SA98190484B1 - Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances - Google Patents
Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances Download PDFInfo
- Publication number
- SA98190484B1 SA98190484B1 SA98190484A SA98190484A SA98190484B1 SA 98190484 B1 SA98190484 B1 SA 98190484B1 SA 98190484 A SA98190484 A SA 98190484A SA 98190484 A SA98190484 A SA 98190484A SA 98190484 B1 SA98190484 B1 SA 98190484B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- release
- tablets
- active substance
- interlayers
- mixtures
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 31
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 30
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 28
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N Trapidil Chemical compound CCN(CC)C1=CC(C)=NC2=NC=NN12 GSNOZLZNQMLSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229960000363 trapidil Drugs 0.000 claims description 7
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 carbonate hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 2
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 5
- 229920003095 Methocel™ K15M Polymers 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OJOOUQMEQYGIDH-WEOKCGDASA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical group C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 235000021282 Sterculia Nutrition 0.000 description 2
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940059107 sterculia Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N (1s,2s)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 CAVQBDOACNULDN-NRCOEFLKSA-N 0.000 description 1
- GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC GQIVTWIJJVAWQR-DANDVKJOSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N Carbetapentane citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 AKJDEXBCRLOVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004159 pseudoephedrine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية يمكن إعطاؤها بالفم، تسمح بالإطلاق المتحكم فيه لمادة نشطة واحدة على الأقل. تتضمن التركيبة مادة نشطة واحدة على الأقل، بين 5 و 60% من الوزن، بالنسبة للوزن الكلي للتركيز، من مادة مسوغة واحدة على الأقل تنتقى من مواد بينية خاملة، مواد بينية ماصة للماء، مواد بينية دهن، خلطات من مواد بينية خاملة ومواد بينية دهن، وخلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية خاملة، باستثناء الخلطات المتضمنة polyacrylic acid ومادة بينية ماصة للماء واحدة على الأقل من نوع cellulose؛ وبين 5 و 50% من الوزن، بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة، من عامل قلوية واحد على الأقل قابل للذوبان في حالة مائية تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي، ينتقى من phosphates ،bicarbonates ،carbonates ،hydroxides فلز قلوي أو أرضي قلوي، sodium borate وأملاح قاعدية لأحماض عضوية. يتضمن الاختراع إضافيا عملية لتحضير التركيبة، إن تركيبات دوائية متعددة الطبقة تتضمن طبقة واحدة على الأقل من التركيبة المخترعة، وعمليات لإنتاج هذه التركيبات.The present invention relates to oral drug formulations that allow controlled release of at least one active substance. The composition includes at least one active substance, between 5 and 60% by weight, in relation to the total weight of the concentrate, of at least one excipient selected from inert intermediates, water-absorbent intermediates, lipid interfaces, mixtures of inert intermediates and lipid interfaces , mixtures of water-absorbent interlayers and inert interlayers, except for mixtures comprising polyacrylic acid and at least one hydrophilic interlayer of the cellulose type; and between 5 and 50% by weight, for the total weight of the composition, of at least one aqueous-soluble alkaline agent under physiological pH conditions, selected from alkali or alkaline earth or alkali metal hydroxides, bicarbonates, carbonates, sodium borate and bases membership. The invention further includes a process for preparing the composition, multi-layered drug formulations incorporating at least one layer of the invented composition, and processes for producing such formulations.
Description
ل تركيبات دوائية للإطلاق المتحكم فيه لمواد نشطة الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم» تسمح بالإطلاق المتحكم فيه للمواد النشطة (Li ga وبطرق لتحضير هذه التركيبات الدوائية. إن أحد الأهداف محل البحث حاليا في تطوير التركيبات الدوائية التي يمكن إعطاؤها بالفم هو ٠ التحكم في إطلاق مواد نشطة دوائيا بحيث يمكن إعطائها في جرعات يومية ALE مثاليا في جرعة . يومية وحيدة. يمكن التحكم في إطلاق المواد النشطة أثناء الإعطاء بالفم بواسطة تركيبات دوائية من نوع مادة بينية. بالاعتماد على المواد المسوغة المستخدمة؛ من الممكن تحديد ؟ أنواع من المواد بينية وهي مواد بينية (Alla ماصة للماء ومحبة للدهن. يمكن أيضا أن تتولد مواد بينية مختلطة باتحاد ٠ مواد مسوغة لهذه الأنواع المختلفة من المادة البينية matrix تشمل المواد بينية الخاملة مواد مسوغة تتتمي أساسيا إلى صنف polymers اللدنة بالحرارة. إنها خاملة تجاه الأنسجة الحيوية؛ المواد المسوغة الأخرى في المستحضر والمادة النشطة. إنها غير قابلة للذوبان وغير قابلة للهضم في المواد المائعة للمجرى المعدي المعوي. من بين هذه الموادء يمكن ذكر «polyethylene «polyvinyl chloride «polyamides «polymethylmethacrylates «vinyl acetate/vinyl chloride copolymers ve polystyrene «ethyl cellulose «silicones الخ. إنها تستخدم عامة تركيز يتراوح من ٠١٠ إلى 0 تشمل المواد بينية الماصة للماء مواد مسوغة تسبب التهلم يمكن تقسيمها إلى ؟ أصناف: مشنتققات <hydroxyethylcellulose chydroxypropyl methylcellulose ( cellulose noncellulose polysaccharides ((7— «methylcellulose <hydroxypropyl cellulose ٠٠ «galactomannans) صمغ (guar صمغ الخروب»؛ صمغ عربيء «agar «sterculia ga—a «alginates الخ) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s الخ). أنها تستخدم عامة عند تركيز ٠١٠ إلى Ver تشمل المواد بينية الدهن € أنواع من مواد مسوغة دهنية: glycerides «<palmitin «stearin ‘mono-, di- or triglycerides) ٠ متسمل emyristin زيوت خروع أو بذرة v أو palmitic estearic) الخ) أحماض دهنية وكحولات «precirol <hydrogenated قطن مهدرجة fatty acid esters السخ)ء «cetostearyl alcohols أو cetyl «stearyl ¢lauric acids الخ) ومواد شمع sucrose distearate sucrose ومن propylene glycol من monostearates) .75 6 إلى ٠١ شمع أبيض»؛ شمع العنبرء الخ). إنها تستخدم عامة عند تركيز من (L Drug formulations for the controlled release of active substances Full Description BACKGROUND THE INVENTION The present invention relates to drug formulations that can be administered orally that allow the controlled release of active substances (Li ga) and methods for preparing these formulations. Oral administration is 0 Controlled release of pharmacologically active substances so that they can be administered in daily doses ALE Ideally in a single daily dose The release of active substances during oral administration can be controlled by interlayer type drug formulations Depending on the excipient It is possible to specify? Types of interlayers which are interlayers (Alla) hydrophobic and lipophilic. Mixed interstitials can also be generated by the combination of 0 justifying materials for these different types of matrix Matrix Inert interlayers include materials Excipient mainly belongs to the class of thermoplastic polymers. It is inert to biological tissues; other excipients in the formulation and the active substance. It is insoluble and indigestible in the fluids of the gastrointestinal tract. Among these substances may be mentioned “polyethylene “polyvinyl” chloride “polyamides” polymethylmethacrylates “vinyl acetate/vinyl chloride copolymers ve polystyrene “ethyl cellulose” silicones etc. It generally uses a concentration ranging from 010 to 0. Water-absorbing interfacial materials include gelatinizing agents that can be divided into ? Classes: derivates <hydroxyethylcellulose chydroxypropyl methylcellulose ( cellulose noncellulose polysaccharides ((7- “methylcellulose <hydroxypropyl cellulose 00” “galactomannans) gum (guar carob gum”); gum arabic “agar” sterculia ga—a “alginates etc.) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s etc.). It is generally used at a concentration of 010 to Ver. Interfacial materials include € types of fatty excipients: glycerides «<palmitin «stearin' mono-, di- or triglycerides] 0 emyristin emyristin castor oils v-seed or palmitic esteric (etc.) fatty acids, alcohols (precirol <hydrogenated cotton) fatty acid esters (cetostearyl alcohols or cetyl stearyl ¢lauric acids etc.) and waxes sucrose distearate (sucrose and propylene glycol from monostearates) .75 6 to 01 white wax”; amber wax etc.). It is generally used when a concentration of (
° إن وجود مواد مسوغة من نوع- مادة بينية في التركيبات الدوائية يجعل من الممكن؛ في عدد من الحالات؛ إبطاء إطلاق المواد النشطة بالاحتبال؛ على cla AF فإن هذه المواد المسوغة من نوع- المادة بينية لا تجعل من الممكن دائما إبطاء الإطلاق بدرجة كافية لمادة نشطة أو الحصول على أنماط الإطلاق المثالية المطلوبة.° The presence of excipients of the type-interstitial substance in the pharmaceutical formulations makes it possible; in a number of cases; slowing the release of the active substances in the stomach; However, these justified intermediate-type substances do not always make it possible to sufficiently slow the release of an active substance or obtain the optimal release patterns required.
على سبيل المثال؛ Laie تحتوي تركيبات دوائية من نوع- المادة بينية على ale يجب إطلاقها ٠ إجباريا في المعدة؛ فإن إطلاق المادة النشطة خلال فترات زمنية طويلة بدرجة كافية يعتمد ليس فقط على نوع المواد المسوغة المستخدمة في التركيبة؛ لكن أيضا على زمن بقاء التركيبة الدوائية في المعدة. طبقا لذلك؛ تذكر وثائق عديدة استخدام أفراص sale بينية طافية. بالتحديد. تصف براءة الاختراع الأوربية 7065777 تركيبات دوائية للإطلاق المتحكم فيه للمواد النشطة Jedi مادة بينية مخثلطة ناتجة من خنيط من ethers cellulose polyacrylic acids eo واحدة من مشتقاته أو أملاحها المقبولة دوائياء والمشتملة؛ بالإضافة لذلك؛ من ١ : إلى 75٠ من الوزنء بالنسبة للوزن الكلي للمواد المسوغة المادة dain من عامل ترغي فوار. إن عامل الترغي الفوار يجعل من الممكن التسبب في طفو التركيبة الدوائية في المادة المائعة المعدية؛ بذلك يزداد زمن البقاء في المعدة. إن عامل الترغي الفوار هو bicarbonate |» فلز قلوي أو أرضي قلوي يفضل استخدامها في اتحاد مع حمض عضوي. على أية Js فإن الطفو في المادة المائعة المعدية لا يسمح بحل المشاكل الأخرى الملحوظة في سياق التحكم في إطلاق المواد النشطة من التركيبات الدوائية المادة بينية. في الحقيقة؛ فإن كميات المواد المسوغة المادة بينية الضرورية لإطلاق ALS طويل الأمد للمقوم النشط يمكن إثبات أنها كبيرة جدا ويمكنها أن تجعل إنتاج شكل الجرعة مستحيلا أو مكلفا Jaa ve علاوة على ذلك؛ فإن إطلاق بعض المواد النشطة يعتمد بدرجة كبيرة على الأس الهيدروجيني. ض على سبيل JB فإن بعض المواد النشطة لا يتم إطلاقها بالمرة في المعدة؛ لكن في مناطق أخرىFor example; Laie Interstitial-type drug formulations contain ale that must be released 0 compulsorily into the stomach; The release of the active substance over sufficiently long periods of time depends not only on the type of excipient used in the formulation; But also on the time the drug combination stays in the stomach. accordingly; Several documents mention the use of floating inter-sale opportunities. particulary. EC Patent 7,065,777 describes drug formulations for the controlled release of active substances. Jedi is a mixed substrate derived from a mixture of cellulose ethers, polyacrylic acids eo, and one of its pharmaceutically acceptable derivatives or salts comprising; add to that; From 1: to 750 by weight in relation to the total weight of the excipients. Substance dain of an effervescent foaming agent. The effervescent foaming agent makes it possible to cause the drug composition to float in the gastric fluid; This increases the residence time in the stomach. The effervescent foaming agent is bicarbonate, an alkaline or alkaline earth metal preferably used in combination with an organic acid. However, the flotation of the gastric fluid in the gastric fluid does not permit the resolution of other problems noted in the context of controlling the release of active substances from drug formulations and the interstitial substance. In reality; The amounts of interstitial excipients necessary for ALS' long-term release of the active ingredient can prove to be very large and could make production of the dosage form Jaa ve impossible or costly furthermore; The release of some active substances is highly pH dependent. Z For example JB some of the active substances are not released at all in the stomach; But in other areas
¢ من المجرى المعدي المعوي. إضافة (lI بالنسبة لنفس المنطقة من المجرى المعدي المعويء فسوف يختلف نمط الإطلاق بالاعتماد على ما إذا كانت التركيبة يتم إعطائها مع وجبة أم لا. بالنسبة للمواد النشطة التي يعتمد إطلاقها على الأس الهيدروجيني chal من المرغوب لذلك إيجاد تركيبات مادة بينية جديدة تجعل من الممكن تنظيم معدل الإطلاق بحيث يمكن إطلاق المادة © النشطة عند نفس المعدل بغض النظر عن الأس الهيدروجيني للوسط. أخيراء من الشائع جدا بالنسبة لنمط إطلاق مقوم نشط من شكل مادة بينية أن يكون غير منتظم مع مرور الوقت؛ بمعنى أن حركيات الإطلاق ليست بمقدار الصفر لكنها وظيفة للجذر التربيعي للزمن؛ إن حركيات بمقدار الصفر للإطلاق تقابل إطلاق منتظم وثابت مع الوقت وهو مطلوب للغاية من أجل تأكيد تأثير علاجي منتظم وطويل أمد البقاء. ve في نفس الوقت؛ من المفيد Ladle بدرجة متزايدة أن تكون هناك قدرة على الإعطاء بصورة متزامنة عن طريق الفم لمادة نشطة تنطلق في الحال بعد الإعطاء؛ وتنطلق نفس المادة أو مادة نشطة ثائية تدريجيا وبصورة منتظمة بعد الإعطاء. في Alla إعطاء متزامن لنفس المادة النشطة ض من أجل إطلاق لحظي ومن أجل إطلاق طويل cael) فإن هذا يجعل من الممكن الإطلاق Ae yu لجرعة كافية من مادة نشطة لإثارة التأثير المطلوب ولاستبقاء هذا التأثير بالإطلاق التدريجي ١ وطويل الأمد لنفس المادة النشطة. في حالة إطلاق مادة نشطة في الحال وإطلاق sale نشطة أخرى تدريجياء فإن هذا يجعل من الممكن الحصول على تأثيرات علاجية متحدة بواسطة ¥ من المواد النشطة لهما أنماط حركية دوائية مختلفة جدا. في هذا السياق؛. يصف alls براءة الاختراع العالمية 94/09761 WO تركيبة بطيئة الإطلاق عن طريق الفم تشمل: Y. 0( قلب مادة بينية يشمل: pseudoephedrine sulfate hydroxypropylmethylcellulose ethylcellulose calcium phosphate ثنائي قاعدي povidone Yo silicon dioxide «magnesium stearate و o على القلب المادة بينية يشمل: cde (oy) loratadine hydroxypropylmethylcellulose polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 3350 ° تركيبة بطيئة الإطلاق عن طريق الفم EP-A-0396404 يصف طلب براءة الاختراع الأوربية تشمل: : (أ) قلب مادة بينية يشمل:¢ From the gastrointestinal tract. Addition of (lI) to the same area of the gastrointestinal tract the release pattern will differ depending on whether the formulation is administered with a meal or not. For active substances whose release depends on the pH, it is therefore desirable to find new matrix formulations that make It is possible to regulate the release rate so that the active substance© can be released at the same rate regardless of the pH of the medium Finally it is very common for the release pattern of an active ingredient from an intermediate form to be erratic over time i.e. the release kinetics are not zero but A function of the square root of time Zero kinetics of release corresponds to a uniform and constant release over time which is much needed in order to assure a regular and long lasting therapeutic effect. Oral simultaneous administration of an active substance released immediately after administration The same substance or a secondary active substance is released gradually and regularly after administration In Alla simultaneous administration of the same active substance z for instantaneous release and for prolonged release (cael) this makes It is possible to release, Ae yu, a sufficient dose of an active substance to elicit the desired effect and to maintain this effect by gradual 1 and prolonged release of the same active substance. If an active substance is released immediately and another active sale is released gradually, this makes it possible to obtain combined therapeutic effects by ¥ of active substances that have very different pharmacokinetic patterns. in this context;. alls World Patent 94/09761 describes WO slow-release oral formulation comprising: Y.0) Interstitial core comprising: pseudoephedrine sulfate hydroxypropylmethylcellulose ethylcellulose calcium phosphate dibasic povidone Yo silicon dioxide “magnesium stearate” and o on the core Interstitial material includes: cde (oy) loratadine hydroxypropylmethylcellulose polyethylene glycol 400 polyethylene glycol 3350 ° Slow release formulation for oral administration EP-A-0396404 prescribe application The European patent includes: (a) The core of the interstitial material includes:
Ibuprofen pseudoephedrine ١ hydroxypropylmethylcellulose ماصة للماء قابلة للانتفاخ» مثل 85 ثتائي قاعدي» مادة مزلجة مثل calcium phosphate مادة مسوغة مثل و «magnesium stearate (ب)غلاف على القلب يشمل: مواد مسوغة أخرى. cell ماص polymer <Loratadine vo في هذا السياق؛ تم وصف تركيبات دوائية صلبة يمكن إعطائها بالفم تجمع؛ في وحدة واحدة؛ قسم يظهر إطلاق لحظي وقسم يظهر إطلاق متأخر. على أية حال تتطلب هذه التركيبات طرق تحضير معقدة جدا فنيا و/أو لا تسمح بالحصول على أنماط الإطلاق المطلوبة لكل المواد النشطة. تسمح ally إعطائها (Kay لقد اكتشفنا الآن فقطء بصورة مثيرة للدهشة؛ تركيبات دوائية جديدة نشطة دوائيا بحيث يلاحظ تأثير علاجي كافي خلال فترات زمنية of gal بالإطلاق المتحكم فيه © طويلة بدرجة ملائمة؛ على سبيل المثال فقط في جرعة واحدة أو أيضا جرعتان يوميا. بالتحديدء فإن التركيبات المطابقة للاختراع الحالي لا تحتاج إلى كميات زائدة من مواد مسوغة ساعة على الأقل. VY بينية وتسمح بإطلاق منتظم ومستمر للمواد النشطة خلال فترات زمنية Bale بالإضافة لذلك؛ لقد اكتشفنا أيضا الآن أن هذه التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها يمكن استخدامها في اتحاد مع تركيبة دوائية لحظية الإطلاق بالنسبة لنفس المادة أو لمادة نشطة أخرى؛ Yo في وحدة واحدة يقصد إعطائها بالفم.Ibuprofen pseudoephedrine 1 hydroxypropylmethylcellulose Swellable water absorbent as 85 dibasic Lubricant as calcium phosphate Excipients as and magnesium stearate (b) Coating on the core includes: Other excipients. cell absorbent polymer <Loratadine vo In this context; Solid oral drug formulations have been described in combination; In one unit; a section showing instantaneous firing and a section showing delayed firing. However, these formulations require technically very complex preparation methods and/or do not allow obtaining the required release patterns for all the active substances. pharmacologically active such that a sufficient therapeutic effect is observed over appropriately long time periods of gal in controlled release, eg only in one dose or even two doses per day. In particular, formulations conforming to the present invention do not require excessive amounts In addition, we have now also discovered that these controlled-release formulations can be used in combination with an immediate-release formulation. For the same substance or for another active substance; Yo in one unit intended for oral administration
1 ٍْ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي لذلك بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم؛ تسمح بإطلاق متحكم فيه لمادة نشطة واحدة على الأقلء تشمل: (أ) المادة النشطة الواحدة على الأقل المذكورة؛1 General Description of the Invention The present invention relates to pharmaceutical formulations that can be administered orally. allow the controlled release of at least one active substance comprising: (a) at least one such active substance;
٠ - (ب) بين 0 و7210 من الوزنء بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ مادة مسوغة واحدة على الأقل؛ تنتقى من مواد بينية خاملة؛ مواد بينية ماصة للماء؛ مواد بينية دهنء خلطات من مواد بينية خاملة ومواد بينية دهنء خلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية دمنء خلطات من مواد بينية ماصة للماء ومواد بينية خاملة؛ باستثناء خلطات تشمل polyacrylic acid ومادة بينية dala للماء واحدة على الأقل من نوع 661101086؛0 - (b) between 0 and 7210 by weight for the total weight of the formulation; at least one explanatory material; selected from inert metamaterials; water absorbent interlayers; Grease Interlayers Mixtures of inert interlayers and inert interlayers Grease mixtures of water-absorbent interlayers and fatty interlayers Mixtures of water-absorbent interlayers and inert interlayers; except mixtures including polyacrylic acid and at least one waterproof dala interlayer of type 661101086;
6 > (ج) بين * و١7 من الوزن؛ بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة؛ عامل قلوية واحد على JE قابل للذوبان في حالة مائية تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي؛ ينتقى من chydroxides bicarbonates «carbonates و phosphates 18 > قللوي وأرض سي قكلوي؛ء sodium borate بالإضافة إلى الأملاح القاعدية لأحماض عضوية.6 > (c) between * and 17 of the weight; For the total weight of the formulation; One alkaline agent on JE is soluble in an aqueous state under physiological pH conditions; It is selected from chydroxides, bicarbonates, and phosphates > 18 alkaline and c-alkali earths; sodium borate, in addition to the basic salts of organic acids.
شرح مختصر للرسومات vo إن الاختراع الحالي موضح بصفة خاصة بواسطة الأشكال من ١ إلى *: الشكل :١ أنماط التوافر الحيوي pseudoephedrine الناتجة مع أقراص ثنائية الطبقة cetirizine (إطلاق لحظي)/ pseudoephedrine (إطلاق متحكم فيه)؛ الشكل ؟: حركيات الإطلاق في المعمل لعقار ctrapidil أقراص sale بينية بدون عامل قلوية؛ 7 الشكل *: حركيات الإطلاق في المعمل لعقار 08010:1؛ أقراص مادة بينية مع عامل قلوية؛ الشكل ؛: حركيات الإطلاق في المعمل لعقاقير ¢hydrocodones أقراص مادة بينية مع وبدون عامل قلوية؛ الشكل #: أنماط التوافر الحيوي لعقار trapidil الناتجة مع أقراص مادة بينية مغلفة. vo الوصف التفصيلي للاختراع تشمل التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي مواد مسوغة مادة بينية يتم اختيارما من مواد بينية خاملة؛ ماصة للماء ومحبة للدهن.BRIEF EXPLANATION OF DRAWINGS VO The present invention is particularly illustrated by Figures 1 through *: Figure 1: Bioavailability patterns of pseudoephedrine produced with bilayer tablets cetirizine (instant release)/pseudoephedrine ( controlled release); Figure ?: In vitro release kinetics of ctrapidil inter-sale tablets without alkalizing agent; 7 Figure*: In vitro release kinetics of 08010:1; interstitial tablets with alkaline agent; Figure: In vitro release kinetics of ¢hydrocodones interstitial tablets with and without alkalizing agent; Figure #: Trapidil bioavailability patterns obtained with inter-coated tablets. vo Detailed description of the invention Pharmaceutical formulations conforming to the present invention include excipients an interstitial selected from inert interlinings; Water absorbent and lipophilic.
إن أمثلة لمواد بينية خاملة يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي هي: «vinyl acetate/vinyl chloride copolymers «polyethylene «polyvinyl chloride «polystyrene «ethyl cellulose «silicones «polyamides «polymethylmethacrylates الخ. ° إن أمثلة لمواد بينية ماصة للماء يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي هي: مشنققات <hydroxyethyl cellulose chydroxypropyl methylcellulose ) cellulose noncellulose polysaccharides «(7— «methylcellulose hydroxypropyl cellulose cgalactomannans) صمغ (guar صمغ الخروب» صمغ عربي»؛ صمغ «agar «sterculia 8ع الخ) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s الخ). إن المواد بينية ٠ الماصة للماء المفضلة للاستخدام طبقا للاختراع الحالي هي J— hydroxypropyl celluloses K METHOCEL أو 8. يفضل أن يكون محتوى المواد المسوغة من نوع hydroxypropyl methylcellulose في التركيبات المطابقة للاختراع الحالي بين © و7710 بالنسبة للوزن الكلي للتركيبة. إن أمثلة للمواد بينية الدهن التي يمكن استخدامها طبقا للاختراع الحالي في: glycerides ددا ¢mono-, di- or triglycerides) ممعي «<palmitin متسماء emyristin زيوت خروع أو بذرة قطن مهدرجة «precirol hydrogenated الخ)» أحماض دهنية وكحولات «stearic acid) «cetosteary alcohols sf cetyl alcohol « stearyl alcohol ¢lauric acid «palmitic acid الخ) monostearates) fatty acid esters من propylene glycol ومن «sucrose csucrose distearate الخ) ومواد شمع ) pad أبيضء شمع العنبر» الخ). Y. قد تكون المواد المسوغة المادة بينية أيضا في شكل خليط. على أية حالء فإن تركيبات الاختراع الدوائية لا تشمل خلطات تشمل cpolyacrylic acid ومادة بينية ماصة للماء واحدة على الأقل من نوع .cellulose لابد أن يكون عامل القلوية الذي يمكن استخدامه في الاختراع الحالي قابل للذوبان في الحالة Ala تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي بحيث ينتج التأثير المطلوب. يمكن اختيار عامل vo القلوية من bicarbonates «carbonates <hydroxides و0108018168 فلز قلوي أو أرضي قلوي sodium borate بالإضافة إلى أملاح قاعدية لأحماض عضوية (مثلا (sodium citrate على صعيد آخرء فإن الأملاح غير القابلة للذوبان في الماء تحت شروط أس هيدروجيني فسيولوجي؛Examples of inert interfaces that can be used according to the present invention are: “vinyl acetate/vinyl chloride copolymers” “polyethylene” “polyvinyl chloride” “polystyrene” ethyl cellulose “silicones” polyamides “polymethylmethacrylates” etc. ° Examples of water-absorbing interlayers that can be used according to the present invention are: <hydroxyethyl cellulose chydroxypropyl methylcellulose ) cellulose Noncellulose polysaccharides «(7- - methylcellulose hydroxypropyl cellulose cgalactomannans) Gum (guar carob gum) Arabic gum Gum “agar” sterculia 8 p etc.) 974P 5 carbopols 934P) acrylic acid polymers s etc.). The preferred water absorbent interfacial 0 for use according to the present invention is J— hydroxypropyl celluloses K METHOCEL or 8. The content of the excipients of the type hydroxypropyl methylcellulose in the compositions conforming to the present invention is preferably between © and 7710 in terms of total weight for combination. Examples of interfacial materials that can be used according to the present invention are: glycerides (¢mono-, di- or triglycerides) palmitin labeled emyristin hydrogenated castor or cottonseed oils etc) “stearic acid” “cetosteary alcohols sf cetyl alcohol “ stearyl alcohol ¢lauric acid “palmitic acid etc) monostearates) fatty acid esters from propylene glycol and from “sucrose” csucrose distearate, etc.) and wax materials (pad white amber wax, etc.). Y. The excipient may also be an interstitial substance in the form of a mixture. However, the pharmaceutical formulations of the invention do not include mixtures comprising cpolyacrylic acid and at least one hydrophobic interlayer of the type cellulose. Physiological pH so that it produces the desired effect. The alkaline vo factor can be chosen from bicarbonates “carbonates <hydroxides” and 0108018168 alkaline or alkaline earth metals sodium borate in addition to basic salts of organic acids (for example, sodium citrate). On the other hand, salts that are insoluble in water under conditions physiological pH;
AA
للاختراع lida ثنائي قاعدي؛ ليست مناسبة calcium phosphate of magnesium stearate Jie الحالي. إن كمية عامل القلوية الموجودة في التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي تكون مثاليا من الوزن بالنسبة لوزن التركيبة الكلي. 78٠ من © إلى بالنسبة للمواد النشطة التي يمكن أن تتواجد في التركيبات المطابقة للاختراع الحالي؛ يمكن ° وجود تشكيلة كبيرة من الأنواع. مضادات للحساسية؛ مسكنات الألم؛ dy sell يمكن اختيارها من المواد القابضة للأوعية مضادات السعالء الخ. لقد لاحظ المقدم للطلب بصفة خاصة أن الاختراع مناسب تحديدا للمواد النشطة التي تكون قاعدتها الحرة أقل قابلية للذوبان في الماء من أملاحها المقبولة دوائيا. إن أمثلة «phenylephrine «ephedrine «pseudoephedrine غير محددة لهذه المواد النشطة هي ٠ <hydroxyzine cefletirizine «cetirizine hydrocodone لتقام phenylpropanolamineThe lida of the invention is dibasic; The calcium phosphate of magnesium stearate Jie present is not suitable. The amount of alkaline agent present in pharmaceutical formulations conforming to the present invention is optimal from weight to weight of the total formulation. 780 © to For active substances that can present in compositions identical to the present invention; ° There can be a wide variety of types. Anti-allergic; Painkillers; dy sell can be selected from vasoconstrictors, antitussives, etc. In particular, the applicant has noted that the invention is particularly suitable for active substances whose free base is less soluble in water than their pharmaceutically acceptable salts. Examples of non-specific “phenylephrine” ephedrine “pseudoephedrine” for these active substances are 0 < hydroxyzine cefletirizine “cetirizine hydrocodone to phenylpropanolamine
Ly all إيزومراتها cmorphine «codeine «pentoxyverine «buclizine «meclozine أو أملاحها المقبولة دوائيا. optical isomers المادة النشطة المستخدمةء فإنها تعتمد على الجرعة المؤثرة وقد تختلف لذلك في de jal بالنسبة | حدود كبيرة جدًا بالاعتماد على المادة النشطة المذكورة. Yo بالإضافة إلى المكونات المذكورة أعلاه؛ فإن التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي قد الخ)؛ dactose cemcompress تحتوي أيضا على مواد مسوغة أخرى مثل مواد تخفيف (مثلا: مواد نشاء 017107109770110006 الخ)؛ مواد تحلل (مواد نشاء مواد نشا cavicel ( مواد رابطة talc) قصناه»م» الخ)؛ مواد مزلجة calginic مشتقات cellulose معدلة؛ مشتقات «o-cyclodextrin) غروية الخ)؛ عوامل إخفاء المذاق silica ¢magnesium stearate ٠ مواد منكهة أو مواد تلوين o(alkylated ومشتقات الألكيلية y-cyclodextrin «B-cyclodextrin «methacrylic (مثلا: مشتقات ©و11010ءه؛ راتينجات alas بالإضافة إلى عوامل الخ). «nylons «polyvinyl chloride إن التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي متوافرة عامة في شكل صلب. من المهم أن نؤكد أن التأثيرات المفيدة للاختراع تكون ملحوظة بغض النظر عن طريقة تقديم الشكل ve في شكل أقراص؛ حبيبات؛ Mad) الجالينوسي. تتوافر التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع حبيبات صغيرة؛ الخ؛ تكون هذه الأشكال مغلفة أو خلاف ذلك.Ly all its isomers cmorphine “codeine” pentoxyverine “buclizine” meclozine or its pharmaceutically acceptable salts. Very large limits depending on the active substance mentioned. Yo In addition to the above ingredients; Pharmaceutical formulations conforming to the present invention may, etc.); hydrolyzed materials (cavicel starch materials (talc binders) etc.); calginic lubricants; modified cellulose derivatives; colloidal “o-cyclodextrin” derivatives etc.); Taste masking agents silica ¢magnesium stearate 0 Flavorings or coloring agents o(alkylated and alkylated derivatives y-cyclodextrin “B-cyclodextrin” methacrylic (example: © and 11010e derivatives; alas resins as well as agents etc. “nylons” polyvinyl chloride The pharmaceutical formulations conforming to the present invention are generally available in solid form. ) Galenos. Pharmaceutical formulations identical to the invention are available as small granules. etc; These forms are encapsulated or otherwise
يمكن تحضير التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها المطابقة للاختراع الحالي بطرق تقليدية عديدة معروفة للأشخاص المهرة في الفن. بصفة dale تحضر التركيبات الدوائية المطابقة للاختراع الحالي بعملية تشمل الخطوات المتعاقبة التالية: -١ ° تحضير خليط متجانس يحتوي على مكونات of) (ب)؛ و(ج) والمواد المسوغة الأخرى الموجودة اختياريا؛ “- تصنيع أقراص من الخليط المتجانس الناتج في الخطوة ١؛ اختياريا بعد التحبيب. يمكن أن يتم تشكيل الأقراص في أنواع عديدة ويتم ذلك مثاليا بتشكيل أقراص مباشر. يمكن إجراء التحبيب الاختياري في الخطوة ؟ إما بطريقة البلل أو بطريقة التجفيف؛ أو بطريقة بديلة ٠ تحبيب- مصهور. طبقا لتطبيق خاص للاختراع؛ تستخدم التركيبات الدوائية المتحكم في إطلاقها المطابقة للاختراع في اتحاد مع واحدة أو أكثر من تركيبات دوائية تسمح بإطلاق لحظي للمواد النشطة. عند وجود هذين النوعين من التركيبات في نفس الوحدة؛ فإن هذا Jang من الممكن (sand) في إعطاء candy على كل من الإطلاق اللحظي لمادة نشطة أولي والإطلاق طويل الأمد لنفس المادة أو sald ve نشطة ثائية. طبقا cl يتعلق الاختراع الحالي Lind بتركيبات دوائية يمكن إعطائها بالفم» تشمل: 0( طبقة واحدة على الأقل تشمل Bale نشطة ومواد مسوغة تسمح بإطلاق لحظي للمادة النشطة المذكورة بعد الإعطاء؛ و (ب)طبقة ثانية على الأقل تسمح بإطلاق متحكم فيه لنفس المادة أو لمادة نشطة ثانبة؛ تشمل 7 نفس المادة المذكورة أو المادة النشطة الثانية المذكورة؛» على الأقل مادة مسوغة واحدة من نوع مادة بينية وعامل قلوية واحد على الأقل. بالنسبة للطبقة 0 » فإن المواد المسوغة التي تسمح بإطلاق لحظي للمادة النشطة يمكن اختيارها من مواد تخفيف (x lactose cemcompress) مواد رابطة ) cavicel مواد نشاء 001707100011006 الخ)؛ مواد تحلل (مواد نشاء مواد نشا معدلة؛ مشتقات «cellulose Yo مشققات cpectins alginic السسخ)» مولا dale) A ale silica «magnesium stearate غروية الخ)؛ عوامل إخفاء المذاق «a-cyclodextrin)Controlled-release drug compositions conforming to the present invention may be prepared by several conventional methods known to persons skilled in the art. As dale the pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by a process comprising the following successive steps: -1 ° preparation of a homogeneous mixture containing components of (b); and (c) other excipients that are optional; “- Manufacture tablets from the homogeneous mixture obtained in Step 1; optionally after granulation. Tablets can be formed into many types, ideally with direct tableting. Optional granulation can be done in step? either wet or dry; Alternatively, 0 granulation-molten. According to a particular application of the invention; The controlled-release drug formulations identical to the invention are used in combination with one or more drug formulations that allow a momentary release of the active substances. When these two types of fixtures are present in the same unit; This Jang is possible (sand) in giving candy on both the immediate release of a primary active substance and the long-term release of the same substance or sold ve a secondary active substance. According to cl the present invention “Lind relates to drug formulations that can be administered orally” comprising: (0) at least one layer comprising Bale active and excipients allowing instantaneous release of said active substance after administration; and (b) at least a second layer permitting the release of said active substance after administration; controlled for the same substance or a second active substance; 7 includes the same said substance or a second said active substance; » at least one excipient of an intermediate type and at least one alkaline agent. For class 0 » excipients that allow a momentary release of the active substance can selection of diluents (x lactose cemcompress) binders (cavicel starch 001707100011006 etc.); hydrolyzed materials (starch materials modified starch; derivatives “cellulose [Yo] cpectins alginic cracks” mola (dale) Ale silica colloidal “magnesium stearate etc.); flavor masking agents (a-cyclodextrin).
Ye مواد منكهة أو مواد o(alkylated ومشتقات الألكيلية ¢y-cyclodextrin «B-cyclodextrin تلوين. يمكن تحضير هذه التركيبات الدوائية المتحدة طبقا لطرق مختلفة معروفة للمهرة في الفن. فإن هذه التركيبات الدوائية المتحدة يمكن توفيرها في شكل قرص تكون فيه طبقة «AST بتحديد واحدة على الأقل ملتصقة مع طبقة (ب) واحدة على الأقل. في هذه الحالة؛ يمكن تحضير هذه )( التركيبات الدوائية بعملية تشمل الخطوات المتعاقبة التالية: تحضير خلطات متجانسة منفصلة من مكونات الطبقتين (أ) و(ب)؛ و )١( في ماكينة تصنيع أقراص متعددة )١( تشكيل أقراص من الخلطات المتجانسة الناتجة في (Y) الطبقة. قد تسبقها خطوة تحبيب للخلطات المتجانسة الناتجة )١( اختيارياء فإن خطوة تشكيل الأقراص Ve (1) في خطوة ّ من الممكن تحضير هذا النوع من dead إن ماكينات تصنيع الأقراص متعددة الطبقة التي «Hata «<Manesty «Courtory القرص هي ماكينات تصنيع أقراص متعددة الطبقة من نوع الخ. «Killian «Fette إن الأقراص متعددة الطبقة مناسبة جدا بالتحديد لحالات اتحادات مواد نشطة نتج منها حديثا vo «pseudoephedrine/cetirizine المثال» Jaw على daa خاصة sade تأثيرات علاجية طويل أمد hydrocodone لحظي الإطلاق/ hydrocodone <hydrocodone/acetaminophen الإطلاق. يتم Adal تحديده. في الأمثلة (dla A توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي بدون؛ على بالوزن بالنسبة للوزن الكلي للتركيبات. Ap al التعبير عن النسب - © ١ مثال تقليل كمية المادة المسوغة المادة بينية (ب) و(ج) تحتوي على جرعات of) متحكم في إطلاقها pseudoephedrine تحضر أقراص على الترتيب؛ التركيبات المقدمة في dled مجم بتصنيع أقراص مباشرة من خلطات متجانسة ٠ .١ الجدول ve تحتوي الأقراص (أ) على 7136 من مادة مسوغة مادة بينية و 714.765 من عامل قلوية. إن نيوتن. ٠١ مجم وصلابة ؛ 18٠007 لها متوسط وزنYe flavorings or substances o(alkylated) and alkyl derivatives ¢y-cyclodextrin “B-cyclodextrin colouring. These combined medicinal formulations can be prepared according to various methods known to those skilled in the art. These combined medicinal formulations can be provided In the form of a tablet in which at least one “AST” layer is attached to at least one “B” layer. In this case, these () medicinal compositions can be prepared by a process that includes the following successive steps: Preparation of homogeneous mixtures Separate from the components of layers (A) and (B); and (1) in a multi-tablet machine (1) form tablets from the resulting homogeneous mixtures in (Y) layer. May be preceded by a granulation step for homogeneous mixtures It is possible to prepare this type of dead disc (1) optional, then the step of forming tablets Ve (1) is possible in step Manufacture of multilayer tablets such as “Killian Fette” etc. The multilayer tablets are particularly suitable for cases of combinations of active substances from which newly produced vo “pseudoephedrine/cetirizine” for example Jaw on daa especially sade Therapeutic effects Long-acting hydrocodone immediate-release/hydrocodone <hydrocodone/acetaminophen immediate-release. Adal Specifies. In examples (dla A) the following examples show the present invention without; on by weight relative to the total weight of the formulations. (c) containing doses of controlled-release pseudoephedrine tablets prepared sequentially; Compositions presented in dled mg tablets are manufactured directly from homogeneous mixtures 0 1. Table ve Tablets (a) contain 7136 of an interlayer excipient and 714,765 of an alkalinity agent. N.01 mg and hardness 180007; has an average weight
١١11
Tov و74٠ لا تحتوي الأقراص (ب) و(ج)؛ بالنسبة لجزئهاء على عامل قلوية وتحتوي على مجم على ٠١.7 من مادة مسوغة مادة بينية على الترتيب . إن لها متوسط وزن 767 مجم و نيوتن و7١ نيوتن. ١١8 وتكون درجات صلابتها الخاصة coal ١ جدول تركيبة الأقراص (أ)؛ (ب) و(ج) مجم/ القرصض ٍ © © 0 المكونات YY. ١ YY Pseudoephedrine. HC1 - ١٠ fo Methocel K15M CRTov and 740 do not contain discs B and C; As for its two parts containing an alkalinity factor and containing 01.7 mg of an interstitial substance, respectively. It has an average weight of 767 mg N and 71 N. 118 and its special hardness grades are coal 1 tablet composition table (a); (b) and (c) mg/tablet © 0 Ingredients YY. 1 YY Pseudoephedrine. HC1 - 10 fo Methocel K15M CR
You - - Methocel K100M CR - = 6 (se لا «Na,CO;sYou - - Methocel K100M CR - = 6 (se No «Na,CO;s
Ve 00.0 علا Avicel pH 102 7 ل ١ Aerosil 200 ¢ 7 Y.A Magnesium stearate هذه الأنواع الثلاثة للقرص يمكن تحديدها في oe pseudoephedrine إن حركيات إطلاق ° -(American pharmacopoeia (الطبعة 77 من ١ رقم USP 23 المعمل مع مساعدة جهاز ذوبانVe 00.0 Ola Avicel pH 102 7 L 1 Aerosil 200 ¢ 7 Y.A Magnesium stearate These three tablet types can be identified in oe pseudoephedrine The kinetics of release ° - American pharmacopoeia (77th edition of No. 1 USP 23 Lab Assisted Melt Apparatus
Onn توضع الأقراص في السلة التي تخضع لخمسين دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من ساعةء تؤخذ عينة من وسط الذوبان ١١ ساعة؛ لمدة JS A AOTY ملليلتر ماء مقطر مستبقى عند .7 بواسطة 1101.0. إن نتائج هذه الاختبارات مقدمة في الجدول pseudoephedrine ويختبر ١ جدول Ve pseudoephedrine لإطلاق 7 () (=) () الزمن (ساعات) 61 1.7 ١ اخ ١ 1.4 74 5/7.٠6 ¥ أي 7.6 4.46 YOnn The tablets are placed in the basket which undergoes fifty revolutions per minute. The melting medium consists of an hour – a sample is taken from the melting medium for 11 hours; For JS A AOTY milliliters of distilled water kept at .7 by 1101.0. The results of these tests are presented in table pseudoephedrine and table 1 tests Ve pseudoephedrine for release 7 () (=) () time (hours) 61 1.7 1 ach 1 1.4 74 5/7.06 ¥ which is 7.6 4.46 Y
YY. ¥ AY. EY اي فم ¢ .حم م ألا Yo.¢) °YY. ¥AY. EY ¢
AY. oY a..¢¢ Yo.40 1AY. oY a..¢¢ Yo.40 1
Ao YY 7.61 لا لأ الا ف 217 v4.1 A ava 1.71 AY.AY ١ 7. 4.2.5 م YY تبين نتائج الجدول ¥ أن أنماط الإطلاق متشابهة تماما في 7 حالات؛ ويلاحظ أبطاً إطلاق للأقراص (أ). يبين هذا أنه يمكن الحصول على تحكم جيد جدا في الإطلاق مع مادة مسوغة مادة بينية أقل عند وجود عامل قلوية في التركيبة.Ao YY 7.61 no no but F 217 v4.1 A ava 1.71 AY.AY 1 7.4.2.5 m YY The results of Table ¥ show that the release patterns are quite similar in 7 cases; Slower release is observed for discs (A). This shows that very good release control can be obtained with less interstitial excipient when an alkaline agent is present in the formulation.
ب سوف تخضع أيضا الأقراص (أ)؛ (ب) و(ج) لاختبار توافر حيوي في الإنسان خلال فترة YY | ساعة. في هذا الاختبار؛ تجرى مقارنة لأنماط التوافر الحيوي الناتجة مع الأقراص «(f) (ب) و(ج) مع نمط التوافر الحيوي الناتج بإعطاء كبسولات gelatin لحظية الإطلاق إلى pseudoephedrine تحتوي على جرعات ٠١ مجم؛ معطاة بعد فترة زمنية فاصلة 1 ساعات. ° تجري هذه الدراسة العابرة على A أفراد أصحاء (رجال عمرهم من ١8 إلى £0 سنة)ء؛ يعطي كل فرد ؛ أشكال مع فترة "إزالة من الجسم" 7 أيام بين مرتي الإعطاء. تؤخذ عينات دم من الأفراد على مدار YY ساعة طبقا للبرامج التالية: أقراص مادة بينية: صن فت )1.0 تء تك ف كت لخنلا كل تلت ع YY ساعة؛ ّ Ve كبسولات igelatin صن دب فت قصال cf (FY فكت فكت لات قلا cA كيل PY YE 1 ay ساعة. تقدر مستويات pseudoephedrine بطريقة HPLC مصرح بها (تحديد (UV إن نتائج هذه الدراسة للتوافر الحيوي مقدمة في الشكل ١ وفي الجدول oF التي فيها تمثل AUC المنطقة تحت المنحنى؛ ,مم يمثل التركيز الأقصى المحدد و ...1 يمثل الزمن الضروري ٠ للحصول على Cmax Yds التوافر الحيوي pseudoephedrine في الإنسان كبسولات Gelatin أقراص )1 VY مجم) (eee xY) | )( )2( )@(b will also subject disks (a); (b) and (c) for a human bioavailability test over the YY period | hour. in this test; Comparison of bioavailability patterns obtained with tablets “(f) (b) and (c) is made with the bioavailability pattern obtained by administering instant-release gelatin capsules to pseudoephedrine containing doses of 01 mg; Given after an interval of 1 hour. ° This crossover study is conducted in A healthy subjects (men 0 to 18 years of age) –; each one gives; Forms with a "removal" period of 7 days between administrations. Blood samples are taken from individuals over the course of YY hours according to the following programs: Interstitial discs: Sunfit (1.0 TcKT LHN) every three YY hours; Ve igelatin capsules Sun Dip Fit Qasal cf (FY Fact Late GLA cA agent PY YE 1 ay hour. Estimation of pseudoephedrine levels by a validated HPLC method (UV determination) The results of this bioavailability study are presented in Figure 1 and in Table oF in which AUC represents the area under the curve; Yds Bioavailability pseudoephedrine in humans Gelatin capsules Tablets (1 VY mg) (eee xY) | )( (2) (@)
FIAY (ميكروجرام. ساعة/ ملليلتر) 977 4 الما AUC »م (ميكروجرام/ ملليلتر) Yao 17 Yay وم ° ° £.0 (ساعة) م Tmax تبين نتائج هذه الدراسة للتوافر الحيوي الحصول على أنماط إطلاق منتظمة أكثر بكثير مع تركيبات دوائية تشمل مواد مسوغة مادة بينية تحتوي على جرعات anal Yo بالمقارنة مع تلك الناتجة مع مرتي إعطاء لأقراص لحظية الإطلاق تحتوي على جرعات ٠١ مجم. 7 علاوة على ذلك؛ تنطلق المادة النشطة بطريقة متشابهة بالنسبة للأقراص (أ)» (ب) و(ج). يوضح هذا المثال الحقيقة بأنه؛ للحصول على إطلاق كافي طويل الأمد للمادة النشطة؛ء فإن كمية أقل بكثير من المادة المسوغة المادة بينية (717 بدلا من 74٠0 أو ٠ 75) تكون كافية عند اتحاد هذه المادة المسوغة مع عامل قلوية.FIAY (μg.hr/mL) 4 977 µg AUC »m (µg/mL) Yao 17 Yay µm °£.0 (hr) m Tmax Results from this bioavailability study show regular release patterns Significantly more with drug combinations including interstitial excipients containing doses of anal Yo than with two administrations of immediate-release tablets containing doses of 10 mg. 7 moreover; The active substance is released in a similar manner for tablets (a)» (b) and (c). This example illustrates the fact that; To obtain sufficient long-term release of the active substance, a much smaller amount of the excipient (717 instead of 7400 or 0 75) is sufficient when this excipient is combined with an alkaline agent.
VYVY
١ مثال als - تأثير aaa) Yo متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعات pseudoephedrine تحضر أقراص تحضر بتصنيع sodium carbonate 117 و /اء Methocel K1SM CR 715.4 وتحتوي على أقراص مباشر من خليط متجانس له التركيبة المقدمة في جدول ؛ (الأقراص (د)). ٠ جدول ؛ الأقراص (د) ٠٠ Pseudoephedrine. HC1 م Methocel K15M CR $a لا مائي «(Na,CO;1 example als - the effect of aaa) Yo controlled release containing doses of pseudoephedrine prepared tablets prepared with sodium carbonate 117 and / a Methocel K1SM CR 715.4 and containing direct tablets of a homogeneous mixture having the composition presented in a table; (Tablets D). Table 0; Tablets D 00 Pseudoephedrine. HC1 M Methocel K15M CR $a anhydrous «(Na,CO;
AY.o Avicel pH 102 م Aerosil 200AY.o Avicel pH 102 m Aerosil 200
Y.A Magnesium stearate إن الأقراص )3( لها متوسط وزن 797.5 مجم. يغلف قسم من هذه الأقراص مع «xanthan gaa decithin «polyvinyl alcohol) Opadry |. OY-B-28920 من الأقراص pseudoephedrine تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل . (talc سنتصمات» dioxide 0 إن النتائج مقدمة في جدول .١ كد المغلفة أو غير المغلفة بنفس الطريقة كما في المثال 0٠ © جدول pseudoephedrine الإطلاق 7 الزمن (ساعة) غير المغلفة المغلفةY.A Magnesium stearate Tablets (3) have an average weight of 797.5 mg. Part of these tablets are coated with “xanthan gaa decithin (polyvinyl alcohol) Opadry | OY-B-28920 from pseudoephedrine tablets. Release kinetics determined in the laboratory. Dioxide 0 (talc cm) The results are presented in Table 1. CKD coated or uncoated in the same way as in example 00 © pseudoephedrine table 7 Release time (hours) uncoated coated
Yo. ب ١ 8.1 £v.0 Y 8.6 87.4 v 87 8. ¢Yo. B1 8.1 £v.0 Y 8.6 87.4 v 87 8. ¢
YY. 7.4 ° لحكلا Yv.\ 1YY. 7.4 ° to Hekla Yv.\ 1
ALY AY YALY AY Y
AYA AY. ¢ A تبين النتائج المقدمة في جدول © أن التغليف لا يؤثر على حركيات إطلاق المادة النشطة.AYA AY. ¢ A The results presented in Table © show that encapsulation does not affect the release kinetics of the active substance
١ مثال ؟ تأثير عوامل قلوية مختلفة مجم ٠8١ متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعات pseudoephedrine تحضر أقراص (هم) sodium bicarbonate 1٠ s Methocel KISM CR ZY: وتحتروي على (ز) بتصنيع أقراص مباشر potassium hydrogen phosphate (و) أو sodium bicarbonate ٠1 Example? Effect of different alkalizing agents 081 mg controlled release containing doses of pseudoephedrine Tablets prepared (they) sodium bicarbonate 10 s Methocel KISM CR ZY: and contain (g) Manufacture direct tablets potassium hydrogen phosphate (and) or sodium bicarbonate 0
A من خلطات متجانسة لها التركيبات المقدمة في جدول ١ جدول | الأقراص (ه)ء (و) و(ز) المكونات (ه) و (زA of homogeneous mixtures having the compositions presented in Table 1 Table | Tablets E, F and G Components E and G
VA YA YA Pseudoephedrine. HC1VA YA YA Pseudoephedrine. HC1
YA YA. YA. Methocel K15M CR - - YA لا مائي Na,COs - م - NaHCO;Ya Ya. Ya. Methocel K15M CR - - YA Anhydrous Na,COs - M - NaHCO;
YA. - - K,HPO4 51١ 0) 5١ Avicel pH 102 7 7 7 Aerosil 200 1 1 1 Magnesium stearate للأفقراص (ه)؛ )5( و(ز)ء؛ الناتجة pseudoephedrine إن حركيات الإطلاق في المعمل دورة في الدقيقة موجودة في جدول ٠٠١ مع دوران السلال عند ١ بنفس الطريقة كما في مثال ل ١Ya. - - K,HPO4 511 0) 51 Avicel pH 102 7 7 7 Aerosil 200 1 1 1 Magnesium stearate for tablets (e); (5) and (g) resulting pseudoephedrine The release kinetics in the laboratory rpm are in table 001 with the baskets rotated at 1 in the same way as in example for 1
Yd pseudoephedrine لإطلاق 7Yd pseudoephedrine to release 7
GeoGeo
YA.4Q 8.7 ١/١ ١ . |. 7١ Y 2.7 ov.Y YA.Q ين اي .أ 7.0 £ 7.7 7.4 va.) ° لكلا AY. 5.1 4 .عم ATA £4.% لا تبين نتائج الجدول 7 أن الإطلاق طويل الأمد ينتج مع الثلاثة العوامل القلوية المستخدمة؛ يكون .sodium carbonate التأثير أكثر شدة مع yo ¢ مثال pseudoephedrine/alkalininzing أ اص ثنائية الطبقة متحكم pseudoephedrine مجم من ٠7١ تحضر أقراص ثنائية الطبقة تحتوي على جرعات الإطلاق بالطريقة التالية (الأقراص (ح)). Jas] cetirizine في إطلاقه © مجمYA.4Q 8.7 1/1 1 . |. 71 Y 2.7 ov.Y YA.Q yen ya.a 7.0 lb 7.7 7.4 va.) ° for both AY. 5.1 4 .ATA £4.% No The results of Table 7 show that prolonged release is produced with the three alkaline agents used; Sodium carbonate The effect is more intense with yo ¢ eg pseudoephedrine/alkalininzing A bilayer controlled-release pseudoephedrine 071 mg Bilayer tablets containing release doses are prepared in the following way (tablets (h)). Jas] cetirizine in its release © mg
A من التركيبات الموجودة في الجدول (Has Ha) من خلطات متجانسة منفصلة GUS تحضر 8 .9 والجدول في ماكينة تصنيع أقراص متعددة الطبقة لتعطي Hp Ha تصنع في أقراص الخلطات أقراص ثنائية الطبقة تكون الطبقات فيها ملتصقة مع بعضها. تغلف هذه الأقراص عندئذ مع titanium dioxide «xanthan صمغ lecithin «polyvinyl alcohol) Opadry OY-B-28920 (tale. تحتوي الطبقة طويلة أمد الإطلاق على 7171.1 من مادة مسوغة مادة بينية cal SY) في هذه . sodium carbonate 715.7 و A جدول Hy خليط ° Cetirizine. 2HC1 ا Tablettose 7.5 Avicel pH 102 ..Yo Aerosil 200 لات Magnesium stearate 1 جدول :A from the compositions in Table (Has Ha) from separate homogeneous mixtures GUS 8 and Table 9 are prepared in a multi-layer tablet manufacturing machine to give Hp Ha. Bi-layer tablets are made in the mixture tablets. The layers are stuck together. These tablets are then coated with titanium dioxide “xanthan gum, lecithin “polyvinyl alcohol) Opadry OY-B-28920 (tale. extended-release layer contains 7171.1 excipients interlayer cal SY) in this. sodium carbonate 715.7 and Table A Hy mixture of ° Cetirizine. 2HC1 A Tablettose 7.5 Avicel pH 102 ..Yo Aerosil 200 Magnesium stearate Table 1:
Hp خليط ١٠ Pseudoephedrine. HC1 ¢o Methocel K15M CR 4 لا مائي «Na,CO3 6 Aerosil 200Hp 10 Pseudoephedrine Mixture. HC1 ¢o Methocel K15M CR 4 Anhydrous «Na,CO3 6 Aerosil 200
Y.A Magnesium stearate بالنسبة للأقراص cetirizine 3 Pseudoephedrine إن حركيات الإطلاق فى المعمل لعقار Vo في دورة في الدقيقة مقدمة ٠٠١ مع دوران السلال عند ١ (ح)؛ الناتجة بنفس الطريقة كما في المثال .٠١ في الجدولY.A Magnesium stearate For tablets cetirizine 3 Pseudoephedrine In vitro release kinetics for drug Vo at 001 rpm in advance with baskets rotating at 1 (h); Resulting in the same way as in example .01 in the table
جدول ٠١ ٍ 7 الإطلاق cetirizine s Pseudoephedrine الزمن (ساعة) Cetirizine Pseudoephedrine : ١٠7 +.Yo تم AY.Y 56 +0 Aw YY. «Yo ١ اك AT. أ OA.0 افحقم/ AY.Y ¢ .79 av.oe 7.4 | YeV.$ A 4.0 ٠١٠١ ٠١ Ye Yo) A ٠١ A ١" مثال * : تأثير الأس الهيدروجيني تحضر أقراص trapidil متحكم في إطلاقها (ط) و(ى) تحتوي على جرعات Yoo مجم ٠ بتصنيع أقراص مباشر من خلطات متجانسة لها التركيبات المقدمة في جدول AY تحتوي الأقراص (ط) و (ى) على 777.7 مادة مسوغة مادة بينية؛ لا تحتوي الأقراص (ط) على عامل قلوية وتحتوي الأقراص (ي) على 7717.8 من عامل قلوي. جدول ١١ تركيبات الأقراص (ط) و (ي) مجم/ القرص المكونات (ط) (ي) Veo AI Trapidil Yoo Yoo Methocel K15M CR «(Na,COs3 لا مائي — vo Avicel pH 102 91 11 Aerosil 200 7 3 Magnesium stearate 1 1 إن متوسط الأوزان ودرجات الصلابة للأقراص (ط) و(ي) هي 1005.7 مجم 5 YYO نيوتن Yo (ط ولا ,9ه مجم و Ya نيوثن (ي) 3 على الترتيب . إن حركيات الإطلاق في المعمل إلى trapidil تتحدد طبقا للطريقة الموصوفة في المثال ١ باستخدام وسطين للذوبان : محلول oN عياري hydrochloric acid ومحلول مثبت أس هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني ©.7. تكونTable 01 7 Release cetirizine s pseudoephedrine Time (hours) Cetirizine pseudoephedrine : 107 +.Yo Done AY.Y 56 +0 Aw YY. “Yo 1 AK AT. A OA.0 av./ AY.Y ¢ .79 av.oe 7.4 | YeV.$ A 4.0 0101 01 Ye (Yo) A 01 A 1" Example *: Effect of pH Controlled release trapidil tablets (I) and (E) containing Yoo 0 mg doses are prepared by direct tablet manufacturing from homogeneous mixtures having the compositions presented in Table AY Tablets (I) and (Z) contain 777.7 excipients as an interstitial substance; Tablets (I) do not contain an alkali factor and tablets (Z) contain 7717.8 of an alkali factor. Table 11 Compositions of tablets (I) and ( j) mg/tablet Ingredients (i) (j) Veo AI Trapidil Yoo Yoo Methocel K15M CR “(Na,COs3) Anhydrous — vo Avicel pH 102 91 11 Aerosil 200 7 3 Magnesium stearate 1 1 The average weights and degrees of hardness of the disks (i) and (j) are 1005.7 mg yyo 5 newton yo (i nor ,9e mg and Ya nyuthan (j) 3 respectively. The kinetics In vitro release to trapidil was determined according to the method described in Example 1 using two solubility media: a standard oN solution of hydrochloric acid and a phosphate buffer solution at pH .7.
VYVY
بالإضافة OY دورة في الدقيقة. إن نتائج هذه الدراسة مقدمة في جدول ٠٠١ سرعة دوران السلالPlus OY rpm. The results of this study are presented in Table 100 of the rotational speed of the baskets
XX إلى الشكلين ١١ جدول : كوظيفة للأس الهيدروجيني المحيط trapidil الإطلاق ١XX to Figures 11 Table: As a function of ambient pH trapidil release 1
Veo هيدروجيني بأس هيدروجيني of عياري مثبت +.) HCI الزمن (ساعة) )=( يي )=( (ي) 6 ل ا م ١ 1,74 Yo A 7,» م YVeo pH of Stabilizer Meter +.) HCI Time (h) = ( Y ) = ( ( Y ) 6 L A M 1 1.74 Yo A 7,” M Y
YA.£ 1". ا 18 1 ا م ايض 8.7 3YA.£1". A 18 1 A M B 8.7 3
YAY ¥o.q £Y.Y 16.4 ° 71 621 £V.A ال 1 £1.4 EY. ov. YX VLA 7 8.6 و 89.1 AYN A ov.Y م Tv. 4..¢ ١YAY ¥o.q £Y.Y 16.4 ° 71 621 £V.A The 1 £1.4 EY. ov. YX VLA 7 8.6 and 89.1 AYN A ov.Y m Tv. 4..¢ 1
TY. oq.) Ve 41. "١ “احم ب ل ٠.8 yo كم 74 كل Yoo VY أن هذه الأقراص تظهر حركيات (da) للأقراص ١١ والنتائج المقدمة في الجدول ١ يبين الشكل إطلاق مختلفة جدا بالاعتماد على الأس الهيدروجيني. تبين هذه النتائج أن الإطلاق المتحكم فيه ٠ وطويل الأمد لا يمكن الحصول عليه في وسط حمضي بدرجة قوية عندما لا يوجد عامل قلوية في التركيبة الدوائية. للأقراص (ي) أن الإطلاق طويل الأمد للمادة ١١ يبين الشكل ¥ والنتائج المقدمة في الجدول الحصول عليه بصورة جيدة جدا في وسط حمضي بدرجة قوية عند وجود عامل في (Say Adal التركيبة الدوائية. ٠ + مثال إكساب الخطية لحركيات الإطلاق تحتوي على جرعات 10 مجم (J) متحكم في إطلاقها (ك)؛ hydrocodone تحضر أقراص تحتوي AY بتصنيع أقراص مباشرة من خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في جدول الأقراص (ك) على 7207.7 مادة مسوغة مادة بينية ولا تحتوي على عامل قلوية: تحتوي الأقراص ve على مادة مسوغة مادة بينية بنسبة 747.7 و 717.8 عامل قلوية. (J)TY. oq.) Ve 41. “1” load b l 0.8 yo km 74 each Yoo VY These discs show the kinetics (da) of the 11 discs and the results presented in Table 1. Figure shows Very different release depending on the pH.These results show that a controlled release of 0 and prolonged release cannot be obtained in a strongly acidic medium when there is no alkalinity factor in the formulation.For tablets (J) the release is prolonged. The duration of the substance 11 Figure ¥ and the results presented in the table show that it is obtained very well in a strongly acidic medium when there is an agent in the (Say Adal) pharmaceutical composition. At doses of 10 mg (J) controlled release (k); hydrocodone tablets containing AY are prepared by manufacturing tablets directly from homogeneous mixtures having the compositions in the tablet table (k) on 7207.7 excipients interstitial It does not contain an alkaline factor: the tablets ve contain an excipient interlayer of 747.7 and an alkaline factor 717.8. (J)
: YA ١١ جدول تركيبات الأقراص (ك) و(ل (J) (¢) المكونات Vo Vo Hydrocodone bitartrate no Ao Methocel K100M CR 7٠ - Se لا (Na,COs3 م ¢A Avicel pH 102 م م Aerosil 200 \.o ٠. Magnesium stearate من الأقراص (ك) و(ل) بمساعدة hydrocodone تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل لعقار توضع الأقراص في حاوية الذوبان. إن سرعة دوران المجاديف LY رقم USP 23 جهاز ذوبان هيدروجيني of ملليلقر محلول مثبت ٠٠٠0 دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من ٠ عند أس هيدروجيني 3355.04 العينات على مدار ١١ساعة من وسط الذوبان ويقدر phosphate ٠ .4 والشكل ١6 تقدم نتائج هذه الدراسة في الجدول (HPLC بواسطة hydrocodone: YA 11 Tablet Composition Table (K) and (L (J) (¢) Ingredients Vo Vo Hydrocodone bitartrate no Ao Methocel K100M CR 70 - Se No (Na,COs3 m ¢A Avicel pH 102 mM Aerosil 200 \.o 0. Magnesium stearate From tablets (K) and (L) with the help of hydrocodone Release kinetics are determined in the laboratory for the drug Tablets are placed in the dissolving container The speed of rotation of the paddles is LY No. USP 23 Hydrogen melting device of milliliters of stabilized solution at 0000 revolutions per minute The melting medium consists of 0 at pH 3355.04 Samples over an 11 hour period of melting medium are estimated at 0.4 phosphate and fig. 16 The results of this study are presented in the table (HPLC by hydrocodone
VE جدول hydrocodone الإطلاق 7 (J) (<4) الزمن (ساعة) 8 4 ١ 4.7 ا ¥VE schedule of hydrocodone Release 7 (J) (<4) Time (hr) 8 4 1 4.7 A ¥
WY. 10, ¢ ١. AY 1 £0.A 4.6 A ov.1 aV.A Ye 7.1 و VY أن وجود عامل القلوية في التركيبة يبطأ إطلاق المادة ١4 تبين النتائج المقدمة في الجدول النشطة. إضافة لذلك؛ كما هو مبين في الشكل 4؛ تكون حركيات الإطلاق لها سمة خطية؛ بمعنى أن معدل الإطلاق يظل ثابتا مع مرور الوقت. ٠ بفحص مجهري طيفي hydrocodone يجري تحت شروط مشابهة وباختبار DAL يبين اختبارWY. 10, ¢ 1. AY 1 £0.A 4.6 A ov.1 aV.A Ye 7.1 and VY that the presence of an alkaline agent in the formulation slows the release of substance 14 The results presented in the active table show. In addition to that; As shown in Figure 4; The release kinetics are linear; In other words, the rate of release remains constant over time. 0 By spectral microscopic examination hydrocodone is carried out under similar conditions and by the DAL test, the test shows
YA ساعة. إضافة لذلك؛ يكتمل إطلاق المادة بعد VA معدل ثابت للإطلاق على مدار Lad UV ساعة.YA hour. In addition to that; The release of the material is completed after VA at a constant rate of release over the Lad UV hour.
مثال Vv أقراص ثنائية الطبقة hydrocodone [hydrocodone تحضر أقراص ثنائية الطبقة تحتوي على جرعات VO مجم من hydrocodone تتكون من طبقة متحكم في إطلاقها تحتوي على جرعة ٠١ مجم hydrocodone وطبقة لحظية الإطلاق © تحتوي على جرعة 10 مجم hydrocodone بالطريقة التالية (الأقراص 6 تحضر اثنتان من خلطات متجانسة منفصلة (Mas Ma) من التركيبات المقدمة في جدول Vo وجدول "١ 3 . تصنع أقراص عندئذ من الخلطات .م14 Mp في ماكينة تصنيع أقراص متعددة الطبقة لتنتج أقراص ثنائية الطبقة تلتصق فيها الطبقتان مع بعضهما. في هذه coal BY) تحتوي الطبقة طويلة ٠ أمد الإطلاق على 747.7 من methocel 1100/4 CR و 17.7 .sodium carbonate جدول Vo خليط Hp المكونات مجم/ القرص Hydrocodone bitartrate ° YAY Tablettose Avicel pH 2 16.1 LY Aerosil 200 of Magnesium stearate جدول ١١ Hp hia ّ المكونات مجم/ القرص ٠١ Hydrocodone bitartrate Methocel K100M CR 7 «Na,CO;3 لا ماني .7 } 7.١ Avicel pH 102 Aerosil 200 ا ١ Magnesium stearate تتحدد حركيات الإطلاق في المعمل لعقار hydrocodone من ual AY) (م) بمساعدة جهاز ذوبان 23 USP رقم .١ تكون سرعة دوران السلال ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان ١ .من ٠6٠ ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني .0.A يختبر hydrocodone كما في المثال 6. إن النتائج مقدمة في جدول AYExample Vv bilayer tablets hydrocodone [hydrocodone] bilayer tablets prepared with VO mg doses of hydrocodone consisting of a controlled release layer containing a dose of 01 mg hydrocodone and an instantaneous release © layer containing Dosage of 10 mg hydrocodone in the following manner (tablets 6) Two separate homogeneous mixtures (Mas Ma) are prepared from the compositions given in Table Vo and Table 1" 3. Tablets are then made from the mixtures Mp. 14 Mp in Multilayer tablet making machine to produce bilayer tablets in which the two layers are bonded together.In this Coal BY) Long Release Layer 0 contains 747.7 methocel 1100/4 CR and 17.7 sodium carbonate Vo Table. Hp mixture Ingredients mg/tablet Hydrocodone bitartrate ° YAY Tablettose Avicel pH 2 16.1 LY Aerosil 200 of Magnesium stearate Table 11 Hp hia Ingredients mg/tablet 01 Hydrocodone bitartrate Methocel K100M CR 7 “Na,CO;3 No Mane 7} 7.1 Avicel pH 102 Aerosil 200 A 1 Magnesium stearate The release kinetics of hydrocodone are determined in vitro of ual AY (m) with the aid of melter 23 USP No. 1. The rotational speed of the baskets is 100 rpm. The dissolution medium consists of 1.060 milliliters of a buffer solution pH 0.A testing for hydrocodone as in Example 6. The results are presented in Table AY
مل جدول ١١7 / الإطلاق hydrocodone الزمن Hydrocodone (Rely) صفر صفر \ مه Y 1.0 : ¢ .1 AY. 1 Ad A ey Ye ٠١١ VY تبين النتائج المقدمة في جدول ١7 أنه ينطلق تماما 772 من hydrocodone بعد ساعة واحدة؛ وهذا يقابل محتوى hydrocodone في الطبقة لحظية الإطلاق (777.9 من الجرعة الكلية). بعد ذلك؛ يستمر إطلاق hydrocodone تدريجيا وبصورة منتظمة طبقا للحركيات A gall المشابهة oo لتلك الملحوظة في المثال 6. مثال A أقراص sale بينية خاملة- hydrocodone تحضر أقراص hydrocodone متحكم في إطلاقها (ن) و(س) تحتوي على جرعات V0 مجم ٍْ وتحتوي على cellulose acetate كمادة مسوغة مادة بينية خاملة بتصنيع أقراص مباشرة من ٠ خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في الجدول VA تحتوي الأقراص (ن) على 754 من مادة مسوغة مادة بينية خاملة و 717.7 عامل قلوية وتحتوي الأقراص (س) على 754 مادة مسوغة مادة بينية خاملة ولا تحتوي على عامل قلوية. جدول YA تركيبات الأقراص (ن) و(س) مجم/ a Al المكونات (إن ( (س ( yo \o Hydrocodone bitartrate AN A Cellulose acetate CA398-10NF oY TY Emcompass ٠ Sodium carbonate صفر Aerosil 200 م 0.. : \.o ٠. Magnesium stearate تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان vo 118823 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكونml Table 117 / Release Hydrocodone Time Hydrocodone (Rely) 0 0/mh Y 1.0 : ¢ .1 AY. 1 Ad A ey Ye 011 VY The results presented in Table 17 show that exactly 772% of hydrocodone is released after 1 hour; This corresponds to the hydrocodone content in the instantaneous-release layer (777.9 of the total dose). after that; Hydrocodone release continues gradually and regularly according to A gall kinetics similar to oo observed in Example 6. Example A sale inactive inter-hydrocodone tablets Prepare controlled-release hydrocodone tablets (N ) and (o) contain doses of V0 mg and contain cellulose acetate as an excipient as an inert intermediate substance for the manufacture of tablets directly from 0 homogeneous mixtures having the compositions in Table VA The tablets (n) contain 754 substances Excipient inert interlayer and 717.7 alkalinity factor The tablets (Q) contain 754 excipient inert interlayer and do not contain alkalinity factor. YA Table of Compositions of Tablets (n) and (o) mg/a Al Ingredients (N ( ( o ) yo \o Hydrocodone bitartrate AN A Cellulose acetate CA398-10NF oY TY Emcompass 0 Sodium carbonate Zero Aerosil 200 m 0..: \.o 0. Magnesium stearate The release kinetics of Hydrocodone of these two types of the tablet are determined in the laboratory with the help of a melting apparatus vo 118823 No. 1. The tablets are placed in a basket It is rotated at a speed of 100 revolutions per minute
ف وسط الذوبان من ٠٠0٠0 ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني .0.A يختبر hydrocodone كما في المثال +. إن النتائج مقدمة في الجدول A جدول ١9 / الإطلاق hydrocodone Hydrocodone الزمن (ساعة) )©( (س) \ 1 خضل YA.Y¢ YY. eg ¥ ¢ .أ : 47.5 1 7.5 46 ...+ A 1.7 لا ا١٠ OA.In the dissolution medium of 00000 milliliters of a phosphate buffer solution at pH .0.A test hydrocodone as in example +. The results are presented in Table A Table 19 / Release Hydrocodone Hydrocodone Time (hr) )©( (h) \ 1 through YA.Y¢ YY.eg ¥¢ .a : 47.5 1 7.5 46 ...+ A 1.7 No A10 OA.
EE Ye 40.1 AY.YY ١١ 44.1¢ تبين النتائج المقدمة في جدول ١9 أن وجود عامل قلوية في التركيبة يبطاً إطلاق المادة oo النشطة. إضافة لذلك؛ كما في المثال ؛ تكون حركيات الإطلاق مكتسبة السمة الخطية. مثال ٠ أقراص مادة بينية دهن — hydrocodone تحضر أقراص hydrocodone متحكم في إطلاقها (ع) و(ف) تحتوي على جرعات VO مجم وتحتوي على CUTINAHR كمادة مسوغة مادة بينية دهن بتصنيع أقراص مباشر من خلطات ٠ متجانسة لها التركيبات الموجودة في جدول Ye تحتوي الأقراص (ع) على 77007 مادة مسوغة sake بينية دهن و 717.7 عامل قلوية وتحتوي الأقراص (ف) على 72707 مادة مسوغة مادة بينية دهن ولا تحتوي على عامل قلوية. جدول ٠١ تركيبات الأقراص (ع) و (ف) مجم/ ga All المكونات )&( )=( yo eo Hydrocodone bitartrate Cutina HR ا . Avicel pH 102 انك AY.Y Sodium carbonate 9 صفر Aerosil 200 0.. 0.. \.o ٠. Magnesium stearate تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان ve 1158023 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون yy عند أس هيدروجيني phosphate ملليلتر من محلول مثبت أس هيدروجيني ٠٠0 وسط الذوبان منEE Ye 40.1 AY.YY 11 44.1¢ The results presented in Table 19 show that the presence of an alkaline agent in the formulation slows the release of the active substance oo. In addition to that; As in the example; The release kinetics are linear. Example 0 Interventional Tablets — Hydrocodone Hydrocodone Release Controlled Tablets (P) and (V) are prepared containing VO mg doses and contain CUTINAHR as excipient. Homogeneous 0 mixtures having the compositions found in Table Ye. Tablets (P) contain 77007 sake interfacial fats and 717.7 alkalinity factors, and tablets (F) contain 72707 sake interfacial fats and do not contain an alkalinity factor. Table 01 Compositions of tablets (p) and (p) mg/ga All ingredients (&( )=( yo eo Hydrocodone bitartrate Cutina HR Avicel pH 102 You AY.Y Sodium carbonate 9 zero Aerosil 200 0.. 0.. \.o 0. Magnesium stearate The release kinetics of Hydrocodone of these two types of the tablet are determined in the laboratory with the help of a melting apparatus ve 1158023 No. 1 placed The tablets in a basket are rotated at a speed of 100 rpm yy at pH phosphate mL of a buffer solution pH 000 of the dissolution medium is made up of
YY كما في المثال +. إن النتائج مقدمة في الجدول hydrocodone يختبر .0.AYY as in the + example. The results are presented in the table. Hydrocodone is tested 0.A
YY جدول hydrocodone الإطلاق 7 ٍِ Hydrocodone الزمن (ساعة) )© (ف) 8. 0.4} \YY hydrocodone release table 7 ÷ Hydrocodone time (hours)© (q) 8. 0.4} \
AE. ET ١.6 8.15 YV..0 Y ١.6 Ya...) ¢ ٠١64 د VY ٠١. 7م AAE. ET 1.6 8.15 YV..0 Y 1.6 Ya...) ¢ 0164 D VY 01. 7 m A
Varory Av .aY Ve ٠١7 ل VY أن وجود عامل قلوية في التركيبة يبطأ إطلاق المادة 7١ تبين النتائج المقدمة في الجدول . النشطة. إضافة لذلك» كما في المثال ء تكون حركيات الإطلاق مكتسبة السمة الخطية ° ٠١ مثال hydrocodone أقراص مادة بينية مختلطة-Varory Av .aY Ve 017 for VY that the presence of an alkaline agent in the composition slows down the release of substance 71. The results presented in the table show. active. In addition to that, as in the example - the release kinetics acquires the linear characteristic 01 °, for example, hydrocodone mixed interstitial tablets -
Vo متحكم في إطلاقها (ص) و (ق) تحتوي على جرعات hydrocodone تحضر أقراص كمواد EUDRAGIT و1/1ط15 METHOCEL K100M CR مجم وتحتوي على خليط من مسوغة مادة بينية بتصنيع أقراص مباشر من خلطات متجانسة لها التركيبات الموجودة في الجدول ٠ تحتوي الأقراص (ص) على 757.7 مادة مسوغة مادة بينية و 717.7 عامل قلوية وتحتوي .٠ الأقراص (ق) على “747.7 مادة مسوغة مادة بينية ولا تحتوي على عامل قلوية.Vo controlled release (r) and (s) containing doses of hydrocodone Tablets are prepared as EUDRAGIT and 1/1 t 15 METHOCEL K100M CR mg and contain a mixture of interstitial excipients by direct manufacture of tablets from homogeneous mixtures It has the compositions listed in Table 0. Tablets (R) contain 757.7 excipients intersubstance and 717.7 alkalinity factor. 0 Tablets (s) contain “747.7 exogenous intersubstance and do not contain alkalinity factor.
YY جدول تركيبات الأقراص (ص) و (ق) مجم/ القرص (©) المكونات (ص) yo yo Hydrocodone bitartrate eY.o oY.o Methocel K100M CR ١.5 ١.68 Eudragit RSPMYY Tablet formulations table (y) and (s) mg/tablet (©) Ingredients (y) yo yo Hydrocodone bitartrate eY.o oY.o Methocel K100M CR 1.5 1.68 Eudragit RSPM
TA د Avicel pH 2 صفر Ye. Sodium carbonate م م Aerosil 200 6 \.o Magnesium stearateTA Dr Avicel pH 2 0 Ye. Sodium carbonate MM Aerosil 200 6 \.o Magnesium stearate
yy ا تتحدد حركيات إطلاق Hydrocodone من هذين النوعين للقرص في المعمل بمساعدة جهاز ذوبان USP 23 رقم .١ توضع الأقراص في سلة تخضع للدوران بسرعة ٠٠١ دورة في الدقيقة. يتكون وسط الذوبان من 5٠٠0 ملليلتر من محلول مثبت of هيدروجيني phosphate عند أس هيدروجيني 4.. يختبر hydrocodone كما في المثال >. إن النتائج مقدمة في الجدول AY o جدول YY 7 الإطلاق hydrocodone Hydrocodone الزمن (ساعة) (ص) 8 ١.١ 9.1 ١ EY.yy The release kinetics of Hydrocodone of these two tablet types are determined in the laboratory with the aid of a USP 23 No. 1 melter. The tablets are placed in a basket and rotated at 100 rpm. The dissolution medium consists of 5000 milliliters of a buffer solution of phosphate at pH 4. Test hydrocodone as in example >. The results are presented in Table AY o Table YY 7 Release Hydrocodone Hydrocodone Time (hr) (AM) 8 1.1 9.1 1 EY.
A YAY ¥ 7 اجا £4.v1 YAY ¢ 8.7 1 651 .اي ١ علا YAY AY.A YAY ¥ 7 Aja £4.v1 YAY ¢ 8.7 1 651 .A 1 ALA YAY AY.
YR A AY.YY AAYY Ye ٠١4 ١ لالم تبين النتائج المقدمة في الجدول 77 أن وجود عامل القلوية في التركيبة Ung إطلاق المادة النشطة. إضافة cella كما في المثال ؛ تكون حركيات الإطلاق لها السمة الخطية. مثال ١١ أقراص مادة بينية مغلفة Efletirizine Ye تحضر أقراص efletirizine متحكم في إطلاقها (ر)؛ (ش) و (ت) تحتوي على جرعات ٠١ مجم بتحبيب مبلل للمقوم النشط مع -emcompress إن تركيبها محدد في الجدول YE جدول YE تركيبات الأقراص (ر)؛ (ش) و(ت) مجم/ القرص المكونات (ر (ش) ت) Ye Ye.YR A AY.YY AAYY Ye 014 1 No The results presented in Table 77 show that the presence of the alkaline agent in the formulation Ung releases the active substance. add cella as in the example; The release kinetics are linear. Example 11 Interstitial Coated Efletirizine Tablets Ye Prepared Release Controlled Efletirizine Tablets (T); (u) and (v) contain doses of 01 mg wet granulation of the active ingredient with -emcompress their composition specified in Schedule YE Table YE Tablet Compositions (T); (u) and (v) mg/tablet Ingredients (t (u) v) Ye Ye.
Ye Efletirizine. 2HCI Ye Methocel K15M CR 2 77.7 Yo 55.7 vv Emcompress VY Y.Ye Efletirizine. 2HCI Ye Methocel K15M CR 2 77.7 Yo 55.7 vv Emcompress VY Y.
Sodium bicarbonate صفر VY LY ١ Aerosil 200 ١ ١ y Magnesium stearate Opadry Y1-7000 1 كن 7Sodium bicarbonate zero VY LY 1 Aerosil 200 1 1 y Magnesium stearate Opadry Y1-7000 1 Be 7
Y¢ من القرص في المعمل بمساعدة EDEN من هذه الأنواع efletirizine تتحدد حركيات إطلاق دورة في ٠٠١ توضع الأقراص في سلة تخضع لدوران بمعدل .١ رقم USP 23 جهاز ذوبان الدقيقة. تختبر ؟ أوساط ذوبان: ماء ومحاليل ثابتة الأس الهيدروجيني عند أس هيدروجيني 6.0 و من أجل محلول مثبت الأس الهيدروجيني عند أس HPLC بواسطة efletirizine يختبر .V.0Y¢ from the tablet in the laboratory with the help of EDEN of these types efletirizine Release kinetics are determined in 001 cycle The tablets are placed in a basket subjected to rotation at a rate of 1. USP No. 23 per minute melting device. test? Dissolution media: water and solutions pH stabilized at pH 6.0 and for a buffered solution pH at HPLC by efletirizine test V.0.
Yo للمحاليل الأخرى. إن النتائج معطاة في جدول UV هيدروجيني 0.£ وبفحص مجهري طيفي ©Yo for other solutions. Results are given in pH 0.UV table and spectroscopic microscopy©
_ لص وي dl |< Z|" 33 SEF ا 3 «|< (>= سوا يها م |X 9 A lw] |<]. } - نالا <ا وا . ا سالك ا 1 لم >| زرف اعد د ها ها — [+ 0 |} >< | 0 3 a << <<] + ا slg وا ww] >» دا |< — ||} | | © |> |X 0 3 Ele FET > Q FF |wL<|—]|3 [> . ب >| © [OO را ا |W! «| ~—~ hy % —~ | بهذا | © |y> |X |o — 4 =~ >i > lw] |=_ thief wi dl |< Z|" 33 SEF a 3 "|< (>= together yah m |X 9 A lw] |<]. } - nala < a wa . a salik a 1 lm >|zerf repeat a ha ha — [+ 0 |} >< | 0 3 a << <<] + a slg wa ww] >» da |< — | |} | | © |> |X 0 3 Ele FET > Q FF |wL<|—]|3 [> .b >| © [OO ra a |W! «| ~—~ hy % — ~ | with this | © |y> |X |o — 4 =~ >i > lw] |=
I — 5 Qo a [3 ىا |w | Jw [7 |W ذا :صا اما واخا ما ماك ا”. 2 اوه <3 X | lor حا + AgrI — 5 Qo a [3 a |w | Jw [7|W the: A mother and a brother, what a mak a. 2 Oh <3 X | lor ha + Agr
> a 8 3 <i يا ا ما ىجا = 3 <i} [3 [| ||". = + دا je |< wv | ل m — | |W | | — | — 3 |» > وا |< <> |) 5 o > وا |< |% wl a> AE LT 1 3 |W | > | را 4 1 >|w (>< |>]0 wk + © خا 0 | | -)| بها 6م | حل ow | 3 > |< |e ىا ىا [> |e | © 1 Tle we ا © | > >|0 |3 3ا |< | > 3 lm Em «| slr تن | اهي| |> >|] » (30 (> ذا | |__| __ >| + | سوا ء. |r| |< 3 5 Q — ww زف وا اها كب . - >| A>] [3] 4 iri} jo |r |<< |o | __> a 8 3 <i ya a ma a ja = 3 <i} [3 [| ||". = + da je |< wv | for m — | |W | | — | — 3 |» > wa |< <> |) 5 o > wa |< |% wl a> AE LT 1 3 |W | > | ra 4 1 >|w (>< |>]0 wk + © kha 0 | -)| has 6m | solve ow | 3 > |< |e ya ya [> |e | © 1 Tle we a © | > >|0 |3 3a |< | > 3 lm Em «|slr tan | ahi||> >|] » (30 (> the | |__| __ >| + | s. |r| |< 3 5 Q — ww zif wa aha kab - >| A>] [3] 4 iri} jo |r |<< |o | __
تبين النتائج المقدمة في الجدول Yo أنه للقرص (ت)؛ الذي لا يحتوي على عامل قلوية؛ تعتمد حركيات الإطلاق بدرجة قوية على الأس الهيدروجيني. بالنسبة لنوعي القرص الآخرين؛ فإن هذا الاختلاف يقل بدرجة Cows مثال ١١ هت أفر اص مادة بينية مغلفة من 1011" 1181 ِ تحضر مواد بينية ماصة للماء (ض)؛ ( و(غ تحتوي على جرعات Yao مجم trapidil تحتوي على عامل قلوية بتحبيب رطب للمكونات lactose » sodium bicarbonate 00701076 إن تركيبها محدد في الجدول XT جدول 7١6 تركيبات الأقراص (ض)» (ظ) و(غ) مجم/ القرص المكونات (ض) 5 2 ٠*٠. ٠. Trapidil أ y LI} Methocel K15M CR صفر صفر صفر Yo.The results presented in Table Yo show that for disk (v); which does not contain alkaline agent; Release kinetics are strongly pH dependent. For the other two disc types; This difference is reduced by a Cows degree, for example, 11 h. A coated interfacial material of 1011" 1181 prepares water-absorbing interfacial materials (z); (and (g) containing doses of Yao mg of trapidil containing On a wet granulation alkaline agent for the ingredients, lactose » sodium bicarbonate 00701076 Their composition is specified in Table XT Table 716 Tablet Compositions (Z)» (V) and (G) mg/tablet Components (Z) 5 2 0*0.0.Trapidil a y LI} Methocel K15M CR zero zero zero Yo.
Methocel K4M CR صفر صفر Natrosol 250 HHX صفر Vou صفر Ta Te Te Sodium bicarbonate ٠٠١ 84 Avicel PH 101 صفر TY 79 9 Lactose 100 mesh Aerosil standard 7 رضن 3 ٠5 7 Magnesium stearate 7 Y y Y Povidone K30 YA Yo YA Opadry Y1-7000 " تخضع الأقراص )=( )4( و(غ لاختبار ثوافر حيوي في إنسان على مدار del VE يعطى كل متطوع قرصين عند الزمن صفر. تتم مقارنة أنماط التوافر الحيوي الناتجة مع الأقراص (ض)؛ (ظ) و(غ) مع النمط الناتج بواسطة “ إعطاءات عند فترات زمنية TAL ald ساعاتء لكبسولات gelatin لحظية الإطلاق ٠٠١ مجم (مرجعية). يتحدد النمط أيضا بعد إعطاء وحيد لمحلول (Se يحتوي على Yoo مجم .Trapidil vo تشتمل هذه الدراسة العابرة A أفراد أصحاء (رجال في العمر من ١8 إلى £0 (Bie يعطي كل فرد الخمسة أشكال مع فترة "إزالة من الجسم" V أيام بين إعطائين. تجمع عينات الدم من الأفراد على مدار YE ساعة طبقا للبرامج التالية: محلول بالفم: صن YY دف اكتف AY فى ٠ #.اء oY 4 و١ ساعات؛Methocel K4M CR Zero Zero Natrosol 250 HHX Zero Vou Zero Ta Te Te Sodium bicarbonate 001 84 Avicel PH 101 Zero TY 79 9 Lactose 100 mesh Aerosil standard 7 Radan 3 05 7 Magnesium stearate 7 Y y Y Povidone K30 YA Yo YA Opadry Y1-7000 “The tablets (=) (4) and (g) are subjected to a bioavailability test in a human over the course of del VE. Each volunteer is given two tablets at time zero. The patterns of bioavailability obtained with tablets (z); (v) and (g) are compared with the pattern produced by “administrations at TAL ald hour intervals for 100 mg instant-release gelatin capsules (reference). The pattern is also determined After a single administration of a (Se) solution containing Yoo mg Trapidil vo. This cross-sectional study A included healthy subjects (men aged 18 to £0 (Bie) each subject given the five forms With a period of "removal from the body" V days between two administrations Blood samples were collected from individuals over the course of YE hours according to the following programs: Oral solution: Sun YY Dave Active AY in 0 #.oY 4 and 1 hours;
yy ؛ و١ ساعات بعد كل ؟ إعطاءات. 7 oY 59 6.737 صفرء gelatin كبسولة و14 ساعة. ٠١ YT آ1ء cA cf oY أقراص مادة بينية: صف 0.0( ء المنطقة AUC le التي تمثل YY إن نتائج هذه الدراسة مقدمة في الشكل 0 وفي الجدول يمثل الزمن الضروري للوصول إلى max. تحث المنحنى» حو يمثل التركيز الأقصى المحددyy; And 1 hour later? 7 oY 59 6.737 yellow gelatin capsule and 14 hours. 01 YT a1 cA cf oY interstitial tablets: row 0.0) – the area AUC le representing the YY results This study is presented in Figure 0, and in the table it represents the time necessary to reach max.
Cmax ©Cmax©
YY جدول في الإنسان trapidil التوافر الحيوي من الأقراص (ض) )&( (غ gelatin كبسولة (ميكروجم/ ملليلتر) ل ل AUC) 008m) (ميكروجم/ ملليلتر) ده لا 0.0 افد ا Cpa HE™D أ Yo £ \ (ساعة) Tmax تبين نتائج هذه الدراسة أن الأقراص المادة بينية توفر إطلاق طويل الأمد للمادة النشطة. سريعة الإطلاق؛ تعطي الأقراص (ظ) نتائج gelatin بالمقارنة مع الإعطاء المتعدد لكبسولات وبذلك يثم تلافي ذروات تركيز / Ya بحوالي Cmax يقل dae tmax مفيدة بصفة خاصة مع ساعة لامتصاصض مساوي VY على مد ار فترة تزيد عن diay يظهر مستوى ثابت مستثقر PEN الدم Ye عمليا للمقوم النشط.YY Table Human bioavailability of trapidil tablets (Z) & ( (g gelatin capsule (µg/mL) l (008m) AUC (µg/mL) 0.0 fda Cpa HE™D a Yo £ \ (h) Tmax The results of this study show that interstitial tablets provide prolonged release of the active substance. Rapid release; Tablets (V) give gelatin results compared to multiple administration of capsules, thus avoiding peaks of Ya / C by about Cmax, less dae tmax, particularly useful with an hour of equal absorption of VY over a period In excess of diay, a stable stable level of PEN appears in the blood, practically Ye, of the active rectifier.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SA98190484A SA98190484B1 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SA98190484A SA98190484B1 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA98190484B1 true SA98190484B1 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=58232789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA98190484A SA98190484B1 (en) | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SA (1) | SA98190484B1 (en) |
-
1998
- 1998-09-01 SA SA98190484A patent/SA98190484B1/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU736052B2 (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
US6517866B1 (en) | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline | |
US6703044B1 (en) | Venlafaxine formulations | |
TW565448B (en) | Controlled-release dosage forms comprising zolpidem or a salt thereof | |
AU2011220813B2 (en) | Abuse-resistant formulations | |
RU2325163C2 (en) | Lamotrigine-based compositions of prolonged release | |
US20130108698A1 (en) | Enteric Coated Particles Containing An Active Ingredient | |
CA2795324C (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
JP2004501190A (en) | Rapidly expanding compositions for gastric retention and controlled release of therapeutic agents and dosage forms containing the compositions | |
US20170165228A1 (en) | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders | |
US7108866B1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
US20130004545A1 (en) | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone | |
US20090258067A1 (en) | Modified release composition of at least one form of venlafaxine | |
US20080027119A1 (en) | Methods and compositions employing bicifadine for the treatment of acute pain, chronic pain, and symptoms of neuropathic disorders | |
AU2011288256A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical compositions of Blonanserin | |
SA98190484B1 (en) | Pharmaceutical formulations for controlled release of active substances | |
CN101229169B (en) | Sustained release formulations comprising lamotrigine | |
CA2503380A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing venlafaxine | |
CA2307547C (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
MXPA99008148A (en) | Pharmaceutical compositions for controlled release of active substances | |
US20060153914A1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
CZ9904640A3 (en) | Sertraline salts and setraline dosage forms with permanent setraline release | |
IL159780A (en) | Extended release venlafaxine tablet formulation |