SE432101B

SE432101B - PROSTACYCLINE DERIVATIVES FOR USE TO REGULATE THE REPRODUCTION CYCLE OF MENSTRUCTING DOGS

Info

Publication number: SE432101B
Application number: SE7811142A
Authority: SE
Inventors: N A Nelson; U F Axen
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1976-06-01
Filing date: 1978-10-26
Publication date: 1984-03-19
Also published as: MX4813E; NL7705991A; AU508891B2; SE8201649L; FR2353543B1; DE2724555A1; SE7706245L; JPS52156854A; AU2508677A; CH640847A5; JPS5936912B2; IL52099A0; IE45604B1; FR2353543A1; GB1554048A; IL52099A; SE436744B; CA1196632A; BE855224A; SE7811142L

Description

" bara för behandling och förhindrande av myokardiala infarkter i sam- 'fjäll 1 1-42-4 I formlerna betecknar brutna linjer anslutning till cyklopentanrin- gen eller sidokedjan att substituenten befinner sig i alfa-konfigu- ration, dvs under ringens eller sidokedjans plan. Tjocka linjer be- tecknar att substituenterna befinner sig i beta-konfiguration, dvs över linjens plan. "only for the treatment and prevention of myocardial infarctions in cohabitation 1 1-42-4 In the formulas, broken lines connecting to the cyclopentane ring or side chain indicate that the substituent is in alpha configuration, i.e. below the plane of the ring or side chain. Thick lines indicate that the substituents are in beta configuration, ie above the plane of the line.

Liknande föreningar har visats av Pace-Asciak och_medarbetare i Bio- chemistry, volym_10, sid. 3657-3664 (1971) och innefattar exempelvis: II OH Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp, innefattande derivat och analoger är utomordentligt verksamma vid orsakandet av olika biologiska svar. Av detta skäl är föreningarna användbara för far- makologiska ändamål. Några få av dessa biologiska svar är: inhibi- tion av blodplättarnas aggregationsförmåga, stimulering av den glat- ta muskulaturen och inhibition av gastritisk sekretion och minskning av icke önskvärda gastrointestinala effekter från systemisk administ- ration av prOstaglandin-syntetas-inhibitorer.Similar compounds have been shown by Pace-Asciak and co-workers in Biochemistry, volume_10, p. 3657-3664 (1971) and includes, for example: II OH Prostacyclin and prostacyclin-type compounds, including derivatives and analogs, are extremely active in causing various biological responses. For this reason, the compounds are useful for pharmacological purposes. A few of these biological responses are: inhibition of platelet aggregation ability, stimulation of smooth muscle and inhibition of gastritic secretion and reduction of undesirable gastrointestinal effects from systemic administration of prostaglandin synthetase inhibitors.

Beroende på dessa biologiska svar är prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp användbara för att studera, förhindra, reglera eller lindra ett stort antal sjukdomar och icke önskvärda fysiologiska till- stånd hos däggdjur innefattande människor, användbara husdjur, säll- skapsdjur och zoologiska djur, samt på laboratoriedjur, exempelvis mus, råtta, kanin och apa.Depending on these biological responses, prostacyclin and prostacyclin-type compounds are useful for studying, preventing, regulating or alleviating a large number of diseases and undesirable physiological conditions in mammals including humans, useful pets, pets and zoological animals, as well as in laboratory animals. , for example mouse, rat, rabbit and monkey.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är användbara i alla fall där det är önskvärt att förhindra blodplättsaggregation och för att minska blodplättarnas aggressiva karaktär, och för att av- lägsna eller förhindra bildning av trombi hos däggdjur inklusive människa, kaniner och råttor. Dessa föreningar är exempelvis använd- band med postoperativa tillstånd och för att förhindra sådana till- 7911142-4 stånd som aterosklerosis, arteriosklerosis, blodkoagulationsdtfekter beroende på lipidemi och andra kliniska tillstånd där den underlig- gande etiologin är förenad med lipidobalans eller hyperlipidemi.Prostacyclin and prostacyclin-type compounds are useful in all cases where it is desirable to prevent platelet aggregation and to reduce the aggressive nature of platelets, and to remove or prevent the formation of thrombi in mammals including humans, rabbits and rats. These compounds are, for example, used with postoperative conditions and to prevent conditions such as atherosclerosis, arteriosclerosis, blood coagulation defects due to lipidemia and other clinical conditions where the underlying etiology is associated with lipidobalance or hyperlipidemia.

Andra in vivo applikationer innefattar geriatriska patienter för att förhindra cerebrala ischemitiska anfall och för lángtidsprofylax ef- ter myokardiala infarkter och slag. För dessa ändamål administreras dessa föreningar systemiskt, t.ex. intravenöst, subkutant, intramus- kulärt och i form av sterila implantat med förlängd verkan. Där snab- ba svar är önskvärda, speciellt i nödsituationer, föredrages intra- venös administration. Doser inom området från omkring 0,01 till om- kring 10,mg per kg kroppsvikt per dag användes, varvid den exakta do- sen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd, samt på administrationens frekvens och väg.Other in vivo applications include geriatric patients to prevent cerebral ischemic attacks and for long-term prophylaxis after myocardial infarction and stroke. For these purposes, these compounds are administered systemically, e.g. intravenously, subcutaneously, intramuscularly and in the form of sterile implants with prolonged action. Where prompt response is desirable, especially in emergencies, intravenous administration is preferred. Doses in the range of about 0.01 to about 10 mg per kg of body weight per day were used, the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient or animal, as well as the frequency and route of administration.

Tillsatsen av prostacyklin och prostacyklintyp-föreningar till hel- blod möjliggör i in vitro applikationer lagringen av helblod för användning i hjärt-lungmaskiner. Vidare kan helblod innehållande dessa föreningar cirkuleras genom lemmar och organ, t.ex. hjärta och njurar, oavsett huruvida dessa är anslutna till den ursprungliga kroppen, uttagna och beredda för transplantation eller anslutna till en ny kropp. Blockering genom aggregerade blodplättar undvikes genom närvaro av dessa föreningar. För detta-ändamål tillsättes förening- arna gradvis eller i en enda eller flera doser till det cirkulerande blodet, till blodet i givarepersonen eller djuret till den genomgjut- na kroppsdelen, ansluten eller uttagen, till recipienten eller till tvâ eller alla dessa med en total fortfarighetsdos av omkring 0,001 - 1,0 pg/ml helblod. Dessa föreningar är också användbara för att fram- ställa blodplättsrika koncentrat ur blod för användning vid behand- ling av trombocytopeni eller vid kemoterapi.The addition of prostacyclin and prostacyclin-type compounds to whole blood enables in vitro applications the storage of whole blood for use in cardiopulmonary bypass machines. Furthermore, whole blood containing these compounds can be circulated through limbs and organs, e.g. heart and kidneys, whether they are connected to the original body, removed and prepared for transplantation or connected to a new body. Blockage by aggregate platelets is avoided by the presence of these compounds. For this purpose, the compounds are added gradually or in a single or several doses to the circulating blood, to the blood of the donor or animal to the perforated body part, connected or withdrawn, to the recipient or to two or all of these with a total continuation dose. of about 0.001 - 1.0 pg / ml whole blood. These compounds are also useful for preparing platelet-rich concentrates from blood for use in the treatment of thrombocytopenia or in chemotherapy.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är extremt verksam- ma vid orsakande av stimulation av den glatta muskulaturen och är också utomordentligt aktiva vid potentiering av andra kända stimula- torer för den glatta muskulaturen, t.ex. oxytoxiska medel, t.ex. oxytocin och olika ergot-alkaloider innefattande derivat och analo- ger därav. Därför är de vanligen användbara för eller i ställer för kombination med mindre än vanliga mängder av dessa kända stimulato- rer av den glatta muskulaturen, för exempelvis för att lindra symp- tom på paralytisk ileus eller för att reglera eller förhindra ato- niska uterinblödningar efter abort eller förlossning, för underlät- .7311142-4 tande av utstötning av plasentan och under puerperium. För det se- nare ändamålet administreras föreningen intravenöst genom infusion omedelbart efter abort eller förlossning med en dos inom området från omkring 0,01 till omkring 50 pg per kg kroppsvikt per minut till dess den önskade effekten erhålles. Efterföljande doser ges int- ravenöst, subkutant eller genom intramuskulär injektion eller infu- sion under puerperium i storleksordningen 0,01 till 2 mg per kg kropps- vikt per dag, varvid den exakta dosen beror på patientens eller dju- rets ålder, vikt och tillstånd.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are extremely active in causing stimulation of the smooth muscle and are also extremely active in potentiating other known stimulators of the smooth muscle, e.g. oxytoxic agents, e.g. oxytocin and various ergot alkaloids including derivatives and analogs thereof. Therefore, they are usually useful for or in combination with less than usual amounts of these known stimulators of the smooth muscle, for example to relieve symptoms of paralytic ileus or to regulate or prevent atonic uterine bleeding after abortion or childbirth, to facilitate ejection of the placenta and during puerperium. For the latter purpose, the compound is administered intravenously by infusion immediately after abortion or delivery at a dose in the range of from about 0.01 to about 50 pg per kg of body weight per minute until the desired effect is obtained. Subsequent doses are given intravenously, subcutaneously or by intramuscular injection or infusion during puerperium in the order of 0.01 to 2 mg per kg body weight per day, the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient or animal. .

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är också användbara på däggdjur inklusive människa och vissa användbara djur, t.ex.'hun- dar och svin, för att minska ellerreglera överskott på gastritisk sekretion och därvid minska eller undvika gastrointestinal sårbild- ning och påskynda läkning av sår som redan föreligger i gastrointesti- nalområdet. För detta ändamål injiceras eller infuseras föreningar- na intravenöst, subkutant eller intramuskulärt med en infusionsdos på omkring 0,1 mg per kg kroppsvikt per minut eller i en total dag- lig dos genom injektion eller infusion inom området 0,01 till omkring 10 mg per kg kroppsvikt per dag, varvid den exakta dosen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd och på administra- tionens frekvens och väg.Prostacyclin and prostacyclin-type compounds are also useful in mammals including humans and certain useful animals, such as dogs and pigs, to reduce or regulate excess gastric secretion and thereby reduce or avoid gastrointestinal ulceration and accelerate wound healing. already present in the gastrointestinal tract. For this purpose, the compounds are injected or infused intravenously, subcutaneously or intramuscularly with an infusion dose of about 0.1 mg per kg of body weight per minute or in a total daily dose by injection or infusion in the range of 0.01 to about 10 mg per kg body weight per day, the exact dose depending on the patient's or animal's age, weight and condition and on the frequency and route of administration.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är också användbara för att minska icke önskvärda gastrointestinala effekter beroende på systemisk administration av anti-inflammatoriska prostaglandin- -syntetasinhibitorer och användes för detta ändamål genom samtidig administration av prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp och den antiinflammatoriska prostaglandin-syntetasinhibitorn. Se Partridge och medarbetare, U.S.P. nr 3 781 429 för diskussion av att den ulcerogena effekten som framkallas av vissa icke-steroidala an- ti-inflammatoriska medel på råtta inhiberas genom samtidig oral ad- ministration av vissa prostaglandiner av E- och A-typ, innefattande PGE1, PGE2, PGE3, 13,14-dihydro-PGE1 och motsvarande 11-deoxi-PGE~ och PGA-föreningar. Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är användbara, exempelvis för att minska icke önskvärda gastrointes- tinala effekter beroende på systemisk administration av indometacin, fenylbutazon och aspirin. Dessa är substanser som speciellt nämnes i Partridge och medarbetare, som icke-steroidala, anti-inf1ammato- riska medel. De är också kända som prostaglandin-syntetasinhibitorer. 73.1 1 1 42-4 De anti-inflammatoriska syntetas-inhibitorerna, exempelvis indo- metacin, aspirin eller fenylbutazon, administreras på något av de sätt som är kända för att lindra ett inflammatoriskt tillstånd, t.ex. i varje dosregim och på varje i och för sig känd väg för systemisk ad- ministration.Prostacyclin and prostacyclin-type compounds are also useful in reducing undesirable gastrointestinal effects due to systemic administration of anti-inflammatory prostaglandin synthetase inhibitors and are used for this purpose by co-administration of prostacyclin or prostacyclin-type compounds and the anti-inflammatory synthesis prostag. See Partridge and co-workers, U.S.P. No. 3,781,429 to discuss that the ulcerogenic effect induced by certain non-steroidal anti-inflammatory agents in rats is inhibited by co-administration of certain E- and A-type prostaglandins, including PGE1, PGE2, PGE3 , 13,14-dihydro-PGE1 and the corresponding 11-deoxy-PGE1 and PGA compounds. Prostacyclin and prostacyclin-type compounds are useful, for example, to reduce undesirable gastrointestinal effects due to systemic administration of indomethacin, phenylbutazone and aspirin. These are substances that are specifically mentioned in Partridge and co-workers, such as non-steroidal, anti-inflammatory drugs. They are also known as prostaglandin synthetase inhibitors. 73.1 1 1 42-4 The anti-inflammatory synthetase inhibitors, for example indomethacin, aspirin or phenylbutazone, are administered in any of the ways known to alleviate an inflammatory condition, e.g. in each dose regimen and on each per se known route for systemic administration.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp administreras till- sammans med den anti-inflammatoriska prostaglandin-syntetas-inhibitorn antingen samma väg av administrationen eller på annan väg. Om det anti-inflammatoriska ämnet exempelvis administreras oralt, administre- ras prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp också oralt el- ler alternativt administreras den rektalt i form av suppositorier eller beträffande kvinnor vaginalt i form av suppositorier eller en vaginal anordning för långsam frigöring, exempelvis av den typ som beskrives i amerikanska patentskriften 3 545 439. Alternativt om det anti-inflammatoriska ämnet administreras rektalt, kan prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp också administreras rektalt.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are co-administered with the anti-inflammatory prostaglandin synthetase inhibitor either by the same route of administration or by another route. For example, if the anti-inflammatory agent is administered orally, prostacyclin or prostacyclin-type compounds are also administered orally or alternatively it is administered rectally in the form of suppositories or in the case of women vaginally in the form of suppositories or a slow release vaginal device, e.g. type described in U.S. Patent 3,545,439. Alternatively, if the anti-inflammatory agent is administered rectally, prostacyclin or prostacyclin-type compounds may also be administered rectally.

Vidare kan prostacyklinderivat lämpligen administreras oralt eller beträffande kvinnor vaginalt. Det är speciellt lämpligt när administ- rationsvägen skall vara densamma för både det anti-inflammatoriska ämnet och prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp att kombi- nera båda i en enda dosform.Furthermore, prostacyclin derivatives may conveniently be administered orally or, in the case of women, vaginally. It is particularly suitable when the route of administration is to be the same for both the anti-inflammatory substance and prostacyclin or prostacyclin-type compounds to combine both in a single dosage form.

Dosregimen för prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp i enlighet med denna behandling beror på olika faktorer, såsom typ, ål- der, vikt, kön och medicinskt tillstånd hos däggdjuret, naturen och dosregimen av den anti-inflammatoriska syntetas-inhibitorn som admi- nistreras till däggdjuret, känsligheten för den speciella prosta- cyklinen eller föreningen av prostacyklintyp som skall administreras.The dosage regimen of prostacyclin or prostacyclin-type compounds according to this treatment depends on various factors such as the type, age, weight, sex and medical condition of the mammal, the nature and the dosage regimen of the anti-inflammatory synthetase inhibitor administered to the mammal. , the sensitivity to the particular prostacycline or prostacyclin-type compound to be administered.

Exempelvis behöver inte varje människa i behov av ett anti-inflamma- toriskt medel få samma besvärande gastrointestinala effekter, när de tar ämnet. De gastrointestinala effekterna varierar ofta väsentligt till art och grad. Det ligger emellertid inom ramen för en läkares eller veterinärs erfarenhet att bestämma vilken administration av den anti-inflammatoriska substansen som orsakar icke-önskvärda gast- rointestinala effekter hos människa eller djur och föreskriva en ef- fektiv mängd av prostacyklin eller förening av prostacyklintyp för att reducera och i huvudsak eliminera dessa icke önskvärda effekter.For example, not everyone in need of an anti-inflammatory agent needs to have the same troublesome gastrointestinal effects when taking the substance. The gastrointestinal effects often vary significantly in nature and degree. However, it is within the scope of a physician's or veterinarian's experience to determine which administration of the anti-inflammatory substance causes undesirable gastrointestinal effects in humans or animals and to prescribe an effective amount of prostacyclin or prostacyclin-type compound to reduce and essentially eliminate these undesirable effects.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är också användbara _tillhandahålla prostacyklin-ingrediensen i utspädd lösning, företrä- 7311142-4 för behandling av astma. Föreningarna är exempelvis användbara som bronkodilatorer och som inhibitorer av mediatorer, såsom SRS-A och histamin, vilka frigöras från celler aktiverade av ett antigen-an- tikropp-komplex. Sålunda reglerar dessa föreningar kramper och under- lättar andningen vid sådana tillstånd som bronkialastma, bronkitis, bronchiectasis, penumoni och emfysem. För dessa ändamål administre- ras föreningarna på ett stort antal dosformer, t.ex. oralt i form av tabletter, kapslar eller vätskor, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, subkutant eller intramuskulärt med intravenös administ- ration som föredrages i nödsituationer, genom inhalation eller i form av aerosoler eller lösningar för sprutflaskor eller genom snusning i form av pulver. Doser inom området från omkring 0,01 till 5 mg per kg kroppsvikt per dag användes 1-4 gånger dagligen, varvid den exak- ta dosen beror pâ patientens ålder, vikt och tillstånd samt på admi- strationens frekvens och väg. För ovanstående användningsområde kan prostacyklin eller förening av prostacyklintyp antingen kombineras med andra anti-astmatiska medel, såsom symptatomimetiska (isoprote- renol, fenylefrin, efedrin, etc); xantin-derivat (teofylling och ; aminofyllin); och kqrtikosteroider (ACTH och prednisolon).Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are also useful in providing the prostacyclin ingredient in dilute solution, preferably for the treatment of asthma. The compounds are useful, for example, as bronchodilators and as inhibitors of mediators, such as SRS-A and histamine, which are released from cells activated by an antigen-antibody complex. Thus, these compounds regulate seizures and facilitate breathing in conditions such as bronchial asthma, bronchitis, bronchiectasis, penumonia and emphysema. For these purposes, the compounds are administered in a large number of dosage forms, e.g. orally in the form of tablets, capsules or liquids, rectally in the form of suppositories, parenterally, subcutaneously or intramuscularly with intravenous administration preferred in emergencies, by inhalation or in the form of aerosols or solutions for spray bottles or by snuff in the form of powder. Doses in the range of about 0.01 to 5 mg per kg of body weight per day are used 1-4 times daily, the exact dose depending on the patient's age, weight and condition, as well as the frequency and route of administration. For the above application, prostacyclin or prostacyclin-type compound can be either combined with other anti-asthmatic agents, such as symptomatimetics (isoproteinol, phenylephrine, ephedrine, etc); xanthine derivatives (theophylline and; aminophylline); and drug steroids (ACTH and prednisolone).

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp kan effektivt ad- ministreras till mänskliga astmapatienter genom oral inhalation el- 2 ler genom aerosol inhalation.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds can be effectively administered to human asthma patients by oral inhalation or by aerosol inhalation.

För administration genom oral inhalation användes konventionella sprutflaskor eller genom syre-aerosolisering är det lämpligt att desvis i koncentrationer från omkring 1 del läkemedel under bildning 4 av 100-200 viktdelar total lösning. Helt konventionella tillsatsme- del kan utnyttjas för att stabilisera dessa lösningar eller tillhan- dahålla isotoniska media, exempelvis natriumklorid, natriumcitrat, citronsyra och liknande kan användas.For administration by oral inhalation, conventional vials are used or by oxygen aerosolization, it is convenient to dissolve in concentrations from about 1 part of drug to form 4 of 100-200 parts by weight of total solution. Completely conventional additives can be used to stabilize these solutions or provide isotonic media, for example sodium chloride, sodium citrate, citric acid and the like can be used.

För administration som en självdriven dosenhet för administration av den aktiva ingrediensen i aerosolform lämplig för inhalationste- rapi kan kompositionen bestå av den aktiva ingrediensen suspenderad i ett inert drivmedel (såsom en blandning av diklorodifluormetan och diklorotetrafluoretan) tillsammans~med ett medlösningsmedel, såsom etanol, luktande material och stabilisatorer. I stället för ett med- 7211142-4 lösningsmedel kan också användas ett dispersionsmedel såsom oleyl- -alkohol. Lämpliga anordningar för att använda aerosol-inhalations- terapiteknik beskrives i amerikanska patentskriften 2 868 691.For administration as a self-propelled dosage unit for administering the active ingredient in aerosol form suitable for inhalation therapy, the composition may consist of the active ingredient suspended in an inert propellant (such as a mixture of dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane) together with a co-solvent such as ethanol. materials and stabilizers. Instead of a co-solvent, a dispersant such as oleyl alcohol can also be used. Suitable devices for using aerosol inhalation therapy techniques are described in U.S. Pat. No. 2,868,691.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är användbara på däggdjur, inklusive människa, som nasala avsvällningsmedel och använ- des för detta ändamål inom ett dosområde från 10 pg till omkring 10 mg per ml av en farmakalogiskt lämplig flytande bärare som en aero- solspray, i båda fallen för lokal applikation.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are useful in mammals, including humans, as nasal decongestants and were used for this purpose in a dose range from 10 pg to about 10 mg per ml of a pharmacologically suitable liquid carrier as an aerosol spray, in both cases. for local application.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyper är också använd- bara för behandling av periferiella vaskulära sjukdomar på människa.Prostacyclin or compounds of prostacyclin types are also useful for the treatment of peripheral vascular diseases in humans.

Uttrycket periferiella vaskulära sjukdomar användes häri för att be- teckna varje blodkärl utanför hjärtat och sjukdomar i lymfkärlen, exempelvis frostskador, ischemiska cerebrovaskulära sjukdomar, ar- teriovenösa fistula, ischemiska bensår, flebitis, venösa sjukdoms- tillstånd, kallbrand, hepatorenala syndrom, ductus areteriosus, icke-obstruktiv mesenterisk ischemi, arteritis lymfangitis och lik- - nande. Dessa exempel användes för att belysa och bör icke betecknas som avgränsande för beteckningen periferiella vaskulära sjukdomar.The term peripheral vascular disease is used herein to denote any blood vessel outside the heart and diseases of the lymphatic vessels, such as frostbite, ischemic cerebrovascular disease, arteriovenous fistula, ischemic leg ulcers, phlebitis, venous disease, cold sores, hepatorus arthritis, non-obstructive mesenteric ischemia, arteritis lymphangitis and the like. These examples are used to illustrate and should not be construed as delimiting the term peripheral vascular disease.

För dessa ändamål administreras prostacyklinföreningar oralt eller parenteralt via injektion eller infusion direkt i en ven eller artär.For these purposes, prostacyclin compounds are administered orally or parenterally via injection or infusion directly into a vein or artery.

Doserna av dessa föreningar ligger inom området från omkring 0,01 - 1,0 pg och administreras genom infusion vid en tid räknat i timmar eller genom injektion per dag med t.ex. 1-4 gånger, varvid den exak- ta dosen beror på ålder, vikt och tillstånd hos patienten och frekvens och väg'hos administrationen. Behandlingen fortsättes under 1-5 da- gar fastän tre dagar är vanligen tillräckligt för att uppnå en lång- varig terapeutisk verkan. I det fallet systemiska eller bieffekter observeras av dosen, sänkes denna under tröskeln vid vilken sådana systemiska eller bieffekter kan observeras.The doses of these compounds range from about 0.01 to 1.0 pg and are administered by infusion over a period of hours or by injection per day with e.g. 1-4 times, with the exact dose depending on the age, weight and condition of the patient and the frequency and route of administration. Treatment is continued for 1-5 days, although three days is usually sufficient to achieve a long-lasting therapeutic effect. In case systemic or side effects are observed by the dose, this is lowered below the threshold at which such systemic or side effects can be observed.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är följaktligen an- vändbara för behandling av periferiella och vaskulära sjukdomar i extremiteterna på människor med otillfredsställande cirkulation i nämnda extremiteter, såsom behandling för avlägsnande av kvarvaran- de smärta och läkning av sår.Accordingly, prostacyclin or prostacyclin-type compounds are useful for the treatment of peripheral and vascular diseases of the extremities of people with unsatisfactory circulation in said extremities, such as treatment for the removal of residual pain and healing of wounds.

För en fullständig diskussion av naturen av och de kliniska manifes- tationerna av mänskliga periferiella vaskulära sjukdomar och förfaran- 781111-4-2--4 den, som tidigare använts för deras behandling med prostaglandiner kan hänvisas till sydafrikanska patentet 74/ 0149, Derwent Farmdoc Nr 58,400V. Se Elliott och medarbetare, Lancet, januari 18,1975, sia. 14ø-'14â.For a full discussion of the nature and clinical manifestations of human peripheral vascular disease and procedures previously used for their treatment with prostaglandins, reference may be made to South African Patent 74/01414, Derwent Farmdoc No. 58,400V. See Elliott and co-workers, Lancet, January 18, 1975, p. 14ø-'14â.

Prostacyklin eller prostacyklintyp-föreningar-är användbara i stäl- let för oxoxytocin för framkallande av värkar hos gravida kvinnor och dräktiga djur, innefattande människa, nötboskap, får och svin, vid eller nära förlossning eller nedkomst eller till dräktiga djur med intrauterin död hos fetus från omkring 20:de veckan till beräknad nedkomst. För detta ändamål infuseras föreningarna intravenöst med en dos från omkring 0,01 till 50 pg per kg kroppsvikt per minut till el- ler nära avslutandet av andra steget i värkarbetet, dvs utstötníng- en av fetus. Dessa föreningar är speciellt användbara när kvinnan gått en eller flera veckor över tiden och naturliga värkar inte star- tat eller 12-60 timmar efter det att fosterhinnorna sönderbrutits och'naturliga värkar ännu inte börjat. En alternativ administrations- väg är oral administration.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are useful in place of oxoxytocin for inducing pain in pregnant women and pregnant animals, including humans, cattle, sheep and pigs, at or near delivery or delivery, or in pregnant animals with intrauterine death in fetuses from about the 20th week to estimated birth. For this purpose, the compounds are infused intravenously at a dose of from about 0.01 to 50 pg per kg of body weight per minute to or near the end of the second stage of labor, ie the expulsion of the fetus. These compounds are especially useful when the woman has gone one or more weeks over time and natural pains have not started or 12-60 hours after the placenta has ruptured and natural pains have not yet begun. An alternative route of administration is oral administration.

~Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra för att kontrollera reproduktionscyklen hos menstruerande hondägg- djur, inklusive kvinnor. Med uttrycket menstruerande hondäggdjur* avses djur, vilka är gamla nog att menstruera men inte så gamla att -regelbunden menstruation upphört. För detta ändamål administreras prostacyklinföreningarna systemiskt vid en dosnivå inom omrâdet 0,01 mg till omkring 20 mg per kg kroppsvikt hos hondäggdjuret, lämpligen under en tidsrymd som börjar approximativt vid tiden för ovulationen och slutar approximativt vid tiden för menses eller just före menses.~ Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are further useful in controlling the reproductive cycle of menstruating female mammals, including women. The term menstruating female mammals * refers to animals which are old enough to menstruate but not so old that -regular menstruation has ceased. For this purpose, the prostacyclin compounds are administered systemically at a dose level in the range of 0.01 mg to about 20 mg per kg of body weight of the female mammal, preferably for a period of time beginning approximately at the time of ovulation and ending approximately at the time of menstruation or just before menstruation.

Intravaginal och intrauterin väg är alternativa administrationsvägar.Intravaginal and intrauterine routes are alternative routes of administration.

Dessutom erhålles utstötníng av embryo eller fetus vid liknande ad- ministration av föreningar under den första eller andra tredjedelen av en normal dräktighetsperiod hos däggdjur.In addition, embryo or fetal rejection is obtained during similar administration of compounds during the first or second third of a normal mammalian gestation period.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra för orsakande av cervikal-utvidgning hos gravida eller icke gra- vida hondäggdjur för gynekologiska och absteriska ändamål. Vid värk- framkallning och vid klinisk abort framkallad av dessa föreningar Vid fall av infertilitet kan cervikaldilation framkallad av dessa föreningar vara ett verk- har cervikalutvidgning också observerats. samt hjälpmedel för_sgﬂmarörelsen till uterus. Cervikaldilation av 7811142-4- prostacyklinföreningar är också användbara vid operativ gynekologi, såsom D och C (cervikaldilation och uterin-underbindning) där meka- nisk dilation kan åstadkomma genomstickning av uterus, cervikalsek- ret eller infektioner. Det är också användbart för diagnostiska ända- mål där dilation är nödvändig för vävnadsundersökning. För detta än- damål administreras prostacyklinföreningen lokalt eller systemiskt.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are further useful for causing cervical dilation in pregnant or non-pregnant female mammals for gynecological and absterical purposes. In pain induction and in clinical abortion induced by these compounds In case of infertility, cervical dilation induced by these compounds may be a pain, cervical dilation has also been observed. and aids for the movement to the uterus. Cervical dilation of 7811142-4 prostacyclin compounds are also useful in surgical gynecology, such as D and C (cervical dilation and uterine ligation) where mechanical dilation can cause penetration of the uterus, cervical secretions or infections. It is also useful for diagnostic purposes where dilation is necessary for tissue examination. For this purpose, the prostacyclin association is administered locally or systemically.

Prostacyklinföreningarna administreras exempelvis oralt eller vaginalt vid doser från omkring 5 till 50 mg vid behandlingen av vuxna kvinnor med från en- till fem behandlingar per 24 timmar. Alternativt admini- _ streras föreningarna intramuskulärt eller subkutant med doser från omkring 1 - 25 mg per behandling. Den exakta dosen beror på patien- tens eller djurets ålder, vikt och tillstånd.For example, the prostacyclin compounds are administered orally or vaginally at doses from about 5 to 50 mg in the treatment of adult women with from one to five treatments per 24 hours. Alternatively, the compounds are administered intramuscularly or subcutaneously at doses from about 1 to 25 mg per treatment. The exact dose depends on the age, weight and condition of the patient or animal.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra på husdjur som abortifacients (speciellt för kastsjuka kvigor), som ett hjälpmedel vid östrus-detektion och reglering eller synkro- nisering av östrus. Husdjur innefattar hästar, boskap, får och svin.Prostacyclin and prostacyclin-type compounds are also useful in pets as abortifacients (especially for hepatocellular heifers), as an aid in oestrus detection and regulation or synchronization of oestrus. Pets include horses, cattle, sheep and pigs.

Regleringen eller synkroniseringen av östrus tillåter en mera effek- vtiv skötsel av både konception och värkar som möjliggör för uppföda- ren att alla hondjur föder inom en kort fördefinierad tid. Denna synkronisering resulterar i högre antal levande födslar än den pro- cent som erhålles vid naturlig reglering. Prostacyklinföreningarna injiceras eller appliceras i födan i doser från omkring 0,1 - 100 mg per djur och kan kombineras med andra medel såsom steroider. Dos- schemat beror på den art som behandlas. För märrar användes prosta- cyklinföreningar 5 till 8 dagar efter ovulationen och återanvändande till östrus. Boskap behandlas med reguljära intervall under en 3- veckors period för att på lämpligaste sätt få alla i östrus vid sam- ma tidpunkt.The regulation or synchronization of oestrus allows a more efficient management of both conception and pain that enables the breeder to give birth to all female animals within a short predefined time. This synchronization results in a higher number of live births than the percentage obtained by natural regulation. The prostacyclin compounds are injected or applied to the diet at doses from about 0.1 - 100 mg per animal and can be combined with other agents such as steroids. The dosing schedule depends on the species being treated. For mares, prostacyclin compounds were used 5 to 8 days after ovulation and reuse for oestrus. Livestock are treated at regular intervals over a 3-week period in order to get everyone in oestrus at the same time in the most appropriate way.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp ökar blodflödet ge- nom däggdjursnjuren, därvid ökande volymen och elektrolytinnehâllet i urinen. Av detta skäl användes föreningarna för att behandla fall av renal disfunktion, speciellt sådana som innefattar blockering av njurbäckenet. Belysande är att dessa föreningar är användbara för att lindra och bota ödem beroende på exempelvis massiva brännskador och vid behandling av chocktillstånd. För dessa ändamål administre- ras lämpligen dessa föreningar intravenöst genom injektion med en dos från omkring 10 till 1000 pg per kg krpppsvikt eller genom intra- I 7531.? 1 42- 4- 10 venös infusion vid ett dosområde från 0,1 till 20 pg per kg kropps- vikt per minut till dess önskad effekt erhålles. Efterföljande doser ges på intravenös väg eller genom subkutan injektion inom området från Oﬂß till 2 mg per kg kroppsvikt per dag.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds increase blood flow through the mammalian kidneys, thereby increasing the volume and electrolyte content of the urine. For this reason, the compounds are used to treat cases of renal dysfunction, especially those involving renal pelvic blockage. Illustrative is that these compounds are useful for relieving and curing edema due to, for example, massive burns and in the treatment of shock conditions. For these purposes, these compounds are suitably administered intravenously by injection at a dose of from about 10 to 1000 pg per kg of body weight or by intra- 7575. 1 42- 4- 10 venous infusion at a dose range of 0.1 to 20 pg per kg of body weight per minute until the desired effect is obtained. Subsequent doses are given intravenously or by subcutaneous injection in the range of från ß to 2 mg per kg body weight per day.

Dessa prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är användba- -ra för att behandla tillväxande hudsjukdomar hos människa och husdjur innefattande psoriasis, atopisk dermatitis, ospecifik dermatitis, primärt framkallad kontakt kermatitis, allergisk kontaktdermatitis, basala och squamösa cell-karcinom i huden, laminär ichtyosis, epi- dermolytisk hyperkeratosis, premalignant solframkallad keratosis, non-malignant keratosis, acne och soborrheic dermatitis hos människor och atopisk dermatitis och skabb hos domesticerade djur. Dessa för- eningar lindrar symptomen av dessa tillväxande hudsjukdomar, psoria- sis, exempelvis,kan lindras när en fjällfri psoriasis märkbart ökar i tjocklek eller märkbart men ofullständigt fri eller fullständigt fri.These prostacyclin or prostacyclin-type compounds are useful in treating growing skin diseases in humans and domestic animals including psoriasis, atopic dermatitis, non-specific dermatitis, primarily induced contact kermatitis, allergic contact dermatitis, basal and squamous cell carcinoma of the skin, - dermolytic hyperkeratosis, premalignant sun-induced keratosis, non-malignant keratosis, acne and soborrheic dermatitis in humans and atopic dermatitis and scabies in domesticated animals. These compounds relieve the symptoms of these growing skin diseases, psoriasis, for example, can be alleviated when a scaly psoriasis noticeably increases in thickness or noticeably but is completely free or completely free.

För dessa ändamål appliceras dessa föreningar lokalt som kompositio- ner innefattande lämpliga farmaceutiska bärare, exempelvis som ett liniment, en lotion, en pasta, en gelé, en pasta, en aerosol med användning av lokalbaser såsom letrolatum, lanolin, polyetylehglyko- ler och alkoholer. Dessa föreningar utgör som den aktiva ingrediensen från 0,1 till omkring 15 viktprocent av kompositionen, företrädesvis från 0,5 till 2 viktprocent. Förutom lokal administration kan injek- tioner utnyttjas som intradermiala, intra- eller perilesionala el- ler subkutana injektioner med användning av sterila saltkompositioner.For these purposes, these compounds are applied topically as compositions comprising suitable pharmaceutical carriers, for example as a liniment, a lotion, a paste, a jelly, a paste, an aerosol using local bases such as letrolatum, lanolin, polyethylene glycols and alcohols. These compounds constitute as the active ingredient from 0.1 to about 15% by weight of the composition, preferably from 0.5 to 2% by weight. In addition to topical administration, injections may be used as intradermial, intra- or perilesional or subcutaneous injections using sterile saline compositions.

Prostacyklin eller prostacyklintyp-föreningar är också användbara som anti-inflammatoriska medel för förhindrande av kronisk inflamma- tion hos däggdjur inklusive svullnad och andra icke önskvärda effek- ter därav med användning av metoder och behandlingar och doser som allmänt beskrives i amerikanska patentskriften 3 885 041.Prostacyclin or prostacyclin-type compounds are also useful as anti-inflammatory agents for preventing chronic inflammation in mammals, including swelling and other undesirable effects thereof, using methods and treatments and dosages generally described in U.S. Patent No. 3,885,041.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya produkter med farmakolo- gisk aktivitet: Dessa nya produkter innefattar cykliska etrar med följande formel: 737111 42-4 11 cnz-L-cooR17 I I I / ' III 'I x-c-R Ho -- 25 Qz där L betecknar -(CH2)3-, ~CH=CH-, -CH2~CH=CH- eller -CH2-O-CH2~; där R17 betecknar väte eller metyl; R25 betecknar -(CH2)4-CH3; CH 3 I -C- CH -CH ; -CH -O ll -CH CH ; d" X b t ck- I ( 2)3 3 2 e er 2 2 ar e e CH3 nar trans-CH=CH-, -CH2CH2- eller -CsC- och där Q2 betecknar /"* /\ H \OH eller CH3 OH.According to the present invention there are obtained new products with pharmacological activity: These new products comprise cyclic ethers of the following formula: 737111 42-4 11 cnz-L-cooR17 III / 'III' I xcR Ho - 25 Qz where L represents - (CH2 ) 3-, -CH = CH-, -CH2 ~ CH = CH- or -CH2-O-CH2 ~; wherein R 17 represents hydrogen or methyl; R 25 represents - (CH 2) 4 -CH 3; CH 3 I -C- CH -CH; -CH -O 11 -CH CH; d "X bt ck- I (2) 3 3 2 e er 2 2 ar ee CH3 when trans-CH = CH-, -CH2CH2- or -CsC- and where Q2 represents /" * / \ H \ OH or CH3 OH .

De nya föreningarna av 5,6-dihydro-prostacyklintyp med formeln III har kvalitativt samma farmakologiska egenskaper som ovan beskrevs för prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp och kan använ- das för samma ändamål och på samma sätt som beskrevs ovan. Helt över- raskande är dessa nya föreningar av 5,6-dihydro-prostacyklintyp vä- sentligt mer specifika med avseende på potens vid orsakandet av prostacyklinliknande biologiska svar. Därför är var och en av dessa nya prostacyklinanaloger mera användbara än prostacyklin för åtmins- tone nâgot av de farmakologiska ändamål som ovan anges. Användning av dessa nya analoger för detta ändamål resulterar i mindre oönskade bieffekter än när prostacyklin användes för samma ändamål. Beroende på deras förlängda aktivitet kan färre och mindre doser av de nya analogerna regelbundet användas för uppnâende av det önskade resul- tatet.The novel 5,6-dihydro-prostacyclin-type compounds of formula III have qualitatively the same pharmacological properties as described above for prostacyclin or prostacyclin-type compounds and can be used for the same purpose and in the same manner as described above. Quite surprisingly, these new compounds of the 5,6-dihydro-prostacyclin type are significantly more specific in terms of potency in causing prostacyclin-like biological responses. Therefore, each of these new prostacyclin analogues is more useful than prostacyclin for at least some of the pharmacological purposes listed above. Use of these new analogs for this purpose results in less undesirable side effects than when prostacyclin was used for the same purpose. Depending on their prolonged activity, fewer and smaller doses of the new analogues can be used regularly to achieve the desired result.

Dessa föreningar av 5,6-dihydro-prostacyklintyp är speciellt använd- bara för förhindrande av blodplättaggregation i blod, i blod in vi- vo eller in vitro applikationer som beskrevs ovan.These 5,6-dihydro-prostacyclin-type compounds are especially useful for preventing platelet aggregation in blood, in blood in vivo or in vitro applications described above.

För erhållande av en optimal kombination av biologiska svar, speci- ficitet, potens och varaktighet av aktiviteten föredrages vissa för- eningar inom ramen för formeln III. 7314142-4 12 Föreningarna enligt uppfinningen framställes i enlighet med nedan- stående.To obtain an optimal combination of biological responses, specificity, potency and duration of the activity, certain compounds are preferred within the framework of formula III. The compounds of the invention are prepared in accordance with the following.

Reaktionsschema A IV cH2-coo31 2 VI 78-11 ä 42-4 13 o-í' 2 .Reaction Scheme A IV cH2-coo31 2 VI 78-11 ä 42-4 13 o-í '2.

I ' , VII CH -CHO oí 2 I _ , ' I VIII fl, __ Ho _ *TF 1125 92 CH2-CH=CH-COOR17 IX \\ 73111 1 42- 4 14 CH2-(CH) 3~COOR17 Reaktionsschema A klargör-stegen, vid vilka en cyklisk eter med formeln VI framställes med utgångspunkt från en lakton med formeln IV som.reduceras till en laktol med formeln V, vilken sedan reduce- ras med en substituerad acetat med formeln R12OOC-CH2-R13, där R12 betecknar alkyl med 1-8 kolatomer och R13 gruppen -P(C6H eller ) L 5 3 -P(O)(OR12)2 för framställning av en förening med formeln VI.I ', VII CH -CHO oí 2 I _,' I VIII fl, __ Ho _ * TF 1125 92 CH2-CH = CH-COOR17 IX \\ 73111 1 42- 4 14 CH2- (CH) 3 ~ COOR17 Reaction Scheme A clarifying steps, in which a cyclic ether of formula VI is prepared starting from a lactone of formula IV which is reduced to a lactol of formula V, which is then reduced with a substituted acetate of formula R12OOC-CH2-R13, wherein R12 represents alkyl having 1-8 carbon atoms and R 13 the group -P (C 6 H or) L 3 -P (O) (OR 12) 2 to give a compound of formula VI.

I reaktionsschema A visas vidare reduktion av föreningen med for- meln VI till en hydroxietylförening med formeln VII, oxidation av denna alkohol med formeln VII till en aldehyd med formeln VIII.Reaction Scheme A further shows reduction of the compound of formula VI to a hydroxyethyl compound of formula VII, oxidation of this alcohol of formula VII to an aldehyde of formula VIII.

Denna aldehyd Wittig-alkyleras sedan antingen med ett acetat R12OOC-CH2-R13 där R12 och R13 tidigare definierats, eller med en anjon med formeln .l _ Hal ' I (C6H5)3-P-CH2-COOH, där Hal betecknar klor, brom eller jod under bildning av en förening med formeln IX, vilken sedan kan utsättas för en selektiv reduktion till en förening med formeln X.This aldehyde Wittig is alkylated either with an acetate R12OOC-CH2-R13 where R12 and R13 have been previously defined, or with an anion of the formula I1 'Hal' I (C6H5) 3-P-CH2-COOH, where Hal represents chlorine, bromine or iodine to form a compound of formula IX, which may then be subjected to a selective reduction to a compound of formula X.

Alkoholen med formeln VII erhålles ur etern med formeln VI pâ i och för sig känt sätt genom användning av litiumaluminiumhydrid eller litium-trimetoxialuminiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom dietyl- eter eller tetrahydrofuran.The alcohol of formula VII is obtained from the ether of formula VI in a manner known per se by using lithium aluminum hydride or lithium trimethoxyaluminum hydride in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.

Aldehyden med formeln VIII erhålles genom oxidation av -CH2-OH till CHO under undvikande av sönderdelning av den cykliska eterringen, :med exempelvis pyridinium-klorokromat, Jones-reagens, Pfetzner- Moffaths reagens och speciellt Collins reagens (pyridin-Cr03) vid o-1s°c.The aldehyde of formula VIII is obtained by oxidation of -CH 2 -OH to CHO while avoiding decomposition of the cyclic ether ring, with, for example, pyridinium chlorochromate, Jones reagent, Pfetzner-Moffaths reagent and especially Collins reagent (pyridine-CrO 1s ° c.

Den bildade aldehyden med formeln VIII Wittig-alkyleras sedan till föreningen med formeln enligt förfaranden som beskrives av exempelvis 7ë11142-4 "f Wadsworth och medarbetare, J. Org. Chem. 30, 680 (1965), Organic Reactions, volym 14, kap. 3, New York. Etylengruppen kommer huvud- sakligen att föreligga i trans-form.The aldehyde of formula VIII formed is then alkylated to the compound of formula according to procedures described by, for example, Wadsworth et al., Et al., J. Org. Chem. 30, 680 (1965), Organic Reactions, Volume 14, Chap. 3, New York The ethylene group will be mainly in trans form.

I reaktionsschema B anges alternativa metoder för framställning av föreningar enligt uppfinningen, i vilka L betecknar -CH-CH=CH-.Reaction Scheme B lists alternative methods for the preparation of compounds of the invention in which L represents -CH-CH = CH-.

Reaktionsschema B XI l (C6H5) 312=cH-cH=cH-cooc1¶3 CH2-CH=CH-COOCH3 XII Alkoholen med formeln XI får reagera med metyl-4-(trifenylfosfor- anyliden)krotonsyraester under bildning av en förening med formeln XII. Reaktionen sker vid en temperatur av 70-12000, lämpligen un- der återflödeskokning av bensen. Föreningen kan om så önskas förtvâ- las till motsvarande syra.Reaction Scheme B XI 1 (C 6 H 5) 312 = cH-cH = cH-coco3 CH 2 -CH = CH-COOCH 3 XII The alcohol of formula XI is reacted with methyl 4- (triphenylphosphoranylidene) crotonic acid ester to give a compound of formula XII. The reaction takes place at a temperature of 70-12,000, preferably under refluxing of benzene. The compound can, if desired, be saponified to the corresponding acid.

Ett ytterligare alternativt förfarande för framställning av förenin- garna enligt uppfinningen framgår av reaktionsschema C. ífä-ín? '11 42- 4 Reaktionsschema C 16 OH \ /_cH -cH=cH-L-cooR 2 17 XIII É33 CH-L-COOR17 xiv cH2-L-coo317 XV 7§11142-4 17 Utgångsmaterialen, föreningen med formeln XIII, är i sig kända el- ler lättillgängliga PGFZQ-föreningar.A further alternative process for the preparation of the compounds of the invention is shown in Reaction Scheme C. Reaction Scheme C 16 OH \ / _cH -cH = cH-L-cooR 2 17 XIII É33 CH-L-COOR17 xiv cH2-L-coo317 XV 7§11142-4 17 The starting materials, the compound of formula XIII, are per se known or readily available PGFZQ compounds.

Exempelvis beträffande PGFZU, se USP 3.706.789, beträffande 15-me- tyl och 15-etyl-PGFZG, se USP 3.728.382; beträffande 16,16-dimetyl- -PGF2a, se USP 3.903.131, beträffande 16,16-difluoro-PGFZQ, se USP 3.969.380; beträffande 2-dekarboxi-2-hydroximetylföreningar, se USP 3.636.120, beträffande 2-dek/arboxi-2-tetrazylylderivat, se USP 3.883513 och 3.932.389, beträffande 2,3-didehydro-PGF2a, se Derwent Farmdoc Nr. 46497W och tyska publiceringsskriften 2 460 285, beträf- fande 11-deoxi-11-hydroximetyl-PGF2a, se amerikanska patentet 3.931.282 och 3.950.363; beträffande 16-metylen-PGFZG, se Derwent Farmdoc nr. 19594W och USP 3.953.495; beträffande 17,18-didehydro- -PGF2a-föreningarna se USP 3,920,726; beträffande 3-(eller 4-)-oxa- -17,18-didehydro-PGF2u-föreningarna se USP 3.920.723; beträffande 15-oxo-PGF2a se USP 3.728.382, beträffande 15-deoxi-PGFZQ se Derwent Farmdoc nr. 09239W, beträffande 11-deoxi-15-deoxi-PHF2a se Derwent Farmdoc nr. 05694U och USP 3.853.951; beträffande w~homo-PGF2a- föreningarna, se Derwent Farmdoc nr. O4728W, beträffande 2-dekarb- oxi-2-amino-PGF2a-föreningarna se Framställning 1 nedan; beträffande 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a se Derwent Farmdoc nr. 73279U, beträffande 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2u, se USP Nr. 3.987.087; beträffande 13~cis-PGF2a, se USP 3.932.479; beträffande 13,14-dide- hydro-PGF2a,se Derwent Farmdoc nr. 20717X och 59715X; beträffande 11-deoxi-PH za se Derwent Farmdoc nr. 10695V, beträffande PGE2 se USP 3.767.813; beträffande 2a,2b-dihomo-PGF2u se Derwent Farmdoc nr. 614128; beträffande 3-oxo-PGF2a se USP 3.923.861; beträffande 3-oxa- -17-fenyl-18,19,2O-trinor-PGF2a, se USP nr. 3.931.289; beträffande 2,2-difluoro-PGF2a se USP 4.001.300; beträffande 113-PGFZG se USP 3.890.371; och beträffande 11B-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGFZQ se Derwent Farmdoc 13090X.For example, for PGFZU, see USP 3,706,789, for 15-methyl and 15-ethyl-PGFZG, see USP 3,728,382; for 16,16-dimethyl-PGF2α, see USP 3,903,131, for 16,16-difluoro-PGF2Q, see USP 3,969,380; for 2-decarboxy-2-hydroxymethyl compounds, see USP 3,636,120, for 2-decarboxy-2-tetrazyl derivatives, see USP 3,883513 and 3,932,389, for 2,3-didehydro-PGF2a, see Derwent Farmdoc no. 46497W and German Publication No. 2,460,285, relating to 11-deoxy-11-hydroxymethyl-PGF2α, see U.S. Patents 3,931,282 and 3,950,363; for 16-methylene-PGFZG, see Derwent Farmdoc no. 19594W and USP 3,953,495; for the 17,18-didehydro-PGF2α compounds see USP 3,920,726; for the 3- (or 4-) -oxa-17,18-didehydro-PGF2u compounds see USP 3,920,723; for 15-oxo-PGF2α see USP 3,728,382, for 15-deoxy-PGF2Q see Derwent Farmdoc no. 09239W, for 11-deoxy-15-deoxy-PHF2a see Derwent Farmdoc no. 05694U and USP 3,853,951; regarding the w ~ homo-PGF2a compounds, see Derwent Farmdoc no. O4728W, for the 2-decarboxy-2-amino-PGF2α compounds see Preparation 1 below; for 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2α see Derwent Farmdoc no. 73279U, for 17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2u, see USP no. 3,987,087; for 13 ~ cis-PGF2α, see USP 3,932,479; for 13,14-dide-hydro-PGF2α, see Derwent Farmdoc no. 20717X and 59715X; regarding 11-deoxy-PH for see Derwent Farmdoc no. 10695V, for PGE2 see USP 3,767,813; regarding 2a, 2b-dihomo-PGF2u see Derwent Farmdoc no. 614128; for 3-oxo-PGF2α see USP 3,923,861; for 3-oxa-17-phenyl-18,19,2O-trinor-PGF2α, see USP no. 3,931,289; for 2,2-difluoro-PGF2α see USP 4,001,300; for 113-PGFZG see USP 3,890,371; and for 11B-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2Q see Derwent Farmdoc 13090X.

Föreningen med formeln XIII halogeneras och cykliseras, varvid er- hålles halogenföreningar med formeln XIV där hal betecknar jod el- ler brom. Liknande cykliseringsförfarande se Staninets och Shilov, Chem. Abs. 64, 12615h (1966). För joderingen användes antingen ett vattensystem innehållande jod, kaliumjodid och ett alkalikarbonat el- ler bikarbonat eller ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom di- klormetan innehållande jod i närvaro av ett alkalimetallkarbonat.The compound of formula XIII is halogenated and cyclized to give halogen compounds of formula XIV where hal represents iodine or bromine. Similar cyclization procedure see Staninets and Shilov, Chem. Abs. 64, 12615h (1966). For the iodination, either an aqueous system containing iodine, potassium iodide and an alkali carbonate or bicarbonate or an organic solvent system such as dichloromethane containing iodine is used in the presence of an alkali metal carbonate.

Reaktionen genomföras vid temperaturer under 2500, företrädesvis om- 23111 m1 42- 4 18 kring 0-5°C under 10-20 timmar. Därefter släckes reaktionen med nat- riumsulfit och natriumkarbonat och föreningen med formeln XIV frân- separeras ur reaktionsblandningen. För brominering användes N-brom- succinimid eller N-bromoacetamid. Se Fieser och medarbetare, Reagents for Organic šynthesis, volym I, sid. 74-78, volym IV, sid. 51, John Wiley and Sons, Inc., New York.The reaction is carried out at temperatures below 2500 ° C, preferably about 0-5 ° C for 10-20 hours. Thereafter, the reaction is quenched with sodium sulfite and sodium carbonate, and the compound of formula XIV is separated from the reaction mixture. For bromination, N-bromosuccinimide or N-bromoacetamide was used. See Fieser and co-workers, Reagents for Organic Synthesis, Volume I, p. 74-78, Volume IV, p. 51, John Wiley and Sons, Inc., New York.

Därefter utsättes halogenföreningen med formeln XIV för reduktiv de- halogenering under bildning av föreningen med formeln XV. Vanliga reagens innefattar tributyltennhydrid, trifenyltennhydrid, natrium- borhydrid i_dimetylsulfoxid och zink i ättiksyra. Speciellt föredra- get är nyframställd tributyltennhydrid ur tributyltennklorid och li- tium-aluminiumhydrid. Reaktionen genomföres i ett lösningsmedel som bensen vid omkring 15-§5°C och följs med tunnskiktskromatografi.Thereafter, the halogen compound of formula XIV is subjected to reductive dehalogenation to form the compound of formula XV. Common reagents include tributyltin hydride, triphenyltin hydride, sodium borohydride in dimethyl sulfoxide and zinc in acetic acid. Particularly preferred are newly produced tributyltin hydride from tributyltin chloride and lithium aluminum hydride. The reaction is carried out in a solvent such as benzene at about 15 DEG-5 DEG C. and is followed by thin layer chromatography.

Uppfinningen skall nedan belyses med följande exempel, där alla tem- peraturer anges i OC.The invention will be illustrated below with the following examples, in which all temperatures are given in OC.

Infrarödabsorptionsspektra har upptecknats på en Perkin-Elmer modell 421 - infrarödspektrofotometer. När inte annat anges har outspädda prover använts.Infrared absorption spectra have been recorded on a Perkin-Elmer Model 421 infrared spectrophotometer. Unless otherwise indicated, undiluted samples have been used.

Kärnspinnresonansspektra har upptagits på en spektrofotometer av typ Varian A-60, A-60D, T-60 eller XL-100 i deuterokloroformlösnin- gar med tetrametylsilon som inre standard.Nuclear spin resonance spectra have been recorded on a Varian A-60, A-60D, T-60 or XL-100 spectrophotometer in deuterochloroform solutions with tetramethylsilone as internal standard.

Masspektra är upptecknad på en masspektrometer av typ Varian, modell.Mass spectra are recorded on a mass spectrometer of type Varian, model.

MAT CH7 och en dubbelfokuserande högupplösande masspektrofotometer av typ CEC, modell 110B eller LKB modell 9000 GAS. Kromotograf-mass- spektrometer (jonisationsspänning 22 eller 70 eV.) kördes vanligen som TMS (trimetylsilyl)-derivat.MAT CH7 and a double-focusing high-resolution mass spectrophotometer of type CEC, model 110B or LKB model 9000 GAS. Chromatograph mass spectrometers (ionization voltage 22 or 70 eV.) Were usually run as TMS (trimethylsilyl) derivatives.

"Koksalt“ betecknar nedan en mättad vattenlösning av natriumklorid."Salt" below means a saturated aqueous solution of sodium chloride.

“Skellysolve B" betecknar den blandade isomeren av hexaner."Skellysolve B" denotes the mixed isomer of hexanes.

Kiselgelkromatografi användes nedan innefattande elution, uppsam- ling av fraktioner och sammanslagning av dessa fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi visar sig innehålla den önskade produkten fri 'från utgångsmaterial och föroreningar.Silica gel chromatography is used below including elution, collection of fractions and pooling of these fractions, which on thin layer chromatography are found to contain the desired product free of starting materials and impurities.

"Koncentrering" användes här för att beteckna_koncentration under H Tﬁffll 42"4 19 förminskat tryck, företrädesvis mindre än 50 mm Hg och vid tempe- raturer under 35°C."Concentration" is used herein to denote_concentration under H T ﬁ ffll 42 "4 19 reduced pressure, preferably less than 50 mm Hg and at temperatures below 35 ° C.

“Lägre alkanoat" betecknar nedan en ester av en alkansyra med 1-8 kol- atomer."Lower alkanoate" hereinafter refers to an ester of an alkanoic acid having 1-8 carbon atoms.

Exemgel 1 9-deoxi-6š,9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester. Blandade isomerer.Example 1 9-deoxy-6β, 9α-epoxy-2,3,4-trinor-PGF1-ethyl ester. Mixed isomers.

I. Hänvisning till reaktionsschema A. Först framställdes 9-deoxi-6š,- 9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester-bis-tetrahydropyranyleter, blan- dade isomerer. En lösning av trietylfosfonoacetat (3,58 g) i 40 ml tetrahydrofuran behandlades vid OOC med en lösning av kalium-t-but- oxid (1,79 g) i 40 ml tetrahydrofuran följt av en lösning av 2u,4a- -dihydroxi-5B-(3'a-hydroxi-1'-trans-oktenyl)-a-cyklopentylacetaldehyd- -Y-laktol-3'4-bistetrahydropyran-2-yleter med formeln V (E.J. Corey och medarbetare, J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970))(5,6 g) i 20 ml bensen tillsattes under en period av en minut. Därefter omrördes blandningen vid 0-25°C under 25 minuter och utspäddes med 500 ml eter- -metylenklorid (3:1). Den resulterande blandningen tvättades med vat- ten, utspädd kaliumhydroxidlösning, vatten och koksalt, torkades och koncentrerades till en förening med formeln IV som en rå produkt, 8,1 g.I. Reference Scheme A. First, 9-deoxy-6β, 9α-epoxy-2,3,4-trinor-PGF1-ethyl ester-bis-tetrahydropyranyl ether, mixed isomers were prepared. A solution of triethylphosphonoacetate (3.58 g) in 40 ml of tetrahydrofuran was treated at 0 ° C with a solution of potassium t-butoxide (1.79 g) in 40 ml of tetrahydrofuran followed by a solution of 2u, 4a-dihydroxy. 5B- (3'a-hydroxy-1'-trans-octenyl) -α-cyclopentylacetaldehyde-γ-lactol-3'4-bistetrahydropyran-2-yl ethers of formula V (EJ Corey and co-workers, J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)) (5.6 g) in 20 ml of benzene was added over a period of one minute. Then the mixture was stirred at 0-25 ° C for 25 minutes and diluted with 500 ml of ether-methylene chloride (3: 1). The resulting mixture was washed with water, dilute potassium hydroxide solution, water and brine, dried and concentrated to a compound of formula IV as a crude product, 8.1 g.

Ovanstående produkt utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med 40-75% etylacetat i Skellysolve B, varvid erhölls bis-tetrahydropy- ranyleter med formeln IV, 4,7 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,4-5,7, 3,2-4,8, 2,42 och 2,565.The above product was subjected to silica gel chromatography, eluting with 40-75% ethyl acetate in Skellysolve B to give bis-tetrahydropyranyl ether of formula IV, 4.7 g, with nuclear magnetic resonance peaks at 5.4-5.7, 3.2-4. 8, 2.42 and 2.565.

II. De blandade isomererna av föreningen med formeln VI (1,0 g) hyd- rolyserades i 15 ml ättiksyra och 7,5 ml vatten vid 37-39°C under 3 timmar. Blandningen kyldes, blandades med dietyleter-metylenklorid (3:1) och skakades med iskall utspädd kaliumhydroxidlösning. Den or- ganiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med O-5% eta- nol i etylacetat, varvid erhölls titelföreningen med formeln III som en blandning med mindre polära och mera polära isomerer, 0,55 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,27-5,47, 3,3-4,5, 2,4 och 2,526, och massspektraltoppar vid 322, 304, 278, 251 Och 235. 7061 51 1. 4,2 - 4- 20 _ .II. The mixed isomers of the compound of formula VI (1.0 g) were hydrolyzed in 15 ml of acetic acid and 7.5 ml of water at 37-39 ° C for 3 hours. The mixture was cooled, mixed with diethyl ether-methylene chloride (3: 1) and shaken with ice-cold dilute potassium hydroxide solution. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography, eluting with 0-5% ethanol in ethyl acetate to give the title compound of formula III as a mixture of less polar and more polar isomers, 0.55 g, with nuclear magnetic resonance peaks at 5.27-5.47. 3.3-4.5, 2.4 and 2.526, and mass spectral peaks at 322, 304, 278, 251 and 235. 7061 51 1. 4.2 - 4-20 _.

Exemgel 2 9-deoxi-65,9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester, bis(tetrahydropy- ran-2-yl-eter), blandade isomerer och 9-deoxi-6,9a-epoxi-2,3,4-tri- nor-PGF1-etylester, mindre polär isomer och mer polär isomer.Example 2 29-deoxy-65,9a-epoxy-2,3,4-trinor-PGF1-ethyl ester, bis (tetrahydropyran-2-yl-ether), mixed isomers and 9-deoxy-6,9a-epoxy- 2,3,4-tri-nor-PGF1-ethyl ester, less polar isomer and more polar isomer.

-I. Hänvisning till reaktionsschema A. Först framställdes bis(tetra- hydropyranyletern) av föreningen VI. En blandning av 2d,4a-dihydroxi- -58-[I3S)-3-hydroxi-trans-1-oktenyI7-1a-cyklopentan-acetaldehyd-Y- -lakt0l-bis-(tetrahydropyran-2-yl-eter) (10 g) med formeln V, etyl- (trifegylfosforanylidin)acetat (10 g) och 150 ml etanol omrördes un- der 3 dagar under kväveatmosfär. Blandningen koncentrerades och åter- stoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat-Skel- lysolve B (1:1) varvid erhölls den isomera titelföreningen med for- meln VI, 9,0 g. Produkten hade ett Rf-värde på 0,34 och 0,39 för bland- ningen (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetathexan (1:3)), och kärnspinnresonanstoppar vid 5,35-5,69, 4,69, 3,98-4,34 och 2,48- 2,626.-IN. Reference to Reaction Scheme A. First, the bis (tetrahydropyranyl ether) of Compound VI was prepared. A mixture of 2d, 4a-dihydroxy--58- [13S) -3-hydroxy-trans-1-octenyl] -1α-cyclopentane-acetaldehyde-Y-lactol-bis- (tetrahydropyran-2-yl-ether) (10 g) of formula V, ethyl (triphegylphosphoranylidine) acetate (10 g) and 150 ml of ethanol were stirred for 3 days under a nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate-Skellysolve B (1: 1) to give the isomeric title compound of formula VI, 9.0 g. The product had an Rf value of 0.34 and 0.39 for the mixture (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate-hexane (1: 3)), and nuclear magnetic resonance peaks at 5.35-5.69, 4.69, 3.98-4.34 and 2.48-2.66.

II. För avlägsnande av de THP-blockerande grupperna omrördes en bland- ning av föreningen med ovanstående formel VI (6,95 g), 100 ml ättik- syra, 50 ml vatten och 10 ml tetrahydrofuran vid 40°C under 4 timmar.II. To remove the THP blocking groups, a mixture of the compound of the above formula VI (6.95 g), 100 ml of acetic acid, 50 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran was stirred at 40 ° C for 4 hours.

Blandningen kyldes, utspäddes med 500 ml etylacetat och tvättades med en blandning av 72 g natriumhydroxid i 500 ml is och vatten, däref- ter med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatogra- ferades på en kolonn med 500 g fin kiselgel (40-63'pm, Merck) som ti- digare deaktiverats med aceton-metylenklorid (60:40). Kolonnen elue- rades med aceton-metylenkloridblandningen på följande sätt: 3 liter 30:70, 0,5 liter av 35:65 och 1,5 liter av 40:60. De första 500 ml av elueringsmedlet kastades och därefter uppsamlades fraktionerna på 40 ml. Fraktionerna 40-46 gav den mindre polära isomeren med for- meln III av titelföreningen, 0,21 g med ett Rf-värde på 0,39 (tunn- skiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (40:60D och kärnspinnresonanstoppar vid 5,43-5,54, 3,98-4,33 och 2,57-2,716.The mixture was cooled, diluted with 500 ml of ethyl acetate and washed with a mixture of 72 g of sodium hydroxide in 500 ml of ice and water, then with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on a column of 500 g of fine silica gel (40-63'pm, Merck) previously deactivated with acetone-methylene chloride (60:40). The column was eluted with the acetone-methylene chloride mixture as follows: 3 liters of 30:70, 0.5 liters of 35:65 and 1.5 liters of 40:60. The first 500 ml of the eluent were discarded and then the 40 ml fractions were collected. Fractions 40-46 gave the less polar isomer of formula III of the title compound, 0.21 g with an Rf value of 0.39 (thin layer chromatography on silica gel in acetone-methylene chloride (40: 60D and nuclear magnetic resonance peaks at 5.43). -5.54, 3.98-4.33 and 2.57-2.716.

Fig. 1 visar 1H kärnspinnresonansspektrum. Fraktionerna 47-62 gav en blandning av isomererna. Fraktionerna 63-100 gav den mera polära isomeren med formeln VI av titelföreningen, 2,03 g, med ett Rf-värde på 0,32 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (40:60)), och kärnspinnresonanstoppar vid 5,47-5,58, 4,34-4,64, 3,98-4,34 och 2,48-2,63. Se fig. 2 beträffande 1H kärnspinnresonans- spektrum och notera toppar vid 4,4-4,66 för den meraçnlära isomeren. 7211142-4 21 I Exemgel 3 9-deoxi-6,9a-epoxi-2,3,4 ran-2-yl-eter), blandade isomerer och 9-deoxi-6,9d-epoxi-2,3,4- -trinor-PGF1-metylester, den mindre polära isomeren och den mera polära isomeren.Fig. 1 shows the 1H nuclear magnetic resonance spectrum. Fractions 47-62 gave a mixture of the isomers. Fractions 63-100 gave the more polar isomer of formula VI of the title compound, 2.03 g, with an Rf value of 0.32 (thin layer chromatography on silica gel in acetone-methylene chloride (40:60)), and nuclear magnetic resonance peaks at 5.47 -5.58, 4.34-4.64, 3.98-4.34 and 2.48-2.63. See Fig. 2 for the 1H nuclear magnetic resonance spectrum and note peaks at 4.4-4.66 for the mercury isomer. Example 11 (9-deoxy-6,9a-epoxy-2,3,4-ran-2-yl-ether), mixed isomers and 9-deoxy-6,9d-epoxy-2,3,4- -trinor-PGF1-methyl ester, the less polar isomer and the more polar isomer.

I. Hänvisning till reaktionsschema A. En lösning av trimetylfosfon- acetat (7,11 g) i 75 ml tetrahydrofuran behandlades med en lösning av kalium-t-butøxia (4,os g) i 75 m1 tetrahyarofuran vid o°c. Bland- ningen omrördes vid O-5°C under 10 minuter och därefter tillsattes en lösning'av 2a,4d-dihydroxi-58-1135)~3-hydroxi-trans-1-okteny;7- -1d-cyklopentan-acetaldehyd-Y-laktolbis(tetrahydropyran~2-yl-eter) (13,2 g) i 60 ml tetrahydrofuran under en minut. Därefter omrördes blandningen vid omkring 25°C under 1 timme och utspäddes med 600 ml dietyleter-metylenklorid (3:1). Den organiska fasen tvättades med .koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat-Skellysolve B (1:1), varvid erhölls produkten med formeln VI som blandades i C-6-isomerer, 12,15 g med ett Rf-värde på 0,62 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat-hexan(1:1» och kärnspinnresonanstoppar vid 5,3-5,71, 4,71, 3,67 och 2,5-2,616.I. Reference Scheme A. A solution of trimethylphosphonoacetate (7.11 g) in 75 ml of tetrahydrofuran was treated with a solution of potassium t-butoxia (4.10 g) in 75 ml of tetrahyarofuran at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 DEG-5 DEG C. for 10 minutes and then a solution of 2α, 4d-dihydroxy-58-1135) -3-hydroxy-trans-1-octenyl; 7-1-cyclopentane-acetaldehyde was added. Γ-lactolbis (tetrahydropyran-2-yl ether) (13.2 g) in 60 ml of tetrahydrofuran for one minute. The mixture was then stirred at about 25 ° C for 1 hour and diluted with 600 ml of diethyl ether-methylene chloride (3: 1). The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate-Skellysolve B (1: 1) to give the product of formula VI mixed in C-6 isomers, 12.15 g with an Rf value of 0.62 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate-hexane (1: 1 »and nuclear magnetic resonance peaks at 5.3-5.71, 4.71, 3.67 and 2.5-2.616.

Exemgel 4 3,3aB ,4,5,6,6aß-hexahydro-Su-hydroxi-2E-(2'-hydroxietyl)-4ß-(3'-a- -hydroxi-trans-1-oktenyl)2H-cyklopenta[b7furan-3',5'-bistetrahydro- pyranyl-eter, blandade isomerer (Formel VII: Q1 betecknar H OTHP, R25 betecknar n-pentyl och OH 1 11-stallning ar OTHP, där THP betecknar tetrahydropyranol och A/ betecknar alfa eller beta).Example 4 4a 3a, 4,5,6,6aas-hexahydro-Su-hydroxy-2E- (2'-hydroxyethyl) -4β- (3'-α-hydroxy-trans-1-octenyl) 2H-cyclopenta [ b7furan-3 ', 5'-bistetrahydropyranyl ether, mixed isomers (Formula VII: Q1 represents H OTHP, R25 represents n-pentyl and OH 11 11-position is OTHP, where THP represents tetrahydropyranol and A / represents alpha or beta ).

Hänvisning till reaktionsschema A. En lösning av 9-deoxi-6§,9a-epoxi- -2,3,4-trinor-PGF1-etylester-bistetrahydropyran-2-yl-eter (4,0 g) i 40 ml dietyleter sattes till en uppslamning av litium-aluminiumhyd- rid (0,50 g) i 100 ml vattenfri dietyleter. Blandningen upphettades sedan vid âterflöde under omröring 2 timmar. Efter kylning behandla- des den efter vartannat med 0,70 ml vattenh_0,70 ml 15%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid och 0,8 ml vatten, Blandningen filtrera- des och filtratet koncentrerades, varvid erhölls titelföreningen med formeln VII, 3,7 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,2-5,6, 4,6 och 3,0-4,06. Ett-alternativt namn för dessa föreningar är {3aR-[guy 4a(1E, 3$x), 5ß,6aqñš~hexahydro-5-[Rtetrahydro-2H-pyran~2-yl)oxiy- 7811142-4 22 -4-áš-17tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7-1-oktenylš-2H-cyklopenta/a/- 4furan-2š-etanol, där E betecknar okänd konfiguration.Reference to Reaction Scheme A. A solution of 9-deoxy-6§, 9a-epoxy-2,3,4-trinor-PGF1-ethyl ester-bistetrahydropyran-2-yl ether (4.0 g) in 40 ml of diethyl ether was added to a slurry of lithium aluminum hydride (0.50 g) in 100 ml of anhydrous diethyl ether. The mixture was then heated at reflux with stirring for 2 hours. After cooling, it was treated successively with 0.70 ml of aqueous 0.70 ml of a 15% aqueous solution of sodium hydroxide and 0.8 ml of water. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound of formula VII, 3. 7 g, with nuclear magnetic resonance peaks at 5.2-5.6, 4.6 and 3.0-4.06. An alternative name for these compounds is {3aR- [guy 4a (1E, 3 $ x), 5ß, 6aqñš-hexahydro-5- [Rtetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-7811142-4 22 -4- α-17-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy7-1-octenyl-2H-cyclopenta [alpha] -4-furan-2H-ethanol, where E represents an unknown configuration.

Exemgel 5 9-deoxi-3,4-trans-didehydro-6g,9a-epoxi-17-fenyl-2,18,19,20-tetra- nor-PGF1-metylester, blandade isomerer (formel IX: Q betecknar /X H ÖH, R17 betecknar metyl, R2 betecknar -CH2CH2%<::>).Example 5 9-deoxy-3,4-trans-didehydro-6g, 9a-epoxy-17-phenyl-2,18,19,20-tetranon-PGF1-methyl ester, mixed isomers (formula IX: Q represents / XH OH, R17 represents methyl, R2 represents -CH2CH2% <::>).

I. Hänvisning till reaktionsschema B. En blandning av 2d,4a-dihydroxi- -56-(3'a-hydroxi-5'-fenyl-1'-trans-heptenyl)-a-cyklopentylacetalde- hyd-Y-laktol-3',4-bistetrahydropyran-2-yl-eter (2,28 g) och metyl 4-(trifenylfosforanyliden), krotonat (Buchta och medarbetare, Chem.I. Reference Scheme B. A mixture of 2d, 4a-dihydroxy--56- (3'a-hydroxy-5'-phenyl-1'-trans-heptenyl) -α-cyclopentylacetaldehyde-γ-lactol-3 4-bistetrahydropyran-2-yl ether (2.28 g) and methyl 4- (triphenylphosphoranylidene), crotonate (Buchta et al., Chem.

Ber. 92, 3111 (1959», (3,46 g) i 100 ml bensen upphettades vid åter- flöde under 16 timmar: Blandningen koncentrerades till ett mörkt orangefärgat halvfast material. Återstoden utsattes för kiselgelkro- matografi, eluerades med aceton (5%)-diklormetan, varvid erhölls bistetrahydropyran-2-yl-etern av titelföreningen som en gul olja, 1,55 g.Ber. 92, 3111 (1959 », (3.46 g) in 100 ml of benzene were heated at reflux for 16 hours: The mixture was concentrated to a dark orange semi-solid, the residue was subjected to silica gel chromatography, eluted with acetone (5%) - dichloromethane to give the bistetrahydropyran-2-yl ether of the title compound as a yellow oil, 1.55 g.

Ovanstående material hydrolyserades i ättiksyra-vatten-tetrahydro- furan (20:10:10) vid omkring 42°C under 4,5 timmar. Därefter tillsat- tes 5U ml vatten, varefter-blandningen frystes och därefter frystor- kades. Den resulterande återstoden av oljan utsattes för kiselgel- kromatografi, eluerades med aceton (30%)-díklorometan, varvid titel- föreningen med formeln IX erhölls som en blandning mellan en mindre polär och en mer polär isomer i form av en olja, 0,444 g, med mass- spektraltøppar vid 336, 363, 350, 324, 287, 277, 269, 233, 133, 105 och 91; infraröd-absorptionstoppar vid 3390,1720,1655,16QO,1445, 1446 1325, 1275, 1215, 1195, 1175, 1060, 975, 750 Cm-1; OCh kärnspinnre- s°nan5t0PPar Vid 1|2'3r2, 3,7, 3,8-4,6, 5,4-5,65, 5,7-6,1, 6,7-7,1 och 7,26. 7 Exemgel 6 9-deoxi-6§,9q-epoxi-PGF1-metylester, blandade isomerer (formel XV; Q2 betecknar /V\\ , R25 betecknar n-pentyl, R17 betecknar me- H OH tyl, L betecknar -(CH2)3 och/v betecknar alfa eller beta); och 9-deoxi~6š,9a-epoxi-PGF1, blandade isomerer (formel XV: CgH2g, d, Q, R5, R6, W ochfv'samma som ovan och R1 betecknar väte).The above material was hydrolyzed in acetic acid-water-tetrahydrofuran (20:10:10) at about 42 ° C for 4.5 hours. Then 5U ml of water were added, after which the mixture was frozen and then freeze-dried. The resulting residue of the oil was subjected to silica gel chromatography, eluting with acetone (30%) - dichloromethane to give the title compound of formula IX as a mixture between a less polar and a more polar isomer as an oil, 0.444 g. with mass spectral peaks at 336, 363, 350, 324, 287, 277, 269, 233, 133, 105 and 91; infrared absorption peaks at 3390,1720,1655,16QO, 1445, 1446 1325, 1275, 1215, 1195, 1175, 1060, 975, 750 Cm-1; AND Nucleotide Residues At 1 | 2'3r2, 3.7, 3.8-4.6, 5.4-5.65, 5.7-6.1, 6.7-7.1 and 7 , 26. Example 9 6-9-deoxy-6§, 9q-epoxy-PGF1-methyl ester, mixed isomers (formula XV; Q2 represents / V \\, R25 represents n-pentyl, R17 represents methyl OH, L represents - (CH2 ) 3 and / v denote alpha or beta); and 9-deoxy-6,6, 9a-epoxy-PGF1, mixed isomers (formula XV: CgH2g, d, Q, R5, R6, W and the same as above and R1 represents hydrogen).

I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes_hal9genför1 eningen med formeln XlÜ._En lösning ak P§F2a-11,15-bistetrahydropy_ 731.1 1 1 42-4 23 ran-2-yl-eter (2,1 g) i 10 ml metanol omvandlades till metylester med 20 ml dietyleterlösning i diazometan vid omkring 25°C under 15 minuter. Därefter koncentrerades blandningen till en olja. Den resulterande 11,15-bistetrahydropyran-2-yl-PGF2a-metylestern (2,0 g) suspenderades i 23 ml vatten och behandlades med natriumvätekarbonat (0,7 g) och kyldes på ett isbad. Till den resulterande lösningen sat- tes kaliumjodid (1,93 g) och jod (2,28 g) och omröringen fortsattes under 16 timmar vid 0°C. Därefter tillsattes natriumsulfit (1,66 g) och natriumkarbonat (0,76 g) i 10 ml vatten. Efter några minuter extraherades blandningen med kloroform. Den organiska fasen tvätta- des med koksalt, torkades över natriumsulfat och koncentrerades, var- vid erhölls jodföreningen med formeln XIV som bis(tetrahydropyran-2- -yl-etern)-blandade isomerer, 2,2 g, som en olja med ett Rf-värde på 0,75 (tunnskiktskromatografi på kiselgel 1 A-IX-systemet).I. Reference to Reaction Scheme C. First, the halogen compound of formula X10 was prepared. A solution of Pf2a-11,15-bistetrahydropy 731.1 1 1 42-4 23 ran-2-yl ether (2.1 g) in 10 ml of methanol was converted to methyl ester with 20 ml of diethyl ether solution in diazomethane at about 25 ° C for 15 minutes. Then the mixture was concentrated to an oil. The resulting 11,15-bistetrahydropyran-2-yl-PGF2α methyl ester (2.0 g) was suspended in 23 ml of water and treated with sodium bicarbonate (0.7 g) and cooled on an ice bath. To the resulting solution was added potassium iodide (1.93 g) and iodine (2.28 g) and stirring was continued for 16 hours at 0 ° C. Then sodium sulfite (1.66 g) and sodium carbonate (0.76 g) in 10 ml of water were added. After a few minutes, the mixture was extracted with chloroform. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the iodine compound of formula XIV as bis (tetrahydropyran-2-yl ether) -mixed isomers, 2.2 g, as an oil having an Rf value of 0.75 (thin layer chromatography on silica gel 1 A-IX system).

II. Ovanstående 9-deoxi-65,9a-epoxi-5-jodo-PGF1-metylester-bistet- rahydropyranyleter (2,2 g) upplöstes i 15 ml bensen och behandlades med 15 ml av en eterlösning av tributyltennhydrid (nyframställd ur tributyltennklorid och litiumaluminiumhydrid och innehållande omkring 0,145 g per ml) tillsattes droppvis under 20 minuter och efter om- _kring 30 minuter tillsattes ytterligare 20 ml tributyltennhydrid i eter under det att omröringen fortsattes 1 timme. Reaktionsblandnin- gen koncentrerades.II. The above 9-deoxy-65,9a-epoxy-5-iodo-PGF1-methyl ester-bistetrahydropyranyl ether (2.2 g) was dissolved in 15 ml of benzene and treated with 15 ml of an ethereal solution of tributyltin hydride (freshly prepared from tributyltin chloride and lithium aluminum hydride containing about 0.145 g per ml) was added dropwise over 20 minutes and after about 30 minutes an additional 20 ml of tributyltin hydride in ether was added while stirring was continued for 1 hour. The reaction mixture was concentrated.

Aterstoden,ovan huvudsakligen bistetrahydropyranyletern med metyl- estern med formeln XV omvandlades till titelföreningen på följande sätt. Den oljiga återstoden behandlades med 40 ml ättiksyra-vatten- -tetrahydrofuran (20:10:3) under omkring 16 timmar vid 25°C. Däref- ter tillsattes 250 ml toluen och blandningen koncentrerades, vilket förfarande âterupprepades. Aterstoden behandlades åter i 40 ml ättik- syra-vatten-tetrahydrofuran (20:10:3) vid 40-45°C under 2 timmar och upptogs i 250 ml toluen och koncentrerades. Aterstoden upplöstes i 25 ml diklormetan och utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med etylacetat (50-80%)-Skellysolve B. En fraktion, 0,77 g, utsattes åter för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (20-40%)-diklor- metan, varvid erhölls 9-deoxi-65,9a-epoxi-PGF1-metylester-blandade isomerer med formeln XV, 0,19 g, med ett Rf-värde på 0,26 (tunnskikts- kromatografi i etylacetat); [Q]D+27° (kloroform); kärnspinnresonans- toppar vid 0,9, 1,15-2,8, 3,3-4,4, 3,8, 4,63 och 5,65-5856; masspek- traltoppar (TMS-derivat) vid 512, 497, 481,'441, 391, 351, 325 och 1 7311114-2-4- 24 323 och en högupplösande masspektraltopp vid 512.3333.The residue, above mainly the bistetrahydropyranyl ether with the methyl ester of formula XV was converted to the title compound in the following manner. The oily residue was treated with 40 ml of acetic acid-water-tetrahydrofuran (20: 10: 3) for about 16 hours at 25 ° C. Then 250 ml of toluene were added and the mixture was concentrated, which procedure was repeated. The residue was again treated in 40 ml of acetic acid-water-tetrahydrofuran (20: 10: 3) at 40-45 ° C for 2 hours and taken up in 250 ml of toluene and concentrated. The residue was dissolved in 25 ml of dichloromethane and subjected to silica gel chromatography, eluted with ethyl acetate (50-80%) - Skellysolve B. A fraction, 0.77 g, was again subjected to silica gel chromatography, eluted with acetone (20-40%) - dichloromethane to give 9-deoxy-65,9a-epoxy-PGF1-methyl ester-mixed isomers of the formula XV, 0.19 g, with an Rf value of 0.26 (thin layer chromatography in ethyl acetate); [Α] D + 27 ° (chloroform); nuclear magnetic resonance peaks at 0.9, 1.15-2.8, 3.3-4.4, 3.8, 4.63 and 5.65-5856; mass spectral peaks (TMS derivatives) at 512, 497, 481, 441, 391, 351, 325 and 1 7311114-2-4- 24 323 and a high resolution mass spectral peak at 512.3333.

Ill. Metylestern med formeln XV ovan omvandlades till syran med for- meln XV på följande sätt. En lösning av metylestern (1,0 g) i 30 ml metanol behandlades med 20 ml 3N kaliumhydroxid vid omkring 25°C un- der 1,5 timmar. Därefter surgjordes blandningen till pH-värdet 1 med 45 ml 2N kalium-vätesulfat och utspäddes med 50 ml vatten. Blandnin- gen mättades med natriumklorid och extraherades med etylacetat.Ill. The methyl ester of formula XV above was converted to the acid of formula XV in the following manner. A solution of the methyl ester (1.0 g) in 30 ml of methanol was treated with 20 ml of 3N potassium hydroxide at about 25 ° C for 1.5 hours. Then the mixture was acidified to pH 1 with 45 ml of 2N potassium hydrogen sulphate and diluted with 50 ml of water. The mixture was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate.

Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades över natriumsul- fat och koncentrerades, varvid erhölls en olja innehållande den fria svran med formeln XV, vilken gradvis kristalliserade. Produkten ut- sattes för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (30-50%)-diklor- metan, varvid titelföreningen erhölls, 9-deoxi-GE,9a-epoxi-PGF1a- blandade isomerer i form av mindre polära och mer polära isomerer, 0,84 g, smältpunkt 79,2-84,500, med infrarödabsorption vid 3340, 3220, 2620, 1715, 1695, 1360, 1320, 1235, 1210, 1080, 990, 975 och 950 cm_1; [Q7D+28° (kloroform); och masspektraltoppar (TMS-derivat) vid 555, 499, 480, 465, 409 och 173 med en hög upplösande masspektraltopp vid 570.3569.The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give an oil containing the free answer of formula XV, which gradually crystallized. The product was subjected to silica gel chromatography, eluted with acetone (30-50%) - dichloromethane to give the title compound, 9-deoxy-GE, 9α-epoxy-PGF1α-mixed isomers as less polar and more polar isomers. 84 g, m.p. 79.2-84.500, with infrared absorption at 3340, 3220, 2620, 1715, 1695, 1360, 1320, 1235, 1210, 1080, 990, 975 and 950 cm -1; [Α] D + 28 ° (chloroform); and mass spectral peaks (TMS derivatives) at 555, 499, 480, 465, 409 and 173 with a high resolution mass spectral peak at 570.3569.

Exempel 7 9-deoxi-6g,9@-epoxi-PGF1~metylester, blandade isomerer (formel XV: som i exempel 6).Example 7 9-deoxy-6g, 9'-epoxy-PGF1-methyl ester, mixed isomers (formula XV: as in Example 6).

I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes halogenför- eningen med formeln XIV. Én lösning av PGF2u-metylester (9,0 g) i 125 ml diklorometan, kyldes på ett isbad och behandlades med vattenfritt natriumkarbonat (5,3 g) och jod (6,35 g) och omrördes en timme.I. Reference to Reaction Scheme C. First, the halogen compound of formula XIV was prepared. One solution of PGF2u methyl ester (9.0 g) in 125 ml of dichloromethane, cooled on an ice bath and treated with anhydrous sodium carbonate (5.3 g) and iodine (6.35 g) and stirred for one hour.

Därefter tilläts blandningen att bli uppvärmd till 25°C under omrö- ring under 16 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes med 250 ml di- klormetan och därefter tillsattes 100 ml 10%-ig vattenlösning av nat- riumsulfit. När jodfärgen försvann, separerades den organiska fasen och vattenfasen extraherades med diklormetan. De organiska faserna sammanslogs, tvättades med koksalt, torkades över natriumsulfat och koncuntrerades. Den resulterande oljan, 13,5 g, utsattes för kisel- gelkromatografi, eluerades med aceton (20-50%)-diklormetan, varvid erhölls 9-deoxi-65,9a-epoxi-5-jodo-PGF1-metylester-blandade isomerer, 'med formeln XIV, 4,76 g, med ett Rf-värde på 0,40 (tunnskiktskroma- Itografi på kiselgel i aceton-diklormetan (3:7)); [Q]D+22° (kloro- form); masspektraltoppar (TMS-derivatet) vid 623, 567, 548, 517, 511, '477, 451, 521,_199 och 173; högupplösningsspektraltopp vid 638,2314 78711142-4 25 och infrarödabsorptionstoppar vid 3380, 2960, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1230, 1195, 1175, 1075, 1055 och 1020 cm_1.The mixture was then allowed to warm to 25 ° C with stirring for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 250 ml of dichloromethane and then 100 ml of 10% aqueous sodium sulfite solution was added. When the iodine color disappeared, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting oil, 13.5 g, was subjected to silica gel chromatography, eluting with acetone (20-50%) - dichloromethane to give 9-deoxy-65,9a-epoxy-5-iodo-PGF1-methyl ester mixed isomers. 'of formula XIV, 4.76 g, with an Rf value of 0.40 (thin-layer chromatography on silica gel in acetone-dichloromethane (3: 7)); [Α] D + 22 ° (chloroform); mass spectral peaks (TMS derivative) at 623, 567, 548, 517, 511, 477, 451, 521, 199 and 173; high resolution spectral peaks at 638.2314 78711142-4 and infrared absorption peaks at 3380, 2960, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1230, 1195, 1175, 1075, 1055 and 1020 cm -1.

II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV. En lösning av ovanstående 5-jodo-förening med formeln XIV (0,98 g) i 10 ml ben- sen behandlades vid omkring 15°C med 5 mg 2,2-azobis-(2-metylpropio- nitril) och en lösning av 0,58 g tributyltennhydrid i 4 ml dietyl- eter tillsatt droppvis under 2 minuter. Blandningen tilläts anta rums- temperatur på omkring 25°C under omröring och en tidsrymd av 1,25 timmar. Andra sats tributyltennhydrid (0,58 g) tillsattes och omrö- ringen fortsattes ytterligare under 0,75 timmar. Reaktionsblandnin- gen koncentrerades och utspäddes sedan med 25 ml Skellysolve B och 25 ml vatten, omrördes under 0,5 timmar och filtrerades genom diato- mêjord. Vattenfasen tillsammans med vattenhaltiga tvättvätskor av den organiska fasen blandades med 50 ml etylacetat, mättades med natrium- klorid och omrördes i timme. Den organiska fasen tillsammans med etyl- acetatvätskorna och den vattenhaltiga fasen innefattande en lösning i Skellysolve B torkades över natriumsulfat och koncentrerades.II. Then the title compound of formula XV was prepared. A solution of the above 5-iodo-compound of formula XIV (0.98 g) in 10 ml of benzene was treated at about 15 ° C with 5 mg of 2,2-azobis- (2-methylpropionitrile) and a solution of 0.58 g of tributyltin hydride in 4 ml of diethyl ether added dropwise over 2 minutes. The mixture was allowed to warm to room temperature of about 25 ° C with stirring for a period of 1.25 hours. The second batch of tributyltin hydride (0.58 g) was added and stirring was continued for a further 0.75 hours. The reaction mixture was concentrated and then diluted with 25 ml of Skellysolve B and 25 ml of water, stirred for 0.5 hours and filtered through diatomaceous earth. The aqueous phase together with aqueous washings of the organic phase was mixed with 50 ml of ethyl acetate, saturated with sodium chloride and stirred for one hour. The organic phase together with the ethyl acetate liquids and the aqueous phase comprising a solution in Skellysolve B were dried over sodium sulfate and concentrated.

Den resulterande oljan utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades 'med aceton (25-50%)-diklormetan, varvid erhölls titelföreningen med formeln XV som blandade iämmxer, 0,48 g, med samma egenskaper som produkten enligt exempel 6.The resulting oil was subjected to silica gel chromatography, eluting with acetone (25-50%) - dichloromethane to give the title compound of formula XV as mixed compounds, 0.48 g, having the same properties as the product of Example 6.

Exempel 8 9~deoxi-65,9a-epoxi-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF1-metylesterblan- dade isomerer (formel XV: Q2 betecknar \ H OH, R17 betecknar metyl, R25 betecknar -CH2-CH2-<::3>.) I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes 5-jod~för- eningen med formeln XIV. En lösning av 17-fenyl-18,19,20-trinor- PGF1a-metyleter (2,3 g) i 25 ml diklormetan, kyldes på ett isbad, behandlades med vattenfritt natriumkarbonat (1,06 g) och jod (1,27 g) och omrördes en timme. Sedan tilläts blandningen anta en tempera- tur av 25°C under omröring under 16 timmar. Reaktionsblandningen ut- späddes med 50 ml diklormetan och behandlades med 20 ml 10%~ig vat- tenlösning av natriumsulfit. Sedan jodfärgen försvunnit, torkades den organiska fasen tillsammans med de organiska extrakten från tvättning av vattenfasen med diklormetan, torkades och koncentrera- des till en blekt gul olja, 2,64 g. Denna olja utsattes för kiselgel- kromatografi, varvid erhölls 9-deoxi-65,9u-epoxi~5-jpdoj11-fenyl- 7611142-4 26 -18,19,20-trinor-PGF1-metylester-blandade isomerer, med formeln XIV, 1,57 g, med ett Rf-värde på 0,24 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-diklormetan (3:7D; kärnspinnresonanstoppar vid 1,5-2,1, 2,1-2,8, 3,5, 3,66, 3,7-4,2, 4,3-4,6, 5,4-5,7 och 7,26; masspektraltoppar (TMS-derivat) vid 657, 582, 567, 545, 477, 455, 389, 337 och 259 och infrarödabsorption vid 3390, 1735, 1600, 1495, 1455, 1435, 1360, 1305 och 975.Example 8 9-Deoxy-65,9a-epoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1-methyl ester mixed isomers (formula XV: Q2 represents 1H OH, R17 represents methyl, R25 represents -CH2-CH2 - <:: 3>.) I. Reference to Reaction Scheme C. First, the 5-iodine compound of formula XIV was prepared. A solution of 17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF1α methyl ether (2.3 g) in 25 ml of dichloromethane, cooled on an ice bath, treated with anhydrous sodium carbonate (1.06 g) and iodine (1.27 g) and stirred for one hour. The mixture was then allowed to warm to 25 ° C with stirring for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 50 ml of dichloromethane and treated with 20 ml of 10% aqueous sodium sulfite solution. After the iodine color disappeared, the organic phase was dried together with the organic extracts from washing the aqueous phase with dichloromethane, dried and concentrated to a pale yellow oil, 2.64 g. This oil was subjected to silica gel chromatography to give 9-deoxy. 65,9u-epoxy-5-jpdoj11-phenyl-7611142-4 26 -18,19,20-trinor-PGF1-methyl ester-mixed isomers, of formula XIV, 1.57 g, with an Rf value of 0.24 thin layer chromatography on silica gel in acetone-dichloromethane (3: 7D; nuclear magnetic resonance peaks at 1.5-2.1, 2.1-2.8, 3.5, 3.66, 3.7-4.2, 4.3 -4.6, 5.4-5.7 and 7.26, mass spectral peaks (TMS derivatives) at 657, 582, 567, 545, 477, 455, 389, 337 and 259 and infrared absorption at 3390, 1735, 1600, 1495, 1455, 1435, 1360, 1305 and 975.

II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV. En lösning av ovanstående 5-jodo-förening med formeln XIV (1,0 g) i 9 ml bensen behandlades med 3 mg 2,2-azobis-(2-metylpropionitril) och till den kalla blandningen sattes 10 ml eterlösning av tribdtyltennhydrid (nyligen framställd och innehållande omkring 0,145 g per ml) droppvis under 5 minuter. Blandningen tilläts anta temperaturer av 22-25°C och omrördes under ca 45 minuter till dess reaktionen visade sig vara fullständig vid tunnskiktskromatografi. Blandningen koncentrerades och återstoden omrördes med 25 ml Skellysolve B och 25 ml vatten un- der 0,5 timmar. Vattenfasen, tillsammans med de vattenhaltiga tvätt- vätskorna av Skellysolve B-fasen mättades med natriumklorid och ext- raherades med etylacetat. Den organiska fasen, tillsammans med etyl- acetat-extrakten av vattenfasen torkades och koncentrerades till en olja, 0,87 g. Oljan utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (20-50%)-diklormetan, varvid erhölls titelföreningen med for- meln XV , som en blandning av mindre polär och mera polära isomerer, 0,568 g, med ett Rf gel i aceton-diklormetan (3:7»; kärnspinnresonanstoppar vid 1,2-2,9, 3,69, 3,7-4,6, 5,4-5,65 och 7,26, masspektraltoppar vid 546, 531, 515, 456, 441, 432,-425 och andra och infrarödabsorption vid 3400, 1735, 1495, 1450, 1435, 750 och andra cm”. -värde på 0,17 (tunnskiktskromatografi på kisel- Exempel 9 5-E-jodo-9-deoxi-6§,9u~epoxi-PGF1-blandade isomerer (formel XIV : R17 betecknar väte).II. Then the title compound of formula XV was prepared. A solution of the above 5-iodo-compound of formula XIV (1.0 g) in 9 ml of benzene was treated with 3 mg of 2,2-azobis- (2-methylpropionitrile) and to the cold mixture was added 10 ml of ether solution of tribdtyltin hydride (recently prepared and containing about 0.145 g per ml) dropwise over 5 minutes. The mixture was allowed to warm to 22-25 ° C and stirred for about 45 minutes until the reaction was complete by thin layer chromatography. The mixture was concentrated and the residue was stirred with 25 ml of Skellysolve B and 25 ml of water for 0.5 hours. The aqueous phase, together with the aqueous washes of the Skellysolve B phase, was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic phase, together with the ethyl acetate extracts of the aqueous phase, was dried and concentrated to an oil, 0.87 g. The oil was subjected to silica gel chromatography, eluted with acetone (20-50%) - dichloromethane to give the title compound of formula XV , as a mixture of less polar and more polar isomers, 0.568 g, with an Rf gel in acetone-dichloromethane (3: 7 »; nuclear magnetic resonance peaks at 1.2-2.9, 3.69, 3.7-4.6 , 5.4-5.65 and 7.26, mass spectral peaks at 546, 531, 515, 456, 441, 432, -425 and others and infrared absorption at 3400, 1735, 1495, 1450, 1435, 750 and other cm value of 0.17 (thin layer chromatography on silica- Example 9 5-E-iodo-9-deoxy-6§, 9u-epoxy-PGF1-mixed isomers (formula XIV: R17 represents hydrogen).

En lösning av Sš-jodo-9-deoxi-6§,9a-epoxi-PGF1~metylester-blandadeH isomerer med formeln XIV (Exempel 7, 1,00 g) i 25 ml metanol behand_ - - 0 .. . . _ lades vid omkring 0 C med 20 ml 3N vattenlosning av natriumhydroxid.A solution of S6-iodo-9-deoxy-6§, 9a-epoxy-PGF1-methyl ester-mixedH isomers of formula XIV (Example 7, 1.00 g) in 25 ml of methanol treated. . was added at about 0 DEG C. with 20 ml of 3N aqueous sodium hydroxide solution.

(Efter 15 minuter avlägsnades kylbadet och omröringen fortsattes un- der 2 timmar. Krossad is tillsattes tillsammans med en vattenlösning - av kaliumvätesulfat för surgöring. Blandningen extraherades med etyl- acetat och den organiska fasen tvättâdes meddkokšàlt, torkades över 7311142-4 27 magnesiumsulfat och koncentrerades. Aterstoden utsattes för kisel- gelkromatografi med användning av syratvättad kiselgel, eluerades med aceton (40-100%)-metylenklorid. Därvid erhölls titelföreningen bestående av blandade isomerer, med ett [@]D=+20° (C = 0,992 i klo- roform); infrarödabsorption vid 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050 och 970 cm_1; och masspek- traltoppar vid 696.2554, 681, 625, 606, 569, 535, 479 och 173.(After 15 minutes, the cooling bath was removed and stirring was continued for 2 hours. Crushed ice was added together with an aqueous solution of potassium hydrogen sulphate for acidification. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with cocalt, dried over magnesium sulphate and concentrated. The residue was subjected to silica gel chromatography using acid-washed silica gel, eluting with acetone (40-100%) - methylene chloride to give the title compound consisting of mixed isomers, with a [@] D = + 20 ° (C = 0.992 in chloro- roform); infrared absorption at 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050 and 970 cm -1; and mass spectral peaks at 696.2554, 681, 625, 606, 569, 535 , 479 and 173.

Exempel 10 (5S,6S)-5-jodo-9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mindre polär iso- mer och (5R,6R)-5-jodo-9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mer po- lär isomer (formel XIV).Example 10 (5S, 6S) -5-Iodo-9-deoxy-6,9a-epoxy-PGF1-methyl ester, less polar isomer and (5R, 6R) -5-iodo-9-deoxy-6,9a- epoxy-PGF1 methyl ester, more polar isomer (Formula XIV).

En suspension av PGF2a-metylester (3,0 g) i 60 ml vatten behandlades med natriumkarbonat (1,7 g) och kyldes på ett isbad. Till den resul- terande lösningen sattes kaliumjodid (2,7 g) och jod (4,14 g) och om- röringen fortsattes 3 timmar vid omkring OOC. Därefter tillsattes lnatriumsulfit (2,5 g) och natriumkarbonat (0,8 g) för att avfärga blandningen. Efter några få minuter extraherades blandningen med klo- roform. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades över nat- riumïulfat och koncentrerades, varvid erhölls blandade isomerer av titelföreningen som en olja, vilken ytterligare renades genom kisel- gelkromatografi, eluerades med metylenklorid (15-50%)-aceton, varvid erhölls den mindre polära (5S,6S) titelföreningen, 0,29 g med ett Rf-värde på 0,44 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat); och den mera polära (5R,6R) titelföreningen, 3,36 g, med ett Rf-vär- de på 0,41 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat).A suspension of PGF2α methyl ester (3.0 g) in 60 ml of water was treated with sodium carbonate (1.7 g) and cooled in an ice bath. To the resulting solution was added potassium iodide (2.7 g) and iodine (4.14 g) and stirring was continued for 3 hours at about 0 ° C. Then sodium sulfite (2.5 g) and sodium carbonate (0.8 g) were added to decolorize the mixture. After a few minutes, the mixture was extracted with chloroform. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give mixed isomers of the title compound as an oil, which was further purified by silica gel chromatography, eluting with methylene chloride (15-50%) - acetone to give the less polar (5S, 6S) the title compound, 0.29 g with an Rf value of 0.44 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate); and the more polar (5R, 6R) title compound, 3.36 g, with an Rf value of 0.41 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate).

Exempel 11 9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mindre polär isomer och mer po- lär isomer (formel XV, L betecknar -(CH2)3-, R17 betecknar metyl, B25 ' (CH2)4'CH3') Hänvisning till reaktionsschema C. En lösning av den mindre polära isomeren av jodetern med formeln XIV (exempel 10, 0,247 g) i 3 ml absolut etanol behandlades med tributyl-tennklorid (0,12 g) och där- efter med en nyframställd lösning av natriumborhydrid (0,050 g) i 3 ml absolut etanol. Efter 45 minuter utspäddes reaktionsblandningen med etylacetat och vatten. Den organiska fasen separerades, tvätta- des, torkades och koncentrerades till en olja, 0,14 g, med egenskaper (identiska med de som erhölls med titelföreningen. 7§¶?142-4 28 Exemgel 12 9-deoxi-6š,9a-epoxi-13,14-dihydro-15-deoxi-PGF1-metylester (formel III: Q betecknar /\ och X' betecknar -CH CH -) 2. H H 2 2 och 9-deoxi-6š,9d-eooxi-13,14-dihydro-PGF1-metylester (formel III, där Q2 betecknar /ﬁx och X' betecknar -CHZCHZ-).Example 11 9-deoxy-6,9a-epoxy-PGF1-methyl ester, less polar isomer and more polar isomer (formula XV, L represents - (CH 2) 3 -, R 17 represents methyl, B 25 '(CH 2) 4'CH 3 Reference Scheme C. A solution of the less polar isomer of iodine of formula XIV (Example 10, 0.247 g) in 3 ml of absolute ethanol was treated with tributyltin chloride (0.12 g) and then with a freshly prepared solution. of sodium borohydride (0.050 g) in 3 ml of absolute ethanol. After 45 minutes, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water. The organic phase was separated, washed, dried and concentrated to an oil, 0.14 g, having properties (identical to those obtained with the title compound. 7§¶? 142-4 28 Exemgel 12 9-deoxy-6š, 9a- epoxy-13,14-dihydro-15-deoxy-PGF1-methyl ester (formula III: Q represents / and X 'represents -CH CH -) 2. HH 2 2 and 9-deoxy-6š, 9d-eoxy-13, 14-dihydro-PGF1-methyl ester (formula III, where Q2 represents / ﬁ x and X 'represents -CH2CH2-).

H OH En lösning av 9-deoxi-6E,9d-epoxi-PGF1-metylester (exempel 7, upp- skattat 10 mg) i 3 ml metanol hydrerades vid atmosfärstryck i närva- ro av platinaoxid till dess utgångsmaterialet inte längre kunde upp- täckas vid tunnskiktskromatografi. Därvid erhölls titelföreningen: 15-deoxi-föreningen med formeln III med ett Rf-värde på 0,60 (tunn- skiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (3:7U och mass- Kspektraltoppar vid 426, 336, 311 och 221 och 9-deoxi-6§,9u-epoxi- 13,14-dihydro-PGF1-metylestern med formeln III och ett Rf-värde på 0,24 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (3:7)) och masspektraltoppar vid 443,425,424AJ4A09, 399, 353, 334, 309, 267, 219, 177 och 173.H OH A solution of 9-deoxy-6E, 9d-epoxy-PGF1-methyl ester (Example 7, estimated 10 mg) in 3 ml of methanol was hydrogenated at atmospheric pressure in the presence of platinum oxide until the starting material could no longer be detected. by thin layer chromatography. There was obtained the title compound: the 15-deoxy compound of formula III with an Rf value of 0.60 (thin layer chromatography on silica gel in acetone-methylene chloride (3: 7U and mass) spectral peaks at 426, 336, 311 and 221 and 9- deoxy-6§, 9u-epoxy-13,14-dihydro-PGF1-methyl ester of formula III and an Rf value of 0.24 (thin layer chromatography on silica gel in acetone-methylene chloride (3: 7)) and mass spectral peaks at 443,425,424AJ4A09, 399, 353, 334, 309, 267, 219, 177 and 173.

Exemgel 13 9-decxi-6,9a-epoxi-16,16-dimetyl-PGF1-metylester, mer polär isomer, Formel XV: R17 betecknar metyl, Q2 betecknar I/^\\ , R25-betecknar (CH2)4-CH3). H OH I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställes 5-jodo-för- eningen med formeln XIV. En blandning av 16,16-dimetyl-PGF2a-metyl- ester (amerikanska patentskriften 3.954.833, 1,85 g) i 35 ml metylen- diklorid och 35 ml mättad natriumvätekarbonat kyldes på ett isbad, behandlades med 1,42 g jod i 89 ml metylendiklorid som tillsattes un- der 15 minuter. Blandningen omrördes under en timme. Den organiska fasen separerades, tvättades med natriumsulfit och koksalt (åter- tvättades med kloroform), torkades och koncentrerades till en olja, 2,94 g. Produkten kromatograferades på kiselgel, eluerades med etyl- acetat (50-100%)-Skellysolve B, varvid erhölls de blandade C-5-iso- mererna av 5-jodföreningen, 2,40 g, med ett Rf-värde på 0,37 (tunn- skiktskromatografi vid kiselgel i etylacetat (60%-hexan), infraröd- absorption vid 3420, 1735, 1260, 1230, 1195, 1170, 1090, 1075, 1020 och 1ooo om” 0,96. , och kärnspinnresonanstoppar vid 3,65, 5,5, 4,5 och II. En lösning av ﬁródukten från I ovan (2,40 g) i 40 ml absolut eta- nol behandlades med 2,5 ml tributyltennklorid och en lösning av 0,5 g 7.501 1 1 42-4 29 natriumborhydrid i 20 ml absolut etanol. Blandningen omrördes vid omkring 25°C under 2,5 timmar. Därefter tillsattes försiktigt ut- spädd vattenlösning av klorväte till dess blandningen blev sur (pH omkring 3) och blandningen koncentrerades till omkring 1/3 volym.Example Gel 9 9-Decoxy-6,9a-epoxy-16,16-dimethyl-PGF1-methyl ester, more polar isomer, Formula XV: R17 represents methyl, Q2 represents I +, R25 represents (CH2) 4-CH3 ). H OH I. Reference to Reaction Scheme C. First, the 5-iodo compound of formula XIV is prepared. A mixture of 16,16-dimethyl-PGF2α-methyl ester (U.S. Pat. No. 3,954,833, 1.85 g) in 35 ml of methylene dichloride and 35 ml of saturated sodium bicarbonate was cooled on an ice bath, treated with 1.42 g of iodine in 89 ml of methylene dichloride which was added over 15 minutes. The mixture was stirred for one hour. The organic phase was separated, washed with sodium sulfite and brine (re-washed with chloroform), dried and concentrated to an oil, 2.94 g. The product was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate (50-100%) - Skellysolve B, to give the mixed C-5 isomers of the 5-iodine compound, 2.40 g, with an Rf value of 0.37 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate (60% hexane), infrared absorption at 3420 g , 1735, 1260, 1230, 1195, 1170, 1090, 1075, 1020 and 10000 if "0.96., And nuclear magnetic resonance peaks at 3.65, 5.5, 4.5 and II. A solution of the ﬁ roduct from I above ( 2.40 g) in 40 ml of absolute ethanol was treated with 2.5 ml of tributyltin chloride and a solution of 0.5 g of 7.501 l of 42-4 sodium borohydride in 20 ml of absolute ethanol, the mixture was stirred at about 25 ° C for 2 Then carefully dilute aqueous solution of hydrogen chloride was added until the mixture became acidic (pH about 3) and the mixture was concentrated to about 1/3 volume.

Vatten tillsattes och blandningen extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat (33-200%)-Skellysolve B, varvid titelföreningen erhölls, 1,01 g, med ett Rf-värde på 0,65 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etyl- acetat), masspektraltoppar (TMS-derivatet) vid 525.3411, 509, 450, 441, 419, 351 och 201, infrarödabsorption vid 3400, 1740, 1665, 1460, 1435, 1380, 1360, 1240, 1175, 1055, 1020 och 970 cm_1 och kärnspinn- resonanstoppar vid 5,4, 4,44, 3,65 och 0,96. Den mera polära isomeren kallas (65)-16,16-dimetyl~PGI1-metylester.Water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate (33-200%) - Skellysolve B to give the title compound, 1.01 g, with an Rf value of 0.65 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate), mass spectral peaks (TMS derivative) at 525,3411, 509, 450, 441, 419, 351 and 201, infrared absorption at 3400, 1740, 1665, 1460, 1435, 1380, 1360, 1240, 1175, 1055, 1020 and 970 cm -1 and nuclear spin resonance peaks at 5, 4, 4.44, 3.65 and 0.96. The more polar isomer is called (65) -16,16-dimethyl-PGI1-methyl ester.

Exemgel 14 9-deoxi-65,9a-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1-metylester, mindre polär isomer och mer polär isomer.Example gel 14 9-deoxy-65,9a-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF1-methyl ester, less polar isomer and more polar isomer.

(Formel XV, d betecknar 3, Q2 betecknar ¿f\\ , R17 betecknar metyl, H OH R25 betecknar -CH2-O{<::>, L betecknar -(CH2)3-J De blandade isomererna, erhållna enligt exempel 6, men med 16~fenoxi- 17,18,19,20-tetranor-PGFZG som utgångsmaterial, separerades på kisel- gel medelst kromatografi. Den mindre polära isomeren betecknas (6R)- 17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-PGI1-metylester. Den mera polära iso- meren betecknas (6S)-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-PGI1-metylester.(Formula XV, d represents 3, Q2 represents ¿f \\, R17 represents methyl, H OH R25 represents -CH2-O {<::>, L represents - (CH2) 3-J The mixed isomers, obtained according to Example 6 , but with 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGFZG as starting material, separated on silica gel by chromatography. The less polar isomer is designated (6R) - 17,18,19,20-tetranor-16- phenoxy-PGI1-methyl ester The more polar isomer is designated (6S) -17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy-PGI1-methyl ester.

Exemgel 15 9-deoxi-6§,9a-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20~tetranor-PGF1-metylester, mindre polär och mer polära isomerer (formel XV; Q betecknar H \0H, R17 betecknar metyl, L betecknar -(CH2)3- och I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes 5-jodo~för- R25 betecknar eningarna med formeln XIV. En lösning av 16-fenoxi-17,18,19,20-tet- ranor-PGF2u-metylester (1,0 g) i 25 ml metylenklorid, kylt på ett is- bad, behandlades med 25 ml mättad natriumvâtekarbonatlösning och en lösning av 1,0 g jod i 50 ml metylenklorid tillsatt droppvis under 20 minuter. Denna blandning omrördes ytterligare 1,5 timmar, varefter den Tšffí 1 42-4 30 utspäddes med 50 ml metylenklorid, tvättades med 5%-ig vattenlösning av natriumsulfit och koksalt, torkades och koncentrerades. Återsto- den, blandade 5-jod-isomerer, med formeln XIV, kromatograferades på kiselgel, eluerades med aceton (20-30%)-metylenklorid, varvid erhölls de separerade isomererna. Den mindre polära isomeren, 0,04 g, hade ett Rf-värde på 0,31 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid) och identifierades som 6R-isomeren. Den hade masspektrallinjer (TMS-derivat) vid 567.1462, 580, 547, 546, 477 och 243. Den mera polära isomeren, 0,74 g, hade ett Rf-värde på 0,28 i samma system och identifierades som 6S-isomeren, II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV, först den mindre polära (6R)-föreningen. Fortsättande med den mindre polära jodföreningen med formeln XIV från del I ovan, kombinerad med andra _ mängder av samma material (0,37 g) i 20lml metanol, behandlades lös- ningen med omkring 0,8 ml tributyltennklorid, omrördes under 5 minu- ter och därefter tillsattes 0,37 g natriumborhydrid försiktigt under 10 minuter. Blandningen omrördes vid omkring 25°C under 1,5 timmar, utspäddes därefter med 125 ml koksalt och extraherades med etylace- tat. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncent- rerades. Återstoden kromatograferades, eluerades med aceton (30%)- metylenklorid, varvid erhölls den mindre polära titelföreningen med formeln XV, nämligen (6R)f16~fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1-metyl- ester, 0,24 g. Denna hade ett Rf-värde på 0,20 (tunnskiktskromato-_ grafi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid).Example 15 9-deoxy-6§, 9a-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF1-methyl ester, less polar and more polar isomers (formula XV; Q represents H \ OH, R17 represents methyl , L represents - (CH2) 3- and I. Reference to Reaction Scheme C. First, 5-iodo-precursor R25 represents the compounds of formula XIV. A solution of 16-phenoxy-17,18,19,20-tetranes -PGF2u methyl ester (1.0 g) in 25 ml of methylene chloride, cooled in an ice bath, was treated with 25 ml of saturated sodium bicarbonate solution and a solution of 1.0 g of iodine in 50 ml of methylene chloride added dropwise over 20 minutes. an additional 1.5 hours, after which it was diluted 42-4 with 50 ml of methylene chloride, washed with 5% aqueous sodium sulfite and brine, dried and concentrated, the residue, mixed 5-iodine isomers, of formula XIV , chromatographed on silica gel, eluting with acetone (20-30%) - methylene chloride to give the separated isomers The less polar isomer, 0.04 g, had an Rf value of 0.3 1 (thin layer chromatography on silica gel in acetone (30%) - methylene chloride) and was identified as the 6R isomer. It had mass spectral lines (TMS derivatives) at 567,1462, 580, 547, 546, 477 and 243. The more polar isomer, 0.74 g, had an Rf value of 0.28 in the same system and was identified as the 6S isomer. II. Then the title compound of formula XV was prepared, first the less polar (6R) compound. Continuing with the less polar iodine compound of formula XIV from Part I above, combined with other amounts of the same material (0.37 g) in 20 ml of methanol, the solution was treated with about 0.8 ml of tributyltin chloride, stirred for 5 minutes and then 0.37 g of sodium borohydride was carefully added over 10 minutes. The mixture was stirred at about 25 ° C for 1.5 hours, then diluted with 125 ml of brine and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed, eluting with acetone (30%) - methylene chloride to give the less polar title compound of formula XV, namely (6R) f16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI1-methyl ester, 0.24 g. This had an Rf value of 0.20 (thin layer chromatography on silica gel in acetone (30%) - methylene chloride).

Motsvarande mera polära (63)-förening med formeln XV framställdes på liknande sätt, följt av förfarandet enligt del II men i stället för jodföreningen användes den mera polära jodföreningen med formeln XIV, från del I ovan (0,40 g). Därvid erhölls efter kromatografi, den mera polära titelföreningen, 0,28 g, med ett Rf-värde pâ 0,13 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid), med masspektrallinjer (TMS-derivat) vid 441.2498, 454, 423 och 351 och kârnspinnresonanstoppar (i CCI4) vid 6,68-7,4, 5,6, 4,34, 3,7-4,05 och 3,556. Den benämndes (6S)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1- x metylester.The corresponding more polar (63) compound of formula XV was prepared in a similar manner, followed by the procedure of Part II, but instead of the iodine compound the more polar iodine compound of formula XIV, from Part I above (0.40 g) was used. There was obtained after chromatography, the more polar title compound, 0.28 g, with an Rf value of 0.13 (thin layer chromatography on silica gel in acetone (30%) - methylene chloride), with mass spectral lines (TMS derivatives) at 441.2498, 454. 423 and 351 and nuclear spin resonance peaks (in CCl 4) at 6.68-7.4, 5.6, 4.34, 3.7-4.05 and 3.556. It was named (6S) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI1- x methyl ester.

Exemgel 16 9-deoxi-6:,3d-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1,*mindre polär och mera polära isomerer. 7311142-'4- 31 \ (Formel XV: R17 betecknar väte, Q2 betecknar H ÖH och R25 betecknar -CH2-O- ).Example 16 9-deoxy-6:, 3d-epoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF1, * less polar and more polar isomers. (Formula XV: R17 represents hydrogen, Q2 represents H OH and R25 represents -CH2-O-).

Metylestrarna hydrolyserades till syrorna. De mindre polära för- eningarna med formeln XV (Exempel 15, 0,15 g) i 6 ml metanol behand- lades med 3 ml vatten och 0,3 g natriumkarbonat och blandningen om- rördes vid omkring 25°C under 16 timmar. Blandningen filtrerades ge- nom Celite® (ett kalciumaluminiumsilikatfiltermaterial) och koncent- rerades. Återstoden surgjordes med 1N kaliumvätesulfat, utspäddes med 20 ml koksalt och extraherades med etylacetat. Den organiska fa- sen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden, en olja, 0,18 g, kromatograferades, eluerades med aceton (25-35%)- metylenklorid, varvid erhölls den mindre polära titelföreningen med formeln XV, 0,11 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 6,73~7,5, 5,67- 5,9, 4,38 och 3,5-4,76 (i aceton). Föreningen kallades (6R)-16- fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1. V Förfarandet enligt ovan följdes men i stället utnyttjades den mera polära metylestern med formeln XV (exempel 15, 0,52 g).och 0,8 g natriumkarbonat, varvid erhölls motsvarande mera polära titelförening med formeln XV, 0,38 g, med masspektrallinjer vid 591.§005, 573, 512, 499, 409 och 243 och kärnspinnresonanstoppar vid 6,75-7,5, 5,3-5,83, 4,17-4,64 och 3,3-4,176 (i CDCl3). Föreningen kallades (6S)-16-fenoxi- 17,18,19,20-tetranor-PGI1.The methyl esters were hydrolyzed to the acids. The less polar compounds of formula XV (Example 15, 0.15 g) in 6 ml of methanol were treated with 3 ml of water and 0.3 g of sodium carbonate and the mixture was stirred at about 25 ° C for 16 hours. The mixture was filtered through Celite® (a calcium aluminum silicate filter material) and concentrated. The residue was acidified with 1N potassium hydrogen sulphate, diluted with 20 ml of brine and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue, an oil, 0.18 g, was chromatographed, eluting with acetone (25-35%) - methylene chloride to give the less polar title compound of formula XV, 0.11 g, with nuclear magnetic resonance peaks at 6.73 ~ 7.5. 5.67-5.9, 4.38 and 3.5-4.76 (in acetone). The compound was called (6R) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI1. The above procedure was followed but instead the more polar methyl ester of formula XV (Example 15, 0.52 g) was used and 0.8 g of sodium carbonate to give the corresponding more polar title compound of formula XV, 0.38 g, with mass spectral lines at 591.§005, 573, 512, 499, 409 and 243 and nuclear magnetic resonance peaks at 6.75-7.5, 5.3-5.83, 4.17-4.64 and 3.3-4.176 (in CDCl3 ). The compound was called (6S) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI1.

Exemgel 17 9-deoxi-6¿,9a-epoxi-15-epi-16-fenoxi-17,18,19¿20-tetranor-PGF1-me- tylester, mindre polär och mera polära isomerer (formel XV, Q be- I 1(\ tecknar OH).Example 17 9-deoxy-6β, 9α-epoxy-15-epi-16-phenoxy-17,18,19β20-tetranor-PGF1-methyl ester, less polar and more polar isomers (formula XV, Q) I 1 (\ draws OH).

Förfarandet enligt exempel 15 följdes men i stället för utgângsmate- rialet användes 15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-metyl- ester, varvid erhölls motsvarande 5-jodföreningar, vilka vid reduk- tion gav titelföreningen nämligen (6R,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20- f-tetranor-PGI1-metylester och (6S,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetra- nor-PGI1-metylester. -7ä11142-4 32 Exempel 18 9-deoxi-6š,9a-epoxi-15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1, mindre polär och mera polära isomerer.The procedure of Example 15 was followed, but instead of the starting material, 15-epi-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF2α-methyl ester was obtained to give the corresponding 5-iodine compounds, which upon reduction gave the title compound namely (6R, 15S) -16-phenoxy-17,18,19,20-f-tetranor-PGI1-methyl ester and (6S, 15S) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranonor- PGI1 methyl ester. Example 18 9-deoxy-6β, 9α-epoxy-15-epi-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGF1, less polar and more polar isomers.

Förfarandet enligt exempel 16 följdes, varvid metylestrarna enligt exempel 17 hydrolyserades till titelföreningarna, nämligen (6R,15S)- -16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor~PGI1 och (6S,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-PGI1.The procedure of Example 16 was followed to hydrolyze the methyl esters of Example 17 to the title compounds, namely (6R, 15S) -16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGI1 and (6S, 15S) -16-phenoxy-17 , 18,19,20- -tetranor-PGI1.

Exempel 19 (6š)-9-deoxi-6,9a-epoxi-11-deoxi-10,11-didehydro4PGF1-metylester, blandade isomerer (formel XV: Q betecknar H XOH , L betecknar -(CH2)3-, R25 betecknar -(CH2)4-CH3, R1 betecknar metyl och/V'beteck- nar alfa och beta). - I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes motsvarande 5-jod-mellanprodukt med formeln XIV, nämligen (5š)-jodo-9,11-dide- oxi-6,9a-epoxi-10,11-didehydro-PGF1-metylester, blandade isomerer.Example 19 (6š) -9-deoxy-6,9a-epoxy-11-deoxy-10,11-didehydro4PGF1-methyl ester, mixed isomers (formula XV: Q represents H XOH, L represents - (CH2) 3-, R25 represents - (CH2) 4-CH3, R1 represents methyl and / V 'denotes alpha and beta). I. Reference to Reaction Scheme C. First, the corresponding 5-iodine intermediate of formula XIV was prepared, namely (5š) -iodo-9,11-dideoxy-6,9a-epoxy-10,11-didehydro-PGF1-methyl ester , mixed isomers.

En blandning av 11-deoxi~10,11-didehydro-PGFZQ-metylester (erhållen genom reduktion av PGA2-metylester med 9-borobicyklo-3,3,1-nonan och separation av C-9-isomererna, 0,45 g) och 15 ml mättad vattenlös- ning av natriumvätekarbonat i 10 ml metylenklorid behandlas vid om* kring OOC med en lösning av jod (0,35 g) i 25 ml metylenklorid till- satt i portioner under 40 minuter. Blandningen omrördes vid ytterli- gare 10 minuter, varefter den organiska fasen tvättades med en vat- tenlösning av natriumsulfit till dess den blev färglös, tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades med en olja, 0,64 g, med Rf-vär- den på 0,48 och 0,52 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylace- tat-cyklohexan (1:1)) och kärnspinnresonanstoppar vid 5,78, 5,5, 5,2, 4,5, 4,05, 3,67, 3,1 och 0,96.A mixture of 11-deoxy-10,11-didehydro-PGF2Q methyl ester (obtained by reduction of PGA2-methyl ester with 9-borobicyclo-3,3,1-nonane and separation of the C-9 isomers, 0.45 g) and 15 ml of saturated aqueous solution of sodium bicarbonate in 10 ml of methylene chloride are treated at about 0 ° C with a solution of iodine (0.35 g) in 25 ml of methylene chloride added in portions over 40 minutes. The mixture was stirred for a further 10 minutes, after which the organic phase was washed with an aqueous solution of sodium sulfite until it became colorless, washed with brine, dried and concentrated with an oil, 0.64 g, with Rf values of 0.48 and 0.52 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate-cyclohexane (1: 1)) and nuclear magnetic resonance peaks at 5.78, 5.5, 5.2, 4.5, 4.05, 3.67, 3.1 and 0.96.

II. Jodföreningen ovan (0,32 g) tillsammans med 3 ml tributyltenn- klorid i 5 ml etanol behandlades med en lösning av 0,10 g natrium- borhydrid i 4 ml etanol under 15 minuter och blandningen omrördes ytterligare en timme. Reaktionsblandningen surgjordes med utspädd saltsyra, utspäddes med koksalt och extraherades med etylacetat.II. The above iodine compound (0.32 g) together with 3 ml of tributyltin chloride in 5 ml of ethanol was treated with a solution of 0.10 g of sodium borohydride in 4 ml of ethanol for 15 minutes and the mixture was stirred for another hour. The reaction mixture was acidified with dilute hydrochloric acid, diluted with brine and extracted with ethyl acetate.

Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrera- des. Den resulterande oljan kromatograferades, eluerades med etylace- tat (20-40%)-Skellysolve B, varvid titelföreningen erhölls som blan- dade C-6-isomerer, 0,14 g, med Rf~värde på 0,61 (tunnskiktskromato- grafi på kiselgel i etylacetat-cyklohexan (1:1)), kärnspinnresonans- 7-8011142-4 33 toppar vid 5,77, 5,55, 5,18, 3,8-4,25, 3,63, 3,1 och 0,96, högupp- lösande masspektrallinje vid 422.2852 och infrarödabsorption vid 3440, 1740, 1625, 1245, 1200, 1175, 1050, 1025 och 975 cm_1.The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The resulting oil was chromatographed, eluting with ethyl acetate (20-40%) - Skellysolve B to give the title compound as mixed C-6 isomers, 0.14 g, with an Rf value of 0.61 (thin layer chromatography). on silica gel in ethyl acetate-cyclohexane (1: 1)), nuclear magnetic resonance peaks at 5.77, 5.55, 5.18, 3.8-4.25, 3.63, 3.1 and 0.96, high resolution mass spectral line at 422.2852 and infrared absorption at 3440, 1740, 1625, 1245, 1200, 1175, 1050, 1025 and 975 cm -1.

Exemoel 20 (6S)-9-deoxi-6,9a-epoxi-(15R)-15-metyl-PGF1 [formel XV: /\ Q2 betecknar CH3 R17_betecknar väte) OH, L betecknar -(CH2)3-, R25 betecknar -(CH2)4-CH3, I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes motsvarande 5-jod-mellanprodukt med formeln XIV, nämligen (55)-jodo-9-deoxi-6,9d- epoxi-(15R)-15-metyl-PGF1-metylester, blandade isomerer. En lösning av (15R)-15-metyl-PGFZÜ-metylester i 100 ml metylenklorid blandades med 150 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och behandlades vidomkring -SOC med en lösning av omkring 3,0 g jod i 200 ml metylen- klorid tillsatt droppvis under 40 minuter. Blandningen omrördes un- der ytterligare 20 minuter. Den organiska fasen tvättades med en vat- tenlösning av natriumsulfit och koksalt, torkades och koncentreradés.Example 20 (6S) -9-deoxy-6,9a-epoxy- (15R) -15-methyl-PGF1 [formula XV: / Q2 represents CH3 R17_ represents hydrogen) OH, L represents - (CH2) 3-, R25 represents - (CH2) 4-CH3, I. Reference to Reaction Scheme C. First, the corresponding 5-iodine intermediate of formula XIV was prepared, namely (55) -iodo-9-deoxy-6,9d-epoxy- (15R) -15- methyl-PGF1-methyl ester, mixed isomers. A solution of (15R) -15-methyl-PGFZÜ-methyl ester in 100 ml of methylene chloride was mixed with 150 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and treated around -SOC with a solution of about 3.0 g of iodine in 200 ml of methylene chloride added dropwise under 40 minutes. The mixture was stirred for another 20 minutes. The organic phase was washed with an aqueous solution of sodium sulfite and brine, dried and concentrated.

Jodmellanprodukten hade ett Rf-värde på 0,42 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat). _II. En lösning av:ovanstående jodmellanprodukt (1,00 g) i 15 ml eta- nol tillsammans med 0,9 ml tributyltennklorid behandlades med en lös- ning av 0,3 g natriumborhydrid i 12 ml etanol tillsatt portionsvis under 15 minuter. Blandningen omrördes under ytterligare en timme, neutraliserades med en vattenlösning av kaliumvätesulfat, utspäddes med koksalt och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvät- tades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromato- graferades, eluerades med etylacetat (20-60%)-Skellysolve B, varvid erhölls motsvarande metylestrar (blandade C-6-isomerer) av titelför- eningen, 0,60 g, med ett Rf-värde på 0,36 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat) och kärnspinnresonanstoppar vid 5,57, 4,4, 3,4-4,2, 3,63, 3,2, 1,23 och 0,96.The iodine intermediate had an Rf value of 0.42 (thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate). _II. A solution of: the above iodine intermediate (1.00 g) in 15 ml of ethanol together with 0.9 ml of tributyltin chloride was treated with a solution of 0.3 g of sodium borohydride in 12 ml of ethanol added portionwise over 15 minutes. The mixture was stirred for an additional hour, neutralized with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, diluted with brine and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried and concentrated. The residue was chromatographed, eluting with ethyl acetate (20-60%) - Skellysolve B to give the corresponding methyl esters (mixed C-6 isomers) of the title compound, 0.60 g, with an Rf value of 0.36 ( thin layer chromatography on silica gel in ethyl acetate) and nuclear magnetic resonance peaks at 5.57, 4.4, 3.4-4.2, 3.63, 3.2, 1.23 and 0.96.

III. Ovanstående blandade metylestrar omvandlades till de fria sy- rorna genom behandling i en metanollösning med 3 ml 3N natriumhydr- oxid vid omkring 25oC under 3 timmar. Blandningen koncentrerades till halva volymen, utspäddes med koksalt och is, surgjordes med en vat- tenlösning av kaliumvätesulfit och extraherades omedelbart med etyl- acetat. Extrakten tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades till de blandade titelföreningarna, 0,6 g, med ett Rf-värde på 0,24 7š31142~4 34 (tunnskiktekromatografi på kiselgel i A-IX-systemet). Produkten kromatograferades på 230-400 mesh kiselgel, eluerades med aceton (20-40%)-metylenklorid, varefter titelföreningen erhölls, 0,52 g, med ett Rf-värde på 0,40 i aceton i aceton-metylenklorid-ättiksyra (33:66:2), masspektrallinjer vid 584.3753, 569, 513 och 423 och infrarödabsorption vid 3380, 2640, 1710, 1460, 1375, 1230, 1085, 1055 beh 975 om* . 'III. The above mixed methyl esters were converted to the free acids by treatment in a methanol solution with 3 ml of 3N sodium hydroxide at about 25 ° C for 3 hours. The mixture was concentrated to half volume, diluted with brine and ice, acidified with an aqueous solution of potassium hydrogen sulfite and extracted immediately with ethyl acetate. The extracts were washed with brine, dried and concentrated to the mixed title compounds, 0.6 g, with an Rf value of 0.24 (thin layer chromatography on silica gel in the A-IX system). The product was chromatographed on 230-400 mesh silica gel, eluting with acetone (20-40%) - methylene chloride, to give the title compound, 0.52 g, with an Rf value of 0.40 in acetone in acetone-methylene chloride-acetic acid (33: 66: 2), mass spectral lines at 584.3753, 569, 513 and 423 and infrared absorption at 3380, 2640, 1710, 1460, 1375, 1230, 1085, 1055 beh 975 om *. '

Claims

1. 7811142-4 35 Patentkrav Cyklisk eter för användning att reglera reproduktionscykeln hos menstruerande hondäggdjur, k ä n n e t e c k n a d av den all- männa formeln CH2-L~C0OR17 Ho' X'ff'R25 Qz där L betecknar -(CH2)3-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-eller ÉCH2-0-CH2-; där B17 betecknar väte eller metyl; H25 betecknar -(CH2)u-CH5; CH - 3 ,: ~; / \\ ' I . ul -ç-(CH2)3-CH5; -CH2O((/ïïf eller -CH2CH2jš:::¿); dar X beteck- CH »~_ 3 nar trans-CH=CH-, -CH CH2- eller -CëC- och där Q2 betecknar 2 4%/^\~\ eller 4*/^\~\ CH H OH 3 OH 'Claim Cyclic ether for use in regulating the reproductive cycle of menstruating female mammals, characterized by the general formula CH 2 -L-COOR 17 Ho 'X'ff'R 25 Q 2 wherein L represents - (CH 2) 3 -, -CH = CH-, -CH2-CH = CH- or ECH2-O-CH2-; where B17 represents hydrogen or methyl; H25 represents - (CH2) u-CH5; CH - 3,: ~; / \\ 'I. ul -ç- (CH2) 3-CH5; -CH 2 O ((/ ïïf or -CH2CH2jš ::: ¿); where X represents -CH 2 - 3 when trans-CH = CH-, -CH CH 2 - or -CëC- and where Q 2 represents 2 4% / ^ \ ~ \ or 4 * / ^ \ ~ \ CH H OH 3 OH '