinen ifraga. Om vidare medicinen är instabil i lösning, kan man framställa ett ke- miskt derivat därav, som är stabilt och som kan administreras i Form av en lösning, men som omvandlas i kroppen till medicinen i- fråga. Den farmaceutiska kemisten är väl medveten om möjligheten att undanröja inneboende brister hos en medicin genom_kemiska mo- difikationer, som endast är temporära och reversibla vid administra- tion pâ en patient eller på ett djur.
I förevarande sammanhang betyder uttrycket "farmaceutlskt godtagbar bíoprekursor av en förening med formeln l" en förening med en strukturformel, som skiljer sig från formeln I men som icke desto mindre vid administratien på en patient eller pa ett djur om~ vandlas i patientens respektive djurets kropp till en förening med formeln I.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan framställas TO 151' i 40 'isouzsa-u i í e p 4 på ett flertal inbördes.olika sätt, bl.a. på något av följande sätt: '(1) Föreningarna kan framställas genom att en kinazolin med for- meln RO //>\1v/'Nššw/'Q (ll) no \\ //'N :m2 där R har den betydelse som angives för R i formeln l,-Q represen- terar en lätt lämnnnde grupp, exempelvis klor, brom, jod, lägre nl- koxi, (lägre alkyl)-tio eller (lägre alkyl)-sulfonyl, omsättes med en piperidin med formeln _1111) där X har den betydelse, som ovan angives för X i formeln l.
Q är företrädesvis klor eller brom. _ l typiska fall genomföres reaktionen i närvaro av en tertiär organisk aminbas, exempelvis tríetylamin eller i ett överskott av reaktionskomponenten III, men detta är icke av avgörande betydelse.
Enligt ett typiskt förfarande upphettas renktíonskomponenter- na tillsammans, exempelvis under återflöde, i ett inert, organiskt lösningsmedel, exempelvis n-butanol, under en tid av upp till ca 48 timmar. Produkten kan isoleras och renas på konventionellt sätt.
I typiska fall kan reaktionsblandningen kylas, lösningsmedlet in+ dnnstas i vakuum och den resulterande fasta substansen skakas med exempelvis kloroform och vatten. Sedan den fasta substansen eller fett salt därav avfiltrerats, kan omkristallísation genomföras i 'ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis etanol, eller också kan man - rvnu p1odnklvn genom kromalogrnfering.
Mellnnprodukternu ll är_i allmänhet kända föreningar eller kan framställas enligt metoder, som är analoga med tidigare kända.
Mellanprodukterna III är antingen kända föreningar eller kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis enligt någon av lU 7so«ssb~4 följande metoder: 1 2 ' 1 2 cH2)ncoNR R (Cn2)nCoNR R | mainewa (3) ,, ' N E12 I stället för syrakloríden kan man använda en syrabromid, en "aktiverad" ester eller en blandad anhydríd; ' 2 ocl ounlnz connin H* ~ B _ w R1R2LLL> - { _ _11 r) (b) k... TJ 1:; lg! HZ/ë N n_ _ n g ocnzcóus ä ocn2c6n5 O Den som utgängsmutcríal använda I-hunsyloxlRnrhonylpipcr- idi|1-5-- cl luv* - I-k;1rlu>xy'lsy1w1k!0r'ldcn1 k:nx I'ru1nst..II:.; |11 :znl I I ik~ nande det som huskrives i J. Org. Chem., 31, 295" (lfluol. (2) Föreningarna I där X är -(CH2)nCONR1R2, i vilket uttryck n är 'O eller l, el ler -OCH(fenyl)CONRlR2, varvid Rl och H2 J' samtliga- fall har de betydelser, som ovan angíves för Rl och R2 i formeln I, kan framställas genom att en amin med formeln R1R2NH omsättes med en förening med formeln .èšhššl QUaLIwr; '35 7904353-A (cn2)nccon . ' \ 7 V Ro. - N\# N eller * . a l T - ocH (fenyl ) coon Ro \\\f7/N ' s' ' Nnz där n har här ovan för förfarandet (2) angiven betydelse och R har (IV) den betydelse, som ovan angíves för R i formeln I; eller med dess funktionella ekvivalent som acyleringsmedel, exempelvis en syra- kloríd eller -bromid, en "aktiverad" ester, en blandad unhydrid - É eller en imidazolíd av föreningen IV. 1 Om föreningen [V användes i form av sin fria syra, hör reak~ tionen i allmänhet genomföras 1 närvaro av ett dehydratiseringsmc~ del, exempelvis dícyklohexylkarhodíimid.
Syrakloríderna och -bromiderna kan framställas medelst kon- I ventionelln förfaranden; exempelvis genom omsättning nv den frin syran med Líonylklorid respektive -hromid.
De föredragna "aktiverade" estrarnu är succínlmldo- och ftalimidoestrarna, vilka även de kan framställas på konventionellt sätt; exempelvis genom omsättning av den frin syvan med N-hydroxi- succínimíd eller N-hydroxíftalímíd i närvaro av ett dehydrntisc- ríngsmedel, exempelvis díeyklohexylkarbodíímíd.
Lämpliga blandade anhydrider har formeln: N§ï,<::jí / (GHz) nCO. 0. CO (Cl-Cá- all-tyl) eller ocH(fenyl)co.o.co(c1-c¿-alkyl) \ (V) där R och n har ovan för metod (2) angivna betydelser. Dessa kan framställas på konventionellt sätt; exempelvis genom omsättning av den fria syran med lämplig alkanoylkloríd [exempelvis pivaloyl~ ßloríd) i närvaro nv en bas, exempelvis tríetylamín. vsoazse-4 De fria syrorna IV kan framställas på konventionellt sätt, exempelvis genom omsättning av lämplig 4~amino-6,7-di~(lägre al- koxi)~2-klorkinazolin med lämpligt substituerad piperldin på sätt liknande det som här ovan beskrives under (l). 1 Den antihypertensiva aktiviteten hos föreningarna enligt förevarande uppfinning framgår av deras förmåga att sänka blod- trycket hos medvetna, spontant hypertensiva râttor och medvetna, renalt hypertensiva hundar vid oral administration i doser upp till S Ing/kg- Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan administre- ras enbart, men administreras i allmänhet i blandning med en far- maceutisk bärare vald med hänsyn till det avsedda administrations- sättet och med hänsyn till farmaceutisk standardpraxis. Sålunda kan de exempelvis administreras oralt i form av tabletter innohüllando sådana excipienter som stärkelse eller laktos, eller i form av kapslar antingen enbart eller i blandning med excipienter eller 1 form av elixirer eller suspensioner innehållande smak- eller färg- ämnen. De kan injicieras parenteralt, exempelvis intramuskulärt, intravenöst eller subkutant.
För parenteral administration användes de bäst i form av sterila vattenlösningar, som kan innehålla andra lösta substanser, exempelvis en tillräcklig mängd salt eller glukos för att göra lös- ningen isotonisk. . .
Sålunda innefattas i förevarande uppfinning också en farma- ceutisk beredning innehållande en förening I eller ett furmuccutiskt godtagbart syraaddítionssalt därav tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare.
Föreningarna enligt förevarande uppfinning kan administre- ras oralt eller parenteralt, i typiska fall i form av enhetsdoscr, på människor för behandling av hypertension. Vid oral administra- tion på en vuxen patient (70 kg] är den dagliga dosen ung. 0,5 till 50 mg och denna administreras på en gång eller i tre deldoser. Vid intravenös administration kan man vänta sig att den dagliga dosen är ung. 1/5 till 1/10 av ovannämnda dos. För en genomsnittlig vuxcnpatient innehåller följaktligen de enskilda orala doserna i form av tabletter eller kapslar ung. 0,25 - 25 mg aktiv förening.
Dosen varierar givetvis alltefter patientens kroppsvikt, tillstånd och administrationssättet.
'Poem Quzftmr 790155584 í ß E föI;nndc cxcmpcl belyses uppfínningcn. 'ü§9wP9lW1= Fvïfififflllflifls av 4-flmïnfl-6,7~dïm°I9§l-å:¿ifiN;n;h9Iy¿: karhumoyl)DipcridinoYkinazo1in-hydrokloríd. ¶ ocoNnc4H9 _ Nqšër/J; CH3 o _;N:š>(N _ oNnc4n9 n NT* °'> _ N ~ .Hcl - / CH3 i / . l N H 'LH 4famíno~2-klor-6,7-dímetoxikínazolín (1,2 gl, 4-LN-n-huty1- 7karbamoyl)píperidín (1,01 g) och tríetylamín (2,52g) i n-hutnnol (105 ml) upphettades under återflöde i 24 timmar. Blandningen kyl- ¶des, lösningsmedlet indunstades i vakuum och den åä erhällna fasta substansen skakades med kloroform och vatten. Den fasta produkten avfiltreradcs och omkrístalliserades två gånger i etanol, vurigonom 'man erhöll 4~amino-6,7-dimetoxí-2-[Ä-(N-n-butylknrbamoyl)piper- 'idíngïkinazolin-hydïokloríd (0,57 g), smältpunkt 263-2o1OC. I Analys - _ _ - %C _ f %H $N funnefi n 56,8 7,4 10,5 beräknat för c20nz9N5o3.nc1: } 56,7 7,1 10,5 ~ §§gmBgl_§:l§: De 1 följande tabell angivna kínazolíncrnu framställ- :des på sätt som angíves i Exempel 1. Som utgångsmaterial användes "4-amíno-2-klok-6,7¥dimotoxikínuzo1in och lämpligt suhstituornd pi- n perídin. isoleringen genomfördes på sätt som ungívos i tnhollun. * 1 Exemplen 9 och 10 rcnades râproduktcn genom kromutogrufcring. 79043584 _ w . . onmu . uofvlmlwå . v 1 _ . 2 ni. | u. i nä, 1%: |oEo.~m._f_ å rízou w . ...fi mi. m.®m .
T.|.||.||.||..|.I[.-_.i-i a !.. N _ m m. uowfiflmøw I.. N . .- . Éflzfl Hd mówv ¶ Énfi _ å / \ mumvou m ¶ v ñfi Qw 0.8 -oïbššs _ _ _ a. _ Uo@@N-m@~ . u M 8.2 md mfimw .Éw .à mzo? N ._ 92 oó, ïmm loïofišn w z : u pzczmpflmšw :ofišsnm . Z Éoøfi; flšmfiwo,flomp\ :uo :Coq :ocflšäfiofiím m1 mf: . f. a.. .fåïëê Ér_.,i.cm_ nïwåw. x w:uï5:É...f:___æ f. TJEFÉ oflmu m O EU Pncåzz Qzïfizfzrf vsonßse-uí 3.3 m3 wáfi UOíNLëN l m N. Ní _ . ff *md flïmm ååh w muo mo momrou ß . |oHxo»w>: . . _ . , UOšÛQßN N N ¶ , 8.2 ïw m. Ni v: é mn mo mumzou: m H _95 ïw QS. 1020333 . Ü Uoïfiflwæm l N ¶ 3.2 05 .ïwâ E» è H muwzou- m ä? mé Nam Ååëfiš: / \ z I u .Fxcøfifilmem :wnšsnw c3ë§> .mxmfiwaoouß :oc :Com |ocfiwflwwflíß wc mcfic få w m>Hmø< @mQ@HomH »Hfimpw X møoppwspflpmßsw x Hwgemxm . - z. . -líilil 7904658- PooR 9:21.- . . _ mmv Ü 1 : . |i _ 8.3 wïw wáfi uoïf. a? | N å - Nawfi ~.m m.mm_ .ucnw>swwH v / \\ mo /ou ofl |oa4o»©>s _ _ . 8.2 Mä máfl u E? 93 H 4. ß :um f, mm å N ßmmwuv zoo- m ICwMCPwYRà 8.3 mfifl Uoïäàæm N.ß f pmpwßzflåwc nw w^mmNUvzoU| m mwmd oš m mm fiïofimopvæc. ll z I u pzczmpflmšm 1 :os :mUhm> mxmfiumpowwv :oo Enom nmßhmoflfiwflæoßfim mm wcflc . hc w w»H«:< nm»wHowH |Hflmpw X wcopcøspwuwnsm M fiwaëwzm 12 ¶1904zsa-4 _ QQTTJN _ 3.3 md 9%: -Éwmfimww __ i» _ _ 2001 2 Üï a w m S -oüñoäšn _ _ . _ 8.2 ïw _ .UINS uofiwflïw _ å _ _ _ mmwumzuo- 2 m-QA N.w _ mffim IOHMOMfiYAÄ __ .nfl _ mmu _ . UOSTSN _ E _ ß ñwJÄ vÖ .H fimv .wflh |w _ mUzoUu .z _ _ wáå m6 män? Låxofiš: _ _ w _ .í pz m o .Écnßfimew flmmmspw _ øownmš mxmfiuøhoopv :oo :šow :ocflwflomfin wa und: _ .nu __ w 9232 wwavfiowfi :mä xhcgcwnpfipmnzm _ x Éneoxmw _ =- ; flu-m--øq-»L ?9o43ss-4 13 Uovmmnmmm mNNm N :Nam H www .É -q a a a a |oHxo»w>c w . uc..:_~-...w~ . . . »mkv : 8.2 Nk mmmfi |É5:..oT» -m mmußwummuwmumzwfl Û m f o N. w mm -oïopflšs w . . U cmN|æ ßmwfi o .Åfin å mmufwmuvmzou~mu1 3 -ofixohw ß z I u uxcnmuëwfim :mamsnw ^cmo»m> mxmfiømnoøuv :ua Euow |ocHu«nø@flm mm m:fi:_ »G .w m>fimc<¶ wmšøfiomfi Hflfim x mcmucgpfiwmnzm x Émewxm room QUÄL-ïï' -7904358-11 14 ommu . . _ . «mN|NmN ä m å -w 2 |oHxo»u>: 0 . . . U wNN|cNN aofixonwßs o z : U pxcsmgfimæm coamsflw ~:ofl»=> :¿m_~c»oou. :ao ago; nozofifiuuzflc wc msn: _ .pc w w>ñ=c<_ w=>o~cm~ L-m~w X mco+:o:«W+m::m x Fønšsxz r. _! .. -15 790435841 Exempel 19: Framställníng av 4-amino-6,7-dimetoxif2:¿§¿t§¿[gngtXl¿ karbamoyl)píperidinqykinazolín-hydroklorid, u \ ' I CH O i . 3 ' // ,') N,N|__ N N N åí carbonyl-d1- z/ :§>( H . CO imidazola I CH O- N 2 ' 3 Q; \ -1 \\ //N »¿c6H5cH2cH2NH2' \\\r/' ./ CH3O _ Nnz N cn3o N,N'-karbonyldiimidazol (2,0 g) sattes till 4-amino-2-l4- karboxipiperidino)-6,7-dimetoxikinazolin (2,0 g) i dimetylforma- mid (100 ml) i närvaro av molekylsilar (SA) vid 700C. Lösningen omrördes vid 70°C i 2 timmar, varpå 2-fenyletylamín (1,0 gl till- sattes. Reaktíonsblandningen hölls vid 70OC i ytterligare S tim- mar. Blnndningen fick därefter stå vid rumstemperaturen hela nat- ten och omrördes slutligen vid 70°C i 3 timmar. Efter avkylning avfiltrerades molekylsílarna och tvättades väl med kloroform. Fil- tratet och tvättvätskorna (kloroform) kombinerades och den sa er- hållna lösningen tvättades med vatten, torkades över Na¿So4 och indunstades i vakuum. Den sä erhållna återstoden upptogs 1 minsta möjliga volym kloroform, lösningen behandlades med en oterlös- ning av HCI, den fasta produkten uppsamlades, tvättndes med eter och omkristalliserades i ísopropanol/metanol, varigenom man er- höll 4~amino-b,7-dimetoxi-2-/4-(N-fenctylkarhamoyl)piperidino/ k1naz011n-hyar0k1of1d (o,s1 g), snuntpunkt zs4-zxs°c.
Analys - %C %H ' $N 61,0 6,5 14,5 61,1 6,4 14,8. funnet: beräknat för CZ4U29N503.HCl: Exemgel 20-43: De i följande tabell angivna föreningarna framställ- des på sätt som angives i Exempel 19, varvid man som utgängsmate- rial använde lämplig karboxylhaltig kínazolin, N,N'-kurhonyl-dí- imídazol oçh lämplig amin med formeln R1RZNH. I Exemplen 20, 21, 22, 25, 27, 28, 29, 30, 34, 40, 41, 42 och 43 renudes rdnrodukten genom kromafogrnfering på kiseldioxidgel och elnering genomfördes med en blandning av kloroform och metanol.
PÖOR OUÄLITÉ 7904358-4 _ . __ NLU 1 _ _ _ Sïmfl fw w mmv Uowuøflmhwkwm _ .Tnucwmofloænïmzoul Nm _ W «.mfl m.@ _ m mm -@H~0Hx0»@>@ _ _ U 1wN-_wN W C .É o .ß m. wfl . pmmmznfiewfiñ _ N ñmmuv muwzou- 8 _ m.wfl m.m _ måïm lfiflhOfivflOuàukmfi _ i _ . U ww~-ßw~ _ 8.2 fiw. . q m8 .Éwfiïfiñewn . mmNUmzQU.. S ï: fw ßám _ nwfiofixonwæ: _ _ m z m _ U _ _ ñcmwhm> mxwfluwpcmuv. uxcsmufimëm :oo .Hc _ w mfiUmc/w _ .How .EÉwHowH x Hmmëoxm _ _ _ wmwfi _ m 2 > o m0 X zllàl/ m z o mo 790lt358-ü 17 U m«~|~fiN 3.3 i. . o m N N N. m.mH ~.ß wMHoHxow®>: mo momzí mo mon . U mwN|<<~ 8 É ß w _ EÉÉ É Ammuvzflmuwmumvflou- mf q w éffloïøäzâfiw ^ . v w \ / íuí% M m U A Û ZOUI áïwflofiwß; 1 \ z mflmfifimxw NMmHMMYHOÜPQ pxcøßufimëw :oo Eaom flmHoHomH flmmeoxm SU m0 .HC *EQMQÄ 790435841 18 E U@@mN-wmN 2.3 G4. få. mdfl Q 4. ¶ WE . pwpwzzfismfi. mmuwmumzoßwu- mm . -@fi@oHM0H@>: , = O ñmfi." wå. m.mmv U GNNIfiHN , . w.mH m.> H.mm »@flHmH¥o»m>@ mmummmUæzawu~=u- >~ o 3.: wd , måov u mmNnwmw N N m Üï md 9G .ufiwflxowfišs momzw mo mo.. 3 . . i... O n z m ¶ U fiflmwsmxf mv-mfibøaoøpv uxflfimuflmëm :oo n: w mkfiflmfiå .Ehowfi flmhøfiomH X fimmëmxm ommu. .ommu 790lr358~k 19 vana QUNTY ÉÉÜ m6 oámv _ U ßmwnomm 0.9 . wá WS pqwfišfisnš wöumzmñflwuvmzw» S -vïßxâmšfi ß 0 :f os WÉ _ uwïaàvN 92 0.» 93 ä wšïaw: V|~mumzu~mu| om -Bäåëhïß .AW 6.3 fm min., _ uømwflèfl N N . . . . »www :Éös | m .E m w w mm -wfloüfiohmšs mumzw ä 3 ¶ o 2 I U nøowæm» mxwflwmnomuv ummzmufimëm fluo .wc w mÅQmø/w :Com wæhmfiowfi x Homëoxm Nmz _ z>í / ommu x 1 @z|.F/z _ \ ammo vsousss-4 _ _ Uo~<~-@mN . 3.2 md ïmmv fiïwxsfiëøs» ¶ Nmoumuwmumzommua em ßfi wav 0.3 èäoïohwš w , u, mmNxNmN . 8.2 má ...dä . E... ?2w>__5: m=uu=zfm=uvwfizä| R máfl Üm m mm .man få fi o Uow Sao; , m N, 8.3 mä QS. wmn Éw o mo momzw Nm ÛÉ ß w w S o z m ¶ U nuowfihnå ßxmfiuunoæuv. uvwnbmufimëm. :oo _ h: .W mšflå _ Eïš. wwäåøfl x Hwåöxm Nå z> .mmo .
X- z||1r m z o mo. 790435844 21 _ uwmwwumwm 3 m ä -Üwwæflwwwmm 2 U æmwuomm , 8 . 2 w .m mdfi _ flšmfišnflëm: mmowomvfiwmuwmumvmu.. m» NÄÄ mzw w.mm lwufiHOfivflO-flflßfl. m Wu Qo_m~-@mN S . m: m .w m . E. . pwamšnfiños mmwuouwmumzu: mm ~.mfi o.m w.Hm swfiwoflxonwßs m w Z I U ficmmšwš mmmflmsowuv. »møømufiwsmšuo .É w mkfimfiå. :Com .mšwmflowfi x Homëøxm Nmz _ m z > o mo EU 'Mfl-LbLw a. ..
Pøon QUAL; ._ ..._-u 22 79014358-4 uoow _12 _ ¶ flwuwsmwwmumzoum. o: .umnwkn V , , 3.2 mé måmv -flfifiofixonfišs mm æ.«« fl.m u.flw .u www 3 mmmomzouam o..
A . . . 0 - N wm 3 www .ezoñxofiflz s íz m u ñflmwamw mxmflponompv uxcdmufimëm :oo .Hc w m_am=< :Com wmnwHomH _ x Hmmsmxm Nå ¶ _ z.\/ _ ommo X zlL// n z o mo. 7904658 'lt 23 Awnmfl Onß U MINUONIONIUIZOU| M4 m-mfl m6 mån . uwwuxswäo: -@fi~0Hx0»w>= ^«.@« @.@ [email protected] U°mmN-.mN f? fw m. mm . »ÜFE .En ^~m8 mzou- 3 .wdß “gm Vlmmumzoumuo- U mwmlowm 2.33 mó Jåmv .wfinæfixoswxs .G .Ünfl wé 0.3 “zu mämuvmzoumufiï _ . Uwmm_-m@_ .\ ao: @o@s n I UKN Ü o.«fl ß.w «.@@ @flH°Hg°»@>@ ,/ _ Z I U ^:®wsm> æxmwuwnowvv. uxnßmuflmëm :oo H: w m>flun< ...som umnmHomH x Hømëmxm ÉÉbR Qumw v... 710 i19ous58~4i 24 Exempel 44: Framställning av 4-amíno-Z-Ä4-(N-allylkarbamoylïpi- peridinqj-6,7-dimetoxikínazolin-hydrokloríd.
CONII cn3o N *MQ T: COOH - ~ ÉHZ i) DCCU, NHS X N ii) allylamine C330 NH C52 ¿ 4 2 4~amíno-2-[Ä-karboxipíperídinq]-6,7-dimetoxí-kínazolín (2,3 g), dicyklohexylkarbodiimid (DCCD) (1;4 g) och N-hydroxisuccínimíd (NHS) UL8g)'omrördes tillsammans i torr dimetylformamíd (DMF) i Z timmar vid 60°C. Till den så erhållna suspensíonen sattes där- iefter allylamin (0,4 g) och upphettningen vid 60°C fortsattes i ytterligare 6 timmar. Sedan blandningen kallnat, tillsattes _ SN-HGI (50 ml) och därefter Kloroform (50 ml). Blandníngen ska- kades och separerades. Den vattenhaltiga fasen gjordes basisk Kloroformextraktet torkades över MgS04 och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll ett gult gummi (1,4 g), som upptogs í minsta möjliga mängd isopropanol. Lösningen behandlades med torr gasfor- mig HCl i ett ringa överskott. Genom omkrístallisation av produk- ten i en blandning av etylacetat och metanol erhölls det rena 4- amíno-Z-Å4~(N-allylkarbamoyl)piperídinQ]f6,7¿dímetoxlkínazolin- hydroklorid-hemihydrat (0,6 g), med en smältpunkt av 27706. _ Analys - %C-e %H %N funnet: _ 54,9 6,5 16,9 beräknat för C19H25N503.HC1. anzo; 54,6 6,6 10,8.
Exemnel 45-55: De i följande tabell sammanställda föreningarna I framställdes på sätt som angives i Exempel 44, varvid man använde *lämpliga utgângsmateríal, nämligen karboxylhaltig pipcrídínokína¿ iízolín, N-hydroxisuccinímid¿ dicyklohexylkarbodíimíd och lämplig amin med formeln R1R2NH. (till pH 12 med SN-NaOH och extraherades med kloroform (2 x 50 ml). 79043584: . o 2.2 m.m wám. uoomwàï N __ . . . m o m ï _ momu mumzon S ß 3 m m m w .bmfimxo u få m m .ummwßs mol/ 4 ^N.wH m.w m.nm. uocoänumflmxo uwmumz 1 md ÉS mm mmm N \ mo 2.3 m6 fimm. . UQÄTOS N w. . www mama . . | mmm md m mm àäwomxwnwz: _ V| mumzu mw u m u c: ñcmwwm> mxmflponomvv nufimëmxsuo nn .w wzflmc< _ :iom wmwmfiomH x Homëwxm wmz m.
Z \ o nwU m0 *šššäyfzïraxliwf 1904358-4? 26 _: Uo WP @fi> »mcxsfiev . .U ~m~-@m~ 8.3 mïw ïmfl fiwåwnfikfxmww o.~H .m.m m.«m -@fl»0H«@~@>; m.m« m.@ m ßm -@@»oHxo@@>@ U QÛN 8.2, wd. ošmv .umhfizsæcåfi mind m6 väm låwofixonvxs .z ¶ m u ficwwwmkf mxwflmfioøä pxønapfimsw :oo .¶ .E m. Tfimëq. :Com wmsmfiomH Hmmæwxm ?9o#sss-4 ^m.v~ ß.vfl u Nßwfomw .~mmw>sHEw: -@fi»0Hx°»@>: ^m.m« w.mH U @P~|m~N .um»wwz«>xmøw -¶«»@fi#o~@>; ^w.m« w.mfl N CO KQJD Q ~m~-Om~ _ «~w>:fi@ -@fiHoHx0»w>= m . 27 mfimvfihmkf .mMmMPQHOQuL pxfismpfimëm :oo Ewom wmnofiowfi mm mn flm ha Hømëmxm 1>00R QUALITX ......_«__ ...._._._-__.-.__-...-.., vsoazse-4 28 U ßo~|ooN mmuo ^n.nfl n.w o.ßmv .pmmwæsfiæms mæmo momzu| mn 99 3 1.3 -Égošohfišg ¶ ¶ _0_ ¶ W mmoo 3.2 @.@ mfim. wwwfwvwwmw m-Nfi Nnß M-Qm lÜH-HOAÅOHÜKAS MEUO .z m _ fi:ow»m> wamfipønoupp pzcsnufimem :oo ha m>Hw:< Ehom ©mnoHowH Hwmëwxm 40 vsoazss-4 29 Ukemnel S6: Framställning av 4-amino-6,7-dímetoxí-2[Ä-(N- Z-metyl- Z-hydroxipropyl1-karbamoyl)piperídíngjkinazolín-hydroklorid-mono- hvdrat. 4-amíno-6,7-dimetoxi-2-[Ä-(N-j2-metylallyl'karbamoy1)pi- peridínQ]kínazolin (2,0 g) löstes i en 50% lösning av svavelsyra i vatten (100 ml) och lösningen fick stå vid rumstemperaturen i 24 timmar. Blandníngen kyldes därefter med ísvatten och gjordes hasísk till pH 8,0 genom tillsats av koncentrerad ammoniak (spe- cifik vikt 0,880), varpå den indunstades till torrhet. Återstoden suspenderadcs í het etanol (200 ml), Eíltrerades för avlägsnande av oorganiska salter och filtratet indunstados i vakuum, varigenom man erhöll en vit, fast substans (1,0 g). Denna löstes i metanol (10 ml) och behandlades med ett ringa överskott av en oterlösning av HCI. Genom omkristallísatíon av den så erhållna fasta substan- sen i etylacetat/metanol erhölls 4-amino-6,7-dimetoxí-2-L4-(N--2- motyl-2-hydroxipropyl;karbamoyl)píperidinQ]kínazolin-hvdroklorid: mgnghzdrat (0,0 g), med en smältpunkt av 232-234°C.
Analys - %C tl %N funnet: 52,4 0,8 15,1 beräknat för CZ0H29N504.HCl.H20: 52,5 7,0 15,3.
Exempel 57: Framställníng av 4-amíno-2-[Ä-(N-n-hutyl-ka¿h3moyl¿m mety1)píperídíno]-6,7-dimetoxikinazolin-hydroklorid. 4-amino-2-[4- karboxímetylpíperidinoY-6,7-dimetoxikínazolín (3,0 g), N,N'-di- cyklohexylkarbodiímíd (1,83g) och N-hydroxísuccinimid (1,04 g) i torr DMF (S0 ml) omrördes vid 70°C í 2 timmar. Därefter till- sattes n-butylamin (10 ml) och lösningen omrördes vid 50°C i 4 tim- mar. Den kylda lösningen filtrerades, fíltratet behandlades med SN-HCI (50 ml) och extraherades med kloroform (3 x 50 ml). Kloro- formextraktet torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet índunstades i vakuum, varigenom man erhöll en olja, som upptogs i ZN-HCl (10 ml) och lösningen skakades med etylacetat. Vattenfason avskíldes, dess pH ínjusterades på 11 med natriumhydroxidlösníng och extra- herades med kloroform (3 X 20 ml). Kloroformextraktet torkades och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden behandlades med dioxan, fíltrerades och filtratet indunstades i vakuum. Pro- duktcn kromatograferades på kiseldíoxid (100 g) och eluoring ge- nomfördes med kloroform och därefter med kloroform/metanol (30:I).
Fraktioner innehållande produkten komhínerndes, indunstudos och återstoden omvandlades i kloroform till hydroklorídcn genom he- handling med en ctorlösníng av HC1. Genom omkristallisution i me- Ö¿»w»u~ _ PÛOR QÜZÄIJÉTY TS l\J 'än 50 7904358-4 , tanol/díoxan erhölls 4-amino-2-[4-(N-n-butylkarhumoylmetyl)piper- idinq]-6,7-dimetoxikinazolin-hydroklorid-hemihydrat (O,25 g), med en smältpunkt av 238-ZSQOC. ' Analys - % %H %N funnet: 56,5 7,3 15,4 beräknat för CZ1H31N5O3.HC1;šH20: 7 56,4 _ 7,4 T5,7 lfixempel 58: Framställning av 4~amino-6,7-dimetoxi-Z-j4-(N-[2,2- dimetylpropyljkarbamoylmetyl)piperidinq]kínazolin-hydrokloríd¿ 4-amíno-Z-]4-(karboxímetyl)piperidínQ7~6,7-dimetoxí-kínazolín (3,0 g), N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (1,83 g) och N-hydroxisuccin- ,imid (1,04 gl i torr DMF omrördes vid 70PC í 2,5 timmar. Därefter tillsattes 2,2-dímetylpropylamin (0,78 g) och blandningen omrördes vi 4 timmar vid 5000. Sedan lösningen kallnat, filtrerades den och filtratet índunstades i vakuum. Återstoden upptogs i kloroform (S0 ml), lösningen extraherades med natriumbikarbonatlösning, den organiska fasen torkudes över NaZS04 och lösningsmedlet indunstu- des i vukuum. Återstoden kromatograferadcs på kiscldioxid (120 g) och eluering.genomfördes med kloroform och därefter med kloroform/metanol (20:1). Fraktioner innehållande produkten kom- I binerades, koncentrerades och återstoden omvandlades i kloroform till hydrokloríden genom behandling med en cterlösning av HCl. 7 Genom omkristallisation av den fasta produkten i metanol/díoxan och därefter i metanol/acetonitril erhölls 4-amino-0,7-dímetoxi- Z-/4-(N-f2,2-dímetylpropylfkarbamoylmetyl)píperidino]kinazo1in- hydrokloríd-hemihydrat (0,45 g), med en smültpunkt av 228-ZKIOC.
Analys - '%C %H %Ns j funnet: 5 ' 57,3 7,8 15,3 beräkna: för: c2zH33N5o3.Hc1-ånzo; 57,5 7,7 15,2 Exempel S9: Framställning av 4-amíno-6,7-dimetoxi-2-[4-(N-n- propylkarbamoyl)piperídinqfkinazolin-hydroklorid. Denna förening *framställdes på sätt som angives i Exempel 58 över 4famino-2- (4Äkarboxipíperidino)-6,7-dimetoxikínazolin och n-propylamin men utan rening genom kromatografering. Hydrokloríd-hemíhydratet om- krístalliserades-i metanol/ísopropanol och därefter i etanol och hade en smältpunkt av 263-2640C.
Analys - 5 4 %c %n %N funnet: ' I - 54,4 6,6 16,8 Beräknat För CT9H27N5Oš,HC1.åH2O: 54,5 ' 7,0 K 10,7. 01 40 '790h358sz 31 I följande exempel A-S belyses framställningen av vissa av de i de föregående Exemplen 1-59 använda utgångsmateríalen. ßrempel A: framställning av 4-(N-Eenylkarhnmoyllnjpgridin. 4-(N- fenylkarbamoyl)pyrídin /75,0 g, framställt på sätt som angivcs i Chem. Abs., 2013h (1958l] hydrerades i ättiksyra (800 ml) vid ett tryck av 345 kPa och en temperatur av SOOC med användning av platinaoxid som katalysator. Katalysatorn avfiltrcrades därefter och lösningen indunstades, varpå återstoden gjordes basisk till ung. pH 12 med natríumhydroxid och extraherades med kloroform.
Det organiska extraktet kasserades. Den vattenhaltiga fasen in- dunstades till torrhet och återstoden kokades med kloroform, filtrerades och índunstades, varigenom man som återstod erhöll 4-(N-fenylkurhamoyl)piperídin (17,0 gl, med en smältpunkt av 121-127°C. Hydrokloriden med en smältpunkt av 231-ZSSOC Fram- ställdes i isopropnnol ur den fria husen och HC! och~omkrislnl- líserades i isopropanol/etylacetat.
Analys - %C %H %N funnet: 60,1 7,2 ~ 11,7 beräknat för C]2H10N2O.HCl: 59,9 7,1 l1,6.
Exempel B: Framställning av 4-(N-n-butylkarhamoyllplperidln. lsonikotinoylklorid (100,0 g) sattes under loppet av 1 timme till en lösning av n-butylamin (51,6 g) i toluen (600 ml) vid OOC.
Blandningen fick stå hela natten, upphettades därefter på ett äng- had i 0,5 timmar, varpå vatten tillsattes. Den vnttenhaltigu fu~ sen avskildes, gjordes basisk till ung. pH 12 med Na0H och extra- herades 2 gånger med etylacetat. De kombinerade organiska extrak- ten torkades över MgSO4, índunstades och återstoden (36,0 gl lös- tes í ättiksyra (400 ml) och hydrerades vid ett tryck av 345 kPa och vid SOOC í närvaro av platinaoxid. Katalysatorn avfíltrerades, lösningen indunstades till torrhet, indunstníngsåterstoden gjordes basísk till ung. pH 12 med Na2C03 och extraherades med kloroform.
Kloroformextrakten torkades över Na2S04 och indunstades, varigenom man erhöll 4-(N-n-hutylkarbamoyl)piperídin (18,7 g), med en smält- punkt av 75-790C. Oxalatet framställdes i isopropanol ur den fri husen och oxnlsyra och hnde efter omkrïstnllisntion i isopropnnol/ etylucetnt en smältpunkt av 143-1440C. I Analys - %C %H %N funnet: 7 52,9 8,0 10," beräknat för C10H20N2O.C2H204: 52,5 8,1 10,2 ' '_14 'Jl 40 7904353-u Exempel C: Framställníng av 4-(N~2,4-díklorhensylkarhamoyl)plper: ldin. En lösning av 1-bensyloxíkarbonylpíperídin-4-karboxylsyra- klorid [4,6 g, framställt på sätt som angives i J. Org. Chem. 31, 2957 (1966)] i kloroform (25 ml) sattes droppvís till en med ísvat- ten kyld lösning av 2,4-díklorbensylamin f3,87 gl och trletylamin (2,2 Q) i kloroform (100 ml). Sedan tíllsarsen slutförts, fick lös- ningen stå vid rumstemperaturen i 1 timme, tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och índunstades. Den så erhållna fasta ater- stoden omkrístalliserades í toluen/metanol och man erhöll 1-ben- syloxíkarbonyl-4-(N-2,4-díklorbensylkarbamoyl)pipcrídln (7,04 gl; med en smältpunkt av 144-145OC.
Analys - % lfl %N funnet: 60,0 5,2 6,8 beräknat för C21H2¿N203Cl2: 59,9 5,3 0,7 En med isvatten kyld och under omrörning hallen lösning av den på ovan angivet sätt framställda nrodukten (0,5 g) i ättik- syra (25 ml) behandlades långsamt med en mättad lösning av brom- väte i üttíksyra (ZS ml). Reaktionsblandníngen omrördes vid ZOOC i 1 timme, varvid en fällníng bildades. Torr eter (100 ml) till- sattes därefter, den fasta produkten uppsamlades och tvättades med etcr och man erhöll 4-(N-Z,4=diklorbensyl-karbnmoyllpiperïdln- hydrohromid (3,4 gl mod en smültpunkt av 171-173°C och med IR- och NMR-spektra i överensstämmelse med denna struktur.
Produkten användes i Exempel 5 utan ytterligare rening.
Exempel D: Framställníng av_4-(N-2-metoxíbensylkarhamoyllplper: idín. Donna Förening framställdes på sätt som angives i Exempel C _med användning av 1-bensyloxíkarbonylpíperídin-4-karhoxylsyra- klorid och Z-metoxíbensylamín som utgângsmateríal och den hade en .smalrpunkt av 139-14o°c.
Ana1ys - %c zu vw funnet: 07,3 1 ys,1 11,0 beräknat för C14H20N2O2: 67,7 _8,1 11,3 Exempel E: framställning av 4-(N-metyl-N-bensylkarhampyllgjßgr- í__r_l_in} llvnna lïlrvnílyq Frznnstíilltles pil sší1í som :nngïvf-:a lšxenzpvl lf med användning av 1-hcnsyloxíkarbonylplperldin-4-karhoxylsyra- klorid och N-metylbensylamin som utgängsmaterial. Den användes dl- rekt i Exempel 10. Hydrokloriden av denna mellanprodukt hade en smältpunkt av 175-17600 och följande analys: 'I--u »H _- 40 vsoazse-4 33 Analys - %C' %H % funnet: 62,4 7,7 10,1 beräknat för C14H20NZ0.HCl: 62,6 7,9 10,4 Exempel F: Framställning av 4-(1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl- karbony1)píperidin. Denna förening framställde på sätt som angives i Exempel C med användning av 1-bensyloxikarbonylpiperidín-4-kar- hoxylsyra-kloríd och 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som utgångsma~ terial. Den användes direkt i Exempel 13. Hydrokloriden av denna mellanprodukt hade en smältpunkt av 245-Z47°C och följande analys: Analys - %C %H %N 63,6 7,6 9,9 64,2 7,6 10,0. funnet: beräknat för C14UZ0N20.HC1: Exempel G: Qramställning av 4-/N-(2~metoxíetyl)karbamoyljpíper- idin. 1-bensyloxikarbonyl-4-[N-(2-metoxietyl)karbamoy1/piperídin /s,1e g, smartpunkt ss-se°c. Ana1ys= c = 6s,9%; H = 7,s%; N = s,4z: beräknat: C = 63,7%; H = 7,6%; N = 8,8%; framställd på sätt som an- givcs i Exempel C men med användning av toluen i stället För kloro- Form och 1-hensyloxikarbonylpiperidín-4-karboxylsyraklorid och 2- metoxietylamln som utgångsmaterial/ i etanol (75 ml] hydrerades över 5% palladium på träkol vid ett tryck av 345 kPa och vid en temperatur av SOOC. Katalysatorn avfiltrerades, filtratet induns- tades och man erhöll 4-[N~(2-metoxietyl)karbamoyljpíperidin i form av en olja som stelnade, när den fick stå. IR- och NMR-spcktra stod i överensstämmelse med denna struktur och produkten användes i Exempel 7 utan ytterligare rening.
Exempel H: Framställning av 4-[N-(Z-hydroxíetyl)karbamoyl7píper~ idin. 1-bensy1oxikarbonyl-4-/N-(2-hydroxietyl)karbamoyl/piperídin /6,24 g, smältpunkt 107-1os°c. runner; c = 6z,s%; H = 7,2%; N = 9,0%; beräknat:C = 62,7%; H = 7,2%; N = 9,1%; framställd på sätt som angives i Exempel C men med användning av 1-bensyloxikarbonyl- píperídin~4-karboxylsyraklorid och 2-hydroxietylamin som utgångs~ material] hydrerades på sätt som angives i Exempel G, varigenom man erhöll 4-[N-(2-hydroxietyl)karbamoyl]piperidin. IR- och NMR- spektra stod i överensstämmelse med denna struktur och produkten användes 1 Exempel 6 utan ytterligare rening. fixempel I: framställning av 4-[N-((X-metylbensyl)kurhumoyl/piper- pfl-u-fl sooa oaavïf; -30 L/l 'Jl 40 7905435344 34 idin. 1-bensyloxikarbonyl-4-[N-(C!-metylbensyl)karbamoyl/piperidin /5,5 g, smältpunkt 136pC. Framställd på sätt som angives i Exempel C med användning av 1-bensyloxikarbonylpiperidin-4-karboxy1syra- 1_k1oridiechlCK-metylbensylamín._Ana1ys: funnet: C = 72,2%; H = 7;1$; N = 7,É%; beräknat för CZZHZGNZOS: C = 72,1%; H = 7,21; N = 7,7¶/ hydrerades på sätt som angíves i Exempel G och râprodukten användes i Exempel 11 utan ytterligare rening.
Exempel J: Framställning av 4-amino-2-(4-karboxipiperidino)-6,7- dimetoxikinazolin-monohydrat. Denna förening framställdes på sätt som angíves i Exempel 1 med användning av 4~amino-2-k1or-6,7-di- metoxikinazolín och 4-karboxípiperidin som utgångsmatcrial. Den hade en smältpunkt av 2950C.
" Analys - 'åC 'MI I 'LN funnetz- ' 7 54,9 0,0 7 10,1 hüïäknüt för CT6U20N4Û4.H2OZ 54,8 0,4 1Ö?Ü.
Exempel K: Framställning av 4-(N-etylkarbamoyloxi)piperidin. En blandning av 1-bensyl-4-piperidinol (Z93;4 g), etylísocyanat (120 g) och 1,2+dikloretan (1467 ml) upphettades under omrörning och äterflöde i 7 timmar. Därefter tillsattes ytterligare 10,9 g etyl- isocyanat och återflödeskokningen fortsattes i ytterligare 6 tim- -mar. Sedan reaktionsblandningen kallnat och fått stå i 36 timmar vid rumstemperaturen, visade det sig att reaktionen icke slutförts och därför tillsattes ytterligare 33 g etylisocyunat och aterflö- *deskokningen fortsattes i ytterligare 6 timmar. Därefter kyldes eblandningen, hälldes i vatten (2000 ml) och omrördes i 1,5 timmar, varpå den organiska fasen avskildes, tvättades med en mättad nat- riumbikarbonatlösning (2000 ml) och med vatten (2000 ml).
De kombinerade vattenfaserna extraherades ytterligare med di- kloretan (150 ml) och de förenade organiska faserna torkades över iagso4 som omrördes i kokande hexan. Det hela kyldes och filtrerades och och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll en råprodukt, »man erhöll 1-bensyl-4-(N-etylkarbamoyloxi)piperidin (354,4 g) med en smältpunkt av 96-98°C.
Denna produkt (118 g) hydrerades i metylerad industrisprit (826 ml) vid ÉOOC och under ett tryck av 345 kPa över 5% palla-' dium på träkol (12 g) till dess att väteupptagningen avklingade.
,Kata1ysatorn avfiltrerades därefter och filtratet indunstades i vakuum§ varpå den så erhållna återstoden omkristalliserades i en W 55 40 79003584: blandning av hexan (450 ml) och etylacetat (112 ml). Man erhöll 4- (N-etylkdrbamoyloxi)piperidin (208,1 g) med en smältpunkt av 85-8700.
Produkten användes direkt i Exempel 12.
A. Framställning av 2-(1-bensylpipcridin-4-oxi)ättiksyra-hydroklo- rid. 1~bensyl-4-hydroxipiperídin (10 g) i torr DMF (50 ml) sattes droppvis till en under omrörning hållen suspension av natriumhydrid (5 g, 50% dispersion i mineralolja) i torr DMF (50 ml) vid 2006 under kväveatmosfär. Suspensionen omrördes vid ZOOC i 4 timmar, var- på 2-klorättiksyra (4,95 g) i DMF (50 ml) långsamt tillsattes i tvâ inbördes lika stora portioner med ett intervall om Z timmar. Den sa erhållna.tjocka uppslamningen omrördes vid ZOOC i 24 timmar. [so- propanol (75 ml) tillsattes och uppslamningen surgjordes till pH 0 med ZN-HC1 och koncentrerades därefter i vakuum.
Den vattenhaltiga återstodens pH injusterades på 10 med nat- riumhydroxidlösning och extraherades med kloroform (3 X 100 ml).
Vattenfasen avskildes, surgjordes till pH S med ZN-UCl och extra- herades med kloroform (3 x 100 ml). De organiska extrakten kassera- des och den vattenhaltiga fasen koncentrerades till halva sin vo- lym, fíltrerades och filtratet indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 2-(1-hensyl-piperídin-4-oxi)ättiksyra-hydroklorid (3 g), som karaktäriserades med hjälp av NMR.
B. Framställning av N-n-butv1-2-(piperídin-4-oxi)acetamíd-hydro- klgrid. 2-(1-bensylpíperidín-4-oxi)ättiksyra-hydroklorid (7,0 g) och tionyfldorid (5 ml) í torr kloroform (100 ml) upphettadcs under âterflödc i 2,5 timmar. Lösningsmedlet indunstades i vakuum och den så erhållna syrakloríden upptogs i kloreform (50 ml) och sat- tes droppvis till en lösning av n-butylamin (5 ml) i kloreform (50 ml) under omrörning vid 000. Lösningen omrördes vi 000 i 4 timmar och fick därefter stå vid rumstemperaturen hela natten.
Kloroformlösníngen tvättades med vatten (3 X 50 ml), med 2N~Na0H (3 x 50 ml) och med ZN-HC1 (3 x 50 ml). Den vattenhaltiga sura lösningen gjordes basisk till pH 12 och extraherades med kloroform (3 x 100 ml). Kleroformextrnktet torkndos och lösningsmedler in- dunstndes l vukuum. Återsteden behandlades l eter med en eterlös~ ning av HCl och den så erhållna fasta substansen uppsamlades, tvättades med eter och torkades. Mun erhöll N-n-hutyl-2-(l-hen- sy!plperldin-4-oxi)acetamid-hydroklorid (3,5 g) som ldenrifierndes medelst NMR-spektroskopiering. Ävoon ourmr ._- in fl (1 7904358-4 36 Denna produkt (3 g) i etanol (100 ml) hydrerades över 5% pal- ladíum på träkol (Engelhardt special debenzylatíon catalyst) vid 5000 och under ett tryck av 345 kPa. Katalysatorn avfíltrerades, och lösníngsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden triturerades med eter och den vita, fasta substansen avfiltrerades. Man erhöll _pä detta sätt N-n-buty1-2-(píperidín-4-oxí)acetamíd-hydroklorid (1,7 g). Ett prov hade efter omkristallisation i ísopropanolldíetyl- etor och därefter i etylacetat en smältpunkt av 145-146OC.
Analys - ' %C - %H %N -funnet: ' 7 _ _ _ 52,3 '9,2 10,9 H N O .HCl: beräknat för C11 22 2 2 '52;7 9,3 11,2 Exempel M: Framställning av N-etyl-Z-(píperidin-4-oxi)acetamíd. 2- (1-bensylpipcridín-4-oxí)ättiksyra-hydrokloríd framställd på sätt som angívcs i Exempel L, del A, omvandlades till sin mctylester ge- nom äterflödcskokníng i metanol plus koncentrerad saltsyra. Metyl- Z-(1-bensylpíperídín-4-oxi)acetat (10 g) och etylamin (50 ml) upp- hottades tillsammans med molekylsilar (3A) i en bomb vid 1Z00C i 6 timmar. Lösningsmedlet indunstades därefter i vakuum och återsto-I den tríturerades med eter. Därefter genomfördes filtrering och fil- ttratet indunstades, varigenom man erhöll N-etyl-2-(1-bensylpiper- ídin-4-oxi)acetamíd (7,7 g) í form av en olja. Denna produkt (7,0 g) hydrerades i etanol (150 ml) över 5% palladíum på träkol (Engel- hardt special debenzylation Catalyst) vid SOOC och under ett tryck _ av 345 kPa.
KatalysatornVavfiltrerades, och fíltratet indunstades. In- dunstningsåterstoden upptogs i toluen, varpå indunstníng genom- ' fördes i vakuum. Man erhöll N-etyl~2-(piperidin-4-oxi)acetamid (4,8 g) i form av en olja. Ett prov omvandlades i eter till hyd- rokloriden genom behandling med en eterlösning av HCl. Efter om- kristallisatíon í metanol/eter och därefter í isopropanol hade detta prov en smältpunkt av 172-17300. ganalys - Ä s 1,0 an 'av funnet: _ ' ' f 48,8 8,8 ~ 12,4 beräknat För CqHl8N2O2.HCl: 1 48,5 8,6 12,6.
.Exempel N: Frumställníng av 3-(N-n-hutylkarbamoy1)piperidin. N-n- ïhutylníkotinamid (7,0 g) i ättiksyra (100 ml) hydrerades över pla- tinaoxíd vid SOOC och under ett tryck av 345 kPa. Katalysatorn av- -Fíltrerades, fíltratet indunstades och återstoden behandlades med 40 vsoasss-4 37 toluen och índunstades i vakuum. Återstoden upptogs i kloroform (50 ml) och tvättades med natriumbíkarbonatlösning (3 x 50 ml). Den organiska fasen avskildes, torkades över Na2SO4 och lösningsmedlet índunstades i vakuum, varigenom man erhöll 3-(N-n-butylkarbamoyl) piperidin (3,8 g) i form av en olja.
Ett prov omvandlades i kloroform till oxalatet genom behand- ling med oxalsyra i eter. Den så erhållna halvfasta substansen trlturerades med etor och etylacetat och den så erhållna produkten hade efter omkrístallisation i isopropanol en smältpunkt av 145-14600.
Analys - %C %H %N 52,9 8,4 10,0 52,5 8,1 10,2. funnet: beräknat för c1011201~12o.c21»12o4= Exempel 0: Framställning av 4-[N-(2,4-dímetoxibensyl)karbamoyl]pi~ peridin. 1-bensyloxikarbonyl-4-[N-2,4-dímetoxibensylkarbamoylypi- peridin framställdes på sätt som angives i Exempel C mod användning av 1-bcnsyloxikarbonylpiperidin-4-karboxylsyra-klorid och 2,4-di- metoxibensylamin som utgängsmateríal. Produkten identifieradcs go- nom NMR-spektroskopieríng. Denna produkt (7,6 g) hydrcrades i etu- nol (150 ml) över 5% palladium på träkol vid 5006 och under ett tryck av 345 kPa. Katalysatorn avfíltrerades och filtratet induns- tades i vakuum, varigenom man erhöll 4-[N-(2,4~dimetoxíbensy1)kar~ bamoyl/piperídin (5,0 g) i form av en fast substans. Ett prov om- vandlades i kloroform till hydrokloriden genom behandling med en eterlösning av HCl. Efter omkristallísation i isopropanol hade hydrokloríden en smältpunkt av 222-2240C.
Analys - %C %H % funnet: 57,4 7,5 8,9 57,2 7,4 8,9 beräknat för CT5H22N2O3.HCl: Exempel P: Framställníng av 4-amino-Z-(4-karboxímetylpiperidino)- 6,7-dimetoxí~kinazolin-hydroklorid. 4-amíno-2-klor-6,7-dimetoxi- kinazolin (17,3 g), píperidín-4-ättíksyra-hydrokloríd (12,0 g) och trietylamin (20 ml) i n-butanol (500 ml) omrördes under åter- flöde i 20 timmar. Blandníngen kyldes därefter till 0 - 4°C och den utfälldu produkten uppsamlades. Den Fasta produkten uppslum- mades i aceton (100 ml), avfiltrerades, uppslammades i kloroform (100 ml), avfiltrerades och tvättades med eter, varigenom man er- höll 4-amino-2-(4-karboxímetylpiperidino)-6,7-dimetoxíkínazolin- hydrokloríd (19,0 g). Ett prov hade efter omkristallisation 1 ät- tiksyru en smñltpunkt av 250-25200. s i -Éeuollrelšatïrï han e1o' 1 15 b: in 40 I »fy z 1% ' K 'zøouzss-a e d '38 Analys + D to $C _ ' %H %N runner; , 1 D 53,1 6,4 14,2 ' beraknat för c17n2¿N4o4.nc1; 53,3 6,1 14,0.
Exempel Q: Framställníng av 4-amino-2-[Ä-(2-karboxletyl)píperídínoï- 6,7-dímetoxíåkinazolín-hydroklorid. 4-amino-2-klor-6,7-dimetoxi- 7 kinazolin (24,9 g) och 3-(4-píperídínyl)propionsyra-hydroklorid (20 g)í n-butanol (1000 ml) omrördes under äterflöde i ZD timmar. Den heta suspensíonendfíltrerades och det olösliga materialet kassera- ddes. Fíltratet kyldes i ísvatten, den utfällda, fasta substansen avfíltrerades och fíltratet índunstades í vakuum.-Den sa erhållna _, fasta substansen och fällningen kombínerades och omkristallíserades i ísopropanol, varigenom man erhöll 4-amíno-2-[Ä-(Z-;n-butoxíkar- bonyl.etyl)píperídíng]-6,7~dímetoXikinazo1in-hydroklorid (Z7,0 gl med en smältpunkt av zso-zsz°c.
Analys - _%C %H %N funnet: D “ .D 58,0 7,3 12,5 beräknat för C22H32N404.HC1: 58,3 7,3 12,4 _ Denna n-butylester (20 g) upphettades tillsammans med meta- nol (50 ml) och SN-NaOH (50 ml) under återflöde í 4 timmar. Det or- ganiska lösningsmedlet indunstades och den vattenhaltiga återsto- * den surgjordes med ZN-HC1 och kyldes. Den utfällda fasta substansen _ uppsamlades, torkades, uppslammades i eter och avfiltrerades, vari- genom man erhöll_4-amino-2-[Ä-(2-karboxietyl)piperidingï-6,7fdí- metoríkínazolin-hvdrokloríd (17,9 g). Ett prov härav hade efter om- » krístallísation i vatten och därefter í DMF en smültpunkt av 238~ z41°c. 1 _ , Analys ~ D e ._ %C %H %N _Eunnet: _ D 7 _ 54,2 6,3 14,3t beräknat För C18Hz4N4O4.HCl: _ W 54,5 6,4 14,1 Uxempellkr _A:*Framstäl1nín§ av ety1-2-(1-acetyl-piperidín-4-oxí)fenylacetat.
K- N~acetyl-4-hydroxípíperidín (Z7,5 g) 1 torr DMP (100 ml) sattes långsamt till en under omrörning hållcn suspension av natriumhyd- rid (25 g, 50% dispersion 1 míneralolja) i DMF (l5O ml) och di? 'metoxletan'(l0 ml). Suspensíoncn omrördcs vid rumstemporaturen i 3 timmar. Därefter tillsattes långsamt under kyldníng med ísvutten 3-bromfenylättiksyra (45 g) i DMF (250 ml). Blandnlngen omrördes vid rumstemperaturen i 20 timmar, varpå isopropnnol tillsattes.
Lösníngsmedlet índunstades i vakuum och återstoden upptogs i vat-D - nun.. fy Ü,@.«ßæ , ¶_ . Ü g fu;- Yo 40 790lv358-lo 39 ten. Det hela surgjordes till pH 1 med 2N-HCl och extraherades med kloroform (4 x 300 ml).
De kombinerade kloroformextrakten tvättades med vatten och med saltlösning, torkades över MgSO4 och lösningsmedlet indunsta~ des i vakuum. Återstoden upphettades i vattenfri etanol (450 ml) tillsammans med koncentrerad svavelsyra (9 ml) under âterflöde i 8 timmar. Den kylda lösningen neutraliserades försiktigt med en vattenlösning av natríumkarbonat och det organiska lösningsmedlet indunstndes i vakuum. Den vattcnhultiga återstodens pH injusterndes på 10 med natriumkarbonatlösníng och extraherndes två gånger med kloroform. De kombinerade kloroformextrakten torkades över MgSO4 och indunstades i vakuum. Genom destillation av återstoden erhölls etyl-2-(1-acetyl-piperidín-4-oxi)fenylacetat (37,2 g) med en kok- punkt av 190-194°c/0,18 mm ng.
Analys - %C %H %N funnet: 66,4 7,8 4,5 66,9 7,6 4,6. beräknat För C17H23NO4: B. Framstüllning av 2-[biperídin-4-oxiffenylättíksyra-hydroklorid. htyl-2-[Ü-acetylpiperidin-4-oxiYfenylacetat (10,0 g) upphettades under äterflöde i 5 timmar i metanol (S0 ml) och SN-Na0H (30 ml).
Det organiska lösningsmedlet lndunstades 1 vakuum och den vatten- haltlga återstoden surgjordcs till pH'2 med saltsyra och filtrera- des. Fíltratet índunstades i vakuum, behandlades med toluen och indunstades i vakuum. Återstoden behandlades med isopropanol (50 ml) och avfíltrerades. Den Fasta substansen tvättades med isopro- panol. Filtratet och tvättvätskorna kombineradcs och lösningsmedlet indunstades i vakuum. Återstoden triturerades med aceton, den vita, sen uppsamlades och omkrístalliserades i isopropanol, varigenom man erhöll 2-(píperidin-4-oxi)fenylättiksyra-hydroklorid med en smält- punk: av 1so;1sz°c (s,os g).
Fasta substan- Anulys ~ $C %H flfl funnet: 57,4 6,8 5,5 beräknat för C13H17NO3.HC1: 57,5 6,7 5,2 C. Framställning av 4-amino-2-[Ä~(1-karboxi-l-fenyl-metoxi)piper- ídino]-6,7-dímetoxíkinazolin. 4-amino-2-klor-6,7-dimetoxikínazolin (4,8 g), 2-(piperídin-4-oxi)fenylättiksyra-hydrokloríd (4,9 g) och trietylamin (5 ml) i n-butanol (100 ml) upphettades under äterílö- unde., POOR QUALITY iso 40 79043584: i f - 1 -40 ' de i,2O timmar. Blandningen kyldes och den utfällda, fasta substan- sen uppsamlades och tvättades med eter. Ett prov av denna fasta sub- stans (0,7 g) omkristalliserades i ättiksyra och den så erhållna fasta substansen tvättades med eter, varigenom man erhöll 4-amino- 2~[Ä-(T-karboxi-1-fenyl-metoxi)piperidínQ]-6,7-dimetoxikinazolin- acetat (0§56 g) med en smältpunkt av 271-274°C. i u. e 'an ni Analys - %C .funnetz _ 60,0 6,0 11,3 beräknat för C23Hz6N4O5.CH3COZH: 60,2 6,1 11,2' "Den återstående produkten uppslammades i het isopropanol och avfiltrerades. Den fasta substansen tvättades med isopropanol och eter och man erhöll 4-amino-2-[Ä-(1-karboxi-1-feny1-metoxi)piper- idínqjfó,7-dimetoxi-kínazolin (6,46 g).
'Exempel S: Framställning av mono-N-(metansulfonyl)etylendiamin. Me- tansulfonylkloríd (16,8 g) i torr kloroform (25 ml) sattes dropp- vis till en under omrörning hållen lösning av mono-N-acetyl~etylen- diamin (15 g) och trietylamin (15 ml) i torr kloroform (25 ml) vid OOC. Lösningen omrördcs vid rumstemperaturen í 60 timmar. Reaktions- blandningen extraherades därefter med vatten (3 x 50 ml) och de kombinerade vuttenfraktionerna skakades med kloroform och separe- rades. Vattenfraktionerna indunstades i vakuum och återstoden upp- hettades under återflöde i 12 timmar i metanol (100 ml) och kon- centrerad saltsyra (50 ml). Lösningsmedlet índunstades därefter i vakuum och återstoden behandlades med metanol under återflödeskok- ning. Den olösliga, fasta återstoden avfiltrerades och kasserades} ; Filtratet indunstades i vakuum och återstoden behandlades med klo-_ reform under återflödeskokning. Lösningsmedlet avdekanterades och man erhöll som återstod N-monometansulfonyl-etylen-diamín-hydro- kloríd i form av en halvfast substans, som också innehöll trietyl- aminehydroklorid. Produkten användes för framställning av produk- ten enligt Exempel 36 utan ytterligare rening.
[Det lin och de bör beaktas, att 4-amino-Z-klor-6,7-dimetoxi-kinazo- substituerade piperidinmellanprodukterna, som användes i Exemplen 5, 8 och 9 är kända föreningar; också att framställ- ip ningen av piperidinmellanprodukten, som användes i Exempel 14 be- skrives i "Preparation Zl" i vår brittiska patentansökan 26202/78.
Likaledes bör beaktas, att aminerna som användes i Exempel 19 och { följande (med undantag av den amin, som användes i Exempel 36 och vars framställning beskrives ovan) ärlëmda föreníngar]. . .___.._....._....__._.._..,__....._._..___._ _ ___, 41 ?904358~-l| cH3o /, N\\1// N __- x NH2 % reduktion i hypertension I X -_ _, _ : 2 Éim. . - 1 *_ I ¶ 7 ___ef_nåçl_.dd.oser. 4 tlm- 6 tlm- | cn ' | 3 I -cn2Nco2c2n5 * 70 ss so . Enl. teknikens ståndpunkt f l . _ 6 É conncáng 77 73 5 »z -connczns 67 72 83 , Ä _ __ I -coNHcH(cu3)2 _62 57 60 k¶| VH 7 -coNHc3H7 35 69 53 H . ~coNcH2cu=cH2 25 43 eo 1 i H . . ï _ I coNcu2-<] 32 63 vs i H -CON /\/ 0CH3 26 I aa 69 -coN(c2n5)2 67 i ae 70 _ fl_5.2syn1he1ab0 §Ln-114" ' N Wf V _' _ ÅfÄ::_____._QQ_Q__ŧ_.,m. 1 i 15093 Qïrm,
Claims (3)
1. 0 15 20 25 30 35 dvsoasss-A vi Ha Patentkrav_ 1; Föreningar med den allmänna formeln Ro N N r ~ É šf ___ (I, 5 RO a %/Na a Nazi pdär R är lägre alkyl; X representerar en grupp med formeln' ' fenyl -(cH2)ncoNRlR2 eller -oåHcoNRlR2, där n är O eller l; och Rl är väte eller lägre alkyl och R2" lägre alkyl; fenyl; eller lägre alkvl substituerad med fenyl, C3-C7-cykloalkyl, lägre alkoxi eller lägre alkenyl; varvid med Vfenyl" representerad av R2 avses fenyl eventuellt sub- stitüerad med en eller två lägre alkylgrupper; och farma- ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. _
2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av de allmänna symbolerna R representerar metyl; och X är en grupp med formeln: (a) -CONRlR2, där Rl är väte, metyl eller etyl; och R2 är Cl-C6- alkyl; fenyl enligt definitionen i krav 1; eller C1~C4~ alkyl substituerad med i krav l definierad fenyl, C3-C6-cyklo- alkyl, Cl- eller 02-alkoxi eller -CH=CH2; (b) -CHZCONHRZ, där R2 är Cl-C6-alkyl; bensyl, cyklopropylmetyl 'eller -CH2CH=CH2; eller I _ (c) -OCHCOÉHRZ, där R2 är Cl-G6-alkyl, bensyl eller cyklopropyl- I *mm¶L /,/ \l' q -un--w _. .. 7» 0 - 'ß 9 4358 lv
3. Farmaceutisk beredning med kardiovaskulärreglerande ak- tivitet, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller en förening med formeln I enligt krav l eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav tillsammans med en farma- ceutiskt godtagbar substans som utspädningsmedel eller bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2035178 | 1978-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7904358L SE7904358L (sv) | 1979-11-19 |
| SE439306B true SE439306B (sv) | 1985-06-10 |
Family
ID=10144517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7904358A SE439306B (sv) | 1978-05-18 | 1979-05-17 | 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat och farmaceutisk beredning derav |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4243666A (sv) |
| JP (1) | JPS554370A (sv) |
| AR (2) | AR223487A1 (sv) |
| AT (1) | ATA363379A (sv) |
| AU (1) | AU512947B2 (sv) |
| BE (1) | BE876297A (sv) |
| CA (1) | CA1240325A (sv) |
| CH (1) | CH643553A5 (sv) |
| CS (1) | CS214796B2 (sv) |
| DD (1) | DD143613A5 (sv) |
| DE (1) | DE2919800A1 (sv) |
| DK (1) | DK159079A (sv) |
| ES (2) | ES480671A1 (sv) |
| FI (1) | FI64589C (sv) |
| FR (1) | FR2434162A1 (sv) |
| GR (1) | GR72824B (sv) |
| HU (1) | HU182562B (sv) |
| IL (1) | IL57297A (sv) |
| IN (1) | IN153045B (sv) |
| IT (1) | IT1114222B (sv) |
| LU (1) | LU81284A1 (sv) |
| NL (1) | NL172157C (sv) |
| NO (1) | NO791648L (sv) |
| NZ (1) | NZ190465A (sv) |
| PH (1) | PH14802A (sv) |
| PL (2) | PL121158B1 (sv) |
| PT (1) | PT69622A (sv) |
| SE (1) | SE439306B (sv) |
| YU (2) | YU115279A (sv) |
| ZA (1) | ZA792390B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4607034A (en) * | 1979-10-29 | 1986-08-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPS5962766U (ja) * | 1982-06-30 | 1984-04-25 | 守田 智 | 小動物用給水器 |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5801195A (en) * | 1994-12-30 | 1998-09-01 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic aryl amides |
| US6248888B1 (en) | 1997-11-14 | 2001-06-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| WO2002057235A1 (fr) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation de composes de benzylpiperidine |
| US6746460B2 (en) * | 2002-08-07 | 2004-06-08 | Satiety, Inc. | Intra-gastric fastening devices |
| EP1685115A1 (en) * | 2003-11-03 | 2006-08-02 | Warner-Lambert Company LLC | Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders |
| TW200831497A (en) * | 2006-10-12 | 2008-08-01 | Epix Delaware Inc | Carboxamide compounds and their use |
| KR101441930B1 (ko) * | 2007-04-04 | 2014-09-19 | 시플라 리미티드 | 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
| JP2011506466A (ja) * | 2007-12-11 | 2011-03-03 | 株式会社サイトパスファインダー | カルボキサミド化合物ならびにケモカイン受容体アゴニストとしてのそれらの使用 |
| AU2009315761A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1156973A (en) * | 1965-07-06 | 1969-07-02 | Quinazoline Derivatives | |
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| FR2321890A1 (fr) * | 1975-08-26 | 1977-03-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
| DK140695C (da) * | 1976-05-07 | 1980-05-12 | Synthelabo | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-diamino-6,7-dimethoxyquinazolinderivater eller syreadditionssalte heraf |
-
1979
- 1979-04-18 DK DK159079A patent/DK159079A/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-14 US US06/038,509 patent/US4243666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-16 AR AR276536A patent/AR223487A1/es active
- 1979-05-16 IN IN337/DEL/79A patent/IN153045B/en unknown
- 1979-05-16 NZ NZ190465A patent/NZ190465A/xx unknown
- 1979-05-16 DE DE19792919800 patent/DE2919800A1/de not_active Ceased
- 1979-05-16 AU AU47101/79A patent/AU512947B2/en not_active Ceased
- 1979-05-16 FI FI791562A patent/FI64589C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 CS CS793372A patent/CS214796B2/cs unknown
- 1979-05-16 AT AT0363379A patent/ATA363379A/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 IT IT22720/79A patent/IT1114222B/it active
- 1979-05-16 PL PL1979223844A patent/PL121158B1/pl unknown
- 1979-05-16 NL NLAANVRAGE7903853,A patent/NL172157C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-05-16 PH PH22500A patent/PH14802A/en unknown
- 1979-05-16 YU YU01152/79A patent/YU115279A/xx unknown
- 1979-05-16 BE BE0/195197A patent/BE876297A/xx unknown
- 1979-05-16 IL IL57297A patent/IL57297A/xx unknown
- 1979-05-16 GR GR59104A patent/GR72824B/el unknown
- 1979-05-16 NO NO791648A patent/NO791648L/no unknown
- 1979-05-16 PL PL1979215626A patent/PL120651B1/pl unknown
- 1979-05-17 LU LU81284A patent/LU81284A1/fr unknown
- 1979-05-17 JP JP6100079A patent/JPS554370A/ja active Granted
- 1979-05-17 HU HU79PI678A patent/HU182562B/hu unknown
- 1979-05-17 ES ES480671A patent/ES480671A1/es not_active Expired
- 1979-05-17 PT PT69622A patent/PT69622A/pt unknown
- 1979-05-17 CH CH459879A patent/CH643553A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 SE SE7904358A patent/SE439306B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-17 FR FR7912635A patent/FR2434162A1/fr active Granted
- 1979-05-17 ZA ZA792390A patent/ZA792390B/xx unknown
- 1979-05-17 CA CA000327839A patent/CA1240325A/en not_active Expired
- 1979-05-18 DD DD79213010A patent/DD143613A5/de unknown
-
1980
- 1980-02-01 ES ES488210A patent/ES8101584A1/es not_active Expired
- 1980-10-28 AR AR283021A patent/AR224784A1/es active
-
1982
- 1982-11-16 YU YU02563/82A patent/YU256382A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6436928B1 (en) | Selective neurokinin antagonists | |
| DK171694B1 (da) | Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf | |
| JPH09500875A (ja) | タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４−フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン | |
| SE439306B (sv) | 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat och farmaceutisk beredning derav | |
| JPH05140103A (ja) | 新規なｎ−アルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー；これらを合成する方法及びこれらを含む医薬品組成物 | |
| SU1313344A3 (ru) | Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы | |
| CN1318416C (zh) | 5－羟色胺能试剂吲唑酰胺化合物 | |
| EP1237874A2 (en) | Selective neurokinin antagonists | |
| TW200303304A (en) | Chemical compounds | |
| NO822041L (no) | N-oksacyklyl-alkylpiperidinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende dem, og deres anvendelse | |
| CA3014745A1 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| CA1203239A (en) | Piperazine derivative, process for preparation thereof and analgesic composition containing the same | |
| EP1368313A1 (de) | Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid und eine so erhaetliche neue kristalline form | |
| NO179974B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinforbindelser | |
| HU193393B (en) | Process for preparing new, substituted pyrrolidinones | |
| WO2007062333A2 (en) | New pleuromutilin derivative and its use | |
| US20040044215A1 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| DE60222015T2 (de) | Ccr-3-rezeptorantagonisten vii | |
| EP0748806A1 (en) | POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE | |
| CS222696B2 (en) | Method of making the phenylchinolizidine | |
| EP3725774B1 (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical agent | |
| CA2822767A1 (en) | Polymorphs of 3-chloro-4[(2r)-2-(4-chlorophenyl)-4-[(1r)-1-(4-cyanophenyl)ethyl]-1-piperazinyl]-benzonitrile, pharmaceutical compositions and method of use comprising said polymorphs, and a process for preparing them | |
| US10988473B2 (en) | Process for the preparation of (3S,4S)-tetrahydrofuran-3-yl 4-isopropyl-6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-C]pyridine-5(4H)-carboxylate | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7904358-4 Effective date: 19900518 Format of ref document f/p: F |