SE426835B - THERAPEUTIC PRODUCT CONSISTING OF A POLYMER WITH VINYL BENZENESULPHONATE UNITS - Google Patents

Description

10 15 20 7700670-8 2 R '___-C ---CH2--: (I) X SOBH vari R är -H eller -CH3 och X är -H, alkyl eller halo och i vilken eventuella övriga enheter är enheter av en eller flera av motsvaran- de amider och/eller estrar och/eller enheter med formeln: -CH(Rl>c(R2> vari Bl och H2 är desamma eller olika och kan vara väte eller (Cl-C6)alkyl, och RB kan vara acyloxi, aroyloxi, karboxi, karbamoyl, cyano (Cl-C6)alkoxi, (Cl-C6)alkoxikarbonyl eller aryl eller av far- maceutiskt acceptabla icke toxiska salter därav, varvid polymeren har en viskositetsmedelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 och innehåller mindre än 5 viktprocent polymer med en viskositets- medelmolekylvikt av 20 000 eller lägre. 10 15 20 7700670-8 2 R '___- C --- CH2--: (I) X SOBH wherein R is -H or -CH 3 and X is -H, alkyl or halo and in which any other units are units of one or more of the corresponding the amides and / or esters and / or units of the formula: -CH (R 1> c (R 2>) wherein B1 and H2 are the same or different and may be hydrogen or (C1-C6) alkyl, and RB may be acyloxy, aroyloxy, carboxy, carbamoyl, cyano (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl or aryl or of pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, wherein the polymer has a viscosity average molecular weight of from 100,000 to 2,000,000 and contains less than 5% by weight of polymer with a viscosity average molecular weight of 20,000 or less.

I det fall sampolymerenheterna är enheter med formeln: ïš i CH C (II) t I; 2 är exempel på grupper Rl och R metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl och pentyl, medan R3 kan betyda acyloxi i form av alkanoloxi med l-18 kolatomer, såsom acetoxí, propionyloxi eller butyryloxi, aroyloxi i form av bensoyl- oxi, (Cl-C6)alkoxi i form av metoxi och etoxi, lägre alkoxikarbo- nyl i form av metoxíkarbonyl och etoxikarbonyl eller aryl i form till exempel av mononukleär aryl, såsom fenyl.In the case where the copolymer units are units of the formula: ïš in CH C (II) t I; 2 examples of groups R 1 and R 2 are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl and pentyl, while R3 may mean acyloxy in the form of alkanoloxy having 1 to 18 carbon atoms, such as acetoxy, propionyloxy or butyryloxy, aroyloxy in the form of benzoyl oxy, (C1-C6) alkoxy in the form of methoxy and ethoxy, lower alkoxycarbon nyl in the form of methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl or aryl in the form for example of mononuclear aryl, such as phenyl.

Föredragna är "homopolymerer" eller alternativt segmentpoly- merer eller slumpmässíga "sampolymerer" med en molekylvikt av från 300 000 till ca l 000 000. Föredragna vinylbensensulfonatenheter är enheter med formeln: --CH2*-CH2-- // \\ SO3H 10 15 20 25 50 35 7700670-8 3 Föredragna "sampolymer"-enheter är enheter med formeln: R2 I R4 vari R2 betyder väte eller (Cl-C6)alkyl och Ru betyder acetoxi, karboxi, karbamoyl, lägre alkoxi, lägre alkoxikarbonyl eller fenyl.Preferred are "homopolymers" or alternatively block polymers. or random "copolymers" having a molecular weight of from 300,000 to about 1,000,000. Preferred vinylbenzene sulfonate units are units of the formula: --CH2 * -CH2-- // \\ SO3H 10 15 20 25 50 35 7700670-8 3 Preferred "copolymer" units are units of the formula: R2 IN R4 wherein R 2 represents hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl and Ru represents acetoxy, carboxy, carbamoyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl or phenyl.

"Homopolymererna“ kan vara isotaktiska, syndiotaktiska eller ataktiska.The "homopolymers" may be isotactic, syndiotactic or atactic.

Som uttrycket “molekylvikt" användes i föreliggande beskriv- ning avser det viskositetsmedelmolekylvikten. För mycket snäva mo- lekylviktsfördelningar ligger viktmedelmolekylvikten nära talmedel- molekylvikten.As the term "molecular weight" is used herein refers to the average molecular weight of the viscosity. Too tight molecular weight distributions, the weight average molecular weight is close to the molecular weight.

Vidare avser i föreliggande beskrivning uttrycket "molekyl- viktsfördelningsförhållande" eller "heterogenitet" förhållandet mellan en polymers viktmedelmolekylvikt (fiw) och denna polymers talmedelmolekylvikt (Én). För en unimodal polymer med endast en molekylviktstyp är MW/Mn=l,0. Högre tal anger bredare eller multi- pelfördelning. Värdet för MW kan bestämmas genom ljusspridning el- ler ultracentrifugering. Mn kan bestämmas med osometri eller mät- ning av annan sammanhängande egenskap som till exempel kokpunkten.Furthermore, in the present specification, the term "molecular weight distribution ratio "or" heterogeneity "ratio between the weight average molecular weight (fi w) of a polymer and this polymer number average molecular weight (One). For a unimodal polymer with only one molecular weight type is MW / Mn = 1.0. Higher numbers indicate wider or multi- pile distribution. The value for MW can be determined by light scattering or clay ultracentrifugation. Mn can be determined by osometry or measurement other coherent property such as the boiling point.

Förhållandet MW/Mn mätes lättast genom gelpermeationskromatografi, vilken metod använts för i föreliggande beskrivning rapporterade värden.The MW / Mn ratio is most easily measured by gel permeation chromatography. which method was used for reported in the present description values.

Exempel på specifika monomerer, vilka kan användas vid poly- merisation med antingen sulfonerad vinylbensen eller osulfonerad vinylbensen är alkylakrylater och alkylmetakrylater såsom metyl- akrylat, etylakrylat, metylmetakrylat och etylmetakrylat, vinyl- nitriler såsom akrylnitril, akrylsyra och metakrylsyra, eteniskt omättade anhydrider såsom maleinsyraanhydrid, eteniskt omättade imider såsom N-metylmaleimid, eteniskt omättade olefiner såsom eten, propen och diisobuten, vinylestrar såsom vinylacetat, vinyl- propionat och vinylbensoat samt vinylamider såsom metakrylamid.Examples of specific monomers which can be used in poly- merisation with either sulfonated vinylbenzene or unsulfonated vinylbenzene are alkyl acrylates and alkyl methacrylates such as methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate and ethyl methacrylate, vinyl acrylate nitriles such as acrylonitrile, acrylic acid and methacrylic acid, ethylenically unsaturated anhydrides such as maleic anhydride, ethylenically unsaturated imides such as N-methylmaleimide, ethylenically unsaturated olefins such as ethylene, propylene and diisobutylene, vinyl esters such as vinyl acetate, vinyl propionate and vinyl benzoate and vinyl amides such as methacrylamide.

Produkterna enligt uppfinningen har visat sig ge utmärkt kon- troll och reglering av sår med användning av vanliga djurmodeller.The products according to the invention have been found to give excellent control and regulation of wounds using common animal models.

Huvudsakligen fullständig kontroll av magsår har erhållits vid för- sök med Shay-råtta samt med en histaminbehandlad råtta. Utmärkt kontroll av duodenalsår har erhållits med histaminbehandlat marsvin såväl som med steroidbehandlad råtta. Fortsatt dosering med från 10 15 25 BO 'sn 7700670-8 u en tredjedel till en fjärdedel av läkande dosen när såret har läkt har visat sig effektivt och givit i huvudsak fullständigt skydd mot nytt uleusuppträdande.Essentially complete control of gastric ulcer has been obtained at search with Shay rat and with a histamine-treated rat. Excellent control of duodenal ulcers has been obtained with histamine-treated guinea pigs as well as with steroid-treated rat. Continued dosing with from 10 15 25 STAY 'sn 7700670-8 u one-third to one-quarter of the healing dose when the wound has healed has proven effective and provided essentially complete protection against new uleus appearance.

Produkterna enligt uppfinningen har även visat sig effektiva för att inhibera verkan av pepsin på proteolytiska underlag, för att skydda proteiner från pepsinhydrolys samt att belägga slemhinnan för att bilda en skyddande barriär mot syra, pepsin, bakterier, svamp och andra giftiga ämnen.The products according to the invention have also proved effective to inhibit the action of pepsin on proteolytic substrates, for to protect proteins from pepsin hydrolysis and to coat the mucosa to form a protective barrier against acid, pepsin, bacteria, fungi and other toxic substances.

Produkterna enligt uppfinningen, särskilt poly(natriumvinyl- bensensulfonat), har konstaterats besitta specifik bindningsaffi- nitet till slemhinna i magsäck och duodenum. I dessa fall har polymeren konstaterats kvarhållen i magen fem till tio gånger längre än konventionella icke-retentiva material. Det antas att sulfon- polymererna enligt föreliggande uppfinning kan bindas till eller häfta vid intakt och/eller slipad slemhinnevävnad för att verka såsom en skyddande beläggning eller barriär för att hindra ytterlngr re irritation eller erosion samt tillåta läkning. Det antas vidare att materialet enligt uppfinningen kan samverka med av- söndrat sekret för att förstärka slemhinnan mekaniskt och kemiskt och verka såsom en skyddande barriär. överraskande har det visat sig att vissa polymerer enligt uppfinningen också synes fungera, åtminstone delvis, såsom anti- sekretoriska medel trots att de är icke-systematiska. behandlade marsvin behandlade med en av polymererna enligt upp- finningen har en markerad minskning av utsöndrad syra noterats åtföljt av ökad slemmängd och hindrande av duodenalsår. Som jämförelse uppvisade det histamin-behandlade kontrolldjuret stark syrabildning och allvarlig duodenal sårbildning.The products according to the invention, in particular poly (sodium vinyl benzenesulfonate), has been found to possess specific binding to the lining of the stomach and duodenum. In these cases have the polymer was found to be retained in the stomach five to ten times longer than conventional non-retentive materials. It is believed that sulfone- the polymers of the present invention can be bonded to or adhere to intact and / or ground mucosal tissue to work such as a protective coating or barrier to prevent further re irritation or erosion as well as allow healing. It is assumed further that the material according to the invention can cooperate with secreted secretions to strengthen the mucosa mechanically and chemically and act as a protective barrier. Surprisingly, it has been found that certain polymers according to the invention also appears to function, at least in part, as an anti- secretory means even though they are non-systematic. treated guinea pigs treated with one of the polymers according to the finding, a marked reduction in secreted acid has been noted accompanied by increased mucus and obstruction of duodenal ulcers. As In comparison, the histamine-treated control animal was strong acid formation and severe duodenal ulceration.

Farmakologiska studier med användning av råttor och hundar I histamin- som försöksdjur indikerar att polymererna och kompositionerna innehållande dessa kan vara effektiva för att stimulera bildning samt utsöndring av mag- och duodenalsekret för att bilda en skyddande barriär på slemhinnan. När polymererna enligt upp- fínningen administreras i terapeutiska doser i konventionella bärare, har de konstaterats befrämja läkning av sår, hindra skada på slem- hinnflyhan samt smörja Lnvmuvnn, Polymererna enligt uppfinningen kan också användas vid andra ulcerösa förhållanden i gastrointestinalkanalen såsom reflux eso- fagit. 10 15 ß.) UT 55 7700670-8 Produkterna enligt uppfinningen har icke till skillnad från mflíhtmrmdc kolhydrater eller sulfaterade glykoproteiner (Lill exempel heparin) konstaterats vara anti-koaguleringsmedel Till skillnad från tidigare tekniks sulfaterade och alkylsulfonerade material härledda varken när de doseras oralt eller intravenöst. från naturprodukter, kan de arylsulfonerade produkterna reproducer-' bart framställas i klart definierade molekylviksintervall och upp- visar hydrolytiskt stabila polymerhuvudkedjor samt stabila bind- ningar kol till svavel. Produkterna enligt uppfinningen kan vara helt stabila mot syra- eller bashydrolys och när de före- ligger såsom natriumsalt, är de termiskt stabila till 20000. Som jämförelse nämnes att sulfaterade polysackarider uppvisar varierande och bred molekylviktsfördelning, de är hydrolitiskt instabila både vad gäller huvudkedja och sulfatbindning samt även termiskt insta- bila.Pharmacological studies using rats and dogs In histamine- as experimental animals indicate that the polymers and compositions containing these can be effective in stimulating formation and secretion of gastric and duodenal secretions to form one protective barrier on the mucous membrane. When the polymers according to the finding is administered in therapeutic doses in conventional carriers, have been found to promote wound healing, prevent damage to mucous membranes hinn fl yhan still anoint Lnvmuvnn, The polymers of the invention can also be used with others ulcerative conditions of the gastrointestinal tract such as reflux eso- fagit. 10 15 ß.) OUT 55 7700670-8 The products according to the invention have not unlike m fl íhtmrmdc carbohydrates or sulfated glycoproteins (Small example heparin) has been found to be an anticoagulant Unlike prior art sulfated and alkylsulfonated materials derived neither when dosed orally nor intravenously. from natural products, the aryl sulfonated products can be reproduced can be produced in clearly defined molecular fold ranges and shows hydrolytically stable polymer backbones as well as stable linkers coal to sulfur. The products according to the invention can be completely stable to acid or base hydrolysis and when present are such as sodium salt, they are thermally stable up to 20,000 comparison, it is mentioned that sulphated polysaccharides show varying degrees and broad molecular weight distribution, they are both hydrolytically unstable in terms of main chain and sulphate bonding as well as thermal bila.

Produkterna enligt föreliggande uppfinning har icke konsta- Sålunda har oralt administrerade polymerer enligt uppfinningen konstaterats terats absorberas i cirkulerande lymfa- eller blodsystem. vara fullständigt exkreterade i avföringen. Icke någon absorbcrad polymer har konstaterats i vävnader eller organ från behandlade djur.The products of the present invention have not been Thus orally administered polymers of the invention have been found absorbed into circulating lymph or blood systems. be completely excreted in the stool. No absorbcrad polymer has been found in tissues or organs of treated animals.

I litteraturen rapporteras att material såsom degraderat gelatinöst extrakt av karagen och sulfaterat amylopektin orsakar sårbildning och blödning i cekum hos marsvin eller kanin, när de matas vkihöga doseringsnivâer. I motsats härtill har konstaterats att föreningarna wnligt uppfinningen icke visar cekal sårbildning i vanligt marsvin och icke heller orsakar gastrointestinal irritation eller toxicitet i råtta eller hund, när de matas i så höga doser som två gram per kilo i 30 dagar eller mer.In the literature it is reported that materials such as degraded gelatinous extract of carrageenan and sulfated amylopectin cause ulceration and haemorrhage in the cecum of guinea pigs or rabbits, when fed very high dosage levels. In contrast, it has been found that the compounds according to the invention do not show cecal ulceration in common guinea pig nor does it cause gastrointestinal irritation or toxicity in rats or dogs, when fed in such high doses as two grams per kilogram for 30 days or more.

Den amerikanska patentskriften 3.893.890 beskriver sulfonerade polystyrenpolymerer och -sampolymerer med molekylvikter i intervallet från Gow till 7 (100 (mo. de gives till marsvin eller hundar, orsaka oförutsägbara fysio- Dessa polymerer och sampolymerer kan, när logiska reaktioner inkluderande extrem irritation och toxicitet (se tabell II i denna beskrivning). Det har observerats att toxi- citet och irritation är omvänt relaterade till polymerens molekyl- vikt och genom noggrant val av molekylvikt samt molekylviktsför- delning, till exempel genom borttagande av material med låg mole- kylvikt, kan terapeutiskt säkerhet uppnås. Denna upptäckt är helt oväntad, eftersom, som ovan noterats, degraderat gelatinöst 10 15 20 25 30 55 77 00670-8 6 _extrakt av karagen (molekylvikt ca 30 000) samt sulfaterat æmflopädfin (molekylvikt ca 60 X 10 ) rapporeras vara ulceragena när de gives till vanliga marsvin i halter från l till 3 g/kg (se till exempel R. Marcus och J. Watt, Gastroenterology 67,U73, l97H samt P. Grasso m.fl., Fd. Cosmet. Toxicol ll, 555, 1973). Till och med polymerer och sampolymerer med viskositetsmedelmolekylvikter från ca 500 000 till ca 600 000 eller mer kan visa avsevärda grader av toxiciteter vid doser av l g/kg och dag när polymererna uppvisar så bred mole- kylviktsfördelning att de innehåller icke önskade halter av poly- merer med låg molekylvikt.U.S. Pat. No. 3,893,890 discloses sulfonated polystyrene polymers and copolymers with molecular weights in the range from Gow to 7 (100 (mo). they are given to guinea pigs or dogs, cause unpredictable These polymers and copolymers can, when logical reactions including extreme irritation and toxicity (see Table II in this description). It has been observed that toxic and irritation are inversely related to the molecular weight and by careful choice of molecular weight and molecular weight ratio. division, for example by removing low molecular weight materials cooling weight, therapeutic safety can be achieved. This discovery is completely unexpected, because, as noted above, degraded gelatinously 10 15 20 25 30 55 77 00670-8 6 _ Carrageenan extract (molecular weight about 30,000) and sulphated æm fl opäd äd n (molecular weight about 60 X 10) are reported to be ulceragenic when given to ordinary guinea pigs in concentrations from 1 to 3 g / kg (see for example R. Marcus and J. Watt, Gastroenterology 67, U73, l97H and P. Grasso et al., Fd. Cosmet. Toxicol ll, 555, 1973). Even polymers and copolymers having viscosity average molecular weights of about 500,000 to about 600,000 or more can show significant degrees of toxicities at doses of 1 g / kg and day when the polymers have such a wide molecular weight cooling weight distribution that they contain undesirable levels of more low molecular weight.

Denna upptäckt av att toxicitcten beror på närvaron av poly- merer med molekylvikter upp till 50 000 bildar en bas för valet av föredragen klass av polymerer för produkterna enligt upp- finningen. , Vad gäller molekylviktsfördelningen är det uppenbart att ju lägre molekylvikten är, desto lägre bör molekylviktsfördelningen vara, då i annat fall en icke önskat stor mängd material med låg molekylvikt kommer att föreligga. Som ledning har konstaterats att polymerer med en medelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 bör uppvisa smal molekylviktsfördelning (dvs Én/fi% = 1,05 - 1,30) vid den lägre viskositetsmedelmolekylvikten, men kan uppvisa en bredare molekylviktsfördelning (dvs fiw/Én = 1,3 - 8) vid den högre medelmolekylvikten. Detta kan åstadkommas genom selektivt avlägsnande av fraktioner med låg molekylvikt, till exempel medelst fraktionell fällningsextraktion, ultrafiltrering eller gelpermea- tion eller genom avsiktlig användning av polymerisationsbetingelser och -förfaranden, vilka i erforderlig grad nedbríngar bildning av material med låg molekylvikt till ett minimum. Dylika tekniker är kända på området och varierar med den särskilda polymer, som skall framställas.This discovery that the toxicity is due to the presence of poly- more with molecular weights up to 50,000 form a basis for choice of the preferred class of polymers for the products according to the finding. , As for the molecular weight distribution, it is obvious that of course The lower the molecular weight, the lower the molecular weight distribution should be be, then otherwise an undesirably large amount of material with low molecular weight will be present. As management has been noted that polymers with an average molecular weight of from 100,000 to 2,000,000 should have a narrow molecular weight distribution (ie One / fi% = 1.05 - 1.30) at the lower viscosity average molecular weight, but may exhibit a broader molecular weight distribution (ie fi w / Én = 1.3 - 8) at it higher average molecular weight. This can be accomplished by selectively removal of low molecular weight fractions, for example by fractional precipitation extraction, ultrafiltration or gel permeation by intentional use of polymerization conditions and processes which, if necessary, reduce the formation of low molecular weight materials to a minimum. Such techniques are known in the art and varies with the particular polymer, which to be produced.

Kompositioner innehållande polymererna enligt uppfinningen såsom aktiv beståndsdel och även själva polymererna är aktiva medel mot ulcus, som kan administreras i en bred variation av tera- peutiska doser i konventionella bärare. Produkterna kan administre- ras i många olika farmaceutiskt godtagbara bärare, till exempel i en smaksatt vattenbaserad lösning uppdelad på ett flertal, vanligen tre eller fyra, doser per dag. Vanliga beredningar innehåller från Ca 10 tíllßa 2Q% av produkten i en lämpligt smaksatt, färgad, förtjockad, konserverad samt vattenbaserad blandning. Den flytande 10 15 20 25 50 55 7700670-8 doseringsformen kan innehålla, förutom vatten, små mängder etanol eller annat farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, eller -god- agbara lösningsmedel. Andra doseringsformer inkluderar geler be- redda med pektin, agar, hydroxietylcellulosa eller andra godkända gelningsmedel, tabletter, kapslar, piller, vilka kan vara mikro- inkapslade eller dragerade för prolongerad verkan.Compositions containing the polymers of the invention as active ingredient and also the polymers themselves are active anti-ulcer agents, which can be administered in a wide variety of peutotic doses in conventional carriers. The products can be administered in many different pharmaceutically acceptable carriers, for example in a flavored aqueous solution divided into a plurality, usually three or four, doses per day. Standard preparations contain from about 10 to 25% of the product in a suitably flavored, colored, thickened, preserved and water-based mixture. The liquid 10 15 20 25 50 55 7700670-8 the dosage form may contain, in addition to water, small amounts of ethanol or other pharmaceutically acceptable solvent, or available solvents. Other dosage forms include gels prepare with pectin, agar, hydroxyethylcellulose or other approved gelling agents, tablets, capsules, pills, which may be micro- encapsulated or coated for prolonged action.

Dessutom kan beredningarna innehålla kombinationer av läke- medel särskilt lämpade för att läka sår och för att lindra sår- smärta, till exempel antacider, anti-kolinergika och liknande.In addition, the preparations may contain combinations of agents particularly suitable for healing wounds and for relieving pain, such as antacids, anti-cholinergics and the like.

Också andra läkemedel kan ingå i kompositionerna enligt uppfinningen.Other drugs may also be included in the compositions of the invention.

Det är avsikten att en vuxen patient med genomsnittlig kropps- vikt (7O kg) skall givas en dos av 2 till l0 g av polymer enligt uppfinningen per dag vid akut sjukdom samt 0,5 till 2 g av denna Sålunda kan enhetsdosformer för vuxna innehålla från 0,l till 2 g eller I vilket fall som helst bör enhetsdosformerna vara så avpassade att de åtminstone polymer vid kronisk sjukdom (eller som preventiv dos). till och med mer av polymeren per enhetsdos. täcker ett dosintervall av 10 mg till ca 500 mg/kg kroppsvikt och dag och särskilt 10 mg till 200 mg/kg kroppsvikt och dag, och speciellt ligger intervallet mellan ca 20 mg och 150 mg/kg kropps- vikt och dag. Produkten kan administreras i uppdelade doser i form av skårade tabletter eller kapslar, varvid emellertid flytande dosformer föredrages. Dessa doseringsformer medgiver symptomatískt reglering av dosen för den patient som skall behandlas.It is the intention that an adult patient with average body weight (70 kg) should be given a dose of 2 to 10 g of polymer according to the invention per day in acute illness and 0.5 to 2 g of it Thus unit dosage forms for adults may contain from 0.1 to 2 g or In any case preferably, the unit dosage forms should be as appropriate as possible polymer in chronic disease (or as a preventive dose). even more of the polymer per unit dose. covers a dose range of 10 mg to about 500 mg / kg body weight and day and in particular 10 mg to 200 mg / kg body weight and day, and in particular, the range is between about 20 mg and 150 mg / kg of body weight. weight and day. The product can be administered in divided doses in in the form of scored tablets or capsules, however, liquid dosage forms are preferred. These dosage forms allow symptomatically dose regulation for the patient to be treated.

Följande exempel illustrerar framställning av olika komposi- tioner innehållande de aktiva beståndsdelarna enligt uppfinningen. 10 15 20 25 77006 70-8 Exempel A - Tabletter innehållande 500 mg aktiv beståndsdel per tablett Per tablett Poly((natrium-vinylbensensulfonat) M = H00 000,- ñw/Mn = 1,1 500 mg Diabasiskt kalciumfosfat 73 mg Laktos 70 mg Majsstärkelse 50 mg Magnesiumstearat 7 mg 700 mg Varje beståndsdel väges samt passeras genom en sikt med mask- vidd H0 mesh (U.S. Sieve). Beståndsdelarna blandas i en blandare med dubbel mantel i l0 minuter samt komprimeras för att forma tabletter med en vikt av 700 mg per tablett på en tablettmaskin.The following examples illustrate the preparation of various compositions. ions containing the active ingredients of the invention. 10 15 20 25 77006 70-8 Example A - Tablets containing 500 mg of active ingredient per tablet Per tablet Poly ((sodium vinylbenzenesulfonate) M = H00 000, - ñw / Mn = 1.1 500 mg Diabasic calcium phosphate 73 mg Lactose 70 mg Corn starch 50 mg Magnesium stearate 7 mg 700 mg Each component is weighed and passed through a sieve with a mask. vidd H0 mesh (U.S. Sieve). The ingredients are mixed in a mixer with double jacket for l0 minutes and compressed to form tablets weighing 700 mg per tablet on a tablet machine.

Exempel B - Oral elixirdosform innehållande 500 mg verksam beståndsdel per fem ml Per 5 ml Poly(natrium-yinylbensensulfonat) 1 M = H00 000; MW/Mn = 1,1 750 mg Sorbitol-lösning 70% vikt/vikt 1000 mg Etylalkohol 500 mg Propylparaben 5 mg FD & C gul nr 5 0,2 mg Smaktillsats 0,03 mg Renat vatten q.s.Example B - Oral elixir dosage form containing 500 mg of active ingredient ingredient per five ml Per 5 ml Poly (sodium yinylbenzenesulfonate) 1 M = H00 000; MW / Mn = 1.1 750 mg Sorbitol solution 70% w / w 1000 mg Ethyl alcohol 500 mg Propylparaben 5 mg FD & C yellow No. 5 0.2 mg Flavor 0.03 mg Purified water q.s.

Poly(natriumvinylbensensulfonat) löses i en del av vattnet medelst försiktig omröring. Sorbitolen tillsättes denna lösning.Poly (sodium vinylbenzenesulfonate) is dissolved in part of the water by gentle stirring. The sorbitol is added to this solution.

FD & C gul nr 5 löses i en del av vattnet och sättes till ovannämnda _etylalkoholen. Smak- De tvâetanolhaltiga lösning. Propylparaben löses i en del av tíllsatsen löses i resterande etylalkohol. lösningarna sättes sedan till ovan nämnda vattenbaserade lösning.FD & C yellow no. 5 is dissolved in a part of the water and added to the above ethyl ethyl alcohol. Taste- The diethanol solution. Propyl paraben is dissolved in a part of the additive is dissolved in residual ethyl alcohol. the solutions are then added to the above aqueous solution.

Därefter tillsättes under kontinuerlig omröring tillräcklig mängd vatten För att uppnå slutvolymon. l0 15 20 25 50 55 77006 70-8 Exempel C - Oral lösningsform innehållande 500 mg verksam bestånds- del per fem ml Per 5 ml Poly(natrium-yinzlbensensulfonat) M = 800 000; MW/Mn <í1,1 750 mg Propylenglykol 100 mg Sackarinnatrium 0,05 mg Propylparaben 5 mg Smaktillsats 0,03 mg FD & C gul nr 5 0,2 mg Renat vatten q.s.Then a sufficient amount is added with continuous stirring water To achieve final volume. l0 15 20 25 50 55 77006 70-8 Example C - Oral solution containing 500 mg of active ingredient part per five ml Per 5 ml Poly (sodium ylbenzenesulfonate) M = 800,000; MW / Mn <í1,1 750 mg Propylene glycol 100 mg Saccharin sodium 0.05 mg Propylparaben 5 mg Flavor 0.03 mg FD & C yellow No. 5 0.2 mg Purified water q.s.

Poly(natriumvinylbensensulfonat) löses i en mängd vatten med varsam omröring. Sackarinnatrium löses i en liten mängd vatten.Poly (sodium vinylbenzenesulfonate) is dissolved in a quantity of water with gentle stirring. Saccharin sodium is dissolved in a small amount of water.

FD % & C gul nr 5 löses i en liten vattenmängd. Dessa två lösningar sättes till polymerlösningen. Propylparaben löses i en liten del av propylenglykolen, och smaktillsatsen löses i resterande mängd propylenglykol. De två propylenglykollösningarna sättes sedan till ovanstående vattenbaserade lösning. Tillräcklig vattenmängd tillsättes därefter för att bringa till slutvolymen under kontinuer- lig omröring. §¿pmpel U - Torrflylldu kapslar innehållande 250 mg verksam bestånds- del per kapsel Per kapsel Poly(natrium-ginylbensensensulfonat M = 220 000; MW/Mn = 1,1 250 mg Magnesiumstearat 2,5 mg 252,5 ms Poly(natriumvinylbensensulfonatet) och magnesiumstearatet väges samt bringas att passera genom en sikt med maskvidd HO mesh. Be- ståndsdelarnu blandas i en blandare med dubbel mantel i 10 minuter.FD% & C yellow no. 5 is dissolved in a small amount of water. These two solutions is added to the polymer solution. Propyl paraben is dissolved in a small part of propylene glycol, and the flavoring is dissolved in the remaining amount propylene glycol. The two propylene glycol solutions are then added to the above aqueous solution. Sufficient amount of water is then added to bring to the final volume for continuous stirring. Sample U - Dry capsules containing 250 mg of active ingredient part per capsule Per capsule Poly (sodium ginylbenzenesen sulfonate M = 220,000; MW / Mn = 1.1 250 mg Magnesium stearate 2.5 mg 252.5 ms The poly (sodium vinylbenzenesulfonate) and magnesium stearate are weighed and passed through a HO mesh screen. Ask- the constituents are now mixed in a double-jacketed mixer for 10 minutes.

Gelatinkapslar nr 0 fylles med 252,5 mg blandad produkt.Gelatin capsules No. 0 are filled with 252.5 mg of mixed product.

Polymererna enligt uppfinningen kan beredas enligt ett av två sätt, antingen medelst sulfonering av en polymer innehållande vinylbensenenheterna eller medelst polymerisation av ett salt, en ester eller amid av vinylbensensulfonsyra. Enligt sulfonerings- förfarandet behandlar man polymeren med ett sulfoneringsmedel, till exempel svaveltrioxid, i närvaro av ett komplexbildande medel, till exempel en eter såsom dikloretyleter eller dioxan, en amin såsom pyridin, en amid såsom dimetylformamid, en ester såsom trietyl- fosfat, eller svavelsyra vid en temperatur av från -5000 till 5000 i l/2 till 12 timmar. 10 15 50 35 HO 7700670-8 10 Enligt ett föredraget sulfoneringsförfarande behandlar man en lösning av lineär polystyren i etylendiklorid vid en tempe- ratur av OOC eller lägre med ett komplex bildat av svaveltrioxid (l mol) samt dikloretyleter (2 moler). neutraliseras med en bas såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller Eventuellt saltöverskott avlägsnas sedan från Reaktionsblandningen natriumbikarbonat. den vattenbaserade lösningen, exempelvis genom dialys för att åstadkomma en huvudsakligen ren och vattenbaserad lösning av sul- fonerad polyvinylbensen, vilken lösnimg efter vattenborttagande giver en huvudsakligen ren produkt.The polymers according to the invention can be prepared according to one of two ways, either by sulfonating a polymer containing the vinylbenzene units or by polymerization of a salt, an ester or amide of vinylbenzenesulfonic acid. According to the sulfonation the process, the polymer is treated with a sulfonating agent, to for example sulfur trioxide, in the presence of a complexing agent, to for example an ether such as dichloroethyl ether or dioxane, an amine such as pyridine, an amide such as dimethylformamide, an ester such as triethylformamide phosphate, or sulfuric acid at a temperature of from -5000 to 5000 for 1/2 to 12 hours. 10 15 50 35 HO 7700670-8 10 According to a preferred sulfonation method a solution of linear polystyrene in ethylene dichloride at a temperature of OOC or lower with a complex formed of sulfur trioxide (1 mol) and dichloroethyl ether (2 moles). neutralized with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or Any excess salt is then removed from The reaction mixture sodium bicarbonate. the aqueous solution, for example by dialysis to provide a substantially pure and aqueous solution of sulfur fused polyvinylbenzene, which is released after water removal gives a substantially pure product.

Alternativt kan den sulfonerade produkten filtreras eller centrifugeras från reaktionsblandningen. Eventuellt överskott på sulfoneringskomplex kan avlägsnas genom tvättning med lösningsmedel, till exempel dietyleter. Produkten löses därefter vanligen i vatten samt neutraliseras. Den delvis eller helt neutraliserade produkten kan även isoleras i fast form exempelvis med frystorkning, vakuum- torkning eller spraytorkning. När den fasta produkten är delvis neutraliserad, kan den försättas med tillräcklig basmängd för att åstadkomma fullständig neutralisation vid upplösning. Lämpliga baser inkluderar karbonater eller bikarbonater av alkalimetallerna, särskilt natrium eller kalium. Förfarandet med filtrering före neutraliseringen är föredraget genom att man därvid avlägsnar vissa föreningar med låg molekylvikt.Alternatively, the sulfonated product can be filtered or centrifuged from the reaction mixture. Any surplus of sulfonation complexes can be removed by washing with solvent, for example diethyl ether. The product is then usually dissolved in water and neutralized. The partially or completely neutralized product can also be isolated in solid form, for example by freeze-drying, vacuum drying or spray drying. When the solid product is partial neutralized, it can be added with sufficient base amount to achieve complete neutralization upon dissolution. Suitable bases include carbonates or bicarbonates of the alkali metals, especially sodium or potassium. The filtration procedure before neutralization is preferred by removing some low molecular weight compounds.

Graden av molär sulfonering av fenylringen kan regleras genom att man varierar det molära förhållandet hos det använda sulfonerings- medlet. aromatiska merer uppvisar formel I ovan.The degree of molar sulfonation of the phenyl ring can be controlled by varying the molar ratio of the sulfonation agent used medlet. aromatic mers exhibit formula I above.

Ett andra förfarande för att bereda poly(vinylbensensulfon- Föredragna polymerer är de, i vilka minst 90% av närvarande myrorna) innefattar polymerísation eller sampolymerisation av vlnylbensensulfonsyrasalter genom lösningspolymerísation i vatten eller organiska lösningsmedel såsom alkoholer, glykoler tertiära amíner, amider och blandningar av dessa med användning av fri- radikalkatalysatorer inkluderande ammoniumpersulfater, peroxider och väteperoxider. Redoxsystem kan även användas såväl som ultra- violett strålning. Monomerlösningarna kan ligga i intervallet från 10 till 50 vikt-%. v Vinylbensenpolymerer lämpliga för sulfoneríng kan beredas medelst katjoniska katalysatorer såsom svavelsyra eller bortri- fluoridkomplex, friradikalkatalysatorer såsom bensoylperoxid, ammoniumpersulfat, azobisiobutyronitril, väteperoxid, tert-buty1väte- peroxid eller med anjoniska initiatorer. Friradikalpolymererna kan 10 15 20 25 35 H0 77 006 70- 8 ll beredas med friradikalkatalysatorer i lösning, dispersion, emulsion, eller i massa medelst förfaranden välkända för fackmannen på området, Ett föredraget polymerisationsförfarande är anjonisk polymeri- sation av vinylbensen- eller substituerad vinylbensenmonomer.A second process for preparing poly (vinylbenzenesulfonic acid) Preferred polymers are those in which at least 90% of the present the ants) include polymerization or copolymerization of vinylbenzenesulfonic acid salts by solution polymerization in water or organic solvents such as alcohols, tertiary glycols amines, amides and mixtures thereof using free radicals radical catalysts including ammonium persulfates, peroxides and hydrogen peroxides. Redox systems can also be used as well as ultra- violet radiation. The monomer solutions can be in the range from 10 to 50% by weight. v Vinylbenzene polymers suitable for sulfonation can be prepared by means of cationic catalysts such as sulfuric acid or fluoride complexes, free radical catalysts such as benzoyl peroxide, ammonium persulfate, azobisiobutyronitrile, hydrogen peroxide, tert-butylhydrogen peroxide or with anionic initiators. The free radical polymers can 10 15 20 25 35 H0 77 006 70- 8 ll prepared with free radical catalysts in solution, dispersion, emulsion, or in bulk by methods well known to those skilled in the art, A preferred polymerization process is anionic polymerization. vinylbenzene or substituted vinylbenzene monomer.

Detta förfarande kan direkt giva polymerer med ett förhållande viktmedelmoiekyivikt (mw) tiil taimedeismoiekyivikt (mn) l till 1,5. Polymermolekylvikten regleras genom mängden i tionsblandningen närvarande monomerer och i initiator, dvs av från reak- molekyl- vikten är en funktion av antalet gram av monomer dividerat med antalet moler av initiator. Användbara initiatorer inkluderar lägre alkyllitier, såsom n-butyllitium, natriumalkyler, natrium- aryler såsom natriumnaftalen och litiumaryler såsom fenyllitium, akryletyler som natriumbensofenon samt finfördelat natrium. Lös- ningsmedel, i vilka reaktionen kan förlöpa, inkluderar bensen, toluen, alifatiska etrar såsom dietyleter, alicïkliska etrar såsom dioxan jämte alifatiska kolväten som till exempel heptan. _ En föredragen klass av polymerer är homopolymerer av vinyl- bensen, polymeriserade ned en.anjonisk initiator till ett MW/Mn lägre än 1,5 i molekylviktsintervallet l00 000 till l 000 000 samt eftersulfonerade med komplex svaveltrioxid till en högre sulfo- neringsgrad hos bensenringen än 90%.This process can directly yield polymers with a ratio weight average weight (mw) to time weight weight (mn) 1 to 1.5. The polymer molecular weight is controlled by the amount in the monomer present in the initiator mixture and in initiator, i.e. of from reactive molecular weight is a function of the number of grams of monomer divided by the number of moles of initiator. Useful initiators include lower alkyl lithiums, such as n-butyllithium, sodium alkyls, sodium aryls such as sodium naphthalene and lithium aryls such as phenyllithium, acrylate ethyls such as sodium benzophenone and finely divided sodium. Loose- agents in which the reaction may proceed include benzene, toluene, aliphatic ethers such as diethyl ether, alicyclic ethers such as dioxane along with aliphatic hydrocarbons such as heptane. _ A preferred class of polymers are homopolymers of vinyl benzene, polymerized down an anionic initiator to a MW / Mn less than 1.5 in the molecular weight range l00 000 to l 000 000 and sulfonated with complex sulfur trioxide to a higher sulfonate degree of degradation of the benzene ring than 90%.

Anjonisk polymerisation genomföras företrädesvis i frånvaro av reaktiva kedjeavslutande förmxnámgnn Denna teknik erbjuder vanligen polymerer ned ett förhållande WW/Üg lägre än l,3.Anionic polymerization is preferably carried out in the absence of Reactive Chain Ending Formxnámgnn This technology offers usually polymers down a ratio WW / Üg lower than 1.3.

Reaktionen kan genomföras i inert atmosfär såsom torr argon eller torr kvävgas. Både lösningsmedel och monomer, som skall användas, torkas vanligen, befrias från syre samt titreras med en addukt av katalysator och monomer för att avlägsna föroreningar. Den an- joniska polymerisationen genomföres vanligen vid en temperatur i intervallet från ca 0 till BOOC.The reaction can be carried out in an inert atmosphere such as dry argon or dry nitrogen gas. Both solvents and monomers to be used, is usually dried, freed from oxygen and titrated with an adduct of catalyst and monomer to remove impurities. The an- the ionic polymerization is usually carried out at a temperature in range from about 0 to BOOC.

Polyvinylbensenerna kan också beredas genom att man använder friradikalkatalysatorer av standardtyp, som till exempel de angivna ovan, under sådana förhållanden att endast partiell omvandling sker. (30 till 80%) av monomer till polymer Genom att man reglerar förhållandet katalysator till monomer samt kontrollerar omvandlinge- gaden, kan ett värde för förhållandet Ü;/Mk, som närmar sig 1,5 uppnås. Detta förfarande beskrivas av J.H. Duerksen och A.E.The polyvinylbenzenes can also be prepared by using free radical catalysts of standard type, such as those specified above, under such conditions that only partial conversion happens. (30 to 80%) of monomer to polymer By regulating catalyst to monomer ratio and controls the conversion street, a value for the ratio Ü; / Mk, which approaches 1.5 achieved. This procedure is described by J.H. Duerksen and A.E.

Hamieiec, J. P61y.sc. Part o, nr 25, 155-166 (1968) samt L.H. Peebies, Mol.Wt. Dist. in Polymers, Interscience (1971) vilkas innehåll Polymeren kan isoleras medelst härmed upptages i föreliggande text. 10 15 20 25 50 35 Ä0 7700670-8 l2 standardmetoder men isoleras företrädesvis genom de-förflyktigande i en strängsprutmaskin med skruv för att giva väsentligen monomer- fria polymergryn.Hamieiec, J. P61y.sc. Part o, No. 25, 155-166 (1968) and L.H. Peebies, Mol.Wt. Dist. in Polymers, Interscience (1971) whose content The polymer can be isolated by hereby incorporated into the present text. 10 15 20 25 50 35 Ä0 7700670-8 l2 standard methods but is preferably isolated by de-volatilization in a screw extruder to provide substantially monomeric free polymer groats.

De enligt uppfinningen användbara polyvinylbensenerna kan också beredas medelst vanlig lösnings-, massa- eller emulsions- friradikalteknik. I molekylviktsfördelning till exempel från ca*2 till ca 8.Genmnvalav I dessa områden erhålles polymerer med bredare en polyvinylbensen med hög medelmolekylvikt, till exempel kring l x lO , kan den breda molekylviktsfördelníngen från ca 2 till 8 användas för att åstadkomma terapeutiskt säkra polyvínylbensensulfo- nater. Vid en medelmolekylvikt av ca 250 000, kräves molekylvikts- fördelningar av från ca 2,5 till ca 30 för att tillförsäkra om att ett terapeutiskt säkert polyvinylbensensulfonat erhålles.The polyvinylbenzenes useful in the invention can can also be prepared by means of ordinary solution, mass or emulsion free radical technology. IN molecular weight distribution for example from about * 2 to about 8.Genmnvalav In these areas, polymers with wider ones are obtained a high average molecular weight polyvinylbenzene, for example around l x 10, the broad molecular weight distribution can be from about 2 to 8 be used to provide therapeutically safe polyvinylbenzenesulfonate nater. At an average molecular weight of about 250,000, the molecular weight is required. distributions of from about 2.5 to about 30 to ensure that a therapeutically safe polyvinylbenzenesulfonate is obtained.

Anjonísk sampolymerisation kan vanligen endast giva "segment"- polymerisat när ett förhållande MW/fiñ lägre än 1,3 kräves. Två monomerer sampolymeriseras medelst anjonisk mekanism, varvid en monomer reagerar med polymeranjonen hos den andra monomeren, till exempel vid sampolymerisation av styren och metylmetakrylat, en initiator såsom n-butyllitium användes och styrenen polymeriseras till önskad molekylvikt. Metylmetakrylat tillsättes sedan poly- meranjonerna och polymeriseras vid slutet av varje polystyrenkedja för bildning av segmentpolymerer. Mobomerer lämpade för andändning vid anjonisk sampolymerisatíon är de, vilka polymeriserar genom anjonisk mekanisk och icke uppvisar funktionella grupper såsom kaboxi, hydroxi och liknande, som förstör en anjon. Efter-sulfo- nering åstadkommer en sampolymer innehållande segment av polyvinyl- bensensulfonat och poly(metylmetakrylat). W_m När sampolymerer beredes med friradikalkatalysatorer, är be- gränsningen vad gäller typer av användbara sammonomerer mindre strikt än vid anjonisk polymerisation. Vilken som helst monomer som motstår efter-sulfonering, kan användas inkluderande akrylater, metakrylater, vinylnitriler, vinylkarboxylsyror, olefiner, vinyl- estrar samt andra monomerer innefattade i formel II ovan.Anionic copolymerization can usually only yield "segments" - polymer when a ratio MW / fi ñ lower than 1.3 is required. Two monomers are copolymerized by anionic mechanism, wherein a monomer reacts with the polymer anion of the other monomer, to examples of copolymerization of styrene and methyl methacrylate, a initiator such as n-butyllithium is used and the styrene is polymerized to the desired molecular weight. Methyl methacrylate is then added to the meranions and polymerized at the end of each polystyrene chain for the formation of block polymers. Mobomers suitable for breathing in anionic copolymerization are those which polymerize through anionic mechanical and does not have functional groups such as kaboxi, hydroxy and the like, which destroy an anion. Post-sulfo produces a copolymer containing segments of polyvinyl benzenesulfonate and poly (methyl methacrylate). W_m When copolymers are prepared with free radical catalysts, the limitation in terms of types of useful comonomers is smaller strictly than in anionic polymerization. Any monomer like resists post-sulfonation, can be used including acrylates, methacrylates, vinyl nitriles, vinyl carboxylic acids, olefins, vinyl esters and other monomers included in formula II above.

Det andra förfarandet för framställning av produkterna (I) en- ligt uppfinningen nämnda ovan innefattar polymerisation eller sampo- lymerisation av salter, estrar eller amider av vinylbensensulfonsyra och därtill hörande derivat. Särskilda exempel på användbara sammono- merer inkluderar akrylater, metakrylater, vinylnítriler, vinylsyror såsom metakryl- och akrylsyra, krotonater, Qlefíner, anhydrider, vi- nylestrar, vünfletfing vüwlüüfier, vinylhalogenider, vínylamider, vi- nylketoner jämte andra vanliga vinyl- och vinylidenmonomerer. 10 15 20 25 30 35 HO 77006 70-8 l5 Föredragna monomerer är metylmetakrylat, metakrylsyra, akrylsyra, metakrylamid, maleinsyraanhydrid, akrylnitril, N-metyl-maleimid samt styren. Vanligen är halten sulfonmonomer minst 50% av monomerenheterna och företrädesvis högre än 60%.The second process for the manufacture of products (I) according to the invention mentioned above comprises polymerization or copolymerization. lymerization of salts, esters or amides of vinylbenzenesulfonic acid and associated derivatives. Specific examples of useful harmonics more include acrylates, methacrylates, vinyl nitriles, vinyl acids such as methacrylic and acrylic acid, crotonates, clefins, anhydrides, nyl esters, vün fl et fi ng vüwlüü fi er, vinyl halides, vinylamides, vi- nyl ketones as well as other common vinyl and vinylidene monomers. 10 15 20 25 30 35 HO 77006 70-8 l5 Preferred monomers are methyl methacrylate, methacrylic acid, acrylic acid, methacrylamide, maleic anhydride, acrylonitrile, N-methyl-maleimide as well as styrene. Usually the content of sulfone monomer is at least 50% monomer units and preferably higher than 60%.

Molekylvikt är en begränsande parameter vad gäller viskosi- teten hos polymerläkemedelslösningarna och i syfte att undvika reaktionsblandningens galning under sulfonering. Sålunda är en praktisk övre gräns för molekylvikt för en osulfonerad polymer eller sampolymer l 000 000.Molecular weight is a limiting parameter in terms of viscosity. the density of the polymeric drug solutions and in order to avoid the madness of the reaction mixture during sulfonation. Thus is one practical upper molecular weight limit for an unsulfonated polymer or copolymer 1,000,000.

Inom uppfinningens ram ligger icke-toxiska farmakologiskt godtagbara salter av polymererna. Allmänt ligger vilken som helst bas, som bildar salt med syrorna och vars katjon besitter farma- kologiska egenskaper, som icke orsakar menlig fysiologisk verkan vid upptagande av kroppssystemet, inom uppfinningens ram och lämp- liga katjoner inkluderar sålunda exempelvis katjoner av alkalimetall- och alkaliska jordartsmetaller, zink, aluminium, järn ochlampæfsamt katjonerna av ammoniak, primära, sekundära och tertiära aminer såsom mono-lägre alkylaminer såsom t-butylamin, di-lägre alkylaminer såsom diisopropylamin, tri-lägre alkylaminer såsom trietylamin, kvävehaltiga heterocykliska aminer till exempel piperidin samt alkanolaminer såsom trietanolamin. lnom uppfinningens ram ligger även ester- samt amidderivat av sulfonsyrorna (I) framställda enligt konventionella förfaranden välkända för fackmännen på området och i sådan utsträckning att dessa derivat är både icke-toxiska och fysiologiskt godtagbara för kroppssystemet och representerar en mindre (lägre än 50%) av de totala produktmonomerenheterna samt anses de vara funktionellt likvärdiga med sulfonsyrorna och deras salter.Non-toxic pharmacologically within the scope of the invention acceptable salts of the polymers. In general, any base, which forms salt with the acids and whose cation possesses pharmaceutical ecological properties, which do not cause adverse physiological effects in the incorporation of the body system, within the scope of the invention and Thus, cations include, for example, alkali metal cations and alkaline earth metals, zinc, aluminum, iron and lampshades the cations of ammonia, primary, secondary and tertiary amines such as mono-lower alkylamines such as t-butylamine, di-lower alkylamines such as diisopropylamine, tri-lower alkylamines such as triethylamine, nitrogen-containing heterocyclic amines such as piperidine and alkanolamines such as triethanolamine. Within the scope of the invention are also ester and amide derivatives of the sulfonic acids (I) prepared according to conventional procedures well known to those skilled in the art and to such an extent that these derivatives are both non-toxic and physiologically acceptable body system and represents a smaller (less than 50%) of the total product monomer units and are considered to be functional equivalent to the sulfonic acids and their salts.

Poly(vinylbensensulfonsyra) (-syror) äger större tendens att sönderdelas av aktiniskt ljus eller värme än motsvarande saltr och bör icke uppvärmas till högre temperatur än l00°C och bör lagras i ljusskyddade behållare eller stabiliseras lämpligt medelst kemiska metoder.Poly (vinylbenzenesulfonic acid) (acids) have a greater tendency to decomposed by actinic light or heat than the corresponding salt and should not be heated to a temperature higher than 100 ° C and should be stored in light-protected containers or is suitably stabilized by chemical methods.

Följande exempel illustrerar beredningen av några produkter enligt uppfinningen.The following example illustrates the preparation of some products according to the invention.

Exempel l - Poly(vinylbensen) Steg A - Titrering av n-butyllitium En lösning av n-butyllitium i hexan (2,HM, 2 ml)sätmm v samt och droppvis till en blandning av dietyleter (5 ml) samt destillerat vatten (5 ml) i en Erlenmeyerkolv. När tillsatsen är fullständig, tvättas kolvväggarna med destillerat vatten samt en droppe av l-procentig 10 15 20 25 BO 55 H0 7700670-8 lä (vikt) bromfenolblålösning tillsättes. Lösningen titreras med saltsyra (0,l00N) til”s den blå färgen försvinner.Example 1 - Poly (vinylbenzene) Step A - Titration of n-butyllithium A solution of n-butyllithium in hexane (2, HM, 2 ml) sat and dropwise to a mixture of diethyl ether (5 ml) and distilled water (5 ml) in an Erlenmeyer flask. When the additive is complete, wash the piston walls with distilled water and a drop of 1% 10 15 20 25 STAY 55 H0 7700670-8 leeward (weight) bromophenol blue solution is added. The solution is titrated with hydrochloric acid (0.100N) until the blue color disappears.

/Det totala basinnehållet i initiatorn bestämmes på följande sätt: ml av 0,lON HCl (normalitet hos H01) =mmolerav bas per 2 ml n-butyllitium/. Närvarande baser andra än n-butyllitium bestämmes genom tillsats av en lösning av n-butyllitium i hexan (2 ml) till ren och torr'allylbrnmid under kvävgasatmosfär. Destillerat vatten tillsättes sedan tillsammans med en droppe l-procentig bromfenol- blått. Titrering av denna blandning med saltsyra giver koncentra- tionen av den återstående basen, enligt ovanstående ekvation./ The total base content of the initiator is determined as follows method: ml of 0.1ON HCl (normality of H01) = molar base based on 2 ml n-butyllithium /. Bases other than n-butyllithium are determined by adding a solution of n-butyllithium in hexane (2 ml) to pure and dry 'allylbrnmide under a nitrogen atmosphere. Distilled water is then added together with a drop of 1% bromophenol blue. Titration of this mixture with hydrochloric acid gives concentrated of the remaining base, according to the above equation.

Detta giver antalet millimoler av andra närvrande baser.This gives the number of millimoles of other present bases.

Eftersom lösningen "2,ÄM" giver ett totalt basinnehåll av 2,63M och ett restbasinnehåll av 0,l5M är det sanna innehållet n-butyllitium 2,U8M, dvs (2,63-0,15).Since the solution "2, ÄM" gives a total base content of 2.63M and a residual base content of 0.55M is the true content of n-butyllithium 2, U8M, i.e. (2.63-0.15).

Steg B -~Anjonisk polymerisation av vinylbensen Bensen (1200 ml) i en torr och rundbottnad, med tre halsar försedd kolv volym 2 liter och utrustad med en trevägs avstäng- ningsventil, återflödeskondensor, magnetisk omrörarstång samt ter- mometer bringas till 6000 under argon. Ä0 ml bensen överföres till en torr 100 ml kolv under argon, varefter vinylbensen (0,H ml, 0,36 g, 5,5 mmol) samt n-butyllitium i hexan (0,5 ml av 2,Ä8M lösning, l,2H mmol) tillsättes. Denna initiatorblandning hålles vid rumstemperatur i ca 15 minuter, under vilken tidsperiod den lysande orange färgen hos vinylbensen- och n-butyllitium-addukten blir synlig. Denna initiatorlösning sättes till den varma bensenen (1 160 ml) till dess en ljust gul färg kvarstår i den varma reak- tionsmiljön under minst 30 minuter för att avlägsna föroreningar.Step B - ~ Anionic polymerization of vinylbenzene Benzene (1200 ml) in a dry and round bottom, with three necks fitted piston volume 2 liters and equipped with a three-way shut-off valve, reflux condenser, magnetic stir bar and torque is brought to 6000 under argon. Ä0 ml of benzene is transferred to a dry 100 ml flask under argon, then vinylbenzene (0.1 ml, 0.36 g, 5.5 mmol) and n-butyllithium in hexane (0.5 mL of 2.0 M) solution, 1.2H mmol) is added. This initiator mixture is kept at room temperature for about 15 minutes, during which time period it the bright orange color of the vinylbenzene and n-butyllithium adduct becomes visible. This initiator solution is added to the hot benzene (1 160 ml) until a light yellow color remains in the warm reaction environment for at least 30 minutes to remove contaminants.

En mängd av Ä0 ml av renad bensen sättes till en andra torr kolv med volym 100 ml under argon och en andra initiatorlösning beredes enligt ovan. Detta giver en lösning av 0,03lM i initiator. Ben- senen (1 120 ml) kyles till 1000 och vinylbensen (110 ml, 100 g) tillsättes. ning vid 1000 till dess en svagt gul färg kvarstår i 30 minuter.An amount of 00 ml of purified benzene is added to a second dry flask with a volume of 100 ml under argon and a second initiator solution is prepared as above. This gives a solution of 0.03 lM in initiator. Bone- the tendon (120 ml) is cooled to 1000 and vinylbenzene (110 ml, 100 g) is added. at 1000 until a faint yellow color persists for 30 minutes.

Den resulterande lösningen värmes till 3000 och 16 ml av ovan nämnda Denna lösning titreras med en nyberedd initiatorlös- 0,03lM initiatorlösning (0,5 mmol initiator) tillsättes snabbt i en portion under kraftig omröring. Inom 10 minuter utvecklas en 3000 exoterm reaktion. Inom 20 minuter är reaktionsblandningen mycket vískös. Den nxterma reaktionen avklingar efter l timme.The resulting solution is heated to 3000 and 16 ml of the above This solution is titrated with a freshly prepared initiator solution. 0.03lM initiator solution (0.5 mmol initiator) is added rapidly in a portion while stirring vigorously. Within 10 minutes, one develops 3000 exothermic reaction. Within 20 minutes, the reaction mixture is very viscous. The thermal reaction subsides after 1 hour.

Den resulterande vískösa och orange lösningen hålles vid 5000 i 1,5 timmar, och kyles därefter till omgivande temperatur. Ungefär 1 ml isopropanol tillsättes för att kväva reaktionen. Den 10 15 20 25 BO (J) U'ï HO 77006 70~8 15 resulterande färglösa lösningen överföres till en separertratt och sättes långsamt och droppvis till tre liter isopropanol under kraf- tig omröring. God skjuvningsverkan är här nödvändig för att giva ett finfördelat prov. Den vita polyvinylbensenen samlas genom Äterstående isopropanol avlägsnas under vakuum för Analys medelst gel- titrering. att giva 100 g polyvinylbensen (utbyte 100 %). permeatationskromatografi visar ett värde för Üw/Én lika med 1,13 och en molekylvikt av 221 000.The resulting viscous and orange solution is kept at 5000 in 1.5 hours, and then cooled to ambient temperature. Approximately 1 ml of isopropanol is added to quench the reaction. The 10 15 20 25 STAY (J) U'ï HO 77006 70 ~ 8 15 the resulting colorless solution is transferred to a separatory funnel and slowly and dropwise to three liters of isopropanol under stirring. Good shear effect is necessary here to give a finely divided sample. The white polyvinylbenzene collects through The remaining isopropanol is removed in vacuo Analysis by gel titration. to give 100 g of polyvinylbenzene (yield 100%). permeation chromatography shows a value for Üw / Én equal to 1.13 and a molecular weight of 221,000.

Genom att huvudsakligen följa förfarandet beskrivet i exempel l ovan och användande 100 g vinylbensen samt 2,3, 0,28 och 0,13 mmol n-butyllitium, erhålles polyvinylbensener med en molekylvikt av 49 ooo, 1150 ooo respektive 970 ooo, eemtilw/ían ev 1,17, 1,08 respektive 1,05.By mainly following the procedure described in the example 1 above and using 100 g of vinylbenzene and 2.3, 0.28 and 0.13 mmol n-butyllithium, polyvinylbenzenes having a molecular weight of 49 ooo, 1150 ooo and 970 ooo, respectively, eemtilw / ían ev 1.17, 1.08 respectively 1.05.

Exempel 2 - Poly(natriumvinylbensensulfonat) (M = 6Ä2 000) 100 g peiyvinyibeneen mean = 321 ooo een law/Mn = 3,8 (Aidrien Chemical Co) sulfoneras genom att man huvudsakligen följer för- farandet enligt exempel 5 för att giva en polymer med en'förutsagd molekylvikt av ca'\*6H2 000 samt förutsagt värde Üw/Mn = 3,8.Example 2 - Poly (sodium vinylbenzenesulfonate) (M = 6,0002) 100 g peiyvinyibeneen mean = 321 ooo a law / Mn = 3.8 (Aidrien Chemical Co) is sulfonated by mainly following the procedure of Example 5 to give a polymer with a predicted molecular weight of about 6H2,000 and predicted value Üw / Mn = 3.8.

Polymeren ultrafiltrerades genom en enhet med 80 000 avskurna ihåliga fibrer.The polymer was ultrafiltered through an 80,000 cut unit hollow fibers.

ExempeL 6 - Poly(natriumvinylhensensulfonat) Svaveltrioxid (ll5,3 g, l,MH moler) sättes till en kyld (-1000) lösning av etylendiklorid (5 liter) samt dikloretyleter (H11 g, 2,88 moler). 0,9 mol) med en viskositetsmedelmolekylvikt av 200 000 samt Üw/Mg = 1,1 i vattenfri etylendiklorid (1000 ml) tillsättes sedan långsamt, varvid tillsatsröret hålles ovanför ytan och temperaturen hâlles mellan -1000 och -500. Efter fullständig tillsats av polystyren- lösningen, medgives reaktionsblandningen att värmas till 1500 och hålles vid denna temperatur under fyra timmar. Avjoniserat vatten ü 000 ml) tillsättes och reaktionsblandningen omröres i 15 minuter.Example 6 - Poly (sodium vinylhene sulfonate) Sulfur trioxide (115.3 g, 1.1 MH moles) is added to a cooled (-1000) solution of ethylene dichloride (5 liters) and dichloroethyl ether (H11 g, 2.88 moles). 0.9 mol) with a viscosity average molecular weight of 200,000 and Üw / Mg = 1.1 in anhydrous ethylene dichloride (1000 ml) is then added slowly, wherein the additive tube is kept above the surface and the temperature is maintained between -1000 and -500. After complete addition of polystyrene solution, allow the reaction mixture to warm to 1500 ° C and kept at this temperature for four hours. Deionized water (000 ml) is added and the reaction mixture is stirred for 15 minutes.

Vattenbaserad natriumhydroxid (50 %) sättes till ett pH av 7-10 och får Det organiska skiktet En lösning av filtrerad polyvinylbensen (100 g, omröringcn fortsättes i 50 minuter. Reaktionsblandningen undergå fasseparation under ca 12 timmar. avlägsnas, och kvarvarande skikt av vatten samt po1y(vinylbensen- sulfonat)~salt uppvärmes till 5000 under ett partiellt vakuum av ca BUU mm Hg för att avlägsna eventuellt resterande organiskt lös- ningsmudel. Roaktionnblandningen utspädes sedan med en lika volym färst avjoniserat vatten (prouenthalten fasta partiklar vid denna punkt är ungefärligen 2,ü %). Natriumsulfat avlägsnas genom ultra- filtrering, varvid utloppslösningsströmmen recirkuleras till 10 20 25 30 35 H0 7700670-8 16 Färskt avjoniserat vatten sättes till tillförsel- Permeatet samlas tillförseltanken. tanken för att upprätthålla ett konstant tryck. i en separat mottagare och undersökas periodiskt med avseende på polymerinnehåll med användning av en halt av ett kvaternärt salt samt ett oorganiskt salt medelst konduktivitetsmätningar. För det fall en fällning observeras, måste díalysen stoppas och membranet Ultrafiltreringen stoppas när permeatets motstånd mätes med När saltet avlägsnats, utbytas- en konduktivitetsbrygga vid 8-10 000 ohm/cm. koncentreras den resterande lösningen för att giva ett utbyte på 90f95 % av poly(natriumvinylbensensulfonat) med en viskositetsmedel- molekyivikt av ca 1400 000 och MW/Mn lägre än 1,2.Aqueous sodium hydroxide (50%) is added to a pH of 7-10 and may The organic layer A solution of filtered polyvinylbenzene (100 g, stirring is continued for 50 minutes. The reaction mixture undergo phase separation for about 12 hours. removed, and residual layers of water and poly (vinylbenzene) sulfonate salt is heated to 5000 under a partial vacuum of about BUU mm Hg to remove any remaining organic solution ningsmudel. The reaction mixture is then diluted with an equal volume first deionized water (prouenthalten solid particles at this point is approximately 2, ü%). Sodium sulfate is removed by ultra- filtration, whereby the effluent stream is recycled to 10 20 25 30 35 H0 7700670-8 16 Fresh deionized water is added to the supply The permeate is collected the supply tank. the idea of maintaining a constant pressure. in a separate receiver and is periodically examined with respect to polymer content using a content of a quaternary salt and an inorganic salt by conductivity measurements. For it if a precipitate is observed, the dialysis must be stopped and the membrane Ultrafiltration is stopped when the resistance of the permeate is measured Once the salt has been removed, exchange a conductivity bridge at 8-10,000 ohms / cm. concentrate the remaining solution to give a yield 90f95% of poly (sodium vinylbenzenesulfonate) with a viscosity agent molecular weight of about 1400,000 and MW / Mn lower than 1.2.

Exempel U - Sampolymer av natríumvinylbensensulfonat och metakrylsyra (M = 615 0OO)(2:l) En lösning av avjoniserat vatten (50 ml) (0,66 g, 0,009? mol, 50 %) i en rundbottnad kolv med volym 500 ml och försedd med tre halsar samt mekanisk omrörare, termometer, dropp- tratt samt återflödeskondensor uppvärmes till 6000 över en period på 10 minuter. En andra lösning av natriumvinylbensensulfonat (6l,8 g, 0,296 mol) samt metakrylsyra (l2,9 g, 0,lH98 mol) i vatten (225 ml) vid UOOC tillsättes reaktionskolven över en period av 17 minuter. Den resulterande lösningen omröres över vatten (20 timmar) vid 6000. Därefter kyles lösningen till rumstemperatur och neutraliseras till pH 7,7 genom tillsats av en natriumhydroxidlös- ning (l0,0 g, 0,125 mol, 50 %). Den neutraliserade lösningen dialyseras i M8 minuter mot rinnande avjoniserat vatten,koncentre- och väteperoxid ras samt frystorkas för att giva 60 g sampolymer i form av en ljust brun fast produkt (M = 615 000, MW/finš2,É) medelst gelpermeationskro- matografi Exempel 5 - Sampolymer av vinylbensensulfonat och metakrylsyra (M = B50 o>oo)(2,117=1) Följande lösning beredes i en kolv samt får stå, under ett täcke av kvävgas, i rumstemperatur i 13 dagar: Natrium-vinylbensensulfonat (duPont) 9l%.... . . . . . . _... 61,8 g, (0,27Ä mol) Metakrylsyra ................l2,9 g, (0,l5 mol) Vatten ......................260 ml Ammoniumpersulfat .......... 0,5 g (0,0022 mol) Lösningen neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av natrium- hydroxidlösning (l9,5 g, 0, l28mol) samt dialyseras mot rinnande avjoniserat vatten i 2ü timmar. Den dialyserade lösningen kon- centreras samt frystorkas för att giva 27,8 g av sampolymeren 10 15 20 30 UO 77006 70-8 I 17 såsom en vit fast produkt (M = 850 000). MW/in = 2,55 medelst gel- permeationskromatografi.Example U - Copolymer of sodium vinylbenzenesulfonate and methacrylic acid (M = 615 000) (2: 1) A solution of deionized water (50 ml) (0.66 g, 0.009 mol, 50%) in a 500 ml round bottom flask and equipped with three necks and mechanical stirrer, thermometer, drip funnel and reflux condenser are heated to 6000 over a period in 10 minutes. A second solution of sodium vinylbenzenesulfonate (61, 8 g, 0.296 mol) and methacrylic acid (1.2.9 g, 0.1H98 mol) in water (225 ml) at 0 ° C is added to the reaction flask over a period of 17 minutes. The resulting solution is stirred over water (20 hours) at 6000. Then the solution is cooled to room temperature and neutralized to pH 7.7 by the addition of a sodium hydroxide solution (10.0 g, 0.125 mol, 50%). The neutralized solution dialyzed for M8 minutes against running deionized water, concentrated and hydrogen peroxide and lyophilized to give 60 g of copolymer in the form of a light brown solid product (M = 615,000, MW / fi nš2, É) by means of gel permeation matography Example 5 - Copolymer of vinyl benzenesulfonate and methacrylic acid (M = B50 o> oo) (2,117 = 1) The following solution is prepared in a flask and allowed to stand, under one nitrogen blanket, at room temperature for 13 days: Sodium vinylbenzenesulfonate (duPont) 9l% ..... . . . . . 61.8 g, (0.27 Å mol) Methacrylic acid ................ l2.9 g, (0.5 mol) Water ...................... 260 ml Ammonium persulfate .......... 0.5 g (0.0022 mol) The solution is neutralized to pH 7.5 by adding sodium hydroxide solution (19.5 g, 0.28 mol) and dialyzed against running deionized water for 2ü hours. The dialyzed solution was centered and lyophilized to give 27.8 g of the copolymer 10 15 20 30 UO 77006 70-8 I 17 such as a white solid product (M = 850,000). MW / in = 2.55 by gel permeation chromatography.

Exempel 6 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakryl- âíïâ M = 628 100 (2,2:l) Kvävgas bubblas genom en lösning av natriumvinylbensensul- fonat (6l,8 g, O,2?ü mol, 91,5 %) samt metakrylsyra (l2,9 g, 0,lÄ98 mol) i avjoniserat vatten (255 ml) i en rundbottnad kolv med volym 500 ml och försedd med tre halsar, mekanisk omrörare, termometer, âterflödeskondensor samt kvävgasbubblare under l timmes tid i syfte att avluft lösningen. Lösningen, under kvävgas, upp- värmes till 5000 och väteperoxid (l,32 g, 0,135 mol, 55 %) tillsättes.Example 6 - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and methacrylic âíïâ M = 628 100 (2.2: 1) Nitrogen gas is bubbled through a solution of sodium vinylbenzene sulfur phonate (61, 8 g, 0.2 μmol, 91.5%) and methacrylic acid (1.2.9 g, 0.98 mol) in deionized water (255 ml) in a round bottom flask with a volume of 500 ml and equipped with three necks, mechanical stirrer, thermometer, reflux condenser and nitrogen bubbler for 1 hour time in order to vent the solution. The solution, under nitrogen, is heated to 5000 and hydrogen peroxide (1.3 g, 0.135 mol, 55%) is added.

Denna polymerisationsblandning omröres vid 5000 under kväve i 20 timmar, kyles och neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av 50 % vattenbaserad natriumhydroxid (l2,2 g, 0,l525 mol). Den neutraliserade lösningen dialyseras i H8 timmar i rinnande avjonise~ rat vatten, koncentreras till 600 ml samt lyofiliseras i EH timmar för att giva.62,H g sampolymer (M = 628 100).This polymerization mixture is stirred at 5000 under nitrogen for 20 h hours, cooled and neutralized to pH 7.5 by adding 50% aqueous sodium hydroxide (1.2 g, 0.125 mol). The neutralized solution is dialyzed for H8 hours in running deionized water, concentrated to 600 ml and lyophilized for EH hours to give 62. H g copolymer (M = 628,100).

Genom att i huvudsak följa förfarandet enligt exempel 6 erhålles sampolymerer med följande förhållande och molekylvikt: a. svBs(2)/MAA(1) M = 915 100 b. svBs(2)/MAA(1) M = 686 1150; fiw/lïn = 2,8 Exempel 7 - Po]y(ammoniumvinylbensensulfonat) En lösning av poly(natriumvinylbensensulfonat) föres genom en pelare avAMBERLITE IRJQO i H+-form, för att omvandla polymerens natriumsalt till den fria syran. Lösningen titreras för att bestämma mekv av H+/ml. Denna lösning omröres sedan med en ekvimolär mängd av en 29,8% ammoniumhydroxidlösning i en timme.By essentially following the procedure of Example 6 copolymers are obtained with the following ratio and molecular weight: a. svBs (2) / MAA (1) M = 915 100 b. svBs (2) / MAA (1) M = 686 1150; fi w / line = 2.8 Example 7 - Poly) (ammonium vinylbenzenesulfonate) A solution of poly (sodium vinylbenzenesulfonate) is passed through a column of AMBERLITE IRJQO in H + form, to convert the polymer sodium salt to the free acid. The solution is titrated to determine meq of H + / ml. This solution is then stirred with a equimolar amount of a 29.8% ammonium hydroxide solution for one hour.

Lösningen lyofiliseras för att giva poly(ammoniumvinylbensen- sulfonat). 7 I Exempel 8 - Glycinsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En lösning av poly(vinylbensensulfonsyra) omröres med glycin i en timme, koncentreras samt lyofiliseras för att giva glycin- saltet av poly(vinylbensensulfonsyra).The solution is lyophilized to give poly (ammonium vinylbenzene). sulfonate). 7 I Example 8 - Glycine salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid) A solution of poly (vinylbenzenesulfonic acid) is stirred with glycine for one hour, concentrated and lyophilized to give glycine the salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid).

Exempel 9 - Kalciumsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En lösning av poly(natriumvínylbensensulfonat) i vatten föres genom en pelare ai AMBERLITE2 IR 120, Ca++~fOrm, för att utbyta Na+ mot Ca++. Effluenten från denna pelare koncentreras samt frystorkas för att giva kalciumsaltet av poly(vinylbensensulfonsyra).Example 9 - Calcium salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid) A solution of poly (sodium vinylbenzenesulfonate) in water passed through a column ai AMBERLITE2 IR 120, Ca ++ ~ fOrm, to replace Na + with Ca ++. The effluent from this column is concentrated as well lyophilized to give the calcium salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid).

Exempel 10 - Magnesiumsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En dialyserad lösning av poly(vinylbensensulfonsyra) från 10 1 É» 20 25 NO 77 006 70- 8 18 exempel 7 (150 mekv) omröres över vatten med magnesiumkarbonat (7,3 g, 129,2 mekv Mg++). Denna lösning filtreras för att avlägsna eventuella fasta olösta partiklar och dialyseras därefter i H8 timmar.Example 10 - Magnesium salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid) A dialyzed solution of poly (vinylbenzenesulfonic acid) from 10 1 É » 20 25 NO 77 006 70- 8 18 Example 7 (150 meq) is stirred over water with magnesium carbonate (7.3 g, 129.2 meq Mg ++). This solution is filtered to remove any solid undissolved particles and then dialyzed for H8 hours.

Den resulterande lösningen koncentreras samt frystorkas för att giva magnesiumsaltet av poly(vinylbensensulfonsyra).The resulting solution is concentrated and lyophilized to give the magnesium salt of poly (vinylbenzenesulfonic acid).

Exempel ll - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och etyl- metakrylat (2,5:l) Steg A - Sampolymer av vinylbensen och etylmetakrylat En lösning av vinylbensen (78 g, 0,75 mol), etylmetakrylat (5U,2 g, 0,50 mol), bensoylperoxid (3,0 g, 0,011 mol) samt toluen (70 ml) i en 1 liters rundbottnad kolv försedd med mekanisk om- rörare, termometer, återflödeskondensor samt tillsatstratt, upp- värmes till återflöde (11H°C). vinylbensen (26 g , 0,25 mol), etylmetakrylat (l1,ü g, 0,10 mol) och bensoylperoxid (1,0 g,0,00H mol) i toluen (H00 ml) sillsättes via tíllsatstratten över en period av fyra timmar. Ãterflödet Lösningen indunstas sedan En andra lösning innehållande fortgår under ytterligare två timmar. till torrhet och den glasartade återstoden löses i aceton (500 ml).Example 11 - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and ethyl methacrylate (2.5: 1) Step A - Copolymer of vinylbenzene and ethyl methacrylate A solution of vinylbenzene (78 g, 0.75 mol), ethyl methacrylate (5U, 2 g, 0.50 mol), benzoyl peroxide (3.0 g, 0.011 mol) and toluene (70 ml) in a 1 liter round bottom flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer, reflux condenser and addition funnel, heated to reflux (11H ° C). vinylbenzene (26 g, 0.25 mol), ethyl methacrylate (11 μg, 0.10 mol) and benzoyl peroxide (1.0 g, 0.00H mol) in toluene (H00 ml) are sieved via the addition funnel over a period of four hours. The effluent The solution is then evaporated A second solution containing continues for another two hours. to dryness and the glassy residue is dissolved in acetone (500 ml).

Polymeren isoleras genom att acetonlösningen hälles i metanol (5 000 ml) under omröring. Sampolymeren uppsamlas samt torkas över natten i vakuumugn vid HOOC för att giva 110,0 g (utbyte 100%) :u-zlupo l ym rer .The polymer is isolated by pouring the acetone solution into methanol (5,000 ml) with stirring. The copolymer is collected and dried over overnight in a vacuum oven at HOOC to give 110.0 g (yield 100%) : u-zlupo l ym rer.

Steg B - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och Étïlmgtakrylat fill en lösning av svaveltrioxid(sulfan B) (ül,5 g, 0,52 mol) i symmetrisk dikloretyleter (lüš g, 1,0 mol) och etylendiklorid (700 ml) vid -1ü°C i en två liters rundbottnad kolv försedd med termometer, mekanisk omrörare samt tillsatstratt sättes en lösning av I en sampolymer av vinylbensen och etylmetakrylat (53 g) i etylendi- klorid (350 ml) vid ~l5°C över en period av 12 minuter. Kylbadet borttages sedan och reaktionsblandningen får stå för att antaga En skär fast produkt Eventuella rumstemperatur över en period av tre timmar. avskiljes genom filtrering och löses i vatten (600 ml). resterande organiska lösningsmedel avlägsnas och lösningen neutraliseras till pH 7,8 genom tillsats av natriumhydroxid- lösning (50 g, 0,625 mol, 50%). lyseras i H8 timmar, koncentreras samt frystorkas för att giva Den neutraliserade lösningen dia- 80,5 g nampolymer med molekylvikt 750 000.Step B - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and Ethyl acrylate fill a solution of sulfur trioxide (sulfan B) (μl, 5 g, 0.52 mol) in symmetrical dichloroethyl ether (lüš g, 1.0 mol) and ethylene dichloride (700 ml) at -1ü ° C in a two liter round bottom flask equipped with thermometer, mechanical stirrer and addition funnel a solution of I a copolymer of vinylbenzene and ethyl methacrylate (53 g) in ethylene chloride (350 ml) at ~ 15 ° C over a period of 12 minutes. The cooling bath is then removed and the reaction mixture is allowed to stand A cut solid product Any room temperature over a period of three hours. Separate by filtration and dissolve in water (600 ml). residual organic solvents are removed and the solution neutralized to pH 7.8 by the addition of sodium hydroxide solution (50 g, 0.625 mol, 50%). lysed for H8 hours, concentrated and lyophilized to give The neutralized solution was 80.5 g of nampolymer with a molecular weight of 750,000.

Exempel 12 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och met- akrylsyra (l,0:l,2) En lösning av vatten (50 ml) och ammoniumpersulfat (2,0 g, M7 10 15 20 f n LI| CH 40 7700670-8 19 0,087 mol) i en rundbottnad kolv med tre halsar och volym 500 ml samt utrustad med mekanisk omrörare, termometer, dropptratt och åter- flödeskondensor uppvärmes till 80°C under en period av 30 minuter och en lösning av natriumvinylbensensulfonat (20,6 g, 0,l mol) samt metakrylsyra (8,6 g, 0,1 mol) i vatten (100 ml) tillsättes över en period av 17 minuter. Den resulterande lösningen uppvärmes till 80-8200 i fyra timmar samt får stå över natten för att svalna. Den svalade lösningen neutraliseras till pH 7,1 genom tillsats av natriumhydroxidlösning (8,0 g, 0,1 mol, 50 %). Lösningen dialyseras i H8 timmar mot rinnande avjoniserat vatten, koncentreras till ca 200-250 ml samt frystorkas sedan för att giva 22,9 g (utbyte 78,6%) av sampolymeren i form av en fast vit produkt. NMR-analys bekräfuu'att detta är en polymer med förhållandet l:l,2.Example 12 - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and meth. acrylic acid (1.0: 1.2) A solution of water (50 ml) and ammonium persulphate (2.0 g, M7 10 15 20 f n LI | CH 40 7700670-8 19 0.087 mol) in a round bottom flask with three necks and volume 500 ml and equipped with a mechanical stirrer, thermometer, dropping funnel and return flow condenser is heated to 80 ° C for a period of 30 minutes and a solution of sodium vinylbenzenesulfonate (20.6 g, 0.1 mol) and methacrylic acid (8.6 g, 0.1 mol) in water (100 ml) is added over one period of 17 minutes. The resulting solution is heated to 80-8200 for four hours and allowed to stand overnight to cool. The the cooled solution is neutralized to pH 7.1 by adding sodium hydroxide solution (8.0 g, 0.1 mol, 50%). The solution is dialyzed in H8 hours against running deionized water, concentrated to approx 200-250 ml and then lyophilized to give 22.9 g (yield 78.6%) of the copolymer in the form of a solid white product. NMR analysis confirmed this is a polymer with a ratio of 1: 1, 2.

Genom att huvudsakligen följa förfarandet enligt exempel 12, erhålles andra sampolymerer med varierande förhållanden natrium- vinylbensensulfonat (SVBS) och metakrylsyra (MMA) med följande molekylvikter:_ a. nvns (2,u7)/MAA (1) M = 850,ooo MW/Mn 2,55 n. SVBS <2)/MAA <1) M = 52n,ooo MW/M¿ 2,7 c. svns (5)/MAA (1) M = 282,000 7 svßs (H)/MAA (1) M = 250,ooo Exempel 15 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och met- akrylat.By essentially following the procedure of Example 12, other copolymers with varying ratios of sodium vinylbenzenesulfonate (SVBS) and methacrylic acid (MMA) with the following molecular weights: _ a. nvns (2, u7) / MAA (1) M = 850, ooo MW / Mn 2.55 n. SVBS <2) / MAA <1) M = 52n, ooo MW / M¿ 2.7 c. svns (5) / MAA (1) M = 282,000 7 svßs (H) / MAA (1) M = 250, ooo Example 15 - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and meth. acrylate.

Steg A - Sampolymer av vinylbensen (2,Ä6) och metylmetakrylat(l) Vinylbensen (l0H g, l,O mol), metylmetakrylat (H0 g, O,U mol), bensoylperoxid (0,5 3, 0,002 mol) samt bensen (50 ml) sättes till en kolv med volym 500 ml och försedd med omrörare, vattenkondensor och Benson (100 ml) hälles i tillsatstratten.Step A - Copolymer of vinylbenzene (2, Ä6) and methyl methacrylate (1) Vinylbenzene (10H g, 1.0 mol), methyl methacrylate (HO g, 0.1 mol), benzoyl peroxide (0.5 3, 0.002 mol) and benzene (50 ml) are added to one 500 ml flask equipped with a stirrer, water condenser and Benson (100 ml) is poured into the addition funnel.

I tio minuter under omröring vid rumstempera- tillsatstratt. Systemet övorströmmas av tur. periodisk tillsats av benscn för att reducera viskositeten. Vid kvävgas Blandninfifln uppvärmos till 80”C under kvävgas j ZH timmar med slutet av uppvärmningsperiodcn, kyles reaktionsblandníngen och ut- spüdes med bensen (100 ml). Polymeren isoleras genom att man sätter bensenlösningen till kraftigt omrörd metanol. Den fasta polymeren avlägsnas medelst filtrering, tvättas väl med metanol samt torkas i vakuumusn vid 6000 till konstant vikt för att uppnå 120 g (ut- byte 85,7 %) av produkten såsom en vit fast produkt.For ten minutes, stirring at room temperature. additive funnel. The system overflowed by lucky. periodic addition of benzene to reduce the viscosity. At nitrogen The mixture is heated to 80 ”C under nitrogen for 2 hours end of the heating period, the reaction mixture is cooled and dilute with benzene (100 ml). The polymer is insulated by setting the benzene solution to vigorously stirred methanol. The solid polymer removed by filtration, washed well with methanol and dried in vacuum at 6000 to constant weight to reach 120 g (excl. 85.7%) of the product as a white solid product.

Steg B - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metyl- metakrylat.Step B - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and methyl methacrylate.

Denna sulfonering genomföres huvudsakligen såsom beskrivits i exempel 12 med användning av följande materialmängder: sampolymer 10 20 25 30 -..\ J) UG 7700670-8 20 enligt steg A ovan (}5,6 g, 0,1 mol), 0,89 mol)3u1fan-B(35,4 g, 0,H43 mol), etylendiklorid (1025 ml) samt natriumhydroxid (50 % lösning, 35,0 g, l 400 ml). Ena hälften av den neutraliserade lösningen dialyseras i Ä8 timmar och frystorkas sym-2-kloretyleter (l27 g, sedan för att giva 56,2 g produkt som en fast produkt med benvit färg, molexylvikt = 298 ooo, fiW/lln = 2,1.This sulfonation is carried out essentially as described in Example 12 using the following amounts of material: copolymer 10 20 25 30 - .. \ J) UG 7700670-8 20 according to step A above (} 5.6 g, 0.1 mol), 0.89 mol) 3ulfan-B (35.4 g, 0.1 H43 mol), ethylene dichloride (1025 ml) sodium hydroxide (50% solution, 35.0 g, l 400 ml). One half of the neutralized solution is dialyzed for Ä8 hours and lyophilized sym-2-chloroethyl ether (127 g, then to give 56.2 g of product as a solid product with off-white color, molexyl weight = 298 ooo, fi W / lln = 2.1.

Exempel lä - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metyl- metakrylat (3,8:l) Till en lösning av ammoniumpersulfat (H,0 g, 0,0l?5 mol), vatten (150 ml) samt dimetylformamid (25 ml) i en l liters rund- bottnad kolv med tre halsar utrustad med mekanisk omrörare, termo- meter, tillsatstratt jämte återflödeskondensor sättes vid 8000 en lösning av natriumvinylbensensulfonat (ül,2 g, 0,2 mol) metylmet- akrylat (5,0 g, 0,5 mol) i vatten (250 ml) samt dimetylformamid (DMF) (75 ml) droppvis över en period av fyra timmar. Efter denna till- sats tillsättes en "jagare" av ammoniumpersulfat (0,5 g) löst i vatten (l0 ml) och lösningen hålles vid 8000 i ytterligare 16 timmar.Example 1a - Copolymer of sodium vinylbenzene sulfonate and methyl methacrylate (3.8: 1) To a solution of ammonium persulfate (H, 0 g, 0.0l? 5 mol), water (150 ml) and dimethylformamide (25 ml) in a 1 liter round bottom flask with three necks equipped with mechanical stirrer, thermo- meters, addition funnel along with reflux condenser is set at 8000 a solution of sodium vinylbenzenesulfonate (μl, 2 g, 0.2 mol) methyl methyl acrylate (5.0 g, 0.5 mol) in water (250 ml) and dimethylformamide (DMF) (75 ml) dropwise over a period of four hours. After this to a batch is added a "destroyer" of ammonium persulfate (0.5 g) dissolved in water (10 ml) and the solution is kept at 8000 for another 16 hours.

Denna lösning koncentreras under reducerat tryck för att avlägsna vattnet och dimetylformamiden. Den resulterande glasartade poly- meren löses i vatten (500 ml), neutraliseras toll pH 7,5 genom till- sats av natriumhydroxidlösning samt dialyseras i H8 timmar. Den dialyserade lösningen koncentreras till H00 ml och frystorkas för att giva H2,5 g vit fast produkt med molekylvikt 100.700.This solution is concentrated under reduced pressure to remove the water and the dimethylformamide. The resulting glassy poly- dissolve in water (500 ml), neutralize the pH 7.5 by adding batch of sodium hydroxide solution and dialyzed for H8 hours. The the dialyzed solution is concentrated to H00 ml and lyophilized to give H2.5 g of white solid product with a molecular weight of 100,700.

Exempel 15 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2.2:l)M = 350,000.Example 15 - Copolymer of sodium vinylbenzenesulfonate and methacrylamide (2.2: 1) M = 350,000.

En lösning av natriumvinylbensensulfonat (82,fl g, 0,36 mol) metakrylamid (l8,9 g, 0,22 mol), ammoniumpersulfat (0,5 g, 0,002 mol) samt vatten (560 ml) i en kolv med volym l liter uppvärmes till 8000 med omröring under kvävgas, samt hâlles vid dessa betingelser i 20 timmar. Vid slutet av denna tidsperiod, kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur, neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av ca 0,5 g 25 % natriumhydroxid i H8 timmar, koncentreras till 600 ml samt frystorkas för att giva 83 g vit fast produkt med M = 350.000.A solution of sodium vinylbenzenesulfonate (82.0 g, 0.36 mol) methacrylamide (18.9 g, 0.22 mol), ammonium persulfate (0.5 g, 0.002 mol) and water (560 ml) in a 1 liter flask is heated to 8000 with stirring under nitrogen, and kept under these conditions for 20 hours. At the end of this time period, the reaction mixture is cooled to room temperature, neutralized to pH 7.5 by adding approx 0.5 g of 25% sodium hydroxide for H8 hours, concentrated to 600 ml and lyophilized to give 83 g of white solid product with M = 350,000.

Exempel 16 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2,2=1) M _= 526.ogg._ Förfarandet enligt exempel l5 följes exakt med undantag för att mängderna dubbleras. Den neutraliserade lösningen dialyseras sedan i H8 timmar. Därefter ultrafiltreras (dia-filtreras) den dialyserade lösningen i två delar med användning av ett XM-300 membran i en an- ordning Amicon TC-l. Betingelserna för ultrafiltrering är följande: Flödeshastighet (över membranet) 1,0-1,6 liter/min, inloppstrydà (över 10 15 2!! 25 30 55 HO 77 ÛÛ67Û-8 21 membranet) 2,1-2,8 kp/omg, filtreríngshastighet = varierande mellan 2 och 30 ml/min, samt lufttryck (på pumpen) 2,1-2,5 kp/cm2. Under denna diafiltrering (avjoniserat vatten tillsättes för att retentera så snart som filtratet avlägsnats i syfte att hålla volymen konstant) är det nödvändigt att periodiskt stoppa ultrafiltreringen och spola membranet med vanligt vatten. Vid ultrafiltreríngens slut, kon- centreras retentatet till ca 600 ml och frystorkas för att giva 92 g produkt 1 form av ett fast vitt ämne. Viskositetsmätningar indikerar en molekylvikt av 526.000 och monomerfördelning 2,2:l medelst NMR- analys.Example 16 - Copolymer of sodium vinylbenzenesulfonate and methacrylamide (2.2 = 1) M _ = 526.ogg._ The procedure of Example 15 is followed exactly except that the quantities are doubled. The neutralized solution is then dialyzed in H8 hours. Then the dialyzed is ultrafiltered (dia-filtered) the two-part solution using an XM-300 membrane in one arrangement Amicon TC-l. The conditions for ultrafiltration are as follows: Flow rate (across the membrane) 1.0-1.6 liters / min, inlet strokeà (above 10 15 2 !! 25 30 55 HO 77 ÛÛ67Û-8 21 membrane) 2.1-2.8 kp / rev, filtration speed = varying between 2 and 30 ml / min, and air pressure (on the pump) 2.1-2.5 kp / cm2. During this diafiltration (deionized water is added to retent as soon as the filtrate has been removed in order to keep the volume constant) it is necessary to periodically stop the ultrafiltration and rinse the membrane with ordinary water. At the end of the ultrafiltration, the retentate is centered to about 600 ml and lyophilized to give 92 g product 1 in the form of a white solid. Viscosity measurements indicate a molecular weight of 526,000 and a monomer distribution of 2.2: 1 by NMR analysis.

Exempel 17 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2,2:l) M = ÜÄ2.6OO Polymerisationsförfarandet är huvudsakligen detsamma som i exempel 15 med användning av följande materialmängderz natriumvinylben- sensulfonat (247,2 g, 1,098 moler), vatten (1 000 ml), metakrylamid (56,7 g, 0,0666 mol), ammoniumpersulfat (1,5 g, 0,0066 mol) samt natriumhydroxid (1,95 g). Efter polymerisationen, neutraliseras lös- ningen, utspädes till volymen ca 19 liter samt dialyseras genom att man pumpar lösningen genom de ihåliga fibrerna hos två Dow b/HFDl dialyskärl (i serie), med en hastighet av 10 ml/min samtidigt som avjoniserat vatten pumpas genom kär1en(runt de ihåliga fibrerna) med en hastighet av 50 ml/min. Retentatet (lösningen, som kvarhålles av fibrerna), koncentreras till ca 1,5 liter och frystorkas för att giva 273 E fast Vit produkt, M = ÅÄÖ-000.Example 17 - Copolymer of sodium vinylbenzenesulfonate and methacrylamide (2.2: 1) M = ÜÄ2.6OO The polymerization process is essentially the same as in Example 15 using the following amounts of material sensulfonate (247.2 g, 1.098 moles), water (1,000 ml), methacrylamide (56.7 g, 0.0666 mol), ammonium persulfate (1.5 g, 0.0066 mol) and sodium hydroxide (1.95 g). After the polymerization, the solvent is neutralized. diluted to a volume of about 19 liters and dialyzed by the solution is pumped through the hollow fibers of two Dow b / HFD1 dialysis vessels (in series), at a rate of 10 ml / min at the same time as deionized water is pumped through the vessel (around the hollow fibers) with a rate of 50 ml / min. The retentate (the solution, which is retained by fibers), concentrated to about 1.5 liters and lyophilized to give 273 E solid White product, M = ÅÄÖ-000.

Exempel 18 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (5,752l), M = 539.000¿ En lösning av natriumvinylbensensulfgnat (500,4 g, 1,3215 moler), metakrylamid (76,ü g, 0,88 mol) i vatten (avjoniserat samt avluftat, 1 343,4 g) i en rundbottnad kolv med vdhm15 liter försedd med fyra halsar och mekanisk omrörare, återflödeskondensor, kväve-inloppsrör samt inloppsrör för vätska uppvärmes under kvävgas med omröring till 7500. Denna lösning försättes ned ammoniumpersulfat (3,02 g, 0,01}2 mol) i vatten (avjoniserat, avluftat, 10,7 g) samt omröres i 15 minuter. En tredje lösning beredd av natriumvinylbensensulfonat (362,9 g, 1,586 moler) i vatten (avjoniserat, avluftat, 1 286,6 g) pumpas sedan in i reaktionsblandningen med användning av en membran- pump med varierbar hastighet med följande hastigheter: 25 ml per minut i 15 minuter, 12,5 ml per minut i 60 minuter, 6 ml per minut i 50 minuter samt 3 ml per minut i 30 minuter. Reaktionsblandningen uppvärmes sedan, omröres under kvävgas i ytterligare två timmar samt kyles till rumstemperatur. En tredjedel av reaktionsblandningen 10 15 20 25 30 55 40 . volymen till ca l9 liter. 7700670-8 22 (l,l5 ml) placeras i behållaren av en ultrafiltreringsanordning Amicon ( TCl samt försättes med natriumklorid (306 g) löst i vatten (3,0 liter), varefter ytterligare vatten tillsättes för att bringa den totala Ungefär 38 liter natriumkloridlösning (0,3N) placeras i.diafiltrermediebehållaren och polymerlösningen diafiltreras med användning av ett XM-100 membran till dess att hela mängd volymen av ca 38 liter natriumklorídlösning passerat genom an- ordningen- Diafiltreringen fortsättes med användning av avjoniserat vatten såsom diafiltrermedium till dess att totalt ca 125 liter filtrat uppsamlats. Retentatet (dvs polymerlösning, som icke passerat genom membranet) avlägsnas från anordningen, koncentreras samt lyofiliseras för att giva 195,8 g vit fast produkt. Viskositetsmätningar indikerar en molekylvikt av 559.000.Example 18 - Copolymer of sodium vinylbenzenesulfonate and methacrylamide (5,752l), M = 539,000¿ A solution of sodium vinylbenzene sulfate (500.4 g, 1.3215 moles), methacrylamide (76 μg, 0.88 mol) in water (deionized and deaerated, 1 343.4 g) in a round-bottomed flask with vdhm15 liters equipped with four necks and mechanical stirrers, reflux condenser, nitrogen inlet pipes and inlet pipes for liquid are heated under nitrogen with stirring to 7500. This solution is precipitated with ammonium persulfate (3.02 g, 0.01} 2) mol) in water (deionized, deaerated, 10.7 g) and stirred for 15 minutes. A third solution prepared from sodium vinylbenzenesulfonate (362.9 g, 1.586 moles) in water (deionized, deaerated, 1,286.6 g) is then pumped into the reaction mixture using a membrane variable speed pump with the following speeds: 25 ml per minute for 15 minutes, 12.5 ml per minute for 60 minutes, 6 ml per minute for 50 minutes and 3 ml per minute for 30 minutes. The reaction mixture then heated, stirred under nitrogen for a further two hours and cooled to room temperature. One third of the reaction mixture 10 15 20 25 30 55 40 . the volume to about l9 liters. 7700670-8 22 (1.5 ml) is placed in the container of an Amicon ultrafiltration device ( TCl and add sodium chloride (306 g) dissolved in water (3.0 liters), after which additional water is added to bring the total Approximately 38 liters of sodium chloride solution (0.3N) is placed in the diafilter media container and the polymer solution diafiltered using an XM-100 membrane until it heals amount of the volume of about 38 liters of sodium chloride solution passed through the order- The diafiltration is continued using deionized water as a diafilter medium until a total of about 125 liters of filtrate collected. The retentate (ie polymer solution, which has not passed through membrane) is removed from the device, concentrated and lyophilized to give 195.8 g of white solid product. Viscosity measurements indicate a molecular weight of 559,000.

Exempel_l9 ~ Poly(natriumvinylbensensulfonat) Sex prov.av monodispergerad polyvinylbensen (Pressure Chemical Company) med molekylvikter av 2 200, 20 H00, 37 000, 110 000, 200 000 samt 590 000 samtliga med fiw/Mn lägre än 1,10 sulfonerades huvudsakligen såsom beskrivits av förfarandet enligt exempel 3 för att giva_poly(natriumvinylbensensulfonater) med molekylvikter av H H00, no 800, 7u ooo, 220 ooo, 400 ooo respektive 780 ooo, varvid samtliga uppvisar ett förutsägbart värde för fiwffiñ lägre än 1,10 och även upp- visande en molär sulfoneringsprocenthalt av (provet med molekylvikt H Ä00 icke dialyserat) 97 %, 82 %, 90 %, 9U %, 95 % respektive 91 %.Example_19 ~ Poly (sodium vinylbenzenesulfonate) Six samples of monodispersed polyvinylbenzene (Pressure Chemical Company) with molecular weights of 2,200, 20 H00, 37,000, 110,000, 200,000 and 590,000 all with fi w / Mn lower than 1.10 were sulfonated substantially as described by the procedure of Example 3 for to give poly (sodium vinylbenzene sulfonates) having molecular weights of H H00, no 800, 7u ooo, 220 ooo, 400 ooo and 780 ooo respectively, all of which exhibits a predictable value for fi wf fi ñ lower than 1.10 and also showing a molar sulfonation percentage of (the molecular weight sample H Ä00 not dialyzed) 97%, 82%, 90%, 9U%, 95% and 91%, respectively.

Exempel 20 - Poly(natriumvinylbensensulfonatI En lösning av natriumvinylbensensulfonat (lüü g) i vatten (100 ml) behandlas med ammoniumpersulfat (0,8 g) samt värmes i 20 timmar vid 8000. Enligt standardbehandling åstadkommas poly(natrium- vinylbensensolfonat) med en viskositetsmedelmolekylvikt av 195 000.Example 20 - Poly (sodium vinylbenzenesulfonate) A solution of sodium vinylbenzenesulfonate (lüü g) in water (100 ml) is treated with ammonium persulphate (0.8 g) and heated for 20 h hours at 8000. According to standard treatment, poly (sodium vinylbenzene sulphonate) with a viscosity average molecular weight of 195,000.

I en oral dos av 50 mg/kg gav produkten 91 % kontroll Shay-rätÜa- Vid 100 mgjkg gav den 36 % kontroll_i histaminmarsvin. Vid 100 mg/kg i steroidråtta gav prodükten Ul % kontroll. När produkten gavs i doser av 10, 50 och 200 mg/kg i sockerlösning till marsvin i 35 dagar, I Speciellt förelåg icke irrita- noterades icke signifikant patologi. tion i gastrointestinalkanalen och icke några döende eller döda djur. _Exempel 21 - Kolinpolystyrensulfonat Natriumpolvstyrensulfonat~(20,6 g)_1öses i vatten (15 vikt-% lösning). Till denna sättes 13,96 g vattenfri kolinklorid för att bilda kolinpolystyrensulfonatet. I _ ' Genom att i huvudsak följa förfarandet beskrivet ovan och er- sättande 15,96 g kolinklorid med 7,0 g kolinklorid erhåller man natrium/kolinpolystyrensulfonat. _ _ g ell, u- 10 15 20 BO 55 HO 77 006 70-8 23 Följande data i tabell I illustrerar föreliggande produkters aktivitet mot ulcus. Fyra försöksmodeller valdes för att undersöka föreningarna . 1 §11orusligaterad_råtta (16 timmars försök med Shay~ råtta) Pylnrusligaturer bildades i anustesiterado honrâttor (200- 220 g) omedelbart följt av en oral dos av försökrsförening med 50 mg/ råtta i en total volym av 2,0 ml vatten. Kontroll- eller jämförande försöksdjur erhöll 2,0 ml vatten. 16 timmar senare avlivades djuren.At an oral dose of 50 mg / kg, the product gave 91% control of Shay At 100 mg / kg, it gave 36% control in histamine guinea pigs. At 100 mg / kg in steroid rat, the product gave Ul% control. When the product was given in doses of 10, 50 and 200 mg / kg in sugar solution to guinea pigs for 35 days, In particular, there was no irritation no significant pathology was noted. in the gastrointestinal tract and no dying or dead animals. Example 21 - Choline polystyrene sulfonate Sodium powder styrene sulfonate (20.6 g) is dissolved in water (15% by weight solution). To this is added 13.96 g of anhydrous choline chloride to to form the choline polystyrene sulfonate. I _ ' By essentially following the procedure described above and adding 15.96 g of choline chloride with 7.0 g of choline chloride is obtained sodium / choline polystyrene sulfonate. _ _ g ell, u- 10 15 20 STAY 55 HO 77 006 70-8 23 The following data in Table I illustrate the present products activity against ulcers. Four experimental models were selected to investigate the associations. 1 §11orous ligated_rat (16 hour experiment with Shay ~ rat) Pylnrus ligatures were formed in anus-cited female rats (200- 220 g) immediately followed by an oral dose of test compound of 50 mg / rat in a total volume of 2.0 ml of water. Control or comparison experimental animals received 2.0 ml of water. 16 hours later, the animals were killed.

Deras magsäckar borttogs, öppnades utmed den större kurvaturen och det icke-glandulära partiet av magsäcken undersöktes med avseende på sår bildningens svårighetsgrad medelst ett godtyckligt klassningssystem från 0 till Ä. 2. Steroidbehandlad råtta 0 Honråttor (175-190 g) inrymdes individuellt samt gavs mat och vatten ad libitum. Varje djur injicerades sedan subkutant dagligen under tre på varandra följande dagar med l0 mg Prednilsolone suspen- derad i 0,2 ml 0,5 % Methocellösning, Samtidigt med Predinsolone- injektionerna mottog varje djur 100 mg av testföreningen i l ml vatten B.I.D. oralt. Råttorna avlivades den fjärde dagen, magsäckar- na borttogs, öppnades utmed den större kurvaturen varjämte det glandulära partiet klassades med avseende på förekomst och svårig- hetsgrad av sårbildning. 5. Histamininducerat sår i marsvin Vuxna albinomarsvin av hankön (400-500 g) gavs en enda intra- muskulär injektion av histaminsyrafosfat med 10 mg/kg suspenderad i en blandning av bivax : jordnötsolja (l:9). Djuren gavs sedan orala doser av angiven förening vid 100 mg/G.P., B.I.D (f.m.-e.m.) umkm två på varandra följande dagar. Marsvinen dödades den tredje dagens morgon. Magsäckarna med ca 10 cm duodenum fäst därtill borttogos.Their stomachs were removed, opened along the greater curvature and that the non-glandular portion of the stomach was examined for ulcers the degree of difficulty of the formation by means of an arbitrary classification system from 0 to Ä. 2. Steroid-treated rat 0 Female rats (175-190 g) were housed individually and given food and water ad libitum. Each animal was then injected subcutaneously daily for three consecutive days with 10 mg Prednilsolone suspension in 0.2 ml of 0.5% Methocell solution, Simultaneously with Predinsolone injections, each animal received 100 mg of the test compound in 1 ml water B.I.D. orally. The rats were sacrificed on the fourth day, the gastric na was removed, opened along the larger curvature along with it the glandular portion was classified in terms of occurrence and difficulty degree of ulceration. 5. Histamine-induced ulcer in guinea pigs Male adult albino guinea pigs (400-500 g) were given a single intra- muscular injection of histamic acid phosphate with 10 mg / kg suspended in a mixture of beeswax: peanut oil (1: 9). The animals were then given oral doses of the indicated compound at 100 mg / G.P., B.I.D (f.m.-e.m.) umkm two consecutive days. The guinea pigs were killed on the third day morning. The stomachs with about 10 cm duodenum attached to it were removed.

Dessa duodena undersöktes med avseende på perforeringar och sår samt klassades med avseende på förekomst och svårighetsgrad av sårbildning medelst ett godtyckligt klassningssystem med värden från 0 till H.These duodes were examined for perforations and wounds as well were classified with respect to the incidence and severity of ulceration by means of an arbitrary classification system with values from 0 to H.

U. Histamininducerat duodenalsår i råttor Honråttor (220-225 g) injicerades subkutant med histamin-2 H01 med 350 mg/råtta i en total volym av 1,0 ml. Omedelbart åtföljande histaminlnjcktioncn gavs varje råtta en oral dos av 2 ml av en lös- ning innehållande 50 mg av testföreningen. 2U timmar senare bort- togs magsäckarna med vidhängande duodenum samt undersöktes med avseende på sårbildníng.U. Histamine-induced duodenal ulcer in rats Female rats (220-225 g) were injected subcutaneously with histamine-2 H01 with 350 mg / rat in a total volume of 1.0 ml. Immediately accompanying histamine injection, each rat was given an oral dose of 2 ml of a solution containing 50 mg of the test compound. 2U hours later removed the stomachs with the attached duodenum were taken and examined with respect to wound formation.

BERÄKNING AV % INHIBERING l. 16 timmars försök avseende aktivitet mot ulcus och utfört på 77 006 70-8 21: Shay-råtta.CALCULATION OF% INHIBITION l. 16 hour trial regarding ulcer activity and performed on 77 006 70-8 21: Shay rat.

Magsäckarna borttogs samt öppnades utmed den större kurvaturen.The stomachs were removed and opened along the larger curvature.

Magsäckarna klassades sedan enligt följande schema.The stomachs were then classified according to the following schedule.

- Total frånvaro av hemorragi och sår; - en eller två små områden av hemorragi och/eller sår; - ungefär 25 % av magsäcken med sårbildning; - 25 till 50 % av magsäcken med sår och - perforering och/eller omfattande sårbildning i hela slemhinnan.- Total absence of hemorrhage and ulcers; - one or two small areas of hemorrhage and / or ulcers; - about 25% of the stomach with ulceration; 25 to 50% of the stomach with ulcers and perforation and / or extensive ulceration of the entire mucosa.

. Försök avseende histamininducerat duodenalsår i råttor. fU-IEWRJIHO Duodenum med vidhängande magssäck avlägsnades och öppnades.. Experiments regarding histamine-induced duodenal ulcer in rats. fU-IEWRJIHO The duodenum with attached sac was removed and opened.

Duodenum inspekterades sedan med avseende på sårbildning. Resultaten rapporteras såsom antalet med duodenalsår beräknat på basis av samtliga eller inga. Inhiberingen anges såsom jämförelse mellan be- handlade djur och djur i kontrollgrupp med duodenalsår.The duodenum was then inspected for ulceration. The results reported as the number of duodenal ulcers calculated on the basis of all or none. The inhibition is given as a comparison between traded animals and animals in the control group with duodenal ulcers.

Sf Histamíninducerat duodenalsår i marsvin Djuren avlivades och skars upp och magsäckar med vidhängande duodena (längd ca 10 cm) borttogs försiktigt. Duodena undersöktes sedan med avseende på perforeringar och/eller tydliga sår samt klassa- des enligt följande: 0 - frånvaro av stor patologi; l - l-Ä mycket små duodenalsår; 2 -;> H små områden med sårbildning; 5 - allvarlig sårbildning och/eller sammanhängande nekrotiska områden i duodenum samt 4 - perforering.Sf Histamine-induced duodenal ulcer in guinea pigs The animals were killed and cut open and stomachs attached duodena (length about 10 cm) was carefully removed. The duodena was examined then with regard to perforations and / or obvious wounds as well as was as follows: 0 - absence of major pathology; l - l-Ä very small duodenal ulcers; 2 -;> H small areas of ulceration; 5 - severe ulceration and / or contiguous necrotic areas of the duodenum as well 4 - perforation.

Sårklassning = Totalt antal duodena klassades som 3 eller N Totalt antal klassade duodena M. Beräkningar avseende försök med steroidinducerat akut sår Genomsnittlig ' “_ sårklassning = Totalt antal sår + förekomst och svårighetsgrad* Antal testade djur *Svårighetsgrad - 5 0 - icke något klart synligt sår; l - l till H klart synliga sår; 2 - 5 till 9 klart synliga sår samt 3 - 10 eller fler klart synliga sår.Wound classification = The total number of duodes was classified as 3 or N Total number of classified duodena M. Calculations for experiments with steroid-induced acute wounds Average '' _ wound classification = Total number of wounds + incidence and severity * Number of tested animals * Difficulty - 5 0 - no clearly visible wound; l - l to H clearly visible wounds; 2 - 5 to 9 clearly visible wounds as well 3 - 10 or more clearly visible wounds.

Följande kriteria har antagits för aktivitet mot ulcus enligt- mätningar i fyra experimentella djurmodeller. Medel vilka icke visar aktivitet mot ulcus i Shay-modellen och ej heller i en avfmqdellerna för duodenalsår anses såsom inaktiva medel mot ulcus. 1. 75-85 % eller högre inhibering av magsår i l6 timmars- försöket på Shay-råtta vid en enkeldos av 50 mg/råtta, peroraltg \.Y1 10 15 20 25 ÉÜ 7700670-8 25 2. 25-50 % eller högre inhiberíng av duodenalsår i 2ü timmars- modeller med histaminbehandlad råtta vid en enkeldos av 50 mg/råtta, peroralt; 3. 25-H0 % eller högre inhibering av duodenalsår i Ä8 timmars- modellen med histaminbehandlat marsvin vid en daglig dos av 100 mg/djur, peroralt, B.I.D. i två dagar, utan toxicítet eller cekalpatologi samt H. 25-HO % eller högre inhibering av magsår i tredagarsmodellen med steroidbehandlad råtta vid en dos av 100 mg/råtta, peroralt, B.I.D. under tre på varandra följande dagar utan toxicitet eller cekal patologi.The following criteria have been adopted for ulcer activity according to measurements in four experimental animal models. Means which do not show activity against ulcers in the Shay model nor in an avfmqdellerna for duodenal ulcers are considered inactive agents against ulcers. 1. 75-85% or higher inhibition of gastric ulcer for 16 hours the trial in Shay rats at a single dose of 50 mg / rat, orally \ .Y1 10 15 20 25 ÉÜ 7700670-8 25 2. 25-50% or higher inhibition of duodenal ulcer for 2ü hourly models with histamine-treated rat at a single dose of 50 mg / rat, orally; 3. 25-H0% or higher inhibition of duodenal ulcer in Ä8 hourly the model with histamine-treated guinea pig at a daily dose of 100 mg / animal, orally, B.I.D. for two days, without toxicity or cecal pathology and H. 25-HO% or higher inhibition of gastric ulcer in the three-day model with steroid-treated rat at a dose of 100 mg / rat, orally, B.I.D. for three consecutive days without toxicity or cekal pathology.

% Inhibering = Sårklassning av kontrolldjur - sårklassning av behandla- de djur X 100 ' Sårklassning av kontrolldjur Det har konstaterats att polymerer med låg molekylvikt är toxiska när de doseras till marsvin med histamininducerade sår och till råttor uppvisande steroidinducerade sår. (Polymerer med låg molekylvikt visar icke toxicitet i vanliga råttor.) När polymererna med låg molekylvikt gives i dos av av l g/kg och dag till vanliga marsvin orsakar dessa pølymerer vanligen blodig cekum eller leder till döden inom sju dagar. Hundar är också speciellt känsliga för polymerer med låg molekylvikt i dos av 1 g/kg och dag visande gastro- intestinal blödning, diarré, intestinal sårbíldning samt lever- Dessa symptom kvarstår ofta till och med när för- Polymerer med höga molekylvikter kan givas till komplikationer. söket avslutats. vanliga marsvin och hundar i 50 till 90 dagar utan signifikant pato- logi. Icke någon sekundär patologi uppstår när polymererna enligt föreliggande uppfinning gives till ulcererade djurmodeller.% Inhibition = Wound classification of control animals - wound classification of treatment the animals X 100 ' Wound classification of control animals It has been found that low molecular weight polymers are toxic when dosed to guinea pigs with histamine-induced ulcers and to rats exhibiting steroid-induced ulcers. (Polymers with lids molecular weight does not show toxicity in normal rats.) When the polymers with low molecular weight is given in doses of 1 g / kg and day to normal Guinea pigs cause these polymers usually bloody cecum or joints to death within seven days. Dogs are also particularly sensitive to low molecular weight polymers at a dose of 1 g / kg and day showing gastrointestinal intestinal bleeding, diarrhea, intestinal ulceration and liver These symptoms often persist even when High molecular weight polymers can be added complications. search completed. common guinea pigs and dogs for 50 to 90 days without significant accommodation. No secondary pathology occurs when the polymers according to the present invention is given to ulcerated animal models.

Följande data i tabell II visar toxiciteten hos föreningarna med låg molekylvikt. Med toxicitet menas att föreningarna orsakar cekal blödning í några av försöksdjuren (kaniner eller marsvin) samt allmän sårbíldning i gastrointestinalkanalen och blödningar i andra försöksdjur, vilket kan leda till djurens död. 26 Cohswø fiww xmflxoë + 7700670-8 1 1 1 00 AN .xmv 000.000 1 mm mm mm 000.000 1 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A000.xm0 000.000 00 1 00 00 An0.xmv 000.000 00 _ 1 _ 00 00 A00.000 000.000 00 _ _ 1 00 00 A0 .wmv 000.000 1 00 00 00 A0~.xm0 000.000 00 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 _ 00 00 00 000.000 00 __ 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A00.xmv 000.000 H0 00 00 00 000.000 1 00 00 00 _ 000.000 00 000 00 00 000.000 00 00 00 00 _ 000.00 00 00 00 00 000.00 + >0000c0 00 + >0000:0 00 000.0 Qflbmhmë .w .Hmm dßvmh .w .HWmHdGwUOSU .mßvmh ..n .Hmm MPPWLH 050520 Pßàwofiñfififlflëdvmflm Pßàwøfiüflfiüflëdßmfim ...Mmäw väflflfiöfiOhwum lhflßm. _ IHhNQHOE Ammuwzouflßmcwmsmnfiænfi>Esfinumnvzflom >m msoflfi poë pwpfl>flux< H QQmm 7700670- 8 27 HNDhw>M®wDO QOWWG ÜÅOH h®ßfi®>fiwmDO COWWC ÜMOH fiflDfiw>fi®WQO COHWC QNUH fimnmw>nwmQo uowmc mxoH | mmQnw>hmmno Qowwü wxoH m:wu\w O» m:fiø\w o>.A L:w@\w Q» + pmsfifiwm pmsfinßm pmsfifiwm pmsfiflwm pmsflëwm wGflhUQmvMfl> ofl\c ofi\o w\o m\m fifl\m ofl\m æ\> w\m Umm wwofloumm øcsm flmofiovmm _:fi>mhmE vwflHQw> flmofiopmm Unsm I :fl>mhmE uwfiHcm> flmofiopmm øcsm wwofioumm wssm | n«>wLmE vwHHCm> | :fi>mhmE umfifiEm> J :fl>mhmE uwflHQm> I cfl>whmE uwfificm> cfl>wmmE HH\w umfiøcmnmnnfiëmumwm | cfl>mLmE uwflHcm> I muumhnøflommum | muumh|øflonmpm Efixmo hßwøwxßmhmm wfiøofim wx\mE wx\mE noxom> ooæ ooæ N M mmw.o wx\w H wx\mE ooæ moxow> N M wmfi.o.wx\w fl noxow> N H wmU.o wx\m H wx\ws cow wx\ws som wx\mE cow wx\wE ooæ wx\wa Qom wx\wE cow mmm ooH.wmw OoH.æmm ooø.omw ^flNfl.Nmv ooO.omæ OoO.mHm OoO.oo: OoO.oow 000.00: Ooo.ONN Ooo.:> ooo.o: Ooo.o: Ooo.: OoO.: pxfl>H>xwHoE mflwwflfiümhwm uxfi>HmxmaoE mn: umë mmnwäæflom mxflfiæu :oo uxfl>fl>xmHoE wmfi Uwä ^hmvwQomfi:mQmw:mn |Hmnfl>E5fih@mcvæHoQ >m nmæwëmflomëmm Sao |oEoQ Gmflfiwë wmHwhmMEmwmvwuflofixoB HH.Qqmm<æ mmmmø mm nmwmfl N hmwmø om mmwmu N nmmmw om fimwmø om noxow> =. acxum> n nmmmu mfi nmwmø mfi noxoø> J Moxow> 1 noxow> : noxow> z flwflmfi mumxmwhwmThe following data in Table II show the toxicity of the compounds with low molecular weight. By toxicity is meant that the compounds cause cecal haemorrhage in some of the experimental animals (rabbits or guinea pigs) as well general ulceration of the gastrointestinal tract and bleeding in others experimental animals, which can lead to the death of the animals. 26 Cohswø fi ww xm fl xoë + 7700670-8 1 1 1 00 AN .xmv 000.000 1 mm mm mm 000,000 1 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A000.xm0 000.000 00 1 00 00 An0.xmv 000.000 00 _ 1 _ 00 00 A00.000 000.000 00 _ _ 1 00 00 A0 .wmv 000.000 1 00 00 00 A0 ~ .xm0 000.000 00 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 _ 00 00 00 000.000 00 __ 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A00.xmv 000.000 H0 00 00 00 000 000 1 00 00 00 _ 000.000 00 000 00 00 000 000 00 00 00 00 _ 000.00 00 00 00 00 000.00 +> 0000c0 00 +> 0000: 0 00 000.0 Q fl bmhmë .w .Hmm dßvmh .w .HWmHdGwUOSU .mßvmh ..n .Hmm MPPWLH 050520 Pßàwo fi ñ fififlfl ëdvm fl m Pßàwø fi ü flfi ü fl ëdßm fi m ... Mmäw vä flflfi ö fi Ohwum lh fl ßm. _ IHhNQHOE Ammuwzou fl ßmcwmsmn fi æn fi> Es fi numnvz fl om> m mso flfi poë pwp fl> fl ux < H QQmm 7700670- 8 27 HNDhw> M®wDO QOWWG ÜÅOH h®ß fi®> fi wmDO COWWC ÜMOH fifl D fi w> fi® WQO COHWC QNUH fi mnmw> nwmQo uowmc mxoH | mmQnw> hmmno Qowwü wxoH m: wu \ w O » m: fi ø \ w o> .A L: w @ \ w Q »+ pms fifi wm pms fi nßm pms fifi wm pms fifl wm pms fl ëwm wG fl hUQmvM fl> o fl \ c o fi \ o w \ o m \ m fifl \ m o fl \ m æ \> w \ m Umm wwo fl oumm øcsm fl mo fi ovmm _: fi> mhmE vw fl HQw> fl mo fi opmm Unsm I: fl> mhmE uw fi Hcm> fl mo fi opmm øcsm wwo fi oumm wssm | n «> wLmE vwHHCm> | : fi> mhmE um fifi Em> J: fl> mhmE uw fl HQm> I c fl> whmE uw fifi cm> c fl> wmmE HH \ w um fi øcmnmnn fi ëmumwm | c mL> mLmE uw fl Hcm> I muumhnø fl ommum | muumh | ø fl onmpm E fi xmo hßwøwxßmhmm w fi øo fi m wx \ mE wx \ mE noxom> ooæ ooæ N M mmw.o wx \ w H wx \ mE ooæ moxow> N M wm o.. o.wx \ w fl noxow> N H wmU.o wx \ m H wx \ ws cow wx \ ws som wx \ mE cow wx \ wE ooæ wx \ wa Qom wx \ wE cow mmm ooH.wmw OoH.æmm ooø.omw ^ fl N fl. Nmv ooO.omæ OoO.mHm OoO.oo: OoO.oow 000.00: Ooo.ONN Ooo.:> ooo.o: Ooo.o: Ooo .: OoO .: px fl> H> xwHoE m fl ww flfi ümhwm ux fi> HmxmaoE mn: umë mmnwäæ fl om mx flfi æu: oo ux fl> fl> xmHoE wm fi Uwä ^ hmvwQom fi: mQmw: mn | Hmn fl> E5 fi h @ mcvæHoQ> m nmæwëm fl omëmm Sao | oEoQ Gm flfi wë wmHwhmMEmwmvwu fl o fi xoB HH.Qqmm <æ mmmmø mm nmwm fl N hmwmø about mmwmu N nmmmw om fi mwmø about noxow> =. acxum> n nmmmu m fi nmwmø m fi noxoø> J Moxow> 1 noxow>: noxow> z fl w fl m fi mumxmwhwm

Claims (11)

7700670-8 28 PATENTKRAV7700670-8 28 PATENT REQUIREMENTS 1. Terapeutisk produkt k ä n n e t e c k n a d av att den består av en homo- eller sampolymer, i vilken minst 50% av de totala monomerenheterna är vínylbensensulfonatenheter med formeln: R I _ _.. _.... C *_------ -. -iï l s, 3 vari R är -H eller -CH3 och X är -H, alkyl eller halo och i vil- ken eventuella övriga enheter är enheter av en eller flera av motsvarande amider och/eller estrar och/eller enheter med formeln: -cH(R1)c(R2)(R3)- vari Rl och RZ är desamma eller olika och kan vara väte eller (Cl-C6)alkyl, och RS kan vara acyloxi, aroyloxi, karboxí, karba- moyl, cyano (Cl-Cöjalkoxí, (Cl-C6)alkoxikarbonyl eller aryl eller av farmaceutiskt acceptabla icke toxiska salter därav, varvid polymeren har en vískositetsmedelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 och innehåller mindre än 5 víktprocent polymer med en viskosítetsmedelmolekylvikt av 20 000 eller lägre.Therapeutic product characterized in that it consists of a homopolymer or copolymer in which at least 50% of the total monomer units are vinylbenzenesulfonate units of the formula: RI _ _ .. _.... C * _----- - -. wherein R is -H or -CH 3 and X is -H, alkyl or halo and in which any other moieties are moieties of one or more of the corresponding amides and / or esters and / or moieties of the formula: -cH (R 1) c (R 2) (R 3) - wherein R 1 and R 2 are the same or different and may be hydrogen or (C 1 -C 6) alkyl, and R 5 may be acyloxy, aroyloxy, carboxy, carbamoyl, cyano (Cl C 1-4 alkoxy, (C 1 -C 6) alkoxycarbonyl or aryl or of pharmaceutically acceptable non-toxic salts thereof, the polymer having a viscosity average molecular weight of from 100,000 to 2,000,000 and containing less than 5% by weight of polymer having a viscosity average molecular weight of 20,000 or less. 2. Produkt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den har minst 60% vinylbensensulfonatenheter.Product according to claim 1, characterized in that it has at least 60% vinylbenzenesulfonate units. 3. Produkt enligt krav Z, k ä n n e t e c k n a d av att den har minst 90% vinylbensensulfonatenheter.3. A product according to claim Z, characterized in that it has at least 90% vinylbenzenesulfonate units. 4. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren har en viskositetsmedelmolekyl- vikt av från 300 000 till 1 000 000.Product according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymer has a viscosity average molecular weight of from 300,000 to 1,000,000. 5. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren har en molekylviktsfördelning av från 1,01 till 8.Product according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymer has a molecular weight distribution of from 1.01 to 8. 6. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att R är -H, X är -H och R1, om den är när- varande, är -H.A product according to any one of the preceding claims, characterized in that R is -H, X is -H and R 1, if present, is -H. 7. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att Rl är -H och R3 är acetoxi, karboxi, kar- 7700670- 8 29 bamoyl (Cl-C6)alkoxi, (Cl-Cójalkoxíkarbonyl eller fenyl.Product according to any one of the preceding claims, characterized in that R 1 is -H and R 3 is acetoxy, carboxy, carbamoyl (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or phenyl). 8. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren innehåller mindre än 5% polymer med en viskosítetsmedelmolekylvikt av 50 000 eller lägre.Product according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymer contains less than 5% of polymer with a viscosity average molecular weight of 50,000 or less. 9. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren innehåller enheter av en eller flera av: vinylbensen, alkylakrylat, alkylmetakrylat, viny1ni~ tril, akrylsyra, metakrylsyra, etenískt omättad aldehyd, eteniskt omättad ímid, eteniskt omättad olefin, vinylester och vínylamid.Product according to any one of the preceding claims, characterized in that the polymer contains units of one or more of: vinylbenzene, alkyl acrylate, alkyl methacrylate, vinyl nitrile, acrylic acid, methacrylic acid, ethylenically unsaturated aldehyde, ethylenically unsaturated imide, ethylenically unsaturated olefin, vinyl ester and vinylamide. 10. Produkt enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller enheter av en eller flera av: metylmetakrylat, maleinsyraanhydríd, metakrylamid och metakrylsyra.10. A product according to claim 9, characterized in that it contains units of one or more of: methyl methacrylate, maleic anhydride, methacrylamide and methacrylic acid. ll. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att den består av vinylbensenenheter, av vilka mer än 90% är natriumvinylbensensulfonatenheter, varvid polymeren har en vískositetsmedelmolekylvikt av från 400 000 till S00 000 samt en molekylviktsfordelning av 3 eller lägre. ANFURDA PUBLIKÅTIONER: US 3 893 890 (195-104), 3 961 045 (424-78)ll. Product according to any one of the preceding claims, characterized in that it consists of vinylbenzene units, of which more than 90% are sodium vinylbenzene sulfonate units, the polymer having a viscosity average molecular weight of from 400,000 to S00,000 and a molecular weight distribution of 3 or less. REQUIRED PUBLICATIONS: US 3,893,890 (195-104), 3,961,045 (424-78)