SA07280258B1 - مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية - Google Patents
مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280258B1 SA07280258B1 SA07280258A SA07280258A SA07280258B1 SA 07280258 B1 SA07280258 B1 SA 07280258B1 SA 07280258 A SA07280258 A SA 07280258A SA 07280258 A SA07280258 A SA 07280258A SA 07280258 B1 SA07280258 B1 SA 07280258B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- pyrazol
- difluorophenyl
- oxoethyl
- oxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 15
- PEPCBVCPSRHOBI-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-yl dihydrogen phosphate Chemical class C1=CC=CC2=NC(OP(O)(=O)O)=NC=C21 PEPCBVCPSRHOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 632
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 368
- -1 dimethylpropyl Chemical group 0.000 claims description 341
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 242
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 52
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 27
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 21
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 54
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 32
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 14
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 513
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 143
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 142
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 103
- 239000000047 product Substances 0.000 description 100
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 70
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 67
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 46
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 46
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 46
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 46
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 45
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 35
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 15
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 14
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 10
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 7
- 101000798306 Homo sapiens Aurora kinase B Proteins 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 5
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 5
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 5
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 5
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 2-(propylamino)ethanol Chemical compound CCCNCCO BCLSJHWBDUYDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKONWPPDPJNPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SKONWPPDPJNPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRNFTPIIXQYTPS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F MRNFTPIIXQYTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIJGHCNBBRXNDH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CCCC1N(CCO)CCCOC(C=C1N=CN=2)=CC=C1C=2NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 PIJGHCNBBRXNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIYVYUOUHHSXLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-methylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(C)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F OIYVYUOUHHSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 4
- 102000004228 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 4
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)CNCCO VJWZYGQIJWDACM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1h-pyrazol-2-ium-5-yl)acetate Chemical compound NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 WROZCSTUPGWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCC1 DWEWXGZAFBYSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 2-(prop-2-ynylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC#C VNZRQMZOCPCQFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWPJEXBDVSXUJI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCOC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BWPJEXBDVSXUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKRUHLIURUPPFK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F BKRUHLIURUPPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYPLKPTWGLVQRU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 PYPLKPTWGLVQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZHFATZSECXKAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCOC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 AZHFATZSECXKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetic acid Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC=1C=C(CC(O)=O)NN=1 GTQBAZFZXYRHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHVRUAQUBZYULG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 UHVRUAQUBZYULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUHJNIEHHSIMR-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]propyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 NWUHJNIEHHSIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 7-(3-hydroxypropoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(OCCCO)=CC=2 YNBHJHLUBQRXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N AZT-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 GBJVVSCPOBPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNBNZZYEFQNPFD-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperidin-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CC(CCC3)OP(O)(O)=O)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 VNBNZZYEFQNPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- XMARYWSSNYRSJR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]piperidin-3-yl] phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CC(CCC3)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XMARYWSSNYRSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NPIAVEXGKZDDRP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(4-hydroxy-2-methylbutan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CCO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F NPIAVEXGKZDDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARQPPPCSTGSCQR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ARQPPPCSTGSCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSPSEXCUFGDOTK-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methoxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCOC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 OSPSEXCUFGDOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFRXLUKULUNYGN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=2)=C1 PFRXLUKULUNYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMBSATFCFDPWIN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-1h-pyrazol-5-yl)-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1N=C(N)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 UMBSATFCFDPWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXAIZOTXHPFKHL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F TXAIZOTXHPFKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAJXELHHMSNLBI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 JAJXELHHMSNLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTEDFCHTCFUKTN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 NTEDFCHTCFUKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANSTWFKKPUCSQX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ANSTWFKKPUCSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSEFIVLBROUSCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZSEFIVLBROUSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZQPWSQANDNNMJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C1CCCC1N(CCO)CCCOC(C=C1N=CN=2)=CC=C1C=2NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZZQPWSQANDNNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBBRPNCDYSSTKO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(F)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IBBRPNCDYSSTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJDLXWGSDKQPJP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-ethylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YJDLXWGSDKQPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXBHZFIHWRXFTD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F DXBHZFIHWRXFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBJYLFTVBFNMHH-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1CCCC1N(CCOP(O)(=O)O)CCCOC(C=C1N=CN=2)=CC=C1C=2NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QBJYLFTVBFNMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 GAOSRWTZALOJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 FHPJHVXZWXYWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 KCORZHJVTZIZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- COIXYLDEKCMAOH-UHFFFAOYSA-N [3-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropylamino]-3-methylbutyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CCOP(O)(O)=O)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F COIXYLDEKCMAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- AGKPVVGSGUYOPM-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 AGKPVVGSGUYOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBRZJZPPBGDAL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCOC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 HLBRZJZPPBGDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNSGCBRFWBZVEH-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[cyclopropyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 HNSGCBRFWBZVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYSOTWTUYWZMGS-XMMPIXPASA-N ditert-butyl [(2r)-1-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)(OC(C)(C)C)OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 KYSOTWTUYWZMGS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- YMIXSDFVDOPXSO-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YMIXSDFVDOPXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGQMQJXOJTTDY-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZGGQMQJXOJTTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- NVZYPQCWQANVRJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 NVZYPQCWQANVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGNUXJJGUCAICL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(CO)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CGNUXJJGUCAICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQYOZDZCDXQDRZ-NRFANRHFSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SQYOZDZCDXQDRZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- XQWUFPUUHVVAIM-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XQWUFPUUHVVAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3CCC(CO)CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 JLBXEVHWZFQSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 2
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 2
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- RHJLMJAWDKKWPH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)Cl RHJLMJAWDKKWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CNN=1 NTVKSUPEUFXUGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)CNCCO MTPDACKXWMOHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethylamino)ethanol Chemical compound COCCNCCO FRGGNTDUBQNZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)ethanol Chemical compound CCCCNCCO LJDSTRZHPWMDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVSGQPWSIJBCS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutanecarbonylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1CCC1 RXVSGQPWSIJBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCC1 KYRHCYMKJGANFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclobutylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CCC1 SLDLINCGELPNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CC1 GOYFAIZCVVGXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylmethylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1CC1 HJIGAAUGGJHBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZXVADSBLRIAIB-LURJTMIESA-N 2-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]ethanol Chemical compound OCC[C@@H]1CCCN1 JZXVADSBLRIAIB-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MDJYUGNMOMKBNO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl]-N-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C=12C=C(F)C(O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 MDJYUGNMOMKBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCYLZOBACQIIT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F APCYLZOBACQIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYXKNVAIMOMBW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QEYXKNVAIMOMBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHOXCVOKOPHIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(C(C)C)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F TVHOXCVOKOPHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEAHFHNZJFLPF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 MLEAHFHNZJFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQSNKKEPDPUBA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(O)(O)=O)CCC(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 SGQSNKKEPDPUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZIEWXXOVOXDY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCCl)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XNZIEWXXOVOXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWYSFLPFVYVIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[2,2-dimethylpropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IXWYSFLPFVYVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXMKRUYFZMQME-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[butyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QAXMKRUYFZMQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONOABSXLQBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclobutylmethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(2,3-difluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JONOABSXLQBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[7-[3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C3CC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LPYPHJAHLWMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQULPGRKDECRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1CN(CCOP(O)(=O)O)CCC1COC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 RRQULPGRKDECRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZNDHFHMNFSZMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCCC)CCOP(O)(O)=O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F SZNDHFHMNFSZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFXLNYLELETOW-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl-[3-[6-fluoro-4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound C=12C=C(F)C(OCCCN(CC)CCOP(O)(O)=O)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 LWFXLNYLELETOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyacetaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC=O MEBFFOKESLAUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1C(O)=O LGPVTNAJFDUWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFADHBOUZKWAGI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;n,n-diethylethanamine Chemical compound NCCO.CCN(CC)CC DFADHBOUZKWAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQZVISZELWDNZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl dihydrogen phosphate Chemical compound NCCCOP(O)(O)=O KUQZVISZELWDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RUEQNYRXPSUQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IMOJTJCLDJBINQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-fluoro-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound FC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 IMOJTJCLDJBINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 VBZLRVSRTGORCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CNC2=CC=C(Br)C(Cl)=C12 OPIFSICVWOWJMJ-AEOCFKNESA-N 0.000 description 1
- WQQZTVZUFJDYFB-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(O)=NC=NC2=C1 WQQZTVZUFJDYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDWOILSLFZIJPK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)quinazoline Chemical compound ClCCCOC1=CC=C2C=NC=NC2=C1 BDWOILSLFZIJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCBKWUHVKTJOZ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-hydroxybutoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(OCCCCO)=CC=2 DRCBKWUHVKTJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102100026630 Aurora kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000805 Aurora kinase C Proteins 0.000 description 1
- 101150076489 B gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100205030 Caenorhabditis elegans hars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004551 Drosera rotundifolia Species 0.000 description 1
- 235000008497 Drosera rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100082073 Escherichia coli (strain K12) paaY gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCWEFBKZYZDBA-UHFFFAOYSA-N N-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(O)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F QWCWEFBKZYZDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100395423 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hog-1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710182846 Polyhedrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- DFACNMGLGARRJJ-OAQYLSRUSA-N [(2r)-1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)=NC=N2)C2=C1 DFACNMGLGARRJJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KALWXEAXHIIUNT-LJQANCHMSA-N [(2r)-1-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl]pyrrolidin-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC[C@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 KALWXEAXHIIUNT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- RMJWQWLQHNRZPW-UHFFFAOYSA-N [2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropylamino]-2-methylpropyl] dihydrogen phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(COP(O)(O)=O)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 RMJWQWLQHNRZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMDFKRNKFIWLGH-UHFFFAOYSA-N [N]N1CCNCC1 Chemical group [N]N1CCNCC1 BMDFKRNKFIWLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N [amino(ethoxy)phosphanyl]oxyethane Chemical compound CCOP(N)OCC SWPYNTWPIAZGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002482 anti-endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]boranyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OB(OC(=O)C(F)(F)F)OC(=O)C(F)(F)F CWBHKBKGKCDGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONUXQSRJEUWADE-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;dichloromethane Chemical compound ClCCl.OC(O)=O ONUXQSRJEUWADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical group N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- LQEFSJFKVZQHOU-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-prop-2-ynylamino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F LQEFSJFKVZQHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDROAPVMHXRHJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-propan-2-ylamino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GSDROAPVMHXRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCSWPNTAQHYAO-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GYCSWPNTAQHYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDMTVKCTRRYXFK-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F IDMTVKCTRRYXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBKPKNTLWITKM-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3,5-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-ethylamino]ethyl phosphate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 NOBKPKNTLWITKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNIJTRKIAKXAW-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl-(2-methylpropyl)amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 CJNIJTRKIAKXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVHMUFSYBGBAG-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl-propylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 OSVHMUFSYBGBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGYWNKNXWGISL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-ethylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(CC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F RWGYWNKNXWGISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDVZDHFZVWKQR-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxybutyl-methylamino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCCN(C)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F VJDVZDHFZVWKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJIQTQZOVNZPP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[4-[[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]ethyl phosphate Chemical compound C1CN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)CCC1COC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 YEJIQTQZOVNZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSPHARBOJZQIP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[butyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCCC)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F WGSPHARBOJZQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTYKYKQEPDDBCZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[cyclobutyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F KTYKYKQEPDDBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCNMHUZBGAQTLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[cyclobutyl-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C3CCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 ZCNMHUZBGAQTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMCPXGTAQORGP-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2-[cyclopentyl-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]amino]ethyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F AHMCPXGTAQORGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHOZYBNOHUORI-MHZLTWQESA-N ditert-butyl [(2s)-1-[3-[4-[[5-[2-(3-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl]oxypropyl]pyrrolidin-2-yl]methyl phosphate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@@H](CCC3)COP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 RUHOZYBNOHUORI-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- JOWCHGZHLCICQN-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl [3-[3-[4-[[5-[2-(2,3-difluoroanilino)-2-oxoethyl]-1h-pyrazol-3-yl]amino]quinazolin-7-yl]oxypropylamino]-3-methylbutyl] phosphate Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNC(C)(C)CCOP(=O)(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JOWCHGZHLCICQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBWSLYEJSVSAD-UHFFFAOYSA-N methanol hydrofluoride Chemical compound F.OC OVBWSLYEJSVSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical compound [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Chemical group 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1O AWCGIWCSMJEAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJKLCBOXHNFGJF-UHFFFAOYSA-N n'-[5-(3-chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound COC1=CC(C#N)=C(N=CN(C)C)C=C1OCCCCl OJKLCBOXHNFGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCNJMBRLIZNMO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylheptan-1-amine Chemical compound CCCCCCCN(CC)CC YUCNJMBRLIZNMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCGOWNZVRLADCX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[(7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=C(NC=3C4=CC=C(OCC=5C=CC=CC=5)C=C4N=CN=3)C=2)=C1F OCGOWNZVRLADCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBRLIPLHRQLPB-IBGZPJMESA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OCC[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 ZGBRLIPLHRQLPB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZNGNLXZBVWXEKM-SFHVURJKSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 ZNGNLXZBVWXEKM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- VGJXTGYLIFJLKQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methoxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CCOC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F VGJXTGYLIFJLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTEPNHLYGWAOMI-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F GTEPNHLYGWAOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(prop-2-ynyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC#C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YHRGIXFOAKICCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLXZXWZJNLPASP-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propan-2-yl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)C(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F ZLXZXWZJNLPASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propan-2-yl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)C(C)C)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F YXVBRVJNTOODJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(propyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CCC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F JZNXPJAWGWXJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWZWPQCJCOBHA-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1F CNWZWPQCJCOBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSLAMFWWZCIJT-LJQANCHMSA-N n-(2,3-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C(=C(F)C=CC=3)F)=C2)=NC=N2)C2=C1 FJSLAMFWWZCIJT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN3[C@H](CCC3)CO)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 HGQRNMLBGQNTSS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- LSSGDKSIZTYLOB-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 LSSGDKSIZTYLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKNKILRQCNHTL-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-difluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCCN(CCO)CC)=CC2=NC=NC=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 AIKNKILRQCNHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMPIULQHNMILS-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-(1h-pyrazol-5-yl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CC=2NN=CC=2)=C1 HJMPIULQHNMILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YINXVFXRBRBBFO-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-(3-hydroxypropylamino)propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCNCCCO)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 YINXVFXRBRBBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZCTHYYRVAJIG-OAQYLSRUSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]quinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound OC[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C(NC2=NNC(CC(=O)NC=3C=C(F)C=CC=3)=C2)=NC=N2)C2=C1 WWZCTHYYRVAJIG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2-[3-[[7-[3-[2-hydroxyethyl(2-methylpropyl)amino]propoxy]-6-methoxyquinazolin-4-yl]amino]-1h-pyrazol-5-yl]acetamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCN(CCO)CC(C)C)C(OC)=CC2=C1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 IMEYPUPTCZGLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLGUJOVLAXLSMX-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-ethylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(CC)CC)OCC1=CC=CC=C1 NLGUJOVLAXLSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWFQRDYRSCOCO-UHFFFAOYSA-N n-methylheptan-2-amine Chemical compound CCCCCC(C)NC BGWFQRDYRSCOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKSFZMUCFUPJR-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-yl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCCNC1 XWKSFZMUCFUPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920009537 polybutylene succinate adipate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
بسم الله الرحمن الرحيم مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية Phosphonooxy Quinazoline Derivatives and Their Medicament Uses الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات quinazoline من الصيغة (I) :حيث تكون A عبارة عن أريل غير متجانس heteroaryl من 5 ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و ذرة أو ذرتين نيتروجين one or two further nitrogen إضافيتين، كما يتعلق الاختراع بتركيبات تحتوي عليها وعمليات لتحضيرها واستخدامها في دواء.
Description
Y
مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية
Phosphonooxy quinazoline derivatives and their medicament uses الوصف الكامل خلفية الاختراع ان هذا الطلب عبارة عن طلب جزئي من الطلب رقم ١574709654 والذي تم ايداعه في المملكة العربية السعودية بتاريخ 474/17/7١ ه الموافق 1/18/ ١٠٠7م يتعلق الاختراع Jal بمشتقات quinazoline معينة للاستخدام في علاج أمراض معينة وبصفة هم خاصة مرض استشرائى Jia proliferative disease السرطان cancer وفي تحضير ادوية علاجية للاستخدام في علاج مرض استشرائى proliferative disease ء وبمركبات quinazoline جديدة تحتوي عليها كمكون فعال. يتميز السرطان cancer (و أمراض فرط التكائرية hyperproliferative disease الأخرى) Al خلوي غير متحكم فيه. ويحدث هذا الفقد للنظام الطبيعي لتكاثر الخلايا في الغالب كنتيجة ٠ -للتلف الوراثي للمسارات الخلوية التي تتحكم في التزايد خلال دورة الخلية. في الانوية السليمة؛ يعتقد أن تتحكم سلسلة من عمليات فسفرة البروتين ٠ في دورة الخلية. لقد تم حالياً تعيين مجموعات متعددة من إنزيمات protein phosphorylation Kinases بروتينية والتي تلعب أدوار هامة في تلك السلسلة من العمليات. ويزيد نشاط الكثير من إنزيمات 1002885 هذه في الاورام البشرية عند مقارنتها بالأنسجة الطبيعية. يمكن أن يحدث هذا ١ إما بواسطة زيادة مستويات إظهار البروتين (كنتيجة لتضخم العامل الوراثي على سبيل المثال)؛ او بواسطة التغيرات في اظهار المنتشطات المشتركة او البروتينات التثبيطية inhibitory -proteins YYye
Y kinases لقد كان المعين الأول والمدروس الأكثر الى حد بعيد من هذه المنظمات لدورة الخلية هو محدد في أوقات محددة ضروري لكل CDKs يعتبر نشاط . (CDKs المعتمد على سيكلين (أو من بداية والاستمرار المنسق خلال دورة الخلية. على سبيل المثال؛ يبدو أن إنزيمات البروتين بواسطة فسفرة منتج العامل (GO - 61- 5 تتحكم في الدخول في دورة الخلية (التحويل CDK4 والذي «pRb من E2F يحفز هذا تحرير عامل الانتساخ . pRb لورم ارومة الشبكية Hos o يعمل عندئذ على زيادة انتساخ العوامل الوراثية الضرورية للدخول في الطور 5. ويتم حث نشاط تم القيام بأحد التوضيحات . Cyclin D التحفيزي بواسطة الربط مع بروتين مشارك؛ 4 ودورة الخلية مع ملاحظة انه تم تضخم العامل cancer الأولى لاتصال مباشر بين السرطان في الكثير CDK4 (وزاد بذلك نشاط Cyclin D الوراثي 1 0 0110© وزادت مستويات بروتين الأورام البشرية ge ٠ (Reviewed in Sherr, 1996,Science274: 1672-1677; Pines, 1995,Seminars in Cancer
Biology6: 63-72) : لقد بينت دراسات أخرى (Loda et al.,1997 Nature Medicine 3(2):231 - 234;Trends in Cell Biology 6;388 — 392) أو إلغاؤها في الاورام البشرية مرة ثانية؛ مما يؤدي الى تنشيط CDK انه يتم خفض تنظيم وظيفة vo هذه. kinases غير ملاثم لإنزيمات بروتينية والتي تكون واضحة بنائيا من مجموعة Kinases وفى الأونة الأخيرة؛ تم تعيين أن التي تؤدي أدوارا هامة في تنظيم دورة الخلية والتي يبدو ان تكون هامة في تكوين CDK الاورام. تحتوي هذه على النظائر البشرية المعينة حديثاً لبروتينات 111 لنشأة ذبابة الندى و
¢ S.cerevisae . وتقوم النتظائر البشرية الثلاثة لهذه المورثات بتشفير إنزيمات kinases بروتينية تحتوى على أحماض سيرين وثريونين ويتم تنظيمها من خلال الدورة الخلوية للطلائع الجينية A و 8و C (تعرف أيضاً باسم caurora2, auroral and aurora3 علسى الترتيب) (موجزة في Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology 11(2) :49-54). (aay خلال 62 والانقسام الفتيلي. kinases يبين هذا قيمة قصوى لإظهار نشاط إنزيم ٠ يعتبر هذا الدليل قوي . cancer البشرية في السرطان Aurora ملاحظات عديدة وجود بروتينات في خريطة Aurora-A يظهر العامل الوراثي . Aurora-A بصفة خاصة بالنسبة ل al BY) وهي منطقة يتم تضخمها كثيرا في الاورام البشرية بما فيها كل من ¢ 20q 13 الكروموسوم هو العامل الوراثي الرئيسي المستهدف من هذا التفصسيل؛ Aurora-A والقولون. قد يكون gi) ٠ حيث يتم تضخم DNA للم Aurora وظهور MRNA المفرط في أكثر من 5+6 7 من سرطانات القولون والمستقيم rectal البشرية الرئيسية «primary human colorectal cancers تبدو مستويات بروتين Aurora-A في هذه الاورام مرتفعة بشكل كبير بالمقارنة مع الأنسجة الطبيعية المجاورة. بالإضافة الى ذلك؛ يؤدي نقل العدوى لخلايا ليفية لحيوان قارض بواسطة Aurora بشرية الى تحويل ومنح القدرة على النمو في هلام طري وتكوين اورام في فئران عارية : (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal 17(11) :3052-3065( ٠ ولقد وضح عمل آخر (Zbou et al, 1998, Nature Genetics, 20(2) :189-93) إنزيمات فرط الإظهار الصناعي sa5 Aurora-AJ الى زيادة في عدد الجسيمات المركزية وزيادة في عدم توازن الصبغيات؛ وهي حالة معروفة في نمو السرطان cancer . بين عمل إضافي زيادة في ظهور Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromsoma, 110(2) :65-74)
YYY¢ o (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 27(11) : 7334-40) C Auroras في خلايا الورم عند المقارنة مع الخلايا الطبيعية. ads بواسطة معالجة Aurora-A ظهور وعمل Jad توضيح إنزيمات Lad تم cals بشكل نيوكليوتيد مضاد لسلالات خلايا الورم البشري تؤدي الى وقف دورة الخلية وتبذل تأثير مضاد للتكاثرية في سلالات خلايا الورم هذه (الطلب الدولي رقم 97/779707. بشكل إضافيء فلقد تم ٠ تأثير مضاد Aurora-By Aurora-A إنزيمات يكون لمثبطات جزيئات صغيرة من mung بوستر رقم 8505؛7؛ اجتماع الجمعية Yeo) للتكاثرية في خلايا الورم البشري (كين وآخرين ؛ فقط Aurora-B انتقائي لظهور JUay إنزيمات لها Cus of cancer الأمريكية لأبحاث السرطان siRNA بواسطة معالجة (Ditehfield et al., 2003, Journal of Cell (161)2,نرع31010 :267-280) له تأثير مضاد للتكاثرية والذي (Ss Aurora-By Aurora-A يبين هذا إنزيمات تثبيط عمل قد يكون مفيداً في معالجة الاورام البشرية بالأنسجة فرط التكاثرية الأخرى. علاوة على ذلك. قد كمحاولة علاجية لهذه الأمراض مميزات هامة أعلى من Aurora kinases يكون لتثبيط أن استهداف المسارات المميزة قبل دورة الخلية (على سبيل المثال ؛ تلك المنشطة بواسطة إنزيمات او مستقبلات (EGFR) تيروسين لمستقبل عامل النمو مثل مستقبل عامل نمو بشروي kinases ٠ أخرى) . حيث إنزيمات دورة الخلية تكون في النهاية بعد كل هذه الأحداث المميزة المختلفة؛ kinases سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون مواد علاجية موجهة لدورة الخلية مثل تثبيط أن عبر كل خلايا الورم المتكاثرة ؛ بينما سوف يتم التنبؤ إنزيمات تكون المحاولات Aled Aurora على سبيل المثال) فعالة فقط في المجموعة الثانوية EGFR) الموجهة نحو جزيئات مميزة محددة
0 لخلايا الورم والتي تتظهر تلك المستقبلات. يُعتقد أيضاً انه توجد " علاقة متبادلة ' هامة بين هذه المسارات المميزة تعني انه قد يتم تعويض تثبيط مكون واحد بواسطة AY) لقد تم اقتراح عدد من مشتقات quinazoline حتى الآن للاستخدام في تثبيط أن kinases المختلفة. على سبيل المثال؛ يشرح الطلب الدولي رقم 916/09794 والطلب الدولي رقم 96/1591٠8 والطلب الدولي رقم 99/007977 استخدام مركبات quinazoline معينة كمثبطات مستقبل إنزيم Kinases تيروسين؛ والتي قد تكون مفيدة في معالجة الأمراض التكاثرية ويكشف الطلب الدولي رقم /YV400 ++ عن مشتقات quinazoline معينة كمثبطات لتأثيرات VEGF . لقد تم الكشف عن مشتقات quinazoline أيضاً للاستخدام في Jani إنزيم Aurora-A kinases . يكشف الطلب الدولي رقم ١7/001449 عن مشتق quinazoline يحمل حلقة عطرية غير ٠ متجانسة من 0 ذرات dua تكون الحلقة ¢ بصفة خاصة؛ thiazole به استبدال ويكشضف طلب البراءة الدولي تحت الفحص رقم ١7/098491 عن مشتقات quinazoline تحمل حلقة pyrazole بها استبدال اختياري. من ناحية Al وبالرغم إنزيمات مركبات الطلب الدولي رقم ٠١/005449 والطلب الدولي رقم 055491/. ؛ لا تزال هناك حاجة الى مركبات إضافية ذات خصائص تشبيطية لإتزيم Aurora kinases . 0 لقد نجح مودعو الطلب في اكتشاف سلسلة جديدة من المركبات التي تثبط تأثيرات أن Aurora وبالتحديد إنزيم kinases م - Aurora و/أو All; Aurora-B لها خصائص معينة تجعلها مفيدة diay خاصة في صياغة أدوية علاجية dalled المرض. تعتبر المركبات بصفة خاصة للاستخدام في معالجة الأمراض التكاثرية مثل السرطان cancer الحادث كأورام صلبة وسائلة وبالتحديد في أمراض مثل سرطان القولون والمستقيم rectal أو سرطان المثانة bladder أو
لا سرطان الكلى renal cancer وأيضاً أمراض اللوكيميا والأورام اللمفية حيث من المعروف ان تكون إنزيمات kinases نشطة. الوصف العام للاختراع طبقا لأحد سمات الاختراع الحالي يتم توفير مركب من الصيغة () :
Qo 0 / Re
N
١ 5
X ro
R? RY
J
2 = ~~ N A Gua عبارة عن أريل غير متجانتس (heteroaryl © ذرات يحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom ويحتوي اختياريا على ذرة واحدة او ذرثين اضافيتين من nitrogen ؛ و es eX © أو 8 أو (8)0 أو ,)80 «NRM J و m عبارة عن صفر أو ١ أو Y أو Y “و a) cycloalkyl Cs. و <phosphonooxy 5 ¢« -NR'R? عبارة عن مجموعة مختارة من 27 ٠ وحلقة ((phosphonooxy (به استبدال بواسطة alkyl C14 أو phosphonooxy استبدال بواسطة nitrogen atom ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين ١ من ؛ الى حيث قد تكون الحلقة مشبعة أو ٠ إضافية nitrogen atom و تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين
A
بواسطة nitrogen مشبعة جزئيا أو غير مشبعة وحيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون أو وحيث تكون الحلقة بها (phosphonooxy (به استبدال بواسطة alkyl أو مر phosphonooxy بواسطة مجموعة أو مجموعتين أو nitrogen استبدالا اختياريا إضافيا على كربون أو نيتروجين ؛ و alkyl أو مجموعة بر halo ثلاث مجموعات (به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Ci ؛ أو -CONR®R® أو « - COR® م لع عبارة عن أو مجموعة halo وبه استبدالاً اختيارياً اضافياً بواسطة مجموعة أو مجموعتين phosphonooxy و 1 methoxy (به اسئيدالاً alkyl -ر من CONR'R" و COR" و hydrogen عن 5 le R? alkoxy Cia أو مجموعة halo Sle sana أو ثلاث (Hie ganna اختياريا بواسطة مجموعة أو ¢ alkenyl Cy »و ( phosphonooxy أو ( Y أو ١ عبارة عن صفر أو P (حيث - S(O)pRM أو ٠١ « alkyl بن cycloalkyl C36 ور « cycloalkyl و بين ¢ alkynyl Co و يتم توصيلهما إليها حلقة من 4 الى ذرات A) nitrogen سويا مع ذرة R? و RY أو تشكل اضافية ؛ حيث تكون الحلقة مشبعة او nitrogen atom تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين بواسطة nitrogen مشبعة جزئياً او غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون او و + alkyl C14 أو مجموعة halo مجموعة او مجموعتين أو ثلاث مجموعات yo — أو alkyl أو مر alkoxy أو مر nitro أو cyano أو halo أو hydrogen عبارة عن 3 - -أو NRZCOR" أ - COR? للعقعيه - ا لسرمعه - ار J OR" و ¢—NR"R? J -NR'’SO,R" J C(O)NR'?R"
heteroaryl أريل غير متجانس salkyl Cig أو مجموعة مختارة من hydrogen عبارة عن R* حيث تكون المجموعة بها استيدا لا اختيارياً بواسطة alkyl Cig heteroaryl وأريل غير متجانس ethyl و methyl و halo مجموعة أو مجموعتين أو ثلاث مجموعات استبدال مختارة من و + ethynyl و cyclopropyl cycloalkyl Cas 5 alkynyl Coa و alkenyl ومد alkyl Ci hydrogen مختارة من R®
ER alkyl Cia و cycloalkyl Cs 5 alkyl C14 و halo s hydrogen بشكل مستقل عبارة عن R7 كع و ؛ و alkoxy و بر hydroxy بها استبد الا اختيارياً phosphonooxy به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Cry عبارة عن R® ٠ اضافيا بواسطة مجموعة أو مجموعتين halo أو مجموعة methoxy + و R’ عبارة عن hydrogen أو مر alkyl ؛ و R' عبارة عن hydrogen أو alkyl Ci (به استبدالا اختيارياً بواسطة halo أو alkoxy Ci أو S(0), (حيث عبارة عن صفر أو ١ أو (Y أو phosphonooxy + و 4R" تلع و RP? و R™ بشكل مستقل Le 5 عن hydrogen أو alkyl Cis أو أريل غير ١ متجاتس heteroaryl ¢ أو ملحها المقبول صيدلانيا. خلال ١ لاختراع الحالي » يجب ان يتم الفهم انه قد تتواجد مركبات معينة بقدر ما من ay all )0 كما هي معينة في هذه البراءة في اشكال فعالة ضوئياً أو راسمية بفعالية ذرة متماثلة واحدة أو YYY¢
٠١
اكثر من كربون أو كبريت؛ ويحتوي الاختراع في تعريفه على أي شكل فعال ضوئيا أو راسمي
مثل هذا والذي له نشاط Aurora kinases as yy وبالتحديد Aurora-A و/أو Aurora-B . قد
يتم تتفيذ تخليق الأشكال الفعالة ضوئياً بواسطة تقنيات قياسية للكيمياء العضوية معروفة جيداً في
الفن؛ على سبيل المثال من مواد بادئة فعالة ضوئياً أو بواسطة تمييز شكل راسمي. بالمثل؛ قد م يتم تقييم النشاط المشار إليه من قبل باستخدام تقنيات قياسية معملية مشار إليها في هذه البراءة
فيما بعد.
خلال الاختراع الحالي يجب أن يتم الفهم أن مركب الصيغة (I) أو dale قد يبدي ظاهرة تكوين
توتومر ويمكن أن تمثل رسومات الصيغ خلال هذه المواصفة شكل واحد فقط من الأشسكال
التوتومرية الممكنة. يجب أن يتم الفهم أيضا أن الاختراع يشتمل على أي شكل توتومري والذي ٠ له نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora kinases و بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora-A و/أو
Aurora-B .ولا يتم قصره فحسب على الشكل التوتومري المستخدم داخل رسومات الصيغ.
يجب أن يتم الفهم أيضاً أن مركبات معينة من الصيغة )1( وأملاحها يمكن أن تتواجد في صور
مذابة وأيضاً صور غير مذابة؛ على سبيل المثال صور مميأة. يجب أن يتم الفهم أن الاختراع
يشتمل على كل مثل هذه الأشكال المذابة والتي لها نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora kinases و ١ بالتحديد نشاط تثبيطي لإنزيم Aurora-A و/أو Aurora-B .
يتعلق الاختراع Mall بمركبات من الصيغة (0 كما هي معينة في هذه البراءة من قبل وأملاحها
أيضاً. ستكون الأملاح للاستخدام في التركيبات الصيدلانية هي أملاح مقبولة صيدلانياء ولكن قد
تكون أملاح أخرى مفيدة في انتاج مركبات الصيغة () وأملاحها المقبولة صيدلانياً ٠ قد تحتوي
الأملاح المقبولة صيدلانياً ¢ على سبيل المثال؛ على أملاح إضافة حمض لمركبات الصيغة ()
ل
ا
كما هي معينة في هذه البراءة من قبل والتي تكون قاعدية بدرجة كافية لتكوين مثل هذه الأملاح.
تحتوي أملاح إضافة الحمض مثل هذه ولكن ليست قاصرة على furmarate و
methanesulphonate و hydrochloride و hydrobromide و citrate و maleate وأملاح
maleate وأملاح متكونة مع sulphuric acid 3 phosphoric . بالإضافة الى ذلك وحيث تكون © مركبات الصيغة )1( حامضية بدرجة كافية ؛ تكون الأملاح أملاح قاعدية وتتضمن أمثلة ولكن
ليست قاصرة على ملح معدن قلوي على سبيل المثال sodium أو potassium أو ملح معادن
الأقلاء الارضية alkaline earth metal salt على سبيل magnesium § calcium Jill « أو
ملح organic amine salt (5 pac amine على سبيل المثال ethanolamine triethylamine أو
N- أو N-methylpiperidine أو morpholine أو triethanolamine و diethanolamine . lysine Jie amino acids أو dibenzylamine أو ethylpiperidine ٠
قد يتم أيضاً توفير مركبات الصيغة esters (I) قابلة للتحلل المني في الكائن الحي ٠. يكون ester
القابل للتحلل بالماء في الكائن all لمركب الصيغة (I) يحتوي على مجموعة carboxy أو
مجموعة hydroxy ¢ على سبيل المثال ester مقبول صيد لانياً والذي يتم انتشطاره في جسم
الانسان أو الحيوان لانتاج الحمض أو الكحول الاساسي. يمكن أن يتم تعيين Jia هذه esters vo بواسطة إعطاء؛ عن طريق الوريد على سبيل المثال الى حيوان تجارب؛ المركب تحت الاختبار
وفحص سائل الجسم بالتالي لحيوان الاختبار.
Jaw على methyl alkoxy م0 esters carboxy المناسبة المقبولة صيدلانياً esters تتضمن
المقثاآل methyl methoxy و alkoxymethyl Cis esters على Jo المفال
cycloalkoxycarbonyloxy Cj يون esterss phthalidyl esters 5 pivaloyloxymethyl و l-cyclohexylcarbonyloxyethylethyl على سبيل المخال alkyl ٠
١ 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl على سبيل المثال 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters
M4 ]-methoxycarbonyloxyethyl على سبيل المثال alkoxycarbonyloxyethyl Ci esters s في مركبات هذا الاختراع. carboxy de sens يتم تكوينها في أي phosphate غير عضوية مثل esters hydroxy مناسبة مقبولة صيدلانياً لل esters تتضمن والمركبات المتعلقة o-acyloxyalkyl ethers حلقية لفوسفور أميد) و esters في ذلك La) esters © لتعطي مجموعة/مجموعات ester لل al بها والتي تتكسر نتيجة للتحلل بالماء في الكائن acetoxymethoxy على o-acyloxyalkyl ethers الاساسية. تحتوي أمثلة hydroxy قابل للتحلل ester تحتوي تشكيلة من مجموعات تكوين . 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy formyl المثال Ju ww على « alkanoyl Crip على hydroxy بالماء في الكائن الحي لل من 5 « phenylacetyl s به استدال benzoyls phenylacetyls benzoyls acetyls ٠ و « ethoxycarbonyl على سبيل المثال ¢( alkyl carbonate esters (لتعطي alkoxycarbonyl alkylaminoethyl C14 — dis (لتعطي مركبات كربامات)؛ alkylcarbamoyl بر - di . acetyl carboxy و ١ aminomethyl على benzoyls phenylacetyl تحتوي أمثلة لمجموعات استبدال حلقية على و أو morpholine 5 » aminomethyl ( alkyl Ci4) — diy aminomethyl alkyl C14 و Vo حلقية عن طريق مجموعة توصيل nitrogen atom موصل من ذرة نيتروجين piperazino أخرى موضع اهتمام esters تحتوي . benzoyl الى الموضع أو ¢ لحلقة ال methylene -؛ CO - alkyl ؛ على سبيل المثال على 240)0(0 مر al قابلة للتحلل المائي في الكائن تحتوي مجموعات استبدال مناسبة . phenyl أو alkyl Cig - benzyloxy حيث “م عبارة عن
YYY¢
: \Y
على مجموعة phenyl في مثل هذه «esters على سبيل المثال» على 4 - بن piperazino -
. alkyl و - بي morpholine alkyl بر — piperazino 5 alkyl من
في هذه المواصفة يتضمن التعبير الشامل " alkyl " كل من alkyl Sle gana مستقيمة وسلسلة
متفرعة . من ناحية أخرى تكون المراجع لمجموعات alkyl كل على حده مثل " propyl " محددة
° لنوع السلسلة المستقيم rectal ة فقط والمراجع لمجموعات alkyl سلسلة متفرعة tert-butyl" Jie
Basa” لنوع السلسلة المتفرعة فقط. ينطبق اصطلاح مشابه على التعبيرات الشاملة الأخرى.
على سبيل المثال " alkenyl " و " alkynyl
يعتبر " cycloalkyl " حتقة alkyl أحادية مشبعة؛ ويعتبر "aryl" حلقة أحادية أو حلقة ثنائية.
إذا لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يعتبر ' أريل غير متجانس heteroaryl " حلقة عطرية أحادية ٠ الحلقة أو ثنائية الحلقة تحتوي على © الى ٠١ ذرة حلقية والتي يتم اختيار ١ أو ؟ أو ؟ أو ؛
ذرة حلقية منها من nitrogen أو tsulphur أو Cus oxygen قد يتم اكسدة nitrogen الحلقي أو
tsulphur الحلقي.
يعتبر " سيكليل غير متجانس heterocyclyl " حلقة مشبعة أو مشبعة جزئياً أو غير مشبعة أحادية
الحلقة أو ثنائية الحلقة تحتوي على ؛ الى ١١ ذرة والتي يتم اختيار ١ أو * أو أو ؛ ذرة ١ حلقية منها من nitrogen أو tsulphur أو oxygen « والتي قد تكون موصلة الى الكربون أو
nitrogen ¢ حيث يمكن أن يتم بشكل اختياري إحلال مجموعة CH2 - بواسطة - C(0) -؛ حيث
يتم بشكل اختياري أكسدة ذرة nitrogen أو #سطمادئ_الحلقية لتطوين اكسيد نيتروجين أو اكسيد
كبرين ¢ حيث تكون NH - حلقية بها استبدالاً اختيارياً بواسطة methyl formyl أو ميسيل ؛
وحيث تكون حلقة بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة halo واحدة أو اكثر.
YYYs$
" يعتبر " phosphonooxy " في أحد السمات de sane من الصيغة OP(O)(OH); —. من ناحية أخرى يتضمن التعبير ' phosphonooxy " أيضاً أملاح مثل تلك الأملاح المتكونة بواسطة ايونات المعادن القلوية مثل sodium or potassium ions أو alkaline earth metal ions « ايونات calcium أو magnesium على سبيل المثال. Cus 0 يتم اختيار مجموعات الاستبدال الاختياري من " ١ أو ؟ " أو من " ١ أو ؟ أو " أو من " ١ أو 7 أو ؟ أو ؛ ' مجموعة أو مجموعات استبدال؛ فانه يتم الفهم أن هذا التعريف يتضمن كل مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من أحد المجموعات المحددة ؛ أي كل مجموعات الاستبدال التي تكون متشابهة أو مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من مجموعة محددة واحدة أو اكثر لا تكون متشابهة. : ثم تسمية مركبات الاخترا 2 بمساعدة برنامج الحاسب aly. (ACD/Name version 6.6 or ACD Name Batch version 6.0) أو أي جزء أو مجموعة استبدال لمثل هذه (R14 الى RI) ةعومجم تحتوي قيم مناسبة لأي : المجموعات على : بالنسبة لمجموعة methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 22methylpropyl and tert-butyl م : alkyl C 1-6 بالنسبة لمجموعة ,اتوللقير pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-methylbuty! and hexyl
Y YY
١ و « vinyl, allyl and 1-propenyl : alkenyl بالنسبة لمجموعة بي : alkenyl Cp بالنسبة لمجموعة
C,.salkenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylbut-2-enyl, 3-methylbut-1-enyl, 1- pentenyl, 3-pentenyl and 4-hexenyl; و + ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and 3-butynyl : alkynyl Coa ه بالنسبة لمجموعة : alkynyl Cy بالنسبة لمجموعة
Cs.4alkynyl, 2-pentynyl, hexynyl and 1-methylpent-2-ynyl cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl : cycloalkyl بالنسبة لمجموعة مي : alkyl C14 cycloalkyl Cs. بالنسبة لمجموعة cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl and ٠١ cyclohexylmethyl phenyl and naphthyl : alkyl بالنسبة لمجموعة benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and naphthylethyl: arylC,_4alkyl بالنسبة لمجموعة و fluoro, chloro, bromo and iodo : halo بالنسبة لمجموعة methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy : alkoxy Cj.4 بالنسبة لمجموعة ١ ناه للقي pentyloxy, 1-ethylpropoxy and hexyloxy : Cj.¢alkoxy بالنسبة لمجموعة
YYye
١ : heteroaryl بالنسبة لمجموعة أريل غير متجانس pyridyl, imidazolyl, quinolinyl, cinnolyl, pyrimidinyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl and pyrazinyl and preferably thiazolyl, pyridyl, imidazolyl and pyrimidinyl : alkyl بر heteroaryl بالنسبة لمجموعة أريل غير متجانس © pyridylmethyl, pyridylethyl, pyrimidinylethyl, pyrimidinylpropyl, pyrimidinylbutyl, imidazolylpropyl, imidazolylbutyl, quinolinylpropyl, 1,3,4-triazolylpropyl and oxazolylmethyl; : heterocyclyl بالنسبة لمجموعة سيكليل غير متجانس furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, ٠.١ isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzothienyl, benzofuryl, piperidinyl, N-acetylpiperidinyl, N-methylpiperidinyl, N-formylpiperazinyl, N- mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morpholinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, indolinyl, pyranyl, dihydro-2H-pyranyl, \o tetrahydrofuranyl, 2,5-dioximidazolidinyl, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolanyl and 3,4- dimethylenedioxybenzyl. يجب ان يتم ملاحظة ان الامثلة المعطاة للتعبيرات المستخدمة في الوصف غير محدودة. نب نب بج
با تكون sm 5X 5A af 2 و 83 و 187 و 87 و “8 و R7 المفضلة كما يلي. قد يتم استخدام مثل هذه القيم عند الملاعمة مع اي من التعريفات او عناصر الحماية او النماذج المعينة في هذه البراءة من قبل او فيما بعد. في احد Glew الاختراع؛ A عبارة عن propyl او pyrazolyl او imidazolyl او triazolyl . في ٠ سمة اضافية ؛ تكون Bole A عن مجموعة من الصيغة (a) او (ط) او )©( (ds او (©) : dk kk 7 N { AN أ / \ / N * N * N nx * H H H (a) (b) (c) N : N LA 71 N * ok N ** H H (d) (e) حيث * هي نقطة التوصيل الى المجموعة X للصيغة (1) و ** هي نقطة التوصيل الى المجموعة (CR6R7) للصيغة (1) . في سمة مفضلة A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل. ٠ في احد سمات Xgl mV عبارة عن “118 او 0 او 8 . في سمة اخرى X عبارة عن NR . في سمة اخرى ايضاً X عبارة عن 1111. نب نب ب
دا في احد سمات الاختراع m عبارة عن ١ او ؟ او ؟ . في احد السمات m عبارة عن ١ أو .١ في سمة اخرى m عبارة عن صفر او Y او .Y في سمة اخرى m عبارة عن صفر او ١ او ١ ٠. في سمة اخرى m Lad عبارة عن .١ في سمة اضافية m عبارة عن Y في احد سمات الاختراع Z عبارة عن 148182 او حلقة مشبعة من © او ١ ذرات موصلة عن © طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ¢ حيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او nitrogen بواسطة مجموعة phosphonooxy او مجموعة بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ). في سمة اخرى 7 عبارة عن 11818 : في احد سمات الاختراع R! عبارة عن alkyl Crs به استبدال بواسسطة مجموعة -phosphonooxy في سمة اخرى R! عبارة عن alkyl Crs به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ٠ 445 استبدال اضافي بواسطة ١ او ¥ مجموعة halo . في سمة اضافية R' عبارة عن : 2-phosphonooxyethyl, 2-phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 2-phosphonooxy-2- methylethyl, 3-phosphonooxy-1,1-dimethylpropyl, 3-phosphonooxypropyl and 4- phosphonooxybutyl 0o في سمة اخرى ايضاً !8 عبارة عن : 2-phosphonooxyethyl, 2-phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 3-phosphonooxy-1,1- dimethylpropy! or 3-phosphonooxypropyl في سمة اخرى R! Lay عبارة عن .2-phosphonooxyethyl YYye
١ (به استبدال بواسطة مجموعة alkyl C6 و hydrogen في احد سمات الاختراع 182 عبارة عن
Cy.6 و alkenyl Cy و ( alkoxy او مجموعة ب halo او مجموعتين او ثلاث مجموعات : . alkyl C14 cycloalkyl و مون cycloalkyl مر 5 alkynyl hydrogen عبارة عن R? اخرى dau في allyl, 2-propynyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-methylpropyl, butyl, 2,2- ° dimethylpropyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, 3,3,3-trifluoropropyl and 2-methoxyethyl التي يتم توصيلهما اليها حلقة nitrogen في احد سمات الاختراع تشكل 8 و 182 سويا مع ذرة
Cua اضافية ؛ nitrogen atom مشبعة من 0 الى + ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين بواسطة مجموعة مختارة من nitrogen تكون الحلقة بها استبدال على الكعربون او yo. (-NR®R® او phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة 4) alkyl او مر phosphonooxy بواسطة مجموعة nitrogen وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen سويا مع ذرة R? و R! في سمة اخرى للاختراع تشكل . alkyl C14 او مجموعتين التي يتم توصيلهما اليها حلقة بيبريدين او حلقة بيروليدين او حلقة بيبرازين والتي تكون بها و methyl phosphonooxy ى phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة مختارة من ١ 2-phosphonooxyethyl, N-ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl and N-(2- phosphonooxyethyl)aminomethyl في سمة ٠ methyl ic gana Y او ١ وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي بواسطة : التي يتم توصيلهما اليها nitrogen سويا مع ذرة R? اضافية للاختراع تشكل لير
Yew
Y. 4-(phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 4-(2- phosphonooxyethyl)piperazinyl, 3-(phosphonooxy)pyrrolidinyl, 3- (phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-ethyl-N-(2- phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-(2- phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl, 2- ° (2-phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and 2-(2-phosphonooxyethyl)piperidinyl. : التي يتم توصيلهما اليها nitrogen في سمة اخرى ايضاً تشكل 18 و 182 سويا مع ذرة 4-(phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 2-(2- phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl and 3-(phosphonooxy)piperidinyl : التي يتم توصيلهما اليها nitrogen سويا مع ذرة R? JR! تشكل Lead في سمة اخرى ٠١ 2-(phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl : في سمة اضافية . hydrogen او halo أو alkoxy Cig في احد سمات الاختراع 183 عبارة عن daw Bb. methoxy في سمة اخرى 13 عبارة عن + hydrogen او alkoxy 3ج عبارة عن بر . fluoro عبارة عن Rr} في سمة اضافية . hydrogen اخرى 3ج عبارة عن fluoro او ؟ مجموعة ١ به استبدال اختياري بواسطة phenyl في احد السمات +1 عبارة عن : عبارة عن RY او 00100 . في سمة اخرى 3-fluorophenyl, 3-chlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl and 2,5-difluoropheny!
YYYs
نض في سمة اضافية RY عبارة عن : 3-fluorophenyl, 3,5-difluorophenyl and 2,3-difluorophenyl في احد سمات الاختراع R® عبارة عن hydrogen او methyl . في سمة اخرى R® عبارة عن hydrogen . © في احد سمات الاختراع كج عبارة عن fluoro hydrogen او chloro او methyl . في daw اخرى R® عبارة عن hydrogen . في احد سمات الاختراع R’ عبارة عن chloro fluoro hydrogen أو methyl . في daw اخرى 87 عبارة عن hydrogen . في احد سمات الاختراع R® عبارة عن 2-phosphonooxyethyl . ١ في احد سمات الاختراع rR’ عبارة عن hydrogen اى methyl او ethyl . في احد سمات الاختراع مج عبارة عن hydrogen أى methyl او ethyl . في احد Slaw الاختراع R عبارة عن methyl § hydrogen او ethyl . في احد سمات الاختراع 2 عبارة عن hydrogen اى methyl . في احد سمات الاختراع rR عبارة عن hydrogen ار methyl . ١ في asl سمات الاختراع كج عبارة عن hydrogen ار methyl . تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : بإب ب
YY
او )0( او(0) او ©) كما هي معينة من قبل؛ و (b) او (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A ؛ و NH عن ke X 3¢Y أو ١ عبارة عن صفر أو «« عبارة عن 1180182 او حلقة مشبعة من © او +7 ذرات موصلة عن طريق ذرة كربون تحتوي 7 تكون الحلقة بها استبدال على كربون او Cus اضافية ؛ nitrogen atom على ذرة نيتروجين © (به استبدال بواسطة alkyl او مجموعة بر phosphonooxy نيتروجين بواسطة مجموعة و 1 phosphonooxy مجموعة ؛ و phosphonooxy به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Crs لعز عبارة عن (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعثين او ثلاث alkyl من hydrogen عبارة عن rR?
Css و alkynyl و مون alkenyl Co و ( alkoxy أو مجموعة بن halo مجموعات ٠ و + alkyl ب cycloalkyl و مون cycloalkyl التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى + ذرات nitrogen سويا مع ذرة R? تشكل ليو اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استدال nitrogen atom تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين (إبه alkyl أو بر phosphonooxy بواسطة مجموعة مختارة من nitrogen على الكربون او او 15.3 ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة ١٠ ؛ و alkyl Cry بواسطة مجموعة او مجموعتين nitrogen اختياري اضافي على الكربون او و » hydrogen او halo sl alkoxy Cis عبارة عن rR? و «chloro او fluoro او ¥ مجموعة ١ به استبدال اختياري بواسطة phenyl عبارة عن * بإب ب
YY
و « methyl أو hydrogen ع عبارة عن « methyl sl chloro أو fluoro أى hydrogen مولع بصورة مستقلة عبارة عن او ملحها المقبول صيدلانياً. : حيث (I) تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او )0( او )©( او(ل) او (©) كما هي معينة من قبل و A 0 6و NH عبارة عن X عبارة عن ١أو ؟ أو مو <« عبارة عن 1180 + و 7 و « phosphonooxy به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Crs عبارة عن R! استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث 4) alkyl Cys و hydrogen عبارة عن 2 Ve وين alkynyl Cos و alkenyl Cos و ( alkoxy او مجموعسة بر halo مجموعات و ¢« alkyl بر cycloalkyl و مون cycloalkyl و + hydrogen § halo alkoxy عبارة عن بر R? «chloro او fluoro او ¥ مجموعة ١ استبدال اختياري بواسطة 43 phenyl عبارة عن RY و » methyl لى hydrogen ثعج عبارة عن ٠و نباب :
Y¢ « methyl sf chloro أو fluoro s hydrogen “و 87 بصورة مستقلة عبارة عن المقبول صيدلانياً. ale او تكون فئة مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة )1( حيث : ض : تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (1) حيث كما هي معينة من قبل؛ و (a) ل عبارة عن مجموعة من الصيغة © ؛ و NH عبارة عن X آ؛ءو Yd) عبارة عن «© بواسطة مجموعة Jad به alkyl Crs ؛ ول عبارة عن NR'R? عبارة عن Z و « phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث 4) alkyl Cig و hydrogen عبارة عن R? Ve
Cs os alkynyl Cre و alkeny] Crs و ( alkoxy او مجموعسة ب halo مجموعات : بن أوللة + و cycloalkyl و مو cycloalkyl و « hydrogen أو halo او alkoxy Cis ع عبارة عن و chloro أو fluoro او ؟ مجموعة ١ استبدال اختياري بواسطة 43 phenyl عبارة عن RY و + hydrogen عبارة عن 87 ٠
Yew
Yo « hydrogen عن 3 ke كع و 87 كل منها او ملحها المقبول صيدلانياً. : تكون فئة مفضلة ايضا من المركبات هي من الصيغة (1) حيث عبارة عن مجموعة من الصيغة )2( كما هي معينة من قبل؛ و A عبارة عن 1111 ؛ و X © أو 7ءو ١ عبارة عن «« عبارة عن 121887 ؛ و Z و + phosphonooxy به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Crs عبارة عن R! (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث alkyl Cis و hydrogen عبارة عن rR’
Cs و alkynyl Cp و alkenyl Co و ( alkoxy او مجموعة يرن halo مجموعات ٠ 6و alkyl بين cycloalkyl و مون cycloalkyl و 6 alkoxy ع عبارة عن بر0 ء و chloro أو fluoro او ؟ مجموعة ١ استبدال اختياري بواسطة 43 phenyl عبارة عن RY و ٠ hydrogen عبارة عن rR’ « hydrogen منها عبارة عن JSR” 85و ٠ او ملحها المقبول صيدلانياً.
Yew
تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة (I) حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (a) كما هي معينة من قبل؛ و X عبارة عن NH ؛ و م « عبارة عن ١ أو ؟أو SP Z عبارة عن -NR'R? ؛ و ا عبارة عن .© alkyl به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy « و R? عبارة عن hydrogen و alkyl Cy (به استبدال بواسطة de gana او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo أو مجموعسة ب alkoxy ( و alkenyl Cog و مم alkynyl ومو cycloalkyl ٠٠ و cycloalkyl C36 بر alkyl + و R® عبارة عن ١ hydrogen و R* عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ¥ مجموعة fluoro او chloro ؛ و R® عبارة عن hydrogen © و JSR” 4R® منها عبارة عن hydrogen « ١ او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة () حيث : : ؛91"»179
Yv كما هي ض معينة من قبل؛ و (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A ؛ و NH عبارة عن X او 7 ءو ١ عبارة عن «« عبارة عن 18012 ؛ و Z و « phosphonooxy به استبدال بواسطة مجموعة alkyl Crs الج عبارة عن ©
R? عبارة عن hydrogen و مر© alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة ب alkoxy ( و alkenyl Cos و alkynyl Cog وبي cycloalkyl و مين cycloalkyl بم alkyl ¢ و rR’ عبارة عن fluoro + و
«chloro او fluoro مجموعة Y او ١ استبدال اختياري بواسطة 43 phenyl عبارة عن 87 ٠ : ؛ و hydrogen تع عبارة عن « hydrogen كل منها عبارة عن R’ “بو او ملحها المقبول صيدلانياً. : حيث (I) تكون فئة مفضلة اخرى من المركبات هي من الصيغة : حيث (I) تكون فئة مفضلة من المركبات هي من الصيغة ١ عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) او )0( أو )©( او(ة) او (©) كما هي معينة من قبل و A
أ X عبارة عن NH ؛ و « عبارة عن صفر أو ١ أو 7 se Z عبارة عن 1180187 ؛ و تشكل RY HRY سويا مع ذرة f(A nitrogen توصيلهما اليها حلقة مشبعة من * الى CT 0 تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال بواسطة dc sens مختارة من phosphonooxy او مر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy ار ~NR®R® ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين alkyl C4 + و 3 عبارة عن بر alkoxy اى halo أى hydrogen » و RY 0-٠ عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ أو ¥ مجموعة fluoro او chloro ؛ و R® عبارة عن hydrogen او methyl « و R® و 187 بصورة مستقلة عبارة عن fluoro s hydrogen أو methyl § chloro « lc R® 3 عن 2-phosphonooxyethyl « و R® عبارة عن methyl sl hydrogen ض او ethyl ¢ Jo ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة (1) حيث :
YA
كما هي معينة من قبل؛ و (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A ؛ و NH عبارة عن X عبارة عن صفر او ١أو 7 ءو «« عبارة عن 118018 ؛ و Z م تشكل R? yR! سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى 76 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy او بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او NR!R’ ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين alkyl Cry ؛ و RP. عبارة عن halo 3 alkoxy Cis أو hydrogen « و RY عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ١ مجموعة fluoro أو chloro و R’ عبارة عن hydrogen أى methyl « و R’ 4RS بصورة مستقلة عبارة عن methyl of chloro § fluoro s hydrogen « ke R® 3 عن ethyl phosphonooxy — Y + و قم R® عبارة عن methyl s hydrogen او ethyl « او ملحها المقبول صيدلانياً. تكون فئة مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة )1( حيث : A عبارة عن مجموعة من الصيغة (ه) كما هي معينة من ed و X عبارة عن NH ؛ و «٠ عبارة عن صفر او ١أو ١7 ءو :
v. استبدال بواسطة مجموعة a yalkyl Crs ؛ ول عبارة عن -NR'R? عبارة عن Z و « phosphonooxy
CT التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من © الى nitrogen سويا مع ذرة RZ sR تشكل اضافية «¢ حيث تكون الحلقة بها استبدال nitrogen atom تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين (به alkyl أو بر phosphonooxy بواسطة مجموعة مختارة من nitrogen على الكربون او تكون الحلقة بها استبدال Guay ) 218587 او phosphonooxy استبدال بواسطة مجموعة ؛ و alkyl Cig بواسطة مجموعة او مجموعتين nitrogen اختياري اضافي على الكربون او ؛ و alkoxy ©: عبارة عن rR? ؛ و chloro او fluoro او ؟ مجموعة ١ استبدال اختياري بواسطة 45 phenyl عبارة عن RY و » hydrogen "يج عبارة عن ٠ « hydrogen منها عبارة عن JSR” §R® و + 2-phosphonooxyethyl عن 3 je R® « ethyl او methyl § hydrogen عبارة عن 3 او ملحها المقبول صيدلانياً. ض : حيث (I) تكون 4 مفضلة اضافية من المركبات هي من الصيغة ١ كما هي معينة من قبل؛ و (a) عبارة عن مجموعة من الصيغة A ؛ و NH عبارة عن X أو 7 ؛و ١ عبارة عن صفر أو © عبارة عن 20180187 ؛ و Z التي يتم توصيلهما اليها حلقة مشبعة من * الى 6 ذرات nitrogen تشكل ل8 و 82 سويا مع ذرة - © اضافية ؛ حيث تكون الحلقة بها استبدال nitrogen atom تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين
YYye
7 ض على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة مختارة من phosphonooxy او بر alkyl (به استبدال بواسطة مجموعة phosphonooxy او ~NR®R® ) وحيث تكون الحلقة بها استبدال اختياري اضافي على الكربون او nitrogen بواسطة مجموعة او مجموعتين ٠ alkyl Crag و R? عبارة عن hydrogen » و © 87 عبارة عن phenyl به استبدال اختياري بواسطة ١ او ¥ مجموعة fluoro او chloro ؛ و R® عبارة عن hydrogen « و كي و 7 كل منها عبارة عن hydrogen « او ملحها المقبول صيدلانياً. في سمة أخرى للاختراع؛ يعتبر مركب مفضل للاختراع هو أي مركب مختار من : {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ye methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-y1} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen Vo phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yamino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Y. methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; YYY¢
YY
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propy!](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol- 3-yl)amino ]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- \o yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-|(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Y.
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ° 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino}ethyl dihydrogen phosphate; ١ 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen \o phosphate; 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; Y.
YYy¢
Ye 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[{(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2 -oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propy!Jamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluoropheny )amino]-2-oxoethyl}-1H- ° pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propy lJamino} ethyl dihydrogen phosphate and 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino}]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen phosphate : يعتبر مركب مفضل أكثر للاختراع هو أي مركب مختار من ٠ 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazo 1-3-yl)amino]- Vo quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazo 1-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxocthy 1}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-y1} ethyl dihydrogen phosphate; Y.
Yo {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; {(29)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; Ve {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyllpyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Vo quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino }-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Y.
YYy¢
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1H-pyrazol-3- ° yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl}(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino}]- quinazolin-7-yl} oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- yo quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and Vo {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate
: ويكون مركب مفضل إضافياً هو 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyljamino}ethyl dihydrogen phosphate Y.
مركب مفضل أكثر هو أي مركب مختار من :
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)aminolethyl dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; \ 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Vo 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyqui nazolin- 7-yl}oxy)propyllamino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl|3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Y. quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
YYY¢
YA
2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-y1} methyl dihydrogen phosphate; ٠١ 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and ض Vo 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate : مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate; Y.
Ya {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(2,2-dimethylpropyD)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol- » 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)Jamino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino }ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yDamino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; \o and 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propylJamino}ethyl dihydrogen phosphate. : هو أي مركب مختار من AT مركب مفضل 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino}]-6- Y. methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
YYY¢
2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazo 1-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; and \ 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate
مركب مفضل AT هو أي مركب مختار من :
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; Vo 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- Y. yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl dihydrogen phosphate;
نبب اب
ا 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)aminojethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 0 quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : مركب مفضل بصفة خاصة هو مركب مختار من ٠ 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2 -oxoethyl}-1H-pyrazol-3- Vo yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propylJamino}-2-methylpropyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethy! dihydrogen phosphate; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino propyl dihydrogen phosphate; and Y.
YYyY¢ ey 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- ٠.١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Vo methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3.5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Y. methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
YY $
اال 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ° methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate مركب مفضل AT هو أي مركب مختار من :
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-ylJamino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propy!l](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen oo {R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Vo methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl | oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
¢¢ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propylJamino} ethyl dihydrogen ° phosphate; 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate; ٠١ 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate; Vo 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Y. quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino ethyl dihydrogen phosphate;
Yew
$0 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ° yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Ve 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- \o quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol -3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; Y.
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate
: همركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Yo methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; ٠.
2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; ° 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}lamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate; and ١ 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate. مركب مفضل AT أيضاً هو أي مركب مختار من : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- Yo methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3 -yl)amino] -6- methoxyquinazolin-7-yl \ oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Y.
YYY¢
EA
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen ° phosphate; 2-{(cyclobutylmethy!)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠١ 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propylJamino}ethyl dihydrogen phosphate; Vo and 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino} ethyl dihydrogen phosphate © - مركب مفضل AT هو أي مركب مختار من :
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-](2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl }oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin- 7-yl }oxy)propyl]amino }-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl dihydrogen phosphate; Ve {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin- 7-yl yoxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-](2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- Vo quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)aminojethyl dihydrogen phosphate; 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate; {(28)-1-[3-({4-[(5-{2- 72 ,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl|pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; Y.
YYY¢
0 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl|(propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ° yDamino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-1(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }- 1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen pho sphate; and {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate ٠١
: مركب مفضل آخر أيضاً هو أي مركب مختار من 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxo ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; Vo 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino }-3-methylbutyl dihydrogen phosphate; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl )Jamino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen pho sphate ; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠ quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate;
2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino}ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate; and 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate.
مركب مفضل إضافياً هو أي مركب مختار من :
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-4-yl ( methyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- Vo yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate;
{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠ methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl}piperidin-3-yl dihydrogen phosphate ;
vw oY
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyllpyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl dihydrogen phosphate; ° {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate;
{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7 yl yoxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠١ quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen phosphate; and yo {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 Hepyrazol -3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate
نموذج إضافي للاختراع يحتوي على أي من : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4- | ylJmethoxy}quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; Y. Yyye¢ oY
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- dimethylpropyl)amino Jpropoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; ٠ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy } - ° quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cycl opentyl(2 -hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino|-1H- pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide; ٠١
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- Vo yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)aminoJpropoxy }quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; Y. vw o¢
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)Jamino]butoxy }-quinazolin-4- ° yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy }quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- \ yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 2-{3-[(7 - {3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; Vo
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- methoxyethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; and 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]- 177 pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide Yo يمكن أن يتم وجود مسارات التخليق لأي من المركبات في الأمثلة. مركب مفضل لهذا النموذج هو أي مركب مختار من :
هه N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl|propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cycl op entyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy }-quinazolin-4- ° yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; \ N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- Vo pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- methoxyethyl)amino]propoxy }quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; and 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]- 1 H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluo ropheny acetamide.
Y. مركب مفضل AT هو أي مركب مختار من : ¢ بإب ب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4- ylJmethoxy}quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- dimethylpropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } - ° quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; \
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl] prop oXy}- quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy} - \o quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide;
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide; and
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}- Y. quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ov
في سمة اخرى يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب من الصيغة (I) او ملحه المقبول
صيدلانياًء حيث تتضمن تحويل مركب من الصيغة (ID) الى مركب الصيغة )1( بواسطة فسفرة
مجموعة hydroxy ملائمة:
فح / 0 N \ of R RS R7 RS A 2 )1 م حيث sm 5X 5A 583 و 87 و 87 و 8 و 87 و LER? هي معيتة للصيغة () ؛ و 7 عبارة
عن مجموعة مختارة من 1118112 hydroxy « » و cycloalkyl Cs (به استبدال بواسطة
hydroxy او alkyl Cry (به استبدال بواسطة hydroxy )) وحلقة من ؛ الى ١ ذرات موصلة
عن طريق ذرة كربون تحتوي على ذرة نيتروجين nitrogen atom و تحتوي اختياريا على ذرة
نيتروجين nitrogen atom اضافية ؛ حيث قد تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئياً او غير مشبعة ٠ وحيث تكون الحلقة بها استبدال على كربون او nitrogen بواسطة hydroxy أو مر alkyl (به
استبدال بواسطة hydroxy ) وحيث تكون الحلقة بها استبدالاً اختيارياً اضافياً على كربون او
نيتروجين بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة alkyl Ci4 ؛
و
لج عبارة عن CORY - « او -CONR®R” ؛ او alkyl Crs (به استبدال بواسطة مجموعة NI 435 phosphonooxy ٠ اختيارياً اضافياً dda lg مجموعة او مجموعتين halo او
مجموعة methoxy )؛ و oA (به استيدالاً alkyl C16 5¢ — CONR'R' 4¢-COR'" «hydrogen عبارة عن R* او alkoxy او مجموعة مر halo Ole gana او ثلاث CHSC gana اختيارياً بواسطة مجموعة او و « alkenyl Cy. و ¢ ( phosphonooxy أو )١ او ١ عبارة عن صفر او P للبم« - (حيث « alkyl بن cycloalkyl و مون cycloalkyl Cs ء و alkynyl مون
م او تشكل JR “8 سويا مع ذرة nitrogen التي يتم توصيلهما اليها حلقة من ؛ الى 7 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة نيتروجين nitrogen atom اضافية ¢ حيث تكون الحلقة مشبعة او مشبعة جزئيا او غير مشبعة وحيث تكون بها استبدال على كربون او نيتروجين بواسطة مجموعة او مجموعتين او ثلاث مجموعات halo او مجموعة alkyl C14 ؛ و حيث RY عبارة عن 01-4 alkyl به استبدال بواسطة hydroxy وبه استبدال اضافي بواسطة ١
٠ أو ¥ مجموعة halo او مجموعة methoxy ؛ و وبعد ذلك إن كان ضروريا : )0( تحويل مركب من الصيغة (1) الى مركب آخر من الصيغة () ؛ و (Y) تكوين ملح مقبول صيدلانيا.
٠ .قد يتم بصورة مناسبة إجراء Phosphorylation بواسطة المعالجة بواسطة ع1608201 1-H (أو إحلال مناسب S-ethyl tetrazole or pyridinium hydrochlorided—e )و di-tert- butyldiethylphosphoramidite أو dibenzyldiethylphosphoramidite فى eds إلى Vo 1 فى وجود جو خامل “٠ sad دقيقة إلى ؛ ساعات متبوعة بمعالجة بواسطة عامل أكسدة مقل oq ٠١ - فى درجة LY. مائى hydrogen peroxide أو meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA) 2 ° ic gana zlY tert-butyl ساعة. يتم تطلب نزع حماية مجموعة VA إلى 8م لمدة ؟ إلى الفوسفات كخطوة نهائية مه هذه المواد المتفاعلة وقد يتم بسهولة تحقيق ذلك بمعالجة بواسطة ساعة ١١ لمدة 1 Yo إلى .٠١ فى درجة dioxane -4 ١ عياري فى +.¢ hydrochloric acid ساعة. YA إلى ١ حيث 2 عبارة (I) قد تتضمن هذه العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة عبارة عن مجموعة L حيث (I) عن 1408187 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة :) chloro (على سبيل المثال halo Jie تاركة 0 / 84 \ x Re
R3 87 Re
Lo SW formula (IT) (IV) له الصيغة amine مع 80 R2 formula (IV). مع كمية زائدة من (ITT) تتضمن ظروف تفاعل مناسبة لهذه الطريقة تسخين مركب الصيغة مع أو بدون إضافة محفز © dimethylacetamide فى مذيب خامل مثل (IV) من الصيغة amine فى درجة حرارة تتراوح ما (tetra-n-butylammoniuim iodide or potassium iodide) ملاثم . ٠ ساعة. فى إجراء بديل؛ قد تكون المجموعة التاركة VY ساعة إلى ١7 sad م ٠٠١ بين 00 إلى
Yyys
+ 7آ عبارة عن carboxaldehyde وقد يتم إجراء التفاعل مع (Iv) amined) تحت ظروف اختزالية باستخدام عامل اختزال sodium cyanoborohydride Jie . تعتير amined) من الصيغة (IV) معروفة فى هذا المجال أو قد يتم تحضيرها بواسطة add ماهر باستخدام طرق معروفة. قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب الصيغة )111( X dus عبارة عن NR حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة (V) حيث 8 و ل18 عبارة عن 1نوالة مثل ethyl methyl وتكون WSL هى معينة بالنسبة للصيغة (111) N R 5 n . ل Ll Be A EN 3 formula (V) "0 مع مركب من الصيغة (VI) حيث قد تكون R لما hydrogen أو مجموعة Jie tert-butoxycarbonyl (Boc) or trityl ف / 0 \ 85 زدلي 8 بج formula (VI)
(Sa إجراء تفاعل مثل هذا تحت مدى الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (V) مع مركب من الصيغة (VI) فى مذيب acetic acid Jie فى درجة حرارة مقدارها ٠ إلى ١١م لمدة ؟ إلى YA ساعة.
X حيث (I) قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب من الصيغة py بشكل ٠ 8 حيث (VII) أو 0 أو 5 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة NRM عبارة عن :) chloro (على سبيل المثال halo Jie عبارة عن مجموعة تاركة ا 2 N ل ب ~ L Ph NY m 0 + 88 formula (VH) مع مركب من الصيغة (VI) حيث تكون R إما hydrogen أو tert-butoxycarbonyl (Boc) أو trityl يمكن أن يتم تنفيذ تفاعل مثل هذا تحت مدى الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (VII) مع مركب من الصيغة (VI) فى مذيب isopropanol Jie Yo أو dimethylacetamide ؛ فى وجود محفز hydrochloric acid Jie ؛ فى درجة حرارة تتراوح ٠ إلى ٠٠١ م لمدة 7 إلى 7 ساعات. بشكل بديل قد يتم إحداث Jeli) باستخدام قاعدة te sodium hydride ؛ وتنفيذ التفاعل فى مذيب خامل مثل dimethylformamide فى درجة حرارة مقدارها Ae don م Yaad إلى 7 ساعات. نونب ب
7+ (Sr 0 أن يتم تحضير مركبات من الصيغة (V) من مركب من الصيغة (VIN) حبث م عبارة عن مجموعة حماية hydroxy مثل benzyl : 0 NR'R" J Ll ~ = } PO” © 83 formula (VIII) بواسطة تفاعل مع مركب من الصيغة L Cua (IX) عبارة عن مجموعة تاركة halo (على سبيل المثال WSL ( bromo هى معينة بالنسبة للصيغة (11): : L ا تج 3 A formmla (IX) ويمكن إجراء تفاعل مثل هذا (بعد إزالة مجموعة الحماية باستخدام طريقة مختارة من تلك الطرق المشروحة من قبل فى النشرات) تحت مدى من الظروف المشروحة فى النشرات مثل تسخين مركب من الصيغة (VII) مع مركب من الصيغة (IX) فى وجود محفز caesium tie carbonate | ٠ مذيب acetonitrile Jie فى درجة حرارة تتراوح 80 إلى ٠٠١ عم لمدة ١ إلى
٠٠ ساعة.
> © تتضمن طريقة لتحضير مركب من الصيغة (VIII) تفاعل مركب من الصيغة Cun (X) تكون P كما هى معينة بالنسبة للصيغة (17111): NH, CN J , = PO" 843 . formula (X) ° ٠ مع أسيتال N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Jie abe يتم إحداث التفاعل بصسورة مناسبة فى cule عضوى organic solvent مثل toluene أو benzene ؛ فى درجة حرارة مرتفعة؛ بصورة ملائمة فى درجة حرارة الإرجاع للمذيب. تقليدية. easly يمكن أن يتم تحضير مركبات الصيغة (X) بواسطة تفاعل اختزال مركب nitro ١ المناظر من الصيغة (XI) حيث © كما هى مشروحة بالنسبة للصيغة (VII) NO, CN > كي PO 83م formula (XI) يتم توضيح تفاعل مناسب Led بعد فى هذه البراءة. يمكن أن يتم الحصول على مركبات الصيغة (XT) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XI) حيث LSP هى معينة بالنسبة للصيغة (VI) YYY¢
1¢ CN ~~ ~~ or PO 7 88 formula (XI) على سبيل المثال؛ باستخدام .nitrating agent nitrating agent nitric acid مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف التفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. قد يتم اشتقاق nitrile من الصيغة (XII) بواسطة تفاعل aldehyde المناظر من الصيغة (XII) مع hydroxylamine كما هو موضح Lad بعد فى هذه البراءة : CHO IAN Ps PO Rs formula (XIII) ٠ قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقة لتحضير مركب طبقاً للصيغة (VII) حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة XIV) N 2 TT I> I NN 0 Rs formula (XIV)
“> Lua عبارة عن مجموعة hydroxy ¢ مع عامل كلورة chlorinating agent مثل thionyl chloride أو chloride انصمطومطم أو phoshorus pentachloride . مرة ثانية يتم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة.
١ تكون مركبات الصيغة Lf (XIV) مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XIV) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة (XV) (حيث I عبارة عن مجموعة تاركة fluoro) halo fae )
الي N . ا َس N ّ “OH 7 , LL" = R3 formula (XV) مع مركب من الصيغة L Cua (XIV) عبارة عن مجموعة hydroxy : OH سا ٠١ مج A formula (XVI) يثم توضيح ظروف تفاعل مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XV) بواسطة Jeli مركب من الصيغة (XVI) (حيث L عبارة عن de sane تاركة fluoro) halo Jie ) 1آ Yves
أ © عبارة عن مجموعة alkoxy أو hydroxy) ). بواسطة تفاعل مع formamide صافى فى درجة حرارة مقدارها ١4١0 إلى 00٠٠م لمدة “ إلى ٠+ ساعات. NH, 8 حصن Ra o formula (XVII) يتم توضيح ظروف تفاعل مركب مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة. تكون مركبات الصيغة (XVII) إما مركبات معروفة أو يمكن ان يتم تحضيرها بواسطة الشخص ٠ الماهر باستخدام طرق تقليدية. بالتحديد ؛ قد يتم تحضيرها من مركبات الصيغة (XVI) بواسطة تفاعل مركب من الصيغة Cua) (XVII) 1 عبارة عن مجموعة تاركة مثل L"( fluoro) halo عبارة عن مجموعة alkoxy أو hydroxy) ). بواسطة تفاعل مع formamide صافى فى درجة حرارة مقدارها ١45 إلى ٠٠١ م لمدة © إلى + ساعات باستخدام عامل مختزل Jie نظام مذيب sodium dithionite فى ماء: dichloromethane فى درجة حرارة الجو المحيط لمدة ١ إلى ؟ Yo ساعات. N O, EF Wy | = R3 formula XVII ١١ قد يتم الحصول على مركبات الصيغة (XVII) بواسطة نترتة مركب من الصيغة (XIX) حيث /1 و WSL هى معينة بالنسبة للصيغة (XVII)
: : ب Pp T° 24 LL" 883 forpula (XIX) على سبيل المثال ¢ باستخدام nitrating agent nitric acid . مرة ثانية؛ يتم توضيح ظروف Jeli مناسبة فيما بعد فى هذه البراءة.
X قد تتضمن العملية علاوة على ذلك طريقةلتحضير تركيب مركب طبقاً الصيغة (171)حيث ٠
P حيث (XX) أو © أو 5 حيث تتضمن الطريقة تفاعل مركب من الصيغة NR" عبارة عن عبارة عن مجموعة حماية مناسبة: 0 \ \ OH
Pb A
X pr RS formula (XX) : فى وجود مادة تفاعل قارنة (مثل HNR'R® الصيغة (00 amine مع ٠
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium hex و afluorophosphate تحت ظروف خاملة ولامائية. ) dimethylacetamide Ji) فى مذيب diisopropylethylamine
TA : م oS pe له الصيغة (XX) حيث تكون X عبارة عن NRM وتكون © عبارة عن COOR يمكن تحضيرها من مركب له الصيغة (XXT) التالية: 0 9 OH LA 14 زب - R® مج H formula (XXT) مع مركب له الصيغة (XXII) حيث تكون L عبارة عن مجموعة تاركة: x RO” L fornia (XXII) وتحتوى المادة الكاشفة المناسبة وظروف هذا التفاعل على استخدام المركب di(tert-butyl)dicarbonate و tetrahydrofuran so triethylamine عند صفر م فى جو من nitrogen . من الممكن أيضاً تحضير مركب الصيغة (I) (بعد عملية إزالة الحماية) من مركب له الصيغة ٠ 0 عن طريق تفاعله مع مركب له الصيغة (V) تحت نطاق من الظروف تم وصفها فيما تم نشره فى هذا المجال؛ مثل تسخين مخلوط التفاعل فى مذيب مثل acetic acid عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠١ إلى ١١ م لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى YA ساعة. ومن الممكن أن يتفاعل الناتج والذي يتمثتل فى مركب له الصيغة (XXII) التالية:- 0 OH X OY rR” R لحي > من بها formula (XXIIT)
مع amine 41 الصيغة HNR'R® فى وجود عامل إقران (مثل المركب
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N, N,N’, N -tetramethyluronium hexafluorophosphate و diisopropylethylamine فى مذيب (dimethylacetamide Jie) تحت ظروف خاملة ولا مائية. بالإضافة إلى ذلك من الممكن أيضاً أن يتم تحضير مركب له الصيغة (XXII) عن طريق تفاعل مركب غير محمي له الصيغة (XX) مع مركب له الصيغة (711) فى نطاق من الظروف تم وصفه فيما نشر فى هذا المجال؛ Jie تسخين مخلوط التفاعل فى isopropanol Jie cule dimethylacetamide ؛ فى وجود محفز حمضي مثل hydrochloric acid عند درجسة حرارة Yo تتراوح من Ae إلى Yeo م لفترة زمنية تتراوح من Y إلى 1 ساعات. وبشكل تبادلي من الممكن أن يتم إجراء التفاعل باستخدام قاعدة sodium hydride Jie ¢ ويتم تنفيذ التفاعل فى مذيب خامل مثل dimethylformamide عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠ إلى 80 م لفترة زمنية تتراوح من ؟ إلى " ساعات. يتم تحضير مركبات لها الصيغة (©7) والتي تشتمل على حلقة بها ذرات غير متجانسة طبقاً لما ٠ تم نشره في هذا المجال. من ناحية Al ولأغراض rua sill عندما تكون م عبارة عن حلقة pyrazole ؛ (Say تحضير مركب له الصيغة (XXI) طبقا للمخطط التالي:- H wy يمس NA _ NR 0 oN a NaOH 10N aL Ar OOH EtOH 15 min, recryst, CN reflux 92 hrs ,98% 20% Yew
يجب إدراك أن بعض مجموعات الاستبدال الحلقية المتنوعة فى المركبات الخاصة بالاختراع الحالي يمكن إدخالها عن طريق إجراء تفاعلات استبدال عطرية قياسية أو من الممكن إيجادها عن طريق تعديلات فى مجموعات وظيفية تقليدية إما قبل أو مباشرة بعد العمليات التى تم ذكرها سابقاء كذلك فإنه قد تم تضمينها فى مظاهر العملية الخاصة بالاختراع الحالي. وتحتوى تلك ٠ التفاعلات والتعديلات على سبيل المثالء على إدخال مجموعة استبدال عن طريق تفاعل استبدال عطري واختزال مجموعات الاستبدال وإدخال مجموعات alkyl على مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال. وتكون المواد الكاشفة وظروف التفاعل لمثل هذه الإجراءات معروفة جيداً فى مجال علم الكيمياء. وتحتوي أمثلة محددة لتفاعلات استبدال عطرية على إدخال مجموعة 0 باستخدام JS «nitric acid وإدخال مجموعة acyl باستخدام» على سبيل ٠ المثال» acyl halide و aluminium trichloride Ju) Lewis acid ) تحت ظروف Friedel «Carfts وإدخال مجموعة alkyl باستخدام Lewis acid s alkyl halide (مثل aluminium trichloride ( تحت ظروف Friedel Carfis ؛ وإدخال مجموعة halo جين. وتحتوى أمثلة محددة للتعديلات على اختزال مجموعة نيترو إلى مجموعة amine و؛ على سبيل المثال عن طريق الهدرجة hydrogenation الحفزية باستخدام محفز نيكل أو عن طريق المعالجة باستخدام حديد Ve فى وجود hydrochloric acid مع التسخين» وعن طريق أكسدة مجموعة الكيل of وتحويلها
إلى مجموعة alkylsulphinyl أو مجموعة alkylsulphonyl . ويحب أيضاً إدراك أنه فى بعض التفاعلات التى سبق ذكرها هنا فى هذه الوثيقة؛ يمكن أن يكون من الضروري/ أو من المرغوب فيه حماية أي مجموعات حساسة فى المركبات. وبالنسبة لكل الحالات التى تكون فيها الحماية ضرورية أو مرغوب فيها الطرق المناسبة للحماية تكون
١لا معروفة لذوى الخبرة فى الفن. ومن الممكن استخدام مجموعات حماية تقليدية طبقاً لتطبيق قياسي (ولأغراض التوضيح أرجع إلى: T.W Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons. 1991) وبالتالي؛ إذا احتوت المواد الداخلة فى التفاعل على مجموعات مثل amine أو carboxy أو hydroxy ٠ ؛ يمكن أن يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة فى جزء من التفاعلات التى سبق ذكرها فى هذه الوثيقة. وتتمتل مجموعة خماية مناسبة لمجموعة amine و أو amine alkyl و فىء على سبيل Jal مجموعة acyl ؛ مثل على سبيل المثال؛ مجموعة Jie alkanoyl مجموعة acetyl ¢ ومجموعة alkoxycarbonyl ¢ على سبيل المثال مجموعة : methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or fert-butoxycarbonyl group, an ٠١ arylmethoxycarbonyl group على سبيل المثال: Ju ww le « benzyloxycarbonyl, or an aroyl group المقثال benzyl . وتتغير ظروف نزع الحماية السابقة Ja, ضروري مع اختبار مجموعة الحماية. وبالتالي؛ على سبيل Jd يمكن أن يتم نزع مجموعة acyl مثل مجموعة alkanoyl أو د alkoxycarbonyl أو مجموعة aroyl ؛ على سبيل (Jia عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد فلز قلوي alkali metal hydroxide » على سبيل المثال lithium or sodium hydroxide . وبشكل تبادلي؛ يمكن نزع مجموعة acyl مثل مجموعة tert butoxycarbonyl ؛ على سبيل المثال» عن طريق المعالجة باستخدام حمض مناسب Je hydrochloric acid أو sulphuric acid أو phosphoric أو trifluoroacetic acid + ومن : ع نونب بخ
VY
—le « benzyloxycarbonyl مجموعة Jia arylmethoxycarbonyl الممكن نزع مجموعة على كربون» أو palladium Jie فوق محفز hydrogenation عن طريق الهدرجة JB سبيل ‘boron tris(trifluoroacetate) ؛ على سبيل المثال Lewis acid عن طريق المعالجة باستخدام و رئيسية؛ على سبيل المثال؛ فى amine حماية تبادلية مناسبة لمجموعة do sane Judy و؛ amine alkyl يمكن نزعها عن طريق المعالجة باستخدام مجموعة Ally ه مجموعة فتالويل . hydrazine أو باستخدام » dimethylaminopropylamine على سبيل المثال؛ ؛ على acyl ؛ على سبيل المثال. مجموعة hydroxy حماية مناسبة لمجموعة de gana وتتمثل ؛ على سبيل المثال مجموعة aroyl ؛ أو مجموعة acetyl Jw alkanoyl سبيل المثال» مجموعة وسوف تتغير . benzyl سبيل المثال» مجموعة Jeo arylmethyl أو مجموعة « benzoyl ظروف نزع الحماية بالنسبة لمجموعات الحماية السابقة بشكل ضروري مع اختيار مجموعة ٠ alkanoyl مجموعة Jia acyl الحماية. وبالتالي؛ على سبيل المثال يمكن أن يتم نزع مجموعة عن طريق التحليل المائي باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدروكسيد «Jal ؛ على سبيل aroyl أو . lithium or sodium hydroxide «Jil Jam على ¢ alkali metal hydroxide فلز قلوي على سبيل المثقال؛ « benzyl مثل مجموعة arylmethyl نزع مجموعة (Say وبشكل تبادلى على كربون. palladium فوق محفز مثل hydrogenation عن طريق الهدرجة ve مجموعة استرة (JA على سبيل «carboxy مجموعة حماية مناسبة لمجموعة Judy والتي يمكن نزعهاء؛ على سبيل ethyl أو methyl على سبيل المثال؛ مجموعة esterifying أو على سبيل ¢ sodium hydroxide Ja عن طريق التحليل بالماء باستخدام قاعدة (JO) عن طريق المعالجة Jha ؛ والتي يمكن نزعهاء على سبيل tert butyl مجموعة «JB ¢ trifluoroacetic acid مثل organic acid باستخدام حمض» على سبيل المثال حمض عضوي ٠ بإ نباب
ل أو على سبيل المثال؛ مجموعة benzyl والتي يمكن نزعها؛ على سبيل المثال» عن طريق الهدرجة hydrogenation فوق محفز palladium Jie على كربون. من الممكن أن يتم نزع مجموعات الحماية عند أي مرحلة مناسبة فى عملية التخليق باستخدام تقنيات تقليدية معروفة جيداً فى مجال علم الكيمياء.
٠ وطبقاً لمظهر آخر من مظاهر الاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملحها المقبول صيدلانياً؛ كما تم تحديد ذلك Lad سبق فى هذه الوثيقة بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ومن الممكن أن تكون التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي فى صورة مناسبة للتناول عن طريق الفم على سبيل المثال أقراص أو قريصات أو كبسولات صلبة أو طرية أو معلقات مائية أو زيتية
٠١ أو مستحلبات أو مساحيق أو حبورب قابلة للانتشار أو أشربة أو أسوغة) ‘ أو للاستخدام الموضعي le) سبيل المثالءكريمات أو مراهم أو جلات أو محاليل مائية أو زيتية أو معلقات)؛ أو للتناول عن طريق الاستنشاق Je) سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق أو رذاذ (le أو للتتاول عن طريق الذر (على سبيل المثال كمسحوق مفتت بشكل دقيق)؛ أو للتناول عن غير طريق القناة الهضمية على سبيل المثال محلول مائي أو زيتي معقم للحقن فى الوريد أو تحت الجلد أو فى
.) rectal العضل أو جرعات داخل العضل أو كتحاميل للإعطاء داخل المستقيم vo ومن الممكن أن يتم الحصول على التركيبات الخاصة بالاختراع الحالي عن طريق إجراءات تقليدية باستخدام أسوغة صيدلانية تقليدية.معروفة جيداً فى المجال. وبالتالي؛ فإن التركيبات التى على عامل واحد (Jia تم إعدادها بغرض التناول عن طريق الفم يمكن أن تحتوى على سبيل
نبي نب ا
علا أو أكثر من عوامل إكساب اللون و/ أو إكساب الطعم و/ أو إكساب النكهة و/ أو العوامل الحافظة.
وتحتوي الأسوغة elixirs المناسبة المقبولة صيدلانياً لمستحضر على شكل قرص؛ على سبيل المثال» على مواد مخففة غير نشطة كيميائياً lactose Jie أو كربونات calcium ¢ sodium phosphate © أو calcium carbonate ؛ وعوامل تحبيب وتفتيت Jae نشا الذرة أو وئعم algenic ؛ وعوامل رابطة مثل النشاء Jal se تزليق مثل magnesium stearate أو حمض ستياريك أو talc « وعوامل حافظة preservative agents مثل ethyl أو propyl p hydroxybenzoate » وعوامل مضادة للأكسدة؛ ascorbic acid Je . ومن الممكن أن تكون مستحضرات الأقراص غير مغلفة أو مغلفة إما للمساعدة على عدم التماسك وبالتالي تحسين عملية الامتصاص بالنسبة ٠ -للمادة الفعالة فى القرص داخل القناة الهضمية؛ أو لتحسين ثبات الأقراص و/ أو مظهرهاء وفى
أي من الحالتين؛ يتم ذلك باستخدام عوامل تغليق تقليدية وإجراءات معروفة جيداً فى الفن. ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطى عن طريق الفم فى صورة كبسولات جيلاتين صلبة والتي يتم فيها خلط المكون active ingredient Jad مع مادة مخففة صلبة غير نشطة (las على سبيل المثالء calcium carbonate أو calcium phosphate أو kaolin ؛ أو فى صورة ١ كبسولات جيلاتين طرية والتي يتم فيها خلط المكون الفاعل مع مادة أو زيت Jia زيت الفول السوداني أو برافين سائل liquid paraffin أو زيت فول الصويا أو زيت جوز الهند أو من
المفضل زيت الزيتون أو أى حامل آخر مقبول صيدلانيا. وتحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المكون الفعال active ingredient 8 صورة مسحوق دقيق إلى جانب عامل تعليق واحد أو أكثر » carboxymethylcellulose Ji أو methylcellulose نب نب ب
Vo
أو sodium alginate 0 propyl methylcellulose hydroxy أو polyvinyl pyrrolidone أو صمغ الكثيراء أو الصمغ العربي؛ وعوامل تشتيت أو ترطيب lecithin Jie أو منتجات تكتيف alkylene oxide مع أحماض دهنية fatty acids (على سبيل المثال «(polyoxyethylene stearate أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع كحولات دهنية aliphatic alcohols ذات سلسلة طويلة. © على سبيل المثال»؛ heptadecaethyleneoxycetanol ¢ أو مندات ethylene oxide au مع esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية polyoxyethylene sorbitol fie hexitol 5 fatty acids monooleate » أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع كحولات دهنية aliphatic alcohols طويلة All على سبيل المثال» heptadecaethyleneoxycetanol « أو منتجات تكثيف esters aw ethylene oxide جزئية مشتقة من أحماض دهنية hexitol 5 fatty acids مثل polyoxyethylene sorbitol monooleate ٠ « أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع esters جزئية مشتقة من أحماض دهنية hexitol anhydrides fatty acids ؛ على سبيل المثال polyethylene sorbitan monooleate . ومن الممكن أيضاً أن تحتوى المعلقات المائية على مادة حافظة preservative واحدة أو أكثر (مثل ethyl أو propyl p hydroxybenzoate (« و/ أو عوامل مضادة للأكسدة ascorbic acid Jia) anti oxidants و أو عوامل إكساب لون و أو ٠ عوامل إكساب نكيهة [s flavouring and أو عوامل إكساب طعم sucrose Ju) flavouring أو
.( aspartame أو saccharine فى زيت active ingredient من الممكن تحضير معلقات زيتية عن طريق تعليق المكون الفعال وزيت الزيتون وزيت السمسم وزيت جوز الهند) أو زيت arachis oil زيت أراكس Jie) نباتي أن تحتوى Ld من الممكن .) liquid paraffin البرافين السائل Jie) mineral oil معدني شمع نحل العسل أو البرافين الصلب Jae على عامل تغليظ oily suspensions المعلقات الزيتية ٠
كل أو كحول سيتيل. من الممكن أن تتم إضافة lus] Jal so طعم flavouring مثل تلك الى تم ذكرها سابقاً وكذلك lus) Jol se نكهة flavouring and _لتوفير مستحضر مستساغ يعطى عن طريق الفم. ومن الممكن أن يتم حفظ تلك التركيبات عن طريق إضافة مادة مضادة للأكسدة anti ascorbic acid Jie oxidants . 0 وبشكل عام تحتوي المساحيق والحبيبات القابلة للتشتت أو التى تجفف بالتجميد ly تكون مناسبة لتحضير معلق مائي أو محلول عن طريق إضافة cole على المكون الفعال active ingredient إلى جانب عامل تشتت أو عامل ترطيب وعامل تعليق ومادة حافظة preservative واحدة أو أكثر. ومن أمثلة عوامل التشتت والترطيب وعوامل التعليق تلك العوامل التى تم بالفعل ذكرها من قبل. ومن الممكن أيضاً أن توجد أسوغة إضافية مثل عوامل إكساب الطعم وعوامل ٠ إكساب النكهة وعوامل إكساب اللون. ومن الممكن أيضاً أن تكون التركيبات الصيدلانية طبقاً للاختراع الحالي فى صورة مستحلب من زيت فى ماء. ومن الممكن أن يكون الطور الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ مثل زيت الزيتون أو زيت أراكس arachis oil « أو زيت معدني mineral oil ؛ Jie على سبيل المثال برافين سائل liquid paraffin أو خليط من أي مما سبق. ومن الممكن أن تكون عوامل الاستحلاب المناسبة؛ 1 على سبيل المثال؛ عبارة عن مواد صمغية تكونت طبيعياً Jie الصمغ العربي وصمغ الكثيراء؛ ومركبات phosphatides تكونت طبيعياً Jie فول الصويا أو lecithin أو esters الجزئية المشتقة من أحماض دهنية hexitol anhydrides fatty acids (على سبيل المثال sorbitan (monooleate ومنتجات التكثيف لل esters الجزئية المذكورة مع ethylene oxide مثل polyoxyethylene sorbitan monooleate . ومن الممكن أيضاً أن تحتوى المستحلبات emulsions ٠٠ على عوامل إكساب طعم Jal se 5 flavouring حافظة preservative agents . Yd
إالا : من الممكن أن تتم صياغة الأشربة Syrups والأسوغة 35 باستخدام عوامل إكساب طعم flavouring مقثل glycerol أو propylene glycol أو sorbitol أو aspartame أو sucrose ¢ ومن الممكن أيضاً أن تحتوى على مادة ملينة demulcent و/ أو مادة حافظة preservative و أو عوامل إكساب نكية flavouring and و/ أو عامل إكساب لون colouring agent .
٠ من الممكن أيضاً أن تكون التركيبات الصيدلانية فى صورة معلقات مائية aqueous أو زيتية oily suspension أو محاليل solutions أو مستحلبات emulsions أو أنظطمة محددة معقمة particular systems قابلة للإعطاء بالحقن؛ Ally تمت صياغتها Lal لإجراءات معروفة باستخدام عامل واحد أو أكثر من عوامل التشتت أو الترطيب المناسبة وكذلك عوامل التعليق الملائمة؛ والتي تم ذكرها سابقاً. ومن الممكن أيضاً أن يكون المستحضر المعقم الذي يعطي عن
٠ طريق الحقن عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للإعطاء بالحقن فى مادة مخففة أو مذيب غير سام ويمكن إعطاؤه عن غير طريق القناة الهضمية؛ على سبيل المثال محلول من بولى polyethylene glycol . من الممكن تحضير مستحضرات تحاميل عن طريق خلط المكون الفعال active ingredient مع سواغ excipient مناسب غير مهيج يكون فى الحالة الصلبة عند درجات الحرارة العادية ولككه ١ يتحول إلى الحالة السائلة تحت تأثير درجة حرارة المستقيم rectal وبالتالى سوف ينصهر فى المستقيم rectal لتحرير العقار. وتحتوى الأسوغة elixirs المناسبة؛ على سبيل (Jal على زبدة كاكاى 5 polyethylene glycols . وبشكل عام يمكن الحصول على المستخضرات الموضعية؛ مثل الكريمات creams والمراهم ointments والجلات gels و السوائل أو المعلقات المائية أو الزيتية aqueous or oily solutions YYYe
VA
عن طريق إضافة مكون فعال مع مادة حاملة أو مادة مخففة تقليدية مقبولة موضيياً باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً فى الفن. ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطى عن طريق الترذيذ. فى صورة مسحوق مفتت بشكل دقيق يحتوى على جسيمات يبلغ متوسط قطرهاء على سبيل المثال؛ 30 ميكرومتر أو أقل من ه٠ متوسط قطرها من aly من المفضل 0 ميكرومتر أو أقل؛ والأكثر تفضيلاً أن ES م ذلك active ingredient ميكرومتر؛ ويشتمل المسحوق نفسه إما على المكون الفعال ١ ميكرومتر إلى أو أكثر saad مخففاً بمادة حاملة مقبولة فسيولوجياً active ingredient وحدة أو المكون الفعال ويتم احتواء المسحوق المعد للترذيذ بشكل تقليدي بعد ذلك فى كبسولة تحتوى, . lactose Jie للاستخدام active ingredient ملي جرام من المكون الفعال 5٠ إلى ١ على سبيل المثال. على . sodium cromoglycate المستخدم فى رش العامل المعروف Jie مع جهاز استنشاق تربيني؛ ٠ ومن الممكن أن تكون التركيبات التى تعطي عن طريق الاستتنشاق فى صورة رذاذ مضغوط إما كرذاذ يحتوى على مادة صلبة active ingredient تقليدي تم إعداده لتوزيع المكون الفعال
Jie مفتتة بشكل دقيق أو قطرات سائل. من الممكن أن يتم استخدام وسائل دفع رذاذ تقليدية جهاز الترذيذ بشكل تقليدي dae) ويتم ¢ hydrocarbons مطحونة متطايرة أو hydrocarbons لتوزيع كمية معايرة من مكون فعال. yo وللوقوف على معلومات إضافية عن المستحضرات يجب أن يرجع القارئ إلى:- Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medical Chemistry (Corwin Hansch: Chairman of Editorial Board) Pergamon Press 1990.
YYYs va
بالتالى فإنه فى مظهراً آخر للاختراع الحالي يتم توفير مركب له الصيغة (1)/ أو ملحه المقبول LY apa للاستخدام فى العلاج. ويتم علاوة على ذلك توفير مركب له الصيغة ol) أو ملحه المقبول صيدلانياًء لاستخدامه كدواء. ويتم أيضاً توفير مركب له (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام فى علاج أمراض يكون فيها تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم kinases واحد أو أكثر Jase ° وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تثبيط إنزيم Aurora-A kinases و أو إنزيم Aurora-B Kinases يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط الطلائع الجينية B لإنتزيم Kinases مفيااً. وبالإضافة إلى ما سبق يكون للمركب الذي له الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً استخداماً فى علاج أمراض فرط الاستثراء Jie السرطان cancer وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم particular particular colorectal و سرطان الثدي breast وسرطان الرئة lung lung ٠ وسرطان البروستاتا prostate prostate و سرطان البنكرياس pancreatic أو المثانة bladder وسرطان الكلى renal cancer أو أمراض الدم السرطانية leukemias أو الأورام الليمفاوية
. lymphomas وبالإضافة إلى ذلك يتم توفير مركب له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً لاستخدامه فى الإنسان كعقار. وطبقاً لهذا المظهر؛ يتم توفير مركب ie طريقة لعلاج لكائنات ذات الدم الحار له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلائياً لاستخدامه فى طريقة لعلاج شحص يعانى من مرض وتشتمل تلك الطريقة ٠ واحد أو أكثر مفيداً Kinases يكون فيه تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم المذكورة على خطوات إعطاء شخص فى حاجة لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً. وبشكل محدد؛ من المتوقع أن تثبيط الطلائع يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل kinases 8 أو [5 kinases A kinases الجينية لإنزيم مفيداً. وبالإضافة إلى ذلك؛ يتم توفير مركب له kinases 18 يكون تثبيط الطلائع الجينية لإنزيم ©
A
الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً للاستخدام فى طريقة لعلاج شخص يعانى من أمراض وسرطان rectal وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم cancer فرط الاستثراء مثل السرطان وسرطان البنكرياس prostate وسرطان البروستاتا lung الرئة Ua jus breast (sl أو أمراض الدم السرطانية renal cancer وسرطان الكلى bladder أو المثانة pancreatic وتشتمل تلك الطريقة المذكورة على lymphomas lymphomas أو الأورام الليمفاوية leukemias ٠ لذلك العلاج كمية فعالة علاجياً من المركب الذي له الصيغة dala خطوات إعطاء شخص فى أو ملحه المقبول صيدلانياً. (1) للاختراع الحالي؛ يتم توفير الاستخدام الخاص بمركب له الصيغة )1( أو ملحه AT وفى مظهر
Aurora المقبول صيدلانياً؛ فى تحضير دواء يستخدم فى علاج مرض يكون تثبيط إنزيم
Aurora-A kinases إنزيم Janis واحد أو أكثر مفيدا فيه وبشكل محدد؛ من المتوقع أن kinases ٠ يمكن أن يكون مفيداً. وبشكل مفضل يكون تثبيط إنزيم kinases -8 - Aurora و/ أو إنزيم وفى مظهر آخر للاختراع الحالي يتم توفير الاستخدام الخاص ٠ مفيداً Aurora-B kinases بمركب له الصيغة (آ) أو ملحه المقبول صيدلانياًء فى تحضير دواء لعلاج أمراض فرط التكاثر lung وسرطان الرئة breast وسرطان الثدي rectal وبشكل محدد سرطان القولون والمستقيم وسرطان bladder أو المثانة pancreatic وسرطان البنكرياس prostate وسرطان البروستاتا vo .lymphomas أو الأورام الليمفاوية leukemias أو أمراض الدم السرطانية renal cancer JI فى الاستخدامات العلاجية التى تم ذكرها سابقاً سوف تتغير الجرعة التى يتم اعطاؤها طبقاً لكل من:- المركب المستخدم والعلاج المطلوب والاضطراب المكتشف وكذلك عمر وجنس الحيوان أو المريض. وسوف يتم حساب الجرعة طبقاً لمبادئ الطبية المعروفة جيداً.
YYY¢
AN
سوف يتم إعطاؤه بشكل محدد Alig عند استخدام مركب له الصيغة )1( لأغراض العلاج أو بحيث تكون هناك جرعة يومية تعطى للمريض فى الحدود؛ على سبيل المثال» من 0006 ملي ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم المريض؛ ويتم إعطاء or جرام لكل كيلو جرام إلى المريض تلك الكمية مجزأة فى صورة جرعات إذا تطلب الأمر ذلك. وبشكل عام سوف يتم عندما يتم إعطاؤها عن غير طريق القناة الهضمية. وبالتالي» على سبيل Ji إعطاء جرعات ٠ المثال؛ بالنسبة للإعطاء بالحقن فى الوريد؛ سوف يتم عام استخدام جرعة فى الحدود؛ على سبيل ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن جسم Yo ملي جرام لكل كيلو جرام إلى vivo من (Jal المريض. وبالمثل؛ عند الإعطاء عن طريق الاستشاق؛ سوف يتم استخدام جرعة فى الحدودء؛ ملي جرام لكل كيلو جرام من وزن Yo ملي جرام لكل كيلو جرام vivo على سبيل المثال؛ من جسم المريض. ٠ من الممكن أن يتم استخدام العلاج الذي تم تحديده فى هذه الوثيقة من قبل كعلاج يستخدم بمفرده بالإضافة إلى المركب الخاص بالاختراع الحالى جراحة أو علاج إشعاعي gate أو يمكن أن أو علاج كيماوي تقليدي. ومن الممكن أن يحتوى ذلك العلاج الكيماوي على واحدة أو أكثر من الفئات التالية والتي تعتبر عوامل مضادة للسرطان:- antineoplastic drugs مضادة لنمو الأورام / antiproliferative عقاقير مضادة للتكاثر )١( ١٠ (على alkyl وتوليفات من ذلك؛ كما هو مستخدم فى دراسة الأورام»؛ مثل عوامل إدخال مجموعة cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, المثال Ju uw وعقاقير مضادة لنواتج التمثيل الغذائى (chlorambucil, busulphan and nitrosoureas ؛ على سبيل pyrimidines على سبيل المثال مثبطات 2001018188 مثل مركبات antimetabolites المثال: ٠٠
AY
5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and hydroxyurea; antitumour antibiotics : Jie anthracyclines على سبيل المثال مركبات adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, « dactinomycin and mithramycin ٠ vinca (على سبيل المقال مركبات antimitotic agents و عوامل مضادة للانقسام الفتيلي : Jie alkaloids vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere epipodophyllotoxins (على سبيل المثال مركبات topoisomerase inhibitors ومثبطات إنزيم 6و (etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin مثل ٠ antioestrogens مضدات الاستروجين Jue ؛ cytostatic agents عوامل الركود الخلوي (Y) «tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene (على سبيل المثال ومضادات منشط الذكورة (على سبيل المثال: ومضادات 111811 أو مواد «(bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate aromatase (على سبيل المثال ميجسترول أسيتات)؛ و مثبطات إنزيم أروماتيز LHRH مساعدة ١ ومثبطات (anastrozole, letrozole, vorazole and exemestane سبيل المثال le) inhibitors و « So-reductase such as finasteride
YYY¢
AY
سبيل المثال مثبطات إنزيم le) cancer cell عوامل مثبطة لهجوم الخلايا السرطانية (9 مثل 181 ومثبطات وظيفة مستقبل منشط مولد بلازمين إنزيم metalloproteinase و ¢( urokinase )£( مثبطات وظيفة عامل نمو؛ على سبيل المثال مثبطات تحتوي على أجسام مضادة لعامل © نموء وأجسام مضادة لمستقبل عامل نمو (على سبيل المثال الجسم المضاد trastuzumab المضاد ل [Herceptin™] erbb2 والجسم المضاد cetuximab المضاد 1 ([C225] errb ومثبطات farnesyl transferase a ومثبطات إنزيم tyrosine kinase ومثبطات إنزيم serine- threonine kinase ؛ على سبيل المثال مثبطات عائلة عامل نمو خاص بالبشرة Ae) سبيل المثال مثبطات إنزيم tyrosine kinase الخاصة بعائلة EGFR مثل المركب : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine ٠١ (gefitinib, AZD1839), N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)), على سبيل المثال؛ مثبطات عائلة عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية وعلى سيبيل المثقال ١ مثبطات عائلة عامل نمو WA كبدية؛ و )0( عوامل مضادة لتكوين الأوعية Jue تلك العوامل التى تثبط تأثيرات عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية Je) سبيل المثال الجسم المضاد [Avastin™] bevacizumab المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية dle ol ومركبات مثل تلك التى تم الكشف عنها فى طلبات براءات الاختراع الدولية رقم 57/778495 ورقم 97/950075 ورقم 47/774867 ورقم 4/17784)
AL
والمركبات التى تعمل عن طريق آليات أخري (على سبيل J لينوميد ومثبطات وظيفة إنتجرين (avp3 و )1( عوامل تحطيم الأوعية مثل Combretastatin 4ه والمركبات التى تم الكشف Le فى طلبات براءات الاختراع الدولية رقم 94/071715 ورقم 00/406794 ورقم 1664 م ورقم ١٠/4774 ورقم 7/4474 ورقم ]او 71( عقاقير مضادة للحس «International على سبيل المثال تلك العقاقير التى توجه للاهداف المدرجة عاليه؛ Jie 18152503؛ و مضاد حس ضد الطفح؛ و (A) طرق العلاج الجيني gene تتضمن على سبيل المثال طرق استبدال جينات شاردة aberrant genes مثل طرق p53 شاردة aberrant أو 1 BRCA شاردة aberrant أو 2 BRCA أو ٠ 602501 (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجة عن طريق (gene مثل تلك التى تستخدم إنزيم bacterial إنزيم نيترو ريدكتيز البكتيري thymidine kinase أو إنزيم » cytosine deaminase وطرق زيادة قوة احتمال المرضي بالنسبة للعلاج الكيماوي أو العلاج nitroreductase enzyme الإشعاعي مثل العلاج الجيني المقاوم متعدد العقاقير؛ و ) 4) طرق العلاج المناعي؛ تحتوى على سبيل المثال؛ على طرق خارج الكائن الحي وداخل vo الكائن الحي لزيادة توليد المناعة فى خلايا الورم فى شخص مريض؛ء مثل انتقال العدوى عن طريق interleukin Jia cytokines ¢ أو عامل حث مزرعة خلايا ملتهمة كبيرة للخلايا dual) وطرق لتقليل عدم التجاوب المناعي (TORY وطرق تستخدم فيها خلايا مناعية مصابة مثل الخلايا المتشبعة التى قد تم نقل العدوى إليها عن طريق cytokines ؛ وطرق يستخدم Le سلالات خلايا ورم تم نقل العدوي إليها بواسطة cytokines وطرق يتم فيها استخدام أجسام
Ao
مضادة ضد تماثل العوامل الوراثية. بالإضافة إلى ما سبق؛ من الممكن أن يتم استخدام مركب
طبقاً للاختراع الحالى فى توليفة مع مثبطات دورة خلية. وبشكل محدد مع Slade دورة خلية
تقوم بتثبيط bubl أو bubR1 أو 0016. من الممكن تحقيق هذه المعالجة المشتركة عن طريق
إعطاء جرعات فى نفس الوقت أو بشكل متتالي أو جرعات منفصلة من المكونات الفردية ٠ للعلاج. وتقوم تلك المنتجات المشتركة باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع الحالي داخل حدود
الجرعة التى تم وصفها فى هذه الوثيقة من قبل ويكون المكون الفعال active ingredient الآخر
المقبول صيدلانياً داخل حدود الجرعة العيارية المصدق بها.
وبالإضافة إلى استخدامها فى الطب ras يتم Lad استخدام المركبات التى لها الصيغة )1(
وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانياً كأدوات صيدلانية مفيدة فى تطوير أنظمة الاختيار فى الكائن ٠ الحي وفى المعمل وجعلها أكثر desde تلك الأنظمة الخاصة بتقييم cil adie JT نشاط دورة
الخلية فى حيوانات تجارب مثل القطط والكلاب والأرانب والقرود والفثران والجرذان؛ كجزء من
البحث عن عوامل علاجية جديدة.
فى العمليات والطرق والاستخدام وخواص تصنيع الأدوية بالنسبة للتركيبة الصيدلانية الأخري
الموضحة من قبل؛ يتم أيضاً توفير نماذج بديلة ومفضلة للمركبات الخاصة بالاختراع الحالي \o والتي تم وصفها فى هذه الوثيقة.
وتقوم المركبات الخاصة بالاختراع الحالى بتثبيط إنزيم سيرين — ثريونين kinases بالنسبة
لإنزيم Aurora كينيز» وبشكل محدد الطلائع الجينية Aurora) B (A هدرو أن Aurora -
8) وبالتالى يقوم بتثبيط دورة الخلية وتكاثر الخلية. ومن الممكن أن يتم تقييم تلك الخواص على
سبيل المثال؛ باستخدام إجراء واحد أو أكثر من الإجراءات التى يتم وصفها فيما يلي.
AT
أ- اختبار تثبيط إنزيم Aurora-A kinases فى المعمل:- يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط نشاط إنزيم serine-threonine kinase . من الممكن الحصول على الحمض النووي DNA الذي يشفر Aurora-A عن طريق التخليق الجيني الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الوراثية للحممض النووي 0118 فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على polypeptide مع نشاط إنزيم serine-threonine kinase . فى Aurora - A Ala ؛ تم فصل متوالية التشفير عن DNA عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم (PCR) polymerase وتم استنساخها إلى مواضع إنزيم HI adel endonuclease و 110:1 الخاصة بناقل الصفات الوراثية لفيروس عصوي عبارة عن pFast Bac HTC (تفتيات -(Gibeo BRI Life ويحتوي مبطن 5'PCR على متوالية تمييز ٠ بالنسبة لإنزيم aid! endonuclease 5 111 580 إلى متوالية تشفير Aurora - A . ويسمح ذلك بإدخال جين Aurora-A فى الإطار مع الوحدات البناثية histidine - 7١ ومنطقة مباعدة وموضع انشطار إنزيم 211:77 بروتيز تم تشفيره عن طريق الصفات الوراثية .pFast Bac HTc قامت بطانة PCR 37 باستبدال رامزة (الوحدة الأساسية للرمز الوراثي) الإيقاف Aurora-A مع متوالية تشفير إضافية تتبع رامزة الإيقاف ومتوالية تمييز بالنسبة لإنزيم Not 1 yall endonuclease --: ثم عمل متوالية التشفير الإضافية التالية بعد ١ (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3)) استخدام تلك المتوالية Sie يتم بشكل polypeptide Y PY DV PD YAS بالنسبة لمتوالية ؛ كمتوالية قمم لاصقة أخيرة والتي يمكن تحديدها influenza المشتقة من بروتين تراص الدم فى باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة خاصة. وبالتالي تم تشفير ناقل الصفات الوراثية الناتج عن
AY
عودة الإتحاد الجيني pFast Bac لبروتين Aurora-A معرف بقمة لاصقة خاصة بتراص الدم عند الطرف © ومعرف ب 1= histidine عند الطرف N من الممكن أن تجد تفاصيل وطرق خاصة بتجميع جزيئات الحمض التووى DNA نتاج عودة الإتحاد الجيني فى النصمسوص المرجعية؛ على سبيل المثال:- San brook et al. 1989, Molecular Cloning - A - Laboratory Manual , 2" Edidion , Cold ° Spring Harbor Laboratory Press and Ausubel et al., 1999, Current. Protocols in Molecular Biology, John Wily and Sons Ins. يمكن إجراء عملية إنتاج فيروس نتاج عودة الإتحاد الجيني بإتباع بروتوكول القائمين بالصناعة من BRL 61500. وبشكل مختصر؛ تم تحويل Jil الصفات الوراثية 1 pFast Bac- يحمل جين Aurora-A ٠ إلى E.Coli DHIOBAC Wa تحتوى على مجموعة عوامل وراثية لفيروس عضوى (باكميد الحمض النووى 0118)؛وعن طريق Alla تبادل مواضع فى الخلاياء تم بشكل مباشر نقل منطقة ناقل صفات وراثية pFast Bac يحتوى على جين مقاوم ل gentamycin وجين Aurora-A يحتوي على محفز polyhedrin لفيروس عضوي؛ إلى claw DNA عن طريق اختبار gentamycin » و X-gal tetracycline kanamycin ؛ ويجب أن تحتوى المستعمرات ١ البيضاء الناتجة على DNA بسميد نتاج عودة الاتحاد الجيني مشفر لم - Aurora . وتم استخلاص Bacmid DNA من مزرعة على نطاق ضيق لمجموعة مختلفة من المستعمرات البيضاء BH 10 Bac والتي يتم نقلها إلى خلايا 5121 sD Spodoptera frugiperda فى buy (Gibeo BRL) TC 100 يحتوي على Ne مصل باستخدام عامل كيميائي لنقل العدوي إلى الخلايا (Gibco BRL) بإتباع تعليمات القائمين التصنيع. وتم حصاد الجسيمات dag yall عن طريق تجميع وسط مزرعة الخلايا بعد مرور VY ساعة من الإصابة بالعدوى. وتم استخدام ٠.5
YYYe
AN
SF 21 ملي لتر من خلايا ٠٠١ العدوى إلى مزرعة معلقة تبلغ J ملي لتر من الوسط فى خلية لكل ملي لتر. وتم حصاد وسط مزرعة الخلايا بعد مرور 48 ساعة "٠١ 7١ تحتوي على من الإصابة بالعدوى وتمت معايرة الفيروس باستخدام إجراء اختبار لويحة قياسية. وتم استخدام ثلاثة aly (MOI) فى عدد من الإصابات "High 5" 889 WA كتل فيروسية لنقل الإصابة إلى نتاج Aurora-A إلى أن يتم الوصول إلى تعبير خاص عن الصفات الوراثية بالنسبة لبروتين ٠ عودة الإتحدا الجينيى. بالنسبة للتعبير عن الصفات الوراثية على نطاق كبير بالنسبة لنشاط إنزيم Aurora-A كينيز» تم ترك خلايا حشرة 21 SF لتنمو عند درجة حرارة تبلغ 74م فى وسط 100 TC مزود TY os من مصل عجل جنيني LX 5 ( Viralex) من F68 Pluronic (Sigma) على تجهيزة إسطوائنة ٠ ويتون الدوراة عند ؟ لفة فى الدقيقة. Lexie وصلت كثافة الخلايا .1 ١. خلية فى كل ملي لتر تم نقل الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد الجيني ل Aurora-A ذى لويحة نقية عند عدد من الإصابات ٠ aly وتم حصاده بعد مرور EA ساعة بعد ذلك. تم إجراء كل خطوات التنقية التالية عند درجة حرارة تبلغ ام . تمت تدفئة (IS خلايا الحشرة المجمدة والتي تحتوى على عدد إجمالى من ”٠١ XY aly WAY خلية وتم تخفيفها باستخدام مادة تحلل منظمة ١ للأس الهيدروجيني YO) pH ملي مولر ؛ HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic acid]) عند أس هيدروجيني pH يبلغ Vet عند درجة حرارة تبلغ 4 م و١٠٠ ميكرو مولر 1601و YO ملي مولر ١ sNaF ملي مولر ١ 5NasVOs ملي مولز phenylmethylsulphonyl ) PMSF Ys (fluoride ملي Ase من 2-mercaptocthanol و ١ ملي مولر 101082016 و ١ ميكرو جرام ٠ الكل ملي لتر ١ aprotinin ميكروجرام لكل ملي لتر pepstatin و١ ميكرو جرام لكل ملي لتر
AQ
خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز *٠١ *» 3 ملي لتر لكل ١ باستخدام ) leupeptin ألف ج (حيث ج 4١ ذلك تم إخضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند 2x9 9 cdounce تجانس دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على TO تمثل عجلة الجاذبية الأرضية) لمدة nitrilo-tri-) NINTA ميكرولتر ٠٠0 كروماتوجراف عمود بقطر يبلغ © ملي متر يحتوي على والذي تمت معادلته فى مادة محللة منظمة (Qiagen, Product no 30250) agarose ( acetic acid ٠ وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق . pH للأس الهيدروجيني ملي لتر من المادة VY البنفسجية بالنسبة لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام ملي لقر من مادة ١ وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام pH المحللة المنظمة للأس الهيدروجيني iy pH عند أس هيدروجيني HEPES ملي مولر )*( pH غسيل منظمة للأس الهيدروجيني ملي ١ و imidazole ملي مولر ٠١ KCI ملي مولر ٠٠١ و st عند درجة حرارة تبلغ VE ٠ المتجمد من العمود باستخدام Aurora - A وتم شطف بروتين .(2-mercaptoethanol مولر من pH هيدروجيني of عند HEPES ملي مولر Yo) pH مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيني و imidazole ملي مولر 5٠٠ عند درجة حرارة تبلغ ءام و١٠٠ ميكرومولر .66 و Vet يبلغ وتم تجميع جزء من سائل التصفية التتابعية )0.¥ ملي . (2-mercaptoethanol ملي مولر من ¥ جزء سائل التصفية dialysis مناظر للقمة فى امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت (8 ١ منظمة dialysis الفعال؛ بشكل شديد باستخدام مادة Aurora-A التتابعية الذي يحتوى على إنزيم وعند Vet يبلغ pH عند أس هيدروجيني HEPES ملي مولر YO) pH للأس الهيدروجيني
Nonidet 77571601 ملي مولر ٠٠١ (حجم/ حجم) و glycerol leo درجة حرارة تبلغ § : و 0 حجم | حجم) و ١ ملي مولر dithiothreitol ). 171.1
وتمت معايرة كل دفعة جديدة من إنزيم Aurora-A فى الاختبار عن طريق التخفيف باستخدام مخفف إنزيمات YO) ملي مولر من 105-1101 عند أس هيدروجيني pH يبلغ Vt و ١١8 ملي مولر KCl و ١7 ملي مولر (DTT بالنسبة لدفعة نمطية؛ يتم تخفيف الإنزيم المتكتل بنسبة ١ إلى 177 مع مخفف إنزيمات وتم استخدام ٠١ ميكرولتر من الإنزيم المخفف فى كل عين أثتاء م الاختبار. وتم تخفيف مركبات الاختبار ٠ vie) ملي مولر فى (DMSO) dimethylsulphoxide باستخدام ماء؛ وتم نقل ٠١ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون فى أطباق الاختبار. واحتوت عيون المقارنة "الكلية" و "الخالية" على 77.6 DMSO بدلاً من المركب. وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون؛ بصرف النظر عن العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون ISN وتمت إضافة عشرين ve ميكرولتر من خليط التفاعل YO) ميكرومولر من Tris-HCl و 4 .8لا ملي مولر 160و ٠.١ ملي مولر من 1107 و ١076 ملي مولرمن dithiothreitol 1.75 ملي مولر من sMnCh
ملي مولر من ATP و V.0 ميكرومولر من ركيزة ببتيدية peptide substrate كالتالي: .[biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) تحتوى على ١7 ميكروكورى [87P] (النشاط النوعي أكبر من أو يساوى + 0 55S لكل ٠ ملي مول من (Amersham Pharmacia تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار لبدء التفاعل. وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة Te دقيقة. ولإيقاف التفاعل تمت إضافة ٠٠١ ميكرولتر 77٠0 حجم/ حجم من orthophosphoric acid إلى جميع العيون. وتم احتجاز الركيزة الببتيدية peptide substrate على nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) باستخدام وسيلة حصد أطباق من 47 عين (Tom Tek) ومن ثم تم اختبار تضمين PP باستخدام a) عداد أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية' (لا يوجد إنزيم) واكلية' (لا يوجد مركب) لتحديد تثبيط فى نشاط الإنزيم. 75 ٠ مجال التخفيف بالنسبة لمركب الاختبار والذي يعطي ٠.3 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تراكيزات 75 ٠ تعطي مركبات الاختراع LEANN وفى هذا 750 )١( نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى الجدول رقم ٠٠٠١ نانو مولر إلى نانو مولر. ٠.5 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تركيز يبلغ ٠ فى المعمل:- Aurora-B kinases (ب) اختبار تثبيط إنزيم من . serine-threonine kinase نشاط إنزيم ads يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على عن طريق التخليق الجيني Aurora-A الذي يشفر DNA الحصول على الحمض النووي (Sad الكلى أو عن طريق الاستنساخ. ومن الممكن أن يتم بعد التعبير عن الصفات الوراثية للحممض مع نشاط polypeptide فى نظام تعبير عن الصفات الوراثية مناسب للحصول على DNA النووي ٠
DNA ؛ تم فصل متوالية التشفير عن Aurora - A فى حالة . serine-threonine kinase إنزيم بطريقة pFastBac وتم استنساخها إلى نظام (PCR) polymerase عن طريق تفاعل سلسلة إنزيم (أى تعبير مباشر عن الصفات الوراثية Aurora-A مشابهة لما تم وصفه من قبل بالنسبة ل -(6-histidine معروف ب Aurora-B لبروتين تم nS AuroraB عن الصفات الوراثية على نطاق واسع بالنسبة لنشاط إنزيم pill بالنسبة vo 17٠١ب مزود TC 100 م فى وسط YA لتنمو عند درجة حرارة تبلغ SF 21 ترك خلايا حشرة على تجهيزة أسطوانة ويتون F68 Pluronic (Sigma) و77 من ( Viralex) جنيني Jae من مصل خلية فى كل ملي لتر رتم TY ex ١7 فى الدقيقة. عندما وصلت كثافة الخلايا Ad الدوراة عند ؟ ذى لويحة نقية عند Aurora-A الإصابة إليها باستخدام فيروس نتاج عودة الاتحاد الجيني ل Jas ay
عدد من الإصابات يبلغ JO) حصاده بعد مرور $A ساعة بعد ذلك. تم إجراء كل خطوات التنقية التالية عند درجة حرارة تبلغ ؛ م . تمت تدفئة كتل خلايا الحشرة المجمدة والتي تحتوى على عدد إجمالي من الخلايا يبلغ *٠١ XY خلية وتم تخفيفها باستخدام مادة تحلل منظمة للأس
الهيدروجيني pH )04 ملي مولر HEPES (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulphonic acid]) ° عند أس هيدروجيني V.0 gly pH عند درجة حرارة تبلغ ؛ام و ١ ملي مولر NasVOy و ١ ملي مولر PMSF phenylmethylsulphonyl fluoride) ( و١ ملي مولر من dithiothreitol و ١ ميكرو جرام لكل ملي aprotinin A و ١ ميكروجرام لكل ملي لتر pepstatin و١ ميكرو جرام لكل ملي لتر (leupeptin باستخدام ١ ملي لتر لكل "٠١ XY خلية. وتم إجراء عملية التحليل باستخدام جهاز ٠ تجانس موجات صوتية؛ وبعد ذلك تم إخضاع ناتج التحلل لقوة طرد مركزي عند ١؛ ألف ج (حيث ج تمثل عجلة الجاذبية الأرضية) لمدة 0 دقيقة. وتم ضخ المادة الطافية المشحونة على كروماتوجراف عمود بقطر يبلغ © ملي متر يحتوي على ١ ملي لتر Fast Flow CM sepharose (Amersham Parmacia Biotech) والذي تمت معادلته فى مادة محللة منظمة للأس الهيدروجيني pH . وتم الوصول إلى مستوى خط الأساس الخاص بامتصاص الأشعة فوق البنفسجية بالنسبة ١ لسائل التصفية التتابعية بعد غسيل العمود باستخدام ١١ ملي لتر من المادة المحللة المنظمة للأس الهيدروجيني pH وبعد ذلك تم الغسيل باستخدام ١ ملي لتر من مادة غسيل منظمة للأس الهيدروجيني ©١( pH ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ Vif عند درجة حرارة تبلغ ام و ١ ملي مولر dithiothreitol ). وتم شطف بروتين 8 - Aurora المتجمد من العمود باستخدام مادة شطف منظمة للأس الهيدروجيني pH )04 ملي مولر HEPES عند od Yo هيدروجيني pH يبلغ 7.4 عند درجة حرارة تبلغ spf 7< مولر 1801 و ١ ملي مولر
داى ثيوتريتول؛ تم إجراء الشطف باستخدام من صفر 7 مادة شطف منظمة SU الهيدروجيني pH إلى 7٠٠١ مادة منظمة ood الهيدروجيني PH لمدة 10 دقيقة عند معدل تدفق يبلغ © ملي لتر كل دقيقة. وتم تجميع جزء من سائل التصفية التتابعية ١( ملي (i) مناظر للقمة فى امتصاص الأشعة فوق البنفسجية. وتمت dialysis جزء سائل التصفية التتابعية ٠ بشكل شديد © مقابل مادة dialysis منظمة للأس الهميدروجيني YO) pH ملي مولر HEPES عند أس هيدروجيني pH يبلغ Vet وعند درجة حرارة تبلغ ؛ مم و 748 glycerol (حجم/ حجم) و ٠٠١ ملي مولر (Sigma Aldrich) IGEPAL CA 0 Leo KCI (حجم / حجم) و ١ ملي مولر dithiothreitol ). وتم ani الأجزاء 40 على شاط Aurora-B kinase a3 . وتمت معايرة كل دفعة جديدة من إنزيم Aurora-A فى الاختبار عن طريق التخفيف باستخدام ٠ مخفف إنزيمات YO) ملي مولر من Tris-HCL عند أس هيدروجيني pH يبلغ V.0 و ١7.8 ملي مولر KCI و ١.56 ملي مولر (DTT بالنسبة لدفعة نمطية؛ يتم تخفيف الإنزيم JS بنسبة ١ إلى 6؛ مع مخفف إنزيمات وتم استخدام ٠١0 ميكرولتر من الإنزيم المخفف فى كل عين dL الاختبار. وتم تخفيف مركبات الاختبار (عند ٠١ ملي مولر فى (DMSO) dimethylsulphoxide باستخدام ماء؛ وتم نقل ٠١ ميكرولتر من المركب المخفف إلى عيون فى أطباق الاختبار. vo واحتوت عيون المقارنة "Gl و "الخالية" على 77.8 Yay DMSO من المركب. وثمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف جديد إلى كل العيون» بصرف النظر عن العيون "الخالية". وتمت إضافة عشرين ميكرولتر من إنزيم مخفف إلى العيون "الخالية". وتمت إضافة عشضرين ميكرولتر من خليط التفاعل YO) ميكرومولر من 1119-1101 و 8.4 ملي مولر !)»1و Y.0 ملي مولر من NaF و ١.7 ملي مولرمن dithiothreitol و 1.79 ملي مولر من MnCl, و ٠ 0./؟ ملي مولر من ATP و YO ميكرومولر من ركيزة ببتيدية peptide substrate كالتالي:
q¢ .[biotin - LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGJ) لكل se SY0 ue ميكروكورى [8*0] (النشاط النوعي أكبر من أو يساوى ١.7 تحتوى على تم بعد ذلك إضافتها إلى جميع عيون الاختبار لبدء (Amersham 218018612 ملي مول من دقيقة. ولإيقاف التفاعل تمت 6١0 التفاعل. وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة إلى جميع العيون. وتم orthophosphoric acid حجم من Joma 77١ ميكرولتر ٠٠١ إضافة © nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) على peptide substrate إحتجاز الركيزة الببتيدية باستخدام FP ومن ثم اختبار تضمين (Tom Tek) عين AT باستخدام وسيلة حصد أطباق من عداد أطباق بيتا. وتم استخدام قيم مقارنة "خالية" (لا يوجد إنزيم) وكلية (لا يوجد مركب) لتحديد مجال التخفيف بالنسبة لمركب الاختبار والذي يعطي ٠ 75 تثبيط الإنزيم.
CF تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تراكيزات 785 ٠ وفى هذا الاختبار؛ تعطي مركبات الاختراع ٠ 750 (1) نانو مولر وبشكل محدد أعطى المركب )0( فى الجدول رقم ٠٠٠١ نانو مولر إلى نانو موار. ٠١6 تثبيط فى نشاط الإنزيم عند تركيز يبلغ من الممكن استخدام هذا الاختبار وغيره لتحديد قدرة مركب اختبار على تثبيط نمو سلالات خلايا ١ فى الثدييات؛ على سبيل المثال؛ سلالة خلايا ورم فى إنسان:(76©0601727) 620 SW ويحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على تثبيط تضمين نظائر 5’-bromo-2’-deoxy-¢ thymidine uridine (BrdU) إلى حمض نووي DNA خلوي. تم بشكل نمطى بذر WIA سريعة الالتصاق بمعدل ٠١ 7 ١ خلية فى كل عين فى وسط 15 (GIBCOYL- بالإضافة إلى £6 مصل عجل جنيني و١7 بآ- ٠ ) glutamine ميكرو لتر فى كل عين) فى مزرعة أنسجة من 97 عين q0
يتم معالجتها فى أطباق مكونة من 47 عين (Costar) وتترك لتلصق طوال الليل. وفى اليوم التالى يتم حقن الخلايا بجرعة من مركب (مخفف من مخزون ٠١ ملي مولر فى DMSO باستخدام 1-15 (باستخدام fo مصل عجل جنيني و 71 1- glutamine ). تم تضمين عيون مقارنة غير معالجة وعيون تحتوى على مركب معروف بأنه نسبة تثبيط تبلغ 7٠٠١ لتضمين BIDU oo فى كل طبق. وبعد مرور EA ساعة فى وجود / عدم وجود مركب الاختبارء تم تحديد
قدرة الخلايا على تضمين BIDU فى خلال فترة الوسم التى تبلغ ساعتين باستخدام مجموعة:- Boehringer (Roche) Cell Proferation BrdU ELISA (Cat.
NO 1647 229) طبقاً لتوجيهمات القائمين بالصناعة. وبشكل مختصر؛ تمت إضافة 10 ميكرولتر من مادة وسم كاشفة (محففة بنسبة ٠٠١ :١ فى أوساط: 1-5 و 75 مصل Jac جنيني و glutamine -1 ZV ) إلى كل ٠ عين وتم إرجاع الطيف إلى وسيلة حضانة مرطبة )+ 75 (CO, عند درجة حرارة تبلغ 7م لمدة ساعتين. وبعد مرور ساعتين تمت إزالة مادة الوسم الكاشفة عن طريق ترويق مثبت مناديل ورقية على الأطباق. وتمت إضافة محلول Fix Denat )+0 ميكرولتر فى كل عين) وتمت حضانة الأطباق عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة مع الرج. وتمت إزالة محلول ال Fix Dent عن طريق ترويق وتثبيت مناديل ورقية على الطبق المعكوس. وتم بعد ذلك غسل الطبق Vo مرة واحدة باستخدام محلول ملحي فوسفاتي phosphate buffered saline منظم oo الهيدروجيني (PBS) pH وتمت إضافة ٠٠١ ميكرولتر فى كل عين من محلول مضاد حيوي ضد BrdU-POD (مخفف بنسبة ٠٠١ :١ فى محلول مضاد حيوي منظم للأس الهيدروجيني (pH وتمت بعد ذلك حضانة الطبق عند درجة حرارة الغرفة مع الرج لمدة 90 دقيقة. وتم نزع المضاد الحيوي المضاد ل BrdU POD الغير متحد عن طريق الترويق وغسيل الطبق ٠٠ أربع مرات باستخدام PBS قبل جفافها. وتمت إضافة محلول ركيزة ٠٠١( TMP ميكرولتر فى
كل عين) وتمت حضانتها لمدة عشر دقائق تقريباً عند درجة حرارة الغرفة مع الرج حتى يتم تغير اللون. وبعد ذلك تم تحديد الكثافة الضوئية للعيون عند طول موجي يبلغ 198 تانو متر باستخدام قارئ الأطباق Titertek Mutiscan وتم استخدام القيم من المركب المعالج وغير المعالج والمواد المتاحة المثبطة بنسبة 71٠٠١ وذلك لتحديد مجال التخفيف الخاص بمركب الاختبار ٠ والذي يعطى تثبيط بنسبة +70 لتضمين BrdU وتكون المركبات الخاصة بالاختراع فعالة عند ١." نانو مولر إلى ٠٠٠١ نانو مولر فى هذا الاختبار وبشكل محدد كان المركب © فى الجدول رقم )١( فعالاً عند VA انو مولر. (د) اختبار تحليل دورة الخلية فى المعمل : يحدد ذلك الاختبار قدرة مركب الاختبار على كبح تكاثر الخلايا فى أطوار محددة فى دورة ٠ الخلية. من الممكن استخدام سلالات مختلفة من الثدييات فى هذا الاختبار وتتم حضانة خلايا 0 على سبيل المثال فى هذا الاختبار. وتم بذر SW620 LDA بمعدل "٠١ XY خلية فى كل قارورة 125 (Coster) فى © ملي لتر من 1-15 (75 مصسل Jae جنيني و LAY (glutamine وتمت بعد ذلك حضانة القوارير طول الليل فى وسيلة حضانة مرطبة عند درجة حرارة تبلغ PV م باستخدام 785 .CO, وفى اليوم التالي؛ تمت إضافة © ميكرولتر من 1-15 vo )£0 مصل dae جنيني و 71 من .1- (glutamine تحمل التركيز المناسب من مركب الاختبار المذاب فى (DMSO إلى القارورة. ولم يتم أيضاً تضمين أى معالجة لمركب المقارنة )4.0 01450). وتمت بعد ذلك حضانة الخلايا لفترة محددة YE) ساعة) مع المركب. وبعد فترة تم شفط الأوساط من الخلايا وتم غسلها باستخدام © ملي لتر من PBSA معقم أعيدت تدفئتة (عند درجة حرارة op TV ومن ثم تم فصلها من القارورة عن طريق حضانة بسيطة باستخدام YS تربسين وتبع ذلك إعادة التعليق فى © ملي لتر من 71 Albumin مصل جنيني BSA, Sigma- av
Aldrich CO.) فى BSA ( معقم. وتم إخضاع العينات لقوة طاردة مركزية عند YY. لفة فى
الدقيقة لمدة عشر دقائق. وتم شفط المادة الطافية ليتبقى ٠٠١ ميكرولتر من محلول PBS/ BSA
وتمت إعادة تعليق الحبيبة فى المحلول 7٠069 ميكرو لتر المذكور بالمص ٠١ مرات لإيجاد معلق
خلايا فردي وتم بشكل بطئ إضافة ١ ملي لتر من ثلج - يارد 786 ethanol إلى كل معلق م خلايا وتم تخزين العينات عند درجة حرارة تبلغ - Yo طوال الليل أو حتى يتم الصبغ. وتم
تحبيب الخلايا بإخضاعها لقوة طرد مركزي وتم فصل ethanol بالشفط وتمت إعادة تعلييق
الحبيبات في ٠٠١ ميكرولتر من PBS تحتوى على ٠٠١ ميكروجرام لكل ملي لتر من
: ميكرو جرام لكل ملي لتر من ٠١ و (Singma Aldrich) RNA.
Propidium Iodide (Sigma Aldrich) .وتمت حضانة معلقات الخلايا عند درج حرارة تبلغ ٠ 7م لمدة Te دقيقة؛ وتمت إضافة ٠0١0 ميكرو لتر أخرى من PBS وتم تخزين العينات فى
الظلام عند درجة حرارة تبلغ ؛ م طوال الليل.
بعد ذلك تم حقن كل عينة عشر مرات باستخدام حقنة قياسها .١ ومن ثم تم نقل العينات إلى
أنابيب LPS وتم تحليل محتوي الحمض النووي 0118 فى كل خلية عن طريق تصنيف خلايا
منشطة (FACS) Fluorescence باستخدام عداد خلايا تدفق مسح (Becton Dickinson) FACS . ve وبشكل نمطي تم حساب ١8١ ألف Alla وتم تسجيلها باستخدام برنامج :
(Verity Software) Cell Quest 1 وتم حساب توزيع دورة الخلايا فى المجموعة باستخدام برنامج (Verity Software) Modfit تم التعبير عن ذلك بالنسبة المثوية للخلايا مع ) (GO/ Gl 7 و 2N-4N (طور (S ومع محتوى AN (G2/M) من الحمض النووى DNA Yyye
AA
CF وتعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالى فعالة فى هذا الاختبار فى مجال يتراوح من نانو متر. ٠٠٠٠١ نانو متر إلى سوف يتم الآن توضيح الاختراع الحالى عن طريق الأمثلة التالية غير الحصرية؛ والتى يمكن أن © يتم فيها استخدام تقنيات قياسية معروفة لدى الكيميائيين ذوي الخبرة فى المجال وتقنيات مشابهة ما لم يتم ذكر عكس cle لتلك التى تم وصفها فى تلك الأمثلة؛. حسبما تقتضي الحاجة؛ والتى ذلك:- تم إجراء عمليات التبخير عن طريق التبخير الدوّار فى وسط مفرغ وتمت إجراءات (0) عوامل التجفيف عن طريق الترشيح؛ Jie المزج بعد نزع المواد الصلبة المتبقية ٠ إلى 78 م ١8 تم تنفيذ العمليات عند درجة الحرارة المحيطة؛ نمطياً فى الحدود من (7) وفى الهواء ما لم يتم ذكر؛ أو ما لم يقم شخص ذو خبرة بإجراء العملية على خلاف ذلك؛ فى جو ؛ و argon مثل Jala غاز إجراء كروماتوجراف عمود (بطريقة الوميض) وكذلك كروماتوجراف سائل ذي & )©( و «(Art 9385) Merck silica k Kieselgel على (MPLC) ضغط متوسط ١ 3a) تم ذكر الحصيلة لأغراض التوضيح فقط حيث لا تمثل بالضرورة القيمة (£) المستهدفة؛ و تم بشكل عام تأكيد الهياكل البنائية للمنتجات النهائية التى لها الصيغة )1( عن طريق (0) وتقنيات الطيف الكتلي؛ وتم (NMR) تقنيات الرنين النووي (فى العادة بروتوني) المغناطيسي مضاف إليه dimethylsulphoxide قياس قيم الإزاحة الكيميائية بالرنين المغناطيسي البروتوني فى Y رف
دوتيريوم (DMSO de) (ما لم يتم ذكر غير ذلك) فى نطاق دلتا (مجال نازل بالجزء فى المليون من 55 methyl) سيلان) باستخدام إحدي الأجهزة التالى ذكرها:- ض *مقياس أطياف من نوع 2000 Varian Gemini يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ + MHz Yo ؛ و * *مقياس أطياف من نوع 300 Bruker DPX يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ MHz ٠٠١0 ؛ و 0 * مقياس أطياف من نوع 400 JEOL EX يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ 5086 1112 ؛ و * مقياس أطياف من نوع 500 Bruker Avance يعمل عند شدة مجال بتردد يبلغ 50٠0 MHz + و وتتضح القمم المتعددة كما يلى:- ّ : فردى؛ td زوجىء : 00 ثنائى زوجي؛ + : ثلاثى؛ و : رباعى؛ qu IK : خماسي؛ © : متعدد؛ bys : فردى واسع. )3( تم إجراء التخليق الآلي باستخدام روبوت Zymat XP مع إضافة سوائل عن طريق محطة Zymate Master Laboratory Station وتم التقليب عن طريق محطة 5000 Stem RS Reacto- Stion عند درجة حرارة تبلغ Yo 1 6و (V) ثم إجراء عمليات المزج والتنقية لمخاليط التفاعل من التخليق الآلى كما يلي:- تم إجراء ١٠ التبخيرات فى وسط مفرغ باستخدام 1114 cGenevac وتم إجراء التنقية باستخدام كروماتوجراف عمود عن طريق استعمال إما نظام Anachem Sympur MPLC على سليكا باستخدام أعمدة ذات قطر يبلغ YV ملي لتر تم ملؤها باستخدام ٠١( Merck silica ميكرومتر؛ و YO جرام)؛ وتم abs الهياكل البنائية للمنتجات النهائية عن طريق 10145 على نظام كتل دقيقة /2890 Waters 0 باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين (RT) مقاساً بالدقائق:- ٠ العمود : V.0 Waters Symmetry C18 ميكرو مترء 5.7 X 00 مليمتر المذيب أ : H,0 ض 7"
\ ae
CH;CN : المذيب ب
HCOOH 78 + methanol : © المذيب معدل التدفق : 8 ملي لتر فى الدقيقة مذيب ج 7٠٠٠ زمن التشغيل : © دقائق مع 0.£ دقيقة تدرج من صفر إلى نانو متر ٠١ عرض النطاق الترددى يبلغ «Sie نانو YO £ : طول الموجة oe الكاشف الكتلى : 0 كتل دقيقة حجم الحقن : 8 ملي لتر تم إجراء 1.0148 تحليلى للمركبات التى لم يتم تحضيرها عن طريق التخليق الآلي على نظام مقاساً (RT) باستخدام ما يلي حيث ترد كزمن احتجاز بين قوسين Waters Alliance HT بالدقائق:- ٠ سم © X ملي متر ١ Phenomenex Max -R العمود : 80ط المذيب أ : ماء : Acetonitrile : المذيب ب . formic acid 71 أو ماء/ formic acid 7) / methanol : © المذيب ملي لتر فى الدقيقة ٠١١ : معدل التدفق ١ ثابت 705 مذيب +B 7408 زمن التشغيل : © دقائق مع 0.£ دقيقة تدرج من صفر إلى ج نانو متر ٠١ الترددي يبلغ Gail عرض «ie نانو 704٠ : طول الموجة الكاشف الكتلى : 0 كتل دقيقة حجم الحقن : ملي لتر Yn
YYye
٠١١
LCMS على جهاز لقياس (HPLC) تم إجراء كروماتوجراف سائل عالي الأداء تحضيري (2) ٠ مقاس بالدقائق (RT) مع زمن احتجاز Waters تحضيري ملي متر) © ميكرومتر ٠٠١ 77١( B- basic Hypercil : العمود Ammonium carbonate 7١0٠ [ela : المذيب أ
Acetonitrile : هه المذيب ب معدل التدفق : ©؟ ملي لتر فى الدقيقة مذيب ب) 7٠٠٠ دقيقة تدرج من صفر إلى V.0 دقائق مع ٠١ : زمن التشغيل نانو متر ٠١ عرض المجال الترددي يبلغ «ie طول الموجة : 704 نانو كتل دقيقة ZMD : كاشف الكتلة مقاس بالدقائق؛ (RT) مع زمن احتجاز «Gilson تحضيرى من نوع HLPC *جهاز قياس ٠ ملي لتر 10 سمء؛ YY Phenomenex Luna2 018 : العمود ¢ trifluoroacetic acid ٠.7 + ela: المذيب أ ¢ trifluoroacetic acid 7 6.7 + acetonitrile : المذيب ب ملي لتر فى الدقيقة 7١ : معدل التدفق مذيب ب 7٠٠١ دقائق متنتوعة من © إلى ٠١ دقيقة مع تدرجات ٠١0 : زمن التشغيل ve
Se نانو ٠١ عرض المجال الترددي يبلغ «ie نانو Yo! : طول الموجة إلى ؛ ملي لتر. ٠١٠ حجم الحقن : من يتم بشكل وافي إدراج الخواص المميزة للمركبات الوسيطة وتم تقييم درجة النقاء عن مل_)٠١(
MS أو (IR) أو أشعة تحت حمراء HPLS أو (TLC) طريق تحليل كروماتوجراف طبقة رقيقة
NMR أو ٠ التالي: )١( وقد تم إدراج أمثلة محددة من المركبات التى لها الصيغة (1) فى الجدول رقم
YYY¢
٠١ )١( جدول رقم
N
HN" 2 H a : N 3 0 4 Ry
CH,O I XN
A
Rx NTS 0 IN \ 3-fluorophenyl
HO 0 "سس “م-10 0 3,5-difluorophenyl HOP Y P = 0 *
HO -( 2 3,5-difluoropheny]l 0م 1
HO" OH
YYY¢
ا 3,5-difluorophenyl 0.07.١ ¢ 3 HO OH 9 3-fluorophenyl Q, N Pon LJ HO OH difluorophenyl -2,3 N 1 )25 HO- P -0 OH : difluorophenyl -2,3 Qo v Ho Pl ONT ب on 3,5-difluorophenyl CoH A P: HO Ow ~~ 3,5-difluorophenyl OH q HO- P 0 3-fluorophenyl ٠١ N oP 0 OH 3-fluorophenyl HO 0 إرخص< ١١ oP OH 4 YYve
٠ 3-fluorophenyl 0 OH
VY ل ol) N 2,3- difluorophenyl 7 N
Ar, 00" J 0“ برح 3,5-difluorophenyl OH » م0 ب" N
HO o— = 2,3- difluorophenyl \ برا م J م0 N o/ — 2,3- difluorophenyl ىل N
HO Vo "© ' P-O أ Oo OH 2,3- difluorophenyl
VY oH م O=P N o— ( 0 ٍ / 3-fluorophenyl 90
VA Ho-P > NH
OH . 2,3- difluorophenyl oH = 14 O=P N
Hoo” ~~
YYY¢
١٠١ه 3-fluorophenyl
Y. N F oo ب ) O =P. : 0 00 2,3- difluorophenyl 1 oH
Oo=P N (_/ه 2,3- difluorophenyl
YY NC
QOH, بر 0-طم HO 2,3- difluorophenyl
YY 0> [
HO —
FP - 0 0 OH 3-fluorophenyl
Y¢ لير HO مر :
P-O
O OH
2,3- difluorophenyl 0. P-0 و HO 3-fluorophenyl YA N ->
HO, م =P. 0 OH
٠ )١( جدول رقم
HNN 0 - N
HN مدر “R2 0 جر ~o ~~ Ne °
LT
81 = 2,3- difluorophenyl 0 إل gy
H 0 ب Sa i" (¥) جدول رقم - إل HN Da H ae Nr N «
HN R2 0
LD
2
R17 "0 “N
VV
2,3- difluorophenyl 0
YA HO “PL o )
HO Ty 7 2,3- difluorophenyl
Y4 pon
O=P N 2,3- difluorophenyl y ٠ 0 Np XX _* لاون © N 0 2,3- difluorophenyl 8١ Hog 1
HO” AY 2,3- difluorophenyl vy 007-١١
P
HO OH ©, 2,3- difluorophenyl
YY N
ىل HO- P- 0
OH
2,3- difluorophenyl v N 0 ~~)
HO- P -0
OH
ض لال
٠١ 2,3- difluorophenyl - 3
Ho ~~
FP - 0 0 OH 2,3- difluorophenyl م GON,
HO" OH 3-fluorophenyl rv SON,
HO" OH 3-fluorophenyl
YA 0> [ مر و
P - 0 0 OH 3-fluorophenyl 0 9 0 ,
HO Ty 0 3-fluorophenyl $e HO 0X -* oF N
OH H
3-fluorophenyl 1 N 25)
HO- Pp -0
OH
3-fluorophenyl 3 ©007١
P
HO OH LO
3-fluorophenyl ¢v N © ~ )
HO- Pp -0
OH
YYY¢
٠١ 3-fluorophenyl
Ho. 0 x: Po 1
HO “~"N 160
N (£) جدول رقم يمي 3 H = N
H pa “R2 0
RN N
Ric ~~ or 0 N ° 2,3-difluorophenyl to N 25)
HO- P -0
OH
YYY¢
RK
2,3-difluorophenyl
HO. © £1 Po ]
HO -( 2 2,3-difluorophenyl 34 007١4
P
HO OH رز 2,3-difluorophenyl ¢A N م 0 بر 10- PB -0
OH
2,3-difluorophenyl £9 0 ب ْ' 10 OH )5( جدول رقم : N
HN 8 H
Js N
HN “Ro
F o 1 AN 1
R17 صو نصح NE < كي N 0 مر A 3-fluorophenyl
HO— Pp ~0
OH
Yyye
YA
)١( فى الجدول رقم )١( تحضير المركب -:١ مثال رقم 1 - {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl dihydrogen phosphate : تم تعليق المركب
Di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl phosphate ملي لتر) وتمت معالجته باستخدام Yo) dioxane ملي مول) فى ١07 ملي جرام؛ £01) ملي مول) عند 0٠8 «ils Sea YAO) dioxane عياري) فى £) hydrochloric acid محلول ساعة. وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وتم Yo درجة الحرارة المحيطة لمدة م Ov مفرغ عند درجة حرارة تبلغ buy وتم تجفيف الناتج فى dioxane غسلها باستخدام ٠ . )7494 (حصيلة 70 ملي جرام بنسبة تبلغ )١( فى الجدول رقم )١( للحصول على المركب 'H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.88 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.54 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 644.5 (M+H)". Vo : وثم الحصول على المركب
YYy¢
ا Di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl} methyl phosphate
الذى تم استخدامه كمادة بدء تفاعل كما هو واضح Lad يلي:- i ) تم إرجاع مخلوط المركب VoV) 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde جرام» 144 ملي © مول) 5 ٠١74 <a) ja ٠١١( sodium acetate مول) والمركب hydroxylamine hydrochloride )40 جرام؛ و ٠١74 مول) ٠٠٠١( acetic acids ملي لتر)؛ وذلك لمدة 7١ ساعة. وتم تبخير المذيب وتمت إضافة ثلج / ماء ٠٠٠١( ملي لتر) إلى المادة المتبقية مما أدى إلى تشكيل مادة صلبة لزجة. وتمت معادلة المخلوط باستخدام محلول Sle sodium hydroxide وبعد ذلك تم استخلاص الناتج باستخدام dichloromethane (مرتين بواقع 5٠٠0 ملي لتر فى كل مرة). تم ٠ غسل المحلول العضوي باستخدام ١ sodium hydroxide عياري ٠٠١( ملي لتر) ثم بمحلول ملحي ٠٠١( ملي (A وبعد ذلك تم تجفيفه فوق magnesium sulphate . وعن طريق تبخير المذيب وتفتيت الجزء المتبقى باستخدام hexane : ethyl acetate (بنسبة 1( وتجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ؛ نتج المركب 4-benzyloxy-3-methoxybenzonitrile (حصيلة ١١١ جرام بنسبة تبلغ (ZA كمادة صلبة بنية اللون: 2H), 3.80 (s, 3H) : vo ة) 5.18 H-NMR (DMSO dg) : 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), MS (-ve ESI) : 238 (M-H)". ب ) تمت إضافة VV) acetic acid ملي لتر) بشكل بطئ إلى nitric acid )£4 ملي لترء 40؛ ملي (Use عند درجة حرارة تبلغ © م. وتمت إضافة مسحوق من المركب 4-benzyloxy-3- £Y cal a) +) methoxybenzonitrile ملي مول) وتمت تدفئة المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ
١7
YY م لمدة ٠١ دقائق. تم إجراء تفاعل طارد للحرارة وتم ضبط درجة الحرارة لتكون أقل من © م باستخدام حمام ثلج. وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة تبلغ YY لمدة Ye ساعة ثم تم صبه فى ثلج / ماء ٠٠٠١( ملي لتر). وبعد التقليب لمدة ساعتين ثم تجميع المادة الصلبة الصفراء عن طريق الترشيح بالشفط» وثم غسل الناتج بالماء وتجفيفه للحصول عل المركب 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitrile ٠ (حصيلة ٠٠١١ جرام بنسبة 785) كمادة صلبة
صفر | ic ا NMR (DMSO dg) : 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, SH), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H): MS (-ve ESI) : 283 (M-H).
\ ج) تم بشكل سريع تقليب مخلوط من المركب : 4-benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitrile ( £7 جرام؛ ١١7 ملي مول) رو sodium bicarbonate )40 جرام؛ و ٠١٠١ مول) وماء VO) ملي لتر) 5 dichloromethane ).00 ملي لتر) ٠١8 ala Yo) tetrabutylammonium chloride s ملي مول)؛ وذلك عند درجة vo حرارة تبلغ ٠١ 1 وتمت معالجته باستخدام ¥V pl ya 11) sodium dithionite ملي مول) جزء جزء لمدة ساعتين. وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة أخرى ثم تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي باستخدام dichloromethane (مرتين بواقع ٠٠١ ملي لتر فى كل مرة) وتم غسل المحلول العضوى المتحد باستخدام ماء Yor) ملي لتر) وتم تجفيفه فوق magnesium sulphate . وتم تركيز المحلول إلى Yoo ملي لتر وتمت إضافة ؛ مولر من hydrochloric acid
١6
فى ٠ ( 1,4-dioxane ملي +e pl مول) ؛ ومن ثم تم تخفيفه باستخدام diethyl ether ٠٠١ ملي لتر) وتم تبريده على ثلج. وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ وتم غسلها باستخدام diethyl ether . وتم تقليب المادة الصلبة فى V+ ++) methanol ملي (A وتمت إضافة محلول Av +) sodium bicarbonate ملي لتر) لضبط الاس ٠ الهيدروجيني pH عند القيمة A وتم تقليب الناتج لمدة ساعة واحدة. وتم تجميع المادة الصلبة وتم غسلها بالماء ثم بال methanol وتم بعد ذلك تجفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب -2 amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitrile (حصيلة YE جرام بنسبة AY 0 كمادة صلبة
بنية فاتحة: "H-NMR (DMSO de) : 7.40 (m, SH), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65(s, 3H): 0-0 0: MS (+ve ESI) : 254 01/1411( د) تمت معالجة المركب ٠ ) 2-amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitrile جرام؛ و 84 ملي مول) فى Vv +) toluene ملي لتر) باستخدام المركب dimethylformamide ٠ ( dimethylacetal ملي لترء 9460 ملي مول) عند الإرجاع مع التقطير البطئ لمذيب ١ للمحافظة على درجة الحرارة الداخلية عند ٠٠١6 م. وبعد مرور ثلاث ساعات تم تبريد المحلول وتم ترشيحه لنزع كمية صغيرة من المادة الصلبة. وتم تبخير ناتج الترشيح فى وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام diethyl ether وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح فى وسط مفرغ وتم تجفيفها أيضا فى وسط مفرغ للحصول على المركب N'-(5-(benzyloxy)-2-
١٠١ جرام بنسبة ٠ (حصيلة cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide كمادة صلبة بنية. ( 84 11-111 (DMSO dg) : 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 310 (M+H)" 0
MS (-ve ESI) : 308 (M-H)". ه)تم إرجاع المركب : ض ١٠٠ ) N'-(5-(benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide دقيقة. وبعد ١ معاً لمدة (A ملي ٠٠١( trifluoroacetic acid ملي مول) YOU جرام؛ و عن طريق الترشيح الفراغي والتجفيف toluene التبخير وكذلك التبخير المشترك باستخدام ٠ : فى وسط مفرغ ثم الحصول على المركب ah aa) N'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-V,N-dimethylimidoformamide بني فاتح. trifluoroacetate جرام بنسبة £40( كملح VY "H-NMR (DMSO dg) : 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H) : yo
MS (+ve ESI) : 220 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 218 (M-H)".
ا ا
و) تم إرجاع المركب : N'-(2-cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide ) 48 جرام؛ 7 ملي مول) 494A) cesium carbonate s جرام؛ ٠٠١ ملي مول) والمركب 1-bromo-3- VY ( chloropropane ملي ٠١١ «A ملي مول) فى Yo) acetonitrile ملي (Jd لمدة ساعة واحدة. وتم استخلاص المادة المتبقية فى ماء ( ٠ ملي لتر) باستخدام dichloromethane (مرتين بواقع ١560 ملي لتر فى كل مرة) . تم Jue المحلول العضوي باستخدام محلول ملحي aor) لتر) وتم تجفيفه فوق magnesium sulphate . وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم سحق المادة المتبقية باستخدام diethyl ether . وتم تجميع المادة الصلبة عن طريق الترشيح
الفراغي وتم تجفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب : N'-(5-(3-chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamide ٠١ (حصيلة ١7.7 جرام بنسبة )£9( كمادة صلبة بيضاء. "H-NMR (DMSO dg) : 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H) : 3.70 MS (+ve ESI) : 296.4 (M+H)". ٠ ز) تم تفاع J المركب N'-(5-(3-chloropropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl}N,N- ٠ ) dimethylimidoformamide ملي جرام؛ VA + ملي مول) فى acetic acid (لا ٠ ملي (LA مع المركب methyl (S-amino-1H-pyrazol-3-yl)acetate (براءات الاختراع WO ٠١١( )95/33724 CAS 174891- 10- 2 ملي جرام؛ ١-74 ملي مول) عند الإرجاع لمدة ساعة واحدة. وتم تبريد المخلوط؛ وتم تبخير حمض الأسيتيك وتمت AEH المادة المتبقية عن طريق
VY
7 | dichloromethane وتم شطفها باستخدام » silica gel استخدام كروماتوجراف على : للحصول على المركب )٠١ :0( methanolic ammonia methyl (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1 H-pyrazol-3- yl)acetate ملي جرام بنسبة تبلغ 7719) كمادة صلبة ذات لون كريمى. 7٠9 (حصيلة 0 "H-NMR (DMSO dg, TFA): 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75-3.85 (m, s, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.90 (s, 3H) :
MS (+ve ESI) : 406.5 (M+H)". ye : ح) تم تفاعل المركب
Methyl! (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3- yl)acetate ملي +21) ele ملي لتر)/ VY) tetrahydrofuran ملي مول) فى ١7549 ملي جرام؛ ٠٠١( ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة ١499 ملي جرام؛ YY) sodium hydroxide مع (A Ve عياري إلى أن وصل الاس hydrochloric acid طوال الليل. وتم تحميض المخلوط باستخدام
غلا الهيدروجيني pH إلى $ وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح وثم Ll we بالماء وتجفيفها لتعطى حمض : (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1 H-pyrazol-3-yl)acetic acid (حصيلة VY ملي جرام بنسبة تبلغ 7975) كمادة صلبة ذات لون بيج. "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.33 ° (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 392.5, 394.5 (M+H)". (a ثم تفاعل حمض: (5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1 H-pyrazol-3 -yl)acetic acid V.AY) ٠ جرام؛ ٠١ ملي مول) فى VA) dimethylformamide ملي لتر) مع المركب -3 fluoroaniline (7.44 جرام؛ YY ملي (Use فى وجود المركب : ) 7 جرام؛ و YY ملي مول) والمركب ٠١ al a Y.YY) 2-hydroxypyridin-1-oxide ملى مول) و YY ala ٠ A) diisopropylethylamine ملى مول) عند درجة حرارة تبلغ ٠٠ م لمدة ٠١١ ساعة. وثم نزع المذيب بالتبخير فى وسط مفرغ؛ وثم سحق المادة المتبقية باستخدام ela ١ (مرتين) وتمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف على silica gel » وتم شطفها باستخدام methanol : dichloromethane )190 ؟ إلى (Vo tA للحصول على المركب : YYY¢
قا
2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3 -yl)-N-(3- fluorophenyl) acetamide
Alas) . 0 جرام بنسبة تبلغ £1 ( كمادة ila ذات لون بيج: "H-NMR (DMSO dg) : 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.78 ° 7.20 (s, 2H), 2.26 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 485.6 (M+H)". تمت إضافة المركب بيبريدين - ؛ — يل VY 0) methanol ملى جرام؛ ١ ملي (Use إلى محلول
من المركب : 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3- ٠١ fluorophenyl) acetamide YYY) ملي جرام؛ ١785 ملى مول) فى ١( dimethylacetamide ملي لتر) وتم تسخين التفاعل عند 0 م لمدة 9 ساعات. وتم تبريد التفاعل إلى درجة الحرارة المحيطة وتم نزع المواد المتطايرة فى وسط مفرغ. وبعد التنقية باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأداء ذى طور Ve عكسي تم الحصول على المركب :
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide
حصيلة Ar) ملى جرام بنسبة 5١7 7) كمادة صلبة ضاربة للصفرة:-
Yyvye
١١٠ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (mm, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.42 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 564.6 (M+H)". : تمت إذابة المركب (do
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ملى لتر) وتمت إضافة Y) dimethylformamide ملي مول) فى ١ ملى جرام؛ E00 ) £V4) di-tert-butyl-diethyl-phosphoramidite 5 مول) le »مارج ملى YY £ ) Tetrazole ميكرولتر؛ و ؟ملى مول) إلى مخلوط عند درجة الحرارة المحيطة وأستمر التقليب لمدة ثلاث ٠ م Vem وبعد ذلك تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة تبلغ argon ساعات في جو من ملي YA (لا monoperoxyphthalic acid magnesium salt وتمت ببطء إضافة محلول من ملح لتر) إلى مخلوط التفاعل. وتم بعد J) V.o dimethylformamide مول) فى do ١7 جرام؛ م؛ وبعد ذلك تمت إضافة Tem ذلك تقليب ذلك المخلوط لمدة 1.0 ساعة عند درجة حرارة تبلغ ملى لتر) وتم 7( ele ملى مول) فى محلول فى ٠١ جرام؛ V0) sodium metabisulphite 1o السماح لمخلوط التفاعل بالتدفئة بشكل بطئ إلى درجة الحرارة المحيطة وتم تبخيره وتمت تنقية dichloromethane وتم شطفها باستخدام ¢ silica gel المادة المتبقية باستخدام كروماتوجراف على : للحصول على المركب (AYA :٠٠١( عياري ¥ methanolic ammonia :
ا ٠١7 di(tert-butyl) {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-y1} methyl phosphate (حصيلة ٠ ملي جرام بنسبة (ZY ٠ كمادة صلبة ذات لون كريمى. 'H-NMR (DMSO dg) : 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), ° (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 1.41 3.72 (s, 18H), 1.25 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 756.6 (M+H)". مثال رقم iY تحضير المركب (7) فى الجدول رقم )١( 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino}-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate بإجراء تفاعل مشابه لما تم وصفة فى المثال رقم ) o ١ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب : di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate YY. ) Vo ملي جرام 77 ملي مول) ¢ ثم الحصول على المركب من الجدول رقم ) \ ( (حصيلة ٠ ملي جرام بنسبة (AT كمادة صلبة ضاربة للصفرة:
ا ١١ "H-NMR (DMSO dg, CD;COOD) : 8.92 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.88 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 636.4 (M+H)". ٠ تم الحصول على المركب : Di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate الذى ثم استخدامه كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي : i ثم تفاعل معلق من : 3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino} -1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid ٠ TY) جرام؛ ٠١ ملي مول) فى ٠١( dimethylformamide ملي لتر) مع المركب ؛ 0— داى fluoro أنيلين VEY) جرام ١١ ١ ملى (Use فى وجود المركب : amine methyl sla - © - و بروبيل) ethyl = - كربو داى إيميد hydrochloride 7.0٠( جرام)ء Veo ملى (Use والمركب ٠١٠١١( 2-hydroxypyridine-1-oxide جرام؛ ٠١ (Use le ١ عند درجة حرارة تبلغ ٠١ م لمدة ٠١75 ساعة. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ وتم تفتيت المادة المتبقية تحت الماء. وتمت إذابة العجينة الرطبة الناتجة من dag daa من dichloromethane : ماء ) (٠. =A ؛» وتم امتزازاها علي silica gel وتمت تنقيتها باستخدام
\YY كروماتوجراف على silica gel ؛ وتم شطفها باستخدام methanol : dichloromethane )40.0 إلى 88.16) للحصول على المركب : 2-(5~((7-(3-chloropropoxy)- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-y1)-N-(3,5- difluorophenyl) acetamide هت (حصيلة ٠.5 بنسبة £9 / ( كمادة صلبة ذات لون بيج. 1H), 7.36 (m, 2H), 7.20 ) 1H), 6.94 0 ة) 8.02 "H-NMR (DMSO dg) : 8.47 (s, 1H), 1H), 6.84 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 503.5, 505.5 (M+H)". ب ) بعد إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١ى)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب: 2-(5-((7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino)- 1H-pyrazol-3-yl)-N-(3,5- ٠١ difluorophenyl) acetamide ٠ ) ملي جرام YT ملي مول) ثم الحصول على المركب : N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ١ (حصيلة VY E ملى جرام بنسبة (AT كمادة صلبة ضاربة إلى اللون الأصفر:- YYye
VY ¢ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 1.27 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 556.5 (M+H)". : بعد إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المتال رقم ) ١اك)؛ ولكن مع بدع التفاعل بالمركب (z °
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide . ف ملي جرام » آلا ملي مول) ثم الحصول على المركب ) di(zert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate ٠١ كمادة صلبة ضاربة للصفرة: ( Te ملي جر ام بنسبة تبلغ YY. (حصيلة "H-NMR (DMSO dy) : 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (t, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (q, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.43 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 0.88 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 748.5 (M+H)". Vo (1) مثال رقم © :- تحضير المركب (©) فى الجدول رقم
YYY¢
\Yo 1 - {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) \ ( ولكن مع بدء التفاعل بالمركب : di(rert-butyl) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1/- ° pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate ١١٠ ) ملى جر ام YVY ملي مول) وتم الحصول على المركب )7( من الجدول رقم ) \ (
HAVE ملي جرام بنسبة تبلغ 9١ (حصيلة "H-NMR (DMSO dg, CD;COOD) : 8.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.89 (t, IH), ٠ 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". : ثم الحصول على المركب ١ di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate
YYyYe
YY
كما هو موضح فيما يلى:- Je ld المستخدم كمادة بدء أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم و وصفه فى المثال رقم (ب)؛ ولكن تم بدء التفاعل باستخدام : ملي مول وثم الحصول على المركب ١ ملي جرام؛ ٠١١ ) L-prolinol المركب N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (% ov ملى جرام بنسبة تبلغ AO (حصيلة 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.855 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.50- 3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 568.6 (M+H)". : ب ) تمت إذابة المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide (؛ ملى لتر). تمت إضافة dimethylacetamide ملى مول) فى ٠١٠4 ملى جرام؛ N00) ٠ di-tert-butyl- ca yall g مول) La 7.7 ملى جرام؛ ١1١( Tetrazole إلى المخلوط واستمر التقليب عند (Use ميكرولترء 7.7 ملى 1777( diethylphosphoramidite لمدة ثلاث ساعات. وبعد ذلك تم تخفيف المخلوط argon درجات الحرارة المحيطة فى جو من
\YV sodium ملى لتر) وتم غسله باستخدام محلول مشضبع من ©+) dichloromethane باستخدام وتم magnesium sulphate وتم استخلاص الطور العضوي وتم تجفيفه فوق . bicarbonate ملي لتر) عند درجة حرارة ١ A) tetrahydrofuran ترشيحه وتركيزه.تمت إذابة المنتج الخام فى ميكرولتر) إلى المحلولء والذى © ٠ 7٠١( hydrogen peroxide تبلغ صفرّم وتمت إضافة ia ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. وثم بعد ذلك تبريد المخلوط إللي Yo ثم تقليبه لمدة 0 ملى لتر) ©) ela جرام) فى V. +A) sodium metabisulphite حرارة تبلغ صفر م وتمت إضافة إلى درجة الحرارة Jas م وثم السماح بتدفئة الخليط حتى “Ya حرارة تبلغ day عند ملي لتر)؛ وتم غسله باستخدام 04) ethyl acetate المحيطة . وتم تخفيف المخلوط باستخدام تم استخلاص الطور العضوي وتم تجفيفه فوق . sodium bicarbonate محلول مشبع من وتم ترشيحه وتركيزه فى وسط مفرغ. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام magnesium sulphate ٠ : methanol : dichloromethane وتم شطفة باستخدام silica gel كروماتوجراف على صفر: 0(( للحصول على ide عياري بنسبة )0:90 :صفر إلى ¥ methanolic ammonia : المركب di(tert-butyl) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl Vo phosphate )71 ملي جرام بنسبة تبلغ ١ (حصيلة "H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.08 (m,
Yyye
لا 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". مثال رقم ) ¢ ( :- تحضير المركب ) ¢ ( فى الجدول رقم ) ١ ( Preparation of Compound 4 in Table 1 - {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5- ° - 4 difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7- yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب : di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl yo phosphate ) 5 أ ملى جرام 6 1 ¢ ٠ ملي مول) ¢ وتم الحصول على المركب ) ¢ ( فى الجدول رقم ) \ ( (حصيلة Y.o ملي جر ام بنسبة تبلغ /aY ( كمادة صلبة ضاربة للصفرة: "H-NMR (DMSO dg) : 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, Vo 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 648.4 (M+H)". YYye
٠5 : تم الحصول على المركب di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate كما هو موضح فيما يلي:- Jeli المستخدم كمادة بدء ولكن تم بدء التفاعل باستخدام (Vf) أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم : ملى مول) وتم الحصول على المركب ١ ملي جرام)؛ ٠١١ ) D-PROLINOL المركب N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 0 oy ملى جرام بنسبة تبلغ Ae (حصيلة ٠ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI) : 568.5 (M+H)". Vo ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم (”ب) ولكن ثم بدء التفاعل باستخدام : المركب YYye
٠١
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide . نانو مول) للحصول على المركب ١ ملي جرام 4 ير " «٠. ) di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl ° phosphate كمادة صلبة ضاربة للصفرة. ( / to ملي جر ام بنسبة تبلغ 1١ (حصيلة "H-NMR (DMSO de) : 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 ye (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". ( ١ ) مثال رقم )0 ( :- تحضير المركب )0 ( فى الجدول رقم \o 1 - {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl }methyl dihydrogen phosphate
YYy¢
٠7١ : تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب di(tert-butyl) {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate ( ١ ) ملي مول) ؛ وتم الحصول على المركب )°( فى الجدول رقم YA loa ملى YAY ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: (£4Y (حصيلة 775 ملي جرام بنسبة تبلغ ٠ "H-NMR (DMSO dg) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 630.6 (M+H)". | ٠١ : ثم الحصول على المركب di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ylamino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl phosphate = المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: ولكن ثم بدء التفاعل باستخدام ‘ (s \ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم (i \o : ملى مول) وتم الحصول على المركب +. Yo ملي جرام) ١7١ ) L-PROLINOL المركب
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
(حصيلة لم ملى جر ام بنسبة تبلغ نا /( كمادة صلبة ضاربة للصفرة: "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70- ° (m, 1H), 3.50-3.70 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 3.80 1H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70-7.85 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 549.6 (M+H)". ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) (cs ١ » ولكن ثم بدء التفاعل باستخدام ٠ المركب : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide Yvyo ) ملي جرام؛ 2 نانو مول)للحصول على المركب : di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate Vo (حصيلة Yoo ملي جر al بنسبة تبلغ 714 ( كمادة صلبة ضاربة للصفرة . YYye
"H-NMR (DMSO dg) : 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 742.7 (M+H)". ° ( ١ ) مثال رقم ) 7( :- تحضير المركب )0( فى الجدول رقم 1 - 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 6 ( ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-fert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- Ve yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate ( ١ ) ملي مول) ؛ وتم الحصول على المركب ) ( فى الجدول رقم EY ملى جرام؛ 17 ) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: ( ٠١ ملي جرام بنسبة تبلغ Yeu (لحصيلة "H-NMR (DMSO ds TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50 (m, \o 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)".
YYY¢
١١ : تم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate =: المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي : ثم تعليق ( i هت
5-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl]Jamino ( - 1 H-pyrazol-3-yl)acetic acid
(7.9 جرام؛ ٠١ ملى (Use فى Yo) pyridine ملي لتر) فى وجود المركب : difluoroaniline=Y,¥ )1.00 جرام؛ VY ملي (Use فى وسط من argon عند درجة حرارة تبلغ صفر م. وتم بشكل بطئ إضافة ٠١ alsa ٠.97( Phosphorus oxychloride ملي مول) ٠ فى Y) ethyl acetate ملي (A عند درجة حرارة تبلغ صفرم وتم السماح بتدفثة المخلوط الناتج إلى درجة حرارة تبلغ صف" م وثم السماح بتدفئة المخلوط الناتج إلى all ia ارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة. وتم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام Yor) ethyl acetate ملي لتر) *١( diethyl ether 5 ملي لتر) مما أدى إلى تكون راسب من مادة صلبة حمراء. وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح بالشفطء وثم تجفيف الناتج وأعيد تعليقه فى ماء ) ٠ ملى (Ae وتم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة تبلغ صفر م وتم ضبط الاس الهيدروجيني pH عند القيمة V عن طريق إضافة محلول ammonium hydroxide مائي ٠١# عياري. وبعد مرور ٠١ دقيقة من التقليب؛ تم استخلاص المادة الصلبة؛ وتم تجفيفها وترشيحها باستخدام كروماتوجراف على silica gel وتم شطفها باستخدام methanol : dichloromethane (بنسبة 40[ ©( وتمت
٠١ © زيادة القطبية باستخدام methanolic ammonia / dichloromethane (بنسبة 40: (Y للحصسول على المركب : 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yljamino }-1 H-pyrazol-5-y1)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide 5 كمادة صلبة ذات لون قرنفلي (حصيلة Y.o0 جرام بنسبة تبلغ .© 0 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15- 7.22 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 503.9 (M+H)". ملي مول)و WA ملي جرام؛ ٠٠١( 2-(propylamino)ethanol إضافة المركب asim 1. : ملي مول) إلى محلول من المركب YE ملي جرام؛ ©14( potassium iodide 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-ylJamino} -1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide ملي لتر) وتم تسخين التفاعل A) dimethylacetamide ملي مول) فى ١١ ملي جرام؛ Ac) م لمدة خمس ساعات. وثم تبخير المذيب فى وسط مفرغ؛ وثم تفتيت Ao عند درجة حرارة تبلغ yo وتم تبريد المادة الصلبة عن طريق الترشيح بالشفط. وبعد diethyl ether المادة المتبقية باستخدام dichloromethane والشطف باستخدام silica gel التتقية باستخدام كروماتوجراف على
١١ عياري) تم V) ammonia | methanol / dichloromethane إلى (V+ :40( بنسبة methanol : الحصول على المركب
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide (Ay (حصيلة 0“ ملي جرام بنسبة تبلغ 0 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18- 7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.30- 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". ميكرولترء £0 Y) Di-tert-butyl-diethylphosphoramidite إضافة المركب ¢ day ج تمت بشكل Ve 0 ملي مول) إلى محلول من المركب : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl) amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide )074 ملي جرام؛ ١ ملي مول) فى Y.0) dimethylformamide ملي لتر) فى وجود Tetrazole 7١٠ ) \o ملي جرام؛ Y ملي مول) عند درجة الحرارة المحيطة فى وسط من argon . وثم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة وتم تبريديه إلى درجة حرارة تبلغ a) om وتم بشكل بطئ إضافة ١7 4( hydrogen peroxide ميكرولتر من محلول .+ عياري؛ ٠١١ ملي مول) ٠ وتم تقليب المخلوط الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وبعد ذلك تمت ا
\ YY ملي مول) فى ماء (7 ملي لتر) عند Veal ملي 5٠ ) Sodium metabisulphite إضافة وثم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة نتصف ساعة. وتم a a درجة حرارة قبل أن يتم ترشيح )١ :A (بنسبة methanol / dichloromethane تركيز المخلوط» وتمت إضافة وعن طريق تركيز ناتج . methanol | dichloromethane المادة الصلبة وتم غسلها باستخدام والشطف باستخدام silica gel الترشيح فى وسط مفرغ وبعد ذلك التنقية كروماتوجرافياً على ° methanol | dichloromethane إلى ( ٠١ 6 (بنسبة methanol [dichloromethane : تم الحصول على المركب )١ :٠١ 14 عياري) (بنسبة V) ammonia di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino ethyl phosphate -: (% ¢y كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة 5 ملي جرام بنسبة تبلغ ٠١ 11-1117 (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.20-4.35 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 762.5 (M+H)". « dihydrochloride كملح dle من الممكن أن يتم أيضا تحضير المركب )1( الذى تم تخليقه ١ فى صورة قاعدة حرة طبقاً للطريقة الموضحة فيما يلى:-
كا د) تمت إذابة المركب : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} - 1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]}(propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate dihydrochloride 0 ) أ جرام ٠ ملي مول) فى Yeo ) methanol ملي (A وثمت إضافة أكسيد سيكلو هكسان (ل ١١٠ جرام؛ ١١٠ ملي مول) إلى المحلول . وتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £A ساعة؛ء حتى تم تكوين مادة مترسبة بيضاء. وتم تخفيف المخلوط باستخدام diethyl ٠ ) ether ملي لتر) وتم استخلاص المادة الصلبة عن طريق الترشيح؛ وتم غسلها باستخدام ether وتم تجفيفها فى وسط مفرغ للحصول على المركب : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate (حصيلة 7.65 جرام بنسبة تبلغ (LAA كمسحوق ذي لون أصفر فاتح: 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 9 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) : \o MS (+ve ESI) : 650 (M+H)". Found 7; N, 14.627; H, 5 47/.C,5H34F,N;0-P + 1.04 H,0 +0.03 Et,0 requires C, 50.37 : J; N, 14.487; H, 5.54/.C, 50.02 YY
١١ ( ١ ) تحضير المركب )7 فى الجدول رقم -: (v) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب » ( ١ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه في المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- ° yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate )١( فى الجدول رقم (V) ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب ١7 ملى جرام؛ £70) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 0 You (حصيلة ف ملي جر ام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.40 (m, ٠١ 2H), 3.12 (d, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.05 (d, 6H). : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- ١ ethylene oxide من (» Tem حرارة تبلغ dan إضافة محلول مبرد (عند ¢ ay ثمت بشكل i isobutylamine ملي لتر) إلى محلول من Y£) methanol ملي مول) فى ٠١١ جرام» 0.YA)
YYY¢
١٠ | ٠ v) جرام؛ 17٠١ ملي مول) فى ٠٠١( methanol ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ -6+ مم فى جو من gg. argon السماح للمخلوط بالتدفئة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١ ساعة وتم تركيز الناتج فى وسط مفرغ عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VE ساعة؛ وتم تركيز الناتج فى وسط مفرغ وتمت تنقية الزيت المتبقي عن طريق التقطير (نقطة الغليان تبلغ vo [a ٠١ © ملي متر (Hg للحصول على المركب ؟ - isobutylamine) و) ethanol (حصيلة ١١ جرام بنسبة تبلغ 7975) "H-NMR (DMSO dg) : 4.40 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.30 (d, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (d, 6H). ب ( تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 1( » ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ٠ المركب 2-(isobutylamino)ethanol (77 ملي جرام؛ Av ملي (Use والتسخين عند درجة حرارة تبلغ ٠ م لمدة Foo ساعة؛ وتم الحصول على المركب : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)aminoJpropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة ضاربة للصفرة (حصيلة ٠ ملي جرام بنسبة تبلغ 14 ( :4 م 721 {NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (5, 1H), (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". Yew
ا ج ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 1ج ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy } -6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide 0 ) 41.£ ملي جرام؛ مم ملي مول) وثم الحصول على المركب : di-tert-butyl ~~ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate (حصيلة £.V جرام بنسبة تبلغ (AVY 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, Ve 2H), 3.12 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.45 (s, 18H), 1.02 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 776.8 (M+H)". مثال رقم (A) 7" تحضير المركب (A) فى الجدول رقم ) ١ ( 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate Vo ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) \ ( ¢ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب :
VEY di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate ( ١ ) فى الجدول رقم (A) ملي مول) ؛ وتم الحصول على المركب EY ala oe YY °) ملي جر أم بنسبة تبلغ 7/1 ( كمادة صلبة ضاربة للصفرة: Yio (حصيلة "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6 ° (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.02 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 664.3 (M+H)". : تم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yo yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate —: المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي : أ ) تم تفاعل المركب 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-methoxyquinazolin-4-yl Jamino} -1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3,5- difluorophenyl)acetamide Vo : جرام؛ ء ملي مول) فى المركب 7
YYY¢
ا +)1-methyl-2-pyrrolidinone ¥ ملي لتر) 5 V.¥Y) potassium iodide جرام؛ A ملي مول) مع المركب V.AA) 2-(isobutylamino)ethanol جرام؛ ١١ ملى مول) فى وسط من argon ¢ عند درجة تبلغ ٠١ م لمدة ثمان ساعات. وتم تبخير المذيب فى وسط مفرغ؛ وتمت تنقية الجزء المتبقى كروماتوجرافياً على silica gel ؛ وتمت تصفية تتابعية باستخدام dichloromethane methanol ٠ (بنسبة 9¢: ¢( الى V) ammonia / methanol / dichloromethane عياري) (بنسبة 140 #: )١ للحصول على المركب : N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide (حصيلة ٠. جرام وبنسبة 5 )+ TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.92 ٠١ يه 'H-NMR (DMSO (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.89 (m, 2H), (m, 2H), 2.17-2.98 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.01 (d, 6H) : 3.29 MS (+ve ESI) : 584.3 (M+H)". ب ) تمت بشكل بطئ إضافة المركب : مد V.Y0) Di-fers-butyl-diethylphosphoramidite ملي لترء 5.٠8 ملي مول) إلى محلول من المركب : N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino ]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
١
Tetrazole ملي لتر) فى وجود 1) dimethylformamide ملي مول) فى ٠١77 cal ja ٠٠١©( ملي جرام؛ 1.16 ملي مول). وتم تقليب المخلوط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛١( الناتج باستخدام محلول مشبع Jue ملي لتر). وتم "١( dichloromethane ساعتين قبل إضافة ملي لتر)ء؛ وتم استخلاص الطور المائي باستخدام V0) sodium bicarbonate من ملي لتر فى كل مرة)؛ وتم تجفيف وتركيز الناتج فى YO (ثلاث مرات بواقع dichloromethane م ملي لتر)؛ وتم تبريده إلى درجة YO) tetrahydrofuran جو مفرغ وتمت إذابة الناتج الخام فى ملي لترء 5.؟ ١.4 وزن / وزنء LY ) hydrogen peroxide حرارة تبلغ صفرّم وتمت إضافة ملي مول) إلى المحلول. وتم تقليب التفاعل لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة ثم تم sodium metabisulphite م؛ وتمت معالجته باستخدام محلول Dia تبريده إلى درجة حرارة تبلغ ملي مول) فى ماء )¥ ملي لتر). وتم تقليب المخلوط لمدة نصف ساعة عند 5.7 ala ٠.١١( ٠ ملي لتر)ء وتم غسله باستخدام Vo) ethyl acetate درجة الحرارة المحيطة؛ وتم تخفيفه باستخدام ملي لتر) وتم استخلاصه مرتين باستخدام مذيب من Yo) 48k sodium bicarbonate محلول ملي لتر)؛ وبعد التبخير فى جو مفرغ والذى تبعه إجراء تتقية ٠١( ethyl acetate dichloromethane ثم عمل تصفية تتابعية باستخدام silica gel كروماتوجرافياً على عيارى) بنسبة V) ammonia / methanol / dichloromethane إلى (Y :4A) (بنسبة methanol ٠ : تم الحصول على المركب )١ :# 140) di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate (حصيلة 775 ملي جرام بنسبة 0 HY ض ا
\ go "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.21 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 776.4 (M+H)". 0 )١( مثال رقم (9):- تحضير المركب )3( فى الجدول رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](propyl)aminoJethyl dihydrogen phosphate : ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 1 ١ تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(propyl)amino]ethyl phosphate ( ١ ) ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب ) 4( فى الجدول رقم AY ملى جرام؛ ٠ ) :)747 ملي جرام بنسبة تبلغ 00 F (حصيلة 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.36 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), Vo 3.49 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.26-2.36 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
MS (+ve ESI) : 649.9 (M+H)".
YYy¢
١ : تم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate كما هو موضح فيما يلي:- Jeli المستخدم كمادة بدء أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (8أ)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ٠ : ملي مول) للحصول على المركب ١١ ملي لترء ٠.87( 2-(propylamino)ethanol المركب N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide (4 ملي جرام بنسبة تبلغ A (حصيلة 'H-NMR (DMSO dg) : 10.63 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, \ 2H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (1, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.83 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 570.3 (M+H)". اب ( تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (دب) » ولكن مع بدء التفاعل باستخدام 5 : المركب YYY¢
\ eV
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : ملى مول) وثم الحصول على المركب y.o¢ col ملي AA ) di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino] ethyl phosphate ° )7 45 ملي جرام بنسبة تبلغ 0Y0 (حصيلة 11-1111 (DMSO dg, TFA) : 12.35 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (gq, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.91 (t, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.83 (t, 3H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 762.6 (M+H)". ( \ ) فى الجدول رقم ( ٠٠١ ) تحضير ا المركب -: ( ٠١ ) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) \ ( 6 ولكن مع بدء التفاعل بالمركب Vo di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino] ethyl phosphate بإب ب :
٠ ( ١ ) فى الجدول رقم ( ٠١ ) ملى جرام؛ 4 . ملي مول) ‘ وثم الحصول على المركب £0. ) {VAN ملي جرام بنسبة تبلغ ١ (حصيلة "H-NMR (DMSO de, TFA) : 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3 09 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (m, 6H) : °
MS (+ve ESI) : 646.6 (M+H)". : ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino] ethyl phosphate = وأ المستخدم كمادة يدع تفاعل كما هو موضح فيما يلي أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (*أ)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب : ملي مول) للحصول على المركب ٠.95 ملي لترء VAY) 2-(isobutyl amino)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 - [(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide \o (Zev ملي جرام بنسبة تبلغ ٠١١ (حصيلة
٠١ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (4, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.00 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 566.3 (M+H)". ° ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (دب) » ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide : الحصول على المركب As ملى مول) ١ ملي جرام؛ ote ) ٠١ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyl phosphate (% to ملي جرام بنسبة تبلغ ٠ (حصيلة 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.26 ) 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.57 (m, Vo 4H), 2.11 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.29 (s, 18H), 0.74 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)".
Yoo ( ١ ) فى الجدول رقم ( ١١ ) تحضير المركب -: ( ١١ ) مثال رقم 2-{(2,2-dimethylpropy)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol- 3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino} ethyl dihydrogen phosphate : ل ولكن مع بدء التفاعل بالمركب ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2- ° oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propylJamino} ethyl phosphate ( \ ) فى الجدول رقم ( ١١ ) ملى جرام؛ 6 ملي مول)؛ وثم الحصول على المركب Yo. ) :)71٠٠ (حصيلة 75 ملي جرام بنسبة تبلغ يرا (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.36 ), 7.34 Ve (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.09 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 660.4 (M+H)". : تم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2- Vo oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate
Vol المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- مبرد إلى درجة (Use ملي لترء © ملى Y.0) Ethylene oxide تمت بشكل بطئ إضافة {
You جرام؛ ١ ¥) dimethylpropyl)amine=Y,Y ) إلى محلول من المركب 1 Yoo حرارة تبلغ وتم . argon فى جو من 1 Vom ملي لتر) عند درجة حرارة تبلغ V0) methanol ملي مول) فى 2 ساعة. وثم تبخير المذيب بالتبخير فى وسط مفر ١١ تقليب المخلوط عند درجة الحرارو لمدة 0
Hg م / 4 ملي لتر ١١7 وتمت تنقية الجزء المتبقى عن طريق التقطير (نقطة الغليان تبلغ : للحصول على المركب (AV (حصيلة 1.4 جرام بنسبة تبلغ 2-((2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.70 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 0.98 (s, 9H). ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (*أ)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ٠ ملي مول) وتم YOO cal ja ملي ٠١( 2-(2,2-dimethylpropyl)amino)ethanol المركب : الحصول على المركب 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide (ZY ملي جرام بنسبة تبلغ ١١١ (حصيلة ١ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.83 (4, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.20 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) :
YYY¢
\oY
MS (+ve ESI) : 580.3 (M+H)". ج ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم (دب) ¢ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)aminopropoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide ° : جرام؛ 9ص ملي مول) وثم الحصول على المركب ٠١ YY) di-tert-butyl 2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2- oxoethyl }-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino } ethyl phosphate (Lee ملي جرام بنسبة تبلغ ٠ (حصيلة yo 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 716.4 (M+H)". (1) فى الجدول رقم (VY) تحضير المركب -:)١١( رقم Jie _ ١ 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogen phosphate
YYY¢
٠ : تم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) \ ( ¢ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate ( V) فى الجدول رقم ١" ) ملي مول) ؛ وتم الحصول على المركب VY ملى جرام؛ ) :)148 (حصيلة انا ملي جرام بنسبة تبلغ ° "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.45-4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 630.2 (M+H)". : ثم الحصول على المركب ٠ di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم )10( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : ملي مول) للحصول على ١ ملي جرام؛ ٠١١ ) piperidin-3-ol المركب ١
N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6- methoxyquinazolin -4-yl} amino)-1H-pyrazol-5-yl]Jacetamide
١١4 )7 497 (حصيلة 65 ملي جرام بنسبة تبلغ 11-1111 (DMSO مل TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.80-3.50 (m, 6H), 1.30-2.40 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 550.6 (M+H)". 0 ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ٠ ب ( ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم (دب) : المركب N-(3-fluorophenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy |-6-methoxyquinazo- lin -4- yl}amino)-1H-pyrazol-5-yljacetamide : ملى مول) وثم الحصول على المركب ٠١١٠ ملي جر ام +4 ) ١ di-tert-butyl 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]piperidin-3-yl phosphate (Zv (حصيلة .00 ملي جرام بنسبة تبلغ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.55 (m, Vo 1H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 22H) :
MS (+ve ESI) : 742.5 (M+H)".
YYve
١ ده ( ١ ) تحضير المركب 3 \ ( فى الجدول رقم -: ( ١ 9 مثال رقم {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate : ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) \ ( ‘ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب 5 di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate ( ١ ) فى الجدول رقم ( ١ 3 ملي مول) ؛ وتم الحصول على المركب ٠.84 al ja ملى 8 ) : كمادة صلبة ضاربة للصفرة ( / q¢ (حصيلة 6 ملي جر ام بنسبة تبلغ ٠١ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H): ض MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)". Vo : تم الحصول على المركب
١٠ di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl ymethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي:- أ ( تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم ) 1<( » ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب YoY) (2R)-pyrrolidin-2-ylmethanol ملي جرام؛ ١ ملي مول) وتم الحصول على المركب :
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide (AVA ملي جرام بنسبة تبلغ ١4 Aas) | ٠ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.52- 3.70 (m, 4H), 3.15-3.30 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.75-2.20 (m, 4H) :
MS ES" : 568.2 (M+H)"
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". Vo ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) ==( ‘ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب :
١٠7
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl }acetamide : oS yall ملى مول) للحصول على ١ ملى جرام؛ ٠١١ ) di-tert-butyl {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}pyrrolidin-2-yl} methyl ° phosphate )77١ (حصيلة £01 ملي جرام بنسبة تبلغ 11-111 (DMSO dg, TFA) : 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.56 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), Ve 2.47 (m, 1H), 2.20 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) :
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". dihydrochloride الذى تم تخليقه عالية كملح (VF) من الممكن أيضاً أن يتم تحضير المركب كقاعدة حرة طبقاً للطريقة التالية:- 5 ولكن مع بدء التفاعل باستخدام » (a7 ) ج تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى مثال رقم صفراء باهتة alia وتم الحصول على قاعدة حرة للمركب )¥ \ ( كمادة ( ١ ¥) ox yall
YYY¢
١٠٠١ 1H-NMR (DMSO dg) : 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H) : °
MS (+ve ESI) : 648 (M+H)". -H, /; Found C, 48.957; N, 14.237: H, 5.35/.Ca5H3,F,N70,P + 2.3H,0 requires C, 48.8 1: N, 14.15/5.03 ( ١ ) فى الجدول رقم ( y¢ ) تحضير المركب -: ( ٠6 ) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-][(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl ( -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ٠١ methoxyquinazolin-7-yl1}oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (١)؛ ولكن مع بدء التفاعل بالمركب: di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-][(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate \o ( ١ ) فى الجدول رقم ( AR ) ملي مول)؛ وتم الحصول على المركب «OF ol a ملى foe ) ملي جرام بنسبة تبلغ 79777) كمادة صلبة ضاربة للصفرة: 79٠0 (حصيلة
٠١ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.37 (m, 6H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.39 (m, 2H):
MS (+ve ESI) : 646.4 (M+H)". : هت ثم الحصول على المركب di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate المستخدم كمادة بدء تفاعل كما هو موضح فيما يلي: - ٠ أ) تمت بشكل بطئ إضافة محلول مبرد (-40 م) من YT) Ethylene oxide جرام؛ YO ملي مول) فى V+) methanol ملي لتر) إلى محلول من ٠٠١ cal ja V1.0) propargylamine ملى مول) فى T+) methanol ملي (A مبرد حتى درجة حرارة تبلغ -16ام فى جو من argon وتم السماح للمخلوط بالتدفئة إلى درجة الحرارة المحيطة لمدة ١١ ساعة؛ وتم تبخير المذيب فى جو مفرغ وتمت تنقية المتبقي عن طريق التقطير للحصول على المركب : (ZY (حصيلة © جرام بنسبة تبلغ 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol ٠٠ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.91 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.06 (m, 2H).
YYvy¢
٠ ب) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم oA) ولكن مع بدء التفاعل باستخدام المركب 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol )49 ملي جرام؛ ١ ملي مول) والتسخين عند درجة حرارة تبلغ ١٠م لمدة VY ساعة وتم الحصول على المركب : N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° (2%) ملي جرام بنسبة تبلغ ٠٠ (حصيلة 11-111 (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". \ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام ‘ (<A) ج ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم : المركب المركب
N-(3,5-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino] propoxy }- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide . ملي مول) وتم الحصول على المركب ٠.١ ملي جر ام 77 ) Vo di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate "7.٠
٠١ :)741 (حصيلة 4060 ملي جران بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). ( ١ ) فى الجدول رقم ( Yo ) هه مثال رقم )° \ ( :- تحضير المركب 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : ل ولكن مع بدء التفاعل بالمركب ١ ) ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate ٠.١ ( ١ ) فى الجدول رقم ( ١ 5( ملى جرام؛ 04.« ملي مول) ‘ وثم الحصول على المركب to. ) (X30 (حصيلة 0.£ ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO de) : 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.31 (m, 6H) : Vo
MS (+ve ESI) : 650.3 (M+H)". : تم الحصول على المركب
YYYe
١ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate كما هو موضح فيما يلي:- Jeli المستخدم كمادة بدء أ ) تم إجراء تفاعل مشابه لما تم وصفه فى المثال رقم (7ب)؛ ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : ملي مول) للحصول على المركب ١ جرام؛ Je + YY) 2-(isopropylamino)ethanol المركب ٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}acetamide (45 (حصيلة 4 ملي جرام بنسبة تبلغ "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.81 (m, 3H), 3.40 (m, ٠١ 3H), 3.20 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.33 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 570.2 (M+H)". ب ثم إجراء تفاعل مشابه لما ثم وصفه فى المثال رقم ) 1ج( ولكن مع بدء التفاعل باستخدام : المركب N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)aminoJpropoxy }-6- Vo methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : ملي جرام؛ .ا ملى مول) وتم الحصول على المركب no. )
yy di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino)-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(i sopropyl)amino]ethyl phosphate (1 ٠ ملي جرام بنسبة تبلغ ov. (حصيلة "H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), ° 2.60 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.94 (m, 6H) :
MS (+ve ESI) : 762.7 (M+H)". : ( 1 ) مثال رقم )١( تحضير المركب )1 )( فى الجدول رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- ١ methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع بذع التفاعل بواسطة ١ ) ثم لجرا عِ تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملي مول) AE مجم ؛ Ye. تفاعل( di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](prop-2-yn-1-yl)amino ethyl Vo phosphate .)١( في جدول (V1) من المركب رقم (AAT أعطت )04 مجم؛ ناتج ب
٠6 "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.89 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.99 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.32 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 646.3 (M+H)". : تم الحصول على ٠ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}(prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كما يلي: ٠ 19) أ ) بواسطة تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ب)؛ ولكن مع البدء بواسطة : ملي مول) ١ مجم؛ 2-(prop-2-yn-1-ylamino)ethanol (99 mg, 1 mmol) yielded N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide Vo "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (m, 2H) :
YYY¢
ّ ٠١٠
MS (+ve ESI) : 566.2 (M+H)". المذكور في مثال رقم ) =—( 1 ولكن مع البدء بواسطة SUA ب ( بواسطة تفاعل مشابه : ملي مول) AA ؛مجم١ Ae )
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-yn-1-yl)amino]propoxy}- 6-methoxyquinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}acetamide | 8 : (ZV ناتج (pada Ye) لينتج di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl}(prop-2-yn-1-yl)amino]ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 8.45 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.83 (s, \ 1H), 4.16 (m, 2H), 3.85 (m, 7H), 3.45 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.35 (m, 18H) :
MS (+ve ESI) : 758.5 (M+H)". :) ١ Y) مثال رقم (0 في جدول )١١( تحضير مركب رقم yo
١ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) 08 مجمء : ملي مول) LE ° di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate .)١( في جدول )١7( لينتج (90؛مجم؛ ناتج £98( من مركب رقم "H-NMR (DMSO مه AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), ٠١ 7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 666.2 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- Yo yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كالأتي:
افا ( أ )تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ب) ولكن مع البدء بواسطة 8 ١ pal ملي مول - محضصر وفقا لإجرا : A.A.
Santillie et al, J.
Heterocycl.
Chem.1972,9,309- 2-((2-methoxyethyl)amino)ethanol 13 م لينتج VY E) مجم ناتج (IVY من : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino ]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), (m, 4H), 3.36 (m, 5H), 2.31 (m, 2H) : \ 3.45 MS (+ve ESI) : 586.2 (M+H)". ب ( تم استخدام Jeli مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع ell بواسطة ) Avs مجم .9 ملي مول) من : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- methoxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- Vo yl}acetamide لينتج )+ 85 مجم؛ ناتج (Zo¥ من :
يا di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl "H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (t, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.39 (m, 18H): ° 2.74 MS (+ve ESI) : 778.6 (M+H)". مثال رقم A) \ ( : تحضير مركب رقم (VA) في جدول )١( : 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate ٠١ ثم Sl ستخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) \ ( ولكن مع eal بواسطة ) 775" مجم؛ Yoo 8 ملي مول) : di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]Jamino} ethyl phosphate \o لتتتج ) 0+ مجم ‘ ناتج Y 0/7( من المركب رقم A) \ ( في جدول ) ١ ( ¢
٠١8 "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.24 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 590.1 (M+H)". : م تم الحصول على di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate : كمادة بادئه كالأتي أ) 5 استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم )10( ولكن مع البدء بواسطة : )717 مجم ناتج YY) لينتج 2-(cyclopropylamino)ethanol ملي مول) 1.00 ؛مجم١91( ٠ 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 7.65 (d, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (4, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (m, 2H): ٠م
MS (+ve ESI) : 550.2 (M+H)".
ا ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم ) دب) ولكن مع البدء بواسطة (٠١٠جم؛ ٠٠ ملي مول) : : 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yDamino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide ° لينتج خليطاً )101 cana ناتج )٠ من : di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- : pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate ؛ مع (٠7لامجم؛ ناتج (“oY من : di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propylJamino} ethyl phosphate ٠ ٠١ والذي تم استخدامه في الخطوة التالية؛ TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1 H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 مه "H-NMR (DMSO (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.47 (s, 18H) : MS (+ve ESI) : 702.5 (M+H)". Vo مثال رقم )1 \ ( : تحضير المركب رقم )1 )( في جدول ) 0( :
VV
2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) ف مجم؛ : ملي مول) ٠... أ م > 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate .)١( في جدول (V9) ناتج 797) من المركب رقم caaa¥ 10) لينتج 'H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), ١ 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.87 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 676.4 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- \o oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl } oxy)propylJamino } ethyl phosphate كمادة بادئه كالآتي:
YYY¢
ا
أ ) تمت إضافة ( © مل 47.8 ملي مول) Cyclobutane carbonyl chloride ببطء إلي محلول من £Y (a20.A7) ملي ethyl glycinate (Use في (١٠٠مل) V£.1)s dichloromethane ٠١ «Jo ملي مول) triethylamine عند ٠. 5 ٠٠0 بعد ذلك تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة VE ساعة. تم غسل خليط التفاع ل بواسطة محلول (١٠٠ع) hydrochloric acid م مخفف؛ وتم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وتبخيره تحت التفريغ ليعطي مادة صلبه صفراء. أعطت إعادة التبلر من dichloromethane / petroleum ether (حلا. لاجم ناتج ethyl 21-)71٠١
(cyclobutylcarbonyl)glycinate كمادة صلبه بيضاء اللون؛ (t, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.79 ) 2H), 3.07 (m, 1H), 2.00-2.18 8.08 : مه ١11-1111 (DMSO (m, 4H), 1.89 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (¢, 3H). ٠ب ) تمت إضافة ( 7.لجم؛ 4١ ملي مول) Ethyl N-(cyclobutylcarbonyl)glycinate في )+ ¢ tetrahydrofuran (Je إلي محلول من (١٠٠مل؛ محلول ١٠٠ع في ٠٠١ «tetrahydrofuran ملي diborane (Use وتم تسخينهم عند ١٠م لمدة Y ساعة. تمت إضافة Yo) مل من محلول ٠ع في ٠١ « tetrahydrofuran ملي مول) diborane وتم التسخين لمدة Glebe أخري : تمت إضافة )+ ¥ methanol (Je بحذر وتم تقليب خليط التفاعل لمدة "٠ دقيقة عند درجة حرارة ١ _ الجو وتم بعد ذلك إضافة )1 مل من محلول 1٠٠0 ع) hydrochloric acid ببطء. تم تركيز خليط التفاعل تحت cio dill وتمت اضافة dichloromethane وتمت إزالة المادة الصلبه بالترشيح بالشفط. تم تجفيف الرشيح العضوي؛ وتركيزه تحت التفريغ وتتقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على silica gel ؛ مع التصفيه التتابعية بواسطه dichloromethane / methanol
: إلي (6:27) vw
١7 (AYA ناتج cpa NT) لينتج )٠:9:14( (¢V. +) dichloromethane / methanol / ammonia ¢2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.38 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.72-1.94 (m, 4H). ج ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1<( ولكن مع البدء بواسطة 0 مجم؛ ناتج ١ لينتج (؛ 2-((cyclobutylmethyl)amino)ethanol ملي مول) ١ cane) V4) (ve 2-{3-[(7-{3-[(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO dg) : 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.75 ٠١ (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.60-3.80 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 4H), 1.60-2.40 (m, 7H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". د) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة : ملي مول) ١ (9/7/امجم؛7. \o 2-{3-[(7-{3-[(cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin- 4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide : 0 4 لينتج ) ف مجم؛ ناتج
\V¢ di-tert-butyl 2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]Jamino } ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 2.47 (m, 3H), 1.88 (m, 4H), ° 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 788.8 (M+H)". : )١( في جدول )٠١( تحضير مركب رقم (V4) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl}(3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl dihydrogen ٠١ phosphate (pal ٠ ) ولكن مع البدء بواسطة ١ ) مشابه لذلك المذكور في مثال رقم Jeli تم استخدام : ملي مول) v.01 di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yh)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl Vo phosphate ؛)١( في جدول (Yr) لينتج )£40 مجم؛ ناتج 767( من المركب رقم
\Veo "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6:83 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 686.4 (M+H)". : ثم الحصول على ° di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادثه كالتالي: : ملي مول) 0٠١6 (Ja 0.0) تم تسخين محلول من ) ١ ٠ ملي مول) 5٠.7١ (Jw ¥) مع 6 (Je0 ٠ ) في 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane potassium ملي مول) ٠١١ ساعة في وجود (4.7 اجمء YT لمدة . ٠١ عند amine ethanol .تم تبخير المذيب تحت التفريغ وتمت تنقيه المادة المتبقية بواسطة الفصل carbonate dichloromethane / methanol ؛ مع التصفيه التتابعية بواسطة silica gel الكروماتوجرافي على caf. ؛ v) لاع ) 0:40:\ لتنتج Le ) dichloromethane / methanol / ammonia إلي ( 0:40 ) Vo ¢2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol (# 00 ناتج "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.56 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (m, 2H).
Yves
Yv1 مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )10( ولكن مع البدء بواسطة Jeli ب ( تم استخدام مجم؛ ناتج VV) لينتج 2-((3,3,3-trifluoropropyl)amino)ethanol ملي مول) ٠.55 ؛مجم77١( :)741
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3- trifluoropropyl)aminoJpropoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- ° yl}acetamide "H-NMR (DMSO dg, TFA) : (s, 1 H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (4, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.29 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 606.2 (M+H)". ٠١ ج تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم (دب) ولكن مع البدء بواسطة : : ملي مول) من ٠.١ال/ ؛مجم+15١(
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3-trifluoropropyl)amino] propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide (oY الناتج cana £00) mud ١ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-y1} oxy)propyl](3,3,3-trifluoropropyl)amino] ethyl phosphate
YYy¢
\ VY "H-NMR (DMSO dy) : 10.45 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.37 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 797.9 (M+H)". ° مثال رقم :)7١( تحضير مركب رقم )7١( في جدول )١( : 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino} ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١ ولكن مع البدء بواسطة ) p—a¥’ ٠١ ¢ : ملي مول) من 6 ٠٠١ 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl di-fert-butyl phosphate ؛)١( في جدول (TY) لينتج (797مجم؛ ناتج ++ )4( من المركب رقم "H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 4.00 Vo (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.33 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 648.3 (M+H)".
ر/خنا تم الحصول على : 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyljamino} ethyl di-ters-butyl phosphate المستخدمة كمادة بادثه كالتالي: ذأ ( تمت إضافة ٠٠ (JaY.0) ملي مول؛ مبرد حتى Ethylene oxide (» Yom إلي محلول من YOu (pa) £) ملي مول) allylamine في (١٠مل) methanol عند ٠١- م ٠ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة gall لمدة ١ ساعة؛ as تبخير المذيب تحت التفريغ وتمت تنقيه الزيست المتبقي بواسطة التقطير (درجة غليان [a \ $e ¢ امم Hg ( لينتج ) Y . $ جم 4 ناتج عم 8 -2 (allylamino)ethanol ¢ "H-NMR (DMSO dg) : 5.83 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.43 (mm, 2H), 3.14 (im, ye 2H), 2.50 (m, 2H). ب تم استخدام Jeli مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة ١ canal +) ملي مول) 2-(allylamino)ethanol لينتج (19مجم؛ ناتج (FOAM من : 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide \o 1 "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01 (m, 1H), 5.60 (m, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.34 (m, 2H) : YYyYe
AA
MS (+ve ESI) : 568.2 (M+H)". ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ¢ ولكن مع البدء بواسطة (z
HY ملي مول) ٠. ب اجم؛ ) 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide ° : ناتج 7( من Cana 9١ ٠( لينتج 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino}- 6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl di-tert-butyl phosphate "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.74 (m, 2H), 4.30 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (m, Ve 4H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.45 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 760.5 (M+H)". : ( \ ) في جدول (ْ Y ) تحضير مركب رقم : ( YY ) مثال رقم 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino] .6-methoxyquinazolin-7-yl yoxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate Vo أُمجم؛ On ) ل ولكن مع البدء بواسطة ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) + OA
YA di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate ¢ ( ١ ) في جدول ( YY ) من المركب رقم (% IA لينتج ) ٠؛مجم؛ ناتج "H-NMR (DMSO dg, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.28 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.25 ° (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.70 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.5 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl phosphate ٠١ المستخدمة كمادة بادئه كالتالي: !تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ( 1( ولكن مع البدء i : مول) _ محضرة وفقا لإجراء يلم١ ؛مجم١ ١ بواسطة (ل ملي مول) .. ١ ؛ءمجم٠ 9 و (D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973,16,736-9) argon عند 16 م لمدة ؛ ساعات تحت dimethylacetamide (Je ¥) في potassium iodide د : (en مجم؛ ناتج av) لينتج YYY¢
اا 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- \yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15- (m, 2H), 6.83 0 1H), 4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.65-1.82 (m, 2H) : ° 3.20-3.30 MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". ب ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة (11مجم؛ ٠.١٠٠ ملي مول) : 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino Jpropoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide ٠١ لينتج ) 5 مجم ‘ ناتج ١ه %( : di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), \o (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 18H) : 1.75 MS (+ve ESI) : 774.8 (M+H)".
YAY
: ( ١ ) في جدول (Y 3 تحضير مركب رقم : (Y ¥) مثال رقم 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate مجم؛ Yi. ) ولكن مع البد ء بو اسطة ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) LET هه di-rert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl phosphate ¢ ( ١ ) فى جدول ( Y 9 مجم ‘ ناتج 40/ ( من المركب رقم Ye ) لينتج "H-NMR (DMSO ds, AcOD) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.48 (m, Ve 2H), 3.36 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 676.5 (M+H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl }oxy)propyl]amino } ethyl phosphate Vo المستخدمة كمادة بادئه كالتالي:
VAY
أ ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المستخدم في مثال رقم )1( ولكن مع البدء بواسطة : وفقا لإجراء pana - ملي مول ١ ؛مجم١ Ya ) : (D.F. Marrow et al., J. Med. Chem. 1973,16,736-9) : (LEA ناتج aaah) لينتج 2-(cyclopentylamino)ethanol 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- ° yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (m, 3H), 3 37 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.72 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 596.2 (M+H)". ٠١ : ملي مول) ٠١١ مجم 4 ) 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5 yl }-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide : (ZY لينتج (771مجم؛ ناتج yo di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}ethyl phosphate
YYys
YAS
"H-NMR (DMSO dg) : 8.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.18 (m, 3H ), 6.83 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.35 (m, 20H) :
MS (+ve ESI) : 789.0 (M+H)". : ( ١ ) في جدول (Y ¢ ) تحضير مركب رقم : ( Y¢ ) مثال رقم ° 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogen phosphate hydrochloric acid ملي مول) €.Y « dioxane من محلول 5060 ع في Ja). 0) تمت إضافة إلي معلق يجري تقليبه من 94 مجم Yo ملي مول) : di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- \ pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl في ) ° ٠ )s dichloromethane (Se ”مل) dioxane وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ١ ساعات عند 6؛ام. تم استخلاص الراسب بواسطة الترشيح بالشفطء وتم سحب المادة المتبقية في (Y:A) dichloromethane / methanol وتمت إزالة المادة الصلبه بواسطة الترشيح. تم تبخير ١٠ الرشيح العضوي تحت التفريغ وتم سحن المادة المتبقية بواسطة diethyl ether لتنتج (١7؛ مجم؛ ناتج م من المركب رقم ) ¢ (Y في جدول ) ١ 1 "١,١٠
دا ACOH) : 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), يه "H-NMR (DMSO (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.48 6.90 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 630.4 (M+H)". 0 تم الحصول على : di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino } ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئه كالتالي: أ) تمت إضافة (73© ميكرولترء 7.١ ملي مول) : Di-ters-butyl-diethylphosphoramidite ٠ على مدي © دقائق إلي محلول من (97/امجم؛ ٠١4 ملي مول) . 2-{3-[(7-{3-[cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino}propoxy }-6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide في formamide methyl di (Je A) في وجود ( to مجمء 0.¥ ملي مول) Tetrazole عند ١ درجة حرارة الجو تحت argon وتم تقليب الخليط ٠.© sad ساعة. ب ) تم تبريد المحلول إلي 0 > وتمت ببطء إضافة (771كمجم؛ 7.8 مني مول) cumene hydroperoxide » وتم تقليب الخليط عند ٠٠ م لمدة ١ ساعة وعند درجة حرارة الجو لمدة ساعة
أ أخري ٠ تم تبريد الخليط إلي © م وتمت إضافة )0 (pant) 7.68 ملي مول) triethyl phosphite وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة gall لمدة ١ ساعة. تم تخفيف المحلول بالماء؛ وتم استخلاصه بواسطة ethyl acetate ؛ وتم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وتركيزه. تمت تنفيه الزيت الناتج بالفصل الكروماتوجرافي على silica gel ¢ مع التصفيه التتابعيه بواسطة A) dichloromethane / methanol © 13 إللي dichloromethane / methanol / ammonia (١.لاع) (Vi0:90) ليعطي canal) ناتج 795) : di-tert-butyl 2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl phosphate كمادة صلبه بيضاء مائله إلي الصغرة؛ "H-NMR (DMSO مه TFA) : 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.86 ٠١ (m, 2H), 4.33 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.07 (m, 2H), 0.96 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 759.7 (M+H)". : )١( في جدول (Y9) تحضير مركب رقم 1(Y0) مثال رقم 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl }-1H- Vo pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl dihydrogen phosphate
YYYs
YAY
ثم استخدام تفاعل مشابه SUA المذكور في مثال رقم ) ١ ( ولكن مع البد ع بواسطة Y J اامجم؛ : ملي مول) +.9¢ di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl phosphate ° لينتج (7171مجم؛ ناتج £20( من المركب رقم (YO) في جدول (١)؛ 'H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.95 (s, 1H), 8.32 ة) 1H), 7.74 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.56 (br 5, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.68 (m, 2H), 0.47 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 662.4 (M+H)". \ : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3 -yl)amino] -6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl] amino} ethyl phosphate \o المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: i ( تمت إضافة (7.؛مل؛ YY ملي Ethylchloroformate (J se إلي محلول يجري تقليبه من (٠.”مل؛ YET ملي مول) amine methyl cyclopropyl و(لامل) triethylamine في (* "مل) dichloromethane عند + 1 على مدي ١٠ دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة
خا حرارة الجو لمدة ؟ ساعة؛ء وتمت إضافة ) (JY ٠ ماء إللي )181 Joy وتم ضبط الاس الهيدروجيني J pH 011 = ؟ بإضافة محلول ١٠.7ع hydrochloric acid .تم فصل الطور العضوي؛ وتجفيفه؛ وتركيزه تحت التفريغ لينتج (0.9جم؛ ناتج )71٠ من ¢ethyl (cyclopropylmethyl) carbamate {NMR (CDCls) : 7.24 (br s, 1H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (t, 3H), 1.04 (m, 1H), 0.59 (m, " 2H), 0.29 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 172 (M+H)". ب ) تمت إضافة محلول من )+20.3 VE. (a ملي مول) ethyl (cyclopropylmethyl) carbamate في )+¥ tetrahydrofuran (Je عند درجة حرارة الجو إلي محلول من (JV Yo) ٠ محلول ٠ع في ٠١٠١ » tetrahydrofuran ملى مول) )s diborane ؛ مل أي ملي مول) chlorotrimethylsilane وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة A ساعة. تمت إضافة methanol (JY +) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة Ye دقيقة عند درجة حرارة الجو. تمت إضافة dichloromethane (JY ©) ¢ ثم (كملء من محلول 7ع؛ 74 ملي مول) hydrochloric acid وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة Vr دقيقة. تمت إضافة محلول gVor ammonia methanol \o « وتم جمع المادة الصلبه البيضاء بواسطه الترشيح بالشفط؛ وتم تبخير الرشيح العضوي تحت التفريغ. Cad التنقيه بالفصل الكروماتوجرافي على silica gel مع التصفيه التتابعيه بواسطة dichloromethane إلي dichloromethane / methanol (2:0) إلي (gV.+) dichloromethane / methanol / ammonia )+1:4:9( لتنتج (14.٠جمء ناتج (AV : 2-((cyclopropylmethyl)amino)ethanol كسائل لونه أصفر باهت؛ YYye
قا "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 3.66 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.35 (m, 2H). ج) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ¢ ولكن مع البدء بواسطه cane) 0) ١ملي مول) 2-(cyclopropylmethyl)amino)ethanol لينتج (١مجم؛ ناتج 77) : yielded 2-{3-[(7-{3-[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy [-6- ° methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.35 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 0.83 3.85 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.08 (m, 2H) : ١ MS (+ve ESI) : 582.2 (M+H)". د ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) تج) » ولكن مع البدء بواسطة (7177مجم؛ ٠.١ ملي مول) : 2-{3-[(7-{3-[(cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino |propoxy }-6- methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide Vo لينتج ) pal Yo ناتج VY %( : YYY¢
٠ di-tert-butyl 2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 10.23 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (q, 2H), ° 3.85 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.83 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.09 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 774.7 (M+H)". مثال رقم ) 1 ( : تحضير مركب رقم ) 1 (Y في جدول ) ١ ( : 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ١ yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١ ( ولكن مع ea ll بواسطة 5 ؛مجم؛ : ده , ٠ملي مول) di-zert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino}-6-methoxyquinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino } ethyl phosphate \o ؛)١( في جدول (YT) المركب رقم (71+ comet 09) لينتج "H-NMR (DMSO dg, TFA) : 8.94 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m,
YYYs¢
حا 1H), 3.86 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), (m, 1H) : 1.68 MS (+ve ESI) : 644.2 (M+H)". تم الحصول على : di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- ° pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم )10( ولكن مع البدء بواسطه : ملي مول) ٠.00 (pa) YA) 2-(cyclobutylamino)ethanol (178 mg, 1.55 mmol) yielded 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2- Vo hydroxyethyl)amino]propoxy }-6-methoxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N- (3-fluorophenyl)acetamide "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.96 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.08-2.39 (m, 6H), 1.76 (m, 1H), 1.69 (m, 1H) Vo
MS (+ve ESI) : 564.2 (M+H)". باب ب
Yay ولكن مع البدء بواسطة (Vv 5 ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : ملي مول) AE pat ص ) 2-{3-[(7-{3-[cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-methoxyquinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide : VAN ناتج cana) +4) لينتج 0 di-tert-butyl 2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxyquinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl phosphate "H-NMR (DMSO dg) : 10.46 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), \ 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 756.7 (M+H)". : (¥ ) في جدول (Y V) تحضير مركب رقم : (Y Y) مثال رقم 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino Jquinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl dihydrogen phosphate \o مجم؛ ٠ ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) رقم Jha تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في : ملي مول) LEY
YYY¢
١٠١ di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl phosphate
لينتج canal Fe) ناتج £90( من المركب رقم (YV) كمادة صلبه بيضاء اللون؛ (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.70-7.80 11-11 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), ° (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20 (t, 2H) : 2.10-2.20 MS (+ve ESI) : 618 (M+H)", MS (-ve ESI) : 616 (M-H)".
: تم الحصول على ١ di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl phosphate
المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: أ ) تمت إضافة (٠.+مل) J) formamide methyl di معلق يجري تقليبه من (00.كجم؛
: ملي مول) ١.4 \o by la وتم تسخين thionyl chloride (JY °) في 7-(benzyloxy)quinazolin-4(3 H)-one thionyl ساعة. تم تبريد خليط التفاعل؛ وتم تبخير الزيادة من ١ م لمدة AC عند Jeli
رفير
ا Cad chloride التفريغ وتم الفصل 410 للمادة للمادة المتبقيه بواسطة (J—eYoxY) toluene قبل أن يتم سحبها في (١٠مل) dimethylacetamide .تمت إضافة (77١.٠جم 0.4 ١ملي مول) : «5-amino-1H-pyrazol-3-ylacetic acid وتم تسخين خليط التفاعل عند 960 . لمدة Y.0 ساعه. ثم تبريد خليط التفاعل إلي درجة حرارة الجو ؛ وصبه على ) ٠ "مل) ماء-تلج A جمع المادة الصلبه المترسبه بواسطة الترشيح بالشفط لتنتج ) pV AY ¢ ناتج Ta 0“ : (3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-yl]amino }-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid كمادة صلبه لونها برتقالي باهت ¢ "H-NMR (DMSO dg) : 12.70 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.35- (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H) : ٠١ 7.50 MS (+ve ESI) : 376 (M+H)", MS (-ve ESI) : 374 (M-H)". ب ) تمت إضافة (١٠٠٠مل» ١١١6 ملي مول) Phosphorus oxychloride إلي معلق يجري تقليبه من )£4 ١١١6 can). ملي مول) 23-difluoroaniline و(87. جم 9.7٠0 ملي مول) ٠ )s ¢« (3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid \o ؛كمل) pyridine عند + La تم تقليب خلط التفاعل لمدة ١ ساعة عند درجة حرارة الجو؛ وبعد ذلك تم تبريده إلي ٠ م ومعالجته بواسطه )0. (Jar إضافيه من Phosphorus oxychloride قبل تركه ليدفأ إلي درجة حرارة الجو على مدي ١ ساعة. تم صب خليط التفاعل في محلول مائي 7780
٠١
hydrochloric acid وتم جمع المادة الصلبه الناتجه بواسطة الترشيح بالشفط. أنتج التجفيف
: 0 Yeo ناتج FEN A. ) لمدة طويله تحث التغفريغ 2-(3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-yl]amino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide
° كمادة صلبه برتقاليه اللون بها بعض الماء. "H-NMR (DMSO dy) : 11.30 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.80-7.80 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 487 (M+H)", MS (-ve ESI) : 485 (M-H)". \ ج ثمت إضافه (5.49جم؛ 8 ملي مول) : 2-(3-{[7-(benzyloxy)quinazolin-4-yl]amino } -1 H-pyrazol-5-y1)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide إلي (©/امل) trifluoroacetic acid وتم تسخين خليط التفاعل عند 90 م sad ؛ ساعات. تم ١ تبريد خليط التفاعل؛ وإزالة الزيادة من trifluoroacetic acid تحت التفريغ وتم سحب المادة المتبقية في ١( *مل) methanol . تمت إضافة المحلول methanolic قطرة قطرة إلي (١٠٠مل) محلول Ale من sodium bicarbonate فترسبت مادة صلبه برتقاليه اللون. أنتج تجميع المادة الصلبه ثم غسلها بالماء ) can La ناتج iv ّ( : YYYs¢ yan
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide كمادة صلبه لونها بني باهت بعد التجفيف تحت التفريغ؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.50 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70- (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H) ° 7.80 MS (+ve ESI) : 397 (M+H)", | MS (-ve ESI) : 395 (M-H). (a تمت إضافه (4 مجم 7.078 ملي مول) Methanesulphonyl chloride قطرة قطرة إلي محلول من (37.٠جم؛ V.0A ملي مول) N-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4- ٠٠٠١ ¢da).£+) 5 methanol ١ ملي مول) triethylamine في )© امل) tetrahydrofuran عند ٠ م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة ١ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل» وتم Jue المادة المتبقيه بواسطة diethyl ether وتم تبخير الأطوار العضويه المجمعه تحت التفريغ لتعطي زيتا عديم اللون وتم سحب الزيت في (١٠مل) : ملي مول) 8.0٠ ءمج٠٠٠١( وتمت إضافة ¢ dimethylacetamide
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5-yl} \o acetamide م Veo تسخين خليط التفاعل عند as potassium carbonate (Use ملي ٠٠.١ و( 4 جم ساعة. تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ وتمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف ١١ لمدة
Vay في methanol Jo— ٠ مع التصفيه التتابعيه بواسطه ¢ silica gel الوميض على : (AYA لينتج (١٠١٠جم؛ ناتج dichloromethane tert-butyl 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidine-1-carboxylate كمادة صلبه صفراء اللون؛ ° "H-NMR (DMSO dg) : 12.50 (s, 1H), 10.30 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 594 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 592 (M-H)". ٠١ : مول) LaV AY aa) VY) إلي محلول من trifluoroacetic acid (Jef) ه) تمت إضافه tert-butyl 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidine-1-carboxylate دقيقه عند درجة حرارة Ve وتم تقليب خليط التفاعل لمدة dichloromethane (JaY0) في باستخدام HPLC ثمت إزالة المواد المتطايره تحت التفريغ وتمت تنقيه المنتج بواسطه ٠. الجو \o من حجمها الأصلي وتم 77١8 تحت التفريغ إلي HPLC الطور العكسي. تم تركيز القطفات من تم جمع المادة ٠ فترسبت مادة صلبه برتقاليه اللون sodium carbonate جعلها قاعدية بواسطة
قا
الصلبه بواسطة الترشيح بالشفطء وتمت إذابتها في methanol: dichloromethane (1:1) وتم
غسلها بالماء. أنتج تبخير المذيب ae Y) ناتج 7176) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-ylJamino }-1 H- pyrazol-5-yl)acetamide
o كمادة صلبه برتقاليه اللون على شكل مسحوق؛ H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br s, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.20 (brs, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.10- (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 3.20 2H): MS (+ve ESI) : 494 (M+H)", \ MS (-ve ESI) : 492 (M-H). و تمت إضافة (97؟مجم؛ ٠.87 ملي مول) Sodium acetoxyborohydride إلي محلول من ) 4 مجم ٠.87 ملي مول) tert-butyldimethylsilyloxyacetaldehyde » و (7١أمجم ٠١74 ملي مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ylmethoxy)quinazolin-4-yl]Jamino } -177- \o pyrazol-5-yl)acetamide و(47. »مل 0.4 ملي مول) acetic acid في )+ tetrahydrofuran (J—¥ + ) s methanol (Ja) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الجو. تمت إضافة كميات أخري من YYY¢
٠ : (7917مجم؛ (Je). AT مول) sodium acetoxyborohydride ¢ و(؛77مجم؛ء ٠.876 ملي مول) tert-butyldimethylsilyloxyacetaldehyde وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق قبل تركيزه تحت التفريغ. تمت تتقيه المادة المتبقيه بواسطة كروماتوجراف الوميض على خرطوشه «Biotage 40M مع التصفيه التتابعيه بواسطة dichloromethane: methanol (7:؟1) وبعد ذلك ٠ بواسطة ٠ .لاع methanol: ammonia )):14( لتعطي (٠؛مجم؛ ناتج 751) : tert-butyl(dimethy])silylJoxy }ethyl)piperidin-4- [{-2(-1[{-7([-3{-2 ylJmethoxy}quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3 -difluorophenyl)acetamide كمادة صلبه لونها برتقالي باهت بعد تبخير المذيب وتجفيفها تحت التفريغ؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60 \ (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 652 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 650 (M-H)".
Tetra- ملي مول) ١.19 « tetrahydrofuran ز) تمت إضافة )714+ مل من محلول ١٠٠ع في vo : مول) ar TY ؛مجم؛٠0( إلي محلول من n-butylammonium fluoride 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]Joxy }ethyl)piperidin-4- yl]methoxy}quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-y1}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide YYY¢
Y + *٠ ساعة عند درجة حرارة الجو VA sad .تم تقليب خليط التفاعل tetrahydrofuran (Ja +) في tetra-n-butylammonium | منهما ) 114« ملي مول) JS ذلك تمت إضافه دفعتين Ld وفي .تم تركيز خليط التفاعل تحت التفريغ وتمت تنقيه المادة المتبقيه بواسطة fluoride methanol مع التصفيه التتابعيه بواسطة «Biotage 40S كروماتوجراف الوميض على خرطوشه لتعطي )19:1( methanol: ammonia .لاع ٠ وبعد ذلك بواسطة (Ve:Ye) dichloromethane: ٠ (AV ناتج paaY oA)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yljmethoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبه لونها برتقالي باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.76 (m, 1H), ٠١ 7.10-7.40 (m, 4H), 6.90 (br s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (d, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.40- 3.50 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 536 (M-H)". vo ح ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة : 7مجمء؛ 3 ٠ملي مول) Yo)
Yyws
٠١١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl methoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
DAVY ناتج aaa YY) لينتج di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ylamino]quinazolin-7-yl} oxy)methyl]piperidin-1-yl} ethyl phosphate ° كمادة صلبه بيضاء اللون؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.40 (br s, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 2.80-2.90 7.30-7.40 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.20-1.30 (m, 2H): ١ MS (+ve ESI) : 730 1711 MS (-ve ESI) : 728 (M-H)". مثال رقم A) ( : تحضير مركب رقم (Y A) في جدول )9( : 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate \o تم استخد ام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ١ ( ولكن مع البد ع بواسطه ) oY *مجم؛ ١ .. ملي مول) : Yew
YY di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate لينتج ) LI *مجم؛ ناتج Yoo ( من المركب رقم (Y A) في جدول 9( كمادة صلبه بيضاء اللون ¢ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.40 (M, 2H), 1.30 (t, 3H):
MS (+ve ESI) : 606 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 604 (M-H)". : ثم الحصول على ١ di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: (J—A4V) في 2-Amino-4-fluorobenzoic acid مول) La تمت إذابه (© اجم؛ ( i £5 Formamidine acetate ملي مول) ١97.4 ؛مج٠٠١ ¥) تمت إضافة .2-methoxyethanol ٠ ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل؛ YA تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي لمدة ammonium محلول مائي من (gro) cda¥or) وتركيزه؛ وتم تقليب المادة المتبقيه في phosphorus ساعة. تم ترشيح المعلق» وغسله بالماء؛ وتجفيفه فوق ١ لمدة hydroxide
YoY كمادة صلبه 7-fluoroquinazolin-4(3H)-one (£10 ناتج cpa) +.¥0) ليعطي pentoxide لونها أبيض مائل إلي الصفرة. "H-NMR (DMSO وه : 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H) :
MS (-ve ESI) : 163 (M-H)", °
MS (+ve ESI) : 165 (M+H)". م لي محلول من ٠ عند sodium hydride ب ( تمت إضافة ) 1 اجم + 0 “ملي مول) : ملي مول) vio (2aYV.A) يلم72٠009 (aa) +) تمت إضافة . formamide methyl di لامل) ١( في 1,3-propanediol على دفعات وتم تسخين خليط التفاعل 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one مول) ٠ ٠ ساعات. تم تبريد خليط التفاعل إلي Yaad م٠٠١١ م لمدة ؟ ساعات؛ وبعد ذلك عند 6١ عند تم .0.4=PH إلي pH ؛» وتم إخمادة بواسطة (7780مل) ماء وتم ضبط الاس الهيدروجيني 1 phosphorus pentoxide وتجفيفه فوق ether ترشيح المعلق الناتج؛ وغسله بالماء وبعد ذلك بال كمسحوق 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one ( AY ناتج pal 7.41 ) ليعطي أبيض اللون؛ ve "H-NMR (DMSO dg) : 11.90 (br s, 1H), 8.04 )5, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 221 (M+H)".
AR
و 7-(3-hydroxypropoxy)quinazolin-4(3H)-one ج تم مزج (5 ٠جمء 597.7 ملي مول) formamide methyl di (J—") تمت إضافة . thionyl chloride مول) (Ja) YY «Jad ++) تم تبريد الخليط إلي درجة حرارة الغرفة؛ dele) م لمدة AC وتم تسخين خليط التفاعل عند تماما. thionyl chloride وتجفيفه بال1010606 ؛ وتبخيره حتى الجفاف. تم تكرار هذا حتى إزالة sodium وتم غسلها بواسطة محلول مشبع من dichloromethane المادة المتبقية في add تمت ٠ تم تجميع الخلاصات . dichloromethane .تم استخلاص الطبقة المائية بواسطة bicarbonate وتركيزها لتترك مادة صلبه صفراء اللون. أدي magnesium sulphate العضويه؛ وتجفيفها فوق ليترك etherd) إلي إزالة الشوائب الأقل قابلية للذوبان وتم تركيز رشيح etherd) السحن بواسطة (LY ٠ جم؛ ناتج .2( كمادة صلبه لونها أبيض مائل إلي الصفرة. 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline ٠ 11-171 (DMSO dg) : 13.25 (brs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 257, 259 (M+H)". 2( ثم مزج )° . آجم؛ 77 ملي مول) : : ملي مول) 9.77 a2). YY) و 4-chloro-7-(3-chloropropoxy)quinazoline \e تمت . formamide methyl di (J—" 5( في (3-amino-1H-pyrazol-5-yl)acetic acid وتم تسخين خليط التفاعل dioxane في HCL ملي مول) محلول ؛ مولار £24 Ja). YO) إضافه دقيقة. تم تبريده خليط التفاعل إلي درجة حرارة الغرفة؛ وتجفيفه بواسطه 5٠ عند 0 م لمدة ؛7”7"
Y.o0 of تم جعل المحلول الحمضي قاعديا إلي celite ماء؛ وترشيحه خلال (aT) ترسيث مادة صلبه Y=PH وثم ترشيح المسحوق الأصفر اللون . (عند 4 pH هيدرو جيني وثم جعله قاعديا إلي 1-ل ونتج عن celal حمراء اللون ثم عزلهاء وتم عمل معلق منها في ترسب مسحوق أصفر تمت ELA بحذر مرة أخري إلي pH إعادة ضبط الاس الهيدروجيني وتم تجفيفها فوق diethyl ether إضافته إلي القطفة الأولي). تم غسل المادة الصلبة بواسطة ٠ : (LAY ناتج aa. AA) لتعطي phosphorus pentoxide كمادة (3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5 -yl)acetic acid صلبه لونها برتقالي باهت. 11-111 (DMSO dg) : 12.60 (br 5, 2H), 10.78 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 6 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.24 (m, 2H) : \
MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H),
MS (+ve ESI) : 362, 364 (M+H)". اجم؛ Ve ) إلي معلق من 2,3-difluoroaniline ملي مول) Ade ءمجا.١ 5( ه) تمث إضافة : ملي مول) 721 (3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}- 1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid \o تبريد خليط التفاعل إلي ٠٠م. تمت إضافة (٠١٠جم» 1.47 ملي 55 pyridine في )+¥ مل) ساعة. ١ م لمدة ٠ قطرة قطرة وتم تقليب خليط التفاعل عند Phosphorus oxychloride مول) : تمت تدفئه الخليط إلي درجة حرارة الجو وتمت إضافة (*.٠مل) من
YYYs$
Yon
A Jail gy لمدة 0.£ ساعة؛ وتم تجفيفه Jeli) تقليب خليط 25 phosphorous oxychloride ساعة._تم ترشيح الراسب؛ وعمل VA وتم التقليب لمدة ether: ethyl acetate )لم؟١7:لم٠٠١( .تم ترشيح المعلق ammonium hydroxide (ZV ؛لم١١( منه في الماء ومعادلته بواسطه (Blase (a—a¥.10) ليعطي phosphorous pentoxide الناتج أصفر اللون؛ وغسله بالماء ؛ وتجفيفه فوق : ناتج 4م( ° 2-3-{[7-(3 _chloropropoxy)quinazolin-4-yl] amino }-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide كمسحوق برتقالي اللون. 'H-NMR (DMSO dg) : 10.64 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.20 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.83 (m, 4H), 2.25 (m, 2H) : ٠١
MS (-ve ESI) : 471, 473 01-7
MS (+ve ESI) : 473, 475 (M+H)". : .م ملي مول) canals +) و ثم مزج 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-yljamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide Vo و (771آمجم؛ » dimethylamine (Ja¥) و » potassium iodide ملي مول) ٠١7١7 ؛مجم7٠١(و ساعة. 5 تخفيف YY .وتم تسخينهم عند ٠م لمدة 2-(ethylaminojethanol ملي مول) 7.4
Biotage وتم تحميله على عمود سليكا405 dichloromethane (JaY +) التفاعل بواسطة dads
١ dichloromethane ثم بزيادة القطبيه إلي dichloromethane أعطت التصفيه التتابعيه بواسطه (+.A:Y:4) ammonia : methanol: dichloromethane وبعد ذلك بواسطة ¢(V:9) methanol: : (% of ناتج ‘ مجم١ AY )
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ° كمادة صلبه لونها وردي باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 0 1H), 10.25 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (t, LH), 4.17 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.88 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) : MS (-ve ESI) : 524 (M-H), \ MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". ز ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1=—( ولكن مع البدء بواسطة (77١؟مجم؛ YA ٠ملي مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide Vo لينتج (؛١٠٠مجم؛ ناتج P(e YYYs
YA di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.60-2.70 (m, ° 4H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 716 (M-H)". : (79 مثال رقم ) 9 ( : تحضير مركب رقم ) 9 ¥( في جدول 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3 _difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ٠١ quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ِ : ملي مول) ٠ .50٠مجم؟١77( di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yhamino ]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate Vo في جدول (©)؛ (V4) ناتج 797) من المركب رقم canal EY) لينتج YYY¢
١ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.35 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 620 (M+H)", °
MS (-ve ESI) : 618 (M-H)". : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yDamino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ٠ ولكن مع البدء بواسطة (SYA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : (oY ناتج (aaa) AY) لينتج 2-(isopropylamino)ethanol(J se (oY. 0 4 (777مجم؛ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl(2-hydroxyethyl)aminoJpropoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide الصفرة؛ J كمادة صلبه لونها أبيض مائل ve
YyYye
٠ "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (mm, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.38 (dt, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, 6H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". ° ولكن مع البدء بواسطة ٠ (—1 ) ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : مجم ١/ا. ٠ملي مول) ١ £)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : )759 الينتج (774مجم؛ ناتج ٠ di-rert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyl phosphate "H-NMR (DMSO de) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H) : | ٠
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)".
ARR
: )©( في جدول )٠١( تحضير مركب رقم :)7١( مثال رقم 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino}-3-methylbutyl dihydrogen phosphate ‘ pat q. ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) المذكور في مثال رقم SUA ثم استخدم تفاعل مشابه : يخي ٠ملي مول) 0 di-rert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yDamino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyl phosphate hydrochloride di كملح (V) في جدول (Vr) ناتج £99( من المركب رقم cana A) لينتج لونه أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.90 (s, IH), 8.80(d, ٠ 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.40 (d, 6H) :
MS (+ve ESI) : 620 (M+H)".
MS (-ve ESI) : 618 (M-H)". Vo : تم الحصول على
١ di-tert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino}-3 -methylbutyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ولكن مع البدء بواسطة (SYA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : )779 ناتج «pet 0 +) لينتج 3-amino-3-methylbutan-1-ol : (155مجم؛ 710776ملي مول) ٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- dimethylpropyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبه لونها أبيض يميل إلي الصفرة؛ "H-NMR (DMSO de) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (br 5, 2H), 8.60-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (1, ٠١ 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.00 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 538 (M-H)'". (ب)_تم استخدام طريقة مشابهة لتلك المستخدمه في مثال رقم (7ج) ولكن مع البدء بواسطة : مول) يلم٠ YA ؛مجم7١ Y) \o
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1 -dimethylpropyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
: (77 "مجم ناتج ٠ £) لينتج di-tert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyl phosphate كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.40 (s, 1H), 10.20 (d, 2H), 8.50-8.60 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, ° 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.70- 2.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.10 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)". : (9) في جدول 0 ١ ) تحضير مركب رقم : 0 ١ ) مثال رقم ٠٠١ 2-{(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino}-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl dihydrogen phosphate ve. "مجم ع 7 أ ٠ ¢ ) ثم استخد ام تفاعل مشابه للمذكور في مثال رقم ) \ ( ¢ ولكن مع البدء بواسطة : ملي مول) di(tert-butyl) 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- Vo pyrazol-3-yl)amino}-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} ethyl phosphate
YYY¢
٠٠ hydrochloride di كملح (Y) في جدول (FY) ناتج 997 ّ( من المركب رقم cana) 1A) لينتج ¢ لونه اصفر باهت "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.25 هه (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 632 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 630 (M-H)". : ثم الحصول على di(tert-butyl) 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- ٠١ pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyl phosphate المستخدمه كمادة بادئه كالتالي: ولكن مع البدء بواسطة (SYA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم : مول) se v1 آلامجم؛ ١ ) : (% YY مجم؛ ناتج ٠ ) لينتج (2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidine ٠٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2- {3-[(7-{3-[(25)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide
YYYs
١٠ كمادة صلبه بيضاء اللون؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.40-8.70 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m. 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10- 2.20 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), ° 1.30-1.40 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 520 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". ع بواسطة all ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) ت7ج) ولكن مع : مجم ا ملي مول) ١١( ١
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : AA لينتج )£ ٠مجم؛ ناتج di(tert-butyl) 2-{(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl }oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyl phosphate Vo كمادة صلبه لونها أصفر باهت؛
ايض "H-NMR (DMSO ds, 373K) : 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.80- (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.90- 2.00 (m, 1H) : ° 1.00 MS (+ve ESI) : 742 (M+H)", MS (-ve ESI) : 740 (M-H)". مثال رقم ) (vv : تحضير مركب رقم ) (v Y فى جدول )9( {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-](2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl dihydrogen phosphate ye ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة )0 Yo مجم؛ 4 ملى مول) : di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate vo لينتج YOO) مجم؛ ناتج ٠٠١ %( من المركب رقم (YY) فى جدول )¥( كملح dihydrochloride لونه أصفر باهت ¢(dihydrate) "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.10-4.30 (m,
: ا 1H), 3.92 (s, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.10- 2.35 (m, 4H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". : تم الحصول على di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- ° pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كما يلى
Yo) و) ولكن مع البدء بواسطة YA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : )670 مجم؛ ناتج Yo 1) لينتج D-PROLINOL : ملى مول) 7.94 ane
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - \ quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة وردية اللون؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.60 (br 5, 7H), 10.25 (s, 1H), 8.52 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.50 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60-1.90 \o (m, 4H) :
MS (-ve ESI) : 536 (M-H),
لا MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة ¥v) ¢ ١-8١ cana ملى (Use N-(2,3-difluoropheny!)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - quinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5-yl}acetamide ° لينتج Yoo) مجم ناتج A ٠ : di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (br s, 1H), 10.20 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.10- ٠١ (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.60 (m, 2.93 1H), 1.33 (s, 18H) : MS (-ve ESI) : 728 (M-H),, MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". Vo مثال رقم (FF) : تحضير مركب رقم (TF) فى جدول )¥(
ق ٠ 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ١ مجم؛ : ااا ملى مول) di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- ° yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate ¢ dihydrochloride جدول )¥( كملح (YF) لينتج (777مجم؛ ناتج 7948) من المركب رقم "H-NMR (DMSO ds) : 12.02 (br s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.23-4.37 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 618.4 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 620.4 (M-H)". : تم الحصول على di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate Vo : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
YYY¢
YY.
YY) ولكن مع البدء بواسطة (STA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : )749 مجم ناتج VTA) لينتج 2-(n-propylamino)ethanol : مجم 7.54 ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ¢ كمادة صلبة وردية اللون ° "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (s, 1H), 10.22 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 4.17 (1, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H) :
MS (-ve ESI) : 538 (M-H),
MS (+ve ESI) : 540 (M+H)". ٠١ 168 ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور في مثال رقم ) 1ج ولكن مع البدء بواسطة : مجم؛ ا ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino Jpropoxy }- quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : AR مجم ناتج YVY) لينتج \o di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate
YYYe
كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
MS (-ve ESI) : 730 (M-H),
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)". : (7) جدول A (VE ( مثال رقم (4 ) : تحضير مركب رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- ° quinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate
PER ve ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) 0 di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)propyl](butyl)amino]ethy! phosphate ٠١ dihydrochloride لينتج (70؟مجم؛ ناتج £40( مركب رقم (34) فى جدول (©) كملح لونه أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.34 Vo (m, 2H), 0.93 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 634 (M+H)".
YYye
YYY
: ثم الحصول على di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl](butyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى 841( و) ولكن مع البدء بواسطة YA) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) io : )7 45 مجمء ناتج 1Y0) لينتج 2-(n-butylamino)ethanol ملى مول) VY) cana
N=(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy } - quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهتء 11-1111 (DMSO dg) : 12.65(s, 1H), 12.32 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 2 Ve (m, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.85 (br 5, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.84 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 554 (M+H)". ولكن مع البدء بواسطة f(z ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم Ne : (Use مجم؛ .+ ملى Te 0)
YYY¢
Yyy
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)aminoJpropoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : fo ٠ ناتج (pat ve ) لينتج di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](butyl)amino]ethyl phosphate ° كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 12.80 : (يل0) "H-NMR (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.15 (brs, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.47 (1, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 3H) : Ve MS (+ve ESI) : 746 (M+H)". مثال رقم (V0) : تحضير مركب رقم (5”) فى جدول (©) : 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]amino} ethyl dihydrogen phosphate yo ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة (5 مجم؛ . ملى مول) : YYve
١١ di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl phosphate dihydrochloride مجمء ناتج ++ )£1( من المركب رقم )0( فى جدول )( كملح YAA) لينتج لونه أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, ° 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1 57 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 646 (M+H)". : ثم الحصول على ١ di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyljamino} ethyl phosphate المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم YA) و) ولكن مع البدء بواسطة ٠٠٠١( : جم؛ ملالا ملى مول) \o 2-(cyclopentylamino)ethanol (1.00 g, 7.75 mmol) yielded N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3- [(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetamide
YYY¢
١ كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.66 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.16 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.06-7.40 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.19 ) 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H) : °
MS (+ve ESI) : 566 (M+H)". : مجم؛ عل ملى مول) 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1 A- pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide \ : )774 لينتج )£1 مجم؛ ناتج di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)propylJamino} ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
H-NMR (CDCls) : 12.70 (br s), 1H), 9.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.20 (s, Vo 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.17 (br 5), 1H), 4.11 (t, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.35 (m, 2H) : نبجب
MS (+ve ESI) : 758 (M+H)". : )©( مثال رقم (77) : تحضير مركب رقم )77( فى جدول {(28)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate مجم؛ ¢y °) ولكن مع البدء بواسطة ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم 0 . (Js ملى 0 A di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate كمادة صلبة لونها أبيض (F) لينتج )£00 مجم؛ ناتج £99( من المركب رقم (71) فى جدول يميل إلى الصفرة؛ ٠١ "H-NMR (DMSO dg) : 12.00 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 ) 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.15-4.32 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.24- 2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". \o : تم الحصول على
YYYe¢
Yvyv di(zert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى و) ولكن مع البدء بواسطة (70ل7 TA) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : )7460 مجم؛ ناتج 0€V) gill L-PROLINOL ملى مول) V.1Y مجمء ٠
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.66 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 10.20 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.77 (br s, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.90- ٠١ 3.42 (m, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". tA 5( ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة : مجم 268 ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy} - Vo quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : (“ne ناتج cana £4) لينتج
YYA di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (يل2ط) : 12.70 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.12 (m, ° 2H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.85-2.05 (m, 3H), 1.55-1.85 (m, 3H), 1.45 (s, 18H) :
MS (+ve EST) : 730 (M+H)". : )©( فى جدول (TV) تحضير مركب رقم : (VY) مثال رقم {(28)-1-[3( {4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3-yl)amino]- yo quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate (aa 4 ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : (Use ملى AY di(rert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate \o dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (TV) من المركب رقم (ZY لينتج )047 مجم؛ ناتج لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛
"H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (5, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.81 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 599.8 (M+H)". 0 : ثم الحصول على di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى ٠ .85( و) ولكن مع البدء بواسطة Y A) أ ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ٠ : ملى مول) Y . Yo ‘ax Yoo ) و L-PROLINOL ملى مول) AA (Ja 2-(3-{[7-(4-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}} - 1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide : (ZV ٠ مجم ناتج Yao) لينتج N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJpropoxy }- Vo quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ¢ كمادة صلبة لونها كريم
YY. "H-NMR (DMSO dg) : 12.35 (m, 1H), 10.42 (s, 1H), 10.19 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.28 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.15 (q, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 520.1 (M+H)". °
VY. ) ولكن مع البدء بواسطة Y) ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : مجم؛ .ا ملى مول)
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide (Ane ا لينتج )08 مجم؛ ناتج ٠ di(tert-butyl) {(25)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl } methyl phosphate فى جدول (©) كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة (Y1) من المركب رقم التالية بدون تحليل آخر. : (7) فى جدول (YA) تحضير مركب رقم : (YA) مثال رقم Vo 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propylJamino}ethyl dihydrogen phosphate بإب ب
YY) مجم؛ OVY ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) /( ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) YY di-tert-butyl 2- {cyclopentyl [3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)propylJamino ethyl phosphate جدول (©) ؛ (YA) مجمء ناتج 0+ )4( من المركب رقم 5 A) م لينتج "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (t, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.56 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 628.4 (M+H)". Ve : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propylJamino} ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
VAY) أ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة ١ : (10) مجم ناتج 17١( لينتج 2-(cyclopentylamino)ethanol ملى مول) AA a نبب ب
2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide
كمادة صلبة لونها كريم؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.16 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.16 (t, ° 2H), 3.74 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.66 (t, 2H), 2.54 (obs m, 2H), 1.86 (t, 2H), (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H) : 1.72 MS (+ve ESI) : 548.1 (M+H)". ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) ١ zh ( ولكن مع البد 2 بواسطة ) OA أ مجم؛ ال ملى مول) : 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide لينتج ovY) مجم؛ ناتج (£vY : di-tert-butyl 2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino} ethyl phosphate Vo كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. نبب ب
YYy : )©( تحضير مركب رقم )79( فى جدول : (V9) مثال رقم 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino} -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع البدء بواسطة ) 745 مجم؛ ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) YY ° di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl] (ethyl)amino]ethyl phosphate dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (V4) ناتج 799( من المركب رقم cana 5٠ £) mand لونه أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.98 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, ٠١ 1H), 7.47 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (q, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.28 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 587.8 (M+H)". : تم الحصول على di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5- {2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- Vo yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
YYYs
Yy¢ مل؛ Vor V) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )17( ولكن مع البدء بواسطة : )754 لينتج (150 مجم؛ ناتج N-(ethylamino)ethanol ملى مول ٠
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide هه كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 'H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.15 (m, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 0.95 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 508.4 (M+H)".
TY +) استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء بواسطة S(T : ملى مول) ١ ‘pda
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : (4x مجم؛ ناتج vod) لينتج di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- \o yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر.
YYY¢
YYo حرة 32 cli dihydrochloride يمكن أيضاً تحضير المركب رقم )4( المخلق من قبل كملح : وفقاً للطريقة التالية ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1( ولكن مع البدء بواسطة المركب رقم (94) لينتج قاعدة حرة له كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dq) : 10.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.37 (m, ° 2H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 588 (M+H)". : 11, /; Found C, 48.87; N, 15.37; H, 5.87 تاو FN;O6P + 3.0 11:0 requires C, 48.7
J3N, 15.1575.35 \ : )©( مثال رقم )£1( : تحضير مركب رقم )£4( في جدول 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة (لا 9 مجم؛ : ملى مول) .. \o di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl }oxy)propylJamino}-2-methylpropyl phosphate
YY
أصفر باهت. 4350 dihydrochloride كملح "H-NMR (DMSO dg) : 11.98 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 ) 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 1.35 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 601.8 (M+H)". ° : تم الحصول على di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-y1}oxy)propyl]Jamino}-2-methylpropyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى 1.10) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة ٠ : ملى مول) ٠١١١ ملء 3-amino-3-methylbutan-1-ol (1.15 ml, 11.0 mmol) yielded N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7- {3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol- 5-yl}acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ ١ بإب ب
YYv "H-NMR (DMSO dg) : 12.31 (m, 1H), 10.40 (m, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (t, 2H), 1.04 (s, 6H) :
MS (+ve ESI) : 522.5 (M+H)". نض ) dad ولكن مع البدء (z 1 ) ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ° : مجم 4 ملى مول)
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide : (Zo مجم؛ ناتج Y £v) لينتج di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3 - ٠١ yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت تم استخدامها فى الخطوة التالية بدون تحليل آخر. : (9) مثال رقم ) ف ( : تحضير مركب رقم ) ف ( فى جدول 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)aminojethyl dihydrogen phosphate Vo مجم؛ ٠ ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ا ملى مول)
Yes
YYA di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate . dihydrochloride ناتج 795) من المركب رقم (41) فى جدول )¥( كملح pan £A) لينتج H-NMR (DMSO de): 11.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32-7.41 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.32 (1, ° 2H), 4.27 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 602 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 600 (M-H)". . .أ ثم الحصول على di-rert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yDamino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
CAR) أ) ولكن مع البدء بواسطة FV) أ تم استخدام ت اعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : مل مول) A Ja \o : (Lv ١ مجم؛ ناتج ٠ ( لينتج N-(aminopropyl)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy ( -quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO-dg) : 12.30 (br 5, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.15 (br s, 2H), 6.90 (dd, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.30 (br s, ° 7.60 1H), 4.18 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33-2.75 (m, 6H), 1.90 (t, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.80 (m, 3H) : MS (+ve ESI) : 522 (M+H)", MS (-ve ESI) : 520 (M-H)". ان ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى Jha رقم ) 1 (z ولكن مع البدء بواسطة ) ٠ مجم 6 ملى مول) :
N-(3-fluorophenyl)-2-{3 - [(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }-quinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide : )747 مجم ناتج YVY) لينتج di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- \o yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت.
Yeo "H-NMR (DMSO dg): 12.08 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H), 4.25 (1, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.48 (m, 20H), 0.89 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 714 (M+H)", °
MS (-ve ESI) : 712 (M-H)".
DY) مثال رقم (47) : تحضير مركب رقم (47) فى جدول {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyl dihydrogen phosphate مجم؛ YA. ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ١ : ارد ملى مول) di(rert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate dihydrochloride فى جدول )¥( كملح (£Y) ناتج ++ )4( من المركب رقم came YA) لينتج لونه أصفر باهت \o "H-NMR (DMSO dg): 11.96 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.28-7.41 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.20 (m,
YE
2H), 3.86 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.22- 2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H) :
MS (+ve ESI) : 600 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 598 (M-H)". : ثم الحصول على 2 (ابطنط-12) نل {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate : : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
CAV) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة : (170 مجم ناتج OF) iid D-PROLINOL (Use مل 8.5 eda ٠
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)-pyrrolidin-1-ylJpropoxy }- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO-dg) : 12.33 (br s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.75 (br 5, 1H), 4.30 (br s, 1H), \o 4.16 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.73 (m, 4H) :
YYY¢
١
MS (+ve ESI) : 520 (M+H),
MS (-ve ESI) : 518 (M-H)". oF +) أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )1 ج) ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) ٠.١١ مجم N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy }- ° quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide )7749 ناتج cane YAY) لينتج di(tert-butyl) {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ ٠
MS (+ve ESI) : 712 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 710 M-H)". : (9 مثال رقم 9 ¢ ( : تحضير مركب رقم 9 ¢ ( فى جدول 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl dihydrogen phosphate \o
ا ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة )° 2 مجم؛ تي ملى مول) : di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl phosphate © لينتج YT) مجمء؛ ناتج £90( من المركب رقم (47) فى جدول )¥( كملح dihydrochloride 4350 أصفر باهت؛ (DMSO dg) : 10.35 (br s, 1H), 8.78-9.10 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.42-7.50 111-1111 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.65-6.79 (br m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.95- (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.05-2.15 4.02 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : \ MS (+ve ESI) : 602 (M+H)". ثم الحصول على . di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)propyl](ethyl)amino]propyl phosphate \o المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : i ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (7© أ) ولكن مع البدء بواسطة Y £v) مجم؛ 7.١ مل مول) : YYY¢
م
3-aminopropan-1-ol (247 mg, 3.3 mmol) yielded N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3- hydroxypropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide
كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.42 (br s, 1H), 8.43-8.54 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.56-6.78 (br m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.72 ° (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 494 (M+H)". ب ) تمت إضافة ٠١44 cana VO) ملى مول) Tri(acetoxy)borohydride إلى محلول من
Yq. ) مجم؛ 04 . ملى مول) : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propoxy } quinazolin-4- \ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide و (79مجم؛ ١.88 ملى مول) dimethylformamide (Je ¥) acetaldehyde عند درجة حرارة الجو وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتجفيفه بواسطة dichloromethane (J ٠١ ) وتمت 448% بواسطة كروماتوجراف الوميض على silica gel ؛ مع ١ التصفية التتابعية بواسطة dichloromethane : methanol 717 —Y . أعطى تبخير القطفات
: (9 مجم ناتج Yo 5( تحث التفريغ 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide
Yé¢o كمادة صلبة بيضاء اللون؛ 'H-NMR (DMSO de) : 10.41 (br s, 1H), 10.13-10.30 (br s, 1H), 8.43-8.55 (m, 2H), 7.57- 7.65 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.65-6.81 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.41-2.58 (m, 6H under DMSO), 1 .82-1.93 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3H) : °
MS (+ve ESI) : 522 (M+H)". ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1ج( ولكن مع البدء بواسطة (z (Use ملى VY 1مجم؛ ٠ ) 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl) amino]-1H- pyrazol-5-yl} -N-(3-fluorophenyl)acetamide ٠١ : VAR ناتج (pet 5( لينتج di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]}-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)propyl](ethyl)amino]propyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
MS (+ve ESI) : 714 (M+H)", Vo
MS (-ve ESI) : 712 (M-H)". : (¥) فى جدول ( $e ) مثال رقم ) 3 ( : تحضير مركب رقم بإب
Ye 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H-pyrazol-3 -yl)amino ]quinazolin-7-y1} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate : (Use مجمء 7 ملى ٠١ ( تمت إذابة
Di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate ° dioxane bar 1a المحلول بواسطة ) ©5.. ملء .. ع dallas وتمت dioxane (Ja V) فى عند ١٠م طوال الليل. تم استخلاص مادة صلبة لونها أصفر فاتح hydrochloric acid/ : (% AO مجم؛ ناتج ٠ ) ساعة) لتعطى VY a0 بالترشيح وتم تجفيفها تحت التفريغ ال 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } -1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-y1}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogen ١ phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ء 11-111 (DMSO ds, CH;COOD) : 8.95 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.30 (m, 2H) : Vo
MS (+ve ESI) : 618 (M+H)". : ثم الحصول على
YYY¢
Yev di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino}quinazolin-7-yl} oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : مجم؛ 1.74 ملى مول) Yo. ) تمت إضافة ( i : ملى مول) 7.١١ إلى محلول من ( مجمء؛ 2-((2-methoxyethyl)amino)ethanol ٠ 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1H-pyrazol-5-y1)-N-(3- fluorophenyl)acetamide . 1-methyl-2-pyrrolidinone (Je A) فى potassium iodide (Use و 5 امجمء 4.77 ملى م لمدة 1.0 ساعة؛ وتبريده؛ وتمت إضافته إلى عمود سليكا Ar تم تقليب الخليط عند جل وتنقيته بواسطة الفصل الكروماتوجرافى مع التصفية التتابعية على التعاقب silica column ٠ ليعطى A : 47 إلى 4 : 97 methanol : dichloromethane s « dichloromethane بواسطة : (Zo¥ ناتج ؛مجم١ ٠م )
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy} quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide ١ كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ TFA) : 9.0 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 مال 'H-NMR (DMSO (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.28 (m, 2H) :
YEA
MS (+ve ESI) : 538 (M+H)". : ملى مول) Y ملء ٠ ب ( تمت ببطء إضافة ال
Di-fert-butyl-diethylphosphoramidite (0.56 ml, 2 mmol) was slowly added to a mixture of N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino] propoxy} quinazolin-4-yl)amino}-1H-pyrazol-5-yl}acetamide °
Y م لمدة ٠١ xc dimethylformamide (Je ©) فى Tetrazole مجم ¥ ملى مول) ٠ ) ملى YAY Aer مل + FY) م وتمت ببطء إضافة ٠ ساعة. بعد ذلك تم تبريد الخليط إلى ساعة. بعد ذلك VY واستمر التقليب عند درجة حرارة الجو لمدة hydrogen peroxide مول) ماء (Je VY) فى sodium metabisulphite مول) le 1 can ٠4 ) تمت إضافة محلول من ببطء إلى درجة حرارة الجو. بعد ذلك تم تبخير المذيبات وتمت liad إلى خليط التفاعل وترك ٠ ؛ مع التصفية التتابعية بواسطة silica gel تنقية المادة المتبقية بالفصل الكروماتوجرافى على مجم؛ 77١( لتعطى ١ : 4 ؛ إلى : AT )ع.٠ ) methanolic ammonia : dichloromethane : )77 0 ناتج di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yDamino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)aminoJethyl phosphate Vo "H-NMR (DMSO ds, TFA) : 8.98 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 18H) :
YYY¢
MS (+ve ESI) : 730 (M+H)". : )4( مثال رقم )£0( : تحضير مركب رقم )£0( جدول 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)amino]- quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ولكن مع البدء بواسطة ) .00 مجم؛ ١ ) ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم 5 . : ملى مول) LYE di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl phosphate ¢ dihydrochloride لينتج (4 50 مجم؛ ناتج £27( من المركب رقم )£0( فى جدول )£( كملح "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, ٠١ 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 634 (M+H)",
MS (-ve ESI) : 632 (M-H)". : ثم الحصول على ١ di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl phosphate
YYY¢
Yo. : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى دقائق إلى ٠١ على مدى 1,4-Dihydroxybutane ملى مول) YY eda FY. ) تمت إضافة ) i sodium ملى مول) YT من مشتت 770 فى زيت معدنى»؛ pa) £27) محلول يجرى تقليبه من دقيقة ١١ عند + م وتم تقليب خليط التفاعل لمدة dimethylacetamide (Je ٠٠١( فى hydride : ( جم نم كح ملى مول ١٠١ ) إضافة محلول من Caddy ٠. م Ta قبل تسخينه إلى oo على مدى * دقائق وتم dimethylacetamide (Ja ٠ ( فى 7-fluoroquinazolin-4(3H)-one م لمدة © ساعات أخرى. تم تبريد خليط التفاعل وصبه فوق ٠١١ تقليب خليط التفاعل عند hydrochloric acid §0.+ محلول ملحىى (Ja ovr) جم) ثلج وتمت معالجته بواسطة 50٠0( تم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفطء وغسلها بواسطة الماء .)1 > pH (حتى ثم ترشيح خليط . dimethylacetamide (Ja ٠٠١( وبعد ذلك تم سحبها فى diethyl وععطاء ٠ : (% ناتج ف (ax o, AA) التفاعل وتبخير. الرشيح تحت التفريغ لعطى كمادة صلبة بيضاء اللون بعد التجفيف تحت 7-(4-hydroxy-butoxy)quinazolin-4(3 H)-one التفريغ؛ ١11-1701 (DMSO وه : 8.15 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 2H) : vo
MS (+ve ESI) : 235 (M+H)',
MS (-ve ESI) : 233 (M-H)"
Yo جم؛ £.A1) إلى معلق يجرى تقليبه من dimethylformamide (Jo +0) ب ) تمت إضافة thionyl chloride فى )+0 مل) 7-(4-hydroxy-butoxy)quinazolin-4(3H)-oneJ s« ملى ٠ ساعة. تم تبريد خليط ١ وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة للمادة azeotroped تحت التفريغ وتم الفصل thionyl chloride التفاعل؛ وتبخير الزيادة من تمت . dimethylacetamide (Je © +) قبل سحبها فى toluene (Je 0+ XY) المتبقية بواسطة
Oo. ) -“؟- أسيتيك و pyrazole “H)~ 5 amine —© حمض (Js ىلم٠١ can 7 ) إضافة م Av وتم تقليب خليط التفاعل عند dioxane 4 hydrochloric acid ع٠ ملى مول) ٠١ eda ثلج- (Je 500( وتم صبه فى gall لمدة 50 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة وتم جمع المادة الصلبة المترسبة بواسطة الترشيح بالشفط 4.8 > pH ماء وتم تحميضه إلى : (Za) ناتج aa Vor Y) أ لتعطى كمادة صلبة (3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-yljamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid لونها برتقالى باهت؛ "H-NMR (DMSO وه : 12.45 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.60 5, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.90 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 376 (M+H)", \o
MS (-ve ESI) : 374 (M-H). إلى معلق يجرى تقليبه Phosphorus oxychloride (Use مل؛ 13.0 ملى V.A) تمت إضافة (2 من 1.4V) جم؛ YA ملى مول) :
YoY (3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid تم تقليب خليط التفاعل لمدة 7.2 ساعة عند ٠م؛ وتمت co ٠ die pyridine (Jo ٠٠١( و ia وترك خليط التفاعل ليدفاً إلى Phosphorus oxychloride أخرى من (Ja 0. Y) إضافة diethyl (de) ++) و ethyl acetate (Je ¥+ +) ساعة. تمت إضافة VA حرارة الجو على مدى ؛ وتم تقليب خليط التفاعل وجمع المادة الصلبة اللزجة بواسطة الترشيح قبل عمل معلق ether © المخففة حتى أصبح الأس ammonia ماء. تمت إضافة محلول مائى من (do Yor) منها فى وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى غسيل V > pH الهيدروجينى ؛ وبعد ذلك تجفيفها لمدة طويلة تحت التفريغ Acetonitrile المادة الصلبة الناتجة بالماء ثم :)7/84 ناتج cpa VT) 2-(3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-ylJamino} - 1 H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3- Vo difluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.20 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.88 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 487 (M+H)" Vo
MS (-ve ESI) : 485 (M-H)". ida il ولكن مع ابد ع (s Y A) ه) ثم استخد ام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) 7.597 aa ٠ )s 2-(n-propylamino)ethanol (Use مجم؛ 56 ملى 5 )
Yves
YoY 2-(3-{[7-(4-chlorobutoxy)quinazolin-4-yl]Jamino}-1H-pyrazol-5 -yl)-N-(2,3- difluorophenyl)acetamide
: (Zen مجم؛ ناتج Yo) لينتج N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy ( -quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ° كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ of. ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1 ولكن مع البدء بواسطة (s : ملى مول) + LAA مجم؛ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino Jbutoxy } - quinazolin- 4-yl) amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide ٠١ : (IVA لينتج )0717 مجم؛ ناتج di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.3 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.15 6. ٠ 3H), 7.1 (s, 1H), 6.58 (br, s, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.33 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.81 (t, 3H) :
Yot¢
MS (+ve ESI) : 554 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 552 (M-H)". : (¢) مثال رقم )¢1( : تحضير مركب رقم (45) فى جدول 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3 -yl)amino]- quinazolin-7-yl} oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate ° مجم؛ YA) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) «oY di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl phosphate dihydrochloride مجم؛ ناتج £9( من المركب رقم )£1( فى جدول )£( كمتح VE) ا لينتج ٠ أبيض اللون؛ )8, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 7.67 (m, 111-41 (DMSO d6) : 11.97 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.25 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 619 (M+H)+ Vo
MS (-ve ESI) : 617 (M-H)-. : تم الحصول على
Yoo di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)butyl](ethyl)amino ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم (©؛د) ولكن مع البدء بواسطة (68؛ : ملى مول) o.Yo مجم؛ ° : )7497 مجم ناتج £4Y) gil 2-(ethylamino)ethanol
N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.58 Ve (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 540 (M+H)" MS (-ve ESI) : 538 (M-HY) \o ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1ج ولكن مع البدء بواسطة )° YA +L YY (pda ملى مول) : N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy }-quinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide لينتج YAY) مجم ناتج 775) : YYY¢
You di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl](ethyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.30 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.85 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, ° 2H), 1.40 (s, 18H), 0.97 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 732 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 730 (M-H)". : )4( فى جدول (EY) تحضير مركب رقم : (£V) مثال رقم {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}- 1 H-pyrazol-3- ٠١ yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاغل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) \ ( ولكن مع البدء بواسطة ) 146 مجم؛ : ملى مول) AY di(rers-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate \o dihydrochloride فى جدول )£( كملح (£V) ناتج 791) من المركب رقم cane ov) لينتج لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.7 - 2.1 (m, 7TH) : Y.
MS (+ve ESI) : 631 (M+H)"
ا MS (-ve ESI) :630 (M-H) تم الحصول على : di(rert-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxocthyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl}pyrrolidin-2-y1} methyl phosphate ° المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )260( ولكن مع البدء بواسطة )+ oF مجم؛ 5.75 ملى مول) D-PROLINOL لينتج )011 aaa ناتج (Lot : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide ٠ كمادة صلبة لونها أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 10.25 (br 5, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.6 (br s, 1H), 4.30 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, 5H): MS (+ve ESI) : 552 (M+H)" MS (-ve ESI) : 550 (M-H)". \o ب ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 7ج ولكن مع البدء بواسطة ) .£0 AY (pda ملى مول) : N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl}butoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl acetamide YYvYs¢
YoA (AVY مجم؛ ناتج £V 0) لينتج di(tert-butyl) {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3 -difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-y1} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 11-11 (DMSO dg) : 12.3 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.18 (m, ° 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.62 (m, SH), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 744 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 742 (M-H)". : فى جدول (؛) (A) تحضير مركب رقم : (£A) مثال رقم ye 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl dihydrogen phosphate cada YO ) ولكن مع البدء بواسطة ( ١ ) فى مثال رقم Saal تم استخدام تفاعل مشابه لذلك : ملى مول) Yo di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-diflucrophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- \o yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyl phosphate dihydrochloride فى جدول )£( كملح (£A) من المركب رقم (ZV 0+ مجم؛ ناتج YF) لينتج لونه أبيض مائل إلى الصفرة. "H-NMR (DMSO dg) : 11.95 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), Y. 3.20 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (m, 4H) :
MS (+ve ESI) : 605 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 603 (M-H)".
YYYe
٠١ : ثم الحصول على di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)butyl}(methyl)amino]ethyl phosphate : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى
Yat) ف أ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )960( ولكن مع البدء بواسطة : (ّ OA ناتج cana © ¥1) لينتج 2-(methylamino)ethanol مجم؛ 9.75 ملى مول)
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- yl}acetamide كمادة صلبة لونها أبيض يميل إلى الصفرة؛ ٠ "H-NMR (DMSO dg) : 10.25 (br s, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.58 (brs, 1H), 4.3 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H) :
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 524 (M-H)". Vo
YYY¢
Yi. £7. ) ب ( تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1 ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) AA مجم؛ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2- hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy } quinazolin-4-yl)amino}]-1 H-pyrazol-5- yl}acetamide ° : (70% ناتج cana YA) لينتج di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3- yDamino]quinazolin-7-y1} oxy)butyl](methyl)amino]ethyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت. 1H-NMR (DMSO d6) : 12.30 (s, 1H), 10.17 (m, 2H), 8.50 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.18 ٠١ (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)+
MS (-ve ESI) : 716 (M-H)". : )4( _مثال رقم )£4( : تحضير مركب رقم )£9( فى جدول ١ {(285)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl } - 1 H-pyrazol-3- yl)amino]-quinazolin-7-y1}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl dihydrogen phosphate
ولكن مع البدء بواسطة 1 مجم؛ ( ١ ) تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم : ملى مول) «oY di(tert-butyl) {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate dihydrochloride من المركب رقم ) 4 ( فى جدول ) ¢ ( كملح ( qv مجم؛ ناتج Yeo ) لينتج 0 : لونه أبيض يميل إلى 'H-NMR (DMSO dg) : 11.7 (br s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.75 - 2.1 (m, 7H) : ٠١
MS (+ve ESI) : 630 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 632 (M-H)". : تم الحصول على di(tert-butyl) {(25)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl} methyl phosphate \o : المستخدمة كمادة بادئة كالتالى yay تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور مثال رقم )280( ولكن مع البدء بواسطة (0؟ه ) i : (% ov مجم؛ ناتج 0٠ ) لينتج L-PROLINOL ملى مول) o.Yo مجم؛ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-ylJbutoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide كمادة صلبة لونها أبيض يميل إلى الصفرة؛ ٠ "H-NMR (DMSO dg) : 12.38 (brs, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.62 (br s, 1H), 4.28 ( br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.58 (m, 5H) :
MS (+ve ESI) : 552 (M+H)" ve :
MS (-ve ESI) : 550 (M-H)".
Yi ) ب تم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1ج ولكن مع البدء بواسطة : ملى مول) UY Cada
N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4- [(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}- quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide Vo : )7971 مجم؛ ناتج YYA) لينتج YYY¢ yay di(tert-butyl) {(28)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]-quinazolin-7-yl} oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl methyl phosphate كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ "H-NMR (DMSO dy) : 12.30 (br s, 1H), 10.15 (s, 2H), 8.48 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 6.75 (br s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.80 ° (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.81 (m, 3H), 1.60 (m, 5H), 1.38 (s, 18H) :
MS (+ve ESI) : 744 (M+H)"
MS (-ve ESI) : 742 (M-H)". dda 1. )00( : تحضير مركب رقم )00( جدول )6( 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino}ethyl dihydrogen phosphate ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) ١ ( ولكن مع البدء بواسطة ) (pa YVo : ملى مول) +. YA di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3 -fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl} -1H- Vo pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propylJamino }ethyl phosphate
YYye
لينتج (760 مجم ناتج )7٠0٠0 من المركب رقم )+0( فى جدول )©( كملح dihydrochloride لونه أبيض مائل إلى الصفرة؛ "H-NMR (DMSO dg) : 12.0 (br s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.31 (t, 3H) : ° 3.44 MS (+ve ESI) : 606 (M+H)". تم الحصول على : di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl }-1 H- pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]Jamino} ethyl phosphate phosphate ٠ المستخدمة كمادة بادئة كالتالى : أ ( تمت إضافة can £.YV) 9.5" ملى مول) كحول بنزيل قطرة قطرة إلى محلول يجرى تقليبه من )1.1 جم من مشتت 770 فى Cu) معدتىء 5000 ملى مول) sodium hydride فى )+0 dimethylformamide (de عند ٠ م. تم تقليب خليط التفاعل عند ٠ م لمدة ١ ساعة قبل إضافة (60. ١9.8 can ملى مول) 1« difluoroquinazolin-4(1H)-one ١ مع تسخينه عند Vo ب 5 لمدة Yo ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو ¢ as صبه فى ) Yoo مل) ماء وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. أعطى تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ )80.£ جم؛ الناتج 787) 6,7-difluoroquinazolin-4(1H)-one كمادة صلبة لونها بنى باهت؛
Yio "H-NMR (DMSO dg) : 12.24 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 5.35 (s, 2H). 7-(Benzyloxy)-6-fluoroquinazolin-4(1LH)-one ملى مول) 1.41 can You v) ب ) تم سحب وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة التكثتيف Phosphorus oxychloride مل) ٠١( فى (J—0 + XY) بواسطة azeotroped دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل وفصله ٠ sad الإرجاعى ٠ تم غسل الطور العضوى بواسطة محلول . dichloromethane وسحبه فى )© مل) toluene أعطى .magnesium sulphate وبعد ذلك ثم تجفيفه فوق sodium bicarbonate مشبع من ka : (% ال١ تبخير المذيب وتجفيف المادة المتبقية تحت التفريغ 6 جم ناتج كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ 7-(benzyloxy)-4-chloro-6-fluoroquinazoline 'H-NMR (CDCl) : 8.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 3H), 5.32 (s, \ 2H). : جم؛ 4.13 ملى) VY) ج ) تم تسخين خليط من : ملى مول) 5.9 can » 4 Y) و 7-(benzyloxy)-4-chloro-6-fluoroquinazoline عند درجة حرارة التكثيف 2-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide لمدة ¥ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة 2-propanol (Je ٠١( الإرجاعى فى ١٠ وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح diethyl ether الجو ¢ وثم تخفيفه بواسطة : )797 بالشفط. أعطى التجفيف تحت التفريغ لمدة طويلة (١٠٠٠جم ناتج
2-(3-{[7-(benzyloxy)-6-fluoroquinazolin-4-ylJamino}-1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide
كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛ H-NMR (DMSO dg) : 11.72 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.32-7.50 (m, SH), 6.89 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.84 ° (s, 2H): MS (+ve ESI) : 487 (M+H)". د ( ثم تسخين محلول من (5 3 جم ٠ عا ا ملى مول) : 2-(3-{[7-(benzyloxy)-6-fluoroquinazolin-4-yl]amino}- 1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3-Y fluorophenyl)acetamide (hydrocholide salt) Ve (ملح hydrochloride ( فى )+ trifluoroacetic acid (Je Y عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعى لمدة ١ ساعات. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الجو CL dig إزالة trifluoroacetic acid تحت التفريغ. أعطى شحن المادة المتبقية بواسطة 0YXY) مل) ٠.٠١( diethyl ether جم؛ ناتج )7٠٠٠ : 2-{3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3- Vo fluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
yay
MS (+ve ESI) : 397 (M+H)". إلى محلول يجرى تقليبه من cesium carbonate (Use ملى AY ه) تمت إضافة (لا 17 جم : ملى مول) 2٠٠8 ‘ax ٠ 1) 2-{3-[(6-fluoro-7-hydroxyquinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3- fluorophenyl)acetamide ° dimethylformamide مل) Y +) فى 3-romo-1-chlopropane ملى مول) 4.58 «Ja +. ££) ساعة. ثم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة ١ لمدة . Ye وثم تسخين خليط التفاعل عند ماء وتم جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط. (Ja Yo. ) الجوء وتم صبه فى ؛ مع التصفية التتابعية بواسطة silica gel أعطت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض على : ( ov ناتج cal. ) dichloromethane : methanol IA=Y ٠ 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-ylJamino} -1 H-pyrazol-5-yl)-N-(3- fluorophenyl)acetamide كمادة صلبة لونها أصفز باهت؛
MS (+ve ESI) : 473 (M+H)".
YAY ) و ( ثم استخدام تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم )° د ولكن مع البدء بواسطة \o مجمء 7.١١ ملى مول) 2-aminoethanol و )044 مجم؛ ٠.١ ملى مول) : 2-(3-{[7-(3-chloropropoxy)-6-fluoroquinazolin-4-ylJamino } -1 H-pyrazol-5-y1)-N-(3- fluorophenyl)acetamide
YYys
YA
: (Zvy مجم ناتج A) لينتج 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy } -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-1 H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide لونها أبيض مائل للصفرة. Alia كمادة "H-NMR (DMSO dy) : 12.40 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (br 0 s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.28 (m, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (m, 4H under DMSO), 1.91 (m, 2H), 0.98 (t, 3H)
MS (+ve ESI) : 526 (M+H)". بواسطة c تفاعل مشابه لذلك المذكور فى مثال رقم ) 1ج ولكن مع البد ol ز ثم استخد : ملى مول) +.0) PEA REY ys 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-fluoroquinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide (AVA مجمء ناتج YAA) لينتج di-tert-butyl 2-{ethyl[3-({6-fluoro-4-[(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]quinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino} ethyl phosphate \o كمادة صلبة لونها أصفر باهت؛
YYYe
"H-NMR (ي020) : 12.70 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 18H), 1.05 (t, 3H) :
MS (+ve ESI) : 718 (M+H)". ° قطرة trifluoroacetate phenyl fluoro بنت (Jse ملى £Y.0 aa V1.4) ح ( تمت إضافة و (3-amino-1 H-pyrazol-5-yl)acetic acid ملى مول) 7٠١١ can Yoo ( قطرة إلى محلول من ترك ٠. م ٠ عند dimethylformamide (Je Y©) فى pyridine ملء 41.7 ملى مول) .85( £Y.0 (Jaf. 0) إلى درجة حرارة الجو على مدى 90 دقيقة قبل أن تتم إضافة Tad التفاعل all ساعة عند درجة حرارة V.0 ملى مول) عدتان«ة3-000:0. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠ وتم استخلاصه بواسطة (5077 مل) hydrochloric acid ع 0١7 وبعد ذلك تم صبه فى : )77 0 جمء ناتج Yoo A) ترسيب diethyl ether سببت إضافة زيادة من . dichloromethane 2,2, 2-trifluoro-N-(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino}-2-oxoethyl}-1 H-pyrazol-3-yl)acetamide والذى تم فصله كمادة صلبة لونها برتقالى باهت؛
MS (+ve ESI) : 331 (M+H)". Vo : ملى مول) 8.4 Ca 9.٠ ) ثم تسخين محلول من 2,2,2-trifluoro-N-(5-{2-[(3-fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)acetamide
YYY¢
YV. gv. ملى مول) محلول مائى to ملء ٠ ) محلول مائى و methanol (Je Yo ) فى إلى درجة حرارة الجو؛ Jeli ساعة. تم تبريد خليط Y.0 م لمدة ٠ عند hydrochloric acid صلبة وبعد ذلك تم تركيزه تحت التفريغ حتى sodium bicarbonate وتم جعله قلوياً بواسطة بدأ ترسيب مادة صلبة. أعطى جمع المادة الصلبة الناتجة بواسطة الترشيح بالشفط وبعد ذلك : (LEA التجفيف تحت التفريغ لمدة طويلة (*١٠٠جم؛ ناتج ٠
2-(3-amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorophenyl)acetamide
كمادة صلبة لونها بنى باهت؛ "H-NMR (DMSO dg) : 11.25 (brs, 1H), 10.30 (br s 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 3.48 (s, 2H).
Claims (1)
- عناصر الحماية مركب يتم اختياره من أي مما يلي: - ١ ١ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4- Y yllmethoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl} acetamide; | ¥ N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1- ¢ dimethylpropyl)amino] propoxy }quinazo lin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5- © yl}acetamide; 1 N-(2,3 _diftuorophenyl) -2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1- v yl]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; A N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy}- 1 quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; : ٠١ 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino ]propoxy }-quinazolin-4- ١ yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorophenyl)acetamide; VY N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- YW yl]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; Vi N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S5)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- Ve yl]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl } acetamide; 1 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- VY yl)amino]-1H-pyrazoi-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; YA N-(3-fluorophenyl)-2- { 3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }- 1 quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl }acetamide; v N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- 7 YYY¢YVY dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- vY yl}acetamide; YY N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}- vi quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; ve N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- i yllpropoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; ب N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy}- YA quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; va N-(3-fluorophenyl)-2- {3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}- ve. quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; 9 N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- 7" yl]butoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl }acetamide; vy N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2- ve hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy } quinazolin-4-yl)amino}-1 H-pyrazol-5- vo yl}acetamide; va N-(2,3-difluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- vv ylJbutoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1 H-pyrazol-5-yl } acetamide; FA 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]- v4 1 H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; te N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- 3 methoxyethyl)amino]propoxy ( quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- 3 yl}acetamide; and | 3 YYY¢ل 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluoroquinazolin-4- tt ylDamino]-1 Hepyrazol-5 -yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide to أو ملح مقبول صيدلانياً منه . ١ "- مركب وفقا لعنصر الحماية )١( يتم اختياره من أي مما يلي: N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- Y yl]propoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 1 2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy }-quinazolin-4- ¢ هت yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy (- 1 لا quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1- A dimethylethyl)amino]propoxy } quinazolin-4-yl)amino]- 1 H-pyrazol-5- 9 yl}acetamide; ye N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy }- ١١ quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl } acetamide; ١ ص N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1- yl]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide; ١ N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}- \o quinazolin-4-yl)amino] -1H-pyrazol-5-yl}acetamide; 11 با 2-{3-[(7-{3-[ethyl(3-hydroxypropyl)amino]propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]- H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide; YA 1 Yyyeع N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2- 4 methoxyethyl)amino Jpropoxy } quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5- Ye yl}acetamide; and 9 2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy} -6-fluoroquinazolin-4- YY yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorophenyl)acetamide. vy YE أو ملح مقبول صيدلانياً منه . ١ ١ مركب lad g لعنصر الحماية ) a ( Y اختيار ه من N-(3 N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-ethyl [(2-hydroxyethyl) amino] Y propoxy }-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl} acetamide; y
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA07280258A SA07280258B1 (ar) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA07280258A SA07280258B1 (ar) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280258B1 true SA07280258B1 (ar) | 2009-12-15 |
Family
ID=58265710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280258A SA07280258B1 (ar) | 2004-02-18 | 2004-02-18 | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA07280258B1 (ar) |
-
2004
- 2004-02-18 SA SA07280258A patent/SA07280258B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9567358B2 (en) | Methods of treatment using N-(3-fluorophenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-quinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamide | |
| JP4498741B2 (ja) | オーロラキナーゼ阻害剤としての置換キナゾリン誘導体 | |
| JP2006516138A (ja) | キナゾリン化合物 | |
| JP2006527748A (ja) | Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 | |
| SA07280258B1 (ar) | مشتقات فوسفونوكسي كيونازولين واستخداماتها الدوائية | |
| CN101074227B (zh) | 膦酰氧基喹唑啉衍生物及其药物用途 | |
| AU2007202223C1 (en) | Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use |