SA07280548B1 - Embedded Micellar Nanoparticles - Google Patents
Embedded Micellar Nanoparticles Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280548B1 SA07280548B1 SA07280548A SA07280548A SA07280548B1 SA 07280548 B1 SA07280548 B1 SA 07280548B1 SA 07280548 A SA07280548 A SA 07280548A SA 07280548 A SA07280548 A SA 07280548A SA 07280548 B1 SA07280548 B1 SA 07280548B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mixture
- peg
- jie
- compounds
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 111
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 47
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 34
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 24
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 16
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 5
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 5
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical class O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 3
- HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O Chemical compound COC1=C(NC(CO)C(O)=O)CC(O)(CO)CC1=NCC(O)=O HXQQNYSFSLBXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CFRTVWXEOOFFPO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyrazole-1-carboximidamide Chemical compound C1=NN(C(=N)N)C=C1C1=CC=CC=C1 CFRTVWXEOOFFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 claims 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CNRDTAOOANTPCG-UHFFFAOYSA-N dodecyl carbamate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(N)=O CNRDTAOOANTPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 91
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 14
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229940121376 cannabinoid receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003537 cannabinoid receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001374 small-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)hex-5-yn-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(=O)CCCC#C)=CC(C(C)(C)C)=C1O ZHXUEUKVDMWSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001057322 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Methionine aminopeptidase C Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003621 hammer milling Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229950011100 ibipinabant Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100000647 material safety data sheet Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229950003441 tebufelone Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical class CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles من مادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble chemical substance ، مثل مادة فعالة حيوياً biologically active substance ، مذابة في مادة إضافية، حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية في مادة حاملة قابلة للذوبان في الماء water soluble carrier . ويتعلق الاختراع كذلك بعملية لتحضير التركيبة الصلبة المذكورة وصور الجرعات الصيدلانية التي يتم تحضيرها من هذه التركيبة.Abstract The present invention relates to a thermostable solid composition comprising nanosized micelles of a poorly soluble chemical substance, such as a biologically active substance, dissolved in an additional substance, wherein the colloidal particles are embedded in a substance A water soluble carrier. The invention also relates to a process for preparing the said solid composition and pharmaceutical dosage forms prepared from this composition.
Description
١ _ جسيمات بحجم النانو من جزيئات غروية مضمنة Embedded micellar nanoparticles الوصف الكامل خلفية الاختراع يظهر ea كبير من جزيئات العقاقير الجديدة التي تدخل حيز الوجود نتيجة برامج اكتشاف العقاقير قابلية منخفضة للذوبان في الأوساط المائية solubility in aqueous media أو تكون عملياً غير قابلة للذوبان في الأوساط المانية insoluble in aqueous media . لهذا من المهم جداً صياغة هذه © المواد الفعالة بطريقة تجعل من الممكن إعطاؤها بغير طريق القناة الهضمية أو بطريق الفم orally ويعد كل من سرعة الذوبان dissolution velocity (ترتبط القابلية المنخفضة للذوبان بشكل عام مع سرعة الذوبان المنخفضة low dissolution velocity « وفقاً لقانون (Noyes-Whitney . Jinno et al., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, J. of Controlled Release 111 (1-2), ٠١ .)2006 ,56-64 والنفاذية المعوية محددين رئيسيين للإتاحة الحيوية؛» خصوصاً بالنسبة للعقاقير التي تؤخذ عن طريق الفم. ووفقاً لنظام التصنيف الصيدلاني الحيوي : G.1 _ Embedded micellar nanoparticles Full description Background of the invention Large ea of new drug molecules coming into existence as a result of drug discovery programs shows low solubility in aqueous media or It is practically insoluble in German media. This is why it is so important to formulate these active ingredients in such a way that they can be administered non-gut or orally. Dissolution velocity (low dissolution velocity is generally associated with low dissolution velocity) Noyes-Whitney. Jinno et al., Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, J. of Controlled Release 111 (1). -2), 01. (2006, 56-64) and intestinal permeability are major determinants of bioavailability; particularly for oral drugs. According to the biopharmaceutical classification system: G.
L.L.
Amidon, H.Amidon, H.
Lennernas, V.Lennernas, V.
P.P.
Shah, and J.Shah, and J.
R.R.
Crison.Crison.
A theoretical basis for a ) biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.A theoretical basis for a ) biopharmaceuticals drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability.
Pharm.Pharm.
Res. 12:413-420 (1995). Yo yyyRes. 12:413-420 (1995). Yo yyy
rr _ _ تنتمي العقاقير ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble drugs إما إلى الفئة ]1 أو الفئة IV وفقاً لنظام (BCS وتعني الفئة 17 وفقاً لنظام BCS أن العقار يظهر قابلية ضعيفة للذوبان ونفاذية منخفضة في ذات الوقت؛ بينما تكون الإتاحة الحيوية لعقاقير الفئة IT وفقاً لنظام BCS نمطياً مقيداً بمعدل الذوبان : Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and © physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W.rr _ _ poorly soluble drugs belong to either BCS Class 1 or Class IV and BCS Class 17 means that the drug exhibits both poor solubility and low permeability Bioavailability of BCS IT drugs is typically constrained by the dissolution rate: Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and © physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W.
Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. ويعني هذا أنه من الممكن زيادة الإتاحة الحيوية dla) increase the bioavailability الفئة 1[ وفقاً لنظام BCS بتحسين سرعة ذوبانها dissolution velocity و أو القابلية للذوبان إلى حد ٠ التشبع ين saturation solubility ولقد تم تطبيق العديد من استراتيجيات الصياغة لتحسين القابلية للذويان ومعدل الذوبان بالنسبة للعقاقير ضعيفة القابلية للذوبان. ومن الممكن أن تؤدي صياغة معقدات الدمج من المواد الفعالة ومركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines إلى تحسين قابلية العقاقير للذويان improve the solubility of drugs (انظر Yo على سبيل المثال الطلب الدولي رقم 94937197 والذي يكشف عن استخدام مركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines لجعل (Obs SWE THC وتكون مركبات الدكسترين الحلقية cyclodextrines عبارة عن أوليجومرات حلقية cyclic oligomers .من dextrose أو مشتقات dextrose « والتي من الممكن أن تكون رابطة عكوسة غير تساهمية مع العقاقير ضعيفة القابلية للذويان poorly soluble drugs لزيادة قابليتها للذويان.Pouton, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. This means that it is possible to increase the bioavailability (dla) BCS Class 1 by improving its dissolution velocity and/or The solubility is up to 0 saturation solubility Several formulation strategies have been applied to improve the solubility and solubility rate of poorly soluble drugs. Formulation of combination complexes of active substances and cyclodextrines may improve the solubility of drugs (see Yo for example IPR No. 94937197 Disclosing the Use of Cyclodextrines To make Obs SWE THC the cyclodextrines are cyclic oligomers of dextrose or dextrose derivatives which can be reversibly non-covalently bonded to poorly soluble drugs. drugs to increase their solubility.
اa
وتعد الأنظمة القائمة على أساس الدهون؛ Jie المستحلبات emulsions أو المستحلبات الدقيقةFat-based diets; Jie emulsions or micro-emulsions
microemulsion وmicroemulsion and
self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) أنظمة توصيل العقاقير ذاتية الاستحلابself-emulsifying drug delivery systems (SEDDS)
أو أنظمة توصيل العقاقير ذاتية الاستحلاب الدقيق self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) © للمواد الفعالة القابلة للذويان في الدهون والزيوت active substances whichor self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS)© for active substances which
are soluble in lipids وتحتوي هذه الصيغ الدهنية على زيوت أو دهون وفيها تتم إذابة المادةare soluble in lipids These lipid formulas contain oils or fats in which the substance is dissolved
الفعالة وتكون موجودة على شكل مستحلب emulsion أو تشكل نظام مستحلبات emulsionseffective and is present in the form of an emulsion or form a system of emulsions
die system تخفيفها بالماء.die system Diluting it with water.
ويتمثل توجه أول في المواقف التي يتم فيها الاحتفاظ بالمادة الفعالة على شكل مادة صلبة solid ye في تخفيض حجم جسيمات المادة الفعالة الصلبة للحصول على مادة غير متبلرة amorphous أوA first approach, in situations where the active substance is preserved in the form of a solid, is to reduce the particle size of the solid active substance to obtain an amorphous or
متبارة ذات حجم جسيمي منخفض -crystalline material with decreased particle sizes يؤدي-crystalline material with decreased particle sizes leads
الحجم الجسيمي المنخفض إلى زيادة مساحة السطح. ونظراً لزيادة مساحة السطح تتحسن سرعةLow particle size results in increased surface area. Due to the increase in surface area the speed is improved
ذويان dissolution velocity جسيمات العقار.Two dissolution velocity drug particles.
وفي إنتاج المواد ذات الحجم الجسيمي المنخفض بوجه عام ¢ يتم التمييز بين التقنيات التي تسير VO _من أعلى إلى أسفل وتلك التي تسير من أسفل إلى أعلى. تتضمن التقنيات التي تسير من SelIn the production of low particle size materials in general ¢ a distinction is made between top-down VO- and bottom-up technologies. Includes technologies that run from Sel
إلى أسفل مدخل طاقة لكسر الجسيمات الضخمة إلى جسيمات صغيرة.Down a power inlet to break huge particles into small particles.
ومن الممكن؛ اعتماداً على الآلية المستخدمة؛ الحصول على متوسطات أحجام جسيمية بالميكروIt is possible; Depending on the mechanism used; Obtain average particle sizes in micrometers
(متل الطحن بالطاحونة jet-milling Aid) والطحن بالمطرقة (hammer milling بالنانو(such as grinding with a jet-milling aid) and grinding with a hammer (nano hammer milling)
Jie) الطحن بالكريات الرطبة wet ball milling أو إحداث التجانس تحت ضغط منخفضJie wet ball milling or homogenization under reduced pressure
yvviyvvi
0# (high pressure homogenization وبالنسبة للحالة الأخيرة من المحبذ استخدام sale بادئة ذات حجم جسيمي بالميكرو (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4097184 01 براءة الاختراع الأمريكية رقم (Bid .) 0٠ أحد العيوب النمطية لهذه التقنيات في أنها تتطلب طاقة ضخمة لتكسير المادة البادئة break down the starting material . © ويتم استخدام التقنيات التي تسير من أسفل إلى أعلى لإنتاج بلورات عقاقيرية بحجم النائو من خلال الترسب. توصف هذه التقنية في المراجع الصيدلانية القديمة على أساس أنها تكون "عبر الطحن في الحالة الرطبة via humida paratum ). تتم إذابة المادة الفعالة في المذيب solvent ؛ وتتم إضافة المذيب solvent إلى مادة غير مذيبة non-solvent أو «ule مضاد anti-solvent (والذي يكون قابلاً للمزج مع المذيب (solvent وتترسب المادة الفعالة في صورة جسيمات غير ٠ بللورية amorphous particles أو بللورية بحجم النانو crystalline nanoparticles « ويشار إلى الأخيرة أيضاً باسم البللورات العقاقيرية التي بحجم النانو. ويتم تثبيت الجسيمات بوجه عام بواسطة المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants أو المثبتتات البوليمرية. ولقد تم تطبيق هذا المبدأ لإنتاج ما يطلق عليها "المحاليل المائية" (براءة الاختراع الأمريكية رقم 977849747). وتم مؤخراً توضيح بعض التعديلات على le الترسيب هذا (طلب ely الاختراع الأمريكية رقم .)٠٠١5١٠13144 ٠ ومع ذلك؛ فمن الصعب جداً تثبيت البللورات المترسبة على حجم SU precipitated crystals in the nano size . تنمو البنى الجسيمية التي بحجم النانو نمطياً وتشكل جسيمات بحجم الميكرو أو بللورات بحجم الميكرو. ويتمتل أحد التوجهات لحل هذه المشكلة في تجفيف المعلق الذي تم تحضيرهٍ على sill على سبيل المثال بواسطة التجفيف بالتجميد freeze drying : Yyva#0 (high pressure homogenization) For the latter case, it is desirable to use a microparticle size prefix sale (USP No. 4097184 01 US Patent No. (Bid) 00. One of the typical drawbacks of these techniques is that they require huge amounts of energy To break down the starting material © And techniques that go from the bottom up are used to produce drug crystals the size of Nao through deposition.This technique is described in the old pharmaceutical references on the basis that it is "by grinding in the wet state via humida paratum). The active substance is dissolved in the solvent; the solvent is added to a non-solvent or an anti-solvent ule (which is miscible with the solvent ( solvent The active substance is deposited in the form of amorphous particles or crystalline nanoparticles “the latter is also referred to as nano-sized drug crystals. The particles are generally stabilized by surfactants or polymeric anchors. This principle has been applied to produce so-called "aqueous solutions" (US Patent No. 977849747). Some modifications to this le precipitation have recently been demonstrated (ely US Patent No. 00151013144 0). However; It is very difficult to stabilize the precipitated crystals in the nano size SU. Nano-sized particle structures typically grow and form micro-sized particles or micro-sized crystals. One approach to solve this problem is to dry the suspension prepared on a sill, for example, by freeze drying: Yyva.
= 1 ال= 1 th
Sucker, H., Hydrosole-eine Alternativeflir die parenterale Anwendung von schwer wasserldslichen Wirkstoffen, in :Miiller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.),Sucker, H., Hydrosole-eine Alternativeflir die parenterale Anwendung von schwer wasserldslichen Wirkstoffen, in: Miiller, R.H., Hildebrand, G.E., (Hrsg.),
Pharmazeutische Technologie : Moderne Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG,Pharmazeutische Technologie: Modern Arzneiformen, 2. Auflage, 1998, WVG,
Stuttgart. ويتم توضيح عمليات تخفيض الأحجام الجسيمية الأحدث والتي تتضمن الموائع فائقة الحساسية أو © والتجميد في المراجع المتعلقة بإنتاج الجسيمات العقاقيرية الصلبة spray drying التجفيف بالرش : التي بحجم النانوStuttgart. Newer particle size reduction processes involving ultrasensitive fluids or © and freezing are described in references on solid drug particle production spray drying: nanoscale
Jiahui Hu, Keith P. Johnston, and Robert 0. Williams III, Nanoparticle EngineeringJiahui Hu, Keith P. Johnston, and Robert 0. Williams III, Nanoparticle Engineering
Processes for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs, DRUGProcesses for Enhancing the Dissolution Rates of Poorly Water Soluble Drugs, DRUG
DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, Vol. 30, No. 3, pp. 233-245, Ve 2004. مشترك؛ حيث يحتاج Cue particle size reduction ويوجد بكافة تقنيات تخفيض الحجم الجسيمي العقار في المعتاد لإذابته حتى يتم امتصاصه من الأمعاء. وبالنسبة لبعض العقاقير ضعيفة القابلية بشدة قد لا يكون تخفيض الحجم الجسيمي كافياً لتحسين الذوبان poorly soluble drugs للذوبان . increase the bioavailability وزيادة الإثاحة الحيوية Vo لتحسين ذوبان المواد الفعالة ضعيفة القابلية للذوبان في تضمين المواد المذكورة AT ويتمتل توجه ويشير solid dispersions المشتتات الصلبة Jie amorphous systems في أنظمة غير بللورية إلى نظام في حالة صلبة (مقارنة بنظام السائل ' solid dispersions اصطلاح "المشتتات الصلبة يشتمل على مكونين على الأقل؛ حيث يتم تشتيت مكون ) liquid or gaseous system أو الغازي اففىDEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, Vol. 30, No. 3, p. 233-245, Ve. 2004. Subscriber; Cue particle size reduction, which is found in all particle size reduction techniques, usually requires the drug to dissolve until it is absorbed from the intestine. For some very poorly soluble drugs, particle size reduction may not be sufficient to improve solubility for poorly soluble drugs. increase the bioavailability and increase the bioavailability Vo to improve the solubility of poorly soluble active substances in the inclusion of the aforementioned substances AT and has an orientation and solid dispersions refer to Jie amorphous systems in non-crystalline systems to a system in a state Solid (compared to the liquid system 'solid dispersions' The term "solid dispersions" includes at least two components, where a liquid or gaseous system or gaseous component is dispersed.
_ ا واحد بشكل متساو إلى حد ما على مدى المكون أو المكونات الأخرى. ومن الممكن Lad الإشارة إلى المشتت الصلب الذي يكون كيميائياً وفيزيائياً موحداً أو متجانساً بشكل كامل أو يتكون من طور phase واحد على النحو الموضح في الديناميكا الحرارية thermodynamics بالمحلول الصلب solid solution (براءة الاختراع الدولية رقم .)٠ 44001 E[AV) ومن الممكن أن تكون الطبقة الصلبة © إِما بللورية أو غير بللورية crystalline or amorphous . ومن الممكن تشتيت العقار بشكل جزيئي أو من الممكن أن يوجد في صورة جسيمات غير بللورية amorphous particles (كتل) وكذلك جسيمات بللورية crystalline particles (مشتت صلب solid dispersion ) . ومن أمثلة هذا المشتت الصلب صيغة tebufelone الموضحة في براءة الاختراع الأمريكية رقم 278147٠0 والصيغة الدهنية الفعالة حيوياً الموضحة في براءة الاختراع الدولية رقم 871777/7006.._ A one more or less evenly over the other component or components. Lad can refer to a solid dispersion that is chemically and physically uniform or completely homogeneous or consists of a single phase as described in solid solution thermodynamics (International Patent No. 0). 44001 E[AV) The solid © may be either crystalline or amorphous. The drug may be dispersed in particle form or it may exist in the form of amorphous particles (lumps) as well as crystalline particles (solid dispersion). Examples of this solid dispersant include the tebufelone formulation described in US Patent No. 27814700 and the bioactive lipid formulation described in International Patent No. 871777/7006.
٠ ومن الممكن تحضير المشتتات الصلبة solid dispersions باستخدام طرق عديدة ؛ مثل طريقة الدمج fusion method ؛ أو طريقة بثق الصهارة الساخنة hot-melt extrusion » أو طريقة تبخير المذيب solvent evaporation method أو طريقة الموائع فائقة الحساسية supercritical fluid method :0 It is possible to prepare solid dispersions using several methods; Like the fusion method; Or the hot-melt extrusion method » or the solvent evaporation method or the supercritical fluid method:
D.J. van Drooge “Combining the Incompatible”, Rijksuniversiteit Groningen, PhD-D.J. van Drooge “Combining the Incompatible”, Rijksuniversiteit Groningen, PhD-
Thesis 2006. Ve أو المحاليل الصلبة على مواد solid dispersions ومن الممكن أن تشتمل المشتتات الصلبة لتعزيز الذوبان أو excipients أو غير ذلك من المسوغات surfactants خافقضة للتوتر السطحي تثبيت العقار. ويتم توضيح العديد من آليات إنتاج المشتتات الصلبة في طلب براءة الاختراع ويكشف هذا الطلب أيضاً عن عملية لإنتاج سكر زجاجي . TY ٠٠١5717084 الأمريكية رقمThesis 2006. Ve or solid solutions contain solid dispersions. Solid dispersions to enhance dissolution, excipients, or other surfactants may include drug stabilization. Several mechanisms for producing solid dispersions are described in the patent application, and this application also discloses a process for producing glassy sugar. TY 0015717084 U.S. No
YvvaYvva
اي - sugar glass (ليس زجاجاً على الإطلاق؛ ولكنه عبارة عن خليط من السكر وشراب HU والماء ويبدو Jie الزجاج في النهاية) لمركب آلف للدهون lipophilic compound حيث تتم إذابة المركب AY) للدهون إلى مذيب مشترك؛ ويفضل Ce alcohol - .©. ويكون للمذيب المفضل ضغط بخار مرتفع ونقطة انصهار مرتفعة. ومع ذلك؛ فباستخدام ضغط البخار المرتفع المقترح؛ قد ينتج عن © المذيبات المشتركة القابلة للاشتعال صعوبات في حالة الإنتاج واسع النطاق؛ خصوصاً عند تطبيق آلية التجفيف بالرش spray drying كآلية تجفيف. ولحماية الأنظمة الكاملة من الانفجار؛ لابد من تخفيض محتوى 07860 في الهواء الذي يجري تجفيفه. علاوة على ذلك لا يتم تثبيت المركب GY للدهون بما يكفي في نظام المذيب المشترك co- Sl solvent ويميل إلى التريسب. ولهذا السبب فمن المقترح إجراء معالجة سريعة لتفادي حدوث clouding "التضبب ٠ حين تكون المادة الفعالة غير آلفة للماء ولكن ليست آلفة للدهون؛ أي غير قابلة للذوبان في الدهون والزيوت؛ يكون من الممكن استخدام المذيبات المشتركة أو خلائط المذيبات المشتركة والمواد للذوبان. ولتصنيف النظم المتعددة ALG لجعل المادة الفعالة surfactants الخافضة للتوتر السطحي نظاماً لتصنيف الصيغ الدهنية (11095). وتميز C. Pouton التي يتم إكسابها القابلية للذوبان أدخل : نسخة حديثة من هذا المخطط بين أربعة أنواع مختلفة من الصيغ VOA - sugar glass (not glass at all; it is a mixture of sugar, HU syrup, and water and Jie looks glass at the end) of a lipophilic compound where the compound AY of the fat is dissolved into a co-solvent ; Ce alcohol - .© is preferred. The preferred solvent has a high vapor pressure and a high melting point. However; Using the proposed high vapor pressure; © Flammable co-solvents may present difficulties in the case of large-scale production; Especially when spray drying is applied as a drying mechanism. to protect complete systems from explosion; The content of 07860 must be reduced in the air being dried. Furthermore, the lipid GY compound is not sufficiently stabilized in the co-Sl solvent system and tends to precipitate. For this reason it is suggested that a rapid treatment to avoid clouding occurs when the active substance is hydrophobic but not lipophilic; ie insoluble in fats and oils; it is possible to use co-solvents or mixtures of co-solvents and materials For solubility. To classify the multiple systems ALG to make the active substance surfactants surfactants a system for classifying fatty formulas (11095). Distinguish C. Pouton that is given solubility Enter: A modern version of this chart between Four different types of VO formulas
Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton,Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system, Colin W. Pouton,
European Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. فضEuropean Journal of Pharmaceutical Sciences 2006, 29, 278-87. dispersed
- !0 ويصف النوع IV وفقاً لتصنيف 1705 الصيغ الخالية من الزيوت والقائمة على أساس خلائط المواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيبات المشتركة. وفي المعتاد؛ تتم تعبئة خلائط المواد الخافضة للتوتر السطحي والمذيبات المشتركة هذه في كبسولات capsule من الجيلاتين الطري soft gelatin أو كبسولات الجيلاتين الصلب hard-gelatin محكمة الغلق. وعند إعطاء © _العقار بطريق الفم يتم إطلاقه بعد ذوبان غلاف الكبسولة. ولأن العقار يكون مذاباً بالفعل في المادة الحاملة carrier ؛ يكون من الممكن امتصاصه سريعاً : Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies, Ewart 1. Cole, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, eds.- !0 according to Classification 1705 describes oil-free formulations based on mixtures of surfactants and co-solvents. And in the usual; These mixtures of surfactants and co-solvents are packaged in sealed soft gelatin or hard-gelatin capsules. When administered orally, it is released after dissolution of the capsule shell. And because the drug is already dissolved in the carrier; Liquid-Filled and Seal Hard Gelatine Capsule Technologies, Ewart 1. Cole, in: Modified-Release Drug Delivery Technology, eds.
M.J.M.J.
Rathbon, J.Rathbone, J.
Hadgraft, M.Hadgraft, M.
S. Roberts, Marcel Dekker, Basel, 2003. ٠ للإنتاج صورة جرعة صلبة تقليدية من عقار سائل ضعيف القابلية للذويان تم اقتراح إنتاج "محاليل محتوية على مساحيق" بواسطة Spireas وآخرين Spireas) وآخرين Powdered solution -(technology: principles and mechanisms, Pharm.S. Roberts, Marcel Dekker, Basel, 2003. 0 To produce a conventional solid-dose profile of a poorly soluble liquid drug, the production of “powdered solutions” has been proposed by Spireas et al. (Spireas et al.) Powdered solution -(technology: principles and mechanisms, Pharm.
Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992 وتم إنتاج "المحلول المحتوي على مسحوق (powder بمزج العقاقير السائلة أو محاليل العقاقير مع مادة حاملة مختارة. VO ويكون المنتج الذي يتم الحصول عليه بواسطة هذه الآلية عبارة عن خليط أو مزيج من محلول عقار/ sale خافضة للتوتر السطحي surfactants والمادة الحاملة المختارة. ويتم الكشف عن أمثلة لهذه الأنواع من الصيغ في براءات الاختراع الدولية أرقام 205٠/4ت4ت خارنتلل ١7 . ومع ذلك؛ يتمثل عيب نمطي للمسحوق powder الناتج في ضعف ABY وضعف ثباته الحراري وضعف قابليته للضغط. حكRes. 9 No. 10, 1351-1358, 1992 A “powder-containing solution” was produced by mixing liquid drugs or drug solutions with a selected carrier. VO The product obtained by this mechanism is a mixture or combination of a drug solution / sale surfactants and selected carrier.Examples of these types of formulations are disclosed in International Patent Nos. 2050/4T4TKharntl 17. However, a typical defect of the resulting powder is the weakness of ABY and its poor thermal stability and poor compressibility
١٠١ - ل ics هدف الاختراع الحالي في توفير المزيد صيغ مركبات محسنة أكثر وخصوصاً المركبات الفعالة حيوياً؛ والتي يمكن تحضيرها باستخدام المواد المتاحة تجارياً والعمليات والمعدات القياسية. وفي حالة المركبات الفعالة حيوياً يتمتل هدجف AT في توفير صيغ تتسم بإتاحة حيوية جيدة. الوصف العام ثلاختراع © يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة ثابتة حرارياً لمركب ضعيف القابلية للذوبان ذات صفات ذوبان101 - The objective of the present invention is to provide more and more improved formulations of compounds, especially bioactive compounds; which can be prepared using commercially available materials and standard processes and equipment. In the case of bioactive compounds, HDF provides formulations with good bioavailability. General Description © Invention The present invention relates to a thermostable composition of a poorly soluble compound having solubility characteristics
محسنة. وتشتمل التركيبة الصيدلانية الجديدة Gy للاختراع الحالي على مادة خافضة للتوتر السطحي surfactant أو خليط من مادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك يحتوي على مادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان Jie (Jie « poorly soluble chemical substance ضعيف القابلية للذوبان؛ والذي يتم تضمينه في طبقة ALU للذوبان في الماء من مادة حاملة قابلة للذوبان فى الماءimproved. The new pharmaceutical composition, Gy of the present invention, comprises a surfactant or a mixture of a surfactant and a co-solvent containing a poorly soluble chemical substance, Jie (Jie « poorly soluble chemical substance; which is included in a water-soluble ALU layer of a water-soluble carrier
water soluble carrier ٠ ؛ مثل مادة alls مقبولة Vana بتجفيف المحاليل المائية المكونة من جزيئات غروية منها. وفي جانب آخر منه يتعلق الاختراع بتحضير محلول مائي من جزيئات غروية من مركب ضعيف القابلية للذويان متبوعاً بخطوة تجفيف لتضمين هذه الجزيئات الغروية في طبقة ALG للذوبان في الماء من المادة الحاملة carrier للحصول على تركيبة ثابتة حرارياً.water soluble carrier 0; Like alls, Vana is accepted by drying aqueous solutions consisting of colloidal particles thereof. In another aspect, the invention relates to the preparation of an aqueous solution of colloidal particles of a poorly soluble compound followed by a drying step to embed these colloidal particles in a water-soluble ALG layer of the carrier to obtain a thermally stable composition.
٠ ويتم إنتاج الجزيئات الغروية المحتوية على المركب ضعيف القابلية للذوبان باستخدام مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants أو أكثر ومذيب واحد أو أكثر بشكل اختياري . z wi مختصر للرسومات0 Colloidal particles containing the poorly soluble compound are produced using one or more surfactants and optionally one or more solvents. z wi is short for graphics
Yvv1Yvv1
— VY —— VY —
يصور شكل ١ العملية العامة وفقاً للاختراع الحالي في حالة الأغراض الصيدلانية. يعطي شكل YO التركيزات في البلازما للمركب رقم ١ الذي يتم الحصول عليه بعد إعطاء أربع صيغ مختلفة؛ Ly في ذلك الصيغة وفقاً للاختراع الحالي؛ لكلاب ذكور من فصيلة البيجل male beagle (كلاب الصيد).Figure 1 depicts the general process according to the present invention in the case of pharmaceutical purposes. The YO figure gives the plasma concentrations of compound #1 obtained after giving four different formulations; Ly in that form according to the present invention; For male dogs of the beagle family (male beagle) (hunting dogs).
© الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع في جانب أول منه بتركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles لمادة كيميائية ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble chemical substance مذابة في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية المذكورة في مادة حاملة قابلة للذوبان في water soluble carrier ell}© Detailed description The invention relates in the first part to a thermostable solid composition comprising nanosized micelles of a poorly soluble chemical substance dissolved in an additive; wherein said colloidal particles are contained in a water soluble carrier ell}
٠ وفي جانب آخر ae يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية صلبة ثابتة Ls تشتمل على جزيئات غروية بحجم النانو nanosized micelles من مادة فعالة حيوياً biologically active substance ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble مذابة في مادة إضافية؛ حيث يتم تضمين الجزيئات الغروية المذكورة في طبقة من مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً قابلة للذوبان في الماء.0 In another aspect ae the present invention relates to a stable solid pharmaceutical composition Ls comprising nanosized micelles of a biologically active substance of poorly soluble dissolved in a extra; Wherein said colloidal particles are embedded in a bed of a pharmaceutically acceptable water-soluble carrier.
Ve في إطار الاختراع الحالي يعني الاصطلاح 'ثابتة حرارياً” أن الصيغة تبقى عبارة عن مسحوق ثابت حر التدفق عند تسخينها إلى درجة حرارة أعلى من درجة انصهار المادة الإضافية الرئيسية. ويعني هذا أن الصيغة تبقى ثابتة فيزيائياً عند تسخينها بمقدار فلي ١٠م fe Tea 7١ م أو ٠ م فوق درجة انصهار المادة الإضافية الرئيسية.Ve Within the present invention the term 'thermally stable' means that the formulation remains a free-flowing stable powder when heated to a temperature above the melting point of the principal additive. This means that the formula remains physically stable when heated to 10°C or 0°C above the melting point of the main additive.
افيفAviv
١١ - ل على سبيل (JB تبلغ درجة انصهار d-alpha-tocopheryl polyethylene ) Vitamin E TPGS (succinate glycol 1000 1 م (المرجع: Eastman, Material Safety Data Sheet of Vit E .(TPGS NF Grade ويعلم من يتمتع بالمهارة في المجال أنه 13 كان Vitamin E TPGS هو المكون الرئيسي في صيغة ماء فإن تلك الصيغة تتصهر على الأقل Lia عند تعريضها لدرجة © حرارة أعلى من YT م بكثير؛ على سبيل المثال Av م. ومع ذلك؛ ففي حالة استخدام Vitamin E كمادة إضافية وفقاً للاختراع Jad) فإن ذلك يعني أن جزيئات Vitamin E TPGS (وهو عبارة عن مادة فعالة) تكون مضمنة مادة طبقة قابلة للذوبان في الماء لها درجة انصهار أعلى من 7 م ولن يظهر المسحوق powder الناتج تغيراً رئيسياً في بنية المسحوق powder وقدرته على التدفق. ويبقى المسحوق ثابتاً حر التدفق حتى في حالة تعريضه لدرجات أعلى من درجة انصهار ٠ المادة الإضافية الرئيسية TPGS بمقدار © Yea ٠١ ca م 7١ م 6 ea 86م وفي إطار الاختراع الحالي؛ يتم استخدام الاصطلاحات 'مادة فعالة biologically active Lisa substance " و'مادة؛ عقار فعال Vasa و'مركب "Jad و'مكون فعال active compound " بشكل تبادلي للإشارة إلى مادة أو مركب كيميائي يحدث أثراً ab وذلك عند إعطائه لأحد الأفراد من البشر أو أحد الحيوانات. VO ويعني اصطلاح "ضعيف القابلية للذوبان" في إطار الاختراع الحالي مركباً تقل قابليته للذويان في الماء عند درجة حرارة FY .م عن 77 جم/ لتر. وخصوصاً بالنسبة للمركبات الفعالة صيدلانياً؛ يتم استخدام اصطلاح 'ضعيف القابلية للذوبان " لوصف مركب تقل قابليته للذوبان عن 77 faa لتر في ظل الظروف السائدة؛ وخصوصاً الرقم الهيدروجيني 11م ؛ في الموقع في الكائن الحي والتي يُقصد فيها أن يكون المركب متوفراً للجسم (خصوصاً حين تتم إذابة المركب حتى يتم امتصاصه ٠ بواسطة الجسم). لهذاء على سبيل المثال فإن المركب ضعيف القابلية للذوبان المقصود به أن يذوب11 - for example (JB) The melting point of d-alpha-tocopheryl polyethylene ) Vitamin E TPGS (succinate glycol 1000 M) is 1 M (Ref: Eastman, Material Safety Data Sheet of Vit E. 13 (TPGS NF Grade) Those skilled in the art know that 13 Vitamin E TPGS was the main ingredient in a formulation of water that formulation fused to at least Lia when subjected to a temperature much higher than YT C; for example Av M. However, if Vitamin E is used as an additive according to the invention Jad) this means that the molecules of Vitamin E TPGS (which is an active substance) are embedded in a water-soluble layer material having a degree of Melting above 7 m The resulting powder will not show a major change in the structure of the powder and its ability to flow.The powder remains stable and free flowing even if subjected to temperatures higher than the melting point of 0 © main additive TPGS Yea 01 ca m 71 m 6 ea 86 m In the context of the present invention, the terms 'biologically active Lisa substance', 'vasa', and 'jad compound' are used. and 'active compound' interchangeably to refer to a substance or chemical compound that produces an 'ab' effect when administered to a human or animal. VO and the term “poor solubility” within the present invention means a compound whose solubility in water at F.Y.C. is less than 77 g/L. especially for pharmaceutically active compounds; The term 'poorly soluble' is used to describe a compound whose solubility is less than 77 faa L under conditions prevailing, particularly pH 11°C, at the location in the organism in which the compound is intended to be available to the body (particularly when the compound is dissolved until Absorption is 0 by the body.) That is why, for example, a compound of poor solubility is meant to dissolve
- ١“ -- 1” -
في المعدة؛ تقل قابليته للذوبان عن 3 جم/ لتر في BL المّعدي (رقم هيدروجيني يصل نمطياًin stomach; Its solubility is less than 3 g/L in gastric BL (typically pH
إلى حوالي 4.ل7). (المرجع (US 0050266088, Frijlink ويعتبر الاختراع Mall مفيداً بشكلto about 4. to 7). (Ref. (US 0050266088, Frijlink) The invention Mall is useful in
خاص حتى بالنسبة للمركبات الأضعف قابلية للذوبان؛ مثل المركبات التي تقل قابليتها للذوبان فيEspecially for even the weakest soluble compounds; such as compounds with less solubility
السائل المّعدي عن ٠١ جم/ لترء ؛ جم/ لترء ١ جم/ لترء ٠٠١ مجم/ لترء 50 مجم/ لترء ٠١gastric fluid over 10 g/litre; g/litre 1 g/litre 001 mg/litre 50 mg/litre 01
fare © لترء ؛ مجم/ لتر؛ ١ مجم/ لترء 4 مجم/ لتر أو ١0٠ مجم/ لتر.fare © to see; mg/l; 1 mg/L 4 mg/L or 100 mg/L.
ومن الممكن أن يكون المركب ضعيف القابلية للذويان والذي تتم معالجته وفقاً للاختراع الحاليIt is possible that the poorly soluble compound which is processed according to the present invention
liquid أو سائلاً بللورياً solid amorphous أو شبه سائل أو صلباً غير بللوري liquid 226kliquid, solid amorphous, semi-liquid, or amorphous solid liquid 226k
.solid crystalline أو صلباً بللورياً crystalline.solid crystalline or crystalline solid
ويفضل أن يكون المركب ضعيف القابلية للذوبان والذي تتم معالجته وفقاً للاختراع الحالي عاملاً ٠ فعالاً صيدلائياً ومن الممكن اختياره من المجموعة المكونة من المسكنات analgesics ومضاداتIt is preferable that the poorly soluble compound, which is treated according to the present invention, be a pharmacologically effective factor 0, and it can be chosen from the group consisting of analgesics and antibiotics.
عدم انتظام إيقاع القلب antiarrhythmic ومضادات الربو anti-asthma والمضادات الحيوية anti-Antiarrhythmic heart rhythm, anti-asthma anti-asthma and anti- antibiotics
56 ومضادات_ الديدان anti-helminthics ومضادات الالتهابات anti-inflammatory56 And anti-helminthics and anti-inflammatory antihelminths
ومضادات الفيروسات anti-viral ومضادات التخثر anti-coagulants ومضادات الاكتئاب anti-And anti-virals, anti-coagulants, and anti-depressants.
anti-epileptics ومضادات الصرع anti-diabetics ومضادات_البول السكري depressants anti-fungal ومضادات الفطريات anti-erectile dysfunction ومضادات خلل الوظيفة الانتصابية V0Anti-epileptics anti-diabetics depressants anti-fungal anti-fungal anti-erectile dysfunction anti-erectile dysfunction V0
ومضادات النقرس anti-gout ومضادات فرط ضغط antihypertensive al} وAnd anti-gout, anti-hypertensive al} and
مضادات_الملاريا anti-malarials ومضادات الصداع النصفي anti-migraine ومضادات المسكارين anti-muscarinic ومضادات الأورام antineoplastic ومضادات السمنة anti-obesityAnti-malaria, anti-migraine, anti-muscarinic, antineoplastic, anti-obesity
ومضادات الشلل الرعاش anti-parkinsonian ومضادات الحيوانات الأولية anti-protozoalAnti-Parkinsonian and anti-protozoal antibiotics
١٠ - ومضادات الدرقية anti-thyroid ومضادات السعال anti-tussives ومضادات القلق anxiolytics ومثبطات بيتا beta-blockers والعوامل المنومة hypnotics والعوامل الكابتة للمناعة immunosuppressants ومضادات الذهان neuroleptics والعوامل المساعدة والمضادة لمستقبل and القنب cannabinoid receptor agonists والعوامل المؤثرة في التقلصات العضلية القلبية © ومثبطات التثام الخلايا corticosteroids cell adhesion inhibitors وعوامل تعديل نشاط مستقبل السيتوكين cytokine receptor activity والعوامل المدرة للبول diuretics والعوامل المّعدية المعوية gastro-intestinal agents والعامل المضادة لمستقبل هستامين histamine H-receptor antagonists والعوامل الحالّة للطبقة القرنية keratolytics والعوامل المنخلّمة للدهون lipid regulating agents والعوامل المُرخية للعضلات muscle relaxants والنيترات nitrates وغيرها من العوامل المضادة ٠ للذبحات 1عداع«800-20 ومضادات الربو غير الاستيرويدية non-steroid anti-asthma والمسكنات أفيونية المفعول opioid analgesics والمهدئات sedatives والهرمونات الجنسية sex hormones والمنبهات stimulants ومن الفئات المفضلة من المركبات ضعيفة القابلية للذوبان العوامل المساعدة والعوامل المساعدة المعكوسة والعوامل المضادة لشبيه القنب cannabinoid antagonists ضعيفة _القابلية للذوبان. Ye والأمثلة على هذه المركبات هي المركبات التي يتم الكشف عنها في براءات الاختراع الدولية أرقام of ١ خيلا اركفكحات الا ا ce YVeva fey Cc YTUEALY : Jie (rn AVYOO Yue 5 ١لخعم مب المع كرا (a VEAYL [Yo (4S)-3-( 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-(1-piperidinyl- sulfonyl) -110- Anti-thyroids, anti-tussives, anxiolytics, beta-blockers, hypnotics, immunosuppressants, neuroleptics, auxiliary and antagonistic agents. Cannabinoid receptor agonists and cannabinoid receptor agonists, corticosteroids, cell adhesion inhibitors, cytokine receptor activity modulators, diuretics, gastro-intestinal agents Histamine H-receptor antagonists, keratolytics, lipid regulating agents, muscle relaxants, nitrates and other antianginal agents. 20 Non-steroidal anti-asthma, opioid analgesics, sedatives, sex hormones, and stimulants Preferred classes of poorly soluble compounds are cofactors, reversible cofactors, and antagonists. Cannabinoids have poor solubility. Yes, and examples of these compounds are the compounds that are disclosed in international patents. [Yo (4S)-3-( 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-(1-piperidinyl-sulfonyl) -1
H-pyrazole-1-carboximidamide YvvaH-pyrazole-1-carboximidamide Yvva
١0# _— الموضح في براءة أ لاختراع الدولية رقم مط تا 9 ٠ و (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5-dihydro-N'-methyl-4-phenyl-1 H pyrazole-1-carboximidamide (والمعروف Leaf ب ibipinabant أو (SLV319 و (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-[[4-(trifluoromethyl) phenyl] © sulfonyl]-1 Hpyrazole-1-carboximidamide على النحو الموضح في براءة ا لاختراع الدولية رقم 4 ححا / a Y ويفضل أن يكون للمركب ضعيف القابلية للذوبان وفقاً للاختراع الحالي لوغاريتم © أقل من 0٠؛ والأفضل أن يكون أقل من 0 والأكثر تفضيلاً أن يكون أقل من Yoo وقد يكون موجوداآً بكمية ٠ تتراوح بين 70006 fos وزن و 75 وزن/ وزن على الأقل؛ ويفضل أن يكون موجوداً بكمية تتراوح بين vivo و0٠72 أو بين ١05 و75 أو بين veo و77 من الوزن الإجمالي للتركيبة. يشير الاصطلاح "المادة الإضافية "auxiliary material في إطار الاختراع الحالي إلى مادة تجعل من الممكن تكوين جزيئات غروية حين تتم ملامستها بالماء أو مادة لها تأثير إيجابي على ثبات الجزيئات الغروية حين يتم Jie (leis إحدى المواد الخافضة للتوتر السطحي «surfactants أحد Ye المذيبات المشتركة أو خليط من مادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك .co-solvent يشير الاصطلاح sg غروي "micelle في إطار | لاختراع الحالي إلى ارتباط بين جزيئات المادة الخافضة للتوتر السطحي والتي تكون في المحاليل المائية فوق نقطة Krafft والتركيز الحرج للجزيئات الغروية (المرجع Online Dictionary ومصسقة). ووفقاًء؛ لتصنيف (JUPAC فإن المواد فى#10 _— described in INT.P. No. TA 9 0 and (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5-dihydro- N'-methyl-4-phenyl-1 H pyrazole-1-carboximidamide (aka Leaf Ibipinabant or (SLV319, (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5 -dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-[[4-(trifluoromethyl) phenyl]© sulfonyl]-1 Hpyrazole-1-carboximidamide as described in International Patent No. 4 h/a Y preferably for the poorly soluble compound according to the present invention to have a logarithm of © less than 00; preferably less than 0 and most preferably less than Yoo and may be present in an amount of 0 ranging from 70006 fos wt to 75 weight/weight, preferably present in an amount between vivo and 0072 or between 105 and 75 or between veo and 77 of the total weight of the formulation.The term “auxiliary material” within the present invention refers to A substance that makes it possible to form colloidal particles when they come into contact with water or a substance that has a positive effect on the stability of the colloidal particles when Jie (leis) a surfactant A Ye co-solvent or a mixture of a surfactant and a solvent Shared .co-solvent The term sg stands for slimy “micelle” in frame | The present invention indicates an association between surfactant molecules that are in aqueous solutions above the Kraft point and a critical concentration of colloidal particles (Ref. Online Dictionary and acc. ed.). according to; For the JUPAC classification, materials in
١١ = -— الخافضة للتوتر السطحي surfactants غالباً ما تكون غروانيات ارتباطية في المحاليل؛ بمعنى أنها تميل إلى تكوين كتل ذات أبعاد غروانية؛ والتي تكون في حالة توازن مع الجزيئات أو الأيونات التي تكونت منها. ويطلق على هذه الكتل الجزيئات الغروية. وتعني نقطة Krafft درجة الحرارة (وبشكل Gal ؛ مدى درجات الحرارة الضيق) التي تزيد بعدها قابلية © المادة الخافضة للتوتر السطحي للذوبان في الماء بحدة. عند درجة الحرارة هذه تصبح قابلية المادة الخافضة للتوتر السطحي للذوبان مساوية للتركيز الحرج للجزيئات الغروية. ويمكن بالشكل الأمثل تحديدها بتحديد التغير المفاجئ في منحنى لوغاريتم القابلية للذوبان مقابل الزمن أو /١ الزمن. وهناك مدى صغير نسبياً من تركيزات المواد الخافضة للتوتر السطحي يفصل بين الحد الذي لا يتم فيما دونه اكتشاف أية جزيئات غروية بشكل فعلي والحد الذي تكوّن فيما فوقه كافة جزيئات المادة ٠ الخافضة للتوتر السطحي الإضافية بشكل فعلي جزيئات غروية. ويبدو أن الكثير من خصائص المحاليل الخافضة للتوتر السطحي ؛ إذا قورن متحناها بالتركيز؛ تتغير بمعدل مختلف فوق هذا المدى ودونه. ومن الممكن؛ عن طريق تقدير مواقع Jie هذه الخاصية استقائياً فوق هذا المدى ودونه حتى تتقاطع؛ الحصول على قيمة تعرف بالتركيز الحرج لتكون الجزيئات الغروية (التركيز الحرج للجزيئات الغروية) ؛ : (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Goldbook) Yo . ويكون للجزيئات الغروية في التركيبة وفقاً للاختراع الحالي حجم متوسط أصغر من ٠٠١ ثانو Fe َ ويفضل أصغر من Cu نانو متر أو أصغر من You أو أصغر من Yoo نانو Pa . ويعني "الحجم المتوسط" في إطار الاختراع الحالي Had متوسطاً فعالاً يتم تحديده بواسطة طرق تشتت الضوء الحركية (على سبيل المثال؛ القياس الطيفي بالمضاهاة الضوئية photocorrelation11 = -— surfactants are often bonding colloids in solutions; That is, they tend to form lumps of colloidal proportions; Which are in equilibrium with the molecules or ions from which they are formed. These clumps are called colloidal particles. The Kraft point is the temperature (in Gal; a narrow range of temperatures) beyond which the water-solubility© of the surfactant increases sharply. At this temperature the solubility of the surfactant becomes equal to the critical concentration of colloidal particles. It can best be determined by determining the abrupt change in the logarithm curve of solubility versus time or 1/time. A relatively small range of surfactant concentrations separates the limit below which no colloidal particles are actually detected and the limit above which all additional 0-surfactant particles actually form colloidal particles. It appears that many of the properties of surfactant solutions; If its test is compared to concentration; They change at a different rate above and below this range. and it is possible; By extrapolating the Jie sites of this property above and below this range until they intersect; obtaining a value known as the critical concentration for colloidal formation (critical concentration of colloidal particles); : (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Goldbook) Yo. The colloidal particles in the composition according to the present invention have an average size smaller than 100 nanometers Fe preferably smaller than Cu nm or smaller than You or smaller than Yoo nanometers Pa. “Meaning size” within the present invention Had means an effective medium that is determined by kinetic light scattering methods (eg, photocorrelation spectroscopy).
١١ - م spectroscopy (PCS) « حيود أشعة الليزر ١ laser diffraction (LD) تشتت أشعة الليزر بزاوية منخفضة ٠ low-angle laser light scattering (LALLS) تشتت أشعة الليزر بزاوية متوسطة medium-angle laser light scattering (MALLS) « طرق حجب الضوء (طريقة «Coulter على سبيل المثال) ؛ علم انسياب المواد أو الفحص المجهري (الضوئي أو الإليكتروني) في إطار © النطاقات المحددة أعلاه) . ويعني ana’ جسيمي متوسط فعال أقل من حوالي * نانو متر" أن 748 على الأقل من الجسيمات لها حجم جسيمي متوسط بالوزن أقل من حوالي jie glx عند قياسه بواسطة ا ally الموضحة اعلاه. وقد تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع الحالي على 7٠١ على الأقل من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants أو 27١ على الأقل؛ أو Zo على الأقل؛ وقد تشتمل على ما يصل إلى 794.95 ٠ من sole خافضة للتوتر السطحي. وتحتوي التركيبة Lad شكل اختياري على مذيب مشترك واحد أو أكثر و أو مادة خافضة للتوتر السطحي مشتركة co-surfactants واحدة أو أكثر . بالنسبة للتركيبات الصيدلانية يتم بيان المواد الخافضة للتوتر السطحي المشتركة التي يمكن استخدامها في : M.M.11 - M spectroscopy (PCS) « 1 laser diffraction (LD) 0 low-angle laser light scattering (LALLS) medium-angle laser light scattering (MALLS) methods of blocking light (for example, the “Coulter method”); rheology or microscopy (optical or electronic) within the © ranges specified above). An 'ana' mean effective particle less than about *nm" means that at least 748 of the particles have an average particle size by weight less than about jie glx when measured by the ally shown above. The composition according to the present invention may include At least 701 surfactants or at least 271; or at least Zo; may include up to 0 794.95 sole surfactants. The formulation contains Lad Optional form contains one or more co-solvents and/or one or more co-surfactants For pharmaceutical formulations, the co-surfactants that can be used in: M.M.
Rieger, “Surfactants”, Chapter 8 in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., (1993), p. 285-359. Vo والمواد الخافضة للتوتر السطحي surfactants المفضلة هي المواد الخافضة للتوتر السطحي التي تكون قيمة HLB لها أعلى من oA ويتم اختيار المواد الخافضة للتوتر السطحي الأكثر تفضيلاً من المجموعة المكونة من Jie) polyoxyethylen stearates ©5010101)» مركبات Polyoxyethylene Jie) (sorbitan fatty acid esters ©1»©©0)؛ مشتقات زيت الخروع من Polyoxyethylen (مثل yyyRieger, “Surfactants”, Chapter 8 in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., (1993), p. 285-359. Vo and the preferred surfactants are the surfactants whose HLB value is higher than oA and the most preferred surfactants are selected from the group consisting of (Jie) polyoxyethylen stearates ©5010101)» Compounds Polyoxyethylene Jie) (sorbitan fatty acid esters ©1»©©0); Polyoxyethylene castor oil derivatives (eg yyy
- VA --VA-
non ionic polyoxyethylene-polyoxypropylene block «Vitamin E TPGS «(Chremophor® 1608 مركبات إسترات الفوسفات العضوية طويلة السلسلة (Poloxamer® (Jie) co-polymers inulin lauryl ©عدمتقام) Jie) القابلة للذوبان في الماء chain organic phosphate esters .(Inutec SP1® (مثل carbamatenon ionic polyoxyethylene-polyoxypropylene block «Vitamin E TPGS » (Chremophor® 1608 Poloxamer® (Jie) co-polymers inulin lauryl ©Non-acid) Jie) water-soluble chain organic phosphate esters (Inutec SP1® (as carbamate
© بالنسبة للتركيبات الصيدلانية يكون المذيب المشترك co-solvent الاختياري المستخدم بشكل مفضل عبارة عن مذيب مشترك مقبول صيدلانياً غير متطاير؛ وهو مادة تكون قوة ضغط البخار لها أقل من ١.80 مم )3( عند درجة الحرارة YO م. وتتعلق التركيبة الصيدلانية فقط بخلائط النوع IV من نظام تصنيف الصيغ الدهنية (LFCS) من حيث القابلية للذوبان؛ والذي يتم تعريفه بواسطة Pouton (انظر الفقرة )]٠٠0٠7[ كصيغ خالية من الزيوت قائمة على أساس المواد الخافضة للتوتر السطحي© For pharmaceutical formulations, the optional co-solvent used is preferably a non-volatile, pharmaceutically acceptable co-solvent; A substance whose vapor pressure strength is less than 1.80 mm (3) at temperature YO C. The pharmaceutical composition relates only to LFCS Type IV mixtures in terms of solubility; which are defined by Pouton (see paragraph)[00007] as oil-free formulations based on surfactants
٠ والمذيبات المشتركة ولهذا يتم بشكل محدد استثناء كمذيبات مشتركة في الاختراع الحالي. ويتم أيضاً استثناء الصيغ التي من النوع 1 وفقاً لنظام 1105 (التي لا تتشتت؛ والتي تتطلب هضما)؛ الصيغ التي من النوع ]1 وفقاً لتصنيف 1705 SEDDS) بدون مكونات قابلة للذويان في الماء)؛ الصيغ التي من النوع 1118 وفقاً لتصنيف SEDDS/SMEDDS) (LFCS مع وجود مكونات قابلة للذوبان في الماء)؛ الصيغ التي من النوع IIB وفقاً للتصنيف SMEDDS) LFCS مع وجود0 and co-solvents and are therefore specifically excluded as co-solvents in the present invention. Also excluded are Type 1 1105 formulations (that are not dispersed; that require digestion); formulations of type 1 [according to SEDDS 1705 classification (without water soluble components); formulations of type 1118 according to classification SEDDS/SMEDDS (LFCS with water soluble components); Formats of type IIB according to the LFCS classification (SMEDDS) with
Vo مكونات قابلة للذوبان في الماء ومحتوى منخفض من الزيت). وتضم الأمثلة على مذيب مشترك غير متطاير؛ بدون حصر»؛ مركبات alkylene glycols مثل «diethylene glycol monoethyl ether « propylene glycol «Polyethylene Glycol (PEG) <benzyl alcohol «glyceryl triacetate مركبات mannitol Jie ¢ polyhydric alcohols sorbitol s و xylitol ¢ مركبات Polyoxyethylen ¢ مركبات البوليول الخطية linear polyols ¢Vo (water soluble ingredients and low oil content). Examples include a non-volatile co-solvent; without limitation»; Alkylene glycols such as “diethylene glycol monoethyl ether” propylene glycol “Polyethylene Glycol (PEG) <benzyl alcohol “glyceryl triacetate” compounds mannitol Jie ¢ polyhydric alcohols sorbitol s and xylitol ¢ compounds Polyoxyethylen ¢ linear polyols ¢
حاh
- ١١ tethylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol and methoxypolyethylene glycol Ji وخلائط منها. ethylene مفيداً بشكل خاص كمذيب مشترك غير متطاير؛ وهو عبارة عن بوليمر PEG ويعتبر تكون « عبارة عن عدد Cus )110011:,011:(,011 الذي تنطبق عليه بشكل عام الصيغة oxide للبوليمر. (mow) الوحدات وهي تحدد أيضاً متوط سالوزن الجزيئي © المفيدة في الاختراع الحالي بحالة المادة التي تنتمي إليهاء أي ما PEG ومن الممكن تصنيف أنواع سائلة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. وفي إطار of إذا كانت المادة موجودة في صورة صلبة يجعل المادة في (maw) له وزن جزيئي PEG السائل" إلى PEG الاختراع الحالي؛ تشير عبارة الذي له وزن جزيئي PEG «Ji السائلة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. على سبيل AW- 11 tethylene glycol, 1,6-hexanediol, neopentyl glycol and methoxypolyethylene glycol Ji and mixtures thereof. ethylene is particularly useful as a non-volatile co-solvent; It is a PEG polymer and is considered to be the number Cus (110011:,011:(,011) to which the oxide formula of the polymer generally applies. The units are (mow) and they also specify the mean of the molecular weight © which is useful in the present invention in the state of the material to which it belongs, i.e. PEG, and it is possible to classify liquid types at room temperature and pressure. Within the framework of if the material is in solid form, it makes the material in (maw ) has a liquid PEG molecular weight” to PEG of the present invention; “Ji” refers to a liquid PEG at room temperature and pressure. For example AW
TAC (يتراوح وزنه الجزيئي بين PEG 400 دالتون. ومن المفيد بشكل خاص Avy من Jif متوسط ٠ دالتون تقريباً) وخلائط 17٠0و ove بين all (يتراوح وزنه PEG 0 (Ls دالتون £0 ضمن خط الإنتاج (Danbury, Conn.) Dow Chemical متوفرة تجارياً من PEGs axis منها. .CARBOWAX SENTRY يجعل (mow) الصلب" إلى 086 له وزن جزيئي PEG" وفي إطار الاختراع الحالي؛ تشير عبارة الذي له وزن PEG المادة في حالة صلبة عند درجة حرارة وضغط الغرفة. على سبيل المثال؛ ٠ صلب. ومن المفيد PEG جزيئي متوسط يتراوح بين 900 و00000٠ دالتون يكون عبارة عن دالتون (يتراوح وزنها الجزيثي 7.725 ٠ التي يتراوح وزنها الجزيئي بين PEGs بشكل خاص مركبات بين حوالي 3015 وحوالي 7188 دالتون) و8000 دالتون (يتراوح وزنها الجزيئي بين حواليTAC (molecular weight PEG in the range of 400 Daltons. Particularly useful are Avy from Jif averaging approximately 0 Daltons) and mixtures of 1700 and ove all (PEG in the range of 0 (Ls Dalton £0 within the production line (Danbury, Conn.) Dow Chemical commercially available from PEGs axis of which. CARBOWAX SENTRY makes (mow) steel "to 086 has a molecular weight of PEG" In the context of the present invention, the phrase “which has a PEG weight” denotes the substance in a solid state at room temperature and pressure, for example, 0 solid. Daltons (with a molecular weight of 0 7.725 Daltons, whose molecular weight of PEGs in particular compounds ranges between about 3015 and about 7188 Daltons) and 8000 Daltons (molecular weight ranges between about
PEG 3350 «lla PEG دالتون). ومن المفيد على نحو خاص باعتباره 1.00٠١ وحوالي Yoo vsPEG 3350 «lla PEG Dalton]. It is particularly useful as 1.0001 and about Yoo vs
ا ١١ — PEG 4000 (يتراوح وزنهما الجزيئي بين حوالي 5 وحوالي 4.4060 دالتون)ء 8000 PEG وخلائط منها. عند استبدال PEG سائل Je) سبيل المثال 400 (PEG باستخدام PEG صلب «(PEG 4000 Jie) يجب تسخين خليط العقار والمادة الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيب المشترك co- © «ه«اه»_الناتج إلى درجة حرارة Av م. ولقد اكتُشف بشكل مثير للدهشة أن سلوك الإطلاق لا يتغير كثيراً عند استبدال 400 PEG باستخدام 4000 (PEG على الرغم من أن العجينة الناتجة عن تجفيف المنتج 4000 PEG بالتجميد تكون أكثر صلابة منها في حالة استخدام 400 PEG في Ala وجود المذيب المشترك 00-5017602 ؛ تتراوح كميته في الصيغة بين 0009 وزن/ وزن 798.90 وزن/ وزن» ويفضل أن تتراوح بين 71000 و 79000 وزن/ وزن والأكثر تفضيلاً أن ٠ تتراوح بين 77000 وزن/ وزن و 71/000 وزن/ وزن. ومن الممكن أن تكون المادة الحاملة carrier القابلة للذويان في الماء (والتي يشار إليها Lad بالطبقة) عبارة عن أية sale بوليمرية قابلة للذوبان في الماء. ومن الممكن اعتبار sale طبقة قابلة للذوبان في الماء إذا كان من الممكن إذابة eda واحد على الأقل من الطبقة في ٠١ إلى To جزء من الماء (التعريف وفقاً ل 24 (USP صفحة 4 .)١7٠ Ve بالنسبة للتركيبات الصيدلانية ينبغي أن تكون المادة الحاملة carrier القابلة للذوبان في الماء مقبولة صيدلانياً. وينبغي بشكل مفضل اختيار المادة الحاملة المقبولة صيدلانياً من المجموعة المكونة من - مركبات alkylcelluloses مثل methylcellulose ¢ hydroxyethylcellulose « hydroxymethylcelluloses Jie hydroxyalkylcelluloses مركبات - ¢ hydroxybutylcellulose و hydroxypropylcellulose ٠ و hydroxyethyl methylcellulose مثل hydroxyalkyl alkylcelluloses مركبات - ¢thydroxypropyl-methylcellulose ¢ carboxymethylcellulose Jia carboxyalkylcelluloses مركبات — © sodium مثل carboxyalkylcelluloses من مركبات alkali metal salts ا لأملاح الفلزية القاعدية ¢ carboxymethylcellulose ¢ carboxymethylethylcellulose Jie carboxyalkylalkylcelluloses مركبات - ¢ carboxyalkylcellulose esters مركبات — مركبات النشا؛ - ٠ ¢ sodium carboxymethylamylopectine مثل pectines مركبات - ¢ chitosan (Jie chitin مشتقات - ¢4ie ammonium وأملاح alkali metal الفلز القاعدي » alginic acid مثل polysaccharides — والصمغ agar-agar 5 tragacanth وصمعغ الكثيراء galactomannans و carrageenans مركبات - ¢ xanthan gummi وصمغ الزانثان guar gummi وصمغ جوار gummiarabicum العربي ٠ وأملاحها؛ polyacrylic acids -A 11 — PEG 4000 (molecular weights range from about 5 to about 4.4060 D) — PEG 8000 and mixtures thereof. When replacing PEG liquid Je) eg 400 (PEG) with solid PEG “(PEG 4000 Jie) the mixture of drug, surfactants and co-solvent co-© should be heated.” AH__ produced to a temperature of Av M. Surprisingly, it was found that the release behavior does not change much when replacing PEG 400 with PEG 4000 even though the resulting paste from freeze-drying the PEG 4000 product It is more solid than in the case of using PEG 400 in Ala and the presence of the co-solvent 00-5017602; its amount in the formula ranges between 0009 w/w and 798.90 w/w, preferably between 71000 and 79000 w/w and the most preferred is that 0 ranges from 77000 w/w to 71/000 w/w The water soluble carrier (referred to as Lad) can be any polymeric soluble in A sale may be considered a water soluble layer if at least one eda of the layer can be dissolved in 01 to 1 part of water (definition according to USP 24 pg. 4). (Ve 170) For pharmaceutical formulations, the water-soluble carrier should be pharmaceutically acceptable. A pharmaceutically acceptable carrier should preferably be selected from the group of - alkylcelluloses such as methylcellulose ¢ hydroxyethylcellulose hydroxymethylcelluloses Jie hydroxyalkylcelluloses - ¢ hydroxybutylcellulose, hydroxypropylcellulose 0 and hydroxyethyl methylcellulose such as hydroxyalkyl alkylcelluloses - ¢ thydroxypropyl-methylcellulose ¢ carboxymethylcellulose Jia carboxyalkylcelluloses compounds — © sodium as carboxyalkylcelluloses alkali metal salts ¢ carboxymethylcellulose ¢ carboxymethylethylcellulose Jie carboxyalkylalkylcelluloses compounds - ¢ carboxyalkylcellulose esters vehicles — Starch compounds; - 0 ¢ sodium carboxymethylamylopectine as pectines Compounds - ¢ chitosan (Jie chitin derivatives) - 4ie ammonium and alkali metal salts » alginic acid as polysaccharides — and gum agar-agar 5 tragacanth and tragacanth galactomannans and carrageenans compounds - ¢ xanthan gummi, guar gummi, gummiarabicum arabic 0 and their salts; polyacrylic acids -
- YY - ¢ methacrylate copolymers « وأملاحها polymethacrylic acids - ¢ polyvinylalcohol - a= polyvinylpyrrolidone من copolymers البوليمرات المشتركة ¢ polyvinylpyrrolidone - ¢ vinyl acetate polypropylene oxides polyethylene oxide Jie polyalkylene oxides — © والبوليمرات المشتركة copolymers من propylene oxide 5 ethylene oxide . وتعتبر البوليمرات غير المذكورة والتي تكون مقبولة صيدلانياً ولها خصائص فيزيائية كيميائية مناسبة على النحو المبين هنا مناسبة بنفس القدر كمادة حاملة carrier في الاختراع الحالي للتركيبات الصيدلانية. .]1011© أو hydroxypropylcellulose البوليمرات القابلة للذوبان في الماء المفضلة هي مركبات ٠ كافية لجعلها قابلة methoxy و hydroxypropyl المذكورة على مجموعات HPMC تحتوي مركبات التي بها درجة ميثوكسي من الاستبدال تتراوح بين HPMC للذوبان في الماء. وتكون بمركبات- YY - ¢ methacrylate copolymers » and their salts polymethacrylic acids - ¢ polyvinylalcohol - a= polyvinylpyrrolidone copolymers ¢ polyvinylpyrrolidone - ¢ vinyl acetate polypropylene oxides polyethylene oxide Jie polyalkylene oxides — © and copolymers propylene oxide 5 ethylene oxide . Polymers not mentioned which are pharmaceutically acceptable and have suitable physicochemical properties as set forth herein are equally suitable as a carrier in the present invention for pharmaceutical compositions. .]1011© or hydroxypropylcellulose The preferred water soluble polymers are compounds of 0 sufficient to make them methoxy and hydroxypropyl mentioned on HPMC groups contain compounds that have a methoxy degree of substitution ranging from HPMC is soluble in water. and with chariots
Yoo وحوالي ٠.06 مولاري يتراوح بين حوالي hydroxypropyl وحوالي 7.8 واستبدال vA حوالي ne الاستبدال إلى متوسط ge methoxy بوجه عام قابلة للذوبان في الماء. وتشير درجة ٠ مجموعات methyl ether الموجودة في كل وحدة جلوكوز غير anhydroglucose (Sle من جزيء السليولوز cellulose molecule . ويشير استبدال Hydroxy-propyl molar إلى متوسط عدد مولات propylene oxide التي تفاعلت مع كل وحدة جلوكوز غير مائي من جزيء السليولوز. ويعتبر Hypromellose هو الاسم الشائع في الولايات المتحدة -hydroxypropylmethylcellulose افصYoo and about 0.06 molar ranges from about hydroxypropyl to about 7.8 and vA substitution is about ne substitution to medium ge methoxy generally soluble in water. The score of 0 indicates the methyl ether groups present in each non-anhydroglucose (Sle) glucose unit of the cellulose molecule. The Hydroxy-propyl molar substitution indicates the average number of moles of propylene oxide that reacted with each An anhydrous glucose unit of the cellulose molecule Hypromellose is the common name in the United States -hydroxypropylmethylcellulose
0# وقد تحتوي التركيبة وفقاً للاختراع الحالي على مادة مضافة أخرى واحدة أو أكثر. وفي حالة التركيبة الصيدلانية ينبغي أن تكون هذه المواد المضافة مقبولة صيدلانياً ie مكسبات الطعم flavouring و/ أو مكسبات اللون colourants و/ أو المواد الرابطة binders و/ أو المواد المالئة fillers و/ أو المواد المالثة الرابطة filler-binders و/ أو المزلقات lubricants و/ أو المواد المفتتة disintegration ~~ ° 5[ أو غير ذلك من المواد المضافة المقبولة صيدلانياً. يتضمن تحضير تركيبة وفقاً للاختراع الحالي تحضير محلول مائي مكون من جزيئات غروية لمركب ضعيف القابلية للذوبان متبوعاً بخطوة تجفيف لتضمين هذه الجزيئات الغروية في طبقة ALE للذوبان في الماء من مادة حاملة sale Jie «carrier حاملة مقبولة صيدلانياً. ويتم إنتاج الجزيئات الغروية المحتوية على المركب ضعيف القابلية للذوبان باستخدام sabe خافضة للتوتر ٠ السطحي surfactants واحدة أو أكثر. وبحسب الرغبة؛ من الممكن أيضاً وجود مذيب مشترك واحد أو أكثر. وفي جانب آخر من الاختراع يتم إنتاج المحلول المكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذويان بإذابته في مادة خافضة للتوتر السطحي واحدة أو أكثر. وتعني الإذابة أن المركب ضعيف القابلية للذوبان يتم تشتيته على صورة أحادية الجزيء إلى حد كبير؛ أي أنه يتم تشتيت No 250 على الأقل؛ ويفضل TAA على (J والأفضل 749 على الأقل؛ والأكتر تفضيلاً 1794.5 على الأقل والأفضل على الإطلاق 7294.5 على الأقل من المركب ضعيف القابلية للذويان على صورة أحادية الجزيء. وإذا اقتضت الضرورة؛ فمن الممكن استخدام مذيب إضافة مذيب مشترك واحد أو أكثر. ومن الممكن استخدام الطاقة لإحداث التوزيع الجزيئي الكامل بتسخين المكونات أو خلطها أو مزجها. وحين تشكل المكونات نظاماً تم تشتيت جزيئاته يتم مزجها بالطور المائي aqueous phase ٠ لتكوين محلول مكون من جزيئات غروية. ومن الممكن أن يحتوي الطور الماثي vu0# and the composition according to the present invention may contain one or more other additives. In the case of a pharmaceutical formulation, these additives should be pharmaceutically acceptable, i.e. flavorings and/or colourants and/or binders and/or fillers and/or binders. filler-binders and/or lubricants and/or disintegration ~~ ° 5] or other pharmaceutically acceptable additives. Preparation of a composition according to the present invention involves preparation of an aqueous solution consisting of colloidal particles of a poorly soluble compound followed by a drying step to embed these colloidal particles in a water-soluble ALE layer of a pharmaceutically acceptable “sale Jie carrier” carrier. The colloidal particles containing the poorly soluble compound are produced using one or more sabe 0 surfactants. according to desire; It is also possible to have one or more co-solvents. In another aspect of the invention a colloidal solution of the poorly soluble compound is produced by dissolving it in one or more surfactants. Dissolution means that the poorly soluble compound is dispersed in a largely monomolecular form; That is, at least No 250 is dispersed; TAA is preferred over J and preferably at least 749; most preferred is at least 1794.5 and absolutely best is at least 7294.5 of the compound that is poorly soluble in monomolecular form. If necessary, a solvent may be used adding one or more co-solvents. It is possible to use energy to achieve complete molecular distribution by heating, mixing or blending the components.When the components form a system whose molecules have been dispersed, they are mixed with the aqueous phase 0 to form a solution composed of colloidal particles.The matte phase can contain vu
على طبقة مذابة من مادة حاملة carrier ؛ fie مادة dels مقبولة LV ana أو تتم إذابة الطبقة القابلة للذوبان في الماء من المادة الحاملة بعد ذلك في المحلول المكون من جزيئات غروية. ويتم تجفيف هذا الخليط للحصول على مسحوق powder صلب. ومن الممكن استخدام المسحوق powder كما هو أو مزجه بسواغات excipients أخرى واجراء المزيد من المعالجة عليه. © وفي AT cals من الاختراع تسهل التركيبة وفقاً للاختراع امتصاص العقاقير ضعيفة القابلية للذوبان poorly soluble drugs بتكوينها المحاليل المكونة من جزيئات غروية من العقار عند إعطائه. ويتمثل جانب آخر من الاختراع في أنه يسهل إنتاج الصيغ؛ وحتى السواغات المعروف أنها غير متوافقة مع كبسولات capsule الجيلاتين الصلبة hard-gelatin (مثل 400 Glycerol, «(PEG « Diethylene glycol « propylene glycol ¢(Cremophor EL® Ji) Polyoxyl 35 Castor Oil ٠ monoethyl ether (مثل Sorbitan monooleate «(Transcutol P® (مثل )®80 «(Span يكون من الممكن معالجتها على صورة مساحيق لملء الكبسولات capsule . ومن الواضح أن التجفيف بالتجميد freeze drying ليس عملية إنتاج مفضلة بالنسبة للإنتاج واسع النطاق ويتم في المعتاد تطبيقه بالنسبة للعقاقير غير الثابتة بشدة مثل البروتينات. ويعد التجفيف ٠ بالرش Ladle spray drying بشكل أكبر ومناسباً على نحو أكبر للإنتاج واسع النطاق. ولهذا تم اختبار التجفيف بالرش spray drying بوصفه طريقة التجفيف للمحاليل المكونة من lis غروية وفقاً للاختراع ووجد أنه مناسب جداً للإنتاج. ولعدم استخدام مذيبات مشتركة قابلة للاشتعال تحت ضغط بخار مرتفع فمن الممكن إنتاج المساحيق المجففة بالرش مع المعدات القياسية دون حماية خاصة ضد الاتفجار. علاوة على ذلك فإن المحاليل المكونة من جزيئات غروية al Jlon a melted bed of carrier; fie dels material acceptable LV ana or the water soluble layer of the carrier is then dissolved in the solution composed of colloidal particles. This mixture is dried to obtain a solid powder. The powder can be used as is or mixed with other excipients and further processed. © and in AT cals of the invention the composition according to the invention facilitates the absorption of poorly soluble drugs by forming solutions consisting of colloidal particles of the drug upon administration. Another aspect of the invention is that it facilitates the production of formulas; Even excipients known to be incompatible with hard-gelatin capsules (eg Glycerol 400, “(PEG” “Diethylene glycol” propylene glycol ¢(Cremophor EL® Ji) Polyoxyl 35 Castor Oil 0 monoethyl ether (eg Sorbitan monooleate (Transcutol P®) (eg) 80® (Span) can be processed into powders for filling capsules. Freeze drying is clearly not a preferred production process for For large-scale production and is usually applied to not very stable drugs such as proteins.Ladle spray drying is more suitable for large-scale production.That is why spray drying has been tested as the drying method for constituent solutions of lis colloidal particles according to the invention and found to be very suitable for production.Because not using flammable co-solvents under high vapor pressure it is possible to produce spray-dried powders with standard equipment without special protection against explosion.Moreover, solutions composed of al Jl colloidal particles
— ©— ©
لساعات؛ ولأيام في بعض الحالات؛ دون ترسيب العقار. ولقد أظهر اختبار الذوبان أنه من الممكنfor hours; for days in some cases; without sedimentation of the property. The melt test has shown that it is possible
الحصول على نفس سرعة الذوبان dissolution velocity تقريباًء بغض النظر عن طريقة التجفيفObtaining approximately the same dissolution velocity regardless of the drying method
المستخدمة.used.
تم تحليل الوزن الجسيمي باستخدام حيود أشعة الليزر لاختبار تأثير خطوة التجفيف على الحجمThe particle weight was analyzed using laser diffraction to test the effect of the drying step on size
© الجسيمي للجزيئات الغروية واتضح أن الحجم الجسيمي قبل التجفيف بالرش spray drying وبعدThe particle size of colloidal particles, and it was found that the particle size before and after spray drying
إعادة التشتيت من المسحوق powder المجفف بالرش في نفس in, الحجم ٠ ومن الممكن منRe-dispersion of spray-dried powder in the same in, volume 0 and it is possible to
خلال هذه النتيجة استنتاج أن عملية التجفيف لا تغير حجم الجزيئات الغروية الناتجة.Through this result it is concluded that the drying process does not change the size of the resulting colloidal particles.
ولا تعد الطريقة المبتكرة قاصرة على خلائط المادة الخافضة للتوتر السطحي surfactants والمذيبThe innovative method is not limited to mixtures of surfactants and solvent
المشترك co-solvent . وبمجرد أن يتم الحصول على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من ٠ المركب ضعيف القابلية للذوبان في وجود مادة حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً يكون منco-solvent subscriber Once an aqueous solution of colloidal particles of 0 poorly soluble compound has been obtained in the presence of a pharmaceutically acceptable solute carrier, it is
الممكن معالجة المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع.The resulting solution consisting of colloidal particles can be treated according to the invention.
ومن الممكن إجراء المزيد من المعالجة على تركيبة صيدلانية وفقاً للاختراع الحالي في صورة أيةFurther processing of a pharmaceutical composition according to the present invention is possible in the form of any
granules ¢ الأقراص المضغوطة (ذات الإطلاق الفوري) للإعطاء بطريق الفم؛ الأقراص التي تؤخذ تحت اللسان أو تمتص عن طريق الشدق buccal tablet وكبسولات capsule أو أكياس sachetgranules ¢ (immediate-release) compressed tablets for oral administration; Tablets taken under the tongue or sucked buccal tablet and capsules or sachets
الجيلاتين الصلبة hard-gelatin المملوءة بمساحيق أو حبيبات granules .Hard-gelatin filled with powders or granules.
ومن الواضح أن القرص هو أكثر صور الجرعات الصلبة تفضيلاً في الصناعة الصيدلانية. ومعThe tablet is clearly the most preferred solid dosage form in the pharmaceutical industry. and with
ذلك؛ فمن الصعب حتى الآن إنتاج Galil من الصيغ السائلة أو شبه الصلبة التي تحتوي علىthat; It is so far difficult to produce Galil from liquid or semi-solid formulations containing Galil
YvviYvvi
العقار ضعيف القابلية للذوبان في صورة مذابة. ويتمثل أحد الإجراءات في امتزاز العقارات السائلةThe drug is poorly soluble in dissolved form. One procedure is the adsorption of liquid real estate
أو محلول العقار على المواد الحاملة المختارة من : Spireas et al., Powdered solution technology: principles and mechanisms, Pharm.Or a drug solution on carriers selected from: Spireas et al., Powdered solution technology: principles and mechanisms, Pharm.
Res. 9 No. 10, 1351-1358, 1992. © ومع OB lly أحد عيوب المسحوق powder الناتج هو ضعف قدرتته على التدفق وقابليته الضغط. ويتمثل هدف خاص لهذا الاختراع في توفير حل لهذه المشكلة. وتظهر المساحيق التي يتم إنتاجها a للاختراع الحالي؛ وبصفة خاصة المساحيق التي يتم إنتاجها بالتجفيف بالرش spray drying قدرة جيدة على التدفق. ومن الممكن خلط المسحوق powder الجاف في الحالة الجافة مع السواغات excipients الصيدلانية. ومن الممكن ملء الكبسولات capsule مباشرة بالخلائط الناتئجةRes. 9 No. 10, 1351-1358, 1992. © OB lly One of the drawbacks of the resulting powder is its poor flowability and compressibility. A particular object of this invention is to provide a solution to this problem. The powders produced are shown as a of the present invention; In particular, powders produced by spray drying have good flowability. It is possible to mix the dry powder in the dry state with the pharmaceutical excipients. It is possible to fill the capsules directly with the resulting mixtures
٠١ على شكل مساحيق ؛ ومع ذلك فحتى الضغط في صورة أقررص يكون ممكناً . ولقد أظهرت J لأقرارص التي تم الحصول عليها إطلاقاً سريعاً جداً للعقار؛ وكانت سرعة الإطلاق قريبة من سرعة إطلاق صيغة الكبسولات للمسحوق المكوّن بشكل Piles ولقد تم خصوصاً في حالة استخدام السيليكا المدخنة التي في صورة حبيبات granules (مثل 300 (AEROPERL® كمادة مالثة؛ تم الحصول على تفكك سريع جداً للأقراص ومن ثم إطلاق جيد للعقار.01 in the form of powders; However, even compression into a smaller form is possible. The J of the obtained tablets showed a very rapid release of the drug; The speed of release was close to the speed of release of the capsule formula for the powder in the form of piles, and it was done, especially in the case of using fumed silica in the form of granules (such as 300 (AEROPERL®) as a filler; a very fast disintegration of the tablets was obtained, and then Good launch of the drug.
٠ ولقد أظهرت الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً للاختراع الحالي إطلاقاً للعقار أفضل بكثير من تلك التي يتم إنتاجها بالطرق القياسية (على سبيل المثال الكبسولات capsule التي يتم بثقها في صورة منصهرة أو المملوءة بسوائل ( . عند مقارنة قيم إطلاق صيغة الأقراص التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع الحالي بصيغة يتم تحضيرها بالبثق في الصورة المنصهرة اتضح أنه من الصعب جداً تحويل الكتلة التي يتم إكسابها الصلابة0 The tablets produced according to the present invention showed a significantly better drug release than those produced by standard methods (eg extruded or liquid-filled capsules). produced according to the present invention in a formulation prepared by extrusion in molten form it turns out to be very difficult to convert the hardened mass
ألAl
- vv --vv-
والتي تم الحصول عليها بالبثق في الصورة المنصهرة إلى مسحوق powder ¢ لذا كان من الممكنWhich was obtained by extrusion in the molten form into powder ¢ so it was possible
الحصول على الأقرارص غير المتجانسة فقط وتم إطلاق 7700 فقط من العقار بعد Yo دقيقة مقارنةObtaining only heterogeneous tablets and only 7700 of the drug were released after yo-minute comparison
بإطلاق ST من 780 عند استخدام الصيغة وفقاً للاختراع الحالي.by firing ST of 780 when using the formula according to the present invention.
ويعد إنتاج الكبسولات 09016ة»_المملوءة بسوائل حالة أخرى من التقنية السائدة في المجال. حين تمThe production of liquid-filled capsules 09016H is another state of the art prevailing in the field. when done
© ملء كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بخليط منصهر مكون من عقار ومادة خافضة© Filling hard-gelatin capsules with a molten mixture of a drug and a reducer
للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك واكسابه الصلابة واخضاعه لدراسات إطلاق العقاقيرSurfactants, a co-solvent, imparting hardness, and subjecting it to drug release studies
وُجد أن الخليط المنصهر المكون من عقار ومادة خافضة للتوتر السطحي ومذيب مشترك متوافقاًThe molten mixture consisting of a drug, a surfactant, and a co-solvent was found to be compatible
مع غلاف الكبسولة. ومع ذلك فلقد أظهرت تلك الكبسولات أيضاً إطلاقاً بطيئاً نسبياً للعقار. بعدwith a capsule shell. However, these capsules also showed a relatively slow release of the drug. after
٠ دقيقة تم إطلاق 727٠0 فقط من العقار. ومن الممكن القول لذلك بأنه من الممكن اعتبار التقنية ٠ وفقاً للاختراع الحالي أفضل من التقنيات المعروفة في المجال.0 minutes Only 72,700 of the drug has been released. It is therefore possible to say that technology 0 according to the present invention can be considered superior to the techniques known in the art.
وعلى الرغم من أن التجفيف بالتجميد freeze drying غير مفضل في الإنتاج واسع النطاق؛ إلا انهAlthough freeze drying is not preferred in large-scale production; Except he
من الممكن استخدامه أيضاً وفقاً للاختراع الحالي من أجل إنتاج مساحيق يمكن ضغطها في صورةIt may also be used according to the present invention for the production of powders that can be compressed into a form
أقراص. وتكون هذه الطريقة مرغوباً فيها حين يكون متوفراً كمية محدودة فقط من العقار (مثلماtablets. This method is desirable when only a limited amount of the drug is available (eg
يحدث في مراحل التطوير المبكرة) وتكون الأقراص وفقاً للاختراع الحالي مطلوبة. ولقد اتضح أنه 5 .من الممكن بشكل ناجح ضغط المسحوق المجفف بالتجميد freeze dried powder في صورةoccurring in early development stages) and discs according to the present invention are required. 5 It has been shown that it is possible to successfully compress freeze-dried powder into a form
أقراص؛ حتى بدون إضافة أية سواغ excipient إضافي. كم أظهرت هذه الأقراص "غير المشكّلة"tablets; Even without adding any additional excipient. How much did these "unformed" disks show?
إطلاقاً واعداً للعقار بنسبة تبلغ حوالي 717 بعد ٠١0 دقيقة والتي يمكن بالتأكيد رفعها بإضافةA promising release of the drug at a rate of about 717 after 010 minutes, which can certainly be raised by adding
السواغات excipients القياسية للتحويل إلى أقراص.Standard excipients for tabletting.
ويتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعملية لتحضير التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحاليThe present invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical composition according to the present invention
YVVHYVVH
م7 ويتعلق الاختراع في جانب أول aie بعملية لتحضير تركيبة صيدلائية صلبة على النحو الموضح أعلاه؛ وتشتمل على الخطوات التالية: i - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ © ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه بالماء لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم النانو nanosized micelles ¢ د - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الخليط الذي تم الحصول عيه في الخطوة (z) ¢ ه - تجنيف الخليط drying the mixture . ٠ ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح ode وتشتمل على الخطوات التالية: i - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ١ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في الماء؛ د - مزج المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو (ب) بالمحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (ج) لتكوين الجزيئات الغروية التي بحجم nanosized micelles sll ؛ YyvviM7 The invention relates in the first aspect, aie, to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described above; It includes the following steps: i - dissolving the active substance in the additive or mixture of auxiliary materials ¢ © b - optionally adding one or more secondary additives; C - Mixing the obtained solution with water to form nanosized micelles ¢ D - Dissolving the material that forms the layer in the mixture obtained in step (z) ¢ E - Drying the mixture . 0 The invention relates in another aspect to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as shown ode and includes the following steps: i - dissolving the active substance in the auxiliary material or the mixture of auxiliary materials ¢ b - Optionally add one or more secondary add-ons; 1c - dissolving the material that forms the layer in water; d- Mixing the solution obtained in step (a) or (b) with the solution obtained in step (c) to form nanosized micelles sll; Yyvvi
ه - تجفيف الخليط drying the mixture . ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح eel وتشتمل على الخطوات التالية: j - إذابة المادة الفعالة في المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية في الماء؛ © ب - إضافة sale إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه في الخطوة (أ) أو (ب)؛ د - تجفيف الخليط drying the mixture . ويتعلق الاختراع في جانب آخر منه بعملية لتحضير تركيبة صيدلانية صلبة على النحو الموضح coded وتشتمل على الخطوات التالية: ٠ أ - إذابة المادة الفعالة في محلول مائي من المادة الإضافية أو خليط المواد الإضافية mixture of auxiliary materials ¢ ب - إضافة مادة إضافية ثانوية واحدة أو أكثر بشكل اختياري؛ ج - إذابة المادة التي تكون الطبقة في المحلول الذي تم الحصول عليه؛ آٍ د - تجفيف الخليط drying the mixture . VO ومن الممكن إجراء خطوة التجفيف المشار إليها أعلاه عن طريق التجفيف بالتجميد freeze drying أو التجفيف بالرش spray drying التجفيف بالتجميد والرش. وتعتبر طريقة التجفيف الأكثر تفضيلاً هي التجفيف بالرش. ويكون المسحوق powder الذي يتم الحصول عليه من خلال إحدى أبe - Drying the mixture. The invention relates in another aspect to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as described eel and comprising the following steps: j - dissolving the active substance in the additive or mixture of additives in water; © b - Optionally add one or more additional secondary 'sale'; c - dissolving the material forming the layer in the solution obtained in step (a) or (b); d - Drying the mixture. In another aspect, the invention relates to a process for preparing a solid pharmaceutical composition as coded and comprising the following steps: 0 a - dissolving the active substance in an aqueous solution of the auxiliary material or the mixture of auxiliary materials ¢ b - optionally add one or more secondary supplementary material; c - dissolving the substance that forms the layer in the solution obtained; A d - drying the mixture drying the mixture. VO It is possible to perform the drying step referred to above by means of freeze drying or spray drying. The most preferred drying method is spray drying. And the powder is obtained through one of the fathers
ا العمليات الموضحة أعلاه حر التدفق ويظل ثابتاً وحر التدفق عند تسخينه إلى درجة حرارة أعلى من درجة الانصهار للمادة الإضافية الرئيسية وحتى حين تكون كمية المادة المكونة للطبقة منخفضة Joa على سبيل المثال أقل من Sedo حتى أقل من 2760 أو حتى di من 77١0 أو حتى أقل من .7٠0 وتظل الجزيئات الغروية موجودة في المسحوق powder كما هي في المحلول © المائي الأصلي المكون من جزيئات غروية؛ لكنها تكون الآن مضمنة في الطبقة الصلبة وبالتالي تكتسب الثبات. وعند إذابة المحلول المائي الأصلي المكون من جزيئات غروية في الماء يتم تكوينه مرة أخرى (انظر شكل .)١ وقد يتم Lad معالجة المركب بعد التجفيف في صورة حبيبات granules أو pall مضغوطة compressed tablet أو أققراص تؤخذ تحت اللسان sublingual tablet تمتص عن طريق الشدق buccal tablet ٠ أو قد تتم تعبثة التركيبة المجففة في كبسولات capsule أو أكياس 61 .في صورة مسحوق powder أو في صورة حبيبات granules بمعاونة الطرق والأجهزةٍ التقليدية. ويتميز الاختراع الحالي بأنه من Sad) الحصول على تركيبة صلبة ثابتة حرارياً thermostable solid composition لمركب فعال ضعيف القابلية للذوبان تتسم بالإتاحة الحيوية بدرجة عالية جداً. وعند تطبيق الاختراع الحالي على المركب رقم ١(51.7330)؛ بدا أن الإتاحة الحيوية النسبية في ٠ دراسة أجريت على أحد الكلاب للتركيبة وفقاً للاختراع الحالي كانت أعلى بمقدار > أضعاف تقريباً منها في حالة تركيبة تشتمل على مركب فعال بحجم الميكرو. وعلى الرغم من أن الاختراع الحالي يقوم على أساس المواد الفعالة التي يمكن استخدامها في المجال الطبي؛ إلا أنه من الممكن اتباع المبدأً في مجالات التقنيات الأخرى التي تحمل led الجسيمات التي بحجم sl ميزة؛ وبالتالي فلا يعد الاختراع الحالي قاصراً في استخدامه على Ye المجال الطبي. اخThe processes described above are free-flowing and remain stable and free-flowing when heated to a temperature higher than the melting point of the main additive and even when the amount of layer-forming material is low Joa for example less than Sedo until less than 2760 or even di from 7710 or even less than .700 and the colloidal particles remain in the powder as they are in the original aqueous solution consisting of colloidal particles; But it is now embedded in the hard layer and thus gaining stability. When the original aqueous solution consisting of colloidal particles is dissolved in water, it is formed again (see Figure 1). Lad may process the compound after drying in the form of granules, pall, compressed tablet, or tablets. It is taken sublingually (sublingual tablet) absorbed buccal tablet 0 or the dried formulation may be packaged in capsules or sachets 61 in the form of powder or in the form of granules with the help of traditional methods and devices. The present invention is distinguished in that it is (Sad) obtaining a thermostable solid composition of a poorly soluble active compound characterized by a very high bioavailability. When applying the present invention to compound No. 1 (51.7330), the relative bioavailability in a dog study of the formulation according to the present invention appeared to be approximately > times higher than for a formulation comprising a micro-sized active compound. Although the present invention is based on active substances that can be used in the medical field; However, the principle can be followed in other areas of technology that have the advantage of s-sized particles; Therefore, the present invention is not limited to its use in the medical field. brother
YY — -— الغرض من الأمثلة التالية توضيح للاختراع بشكل أكبر فقط» بمزيد من التفاصيل؛ وبالتالي فليس القصد من الأمثلة هو قصر مجال الاختراع بأية طريقة كانت. الأمثلة مثال رقم .١ المواد والطرق © المواد: تم الحصول على Polyethylene glycol (مثل 400 PEG و4000 «(PEG Polyoxyethylensorbitanmonooleat (مثل ®80 Macrogol-15 hydroxystearate «(Polysorbat (Solutol® HS 15 Jia) حمض السيتريك غير المائي mannitol « anhydrous citric acid « d-alpha-tocopheryl polyethylene «(HPMC © Jie) hydroxypropylmethylcellulose TPGS) glycol 1000 ع sodium dodecyl sulfate (SDS) «(Vitamin + و Sodium Stearyl Fumarate « Polyvinylpolypyrrolidone (PVP-CL) ٠ (مثل +(Pruv® و السليولوز البللوري الدقيق Microcrystalline cellulose (MCC) والسيليكا المدخنة التي في صورة حبيبات granulated fumed silica (مثل ®300 (Acropearl من مصادر تجارية. المركب رقم :١ ثم تحضير : 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-( 1-piperidinylsulfonyl)- )-3-(45) H-pyrazole-1-carboximidamide Yo 1 على النحو الموضح في براءة الاختراع الدولية رقم SY YVVEA المركب رقم : عفصYY — — — The following examples are intended as a further illustration of the invention only” in more detail; Thus the examples are not intended to limit the scope of the invention in any way. EXAMPLES EXAMPLE 1. MATERIALS AND METHODS © Materials: Polyethylene glycol (as PEG 400) and 4000 “(PEG) Polyoxyethylensorbitanmonooleat (as Macrogol® 80-15 hydroxystearate (Polysorbat) (Solutol) were obtained. ® HS 15 Jia) non-aqueous citric acid mannitol « anhydrous citric acid « d-alpha-tocopheryl polyethylene « (HPMC © Jie) hydroxypropylmethylcellulose TPGS) glycol 1000 p sodium dodecyl sulfate (SDS) » (Vitamin +, Sodium Stearyl Fumarate « Polyvinylpolypyrrolidone (PVP-CL) 0 (as Pruv® +), Microcrystalline Cellulose (MCC), Granulated Fumed Silica (as 300®) (Acropearl from commercial sources. Compound No.: 1, then preparation: 4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-N-methyl-4-phenyl-N'-( 1-piperidinylsulfonyl)- )-3 -(45) H-pyrazole-1-carboximidamide Yo 1 as described in International Patent No. SY YVVEA Compound No.: tannins
YY - — (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5 -dihydro-N'methyl- 4-phenyl-1 H-pyrazole-1-carboximidamide على النحو الموضح في براءة الاختراع الدولية رقم 44 ١7/9714 . المركب رقم :٠ (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dillydro-N-methyl-4-phenyl-N'-H4-(trifluorometllyl) © pllenyl]sulfonyl]-1 H-pyrazole-1-carboximiclamicle على النحو الموضح في براءة | لاختراع الدولية رقم 4ح / oY الطرق ٠ تم تحليل عينات البلازما وفقاً للإجراء Jal تمت إضافة المقياس الداخلي Yo) ميكرو لترء You نانو جرام/ (Je لعينات البلازما المذابة Yo) ميكرو لتر). بعد ذلك تم تعريض العينات لترسيب البروتينات باستخدام TY +) methanol ميكرو لتر). تم خلط العينات» وتم طردها مركزياً (© دقائق؛ ؟ لفة في الدقيقة؛ درجة حرارة الغرفة) وتم نقل 5٠ ميكرو لتر من المادة الطافية الناتجة إلى Gib يحتوي على 176 عيناً. تمت إضافة ٠٠ LY ) formic acid ميكرو لتر) إلى كل عين. 9 ثم خلط المواد المستخلصة وتم طردها مركزياً ) © دقائق؛ Yee. لفة في الدقيقة؛ درجة حرارة إسمية تبلغ 4 (p قبل إخضاعها لتحليل LC-MS/MS على جهاز Waters Acquity UPLC موصل بجهاز 4000 Applied Biosystems API كان وضع تشغيل مطياف الكتلة هر Turbo IonSpray موجب؛ وكان العمود التحليلي عبارة عن Waters Acquity BEH فينيل ٠١١ ميكرو مترء ٠٠١ مم حيYY - — (4S)-3-(4-chlorophenyl)-N-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4,5 -dihydro-N'methyl- 4-phenyl-1 H-pyrazole- 1-carboximidamide as described in International Patent No. 44 17/9714. Compound No.: 0 (4S)-3-(4-chlorophenyl)-4,5-dillydro-N-methyl-4-phenyl-N'-H4-(trifluorometllyl) © pllenyl[sulfonyl]-1 H-pyrazole-1-carboxylamicle as described in Patent | For Invention International No. 4h / oY Methods 0 Plasma samples were analyzed according to the Jal procedure An internal scale (Yo) microliter You nanograms / (Je) was added to dissolved plasma samples Yo) microliter). The samples were then subjected to protein precipitation using TY + (μl methanol). Samples were mixed, centrifuged (© minutes; ? rpm; room temperature), and 50 µL of the resulting supernatant was transferred to a Gib containing 176 samples. 00 LY (formic acid) was added to each eye. 9 Then the extracted materials were mixed and centrifuged (© minutes; Yee. rpm; Nominal temperature of 4 p (p) prior to LC-MS/MS analysis on a Waters Acquity UPLC instrument connected to an Applied Biosystems API 4000 instrument The operating mode of the mass spectrometer was Turbo IonSpray positive; the analyte column was About Waters Acquity BEH Vinyl 011 micrometer 01 mm BEH
—_ +"—_ +"
1.١ * مم (10). وتم تحديد تركيزات المركب رقم ١ في مقاييس المعايرة وعينات QC باستخدام تم تجميع البيانات ومعالجتها باستخدام برنامج : .Applied Biosystems/MDS Sciex Analyst™ software 1.4.11.1 * mm (10). The concentrations of compound #1 in titrants and QC samples were determined using: Applied Biosystems/MDS Sciex Analyst™ software 1.4.1.
© _مثال رقم ". تحضير صيغة المركب رقم (FD PEG 400) ١ تم وزن ٠٠ مجم من المركب رقم ١ ضعيف القابلية للذوبان في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة ٠ مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 4 7711.7 (وزن/ (Cis من 400 PEG 711.04 (وزن/ (cis من 15 Solutol® HS و0../ من citric acid غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذه القارورة. بعد الإذابة التامة للعقار؛ تمت© _Example No. ". Preparation of Compound Formula No. (FD PEG 400) 1 00 mg of the poorly soluble compound No. 1 was weighed in a glass injection vial. Then 0 mg of a mixture consisting of Surfactants and co-solvent containing 4 7711.7 (wt/(cis) of 400 PEG 711.04 (wt/(cis) of 15 Solutol® HS and 0../ of non-citric acid aqueous (w/w) to this vial.After complete dissolution of the drug, it is done
٠ إضافة ؛ مول من محلول mannitol مائي 72٠( وزن/ وزن) إلى القارورة وتم مزج المحتويات Alas وفي خلال الخمس ثواني التالية تم وضع القارورة في حمام من nitrogen السائل لتجميد الخليط سريعاً. ual تم تجفيف الخليط drying the mixture المجمد بالتجميد في مجفف معملي يعمل بالتجميد (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) عند درجة حرارة Av مو ١.0080 ملي بار لمدة $A ساعة. تم الحصول على عجينة رخوة fluffy cake0 add; 720 moles of mannitol aqueous solution (w/w) into the flask and the contents were mixed. During the next 5 seconds, the flask was placed in a liquid nitrogen bath to quickly freeze the mixture. The drying of the frozen mixture was lyophilized in a laboratory freeze-dryer (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) at a temperature Av mo of 1.0080 mbar for $A is an hour. A soft fluffy cake dough was obtained
5 . مثال رقم ؟. تحضير صيغة المركب رقم (FD PEG 4000( ١ تم وزن 9٠0 مجم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة 90٠ مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 217.74 (وزن/ (cps من 4000 Jas) 212.08 PEG وزن) من ve من 2010 01016 غير ماي (وزن/ وزن) إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا 7٠. و Solutol® HS 5 تمت إذابة العقار بشكل تام. بعد ذلك تمت إضافة ؛ np Av الخليط في فرن عند درجة حرارة إلى القارورة وتم مزج (pA) Ghee (Qi مائي (7210 وزن/ mannitol مول من محلول حتى تمت إذابة أية محتويات صلبة. وفي خلال الخمس ثواني التالية تم وضع Clam المحتويات القارورة في حمام من النيتروجين السائل لتجميد الخليط سريعاً. © المجمد بالتجميد في مجفف معملي يعمل بالتجميد drying the mixture تم تجفيف الخليط pal عند درجة حرارة جيم ويف (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) powder ساعة. تم الحصول على عجينة أمكن بسهولة تحويلها إلى مسحوق £A 50d ملي بار بواسطة ملوق. (SD PEG 4000( ١ مثال رقم ؛. تحضير صيغة المركب رقم Vo في دورق زجاجي. بعد ذلك )١ (المركب رقم lsd جم من عقار ضعيف القابلية ١.7 تم وزن5. Example number? Preparation of Compound No. (FD PEG 4000) 1 900 mg of a poorly soluble drug (compound No. 1) was weighed in a glass injection vial. Then 900 mg of a mixture of a surfactant was added Surfactants and a co-solvent containing 217.74 (wt/(cps of 4000 Jas) 212.08 PEG wt) of ve of 2010 01016 Un-Ul (wt/wt) were added to this vial. This 70 was stored. and Solutol® HS 5 the drug was completely dissolved. Then np Av; the mixture was added in an oven at ambient temperature to the flask and aqueous (Qi) Ghee (pA) (7210 w/ mannitol) was mixed moles of solution until any solid contents had dissolved.Within the next 5 seconds Clam the contents of the vial in a bath of liquid nitrogen to quickly freeze the mixture. © Freeze-dried drying the mixture The pal mixture was dried at a temperature of gem wave (Christ Alpha 2-4, Salm and Kipp, The Netherlands) powder for 1 h.A paste was obtained that could easily be reduced to powder £A 50d mbar by means of a spatula Example No. 1 (SD PEG 4000) Preparation of compound No. Vo in a glass flask. After that, (1) compound No. lsd g of a drug of poor susceptibility 1.7 was weighed
Gules surfactants تمت إضافة 160 جم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي من (Cos (وزن/ 217.98 PEG 4000 مشترك يحتوي على 711.74 (ونن/ ونن) من غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذا الدورق. تم تخزين هذا citric acid و 720.0 من Solutol® HS 5 جم من هذا ١ .م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط As الخليط في فرن عند درجة حرارة 5Gules surfactants 160 g of a mixture of surfactant component of Cos (w/ 217.98 PEG 4000 joint) containing 711.74 (n/n) of non-aqueous (w/w) was added to This beaker This citric acid and 720.0 of Solutol® HS 5 g of this were stored 1 m until the drug was completely dissolved. As the mixture was mixed in an oven at 5 °C
HPMC ) مائي hydroxypropyl methylcellulose مل من محلول YOu المحلول المصهور معHPMC ) aqueous hydroxypropyl methylcellulose mL of YOu solution molten with
Mini Spray وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام ١٠١١ «Grad ES لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة 60١ بلغ تدفق الهواء Dryer Biichi 191 (Biichi, Switzerland) م» وتم ضبط الشفاط إلى 7286 وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة؛ You المدخل أ لأاMini Spray w/w). The resulting solution was then spray-dried with 1011 “Grad ES l/h; The Dryer Biichi (Biichi, Switzerland) air flow was 601 °C, the hood was set to 7286, and the feed flow rate was approximately 0.0 g/min;
Yo -— — وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي .9 م تم الحصول على مسحوق LS powder للتدفق الحر. مثال رقم 0 تحضير صيغة المركب رقم ١ (17005 50) تم وزن ٠٠١ جم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في دورق. بعد ذلك تمت © إضافة ٠000 جم من Vitamin E TPGS مسخن A+) م) يحتوي على 0.*8 7 (وزن/ وزن) من حمض سيتريك غير مائي (وزن/ وزن) إلى هذا الدورق. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة np Av تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع Yo مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose ماي <HPMC Grad ES) )++ وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام : Mini Spray Dryer Biichi 191 (Biichi, Switzerland) Ye بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة المدخل 100 cp وتم ضبط الشفاط إلى SAL وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي 84 م ثم الحصول على مسحوق powder _قابل للتدفق الحر. ويظهر هذا المثال أن الاختراع الحالي غير قاصر على الخلائط المكونة من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك. وبمجرد الحصول 9 على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذوبان في وجود sale حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً يكون من الممكن dallas المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع الحالي. مثال رقم 7. الحجم الجسيمي لصيغة المركب رقم J) ١ وبعد 4000 PEG 50).Yo -— — The outlet temperature under these conditions was about .9 C. A free-flowing LS powder was obtained. Example 0 Preparation of the Formula for Compound No. 1 (17005 50) 100 g of an insoluble drug (compound No. 1) is weighed in a beaker. Then © 0000 g heated Vitamin E TPGS A+ m) containing 0.8*7 (w/w) non-aqueous citric acid (w/w) was added to this beaker. This mixture was stored in an oven at np Av the drug was completely dissolved. 1 g of this molten solution was mixed with YO ml of hydroxypropyl methylcellulose solution <HPMC Grad ES (++ w/w). Then the resulting solution was spray dried using: Mini Spray Dryer Biichi 191 (Biichi, Switzerland) Ye The air flow was 100 l/h; The inlet temperature was 100 cp and the aspirator was set to SAL and the feed flow rate was about 0.0 g/min and the outlet temperature under these conditions was about 84 C then a free-flowing powder was obtained. This example shows that the present invention is not limited to mixtures consisting of a surfactant and a co-solvent. Once an aqueous colloidal solution of the poorly soluble compound 9 is obtained in the presence of a pharmaceutically acceptable solute carrier − it is possible to dallas the resulting colloidal solution according to the present invention. Example 7. Particle size of compound formula (J) 1 after 4000 PEG 50).
١١ - تم تحديد الوزن الجسيمي لجزيئات العقار الغروية قبل وبعد التجفيف بالرش spray drying باستخدام جهاز حيود أشعة الليزر : Coulter LS 13 320 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) المزود بوحدة : Coulter Aqueous Liquid Module تم ضبط معامل الحيود الحقيقي للمائع إلى ٠.7 (الماء). © بالنسبة للعينة تم ضبط معامل الحيود الحقيقي إلى ٠.476 ومعامل الحيود co) JR وزن ٠0 مجم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك ثمت إضافة G00 مجم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي ula surfactants مشترك مسخن (p Av) يحتوي على 7731.77 (وزن/ (ids من 4000 PEG و 111.31 (وزن/ وزن) من 80 Polysorbat 5 711.59 (ونن/ (cus من 15 Solutol® HS إلى هذه القارورة. تم ٠ تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة Ar .م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع 78٠ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي 0١٠ (HPMC Grad ES) وزن/ وزن). بلغ الحجم الجسيمي للمحلول الناتج المكون من جزيئات غروية والذي تم تحديده بوصفه الحجم المقدر بواسطة القطر ل لنسبة 790 بواسطة حيود أشعة الليزر gli Yeo متر. NO تمت إذابة ٠.4 جم من المسحوق powder المحتوي على العقار (المركب رقم )١ والذي تم الحصول عليه وفقاً Jal رقم ؟ في YOu مل من الماء. بلغ الحجم الجسيمي للمحلول الناتج المكون من جزيئات غروية والذي تم تحديده بوصفه الحجم المقدر بواسطة القطر ل لنسبة 790 بواسطة حيود أشعة الليزر 7094 نانو متر. مثال رقم LV تحويل مسحوق FD من المركب رقم ١ إلى أقراص.11- The particle weight of the colloidal drug particles was determined before and after spray drying using a laser diffraction device: Coulter LS 13 320 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA) equipped with a unit: Coulter Aqueous Liquid Module The true coefficient of diffraction of the fluid was set to 0.7 (water). © For the sample, the true index of diffraction was set to 0.476 and the diffraction index (co) JR was the weight of 00 mg of poorly soluble drug (compound No. 1) in a glass syringe vial. Then, G00 mg of a mixture of co-heated ula surfactants was added (p Av) containing 7731.77 (w/(ids) of 4000 PEG and 111.31 (w/w) of 80 Polysorbat 5 711.59 (n/(cus) of 15 Solutol® HS to this vial. This mixture was stored in an oven at Ar. C until the drug was completely dissolved. It was Mix 1 g of this molten solution with 780 mL of aqueous hydroxypropyl methylcellulose 010 (HPMC Grad ES) w/w. The particle size of the resulting colloidal solution determined as the volume was By diameter L for 790 by laser diffraction gli Yeo meter NO dissolved 0.4 gm of powder containing the drug (compound No. 1) obtained according to Jal No. in YOu ml of water.The particle size of the resulting solution consisting of colloidal particles, which was determined as the volume estimated by the diameter L of 790 by laser diffraction, was 7094 nm.Example No. LV Conversion of FD powder from compound No. 1 to discs.
- لا ثم ضغط المسحوق الناتج من مثال رقم ؟ عند تلقيه إلى Uap ذي وجهين يبلغ قطره ١١.0 مم باستخدام مكبس هيدروليكي تجريبي وضغط تدميج بلغ You بار يتم فرضه لمدة ٠ ثانية. مثال رقم A تحويل مسحوق SD من المركب رقم ١ إلى أقراص. تم خلط 375 مجم من المسحوق الذي تم إنتاجه وفقاً لمثال رقم ؛ مع 375 مجم من سيليكا © مدخنة غير آلفة للماء في صورة حبيبات AEROPERL® 300/30, Degussa AG, ( granules (Germany و768١ مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone وضغطها إلى قرص ذي وجهين يبلغ قطره ae 1Y.0 باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبي وضغط تدميج compaction pressure بلغ 5٠0 بار يتم فرضه لمدة ثانيتين. مثال رقم 9. تحويل مسحوق SD من المركب رقم ١ إلى أقراص. ٠ تمت تعبثة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بالمسحوق powder الذي تم إنتاجه وفقاً لمثال رقم LY بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 . تمت تعبئة الأوعية باستخدام 9060 مل من 1101 بتركيز 00٠ ع يحتوي على leno وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ماب م. تم ضبط سرعة المحراك إلى ov لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١5١ لفة في : \o الدقيقة لمدة ١ دقيقة أخرى. ثم ترشيح عينات ٠ مل المأخوذة بعد صفر .قف Fe Ye Ye 0 0 0 و١١ دقيقة من خلال مرشح ١77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 7908 من العقار. مثال رقم .٠١ قيم إطلاق كبسولات (FD) PEG 4000 capsule من المركب رقم .١ YA- No. Then compress the powder resulting from Example No.? When received into a reversible Uap of 11.0 mm in diameter using a pilot hydraulic press and embed pressure of You bar is enforced for 0 sec. Example No. A Converting the SD powder from compound No. 1 into tablets. 375 mg of powder produced according to Example No. was mixed; with 375 mg of hydrophobic fumed Silica© as AEROPERL® 300/30, Degussa AG, granules (Germany) and 7681 mg of (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone (Kollidon® CL, BASF, Germany) and compressed into a tablet. Two sides of diameter ae 1Y.0 using a pilot hydraulic press and a compression pressure of 500 bar applied for 2 seconds Example 9. Converting SD powder from compound #1 into tablets 0. The hard-gelatin capsules were filled with powder, which was produced according to Example No. LY. The content of the drug in one of the capsules was YO mg. The dissolution test was carried out according to 11. The containers were filled using 9060 mL of 1101 of concentration 000 p containing leno w/v sodium dodecyl sulfate at MAP C. The stirrer speed was set to ov rpm for the first 90 minutes, after which the speed was increased Stirrer to 151 rpm: \o min for another 1 min. Then filter the 0 mL samples taken after zero Fe Ye Ye 0 0 0 11 minutes later through a 177 micron filter. Meter All experiments were performed in triplicate and the mean curve of these three experiments + covariance as a function of time was plotted. The drug content in the samples was determined using (HPLC) and after 10 minutes; about 7908 of the drug was released. Example No. 01 release values of (FD) PEG 4000 capsules from compound No. 1 YA
م تمت تعبثة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin بالمسحوق الناتج من مثال رقم .١ بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 1 USP تمت تعبئة الأوعية باستخدام 100 مل من 1161 بتركيز ١ ع يحتوي على 0.5 7 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة م م. تم ضبط سرعة المحراك إلى or لفة في الدقيقة © خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١5١ لفة في الدقيقة لمدة 3.0 دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد مت ف تف نت £0( (Te .1 و١٠١١ دقيقة من خلال مرشح 0.77 ميكرو متر. تم إجراء AS التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم ada متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 7785 من العقار. Jha Ye رقم of .١١ إطلاق كبسولات (SD) PEG 4000 capsule من المركب رقم .١ تمت تعبئة كبسولات الجيلاتين الصلبة hard-gelatin باستخدام 1596 مجم من المسحوق powder الناتج وفقاً لمثال رقم ؛. بلغ محتوى العقار في إحدى الكبسولات YO مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل USP II تمت تعبئة الأوعية باستخدام 900 مل من HCL بتركيز 0٠ ع يحتوي على 70.5 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ما م. تم ضبط سرعة ٠ المحراك إلى ٠٠ لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ٠ لفة في الدقيقة Te sad دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 59 Oe Te 40 (Fe ٠ 60 و١١ دقيقة من خلال مرشح TY ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب انثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد (gine العقار في العينات باستخدام 1101.0. وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي Tho 0 ٠ من العقار. AA VAVAM. The hard-gelatin capsules were tampered with the powder resulting from Example No. 1. The drug content in one of the capsules was YO mg. The solubility test was performed in accordance with USP 1. Vessels were filled with 100 mL of 1161 at a concentration of 1 p containing 0.5 7 w/v sodium dodecyl sulfate at 0 °C. The stirrer speed is set to OR rpm© for the first 90 minutes; The motor was then increased to 151 rpm for another 3.0 minutes. 01 mL samples taken after MTV TvNet £0 (Te .1) and 1011 min were filtered through a 0.77 µm filter. AS experiments were performed in triplicate and the ada is plotted as the average of these three experiments + Covariance as a function of time The drug content in the samples was determined using (HPLC) and after 10 minutes about 7785 of the drug were released Jha Ye No. of 11 Release of (SD) PEG 4000 capsules Of compound No. 1. The hard-gelatin capsules were filled with 1596 mg of powder obtained according to Example No. The drug content in one of the capsules was YO mg. The dissolution test was carried out according to USP II Vessels were filled with 900 mL of 00 pH HCL containing 70.5 w/v sodium dodecyl sulfate at a temperature of 0° C. Stirrer speed was set to 00 rpm minute for the first 90 minutes, after which the stirrer speed was increased to 0 rpm Te sad another minute 01 mL samples taken after Xero 59 Oe Te 40 (Fe 0 60 11 min) were filtered Through a µm TY filter All experiments were performed in triplicate and the average curve of these three experiments + covariance as a function of time was plotted. The drug gine was determined in the samples using 1101.0. After 10 minutes, about Tho 0 0 of the drug was released. AA VAVA
مثال رقم VY قيم إطلاق كبسولات PEG 4000 capsule (50) من المركب رقم .١Example No. VY release values for PEG 4000 capsule (50) from Compound No. 1.
تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم 8. بلغ محتوى العقارThe drug release was tested from the tablets that were produced according to Example No. 8. The drug content was reported
بالكبسولة Yo مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 057. تمت تعبئة الأوعية باستخدام 00per capsule Yo mg. Dissolution test was carried out in accordance with 11 057. The containers were filled with 00
مل من HCL بتركيز 1 ع يحتوي على ana [is Le.0 من sodium dodecyl sulfate عندml of HCL at a concentration of 1 p contains ana [is Le.0 of sodium dodecyl sulfate at
© درجة حرارة 77.5 .م. تم ضبط سرعة المحراك إلى 00 لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة© temperature 77.5 °C. The stirrer speed is set to 00 rpm during the 90 minutes
الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة Te دقيقة أخرى. تم ترشيحthe first; The engine speed was then increased to 101 revolutions per minute for another Te minute. was nominated
عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 0 Tr (£0 (Fe (Yu Ve 6 و١7 دقيقة من خلال01 mL samples taken after 0 Tr (£0 (Fe (Yu Ve) 6 and 17 minutes after
مرشح 077 ميكرو_متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه077 µm filter. All experiments were performed in triplicate and an average curve was plotted
التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام HPLC ٠ وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 747 من العقار.The three experiments + covariance as a function of time. The drug content in the samples was determined using HPLC 0 and after 10 minutes; About 747 of the drug has been released.
مثال رقم NY قيم إطلاق كبسولات (SD) PEG 4000 capsule من المركب رقم ١ بدون التجفيفExample No. NY release values for (SD) PEG 4000 capsules from compound #1 without drying
. spray drying بالرش. spray drying
من أجل مقارنة قيم إطلاق الصيغ التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع بتلك الخاصة بتوجه قياسي (مثلIn order to compare the release values of the formulations produced according to the invention with those of a standard approach (eg
البثق في صورة منصهرة) تم إنتاج صيغ أخرى. لهذا تم وزن 150 جم من عقار ضعيف القابلية ٠ ا glial (المركب رقم )١ في قارورة حقن زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة YAO مجم من خليطextrusion in molten form) other formulations have been produced. For this reason, 150 g of poorly soluble drug 0a glial (compound No. 1) was weighed in a glass injection vial. Then YAO mg of mixture was added
مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك مسخن ) ‘A م) يحتوي علىComposed of surfactants and a heated co-solvent (‘A M) containing
22.77 (وزن/ (ids من 4000 PEG 7213.77 (وزن/ وزن) من :22.77 (w/(ids) of 4000 PEG 7213.77 (w/w) of:
Polysorbat 0 4 7/1.77 (وزن/ وزن) من 15 Solutol® HS إلى هذه القارورة. تم تخزين هذاPolysorbat 0 4 7/1.77 (w/w) of 15 Solutol® HS to this vial. This is stored
الخليط في فرن عند درجة حرارة 0660م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم صب المحلول الناتجThe mixture was baked in an oven at 660°C until the drug was completely dissolved. The resulting solution was decanted
Y vvYvv
ذف ال في طبق زجاجي وتبريده إلى 725 م لإكسابه الصلابة. بعد ذلك تم سحق الكتلة الصلبة باستخدام ملوق إلى جسيمات غير منتظمة يتراوح قطرها بين حوالي ¥ مم و8 مم؛ وتم ضغط ؟ أقراص ذات وجهين يبلغ قطرها ١.8 مم مكونة من YYO مجم ذات AES صلبة مسحوقة (تحتوي على ١١١٠# مجم من العقار)؛ 75 مجم من سيليكا مدخنة غير Al للماء في صورة حبيبات granulated YYO (AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) hydrophilic fumed silica © مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبي وضغط تدميج aly compaction pressure 46 بار يتم فرضه لمدة مثال رقم ٠4 : ٠ ذوبان أقراص 4000 PEG من المركب رقم ١ بدون التجفيف بالرش spray drying . تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم OF بلغ محتوى العقار بالقرص ١7١9 مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان وفقاً ل 11 USP تمت تعبئة الأوعية باستخدام 100 مل من HCL بتركيز ١٠ ع يحتوي على Lao وزن/ ans من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة 7.8 .م. تم ضبط سرعة المحراك إلى 00 لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة ٠ الأولى ٠ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة ٠ © دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء 0 (To 45 (Fu 70 ٠١ 60 و١١ دقيقة من خلال مرشح ١77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام HPLC وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 770 من العقار. YvviIt was poured into a glass dish and cooled to 725 °C to give it solidity. The solid mass was then pulverized with a spatula into irregular particles of about ¥ mm to 8 mm in diameter; was compressed? Reversible tablets 1.8 mm in diameter of YYO mg AES powdered solid (containing #1110 mg of the drug); 75 mg of Al hydrophilic fumed silica in granulated form YYO (AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) hydrophilic fumed silica © (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone using Experimental hydraulic press and aly compaction pressure of 46 bar to be imposed for a period of Example No. 04: 0 Melting of 4000 PEG tablets of Compound No. 1 without spray drying. The drug release was tested from the tablets that were produced according to example number OF. The drug content in the tablet was 1719 mg. The solubility test was carried out in accordance with USP 11. The vessels were filled with 100 mL of HCL at a concentration of 10 p containing Lao w/ans of sodium dodecyl sulfate at a temperature of 7.8 µm. The spindle speed was set to 00 rpm for the first 90 minutes 0 0 after which the spindle speed was increased to 101 rpm for another 0 minutes. 01 ml samples taken after Yellow 0 (0) To 45 (Fu 70 01 60 and 11 min) were filtered through a 177 µm filter. All experiments were performed in triplicate and the average curve of these three experiments + covariance as a function of In time, the drug content in the samples was determined using HPLC and after 10 minutes about 770 of the drug had been released.
4١ - ل مثال رقم .١5 الكبسولات capsule المملوءة بسائل من المركب رقم ١ على أساس 4000 PEG من أجل مقارنة قيم إطلاق الصيغ التي يتم إنتاجها وفقاً للاختراع بتلك الخاصة بتوجه قياسي (مثل الكبسولات capsule المملوءة بسائل) ثم إنتاج صيغ أخرى. لهذا ثم وزن ١98 جم من عفار ضعيف القابلية للذويان (المركب رقم ١ ( في قارورة حقن زجاجية. يعد ذلك تمت إضافة YAO مجم من © خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي 15 ومذيب مشترك مسخن ) As م) يحتوي على 723.597 (وزن/ (Cus من 4000 (PEG 2137.197 (ونن/ (cis من 80 Polysorbat و 717.7 (وزن/ وزن) من 15 HS ©5010101 إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة Av م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تمت تعبئة المحلول الناتج في كبسولات جيلاتين صلبة (Licaps size 0, Capsugel, Belgium) hard gelatine capsules وتبريده إلى Yo ٠م لإكسابه الصلابة. تمت تعبئة كل كبسولة باستخدام 50٠ مجم من الكتلة المنصهرة (تحتوي على Yo مجم من المركب رقم 1 مثال رقم V1 ذوبان كبسولات lial) capsule رقم ١ المملوءة بسائل على أساس 4000 PEG تم اختبار إطلاق العقار من الأقراص التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم V0 بلغ محتوى العقار بالقرص 2 مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان fas ل JUSP IT تمت تعبثة J لأوعية باستخدام Que 5 .مل من HCL بتركيز )+ ع يحتثوي على 7008 وزن/ حجم من sodium dodecyl sulfate عند درجة حرارة ١7.8 م. تم ضبط سرعة المحراك إلى ٠٠ لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠5١ لفة في الدقيقة لمدة ٠ دقيقة أخرى. تم ترشيح عينات ٠١ مل المأخوذة بعد صفرء م نل G0 (Te (£0 (Ye (Ye و١١ دقيقة من خلال مرّح YY ميكرو مثر . را اناالا41- For Example No. 15 liquid-filled capsules of compound No. 1 based on PEG 4000 in order to compare the release values of the formulations produced according to the invention with those of a standard approach (such as capsules filled with a liquid) and then produce other formulas. To this then weigh 198 g of poorly soluble Afar (compound No. 1) in a glass injection vial. This is considered to be added YAO mg of © a mixture consisting of surfactant 15 and heated co-solvent) As M ) contains 723.597 (w/(Cus) of 4000 (PEG), 2137.197 (w/(cis) of Polysorbat 80 and 717.7 (w/w) of 15 HS ©5010101 to this vial. This mixture was stored in an oven at a temperature Av C until the drug was completely dissolved The resulting solution was filled in hard gelatin capsules (Licaps size 0, Capsugel, Belgium) and cooled to Yo 0 C to give it Hardness Each capsule is filled with 500 mg molten mass (containing Yo mg of compound No. 1 Ex. No. V1 melt lial capsules) capsule No. 1 liquid-filled based on PEG 4000 The drug release was tested from the tablets that were produced according to Example No. V0 The drug content in the tablet was 2 mg The fas dissolution test was carried out for JUSP IT J containers were packaged using Que 5 ml of HCL with a concentration of (p+) containing 7008 w/v of sodium dodecyl sulfate at a temperature of 17.8°C. The spindle speed is set to 00 rpm for the first 90 minutes; The motor was then increased to 1,051 revolutions per minute for another 0 minutes. 01 mL samples taken after a purification of G0 (Te (£0) (Ye (Ye)) and 11 minutes were filtered through a YY micrometer.
ey - تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدام (HPLC وبعد ٠١ دقيقة تم إطلاق حوالي TOY من العقار. © مثال رقم VY تحضير صيغة المركب رقم ؟ (SD) تم وزن YOU مجم من العقار ضعيف القابلية للذويان من المركب رقم في قارورة زجاجية. بعد ذلك تمت إضافة 9.70 جم من خليط مكون من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك يحتوي على 716.74 (ونن/ ونن) من 4000 PEG و717.08 (وزن/ (Cs من Polysorbat 0 : و11.08/ (ونن/ وزن) من Vitamin E TPGS و*.٠ 7 من حمض سيتريك غير anhydrous citric acid (Jl ٠ (وذن/ (cos إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة A م حتى تمت إذابة العقار بشكل تام. تم خلط ١ جم من هذا المحلول المصهور مع ٠ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي [cs ٠.١٠7 110146 Grad ES) وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام 1 Biichi, Mini Spray Dryer Biichi (Switzerland بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت درجة حرارة المدخل ca Vou وتم ضبط ve الشفاط إلى ٠ TA وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 5.0 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي 10 م. تم تكرار هذه العملية حتى تمت معالجة الخليط المكون من العقار ومادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك بالكامل. تم الحصول على مسحوق JE powder للتدفق الحر. مثال رقم VA تحويل مسحوق 50 من المركب رقم ١ إلى أقراص. اey - All experiments were performed in triplicate and the average of these three experiments + covariance as a function of time is plotted. The drug content in the samples was determined using HPLC and after 10 minutes about TOY was released from the drug. © Example No. VY Preparation of Compound Formula No. ? (SD) YOU was weighed mg of the drug The poor solubility of compound No. in a glass vial. Next, 9.70 g of a mixture of surfactants and a co-solvent containing 716.74 (unn/n) of PEG 4000 and 717.08 (w/() was added. Cs of Polysorbat 0: and 11.08/ (n/w) of Vitamin E TPGS and *.0 7 of non-anhydrous citric acid (Jl 0) (w/ (cos) to these vial This mixture was stored in an oven at a temperature A C until the drug was completely dissolved 1 g of this molten solution was mixed with 0 ml of aqueous hydroxypropyl methylcellulose [cs 0.107 110 146 Grad ES (wt.) The resulting solution was then spray-dried with 1 Biichi, Mini Spray Dryer Biichi (Switzerland) Air flow was 100 l/hr; inlet temperature was ca Vou and the ve aspirator was reduced to 0 TA and the feed flow rate was approximately 5.0 g/min; the outlet temperature under these conditions was approximately 10 °C. This process was repeated until the mixture consisting of the drug, surfactants, and co-solvent was fully cured. JE powder is obtained as a free flowing powder. Example No. VA Conversion of powder 50 of Compound No. 1 into tablets. a
تم خلط 150 مجم من المسحوق powder الذي تم إنتاجه وفقاً VY Jia مع سيليكا مدخنة غير150 mg of powder produced according to VY Jia was mixed with non-ferrous fumed silica.
(AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) granules آلفة للماء في صورة حبيبات(AEROPERL® 300/30, Degussa AG, Germany) hydrophobic granules in granule form
و06 مجم من (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone وضغطها إلىand 06 mg of (Kollidon® CL, BASF, Germany) polyvinylpyrrolidone and compressed to
قرص ذي وجهين يبلغ قطره VY.0 مم باستخدام مكبس هيدروليكي hydraulic press تجريبيA two-sided disc with a diameter of VY.0 mm using an experimental hydraulic press
© وضغط تدميج compaction pressure بلغ 50 بار يتم فرضه لمدة ثانيتين.© and a compression pressure of 50 bar is imposed for 2 seconds.
مثال رقم 8.19 إطلاق كبسولات 4000 capsule PEG (50) من المركب رقم 7.Example No. 8.19 Release of 4000 capsules PEG (50) from Compound No. 7.
تم اختبار إطلاق العقار من Gal) التي تم إنتاجها وفقاً لمثال رقم VA بلغ محتوى العقارDrug release tested Gal) produced according to Example No. VA reported drug content
بالكبسولة \Y.o مجم. وتم إجراء اختبار الذوبان las, ل IT 1150. تمت تعبئة J لأوعية باستخدام sodium dodecyl sulfate من ana ع يحتوي على 70.5 وزن/ 0.٠ بتركيز HCL مل من ٠By capsule \Y.o mg. A solubility test, las, was performed for IT 1150. J was filled into vats with sodium dodecyl sulfate of ana p containing 70.5 w/0.0 mL HCl of 0
٠ عند درجة حرارة 7.0 _م. تم ضبط سرعة المحراك إلى on لفة في الدقيقة خلال التسعين دقيقة0 at a temperature of 7.0_C. The stirrer speed is set to on rpm during the 90 minutes
الأولى؛ وبعدها تمت زيادة سرعة المحراك إلى ١٠١ لفة في الدقيقة لمدة Te دقيقة أخرى. تم ترشيحthe first; The engine speed was then increased to 101 revolutions per minute for another Te minute. was nominated
عينات ٠ مل المأخوذة بعد صفرء 0( Qe 1. 080 7. 7١ ٠١ و١7٠١ دقيقة من خلال0 ml samples taken after zero 0 (Qe 1.080 7.71 01 and 1701 minutes by
مرشح ١-77 ميكرو متر. تم إجراء كافة التجارب بشكل ثلاثي وتم رسم منحنى متوسط هذه1-77 µm filter. All experiments were performed in triplicate and an average curve was plotted
التجارب الثلاث + التباين المشترك كدالة في الزمن. تم تحديد محتوى العقار في العينات باستخدامThe three experiments + covariance as a function of time. The drug content in the samples was determined using
VO ©.1101. وبعد ٠١ دقيقة؛ تم إطلاق حوالي 797 من العقار.VO ©.1101. and after 10 minutes; About 797 of the drug has been released.
مثال رقم .٠١ تحضير صيغة المركب رقم ؟ TPGS) 50).Example No. 01. Preparation of the formula of compound No. ? (TPGS) 50).
ثم وزن a> ve Y من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم ¥( في قارورة. بعد ذلك تمت إضافة 1.8 جم من Vitamin 15 TPGS مسخن Av) م) يحتوي على 70.8 (وزن/ وزن) منThen a> ve Y of poorly soluble drug (compound No. ¥) was weighed in a vial. Then 1.8 g of Vitamin 15 TPGS heated Av m) was added containing 70.8 (w/w) of
حمض سيتريك غير مائي إلى هذه القارورة.non-aqueous citric acid to this vial.
را برا اRa over a
تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة a Ar حتى تمت إذابة العقار بشكل كامل. تم خلط "جم من هذا المحلول المصهور مع ٠٠١ مل من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي Grad ES) 110140 20071 وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج بالرش باستخدام Switzerland)Mini Spray Dryer Biichi 191 ,نطعة8). بلغ تدفق الهواء ٠٠١ لتر/ ساعة؛ وبلغت © درجة حرارة المدخل ١7١٠م وتم ضبط الشفاط إلى A+ وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 0.0 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة المخرج في ظل هذه الظروف حوالي Av م. تم الحصول على مسحوق powder قابل للتدفق الحر. ويظهر هذا المثال أن الاختراع الحالي ليس قاصراً على الخلائط المكونة من مادة خافضة للتوتر السطحي surfactants ومذيب مشترك. بمجرد أن يتم الحصول على محلول مائي مكون من جزيئات غروية من المركب ضعيف القابلية للذوبان في ٠ وجود مادة حاملة carrier مذابة مقبولة صيدلانياً قابلة للذوبان في الماء يكون من الممكن معالجة المحلول الناتج المكون من جزيئات غروية وفقاً للاختراع الحالي. مثال رقم .7١ تجربة تزايدية لصيغة المركب رقم (SD TPGS) ١ تم وزن ١٠٠٠٠جم من عقار ضعيف القابلية للذوبان (المركب رقم )١ في قارورة. بعد ذلك تمت إضافة 140000 جم من 2705 15 Vitamin مسخن sing (5 Av) على 7008 (وزن/ وزن) من حمض سيتريك غير مائي anhydrous citric acid إلى هذه القارورة. تم تخزين هذا الخليط في فرن عند درجة حرارة 660 م وتم تقليبه حتى تمت إذابة العقار بشكل كامل. تم خلط 7 كجم من هذا المحلول المصهور Yoo viv) جم) مع ١8.56 لتر من محلول hydroxypropyl methylcellulose مائي (HPMC Grad ES) 77.77 وزن/ وزن). بعد ذلك تم تجفيف المحلول الناتج المكون من جزيثات غروية بالرش بواسطة مجفف بالرش (Niro Inc) Niro Atomizer Mobile Minor . بلغت To درجة حرارة المدخل cp YOu وبلغ معدل تدفق التغذية حوالي 00 جم/ دقيقة؛ وبلغت درجة حرارة با راThis mixture was stored in an oven at a temperature of a Ar until the drug was completely dissolved. g of this molten solution was mixed with 100 ml of hydroxypropyl methylcellulose aqueous solution (Grad ES 110 140 20071 w/w). The resulting solution was then spray dried using Swisserland Mini Spray Dryer Biichi 191, 8) The air flow was 100 l/h; the inlet temperature was 1710°C, the hood was set to A+ and the feed flow rate was approximately 0.0 g/min; the outlet temperature under these conditions was approximately Av m. A free-flowing powder was obtained This example shows that the present invention is not limited to mixtures consisting of a surfactant and a co-solvent Once an aqueous solution consisting of colloidal particles of the poorly soluble compound is obtained In the presence of a pharmaceutically acceptable water-soluble solute carrier it is possible to process the resulting solution consisting of colloidal particles according to the present invention Example No. 71 Incremental Experiment of Compound Formula No. (SD TPGS) 1 Done Weigh 10,000g of poorly soluble drug (compound No. 1) in a vial, then add 140,000g of 2705 15 Vitamin sing heated (5 Av) on 7008 (w/w) of anhydrous citric acid anhydrous citric acid to this vial. This mixture was stored in an oven at a temperature of 660 °C and stirred until the drug was completely dissolved. 7 kg of this molten solution (Yoo viv (g) was mixed with 18.56 L of aqueous hydroxypropyl methylcellulose (HPMC Grad ES) 77.77 w/w). Then the resulting solution consisting of colloidal particles was spray dried using a (Niro Inc) Niro Atomizer Mobile Minor spray dryer. To had an inlet temperature of cp YOu and a feed flow rate of about 00 g/min; Ba ra has a temperature
المخرج في ظل هذه الظروف حوالي cp Ae تم الحصول على مسحوق LE powder للتدفقThe outlet under these conditions is about cp Ae LE powder was obtained for the flow
الحر. ويظهر هذا المثال أيضاً أنه من الممكن الزيادة إلى مستوى المعدات الضخمة وينتج عن ذلكThe heat. This example also shows that it is possible to scale up to the level of large equipment and as a result
مثال رقم YY قياس ثبات درجة حرارة المسحوق powder الذي ثم الحصول عليه في مثال YYExample No. YY Measuring the temperature stability of the powder, which is then obtained in Example YY
(SDTPGS) °(SDTPGS) °
تم وضع مركب مثال YY (المركب رقم SD TPGS ١ الذي يتم إنتاجه على نطاق واسع) في فرنAn example compound YY (large-scale SD TPGS 1 compound) was placed in an oven
عند درجة حرارة 00م وتم الاحتفاظ به عند درجة حرارة Av م لمدة ؛ أسابيع. لم تتم ملاحظةat a temperature of 00 C and kept at a temperature of Av C for a period of time; weeks. Not noticed
أية تغييرات رئيسية فيما يتعلق ببنية المسحوق. وحتى بعد ؛ أسابيع من التخزين عند درجة حرارةNo major changes regarding the structure of the powder. and even after; weeks of storage at temp
٠م بقي المسحوق SE للتدفق الحر. وعلى العكس من ذلك كان صار خليط فيزيائي له نفس ٠ التركيبة منصهراً بشكل تام بعد ساعة واحدة من التخزين عند درجة حرارة Av م في نفس الفرن.0m powder left SE for free flow. On the contrary, a physical mixture of the same composition became completely molten after one hour of storage at a temperature of Av m in the same furnace.
مثال رقم ؟7. بيانات الإتاحة الحيوية المقارنة لأربع صيغ مختلفة من المركب رقم ١ يتم إعطاؤهاExample No. 7. Comparative bioavailability data for four different formulations of compound #1 are given
لكلاب ذكور من كلب الصيد.For male dogs of the hound.
تم إجراء دراسة مقارنة عن الإتاحة الحيوية بطريقة تبادلية لاختبار الإتاحة الحيوية لصورة جرعةA crossover comparative bioavailability study was performed to test the bioavailability of a dose form
نهائية تحتوي على جزيئات غروية مضمنة وفقاً للاختراع الحالي مقابل أنواع الصيغ الأخرى. تم ٠ إعطاء ؛ كلاب ذكور من كلاب الصيد © مجم من المركب رقم ١ المصاغ على هيئة عدة صورFinal containing embedded colloidal particles of the present invention vs. other types of formulations. 0 given; Male Hounds © Collage of Compound No. 1 in several images
جرعات تركيبها كما هو موضح في جدول .١Its dosages are as shown in Table 1
باba
- $1 - جدول ١ تركيبة الصيغ التي تتم دراستها المحلول المكون | القرص الذي تم | الكبسولة المملوءة | القرص لمحتوي من جزيئات .| طحنه إلى بسائل | على جزيئات غروية غروية جسيمات بحجم الميكرو % 9 % 97 Kil ) 0 المركب ٠١7 Yo ° Yo AYY | Yo رقم ١ LL levee) bss ele ee HPMC ما | ٠.6 Yo.- $1 - Table 1 Composition of the formulas being studied The component solution | disk that was | Filled capsule | The disc contains particles Grind it into a liquid on colloidal particles colloidal microparticles % 9 % 97 Kil ) 0 Compound 017 Yo ° Yo AYY | Yo No. 1 LL levee) bss ele ee HPMC what | 0.6 Yo.
VAY ES® dco | svY a 4¢.0 | 440, | VILE | | حم “yr v v v yo | 5 citric | مب اي lovey ا اا | حلب acid اننا ل ] ]نكم كن لان ان ان ل ee Aeropear ف YV.o04 ®300 1 فافضVAY ES® dco | svY a 4¢.0 | 440, | VILE | | Ham “yr v v v yo | 5 citric | Mb a lovey a aa | Aleppo acid We are for [] you are because N is for ee Aeropear P YV.o04 ® 300 1 Favd
ولقد تم في كافة الحالات إعطاء 5٠ مجم من المركب رقم ١٠؛ وهو ما يعني أنه تم إعطاء صورتي على البيانات الموضحة في جدول ؟ من هذه القياسات. © جدول ١ نتائج الدراسة المقارنة للإتاحة الحيوية للمركب رقم ١ في ذكور كلاب الصيد sd الإتاحة الحيوية نوع الصيغة Cmax التسبية المحلول المكون من جزيئات غروية YA Micellar solution 2 الكبسولة المملوءة بسائل A 90 )> باياAnd in all cases 50 mg of compound No. 10 was given, which means that my picture was given on the data shown in Table ? from these measurements. © Table 1 Results of a comparative study of the bioavailability of compound #1 in male hounds sd Bioavailability Form type Cmax Label YA Micellar solution 2 A 90 liquid-filled capsule > Baia
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06122648 | 2006-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280548B1 true SA07280548B1 (en) | 2011-10-08 |
Family
ID=37671256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280548A SA07280548B1 (en) | 2006-10-20 | 2007-10-20 | Embedded Micellar Nanoparticles |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN101686946A (en) |
| AR (1) | AR063330A1 (en) |
| BR (1) | BRPI0719826A8 (en) |
| HK (1) | HK1199829A1 (en) |
| MX (1) | MX2009004124A (en) |
| SA (1) | SA07280548B1 (en) |
| TW (1) | TWI392507B (en) |
| UA (1) | UA97496C2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI661841B (en) * | 2017-04-19 | 2019-06-11 | 三凡生技研發股份有限公司 | Carrier for dispersing hydrophobic botanical extract |
| EP3424493A1 (en) * | 2017-07-07 | 2019-01-09 | SolMic Research GmbH | Stable cannabinoid compositions |
| CN110302155B (en) * | 2019-07-31 | 2021-09-21 | 江南大学 | Preparation method and application of xanthan gum copolymer nano micelle |
| CN112915121A (en) * | 2019-12-06 | 2021-06-08 | 汉义生物科技（北京）有限公司 | Cannabinoid nano micelle preparation and preparation method thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9700866B2 (en) * | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| EP1415648B1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-11-22 | NanoCarrier Co., Ltd. | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
| IL153277A0 (en) * | 2002-12-04 | 2003-07-06 | Pharmos Corp | High enantiomeric purity dexanabinol for pharmaceutical compositions |
| US20060003976A1 (en) * | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Yuehua Zhang | Cholesterol/bile acid/bile acid derivative-modified therapeutic drug compounds |
-
2007
- 2007-10-17 TW TW096138868A patent/TWI392507B/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-17 AR ARP070104595A patent/AR063330A1/en not_active Application Discontinuation
- 2007-10-19 CN CN200780039046A patent/CN101686946A/en active Pending
- 2007-10-19 UA UAA200904939A patent/UA97496C2/en unknown
- 2007-10-19 BR BRPI0719826A patent/BRPI0719826A8/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-19 MX MX2009004124A patent/MX2009004124A/en active IP Right Grant
- 2007-10-19 CN CN201410439157.4A patent/CN104188926A/en active Pending
- 2007-10-20 SA SA07280548A patent/SA07280548B1/en unknown
-
2010
- 2010-04-30 HK HK15100313.3A patent/HK1199829A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2009004124A (en) | 2009-07-22 |
| CN101686946A (en) | 2010-03-31 |
| HK1199829A1 (en) | 2015-07-24 |
| BRPI0719826A2 (en) | 2014-05-06 |
| CN104188926A (en) | 2014-12-10 |
| AR063330A1 (en) | 2009-01-21 |
| UA97496C2 (en) | 2012-02-27 |
| TW200824711A (en) | 2008-06-16 |
| TWI392507B (en) | 2013-04-11 |
| BRPI0719826A8 (en) | 2017-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11839689B2 (en) | Formulations of enzalutamide | |
| AU2007312233B2 (en) | Micellar nanoparticles of chemical substances | |
| US7923026B2 (en) | Embedded micellar nanoparticles | |
| Cid et al. | Solid dispersion technology as a strategy to improve the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| EP2477608B1 (en) | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin | |
| US20130172375A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Bhatnagar et al. | Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications | |
| Feng et al. | Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy | |
| SA07280548B1 (en) | Embedded Micellar Nanoparticles | |
| Kadian et al. | A comprehensive insight on recent advancements in self-emulsifying drug delivery systems | |
| ES2663721T3 (en) | Olmesartan formulations | |
| Atneriya et al. | In vitro profiling of fenofibrate solid dispersion mediated tablet formulation to treat high blood cholesterol | |
| US20210128536A1 (en) | Weakly basic drug and ionic polymer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof | |
| Sisinthy et al. | Cinnarizine liquid solid compacts: preparation evaluation | |
| Patra et al. | An overview of liquisolid technology | |
| US20220409543A1 (en) | Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers | |
| Shah et al. | A REVIEW OF SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM-A NOVEL APPROACH TO DRUG | |
| Shinde et al. | Ketorolac Tromethamine Nanoparticles Based Trilayer Matrix Tablets For Sustained Drug Delivery System | |
| WO2021230849A1 (en) | Pharmaceutical compositions prepared by dry milling method and containing celecoxib with increased dissolution rate | |
| Faruki et al. | Design, formulation development, and solubility enhancement of fenofibrate, a water-insoluble drug by solid dispersion technique | |
| Arjunkumar | Enhancement of Solubility and Dissolution Property of Ramipril by Nanocrystallization | |
| rights are reserved by Kharde et al. | Formulation and Evaluation of Fast Disintegrating Tablet of Carvedilol |