SA114360006B1 - صيغة عقار ذات إطلاق متأخر - Google Patents
صيغة عقار ذات إطلاق متأخر Download PDFInfo
- Publication number
- SA114360006B1 SA114360006B1 SA114360006A SA114360006A SA114360006B1 SA 114360006 B1 SA114360006 B1 SA 114360006B1 SA 114360006 A SA114360006 A SA 114360006A SA 114360006 A SA114360006 A SA 114360006A SA 114360006 B1 SA114360006 B1 SA 114360006B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- layer
- drug
- polymeric material
- isolation layer
- release
- Prior art date
Links
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 title claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 153
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 150
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 150
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 149
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 136
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 65
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 54
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 57
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 51
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 37
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 34
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 33
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 31
- 240000005499 Sasa Species 0.000 claims description 29
- -1 carboxylate anions Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 22
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 10
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 9
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000125205 Anethum Species 0.000 claims 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 claims 1
- 101100322581 Caenorhabditis elegans add-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100290380 Caenorhabditis elegans cel-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100355609 Caenorhabditis elegans rae-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000044849 Crotalaria juncea Species 0.000 claims 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 101100043853 Medicago truncatula SUNN gene Proteins 0.000 claims 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 1
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 63
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 59
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 304
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 122
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 91
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 77
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 71
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 70
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 57
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 57
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 32
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 31
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 27
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 23
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 23
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 21
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 17
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 17
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 14
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 14
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 13
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 10
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 9
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 7
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 7
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 6
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 6
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 5
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 3
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical compound CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 1
- HKPCHCJYQVJLIZ-IMJSIDKUSA-N (2s)-2-amino-3-[(2s)-oxiran-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[C@H]1CO1 HKPCHCJYQVJLIZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C)C(O)=O JJYWRQLLQAKNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- IVVHAAOJLULJLK-YDXSIYMFSA-E Aceglutamide aluminum Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3].[Al+3].CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O IVVHAAOJLULJLK-YDXSIYMFSA-E 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001268392 Dalla Species 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- FBMGKRKUOZTARV-UHFFFAOYSA-N F.OB(O)O Chemical compound F.OB(O)O FBMGKRKUOZTARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- IYRDVAUFQZOLSB-UHFFFAOYSA-N copper iron Chemical compound [Fe].[Cu] IYRDVAUFQZOLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- RBKHVDGPFLOUGE-UHFFFAOYSA-L disodium;2-methylbutanedioate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C(C)CC([O-])=O RBKHVDGPFLOUGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000567 intoxicating Toxicity 0.000 description 1
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- DALUDRGQOYMVLD-UHFFFAOYSA-N iron manganese Chemical compound [Mn].[Fe] DALUDRGQOYMVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- PDKHNCYLMVRIFV-UHFFFAOYSA-H molybdenum;hexachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mo] PDKHNCYLMVRIFV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N nitric acid phosphoric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OP(O)(O)=O VXAPDXVBDZRZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000000550 scanning electron microscopy energy dispersive X-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- GCAUMMSKWUVTGT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO GCAUMMSKWUVTGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N sulfo benzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/005—Coating of tablets or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2893—Tablet coating processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بصيغة إطلاق متأخر delayed release formulation تتضمن قلب يحتوي على عقار وتغليف متأخر الإطلاق لتوفير إطلاق معوي، يتم تسارع إطلاق العقار في القولون colon بتضمين طبقة عزل بين القلب وتغليف متأخر الإطلاق. يتضمن التغليف متأخر الإطلاق طبقة داخلية وطبقة خارجية. تتضمن الطبقة الخارجية مادة بوليمرية قابلة للذوبان soluble polymeric material معتمدة على الرقم الهيدروجيني pH لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني pHعند حوالي 5 أو أعلى. تتضمن الطبقة الداخلية مادة بوليمرية قابلة للذوبان تعد قابلة للذوبان في السائل المعوي gastrointestinal fluid أو السائل المعدي المعوي، يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة المتكونة من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer تتم معادلتها جزئياً على الأقل، وبوليمر لا أيوني non-ionic polymer ، بشرط أنه، حيثما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر لا أيوني، فإن الطبقة الداخلية المذكورة تتضمن مادة إضافة واحدة على الأقل مختارة من عامل منظم وقاعدة. شكل 1.
Description
_— \ _ صيغة lie ذات إطلاق متأخر Delayed release drug formulation الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بصيغة ذات إطلاق متأخر delayed release formulation تتضمن في صميمها أو اللب core والذي يحتوي على عقار وتغليف لتحقيق الإطلاق المتأخر لعقار حتى وصوله للقولون colon . تحديداً؛ يتعلق باستخدام طبقة Jie لتسريع الإطلاق الأولي للعقار بمجرد 0 الوصول إلى الأمعاء. يعد استهداف العقاقير للأمعاء شائعاً ومعروفاً لما يزيد عن مائة عام. بشكل شائع؛ يتمثل هدف العقاقير في الأمعاء الدقيقة small intestine على الرغم من أن القولون يمكن أن يتم استخدامه كوسيلة لتحقيق العلاج الموضعي أو المعالجة الجهازية. تختلف متطلبات التغليف الموضوع على العقاقير حسب الموقع المستهدف. وللوصول إلى القولون؛ من الضروري أن تنفذ العقاقير من ٠ الأمعاء الدقيقة؛ ومن ثم فإنه من المتطلب ألا يطلق الطلاء ذو الإطلاق المتأخر والهادف إلى إطلاق العقار في القولون العقار في الأمعاء الدقيقة. تستخدم المنتجات المغلفة للإطلاق في الأمعاء الدقيقة بشكل شائع أنواع تغليف بوليمرية
By في . PH تذوب أو تتفتت بأسلوب يعتمد على الرقم الهيدروجيني polymer coatings منخفضة الرقم الهيدروجيني بالمعدة؛ يعد تغليف البوليمر غير قابل للذوبان. مع ذلك؛ وبالوصول ١ إلى الأمعاء الدقيقة؛ يرتفع الرقم الهيدروجيني إلى © وأعلى ويذوب التغليف البوليمري أو يتفتت. يتمثل تغليف مستخدم بشكل شائع في التغليف المحتوي على المجموعات الكربوكسيلية carboxylic القابلة للتأين. في مستويات رقم هيدروجيني مرتفعة؛ تتأين مجموعات الكربوكسيل؛ Le يسمح بتفتت تغليفات البوليمر أو Lgl تتضمن البوليمرات الشائعة من هذا النوع . Eudragit® S Eudragit® ٠ ONY
لاد تعد الطرق المختلفة المتعلقة بتحسين الإطلاق في الأمعاء الدقيقة بتعزيز إطلاق مبكر للعقار معروفة. تعد البراءة الأمريكية رقم Yeo Af Yeo AY واحدة من عدد من المراجع التي تكشف جزئياً عن تعادل مجموعات الكربوكسيل لتقليل الرقم الهيدروجيني الذي يحدث عنده التفتت. يكشف الطلب الدولي Yee ANTE AL عن قرص له غلاف داخلي من مادة متعادلة جزئياً وغلاف 0 خارجي بتعادل JF أو ليس متعادلاً على الإطلاق. يعتقد أن ذلك يتسبب في التفتت في نقطة زمنية مبكرة عند نقله من المعدة stomach . يتطلب fale إطلاق العقاقير في القولون نهج بديل. يعد القولون عرضة لعدد من الحالات المرضية؛ بما في ذلك داء الأمعاء الالتهابي inflammatory bowel disease « متلازمة الأمعاء المتهيجة irritable bowel syndrome + الإمساك «constipation الإسهال diarrhoea ٠ « العدوى والأورام السرطانية infection and carcinoma في هذه الحالات؛ سيعظم استهداف العقار للقولون من الفعالية العلاجية للمعالجة. يمكن كذلك أن يتم استخدام القولون كبوابة لدخول العقاقير في الدورة الجهازية. تم تطوير صيغ مختلفة لتوصيل العقار القولوني؛ Ly في ذلك العقاقير الأولية كما صور الجرعات المصاغة؛ مع كون الأخيرة أكثر شيوعاً حيث أن المفهوم بمجرد اثباته يمكن أن ينطبق على العقاقير الأخرى. Yeo تتم كذلك استغلال المجموعات البكتيرية المرتفعة في القولون في تطوير صور جرعات توصيل العقاقير القولونية ge خلال الاستخدام؛ في Hoa مواد dlls من عديد سكاريدات ناشئة بشكل طبيعي تشكل ركائز للعديد من الإنزيمات من البكتريا القولونية colonic bacteria المستقرة . تعد هذه المواد قادرة على النفاذ من المناطق للمعدة والأمعاء وأن تكون سليمة لكن يتم اهتضامها بمجرد دخولها القولون. تتضمن تلك التي تمت حتى الآن أميلوز amylose | ٠٠ « البكتين pectin ؛ الشيتوسان chitosan والجلاكتومانان .galactomannan تتمتل أحد عوامل الجذب الرئيسية لاستخدام مركبات عديد السكاريد في أسلوب استخدام الإنزيم البكتيري المذكور لتوصيل العقار القولوني متمثلاً في أن المواد المستخدمة تعد من الفئة الغذائية ومن ثم سيكون آمناً للاستخدام في البشر. يمكن بشكل معتاد استخدامها في صورةٍ مواد للتغليف أو إدراجها في مادة اللب core في صورة مادة Als من القالب؛ ويؤدي هضمها عند الدخول في YO القولون بواسطة الإنزيمات البكتيرية القولونية إلى إطلاق حمل العقار. يتم الكشف عن مثال لهذه اضف
وه الصيغة؛ والذي يستخدم تغليف من الأميلوزء. في الطلب الأوروبي 49499 أ ( 876 .(International Limited تدرس استخدام الطلب الأوروبي (British Technology Group Ltd) foovyary استخدام تغليف خارجي يتضمن سليلوز مكون لغشاء رقيق أو sale بوليمر أكريلات acrylate polymer © والأميلوز غير المتبلر amylose 817101011015 لفرص يتضمن مركب فعال. Jia مادة البوليمر المستخدمة في مادة بوليمر ذات إطلاق مستقل الرقم الهيدروجيني. يورد مقال في دورية et al) Controlled Release عالاعزما(/ا؛ 38 ؛ )1996( ؛ 75-84 ( نتائج الأبحاث المتعلقة بتضمين مدى من البوليمرات غير القابلة للذوبان في تغليف من الأميلوز للتحكم بانتفاخ الأميلوز. يتم تقييم مدى من البوليمرات المشتركة التي أساسها السيليلوز cellulosic ٠ والأكريلات acrylate ويمكن الحصول على Ji) سيليلوز ethyl cellulose متاح تجارياً للتحكم بالانتفاخ بشكل أكثر كفاءة. يتم استخدام Calis قابل للذوبان معتمد على الرقم الهيدروجيني من (SIEUdragit® L100 فقط في نظام متعدد الطبقات يتضمن Bale نشطة حيوية ذات تغليف
Eudragit® L100 من الأميلوز ثم تغليف خارجي من Jal يتم الكشف عن تركيبة أخرى من تغليف أساسه الأميلوز في الطلب الدولي 49/715776 ايه International Limited) ٠ 816). تتضمن تركيبة التغليف خليط من الأميلوز وبوليمر مكون لغشاء رقيق مستقل الرقم الهيدروجيني غير قابل للذوبان في الماء والذي يتكون من مادة بوليمرية من السيليلوز أو الأكريلات غير قابلة للذوبان في الماء. يكشف كذلك الطلب الدولي 49/187728 ايه (BTG International Limited) عن تغليف إطلاق متأخر يتضمن الأميلوز و(بشكل مفضل) إيثيل سيليلوز أو بشكل بديل بوليمر أكريلات ٠ | غير قابل للذوبان. تتضمن كذلك تركيبة التغليف ملدن ويمكن تطبيق استخدام الطريقة بشكل محدد في تحضير صور جرعات تتضمن مواد فعالة غير ثابتة بدرجات حرارة تزيد عن Tr م بينما يتم تكوين التركيبة في درجات حرارة أقل من ذلك. يكشف الطلب الدولي «V/A AT ايه (Alizyme Therapeutics Ltd) عن تغليف بإطلاق متأخر محدد للمركب النشط حيوياً من بريدينسولون صوديوم tae سولفو بنزوات prednisolone اضف
sodium metasulphobenzoate ؛ يتضمن أميلوز زجاجي glassy amylose ؛ إيثيل سيليلوز ethyl cellulose وداي بيوتيل سيباكات .dibutyl sebacate يتم الكشف عن استخدام مركبات عديد السكاريد polysaccharides خلاف الأميلوز غير المتبلر في تغليف متأخر الإطلاق في الطلب البريطاني (British Sugar PLC) 7076٠07 تتضمن أمثلة jaa الغوار guar gum ؛ le الكاريا karaya gum صمغ الكثيراء gum 7 وصمغ الزانتان xanthan gum يتم تشتيت الجسيمات الميكرووية لمركبات عديد السكاريد المذكورة في كتلة بوليمر مكون لغشاء رقيق غير قابلة للذوبان في الماء متكونة على سبيل المثال من مشتق سيليلوز؛ بوليمر أكريليكي acrylic polymer أو ليجنين lignin يكشف الطلب الدولي ٠٠/719707 ايه (Tampereen Patenttitoimisto Oy) عن صيغة ٠ صيدلانية فموية تحتوي على عقار وشيتوسان chitosan (عديد سكاريد تم الحصول علي من الشيتين (chitin للتحكم بإطلاقه. يتم خلط العقار والشيتوسان في خليط مسحوق ميكانيكي متجانس يتم تحبيبه ثم تحويله لأقراص بشكل اختياري. يمكن أن يتم إجراء التحبيب ببوليمر معوي (مثل بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك (methacrylic acid أو يمكن أن يتم تزويد الحبيبات بتغليف معوي مسامي. Vo يكشف الطلب ٠٠04/.577749 Jal ايه (Salvona LLC) عن نظام إطلاق عقار Mize على رقم هيدروجيني عبارة عن مسحوق حر التدفق من كريات بحجم النانو غير آلفة للماء صلبة تتضمن عقار مغلف كبسولياً في كرية صغيرة حساسة للرقم الهيدروجيني. يتم تكوين الكريات التي بحجم النانو من العقار في توليفة مع مادة شمعية؛ والكرية الصغيرة الحساسة للرقم الهيدروجيني المتكونة من بوليمر حساس للرقم الهيدروجيني (مثل بوليمر (Eudragit® في توليفة مع مادة ٠ حساسة للماء مثل عديد السكاريد. يرد في مقال في دورية أوربية للعلوم الصيدلانية ¢Akhgari et al) 28 ؛ 2006 March ؛ 307-314( نتائج الأبحاث على استخدام بوليمرات بولي ميث أكريلات polymethacrylate 5 معينة للتحكم؛ من ضمن أشياء أخرى؛ بانتفاخ الأنولين inulin كانت بوليمرات البولي ميث أكريلات المختبرة هي ١ :١ ¢Eudragit® RL ¢Eudragit® RS خلائط من اضف
-؟-
Eudragit® خلائط من ١ :١ و ¢Eudragit® FS ؛ Eudragit® ياي Eudragit® RS . Eudragit® S 4 RS يكشف الطلب الأمريكي (RGM GmbH) 847717١1 عن صورة جرعات فموية تتضمن اللب 636 يحتوي على مكون فعال واحد على الأقل مغلف بمادة غلافية تتضمن عديد سكاريد يتحلل في القولون في مزيج مع بوليمر مكون لغشاء رقيق. تتراوح نسبة الوزن لعديد السكاريد إلى البوليمر المكون للغشاء الرقيق من :١ ؟ إلى 10 ١٠ بشكل مفضل من ١ :١ إلى 4: 2١ يمكن أن يتم كبح التشتت المبكر للمكون الفعال من الاللب core باستخدام طبقة عزل مقاومة معدية. يمثل المرجع من ضمن أشياء أخرى أقراص تتضمن طبقة عزل داخلية من Eudragit® L30D بطبقة خارجية تتضمن Eudragit® L30D وصمغ غوار (مثال .)١ ٠ يكشف الطلب الدولي 46/77177١ ايه عن صورة جرعات فموية تتضمن اللب core يحتوي على بيس أكوديل؛ وتغليف من بوليمر معوي COTE lll يتضمن التغليف طبقة تغليف داخلية واحدة على الأقل وطبقة تغليف خارجية. تكون كل من طبقة التغليف الداخلية Ble عن بوليمر معوي يبدأ في الذوبان في وسط مائي في رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي © إلى LY وتكون طبقة التغليف الخارجية عبارة عن بوليمر معوي يبدأ في الذوبان في وسط مائي في رقم هيدروجيني ٠ يتراوح من حوالي 3,8 إلى حوالي 7,7. يتم اختيار مواد تغليف البوليمر المعوي للطبقة (الطبقات) الداخلية من المجموعة المتكونة من سيليولوز أسيتات cellulose acetate phthalate cya ؛ سيليولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose acetate trimellitate ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات hydroxypropyl methylcellulose phthalate ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate ؛ ٠ أسيتات بولي قنيل فثالات polyvinyl acetate phthalate ؛ بولي (حمض ميث أكريليك؛ ميثيل ميث أكريلات) ١ :١ poly(methacrylic acid, methyl methacrylate) بولي (حمض ميث أكريليك» إيثيل أكريلات) :١ poly(methacrylic acid, ethyl acrylate) ١؛ وخلائط متوافقة منها. ai ملخص بعنوان and bacterially" -لام An investigation of combined triggered oral colon targeted drug delivery system Yo " ل Heini Kari من قسم
—y— التكنولوجيا الصيدلانية بكلية الطب جامعة هلسنكي بتاريخ ¥ سبتمبر 7004 عن صيغ قرصية للإطلاق القولوني والتغليف Shall معالج Eudragit® 5/ تتضمن تغليف من عديد السكاريد للغاية في الملخص. على سبيل المثال؛ لا يتم توفير ALE الثانوي ل1101/0 . يتم توفير تفاصيل في التغليف وهوية أي من السواغات Eudragit® هوية عديد السكاريد؛ نسب عديد السكاريد و5 وخاصة بأنواع ha ونسبها. مع ذلك؛ تم الكشف عن أن الأقراص ذات أشكال التغليف المعالجة ©
التغليف الثانوية ل (HPMC كان لها خواص إطلاق عقار "أفضل" من أشكال التغليف العضوية بالكامل في اختبارات الذوبان التقليدية في وجود إنزيم واحد. لا توجد تفاصيل عن كيفية أو سبب أن خواص إطلاق العقار تعد أفضل على الرغم من أن بعض العلماء يرى أن السبب قد يكون لبنية التغليف الأكثر تجانساً التي لا توجد فيها حبيبات عديد السكاريد.
في ورقة بحثية بعنوان " A novel concept in enteric coating: A double-coating system providing rapid drug release in the proximal small intestine " بواسطةٌ Liu وآخرين )119-124 )2009( 133 (J.
Cont.
Rel. تم الكشف عن أن إطلاق البريدينسولون من أقراص بها نظام تغليف مزدوج يتضمن غلاف داخلي من 30 ا Eudragit® 0-5 متعادل جزئياً وحمض عضوي؛ وتم تسارع غلاف خارجي من -0 30 ا Eudragit®
١ 55 قياسي في ظروف تمثل ظروف مشابهة للأمعاء الدقيقة العلوية. تم تعادل الغلاف الداخلي إلى رقم هيدروجيني 5,76 في وجود 7٠0 من حمض السيتريك8010 citric أو حمض الأديبيك adipic acid لا تتضمن الأقراص طبقة Je في ورقة بحثية بعنوان " SEM/EDX and confocal microscopy analysis of novel "and conventional enteric—coated systems بواسطةٌ Liu وآخرين ) Int.
J.
Pharm.
"٠ | 72-78 )2009( 369( يتم الكشف عن أنه قد تم إطلاق البريدينسولون بشكل أكثر سرعة من أقراص مغلفة بغلاف داخلي من 0-55 30 Eudragit® L متعادل جزئياً وحمض عضوي؛ وغلاف خارجي من 0-55 30 Eudragit® L قياسي بمفرده مع غلاف ثانوي من HPMC أو دونه. لا تتضمن الأقراص المغلفة بشكل مزدوج غلاف ثانوي من HPMC على الرغم من أن واضعي الورقة لاحظوا أن إطلاق العقار من الأقراص المتضمنة الغلاف المعوي الأحادي مع
اضف
A —_ _ الغلاف الثانوي من HPMC كان أسرع من الأقراص المغلفة المعوية الأحادية دون الغلاف ورد كذلك في ورقة بحثية بعنوان " A novel double—coating approach for improved pH-triggered delivery to the ileo—colonic region of the gastrointestinal tract © " بواسطة Liu وآخرين )311-315 )2010( 74 (Eur.
J.
Pharm.
Biopharm. أن الإطلاق الأولي في المعمل (في المحلول المنظم Krebs (الرقم الهيدرجيني 4 (V, بعد ساعتين في ١ مولار (HCI لبريدينسولون prednisolone كان أسرع من الأقراص المغلفة بنظام تغليف بتضمن طبقة داخلية من 5 Eudragit متعادل Wn وعامل منظم وطبقة خارجية من Eudragit 5 قياسي؛ من الأقراص التي تكون دون الطبقة الداخلية. لم يتضمن أي من الأقراص التي تم
٠ الكشف عنها في هذه الورقة البحثية طبقة عزل. يكشف الطلب الدولي 70٠07/91777174 ايه عن صيغة توصيل عقار قولوني يتم فيها استخدام خليط من مادة بوليمرية مكونة لغشاء رقيق معتمد على الرقم الهيدروجيني وعديد سكاريد مثل النشا. على الرغم من أنه من المعلوم أن هذه الصيغة تظهر إطلاقاً متأخراً متبوع بإطلاق سريع بشكل نسبي للعقار؛ سيكون من المفضل إن كان إطلاق العقار أسرع من ذلك بالقولون؛ بعد أن يتم
Yo تنشيط البادئات. الوصف العام للاختراع وفقاً للسمة الأولى من الاختراع الحالي؛ يتم توفير طبقة عزل للاستخدام في تسريع إطلاق العقار في أمعا عِِ خاضع من apa عقار متأخرة الإطلاق للإعطا عِِ الغموي للخاضع المذكور 3 تتضمن الصيغة المذكورة:
core Af ٠ يتضمن العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للب core المذكور؛ وتغليف خارجي لتوفير الإطلاق المعوي للعقار المذكور ¢ يتضمن التغليف الخارجي المذكور طبقة خارجية وطبقة (Alla حيث تتضمن الطبقة الخارجية المذكورة مادة بوليمرية ALE للذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني والتي لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تتضمن الطبقة الداخلية مادة بوليمرية قابلة للذوبان تعد ALE للذوبان في السائل المعوي أو الساثل المعدي
q —_ _ المعوي» يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة المتكونة من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل متعادل جزئياً على الأقل؛ وبوليمر لا أيوني؛ بشرط أنه؛ حيثما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر لا أيوني؛ فإن الطبقة الداخلية المذكورة ستتضمن مادة إضافة واحدة على الأقل مختارة من عامل منظم وقاعدة. © اكتشف المخترعون أن استخدام طبقة Jie في هذه الصيغ يسارع من الإطلاق الأولي للعقار بمجرد تعريض الصيغ إلى ظروف الرقم الهيدروجيني الموجودة في القولون. هذه النتيجة كانت غير متوقعة بالمرة. أدخل المخترعون العزل بغرض الوقاية من حدوث التآكل في حواف الأقراص قبل التغليف. من المتوقع بشكل كامل أن تقوم الطبقة الإضافية بالتأخير الإضافي للإطلاق وهو ما يتسق مع المعرفة التقليدية في المجال. مع ذلك؛ فقد فوجئوا بملاحظة أنه؛ بدلاً من أن طبقة العزل ٠ قد قامت بتأخير الإطلاق الأولي؛ فإن طبقة العزل قد سارعت فعلياً الإطلاق الأولي بمجرد أن تم تعريض الأقراص المغلفة إلى رقم هيدروجيني قولوني. لم يعي المخترعون أي وثيقة بالفن السابق كانت Law بحدوث تلك النتيجة. تحسن كذلك طبقة العزل من ثبات الصيغ أثناء التخزين بمنع تباطؤ الإطلاق الأولي بمرور الزمن. في نماذج مفضلة؛ تتضمن طبقة العزل بوليمر لا أيوني مكون للغشاء الرقيق؛ HPMC (fie أو (PVA Vo وعادةً لها سمك يتراوح من حوالي ١ مجم من البوليمر/سم؟ إلى حوالي © مجم من البوليمر/سم . في نماذج مفضلة؛ تكون sald) البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني هي البوليمر المكون للغشا عِ الرقيق في الطبقة الخارجية. مع ذلك في نماذج مفضلة أخرى؛ تتضمن الطبقة الخارجية خليط من مادة بوليمرية ALE للذوبان (أو "أولى") يمكن اهتضامها عرضة للتعرض Yo للهجوم من بكتيريا قولونية؛ أي؛ عديد سكاريد؛ والمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني (ASE) تعد المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الثالثة") التي تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي بشكل معتاد عبارة عن بوليمر حمض كربوكسيل polycarboxylic acid polymer متعادل جزثئياً أو كلياً. في هذه النماذج؛ تعد sold) البوليمرية القابلة للذوبان بشكل اضف
-١.- عبارة عن بوليمر حمض كربوكسيلي من نفس النوع (ASE معتمد على الرقم الهيدروجيني (أو كما بوليمر الطبقة الداخلية لكن إما أن يكون غير متعادل أو متعادل بشكل جزئي إلى مدى أقل البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الثالثة"). sald) من تتمتع الصيغ وفقاً لنماذج الاختراع الحالي بخواص إطلاق بالقولون فائقة مقارنة بأنواع التغليف المقارنة المصممة لإطلاق نوعي للموقع في القولون. في هذا الصدد؛ يبدو أن إطلاق العقار من © الصيغ وفقاً لنماذج الاختراع الحالي يتسارع في القولون عند مقارنته بصيغ الإطلاق في القولون المقارنة. يثق المخترعون بأن الصيغ الأخرى الواقعة ضمن إطار الاختراع ينبغي أن تتمتع بخواص إطلاق فائقة مقارنة بأنواع التغليف المقارنة المصممة للإطلاق المحدد الموقع في الأمعاء الدقيقة؛ والأمعاء الدقيقة القريبة تحديداً. وبشكل أوسع؛ فإنه يمكن التحكم بالمنطقة الموجودة في الأمعاء للذوبان بشكل معتمد على الرقم ALE الإطلاق الأولي باختيار مادة بوليمرية led والتي يحدث Ye . الهيدروجيني بمجردٍ تغلغل السائل المعوي أو السائل oof ودون التقيد بأي نظرية محددة؛ يعتقد المخترعون الطبقة الداخلية في الذوبان قبل أن تشكل الطبقة الخارجية fas المعدي المعوي بالطبقة الخارجية؛ والطبقة الخارجية. لا تقوم منطقة السائل في تسهيل الذوبان و/أو core منطقة سائل بين اللب والشروع في فصله core التفتت للطبقة الخارجية من الداخل فحسب؛ بل تقوم كذلك بتنعيم اللب Yo بشكل أكثر سرعة. core lll بحيث أنه؛ عندما تتحلل الطبقة الخارجية؛ يتم إطلاق العقار من في بعض النماذج المفضلة؛ ينجم عن الأرجح عن التسارع الإضافي الذي توفره طبقة العزل نتيجة وطبقة داخلية (SASA يحتوي على core alll حمضي (أي؛ core التأثير الحاجز بين اللب قلوية. في هذه النماذج؛ يعتقد المخترعون أن طبقة العزل تمنع أو تحد من تأثير العقار الحمضي على الطبقة الداخلية القلوية؛ ولا تعادل و/أو تنافس فيما يتعلق بالقلوية التي تعزز من الذوبان ٠ المتسارع للطبقة الخارجية. من المفضل أن المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الأولى") التي يمكن اهتضامها تتضمن واحدة ؛ الأميلوز starch على الأقل من عديد السكاريد المختار من المجموعة المتكونة من النشا كبريتات الكوندرويتين «chitosan ؛ الشيتوسان amylopectin ؛ الأميلو بيكتين amylose
CRRA
chondroitin sulphate ؛ السيكلو ديكسترين cyclodextrin ؛ الديكستران dextran ؛ البولولان pullulan ؛ الكاراجنين carrageenan ؛ السكليروجلوكان scleroglucan ؛ الشيتين chitin ؛ الكوردولان curdulan والليفان 18785. من المفضل تحديداً أن المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو "الأولى") التي يمكن اهتضامها تتمتل في النشا. في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني (أو الثانية) عبارة عن مادة بوليمرية أنيونية» وبشكل مفضل أكثر بوليمر مشترك أنيوني anionic COpOlymer من حمض (ميث) أكريليك (meth)acrylic acid واستر ألكيل لحمض (ميث) أكريليك .(meth)acrylic acid alkyl ester تعد المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) للطبقة الداخلية بشكل مفضل عبارة عن مادة ٠ بوليمرية أنيونية وبشكل مفضل أكثر بوليمر مشترك متعادل Win على الأقل؛ أو بشكل Jamie متعادل كلياً من حمض (ميث) أكريليك واستر ألكيل لحمض (ميث) أكريليك. في نموذج مفضل؛ تكون المادة البوليمرية الثانية من ذات نوع البوليمر المشترك من حمض (ميث) أكريليك واستر ألكيل لحمض (ميث) أكريليك مثل المادة البوليمرية الثالثة قبل التعادل. في نموذج مفضل تحديداً؛ يتعلق الاختراع Jal بصيغة عقار له إطلاق متأخر تتضمن اللب cOre ١ يحتوي على عقارء طبقة Jie للب core وتغليف متأخر الإطلاق للب core المعزول؛ يتضمن التغليف متأخر الإطلاق طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تتضمن الطبقة الخارجية خليط من النشا وبوليمر مشترك من حمض (ميث) أكريليك واستر 01-4 ألكيل لحمض (ميث) أكريليك .(meth)acrylic acid 01-4 alkyl ester تعد بعض المواد عرضة للهجوم من البكتريا القولونية؛ «3a ool والتي تنتفخ عند تعريضها Yo إلى مائع (ole أي؛ سائل معدي معوي. يعد هذا الانتفاخ غير مرغوباً به حيث أنه يتسبب Sale في إطلاق قبل الآوان للعقار. يتم التحكم بالانتفاخ بتضمين مادة معتمدة على الرقم الهيدروجيني لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني قيمتها © أو أعلى. تتمثل ميزة تقنية أخرى كذلك للاختراع الحالي (مقارنة؛ على سبيل المثال؛ بالصيغة التي تم الكشف عنها في الطلب الدولي ١1/771857 ايه) في أنه لا يتم إطلاق العقار بشكل كبير لفترة زمنية ممتدة اضف
_ \ \ —_
(أي؛ حين يكون التغليف سليماً ذائباً/مفتتاً)؛ بعد ذلك يتم إطلاق العقار بشكل أسرع نسباً.
يكون ذلك مناقضاً للأقراص المتجانسة التي تكون led خواص إطلاق العقار متدرجة من البداية
بدلاً من التأخر ثم تأخذ الشكل النبضي.
she Jim تقنية أخرى كذلك للاختراع الحالي مقارنة بالطلب الدولي ٠٠0097/17771 ايه ؛ في
© الإطلاق المتسارع للعقار بمجرد تعريض الصيغة إلى ظروف البيئة القولونية.
طبقة العزل
تسارع طبقة العزل الإطلاق الأولي للعقار في الأمعاء من الصيغة الموجودة مقارنة بصيغة مكافئة
دون طبقة العزل.
يعني المخترعون بمصطلح UY) المتسارع تقليل التأخر قبل الإطلاق الأولي للعقار بمجرد ٠ تعريضه للظروف المعوية. تتم الإشارة إلى هذا التأخير بالفاصل الزمني Jag time (Tlag)
يكون للاختراع Jal تطبيق محدد في تسارع الإطلاق في القولون. Ty لهذه النماذج من
الاختراع الحالي؛ يتم Sale تقليل الفاصل الزمني (Tag) في المعمل في المحلول المنظم لكريبس
عند الرقم الهيدروجيني 7,4 بعد ساعتين في ١١ مولار من HOI بقيمة 7٠١ على الأقل؛ بشكل
مفضل 77١ على الأقل؛ بشكل مفضل أكثر 77٠0 على الأقل وبالشكل الأكثر تفضيلاً 74٠ على ٠ الأقل. في قيم مطلقة؛ يتم تقليل الفاصل الزمني (Tlag) في المعمل في المحلول المنظم لكريبس
عند الرقم الهيدروجيني ؟, بعد ساعتين في ١ مولار من HCI بزمن حوالي Yo دقائق على
(EY بشكل مفضل ٠١0 دقيقة على الأقل؛ بشكل مفضل أكثر ve دقيقة على الأقل؛ وبالشكل
الأكثر تفضيلاً ©؛ دقيقة على الأقل.
في نماذج (gal تكون طبقة العزل للاستخدام في تسارع إطلاق العقار في الأمعاء الدقيقة؛ ٠ وتحديداً في الأمعاء الدقيقة القريبة؛ للخاضع. وفقاً لهذه النماذج من الاختراع الحالي؛ يعد بشكل
معتاد الفاصل الزمني (Tlag) في المعمل في محلول منظم عند رقم هيدروجيني مناسب (أي؛ رقم
هيدروجيني قيمته 0,0 للأمعاء الدقيقة القريبة أو الرقم الهيدروجيني الذي يتراوح من 6,8 إلى VY
بالنسبة إلى الجزء اللفائفي) بعد ساعتين في )+ مولار من HCE مماثلاً لذاك المشار إليه Sel
عند الرقم الهيدروجيني Vt
CAR
س١ توجد بشكل مفضل المادة البوليمرية بطبقة العزل isolation layer بكمية كلية تتراوح من حوالي ١ مجم من بوليمر/سم؟ إلى حوالي © مجم من بوليمر/سم؛ بشكل مفضل من حوالي ؟ مجم من بوليمر/سم7 إلى حوالي ؛ مجم من بوليمر/سم7؛ بشكل مفضل أكثر من حوالي 0,¥ مجم من Yau pals إلى حوالي 3,5 مجم من Yau sale وبالشكل الأكثر تفضيلاً حوالي ؟ من 0 بوليمر/سم7؛ حيث أن كميات التغليف المذكورة تلك تميل إلى توفير تحسن أمثل في تسارع الإطلاق الأولي. يتراوح Bile سمك طبقة العزل من حوالي © ميكرومتر إلى حوالي ٠٠١ ميكرومتر؛ بشكل مفضل من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي Tr ميكرومتر؛ وبشكل مفضل أكثر من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي 0 ميكرومتر. يوفر سمك التغليف المذكور تحسن أمثل في تسارع الإطلاق الأولي. Ve يشير المخترعون بمصطلح "سمك" طبقة أو تغليف؛ إلى البعد المتعامد بين الأسطح الداخلية والخارجية للطبقة أو التغليف محل التساؤل. تعد القيم التي يتم توفيرها في هذا الطلب بخصوص سمك الطبقة أو التغليف عبارة عن متوسط للسمك مقاس عند نقاط مختلفة لمقطع عرضي من صورة الجرعة المغلفة؛ Ly في ذلك عند الحواف حيث تكون الطبقة أو التغليف أرق بشكل معتاد. يتم بشكل عام قياس سمك طبقة أو تغليف على صورة الجرعات الفموية ad ie بتعريض ٠ المقطع العرضي لصورة الجرعة بالمجهر الإلكتروني الفاحصض scanning electron microscopy (SEM) ثم باستخدام برنامج قياس لجهاز SEM (أي؛ برنامج قياس SEM من نوع (Phenom أو أي برنامج قياس آخر مثل MeasurelT من Olympus Soft Imaging Solutions GmbH مع ذلك؛ يمكن ألا تكون SEM محددة في بعض الحالات؛ بما في ذلك الحالات Cus لا يمكن أن يتم تمييز الطبقات المتجاورة بشكل مناسب؛ أو حيث لا يكون الهامش ٠ المعتاد للخطاً في SEM (من حوالي © إلى )7٠١ مقبولاً. في هذه الحالات؛ يمكن أن يتم تحديد سمك التغليف أو الطبقة بشكل دقيق باستخدام مجهر قوة ذرية atomic force microscopy (AFM) أو مجهر وتصوير نبضي بالتيرا هرتز terahertz pulsed spectroscopy and .imaging (TP) يتم وصف طريقة لاستخدام TPL لقياس سمك طبقة في قرص في دورية Pharmacy and Pharmacology (2007) 209-223 :59 . CER
— ¢ \ — كما هو مشار ad) أعلاه؛ تحتوي Sale طبقة العزل بوليمر لا أيوني واحد على الأقل. تتضمن البوليمرات المناسبة على بوليمر واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من ميثيل سيليولوز (MC) 01056ا166/ا07610؛ Sous بروبيل سيليولوز = hydroxypropyl cellulose (HPC) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليوتلوز hydroxypropyl methylcellulose ¢(HPMC) ٠ كحول بولي نيل مطعم ببولي (أكسيد إيثيلين) poly(ethylene oxide)-graft-polyvinyl alcohol ¢ بولي قنيل بيروليدينون ¢polyvinylpyrollidone (PVP) وكحول بولي قنيل .polyvinyl alcohol (PVA) في بعض النماذج؛ لا تحتاج طبقة العزل إلى تضمين ملدن. مع ذلك؛ في نماذج أخرى؛ يمكن بشكل إضافي أن تتضمن طبقة العزل ملدن واحد على الأقل لتوفير جودة أفضل للغشاء الرقيق. triethyl يمكن أن يتم استخدام أي نوع مناسب من الملدنات؛ بما في ذلك سيترات تراي إيثيل Yo تتراوح الكمية الكلية polyethylene glycol (PEG). جليكول pli) وبولي citrate (TEC) ov من حوالي © بالوزن7# إلى حوالي Sale (الملدنات ) في الطبقة plasticizer من الملدن بالوزن7. في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون Ye بالوزن# إلى حوالي ٠١ بالوزن7» أي من حوالي
Jost 7٠ الكمية الكلية من الملدن حوالي VO في بعض النماذج المفضلة؛ تتضمن طبقة العزل HPMC في نماذج مفضلة (gal تتضمن طبقة العزل PVA يوجد بشكل معتاد البوليمر اللا أيوني في طبقة العزل في صورة المادة البوليمرية المكونة للغشاء الرقيق الوحيدة. المادة البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها Yo تتضمن بشكل معتاد soll البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها عديد سكاريد؛ بشكل مفضل تحتوي على مجموعة من وحدات هيكسوز. في نموذج مفضل؛ يكون عديد السكاريد عبارة عن عديد سكاريد واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من النشا؛ الأميلوز؛ الأميلو بيكتين amylopectin ؛ الشيتوسان؛ كبريتات الكوندرويتين؛ السيكلو ديكسترين؛ الديكستران؛ اضف
اج \ _ البولولان؛ الكاراجنين؛ السكليروجلوكان؛ الشيتين؛ الكوردولان والليفان. من المفضل كذلك أن يكون عديد السكاريد عبارة عن النشاء أو الأميلوز؛ أو الأميلو بيكتين» وبشكل مفضل أكثر النشا. سيتمكن الشخص الماهر بالمجال من تحديد ما إن كانت مادة البوليمرية العرضة للهجوم من قبل بكتريا قولونية باستخدام تقنيات تتضمن جزءاً من المعرفة العامة الشائعة. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم تعريض كمية محددة سلفاً من مادة محددة لاختبار يتضمن إنزيم من بكتريا موجودة في القولون ويمكن أن يتم قياس التغير في وزن المادة بمرور الزمن. يكون عديد السكاريد بشكل مفضل عبارة عن نشا. يتم في العادة استخراج أنواع النشا من المصادر الطبيعية Jie الحبوب ؛ حبوب البقول والدرنات ٠. تعد Tale النشويات المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي من أنواع النشويات ذات الفئة الغذائية وتتضمن نشا أرز؛ نشا قمح؛ نشا ذرة (أو ٠ الذرة)؛ نشا البازلاء؛ ذرة البطاطس؛ نشا البطاطا؛ ذرة التابيوكا؛ نشا سورغم؛ نشا الساجو؛ ونشا أصل الجذر. يتم تمثيل استخدام نشا الذرة أدناه. يعد النشا بشكل معتاد خليطاً من اثنين من مركبات عديد السكاريد المختلفة؛ أي الأميلوز والأميلو بيكتين. يمكن أن تكون لأنواع النشا المختلفة نسب مختلفة من نوعي عديد السكاريد المذكورين. تتراوح من أنواع نشا الذرة الأكثر طبيعية (الغير معدل) من حوالي Yoo بالوزن7 إلى حوالي ٠١ Vo بالوزن7 من الأميلوز مع أن يكون الباقي متكون بشكل كبير على الأقل من الأميلو بيكتين. تكون أنواع النشا المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي متضمنة بشكل معتاد ١,١ بالوزن7 على الأقل» أي TY على الأقل أو 775 على (JAY) بشكل مفضل YO بالوزن7؛ من الأميلوز. تعد أنواع النشا 'مرتفعة الأميلوز ”© أيء أنواع النشا التي بها Yo بالوزن7 من الأميلوز؛ مناسبة. يمكن أن تحتوي أنواع النشا المناسبة تحديداً من حوالي 00 بالوزن7 إلى حوالي Lely Vo أي؛ ٠ حوالي Te بالوزن7 أو حوالي 7١ بالوزن7 من الأميلوز. تحديداً؛ تعد كذلك أنواع النشا التي بها من حوالي ٠٠ بالوزن7 إلى حوالي ٠١ بالوزن7 من الأميلوز؛ مناسبة كذلك. يمكن أن تتضمن أنواع النشا المناسبة للاختراع الحالي حتى 7٠٠0 من الأميلو بيكتين» بشكل معتاد أكبر من حوالي ١,١ بالوزن7 إلى حوالي 44,9 بالوزن7 من الأميلو بيكتين. تعد كذلك أنواع ALE La) الأميلوز» أي؛ أنواع النشا التي بها ما لا يزيد عن ٠٠ بالوزن7 من الأميلوز و١5 CRRA
-؟١- بالوزن7 على الأقل من الأميلو بيكتين؛ أي حتى Yo بالوزن7 من الأميلو بيكتين وحتى مقدار 14 بالوزن7 من الأميلو بيكتين؛ مناسبة. يمكن أن يكون النشاء على سبيل المثال؛ نشا ذرة شمعية غير معدلة. يتضمن ذلك Bale حوالي 7٠٠١ من الأميلو بيكتين. يمكن أن تتضمن أنواع النشا المفضلة ما لا يزيد عن ٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين. وكما هو © مشار إليه del تعد أنواع النشا مناسبة بشكل محدد أنواع النشا 'مرتفعة الأميلوز " والتي بها من حوالي Yo بالوزن7 إلى حوالي © بالوزن من الأميلو بيكتين؛ أي؛ حوالي Te بالوزن7 أو حوالي ٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين. تحديداً؛ تعد أنواع النشا التي بها حوالي 5٠ بالوزن7 إلى حوالي ٠ بالوزن7 من الأميلو بيكتين مناسبة كذلك. يستطيع الشخص الماهر بالمجال تحديد النسب النسبية من الأميلوز والأميلو بيكتين في أي نشا Ve محدد. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتم استخدام الفحص المجهري بالأشعة تحت الحمراء القريبة spectroscopy (”1ل1") near-infrared لتحديد محتوى الأميلوز والأميلو بيكتين من النشا باستخدام منحنيات المعايرة التي تم الحصول عليها بواسطة NIR باستخدام خلائط تم إنتاجها معملياً بكميات معلومة من هذين المكونين. كذلك؛ يمكن أن يتم التحلل المائي للنشا إلى الجلوكوز باستخدام أميلوكليكوزيداز ©00051085ا8017109. تسببت سلسلة من تفاعلات إدخال الفوسفوريل phosphorylation ٠ والأكسدة المحفزة oxidation catalysed بالإنزيمات في تكوين فوسفات داي نيكلوتيد أدنين نيكوتيناميد مختزل nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (“NADPH”) تعد كمية NADPH المتكونة متكافئة العناصر مع محتوى الجلوكوز الأصلي. تعد أطقم الاختبار المناسبة لهذا الإجراء متاحة (أي Germany (R-Biopharm GmbH (. تنطوي طريقة أخرى يمكن استخدامها على تعريض التغليف للاهتضام بواسطة الإنزيمات البكتيرية؛ ٠٠ أيء ©-أميلاز 856لا80- a « لإنتاج أحماض دهنية قصيرة السلسلة short chain fatty acids (“SCFA”) والتي يمكن تحديدها كمياً بكروماتوجراف الغاز-السائل باستخدام عمود المعايرة. تتضمن أنواع النشا الأميلوز في صورته الزجاجية على الرغم من أن الأميلوز في صورته غير المتبلرة يمكن كذلك استخدامه فيما يتصل بالاختراع الحالي.
تعد أنواع النشا المفضلة عبارة عن أنواع نشا "جاهزةٍ للاستخدام” oof أنواع نشا لا تتطلب معالجة
قبل الاستخدام في سياق الاختراع الحالي. تتضمن أمثلة أنواع النشا 'مرتفعة الأميلوز” المناسبة
تحديداً (VIS) Eurylon™ 6 ) Germany «National Starch) Hylon™ VII أو أميلو
03003 )؛ أو أميلو جل France « Lestrem (Roquette) N-400 أو أميلو NI-460
USA ¢ Minneapolis (Cargill) © ) والتي تعد جميعها أمثلة على نشا الذرة المحتوي على ما
مقداره حوالي ٠٠ بالوزن7 إلى حوالي Yo بالوزن7 من الأميلوز.
المادة البوليمرية القابلة للذوبان (الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني
يتضمن الاختراع الحالي استخدام المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على
الرقم الهيدروجيني التي تذوب بأسلوب معتمد على الرقم الهيدروجيني. تعد المادة الثانية عبارة عن ٠ - بوليمر مكون للغشاء الرقيق حساسة للرقم الهيدروجيني؛ أي؛ لها 'قيمة رقم هيدروجيني حدية” تكون
عبار عن الرقم الهيدروجيني الذي يقل عن القيمة التي تجعلها غير ALE للذوبان في وسط مائي
ie أو أعلى من التي تجعلها ALE للذوبان في وسط مائي. بالتالي؛ يبدا الرقم الهيدروجيني للوسط
المحيط ذوبان المادة البوليمرية الثانية ولا ينوب أي (أو بشكل أساسي أي) من المادة البوليمرية
الثانية في أدنى من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني. بمجرد وصول الرقم الهيدروجيني للوسط ١٠ المحيط (أو يتخطى) القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني؛ تصبح المادة البوليمرية الثانية قابلة للذوبان.
طوال المواصفة؛ يتم استخدام مصطلح "غير قابل OL ليشير إلى ١ جم من مادة بوليمرية
تتطلب ما يزيد عن Je Yeon من مذيب أو 'وسط محيط" للذوبان عند رقم هيدروجيني AREY
بالإضافة إلى ذلك؛ يتم استخدام مصطلح "قابل للذوبان" ليشير إلى ١ جم من Bale بوليمرية تتطلب
ما يقل عن J, (Je ٠١٠ مفضل أقل من 556068 J, (Je مفضل أكثر ما يقل عن Ja ٠١ Yo 3 وبالشكل Psy تفضيلاً ما يقل عن Je Yeo أو Je Yo من مذيب أو land محيط"
للذوبان عند رقم هيدروجيني محدد.
يعني المخترعون بمصطلح 'وسط المحيط" » سائل معدي وسائل معوي؛ أو محلول ماني مصمم
لإعادة تكوين سائل معدي أو سائل معوي في المعمل.
اضف
-١م- يتراوح الرقم الهيدروجيني المعتاد للعصارة المعدية في مدى رقم هيدروجيني من ١ إلى 7. تعد المادة البوليمرية الثانية غير ALE للذوبان عند قيمة أقل من الرقم الهيدروجيني © وقابلة للذوبان عند حوالي الرقم الهيدروجيني © أو أعلى؛ وء بالتالي؛ تعد Sale غير ALE للذوبان في العصارة المعدية. يمكن أن تتم الإشارة إلى هذه المادة في صورة مادة مقاومة للمعدة أو مادة 'معوية". يكون للمادة البوليمرية الثانية قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي © أو أعلى؛ أي؛ رقم هيدروجيني حوالي 5,5 أو (ef بشكل مفضل رقم هيدروجيني حوالي + أو أعلى وبشكل مفضل أكثر رقم هيدروجيني حوالي 5 أو أعلى. يكون للمادة البوليمرية الثانية Sale قيمة رقم هيدروجيني حدية لا تزيد عن حوالي oh أي؛ رقم هيدروجيني لا يزيد عن حوالي ١,5 وبشكل مفضل لا يزيد عن حوالي ",ا. بشكل مفضل؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية قيمة رقم هيدروجيني حدية في مدى من رقم
ASC AY هيدروجيني يوجد في المائع المعوي. يمكن أن يتنوع الرقم الهيدروجيني من شخص ٠ ومن ode الأشخاص السليمين يتراوح بشكل عام من رقم هيدروجيني حوالي © إلى 7 في الأثنى القولون. AA إلى ١ اللفائف؛ ومن حوالي AA إلى ١ إلى / في الصائم؛ ومن حوالي ١ حوالي بالنسبة للنماذج التي تستهدف الإطلاق الأولي بالأمعاء الدقيقة؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية بشكل مفضل قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 00,0 وبشكل مفضل أكثر لها قيمة رقم هيدروجيني حدية ٠ حوالي LT بالنسبة للنماذج التي تستهدف الإطلاق الأولي بالقولون؛ يكون للمادة البوليمرية الثانية بشكل مفضل قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 7,0 وبشكل مفضل أكثر لها قيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 7. يمكن أن يتم تحديد القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني والذي تصبح عنده المادة قابلة للذوبان بتقنية معايرة بسيطة يمكن أن تمثل جزءاً من المعرفة العامة الشائعة للشخص الماهر بالمجال. ٠ تتمثل المادة البوليمرية الثانية بشكل معتاد من مادة بوليمرية مكونة لغشاء رقيق مثل بوليمر بولي ميث أكريلات؛ بوليمر سيليولوزي أو بوليمر أساسه بولي قنيل. تشتمل أمثلة البوليمرات السيليولوزية المناسبة تشتمل أمثلة لبوليمرات مناسبة لحمض عديد الكربوكسيل على سيليولوز أسيتات فثالات ¢cellulose acetate phthalate (CAP) سيليولوز أسيتات تراي ميليتات cellulose cacetate trimellitate (CAT) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات وهيدروكسي بروبيل CRRA
-١4- hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات تتضمن أمثلة البوليمرات التي أساسها بولي نيل أسيتات بولي قنيل فثالات .))101/0-5. .polyvinyl acetate phthalate (PVAP) أي؛ مادة بوليمرية anionic sl يفضل أن تكون المادة الثانية عبارة عن مادة بوليمرية للتأين في وسط مائي لتكوين أنيونات (انظر أدناه)؛ وبشكل ALE تحتوي على مجموعات غير © مفضل أكثر بوليمر مشترك من حمض (ميث) أكريليك وإستر 61-4 ألكيل لحمض (ميث) على سبيل المثال؛ بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك واستر ميثيل لحمض ميث cil أكريليك. يعد هذا البوليمر معروف على أنه بوليمر مشترك من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل الأمثلة المناسبة من البوليمرات المشتركة المذكورة في مركبات بولي Sale Jian ميث أكريلات). .ميث أكريلات أنيونية وليست دائمة الإطلاق. تحدد نسبة مجموعات حمض الكربوكسيل إلى في هذه البوليمرات المشتركة الرقم )" ester fu) حمض: ld) ميثيل ful مجموعات الهيدروجيني الذي يكون فيه البوليمر المشترك قابلاً للذوبان. يمكن أن تتراوح نسبة الحمض: .7 :١ أوء بشكل مفضل؛ حوالي ١ :١ أي؛ حوالي oF :١ إلى حوالي ١ الإستر من حوالي ؟: للبوليمرات الأنيونية المشتركة المفضلة من حوالي ("MW") ما يتراوح الوزن الجزيئي sale ١35,000 جم/مول أو حوالي ١75,00٠ إلى 150.000 جم/مول ويفضل حوالي ١.806 5 جم/مول. المفضلة من بولي (حمض ميث anionic co—polymers يكون للبوليمرات المشتركة الأنيونية جم/مول. تعد الأمثلة المناسبة من ١5,٠000 أكريليك/ ميثيل ميث أكريلات) وزن جزيئي حوالي وقيمة ١ :١ تلك البوليمرات هي تلك ذات النسبة من الحمض إلى الإستر التي تكون من حوالي وقيمة رقم 7 :١ رقم هيدروجيني حدية حوالي 01 أو لها نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي ٠ .7 هيدروجيني حدية حوالي يتم بيع مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث ١ :١ جم/مول؛ نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي ١5,00١ أكريلات) له وزن جزيئي حوالي يعد هذا البوليمر (Eudragit® 1 وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 76 تحت العلامة التجارية اضف
=« \ _ abe في صورة مسحوق )100 ا (Eudragit® أو في صورة محلول عضوي (717,5) .(Eudragit® L 12.5) يتم بيع مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث أكريلات) له وزن Sasa حوالي ١5,٠0٠0 جم/مول؛ نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي ١ :١ © وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي ١ تحث العلامة التجارية 5 (Eudragit® يعد هذا البوليمر متاحاً في صورةٍ مسحوق )100 5 (Eudragit® أو في صورة محلول عضوي (717,5) .(Eudragit® 5 12.5) يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك وايثيل أكريلات. يكون للبوليمرات المشتركة من بولي (حمض ميث أكريليك/ إيثيل أكريلات) المفضلة وزن ١١ جزيني من حوالي بر ا د ا 7 إلى حوالي وف ف« Yo جم/مولء؛ أي؛ حوالي ١١١ 7 جم/مول. يكون للأمثلة المناسبة من البوليمرات المشتركة المذكورة نسبة من الحمض إلى الإستر حوالي :١ ١ وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 0,0 يعد مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (حمض ميث أكريليك/ إيثيل أكريلات) متاحاً في صورة مسحوق ويباع تحت العلامة التجارية 100-55 Eudragit® L أو ٠ في صورة مشتت Sle (770) ومباع تحت العلامة التجارية 0-55 30 ا Eudragit® يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن بوليمر مشترك من ميثيل أكريلات؛ ميثيل ميث أكريلات وحمض ميث أكريليك. يكون للبوليمرات المشتركة الأنيونية المفضلة من بولي (ميثيل أكريلات/ ميثيل ميث أكريلات/,حمض ميث أكريليك) وزن جزيئي من حوالي 7200055 إلى حوالي ١١٠١٠ جم/مول أي حوالي يي جم/مول ٠ يكون للأمثلة المناسبة للبوليمرات المشتركة ٠ المذكورة نسبة ميثيل أكريلات: ميثيل ميث أكريلات: حمض ميث أكريليك حوالي 7: ؟: ١ بما يوفر نسبة من حمض:الإستر حوالي ٠١ :١ وقيمة رقم هيدروجيني حدية حوالي 7. يعد مثال محدد من بوليمر مشترك أنيوني مناسب من بولي (ميثيل أكريلات/ ميثيل ميث أكريلات/ إيثيل أكريلات) في صورة مشتت Sle (0 77) ويتم بيعه تحت العلامة التجارية Eudragit® FS 30D oy YA
_— \ \ _ يتم تصنيع البوليمرات المشتركة من Eudragit® و/أو توزيعه براسطة «Evonik GmbH دارمشتاد» ألمانيا. يمكن أن يتم استخد a خلائط من مواد بوليمرية مكونة لغشا ¢ )38( حسب الحاجة. على سبيل (Jal يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن مزيج من بوليمرين مختلفين على الأقل © لهما قيمة حدية من رقم هيدروجيني حوالي © وأعلى. بشكل مفضل؛ تعد البوليمرات في المزيج مختلفة عن بوليمرات بولي ميث أكريلات. في النماذج حيث تكون المادة البوليمرية الثانية عبارة عن مزيج من بوليمرين مختلفين على الأقل لهما قيمة حدية من رقم هيدروجيني حوالي * أو أعلى؛ يمكن أن توجد البوليمرات في المزيج بنسبة وزن بوليمر تتراوح من حوالي :١ 19 إلى حوالي 9 3 أي من حوالي Gv :٠ إلى حوالي ١6 أو من حوالي : Yo إلى حوالي دا: «Yo Yo أو من حوالي 6 Te إلى حوالي مي قي على سبيل المثال حوالي 0 LO يتضمن مثال على خليط مناسب Jans أي؛ خليط بنسبة ١ :١ من Eudragit® L و Eudragit® 5 سيتضمن مثال Al مزيج؛ أي؛ مزيج بنسبة 100 «On من 5 Eudragit و .Eudragit FS ولتجنب الشك؛ يتم في هذا الطلب استخدام مصطلحي "خليط" و"مزيج” في سياق خلائط أو أشكال VO مزيج البوليمرات المشكلة للمادة البوليمرية الثانية؛ بشكل متبادل. مع ذلك يفضل استخدام مادة بوليمر مشكلة لغشاء رقيق محددة؛ أي بوليمر مشترك من بولي (حمض ميث أكريليك/ ميثيل ميث أكريلات)؛ بمفرده. يفضل بشكل خاص استخدام Eudragit® 5 بمفرده في صورة المادة البوليمرية الثانية لصيغ الإطلاق القولونية. الطبقة الخارجية BY بعض النماذج المفضلة؛ توجد المادة (المواد) البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني في الطبقة الخارجية في صورة مادة (مواد) بوليمرية مشكلة لغشاء رقيق. في نماذج مفضلة (gal توجد المادة (المواد) البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني في الطبقة الخارجية في مزيج مع المادة (المواد) البوليمرية (أو الأولى) التي يمكن اهتضامها والتي تعد عرضة للهجوم بالبكتريا القولونية.
دل في النماذج حيث تتضمن الطبقة الخارجية خليطاً من المواد البوليمرية الأولى والثائية؛ والتي تعد نسبة المادة البوليمرية الأولى إلى المادة البوليمرية الثانية متراوحة Sale من حوالي :١ 949 على :٠١ ol (J) 90 على الأقل وبشكل مفضل Vo io على الأقل. لا تزيد النسبة fale عن اا )¢ أي؛ لا تزيد عن 75: YO وبشكل مفضل لا تزيد عن V0 15. في بعض النماذج 0 المفضلة؛ تتراوح النسبة من :٠١ 560 إلى 75: Yo أي من :٠١ 9560 إلى Te 56 وبشكل مفضل من ©7: 75 إلى 60: 560. في بعض النماذج المفضلة تحديداً تتراوح النسبة من 110 Ao إلى ive 15 أي؛ من ©؟: VO إلى *7: 15 وبشكل مفضل حوالي Zia A.V oT أخرى مفضلة تحديداً؛ تتراوح النسبة من حوالي ste 60 إلى حوالي 60: 560» el حوالي on QO ٠ يعد خليط المادتين البوليمرتين الأولى والثانية متجانس بشكل مفضل إلى حد كبير. اختيارياً» يمكن أن يتم تضمين السواغات التقليدية Jie تلك السواغات المختارة من الملدنات لتكوين الغشاء الرقيق Je) سبيل المثال؛ سيترات تراي Jaleo triethyl citrate Ji) مضادة للالتصاق (مثل مونو ستيارات جليسيريل glyceryl monostearate أو (GMS وحعوامل خافضة للتوتر السطحي501138018015 (مثل بولي سوربات (Av polysorbate بكميات حتى 5١ No بالوزن7 من التركيبة النهائي لمستحضر التغليف الخارجي. يتراوح Sale سمك التغليف الخارجي من اللب 6016 من حوالي ٠١ ميكرومتر إلى حوالي Yoo ميكرومتر. سيعتمد سمك لتغليف محدد؛ مع ذلك؛ على تركيبة التغليف. على سبيل المثال؛ يعد سمك التغليف متناسب بشكل مباشر مع كمية عديد السكاريد في التغليف. بالتالي؛ في النماذج حيث يتضمن التغليف نشا أميلوز مرتفعة و5 Eudragit™ بنسبة حوالي Vo iY يمكن أن ٠ - يتراوح سمك التغليف من حوالي ٠لا ميكرومتر إلى حوالي ١٠١ ميكرومتر؛ وبشكل مفضل من حوالي ٠0 ميكرومتر إلى حوالي ٠١١ ميكرومتر. يتراوح Sale مقدار التغليف للمادة (المواد) البوليمرية في التغليف الخارجي من حوالي ¥ مجم/سم؟ إلى حوالي Taupe ٠١ بشكل مفضل_من حوالي ١ مجم/سم؟ إلى حوالي Tafa A وبالشكل الأكثر تفضيلاً من حوالي ؛ مجم/سم؟ إلى حوالي A مجم/سم؟؛ على أساس الوزن اضف
الوب
الجاف من المادة البوليمرية الإجمالية. تعد هذه القيم مناسبة تحديداً للقلوب التي لها قطر من
حوالي 5 * jie 4-٠١ إلى حوالي Yo مم.
المادة البوليمرية (أو الثالثة) القابلة للذوبان
تتضمن الصيغة وفقاً للاختراع الحالي بشكل إضافي طبقة داخلية واقعة بين طبقة العزل والطبقة
© الخارجية. تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ثالثة يمكن ألا تكون قابلة للذوبان في السائل
المعدي وقابل للذوبان في المائع المعوي؛ لكن بشكل مفضل يكون قابل للذوبان في كل من السائل
المعدي والسائل المعوي (المُشار إليه في هذا الطلب باسم السائل المعدي المعوي).
ويعني المخترعون بمصطلح "السائل المعدي"؛ السائل المائي في معدة ثديي؛ تحديداً بشري. يحتوي
JL على ما يصل إلى حوالي 6,١ ع من حمض الهيدروكلوريك وكميات كبيرة من كلوريد ٠ البوتاسيوم وكلوريد الصوديوم؛ ويلعب دوراً محورياً في الاهتضام بتنشيط الإنزيمات الهاضمة وتغيير
طبيعة البروتين المهتضم. يتم إنتاج الحمض المعدي بواسطة الخلايا التي تبطن المعدة والخلايا
الأخرى التي تنتج البيكربونات lly تعمل كمادة منظمة لحماية السائل المعدي من أن يصبح
حمضي للغاية.
ويعني المخترعون بمصطلح "السائل المعوي" السائل في تجويف الأمعاء لثديي؛ تحديداً بشري. Vo يعد السائل المعوي عبارة عن سائل مائي أصفر باهت يتم إفرازه من الغدد المبطنة لجدران الأمعاء.
يتضمن السائل المعوي السائل الموجود في الأمعاء الدقيقة؛ أي المائع الموجود في الاثنا عشر (أو
BW الإثنى عشر ")؛ السائل الموجود في الصنَائِمِ (أو "السائل الصائمي") ومائع موجود في
اللفائف BL) لفائفي")؛ وسائل موجود في الأمعاء الغليظة؛ أي؛ BL قولوني".
يمكن للشخص الماهر بسهولة تحديد ما إن كان البوليمر قابل للذوبان في BL المعدي؛ و/أو ٠ السائل المعوي. في حال كان عبارة عن بوليمر قابل للذوبان في الماء (أو محلول (Sle أي؛
محلول منظم) عند رقم هيدروجيني يتراوح من ١ إلى ؛ من ثم فإن البوليمر سيكون بشكل معتاد
قابل للذوبان في سائل معدي. بشكل مماثل في حال كان البوليمر قابل للذوبان في الماء (أو
محلول مائي؛ أي محلول منظم) عند رقم هيدروجيني يتزاوح من © إلى 8؛ من ثم فإن البوليمر
سيكون بشكل معتاد قابل للذوبان في BL المعوي. بشكل بديل؛ تعد تركيبات Bll المعدي
CRRA
و والسائل المعوي معروفة ويمكن أن تتم مضاعفتها في المعمل. في حال كان البوليمر قابل للذوبان في سائل معدي صناعي أو سائل معوي صناعي في المعمل؛ من ثم فإن سيكون بشكل معتاد قابل للذوبان في السائل المعدي أو السائل المعوي على التوالي في الجسم الحي. تعد أي من البوليمرات المشكلة للغشاء الرقيق القابلة للذوبان في الماء مقبولة are Llp مناسبة © للاستخدام في صورة المادة البوليمرية الثالثة. يمكن أن تعتمد قابلية الذوبان للبوليمرات القابلة للذوبان في الماء على الرقم الهيدروجيني؛ أي؛ يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حساس تجاه الرقم الهيدروجيني وله قيمة حدية للرقم الهيدروجيني. في هذه النماذج؛ تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني المادة البوليمرية الثالثة أقل من؛ بشكل معتاد ٠,5 على الأقل من وحدات الرقم الهيدروجيني وبشكل مفضل تتراوح من ١,5 إلى 7,5 من وحدات الرقم الهيدروجيني ٠ أقل منء القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني المادة البوليمرية الثانية. تتراوح fale القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني المادة البوليمرية الثالثة من حوالي ©,؛ إلى حوالي No يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثالثة قابلة للذوبان في سائل واحد على الأقل مختار من السائل المعدي؛ سائل الإثنى de سائل dla وسائل لفائفي. مع ذلك؛ في نماذج مفضلة؛ لا تعتمد قابلية ذوبان المادة البوليمرية الثالثة في الماء على الرقم الهيدروجيني؛ على الأقل ليس في مدى Yo الرقم الهيدروجيني الموجود في الأمعاء. في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية الثالثة ALE للذوبان في سائل عند أي نقطة في المعدة والأمعاء؛ أي؛ في السائل الخاص بالمعدة والأمعاء. تحتوي بشكل مفضل بوليمرات مناسبة للاستخدام في صورةٌ المادة البوليمرية الثالثة مجموعات قابلة للتأين في وسط مائي لتكوين أنيونات. تعد هذه البوليمرات معروفة في المجال باسم بوليمرات 'أنيونية”. تتضمن البوليمرات الأنيونية المناسبة بوليمرات حمض بولي كربوكسيلي؛ أي؛ بوليمرات ٠ أو بوليمرات مشتركة تحتوي على مجموعة من المجموعات الوظيفية للحمض الكربوكسيلي التي تعد قابلة للتأين في وسط مائي مثل السائل المعوي؛ لتكوين أنيونات كربوكسيلات. في النماذج التي تكون فيها المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل؛ يفضل أن تكون المادة البوليمرية الثالثة متعادلة جزئيا على الأقل؛ بمعنى أكثر تحديدا بحيث أن جزء على الأقل؛ على سبيل المثال 7٠١0 على (JH) يفضل 775 على (JAY) والأكثر تفضيلا CARA
د" ٠ على الأقل؛ والأكثر تفضيلا 7490 على الأقل؛ من مجموعات حمض الكربوكسيل تكون في صورة أنيونات كربوكسيلات. في نماذج مفضلة بشكل خاص؛ فإن كل مجموعات حمض الكربوكسيلي في sald) البوليمرية الثالثة تكون في صورة أنيونات كربوكسيلات. يُشار إلى تلك البوليمرات هنا باسم "المتعادلة كليا" أو "المتعادلة بالكامل”. © في نماذج مفضلة؛ ترتكز_المواد_البوليمرية الثانية والثالثة على نفس بوليمر حمض عديد الكربوكسيل بحيث أن المادة البوليمرية الثالثة تكون ذات درجة أعلى من التعادل من المادة البوليمرية الثانية. على سبيل المثال؛ لبوليمر حمض عديد كربوكسيل معين؛ يمكن أن لا تكون المادة البوليمرية الثانية في صورة متعادلة بينما تكون المادة البوليمرية الثالثة في صورة متعادلة جزئيا أو كليا. كبديل لذلك؛ يمكن أن تكون المادة البوليمرية الثانية في صورة متعادلة جزئيا؛ مع ٠ كون المادة البوليمرية الثالثة في صورة متعادلة جزئيا أيضا (برغم أنها تكون متعادلة جزئيا إلى حد أكبر) أو في صورة متعادلة كليا. تشتمل أمثلة لبوليمرات مناسبة لحمض عديد الكربوكسيل على سيليولوز أسيتات فثالات (CAP أسيتات بولي نيل فثالات PVAP هيدروكسي_بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات HPMCP هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات (HPMC-AS سيليولوز أسيتات تراي ١ _ميليتات (CAT صمغ (ll مركبات ألجينات؛ وشيلاك. ولكن؛ يفضل أن يتم اختيار بوليمر حمض عديد الكربوكسيل من بوليمرات مشتركة من حمض (ميث) أكريليك وألكيل حمض (ميثل) أكريليك؛ على سبيل المثال؛ إستر 61-4 ألكيل ويفضل بشكل خاص بوليمر مشترك من حمض ميث أكريليك واستر ميثيل لحمض ميث أكريليك. ويُعرف مثل هذا البوليمر باسم البوليمر المشترك من حمض بولي (ميث أكريليك/ميثيل ميث أكريلات) أو 'بولي ميث أكريلات”. إن نسبة مجموعات ٠ حمض الكربوكسيلي إلى مجموعات إستر ميثيل dd’) الحمض: الإستر") في البوليمرات المشتركة هذه تحدد الرقم الهيدروجيني الذي يكون عنده البوليمر المشترك قابلا للذوبان. يمكن أن تتراوح نسبة الحمض إلى الإستر من حوالي ؟: ١ إلى حوالي oF :١ على سبيل المثال حوالي ١ :١ أو يفضل حوالي :١ 7. عادة ما يتراوح الوزن الجزيئي MW للبوليمرات الأنيونية المشتركة المفضلة من حوالي ١٠١00٠0 إلى Youve ويفضل حوالي ١76,000 أو حوالي AY, vv CRRA
_ أ \ _ لقد تمت مناقشة البوليمرات المشتركة المفضلة للمادة البوليمرية الثالثة بالتفصيل في القسم المبين أعلاه المرتبط بالمادة البوليمرية الثانية ويتضمن L ©1و500:8؛ رو5 Eudragit®
Eudragit® قاوقون؛ و100-55ا L30D-55 ; «Eudragit® FS 30 D يمكن استخدام البوليمرات التمثيلية في صورة المادة بالوليمرية الثالثة في صورة غير متعادلة (بشرط © أن تكون القيمة الحدية BU الهيدروجيني للبوليمر أقل من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية (Aull انظر أعلاه) أو يمكن استخدامها في صورة متعادلة جزئيا على الأقل ويفضل كليا. إن البوليمرات المتعادلة جزئيا المناسبة للاستخدام في صورة المادة البوليمرية AED وطرق إنتاجهاء معروفة في المجال؛ على سبيل المثال من البراءة الأمريكية رقم ٠٠٠١8/١7٠05487 ايه أ والطلب الدولي رقم 6 Yeo A ايه. في نماذج مفضلة؛ تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل جزئيا على الأقل ويفضل كليا لحمض (ميث) أكريليك واستر 61-4 ألكيل لحمض (ميث) أكريليك. في نماذج مفضلة بشكل (ald فإن المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل LIS أو حمض (ميث) أكريليك واستر ميثيل لحمض (ميث) «ll Sl وخاصة 5 Eudragit®
ALE قادرة على تكوين غلاف وهي LK المتعادلة Eudragit® 5 sale _لقد لاحظ المخترعون أن ١ للذوبان بشكل عملي وكامل في الماء بشكل مستقل عن مدى الرقم الهيدروجيني الموجود في يفضل A رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي © إلى حوالي JB الأمعاء على الأقل؛ على سبيل في صورة المادة البوليمرية الثالثة في LI المتعادلة Eudragit® 5 sale بشكل خاص استخدام الاختراع الحالي. ٠ تشتمل البوليمرات الأخرى المناسبة للاستخدام في صورة sald) البوليمرية الثالثة على بوليمرات غير أيونية مقبولة دوائيا؛ بمعنى أكثر تحديدا بوليمرات مقبولة دوائيا لا تتأين في وسط مائي. في هذه oz dail تشتمل الطبقة الداخلية بشكل إضافي على ale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. بشكل محدد؛ تشتمل الطبقة الداخلية لهذه النماذج بشكل مفضل على قاعدة CARN
ا"
وبشكل اختياري على عامل منظم. في نماذج مفضلة؛ تشتمل الطبقة الداخلية على كل من عامل منظم وقاعدة. ويتم أدناه مناقشة أمثلة مناسبة على عوامل منظمة وقواعد.
تشتمل أمثلة للبوليمرات غير الأيونية المناسبة على ميثيل سيليولوز (MC) هيدروكسي بروبيل سيليولوز (HPC) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز (0/ا110)؛_كحول بولي قنيل مطعم
ببولي (أكسيد إيثيلين)؛ بولي قنيل بيروليدينون (PVP) وكحول بولي (PVA) Us
يمكن استخدام خلائط من مواد بوليمرية مكونة لغلاف حسب اللزوم. يمكن أن تكون المكونات البوليمرية في مثل تلك الخلائط عبارة عن بوليمرات أنيونية؛ بوليمرات غير أيونية أو خليط من بوليمرات أنيونية وغير أيونية. سيشتمل مثال لخليط مناسب على خليط على سبيل المثال خليط من ٠:1 من ا Eudragit® و5 (Eudragit® وخليط على سبيل JE خليط من 6١ :١ من
Eudragit® 5 ٠ و0/ا10. ولكن يفضل استخدام مادة بوليمرية معينة مكونة لغلاف chad على سبيل المثال بوليمر مشترك من حمض بولي (ميث أكريليك)/ميثيل ميث أكريلات ىر Eudragit® 5 بشكل معين. القاعدة في نماذج مفضلة؛ تشتمل الطبقة الداخلية على قاعدة واحدة على الأقل. إن الغرض من القاعدة
0 هو توفير بيئة ألكالين على الجانب السفلي من الطبقة الخارجية بمجرد أن 05 سوائل الأمعاء في التغلغل إلى المادة الخارجية. وبدون التقيد بأي نظرية معينة؛ يعتقد المخترعون أن بيئة الألكالين تسهل انحلال الطبقة الخارجية وبالتالي تفتيت الطبقة الخارجية بمجرد أن يكون الرقم الهيدروجيني لبيئة الألكالين أعلى من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية الثانية؛ وبالتالي تسريع انلاق العقار من الصيغة.
٠ - بشكل محدد؛ يمكن استخدام أي قاعدة مقبولة دوائيا. إن القاعدة عبارة عن أي مركب غير بوليمري La وتشتمل القواعد المناسبة على قواعد غير عضوية مثل هيدروكسيد صوديوم sodium 6 ؛ هيدروكسيد بوتاسيوم «potassium hydroxide وهيدروكسيد أمونيوم ammonium hydroxide « وقواعد عضوية مثل تراي إيثانول أمين triethanolamine « بيكربونات الصوديوم sodium bicarbonate ؛ كربونات البوتأسيوم potassium carbonate
اضف
A —_ \ _ ٠» فوسفات ثلاثي الصوديوم trisodium phosphate ؛ سيترات تراي صوديوم trisodium 158؛ أو مركبات Ashe physiologically cud فسيولوجيا die تراي إيثيل أمين triethylamine ويفضل قواعد هيدروكسيد hydroxide بصفة عامة وهيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide بصفة خاصة. © في نماذج تكون فيها المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل المتعادل
(LIS عادة ما تكون القاعدة الموجودة في الطبقة الداخلية عبارة عن القاعدة التي استُخدمت لمعادلة البوليمر وتعديل الرقم الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي إلى رقم هيدروجيني من حوالي 5,5 إلى حوالي ٠١ مثل حوالي 7,9 إلى حوالي ٠١ (انظر أدناه). في النماذج التي تكون sald) led البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ فغن المادة
٠ الداخلية عادة ما تتكون من قاعدة؛ أو أكثر نمطيا توليفة من قاعدة وعامل منظم. إن كمية القاعدة الموجودة في الطبقة الداخلية ستعتمد على الأقل جزئيا على الرقم الهيدروجيني النهائي لمستحضر الغلاف الداخلي قبل تغليف دفعة معينة من القلوب الأساسية؛ عدد القلوب الأساسية المراد تغطيتها في الدفعة؛ كمية مستحضر الغلاف الداخلي المستخدّم في عملية تغليف الدفعة؛ وكفاءة عملية التغليف من حيث كمية مستحضر الغلاف المبدد.
Vo العامل المنظم يفضل أن يشتمل الغلاف الداخلي على عامل منظم واحد على الأقل. إن الغرض من العامل المنظم هو توفير أو زيادة الرقم الهيدروجيني/قدرة العامل المنظم على الجانب السفلي من الطبقة الخارجية بمجرد أن تبدأ سوائل الأمعاء من التغلغل في الطبقة الخارجية. بدون التقيد بأي نظرية؛ يعتقد المخترعون بأن العامل المنظم يزيد من قدرة التنظيم في الطبقة الداخلية المذيبة ويساعد في
٠ تين وانحلال البوليمر (البوليمرات) في الطبقة الخارجية. يُعتقد أنه؛ بالنسبة لرقم هيدروجيني معين؛ كلما ارتفعت قدرة العامل المنظم؛ زادت سرعة معدل انحلال البوليمر. في النماذج التي يكون هناك قاعدة في الطبقة الداخلية؛ يساعد العامل المنظم في الحفاظ على بيئة ألكالين في ظل الطبقة الخارجية بمجرد أن يتغلغل سائل الأمعاء في الطبقة الخارجية.
CRRA
—vq- عن حمض عضوي مثل حمض كربوكسيلي غير بوليمري Ble يمكن أن يكون العامل المنظم إلى » ذرات كربون. ١ يفضل من OF إلى ١ مقبول صيدلانياء مثل حمض كربوكسيلي به من ايه ٠٠07/178646 ويتم الكشف عن أحماض كربوكسيلية مناسبة في طلب البراءة الدولي رقم إن حمض السيتريك عبارة عن مثال لحمض كربوكسيلي. يمكن استخدام الأحماض الكربوكسيلية في صورة ملح كربوكسيلات؛ ويمكن أيضا استخدام خلائط من أحماض الكربوكسيل وأملاح الكربوكسيلات أو كليهما. alkali يمكن أيضا أن يكون العامل المنظم عبارة عن ملح غير عضوي مثل ملح فلز قلوي ¢ 801000110177 ملح أمونيوم » alkali earth metal salt ملح فلز قلوي أرضي « metal salt بالنسبة لفلزات لأملاح فلزات قابلة للذوبان» يمكن soluble metal salt ملح فلز قابل للذويان ء والموليبدنيوم Zinc الزنك « copper ؛ النحاس iron ؛ الحديد manganese ذكر المنجنيز ٠ ؛ فلوريد chloride يفضل أكثر؛ أن يتم اختيار ملح غير عضوي من كلوريد .molybdenum ¢ nitrate ؛ نيترات phosphate ؛ فوسفات iodide يوديد « bromide بروميد » fluoride وبورات ©50181. & تفضيل مركبات الفوسفات sulphate كبريتات nitrite نيتريت على potassium dihydrogen phosphate مثل ثنائي فوسفات البوتاسيوم phosphates أملاح العامل المنظم العضوية الأخرى والعوامل المنظمة للحمض العضوي نظرا لكمية العامل Vo
A الرقم الهيدروجيني Jie المنظم الأكبر عند الرقم الهيدروجيني لمحلول الغلاف؛ بالوزن إلى 7 0,١ توجد العامل (العوامل) المنظمة عادة في الطبقة الداخلية بكمية تتراوح من حوالي حوالي +75 بالوزن. في نماذج تكون فيها المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن حمض عديد الكربوكسيل المتعادل جزئيا على الأقل؛ عادة ما تكون العامل (العوامل) المنظمة على سبيل cial 7 ٠١ إلى حوالي ١.١ موجودة في الطبقة الداخلية بكمية تتراوح من حوالي ٠ إلى حوالي 2 7 بالوزن؛ ١.١ إلى حوالي ؛ 7 بالوزن» يفضل من حوالي ١.١ المثال من حوالي البوليمرية الثالثة. في نماذج sald) بالوزن؛ء بالنسبة للوزن الجاف من #7 ١ ويفضل أكثر حوالي تكون فيها المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ عادة ما تكون بالوزن؛ 7 7١ بالوزن إل 7 ٠١ العامل (العوامل) المنظمة موجودة بكمية تتراوح من حوالي بالنسبة للوزن الجاف من المادة البوليمرية الثالثة. © اضف
=« اذ الطبقة الداخلية بالإضافة إلى العامل المنظم و/أو القاعدة؛ يمكن للطبقة الداخلية أن تشتمل على سواغات تقليدية للتغليفات البوليمرية؛ Ly في ذلك تلك السواغات التي يتم اختيارها من ملدنات Jie) تراي إيثيل سيترات)؛ عوامل مضادة للالتصاق (GMS Ji) ومواد خافضة للتوتر السطحي Ji) بولي © سوربات (Ar إن سمك الغلاف الداخلي للب core يتراوح نمطيا من حوالي ٠١ ميكرو متر إلى حوالي Yoo ميكرو متر. تشتمل الطبقة الداخلية نمطيا على كمية تغليف بوليمري تتراوح من حوالي ؟ مجم/سم؟ إلى حوالي ٠١ مجم/سم”؛ يفضل من حوالي ١ مجم/سم؟ إلى حوالي Tafa A والأكثر تفضيل من حوالي ¥ مجم/سم؟ إلى حوالي ١ مجم/سم7؛_بالنسبة للوزن الجاف من المادة ٠ البوليمرية GED وبخاص لقلوب بقطر من حوالي oF مم إلى حوالي ٠ ؟ مم. الطبقات الإضافية الاختيارية إن صيغة الاختراع الحالي تشتمل على طبقة غلاف علوية تغلف الطبقة الخارجية. يمكن للصيغة أن تشتمل أيضا على طبقة وسيطة بين الطبقات الخارجية والداخلية؛ بشرط أن الطبقة الوسيطة لا Vo تؤثر عكسيا على خصائص إطلاق الصيغة. ولكن؛ عادة ما يتم توفير الطبقة الخارجية لتلامس الطبقة الداخلية؛ بمعنى القول بأن الطبقة الخارجية عادية ما يتم وضعها مباشرة على الطبقة الداخلية؛ بمعنى أكثر تحديدا عادة ما لا يكون هناك طبقة وسيطة تفصل الطبقتين الداخلية والخارجية. core li ٠ إن "اللب "core عبارة عن الجسم الصلب الذي توضع عليه الطبقة الداخلية. يمكن أن يكون اللب core أي صورة EN مناسبة مثل قرص حبة حبيبة جسيم دقيق؛ كبسولة صلبة أو طرية أو كبسولة دقيقة. في نماذج مفضلة؛ يكون اللب core عبارة عن قرص أو كبسول. CRRA
“yy متوافقا مع الطبقة الداخلية التي تكون core lll هناك استخدام للاختراع في نماذج يكون فيها نمطيا ألكالين أو توفر بيئة ألكالين عند التعرض للرطوبة. ومن المرجح لمثل تلك النماذج أن تشمل
OB محايدا أو يكون عند رقم هيدروجيني محايد. ومع ذلك؛ led core حالات حيث يكون اللب غير core أو المكونات في اللب core الاختراع له استخدام خاص في نماذج يكون فيها اللب led هذه النماذج تشتمل على حالات حيث يكون Jie متافقة مع الطبقة الداخلية. من المرجح أن © الحمضي لن core إن مثل هذا اللب PH أو عند رقم هيدروجيني حمضي lunes core اللب يكون متوافقا مع الطبقة الداخلية للألكاين وطبقة العزل ستتسم بميزةٍ إضافية لمنع التفاعل غير والطبقة الداخلية. core المرغوب فيه بين اللب على عقار (عقاقير). يمكن أن يتم تضمين العقار (العقاقير) في جسم اللب core يشتمل اللب على سبيل المثال ضمن مصفوفة من قرص أو كرية أو ضمن مكونات مغلفة في كبسولة. core ٠ يكون JB على سبيل core كبديل لذلك؛ يمكن أن يكون العقار في غلاف يوضع على اللب السكر على سبيل المثال حيث يكون Jie للأكل dalla عبارة عن مسبحة من مادة COTE اللب "حمضيا" لأن core اللب 0006 في صورة مسبحة لغير باريل أو حبة مسكرة. يمكن أن يكون اللب يشتمل على مجموعة حمضية واحدة على الأقل. core العقار أو أي مكون ضمن اللب من العقار (العقاقير) فقط أو بشكل أكثر نمطية يتكون من العقار core يمكن أن يتكون اللب VO (العقاقير) ومادة سواغ مقبولة صيدلانيا واحدة على الأقل. في هذا الصدد؛ يكون اللب 0078 نمطيا ie مخففة؛ sale عبارة عن قرص أو كرية تتكون من خليط من العقار (العقاقير) مع مادة ملء أو ¢ microcrystalline cellulose أو سيليولوز مثل سيليولوز دقيق البلورات lactose لاكتوز هيدروكسي polyvinylpyrrolidone ("PVP") بولي قنيل بيروليدون JB سبيل Jo رابط» مفتتة 33k thydroxypropyl methylcellulose (HPMC) بروبيل ميثيل سيليولوز Yo croscarmellose sodium كروسكار ميلوز الصوديوم JB سبيل Je ؛ disintegrant
Ji) sodium starch glycolate وجليكولات نشا الصوديوم Ac-Di-SolTM مثل والتلك. يمكن أن magnesium stearate مزلق مثل ستيارات المغنسيوم lf 5¢(Explotab™ عبارة عن ناتج تحبيب يشتمل على بعض هذه المواد على الأقل. core يكون اللب اضف
الا إن القطر الأدنى من كل core lll يبلغ نمطيا حوالي 5-٠١ م على sale (J حوالي 0٠م ويفضل حوالي Yo) م على الأقل. عادة ما يكون أقصى قطر لا يزيد على ٠١ cae نمطيا لا يزيد عن cae YO يفضل أن لا يزيد عن ٠١ مم. في نماذج مفضلة؛ يكون للب 66 قطرا يتراوح من حوالي ١,7 مم إلى حوالي cae Yo ويفضل من حوالي ١.7 مم إلى حوالي 0 4 مم (على سبيل المثال للكريات أو الأقراص المصغرة) أو من حوالي ١5 مم إلى حوالي Yo مم Jo) سبيل المثال لأقراص أو كبسولات معينة). يشير مصطلح "قطر” إلى أكبر aah خطي عبر اللب .core يمكن للصيغة أن تشتمل على مجموعة من القلوب المغلفة لتوفير جرعة مفردة من العقار (العقاقير)؛ بخاصة في نماذج يكون فيها اللب isa’ core على سبيل المثال يكون له قطر أقل ٠ .من © مم. يمكن تفضيل صور الجرعة متعددة الوحدات التي تشتمل على قلوب مغلفة لها قطر أقر من ؟ مم. إن الاختراع الحالي له استخدام في صيغة إطلاق عقار متعدد الأطوار يشتمل على مجموعتين على الأقل من القلوب المغلفة؛. Flo كريات مغلفة؛ في نفس صورة الجرعة؛ على سبيل المثال كبسول؛ حيث يتم تمييز القلوب المغلفة لمجموعة واحدة عن القلوب المغلفة المجموعة الأخرى أو ٠ كل مجموعة أخرى بواسطة الغلاف. يمكن أن تختلف التغليفات من مجموعة إلى أخرى من حيث سمك أو تركيبة الغلاف مثل نسبة و/أو هوية المكونات. ستكون صيغ إطلاق عقار متعددة الطور مناسبة بشكل محدد للذين يعانون من مرض كرون الذي يؤثر في مناطق كثيرة بالأمعاء. يتم تأخير الإطلاق من صيغ وفقا للاختراع الحالي عادة حتى الأمعاء الرفيعة الدنياء عادة lal البعيد على الأقل ويفضل القولون. إن الإطلاق من صيغ معينة يمكن ان يكون مستداما. ومع ذلك ٠ يكون الإطلاق نابضا في صيغ مفضلة. إن الزمن بين التعرض الأولي لحالات مناسبة لإطلاق العقار وبدء إطلاق العقار يعرف باسم "الزمن ued يتوقف الزمن التمهيدي على عدد من العوامل بما في ذلك سمك وتركيبة الغلاف ويمكن أن يتفاوت من مريض إلى الآخر. عادة ما تبدي صيغ الاختراع الحالي زمنا تمهيديا في حالات القولون يبلغ ٠١ دقائق على الأقل. في معظم النماذج, يتراوح الزمن التمهيدي اضف pve ساعات. على سبيل المثال؛ فإن الزمن التمهيدي في الملاط A دقائق إلى حوالي ٠١ من حوالي من Jie دقائق إلى ساعتين ٠١ البرازي عند رقم هيدروجيني 6,8 يمكن أن يتراوح من حوالي * ساعة. إن الإطلاق الكامل للعقار يمكن تحقيق فيما لا يزيد عن ١,5 دقيقة إلى ١0 حوالي ساعات على سبيل المثال لا يزيد عن ؛ ساعات بعد التعرض لهذه الحالات. بالوزن من إطراق العقار في 7٠١ عادة ما يتم تعريف صيغة بأنها مقاومة للمعدة إذا كانت أقل من © بالوزن من 7٠0 وسط حمضي بعد ساعتين. إن صيغ الاختراع الحالي عادة ما تبدي أقل من 71 إطلاق العقار في وسط حمضي ويمكن أن تعتبر مقاومة للمعدة. تبدي الصيغ عادة أقل من بالوزن من إطلاق العقار في وسط حمضي ونمطيا تبدي بشكل كبير عدم إطلاق عقاري في وسط حمضي. عند دمج النشا مع مادة مكونة لغلاف أكريلات لتكوين الطبقة الخارجية من الغلاف للب ©007؛ عادة أقل من 75 من إطلاق العقار يحدث على مدار © ساعات في ظروف تحث المعدة ٠ والأمعاء الرفيعة. مم. يفضل أن تشتمل 75-١١ عبارة عن قرص له قطر يبلغ core في أحد النماذج؛ يكون اللب أو Eurylon™ VII Jie من نشا أميلوز عالية؛ YY Fe الطبقة الخراجية على خليط ويفضل أن تشتمل EudragifTM 5 سبيل المثال dey وبوليمر بولي ميث أكريلات Eurylon™
EudragitTM 5 الطبقة الداخلية على بوليمر بولي ميث أكريلات متعادل كليا على سبيل المثال ١ core يفضل أن يتم تغليف اللب A يوضع في مستحضر غلافي داخلي له رقم هيدروجيني حوالي سم/مجم؟ (بناء على الوزن الجاف من ١ بالطبقة الداخلية إلى سمك من حوالي ؟ إلى حوالي بوليمر بولي ميث أكريلات) لتكوين اللب 0036 مغلف بطبقة داخلية يتم بعد ذلك تغليفه بالطبقة سم/م؟ (بناء على الوزن الجاف من بوليمر بولي ميث A الخارجية بسمك من حوالي ؛ إلى حوالي أكريلات). ٠ الجوانب المختلفة إطلاق عقار في القولون طريقة طبية تحت تعريف واسع للمصطلح. ومع ذلك؛ في le) يمكن غياب علاج ذو بيان محدد؛ يمكن النظر إلى تسريع إطلاق عقار أولي في القولون على أنه تأثير فني غير طبي. بناء على ذلك؛ يتم توفير؛ على سبيل سمة ثانية للاختراع الحالي؛ استخدام غير
يو طبي لطبقة عزل لتسريع إطلاق العقار في أمعاء خاضع للعلاج من صيغة علاج متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي إلى الخاضع للعلاج المذكورء وتشتمل الصيغة المذكورة على ما يلي: core lll يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة تغلف core lll المذكور؛ وغلاف خارجي لتوفير إطلاق للعقار المذكور في الأمعاء؛ حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور طبقة 0 خارجية وطبقة Alaa حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان تعتمد على رقم هيدروجيني حيث يكون لها قيمة حدية لرقم هيدروجيني يبلغ حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على sale بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في سائل الأمعاء أو سائل الجهاز المعدي المعوي؛ وحيث يتم اختيار sald) البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يتم معادلته بشكل جزئي على ٠ الأقل وبوليمر غير أيوني بشرط أن المادة بالوليمرية القابلة للذوبان المذكورة تكون مادة بوليمرية غير Appl حيث تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. وفقا لسمة ثالثة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم طريقة لتسريع إطلاق عقار في قولون خاضع للعلاج من صيغة Jie متأخرة الإطلاق لإعطاء فموي إلى خاضع للعلاج المذكور؛ وتشتمل الصيغة ve المذكورة على ما يلي: اللب core يشتمل على العقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكور؛ حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة Ala حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية قابلة ٠ ا للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي» حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير أيوني؛ بشرط أنه عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة؛ تشتمل الطريقة المذكورة YO على توفير طبقة عزل بين اللب core المذكور والغلاف الخارجي المذكور. CRRA
و وفقا لسمة رابعة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم طريقة تنتج صيغة عقار متأخرةٍ الإطلاق للإعطاء الفموي؛ حيث تقدم الصيغة المذكورة إطلاق متسارع لعقار في أمعاء خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على: توفير اللب core يشتمل على العقار المذكور؛ تغليف اللب core المذكور بطبقة Jie لإنتاج © اللب core مغطى بطبقة عزل؛ وتغليف اللب core المغطى بطبقة العزل المذكورة بغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار Sd) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية ALB للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائثل ٠ المعوي أو السائل المعدي المعوي؛ حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير أيوني» بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة؛ قام المخترعون بتطوير بعض الصيغ الجديدة التي لم يتم الكشف عنها في ١5 المجال All تبين التسريع غير المتوقع لإطلاق عقار أولي بعد التعرض لظروف الرقم الهيدروجيني النمطية في القولون. إن الصيغ قيد الاهتمام تستخدم المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثانية) التي تتوقف على الرقم الهيدروجيني حيث تكون المادة المكونة للغلاف الوحيدة في الطبقة الخارجية. Jul وفقا لسمة خامسة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة عقار متأخرة الإطلاق؛ للإعطاء الفموي؛ لتوصيل عقار إلى أمعاء خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل الصيغة ٠ المذكورة على: اللب core يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار Sd) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على Bale بوليمرية مكونة لغلاف تتكون من sak بوليمرية ALE للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون def ld حدية لرقم © هيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان CRRA
حيث تكون ALE للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي» حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير أيوني» بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة © واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة. عادة ما يتم تسريع إطلاق العقار في القولون من هذه الصيغ طبقا لما وصف أعلاه. بالإضافة إلى ذلك؛ وفقا لسمة سادسة للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي لتوصيل عقار إلى أمعاء خاضع للعقار؛ حيث تشتمل الصيغة المذكورة على: اللب core يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف ٠ خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار OS) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية ALB للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان حيث تكون ALB للذوبان في السائل المعوي أو السائل ard) المعوي؛ حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي VO تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير أيوني» بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على مادة إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من عامل منظم وقاعدة» وحيث يتم تسريع إطلاق العقار المذكور في الأمعاء. طبقا لما وصف أعلاه؛ فإن المخترعون قد اكتشفوا أن استخدام طبقة عزل يحسن أيضا من استقرار ٠ الصيغة خلال التخزين. في هذا الصدد؛ وفقا لسمة سابعة للاختراع الحالي؛ يتم توفير استخدام طبقة عزل لمنع عدم تسريع إطلاق العقار في أمعاء خاضع للعلاج من صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي إلى خاضع للعلاج المذكور بعد (pail) حيث تشتمل الصيغة المذكورة على:
CRRA
الا اللب core يشتمل على العقار المذكور؛ طبقة العزل المذكورة المغلفة للعقار المذكور؛ وغلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار Sd) حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية ALB للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني عند حوالي © أو أعلى؛ 0 وحيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون ALE للذوبان في السائثل المعوي أو السائل المعدي (gral حيث يتم اختيار المادة البوليمرية القابلة للذوبان من المجموعة التي تتكون من بوليمر حمض عديد الكربوكسيل الذي يكون متعادل جزئيا على الأقل؛ وبوليمر غير أيوني» بشرط أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ تشتمل الطبقة الداخلية المذكورة على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من Vo عامل منظم وقاعدة. بالنسبة لصيغ الإطلاق القولونية؛ فإن الزمن التمهيدي 1189 في المختبر في محلول phic 'كريبس" عند رقم هيدروجيني 4 ,/ بعد ساعتين عند HOE تركيزه ١.١ مولار يزداد نمطيا بعد التخزين بما لا يزيد عن 75. وبشكل مطلق؛ فإن الزمن التمهيدي 1189 في المختبر في محلول منظم 'كريبس" عند رقم هيدروجيني ١7,4 بعد ساعتين عند HC تركيزه ١١ مولار يزداد نمطيا بعد ١ التخزين بما لا يزيد عن ٠١ دقائثق ويفضل ٠ دقائق. ينتج التأثير sale بعد التخزين في حاويات بولي إيثيلين عالي الكثافة HDPE مغلقة لمدة شهر واحد على الأقل عند £0 درجة مئوية/ 7975 من RH و/أو بعد التخزين في حاويات HDPE لمدة ¥ أشهر على الأقل عند Yo درجة fide 705 من RH ولهذا دلالة على وجه الخصوص عندما تشتمل طبقة العزل على 100/6. بالإضافة إلى ذلك أو كبديل dl) يفضل أن تشتمل الطبقة ٠ الخارجية على sale بوليمرية ALE للذوبان تتوقف على الرقم الهيدروجيني في خليط مع sale بوليمرية قابلة للهضم عُرضة للهجوم ببكتيريا القولون. في السمات من السمة الثانية إلى السابعة وفقا للاختراع الحالي؛ يمكن أن تكون الصيغة طبقا لما هو معرّف فيأي من النماذج المعرفة فيما يتعلق بالسمة الأولى. CRRA
م
وفقا لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة وفقا لأي سمة سابقة للاستخدام في طريقة
للعلاج الطبي لبشر أو كائن حيواني بواسطة العلاج.
يشتمل اللب core على عقار واحد على الأقل. عادة ما يتم استخدام الصيغة لإعطاء جرعة مفردة
في صورة المكون الفعال العلاجي الوحيد. ولكن؛ يمكن إعطاء أكثر من عقار واحد في صيغة
© مفردة.
يتم تصميم صيغة الاختراع الحالي لإعطاء مجموعة واسعة من العقاقير. تشتمل العقاقير المناسبة
على تلك التي تُعرف للإعطاء المعوي باستخدام صيغ فموية مؤخرة الإطلاق معروفة. يمكن
استخدام الاختراع الحالي لإعطاء عقاقير ذات تأثير محلي أو جهاز.
إن صيغة الاختراع الحالي ذات تطبيق خاص في الإعطاء المعوي لعقار يشتمل على مجموعة Yo حمضية واحدة على الأقل Jie مجموعة حمض كربوكسيلي. يمكن أن تكون مثل تلك العقاقير
عبارة عن عقاقير حمضية أو عقاقير ثنائية القطبية. هناك مثال لمثل هذا العقار عبارة عن حمض
.) mesalazine أو ميسالازين 5ASA) S-aminosalicylic acid -أمينو ساليسيليك ©
تتوقف هوية العقار (العقاقير) في الصيغة بشكل واضح على الحالة المعالجة. في هذا الصدد؛ فإن
الصيغة تكون ذات استخدام خاص في طبيعة IBD (بما في ذلك مرض كرون والالتهاب القولوني Vo التقرحي)؛ ¢IBS الإمساك؛ الإسهال؛العدوى؛ والكرسينوما؛ وبخاصة سرطان القولون والسرطان
القولوني المستقيمي.
بالنسبة للعلاج أو الوقاية من (Se IBD أن تشتمل الصيغة على عقار واحد على الأقل يتم
اختياره من المجموعة التي تتكون من عوامل مضادة للالتهابات (مثل SASA المعروف خلاف
ذلك ply ميسالازين أو ميسالامين 1165818100106 (4ASA سلفاسالازين sulphasalazine ٠ وبيلاالازيد 08158182106 )؛ عوامل مضادة للالتهابات غير ستيرويدية non-steroidal anti—
inflammatory agents (مثل إيبوبروفين 10110101817 وديكلوفيناك ©010101808)؛ ستيرويدات
(مثل بريدنيسولون prednisolone ؛ بوديسونيد budesonide أو فلوتيكاسون ¢(fluticasone
كابتات المناعة (مثل أزاثيوبرين azathioprine ؛ سيكلوسبورين 07010500110 ؛ وميثوتريكسات
©+©101610701)؛ مضادات حيوية؛ وعوامل حيوية بما في ذلك ببتيدات peptides ؛ بروتينات؛
اضف
q — اذ شظيات أجسام مضادة. تشتمل الأمثلة المناسبة للعوامل الحيوية على فوسفاتاز ألكالين alkaline phosphatase وأجسام مضادة Jie TNF aca إنفليكسيماب «infliximab أداليموماب adalimumab ؛ سيرتوليزوماب بيجول certulizumab pegol ؛ جوليموماب golimumab ويوستيكينوماب .ustekinumab © بالنسبة لعلاج أو الوقاية من السرطان؛ يمكن أن تشتمل الصيغة على عامل مُضادٌ الوَرّم. تشتمل
العوامل المضادة للأورام المناسبة على فلورويوراسيل fluorouracil ¢ ميثوتريكسيت methotrexate ؛ داكتينوميسين dactinomycin ؛ بليوميسين bleomycin ؛ (يتوبوسيد etoposide ؛ تاكسول taxol ؛ فينكريستين vincristine ؛ دوكسوروبيسين doxorubicin ¢ سيسبلاتين cisplatin ؛ داو نوروييسين daunorubicin ؛ 0-16/؛ رالتيتريكسيد raltitrexed ؛
٠ فأوكزالبلاتين oxaliplatin ؛ ومشتقات مقبولة صيدلانيا وأملاحها. للوقاية من سرطان القولون أو سرطان القولون والمستقيم؛ وخاصة في المرضى الذين يعانون من التهاب القولون؛ قد تشمل الصيغة عامل مضاد للالتهابات؛ SASA لعلاج أو الوقاية من (IBS الإمساك؛ الإسهال أو العدوى؛ ويمكن أن تشمل صياغة عامل واحد على الأقل فعال مناسب للعلاج أو الوقاية من هذه الحالات.
Vo يمكن استخدام مشتقات و/ أو أملاح مقبولة صيدلانيا من العقاقير في الصيغة. Jie للملح المناسب من بريدنيزولون prednisolone عبارة عن ميثيل سكسينات الصوديوم sodium succinate وهناك مثال AT هو فلوتيكاسون بروبيونات fluticasone propionate هناك استخدام محدد للاختراع الحالي في علاج Gla dally) IBD القولون التقرحي (ulcerative colitis أو الوقاية من سرطان القولون colon cancer وسرطان القولون والمستقيم
colorectal cancer Y. (وبخاصة في المرضى المصابين بالتهاب القولون)؛ وكلاهما باستخدام 58 . كما يُستخدم أيضا كبوابة لدخول عقاقير إلى الدورة الدموية الجهازية عبر القولون. وهذا مفيد بوجه خاص للببتيدات peptide وعقاقير البروتينات التي تكون غير مستقرة في الجهاز المعدي المعوي العلوي. يمكن أن يُستخدم الاختراع لأغراض العلاج الزمني.
اضف
_ «=
في سمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم طريقة لاستهداف عقار ofall يشتمل على إعطاء مريض daa حسيما هو مبين أعلاه.
في سمة أخرى أيضا من الاختراع؛ يتم تقديم استخدام صيغة كما هو مبين أعلاه في إنتاج دواء لعلاج أو الوقاية من IBD (بخاصة التهاب القولون التقرحي)؛ (IBD الإمساك constipation ؛
.cancer ؛ والسرطان infection ؛ العدوى diarrhoea الإسهال ٠
يتم Lead تقديم استخدام عقار واحد على الأقل يتم اختياره من العوامل salad) للالتهابات والسترويدات في تصنيع دواء يشتمل على صيغة طبقا لما هو معرف أعلاه للاستخدام في علاج IBD بالإضافة إلى ذلك؛ يتم أيضا تقديم استخدام عامل مضاد للورم واحد على الأقل في تصنيع دواء يشتمل على صيغة طبقا لما هو مبين أعلاه في علاج الكارسينوما .carcinoma
٠ علاوة على ذلك؛ يتم أيضا تقديم استخدام SASA في تصنيع علاج يشتمل على صيغة طبقا لما هو مبين أعلاه للاستخدام في الوقاية من سرطان القولون أو سرطان القولون والمستقيم. وفقا لسمة أخرى أيضا للاختراع الحالي»؛ يتم تقديم طريقة للعلاج أوالوقاية الطبية من 180 أو الكارسينوما تشتمل على إعطا مريض كمية علاجية من apa طبقا لما هو مبين أعلاه. ستشتمل الصيغة نمطيا على كمية فعالة علاجيا من العقار أو كل عقار يمكن أن تتراوح من حوالي
Ye 0,09 2 بالوزن إلى حوالي 99 # بالوزن» بناء على الوزن الإجمالي للصيغة. سيتم تحديد الجرعة الفعلية بواسطة المتمرس في المجال باستخدام المعلومات العامة الشائعة. ولكن؛ على سبيل المثال؛ فإن صيغ جرعة 'منخفضة" تشتمل نمطيا على ما لا يزيد عن حوالي 5١ .72 بالوزن من ball ويفضل أن تشتمل على من حوالي ١ #7 بالوزن إلى حوالي ٠١ #7 بالوزن؛ على سبيل المثال حوالي © 7 بالوزن» من العقار.
£0 بالوزن على الاقل من العقار؛ ويفضل من حوالي 7 4٠ نمطيا Ala وتشتمل صيغ الجرعة ٠ 7 88 بالوزن أو حوالي 7 5٠0 بالوزن إلى حوالي 85 #7 بالوزن» على سبيل المثال حوالي # بالوزن. الطريقة
CRRA
_ \ —_
في النماذج المفضلة الطريقة El z wy صبغة عقار مؤخر OILY للإعطا عِِ الفموي لتو haa ( عقار
إلى القولون تشتمل نمطيا على:
تكوين اللب core يشتمل على عقار؛ تغليف اللب core بطبقة Jie لتكوين اللب core معزول؛
تغليف اللب core المعزول باستخدام مستحضر تغليف داخلي يشتمل على المادة البوليمرية القابلة
للذوبان (أو الثالثة) طبقا لما هو مبين أعلاه؛ في نظام مذيب لتكوين اللب core مغلف داخلي؛
تغليف اللب core الداخلي المغلف بمستحضر غلاف خارجي يشتمل على sale بوليمرية قابلة
للذوبان (أو ثانية) تتوقف على الرقم الهيدروجيني حيث تكون ذات قيمة حدية لرقم هيدروجيني تبلغ
حوالي © أو أعلى في نظام مذيب؛ لتكوين اللب core مغلف خارجي.
Cua أنه؛ عندما تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان (أو الثالثة) عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ ٠ يشتمل مستحضر الغلاف الداخلي على sale إضافة واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة
التي تتكون من عامل منظم وقاعدة.
يفضل أن يشتمل مستحضر طبقة الغلاف الخارجي على مادة بوليمرية قابلة للهضم (أو أولى)
ويفضل أن يكون النظام المذيب لمستحضر الغلاف الداخلي مائيا.
في نماذج حيث تكون المادة البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل المتعادل ٠ جزثيا على الأقل وتشتمل الطريقة المذكورة عادة على توزيع بوليمر حمض عديد الكربوكسيل في
مذيب اختياريا عامل منظم؛ واضافة قاعدة إلى بوليمر حمض عديد الكربيوكسيل المتعادل جزئيا
على الأقل لتكوين مستحضر الغلاف الداخلي. في النماذج المفضلة؛ فإن كمية القاعدة المضافة
تكفي على الأقل لتعادل بوليمر حمض عديد الكربوكسيل كليا.
في نماذج حيث تكون sald) البوليمرية الثالثة عبارة عن بوليمر غير أيوني؛ يفضل تعديل الرقم Ye الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي قبل التغليف ليكون Jef بمقدار ١,5 وحدة على الأقل
من القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني للمادة البوليمرية الثانية.
يفضل تعديل الرقم الهيدروجيني لمستحضر الغلاف الداخلي ليكون حوالي من حوالي 5,5 إلى
حوالي ٠١ على سبيل المثال من حوالي 7,5 إلى حوالي Ao يفضل من حوالي VA
حوالي AY ويفضل أكثر حوالي A
CARA
شرح مختصر للرسومات الشكل :)١( عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز whe ١,١ (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم Krebs buffer عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية؛ © من 460 مجم من أقراص مجم SASA المغلفة ب 0 طبقة عزل من HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال ١)؛ (ب) المغلفة بطبقة داخلية من 5 00891 متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال المقارن )١ و(ج) المغلفة بطبقة مفردة من 500189145 (المثال المقارن ؟)؛ الشكل (3): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز whe ١,١ (ساعتين) أ متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من 5660 مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit® (المثال )١ بعد التخزين عند 5٠ درجة مئوية/ 7175 من الرطوبة النسبية لمدة (أ) صفر cam (ب) ١5 يوم و(ج) £0 fas الشكل (7): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز whe ١,١ (ساعتين) Yo متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من 5660 مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من (المثال المقارن١) بعد التخزين عند 5٠ درجة مئوية/775 من الرطوبة النسبية لمدة (أ) صفر com (ب) ١5 يوم و(ج) £0 يوم؛ الشكل (4): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز whe ١,١ (ساعتين) Yo متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من Aviv مجم من أقراص مجم 585/8 المغلفة ب 0 طبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من Ve :١0 خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال ؟)؛ (b) طبقة Jie من (PVA (Opadry AMB) طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من
Eudragit® 5 طبقة داخلية من (c) (المثال 7)؛ Eudragit® 5 خليط من نشا: ١ ٠ اضف
متعادلة وطبقة خارجية من Vo iT خليط من نشا: 5 (d) «(Tepid Jud) Eudragit® طبقة عزل من HPMC وطبقة خارجية من + Vo خليط من نشا: Ji) Eudragit®'S المقارن؛)؛ (©) طبقة خارجية من 30: Vo خليط من نشا: 8 Eudragit® (المثال المقارند)؛ الشكل (5): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCL بتركيز )+ عياري (ساعتين)
متبوعاً بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة دالة زمنية من ١٠ مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة عزل من 101/0 طبقة داخلية من 8 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من Vo iF خليط من نشا: 5 ©0/03891؛ حيث يكون لطبقة العزل سمك يبلغ (أ) ١ مجم/سم؟ (لمثال المقارن 7) (ب) ¥ مجم/سم؟ (المثال 4)؛ أو (ج) * مجم/سم 7 JE) المقارن ١)؛
٠ الشكل (1): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من Aviv مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من 30: ٠ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال المقارن7) قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في زجاجة HDPE مغلقة 50 درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر؛
١ الشكل (7): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCI بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من Aviv مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة عزل من 1151/0 طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من 0: Vo خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال 7) قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في زجاجة HDPE مغلقة ٠ 4 درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد
Yo وثلاثة أشهر؛ الشكل (4): عبارة عن مخطط يقارن إطلاق عقار في محلول HCL بتركيز )+ عياري (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبيس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Y,¢ في صورة ala زمنية من Aviv مجم من أقراص مجم SASA المغلفة بطبقة عزل من 1151/0 طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة وطبقة خارجية من +0 5٠ خليط من نشا: 5 Eudragit® (المثال 0( قبل التخزين (الأولي)
PP
مغلقة 0 © درجة مئوية/ 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد HDPE وبعد التخزين في زجاجة وثلاثة أشهر؛ بتركيز )+ عياري (ساعتين) HOI الشكل (9): عبارة عن مخطط يبين إطلاق عقار في محلول متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية من 400 مجم من
Ye متعادلة وطبقة خارجية من Eudragit® 5 أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة داخلية من 5 (المثال المقارن) قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في Eudragit® 5 خليط من نشا: ال٠ درجة مثوية/ 775 من الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد ولمدة ؟ YO مفتوحة عند HDPE زجاجة شهور؛ عياري (ساعتين) ١,١ بتركيز HOI عبارة عن مخطط يبين إطلاق عقار في محلول :)٠١( الشكل مجم من Ave صورة دالة زمنية من AYE متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني Ve متعادلة Eudragit® 5 طبقة داخلية من (HPMC من Jie أقراص مجم 585/8 المغلفة بطبقة (المثال 7) قبل التخزين (الأولي) Eudragit® 5 خليط من نشا: Ve iF وطبقة خارجية من درجة مئوية/ 770 من الرطوبة النسبية لمدة YO مفتوحة عند HDPE وبعد التخزين في زجاجة شهر واحد وثلاثة أشهر؛ بتركيز )+ عياري HCL في محلول Jie عبارة عن مخطط يقارن إطلاق :)١١( الشكل ١ (ساعتين) متبوعا بمحلول كريبس المنظم عند الرقم الهيدروجيني 7,4 في صورة دالة زمنية من من 140006 طبقة داخلية من Jie مجم من أقراص مجم 5858 المغلفة بطبقة ٠ )* (المثال Eudragit® 5 خليط من نشا: ٠5٠ 200 متعادلة وطبقة خارجية من "-- 5 درجة مئوية/ 7760 من YO مفتوحة عند HDPE dala) قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في الرطوبة النسبية لمدة شهر واحد وثلاثة أشهر. ٠
اج ¢ — الوصف ١ لتفصيلي: يمكن وضع الغلاف الخارجي باستخد a الطريقة الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم ٠١/١١ 1/4 ايه. الأمثلة © المواد ثم شراء حمض * -أمينو ساليسيليك ( ميسالازين (EP من «Cambrex Karlskoga AB Sweden (Karlskoga . تم شراء لاكتوز (تابليتوز (A+ Tablettose من «Meggle Germany «Hamburg . تم شراء جليكولات نشا الصوديوم Sodium starch glycolate (Explotab™) من Germany « Rosenberg «JRS Pharma . تم شراء التلك Tale من Disseldorf (Luzenac Deutschland GmbH ٠ ؛ Germany . تم شراء ستيارات المغنسيرم Magnesium stearate من Bad Minstereifel (Peter Greven GmbH « .Germany م شراء 100 5 D-55 Eudragit® 30 ا Eudragit® ر Eudragit® FS نا 30 من Germany « Darmstadt «Evonik GmbH . تم شراء نشا الذرة NI-460) Eurylon VI أو 6 (Eurylon من Lestrem (Roquette ؛ France . تم شراء بولي Vo سوربات Av وبيوتان-١ -أول butan—1-ol وهيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide من Buchs (Sigma-Aldrich ؛ Switzerland . تم شراء ثنائي فوسفات البوتاسيوم Potassium dihydrogen phosphate وجليسيريل مونو ستيارات GMS glyceryl monostearate وتراي إيتيل سيترات TEC ومحلول VWR International (Yo) ammonia Wise Poole (LTD ؛ UK . SASA تحضير ف مجم من قلوب قرص Yo dad gs لابه مم X ١5 مستطيلة الشكل بأبعاد 5ASA Lal ثم تحضير 6 مجم من قلوب £00) SASA تحبيب طبقةالسائل متبوعا بالمزج والكبس. واحتوى كل قرص على 76,4 7 بالوزن
PVP بالوزن من 7 ٠,7 «(filler ee بالوزن من اللاكتوز (مادة 7 ١54,7 . العقار)؛ tans اضف
— أ ¢ — (رابط)؛ . 7,5 7 بالوزن من جليكولات نشا الصوديوم (مفتت)؛ 5 ZY بالوزن من التلك و ٠,7 7 بالوزن من ستيارات المغنسيوم (مزلقات .(lubricants تم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في المثالين ١ و7 وفي الأمثلة المقارنة من ١ إلى 5. تحضير Ave مجم من قلوب أقراص موحد ثم تحضير Ave مجم من قلوب أقراص S5ASA مستطيلة الشكل بأبعاد A > احا مم dad gs التحبيب متبوعا بالمزج والكبس. واحتوى كل قرص على 800 مجم من SASA (العقار) وسواغات إضافية؛ Ly في ذلك لاكتوز (مادة ملء)؛ PVP (رابط)؛ جليكولات نشا الصوديوم (مفتت)؛ والتلك وستيارات المغنسيوم (مزلقات). تتم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في الأمثلة 8 إلى ١١ وفي الأمثلة المقارنة من ١7 إلى AY تحضير YY eo مجم من قلوب S5ASA Lal ثم تحضير فم مجم من قلوب أقراص S5ASA مستطيلة الشكل بأبعاد Yeo X YY مم dad gs التحبيب الرطضب . واحتوى كل Uap على Ao JY 7 بالوزن ١٠ ) S5ASA مجم) Za A بالوزن Yo من سيليولوز دقيق البلورات 6ل ف بالوزن (HPMC 4, 7 بالوزن جليكولات نشا الصوديوم؛ و5١ 7 بالوزن ستيارات المغنسيوم. تم تغليف قلوب الأقراص الناتجة طبقا لما هو مبين أدناه في الأمثلة ؟ إلى ١7 وفي المثال المقارن A المثال fev) ١ مجم من أقراص SASA ذات طبقة عزل من 0/ا10/طبقة داخلية من Eudragit® 5 | ٠ متعادلة/طبقة خارجية من 5 (Eudragit® طبقة العزل اضف
تم تكوين طبقة العزل من خليط من SHPMC 0 )2 من تراي إيثيل سيترات triethyl citrate
sl (TEC) على وزن البوليمر الجاف.
تمت إذابة HPMC في الماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة TEC لتكوين مستحضر
غلاف. ثم رش مستحضر الغلاف على فم مجم من قلوب S5ASA باستخد a a تغليف رش
© بطبقة سائلة لتحقيق كمية من الغلاف تبلغ 3 مجم من بوليمر/سم7.
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,١ جم/دقيقة/كجم من قلوب ald) ضغط
ترذيذ ؟,» بارء ودرجة Bla هواء دخول 560 درجة مثوية.
الطبقة الداخلية
تم وضع الطبقة الداخلية على الأقراص المغلفة بطبقة العزل من مستحضر مائي عبارة عن Gus Eudragit® 5 100 ٠ تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى الرقم الهيدروجيني A تضمنت
تركيبة الطبقة الداخلية أيضا 725٠ من تراي Ji) سيترات triethyl citrate (بناء على وزن
البوليمر الجاف)؛ ١٠ 7 ثنائي فوسفات البوتاسيوم (بنا ءِ على Cs البوليمر الجاف) Yo 7 مونو
ستيارات جليسيرول glyceryl monostearate (بناء على وزن البوليمر الجاف) و7460 بولي
سوربات Teli) Av على وزن (GMS تم تعديل الرقم الهيدروجيني باستخدام NaOH بتركيز ١ Yo مولار حتى ثم الحصول على الرقم الهيدروجيني A
ثنائي فوسفات البوتاسيوم وتراي إيثيل سيترات تمت إذابته في ماء مقطر + بعد إضافة مشتت من
Eudragit® 5 0 في ظل التقليب الميكانيكي. بعدها تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى +
باستخدام NaOH بتركيز ١ مولار وثرك الخليط تحت الخلط sad ساعة.
ثم تحضير مستحلب GMS عند تركيز AR بالوزن/الوزن Cad ٠. إذابة بولي سوربات A ) م lel Yo على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت. تم بعدها تسخين هذا المستحضر إلى Vo
dap مثوية لمدة ١١ دقيقة في ظل التقليب المغناطيسي القوي من أجل تكوين المستحلب. تم تبريد
المستحلب إلى درجة الغرفة في ظل التقليب.
اضف
_ A —_
تمت إضافة مستحلب GMS إلى محلول 5 Eudragit® متعادل لتكوين مستحضر تغليف طبقة
داخلية حيث تم تغليفه على الأقراص المغلفة بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف برش طبقة سائل
حتى بلغت كمية التغليف © مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة داخلية.
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش ٠١0 مل/دقيقة/كجم (al ضغط ترذيذ ١,7 بار
© ودرجة حرارة هواء دخول 5٠0 درجة Asie
الطبقة الخارجية
تم وضع طبقة الغلاف الخارجي من محلول عضوي من 100 5 Eudragit® ويحتوي محلول
الغلاف على 77٠0 تراي إيثيل سيترات (بناء على وزن البوليمر الجاف)؛ 7٠١ مونو ستيارات
جليسيرول (بناء على وزن البوليمر الجاف) و١٠74 بولي سوربات Teli) Av على وزن (GMS تمت إذابة تراي إيثيل سيترات 797 إيثانول متبوعا ب 100 5 Eudragit® في ظل تقليب
ميكانيكي واستمر الخلط لمدة ساعة.
ثم تحضير مستحلب GMS عند تركيز طم بالوزن/الوزن ؛» وثمثتث إذابة بولي سوربات A ) م
بناءاً على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت 61/5. عندئذ تم تسخين المشتت إلى Vo
درجة مثوية Yo sad دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. ثم تبريد المستحلب ٠ إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب.
تم إضافة مستحضر GMS إلى محلول 100 5 Eudragit® وتم تغليف محلول الغلاف النهائي
على الأقراص المغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف برش الطبقة السائلة لتحقيق كمية
تغليف © مجم من 5 Eudragit® بوليمر /سم ؟.
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش VT مل/دقيقة/كجم للأقراص + ضغط ترذيذ GY Ye بار ودرجة حرارة هواء دخول 50 درجة مئوية.
المثال 7 (0 Ae مجم من أقراص SASA بطبقة عزل من 101/0 !/طبقة داخلية من Eudragit®
متعادل/طبقة خارجية من :٠0 70 خليط من نقا: 5 (Eudragit®
q —_ _ طبقة العزل تم تكوين طبقة العزل من خليط من HPMC و7760 6000 PEG (بناء على وزن البوليمر الجاف). تمت إذابة البوليمر في الماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم تمت إضافة 6000 056. تم رش oo المستحضر النهائي على Ave جم من قلوب 585/8 باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة Gada) كمية تغليف قدرها “ مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص Adie بطبقة عزل. وكانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,4 جم/دقيقة/كجم من قلوب الأقراص» ضغط ترذيذ VY بار وحجم هوا > دخول Vo م ١إسا عة/كجم للأقراص ia حرارة منتج 79 درجة YEP . الطبقة الداخلية تم وضع الطبقة الداخلية باستخدام مستحضر مائي عبارة عن 100 5 Eudragit® حيث تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى الرقم الهيدروجيني A تشتمل تركيبة الطبقة المتوسطة أيضا على ZV تراي إيثيل سيترات (بناء على وزن البوليمر (Glad 77 ثنائي فوسفات البوتاسيوم (بناء على وزن البوليمر 7٠0 (Glad مونو ستيارات جليسيرول (بناء على وزن البوليمر الجاف) و7468 بولي سوربات Av (بناءاً على وزن (GMS تم تعديل الرقم الهيدروجيني باستخدام NaOH Yo بتركيز ١ مولار حتى ثم الحصول على الرقم الهيدروجيني A ثنائي فوسفات البوتاسيوم وتراي إيثيل سيترات تمت إذابته في ماء مقطر ؛ متبوعا بمشتت عبارة عن 100 5 Eudragit® في ظل التقليب الميكانيكي. بعدها تم تعديل الرقم الهيدروجيني إلى 8 باستخدام NaOH بتركيز ١ مولار وثرك تحت الخلط sad ساعة واحدة. ثم تحضير مستحلب GMS عند تركيز AR بالوزن/الوزن ؛» وثمثتث إذابة بولي سوربات A ) م Yo بناءاً على وزن (GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت (GMS عندئذ تم تسخين المشتت إلى Vo درجة مثوية Yo sad دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. ثم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. اضف
ير -
تمت إضافة مستحلب GMS إلى محلول 5 Eudragit® متعادل وتم Calis المستحضر النهائي
على الأقراص المغلفة بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى بلغت كمية التغليف
مجم من بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة داخلية. بلغ إجمالي محتوى المواد الصلبة
لمحلول التغليف .7٠١ كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 3,١ جم/دقيقة/كجم للأقراص
2 ضغط ترذيذ أ بار + حجم هوا ءِِ دخول Yo م *إساعة/كجم للأقراص ودرجةٌ حرارة منتج
5 , 93 درجة مثوية.
الطبقة الخارجية
تم وضع الطبقة الخارجية باستخدام خليط من مشتت نشا مائي ومحلول 100 5 Eudragit®
عضوي. تم تحضير مشتت النشا المائي بتشتيت نشا الذرة إلى بيوتان-١-أول؛ متبوعا بالماء؛ في JB ٠ التقليب المغناطيسي. بلغت نسبة نشا الذرة: بيوتان-١-أول: الماء مقدار ALYY :7 :١
تسخين المشتت الناتج إلى درجة الغليان ثم تبريده في ظل التقليب طوال الليل. تم تحضير محلول
Eudragit® 5 100 العضوي عن طريق إذابة 100 5 Eudragit® في 7976 من الإيثانول في
ظل تقليب عالي السرعة. احتوى المحلول النهائي حوالي 77 من مواد صلبة بوليمرية.
تمت إضافة cide النشا بالتقطير إلى محلول 100 5 Eudragit® للحصول على نسبة من ١٠ النشا: 5 Eudragit® هي ..7١ Ye تم خلط الخليط sad ساعتين» 770 تراي إيثيل سيترات
(بنا على إجمالي وزن البوليمر) وتمت إضافة 75 مونو ستيارات جليسيرول (GMS) بنا على
إجمالي وزن البوليمر) واستمر الخلط لمدة ساعتين أخريين.
تم تعليق IVA من أكسيد حديد oxide red esl 1200 (بناء على وزن بوليمر
(Eudragit® و77,797 من أكسيد حديد أصفر oy) على وزن بوليمر (Eudragit® في إيثانول ٠ 6108001 في ظل تجانس قص عالي وتمت إضافة هذا المعلق في النشا وخليط As«Eudragit®
الخلط لمدة vo دقيقةأخرى.
تمت إضافة GMS في صورة مستحلب تم تحضيره بتركيز 75 بالوزن/الوزن. تمت إذابة بولي
سوربات fel 8 ( Av على وزن GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت GMS عندئذ تم تسخين
ONY
— \ جم المشتت إلى دلا درجة مثوية لمدة ١١ دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. ثم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تم تغليف المستحضر الأخير على أقراص مغلفة بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى تم الحصول على غلاف به © مجم من بوليمر LY au/EUdragit® كانت متغيرات ° التغليف بالرش كما يلي :: معدل الرش A, جم /دقيقة/كجم ٠ a) AU ضغط ترذيذ ع بار حجم هوا ءِِ دخول a) AU PEXYEEANYA BN Yoo ودرجةٌ حرارة منتج 75 درجة YEP . المتال ؟ Ave) مجم من أقراص 5858 بطبقة Jie عبارة عن 01/8/الطبقة الداخلية من Eudragit® 5 متعادلة/الطبقة الخارجية من Ve iV خليط من (Eudragit® 5 [lial طبقة العزل تتم تكوين طبقة العزل باستخدام zi) Opadry® AMB أساسه كول بولي قنيل) تمت إذابة البوليمر في الماء في ظل تقليب مغناطيسي وتم الخلط لمدة £0 دقيقة. تم رش المستحضر All) على Ave مجم من قلوب SASA باستخدام ماكينة تغليف شامل لتحقيق كمية تغليف تبلغ 7,1١ مجم ©/00800/سم7. كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,١ جم/دقيقة/كجم من قلوب الأقراص» ضغط ترذيذ 7 بارء ana هواء دخول Vo م 7/ساعة لكل Vo كجم من قلوب الأقراص ودرجة حرارة منتج 47 درجة مئوية. الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 7. الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ١ ٠ المثال ؛ ٠٠١( مجم من أقراص SASA بطبقة Jie من HPMC )¥ مجم/سم 7)/الطبقة الداخلية من 5 Eudragit® المتعادلة/الطبقة الخارجية من Ve 760 خليط من النشا: (Eudragit® 5 اضف
_— \ جم
طبقة العزل
تم تحضير طبقة العزل وفقا للمثال 7. تم رش المستحضر النهائي على ٠١7٠١١ مجم قلوب
SASA باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة لتحقيق كمية تغليف قدرها ؟ مجم بوليمر/سم؟
لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,77 جم/دقيقة.
© لكل كجم من قلوب الأقراص؛ ضغط ترذيذ ana Jb 8,١7 هواء دخول ٠6,7 م 7/ساعة لكل
كجم من قلوب الأقراص ودرجة حرارة منتج TY درجة مئوية.
الطبقة الداخلية
تم تحضير الغلاف الداخلي وفقا للمثال .١ تم تغليف المستحضر النهائي على الأقراص المغلفة
بطبقة العزل باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى بلغت كمية التغليف © مجم بوليمر/سم7. بلغ إجمالي محتوى المواد الصلبة لمحلول التغليف حوالي JN
كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 7,9 جم/دقيقة/كجم للأقراص © ضغط ترذيذ 1
بار وحجم هوا ءِِ دخول خب م ١إسا عة/كجم a) AU ودرجةٌ حرارة منتج YY درجة YEP .
الطبقة الخارجية
تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال LY تم تغليف المستحضر النهائي على الأقراص المغلفة ١ بالطبقة الداخلية باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى الحصول على غلاف يتضمن © مجم
Yau sls Eudragit® 5 كانت متغيرات الغلاف بالرش كما يلي: معدل الرش 3,١
جم/دقيقة/كجم للأقراص ) ضغط ترذيذ +f بار حجم هواء دخول 7١,7 م 7/ساعة/كجم
للأقراص ودرجة حرارة منتج TE درجة مئوية.
Eudragit® من 101/6/طبقة داخلية من Jie بطبقة SASA مجم من أقراص 800( © JE (Eudragit® 5 خليط من النشا/ ٠٠ 104 متعادلة /طبقة خارجية من 95 ٠
طبقة العزل
تم تحضير طبقة العزل وفقا للمثال 7.
CRRA
-." جم الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا JE ؟ الطبقة الخارجية تم وضع الطبقة الخارجية من خليط عبارة عن مشتت النشا المائي ومحلول 100 5 Eudragit® العضوي. تم تحضير مشتت النشا Ald عن طريق تشتيت نشا الذرة La الذرة في بيوتان-١-أول؛ متبوعا :١ :١ في ظل تقليب مغناطيسي. وقد بلغت نسبة نشا الذرة: بيوتان-١-أول: الماء مقدار ce Ll ".تم تسخين المشتت الناتج حتى درجة الغليان ثم تبريده في ظل التقليب طوال الليل. تم حساب النسبة المثوية لمحتوى المواد الصلبة للمستحضر المبرد بناء على الوزن النهائي للمشتت ٠ (في ضوء التبخير أثناء التسخين. تم تحضير محلول 100 5 Eudragit® العضوي عن طريق إذابة 100 5 Eudragit® في 7 من الإيثانول في ظل التقليب Je السرعة. احتوى المحلول النهائي على حوالي 771 من مواد صلبة بوليمرية. تمت إضافة مشتت النشا بالتنقيط إلى محلول 100 5 Eudragit® للحصول على نسبة من ١ النشا: 5 Eudragit® هي ..١ zo تم خلط الخليط sad ساعتين» وتمت إضافة ٠ 77 تراي إيثيل سيترات (بنا على إجمالي وزن البوليمر) و75 مونو ستيارات جليسيرول (GMS) بنا على إجمالي وزن البوليمر) واستمر الخلط لمدة ساعتين إضافيين. تم تعليق 7717,18 من أكسيد حديد أحمر (بناء على وزن بوليمر (Eudragit® و 77,77 من أكسيد حديد أصفر (بناء على وزن بوليمر (Eudragit® في إيثانول في ظل تجانس قص Slo Ye وتمت إضافة هذا المعلق في النشا وخليط Eudragit® وتم الخلط لمدة 7٠ دقيقة أخرى. تمت إضافة GMS في صورة مستحلب تم تحضيره بتركيز 75 بالوزن/الوزن. تمت إذابة بولي سوربات Av )780 بناء على وزن GMS في ماء مقطر متبوعا بمشتت (GMS عندئذ تم تسخين المشتت إلى دلا درجة مثوية لمدة ١١ دقيقة في ظل تقليب مغناطيسي قوي لتكوين المستحلب. ثم
CRRA
— جم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تم تبريد المستحلب إلى درجة حرارة الغرفة في ظل التقليب. تم تغليف المستحضر الأخير على أقراص مغلفة بالطبقة الداخلية بإاستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة حتى تم الحصول على غلاف به © مجم من بوليمر Yau/®Eudragit كانت متغيرات الغلاف بالرش كما يلي: معدل الرش 8.٠ جم/دقيقة/كجم للأقراص + ضغط ترذيذ 2 ع بار حجم هوا 3 دخول Yoo م "سا عة/كجم للأقراص ودرجةٌ حرارة منتج an Yo,0 مثوية.
المثال المقارن Ee) ١ مجم من أقراص 585/8 بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من 5 (Eudragit® الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال .١
٠ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ١ المثال المقارن 7 )£00 مجم من أقراص 585/8 بطبقة مفردة من 5 (Eudragit® الطبقة المفردة من تم تحضير 5 Eudragit وفقا ١ JB ووضعها مباشرة على 5080 من قلوب أقراص SASA (بدون طبقة عزل وبدون طبقة داخلية).
ve المثال المقارن ؟ Ava) مجم من أقراص 585/8 بطبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من Vo :٠١ خليط من نشقا: 5 (Eudragit® الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 7. الطبقة الخارجية
YJB ثم تحضير الطبقة الخارجية وفقا ٠
اضف
المثال المقارن ؛ Ave) مجم من أقراص SASA بطبقة عزل من 00/ا10١/طبقة خارجية من :٠١ Ve خليط من نشا: 5 (Eudragit® طبقة العزل تم تحضير طبقة العزل وفقا YJB الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال ١ المثال المقارن Ave ) o مجم من أقراص S5ASA بطبقة مفردة من :غلا خليط من النشا/ (Eudragit® 5 تم تحضير الطبقة المفردة من Veo iF خليط من Eudragit® 5 [lal وفقا للمثال 7؛ ٠ ووضعها مباشرة على 800 من قلوب أقراص SASA (بدون طبقة عزل وبدون طبقة داخلية). المثال المقارن 7 VY er) مجم من أقراص SASA بطبقة عزل من ١( HPMC مجم/سم 7١)/طبقة داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من Vo :٠١0 خليط من نشا: 5 (Eudragit® طبقة العزل تم وضع طبقة العزل من خليط من HPMC و7270 بولي إيثيلين «(PEG 6000) 20٠6 Sila Vo بناء على وزن البوليمر الجاف. تمت إذابة بوليمر HPMC في ماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة 6000 PEG تم رش المستحضر النهائي على ٠١7٠١ مجم من قلوب SASA باستخدام ماكينة تغليف شامل مخرمة لتحقيق كمية تغليف بمقدار ١ مجم بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 5,75 جم/دقيقة. لكل كجم من قلوب الأقراص؛ Yo ضغط ترذيذ لا بار + حجم هوا ءِِ دخول دلا م *إساعة/كجم a) AU ودرجةٌ حرارة منتج A an مثوية. CER
-4ه- الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال ؛ الطبقة الخارجية تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال 4 . © المثال المقارن VY 00) ١ مجم من أقراص SASA بطبقة Jie من 5) HPMC مجم/سم 7)/طبقة
داخلية من 5 Eudragit® متعادلة /طبقة خارجية من Vo :٠١0 خليط من نشا: 5 (Eudragit® تم تكوين طبقة العزل من خليط من el (PEG 6000) 77٠0و HPMC على وزن البوليمر الجاف. تمت إذابة HPMC ads في ماء في ظل تقليب مغناطيسي ثم إضافة 6000 PEG تم رش
٠ المستحضر النهائي على ١7٠١١ مجم من قلوب SASA باستخدام ماكينة تغليف شاملة لتحقيق كمية تغليف قدرها © مجم بوليمر/سم؟ لتكوين أقراص مغلفة بطبقة العزل. الطبقة الداخلية تم تحضير الطبقة الداخلية وفقا للمثال 4. الطبقة الخارجية
5 تم تحضير الطبقة الخارجية وفقا للمثال 4 . كانت متغيرات الغلاف كما يلي: معدل الرش 5,75 جم/دقيقة. لكل كجم من قلوب الأقراص؛ ضغط ترذيذ ,+ بارء aan هواء دخول VO م7/ساعة لكل pal من قلوب الأقراص ودرجة حرارة منتج TY درجة مئوية. اختبار إطلاق عقار - تأثير الرقم الهيدروجيني وحده
٠ تم إجراء دراسات انحلال في المختبر على جهاز USP من النوع ١| باستخدام سرعة بدال قدرها ٠ لفة في الدقيقة ودرجة حرارة وسط ١,9 + TY درجة مئوية. تم اختبار الأقراص في البداية في
ONY
_ 7 جم HC بتركيز ١,١ لمدة ساعتين متبوعا بثمانية ساعات في محلول كريبس منظم (الرقم الهيدروجيني 4 ). وتم تثبيت الرقم الهيدروجيني للمحلول المنظم عند ١,4 + 05 بالرش المستمر باستخدام 5 750/602 02. تم أخذ قياسات الامتصاص على فترات فاصلة تبلغ 0 (il مع طول موجي للامتصاص يبلغ ١١ نانو متر في HCI و ,7 نانو متر في عامل منظم كريبيس . وتبلغ © التركيبة لكل لتر من محلول منظم كريبس VT + جم من 40142004 جم من KCI 79 جم من (MgSO4.7H20 3776 جم من CaCl2.2H20 و١,7 جم من .NaHCO3 وتم أخذ القياسات فقط عند فترات فاصلة تبلغ 30 أو ٠١ دقيقة كما هو مبين في الأشكال. التخزين بعد اختبار إطلاق العقار قبل التخزين (الأولي) وبعد التخزين في ظل ظروف مختلفة عند نقاط HDPE زجاجات (i) الشهر الأول والشهر الثالث. وظروف التخزين الممثلة هنا هي كما يلي: Yo
HDPE زجاجات (if) درجة مئوية/ 770 من الرطوبة النسبية (الرطوبة النسبية)؛ YO مفتوحة عند ٠0 مفتوحة عند HDPE زجاجات (iil) من الرطوبة النسبية؛ 775 fA) sie درجة YO مغلقة عند درجة مثوية/د717 5 ٠ مغلقة عند HDPE زجاجات (iv) 5 درجة مثوية/ 7975 من الرطوبة النسبية؛ من الرطوبة النسبية. ye النتائج إن النتائج المبينة في الشكل ١ تبين بوضوح أن إطلاق العقار الأولي أسرع (بمعنى تقليل (Tag من 50٠0 مجم من أقراص 585/8 المغلفة بطبقة عزل من (HPMC طبقة داخلية من Eudragit 5 متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit (المثال aie )١ إذا كانت طبقة العزل غائبة (المثال المقارن )١ أو غياب كل من طبقة العزل والطبقة الداخلية (المثال المقارن (Y ٠ إن النتائج المبينة في الشكلين ١ و تبين أن إطلاق العقار لا يتاثر بشكل كبير بعد التخزين (عند ٠ درجة مئوية/ 797/5 من الرطوبة النسبية) بعد £0 يوم من الأقراص المغلفة بطبقة عزل HPMC طبقة داخلية من 5 Eudragit متعادلة وطبقة خارجية من 5 Eudragit (المثال )١ عند المقارنة بالأقراص المكافئة بدون طبقة العزل (المثال المقارن .)١ بوضوح؛ يحسن استخدام طبقة عزل HPMC من ثبات الأقراص خلال التخزين. CARA
—oA- مجم من أقراص ٠7٠١0 تبين النتائج المبينة في الشكل © أن إطلاق العقار الأولي أسرع من متعادلة وطبقة خارجية Eudragit 5 طبقة داخلية من (HPMC المغلفة بطبقة عزل من SASA عندما يبلغ سمك طبقة العزل 3 مجم بوليمر/سم؟ Eudragit 5 بنسبة 76:30 لخليط من نشا: مجم © f(T مجم بوليمر/سم7 (المثال المقارن ١ إذا كان سمك طبقة العزل Le (المثال ؛) بوليمر/سم؟ (المثال المقارن 7)) برغم أنه يجب ملاحظة أنه يتم تسريع الإطلاق الأولي في كل © من هذه الحالات. (المثال HPMC مكونة من Jie تبين النتائج أن وجود طبقة VY) وبالتحول إلى الأشكال ؛ إلى
Eudragit 5 بصورة أسرع من الأقراص المغلفة فقط بطبقة داخلية من Jie يؤدي إلى إطلاق )" (المثال المقارن ؟). علاوة Eudragit 5 لخليط من نشا: Vo :30 متعادلة وطبقة خارجية بنسبة
Jie تساهم طبقة العزل في إطلاق of على ذلك؛ في غياب الطبقة المتوسطة (المثال المقارن Y (المثال Eudragit 5 عند المقارنة بطبقة مفردة بنسبة 30: 70 لخليط من نشا: Ale المقارن ©). وتثبت هذه النتيجة أن إطلاق العقار المحسن غير حتمي إذا كانت طبقة العزل موجودة وطبقة الألكالين الداخلية. core بين اللب فإن المساهمة في تسريع إطلاق العقار PVA من Jie علاوة على ذلك؛ عند استخدام طبقة كانت أعلى بالفعل من تلك التي تم الحصول عليها بواسطة الطبقة الداخلية وحدها (المثال ؟؛ Vo بعد شهر واحد oF المثال المقارن ؟ والمثال المقارن 9). في غياب طبقة العزل (المثال المقارن من الرطوبة النسبية؛ تم تأخير إطلاق العقار حتى إذا تم 7975 [Ase من التخزين عند 560 درجة إلى تجنب (Y (المثال HPMC أدى وجود طبقة عزل «oy المغلقة. HDPE تخزينه في زجاجات من الرطوبة النسبية للأقراص AYO [Rusia درجة 6٠0 التأخير في إطلاق العقار بعد شهر واحد عند المغلقة. وهذه الملاحظات صالحة أيضا عندما تكون الطبقة HDPE المخزنة في زجاجات ٠ .)#* (المثال Eudragit الخارجية بنسبة 10 50 خليط من النشا و5 من الرطوبة النسبية؛ وحتى في الظروف المكشوفة؛ لا يوجد تغير كبير ZT fA dhe درجة YO عند في إطلاق العقار إذا تواجدت طبقة عزل (المثال ؟ والمثال 0( عندماء في غياب طبقة العزل تبين الأقراص المخزنة في ظروف مكشوفة إطلاق مؤخر بعد شهر واحد. oT (المثال المقارن
CRRA
q —_ جم
لذا يمكن ملاحظة أن صيغة الإطلاق المؤخر وفقا للاختراع الحالي أعلى بكثير من الصيغ المقارنة. Lay تم وصف الاختراع بالإشارة إلى نموذج مفضل؛ سيتم تقدير أن التعديلات المتنوعة ممكنة ضمن فحوى ومجال الاختراع كما هو مبين في عناصر الحماية التالية.
© في هذا الوصف؛ ما لم gal خلاف ذلك؛ فإن كلمة "أو تشتخدم بمعنى معامل يعيد قيمة صحيحة عند الوفاء بأي أو كل من الظروف المبينة؛ على النقيض من المعامل ”باستثناء أو“ الذي Calla, الوفاء بظروف واحد فقط. تُستخدم لفظة ”يشتمل على“ بمعنى "يتضمن' بدلا من OS من". ويتم تضمين كل التعليمات السابقة المعترف بها أعلاه هنا كمراجع. ولا يجب التعامل مع أي اعتراف بأي وثيقة منشورة سابقة هنا على أنها اعتراف أو تمثيل بأن التعليمات الواردة فيها معرفة
Ys عامة شائعة في أستراليا أو أي مكان آخر في وقت تقديم هذا الطلب. CRRA
Claims (1)
- qa عناصر الحماية خاضع colon للاستخدام في تسريع إطلاق العقار في قولون isolation layer Jie طبقة -١ من صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي للخاضع المذكور؛ء تتضمن الصيغة المذكورة: يتضمن العقار المذكور؛ core lll المذكور؛ و core المذكورة المغلفة للب isolation layer طبقة العزل للعقار المذكور؛ يتضمن التغليف colonic release تغليف خارجي لتوفير الإطلاق القولوني © الخارجي المذكور طبقة خارجية وطبقة داخلية؛ حيث تتضمن الطيقة الخارجية المذكورة sale بوليمرية قابلة للذوبان soluble polymeric material معتمدة على الرقم الهيدروجيني pH والتي لها dad حدية للرقم الهيدروجيني PH عند حوالي © أو أعلى؛ و soluble polymeric jl all للذوبان تعد قابلة ALE حيث تتضمن الطبقة الداخلية مادة بوليمرية Yo المعوي أو الساثل المعدي المعوي؛ بحيث تكون المادة البوليمرية القابلة JL في material «polycarboxylic acid polymer للذويان المذكورة عبارة عن بوليمر حمض عديد الكربوكسيل من مجموعات حمض الكربوكسيلي_ لبوليمر حمض عديد_الكربوكسيل 7٠0 تكون ad; carboxylate المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات polycarboxylic acid polymer.anions ١٠١ وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ١؛ حيث يتم تسارع الإطلاق isolation layer طبقة عزل -" للعقار المذكور من الصيغة المذكورة مقارنة بصيغة مكافئة دون طبقة colonic release القولوني المذكورة. isolation layer العزل 9٠١ حيث يتم تقليل oF أو ١ وفقاً لما ورد في عناصر الحماية من isolation layer طبقة عزل —Y Krebs buffer في المعمل في المحلول المنظم لكريبس lag time (Tlag) الفاصل الزمني Je بقيمة HCL مولار من ١/١ بعد ساعتين في 1,6 PH عند الرقم الهيدروجيني اضف؛ - dak العزل layer 15018100 وفق أى من عنصترى الحماية ١ أو oF حيث يتم تقليل الفاصل ٍ وفق أي من عنصري 2 و يت يدم دقلي الزمني (1189) lag time في المعمل في المحلول المنظم كريبس Krebs buffer عند الرقم الهيدروجيني V, 8 PH بعد ساعتين في ١١ مولار من HCL بقيمة 7460 أو أكثر. - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم تقليل الفاصل الزمني lag time (Tlag) في المعمل في المحلول المنظم لكريبس عند الرقم الهيدروجيني PH 7,4 بعد ساعتين في ١.١ مولار من HOE بزمن ٠١ دقائق أو أكثر. 1— طبقة العزل isolation layer وفق أى من عنا الحمابة cdl) حبث بتم تقلبل الفاصل د لا وفق أي من عناصر 3 ٍ يت يتم HEPH في المعمل في المحلول المنظم لكريبس عند الرقم الهيدروجيني lag time (Tlag) الزمني ٠ بقيمة ©؛ دقيقة أو أكثر. HO مولار من ١ ؛,) بعد ساعتين في وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة بها مقدار isolation layer طبقة عزل -١ مجم من بوليمر/سم؟ إلى © مجم من بوليمر/سم. ١ تغليف يتراوح منVo وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛. حيث تحتوي على غلاف 1501811007 layer طبقة العزل — A Yaw بكمية قدرها ؟ مجم بوليمر/ وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة لها سمك isolation layer Jj طبقة - 4Yo يتراوح من © ميكرومتر إلى ٠٠١ ميكرومتر. -٠ طبقة layer Jal) 150184800 وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتراوح سمكها من ٠ إلى 56 ميكرومتر.١١ Yo - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية السابقة حيث تشتمل طبقة العزل المذكورة على بوليمر لا أيوني non-ionic polymer .اضف— \ أ — ١" - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dill حيث تتضمن Jal Bh المذكورة بوليمر مختار من المجموعة المتكونة من ميثيل سيليولوز ¢methylcellulose (MC) هيدروكسي بروبيل سيليولوز hydroxypropyl cellulose ¢(HPC) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز ¢thydroxypropyl methylcellulose (HPMC) 0 كحول بولي قنيل مطعم ببولي (أكسيد إيثيلين) poly(ethylene oxide)-graft—polyvinyl ds ¢ alcohol قنيل بيروليدينون ¢polyvinylpyrollidone (PVP) وكحول Js قنيل.polyvinyl alcohol (PVA) ١ - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dnl حيث ٠ تشتمل طبقة العزل المذكورة على هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز hydroxypropyl.methylcellulose (HPMC) 4 - طبقة isolation layer Je وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dnl حيث تشتمل طبقة العزل المذكورة على بولي قنيل بيروليدينون .polyvinylpyrollidone (PVP) Vo ١ - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ١١ أو OE حيث يوجد البوليمر اللاأيوني المذكور في طبقة العزل في صورة مادة بوليمرية مكونة لغشاء رقيق. 11 - طبقة عزل isolation layer لما ورد في أي من عناصر الحماية BL حيث يكون ٠ اللب core المذكور حمضياً. ١ - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dnl حيث العقار المذكورء أو أي مكون AT في اللب core يتضمن مجموعة Apne YA Yo - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dnl حيث العقار المذكور يكون عبارة عن عقار مضاد للالتهاب. اضفا 4 - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dill حيث العقار المذكور يكون عبارة عن SASA ٠٠ - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية dnl) حيث تكون ©27 أو أكثر من مجموعات حمض الكربوكسيل carboxylic acid لبوليمر حمض الكربوكسيل carboxylic acid polymer المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات anions 00/1216 81. -7١ طبقة العزل isolation layer 385( أي من عناصر الحماية And حيث تكون 798 أو أكثر من مجموعات الحمض الكربوكسيلي carboxylic acid لبوليمر الحامض الكربوكسيلي Ye المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات .carboxylate anions YY - طبقة عزل isolation layer لما ورد في عنصر الحماية ٠١ أو ١7؛ حيث يتم بشكل كامل تعادل بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer المذكور. dah - YY Yo عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية ١77-7؛ حيث تعتمد المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة على ذات بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer كما المادة البوليمرية القابلة للذويان المذكورة للطبقة الداخلية المذكورة؛ يكون للمادة البوليمرية القابلة للذويان المذكورة من الطبقة الداخلية المذكورة درجة أعلى من التعادل مقارنة بالمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على ٠ الرقم الهيدروجيني PH المذكورة من الطبقة الخارجية المذكورة. Y¢ - طبقة عزل isolation layer لما ورد في أي من عناصر الحماية 8١77-7؛ حيث يتم اختيار بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer من المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من الطبقة الداخلية المذكورة من مركبات بولي ميث أكريلات polymethacrylates ٠ ؛ سيليولوز أسيتات فثالات cellulose acetate phthalate (CAP) ؛ بولي Jui أسيتات بولي قنيل فثالات polyvinyl acetate phthalate (PVAP) ؛ هيدروكسي اضف— أ — بروبيل ميثيل سيليولوز فثالات hydroxypropyl methylcellulose acetate (HPMCP) ¢ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز أسيتات سكسينات hydroxypropyl (HPMC-AS) methylcellulose acetate succinate ؛ سيليولوز أسيتات تراي ميليتات (CAT) cellulose acetate trimellitate ¢ صمغ زانثان xanthan gum ؛ مركبات ألجينات alginates © ¢ وشيلاك .shellac Yo - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية (YET حيث تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من الطبقة الداخلية المذكورة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل Lisa أو BS من حمض (ميث) أكريليك (meth)acrylic acid واستر 61-4 ٠ ألكيل لحمض (ميث) أكريليك (meth)acrylic acid 61-4 alkyl ester . 1 - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في عنصر أي من عناصر الحماية (YoY حيث تكون المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة من الطبقة الداخلية المذكورة عبارة عن بوليمر مشترك متعادل بشكل كامل من حمض (ميث) أكريليك acid 116ل01810(80) واستر ميثيل الحمض (ميث) أكريليك (meth)acrylic acid methyl ester . YV - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية YTV حيث تتضمن الطبقة الداخلية المذكورة مادة إضافة مختارة من عامل منظم وقاعدة. YAY. - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية EL حيث أن الطبقة الداخلية تتضمن عامل منظم وقاعدة. 4 - طبقة isolation layer Je وفقاً لما ورد في عنصر الحماية 7١7 أو YA حيث أنه يتم اختيار العامل المنظم من المجموعة المتكونة من حمض كربوكسيل carboxylicacid به من ١ Yo إلى ١١ من ذرات الكربون» ملح فلز قلوي alkali metal salt ؛ ملح فلز أرضي قلوي alkali earth metal salt ؛ ملح أمونيوم ammonium salt وملح فلز قابل للذوبان. CERاج أ — ٠ - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية YY إلى YA حيث يكون العامل المنظم عبارة عن ملح فوسفات phosphate © - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية 37 إلى Fo حيث يكون العامل المنظم عبارة عن ثنائي فوسفات البوتاسيوم .potassium diphosphateTY - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية 37 إلى FY حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي كمية تتراوح من 70,١ بالوزن إلى ٠ 79 بالوزن على أساس الوزن الجاف للمادة البوليمرية القابلة للذوبان من الطبقة الداخلية.7" "3 - طبقة عزل layer 15018100 وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية 37 إلى FY حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي كمية تتراوح من 70,١ بالوزن إلى 77٠ بالوزن على أساس الوزن الجاف لحمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic المتعادل Wn من الطبقة الداخلية.Yi Yo - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ١ إلى FY حيث يوجد العامل المنظم في الطبقة الداخلية بإجمالي كمية تتراوح من 7٠١ بالوزن إلى 770 بالوزن على أساس الوزن الجاف من البوليمر اللاأيوني من الطبقة الداخلية. vo - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية 77 إلى FE حيثalkali ؛ بيكربونات فلز قلوية hydroxide bases يتم اختيار القاعدة من قواعد هيدروكسيد ٠ ؛ مركبات فوسفات alkali metal carbonates ؛ كربونات فلز قلوية metal bicarbonates أو alkali metal citrates ؛ سيتزات فلز قلوية alkali metal phosphates فلز قلوية مقبولة فسيولوجياً. amines مركبات أمينYo ¥1 - طبقة isolation layer Je وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية 77 إلى Fo حيث تكون القاعدة عبارة عن قاعدة هيدروكسيد hydroxide baseاضف-١؟- TV - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية YY إلى FT حيث تكون القاعدة عبارة عن هيدروكسيد صوديوم .sodium hydroxide 4 - طبقة عزل isolation layer لما ورد في أي من عناصر الحماية AGL حيث تكون 0 المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH للطبقة الخارجية Sle عن مزيج من اثنين أو أكثر من البوليمرات المختلفة والتي لها قيمة حدية للرقم الهيدروجيني PH ١ Ja وأعلى. 4 - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في عنصر الحماية (FA حيث تعد البوليمرات ٠ في المزيج عبارة عن بوليمرات بولي ميث أكريلات polymethacrylate polymers مختلفة. 6 - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في عنصر الحماية FA أو (FA حيث توجد اثنتان من البوليمرات في المزيج بنسبة تتراوح من 6 Te إلى JE te ١ 49- طبقة العزل isolation layer وفق أي من عناصر الحماية 450-78؛ حيث تكون هناك اثنان من البوليمرات المختلفة في خليط بنسبة 6 5: On "؛ - طبقة isolation layer Jie لما ورد في أي من عناصر الحماية dbl) حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة ٠ الخارجية في صورة مادة بوليمرية مكونة للغشاء الرقيق أحادية. £Y - طبقة isolation layer Jie وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية من ١ إلى )8 حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني PH المذكورة في الطبقة الخارجية في مزيج مع مادة بوليمرية ALE للاهتضام عرضة للهجوم من البكتيريا القولونية.colonic bacteria Yo CRRAh 7 _ _ ؛؟ - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ؟؛ ؛ حيث توجد sald) البوليمرية القابلة للاهتضام المذكورة والمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة تصل إلى EEN fo © - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في عنصر الحماية ؛ أو ff حيث توجد المادة البوليمرية القابلة للاهتضام المذكورة والمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني 01 المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة تتراوح من Vo 5 إلى eave 00٠ 46- طبقة العزل isolation layer وفق أي من عناصر الحماية YF -£0( حيث تكون المادة البوليمرية القابلة للهضم والمادة البوليمرية القابلة للذوبان تبعاً للرقم الهيدروجيني PH موجودتان في الطبقة الخارجية بنسبة Noe ٠ "؛ - طبقة عزل isolation layer وفقاً لما ورد في عنصر الحماية EY أو 44 حيث توجد Vo المادة البوليمرية القابلة للاهتضام المذكورة والمادة البوليمرية القابلة للذوبان بشكل معتمد على الرقم الهيدروجيني pH المذكورة في الطبقة الخارجية بنسبة تتراوح من Te tg إلى JE te - طبقة العزل layer 5018100ا وفق أي من عنصي الحماية EF أو ؛؛؛ حيث تكون المادة البوليمرية القابلة للهضم والمادة البوليمرية القابلة للذوبان تبعاً للرقم الهيدروجيني PH موجودتان في A) الطبقة الخارجية بنسبة 0 LO £9 - طريقة لتسريع إطلاق عقار في قولون خاضع للعلاج من صيغة عقار متأخرة الإطلاق لإعطاء فموي إلى خاضع للعلاج المذكور؛ وتشتمل الصيغة المذكورة على ما يلي: اللب core يشتمل على العقار المذكور: و Yo غلاف خارجي يوفر إطلاق قولوني للعقار المذكور dua, يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية, اضف-0+- حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية ALE للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني pH عند © أو أعلى, و حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون قابلة للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي, حيث تكون المادة البوليمرية المذكورة القابلة للذوبان عبارة عن © بوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer ؛ وفيه تكون 7٠١ أو أكثر من مجموعات حمض الكربوكسيلي carboxylic acid لبوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات carboxylate «anions تشتمل الطريقة المذكورة على توفير طبقة isolation layer Jie بين اللب core المذكور ٠ والغلاف الخارجي المذكور. ٠ - طريقة تنتج صيغة عقار متأخرة الإطلاق للإعطاء الفموي؛ حيث تقدم الصيغة المذكورة إطلاق متسارع لعقار في قولون colonic خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل الطريقة المذكورة على: توفير اللب core يشتمل على العقار المذكور: Vo تغليف اللب core المذكور بطبقة عزل isolation layer لإنتاج اللب core مغطى بطبقة عزل: و تغليف core lll المغطى بطبقة العزل isolation layer المذكورة بغلاف خارجي يوفر إطلاق قولونى للعقار المذكور, حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية, حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان بالاعتماد على الرقم الهيدروجيني pH ٠ حيث تكون القيمة الحدية للرقم الهيدروجيني pH عند © أو أعلى, و حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان حيث تكون قابلة للذوبان في الساثل المعوي أو السائل المعدي المعوي, حيث المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة تكون عبارة عن els حمض عديد الكربوكسيل؛ وفيه تكون 7٠١0 أو أكثر من مجموعات حمض الكربوكسيلي لبوليمر حمض عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer المذكور في صورة أنيونات © كربوكسيلات .carboxylate anions5١ - طريقة وفقاً لما ورد في عنصر الحماية 9؛ أو عنصر الحماية 00 حيث تكون الصيغة كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من ١ إلى AA "5 - صيغة عقار متأخرة الإطلاق؛ للإعطاء الفموي؛ لتوصيل عقار إلى قولون خاضع للعلاج؛ © حيث تشتمل الصيغة المذكورة على: core lll يشتمل على العقار المذكور: طبقة العزل isolation layer المذكورة المغلفة للعقار المذكور: و غلاف خارجي يوفر إطلاق معوي للعقار المذكور, حيث يشتمل الغلاف الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية, Ye حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية مكونة لغلاف تتكون من مادة بوليمرية ALB للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون ذات قيمة حدية لرقم هيدروجيني عند حوالي © أو أعلى, حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية ALE للذوبان حيث تكون قابلة للذوبان في السائل المعوي أو السائل المعدي المعوي, حيث المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة بوليمر حمض Vo عديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer ؛ وفيه تكون 7٠١ أو أكثر من مجموعات حمض الكربوكسيلي 8660 carboxylic لبوليمر حمض حديد الكربوكسيل polycarboxylic acid polymer المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات .carboxylate anions oF - صيغة lie متأخرة الإطلاق وفقاً لما ورد في عنصر الحماية OF حيث يتم تسارع إطلاق ٠ -_ العقار المذكور في القولون 01016ا00. of - صيغة عقار متأخرة الإطلاق؛ للإعطاء الفموي؛ لتوصيل عقار إلى قولون خاضع للعلاج؛ حيث تشتمل الصيغة المذكورة على: core lll يشتمل على العقار المذكور: Yo طبقة العزل isolation layer المذكورة المغلفة للعقار المذكور: وVm للعقار المذكور, حيث يشتمل الغلاف colonic release غلاف خارجي يوفر إطلاق قولوني الخارجي المذكور على طبقة خارجية وطبقة داخلية, ALB حيث تشتمل الطبقة الخارجية على مادة بوليمرية مكونة لغلاف تتكون من مادة بوليمرية للذوبان تتوقف على رقم هيدروجيني حيث تكون ذات قيمة حدية لرقم هيدروجيني عند 6 أو أعلى, للذوبان في السائل ALE حيث تشتمل الطبقة الداخلية على مادة بوليمرية قابلة للذوبان حيث تكون © المعوي أو السائل المعدي المعوي, حيث المادة البوليمرية القابلة للذوبان المذكورة بوليمر حمض أو أكثر من مجموعات حمض الكربوكسيلي لبوليمر حمض 7٠١0 عديد الكربوكسيل؛ وفيه تكون المذكور في صورة أنيونات كربوكسيلات polycarboxylic acid polymer عديد الكربوكسيل colon ؛ و حيث يتم تسريع إطلاق العقار المذكور في القولون carboxylate anions ye عنصر JOY صيغة عقار متأخرة الإطلاق وفقاً لما ورد في أي من عناصر الحماية من - 00 AA حيث تكون الصيغة كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من ؟ إلى 0f الحماية اضف: } wo : ا ل ع حم ARNE : re TT ل لا ل ل EN es وجي تالوج ie RE ER es : قيب LNT RRR | ملو لو 47 ARNE id ESI ل ا eI ppt : Tint لين 11 ا ITER : STL Se CIEE LAGE A : ا ey = i LR: HE 5 اواو واوا ووو وار 5X BRR X 1 ا 1 EERE ERTS LE 00:5 SRE 3 1 1 358 a : ا Ree <0 2 4 2 : ل اج تا الك : i 153 a» : Ra oR جد 1 FR] : 26 8 adie اي ا : ا RAS 3 : rhs EE a» ial THAR HL : al SEEN 5 : ا 1 SF diiiie 1 : ا or oR 5 : 3% $2 TREES IE 5 : لا وا اب ed IT با : Bt 39Ta . : oh 8 اين ؟ اليا أذ : الب J م Nig : bs 3 NE : ال لومي 3 م : ل +i ta : ah J الا oh 8 0 . : جاده لل 2# | تن : ا Si : وج A 0. : ا" 4 8 ا ا ا اي ARNE RE SNE ا ا ا اا ا ا ات أ = EEE EER Sy EE a Wa 4 0 LAE : * دج غ0 TE A IR TET EI جا GEL SP Gh تن EE SE بك اكت ودب يبي مت Pas fe 6 ارخ لا كرا aR اا د 83 3 ES ERNE ال ب Ea oy v11 8 7 Co J petit ا ال وسييسمسسسسسسسسمسسسسسسسسااااااااااااة اق اعد 0 ا لوقي مرجي : ف LET احج oad ST LT fa] Le E 3 } ا ااال لات 8 LSE I اا 3 i ESE eit Ey : il LH Hao ny i B 1h Rs 3 a 1 Fg Ry : Fit i iF one : Pak . on SE eS * Tao BEE, يجيج ء!؟؟ BS TAS Ee ey Tas EVs موسج ew, EV SRE الزمن a pect EE roe . 67 اا ; rn Se AER CaN TI Yan 1 0 ا al LI ان Sil el : SAWRR ما ال ل Joa iil 2 : ies whos xy : Es ا i SRE 0 : لا ا eeeeeeemeeseses mses sess ess ss esesessssenenne = 0 ا نسي ا ل 4 LE hy ٍ ils = : SF ل : 8 8 a Ra Sn Rr 7 ال ew : 1 : HP يت © A 00 ER ا ل د : ولا "م AES : EE ; a iE 8 ابن 0 * 5 دخ LEE Tie عق ا يخ ا Noo FAAS الزن ERNE العام CAR": io. : 0 1 الا ا : 1 SE RIE : 2 3 مش apn ANT او : 1 م ل ا ا 7 : ال ل بن 0 8 ا ل ار حا 5 7 ل لا ااا امت يتيب اص a ا : د ei 1 : 3 ! ا ا ai rw oon اللا CO: A. اص . ض 1! ١ ْ: A ا jo? it = 3 $i : oli الا الا ا a 1 if ZEN : L ef be, A 5 : 3 = : 4 ص 8 ا 5) : a ET LT بين NE : : : كن | 1 ne : : ال ل 1 : : 1 : RE SE N WF EL eg k ا ان ل 2 :5ح يب al | © i ox : 8 ب انا i i 88 : ا ل N ا : IX i YB: . = SI Yao if Ta : LE 3 0 : : م ال د : 1 8 ل : : افع عد : 1 : 8 : Te >” wv 3 Ni = = LR) 0 + + x * الم a SR ES vy DOR wT el للد اا BY ae Tl en TEER en ال نا م ا« aD ea Re : So Sela en gn Be ل Se Fv Tis ow Km Be To ا ل LA Suv say Wah % 2 Bid مر الي Wher لج * ا مك ut : 0084 1113111 + TREE $34 : NEE IRR RREE VES ETE 1: : NN 2 a NER 1 8 FE Feds NE : REE i RE RRERRE E Lk SEEN NE IH 0 9زز9ز|9/9ز111191919 1 SI 8 J HE RES REE ER ENE SNE SHE RRRER BE TE Yea HEY ARE REE EE RR ARE AE id : UE Ya AR 11:18 1 Psp ER NE BH] : SN: SHANI IRE IE IEE 11 : PER 111:8 ti : BREN FR INE RE if IEE N : ¥ H k 1 07 I IR 5 NE I SS 8 4 3 HER BERR REESE IRN SRE RRR ERQNE ST © © Sin ل 8 PE LF EERE لالد ا FE FEET TT 1 "3 NN SRE REE E EPO" 4 ii 3 3 REE EEE ٠٠٠٠٠٠... لله FN NE : 0 9 NI 21 120 = «Laid IEE NE BH] : i i FRI Tr ASE REE 8 iii : H NE 1] يا هر 1 ١ IR NE : CE i pol SRP FE 15:15 3 ] ERE NN ert a SEER EEE RAE 1:1] ge : HRT ii aS EERE VE 14 PR be AF J TA REE REE EE 3 . ل : جح 3 1 1 OF : Lt WE i} k + x x A. : انهم 8! 14 1 بس : 1 or ih 111:17: 5 1 : ب aes 5 ل ا مز Ey : 2 Br 114174 د :+4 ا 0 : : +B 1 1 3 : A A 3 : / Ear : ey : ; ig : 5 A : 8 AE : ام و : جد ا ب ا و ٍِ ey 0 - evs ws FE 8 - £3 FR - © ax Ta نه جم : Sen JERR SN جل ها = نج ب > اي ب ا ا اا 2 م LEE 4 حي 4 > 5 : a حا اج اجا الك لاني oF Re ابه Wwe OR Fe Fg aw Lt FR ام اا .الا 1 ا “در حي لتقي ال ا * الشكل Ea8 حت Tae Ci : pol Bt i | EE : الوم ا : [REET 8 : +0: 0: : da ci 7! : 1 1: ا # 3 : ا 0 lied i E HERE ol ba IEE ¥ E EERE. FEE : + 0101 الا 1 H : HH ©! : 0:0 H we 5 ال Py H ™ : H EEE H4. B REY 1 4% ! H a he vy IF . : س1 0 صر = b 198 11 on ~ Lagat TE I pl : SRI : JERE SRERRF 3 : 8 0 و8 اا 2 E الى RF. 1 | أخر. ١ Yoo any LNT al i } af ERE : ¥ 111 IEE : ; 5 1 : SRR. ER i E a x oA 3 : وو لوت aca] 1 8 0 + انإ اا بت ووو اا اللا 0 777 kdb dade dba bandh i FOE * حل رت 0 . <i : Py ow ee م 2 H PUN aw اي 2 ال و الي اجا اا واج a بد له - سد حم انب لداسا ال اها ا لب د لا ا i ARE SS لد سات SP ¥ : a ا« ب نين الصا CO Sa Po ie we Wow نبا ل Be FRR ا «hy {ARE أ من عي ال الس ا TTT AE كا ارما تيه مول بد يك انتج :حك i 1 3 ? WE 3 ; Sb ; " 0 167 ًْ R 8 3 نٍِ : nw 3 الوب ا همه TLE ل 4 الم : 5 : ERE 2 3 ; PY SEER RRR fi AEP p aa 8 HEF 7 5 7 8 ادا 1 لان : i ل di BET > : et RES" اي LS + : FE; ل REE oi ET ltd a 5 : SFT ® es SHAE x : Fe 5 ¥ {4d “2 ye 8] : 3 1 ال م : 1 َ 8 * wr : SE iy ١ ل 3 ; i iq <3 الاج ارا لين الم الله 3 ل ااا الا 888288 3 ~ R ان ل كي H 3 H a اليا : + oT ik 3 ; 3 ¥ LETS : ا 3 TEA R x H R 1 : و 3 HR SE i ¥ x : N و 3 : A . 8 را ا الج اخ اماي اال الا ا : 8 حم ايخ ~ * - oo BE » : : 5 EA § انه احم YL كا + 1 5 POY < هداع + Sr : R ba Bog pew BOS age Se المي يج A سا اذ - he Xx Fe 8 ~ الها ات ا 8 " : 0 N OE RG 1 0 مل م - ّ ل ke ب 1 ke Ww ا Gow woo 5 Tia H 3 fad RY ANY & PRE Ee 3 ar ag RE BY i SRم uo 0 : a 1 RA Xi : [REPT : 3B 0 BY + : 0 48 #21 اب ey 28. Hd م م Na LG iii ’lGl- ir iAt iit i i iL il Pi iT pH hr rar : $14 : NEY 0 086: Fae : BREST ara : Epa HEE : EA 3 لان : Tid ا الب 3 $8 3 لين :+ dk 0 : @ EN : : 1 ll i 8 "0 : 3 |S : EE Pie Ax : ob i 1 ا 48 3 3 1# & : تت ا ا الا ا 3 1 : N RY : 8: a oi 3 د PERE : 8 : 3 3 2 33.8 : 1 الل انان ii : : ا 3 6 3d : : اا اا NS الي 2 2 : : ا : : ب 8 ok 5 : * 8 : ا ARR جمد PRR + 53 لا اع اج a » CORE اي 8 0 م rE ما م 1 3 a مخ 0 ايه ات تا ابم اغا خن اتاج لج ا i ¥ 8 Ce SR TE ال ا © CO BN IE I SE أها شا انيما 8# م امام ل ما سل 1 a ow نا اا هاا خلج لج pe ae انر دما لاا الا الم : d : : عي : : ااا ااا Pe ¥ Saad dealt FRESE Le REN © SES i : 4 vee + { RES > 8 Aree NOTE EERE Lo. : اد IES REET : REGIE ERS. 13 : 1 1 1 لي 0 E 2 د oa م راد ا ٌ 8 الاي ا ا +8 اتكتت AA لا ا ل 8 ki 00 ا ل فد 00:7 ج”ب”"جمسببستنس سن ETRE 1 ال E H 0 1 : : الفا : : :0 H : : [ ل H . NER Pal fl igi ¥ : H Trond wo : a Dory So En on N H EEL © : 0 00 N H HEE 8:0 7: : an SO و +3 { ممم ممم ممعم ممعم ممع مه عا EE ERLE مر ددم ممم ممم عم ممعم ممم عم ممعم ممعم ممعم ممع ممعم ممعم ممع مجع ممع ميم +5 + HN 1 ل hy 5 Pilg 1 ا ا ل H 2 EEE LR | 2 4 ال ل 8 - ل ل ار م 81 BH ta 007 8 5 :"8 : ا 32 3 eee ee eee 1 ا وير ب" 0 : Noe I Et £0 03 od ا ا ل : 5 Ey H = 2 ل Z Fi SI ) o x 8 H 00 820 1 الا ان 8 H SF LIES b - الج © 4 ال + FEET. 2 SIRES NN لوف الات FR 3 وا اله 8 Xo od 3 IY كن CEN ا H x .ا ا VRE BH REY.EE H § FEET 418 :ير : : على i EH J EET 4 PN a 2 1 ORR. : ووو جو ARREST - بس ) ب اا ,الهاج لني EL: pA ak اهاي الي ا« العا لماج دانم © 1 : اع الي الات *ة a 2 ا ار ا ل با ارال الك ا a > 3 احج ل we be > | ب 5 م * a SEU SS وا العا ل امام - i ٍ الت ل ا 3a au ألم 5 لات ا تكد لمان نيا جيم احا ا الج LE J 3 x FE: ROSIN BYE eer i د SORE ال 8 : : التو« 8 "م ? ل : i ig لت ١ ١ 0 : ٠٠٠ انيد 3 8 د ا بح اا )3 ا a : j ا لا ا a SEE 0 & 1 لي ل a al E RRA EE: a PI: 1 0 8 8 ال ا اق اك i ETRE EXE REIN 8 8 ف re JE i RF SEERA 0 : ا ١. للق Lap 0 الل H 1 8 ا ل لل SERRE IE cad Ed ha ا د ا 0ط اللي أ ل 8 احج 35) J : To JRE xd TITY EE a Dod dbl EER wy 8: 7 7 Fedde لد لضي الا ا ا ال . ب 5 8 LEERY tad 612008 د لا RR Sh PA : i Yi 610510502 وا RR RARE ا fa شه تاي ا ل ال الف اد ين الا ات د ل 1 ET EE ال 8 8 ال 0 8 ا ال م FY, ad Ty . ES 8 ral ا 1:83 ال RET NER : eee ١0 0 g FEN : لد رد 0 ال ا . : الول SEE RIE EET ad RR 8 را ا SE N 3) ~ vo 8 ا OR : Te J E13 pel Afb : : الو بي 3 RE ل : ا 5 ل ل ¥ 8 ا ف ¥ SS Ba د SR LI: i 13 J SFr 1: : SUNN كن ال © : or لحم > اللا : FET SR SS ——— + 8 7: 0 — 8 =) i ee Te دوت اا # ا ع ©... ا 8 1 eee : ا NL SA . اياي : 8 . 1 : ECE ام oe. ا ات نر وال ge يد الام احم “a a د ا oe Dh [EE * ب" ا تخد . B Ea Ll fe By ل ال الج احج ِ a ER So = ™ > ا ل ا ميا الي كر ل 3 a 5 5 0 ا ا + ال Cd by PREC RE i BEAR BN SEALY wd ws امم a BN 1 ص Ve og wh Yes Ax i SS . ; En + لوي rs] الو ل ميا الور جع i iON oy pA 1 3 ST dd ان د ا اين ETI HEE 4 i SSSA SSS SSSA اليد 1 فول TOE ا HEE By a : pe CL ب ل الي »جع oa 5 8 ااا 5 J SEERA k =¥ by oN Re Troe vy a >i 5 i 3d الا ا ا لسن s.r H EEE i 1 اج 00 RRC TEAR. a oF es هن SE ل اليم دنجي FE LEE H + : coe {4 Fe SEES i 3 EERE A 1] 3 Fy 3 : EER TIA 3 3 RT 1 2 1 د يا H 3 الا ادي ااا Pe FUE 3 Bs S254 7, a ا 8 EET 3 NE aR : EL ا ا لوو لل ATS ei 2 8 Frat 2 SEN SRR 0 i en RE gy + : bed م اي i ; ERA 88 0 H ald por ul : FREER PRE يوي م ا د ا w= DETR 5 PA es H اللا ا“ a ب » [EPP i Pe Ly FF ب ES pe B " J + لا الل الا ا اا aE a ما“ ب 1 ف : wees ene RR FT) Joa * - 0 اس CEE الوا Ew ا ا ب" جد ا« سلا ب جل i بلا J Ee - > ميا با ايا 7 > -~ Be ee a aa > & + aN ا الحم مقن ب 3 لمكيل د 8 + 8 الي كن : لاا 4ج ا akمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2013/072648 WO2015062640A1 (en) | 2013-10-29 | 2013-10-29 | A delayed release drug formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA114360006B1 true SA114360006B1 (ar) | 2016-11-09 |
Family
ID=49515360
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA114360006A SA114360006B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
| SA116370660A SA116370660B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA116370660A SA116370660B1 (ar) | 2013-10-29 | 2014-10-29 | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10799515B2 (ar) |
| EP (2) | EP3542791A1 (ar) |
| JP (1) | JP6273356B2 (ar) |
| KR (2) | KR102237356B1 (ar) |
| CN (2) | CN105555260B (ar) |
| AU (2) | AU2013404367B2 (ar) |
| BR (2) | BR122020013726B1 (ar) |
| CA (1) | CA2923063C (ar) |
| CR (1) | CR20160192A (ar) |
| CU (1) | CU20160055A7 (ar) |
| EA (1) | EA032504B1 (ar) |
| HK (1) | HK1222547A1 (ar) |
| IL (2) | IL244260B (ar) |
| MA (1) | MA38847B2 (ar) |
| MX (1) | MX2016001840A (ar) |
| MY (1) | MY189394A (ar) |
| NZ (2) | NZ717159A (ar) |
| PH (1) | PH12016500307B1 (ar) |
| SA (2) | SA114360006B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201600501UA (ar) |
| TN (1) | TN2016000119A1 (ar) |
| TW (3) | TWI725458B (ar) |
| UA (1) | UA117260C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015062640A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201600630B (ar) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2655622T3 (es) | 2012-04-30 | 2018-02-20 | Tillotts Pharma Ag | Una formulación de fármaco de liberación retardada |
| AU2016328150B2 (en) | 2015-09-23 | 2020-10-01 | Xw Laboratories Inc. | Prodrugs of gamma-hydroxybutyric acid, compositions and uses thereof |
| EP3162362A1 (de) * | 2015-10-30 | 2017-05-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette |
| EP3257501A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-20 | Tillotts Pharma AG | Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating |
| US20190193928A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Pepsico, Inc. | Multi-ingredient ephemeral beverage pod for making a beverage |
| EP3662900A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
| EP3662895A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | A process for manufacturing reducing sugar-free 5-asa tablet cores |
| EP3662901A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Delayed release drug formulation comprising an outerlayer with an enzymaticyaaly degradable polymer, its composition and its method of manufacturing |
| EP3662898A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Solid composition comprising mesalazine |
| EP3662902A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Colonic drug delivery formulation |
| BR112022011055A2 (pt) | 2019-12-11 | 2022-08-23 | Evonik Operations Gmbh | Forma de dosagem para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812490D0 (en) | 1988-05-26 | 1988-06-29 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| GB8819110D0 (en) | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Norsk Hydro As | Antihypertensive drug & method for production |
| IT1230576B (it) * | 1988-10-20 | 1991-10-28 | Angeli Inst Spa | Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| GB8926639D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Agricultural & Food Res | Delayed release formulations |
| US5422121A (en) | 1990-11-14 | 1995-06-06 | Rohm Gmbh | Oral dosage unit form |
| US5914132A (en) * | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| US5656290A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-12 | The Procter & Gamble Company | Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| FR2711525B1 (fr) * | 1993-10-29 | 1996-01-12 | Virbac Laboratoires | Forme Galénique à administration orale pour animaux, son procédé de préparation et ses applications. |
| US5508276A (en) | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| CA2236605A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-11-09 | Yves Duccini | Scale inhibitors |
| GB9722426D0 (en) | 1997-10-23 | 1997-12-24 | Univ London Pharmacy | Controlled release formulations |
| GB9724186D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | British Tech Group | Low temperature coatings |
| US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
| ATE238797T1 (de) | 1999-12-16 | 2003-05-15 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Piroxicam enthaltende gastrointestinale zubereitung aus merheren einheiten bestehend |
| DE10013029A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| FI20000780A (fi) | 2000-04-03 | 2001-10-04 | Novasso Oy | Peroraalinen lääkemuoto lääkeaineen hallituksi vapauttamiseksi |
| GB2367002A (en) | 2000-09-25 | 2002-03-27 | British Sugar Plc | Coating composition |
| US20030035839A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-02-20 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition for both intraoral and oral administration |
| KR20030097892A (ko) * | 2001-05-25 | 2003-12-31 | 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 | 의약 배합제 |
| US7183321B2 (en) * | 2001-12-17 | 2007-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidiabetic formulation and method |
| GB0203421D0 (en) | 2002-02-13 | 2002-04-03 | Alizyme Therapeutics Ltd | Composition |
| US20040028737A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| AU2003304203A1 (en) | 2002-10-29 | 2005-01-04 | Pharmacia Corporation | Differentially expressed genes involved in cancer, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
| US7670627B2 (en) | 2002-12-09 | 2010-03-02 | Salvona Ip Llc | pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients |
| WO2004058228A1 (en) | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Lupin Limited | Enteric coated fluoxetine composition |
| GB0403247D0 (en) | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| EP1904039A2 (en) * | 2005-06-20 | 2008-04-02 | Cadila Healthcare Ltd. | Controlled release dosage formulation of duloxetine |
| DE102005032806A1 (de) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
| GB0607534D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
| WO2008020286A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| TW200843802A (en) | 2007-02-09 | 2008-11-16 | Drugtech Corp | Compositions for improving gastrointestinal nutrient and drug absorption |
| JP2008214249A (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 製剤における溶出改善方法および溶出性の改善された製剤 |
| CN101677958A (zh) | 2007-03-26 | 2010-03-24 | 帝国制药株式会社 | 用于结肠-特异性递送的口服药物制剂 |
| WO2008135090A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Evonik Röhm Gmbh | Solid dosage forms comprising an enteric coating with accelerated drug release |
| US20090162434A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Disphar International Bv | Mesalazine tablet |
| GB0808537D0 (en) | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
| US20110177164A1 (en) | 2008-10-06 | 2011-07-21 | Gopal Rajan | Pharmaceutical Compositions Comprising Amorphous Esomeprazole, Dosage Forms And Process Thereof |
| SI3318255T1 (sl) | 2009-06-15 | 2021-07-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Kompozicije in metode za zdravljenje kapi pri subjektu, ki prejema sočasno zdravljenje s statinom |
| DE102009033621A1 (de) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Add Technologies Ltd. | Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen |
| CN102548544B (zh) | 2009-10-09 | 2015-01-21 | 永进药品工业株式会社 | 同时具有速效特性和长效特性的药物组合物 |
| EP2384746A3 (en) * | 2010-05-05 | 2012-03-07 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Dual release oral tablet compositions of dexlansoprazole |
| WO2012075015A2 (en) | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral metronidazole pharmaceutical compositions |
| JP2014529630A (ja) | 2011-09-07 | 2014-11-13 | ザウラー−ブロシュ、ローラント | 哺乳類の消化管における一つあるいは複数の物質の放出制御製剤 |
| CN102319218B (zh) * | 2011-09-22 | 2014-10-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法 |
| ES2655622T3 (es) | 2012-04-30 | 2018-02-20 | Tillotts Pharma Ag | Una formulación de fármaco de liberación retardada |
| US9844436B2 (en) | 2012-10-26 | 2017-12-19 | Edwards Lifesciences Corporation | Aortic valve and conduit graft implant tool |
-
2013
- 2013-10-29 NZ NZ717159A patent/NZ717159A/en unknown
- 2013-10-29 MY MYPI2016700483A patent/MY189394A/en unknown
- 2013-10-29 JP JP2016526336A patent/JP6273356B2/ja active Active
- 2013-10-29 MX MX2016001840A patent/MX2016001840A/es unknown
- 2013-10-29 EA EA201690596A patent/EA032504B1/ru unknown
- 2013-10-29 KR KR1020207017564A patent/KR102237356B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-29 UA UAA201605286A patent/UA117260C2/uk unknown
- 2013-10-29 WO PCT/EP2013/072648 patent/WO2015062640A1/en active Application Filing
- 2013-10-29 US US15/028,863 patent/US10799515B2/en active Active
- 2013-10-29 KR KR1020167007738A patent/KR102174942B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-29 CN CN201380079616.6A patent/CN105555260B/zh active Active
- 2013-10-29 CA CA2923063A patent/CA2923063C/en active Active
- 2013-10-29 TN TN2016000119A patent/TN2016000119A1/en unknown
- 2013-10-29 BR BR122020013726-6A patent/BR122020013726B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-29 EP EP19163986.3A patent/EP3542791A1/en active Pending
- 2013-10-29 CN CN201910246206.5A patent/CN110279669B/zh active Active
- 2013-10-29 EP EP13785437.8A patent/EP3062776A1/en active Pending
- 2013-10-29 BR BR112016004863-6A patent/BR112016004863B1/pt active IP Right Grant
- 2013-10-29 NZ NZ747731A patent/NZ747731A/en unknown
- 2013-10-29 AU AU2013404367A patent/AU2013404367B2/en active Active
- 2013-10-29 MA MA38847A patent/MA38847B2/fr unknown
- 2013-10-29 SG SG11201600501UA patent/SG11201600501UA/en unknown
-
2014
- 2014-10-29 SA SA114360006A patent/SA114360006B1/ar unknown
- 2014-10-29 TW TW108122234A patent/TWI725458B/zh active
- 2014-10-29 TW TW103137471A patent/TWI680774B/zh active
- 2014-10-29 TW TW108142795A patent/TWI736031B/zh active
- 2014-10-29 SA SA116370660A patent/SA116370660B1/ar unknown
-
2016
- 2016-01-28 ZA ZA2016/00630A patent/ZA201600630B/en unknown
- 2016-02-15 PH PH12016500307A patent/PH12016500307B1/en unknown
- 2016-02-23 IL IL244260A patent/IL244260B/en unknown
- 2016-04-25 CR CR20160192A patent/CR20160192A/es unknown
- 2016-04-26 CU CUP2016000055A patent/CU20160055A7/es unknown
- 2016-09-08 HK HK16110696.8A patent/HK1222547A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-14 IL IL265381A patent/IL265381B/en unknown
-
2020
- 2020-02-25 AU AU2020201365A patent/AU2020201365B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA114360006B1 (ar) | صيغة عقار ذات إطلاق متأخر | |
| US11534406B2 (en) | Delayed release drug formulation | |
| IL235283A (en) | Formula for drug with delayed release | |
| US20220016038A1 (en) | Colonic drug delivery formulation |