SA97180248B1 - Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors - Google Patents

Abstract

The invention encompasses the novel compound of formula (I) as well as a method of treating COX-2 mediated diseases comprising administration to a patient in need of such treatment of a non-toxic therapeutically effective amount of a compound of formula (I). The invention also encompasses certain pharmaceutical compositions for treatment of COX-2 mediated diseases comprising compounds of formula (1).

Description

el hie S substituted pyridines ‏مستدلنة‎ clin puel hie S substituted pyridines clin pu

سيكلو أوكسيجيناز ‎cyclooxygenase Y- inhibitors‏ إنتقائيةCyclooxygenase Y- inhibitors are selective

الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق هذا الإختراع بطرق لعلاج أمراض يسببها سيكلو أوكسيجيناز ‎cyclooxygenase‏ ‏© وتركيبات دوائية ‎pharmaceutical compsoitions‏ خاصة بذلك.FULL DESCRIPTION BACKGROUND OF THE PREVENTION This invention relates to methods for treating diseases caused by cyclooxygenase© and related pharmaceutical compsoitions.

إن العقاقير 5 غير الإسترويدية ‎Non-steroidal‏ المضادة للإلتهاب تحدث معظم نشاطها المضاد للإلتهاب؛ المسكن للألم والخافض لدرجة حرارة الجسم وتثبط الإنقباضات الرحمية بسبب هرمون وأنواع خاصة من نمو السرطان من خلال تثبيط بروستاجلاندين 0/11 سينساز ‎cprostaglandin G/H synthase‏ المسمى أيضا سيكلو أوكسيجيناز ‎(Wd cyclooxygenase‏ كان ‎0٠‏ هناك شسكل واحد فقط معروف للسيكل و أوكسيجيناز ‎cyclooxygenase‏ وهو يطابق ١-سيكلو‏ أوكسيجيناز ‎(COX-1) 1-cyclooxygenase‏ أو الإنزيم ‎ous Sill enzyme‏ حسب التحديد أصليا في الحويصلات المنوية البقرية. بعد ذلك بفترة تم نسخ جين للشكل الثاني للسيكلوأوكسيجيناز ‎cyclooxygenase‏ القابل للحث؛ ؟-سيكلو أو كسيجيناز ‎2-cyclooxygenase‏ ‎((COX-2)‏ وتم ترتيبه وتمييزه أوليا من مصادر داجنة؛ فأرية وآدمية. إن هذا الإنزيم مميز عن ‎COX-1 ve‏ الذي تم نسخه؛ ترتيبه وتمييزه من مصادر مختلفة متضمنة الخرافء الفتران والآدميين. إن الشكل الثاني للسيكلو أو كسيجيناز ‎«COX-2 cyclooxygenase‏ يمكن حثه بسرعة وبسهولة بعدد من العوامل متضمنة الميتوجينات ‎amitogens‏ التوكسين الداخلي ‎endotoxin‏ الهرمونات ‎chormones‏ السيتوكينات ‎cytokines‏ وعوامل النمو. لأن للبروستاجلاندينات ‎prostaglandins‏ ‏وظائف فسيولوجية ومرضية؛ فقد إستنتجنا أن الإنزيم التكويني؛ 0076-1؛ مسئول؛ في جزء ‎nS‏ ‎٠‏ عن الإطلاق الرئيسي الداخلي للبروستاجلاندينات ‎lls prostaglandins‏ فهو هام في وظائفها الفسيولوجية ‎Jie‏ إستبقاء السلامة المعدية المعوية وتدفق الدم الكلوي. على النقيض؛ فقد إستنتجنا أن الشكل القابل للحث؛ء ‎«COX-2‏ مسئول أساسيا عن التأثيرات المرضية للبروستاجلاندينات ‎Cus prostaglandins‏ يحدث حث سريع للإنزيم إستجابة لهذه العوامل مثل عوامل إلتهابية هرمونات؛ ‎Jal so‏ نموء وسيتوكينات ‎cytokines‏ لذلك؛ فإن المثشبط الإنتقائي لإنزيم ‎COX-2‏ ‎Yo‏ سوف تكون له خواص مضادة للإلتهاب؛ خافضة لدرجة الحرارة ومسكنة للألم مشابهة لعقار تقليدي غير إسترويدي ‎non-steroidal‏ مضاد للإلتهاب؛ وإضافة ‎SUA‏ سوف يثبط الإنقباضات v ‏الرحمية بسبب هرمون وله تأثيرات ممكنة مضادة للسرطان؛ لكن سوف تكون له قدرة قليلة على‎ ‏حث بعض التأثيرات الجانبية المعتمدة على الآلية. بالتحديد؛ فإن ذلك المركب لابد أن يقلل إحتمال‎ ‏حدوث سمية معدية معوية؛ يقلل إحتمال حدوث تأثيرات جانبية كلوية؛ تأثير قليل على أزمنة النزف‎ aspirin ‏وربما قدرة قليلة على حث نوبات ربو في مرض الربو الحساسين للأسبرين‎ ‏بالإضافة لذلك؛ فإن ذلك المركب سوف يثبط أيضا إنقباض عضلة ملساء بسبب شبيه‎ > ‏بروستاجلاندين بمنع تخليق أشباه البروستاجلاندين الإنقباضية وبالتالي فقد يستخدم في معالجة عسر‎ ‏الطمث؛ الولادة المبكرة؛ الربو والإضطرابات المرتبطة بخلية حمضية الصبغ. سوف يكون‎ ‏لتقليل الفقد العظمي بالتحديد في النساء في‎ (Alzheimer ‏للمركب إستخدام أيضا في معالجة مرض‎ ‏السن عقب إنقطاع الطمث (أي؛ معالجة هشاشة العظام) ولمعالجة المياه الزرقاء.‎ ‏تصف الدراسات التالية الإستخدامات الممكنة للمثبطات الإنتقائية ل 7-سيكلوأوكسيجيناز‎ Ve .2-cyclooxygenase 1. John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Vol. 367, pp.215-216, 1994. 2. Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, vol. 7, pp. 501-512, 1994. vo 3. David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" inNon-steroidal anti-inflammatory drugs 5 exert most of their anti-inflammatory activity; Analgesic for pain and lowering body temperature and inhibiting uterine contractions due to hormone and special types of cancer growth by inhibiting prostaglandin 0/11 synthase cprostaglandin G/H synthase also called cyclooxygenase (Wd cyclooxygenase) there was only one isoform of cyclooxygenase known and cyclooxygenase, which is identical to 1-cyclooxygenase (COX-1) or the ous sill enzyme as originally identified in bovine seminal vesicles. to induce; COX-2 cyclooxygenase can be rapidly and easily induced by a number of factors, including amitogens, endotoxins, hormones, cytokines, and growth factors. Because prostaglandins have prostaglandins have physiological and pathological functions; We have concluded that the formative enzyme; 0076-1; responsible; In nS part 0 of the major endogenous release of lls prostaglandins it is important in their physiological functions Jie maintenance of gastrointestinal integrity and renal blood flow. In contrast; We concluded that the inducible form; COX-2 is mainly responsible for the pathogenic effects of Cus prostaglandins. Rapid induction of the enzyme occurs in response to such factors as inflammatory factors; hormones; Jal so growth and cytokines for that; The selective inhibitor of COX-2 enzyme Yo would have anti-inflammatory properties; antipyretic and analgesic similar to a conventional non-steroidal anti-inflammatory drug; Addition of SUA will inhibit uterine v contractions due to a hormone and has potential anti-cancer effects; But it will have little ability to induce some mechanism-dependent side effects. particulary; This compound should reduce the possibility of gastrointestinal toxicity. reduces the possibility of renal side effects; aspirin has little effect on bleeding times and possibly a reduced ability to induce asthma attacks in aspirin-sensitive asthmatics additionally; This compound will also inhibit smooth muscle contraction due to prostaglandin analogues by inhibiting the synthesis of contractile prostaglandin analogues and thus may be used in the treatment of dysmenorrhoea; Premature birth; Asthma and eosinophil-related disorders. The compound will also have use in the treatment of postmenopausal age (i.e., treatment of osteoporosis) and in the treatment of glaucoma. The following studies describe possible uses of selective L-7 inhibitors to reduce bone loss specifically in women. Ve .2-cyclooxygenase 1. John Vane, "Towards a better aspirin" in Nature, Vol. 367, pp.215-216, 1994. 2. Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX -2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, vol. 7, pp. 501-512, 1994. vo 3. David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors" in

Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp. 179- 188, 1995. 4. Don E. Griswold and Jerry L. Adams, "Constituative Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and YeAnnual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, p. 179- 188, 1995. 4. Don E. Griswold and Jerry L. Adams, “Constituative Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Ye

Progress to Date" in Medicinal Research Reviews, Vol. 16, pp.181-206, 1996.Progress to Date" in Medicinal Research Reviews, Vol. 16, pp.181-206, 1996.

A ‏عن مركبات متمثلة بالصيغة‎ WO 96/10012 (DuPont Merck, April 4, 1996) ‏تكشف‎ ‏بدلا من‎ COX-2 ‏نظرا لتثبيطها الإنتقائي للإنزيم‎ «COX-2 ‏بأنها مفيدة في معالجة أمراض يسببها‎ ‏والتي فيها‎ cA ‏لقد إكتشفنا الآن أن مجموعة فرعية من المركبات المتمثلة بالصيغة‎ .COX-1A for compounds represented by the formula WO 96/10012 (DuPont Merck, April 4, 1996) revealed instead of COX-2 due to its selective inhibition of the enzyme «COX-2» as useful in the treatment of diseases caused by We have now discovered that a subset of the compounds represented by the formula COX-1

R*, ‏وت‎ aromatic ‏هو جزء أروماتي‎ R' bond ‏هو رابطة‎ X 1011011 ‏هو‎ -J-K-L- vo ‏أكثر من‎ COX-2 ‏تظهر إنتقائية فائقة بصورة غير متوقعة لتثبيط‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ LeadsR*, T aromatic is an aromatic moiety R' bond is X bond 1011011 is -J-K-L- vo over COX-2 Shows unexpectedly superior selectivity for inhibiting hydrogen Leads

¢ ‎COX-1‏ و/أو فعالية فائقة بالمقارنة مع الأنواع الأقرب شبها الموضحة في )0 ‎(ATV‏ إن هذه المجموعة الفرعية من المركبات هو موضوع الإختراع الحالي وهي تتمثل بالصيغة 1. ‎R®‏ تع ‎or‏ مزل» ‎ef‏ ‏لب" امل إلا ‎Ar‏ م 4 1ج ‎R? Noo‏ ‎rR? A‏ ‎A B i‏ من أكثر من ‎١78‏ من المركبات الخاصة الموضحة في 96/10012 ‎(WO‏ فإن أربعة منها فقط ‎١‏ هي بيريدينات ‎pyridines‏ ولايحتوي أي من الأربعة الأخيرة بديل (183 أو “8 في ‎(A‏ على حلقة البيريدين ‎.pyridine ring‏ تكشف )1996 ,6 ‎WO 96/16934 (Searle, June‏ عن مركبات متمثلة بالبناء ‎B‏ بأنها مفيدة لمعالجة إلتهاب وإضطرابات متعلقة به. كيميائياء فإن هذه المركبات تختلف عن تلك من الإختراع الحالي في أن الحلقة المركزية من الحلقات الأروماتية ‎aromatic rings‏ الثلاثة هي بنزين ‎benzene | ٠‏ بدلا من بيريدين ‎pyridine‏ ‏تكشف ‎(G.D.Searle & Co.)‏ 170-4-9624584 عن ؟ء؛7- ‎AB‏ (مستبدل) ‎Jib‏ ‏بيريدينات ‎2,3-di(substituted)phenyl pyridines‏ لعلاج إلتهاب من خلال تثبيط إنتقائي لإنزيم ‎.COX-2‏ ‏الوصف العام ‎AA‏ £1 ‎Vo‏ يشتمل الإختراع على مركب الصيغة ‎T‏ الجديد بالإضافة إلى طريقة لعلاج أمراض يسببها ‎COX-2‏ تشمل إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 1. 01 للدي ‎Ar‏ َم ‎i‏ o ‏معينة لمعالجبة‎ pharmaceutical compositions ‏على تركيبات دوائية‎ Lad ‏يشتمل الإختراع‎¢ COX-1 and/or superior efficacy compared to the closest relatives shown in (0) ATV This subset of compounds is the subject of the present invention and is represented by Formula 1. R® or MZL » ef lb "hope except Ar m 4 1 c R? Noo rR? A A B i Of the more than 178 special compounds described in WO 96/10012, only four of them 1 are pyridines, and none of the last four substituents (183 or “8” in A) contain the pyridine ring. B has been shown to be useful for the treatment of inflammation and related disorders.Chemically these compounds differ from those of the present invention in that the central ring of the three aromatic rings is benzene |0 instead of pyridine( G.D.Searle & Co.) 170-4-9624584 About? COX-2 General Description AA £1 Vo The invention comprises a novel T compound as well as a method for treating diseases caused by COX-2 comprising administration to a patient in need of such treatment of a non-toxic, therapeutically effective amount of a compound of the formula 1. 01 I have Ar m i o specific for the treatment of pharmaceutical compositions containing pharmaceutical compositions Lad The invention includes

J ‏تشمل مركبات من الصيغة‎ COX-2 ‏أمراض يسببها‎ ‏الجديد بالإضافة إلى طريقة لعلاج أمراض يسببها‎ T ‏يشتمل الإختراع على مركب الصيغة‎ ‏تشمل إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من‎ COX-2 © .1 ‏الصيغة‎ ‎SO,R! ‎NZ Ar ‏حيث:‎ ‎‘NH, 5 CH; ‏نز مر‎ ‏و‎ ¢CF; ‏أو‎ CH; <halo ‏هو هالو‎ R? yo ‏مستبدل أحاديا؛ ثنائياء أو‎ 3-pyridinyl ‏أو = بيريدينيل‎ 2-pyridinyl ‏هو 7- بيريدينيل‎ Ar ‏ثلاثيا وتنتقى البدائل من المجموعة المتكونة من:‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ () <halo ‏هالو‎ (2) «Cpialkoxy ‏الكوكسي‎ Cry ‏(ج)‎ vo «Cysalkylthio 55 ‏لكيل‎ Cis (9) «Craalkyl ‏الكيل‎ Crs ‏(ه)‎ ‏(و) :07و‎ .CN (J) ‏بروبيل‎ -n ethyl ‏إيثيل‎ cmethyl ‏مناسبة تتضمن مجموعات ميثيل‎ alkyl ‏إن مجموعات الكيل‎ 0 ‏مفضلة تكون مجموعة الميثيل‎ alkyl ‏وأيزوبروبيل 1لا1800700. إن مجموعة الكيل‎ n-propyl .methylJ Include compounds of formula COX-2 diseases caused by The new addition to a method for treating diseases caused by T The invention comprises a compound of the formulation involving administering to a patient in need of such treatment a non-toxic, therapeutically effective amount of a compound of COX-2 © 1. Format SO,R! NZ Ar where: ‘NH, 5 CH; MR &¢CF; or CH; <halo is R? yo is uniaxially substituted; Bi-or 3-pyridinyl or = pyridinyl 2-pyridinyl is 7-pyridinyl Ar tertiary, and the substituents are selected from the group consisting of: chydrogen () <halo (2) «Cpialkoxy Alkoxy Cry (c) vo «Cysalkylthio 55 alkyl Cis (9) »Craalkyl alkyl Crs (e) (f):07f:CN (J) propyl -n ethyl ethyl cmethyl Suitable to include alkyl methyl groups The 0 alkyl groups are preferred to be the alkyl methyl group and Isopropyl 1 No 1800700. The alkyl group is n-propyl .methyl

عندما يكون "الكيل ‎"alkyl‏ هو جزء من مصطلح مركب مثل الكوكسي ‎calkoxy‏ الكيل ثيو ‎calkylthio‏ فلوروالكوكسي ‎fluoroalkoxy‏ فعندئذ يشير معنى الألكيل ‎alkyl‏ أعلاه إلى المصطلح المركب. إن نوع فرعي مفضل من الصيغة 1 هو الذي فيه يكون ‎Ar‏ هو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ مستبدل 0 أحاديا أو ثنائيا. ضمن هذا النوع الفرعي؛ تفضل بصفة خاصة أيزومرات #- بيريدينيل ‎3-pyridinyl isomers‏ مثل تلك من الصيغة ‎Jc‏ إن نوعا فرعيا مفضل ‎AT‏ من الصيغة 1 هو الذي فيه يكون !1 هو و11© أو ‎NHp‏ بوجه عام؛ يفضل أن يكون ‎CH;‏ لأجل ‎COX-2‏ بصفة خاصة ويفضل أن يكون ‎NH,‏ لأجل الفعالية. إن نوعا فرعيا مفضل آخر من الصيغة 1 هو الذي فيه يكون 12 هو هالو ملقط ‎CH;‏ أو .CF; ٠ ‏من المجموعة‎ Ar ‏إن نوع فرعي مفضل آخر من الصيغة 1 هو الذي فيه تنتقى البدائل عند‎ ‏المتكونة من:‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ 0 halo ‏(ب) هالى‎ «Cr4alkoxy ‏(ج) مر الكوكسي‎ vo «Csalkylthio ‏الكيل ثيرو‎ Cia (9) )2—( بر لكيل ‎«Craalkyl‏ 5«CF3 )و(‎When "alkyl" is part of a compound term such as calkoxy, alkylthio-fluoroalkoxy, then the meaning of alkyl above refers to the compound term. A preferred subspecies of Formula 1 is one in which Ar is a mono- or di-substituted pyridinyl 0. Within this subgenre; 3-pyridinyl isomers such as those of formula Jc are particularly preferred. A preferred subspecies of AT of formula 1 is one in which 1! is H and 11© or NHp in general; Preferably CH; for COX-2 in particular and preferably NH, for potency. Another preferred subspecies of form 1 is the one in which 12 is halo clamps CH; or .CF; 0 of group Ar Another preferred subspecies of formula 1 is that in which the substituents are selected at consisting of: 0 halo “Cr4alkoxy (c) bitter alkoxy vo ” Csalkylthio Cia (9) (2—) “Craalkyl 5” CF3 (f)

CN ‏(ن)‎ halo a sa R? ‏إن مركبات مفضلة من الصيغتين 1 و10 تتضمن هذه المركبات التي فيها‎ Y. .chloro ‏خاصة كلورر‎ dia, إن مركبات مفضلة من الصيغتين 1 و1 تتضمن هذه المركبات التي فيها يكون ‎Ar‏ هو ¥— بيريدينيل ‎X 9 3-pyridiny]‏ هو هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎Crs‏ الكيل 1و0:11؛ بصفة خاصسة هيدروجين ‎-p <hydrogen‏ ميثيل ‎-ps p-methyl‏ إيثيل ‎.p-ethyl‏ تصور المركبات التالية ‎ve‏ الإختراع: "-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريدينيل)-ك- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين؛ ‎3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluoromethylpyridine;‏CN (N) halo a sa R? Preferred compounds of Formulas 1 and 10 include those in which Y.chloro is a particular dia chloride, Preferred compounds of Formulas 1 and 1 include those in which Ar is ¥— pyridinyl X 9 3-pyridiny ] is hydrogen or Crs alkyl 1, 0:11; In particular hydrogen -p < hydrogen methyl -ps p-methyl ethyl .p-ethyl The following compounds ve of the invention conceive: “-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridinyl)- K-Trifluoromethylpyridine; 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-5-trifluoromethylpyridine;

ل 0— ميثيل-7-( - ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريدينيل) بيريدين؛ ‎5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine;‏ ‎—£)=Y— 5,58 —0‏ ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريدينيل) بيريدين؛ ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfony!)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridine;‏ ‏0— كلورو-7-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريدينيل) بيريدين؛ ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine;‏ ‏0— كلورو-7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- ميثيل-*- بيريدينيل) بيريدين؛ ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine;‏ ‎—o‏ كلورو-7-(4 - ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريديل) بيريدين هيدروميثان سلفونات؛ و ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine ١‏ ‎hydromethanesulfonate; and‏ 0 كلورو-7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريديل) بيريدين هيدروكلوريد. ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydrochloride.‏ تتضمن مركبات مفضلة من الصيغة ‎T‏ تلك التي فيها ل18 هو ميثيل ‎methyl‏ أو ‎(NH,‏ بصفة ‎٠‏ خاصة ميثيل ‎methyl‏ ‏في جانب آخر يشتمل الإختراع أيضا على تركيبة دوائية لعلاج مرض إلتهابي حساس للمعالجة مع عامل غير إسترويدي ‎non-steroidal‏ مضاد للإلتهاب تشمل : كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 1 ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. في جانب آخر يشتمل الإختراع أيضا على تركيبة دوائية لعلاج أمراض يسببها ‎YL‏ سيكلوأوكسيجيناز ‎cyclooxygenase‏ تعالج بصورة مفيدة مع عامل نشط يشبط إنثقائيا ‎COX-2‏ ‏بصورة أفضل من 0075-1 تشمل: كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 1 ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. في جانب آخر توضح أيضا طريقة لعلاج مرض إلتهاب حساس للمعالجة مع عامل غير إسترويدي مضاد للإلتهاب تشمل: إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة ‎Yo‏ علاجيا من مركب من الصيغة 1 ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا.l-0—methyl-7-(-methylsulfonyl)phenyl-7-(?-pyridinyl)pyridine; 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine; —£)=Y— 5,58 —0 methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridinyl)pyridine ; 5-Chloro-3-(4-methylsulfony!)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridine; 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine; 0— Chloro-7-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-methyl-*-pyridinyl) pyridine; 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine;—o-chloro-7-(4-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridyl) ) pyridine hydromethane sulfonate; and 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine 1-hydromethanesulfonate; and 0 chloro-7-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-(?-pyridyl)pyridine hydrochloride. 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydrochloride. Preferred compounds of formula T include those in which L18 is methyl or (NH, as 0 Especially methyl In another aspect, the invention also includes a drug formulation for the treatment of an inflammatory disease that is sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent that includes: a non-toxic, therapeutically effective quantity of a compound of Formula 1 and a carrier Pharmacologically acceptable In another aspect, the invention also includes a drug formulation for the treatment of diseases caused by YL cyclooxygenase beneficially treated with an active agent that inhibits COX-2 inactivation better than 0075-1 comprising: A non-toxic, therapeutically effective amount of A compound of Formula 1 and a pharmacologically acceptable carrier.In another aspect, a method for the treatment of an inflammatory disease sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent is also described, including: Giving a patient in need of such treatment a therapeutically effective non-toxic amount of a compound of Formula 1 and a substance Medicationally acceptable carrier.

A cyclooxygenase ‏في جانب آخر توضح أيضا طريقة لعلاج أمراض يسببها سيكلوأوكسيجيناز‎ ‏تشمل:‎ COX-1 ‏بصورة أفضل من‎ COX-2 ‏تعالج بصورة مفيدة بواسطة عامل نشط يثبط إنتقائيا‎ .1 ‏إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة‎ ‏في جانب آحر يشتمل الإختراع أيضا على إستخدام مركب من الصيغة 1 أو تركيبة دوائية في‎ ‏تصنيع دواء لمعالجة مرض إلتهابي حساس للمعالجة مع عامل غير إسترويدي مضاد للإلتهاب.‎ ٠A cyclooxygenase In another aspect, a method is also shown to treat diseases caused by cyclooxygenase, including: COX-1 is better than COX-2 treated beneficially by an active agent that selectively inhibits 1. Giving a patient who needs this treatment a non-toxic amount Therapeutic effect of a compound of formula In another aspect, the invention also includes the use of a compound of formula 1 or a pharmacological combination in the manufacture of a drug for the treatment of an inflammatory disease that is sensitive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory agent.

Oo ‏إلى‎ ١ ‏من‎ Al ‏يتضح الإختراع بواسطة‎ ‏إن الإختصارات التالية لها المعاني المشار إليها:‎ arachidonic acid ‏حمض أراكيدونيك‎ = AA acetyl ‏أستيل‎ = Ac 2.2-azobisisobutyronitrile ‏أزومكرر أيزوبوتيرونيتريل‎ -7,7 = AIBN 0٠ butylated hydroxytoluene ‏بوتيلاتيد هيدروكسي تولوين‎ = BHT benzyl ‏بنزيل‎ - camphor sulfonic (racemic) ‏حمض كمفور سلفونيك (ر ايسمي)‎ = CSA dibenzylideneacetone ‏ثنائي بنزيليدين أسيتون‎ = dba 4-(dimethylamino)pyridine ‏؛-(ثنائي ميثيل أمينو) بيريدين‎ = DMAP ٠Oo to 1 of Al The invention is illustrated by The following abbreviations have the meanings indicated: arachidonic acid = AA acetyl acetyl = Ac 2,2-azobisisobutyronitrile = azobisisobutyronitrile -7,7 AIBN 00 butylated hydroxytoluene = BHT benzyl - camphor sulfonic (racemic) camphor sulfonic acid (racemic) = CSA dibenzylideneacetone dibenzylideneacetone = dba 4-(dimethylamino)pyridine ;-( Dimethylamino)pyridine = DMAP 0

N,N-dimethylformamide ‏ثنائي ميثيل فورماميد‎ —NN = DMF dimethyl sulfoxide ‏ثنائي ميثيل سلفوكسيد‎ = DMSO ethylene diaminetetraacetic acid ‏ثنائي أمين رباعي أستيك‎ Gall ‏حمض‎ = EDTA ethane sulfonic acid ‏حمض إيثان سلفونيك‎ = ESA triethylamine ‏ثلاثي إيثيل أمين‎ = ELN ٠N,N-dimethylformamide —NN = DMF dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxide = DMSO ethylene diaminetetraacetic acid Gall acid = EDTA ethane sulfonic acid ESA triethylamine Triethylamine = ELN 0

Hanks ‏محلول ملح متعادل‎ = HBSS ‏هيدروكسي إيثيل] بيبرازين-!18-[7- حمض إيثان سلفونيك]‎ 71-11 - 58Hanks NBS = HBSS Hydroxyethyl]piperazine-!18-[7-ethanesulfonic acid] 71-11 - 58

N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid] ‏دم كلي أدمي.‎ - 8 potassium hexamethyldisilazane ‏بوتاسيوم هكساميثيل ثنائي سيلازان‎ = KHMDS vo lithium diisopropylamide ‏ليثيوم ثنائي أيزوبروبيل أميد‎ = LDA lipopolysaccharide ‏ليبوبولي سكاريد‎ = LPS q m-chloroperbenzoic acid ‏حمض كلورو فوق بنزويك‎ -m = mCPBA magnesium monoperoxyphthalate ‏مغنسيوم أحادي فوق أوكسي فثالات‎ = MMPP mesyl ‏مسيل‎ = methanesulfonyl ‏ميثان سلفونيل‎ = Ms mesylate ‏مسيلات‎ = methane sulfonate ‏ميثان سلفونات‎ = MsN-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid] Human whole blood. - 8 potassium hexamethyldisilazane = KHMDS vo lithium diisopropylamide = LDA lipopolysaccharide Polysaccharide = LPS q m-chloroperbenzoic acid -m -chloroperbenzoic acid = mCPBA magnesium monoperoxyphthalate Magnesium monoperoxyphthalate = MMPP mesyl Methanesulfonyl = Ms mesylate Methane sulfonate = methane sulfonate Methanesulfonate = Ms

N-bromosuccinimide ‏بروموسكسينيميد‎ -N = NBSN-bromosuccinimide -N bromosuccinimide = NBS

N-chlorosuccinimide ‏كلوروسكسينيميد‎ -N = NCSN-chlorosuccinimide -N = NCS

N-iodosuccinimide ‏أيودوسكسينيميد‎ -N = NISN-iodosuccinimide -N iodosuccinimide = NIS

N-methylmorpholine-N-oxide ‏ميثيل مورفولين-11- أوكسيد‎ -N = NMON-methylmorpholine-N-oxide Methylmorpholine-11-oxide -N = NMO

N-methylpyrrolidone ‏ميثيل بيروليدون‎ -N = NMP ‏عقار غير إسترويدي مضاد للإلتهاب‎ = NSAID». 2KHSO5eKHSO40K,SO,4 = oxone® pyridinium chlorochromate ‏بيريدينيوم كلوروكرومات‎ = PCC pyridinium dichromate ‏بيريدينيوم ثنائي كرومات‎ = PDC polyethylene glycol ‏جليكول‎ cpl Jo = PEG phenyl ‏فنيل‎ = Ph re pyridinyl ‏بيريدينيل‎ = pyr ‏.ا - درجة حرارة الغرفة‎ racemic ‏رايسمي‎ = rac. triflyl ‏ثلاثي فليل‎ = trifluoromethanesulfonyl ‏ثلاثي فلوروميثان سلفونيل‎ = Tf triflate ‏ثلاثي فلات‎ = trifluoromethanesulfonate ‏فلوروميثان سلفونات‎ DE=THO | ٠ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدر وفير ان‎ = THF ‏تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة‎ = TLC tosyl ‏توسيل‎ = p-toluenesulfonyl ‏تولوين سلفونيل‎ -p = Ts tosylate ‏توسيلات‎ = p-toluenesulfonate ‏تولوين سلفونات‎ -p = TsO 1H (or 2H)-tetrazol-5-yl ‏(أو 211)- تترازول-*- يل‎ IH=Tz vo methyl sulfone ‏ميثيل سلفون‎ = 506 sulfonamide ‏سلفون أميد‎ = SO,NH,N-methylpyrrolidone -N methylpyrrolidone = NMP Non-steroidal anti-inflammatory drug = NSAID». 2KHSO5eKHSO40K,SO,4 = oxone® pyridinium chlorochromate = PCC pyridinium dichromate = PDC polyethylene glycol cpl Jo = PEG phenyl phenyl = Ph re pyridinyl pyridinyl = pyr .a - room temperature racemic = rac. triflyl = trifluoromethanesulfonyl trifluoromethanesulfonate = Tf triflate trifluoromethanesulfonate DE=THO | 0 tetrahydrofuran n = THF Thin Layer Chromatography = TLC tosyl tosyl = p-toluenesulfonyl -p = Ts tosylate Tosylate = p-toluenesulfonate p -toluenesulfonate = TsO 1H (or 2H)-tetrazol-5-yl (or 211)-tetrazole-*-yl IH=Tz vo methyl sulfone methylsulfone = 506 sulfonamide = SO,NH,

Yo alkyl group ‏إختصارات مجموعة الكيل‎ methyl ‏ميثيل‎ = Me ethyl Ja = Et normal propyl sale Jus» = n-Pr isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ = i-Pr ٠ normal butyl ‏عادي‎ Js = n-Bu isobutyl ‏أيزوبوتيل‎ = i-Bu secondary butyl ‏بوتيل ثانوي‎ = s-Bu tertiary butyl ‏بوتيل ثالثي‎ = t-Bu cyclopropyl ¢ 8s ‏بروبيل‎ =c-Pr ©. cyclobutyl ‏بوتيل دائري‎ = c-Bu cyclopentyl ‏دائري‎ Jiu = c-Pen cyclohexyl ‏هكسيل دائري‎ = c-Hex ‏إختصارات الجرعة‎ ‏مرتين يوميا‎ - 510 ٠ ‏أربع مرات في اليوم‎ = qid ‏ثلاث مرات في اليوم‎ - 0 ‏بأنه يتضمن بناءات خطية؛ متفرعة ودائرية؛ بها‎ alkyl ‏من أغراض هذه المواصفة يحدد الكيل‎ methyl ‏ميقيل‎ alkyl ‏تتضمن أمثلة الكيل‎ carbon atoms ‏العدد المشار إليه من ذرات الكربون‎ ‏بنثيل 6011م هكسيل‎ butyl ‏بوتيل‎ s- and t-butyl ‏بوتيل‎ ts -8 «propyl ‏بروبيل‎ cethyl div. ‏بوتيل‎ «cyclopropyl ‏بروبيل داري‎ ¢1,1-dimethylethyl ‏ثنائي ميثيل إيثيل‎ -٠١١ hexylYo alkyl group methyl methyl = Me ethyl Ja = Et normal propyl sale Jus » = n-Pr isopropyl isopropyl = i-Pr 0 normal butyl Js = n-Bu isobutyl isobutyl = i-Bu secondary butyl = s-Bu tertiary butyl = t-Bu cyclopropyl ¢ 8s propyl = c-Pr©. cyclobutyl cyclobutyl = c-Bu cyclopentyl cyclo Jiu = c-Pen cyclohexyl cyclohexyl = c-Hex Dosage abbreviations Twice a day - 0 510 four times a day = qid three times a day Today - 0 is reported to have linear builds; branched and circular; It has an alkyl for the purposes of this standard specifying alkyl methyl alkyl Examples of alkyl carbon atoms include the indicated number of carbon atoms bentyl 6011m hexyl butyl butyl s- and t-butyl butyl ts -8 «propyl cethyl div. Butyl “cyclopropyl propyldary” ¢1,1-dimethylethyl dimethylethyl-011 hexyl

Old ‏إلخ. بصورة مشابهة؛‎ ccyclohexylmethyl ‏ميثيل هكسيل دائري‎ ccyclobutyl ‏دائري‎ ‏يعني بناءات خطية؛ متفرعة ودائرية؛ بها العدد المشار‎ alkylthio ‏والكيل ثيو‎ alkoxy ‏الكوكسي‎ ‎.carbon atoms ‏إليه من ذرات الكربون‎ ‏بها العدد‎ alkyl ‏يعني مجموعات الكيل‎ fluoroalkyl ‏لأغراض هذه المواصفة فإن فلوروالكيل‎ Yo ‏واحد أو أكثر‎ hydrogen ‏مستبدل فيها هيدروجين‎ carbon atoms ‏المشار إليه من ذرات الكربون‎ ‏إلخ.‎ c-Hex-Fyy «c-Pr-Fs «-CHyCF; «-CH;CHF «-CF; ‏إن الأمثلة هي‎ fluorine ‏بفلورين‎Old etc. Similarly, ccyclohexylmethyl cyclobutyl cycloid means linear structures; branched and circular; It has the number indicated alkylthio and alkyl thio alkoxy carbon atoms to it from carbon atoms It has the number alkyl means fluoroalkyl alkyl groups For the purposes of this specification one or more fluoroalkyl Yo hydrogens are substituted It contains hydrogen, carbon atoms, referred to as carbon atoms, etc. c-Hex-Fyy «c-Pr-Fs »-CHyCF; «-CH;CHF «-CF; Examples are fluorine

١١ ‏يعني بناءات خطية؛ متفرعة ودائرية؛ بها‎ fluoroalkoxy ‏بصورة مشابهة؛ فإن فلوروالكوكسي‎ .carbon atoms ‏العدد المشار إليه من ذرات الكربون‎ ‏لأغراض هذه المواصفة؛ في الحالات التي يتواجد فيها المصطلح مرتين أو أكثرء فإن تحديد‎ ‏المصطلح في كل مرة يتواجد فيها لايعتمد على تحديده في كل مرة تواجد إضافية.‎ .1 ‏أو‎ Br «Cl F ‏يعني‎ halo ‏لأغراض هذه المواصفة فإن هالو‎ ° ‏في تطبيق آخرء يشتمل الإختراع على تركيبات دوائية لتثبيط 0072-2 ولعلاج أمراض يسببها‎ ‏مقبولة دوائيا وكمية غير سامة مؤثرة‎ carrier ‏مادة حاملة‎ Jedi ‏حسب التوضيح هنا‎ COX-2 ‏علاجيا من مركب من الصيغة 1 حسب الوصف أعلاه.‎ ‏في تطبيق آخر أيضاء يشتمل الإختراع على طريقة لتثبيط سيكلوأوكسيجيناز‎ ‏تعالج بصورة‎ cyclooxygenase ‏وعلاج أمراض يسببها سيكلوأوكسيجيناز‎ cyclooxygenase 0٠ ‏بصورة أفضل من 0076-1 حسب التوضيح هنا تشمل:‎ COX-2 ‏مفيدة بعامل نشط يثبط إنتقائيا‎ ‏إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب من الصيغة 1 حسب‎ ‏الوصف هنا.‎ ‏أيزومرات بصرية- مواد ثنائية فراغية- أيزومرات هندسية‎ ‏تحتوي بعض المركبات الموصوفة هنا على واحد أو أكثر من مراكز غير متماثلة ولذلك فقد‎ vo ‏إن الإختراع‎ .optical isomers ‏وأيزومرات بصرية‎ diastereomers ‏تعطي مواد ثنائية فراغية‎ racemic ‏الحالي معني بتضمن هذه المواد الثنائية الفراغية الممكنة بالإضافة إلى أشكالها الرايسمية‎ ‏مقبولة دوائيا من ذلك.‎ salts ‏وأملاح‎ enantiomerically ‏النقية إنانتيومريا‎ «resolved ‏والمنحلة‎ ‎«olefinic double bonds ils ‏تحتوي بعض المركبات الموصوفة هنا على روابط أولفينية‎ ‏وإذا لم يحدد خلاف ذلك؛ فمن المعني أن تتضمن كل من الأيزومرات الهندسية‎ ٠ ‏و7.‎ E geometric isomers salts ‏أملاح‎ ‏مقبول‎ salt ‏تشمل تركيبات الإختراع الحالي الدوائية مركبات من الصبغة 1 كمقوم نشط أو ملح‎ ‏مقبولة دوائيا وإختياريا مقومات علاجية‎ carrier ‏وقد تحتوي أيضا على مادة حاملة‎ aie ‏دوائيا‎ ‏إلى أملاح‎ ‘pharmaceutically acceptable salts ‏أخرى. يشير المصطلح "أملاح مقبولة دوائيا‎ ve inorganic bases ‏محضرة من قواعد مقبولة دوائيا غير سامة متضمنة قواعد غير عضوية‎ ‏من قواعد غير عضوية أملاح‎ Aida salts ‏تتضمن أملاح‎ organic bases ‏وقواعد عضوية‎11 means linear constructions; branched and circular; have fluoroalkoxy in a similar way; The fluoroalkoxy carbon atoms the indicated number of carbon atoms for the purposes of this specification; In cases where the term occurs two or more times, the identification of the term each time it occurs does not depend on its identification each additional occurrence. In another application, the invention includes pharmacological formulations for the inhibition of 0072-2 and for the treatment of diseases caused by a pharmacologically acceptable and effective non-toxic amount of Jedi as illustrated herein COX-2 therapeutically from a compound of Formula 1 as described above. In another application also, the invention includes a method for inhibiting cyclooxygenase treated as cyclooxygenase and treating diseases caused by cyclooxygenase 00 better than 0076-1 as shown here including: COX-2 useful with an active agent that selectively inhibits Administration to a patient requiring such treatment of a non-toxic, therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 as described here. Optical isomers - stereoisomers - engineering isomers Some of the compounds described herein contain one or more asymmetric centers and may therefore vo The invention of optical isomers and diastereomers gives racemic stereoisomers the present is concerned with the inclusion of these possible stereoisomers in addition to their pharmacologically acceptable racemic forms of that. enantiomerically pure enantiomerically pure salts and salts “resolved” and “olefinic double bonds ils” Some of the compounds described herein contain olefin bonds and unless otherwise specified; It is meant that each of the engineering isomers 0 and 7 should include E geometric isomers salts acceptable salts The pharmaceutical formulations of the present invention include compounds of dye 1 as an active ingredient or salt as a pharmaceutically acceptable and optionally a therapeutic ingredient carrier. It also contains a carrier aie pharmacologically to other 'pharmaceutically acceptable salts'. The term refers to "pharmaceutical acceptable salts ve inorganic bases prepared from non-toxic pharmacologically acceptable bases that include inorganic bases from inorganic bases Aida salts include organic bases and organic bases

‎aluminum a sie sl‏ أمونيوم ‎ammonium‏ كالسيوم ‎«calcium‏ نحاس ‎«copper‏ حديديك ‎ferric‏ ‏حديدوز ‎ferrous‏ ليثيوم ‎clithium‏ مغنسيوم ‎«magnesium‏ أملاح منجانيك ‎(manganic salts‏ منجانوز ‎smanganous‏ بوتاسيوم ‎«potassium‏ صوديوم ‎sodium‏ زنك ‎ezine‏ إلخ. تفضل بالتحديد أملاح الأمونيوم ‎ammonium‏ كالسيوم ‎calcium‏ مغنسيوم ‎cmagnesium‏ بوتاسيوم ‎potassium ٠‏ وصوديوم ‎.sodium‏ تتضمن أملاح مشتقة من قواعد غير عضوية غير سامة مقبولة دوائيا أملاح أمينات ‎amines‏ أولية؛ ثانوية وثالثية؛ أمينات مستبدلة متضمنة أمينات ‎amines‏ ‏مستبدلة طبيعية المنشاء أمينات دائرية ‎cyclic amines‏ وراتينجات ‎resins‏ إستبدال أيون قاعدة؛ مثل أرجينين ‎carginine‏ بتاين ‎betaine‏ كافيين ‎ccaffeine‏ كولين ‎-NeN «choline‏ ثنائي بنزيل إيثيلين ثنائي أمين ‎N,N-dibenzylethylenediamine‏ ثنائي إيثيل أمين عصتتصةارطاءنل ‎-١‏ ‎٠‏ ثنائي إيثيل ‎—Y 2-diethylaminoethanol Jel sind‏ ثنائي ميثيل أمينوإيثانول ‎2-dimethylaminoethanol‏ إيثشانول أمين ‎cethanolamine‏ إثيلين ثنائي أمين ‎-N «ethylenediamine‏ إيثيل مورفولين ‎-N (N-ethylmorpholine‏ إيثيل بيبريدين ‎J fe -N (N-ethylpiperidine‏ جلوكامين ‎(N-methylglucamine‏ جلوكامين ‎«glucamine‏ ‏جلوكوسامين ‎«glucosamine‏ هيستيدين ‎histidine‏ هيدر ابامين ‎-Y )-N <hydrabamine‏ ‎١‏ هيدروكسي إيثيل) بيبريدين ‎)-N «N-(2-hydroxyethyl)piperidine‏ *- هيدروكسي إيتيل) بيروليدين ‎(N-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine‏ أيزوبروبيل أمين ‎cisopropylamine‏ لبسين ‎<lysine‏ ميثيل جلوكامين ‎«methylglucamine‏ مورفولين ‎«morpholine‏ بيبرازين ‎«piperazine‏ ‏بيبريدين ‎piperidine‏ راتينجات بولي أمين ‎polyamine resins‏ بروكلين ‎cprocaline‏ بورينات ‎purines‏ ثيوبرومين ‎ctheobromine‏ ثلاثي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ ثلاني ‎Jira‏ أمين ‎ctrimethyleamine | ٠‏ ثلاني بروبيل أمين ‎ctripropylamine‏ تروميثامين ‎tromethamine‏ إلخ. عندما يكون مركب الإختراع الحالي قاعدياء فقد تحضر الأملاح من أحماض غير سامة مقبولة ‎Wi ga‏ متضمنة أحماض غير عضوية وعضوية. تتضمن تلك الأحماض أستيك ‎acetic‏ أديبيكء أسبارتيك ‎~o¢\ aspartic‏ نفثالين ثنائي سلفونيك ‎o1,5-naphthalenedisulfonic‏ بنزين سلفونيك ‎cbenzenesulfonic‏ بنزويك ‎benzoic‏ كمفو رس لفونيك ‎«camphorsulfonic‏ سيتريك ‎«citric‏ ‎Yd) Yo‏ إيثان ثنائي سلفونيك ‎«1,2-ethanedisulfonic‏ إيثان سلفونيك ‎cethanesulfonic‏ إيثيلين ثنائي أمين رباعي أستيك ‎cethylenediaminetetraacetic‏ فوماريك ‎fumaric‏ جلوكوهبتنويك ‎cglucoheptonic‏ جلوكونيك ‎cgluconic‏ جلوتاميك ‎cglutamic‏ هيدريوديك ‎chydriodic‏aluminum a sie sl Potassium, sodium, zinc, ezine, etc. Prefer specifically the salts of ammonium, calcium, magnesium, cmagnesium, potassium 0, and sodium. Sodium includes salts derived from non-toxic inorganic bases that are pharmaceutically acceptable. salts of amines primary, secondary and tertiary substituted amines including naturally occurring substituted amines cyclic amines and base ion-substituting resins such as arginine betaine caffeine ccaffeine choline -NeN «choline Dibenzylethylenediamine N,N-dibenzylethylenediamine Diethylamine aptartratenl -1 0 Diethyl -Y 2-diethylaminoethanol Jel sind Dimethylaminoethanol 2-dimethylaminoethanol Ethychanolamine cethanolamine N-ethylenediamine ethylmorpholine -N (N-ethylmorpholine ethylpiperidine J fe -N (N-ethylpiperidine) glucamine (N-methylglucamine) glucamine glucosamine histidine hydrapamine -Y )-N <hydrabamine 1-hydroxyethyl)piperidine -N «N-(2-hydroxyethyl)piperidine *- hydroxyethyl)pyrrolidine (N-(2-) hydroxyethyl)pyrrolidine isopropylamine cisopropylamine lysine methylglucamine morpholine piperazine piperidine polyamine resins procaline cprocaline purines Theobromine ctheobromine triethylamine triethylamine Jira amine ctrimethyleamine | 0 ctripropylamine tromethamine etc. When the compound of the present invention is alkaline the salts may be prepared from acceptable non-toxic acids Wi ga including inorganic and organic acids. These include acetic, adipic, aspartic ~o¢/aspartic naphthalene disulfonic o1,5-naphthalenedisulfonic benzenesulfonic cbenzenesulfonic benzoic camphorsulfonic citric Yd Yo 1,2-ethanedisulfonic cethanesulfonic ethylenediaminetetraacetic cethylenediaminetetraacetic fumaric glucoheptonic cgluconic glutamic glutamic chydriodic

هيدروبروميك ‎<hydrobromic‏ هيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ أيزثيونيك عنصمنطاءون لاكتيك ‎dactic‏ مالييك ‎(maleic‏ ماليك ‎malic‏ ماندليك 018:006116؛ ميثان سلفونيك ‎.methanesulfonic‏ ‏ميوسيك ‎cults -7 amucic‏ سلفونيك ‎2-naphthalenesulfonic‏ نيتريك ‎nitric‏ أوكساليك ‎«oxalic‏ بامويك ‎pamoic‏ بانتوثنيك ‎«pantothenic‏ فوسفوريك ‎«pivalic «lay phosphoric‏ © بروبيونيك 00010016 ساليسيليك ‎«salicylic‏ ستثاريك ‎stearic‏ سكسينيك ‎succinic‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ ترتريك ‎-p tartaric‏ حمض تولوين سلفونيك ‎«p-toluenesulfonic acid‏ أنديكانويك ‎cundecanoic‏ أندكانويك ‎-٠١ cundecanoic‏ أنديكانويك ‎<10-undecenoic‏ إلخ. تفضل بالتحديد أحماض سيتريك ‎«citric‏ هيدروبروميك ‎chydrobromic‏ هيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ مالييك 06166 ميثشان سلفونيك 0060180690106 فوسفوريك ‎«phosphoric‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ ‎٠‏ وترتريك ‎tartaric‏ ‏سوف ندرك في شرح طرق المعالجة ‎All‏ أن الإشارات إلى مركبات الصيغة 1 تعني أن تتضمن أيضا الأملاح ‎salts‏ المقبولة دوائيا. الإستعمالات إن مركب من الصيغة 1 مفيد لإشفاء الألم؛ الحمى والإلتهاب في تشكيلة من الحالات تتضمن ‎٠‏ حمى روماتيزمية؛ الأعراض الملازمة للإنفلونزا أو عدوى فيروسية أخرى. البرد الشائع؛ ألم ‎Jind‏ ‏الظهر والرقبة؛ عسر الطمث؛ الصداع؛ ألم الأسنانء جذوع المفاصل وتمزق الأربطة؛ الإلتهاب العضليء الألم العصبي؛ إلتهاب الكيس المصليء إلتهاب المفاصل؛ متضمنا إلتهاب روماتويدي؛ أعراض تحلل مفصل ‎ll)‏ عظمي مفصلي)؛ النقرس وإلتهاب الفقرات التصلبي؛ إلتهاب كيسي؛ حروق؛ إصابات؛ بعد إجراءات جراحية وإجراءات خاصة بالأسنان. إضافة لذلك؛ فإن ذلك ‎Ye‏ المركب يمكنه تثبيط التحولات الورقية الخلوية ونمو ورم منتشر وبالتالي يمكن إستخدامه في معالجة سرطان. قد يستخدم المركب أيضا في معالجة و/أو منع إضطرابات إنقسامية يسببها سيكلو أوكسيجيناز ‎cyclooxygenase‏ مثل التي تحدث في إعتلال شبكي بسبب مرض السكر وتكوين وعائي دموي بسبب ورم. إن المركب ‎١‏ سوف يثبط أيضا إنقباض عضلة ملساء بسبب شبيه بروستاجلاندين بمنع تخليق ‎Yo‏ أشباه البروستاجلاندين الإنقباضية وبالتالي فقد يستخدم في معالجة عسر الطمث؛ الولادة المبكرة؛ الربو والإضطرابات المرتبطة بخلية حمضية الصيغ. سوف يستخدم المركب أيضا في معالجة محhydrobromic <hydrobromic chydrochloric isthionic acid dactic maleic 018:006116; nitric oxalic pamoic pantothenic pivalic lay phosphoric © propionic 00010016 salicylic stearic succinic sulfuric tartaric -p p-toluenesulfonic acid condecanoic -01 condecanoic <10-undecenoic etc. Prefer specifically citric acids chydrobromic hydrochloric maleic 06166 methchansulfonic 0060180690106 Phosphoric “phosphoric sulfuric 0 and tartaric” We will understand in the explanation of all treatment methods that references to compounds of Formula 1 mean that they also include medicinally acceptable salts. Useful for the relief of pain, fever and inflammation in a variety of conditions including 0 rheumatic fever; Symptoms associated with the flu or other viral infection. common cold; Jind pain in the back and neck; Dysmenorrhoea; headache; toothache joint stumps and torn ligaments; myositis neuralgia; seropositive arthritis; including rheumatoid arthritis; Symptoms of joint degeneration (ll) osteoarthritis); gout and ankylosing spondylitis; bursitis; burns; injuries; After surgical and dental procedures. In addition to that; That Ye compound can inhibit cellular transformation and metastatic tumor growth and thus can be used in the treatment of cancer. The compound may also be used to treat and/or prevent mitotic disorders caused by cyclooxygenase such as those that occur in diabetic retinopathy and tumor-induced angiogenesis. Compound 1 will also inhibit smooth muscle contraction due to prostaglandin analogues by inhibiting the synthesis of contractile yo-like prostaglandins and thus may be used in the treatment of dysmenorrhoea; Premature birth; Asthma and disorders associated with eosinophil formulas. The compound will also be used to treat yeast infections

١ ‏لتقليل الفقد العظمي بالتحديد في النساء في السن بعد إنقطاع الطمث (أي؛‎ cAlzheimer ‏مرض‎ ‏معالجة هشاشة العظام) ولمعالجة المياه الزرقاء.‎ ‏أكثر من‎ COX-2 ‏و/أو خصوصيته في تثبيط‎ COX-2 ‏نظرا لنشاطه التثبيطي الكبير ضد‎ ‏التقليدية؛ بالتحديد‎ NSAID'S ‏فإن مركب الصيغة 1 سوف تثبت فائدته كبديل للعقاقير‎ «COX-1 ‏عندما يكون إستخدام هذه العقاقير غير الإسترويدية المضادة للإلتهاب محظورا مثلما في مرض‎ ١ ‏القرح الهضمية؛ إلتهاب المعدة؛ إلتهاب معوي مكاني؛ إلتهاب قولوني متقرح؛ إلتهاب جيوب معوية‎ ‏إضطرابات التجلط متضمنة الأنيميا مشل‎ (GL ‏أو مع تاريخ متكرر لإصابات معدية معوية؛ نزيف‎ ‏أو مشاكل‎ haemophillia ‏الهيموفيليا‎ chypoprothrombinemia pall ‏إنخفاض البروثرومبين في‎ ‏نزيف أخرى؛ مرض كلوي؛ قبل الجراحات أو تناول مضادات تجلط.‎1 to reduce bone loss specifically in postmenopausal women (i.e. cAlzheimer's disease osteoporosis treatment) and to treat glaucoma. More than COX-2 and/or its specificity in COX-2 inhibition Due to its great inhibitory activity against traditionalism; Specifically, NSAID's Formula 1 compound will prove useful as an alternative to COX-1 drugs when the use of these non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is prohibited such as in peptic ulcer disease 1; Gastritis; local enteritis; ulcerative colitis; Intestinal sinusitis Coagulation disorders including paralytic anemia (GL) or with a recurring history of gastrointestinal infections; bleeding or problems haemophilia hemophilia chypoprothrombinemia pall low prothrombin in other bleeding; renal disease; prior to surgery or taking anticoagulants.

Pharmaceutical Compositions ‏تركيبات دوائية‎ ٠ ‏فقد يعطى‎ cyclooxygenase ‏لمعالجة أي من هذه الأمراض التي يسببها سيكلو أوكسيجيناز‎ ‏المركب 1 بالفم؛ موضعياء عن غير طريق القناة الهضمية؛ إستتشاق رش أو شرجيا في‎ ‏مواد مساعدة وأوساط حاملة تقليدية‎ carriers ‏مستحضرات وحدة جرعة تحتوي على مواد حاملة‎ ‏غير سامة مقبولة دوائيا. يتضمن المصطلح عن غير طريق القناة الهضمية حسب الإستخدام هنا‎ ‏تحت الجلد؛ حقن في الوريد؛ في العضل؛ في عظمة القص أو تقنيات تشريب. بالإضافة إلى‎ gine ‏معالجة حيوانات الدم الحار مثل الفثران؛ القوارض؛ الخيل؛ الخراف؛ الكلاب؛ القطط» إلخ؛ فإن‎ ‏مركب الإختراع مؤثر في معالجة الآدميين. إن مركبات الإختراع الحاضر ملائمة جيدا بالتحديد‎ للخيول. حسب الإشارة أعلاه؛ فإن التركيبات الدوائية لعلاج أمراض يسببها 0072 حسب التحديد فقد ‎٠‏ تتضمن إختياريا واحدة أو أكثر من المقومات حسبما مذكور أعلاه. قد تكون التركيبات الدوائية المحتوية على المقوم النشط في شكل مناسب للإستخدام بالفم؛ على سبيل المثال؛ مثل ‎pal i‏ قرصات؛ أقراص معينة- الشكل؛ معلقات مائية أو ‎dy)‏ مساحيق أو حبيبات ‎ALE‏ للتشتيت؛ مستحلبات؛ كبسولات صلبة أو رخوة؛ أو أشربة أو إلكسيرات. قد تحضر التركيبات المقصود إستخدامها بالفم طبقا لأي طريقة معروفة في الفن لتصنيع تركيبات دوائية وقد ‎Yo‏ تحتوي هذه التركيبات واحد أو أكثر من عوامل تنتقى من المجموعة المتكونة من عوامل ‎Gilad‏ ‏عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل تلوين وعوامل للحفظ من أجل توفير مستحضرات لائقة ومستساغة دوائيا. تحتوي الأقراص على المقوم النشط في خليط من مواد مسوغة غير سامة مقبولة دوائيا yo ‏مناسبة لتصنيع الأقراص . قد تكون هذه المواد المسوغة عبارة عن؛ على سبيل المثال؛ مواد تخفيف‎ «sodium carbonate ‏كربونات صوديوم‎ «calcium carbonate ‏خاملة؛ مثل كربونات كالسبوم‎ ‏أو فوسفات صسوديوم‎ calcium phosphate ‏فوسفات كالسيوم‎ ddactose ‏لاككوز‎ ‏أو حمض‎ ccorn starch ‏تحبيب وتحلل؛ على سبيل المثال؛ نشا ذرة‎ Jal so soudium phosphate «acacia ‏أو أكاشيا‎ gelatin ‏عوامل رابطة؛ على سبيل المثال نشاء جيلاتين‎ falginic acid ‏ألجينيك‎ ٠ ‏حمض إستياريك‎ magnesium stearate ‏وعوامل مزلجة؛ على سبيل المثال ؛ إسيتارات مغنسيوم‎ ‏قد تكون الأقراص غير مغلفة أو قد تكون مغلفة بتقنيات معروفة‎ tale ‏تالك‎ stearic acid ‏لتأخير التحلل والإمتصاص في المجرى المعدي المعوي وبالتالي توفير تأثير طويل البقاء خلال‎ ‏للتأخير الزمني مثل أحادي إستيارات‎ sabe ‏فترة زمنية أطول. على سبيل المثال » يمكن إستخدام‎ ‏قد تكون‎ glyceryl distearate ‏أو ثنائي إستيارات جليسريل‎ glyceryl monostearate ‏جليسزيل‎ ٠ ‏؟أمفتت1؟‎ 15511١8 ‏الأقراص مغلفة أيضا بالتقنية الموصوفة في براءة الإختراع الأمريكية‎ ‏و770/94؛ لتكوين أقراص علاجية أوزموزية للتحكم في الإطلاق.‎ ‏صلابة يخلط‎ gelatin ‏كبسولات جيلاتين‎ Jie ‏قد تقدم أيضا المستحضرات للإستخدام بالفم‎ ‏فيها المقوم النشط مع مادة تخفيف صلبة خاملة؛ على سبيل المثال؛ كربونات كالسيوم‎Pharmaceutical Compositions 0 cyclooxygenase may be given to treat any of these diseases caused by oral compound 1 cyclooxygenase; locally via the gastrointestinal tract; Inhalation spray or rectally in conventional adjuvants and carriers Unit-dose preparations containing pharmacologically acceptable non-toxic carriers. The term non-intestinal as used herein includes subcutaneous; intravenous injection; intramuscularly In the sternum or impregnation techniques. In addition to gine, treatment of warm-blooded animals such as thrombophlebitis; rodents; horses; Sheep; dogs; cats, etc.; The compound of the invention is effective in the treatment of human beings. The compounds of the present invention are particularly well suited to horses. According to the above reference; Pharmaceutical formulations for the treatment of diseases caused by 0072 as specified may 0 optionally include one or more of the ingredients as mentioned above. Pharmaceutical formulations containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use; For example; such as pal i tablets; certain tablets-shape; aqueous suspensions or dy) ALE powders or granules for dispersion; emulsions; hard or soft capsules; or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of medicinal compositions and Yo may contain one or more agents selected from the group consisting of Gilad agents flavoring agents; Coloring agents and preserving agents in order to provide suitable and palatable pharmaceutical formulations. The tablets contain the active ingredient in a mixture of non-toxic excipients that are pharmaceutically acceptable and suitable for the manufacture of tablets. Such justifying material may be; For example; inert “sodium carbonate” diluents; such as calcium carbonate or sodium phosphate calcium phosphate ddactose lactose or ccorn starch acid granulation and hydrolysis; For example; maize starch Jal so sodium phosphate “acacia” or “acacia” gelatin as binding agents; eg gelatin starch falginic acid 0 magnesium stearate and lubricating agents; For example ; Magnesium stearate tablets may be uncoated or may be coated with known techniques tale stearic acid to delay dissolution and absorption in the gastrointestinal tract and thus provide a long lasting effect during the time delay such as sabe monostearate for a longer period of time. For example » glyceryl distearate or glyceryl monostearate may be used. To form therapeutic osmotic release-control tablets. Hardness Gelatin mixes gelatin capsules Jie may also offer preparations for oral use in which the active ingredient is combined with an inert solid diluent; For example; Calcium carbonate

Js ‏أو‎ kaolin ‏أو كاولين‎ «calcium phosphate ‏فوسفات كالسيوم‎ ccalcium carbonate ٠ ‏رخوة يخلط فيها المقوم النشط مع ماء أو مذيبات قابلة للإمتزاج بالماء‎ gelatin ‏كبسولات جيلاتين‎ ‏أو وسط زيت؛ على سبيل‎ cethanol ‏وإيثانول‎ PEGs «propylene glycol ‏مثل بروبيلين جليكول‎ ‏المثال زيت فول سوداني؛ بارافين سائل؛ أو زيت زيتون.‎ ‏تحتوي معلقات مائية على المادة النشطة في خليط مع مواد مسوغة مناسبة لتصنيع معلقات‎ ‏إن هذه المواد المسوغة هي عوامل تعليق؛ على سبيل المثال؛ كربوكسي ميقيل سليولوز‎ AL © ‏هيدروكسي‎ methylcellulose ‏ميثيل سليولوز‎ sodium carboxymethyleellulose ‏صوديوم‎ ‎«sodium alginate ‏ألجينات صوديوم‎ chydroxypropylmethylcellulose ‏بروبيل ميثيل سليولوز‎ ‏وصمغ ا‎ gum tragacanth ‏صمغ تر اجاكانث‎ cpolyvinyl-pyrrolidone ‏بولي فينيل- بيروليدون‎ ‏طبيعي المنشاء على‎ phosphatide ‏فوسفاتيد‎ Jie ‏عوامل تشتيت أو ترطيب‎ tgum acacia ‏أكاشيا‎ ‏مع أحماض دهنية‎ alkylene oxide ‏أو نواتج تكثيف أكسيد ألكيلين‎ lecithin ‏سبيل المثال لسثين‎ Ye ‏أر‎ «polyoxyethylene stearate ‏على سبيل المثال إستيارات عديد أوكسي إيثيلين‎ fatty acids ‏طويلة‎ aliphatic alcohols ‏مع كحولات أليفاتية‎ ethylene oxide ‏نواتج تكثيف أكسيد إيثيلين‎Js or kaolin or kaolin “calcium phosphate calcium carbonate 0 softgel in which the active ingredient is mixed with water or water miscible solvents gelatin gelatin capsules or oil medium; for example cethanol and ethanol PEGs “propylene glycol” such as propylene glycol for example peanut oil; liquid paraffin; or olive oil. Aqueous suspensions contain the active substance in mixture with excipients suitable for the manufacture of suspensions These excipients are suspension agents; For example; AL© carboxymethylcellulose methylcellulose sodium carboxymethyleellulose sodium carboxymethyleellulose sodium alginate chydroxypropylmethylcellulose propylmethylcellulose gum tragacanth tragacanth gum cpolyvinyl-pyrrolidone polyvinyl - Pyrrolidone of natural origin on phosphatide Jie phosphatide dispersing or wetting agents tgum acacia acacia with fatty acids alkylene oxide or lecithin oxide condensates eg polyoxyethylene stearate e.g. polyoxyethylene stearate long fatty acids aliphatic alcohols with aliphatic alcohols ethylene oxide

السلسلة؛ على سبيل المثال سباعي دكا إيثيلين أوكسي ستانول ‎cheptadecaethyleneoxycetanol‏ ‏أو نواتج تكثيف أكسيد إيثيلين ‎ethylene oxide‏ مع إسترات ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية وهكسيتول ‎hexitol‏ مثل أحادي أوليات سوربيتول عديد أوكسي إيثيلين ‎«polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ أو نواتج تكثيف أكسيد إيثيلين ‎ethylene oxide‏ مع © إسترات ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية وأنهيدريدات هكسيتول ‎chexitol anhydrides‏ على سبيل المثال؛ بولي إيثيلين سوربيتان أحادي أوليات ‎.polyethylene sorbitan monooleate‏ قد تحتوي المعلقات المائية أيضا على واحد أو أكثر من مواد حافظة؛ على سبيل المثال؛ إيثتيل ‎«ethyl‏ أو ‎-n‏ بروبيل ‎-p n-propyl‏ هيدروكسي بنزوات ‎p-hydroxybenzoate‏ كحول بنزيل ‎cbenzyl alcohol‏ واحد أو أكثر من عوامل تلوين؛ واحد أو أكثر من عوامل مكسبة للنكهة وواحد ‎٠‏ . أو أكثر من عوامل تحلية؛ مثل سكروز 900:088؛ سكارين ‎saccharin‏ أو أسبارتام ‎.aspartame‏ ‏يمكن تحضير معلقات زيتية بتعليق المقوم النشط في زيت نباتي؛ على سبيل المثال زيت الفستق؛ زيت الزيتون؛ زيت السمسم أو زيت جوز الهند؛ أو في زيت معدني مثل بارافين سائل. قد تحتوي المعلقات الزيتية على عامل تغليظ» على سبيل المثال شمع النحل؛ بارافين صلب أو كحول ستيل ‎cetyl alcohol‏ قد تضاف ‎Jal so‏ تحلية مثل تلك المذكورة أعلاه» وعوامل منكهة لتوفير ‎No‏ مستحضر مستساغ الطعم عن طريق الفم. يمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد للأكسدة مقل حمض أسكوربيك ‎.ascorbic acid‏ إن المساحيق والحبيبات القابلة للتشتيت المناسبة لتحضير معلق مائي بإضافة ماء توفر المقوم النشط في خليط مع عامل تشتيت أو ترطيب»؛ عامل تعليق وواحدة أو أكثر من مواد حافظة. تتمثل عوامل تشتيت أو ترطيب وعوامل تعليق مناسبة بتلك المذكورة في الحال أعلاه. يمكن أيضا وجود ‎Ye‏ مواد مسوغة إضافية؛ على سبيل المثال عوامل تحلية؛ إكساب نكهة وتلوين. قد تكون أيضا تركيبات الإختراع الدوائية في شكل مستحلبات زيت- في- ماء. قد تكون الحالة الزيتية هي زيت نباتي؛ على سبيل المثال زيت زيتون أو زيت فستق؛ أو زيت معدني؛ على سبيل المثال بارافين سائل أو خلطات من هؤلاء. يمكن أن تكون عوامل إستحلاب مناسبة هي فوسفاتيدات 01050180085 طبيعية ‎Laid‏ على سبيل ‎Jal‏ فول صوياء لسيثين ‎decithin‏ ‎Yo‏ وإسترات ‎esters‏ أو إسترات ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية وأنهيدريدات هكسيتول ‎chexitol anhydrides‏ على سبيل المثال أحادي أوليات سوربيتان ‎monooleate‏ ها :0؟؛ ونواتج تكثيف الإسترات الجزئية والمذكورة مع أكسيد إيثيلين ‎cethylene oxide‏ على سبيل المثال أحاديSeries; For example heptadecaethyleneoxycetanol or ethylene oxide condensate with partial esters derived from fatty acids and hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or metabolites condensation of ethylene oxide with partial esters derived from, for example, fatty acids and chexitol anhydrides; polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives; For example; ethyl or -n-propyl -p n-propyl hydroxybenzoate p-hydroxybenzoate cbenzyl alcohol one or more coloring agents; One or more flavoring agents and one 0 . one or more sweetening agents; as sucrose 900:088; saccharin or aspartame. Oily suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in vegetable oil; For example, pistachio oil; olive oil; sesame oil or coconut oil; Or in mineral oil such as liquid paraffin. Oily suspensions may contain a thickening agent” eg beeswax; Hard paraffin or cetyl alcohol Jal so may be added as a sweetener such as those listed above and flavoring agents to provide No palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid. Dispersible powders and granules suitable for the preparation of an aqueous suspension by adding water provide the active ingredient in mixture with a dispersing or wetting agent; Suspension agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are those listed above. Ye may also have additional exclusions; for example sweetening agents; Flavoring and colouring. The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily condition may be vegetable oil; For example olive oil or peanut oil; or mineral oil; For example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifying agents can be natural phosphatides 01050180085 Laid eg Jal soybean decithin yo and partial esters or esters derived from fatty acids and chexitol anhydrides eg sorbitan monooleate Ha:0?; The condensate of partial esters mentioned with ethylene oxide, for example mono

ف أوليات سوربيتان عديد أوكسي إيثيلين ‎.polyoxyethylenesorbitan monooleate‏ قد تحتوي المستحلبات أيضا عوامل تحلية ومكسبة للنكهة. يمكن صياغة أشربة وإلكسيرات مع عوامل تحلية؛ على سبيل المشال جليسرول ‎glycerol‏ ‏بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ سوربيتول ‎sorbitol‏ أو سكروز ‎.SUCTOSE‏ قد تحتوي هذه 0 المستحضرات أيضا على مادة ملطفة؛ مادة حافظة وعوامل مكسبة للنكهة وللثلوين. قد تكون التركيبات الدوائية في شكل معلق ماني أو زيتي معقم قابل للحقن. قد يحضر هذا المعلق طبقا للفن المعروف بإستخدام هذه العوامل المناسبة للتشتيت أو الترطيب وللتعليق المذكورة أعلاه. قد يكون أيضا المستحضر المعقم القابل للحقن عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة تخفيف أو ميب غير ساميين مقبولين للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية؛ على سبيل المثال كمحلول ‎٠‏ في ‎(Gs =F)‏ دايول ‎diol‏ عصةانا1,3-5. من بين الأوساط الحاملة والمذيبات المقبولة التي يمكن إستخدامها هي ‎cole‏ محلول ‎Ringer‏ ومحلول كلوريد صوديوم ‎sodium chloride‏ متواتر. ‎Say‏ ‎Lad‏ إستخدام مذيبات مساعدة ‎Jie‏ إيثانول ‎cethanol‏ بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ أو بولي ‎coli‏ جليكولات ‎.polyethylene glycols‏ إضافة لذلك؛ فإن الزيوت الثابتة المعقمة تستخدم تقليديا كمذيب أو وسط تعليق. من أجل هذا الغرض فإن أي زيت ثابت معتدل يمكن إستخدامه ‎١‏ متضمنا أحادي- أو ‎SUS‏ - جليسريدات ‎mono or diglycerides‏ تخليقية. إضافة لذلك» فإن الأحماض الدهنية ‎fatty acids‏ مثل حمض أولييك ‎oleic acid‏ لها إستخدام في تحضير المواد القابلة للحقن. قد يعطى أيضا مركب الصيغة 1 في شكل تحاميل للإعطاء الشرجي للعقار. يمكن تحضير هذه التركيبات بخلط العقار مع مادة مسوغة مناسبة غير مهيجة تكون صلبة عند درجة الحرارة العادية ‎LY‏ تكون سائلة عند درجة الحرارة الشرجية ولذلك تنصهر في المستقيم لإطلاق العقار. إن هذه المواد هي زبدة كاكاو وبولي إيثيلين جليكولات ‎polyethylene glycols‏ بالنسبة للإستخدام الموضعي؛ تستخدم كريمات؛ مراهم؛ هلامات؛ محاليل أو معلقات؛ إلخ؛ تحتوي على مركب الصيغة 1. (لأغراض هذا الإستخدام؛ فإن الإستخدام الموضعي سوف يتضمن غسولات وغرغرات للفم). قد تتكون المستحضرات الموضعية عامة من مادة حاملة دوائية؛ مذيب ‎Yo‏ مساعد؛ ‎Bale‏ إستحلاب؛ مادة لزيادة الإختراق؛ مادة حافظة ومادة ملطفة. نطاقات الجرعةPolyoxyethylenesorbitan monooleate. Emulsifiers may also contain flavoring and sweetening agents. Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents; For example glycerol propylene glycol sorbitol or sucrose. These preparations may also contain a emollient; Preservative, flavoring agent and thalogen. Pharmaceutical formulations may be in the form of a sterile injectable safe or oily suspension. This suspension may be prepared in accordance with known art using such suitable dispersing or wetting agents and for the suspension mentioned above. A sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic diluent or meb acceptable for non-gastrointestinal administration; For example as a solution of 0 in (Gs = F) a 1,3-5 stick diol. Among the acceptable carriers and solvents that can be used are cole Ringer's solution and sodium chloride stearate. Say Lad use auxiliary solvents Jie ethanol cethanol propylene glycol or coli polyethylene glycols in addition to that; Sterile fixed oils have traditionally been used as solvents or suspensions. For this purpose any mild fixed oil may be used 1 including synthetic mono- or SUS - mono or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable materials. The Formula 1 compound may also be given in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These formulations may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at room temperature (LY) is liquid at rectal temperature and therefore fuses in the rectum to release the drug. These materials are cocoa butter and polyethylene glycols for topical use; used creams; ointments; gels; solutions or suspensions; etc; Contains the Formula 1 compound. (For the purposes of this use, topical use will include mouth rinses and gargles). Topical preparations may generally consist of a drug carrier; Yo co-solvent; Bale emulsification material to increase penetration; Preservative and softener. Dosage ranges

YAYa

‏مجم/ كجم من وزن الجسم‎ VE ‏مجم إلى حوالي‎ ١٠ ‏إن مستويات جرعة بمقدار من حوالي‎ ١7 ‏مجم إلى حوالي‎ ١56 ‏في اليوم مفيدة في معالجة الحالات المحددة أعلاه» أو بطريقة بديلة حوالي‎ ‏جم للمريض في اليوم. على سبيل المثال؛ فإن الإلتهاب يمكن علاجه بدرجة مؤثرة بإعطاء من‎ ٠,5 ‏مجم من المركب/ كجم من وزن الجسم/ اليوم؛ أو بطريقة بديلة حوالي‎ 5٠ ‏إلى‎ ١.١ ‏حوالي‎ ‏مجم إلى حوالي 7,8 جم للمريض في اليوم.‎ ٠ ‏سوف تخلتف كمية المقوم النشط التي يمكن أن تتحد مع المواد الحاملة لإنتاج شكل جرعة‎ ‏واحد بالإعتماد على العائل المعالج وطريقة الإعطاء المحددة. على سبيل المثال؛ فقد يحتوي‎ ‏جم إلى © جم من عامل نشط مركب مع‎ ١.9 ‏مستحضر يقصد إعطاؤه بالفم للآدميين على من‎ ‏كمية ملائمة ومألوفة من مادة حاملة والتي قد تختلف من حوالي * إلى حوالي 7985 من التركيب‎ ove ‏مجم إلى حوالي‎ ١ ‏الكلي. سوف تحتوي على أشكال وحدة جرعة بصفة عامة من حوالي‎ ٠ for aaa Too ‏مجم‎ 7٠٠١ ‏مجم؛‎ ٠٠١ ‏مجم؛‎ 00 cane Yo ‏مجم من المقوم النشط؛ نموذجا‎ ‏مجم.‎ ٠٠٠١ ‏مجم؛ أو‎ Ave ‏مجم؛‎ ٠٠١ cana 9060 ‏مجم؛‎ ‏حال؛ أن المستوى الخاص للجرعة لأي مريض محدد سوف يعتمد‎ ad ‏لابد من إدراك؛ على‎ ‏النظام‎ «ui al ‏العامة؛‎ Aman I ‏على تشكيلة من العوامل متضمنة السن؛ وزن الجسم؛ الحالة‎ ‏الغذائي؛ توقيت الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ معدل الإخراج؛ إتحاد عقار وشدة المراد الخاص‎ ١ ‏الخاضع للعلاج.‎ ‏إتحادات مع عقاقير أخرى‎ ‏سوف يكون مفيدا كبديل جزئي أو كلي لعقاقير‎ of ‏بصورة مشابهة؛ فإن مركب من الصيغة‎ ‏تقليدية في المستحضرات التي تعطي فيها حاليا بصورة مشتركة مع عوامل أو مقومات‎ 705 ‏أخرى. لذلك في جوانب إضافية؛ يشتمل الإختراع على تركيبات دوائية لعلاج أمراض يسببها‎ ‏كما هو محدد أعلاه تشمل كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركبات الصيغة 1 حسب‎ 2-2 ‏مادة أخرى شافية للألم متضمنة أسيتامينوفين‎ Jie ‏التحديد أعلاه وواحدة أو أكثر من مقومات‎ ‏مادة مقوية مثل كافيين عصضاةئده؛ مضاد-يتل‎ ¢phenacetin ‏فناستين‎ acetaminophen ‏سايميثكون‎ aluminum or magnesium hydroxide ‏هيدروكسيد ألومنيوم أو مغنسيوم‎ ‏بروبائنولامين‎ J phenylephrine ‏مادة مزيلة للإحتقان متضمنة فنيل إفرين‎ <simethicone | ٠٠ coxymetazoline ‏أوكسي متازولين‎ «pseudophedrine ‏سودوفدرين‎ <phenylpropanolamine ‏بروبيل‎ «xylometazoline ‏زيلومتازولين‎ <naphazoline ‏نفازولين‎ cephinephrine ‏إبينفرين‎mg/kg bw VE of about 10 mg Dosage levels of about 17 mg to about 156 per day are useful in treating the conditions defined above” or alternatively about g per patient per day . For example; The inflammation can be effectively treated with 0.5 mg of the compound/kg body weight/day; Alternatively, approximately 50 to approximately 1.1 mg to approximately 7.8 g per patient per day. 0 The amount of active ingredient that can be combined with carriers to produce a single dosage form will vary depending on the Treatment host and specific route of administration. For example; g to g of an active agent combined with 1.9 preparation intended for oral administration to humans may contain from an appropriate and familiar amount of a carrier which may vary from about * to about 7985 of composition ove mg to about 1 total. It will contain unit dosage forms generally of about 0 for aaa Too mg 7001 mg 00 cane Yo 00 mg of active ingredient; Typical mg. 1000 mg; or Ave 001 cana 9060 mg; That the particular dose level for any given patient will depend ad must be recognized; On the system «ui al public; Aman I on a variety of factors, including age; body weight; nutritional status; timing of administration; method of administration; output rate; The combination of the drug and the specific intensity of the target 1 being treated. Combinations with other drugs will be useful as a partial or total replacement for drugs of similar form; The compound is of the traditional formula in formulations in which it is currently given jointly with other 705 agents or ingredients. So in additional aspects; The invention includes pharmacological compositions for the treatment of diseases caused by them, as specified above, including a non-toxic, therapeutically effective quantity of compounds of formula 1 according to 2-2 another analgesic including acetaminophen Jie specified above and one or more ingredients of a tonic. like his caffeine bars; Anti-Eph ¢phenacetin acetaminophen simethicone aluminum or magnesium hydroxide propenolamine J phenylephrine decongestant including phenylephrine <simethicone | 00 coxymetazoline pseudophedrine pseudoephedrine <phenylpropanolamine propyl xylometazoline <naphazoline cephinephrine epinephrine

هكسدرين ‎cpropylhexdrine‏ أوليفودسوكسي إفدرين ‎¢levodesoxyephedring‏ مضاد للسعال متضمنا كودايين ‎«codeine‏ هيدروكودون ‎hydrocodone‏ كارامفين ‎«caramiphen‏ كاربيتابنتان ‎«carbetapentane‏ أو دكستر اميثورفان ‎¢dextramethorphan‏ بروستاجلاندين ‎prostaglandin‏ ‏متضمنا ميزوبروستول 100001 إتبروسئؤئّيل ‎cenprostil‏ ريوبروسئيل ‎rioprostil‏ ‏° أورنوبرستول ‎ornoprostol‏ أو روسابروستول ‎frosaprostol‏ مدر للبول؛ مضاد هستامين مهدئ أو غير مهدئ. يشتمل الإختراع إضافة لذلك طريقة لعلاج أمراض يسبها سيكلوأوكسيجيناز 6 تشمل: إعطاء مريض بحاجة لهذه المعالجة كمية غير سامة مؤثرة ‎Ladle‏ من مركب الصيغة ‎of‏ معطى إختياريا بصورة مشتركة مع واحدة أو أكثر من هذه المقومات كما مذكور في الحال أعلاه. ‎٠‏ طرق تخليق يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 من هذا الإختراع طبقا لطرق التخليق المحددة في البرامج ‎١‏ ‏إلى ‎oY‏ وبإتباع الطرق الموصوفة فيها. ‎(Sa‏ تحضير بيريدينات ‎pyridines‏ الصيغة ‎Ja‏ و15 في ترتيب متعدد الخطوات من ؟- أمينو ‎Ve‏ بيريدين ‎TT 2-aminopyridin‏ المطلوب. إن برومينية أولية ‎bromination‏ لمركب ‎IT‏ مع برومين ‎bromine‏ في حمض أستيك ‎acetic acid‏ توفر البروميد ‎bromide‏ 1. إن إقتران يحفزه بلاديوم للمركب 111 مع ؛-(ميثيل ثيو) فنيل حمض بورونيك 4 ‎4-(methylthio)phenylboronic‏ في وجود قاعدة مناسبة؛ ‎Jie‏ كربونات صوديوم ‎«sodium carbonate‏ يوفر السلفيد ‎IV sulfide‏ الذي يمكن أن يتأكسد بإستخدام واحدة من مواد الأكسدة العديدة؛ مثل 0400 ‎coxone®‏ أو ‎NMO/OsOs ٠‏ إلى السلفون ‎V sulfone‏ المقابل. يمكن تحويل الأمينو بيريدين ‎amino pyridine‏ > إلى الهاليد ‎VI halide‏ من خلال واحدة من طرق كثيرة .على سبيل ‎(JB‏ فإن معالجة 6 مع نيتريت صوديوم ‎sodium nitrite‏ في وجود ‎HCl‏ وبرومين ‎bromine‏ توفر البروميد ‎bromide‏ ‎(Br = X) VI‏ بطريقة ‎aly‏ فإن معالجة ‎V‏ مع نيتريت صوديوم ‎sodium nitrite‏ و1101 يليها تفاعل مع و2001 توفر الكلوريد المقابل ‎(C1 = X) VI‏ يوفر إقتران ثاني يحفزه بلاديوم ‎Yo‏ المركب ‎VI‏ مع مركب أروماتي فلز ‎metalated aromatic‏ مستبدل بدرجة ملائمة؛ مثل أريل حمض بورونيك ‎aryl boronic acid‏ أو إستانات أريل ‎caryl stannane‏ يوفر البيريدين ‎pyridine‏ ‏من الصيغة ‎Ja‏ إن التعديل المناسب للبديل 187 في 18 يوفر أمثلة إضافية لمركبات ‎Ja‏ علىcpropylhexdrine olivodoxyephedrine ¢levodesoxyephedring antitussive including codeine hydrocodone caramiphen carbetapentane or dextramethorphan ¢dextramethorphan prostaglandin including misoprostol 1000 01 Ibrosil cenprostil rioprostil ° ornoprostol or frosaprostol diuretic; A sedating or non-sedating antihistamine. The invention additionally includes a method for treating diseases caused by cyclooxygenase 6 comprising: administering to a patient in need of such treatment a non-toxic effective Ladle amount of a compound of formula Optionally administered in combination with one or more of these ingredients as mentioned in the above case. 0 SYNTHESIS METHODOLOGY The compounds of Formula 1 of this invention may be prepared according to the synthesis methods specified in Programs 1 to oY and by following the methods described therein. (Sa) Preparation of pyridines of formula Ja and 15 in a multi-step arrangement of ?-Ve-aminopyridine TT 2-aminopyridin required. The primary bromination of the IT compound with bromine in acetic acid Availability of bromide 1. Palladium-catalyzed conjugation of compound 111 with ;-(methylthio)phenylboronic acid 4 ,4-(methylthio)phenylboronic in the presence of a suitable base; Jie sodium carbonate. sodium carbonate provides an IV sulfide that can be oxidized using one of several oxidants, such as coxone® 0400 or NMO/OsOs 0 to the corresponding V sulfone. to VI halide by one of many methods. For example (JB), treatment of VI with sodium nitrite in the presence of HCl and bromine provides bromide (Br = X) VI In aly way, treatment of V with sodium nitrite and 1101 followed by reaction with and 2001 provides the corresponding chloride (C1 = X) VI providing a second coupling catalysed by palladium Yo compound VI with a metal aromatic compound metalated aromatic substituted to an appropriate degree; Such as aryl boronic acid or aryl stannane provides pyridine of the formula Ja The appropriate modification of substitution 187 in 18 provides additional examples of Ja compounds on

Y. ‏مع مادة أكسدة مثل ,121400 توفر‎ 5200 SY) ‏فإن‎ Me = R? ‏سبيل المثقال؛ عندما‎ methyl ester jiu) ‏والذي يمكن تحويله عندئذ إلى الميثيل‎ (COH = Ia 1827 ‏الحمض المقابل‎ ‏بطريقة بديلة؛‎ diazomethane ‏ثنائي أزوميثان‎ Jie ‏بإستخدام عامل كاشف‎ ((COMe = Ia ‏خع‎ ‏توفر‎ DMF chlorosulfonylisocyanate ‏فإن معالجة الحمض مع كلوروسلفونيل أيزوسيانات‎ ‏سلفونات‎ J fe ‏يكن تحويل البيريدين‎ (CN = Ia CN) nitrile ‏النيتريل‎ ه٠‎ ‏المقابلة‎ Ib pyridine sulfonamides ‏إلى سلفوناميدات بيريدين‎ Ia pyridine methyl sulfones .(Huanget. al. Tetrahedron Lett. 1994,39, 7201) ‏بإستخدام الإجراءات الموصوفة في الأدبيات‎ ‏ب‎ Bry, ‏م0‎ “Cx Br ‏كيم‎ “NH, NH, 1 mY. With an oxidant such as 121400, providing 5200 SY) Me = R? Sabil Al Mithqal When methyl ester jiu) which can then be converted to methyl (COH = Ia 1827) the corresponding acid by an alternative method; diazomethane diazomethane Jie using a reagent (COMe = Ia). DMF chlorosulfonylisocyanate, the acid treatment with chlorosulfonyl isocyanate sulfonate J fe can convert pyridine (CN = Ia CN) nitrile nitrile H0 corresponding Ib pyridine sulfonamides to Ia pyridine methyl sulfones (Huanget). al. Tetrahedron Lett. 1994,39, 7201) using procedures described in the literature B Bry, m0 “Cx Br Kim” NH, NH, 1 m

SMeSMe

SMe R2 4 » 908 | ‏وريم ل‎SM R2 4 » 908 | Reem L

Pd ‏ا محفز‎ ‏عامل أكسدة‎ 50/6 508Pd A Catalyst Oxidation Agent 50/6 508

R2 Nn R? —R2NnR? —

X N? “NH, viX=8BrCl VvXN? “NH, viX=8BrCl Vv

ArMArM

Pd ‏محنز‎ | (M - B(OH),,Pd crooked | (M - B(OH),,

SnMej)SnMej)

SO Me ‏امعد رفت‎ 2SO Me I'm back 2

RA RARA RA

—_— | ‏ر‎ ‏آم‎ Ar ‏لم‎ Ar la ib—_— | R am Ar why Ar la ib

Y ‏برنامج‎ ‏في عملية متعددة‎ ١ malin ‏من‎ VI 2-halopyridines ‏يمكن أيضا تحضير 7- هالوبيريدينات‎ Ye ‏المناسب. أولاء معالجة‎ VII 2-hydroxypyridines ‏هيدروكسي بيريدينات‎ -١ ‏الخطوات من‎ bromide ‏يوفر البروميد‎ acetic acid ‏في حمض أستيك‎ bromine ‏مركب 1 مع برومين‎Y Program in a multiple process 1 malin from VI 2-halopyridines The appropriate Ye 7-haloperidines can also be prepared. These are the treatment VII 2-hydroxypyridines

Jie ‏في وجود قاعدة‎ benzyl bromide ‏إن التفاعل اللاحق لمركب 1 مع بروميد بنزيل‎ .1 ‏الذي يمكن أن يتحول إلى‎ IX benzyl ether ‏بنزيل الإثير‎ gy silver carbonate ‏كربونات فضة‎Jie in the presence of a benzyl bromide base, the subsequent reaction of compound 1 with benzyl bromide 1. which can be transformed into IX benzyl ether gy silver carbonate

ARAR

‏عبر سلسلة من تفاعلات مشابهة لتلك الموصوفة لأجل تحويل البروميد‎ X sulfone ‏السلفون‎ ‎benzyl ‏يمكن أن تزال مجموعة حماية البتزيل‎ .١ ‏برنامج‎ BV ‏إلى مركب‎ ITT bromide ‏ليتوفر‎ trifluoroacetic 40 ‏حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ Jie acid ‏مع حمض‎ IX ‏بمعالجة مركب‎ ‏أو و1700 يوفر‎ POBr3 ‏مع‎ X ‏إن تسخين مركب‎ -X hydroxypyridine ‏هيدروكسي بيريدين‎ .١ ‏من برنامج‎ (C1 Br = X) ‏المقابل‎ VI 2-halopyridines ‏؟- هالوبيريدينات‎ | ٠ ) Bry, HOAc "YX Br ‏قاعدة‎ 808+ ‏كيم‎ oH ‏به“ لم‎ vi villThrough a series of reactions similar to those described for the conversion of benzyl sulfone X sulfone, the benzyl protecting group 1. BV program can be removed to ITT bromide to yield trifluoroacetic acid 40 trifluoroacetic acid Jie acid with acid IX by treating compound or F 1700 provides POBr3 with X heating the compound X -hydroxypyridine hydroxypyridine 1 from the program (C1 Br = X) corresponding to VI 2- halopyridines ?- haloperidines | 0 ) Bry, HOAc "YX Br base 808 + chem oH in it" lm vi vill

R2 4 Br ‏أنظر‎ 8068R2 4 Br See 8068

TX ١ ‏برنامج‎ RS TFA ‏كلم‎ 080 | —_— 7 ‏كلم‎ 080TX 1 RS TFA program km 080 | —_— 7 km 080

XX

506 9506 2 ‏لم‎ ‏لني * .م تكلم‎ ‏م‎ OH NZX xi VIX =Cl, Br ‏مركبات تمثيلية‎ ‏التي تكون تمثيلية للإختراع الحالي.‎ dbs Ta ‏و7 مركبات من الصيغتين‎ ١ ‏يبين الجدولان‎ ١ ‏جدول‎ ‎502/6 i 2506 9506 2 lm ln* .m spoke m OH NZX xi VIX =Cl, Br Representative compounds which are representative of the present invention. dbs Ta and 7 compounds of the two formulas 1 are shown in Tables 1 Table 502/6 i 2

ZzZz

N Ar la ١ ٠ a wm TdN Ar la 1 0 a wm Td

Gp | cm vo] owen [on | A 5-0-7 aap oh]Gp | cm vo] owen [on | A 5-0-7 aap oh]

STST

-Bopyt ‏بحس‎ Mee-Bopyt feels Mee

YY som opeYY so op

SonSon

So OMeSo OMe

BowBow

SoomSoom

SooSoo

NTNT

SpyeiC ١ ‏جدول‎ ‎SO,NH, ‎2 ‎7 ‏عر لم‎ fbSpyeiC 1 schedule SO,NH, 2 7 fb

Aa wm de ‏ملي ا‎ | ca [ee ‏إختبارات لتقدير النشاط الحيوى‎ ‏بإستخدام الإختبارات التالية لتحديد نشاطها المثبط 2-2ر0.‎ T ‏يمكن إختبار مركب الصيغة‎ cyclooxygenase ‏تثبيط نشاط سيكلوأوكسيجيناز‎ © ‏في إختبارات‎ cyclooxygenase ‏تختبر المركبات كمثبطات لنشاط سيكلوأوكسيجيناز‎ ‏سيكلوأوكسيجيناز 6 خلية كلية. تقيس كل من هذه الإختبارات تخليق‎ ‏إستجابة لحمض أراكيدونيك؛ بإستخدام إختبار مناعي إشعاعي‎ 152 prostaglandin ‏بروستاجلاندين‎ ‏بصفة‎ COX-2 ‏آدمية (تظهر‎ VEY ‏سرقوم عظمى‎ LDA ‏إن الخلايا المستخدمة لهذه الإختبارات هي‎ ‏بصفة خاصة). في هذه الإختبارات؛ يحدد نشاط‎ COX-1 ‏خاصة) وخلايا 11-937 آدمية (تظهر‎ ye ‏في غياب ووجود أراكيدونات‎ 122 prostaglandin ‏بأنه الفرق بين تخليق بروستاجلاندين‎ ٠٠ .arachidonate ‏إختبار خلية كلية‎ ١ ‏سرقوم عظمي في‎ LDA ‏تزرع‎ cyclooxygenase ‏بالنسبة لإختبارات السيكلوأوكسيجيناز‎ ‏خلية/‎ ”٠١»7-١( ‏حتى التلبد‎ (Nonclon) ‏عين‎ VE ‏مليلتر من أوساط في أطباق متعددة بها‎ oAa wm de Milli A | ca [ee] Tests for estimating bioactivity using the following tests to determine their inhibitory activity 0.2-2 T The compound of the formula cyclooxygenase can be tested for inhibition of cyclooxygenase activity © In cyclooxygenase tests compounds are tested as inhibitors of cyclooxygenase activity cyclooxygenase 6 total cell. Each of these tests measures the synthesis of a response to arachidonic acid; Using a radiological immunoassay for prostaglandin 152 prostaglandin as human COX-2 (VEY shows sarcoma LDA cells used for these tests are in particular). in these tests; Specific COX-1 activity) and 11-937 human cells (ye appear in the absence and presence of arachidonate 122 prostaglandin as the difference between prostaglandin synthesis 00 arachidonate .1 kidney cell test 1 sarcoma in LDA culture cyclooxygenase for cell cyclooxygenase tests / “7-1” 01) until flocculation (Nonclon) sample VE milliliters of media in multiple plates with o

YYYY

‏خلية/ ملليلتر‎ TY x) ,0 ‏عين). تنمو خلايا 17-937 في دوارق دوار ويعاد تعليقها حتى كثافة نهائية‎ ‏بعد غسيل وإعادة تعليق خلايا السرقوم العظمي‎ .(Nunclon) ‏عين‎ YE ‏في أطباق متعددة من‎ ‏لمركب إختبار أو وسط‎ DMSO ‏ميكرولتر من محلول‎ ١ ‏يضاف‎ (HBSS ‏ملليلتر‎ ١ ‏في‎ U-937 ‏وتخلط العينات برفق. تجرى كل الإختبارات في ثلاثة مقادير متساوية. تحضن‎ (DMSO Jala ‏يحضر‎ (AA) ‏دقيقة عند ١”مئوية؛ قبل إضافة حمض أراكيدونيك‎ ٠ ‏العينات عندئذ لمدة © أو‎ in ‏مللي‎ ٠١ ‏كمحلول تخزين‎ (Cayman Chemical «peroxide ‏(خالي من بروكسيد‎ AA ٠١ ‏يضاف قاسم تام‎ HBSS ‏أضعاف في‎ ٠١ ‏ويخفف إضافة لذلك‎ ethanol ‏جرامي في إيثانول‎ ‏ميكروجزيئي‎ ٠١ ‏نهائي‎ AA ‏ميكرولتر من هذا المحلول المخفف إلى الخلايا ليعطي تركيز‎ ‏تخلط العينات برفق‎ LAA ‏بدلا من‎ ethanol ‏إيثانول‎ dels ‏جرامي . تحضن عينات مقارنة مع وسط‎ ‏دقائق إضافية عند ١؟*مئوية. بالنسبة لخلايا السرقوم العظمي؛‎ ٠١ ‏مرة أخرى وتحضن لمدة‎ ٠ ‏عياري؛ مع الخلط وبالإزالة السريعة‎ ١ HCL ‏ميكرولتر من‎ ٠٠١ ‏تتوقف التفاعلات عندئذ بإضافة‎ ٠٠١ ‏تتوقف التفاعلات بإضافة‎ (U-937 ‏للمحلول من الطبقات الأحادية للخلية. بالنسبة لخلايا‎ ١ NaOH ‏ميكرواتقر من‎ ٠٠١ ‏العينات عندئذ بإضافة‎ Jala ‏مع الخلط.‎ HCL ‏ميكرولتر من‎ ‏عياري وتقاس مستويات 701:2 بإختبار مناعي إشعاعي.‎ ‏مستقبلة لحامل‎ CHO ‏بإستخدام خطوط خلية‎ COX-1 5 COX-2 ‏إختبارات خلية كلية للإنزيمين‎ ve ‏الجين من العائل‎ ‏مستقبلة بصورة ثابتة لحامل‎ (CHO) ‏تستخدم للإختبار خطوط خلية مبيض هامستر صيني‎cells/milliliter (0, TY x eye). 937-17 cells were grown in rotating flasks and resuspended to a final density after washing and resuspension of YE sarcoma cells (Nunclon) into multiple plates of test compound or 1 μl DMSO medium. Add 1 mL HBSS in U-937 and mix the samples gently. All tests are performed in three equal volumes. DMSO Jala Prepare (AA) is incubated for 1 min at 1”C; before adding arachidonic acid 0 Samples then for a period of © or in 01 ml as a storage solution (Cayman Chemical “peroxide” (free of AA peroxide) 01 complete denominator HBSS is added in 01 times and diluted in addition to gram ethanol in final 01 micromolecular ethanol AA μL of this diluted solution into the cells to give a concentration Samples are gently mixed LAA instead of ethanol dels gram Comparative samples are incubated with medium for additional minutes at 1?* C. for sarcoma cells; of the solution from the monolayers of the cell. For 1 microliter NaOH cells from 001 samples, then add Jala with mixing. µl of standard HCL and measure 701:2 levels by a radioimmunoassay. CHO carrier receptor Using COX-1 5 COX-2 cell lines, total cell tests for the two enzymes ve gene from the host, stable receptor for the carrier (CHO), Chinese hamster ovary cell lines are used for testing.

COX-1 CDNA's ‏الجين من العائل مع 0011/81[1م عامل ناقل إظهار سوى النواة يحتوي سواء‎ «CHO[hCOX-2] 5 CHO[hCOX-1] ‏أو 0-2 الأآدمي. يشار إلى خطوط الخلية هذه بأنه‎ ‏تجمع خلايا‎ cyclooxygenase ‏على الترتيب. بالنسبة لإختبارات السيكلو أوكسيجيناز‎ *٠ ‏محضرة بإضافة تربسين إلى‎ CHO[RCOX-2] ‏من مزارع معلق وخلايا‎ ©110]:0076-1[ ‏دقائق) وتغسل مرة واحدة في‎ ٠١ ‏ثقل نوعي؛‎ Yoo ( ‏مزارع متلاصقة تجمع بالطرد المركزي‎ ‏ويعاد تعليقها في‎ VE ‏أس هيدروجيني‎ (HEPES ‏جزيئي جرامي‎ le Vo ‏يحتوي على‎ 5 ١.71, ‏أس هيدروجيني 7,4 عند تركيز خلية‎ (HEPES ‏مللي جزيئي جرامي‎ Vo (HBSS ‏إلى 17,7 مرة أعلى من أعلى تركيز‎ DMSO ‏خلية/ ملليلتر. تذاب العقاقير المراد إختبارها في‎ - ‏لعقار إختبار. تختبر المركبات نموذجيا عند 4 تركيزات في مقدارين متساويين بإستخدام تخفيفات‎ ٠٠١ ‏في‎ Vex) ‏لأعلى تركيز عقار. تحضن الخلايا‎ DMSO ‏متسلسلة ¥ مرات في‎COX-1 CDNA's gene from host with 0011/81[1m vector factor showing only the nucleus contains either CHO[hCOX-2] 5 CHO[hCOX-1] or 0-2 human. These cell lines are referred to as pooled cyclooxygenase cells, respectively. For cyclo-oxygenase tests *0 prepared by adding trypsin to CHO[RCOX-2] from suspension cultures and cells [©110]:0076-1[ minutes) and washed once in 01 specific gravity; Yoo ( Adhesion cultures collected by centrifugation and resuspended in VE le Vo containing 1.71, pH 5 1.71, pH 7.4 at a cell concentration of mM HEPES Vo (HBSS to 17.7 times higher than the highest DMSO concentration in cells/mL. Test drugs are dissolved in - of a test drug. Compounds are typically tested at 4 concentrations in 2 equal volumes using 001 dilutions of Vex) For the highest drug concentration, the cells were incubated with DMSO serially ¥ times a day

Y¢ ‏لمدة 10 دقيقة عند‎ DMSO ‏ميكرولتر) تمهيديا مع ¥ ميكرولتر من عقار إختبار أو وسط حامل‎ ‏ميكروجزيئي‎ 0,0) peroxide ‏خالي من بروكسيد‎ AA ‏تحضر محاليل تفاعل من‎ .ةيوثم"١‎ ‏على‎ (CHO[hCOX-2] 5 CHO[hCOX-1] ‏لإختبارات‎ AA ‏جرامي و١١١٠ ميكروجزيئي جرامي‎Y¢ for 10 min at DMSO (μL) preliminarily with ¥ μL of test drug or microparticle carrier medium (0.0) peroxide free of AA peroxide. Reaction solutions are prepared from Yutham 1 on CHO[hCOX-2] 5 (CHO[hCOX-1]) for Grammy AA and 1110 µM Tests

Vo ‏يحتوي على‎ HBSS ‏في‎ ethanol ‏مركز في إيثانول‎ AA ‏مرات لمحلول‎ ٠١ ‏الترتيب) بتخفيف‎ ‏يختبر إحتمال الخلايا عندئذ في وجود أو‎ VE ‏أس هيدروجيني‎ (HEPES ‏مللي جزيئي جرامي‎ © ‏ميكروجزيئي جرامي غم في إختبار‎ ١,5 ‏لينتج تركيز نهائي‎ HBSS/AA ‏غياب عقار مع محلول‎ ‏ينتهي‎ CHO[MCOX-2] ‏إختبار‎ BAA ‏ميكروجزيئي جرامي‎ ٠١ ‏وتركيز نهائي‎ 0110]:0072-1[ ‏عياري. تعالج‎ +10 NaOH ‏ميكرولتر‎ V+ ‏عياري ثم بالتعادل مع‎ ١ 1101 ‏ميكرولتر‎ ٠١ ‏التفاعل بإضافة‎ ‏دقائق؛ يخفف بدرجة ملائمة‎ ٠١ ‏ثقل نوعي عند ؛؟“مئوية لمدة‎ * 7٠٠0 ‏العينات بالطرد المركزي عند‎ ‏بإستخدام إختبار مناعي متصل بإنزيم من‎ PGE, ‏قاسم تام من المادة الطافية النقية لتحديد مستويات‎ ٠ ‏يتحدد‎ (Correlate PGE, enzyme immunoassay kit, Assay Designs, Inc.) PGE; ‏أجل‎ ‏غياب مركبات الإختبار بأنه الفرق في مستويات‎ J cyclooxygenase ‏نشاط السيكلوأوكسيجيناز‎ ‏في خلايا مختبر تحملها وهميا مع‎ PGE, ‏للخلايا المختبر تحملها مع هش مقابل مستويات‎ PGE, ‏بواسطة مركبات الإختبار كنسبة مئنوية‎ PGE, ‏يحسب تثبيط تخليق‎ ethanol ‏إيثانول‎ dala ‏وسط‎ ‏مقابل النشاط في العينات المقارنة الموجبة.‎ drug ‏للنشاط في وجود عقار‎ ١ 11937 ‏من ميكروسومات خلية‎ COX-1 ‏إختبار لنشاط‎ ‏نوعي لمدة © دقائق وتغسل مرة واحدة‎ JX ٠0٠0 ‏تتكور خلايا 11937 بالطرد المركزي عند‎ ‏ويعاد تكورها. يعاد تعليق الخلايا‎ phosphate ‏مع محلول ملح ثابت الأس الهيدروجيني بفوسفات‎ ‏أس هيدروجيني‎ (Tris-HCI ‏في مثبت أس هيدروجيني مجانسة يتكون من )+ جزيئي جرامي‎ ‏مثبط تربسين‎ alle ‏؟ ميكروجرام/‎ leupeptin ‏جرامي؛ لوببتين‎ Sida ‏مللي‎ ٠١ EDTA ‏رلا‎ x. ‏ميكروجرام/ ملليلترء وفلوريد سلفونيل‎ 7 aprotinin ‏ميكروجرام/ ملليلترء أبروتينين‎ ١ ‏فول صويا‎ ‏مللي جزيئي جرامي. يعالج معلق الخلية‎ ١ phenyl methyl sulfonyl fluoride ‏ميثيل فنيل‎ ‏نوعي لمدة‎ *# ٠٠٠١ ‏ثواني ويعالج بالطرد المركزي عند‎ ٠١ ‏بالموجات الصوتية ؛ مرات لمدة‎ ‏نوعي لمدة‎ JBX ٠٠٠٠٠١ ‏دقائق عند ؛*مثوية. تعالج المادة الطافية بالطرد المركزي عند‎ ٠ ‏جزيئي‎ ١501 ‏نوعي في‎ BX ٠٠٠٠٠١١ ‏ساعة واحدة عند ؛*مثوية. يعاد تعليق كرية ميكروسومية‎ Yo ‏مجم تقريبا من‎ ١ ‏إلى‎ EDTA ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ 1,4 ‏أس هيدروجيني‎ (Tris-HCI ‏جرامي‎ ‏بروتين/ ملليلتر وتخزن عند -80*مئوية.‎Vo containing HBSS in ethanol concentrated in ethanol AA times a solution of 01 order) at a dilution Cell potential is then tested in the presence or VE pH (HEPES mM © Micromolecular 1.5 grams in test yielding final concentration HBSS/AA Absence of drug with solution ending CHO[MCOX-2] BAA test Micromolecular Gram 01 Final concentration 0110]:0072-1 [N.Treat +10 NaOH μL V+N then neutralize with 1 1101 μL 01 reaction by adding minutes; dilute appropriately 01 specific gravity at ? Centrifuge samples using an enzyme-linked immunoassay of PGE, complete aliquot of pure supernatant to determine 0 levels (Correlate PGE, enzyme immunoassay kit, Assay Designs, Inc.) PGE; for absence Test compounds as the difference in the levels of J cyclooxygenase cyclooxygenase activity in laboratory cells tolerated as a mock with PGE, for laboratory cells tolerated with fragile vs. levels of PGE, by test compounds as a percentage of PGE, calculated inhibition of ethanol synthesis dala ethanol medium versus activity in positive control samples. drug for activity in the presence of drug 1 11937 from COX-1 cell microsomes. Specific activity test for © minutes and washed once. JX 0000 cells are balled up 11937 is centrifuged and re-balled. The phosphate cells were resuspended with a pH-stable phosphate salt solution (Tris-HCI in a homogenizing pH stabilizer consisting of) + the gram-molecular trypsin inhibitor alle ? µg/gram leupeptin; Lopeptin Sida 01 mL EDTA RLA x. μg/mL sulfonyl fluoride 7 aprotinin 7 μg/mL aprotinin 1 mmol soybean. The cell suspension, 1 phenyl methyl sulfonyl fluoride, was treated with specific methyl phenyl for a period of *# 0001 seconds and then treated by centrifugation at 10 by ultrasound; times for a typical duration of JBX 000001 minutes at ;*. The supernatant was treated by centrifugation at 0 molecular specification 1501 in BX 0000011 for 1 hour at decantation*. Yo microspheres were resuspended approximately 1 mg to 01 mM EDTA pH 1.4 (Tris-HCI) g protein/mL and stored at -80*C.

Yo ‏تتفكك من التجمد في الحال قبل الإستخدام المستحضرات الميكروسومية؛ تخضع لمعالجة‎ ‏ميكروجرام/ ملليلتر في‎ ١76 ‏بالموجات الصوتية لفترة قصيرة؛ وتخفف عندئذ إلى تركيز بروتين‎ ٠١ ‏جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني 7,4 يحتوي على‎ ١١ 1118-1101 ‏مثبت أس هيدروجيني‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ١ «phenol ‏مللي جزيئي جرامي فينول‎ +,0 EDTA ‏مللي جزيئي جرامي‎ ‏تجرى الإختبارات‎ hematin ‏مختزل و١ ميكروجزيئي جرامي هيماتين‎ glutathione ‏جلوتاثيون‎ © ‏ميكرولتر. إبتدائياء يضاف © ميكرولتر من وسط‎ YOu ‏في مقدارين متساويين في حجم نهائي‎ ‏جزيئي جرامي من مثبت‎ ١٠ ‏ميكرولتر من‎ ٠١ ‏إلى‎ DMSO drug ‏أو عقار‎ DMSO ‏حامل‎ ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١ EDTA ‏يحتوي على‎ Vif ‏هيدروجيني‎ of (Tris-Hel ‏هيدروجيني‎ of ‏عميق العيون به 97 عين. يضاف عندئة‎ polypropylene ‏معايرة عديد بروبيلين‎ Gib ‏في عيون‎ ‏ميكرولتر من مستحضر ميكروسومي ويحضن تمهيديا لمدة 10 دقيقة عند درجة حرارة‎ Yeo ٠ ‏جزيئي جرامي‎ ١501 ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏ميكرولتر من حمض أراكيدونيك‎ YO ‏الغرفة قبل إضافة‎ 0 ‏أس هيدروجيني 7,4. تحضن العينات لمدة‎ (EDTA ‏مللي جزيئي جرامي‎ ٠١و‎ Tris-HCI ‏عياري. تتعادل‎ ١ HCI ‏ميكرولتر‎ Yo ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ويتوقف التفاعل بإضافة‎ ‏عياري قبل التقدير الكمي لمحتوى 70152 بإختبار‎ ١ NaOH ‏ميكرولترلا من‎ YO ‏العينات مع‎ ‏يحدد نشاط‎ (Amersham sl Dupont-NEN ‏مناعي إشعاعي. (مجموعات إختبار‎ ٠ ‏في العينات المحقنة في‎ PGE, ‏الفرق بين مستويات‎ 4d cyclooxygenase ‏السيكلوأوكسيجيناز‎ ‎.ethanol ‏ووسط حامل إيثانول‎ arachidonic acid ‏وجود حمض أراكيدونيك‎ ed 00762 ‏إختبار لنشاط‎ ‏يقاس نشاط الإنزيم بإستخدام إختبار تولد صبغي يعتمد على أكسدة لل 17- رباعي‎ ‏أثتاء‎ (TMPD) N,N,N',N"-tetramethyl-p-phenylenediamine ‏فنيلين ثنائي أمين‎ pode YL :COX-2 ‏بواسطة‎ PGH; ‏إلى‎ PGG, ‏إختزال‎ ‎(Copeland et al. (1994) Proc.Yo disintegrates from the freeze immediately prior to use in microsomal preparations; subjected to 176 µg/mL ultrasonic treatment for a short time; then diluted to 10 mole protein concentration; pH 7.4 Contains 11 1118-1101 pH Stabilizer 1 “mM phenol +,0 mM EDTA Tests performed Reduced hematin and 1 mM Hematine glutathione glutathione © µl. Initially add © μL of YOu medium in two equal volumes in final molecular volume of 10 μL of 10 fixative to DMSO drug or DMSO carrier drug 01 mM EDTA containing On Vif pH of (Tris-Hel pH of deep eyes with 97 wells. When polypropylene calibrated Gib is added in the eyes of a microliter of a microsomal preparation and pre-incubated for 10 minutes at a temperature Yeo 0 µM 1501 in 1 µL of arachidonic acid YO chamber prior to addition of 0 pH 7.4. Samples were incubated for 01 mM EDTA and Tris-HCI 1 HCI μl Yo min at room temperature and the reaction is stopped by adding titration before quantification of the content of 70152 by testing 1 μl NaOH of YO samples with activity determined (Amersham sl Dupont-NEN Radioimmunoassay (test kits 0) in samples injected into PGE, the difference between levels of 4d cyclooxygenase .ethanol and arachidonic acid ethanol carrier medium Presence of arachidonic acid ed 00762 activity test measured Enzyme activity using a chromosomal assay based on oxidation of 17- tetramethyl (TMPD) N,N,N',N"-tetramethyl-p-phenylenediamine pod YL:COX-2 by PGH ; to PGG, reduction (Copeland et al. (1994) Proc.

Natl.Natl.

Acad.Acad.

Sci. 91, 11202-11206). ٠٠١ sodium phosphate ‏ميكرولتر) فوسفات صوديوم‎ ٠ ( ‏يحتوي خليط الإختبار على‎ ٠١-٠» genapol ‏مللي جزيئي جرامي؛ أس هيدروجيني 2,59 ؟ مللي جزيئي جرامي جينابول‎ ‏وحدة‎ ٠٠١-8١ ‏مجم/ ملليلتر جيلاتين صناها86؛‎ ١ chematin ‏ميكروجزيئي جرامي هيماتين‎ ١ Ye ‏مقداره‎ OD. ‏إنزيم نقي (تحدد وحدة واحدة من الإنزيم بأنها كمية الإنزيم المطلوبة لينتج تغير في‎ ‏يحضن الخليط‎ DMSO ‏نانومتر) £5 ميكرولتر من مركب الإختبار في‎ 1٠١ ‏دقيقة عند‎ fu,Sci. 91, 11202-11206). 001 sodium phosphate μL The test mixture contains 0-01 mM genapol; pH 2.59? mM genapol unit 001-81 mg/mL gelatin Sana86 1 chematin microgram of hematin 1 Ye OD of pure enzyme (one unit of enzyme is defined as the amount of enzyme required to produce a change in DMSO mixture incubate 1 nm) 5 µl of test compound in 101 ppm minute at fu,

تمهيديا عند درجة حراراة الغرفة (77"مثوية) لمدة ‎Vo‏ دقيقة قبل إبتداء التفاعل الإنزيمي بإضافة ‎٠‏ ميكرولتر من محلول معالج بالموجات الصوتية من ‎١ AA‏ مللي جزيئي جرامي و1720 ‎١‏ ‎lle‏ جزيئي جرامي في مثبت أس هيدروجيني لإختبار (بدون إنزيم ‎enzyme‏ أو هيماتين ‎(hematin‏ يقاس النشاط الإنزيمي بتقدير السرعة الإبتدائية لأكسدة ‎TMPD‏ خلال أول 37 ثانية ‎٠‏ من التفاعل. يلاحظ معدل أكسدة غير خاص في غياب الإنزيم (/09 ,01-0 ‎[O.D.‏ دقيقة) ويطرح قبل حساب التثبيط7. تشتق قيم 0و1 من الرسم البياني لتحليل تراجع غير خطي لأقل مربعات رباعي المعيار للوغاريتم الجرعة مقابل التثبيط7. إختبار دم كلي آدمي: الأساس ‎ghia‏ ‎Ve‏ يوفر دم كلي آدمي أوساط بروتين وأوساط غنية بخلية ملائمة لدراسة الفعالية الحيوية الكيميائية للمركبات المضادة للإلتهاب ‎Jia‏ مثبطات 0072-2 إنتقائية. لقد أظهرت الدراسات أن الدم الآدمي الطبيعي لا يحتوي على إنزيم 00762. إن هذا يتطابق مع الملاحظة بأن مثبطات 0012-2 ليس لها تأثير على إنتاج 7012 في الدم الطبيعي . تكون هذه المثبطات نشطة فقط بعد حضانة كلي آدمي مع ‎(LPS‏ يتضمن 00162. يمكن إستخدام هذا الإختبار لتقييم التأثير ‎dal‏ لمثبطات ‎COX-2 ١٠‏ الإنتقائية على إنتاج ‎PGE,‏ أيضاء فإن الصفائح الدموية في الدم الكلي تحتوي على كمية كبيرة من الإنزيم 0016-1. في الحال عقب تجلط الدم؛ يتم تنشيط الصفائح الدموية من خلال آلية تتم من خلال ثرومبين ‎thrombin‏ يؤدي هذا التفاعل إلى إنتاج ثرومبوكسان ‎B, thromboxane‏ ‎(TXB)‏ من خلال تنشيط ‎.COX-1‏ لذلك؛ ‎old‏ تأثير مركبات الإختبار على مستويات 71732 عقب تجلط ‎(Say pall‏ إختباره وإستخدامه كمؤشر لنشاط 0076-1. لذلك؛ فإن درجة الإنتقائية بواسطة ‎Yo‏ مركب الإختبار يمكن تحديدها بقياس مستويات ‎PGE;‏ بعد حث ‎TxB,s (COX-2) LPS‏ عقب تجلط ‎(COX-1) pall‏ في نفس الإختبار. خطوة أ: ‎COX-2‏ (إنتاج ‎PGE,‏ يحثه ‎(LPS‏ ‏يجمع دم طازج في أنابيب بها هيبارين بثقب الوريد من متطوعين ذكور وإناث. لايكون لدى ‎Ye‏ المتطوعين حالات إلتهابية ظاهرة ولايتعاطون ‎NSAIDs‏ لمدة 7 أيام على الأقل قبل جمع الدم. يتم الحصول على البلازما في الحال من قاسم تام من الدم ؟ ملليلتر لإستخدامه كعينة خالية (المستويات القاعدة من 0012). يحضن الدم الباقي مع ‎LPS‏ (تركيز نهائي ‎٠٠١‏ ميكروجرام/Preliminarily at room temperature (77" den) for VO min before starting the enzymatic reaction by adding 0 µL of a sonicated solution of 1 mM AA and 1,720 µM lle in pH buffer For a test (without enzyme or hematin) enzyme activity is measured by estimating the initial rate of oxidation of TMPD during the first 37 sec of the reaction. A non-specific oxidation rate is noted in the absence of the enzyme (01, 09/-0 [ O.D. min) and subtracted prior to computation of inhibition 7. Values of 0 and 1 are derived from the graph for a nonlinear least squares quadrant regression analysis of the logarithm of dose vs. inhibition 7. Human whole blood test: baseline Ve ghia Human whole blood provides protein media and appropriate cell rich media To study the biochemical activity of anti-inflammatory compounds Jia selective 0072-2 inhibitors Studies have shown that normal human blood does not contain the 00762 enzyme This is consistent with the observation that 0012-2 inhibitors have no effect on 7012 production in normal blood. These inhibitors are active only after incubation of human kidneys with LPS (include 00162). This assay can be used to evaluate the effect of 10 selective COX-2 inhibitors on PGE production. Also, platelets in total blood contain a large amount From enzyme 0016-1. immediately after a blood clot; Platelets are activated by a mechanism through thrombin. This reaction leads to the production of thromboxane B (TXB) by activating COX-1. Therefore; The effect of the test compounds on the levels of 71732 after coagulation (Say pall) was tested and used as an indicator of the activity of 0076-1. Therefore, the degree of selectivity by Yo, the test compound, can be determined by measuring PGE levels; after induction of TxB,s ( COX-2) LPS after coagulation (COX-1) pall in the same test Step A: COX-2 (production of PGE, stimulated by LPS) Fresh blood is collected in tubes with heparin by puncturing a vein from Male and female volunteers Ye volunteers do not have visible inflammatory conditions and do not take NSAIDs for at least 7 days prior to blood collection Plasma is obtained immediately from an aliquot of whole blood ?mL for use as a blank sample (base levels of 0012). Residual blood with LPS (final concentration 100 µg/

Yv ‏(محلول ملح ثابت‎ 70:1 BSA ‏مخفف في‎ ¢E coli ‏رقم 1-2630 من‎ «Sigma Chem ‏ملليلترء‎ ‏لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تحضن قواسم‎ (phosphate ‏الأس الهيدروجيني بفوسفات‎ ‏من‎ lg Sse ١ ‏أو‎ (DMSO) Jala ‏ميكرولتر مع سواء ¥ ميكرولتر وسط‎ 50٠0 pall ‏تامة من‎ ‏ميكروجزيئي لمدة‎ 7١ ‏نانوجزيئي جرامي إلى‎ ٠١ ‏مركب إختبار عند تركيزات نهائية تختلف من‎ ‏عند 7١؟"مئوية. عند نهاية الحضانة؛ يعالج الدم الطرد المركزي عند 717000 تقل‎ dela ‏ه14‎ ‎fo ‏ميكرولتر من البلازما مع‎ ٠٠١ ‏نوعي لمدة © دقائق للحصول على بلازما. يخلط قاسم تام‎ ‏لترسيب البروتين. يتم الحصول على المادة الطافية وتحلل من أجل‎ methanol ‏ميكرولتر ميثانول‎ :Yv (fixed salt solution 70:1 BSA diluted in ¢E coli #1-2630 from “Sigma Chem”) for 10 minutes at room temperature. Incubate pH phosphate with phosphate of 1 lg Sse or Jala (DMSO) μl with either ¥ μl medium 5000 full pall of 71 micromoles of 71 nm to 01 test compound at final concentrations varying from 71 at ?"C. At the end of the incubation, the blood is treated by centrifugation at 717,000 dela e 14 μl of plasma with 100% specificity for minutes to obtain plasma. A complete affinity is mixed to precipitate the protein. The substance is obtained The supernatant was lysed for methanol μl methanol:

PGE, ‏بعد تحويل‎ (RPA#530 <Amersham) ‏بإستخدام مجموعة إختبار مناعي إشعاعي‎ PGE, ‏منه طبقا لإجراء الصانع.‎ methyl oximate ‏إلى مشتق أوكسيمات الميثيل‎ ‏يحثه تجلط)‎ TXB, ‏(إنتاج‎ COX-1 ‏خطوة ب:‎ ٠ ‏يجمع دم طازج في أنابيب مفرغة لاتحتوي على مضادات تجلط. تنقل في الحال قواسم تامة‎ ‏ميكرولتر من سواء‎ ١ ‏ميكرولتر إلى أنابيب طرد مركزي دقيق سلكونية محملة مسبقا مع‎PGE, after conversion (RPA#530 <Amersham) using a PGE radioimmunoassay kit, from it according to the manufacturer's procedure. 1 Step B: 0 Fresh blood is collected in vacuum tubes without anticoagulants Transfer immediately µL complete aliquots of either 1 µL to wire microcentrifuge tubes preloaded with

Vo ‏نانوجزيئي جرامي إلى‎ ٠١ ‏أو مركب إختبار عند تركيز نهائي يتتوع من‎ DMSO ‏لمدة ساعة واحدة للسماح بتجلط الدم.‎ HASTY ‏ميكروجزيئي جرامي. تدوم الأنابيب وتحضن عند‎ ‏ثقل نوعي لمدة © دقائق).‎ ” ٠٠ ( ‏عند نهاية الحضانة؛ نحصل على المصل بالطرد المركزي‎ ١ ‏ميكرولتر من المصل مع 4060 ميكرولتر ميثانول لترسيب البروتين. نحصل‎ ٠٠١ ‏يخلط قاسم تام‎ ‏رقم‎ (Cayman) ‏بإستخدام مجموعة إختبار مناعي إنزيم‎ TXB, ‏على المادة الطافية وتختبر من أجل‎ ‏طبقا لتعليمات الصانع.‎ (23441) ‏إختبار تورم مخلب حيوان قارض‎ ‏البروتوكول‎ ov. ‏جم) وتعطى بالفم؛ إما‎ ٠٠١-١٠١( ‏ذكور‎ Sprague-Dawley ‏الليل قوارض‎ dish ‏تصوم‎ ‏أو مركب إختبار. بعد ساعة لاحقة؛ يرسم خط‎ )725 Tween 80 ‏أو‎ 7١ ‏وسط حامل (ميثانول‎ ‏بإستخدام علاقة ظاهرة عند مستوى أعلى من الكاحل في مخلب خلفي واحد لتحديد منطقة المغخلب‎ ‏إيطاليا) على أساس‎ (Ugo-Baslie) ‏بإستخدام محجام‎ (Vo) ‏المراد مراقبتها. يقاس حجم المخلب‎ ‏إزاحة الماء . تحقن الحيوانات عندئذ تحت الجلد مع 00 ميكرولتقر من محلول كاراجينان‎ Yo ‏في المخلب بإستخدام حاقن إنسولين‎ (FMC Corp, Maine) ‏في محلول ملح‎ /١ carrageenan ‏للمخلب). بعد ؟‎ carragenan ‏ميكروجرام كاراجيتان‎ ٠ ‏(أي؛‎ Yo ‏مع إبرة عيار‎ insulinVo nanoparticles to 01 or test compound at a final concentration varied from DMSO for 1 hour to allow coagulation. HASTY micronized gram. The tubes are maintained and incubated at specific gravity for ½ minutes). (Cayman) using a TXB enzyme immunoassay kit, on the supernatant and tested for according to the manufacturer's instructions. (23441) Rodent's paw swelling test protocol ov. g) given orally; Either 001-101 (male Sprague-Dawley nocturnal fasted dish rodents or test compound. 1 hour later; line 725 Tween 80 or 71) carrier medium (methanol) is plotted using an apparent relation At a level above the ankle in one hind paw to determine the claw area (Italy) on the basis of (Ugo-Baslie) using the (Vo) caliper to be monitored. The size of the claw is measured by the displacement of the water. Animals are then injected subcutaneously with 100 μl of Yo-carrageenan solution into the paw using an insulin injector (FMC Corp, Maine) in saline solution (1 carrageenan/paw). after? carragenan 0 micrograms (ie; Yo with insulin gauge needle)

YAYa

‏تققل‎ .(Vo-V3) ‏وتحسب الزيادة في حجم المخلب‎ (V3) ‏ساعات لاحقة؛ يقاس حجم المخلب‎ ‏الحيوانات بالخنق مع 007 ويسجل وجود أو عدم وجود إصابات في المعدة. تجرى مقارنة للبيانات‎ ‏مع قيم المثال المقارن الوسط الحامل ويحسب التثبيط# . تعطي شفرة لكل مجموعات المعالجة لمنع‎ ‏إنحياز الملاحظ.‎ ‏في قوارض‎ NSAID ‏إعتلال معدي يحثه‎ © ‏الأساس المنطقى‎ ‏تقليدية هو قدرتها على إحداث إصابات معدية في‎ NSAIDs ‏إن التأثير الجانبي الكبير لعقاقير‎ ‏الإنسان. يعتقد أن هذا التأثير بسبب تثبيط 0016-1 في المجرى المعدي المعوي. إن القوارض‎ ‏في الحقيقة؛ لقد تم إستخدام نماذج حيوان قارض‎ NSAIDs ‏حساسة بصفة خاصة لتأثيرات‎ ‏التقليدية‎ NSAIDs ‏بصورة شائعة في الماضي لتقييم التأثيرات الجانبية المعدية المعوية لعقاقير‎ ٠Tremor (Vo-V3). Calculates the increase in paw size (V3) hours later; The paw size of animals is measured by asphyxiation with 007 and the presence or absence of gastric injuries is recorded. A comparison of the data is made with the values of the comparative example of the carrier medium, and the inhibition # is calculated. Code all treatment groups to prevent observer bias. In rodents NSAID-induced infectious morbidity © The traditional rationale is their potential to cause infectious injury in NSAIDs is the major side effect of human drugs. This effect is believed to be due to inhibition of 0016-1 in the gastrointestinal tract. Rodents, in fact; Rodent animal models of NSAIDs that are particularly sensitive to the effects of conventional NSAIDs have been used commonly in the past to evaluate the gastrointestinal side effects of 0 drugs.

FIC ‏بقياس إخراج‎ NSAID ‏الحالية. في الإختبار الحالي؛ يلاحظ التلف المعدي المعوي بسبب‎ ‏إن إخراج :50 في البراز هو تقنية‎ TCT ‏البراز بعد الحقن العام لخلايا دم حمراء معلمة مع‎ ‏راسخة جيدا وحساسة لتحديد السلامة المعدية المعوية في الحيوانات وفي الإنسان. ض‎ ‏الطرق‎ ‏جم) مركب إختبار سواء مرة‎ ٠00-١٠١( Sprague Dawley ‏تعطي بالفم قوارض ذكور‎ Vo ‏واحدة (تجريع حاد) أو مرتين في اليوم لمدة © أيام (تجريع مزمن). في الحال بعد إعطاء آخر‎ 5126: ‏جرعة؛ تحقن القوارض من خلال وريد ذيلي مع 0+ ملليلتر من خلايا دم حمراء معلمة مع‎ ‏من حيوان قارض معطى . توضع الحيوانات بصورة منفردة في أقفاص أيض مع الطعام والماء‎ ie all ‏ساعة ويحسب إخراج :0" في البراز كنسبة مئوية‎ EA Sad ‏حسب الطلب. يجمع البراز‎ ٠١ ‏الكلية المحقونة. تحضر خلايا دم حمراء معلمة مع :516 بإستخدام الإجراءات التالية. تجمع‎ ‏ملليلتر من الدم في أنابيب بها هيبارين من الوريد الأجوف من حيوان قارض معطى. تزال‎ ‏تحضن خلايا الدم الحمراء‎ HBSS ‏البلازما بالطرد المركزي ويعاد تجددها مع حجم مساوي من‎ ‏دقيقة عند‎ 3١ ‏لمدة‎ sodium ‏مع 50660 ميكروكيورس من صوديوم كرومات' عتلقصطعطء!‎ ‏لإزالة‎ HBSS ‏ملليلقر‎ Yo ‏*مئوية. عند نهاية الحضانة؛ تغسل خلايا الدم الحمراء مرتين مع‎ ‏الحرة. في النهاية يعاد تشكيل خلايا الدم الحمراء في‎ sodium Slchromate ‏صوديوم كرومات'*‎ Yo ‏ميكروكيورس) لكل حيوان‎ ٠١ ‏ملليلتر من المحلول (حوالي‎ ١,5 ‏ويحقن‎ HBSS ‏ملليلتر‎ ٠ ‏قارض.‎FIC measures NSAID output current. in the current test; Gastrointestinal damage is observed due to the excretion of :50 in stool is a fecal TCT technique after general injection of labeled red blood cells with well-established and sensitive to determine gastrointestinal safety in animals and in humans. Z Methods g) test compound either once (Sprague Dawley 101-000) given orally to Vo male rodents once (acute dose) or twice a day for days (chronic dose). Immediately after another administration 5126: dose; rodents are injected through a caudal vein with +0 milliliters of red blood cells labeled with from a given rodent. Animals are placed individually in metabolic cages with food and water ie all hours and excretion is calculated as :0" in the stool As a percentage EA Sad on request Stool collection 01 Injected kidney Red blood cells labeled with :516 are prepared using the following procedures Milliliters of blood are collected in tubes with heparin from the vena cava of a donor rodent Removed Red blood cells HBSS plasma is incubated by centrifugation and regenerated with an equal volume of sodium at 31 min with 50,660 microcurules of sodium chromate's suspension! to remove HBSS in milliliters Yo * C. at End of incubation; red blood cells are washed twice with free radicals. At the end the red blood cells are reconstituted in sodium Slchromate (Sodium Chromate '* Yo Microcurs) per animal 10 ml of solution (approximately 1.5) and injected HBSS milliliter 0 rodent.

Ya ‏إعتلال معدي فاقد للبروتين في قردة سكوريل‎ ‏إن الإعتلال المعدي الفاقد للبروتين (يبدو في صورة ظهور خلايا دوارة وبروتينات بلازما في‎ ‏مجرى 061) هو إستجابة ضارة ملحوظة ومقيدة للجرعة للعقاقير القباسية غير الإسترويدية‎ ‏يمكن إختبار هذا بتقدير كمي بإعطاء محلول و[0:0"” في الوريد.‎ (NSAIDS) ‏المضادة للإلتهاب‎ © ‏مصل وشبكة‎ globins ‏يمكن لهذا الأيون النظائري أن يرتبط بدرجة شديدة مع خلية وجلوبينات‎ ‏ساعة بعد‎ YE ‏خلية إندوبلازمية. إن قياس النشاط الإشعاعي الظاهر في البراز المجموع لمدة‎ ‏إعطاء النظير يوفر لذلك مؤشر حساس وكمي للإعتلال المعدي الفاقد للبروتين.‎ ‏الطرق‎ ‏جم) بواسطة أنبوب فمي مع‎ ٠4 (+A) ‏ذكور‎ squirrel ‏تعالج مجموعات قردة سكوريل‎ ve ‏كجم‎ ١ ‏(؟ ملليلقر‎ (H20 ‏في أوساط حاملة‎ 75 Tween 80 ‏أو‎ 7١ methocell ‏سواء ميثوسل‎ 0 ‏مجم/ كجم مرتين في اليوم لمدة‎ ٠٠١١-١ ‏مرتين في اليوم) أو مركبات إختبار عند جرعات من‎ ‏مليلتر/ كجم محلول ملح ثابت الأس‎ ١ ‏أيام. يعطي 70# في الوريد )© ميكروكيورس/ كجم في‎ ‏بعد ساعة واحدة من آخر جرعة عقار/ وسط حامل؛ ويجمع البراز‎ (PBS) ‏الهيدروجيني بفوسفات‎ ‏المخرج بواسطة عد-جاما. تؤخذ عينات من‎ Cr ‏ساعة في قفص أيض ويختبر من أجل‎ YE ‏المدة‎ ١ ‏ساعات من آخر جرعة عقار؛ وتقاس تركيزات البلازما من العقار‎ Ag ‏دم وريدي بعد ساعة واحدة‎Protein-losing gastropathy in Scorel monkeys Protein-losing gastropathy (presented by the appearance of circulating cells and plasma proteins in stream 061) is a marked adverse, dose-restricted response to capsid NSAIDs This can be tested quantitatively by administering a solution And [0:0"” intravenously. (NSAIDS) anti-inflammatory © serum and network globins This isotopic ion can bind strongly with a cell and globins an hour after an endoplasmic cell YE. The measurement of radioactivity Total fecal appearances for the duration of isotope administration provide therefore a sensitive and quantitative indicator of protein-losing gastropathy. METHODS: g) by oral tube with 04 (A+) male squirrel treated groups of Skorrel monkeys ve kg 1 (? milligram H20 (H20 in carriers 75 Tween 80 or 71 methocell either 0 mg/kg twice a day for 1-0011 twice a day) or test compounds at doses of mL/kg fixed saline solution 1 day Giving #70 intravenously (©) MicroCureus/kg in 1 hour after the last dose of drug/carrier medium; stool collection (PBS) with phosphate excreted by count-gamma. Cr samples are taken 1 hour in a metabolic cage and tested for YE 1 hour after the last drug dose; Plasma concentrations of the drug Ag are measured in venous blood after one hour

RP-HPLC ‏بواسطة‎ ‏قوارض واعية‎ (ALPS ‏إرتفاع درجة حرارة الجسم بسبب‎ ‏ساعة قبل‎ 18-١١ ‏جم) لمدة‎ Yo-Yo) ‏ذكور‎ Sprague-Dawley ‏تصوم قوراض‎ ‏الإستخدام. عند 9,7 قبل الظهر تقريباء توضع الحيوانات مؤقتا في قيود من زجاج ضفيري‎ x, (8+ ‏أنواع‎ YSI) ‏وتسجل درجة الحرارة الشرجية القاعدية بإستخدام مجس درجة حرارة فرن‎ ‏ع001). يستخدم نفس المجس والترمومتر لكل‎ Parmer ‏متصل مع ترمومتر رقمي (طراز 08502؛‎ ‏الحيوانات لتقليل الخطأ التجريبي. تعاد الحيوانات إلى أقفاصها بعد قياسات درجة الحرارة. عند‎ ‏مجم/ كجم؛‎ Y) LPS ‏الزمن صفرء؛ تحقن القوارض في الغشاء البريتوني مع إما محلول ملح أو‎ ‏بعد‎ LPS ‏وتقاس درجة الحرارة الشرجية عند ©؛ 6 ولا ساعات عقب حقن‎ (Sigma Chem Yo ‏القياس عند © ساعات؛ عند وصول الزيادة في درجة الحرارة عند مستوى ثابت؛ تعطى القوارض‎ ‏أو مركب إختبار بالفم لتحديد ما‎ (7) methocel ‏سواء الوسط الحامل (ميثوسل‎ LPS ‏المحقونة مع‎ v. 7 ‏إذا كان المركب قادر على إشفاء إرتفاع درجة الحرارة أم لا. يحسب الخفض في درجة الحرارة‎ ‏ساعات في المجموعة المقارنة (المعالجة مع وسط‎ ١ ‏بإستخدام درجة الحرارة الشرجية الناتجة عند‎ ‏حامل) كنقطة مرجعية (شفاء صفر). يؤخذ الشفاء الكامل لإرتفاع درجة الحرارة إلى خط القاعدة‎RP-HPLC by conscious rodents (ALPS hyperthermia due to 1 hour before 11-18 g) for Yo-Yo) male Sprague-Dawley fasted rodents use. At approximately 9.7 am the animals are temporarily placed in plexiglass shackles x, (8+ YSI types) and the rectal basal temperature is recorded using an oven temperature probe (P001). Use the same probe and thermometer for each Parmer attached to a digital thermometer (model 08502; animals) to reduce experimental error. Animals are returned to their cages after temperature measurements. At mg/kg; Y) LPS time 0; Rodents are injected intraperitoneally with either saline solution or after LPS and rectal temperature measured at ©; 6 hours after injection (Sigma Chem Yo) measured at © hours; when the increase in temperature has reached a constant level; Injected with v. 7 if the compound is able to cure the high temperature or not Calculate the decrease in temperature hours in the comparison group (treatment with medium 1 using the resulting rectal temperature when pregnant) as a reference point ( Healing zero).

JY er ‏كقيمة‎ LPS ‏السابق‎ ‏إرتفاع درجة حرارة الجسم بسبب 115 في قردة سكوريل واعية‎ 0 ‏تزرع جراحيا مجسات درجة الحرارة تحت جلد البطن في مجموعة قردة سكوريل‎ ‏يسمح هذا بمراقبة درجة حرارة الجسم في قردة واعية غير‎ ٠ (p> ء-١(‎ (saimiri sciureus) ‏تصوم‎ (Data Sciences International, Minnesota) ‏مقيدة بنظام إحساس قياسي عن بعد‎ ‏ساعة قبل الإستخدام. يتم تركيب‎ ١4-١ ‏الحيوانات وتوضع في أقفاص منفردة للتأقلم لمدة‎ ‏مستقبلات إلكترونية على جانب الأقفاص تلتقط إشارات من مجسات درجة الحرارة المنزرعة. عند‎ - ٠ ‏قبل الظهر تقريبا في يوم التجربة؛ تقيد القردة مؤقتا في كراسي تدريب وتعطى جرعة بالحقن‎ 8 ‏مجم/ كجم؛ مذابة في محلول ملح معقم). تعاد الحيوانات إلى أقفاصها وتسجل‎ 7 ( LPS ‏في الوريد‎ ‏عندما تزداد درجة‎ (LPS ‏درجة حرارة الجسم بصورة مستمرة كل © دقائق. بعد ساعتين من حقن‎JY er as the previous LPS value elevation of body temperature due to 115 in conscious Skorel monkeys 0 Temperature probes are surgically implanted under the skin of the abdomen in a group of Skorell monkeys This allows monitoring of body temperature in non-conscious 0 monkeys ( p> E-1(saimiri sciureus) fasted (Data Sciences International, Minnesota) restrained with a standard remote sense system 1 hour before use. 1-14 animals are fitted and placed in individual cages for acclimatization for Electronic receptors on the side of the cages pick up signals from the implanted temperature sensors.At approximately -0 am on the day of the experiment, monkeys are temporarily restrained in training chairs and given a parenteral dose of 8 mg/kg dissolved in sterile saline). to their cages and record 7 intravenous LPS when body temperature is continuously increased every minutes. 2 hours after injection of LPS

Odin) ‏تجرع القردة بالفم مع سواء وسط حامل‎ Asia ‏إلى‎ ٠,5 ‏حرارة الجسم بمقدار‎ ‏دقيقة لاحقة؛ يحسب الفرق بين درجة‎ ٠٠١ ‏أو مركب إختبار (؟ مجم/ كجم). بعد‎ )7١ methocel ‏مد‎ ‏حرارة الجسم وقيمة خط القاعدة. يحسب التثبيط7 مع أخذ القيمة في المجموعة المقارنة كتثبيط‎Odin) orally administered to monkeys with either Asia carrier medium to 0.5 body temperature a minute later; Calculates the difference between a 001 degree or a test compound (? mg/kg). After (71 methocel) body temperature and base line value. Inhibition 7 is calculated taking the value in the comparison group as inhibition

Jia ‏الألم المفرط الإلتهابي الحاد بسبب كاراجينان في القوارض‎ ‏جم). يتم حث ألم‎ ١٠١“ ) ‏ذكور‎ Sprague-Dawley ‏تجرى تجارب بإستخدام قوارض‎ ‏مفرط لضغط حركي للمخلب الخلفي بحقن كاراجينان في باطن المخلب )0,£ مجم في مخلب خلقي‎ - ٠ ‏واحد) * ساعات مسبقا. تعطي الحيوانات المقارنة حجم مساوي من محلول ملح )10+ ملليلتر في‎ 1.5 methocel ‏باطن المخلب). يعطي مركب إختبار (7١-0*مجم/ كجم؛ معلق في ميثوسل‎ ‏ملليلتر/ كجم) بعد ساعتين من‎ Y) ‏بالفم‎ )7 0.5 methocel ‏(ميثوسل‎ Jala ‏في ماء مقطر) أو وسط‎ ‏إعطاء كاراجينان. تقاس الإستجابة التعبيرية لضغط المخلب الخلفي بعد ساعة لاحقة بإستخدام أداة‎ .Ugo Basile ‏قياس الألم‎ voJia Excessive acute inflammatory pain due to carrageenan in rodents g). Pain is induced (101) Sprague-Dawley males. Experiments are being conducted using rodents. Hyperactivity of the hind paw by injecting carrageenan into the sole of the paw (£.0 mg in a congenital paw - 0 one) * hours in advance. Control animals were given an equal volume of saline solution (+10 milliliters in 1.5 methocel pads). Give test compound (0-71*mg/kg; suspension in methocel ml/kg) after 2 hours of oral (Y) 7 0.5 methocel (Jala methhocel in distilled water) or carrageenan administration medium . The expressive response to the pressure of the hind paw was measured one hour later using the Ugo Basile Pain Measurement tool vo.

ANOVA ‏بإستخدام‎ carrageenan ‏يجرى تحليل إحصائي للألم المفرط بسبب كاراجينان‎ ‏يتحدد الألم المفرط بطرح القيمة التعبيرية‎ (BMDP Statistical Software Inc.) ‏أحادي الإتجاه‎ANOVA using carrageenan A statistical analysis is performed for excessive pain due to carrageenan Excessive pain is determined by subtracting the expression value (BMDP Statistical Software Inc.) one-way

١ ‏الحرجة في القوراض المحقونة بمحلول ملح من تلك الناتجة في الحيوانات المحقونة مع كاراجينان‎ ‏يتم التعبير عن الدرجات المسجلة للألم المفرط في القوارض المعالجة بعقار كنسبة‎ .© ‏من الإستجابة‎ 75٠0 ‏(الجرعة المسببة لنسبة‎ IDsp pf ‏مئوية لهذه الإستجابة. تحسب عندئذ‎ ‏القصوى الملحوظة) بتحليل تراجع غير خطي لأقل مربعات للمتوسط الحسابي للبيانات بإستخدام‎ .GraFit (Erithacus Software) ٠ ‏إلتهاب مفصلي بسبب مادة إضافية في القوراض‎ “£7 ‏سنها 5-7,5, أسبوع (وزن الجسم حوالي‎ Ve ‏توزن قوارض 58 إناث عددها‎ ‏مقارنة سالبة لايحدث فيها إلتهاب‎ de sana) ‏جم)؛ تعلم من أذائهاء وتقسم إلى مجموعات‎ ٠ ‏مفصلي؛ مجموعة مقارنة وسط حامل؛ مجموعة مقارنة موجبة معطاة إندوميثازين عند جرعة‎1 Criticality in saline-injected rodents than in carrageenan-injected animals Recorded scores for excessive pain in drug-treated rodents are expressed as a percentage of response 7500 (dose causing percentage IDsp pf for this response Observed maxima (OBMs) are then calculated by a nonlinear least squares regression analysis of the arithmetic mean of the data using GraFit (Erithacus Software). About Ve Weighing 58 female rodents, their number is a negative comparison, in which de sana inflammation does not occur (gm); learn from hurting them and divide into groups 0 articulated; carrier media comparison set; Positive comparison group given indomethazine at a single dose

Yoo) ‏مجم/ كجم و؛ مجموعات تعطي مركب إختبار عند جرعات يومية كلية‎ ١ ‏يومية كلية‎ ٠ ‏مجم/ كجم) بحيث تكون أوزان الجسم متكافئة في كل مجموعة. تحقن كل واحدة من 7 مجموعات‎ ‏ملليلتر‎ ١.١ ‏في‎ Mycobacterium butyricum ‏قوارض في المخلب الخلفي مع 0+ مجم‎ ٠١ ‏من‎ ‏قوارض مع مادة‎ ٠١ ‏زيت معدني خفيف (مادة إضافية)؛ ولاتحقن مجموعة مقارنة سالبة من‎ ‏إضافية. تحدد أوزان الجسم؛ أحجام المخلب على الجانب المقابل (المحددة بالتصوير الحجمي‎ ‏قبل‎ (xylazine ‏وزيلازين‎ ketamine ‏الإزاحة زثبق) وصور أشعة جانبية (تحت تخدير كيتامين‎ ve ‏يوم بعد حقن المادة الإضافية؛ وتحدد أحجام المخلب الأولية قبل (اليوم-٠) وعند‎ ١١و‎ )١-!مويلا(‎ ‏المادة الإضافية. تخدر القوارض بالحقن في العضل لمقدار .حل‎ Gis ‏اليوم ؛ و١7 بعد‎ ‏كجم)‎ [p= VY) xylazine ‏مجم/ كجم) وزيلازين‎ AY) ketamine ‏ملليلتر من إتحاد من كيتامين‎ ‏للتصوير بالأشعة وحقن المادة الإضافية. تؤخذ صور الأشعة لكل من المخالب الخلفية في اليوم‎Yoo) mg/kg f; Groups give a test compound at daily total doses of 1 total daily 0 mg/kg), so that the body weights are equivalent in each group. Inject each of the 7 groups of 1.1 mL of Mycobacterium butyricum rodents in the hind paw with 0 + 10 mg of Rodenticide with 10 light mineral oil (additional); Do not inject an additional negative comparison group. determine body weights; Contralateral paw volumes (determined by volumetric imaging before (xylazine and ketamine displacement zigzag) and lateral radiographs (under ketamine anesthesia ve day after additive injection; initial paw volumes determined before (day-0) and at 11 and (1-!Moila) additive. Rodents are anesthetized intramuscularly with Gis solution. day; 17 after kg ([p=VY) xylazine mg/kg) xylazine (AY) ketamine Milliliters of a consortium of ketamine for radiography and additive injection. X-rays are taken for each of the hind paws on the day

Kodak X-OMAT TL ‏ثانية)‎ ٠١ ckvp £0) Faxitron ‏بإستخدام أفلام أشعة‎ YY ‏صفر واليوم‎ ٠ ‏وتحمض في أداة معالجة أتوماتيكية. يتم تقييم صور الأشعة من أجل التغيرات في الأنسجة الرخوة‎ ‏والصلبة بواسطة الفاحص الذي لايعلم شيء عن المعالجة التجريبية. تعطي درجات للتغيرات الثالية‎ ‏في صور الأشعة طبقا للشدة: حجم نسيج رخو زائد (صفر-؛)؛ ضيق أو إتساع فراغات المفصل‎ ‏تفاعل حول الغشاء العظمى (صفر-؛)؛ تحلل‎ (T= sha) ‏تأكل تحت الغضروف‎ (0 sia) ‏خاصة‎ jules ‏تستخدم‎ (Yi) ‏عظمي (صفر-؛)؛ تخلخل (صفر-)؛ وتغيرات مفصل تحللية‎ Yo ‏لإقرار الدرجة الرقمية للشدة لكل تغير في صور الأشعة. إن الدرجة القصوى الممكنة المسجلة‎ ‏و7 مجم/ كجم/ اليوم؛‎ ء١‎ 5,7 60.١ ‏يعطى مركب إختبار عند جرعات يومية كلية‎ YT ‏للقدم هي‎Kodak X-OMAT TL (01 sec ckvp £0) Faxitron using zero and day 0 YY films and acidification in an automatic instrument. Radiographs are evaluated for changes in soft and hard tissues by an examiner who is unaware of the experimental treatment. Grades are given for the radial changes in the radiographs according to the intensity: extra soft tissue volume (0-;); narrowing or widening of the joint spaces; periosteal reaction (zero-;); decomposition (T= sha) subchondral erosion (0 sia) especially jules using (Yi) bony (zero-;); are not (zero-); And the changes of the Yo analytical joint to establish the digital degree of intensity for each change in the x-ray images. The maximum possible degree recorded and 7 mg / kg / day;

YYYY

0,0) ‏مجم/ كجم/ اليوم؛ أو وسط حامل‎ ١ ‏عند جرعة يومية كلية‎ idomethacin ‏إندوميثازين‎ ‏يوم.‎ 7١ ‏ميثوسل في ماء معقم) بالفم مرتين يوميا بالبدء بعد حقن المادة الإضافية والإستمرار لمدة‎ ‏تحفظ في مبرد؛ في الظلام حتى الإستخدام؛ وتخلط بالتدويم في الحال‎ (Le gad ‏تحضر المركبات‎ ‏قبل الإعطاء.‎ 0 يستخدم تحليل تباين عاملين المعالجة' و"الزمن') مع قياسات متكررة مع "الزمن" للتغيرات7 لوزن الجسم وأحجام القدم وللدرجات الكلية المسجلة التصويرية الإشعاعية المتحولة بصورة مرئية. يجرى إختبار ‎post hoe Dunnett's‏ لمقارنة تأثير المعالجات مع الوسط الحامل. يستخدم تحليل تباين أحادي الإتجاه لأوزان الغدة الصعترية والطحال تليه إختبار ‎Dunnett‏ لمقارنة تأثير المعالجات مع الوسط الحامل. تجرى مطابقة لمنحنيات إستجابة للجرعة للتثبيط7 في أحجام القدم ‎٠‏ .في الأيام 4 ‎١‏ و11 مع وظيفة لوجستية رباعية المعيار بإستخدام تراجع غير خطي لأقل مربعات تحدد قيم ‎Disp‏ بأنها الجرعة المقابلة لتقليل بنسبة 750 من الوسط الحامل وتشتق بالإستيفاء من المعادلة رباعية المعيار المطابقة. الحركيات الدوائية فى القوارض الحركيات الدوائية في القوارض عند الإعطاء بالفم ‎vo‏ تسكن الحيوانات؛ تطعم ويعتني بها طبقا لشروط: ‎Guidelines of the Canadian Council on Animal Care ‏جم) طوال الليل قبل كل دراسة‎ YYO-YY0) ‏ذكور‎ Sprague Dawley ‏تصوم قوارض‎ ‏لمستوى الدم بعد تجريع بالفم.‎ ‏توضع القوارض في قيد واحد في كل مرة ويغلق القفص بصورة محكمة. نحصل على عينة‎ ‏ملليمتر أو أقل) من طرف الذيل .يقرع الذيل عندئذ بحركة قوية‎ ١( ‏دم صفر بفصل قطعة صغيرة‎ © ‏ملليلتر تقريبا من الدم في أنبوبة‎ ١ ‏لكنها هادئة من القمة إلى القاع لإستخراج الدم من الذيل. يجمع‎0.0) mg/kg/day; or pregnant medium 1 at a total daily dose of idomethacin indomethazine 71 days in sterile water) by mouth twice daily starting after injection of the additive and continuing for a period kept in a refrigerator; in the dark until use; And mixed by vortex immediately (Le gad compounds are prepared before administration. 0 uses analysis of variance of the two treatment factors 'and 'time') with repeated measurements with 'time' of changes7 of body weight and foot sizes and of total scores recorded by visually shifted radiographs. A post hoe Dunnett's test is used to compare the effect of treatments with the carrier medium.One-way analysis of variance is used for weights of thymus and spleen followed by Dunnett's test to compare the effect of treatments with the carrier medium.Dose-response curves are matched to inhibition7 in foot sizes 0 on days 0. 1 , 4 and 11 with a four-square logistic function using a nonlinear least squares regression. vo Animals are housed, fed, and cared for according to: Guidelines of the Canadian Council on Animal Care g) overnight before each study YYO-YY0 Male Sprague Dawley ferrets are fasted for blood level after oral administration. Rodents are placed in one cage at a time and the cage is closed tightly. We obtain a sample (millimeter or less) from the tip of the tail. The tail is then tapped with a vigorous motion 1) zero blood by separating a small piece approximately 1 milliliter of blood in a tube 1 but quiet from top to bottom to extract blood from the tail. collect

Jheparinized ‏مفرغة بها هيبارين‎ ‏ملليلتر/ كجم؛ وتعطى بالفم بتمرير‎ ٠١ ‏تحضر المركبات حسب الطلب؛ في حجم تجريع قياسي‎ ‏إلى داخل المعدة.‎ ١8 ‏إبرة أنبوب فمي “"' عيار‎ ‎Yo‏ يتم الحصول على عينات الدم التالية بنفس الطريقة مثل الدم صفر فيما عدا أنه ليست هناك حاجة لشق الذيل مرة أخرى. ينظف الذيل مع قطعة من الشاش ويستنزف/ يقرع حسب الوصسف أعلاه في الأنابيب المعلمة بدرجة ملائمة.Jheparinized vial with heparin mL/kg; It is given orally by passing 01. Vehicles are prepared on demand; in a standard bolus size into the stomach. 18-gauge oral tube needle “"'Yo' The following blood samples are obtained in the same manner as blood zero except that there is no need to incise the tail again. Cleans the tail with a swab of gauze and drain/perfuse as described above into appropriately marked tubes.

vy ‏في الحال بعد أخذ العينات؛ يعالج الدم بالطرد المركزي؛ يفصل؛ يوضع في أنابيب معلمة‎ ‏بدرجة واضحة ويخزن في مبرد حتى التحليل.‎ ‏إن النقاط الزمنية النموذجية لتقدير مستويات الدم في الحيوان القارض بعد تجريع بالفم هي:‎ ‏ساعات.‎ ١ ‏دقيقة؛ ساعة واحدة؛ ساعتين؛ ؛ ساعات؛‎ Yo ‏صفرء 10 دقيقة؛‎ ‏بعد النقطة الزمنية ؛ ساعات للنزف؛ يتوافر الطعام للقوارض حسب الطلب. يتوافر الماء في‎ 5 ‏كل الأوقات أثناء الدراسة.‎ ‏الأوساط الحاملة‎ ‏قد تستخدم الأوساط الحاملة التالية في تقديرات مستوى الدم لحيوان قارض عند المعالجة بالفم‎ ‏مقيد بمقدار ؟ ملليلتر/ كجم‎ PEG 200/300/400 ‏ملليلتر/ كجم‎ ٠ /1-7 #10600661 Ju sir ‏ملليلتر/ كجم‎ ٠ Tween 80 ‏عند الإعطاء عن طريق الفم في شكل معلق. من أجل‎ pall ‏يمكن أن تكون المركبات لمستويات‎ ‏إذابة أفضل؛ يمكن وضع المحلول في أداة موجات صوتية لمدة © دقائق تقريبا.‎ ٠ ‏وتعالج بالطرد‎ acetonitrile ‏للتحليل؛ تخفف قواسم تامة مع حجم مساوي من أسيتونيتريل‎ ‏مع تحديد‎ 0-18 HPLC ‏المركزي لإزالة راسب البروتين. تحقن المادة الطافية مباشرة فوق عمود‎ ‏دم صافية مع كمية معروفة من عقار. يقدر التوافر‎ Abad ‏يتم التقدير الكمي بالنسبة‎ UV ‏بواسطة‎ ‏في الوريد مقابل بالفم.‎ (AVC) ‏بمقارنة المنطقة تحت المنحني‎ (F) ‏الحيوي‎ ‏م‎ AUCPo DOSE _, 00, Vovy immediately after sampling; centrifuge the blood; He separates; Place in clearly marked tubes and store in a cooler until analysis. Typical time points for estimating blood levels in a rodent after an oral administration are: hours 1 min; One hour; Two hours; ; Hours; Yo Yellow 10 minutes; After the time point; hours to bleed; Rodent food is available upon request. 5 Water was available at all times during the study. Carriers The following carriers may be used in estimates of the blood level of a rodent when treated orally. Restricted to ? Milliliters/kg PEG 200/300/400 milliliters/kg 0 /1-7 #10600661 Ju sir 0 milliliters/kg Tween 80 when administered orally in suspension. For pall compounds can be made for better solubilization levels; The solution can be placed in a sonogram for approximately 0 minutes. The acetonitrile is centrifuged for analysis; Dilute complete aliquots with an equal volume of acetonitrile with a 0-18 HPLC centrifuge to remove the protein precipitate. The supernatant is injected directly over a column of clear blood with a known amount of drug. Availability estimated Abad UV is quantified by intravenous versus oral (AVC) comparison of the area under the curve (F) biom AUCPo DOSE _, 00, Vo

AUCiv ‏0م1005‎ ‏تحسب معدلات الإزالة من المعادلة التالية:‎AUCiv 0m1005 Removal rates are calculated from the following equation:

CL = DOSEiv(merke)CL = DOSEiv(merke)

AUCiv ‏إن وحدات الإزالة هي ملليلتر/ ساعة. كجم (ملليلترات في الساعة. كيلوجرام).‎ ‏الحركيات الدوائية عند التجريع في الوريد في حيوانات قارضة‎ ‏تسكن الحيوانات؛ تطعم ويعتني بها طبقا لشروط:‎ Y.AUCiv The removal units are milliliters/hour. kg (milliliter per hour. kg). Pharmacokinetics upon intravenous dosing in rodents; She is fed and cared for under the conditions of: Y.

Guidelines of the Canadian Council on Animal Care. ‏في أقفاص صندوق أحذية لدن‎ (aa YVO-YY0) Sprague Dawley ‏توضع قوارض ذكور‎ ‏مع أرضية معلقة؛ قمة القفص؛ زجاجة ماء وطعام.‎ ‏ملليلتر/ كجم.‎ ١ ‏يحضر المركب حسب الطلب؛ في حجم تجريع قياسي‎Guidelines of the Canadian Council on Animal Care. In plastic shoebox cages (aa YVO-YY0) Sprague Dawley male ferrets are placed with a suspended floor; cage top A bottle of water and food.‎ Milliliters/kg.‎ 1 The boat is brought upon request; in a standard dosage size

YeYe

تستنزف القوارض من أجل عينة دم صفر وتجرع تحت تهدئة (00. توضع القوارض؛ واحد في كل مرة؛ في حجرة ‎CO,‏ مليئة بالطعام والشراب وتخرج من الحجرات بمجرد فقدانها لمنعكس التلوي. يوضع الحيوان القارض عندئذ على لوح ‎ci‏ يوضع مخروط للأنف يوصل 00:2 فوق أنف الحيوان والفكين ويقيد الحيوان مع اللوح مع قيود لدنة. بإستخدام كلابات ‎cilia day‏ يكشف ‎٠‏ الوريد الوداجي وتؤخذ العينة صفرء وتلي ذلك جرعة مقاسة للمركب تحقن في الوريد الوداجي. يستخدم ضغط خفيف بالأصابع على مكان الحقن؛ ويزال المخروط الأنفي. يراقب الزمن. يشكلRodents are exsanguinated for a zero blood sample and dosed under sedation (00). The rodents are placed, one at a time, in a CO chamber, filled with food and drink and removed from the chambers as soon as they lose their writhing reflex. The rodent is then placed on a ci-plate a nose cone is placed 2:00 is attached above the animal’s nose and jaws and the animal is tied to the board with elastic restraints Using cilia day clamps the jugular vein is exposed and a yellow sample is taken followed by a measured dose of the compound injected into the jugular vein Light pressure is applied with the fingers on the injection site; Nasal cone observing time pose

هذا النقطة الزمنية صفر. تؤخذ عينة دم الخمسة دقائق بشق مكان ‎YoY)‏ ملليمتر) في مقدمة الذيل. يتم قرع الذيل ‎Asie‏ ‏مع حركة قوية لكن هادئة من قمة الذيل إلى القاع لإستنزاف الدم خارج الذيل. يجمع ‎١‏ ملليلقرThis time point is zero. A five-minute blood sample is taken by making a YoY incision (millimeter) in the front of the tail. The Asie's tail is tapped with a firm but gentle motion from the tip of the tail to the bottom to drain the blood out of the tail. It collects 1 milliliter

‎٠‏ تقريبا من الدم في زجاجة تجميع بها هيبارين. تؤخذ عينات الدم التالية بنفس الطريقة؛ فيما عدا أنه ليست هناك حاجة لشق الذيل مرة أخرى. ينظف الذيل مع قطعة من الشاش ويستنزف؛ حسب الوصف أعلاه؛ في الأنابيب المعلمة الملائمة.Approximately 0 of blood in a heparinized collection bottle. The following blood samples are taken in the same way; Except that there is no need to split the tail off again. clean the tail with a piece of gauze and drain; As described above; in appropriately labeled tubes.

‏إن النقاط الزمنية النموذجية لتحديد مستويات دم الحيوان القارض بعد التجريع في الوريد هي إما: ‎١,5‏ دقيقة؛ ‎Yo‏ دقيقة؛ ‎Vo‏ دقيقة؛ ساعة واحدة؛ ساعتين» 7 ساعات. ‎١‏ أو #,؛ دقيقة؛ ‎(ABE Yo‏ ساعة واحدة؛ ساعتين؛ ؛ ساعات؛ ‎+١‏ ساعات. الأوساط الحاملة: قد تستخدم الأوساط التالية في تقديرات مستويات دم حيوان قارض في الوريد: دكستروز ‎١ Dextrose‏ ملليلتر/ كجم ‎١ Moleculosol 25%‏ ملليلتر/ كجم الحيوان ‎PEG200‏ لايزيد عن 770 مختلط مع 7460 ماء معقم ‎١-‏ ملليلتر/ كجم مع دكستروز ‎cdextrose‏ يمكن إضافة إما بيكربونات صوديوم ‎sodium bicarbonate‏ أو كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ إذا كان المحلول غائما.Typical time points for determining rodent blood levels after intravenous dosing are either: 1.5 minutes; yo min; Vo min; One hour; Two hours » 7 hours. 1 or #,; minute; (ABE Yo 1 hour; 2 hours; ; hours; +1 hr. Carriers: The following media may be used for estimates of intravenous blood levels of a rodent: 1 dextrose mL/kg 1 Moleculosol 25% mL / kg of animal PEG200 not more than 770 mixed with sterile water 7460 - 1 milliliter / kg with dextrose. Either sodium bicarbonate or sodium carbonate can be added if the solution is cloudy.

‎Y.‏ للتحليل؛ تخفف قواسم تامة مع حجم مساوي من أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وتعالج بالطرد المركزي لإزالة راسب البروتين. تحقن المادة الطافية مباشرة فوق عمود ‎C-18 HPLC‏ مع تحديد بواسطة ‎UV‏ يتم التقدير الكمي بالنسبة لعينة دم صافية مع كمية معروفة من عقار. يقدر التوافر الحيوي ‎(F)‏ بمقارنة المنطقة تحت المنحني ‎(AVC)‏ الوريد مقابل بالفم.Y. for analysis; Dilute complete aliquots with an equal volume of acetonitrile and process by centrifugation to remove the protein precipitate. The supernatant is injected directly over a C-18 HPLC column with UV determination quantified relative to a clear blood sample with a known amount of drug. Bioavailability (F) is estimated by comparing the area under the curve (AVC) intravenously versus orally.

YoYo

Fe AUCpo « DOSEiv «100%Fe AUCpo « DOSEiv » 100%

AUCiv ‏0م105‎ ‏تحسب معدلات الإزالة من المعادلة التالية:‎AUCiv 0m105 Removal rates are calculated from the following equation:

CL = DOSEiv(me/ke)CL = DOSEiv(me/ke)

AUCiv ‏إن وحدات الإزالة هي ملليلتر/ ساعة. كجم (ملليلترات في الساعة. كيلوجرام).‎ ‏بيانات حيوية تمثيلية‎ ‏إن مركبات الإختراع الحالي هي مثبطات 6076-2 ولذلك فهي مفيدة في معالجة أمراض‎ ‏كما هو مذكور أعلاه. إن أنشطة المركبات ضد سيكلوأوكسيجيناز‎ COX-2 ‏يسببها‎ ‏يمكن ظهورها في النتائج التمثيلية المبيئة أدناه. في الإختبارء. يتحدد التثبيط‎ cyclooxygenase ‏أو‎ COX-1 (AA ‏المخلقة في وجود‎ (PGE,) E; prostaglandin ‏كمية البروستاجلاندين‎ (uly ‏بنسبة‎ PGE ‏تركيز مثبط مفترض مطلوب لتقليل تخليق‎ ICsp ‏ومثبط مفترض. تمثل القيم‎ COX-2 0٠ adil) ‏ف من ذلك الناتج بالمقارنة مع المثال المقارن غير‎ ‏هناك بيانات من 7 من هذه الإختبارات الحيوية لمركبات تمثيلية إلى جانب بيانات مقارنة‎ :4 2/1 .. ١ ‏للمركبين التاليين من طلب براءة الإختراع العالمية‎AUCiv The removal units are milliliters/hour. kg (milliliter per hour. kg). Representative Biodata The compounds of the present invention are 6076-2 inhibitors and are therefore useful in the treatment of diseases as mentioned above. The activities of the compounds against COX-2-induced cyclooxygenase can be shown in the representative results shown below. in the test. Inhibition of cyclooxygenase or COX-1 (AA) synthesized in the presence of (PGE,) E; prostaglandin is determined by the amount of prostaglandin (uly) by PGE. A putative inhibitory concentration required to reduce the synthesis of ICsp and a putative inhibitor. Values represent COX-2 00 adil) P of that yield compared to the comparative example other than There is data from 7 of these bioassays for representative compounds along with comparative data: 4 2/1..1 for the following 2 compounds from the global patent application

SO,MeSO,Me

SO,Me © > > ١ Z 7 N en 3SO,Me © > > 1 Z 7 N en 3

FF

Aa Ab £1. ‏مثال‎ 1١ ‏مثال‎ ‏ل جدول ال‎ ‏لخلايا 11937 | نسبة الإنتقائية تورم مخلب حيوان‎ COX-1 | ‏المثال 2 دم كلسي‎Aa ab £1. Example 11 is an example of a table of 11937 cells | Selective Ratio Swelling of Animal Paw COX-1 | Example 2 is calcareous blood

EDso) ‏ميكروجزيئي قارض‎ dCs) | ‏ميكروجزيئي‎ ICs) ‏جرامي) جرامي) مجم/ كجم)‎EDso) rodent microparticle dCs | Micromolecular (ICs) gram (gram) mg / kg).

Ve > ‏ا‎ > Vo > v,4 Aa - to ‏د‎ £,4 Ab ‏ا حا كرا آرا‎ SAN ١٠ ‏را‎ 71 ٠و‎ 1 { 3 \ < ١ > ١ 0 ١ Y y ‘4 AY > ٠١ > ‏ل‎ YY ١ 1Ve > A > Vo > v,4 Aa - to d £,4 Ab a ha kra ara SAN 10 ra 71 0 and 1 { 3 \ < 1 > 1 0 1 Y y '4 AY > 01 > to YY 1 1

Y,¢ tyY, ty

كما يتضح من هذه البيانات» تظهر مركبات الإختراع الحالي إنتقائية وفعالية 0016-2 أكبر من ‎(Ab Aa‏ علاوة على ذلك؛ فإن قاعدية حلقة البيريدين ‎ring‏ 7110108( في هذه الأمثلة تسمح بتكوين أملاح حمض ‎acid salts‏ وذلك يؤدي إلى قابلية ذوبان زائدة في الماء ويعطي الإمكانية للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية في أوساط حاملة مائية. ° سوف يتضح الإختراع الآن بواسطة الأمثلة غير المقيدة التالية والتي فيهاء إذا لم يذكر خلاف ذلك: ‎)١(‏ تجرى كل العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو المحيطة؛ بمعنى؛ عند درجة حرارة في المدى من ‎5-1١8‏ ؟"مثوية ويتم تجفيف ‎of gall‏ العضوية بإستخدام سلفات مغنسيوم؛ (7)_يتم تبخير المذيب بإستخدام مبخر دوار تحت ضغط مخفض (4000-700 باسكال: ‎٠١‏ 7-8 ملليمتر زثبقي) مع درجة حرارة حمام تصل إلى ‎Aggie‏ ‏(©)_يراقب مسار التفاعل بتحليل كروماتوجرافي رقيق الطبقة ‎(TLC)‏ وتعطي أزمنة التفاعل للتوضيح فقط؛ )2( إن درجات الإنصهار غير مصححة ويرمز "0" إلى تحلل؛ إن درجات الإنصهار المحددة هي تلك الناتجة للمواد المحضرة حسب الوصف؛ قد يؤدي التعدد الشكلي إلىAs evidenced by these data, “compounds of the present invention show selectivity and activity of 0016-2 greater than (Ab Aa. Moreover; the basicity of the pyridine ring (ring 7110108) in these examples allows the formation of acid salts, which leads to susceptibility to It is highly soluble in water and gives the possibility of non-gastrointestinal administration in aqueous carriers.° The invention will now be illustrated by the following non-limiting examples in which unless otherwise noted: (i) all operations are conducted at room or ambient temperature; i.e.; at a temperature in the range of 5-118?” and the gall of organic matter is dried using magnesium sulfate; (7)_the solvent is evaporated using a rotary evaporator under reduced pressure (4000-700 Pa: 01 7- 8 mm Hg) with a bath temperature of Aggie (©)_reaction course monitored by thin layer chromatography (TLC) Reaction times are given for illustrative purposes only; (ii) melting points are uncorrected and “0” denotes decomposition; The specific melting points are those for the substances prepared as described; polymorphism may result in

‎vo‏ فصل مواد لها درجات إنصهار مختلفة في بعض المستحضرات؛vo separation of substances having different melting points in some formulations;

‏)0( يتم التأكد من بناء ونقاء كل المنتجات النهائية بواحدة على الأقل من التقنيات التالية: ‎(TLC‏ قياس طيف الكتلة؛ القياس الطيفي برنين مغناطيسي نووي ‎(NMR)‏ أو بيانات تحليلية دقيقة؛(0) The structure and purity of all final products shall be verified by at least one of the following techniques: mass spectrometry (TLC); nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy or microanalytical data;

‏)1( إن الإنتاجيات معطاة للتوضيح فقط؛(1) The yields are given for illustrative purposes only;

‎(V) 7‏ عند وجودهاء فإن بيانات ‎NMR‏ تكون في شكل قيم دلتا ‎(d)‏ للبروتونات التشخيصية ‎os SY‏ وتعطى بأجزاء على المليون ‎(ppm)‏ بالنسبة لرباعي ميثيل سيلان ‎(TMS) tetramethylsilane‏ كمركب قياسي داخلي»؛ محددة عند ‎Yoo‏ أو 66 ميجاهيرتز بإستخدام المذيب المحدد؛ إن الإختصارات التقليدية المستخدمة لشكل الإشارة هي: ‎cs‏ فردية؛ ‎od‏ ثنائية؛ ‎of‏ ثلاثية؛ ‎am‏ متعددة؛ ‎tbr‏ عريضة؛ إلخ: إضافيا(V) 7 When present, the NMR data is in the form of delta values (d) for the diagnostic protons os SY given in parts per million (ppm) for tetramethylsilane (TMS) as a standard compound internal"; specified at Yoo or 66 MHz using the specified solvent; The traditional abbreviations used for the sign form are: cs singular; od binary; of triplet; multiple am; tbr wide Etc: extra

‎Yo‏ يرمز ‎"AT"‏ إلى إشارة أروماتية؛Yo "AT" stands for aromatic signal;

‎(A)‏ إن الرموز الكيميائية لها معانيها المعتادة؛ تستخدم أيضا الإختصارات التالية ‎Vv‏ (حجم)؛ ‎W‏ (وزن)؛ ‎bp.‏ (درجة الغليان)؛ ‎mp.‏ (نقطة الإنصهار)؛ ‎mL ؛)تارتل( L‏ vv ‏(جزئيات‎ mol ‏(ملليجرام (ملليجرامات))؛‎ mg ‏(ملليلترات)؛ ع (جرام (جرامات))؛‎ ‏(درجة حرارة‎ rt. ‏(مكافئ (مكافئات))؛‎ eq ‏(مللي جزئيات جرامية)؛‎ mmol ‏جرامية)؛‎ ‏الغرفة).‎ ‏(مرجعي)‎ ١ ‏مثال‎ ‏ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ —0— Jib ‏7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-؟-‎ 0 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‏ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ —0— gay =F sisal —¥ :١ ‏خطوة‎ ‎2-Amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine ‎Ve) ‏ثلاثي فلوروميثيل بيريدين )9 جم) في حمض أستيك‎ —0 sid =Y ‏إلى محلول من‎ ‏مليلتر) عند درجة حرارة الغرفة يضاف برومين (8, ملليلتر) ببطء. بعد ساعة واحدة؛ يتعادل‎ - ‏عياري) عند صفر"مئوية. يذاب الراسب‎ ٠١( ‏الحمض بإضافة بحرص لهيدروكسيد صوديوم‎ ‏مشبع‎ NaySO; ‏البرتقالي الناتج في إثير ويغسل على التوالي مع كربونات بوتاسيوم مشبعة؛‎ ‏ومحلول ملحي؛ يجفف ويركز. تقلب المادة الصلبة المتخلفة بشدة في هكسان لمدة ساعة واحدة‎ ‏جم).‎ ٠٠7( ‏لتوفير؛ بعد الترشيح؛ مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏خطوة ؟: 7- أمينو-؟-(؛- ميثيل ثيو) فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بفريدين‎ ١ 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluoromethylpvridine ‏؛- ميثيل ثيوبنزين‎ ١ ‏ساعة خليط من البروميد من خطوة‎ ١١ ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ ‏جم)؛ كربونات صوديوم‎ /,5( (Li et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) ‏حمض بورونيك‎ ‏ملليلتر) وبلاديوم تتراكيس (ثلاثي فنيل فوسفين) )£90 مجم) في‎ ٠١( ‏مائية ¥ جزيئي جرامي‎ ‏ملليلترء )00( يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء‎ ٠٠١( ‏بنزين‎ [dsl © ‏ويستخلص مع إثير. تركز المواد العضوية وتخضع المادة المتخلفة للتقليب بشدة في إثير/ همكسان‎ ‏جم) كمادة صلبة بلون بيج.‎ ١١,7( ‏لمدة ساعة واحدة لتوفير؛ بعد الترشيح؛ مركب العنوان‎ ‏أمينو-7-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-5- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ -١ :© ‏خطوة‎ ‎2-Amino-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‎—o—d ib ‏ميثيل ثيو)‎ —£)=T— sisal -7 ‏يقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ Yo(A) The chemical symbols have their usual meanings; The following abbreviations are also used: Vv (volume); W (weight); bp (boiling point); .mp (melting point); mL (Tartell) L vv (molecules mol (milligrams) ; mg (milliliters) p (gram(s) ); (temperature rt. (equivalents) )); eq (milligrams); mmol gram ; room). ) phenyl-?- 0 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine trifluoromethylpyridine —0— gay = F sisal —¥: 1 step 2-Amino-3-bromo -5-trifluoromethylpyridine (Ve) trifluoromethylpyridine (9 g) in acetic acid —0 sid =Y to a solution of 0 mL) at room temperature bromine (0.8 mL) was added slowly. one hour later; Neutral - N) at 0 "C. The precipitate (01) acid was dissolved by careful addition of saturated sodium hydroxide NaySO; the resulting orange in ether and washed successively with saturated potassium carbonate; and brine; dried and concentrated. Stirred. The solid was strongly retarded in hexane for 1 hour g). Trifluoromethylpifridine 1 2-Amino-3-(4-methylthio)phenyl-5-trifluoromethylpvridine ;- methylthiobenzene 1 h bromide mixture from step 11 heated with re-condensation for (g) carbonate Sodium boronic acid/(,5) (Li et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4570) mL) and palladium tetrachys (Triphenylphosphine) (£90 mg) in (01 aqueous) ¥ gram molecular milliliter (00) mixture cooled to room temperature; diluted with water 001 (benzene [dsl ©) and extracted with ether. Organic matter concentrate and residue vigorously stirred in ether/hexane (g) as solid Beige color. 11.7 (for 1 hour to save; after filtration; the title compound Amino-7-(?-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine-1 © Step 2-Amino -3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‎—o—d ib methylthio) —£)=T— sisal -7 Stirred overnight at room temperature a mixture of Yo

VY) ‏ملليلتر من محلول 74 في ماء) و1040‎ Y) 0580, ‏جم)؛‎ 2,Y) ‏ثلاثي فلوروميثيل بفريدين‎ ‏مائي مشبع ويقلب الخليط‎ NapSO3 ‏ملليلتر: © ملليلتر). يضاف عندئذ‎ ٠١( ‏في أسيتون/ ماء‎ (anVY) mL of a solution of 74 in water) and 1040 (Y) 0,580 g); 2,Y) saturated aqueous trifluoromethylpifridine and stir the mixture NapSO3 mL: © mL). Then add (01) in acetone / water (an

YAYa

‏دقيقة. يتبخر الأسيتون ويستخلص الخليط الناتج مع إثير وأسيتات إيثيل. تغسل‎ 9٠0 ‏الناتج لمدة‎ ‏محلول ملحي وعندئذ تركز. تقلب المادة المتخلفة‎ cele (N23SO3 ‏المواد العضوية المتحدة مع‎ ‏الصلبة بشدة في هكسان وإثير لمدة ساعة واحدة وعندئذ ترشح لتوفير مركب العنوان كمادة صسلبة‎ ‏بلون أصفر باهت (9,9 جم).‎ ‏؟- كلورو-7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-5- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ iE ‏خطوة‎ ٠ 2-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridinea minute. The acetone was evaporated and the resulting mixture was extracted with ether and ethyl acetate. The product is washed for 900 minutes with brine and then concentrated. The residue cele (N23SO3) stirred organic matter combined with a highly solid in hexane and ether for one hour and then filtered to provide the title compound as a pale yellow solid (9.9 g). ?-chloro-7-(? ;- Methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine iE Step 0 2-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine

VY) ‏ميثيل سلفونيل) فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ =£)=Y sed ‏إلى محلول من ؟-‎ ‏ملليلتر) عند صفر*مثوية يضاف محلول نيتريت‎ ١ ‏جم) في ماء/ 1101 مركز )4,0 ملليلتر:‎ ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل.‎ By ‏مجم) في © ملليلتر ماء.‎ YY) ‏صوديوم‎ ‏مجم إضافية من نيتريت صوديوم وبعد ؟ ساعات يرشح الخليط غير المتجانس. يسخن‎ ١ ‏يضاف‎ ٠ ‏ميكرولتر) في‎ ١١١( POCl3 5 ‏مجم)‎ YO) ‏ساعة قسم من المادة الصلبة‎ Te ‏عند + 43980 لمدة‎ ‏ويستخلص مع أسيتات‎ ele ‏ملليلتر). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ Y) DMF ‏إيثيل. تغسل المواد العضوية مع محلول ملحي تجفف وتركز لتوفير مركب العنوان كمادة صلبة‎ ‏مجم) تستخدم كما هي في التفاعل التالي.‎ YY) ‏بلون أصفر باهت‎ ‏خطوة ©: 7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7- فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ ve 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة 76 ساعة خليط من ؟- كلورو-7-(؟- ميثيل سلفونيل)‎ ‏مجم)؛ كربونات‎ ١١( ‏فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين (770 مجم)؛ بنزين حمض بورونيك‎ ‏صوديوم مائي ؟ جزيئي جرامي (1,1 ماليلتر) وبلاديوم تتراكيس (ثلاثي فنيل فوسفين) (70 مجم)‎ ‏يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ماء‎ (V0) ‏ملليلترء‎ A) ‏في إيثانول/ بنزين‎ © ‏ويستخلص مع أسيتات إيثيل. تركز المواد العضوية وتخضع المادة المتخلفة الصلبة لتحليل‎ ‏حجم/ حجم) ليتوفر مركب‎ Vif (Jf ‏كروماتوجرافي وميضي (بالتصفية مع هكسان/ أسيتات‎ ‏مجم).‎ ¥10) L581 AY =18Y ‏نقطة الإنصهار‎ cal ‏العنوان كمادة صلبة بلون‎ ‏(مرجعي)‎ ١ ‏مثال‎ ‏كلوروفنيل)-7-(؟ - ميثيل سلفونيل) فنيل-5- ثلاثي فلورو ميثيل بيريدين‎ -©(-7 vo ‏إ:‎ 2-(3-Chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‏ميثيل سلفونيل) فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ =£)-T'= pag -7 :١ ‏خطوة‎ ya 2-Bromo-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‏ميثيل سلفونيل) 0-0 ثلاثي فلوروميثيل بيريدين من‎ —£)-V'— sized ‏إلى محلول من ؟-‎(VY) methylsulfonyl) phenyl-*- trifluoromethylpyridine =£)=Y sed to a solution of ?- milliliter) at zero * residuality add a nitrite solution (1 g) in water / 1101 concentrate) 4, 0 milliliters: Bring mixture to room temperature and stir overnight. By mg) in © milliliters water. YY) sodium mg additional sodium nitrite and after? Hours the heterogeneous mixture is filtered. 1 Add 0 μL) in 111 h (5 mg POCl3) YO) h section of the Te solid at +43980 for and extract with ele acetate (ml). The mixture is cooled to room temperature; Dilute with Y)DMF ethyl. The organic materials were washed with brine, dried and concentrated to provide the title compound as a solid (mg) used as is in the following reaction. (YY) in a pale yellow color Step ©: 7-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-phenyl- *- Trifluoromethylpyridine ve 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-5-trifluoromethylpyridine Heated with vapor re-condensation for 76 hours a mixture of ?-chloro-7-(?-methylsulfonyl) mg) ; 11(phenyl-*-trifluoromethylpyridine) carbonate (770 mg); benzene boronic acid aqueous ? gram molecular (1.1 mL) and palladium tetrachyce (triphenylphosphine) (70 mg) The mixture was cooled to Room temperature; dilute with water (V0 mL A) in ethanol/©benzene and extract with ethyl acetate. Concentrate organic matter and residue solid subject to volume/volume analysis) Compound available Vif (Jf flash chromatography (filter with mg hexane/acetate). ¥10) L581 AY =18Y Melting point cal Title as Substance Solid color (reference) 1 ex. chlorophenyl)-7-(?-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine -©(-7 vo:2-(3-Chlorophenyl) -3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine methylsulfonyl)phenyl-*- trifluoromethylpyridine =£)-T'= pag -7:1 step ya 2-Bromo-3-(4- methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine 0-0 trifluoromethylpyridine of —£)-V'— sized to a solution of ?-

Y) ‏ملليلتر) عند صفر*مئوية يضاف برومين‎ YO) 7458 HBr ‏مثال ٠؛ خطوة 7 (7 جم) في‎ ‏جم) على دفعات. بعد ساعتين؛ يتعادل المحلول بإضافة‎ ١( ‏ملليلتر) ثم نيتريت صوديوم‎ ‏عياري) ثم يستخلص مع أسيتات إيثيل. تغسل المواد العضوية مع‎ ٠١( ‏هيدروكسيد صوديوم‎ ‏و1250 مشبع ومحلول ملحي؛ تجفف وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي للمادة‎ ‏حجم/ حجم) يوفر مركب العنوان‎ VT ‏المتخلفة (بالتصفية مع هكسان/ أسيتات إيثيل؛ 7:7 إلى‎ ‏مجم).‎ EV) ‏كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏خطوة *: 7-(7- كلوروفنيل)-7-(4- ميثيل سلفونيل) فنيل-*- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ 2-(3-Chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ٠١ ‏ميثيل سلفونيل)‎ =) pay ‏ساعة خليط من ؟-‎ YE ‏يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ (pe 1) 0) ‏مجم)؛ 7- كلوروفنيل حمض بورونيك‎ ١78( ‏فنيل-5- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎Y) in milliliters) at zero * Celsius bromine is added (YO) 7458 HBr Example 0; Step 7 (7 g) in g) in batches. after two hours; The solution was neutralized by adding (1 mL) then sodium nitrite N, then extracted with ethyl acetate. The organics were washed with (10) sodium hydroxide and 1250 saturates (NaOH) and brine; dried and concentrated. Flash chromatography of the material volume/volume yielded the title compound VT residue (filtered with hexane/ethyl acetate; 7:7 to mg. EV) as a white solid Step*: 7-(7-chlorophenyl)-7-(4-methylsulfonyl)phenyl-*-trifluoromethylpyridine 2-(3-Chlorophenyl)- 3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine 01 methylsulfonyl) =) pay Hr a mixture of ?-YE heated with re-evaporation for (pe 1) 0 mg); 7- chlorophenyl boronic acid 178(phenyl-5-trifluoromethylpyridine)

A ‏مجم) في‎ Y) ‏فوسفات بوتاسيوم )70 مجم) وبلاديوم تتراكيس إثلاثي فنيل فوسفين)‎ ‏ملليلتر). بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف الخليط مع ماء ويستخلص مع‎ ٠١( ‏أوكسان‎ ‏إثير. تجفف المواد العضوية وتركز وتخضع المادة المتخلفة لتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ١ ‏حجم/ حجم). تقلب المادة الصلبة الناتجة بقوة في‎ 7:١7 JY ‏(بالتصفية مع هكسان/ أسيتات‎ ‏هكسان/ إثير لمدة ساعة واحدة ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أصفر فاتح؛ نقطة‎ ‏مجم).‎ 110) AY PVT ‏الإنصهار‎ ‏مثال ؟ (مرجعي)‎ ‏فنيل-#- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ (Js piles ‏*-(؛- كلوروفنيل)-7-(؟- ميثيل‎ > 2-(4-Chlorophenyl)-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine ‏خطوة ©؛ لكن بإستبدال 4- كلوروفنيل حمض‎ ١ ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال‎ ‏بورونيك مكان بنزين حمض بورونيك؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة‎ ‏مجم).‎ 100) ةيوئم”٠‎ 973-١97 ‏الإنصهار‎ ‎vs ov ‏ثلاثي فلوروميثيل بيريدين‎ —o—( diy yu ‏"-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7-‎ 3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-S-trifluoromethylpyridineA mg) in Y) potassium phosphate (70 mg) and palladium tetrachloride triphenylphosphine (mL). after cooling to room temperature; The mixture was diluted with water and extracted with 01 (oxane ether. The organic materials were dried, concentrated, and the residue was subjected to flash chromatography 1 volume/vol). The resulting solid was vigorously stirred at 7:17 JY (by filtering with hexane/hexane acetate/ether for 1 hour to yield the title compound as a light yellow solid; 110 mg point). AY PVT Fusion Example ? (Reference) 5-trifluoromethylpyridine (step ©) but by substituting 4-chlorophenyl acid 1 by following the procedures described in the example boronic in place of boronic acid benzene; we obtain the title compound as a white solid; point (mg). 973-197 fusion vs ov trifluoromethylpyridine —o—( diy yu "-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-3-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-( 3-pyridinyl)-S-trifluoromethylpyridine

£4 يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎YE‏ ساعة خليط من ‎=Y‏ برومو-7-(؟- ميثيل سلفونيل) ‎—o-‏ ثلاثي فلوروميثيل بيريدين ‎Tv)‏ مجم) ‎J)‏ ؛ خطوة ١)؛‏ ثنائي إيثيل-3- بيريدينيل بوران ‎YOO)‏ مجم)؛ كربونات صوديوم (7 جزيئي جرامي؛ ‎7,١‏ ملليلتر) ‎(DU) bis‏ فنيل فوسفين) بلاديوم ثنائي بروميد ‎YO)‏ مجم) في بنزين/ إيثانول (1:٠؛ ‎TY‏ ملليلتر). بعد التبريد إلى © درجة حرارة الغرفة؛ يركز الخليط» يخفف مع ماء ويستخلص مع أسيتات إيثيل. تركز المواد العضوية وتذاب المادة المتخلفة في ‎/7٠١ HCI‏ إثير. تزال الحالة العضوية وتضبط الحالة المائية إلى أس هيدروجيني حوالي ‎٠١‏ بإضافة بيكربونات صوديوم مشبع. يستخلص الخليط مع أسيتات إيثيل وتركز المواد العضوية المتحدة وتخضع لتحليل كروماتوجرافي وميضي (بالتصفية مع أسيتات إيثيل) ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار ١77-17٠”مئوية‏ ‎(ame YAY) ٠‏ مثال ‎VE‏ (مرجعي) "-(؛- كلوروفنيل)-*- ميثيل-؟-( - ميثيل سلفونيل) فنيل بيريدين ‎2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine‏ ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال ‎oF‏ بإستبدال = 50 ‎a5‏ =0= ميثيل-؟-(4- ميثيل ‎vo‏ سلفونيل) فنيل بيريدين ‎Yoo)‏ مجم) من مثال ‎VF‏ خطوة ¥ مكان ؟١-‏ كلورو-؟-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-5- ثلاثي فلوروميثيل بيريدين؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار ١0١٠١-5٠*مئوية ‎YYO)‏ مجم). مثال ‎١‏ ‏0— ميثيل-7-( - ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريدينيل) بيريدين ‎5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine Y.‏ خطوة ‎:١‏ ليثيوم ثلاثي-0- بروبوكسي-؟- بيريدينيل بورونات ‎Lithium Tri-n-propoxy-3-pyridinylboronate‏ إلى محلول من ‎YF‏ برومو بيريدين (45,5؟ جم) في إثير ‎Ave)‏ ملليلقر) عند ‎Aside‏ ‏(درجة الحرارة الداخلية) يضاف ‎٠٠١( nBuli‏ ملليلترء ‎Y,0‏ جزيئي جرامي) عند نسبة بحيث لا ‎ve‏ تزيد درجة الحرارة الداخلية عن -78*مثوية. يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند -8//ا*مئوية ثم يضاف ثلاثي أيزوبروبوكسي بورات )08 ملليلتر) ويدفاً الخليط الناتج إلى ض صفر*مئوية. يضاف ميثانول ويتبخر الخليط ثلاث مرات من ميثانول ثم مرتين من «- بروبانول.£4 heated with re-condensation for YE hr mixture of =Y bromo-7-(?-methylsulfonyl)—o-trifluoromethylpyridine (Tv) mg) J); step 1); diethyl-3-pyridinylborane (YOO) mg); Sodium carbonate (7 molecular; 7.1 milliliters) (DU)bis phenylphosphine)palladium dibromide YO mg) in benzene/ethanol (0:1; TY milliliters). After cooling to room temperature ©; Concentrate the mixture »diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic materials are concentrated and the residue is dissolved in HCI/701 ether. The organic phase was removed and the aqueous state was adjusted to a pH of about 01 by the addition of saturated sodium bicarbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined organics were concentrated and subjected to flash chromatography (filtering with ethyl acetate) to yield the title compound as a white solid; Melting point 170-177”C (ame YAY) 0 Example VE (reference) “-(;-chlorophenyl)-*-methyl-?-(-methylsulfonyl)phenylpyridine 2-(4-Chlorophenyl) )-5-methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine following the procedures described in the oF example with substitution = 50 a5 =0= methyl-?-(4-methyl vo-sulfonyl)phenylpyridine Yoo ) mg) from example VF step ¥ place ?1-chloro-?-(?-methylsulfonyl)phenyl-5-trifluoromethylpyridine; title compound obtained as white solid; melting point 10101-50*C YYO) mg). Example 1 0— Methyl-7-(-methylsulfonyl)phenyl-7-(?-pyridinyl)pyridine 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-( 3-pyridinyl)pyridine Y. Step: 1 Lithium Tri-n-propoxy-3-pyridinylboronate to a solution of YF bromopyridine (45.5 ?g ) in ether (Ave) milliliter) at Aside (internal temperature) add 001 nBuli (milliliter Y,0 mole) at a ratio such that the internal temperature ve does not exceed -78* incubator The resulting mixture was stirred for one hour at -8//A*C, then tri-isopropoxyborate (08 ml) was added and the resulting mixture was warmed to 0*C. Methanol is added and the mixture is evaporated three times from methanol and then twice from «-propanol».

١ ‏جم من خليط‎ VT) ‏تضخ المادة المتخلفة بواسطة شفط عالي لمدة 9 أيام وتستخدم الرغوة الناتجة‎ ‏من مركب العنوان:0- بروبانول) كما في التفاعل اللاحق.‎ ١ ‏خطوة ؟: 0= ميثيل-7-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريدينيل)- بيريدين‎ 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-pyridine ‏بروبوكسي-3؟-‎ D0 ‏لكن بإستبدال ليثهوم‎ VE ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال‎ 5 ‏مكان ؛- كلورو فنيل حمض بورونيك؛ نحصل على مركب‎ ١ ‏بيريديل بورونات من خطوة‎ ‏نقطة الإنصهار 167-195٠*مئوية )0 جم).‎ cand ‏العنوان كمادة صلبة بلون‎1 g of VT mixture) the residue was pumped by high suction for 9 days and the resulting foam of the title compound: 0-propanol) was used as in the subsequent reaction. 1 step?: 0 = methyl-7-(; -methylsulfonyl)phenyl-7-(?-pyridinyl)-pyridine 5-Methyl-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)-pyridine propoxy-3?- D0 but with lithium substitution VE following the procedures described in Example 5 place ;- Chlorophenylboronic acid; We obtain the compound 1 pyridyl boronate from the melting point step 1950-167 *C (0 g). cand Title as a solid in color

Yo ‏مثل‎ ‏كلورو-*-(؟ - ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريدينيل) بيريدين‎ —0 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridine ١Yo as Chloro-*-(?-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridinyl)pyridine —0 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)pyridine 1

Coon ‏برومو-*- كلورو-7- هيدروكسي‎ -* :١ ‏خطوة‎ ‎3-Bromo-5-chloro-2-hydroxypyridine ‏هيدروكسي بيريدين‎ —Y— 55 —0 ‏يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة خليط من‎ ‏جم) وبرومين (5001 ملليلتر) في حمض أستيك )£00 ملليلتر). يصب الخليط في * ملليلتر‎ ٠٠١( ‏تجفف‎ calms ‏دقيقة ثم يرشح. تغسل المادة الصلبة المتخلفة مع ؟ لتر ماء‎ Ye ‏ماء ويقلب لمدة‎ ve ‏بالهواء ثم تتبخر مع تولوين ثلاث مرات ومع بنزين مرتين. تستخدم المادة الصلبة ذات اللون‎ ‏الناتجة في التفاعل اللاحق.‎ (pa AY) ‏الأبيض‎ ‏بنزيل أوكسي-”- برومو-*- كلورو بيريدين‎ —Y iY ‏خطوة‎ ‎2-Benzyloxy-3-bromo-5-chloropyridine ‏برومو-#ه- كلورو-؟- هيدروكسي‎ =F ‏يسخن عند 355007 لمدة ساعة واحدة خليط من‎ 9 ‏لتر). يبرد‎ ١( ‏جم) في بنزين‎ AY) ‏ملليلتر) وكربونات فضة‎ oY) ‏جم)؛ بروميد بنزيل‎ AY) ‏بيريدين‎ ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ثم يرشح خلال مرشح ع08111. تركز المادة المرشحة ويعاد تبلور‎ ‏المادة المتخلفة ذات اللون الأبيض المصفر من هكسان ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون‎ ‏جم).‎ ٠١١( ‏أبيض‎ ‏خطوة ؟: ؟- بنزيل أوكسي-*- كلورو-7-(؟ - ميثيل سلفونيل) فنيل بيريدين‎ vo 2-Benzyloxy-5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridineCoon bromo-*-chloro-7-hydroxy -*: 1 step 3-Bromo-5-chloro-2-hydroxypyridine —Y— 55 —0 Stir at room temperature for 1 hour A mixture of g) and bromine (5001 milliliters) in acetic acid (£00 milliliters). The mixture is poured into * 001 milliliters (ml) and dried calms for a minute and then filtered. The solid residue is washed with ? liter of water Ye water and stirred for ve with air then evaporated with toluene three times and with benzene twice. The solid with the same color is used (pa AY) White Benzyloxy-”-bromo-*-chloropyridine —Y iY Step 2-Benzyloxy-3-bromo-5-chloropyridine bromo-# E-chloro-?- hydroxyethyl = F. A mixture of 9 liters is heated at 355007 for one hour. Cool (1 g) in benzene (AY (mL) and silver carbonate (oY) (g); Benzyl bromide (AY) pyridine) the mixture was brought to room temperature and then filtered through a G08111 filter. The filter material is concentrated, and the yellowish-white residue is recrystallized from hexane, so that the title compound is available as a solid in gm color. methylsulfonyl)phenylpyridine vo 2-Benzyloxy-5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine

£y ‏بنزيل أوكسي-؟-‎ dials ‏و©؛ لكن‎ ١ ‏خطوات‎ ٠ ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال‎ ‏مكان ؟- أمينو-؟- برومو-*- ثلاثي‎ ١ ‏جم) من خطوة‎ AY) ‏برومو-*- كلوروبيريدين‎ ‏جم).‎ VY) ‏فلوروميثيل بيريدين؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏خطوة ؛: 0— كلورو-7- هيدروكسي-7-(؛ - ميثيل سلفونيل) فنيل بيريدين‎ 5-Chloro-2-hydroxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine ° ‏دقيقة محلول من ؟- بنزيل أوكسي-*- كلورو-7-(؟- ميثيل‎ ١١ ‏لمدة‎ ts ‏يقلب عند‎ [ed ‏ملليلتر) ثم يصب في‎ You) ‏جم) في حمض ثلاثي فلوروأستيك‎ VY) ‏سلفونيل)- فنيل بيريدين‎ ‏دقائق؛ ترشح المادة الصلبة ذات اللون الأبيض؛ تغسل‎ ٠١ ‏لتر). بعد التقليب لمدة‎ ١ ‏ماء (حوالي‎ ‏لتر إضافي من ماء ثم تجفف بالهواء ليتوفر مركب العنوان.‎ ١ ‏مرتين مع‎ ‏خطوة #: 7ء5- ثنائي كلورو-3-(4- ميثيل سلفونيل) فنيل بيريدين‎ 1. 2.5-Dichloro-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine ةوطخ ‏يسخن *- كلورو-؟- هيدروكسي-7-(؟- ميثيل سلفونيل)- فنيل بيريدين الخام من‎ ‏ساعة. بعد التبريد‎ ١١ ‏في أنبوبة محكمة الغلق عند ١5٠”مئوية مع و7001 )£44 ملليلتر) لمدة‎ ‏بالتقطير بواسطة الشفط. تخفف المادة المتخلفة‎ POC; ‏إلى درجة حرارة الغرفة تزال الزيادة من‎ ‏عياري) إلى أس هيدروجيني‎ ٠١( ‏مع أسيتات إيثيل وماء ثم تتعادل مع هيدروكسيد صوديوم‎ - ‏حوالي 7. تزال المواد العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي وتركز. يعاد تبلور المادة المتخلفة من‎ ‏جم).‎ 1١( ‏إثير ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض‎ ‏ليثيوم ثلاثي-0- بروبوكسي-*- بيريديل بورنونات‎ :١ ‏خطوة‎ ‎Lithium Tri-n-propoxy-2-pyridylbornonate 1,2) ‏لكن بإستبدال 7- بروموبيريدين‎ ١ ‏خطوة‎ (V0 ‏بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال‎ 0 £,1) ‏ملليلتر) مكان “- برومو بيريدين» يحضر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض مصفر‎ ‏جم).‎ ‎: ‏خطوة 7: 0— كلورو-7-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريدينيل)- بيريدين‎ 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)-pyridine£y Benzyloxy-?- dials and ©; But 1 step 0 by following the procedures described in the example of a place of ?-amino-?-bromo-*-tri (1 g) of step AY) bromo-*-chloropyridine (g) VY. ) fluoromethylpyridine; We obtain the title compound as a white solid. Step: 0- Chloro-7-hydroxy-7-(;-methylsulfonyl)phenylpyridine 5-Chloro-2-hydroxy-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine ° A solution of ?-benzyl-oxy-*-chloro-7-(?-methyl 11 for ts is stirred at [ed ml) and then poured into You (g) in trifluoroacetic acid (VY) sulfonyl)-phenylpyridine min; the white solid was filtered out; wash 10 liters). After stirring for 1 water (about an additional liter of water) then air-dried to obtain the title compound. 1 twice with step #: 7-5-dichloro-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine 1. Crude 2.5-Dichloro-3-(4-methylsulfonyl)phenylpyridine *- chloro-?- hydroxy-7-(?-methylsulfonyl)-phenylpyridine is heated for 11 hours after cooling in a sealed tube at 150°C with 7001 (44 lb) for a period of time by suction drip. Dilute residue POC; To room temperature the excess from N (to pH 01) was removed with ethyl acetate and water and then neutralized with sodium hydroxide - about 7. Organic substances were removed; washed with brine and concentrated. The residue was recrystallized from g). However, by substituting 7-bromopyridine 1 step (V0 following the procedures described in example 0.1 pounds) mL) in place of “-bromopyridine” the title compound is prepared as an off-white solid (g).: Step 7: 0- Chloro-7-(?-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridinyl)-pyridine 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-pyridinyl)-pyridine

Jie —§)=F— 5,51 ‏ساعات خليط من 7ء*- ثنائي‎ ١ ‏تكثيف البخار لمدة‎ sale) ‏يسخن مع‎ Yo (pm YY) ‏جم)؛ ليثيوم ثلاثي-0- بروبوكسي-7- بيريديل بورونات‎ ١( ‏سلفونيل) فنيل بيريدين‎ ‏(ثلاثي فنيل فوسفين) بلاديوم ثنائي بروميد‎ bis ‏كربونات صوديوم )0 ملليلترء ؟ جزيئي جرامي)‎Jie —§)=F— 5.51 h Mixture of 7-*- binary 1 steam condensation for sale) heated with Yo (pm YY) g); Lithium-tri-0-propoxy-7-pyridyl boronate 1(sulfonyl)phenylpyridine (triphenylphosphine) palladium dibromide bis sodium carbonate) 0 mL? Grammolecular).

رز ‎OY)‏ مجم) في تولوين ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ أيزوبروبانول ‎Vo)‏ ملليلتر) وماء ‎Yo)‏ ملليلتر). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع أسيتات إيثيل ويرشح خلال مرشح ع08111. تستخلص المادة المرشحة مع 1101 6 عياري وتغسل المادة المائية مع أسيتات إيثيل. تصبح الحالة المائية قاعدية إلى أس هيدروجيني حوالي ‎٠١‏ مع هيدروكسيد صوديوم ‎٠١‏ عياري ثم تستخلص مع ‎٠‏ أسيتات ‎Jf‏ تغسل المواد العضوية مع محلول ملحي تجفف وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بالتصفية مع هكسان/ أسيتات إيثيل» ‎1:١‏ حجم/ حجم) للمادة المتخلفة يوفر مركب العنوان كمادة ‎Alia‏ بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار ؛ ‎YO 1) BI YON‏ مجم). مثال ١؟‏ ‎-٠‏ كلورو-7-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(*- بيريدينيل) بيريدين ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine ١‏ بإتباع الإجراءات الموصوفة في مثال ‎(Ye‏ خطوة ‎eV‏ لكن بإستبدال ليثيوم ‎De‏ ‏بروبوكسي-؟- بيريدينيل- بورونات من مثال ‎Vo‏ خطوة ‎١‏ مكان ليثيوم ثلاثي-0- بروبوكسي- "- بيريدينيل بورونات؛ نحصل على مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار 1-1 ١"مثوية.‏ ‎ue‏ ‎-٠‏ كلورو-“-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-؟-(7- ‎Ge‏ =0= بيريدينيل) بيريدين ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine‏ ‏خطوة ‎:١‏ حمض ثلاثي فلوروميثان سلفونيك ‎YF‏ ميثيل بيريدين-*- يل إستر ‎Trifluoromethanesulfonic acid 2-methylpyridin-5-yl ester‏ ‎٠‏ إلى خليط من 0— هيدروكسي-7- ميثيل بيريدين (7 جم) وبيريدين )1,8 ملليلتر) في ثنائي كلوروميثان ‎٠٠١(‏ ملليلتر) عند صفر*مئوية يضاف أنهيدريد حمض ثلاثي فلوروميثان سلفونيك ‎YE)‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة 10 دقيقة ثم عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. يضاف أسيتات أمونيوم )£70( وتزال المواد العضوية وتغسل مع ‎١ HCL‏ عياري؛ تجفف وتركز. نحصل على مركب العنوان كسائل بلون بيج (؛ جم) الذي يستخدم كما هو. ‎vo‏ خطوة ؟: ‎=F‏ ميثيل-*- ثلاثي فلوروستانيل بيريدين ‎2-Methyl-5-trimethylstannylpyridine‏rice (OY) mg) in toluene (01 milliliters); isopropanol (Vo) mL) and water (Yo) mL). The mixture is cooled to room temperature; Dilute with ethyl acetate and filter through an AR08111 filter. The filtrate was extracted with 6 N 1101 and the aqueous material was washed with ethyl acetate. The aqueous state becomes basic to a pH of about 01 with 01N sodium hydroxide and then extracted with 0 acetate Jf. The organic materials were washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (by elucidation with hexane/ethyl acetate” 1:1 v/v) of the residue provides the title compound as a white Alia; melting point; YO 1) BI YON mg). Example 1?-0 Chloro-7-(?-methylsulfonyl)phenyl-7-(*-pyridinyl)pyridine 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridinyl)pyridine 1 Following the procedures described in Example (Ye step eV) but substituting the Li-De propoxy-?-pyridinyl-boronate from Example Vo step 1 in place of the ternary Li-0-propoxy-"-pyridinyl boronate The title compound is obtained as a white solid; melting point 1-1 1" dimer. ue -0 chloro-"-(?-methylsulfonyl)phenyl-?-(7- Ge =0= Pyridinyl) pyridine 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine Step 1: Trifluoromethanesulfonic acid YF methylpyridine-*- yl ester Trifluoromethanesulfonic acid 2-methylpyridin-5-yl ester 0 to a mixture of 0- hydroxy-7-methylpyridine (7 g) and pyridine (1.8 mL) in (01 mL) dichloromethane at 0*C Add trifluoromethanesulfonic acid (YE) anhydride (mL). The mixture was stirred at this temperature for 10 min and then at room temperature for 0 lb min. Ammonium acetate (£70) is added, the organics are removed, washed with 1 N HCl; dried and concentrated. The title compound is obtained as a beige liquid (;g) which is used as is. vo step?: = F-methyl-* - Trifluorostanylpyridine, 2-Methyl-5-trimethylstanylpyridine

يسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎VAY‏ دقيقة خليط من حمض ثلاثي فلوروميثان سلفونيك "- ميثيل بيريدين-*- يل إستر )0,¥ جم)؛ هكسا ميثيليدتين ‎YA0)‏ جم)؛ كلوريد ليثيوم )10 جم) وبلاديوم تتراكيس (ثلاثي فنيل فوسفين) ‎V0)‏ مجم) ثم يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يرشح الخليط خلال مرشح ‎Celite‏ بالغسيل مع أسيتات إيثيل. تغسل المادة المرشحة مرتين مع فلوريد ‎٠‏ بوتاسيوم 75 تجفف وتركز. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي (بالتصفية مع هكسان/ أسيتات ‎٠:7 (Ji‏ حجم/ حجم) للمادة المتخلفة يوفر مركب العنوان كزيت بلون أصفر فاتح ‎VY)‏ جم). خطوة *: 0— كلورو-*-(©- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(*- ميثيل-*- بيريديل) بيريدين ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridyl)pyridine‏ ‏يسخن عند ١٠٠*مئوية‏ لمدة 10 ساعة خليط من ‎=00Y‏ ثنائي كلورو-؟-(©- ميثيل سلفونيل) ‎٠‏ فنيل بيريدين من مثال ١٠؛‏ خطوة 0 (150 مجم)؛ 7- ميثيل-*- ثلاثي ميثيل ستانيل بيريدين ‎Co‏ ‏)1.7 جم) وبلاديوم تتراكيس (ثلاثي فنيل فوسفين) )731 مجم) ‎٠١( NMP‏ ملليلتر). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع أسيتات إيثيل ويرشح خلال مرشح ‎.Celite‏ تغسل المادة المرشحة مع ‎cola‏ مرتين مع فلوريد بوتاسيوم 785 ثم تستخلص مع 1101 ‎١‏ عياري. تتعادل الحالة المائية مع هيدروكسيد صوديوم ‎٠١‏ عياري ثم تستخلص مع أسيتات إيثيل. تركز المواد ‎eo‏ العضوية وتخضع المادة المتخلفة لتحليل كروماتوجرافي وميضي (بالتصفية مع أسيتات إيثيل) ليتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بلون أبيض؛ نقطة الإنصهار ‎Aggie) YAS YY‏ مثال £1 ‎-٠‏ كلورو-”؟-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(7- بيريديل) بيريدين هيدروميثان سلفونات ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydromethanesulfonate‏ : ‎x‏ يعالج محلول من *- كلورو-”-(؛- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(©- بيريديل) بيريدين )8,71 جم؛ مثال ‎)7١‏ في أسيتات إيثيل ‎٠٠١(‏ ملليلتر) مع حمض ميثان سلفونيك ‎١(‏ ملليتر) في أسيتات إيثيل(١٠‏ ملليلتر) بالتنقيط. ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف بواسطة الشفط ليتوفر مركب العنوان )1,2 جم) كمادة صلبة بلون أبيض. ‎'H NMR (300MHz, CD;0D) 8 2.68(s,3H), 3.15(s,3H), 7.60(d,2H), 7960‏ ‎(m,3H), 8.14(d, 1H), 8.47(dt,1H), 8.80(d, 1H), 8.86(m,2H). Yo‏ مثال £ ‎—£)-Y— 5408 -٠‏ ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(*- بيريديل) بيريدين هيدروكلوريدHeated with re-condensation for 1 min VAY a mixture of TFS "-methylpyridine-*- yl-ester (0,¥ g); hexamethylidene YA0 g); lithium chloride (10 g) and palladium tetrachies ( triphenylphosphine (V0 mg) and then cooled to room temperature. The mixture was filtered through a Celite filter by washing with ethyl acetate. The filtrate was washed twice with 0 KF 75, dried and concentrated. Flash chromatography (by filtering with Hexane/acetate 0:7 (Ji v/v) of the residue providing the title compound as a light yellow oil (VY) g).Step*: 0—chloro-*-(©-methylsulfonyl)phenyl-7-( *-methyl-*-pyridyl)pyridine 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridyl)pyridine heated at 100*C for 10 hours a mixture of = 00Y dichloro-?-(©-methylsulfonyl) 0 phenylpyridine from example 10; step 0 (150 mg); 7-methyl-*-trimethylsthanylpyridine Co (1.7 g) and palladium tetrachys (Triphenylphosphine) (731 mg) (NMP) 01 milliliters The mixture is cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and filtered through a Celite filter. The filtrate was washed with cola twice with KF 785 and then extracted with 1101 1 caliber. The aqueous phase was neutralized with 01N sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The eo organics were concentrated and the residue was subjected to flash chromatography (elination with ethyl acetate) so that the title compound was available as a white solid; Melting Point Aggie) YAS YY Example £1 -0 Chloro-”?-(?-methylsulfonyl)phenyl-7-(7-pyridyl)pyridinehydromethane sulfonate 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl) phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydromethanesulfonate : x treat a solution of *-chloro-”-(;-methylsulfonyl)phenyl-7-(©-pyridyl)pyridine) 8.71 g; Example 71 in ethyl acetate 001 (mL) with methanesulfonic acid 1 (mL) in ethyl acetate (10 mL) drip. The resulting precipitate was filtered and dried by vacuum to obtain the title compound (1.2 g) as a white solid. 'H NMR (300MHz, CD;0D) 8 2.68(s,3H), 3.15(s,3H), 7.60(d,2H), 7960 (m,3H), 8.14(d, 1H), 8.47 (dt,1H), 8.80(d, 1H), 8.86(m,2H). Yo Example £ —£)-Y— 5408 -0-methylsulfonyl)phenyl-7-(*-pyridyl)pyridine hydrochloride

م ‎5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydrochloride‏ يعالج محلول من 0— كلورو-؟-(؟- ميثيل سلفونيل) فنيل-7-(؟- بيريديل) بيريدين ‎Y,00)‏ ‏جم؛ مثال ‎(YY‏ في أسيتات إيثيل ساخن ‎VO)‏ ملليلتر) مع حمض هيدروكلوريك ‎V,0)‏ ملليلتر؛ ؛ جزيئي جرامي في ثنائي أوكسان) بالتنقيط. ترشح المادة المترسبة الناتجة وتجفف بواسطة الشفط هه ليتوفر مركب العنوان ) ‎YY‏ جم) كمادة صلبة بلون أبيض . ‎"HNMR (300MHz, DMSO-ds) & 3.24(s,3H), 7.59(d,2H), 7.80(dd,1H), 7.91(d,2H),‏ ‎8.15(d,1H), 8.22(d,1H), 8.69(d,1H), 8.77(d,1H), 8.90(d,1H).‏M 5-Chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3-pyridyl)pyridine hydrochloride treats a solution of 0- chloro-?-(?-methylsulfonyl)phenyl-7-(?-pyridyl)pyridine Y,00) g; Example (YY in hot ethyl acetate (VO) mL) with HCl (0.0 V) mL; ; grammomolecular in dioxane) drip. The resulting precipitate was filtered and dried by vacuum to obtain the title compound (YY g) as a white solid. HNMR (300MHz, DMSO-ds) & 3.24(s,3H), 7.59(d,2H), 7.80(dd,1H), 7.91(d,2H), 8.15(d,1H), 8.22( d,1H), 8.69(d,1H), 8.77(d,1H), 8.90(d,1H).

Claims (1)

عناصر الحماية ‎compound بكرم-١ ١‏ من الصيغة ‎I‏ ‏- ‎Ar‏ و i 7 ¥ أو أملاح ‎salts‏ مقبولة دوائيا من ذلك حيث: «NH, ‏أو‎ CH; ‏هو‎ R! ¢ ‎R® 0‏ هو هالو ‎CH; chalo‏ أو ‎¢CF3‏ و ‎Ar 1‏ هو ؟- بيريدينيل ‎2-pyridiny]l‏ أو ؟- بيريدينيل ‎3-pyridiny]l‏ مستبدل أحادياء ثنائياء أو ‎v‏ ثلاثيا وتنتقى البدائل من المجموعة المتكونة من: ‎hydrogen ‏هيدروجين‎ 0 A ‎<halo ‏(ب) هالو‎ 9 «Cpzalkoxy ‏الكوكسي‎ Cry (—) Ve ‎«Cp_salkylthio ‏الكيل فير‎ Cys (3) ١ ‏(ه) بر الكيل اتوللقيرن؛‎ VY ‏و‎ «CF; (5) 7 CN ‏(ن))‎ Vi ‎١‏ "-مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Ar‏ هو ‎=F‏ بيريدينيل ‎3-pyridinyl‏ مستبدل ‎Y‏ أحاديا أو ثنائيا. ‎compound oS je—¥ ٠١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ؟ الذي فيه أي من مجموعات 0:3 الكيل ‎Cyalkyl groups Y‏ الموجودة هي ميثيل ‎.methyl‏Protective elements compound BKRM-1 1 of formula I - Ar and i 7 ¥ or pharmaceutically acceptable salts thereof where: “NH, or CH; is R! ¢ R® 0 is halo CH; chalo or ¢CF3 and Ar 1 is ?- pyridinyl 2-pyridiny]l or ?- pyridinyl 3-pyridiny]l mono-dimer or v-tertiary substituent and the substituents are selected from the group consisting of: hydrogen 0 A < halo 9 “Cpzalkoxy Cry (—) Ve “Cp_salkylthio Alkyl fer Cys (3) 1 (E) Ber Alkyl Atollqern; VY and «CF; (5) 7 CN (n)) Vi 1 "-compound of claim 1 where Ar is F = F 3-pyridinyl mono- or di-substituted Y. compound oS je—¥ 01 of claim 1 or ?in which any of the 0:3 alkyl groups Y present is .methyl ‎.chloro ‏هو كلورو‎ R* ‏؟ أو 7 الذي فيه‎ ١ ‏لعناصر الحماية‎ lida compound ‏؛-مركب‎ ١ ‎[a ‏من الصيغة‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Wh compound ‏*-مركب‎ ٠١.chloro is chloro R* ? or 7 in which 1 of the claims lida compound ;-compound 1 [a of formula 1 of the claimant Wh compound *-compound 01 ا 8060/6 لل ‎NZ Ar‏ ‎la Y‏ ‎ »‏ 5 ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك حيث ينتقي 182 ‎Arg‏ معا كما يلي: ‎F T‏ ‎compound بكرم-١ ٠١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ من الصيغة ‎Ib‏ ‎SO,NH,‏ ‎NZ Ar‏ ‎ib ‘‏A 8060/6 of NZ Ar la Y » 5 is a medically acceptable salt from that, where Arg 182 is selected together as follows: F T compound BKRM-1 01 according to claim 1 Of the formula Ib SO,NH, NZ Ar ib ' » . أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك حيث ينتقي ‎Ary R?‏ معا كما يلي: ‎[SeMepr | oe |‏». Or a pharmaceutically acceptable salt from that where Ary R? is selected together as follows: [SeMepr | oe | ب ‎compound بكرم-١7 ٠‏ طبقا لعنصر الحماية © أو 1 حيث الملح ‎salt‏ المقبول دوائيا هو ملح ‎Y‏ حمض ‎acid salt‏ من سيتريك ‎citric‏ هيدروبروميك ‎chydrobromic‏ هيدروكلوريك ‎hydrochloric 3‏ مالييك ‎maleic‏ ميثان سلفونيك ‎cmethanesulfonic‏ فوسفوريك ‎phosphoric ¢‏ كبريتيك ‎sulfuric‏ أو حمض ترتريك ‎tartaric acid‏ ‎compound oS je—A ١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث الملح ‎salt‏ المقبول دوائيا هو ‎Y‏ ملح حمض ‎salt‏ 8610 من هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ أو حمض ميثان سلفونيكB compound BKRM-17 0 according to claim © or 1 where the pharmaceutically acceptable salt is Y acid salt of citric hydrobromic hydrochloric 3 maleic methane cmethanesulfonic phosphoric ¢ sulfuric sulfuric or tartaric acid compound oS je—A 1 according to claim 1 where the pharmaceutically acceptable salt is Y salt 8610 of hydrochloric or methanesulfonic acid ‎.methanesulfonic acid Y‏ ‎compound oS 3a—% ٠١‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي يكون 0— كلورو-؟- (؟- ميثيل سلفونيل) ‎Y‏ فنيل-7-(7”- ‎die‏ ~~ بيريدينيل) بيريدين» ‎5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine, 1‏ ؛ ‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك. ‎-٠١ ١‏ مركب ‎compound‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ الذي يكون 0= كلورو-”؟- )2— ميثيل سلفونيل) ‎Y‏ فنيل-7-(7- ‎die‏ 0— بيريدينيل) بيريدين هيدروكلوريد. ‎5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine 1‏ ‎hydrochloride. £‏ ‎-١١ ١‏ تركيبة دوائية ‎Jed pharmaceutical composition‏ : ‎١‏ كمية غير سامة مؤثرة علاجيا من مركب ‎compound‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ‎١ v‏ إلى + أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا من ذلك ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎-١١ ٠‏ مركب ‎compound‏ طبقا لأي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4 أو ملح ‎salt‏ مقبول ‎١‏ دوائيا من ذلك للإستخدام في طريقة لعلاج جسم إنسان أو حيوان. ‎VY‏ إستخدام مركب ‎Wh compound‏ من أي واحد من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎SA‏ ملح ‎J gaa salt Y‏ دوائيا من ذلك لتصنيع دواء لإشفاء الألم» الحمى والإلتهاب في تشكيلة من الحالات ‎Y‏ تتضمن حمى روماتيزمية؛ الأعراض الملازمة للإنفلونزا أو عدوى فيروسية أخرى؛ البرد الشائع؛ ألم أسفل الظهر والرقبة؛ عسر الطمث؛ الصداع, ألم الأسنان؛ جذوع المفاصل وتمزق الأربطة؛ الإلتهاب العضليء الألم العصبي؛ إلتهاب الكيس المصليء إلتهاب المفاصل» متضمنا 1 إلتهاب روماتويدي؛ أعراض تحلل مفصل (إلتهاب عظمي مفصلي)؛ النقرس وإلتهاب الفقرات.methanesulfonic acid Y compound oS 3a—% 01 according to claim 1 which is 0— chloro-?- (?-methylsulfonyl) Y phenyl-7-(7”- die ~~ pyridinyl)pyridine” 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine, 1 ; Or a medicinally acceptable salt. 1-01 is the compound of claim 1 which is 0=chloro-”?- (2- methylsulfonyl) Y phenyl-7-(7- die 0- pyridinyl)pyridine hydrochloride. 5-chloro-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridine 1 hydrochloride. £ -11 1 Jed pharmaceutical composition: 1 non-toxic, therapeutically effective quantity of a compound according to any one of the claims from 1 v to + or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a medically acceptable carrier. -11.0 A compound according to any one of Claims 1 to 4 or a medicinally acceptable salt 1 thereof for use in a method of treating a human or animal body. VY using the Wh compound of any of the protective elements from 1 to SA salt J gaa salt Y pharmacologically from that to manufacture a medicine to treat pain » fever and inflammation in a variety of conditions Y including rheumatic fever ; symptoms associated with influenza or another viral infection; common cold; lower back and neck pain; Dysmenorrhoea; headache, toothache; joint stumps and ligament tears; myositis neuralgia; bursitis; “arthritis” including 1 rheumatoid arthritis; symptoms of joint degeneration (osteoarthritis); Gout and vertebral inflammation £9 ‎v‏ التصلبي؛ إلتهاب كيسي؛ حروق؛ إصابات؛ بعد إجراءات جراحية أو إجراءات خاصة بالأسنان؛ ‎A‏ مرض السكر أو تكوين وعائي دموي بسبب ورم. ‎VE‏ إستخدام طبقا لعنصر الحماية ‎VY‏ حيث يكون الدواء لعلاج روماتيزم؛ إلتهاب روماتويدي؛ ‎Y‏ إلتهاب عظمي مفصلي أو إلم الأسنان. ‎-١٠ ١‏ تركيبة دوائية ‎pharmaceutical composition‏ تشمل عامل نشط كما هو محدد في عنصر ‎Y‏ الحماية 9 أو ‎٠١‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة دوائيا. ‎-١١ ١‏ مركب ‎compound‏ كما هو محدد في عنصر الحماية 9 أو ‎٠١‏ للإستخدام في طريقة لعلاج ‎Y‏ جسم إنسان أو حيوان. ‎-١7 ١‏ إستخدام مركب ‎compound‏ كما هو محدد في عنصر الحماية 4 أو ‎٠١‏ لتصنيع دواء لإشفاء ل الألم؛ الحمى والإلتهاب في تشكيلة من الحالات تتضمن حمى روماتيزمية؛ الأعراض الملازمة للإنفلونزا أو عدوى فيروسية ‎cg AT‏ البرد الشائع؛ ألم أسفل الظهر ‎ddl‏ عسر الطمث؛ الصداع؛ ألم الأسنان؛ جذوع المفاصل وتمزق الأربطة؛ الإلتهاب العضلي؛ الألم العصبي؛ : ° إلتهاب الكيس المصلي؛ إلتهاب المفاصل؛ متضمنا إلتهاب روماتويدي؛ أعراض تحلل ‎Gaia‏ ‏1 (إلتهاب عظمي مفصلي)؛ التقرس وإلتهاب الفقرات التصلبي؛ إلتهاب كيسي؛ حروق؛ إصابات؛ ‎v‏ بعد إجراءات جراحية أو إجراءات خاصة ‎(LLL‏ مرض السكر أو تكوين وعائي دمسوي ‎A‏ بسبب ورم. ‎VA ١‏ إستخدام طبقا لعنصر الحماية ‎١١7‏ حيث يكون الدواء لعلاج إلتهاب روماتويدي؛ إلتهاب عظمي مفصلي أو إلم الأسنان.£9 v sclerosis; bursitis; burns; injuries; after surgical or dental procedures; A diabetes mellitus or blood vessel formation due to a tumor. VE is a use according to claim VY where the drug is for the treatment of rheumatism; rheumatoid arthritis; Y Osteoarthritis or toothache. -10-1 A pharmaceutical composition comprising an active agent as specified in Claim Y 9 or 01 and a pharmaceutically acceptable carrier. -11-1 A compound as defined in Claim 9 or 01 for use in a method of treating Y human or animal body. -17 1 the use of a compound as specified in claim 4 or 01 for the manufacture of a medicine for the relief of pain; Fever and inflammation in a variety of conditions including rheumatic fever; symptoms associated with influenza or viral infection cg AT common cold; low back pain ddl dysmenorrhea; headache; Toothache; joint stumps and ligament tears; myositis; neuralgia; : ° serous cystitis; arthritis; including rheumatoid arthritis; symptoms of Gaia lysis 1 (osteoarthritis); gout and ankylosing spondylitis; bursitis; burns; injuries; v after surgical procedures or special procedures (LLL) diabetes or blood vessel formation A due to a tumor. VA 1 use according to claim 117 where the drug is for the treatment of rheumatoid inflammation; osteoarthritis or toothache.