SA01210722B1 - Pharmaceutical composition containing fulvestrant - Google Patents
Pharmaceutical composition containing fulvestrant Download PDFInfo
- Publication number
- SA01210722B1 SA01210722B1 SA01210722A SA01210722A SA01210722B1 SA 01210722 B1 SA01210722 B1 SA 01210722B1 SA 01210722 A SA01210722 A SA 01210722A SA 01210722 A SA01210722 A SA 01210722A SA 01210722 B1 SA01210722 B1 SA 01210722B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formulation
- fulvestrant
- volume
- percent
- alcohol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims description 84
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 68
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 31
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 31
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 abstract description 19
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 abstract description 18
- -1 pentafluoropentylsulphinyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 8
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 7
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 17
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 16
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 11
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 6
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 6
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N Norethindrone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005558 delestrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960002082 norethindrone enanthate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N trenbolone hexahydrobenzylcarbonate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)CCC4=C3C=C[C@@]21C)C(=O)OCC1CCCCC1 GQJSFWYQKNQCIK-APFRJGHOSA-N 0.000 description 2
- 229950005402 trenbolone hexahydrobenzylcarbonate Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PPYHLSBUTAPNGT-BKWLFHPQSA-N Testosterone isocaproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 PPYHLSBUTAPNGT-BKWLFHPQSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDRBICPEACDMV-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate;ethanol Chemical compound CCO.C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PBDRBICPEACDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001642 testosterone isocaproate Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية جديدة مستديمة الإطلاق معدة للتعاطي 7 a- [9-(4,4,5,5,5- بالحقن وتحتوي على المركب pentafluoropentylsulphinyl) nonyl] oestra 5 ,1,3-ويتعلق على (10)-triene- 3, 17β-diol الأخص بتركيبة معدة للتعاطي بالحقن تحتوي على 7 α-[9-( 4,4,5,5,5-pentafluoropenty المركب lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5(10)-triene-17 ,3 في محلول في مادة ريسينوليات β-diol, الناقلة والذي يشتمل بالاضافة إلى ذلك ricinoleate غير ester على كحول واحد على الأقل ومذيب إستر مائي والذي يكون قابل للامتزاج في مادة ريسينولياتالناقلة. ricinoleate ،Abstract: This invention relates to a new sustained-release pharmaceutical formulation intended for administration 7 a- [9-(4,4,5,5,5- by injection containing pentafluoropentylsulphinyl) nonyl] oestra 1,3,5- and relates to (10)- triene- 3, 17β-diol specific for an injectable formulation containing 7 α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropenty lsulphinyl)nonyl]oestra -1,3,5(10)-triene- 3,17 in a solution of the β-diol, carrier ricinoleate which in addition to the non-ester ricinoleate comprises at least one alcohol and an aqueous ester solvent which is miscible in the carrier ricinoleate. ricinoleate,
Description
تكوين صيدلي يحتوى على فولفسترانت fulvestrant الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بتركيبة صيدلانية جديدة مستديمة الإطلاق مٌحّدة للتعاطي بالحقن وتحتوي على المركب )1,3,5(10- a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropenty Isulphinyl) nonyl] oestra 7 -triene- 3, 178 -diol, وعلى الأخص فإن هذا الاختراع يتعلق بتركيبة 350% للتعاطي بالحقن تحتوي © على المركب a-[9-( 4,4,5,5,5-pentafluoropenty Isulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5(10)-triene- 7 17B-diol, ,3 في محلول في مادة ريسينوليات ricinoleate الناقلة والذي يشتمل بالإضافة إلى ذلك على كحول واحد على الأقل ومذيب إستر غير مائي والذي يكون قابل للامتزاج مع مادة ريسينوليات 101001686 الناقلة. إن التخلص من الاستروجين oestrogen يكون أساسي في علاج all من الأمراض ٠ الحميدة والخبيثة للثدي والقناة التناسلية. وبالنسبة للنساء بعد سن انقطاع الدورة الشهرية؛ فإن ذلك يتم بواسطة استئصال المبايض عن طريق الجراحة؛ أو بالعلاج الإشعاعي أو بوسائل طبية اخرى؛ وبالنسبة للنساء بعد سن إنقطاع الطمث؛ فإن ذلك يتم بواسطة مثبطات أروماتاز oo. (aromatase) هناك طريقة أخرى للتخلص من الأستروجين Oestrogen وهي _بمقاومة الاستروجين «©ع0800 باستخدام المركبات المضادة للاستروجين Oestrogen وتلك هي العقاقير الطبية التي VO بمستقبلات الاستروجين Oestrogen وتنافس الاستروجين نفسه على تلك المستقبلات الموجودة في انوية النسيج الذي يستجيب للاستروجين «0850088. والمركبات التقليدية اللاستيرودية nonsteroidal المضادة للاستروجينات 1000650086056 Jia تاموكسيفين ctamoxifen تنافس بفاعلية على الارتباط بالاستروجين Oestrogen ولكن Lath يكون محدود بتتافس جزئي؛ وينتج عن ذلك تثبيط غير كامل للنشاط الذي يتم بواسطة الاستروجين oestrogen > ٠٠١ (فور Furr وجوردان ٠9484 Jordan ماي May ووستلي (YAY Westley yiPharmaceutical Composition Containing Fulvestrant Full Description Background This invention relates to a new sustained-release pharmaceutical composition limited for parenteral administration containing the compound (1,3,5)10-a-[9-(4,4,5,5) ,5-pentafluoropenty Isulphinyl) nonyl] oestra 7 -triene- 3, 178 -diol, and in particular the present invention relates to a 350% formulation for parenteral administration containing © a-[9-(4,4,5, 5,5-pentafluoropenty Isulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5(10)-triene- 7 17B-diol, ,3 in a solution in the carrier ricinoleate which additionally comprises one alcohol on Least and non-aqueous ester solvent which is miscible with the carrier ricinoleate 101001686. The elimination of oestrogen is essential in the treatment of all benign and malignant diseases of the breast and genital tract. For postmenopausal women, it is It is done by removing the ovaries by surgery, radiotherapy or other medical means, and for postmenopausal women, it is done with aromatase inhibitors. P0800 Using anti-estrogen compounds, Oestrogen, and these are medical drugs that VO estrogen receptors, Oestrogen, and estrogen itself competes for those receptors in the nuclei of tissues that respond to estrogen «0850088. Traditional nonsteroidal anti-estrogens 1000650086056 Jia tamoxifen ctamoxifen compete effectively for binding to estrogen, but Lath is limited by partial competition; This results in an incomplete inhibition of oestrogen-mediated activity > 001 (Furr, Jordan 09484, May, and YAY Westley yi).
© إن قدرة المركبات اللاستيرودية nonsteroidal المضادة للاستروجينات antioestrogens على إظهار خصائص تنشيط أدي إلى البحث عن مركبات جديدة لها القدرة على الارتباط مع مستقبلات الاستروجين Oestrogen بنزعة كبيرة بدون إحداث تنشيط لأي استجابات هرمونية طبيعية للاستنساخ ومن ثم إظهار الاستروجينات -antioestrogens ° وتلك المركبات تعتبر مضادة للاستروجينات 200065008605 "نقية"؛ والمميزة بشكل واضح عن الربيطات (الليجاندات (ligands التي تشبه تاموكسيفين tamoxifen والتي تكون قادرة على إظهار التخلص التام للتأثيرات الغذائية الخاصة بالاستروجينات antioestrogens وتلك cil all يعزو لها كمنظمات لتخفيض مستقبلات الاستروجين D) .18 .8). ولقد تم وصف وأسس تصميم واختبار مضادات الاستروجينات antioestrogens الفريدة والنقية في : بولر وزملااؤه 1984© The ability of nonsteroidal antioestrogens to exhibit activating properties has led to the search for new compounds that have the ability to bind to estrogen receptors with a high affinity without stimulating any normal hormonal responses to reproduction and thus showing estrogens - antioestrogens ° These compounds are considered "pure" anti-estrogens 200065008605; It is clearly distinguished from the tamoxifen-like ligands that are able to exhibit complete elimination of the nutritional effects of antioestrogens and those cil all attributed as regulators of D-estrogen receptor reduction. ). The principles and principles for designing and testing unique and pure antioestrogens are described in: Bowler and colleagues 1984.
VAAA واكلينج 1490 146٠ب 180 1١ج. واكلينج وبوتر /لأفق ل ٠ Bowler et al 1989, Wakeling 1990a, 19906, 19900. Wakeling and Bowler 1987, 1988. المثيلات الستيرودية للاسترادايول؛ ذات السلسلة الجانبية من الكيل ستفايتيل alkylsulphinyl في الموقع 7 الفاء هي من أول الأمثلة على المركبات التي لا يكون لها أي نشاط استروجيني (بولر Bowler وزملاؤه 4 ولقد تم اختيار احد تلك المركبات وهو -4,4,5,5,5 Ta-[9-( pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5( 10)-triene- 3, 178 -diol, ٠ لعمل دراسات مستفيضة على هذا النوع من المركبات بالاعتماد على نشاطه التام المضاد للاستروجين وله فاعلية شديدة مضادة الاستروجينات antioestrogens عن المضادات للاستروجينات المتاحة الأخرى. ولقد أظهرت نتائج الاختبارات التي تم تنفيذها في المعمل والدراسات الطبية المبدئية باستخدام المركب a-[9-( 4,4,5,5,5-pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5( 10)-triene- 3, 178 -diol, 7 YS عن الأهمية المستحثة للحصول على عقار طبي كمركب علاجي للحالات المرضية التي تعتمد على الاستروجين Jie Oestrogen سرطان الثدي وحالات معينة من الأورام النسائية الحميدة. ولقد تم إعطاء المركب - 7a-[9-( 4,4,5,5,5-pentafluoropenty Isulphinyl) nonyl] oestra 10)-triene- 3, 17B-diol, | )1,3,5 أو 101182.780 الاسم الدولي الغير مسجل فولفسترانتVAAA Wakeling 1490 1460 B 180 11 EGP. 0 Bowler et al 1989, Wakeling 1990a, 19906, 19900. Wakeling and Bowler 1987, 1988. The steroidal analogs of estradiol; Those with the alkylsulphinyl side chain at position 7F are among the first examples of compounds that do not have any estrogenic activity (Bowler et al.4). 5 Ta-[9-( pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5( 10)-triene- 3, 178 -diol, 0 to conduct extensive studies on this type of compound based on its full anti-estrogenic activity It has strong anti-estrogen activity compared to other available anti-estrogens.The results of laboratory tests and preliminary medical studies using compound a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl have shown ] oestra -1,3,5( 10)-triene- 3, 178 -diol, 7 YS on the induced importance of obtaining a medical drug as a therapeutic compound for estrogen-dependent pathological conditions Jie Oestrogen breast cancer and certain cases of benign gynecological tumors. 3,5 or 101182.780 INN FULFSTrant
517808<6؛ والذي سوف يستخدم من الآن فصاعدا. وعند الإشارة إلى فولفسترانت fulvestrant فنحن نقصد أيضا الأملاح المقبولة صيدليا منه وأي تذاوبات منه. يرتبط فولفسترانت fulvestrant مع الاستروجين oestrogen بانجذاب يماثئل استرادايول ويعمل على تثبيط تأثير الاستراديول oestradiol الخاص بالتأثير المحفز للنمو تماماً على الخلايا © السرطائية الثديية الآدمية في المعمل؛ وهذا المركب يعد أكثر فاعلية وتأثيراً عن تاموكسيفين tamoxifen في هذا السياق. يعمل المركب فولفسترانت :81768080 على aie التأثير إمداد/ تغذية الرحم بمركب الاسترادايول في الجرذان؛ الفئران والقرود؛ ويعمل أيضا على منع إمداد/ تغذية الرحم بمركب تاموكسيفين tamoxifen وحيث أنه لا يكون لمركب فولفسترانت fulvestrant أي نشاط محفز مشابه الاستروجين Oestrogen ٠ وهو الذي يعد السمة المميزة للاستروجينات الطبية المتاحة مثل تاموكسيفين tamoxifen وتورميفين؛ فإنه يمكن أن يعطي نشاط علاجي محسن يتسم_بتثبيط الأورام بسرعة؛ وبصورة ALIS ولفترة طويلة؛ ومعدل أقل لظهور مقاومة للعلاج؛ ومخفض معدل انتشار الورم. وبالنسبة للجرذان البالغة السليمة؛ فإن المركب فولفسترانت fulvestrant تحقق أقصى تثبيط للرحم بتلك الجرعة التي لا تؤثر على كثافة العظام أو تؤدي إلى زيادة إفراز جونادوتروفين gonadotrophin © (هرمون يفرز من الغدة الدرقية لتنشيط إفراز الهرمونات الجنسية). وهذا أيضاً صحيحا بالنسبة للإنسان فإن هذه الاكتشافات يمكن أن يكون لها أهمية عظمى من الناحية الطبية. وانخفاض كثافة العظام يؤدي إلى تحديد فترة العلاج بالمركبات التي تثبط الاستروجين Oestrogen عند علاج الانقسامات التي تحدث بداخل الرحم. ولا يعمل فولفسترانت fulvestrant على تثتبيط مستقبلات الاستروجين Oestrogen الموجودة في الغدة تحت المهاد المخي. ويتسبب استشصال Yo الاستروجين Oestrogen أيضا في إحداث وإستثارة التوترات الساخنة وأعراض أخرى تحدث في فترات ما بعد الطمث؛ ولا بسبب مركب فولفسترانت fulvestrant تلك التأثيرات لأنه لا يعبر الحاجز بين الدم والمخ. يبين طلب البراءة الأوروبية رقم 188504. أن هناك مشتقات ستيرويدية معينة تعتبر عوامل مؤثرة مضادة للاستروجين. ويشمل ذلك الطلب على معلومات متعلقة بتحضير مشتقات517808<6; Which will be used from now on. When referring to fulvestrant, we also mean the pharmaceutically acceptable salts thereof and any solubles thereof. fulvestrant binds with oestrogen with an affinity for estradiol analogues and completely inhibits oestradiol's growth-stimulating effect on human mammary carcinoma cells in vitro; This compound is more effective and effective than tamoxifen in this context. The compound fulvestrant: 81768080 aie has the effect of supplying/feeding the uterus with estradiol in rats; mice and monkeys; It also works by blocking the supply of tamoxifen to the uterus since fulvestrant does not have any stimulating activity similar to estrogen 0 which is the hallmark of available medical estrogens such as tamoxifen and toremifene; It can give improved therapeutic activity characterized by rapidly inhibiting tumors; And in ALIS for a long time; a lower rate of resistance to treatment; and reduced tumor proliferation rate. For healthy adult rats; The compound fulvestrant achieves maximum uterine suppression at that dose that does not affect bone density or lead to increased secretion of gonadotrophin© (a hormone secreted by the thyroid gland to stimulate the secretion of sex hormones). This is also true for humans, as these discoveries can be of great importance from a medical point of view. And the decrease in bone density leads to determining the period of treatment with compounds that inhibit estrogen when treating divisions that occur inside the uterus. Fulvestrant does not block estrogen receptors located in the hypothalamus. Elimination of yo estrogen also causes hot flashes and other postmenstrual symptoms; Nor does fulvestrant have these effects because it does not cross the blood-brain barrier. European Patent Application No. 188504 states that certain steroid derivatives are effective anti-estrogenic agents. This includes the request for information related to the preparation of derivatives
و الستيرويد. وعلى وجه الخصوص فإن الشرح بمثال Yo في تلك البراءة يتعلق بمركب -9]-» 7 -diol, م178 ,3 4,4,5,5,5-pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3,5( 10)-triene- والذي ذكر بالأخص في عنصر الحماية رقم 4. ولقد بينت تلك البراءة أيضا أن مركبات هذا الاختراع يمكن ان تستخدم في صورة تركيبة صيدلانية تشتمل على مشتق ستيرويد الخاص بهذا الاختراع مع © مركب تخفيف او مركب ناقل مقبول صيدليا ولقد ذكر في تلك البراءة أن التركيبة يمكن ان يكون في تركيبة ملائمة للتعاطي الفمي أو التعاطي اللامعدي لا معوي. يظهر مركب فولفسترانت cfulvestrant مع مركبات أخرى ذات اساس ستيرويدي؛ بعض الخصائص الطبيعية والتي تجعل صياغة تلك المركبات صعبة. حيث ان مركب فولفسترانت على وجه التحديد يعتبر جزيئي آلف للدهون؛ وذلك حتى عند مقارنته بمركبات ستيرويدية steroidal ٠ أخرىء وذوبانية هذا المركب في الماء منخفضة جدا حيث أنها تكون حوالي ٠١ نانوجرام مل (وتلك الكمية المقاسة تخص خليط الماء / المذيب حيث أن تلك الكمية القليلة لا تذوب في الماء بمفرده). في الوقت الحالي فإن هناك عدد من الصياغات الستيرويدية القابلة ذات الاسابة ممتدة المفعول تكون متاحة تجاريا. وتلك المركبات يتم فيها استخدام Cyl كمذيب ويمكن ان يكون هناك Yo مسيغات أخرى أيضا. في الجدول ١ التالي يتم وصف عدد قليل من التركيبات القابلة للحقن ذات الانطلاق ممتد المفعول. في التركيبات المذكورة في جدول ١ هناك عدد من الزيوت المختلفة يتم استخدامها لإذابة المركب وهناك أعداد إضافية من المسيغات مثل بنزوات بنزيل benzoate 1إ602؛ كحول بنزيلي benzyl alcohol وإيثانول ethanol تم استخدامها. واحجام الزيوت المتطلبة لاذابة المقوم الستريودي steroid Ye | النشط تكون قليلة. ويتم الحصول على انطلاق إسابة ممتدة يتراوح لفترات من ١ إلى 8# أسابيع. yinand steroid. In particular, the explanation with the example of Yo in that patent relates to the compound -9]-» 7 -diol, M178 3, 4,4,5,5,5-pentafluoropenty lsulphinyl) nonyl] oestra -1,3, 5(10)-triene- which was specifically mentioned in claim No. 4. This patent also indicated that the compounds of this invention may be used in the form of a pharmaceutical composition comprising a steroid derivative of this invention with a diluting compound or a pharmaceutically acceptable carrier compound. It is stated in that patent that the composition may be in a formulation suitable for oral administration or non-intestinal administration. cfulvestrant appears with other steroid-based compounds; Certain natural properties make formulating these compounds difficult. As the fulvestrant compound specifically is considered a lipophilic molecule; This is even when compared to other steroidal compounds and the solubility of this compound in water is very low as it is about 10 nanograms ml (and this measured amount is for the water / solvent mixture as this small amount does not dissolve in water alone). Currently, a number of formulations of corticosteroids with an extended release formulation are commercially available. And those compounds in which Cyl is used as a solvent and there may be other ions as well. In the following Table 1 a few extended-release injectable formulations are described. In the formulations listed in Table 1 a number of different oils are used to dissolve the compound and there are additional numbers of excipients such as benzoate 1E602; Benzyl alcohol and ethanol were used. The volumes of oils required to dissolve the active steroid Ye | are small. Extended ovulation is obtained for periods from 1 to 8 weeks. yin
_ ب" _ جدول ١ صياغات دوائية للحقن بالعضل ذات أساس زيتي وتعطي تأثير ممتد المفعول اسم المنتج المركب الستيرويدي الجرعة gs الشركة 500 تستوستيرون بروبيونات pale ٠ أندروجين Organon سوستانون ٠٠١ تستوستيرون ٠ ملجم فنيل بروبيونات تستوستيرون ٠ ملجم أيزوكابروات تستوستيرون Yoo ملجم ديكانوات PROLUTON DEPOT هيدروكسي بروجستيرون pale Yor oo مل ٠ بروجستيرون Schering HC هكسانوات TOCOGESTAN هيدروكسي بروجستيرون ٠ ملجم بروجستيرون Theramax توجوجستان ايثانوات بروجستيرون ٠ ملجم ألفا- توكوفيرول You ملجم TROPHOBOLENE استرابرونيكات VY ملجم مختلط Theramax pala ٠ نانتدرونول أنديكانتوات هيدروكسي بروجستيرون ٠ ملجم هبتانوات NORISTERAT نورثيسيرون أونانثوات ٠ ملجم مركب لمنع Schering HC إ: الحمل_ B "_ Table 1 Pharmaceutical formulations for intramuscular injection that are oil-based and give a prolonged effect. Name of the steroid compound product Dosage gs Company 500 Testosterone Propionate Pale 0 Androgen Organon Sustanon 001 Testosterone 0 mg Testosterone Phenylpropionate 0 mg Testosterone Isocaproate Yoo mg Decanoate PROLUTON DEPOT HYDROXYprogesterone pale Yor oo 0 ml progesterone Schering HC HEXANOATE TOCOGESTAN HYDROXYprogesterone 0 mg progesterone Theramax Togojistan Progesterone ethanoate 0 mg alpha-tocopherol You MG TROPHOBOLENE ASTRABRONICATE VY MG mixed Theramax pala 0 NANTEDRONOL ENDICANTOATE HYDROXY PROGESTERONE 0 MG Heptanoate NORISTERAT NORTHYSERON ONANTHOAT 0 mg COMPOSITION TO PREVENT Schering HC: Pregnancy
Roussel استرادايول pale © استرادايول BENZO- سادس هيدروبنزوات GYNOESTRYLRoussel estradiol pale © estradiol BENZO- hexahydrobenzate GYNOESTRYL
Pharlon بروجستوجين ١٠- هيدروكسي بروجستيرون 7*0 ملجم مل PROGESTERONE- كابروات RETARDPharlon progestogen 10-hydroxyprogesterone 0*7 mg ml PROGESTERONE- CAPROATE RETARD
Schering HC مختلط ١- بيتا- فاليرات © ملجم مل -١١ استرادايول GRAVIBINAN هيدروكسي بروجستيرون Yoo ملجم مل Y= كابرو ات PARABOLAN ترينبولون pale ١ أندروجين Negma DELESTROGEN استرادايول Yo ملجم مل ٠- استرادايول BMS ١- مل pale ٠ فاريراتSchering HC Mixed 1- BETA-VALERATE ©MG ML-11 ESTRADIOL GRAVIBINAN HYDROXYprogesterone Yoo mg ML Y=CAROAT PARABOLAN Trenbolone Pale 1 Androgen Negma DELESTROGEN Estradiol Yo 0 mg ml 0-estradiol BMS 1-ml pale 0 ferrets
DMS بروجستروجين Vo ملجم مل You 0 هيدروكسي بروجستيرون -١١7 DELALUTINDMS Progestogen Vo mg ml You 0 Hydroxyprogesterone -117 DELALUTIN
— Y — فترة الجرعة 4c, EtOH BzBz 72 اسم المنتج المصدر الزيت مل ؟ أسابيع ١ Jar) uss) ABPI Data Sheet SUSTANON100— Y — Dose interval 4c, EtOH BzBz 72 Name of product source Oil ml? Weeks 1 Jar) uss) ABPI Data Sheet SUSTANON100
Comp. 1999 ٠٠١ سوستانون أسبوع واحد Y وأ١ 7 6 حتى cdl زيت ABPI Data Sheet PROLUTON مل Comp. 1999 DEPOT اثيل أوليات 7 "مل أقل من أسبوع Dict. Vidal 1999 TOCOGESTAN توجوجستان واحدComp. 1999 001 Sustanon 1 Week Y A1 7 6 Up cdl Oil ABPI Data Sheet PROLUTON ML Comp. 1999 DEPOT Ethyl Oleate 7" ml Less than a week Dict. Vidal 1999 TOCOGESTAN Togojistan 1
Yo إلي ١١ مل من ١ 7 to زيت الزيتون Dict. Vidal 1997 TROPHOBOLENE يوم أسابيع A مل ١ زيت اللفت يوجد ABPI Data Sheet NORISTERATYo to 11 ml of 1 7 to Olive Oil Dict. Vidal 1997 TROPHOBOLENE Day Weeks A 1 ml Rapeseed Oil Yes ABPI Data Sheet NORISTERAT
Comp. 1999 مل أسبوع واحد ١ أراكيس Dict. Vidal 8 BENZO-Comp. 1999 ml 1 week 1 Arakis Dict. Vidal 8 BENZO-
GYNOESTRYLGYNOESTRYL
أسبوع واحد ١ وأ١ الخروع يوجد cy) Dict. Vidal 9 PROGESTERONE- مل RETARD - أو 7 - أسبوع واحد ١ زيت الخروع يوجد Dict. Vidal 1995 GRAVIBINAN مل أسبوعين مل أسبوعين 8 pale ملجم . ©؛ ٠ أراكيس Dict. Vidal 7 PARABOLAN1 week 1 a 1 castor cy) Dict. Vidal 9 PROGESTERONE- ML RETARD - OR 7 - 1 WEEK 1 Castor Oil Dict. Vidal 1995 GRAVIBINAN 2 ml 2 weeks 8 pale mg . © 0 Arrakis Dict. Vidal 7 Parabolan
A AY. AZ زيت الخروع J. Pharm DELESTROGEN 7x AD 7 oA Sci (1964)53(8) 981 77 الخروع يوجد يوجد حتى cu) J. Pharm.Sci (1964) DELALUTIN 53(8) 981 بنزوات بنزيل BzBz كحول بنزيلي : 2 إيثانول : EtOH ©A-AY. AZ Castor oil J. Pharm DELESTROGEN 7x AD 7 oA Sci (1964)53(8) 981 77 Castor oil exists up to cu) J. Pharm.Sci (1964) DELALUTIN 53(8) 981 Benzyl benzoate BzBz Benzyl alcohol : 2 ethanol : EtOH ©
Dictionnaire Vidal : Dict. Vidal axa وزن/ = x قيمة تقريبية كما قيس مباشرة من عينة واحدة * الياDictionnaire Vidal: Dict. Vidal axa w/ x = an approximate value as measured directly from one sample * automatically
A —_ — يتم في البراءة الأمريكية رقم 01874814 مثال ¥ وصف صياغة للحقن ذات أساس زيتي من فولفسترانت fulvestrant والتي تحتوي على ٠٠ مليجرام فولفسترانت fulvestrant £0 مليجرام كحول بنزيلي benzyl alcohol وكمية كافية من زيت الخروع castor oil للوصول بالمحلول إلى حجم ١ مل.A —_ — US Patent No. 01874814 Example ¥ describes an oil-based injection formulation of fulvestrant containing 00 mg fulvestrant £0 mg benzyl alcohol and an adequate amount of oil castor oil to bring the solution to a volume of 1 ml.
8 تصنيع الصياغة بغرض الاستخدام التجاري سوف يكون صعباً/ معقداً كما وصف في البراءة الأمريكية رقم 5,187,814 نظراً التركيز العالي للكحول وبذلك؛ تكون هناك الحاجة لتقليل تركيز الكحول في صياغات الفولفسترانت أثناء منع ترسيب الفولفسترانت من الصياغة.8 Manufacturing the formulation for commercial use would be difficult/complicated as described in US Patent No. 5,187,814 due to the high concentration of alcohol and thus; There is a need to reduce the alcohol concentration in fulvestrant formulations while preventing precipitation of the fulvestrant from the formulation.
يبين جدول Y ذوبانية فولفسترانت fulvestrant في عدد من المذيبات المختلفة. جدول ؟ - ذوبانية فولفسترانت fulvestrant . لذوبانية dal) وب - (مليجرام مل ' عند درجة حرارة 0 (p27 ماء «٠ ١ زيت اراكيس Arachis oil 0 زيت السمسم 011 «,0A Sesame زيت الخروع \K castor oil ve Miglyol 810 Miglyol 812 ار Ethyl oleate © benzyl benzoate 1,00 Ae Isopropyl myristate Span 5 (منشط للسطح) 1,74 إيثانول Ethanol أكبر من ٠٠١ كحول بنزيلي benzyl alcohol أكبر من Yoo ٠ الوصف العام للاختراع كما هو ملاحظ فإن فولفسترانت fulvestrant يكون وبشكل ملحوظ أكثر قابلية للذوبان في زيت الخروع انه castor عن أي نوع من أنواع الزيوت الأخرى التي تم اختبارها. والقدرة الكبيرة على الذوبان في زيت الخروع castor oil للمركبات السيترودية steroidal تكون معروفة ويكون ذلك بسبب العدد الكبير من مجموعات الهيدروكسي hydroxy الموجودة في حمض ٠ ريكونيليك cricinoleic acid والذي يعد هو المكون الرئيسي للأحماض الدهنية في داخل yiTable Y shows the solubility of fulvestrant in a number of different solvents. Schedule ? The solubility of fulvestrant. Solubility (dal) and - (milligrams ml' at a temperature of 0 (p27) water “0 1 Arachis oil 0 Sesame oil 011 “0A, Sesame castor oil \ K castor oil ve Miglyol 810 Miglyol 812 R Ethyl oleate © benzyl benzoate 1,00 Ae Isopropyl myristate Span 5 (surfactant) 1,74 Ethanol Greater than 100 benzyl alcohol benzyl alcohol Greater than Yoo 0 General Description of the Invention As noted, fulvestrant is significantly more soluble in castor oil than in any other type of oil tested. The solubility of castor oil in castor oil for steroidal compounds is known, and this is due to the large number of hydroxy groups present in 0-ricinoleic acid, which is the main component of the fatty acids in yi.
—q-—q-
J. Pharm. Sci. وزملاؤة Riffkin الجلسريدات الثلاثية في زيت الخروع - أنظر (ريفكين .)891 صفحة oF المجلد (1471) ومع ذلك؛ فإنه حتى مع استخدام أحسن مذيب ذي أساس زيتي؛ وهو زيت الخروع؛ فقد بمفرده في مذيب يحتوي على زيت من fulvestrant وجدنا انه من غير الممكن إذابة فولفسترانت أجل الحصول على تركيز كبير بالقدر الكافي لإعطاءة للمريض في حقنة ذات حجم قليل 0 وللحصول على معدل انطلاق ملائم من الناحية العلاجية. حيث انه للحصول على معدل انطلاق المطلوبة تتطلب ان يكون حجم fulvestrant ملاثم من الناحية العلاجية فإن كمية فولفسترانت ملي على الأقل. ويتطلب ذلك بأن يحقق الطبيب كمية كبيرة الحجم جدا من ٠١ الصياغة كبير؛ الصياغة لإعطاء جرعة مرتفعة نسبيا لعلاج الإنسان. 0 المتعارف عليها في الوقت الحالي تنص على أنه لا يجب إعطاء أكثر من sel gil إن ١ مل من تركيب سائل عن طرق الحقن في العضل كجرعة واحدة. والجرعات النشطة صيدليا مليجرام. You تكون حول fulvestrant المطلوبة لمدة شهر كتأثير طويل الأمد من فولفسترانت سوف يتطلب أن يتم fulvestrant وعلى ذلك فإنه عند إذابة زيت الخروع فقط فإن الفولفسترانت ملي على الأقل من زيت الخروع. ٠١ تعاطيه Yo يمكن إستخدام إضافة المذيبات العضوية التي يكون فيها فولفسترانت fulvestrant قابل للذوبان بشكل مطلق؛ والتي تكون قابلة للامتزاج مع زيت الخروع؛ مثل استخدام كحول. وبإضافة تركيزات كبيرة من الكحول فإنه يمكن الحصول على تركيزات تصل إلى أعلى من or مليجرام مل" من فولفسترانت fulvestrant في زيت الخروع castor oil وبذلك يتم الحصول على أحجام حقن اقل من 0 مل- انظر جدول ¥ التالي. ولقد وجدنا أنه من المدهش ان استخدام Ye مذيب استر غير مائي والذي يعد قابل للامتزاج في زيت الخروع وفي كحول يعمل وبشكل مثير للدهشة على تسهيل إذابة الفولفسترانت في تركيز 00 مليجرام مل ' على الأقل - أنظر جدول ٠ التالي. وهذا الاكتشاف يعتبر مدهش حيث أن ذوبانية فولفسترانت fulvestrant في مذيبات استر غير مائية - انظر الجدول ؟ السابق - يكون اقل كثيرا من ذوبانية فولفسترانت في كحول. وذوبانية فولفسترانت تكون اقل أيضا في مذيبات إستر غير مائية عن ذوبانية فولفسترانت في Yo زيت الخروع.J. Pharm. Sci. Triglycerides in castor oil - see Riffkin and colleagues. 891 p. oF vol. (1471) However; Even with the finest oil-based solvent; which is castor oil; It was lost alone in a solvent containing oil from fulvestrant We found that it was not possible to dissolve fulvestrant in order to obtain a concentration large enough to be administered to the patient in a small syringe volume 0 and to obtain a therapeutically adequate release rate. Whereas, to obtain the required release rate, the volume of fulvestrant must be masked therapeutically. The amount of fulvestrant is at least 1 milliliter. This requires that the physician achieve a very large quantity of 01 formulation Large; the formulation to give a relatively high dose for human treatment. ml of a liquid formulation by intramuscular injection as a single dose. Pharmacologically active doses are milligrams. You are about the fulvestrant required for a month, as a long-term effect of fulvestrant will require fulvestrant to be done. Therefore, when castor oil is dissolved only, the fulvestrant is at least one milliliter of castor oil. 01. Its administration Yo can use the addition of organic solvents in which fulvestrant is absolutely soluble; which can be mixed with castor oil; Like using alcohol. And by adding large concentrations of alcohol, it is possible to obtain concentrations up to higher than or milligrams ml of fulvestrant in castor oil, thus obtaining injection volumes of less than 0 ml - see the following ¥ table. We found it surprising that the use of the non-aqueous ester solvent Ye which is miscible in castor oil and in alcohol surprisingly facilitates the dissolution of fulvestrant in a concentration of at least 00 mg ml' - see the following table. Surprising as the solubility of fulvestrant in non-aqueous ester solvents - see the previous table - is much lower than the solubility of fulvestrant in alcohol, and the solubility of fulvestrant is also less in non-aqueous ester solvents than the solubility of fulvestrant in Yo castor oil.
yee صياغة صيدلانية تحتوي على فولفسترانت dae) وبذلك فلقد قدمنا كسمة لهذا الاختراع في 5-4 cama / في المائة وزن ٠١-"“ (ويفضل أن يتواجد الفولفسترانت بحوالي fulvestrant في المائة وزن / حجم؛ ؛-7 في المائة وزن / حجم؛ ؛-+ في المائة AE can / وزن A وزن / حجم وأكثر تفضيلا عند حوالي © في المائة وزن / حجم) في مادة ريسينوليات الناقلة؛ وكحول مقبول صيدليا والتي يتم فيها تكييف bana وكذا مذيب استر غير مائي مقبول © الصياغة للتعاطي بالعضل والوصول إلى تركيز للفولفسترانت في بلازما الدم ملائم من الناحية العلاجية لمدة أسبوعين على الأقل. وهناك صورة أخرى للاختراع وهي صيغة صيدلانية تحتوي على الفولفسترانت حيث يتم تكييف الصيغة للحقن داخل العضل بالإنسان والتي تكون قادرة بعد الحقن على الوصول بتركيز ملائم للفولفسترانت في بلازما الدم من الناحية العلاجية لمدة أسبوعين على الأقل. ٠ مجهزة للحقن pharmaceutical وتشتمل صور أخرى للاختراع على صيغة صيدلانية وكذا 0 في المائة أو اقل وزن من كحول cfulvestrant داخل العضل يحتوي على فولفسترانت في المائة وزن من مذيب استر لا مائي ١ مقبول صيدليا لكل حجم من الصياغة؛ على الأقل مقبول صيدليا قابل للامتزاج في مادة ريسنوليات الناقلة لكل حجم من التركيب وكمية كافية من ريسينوليات الناقلة لتحضير صياغة لها القدرة بعد الحقن على إعطاء تركيز من sale VO الفولفسترانت في بلازما الدم ملائم من الناحية العلاجية لمدة أسبوعين على الأقل. وتشتمل صور أخرى للاختراع على صيغة صيدلانية مجهزة للإعطاء في العضل في المائة) أو أقل Yo في المائة ومثاليا "٠ في المائة (ويفضل FO يشتمل على فولفسترانت؛ في المائة على الأقل (ويفضل © في ١ بالوزن من كحول مقبول صيدليا لكل حجم من التكوين؛ في المائة) بالوزن من مذيب إستر غير مائي مقبول صيدليا قابل ٠١ المائة على الأقل أو مثاليا ٠ للامتزاج مع مادة ريسينوليات الناقلة لكل حجم من التركيب وكمية كافية من مادة ريسينوليات الناقلة. ذلك لتحضير صياغة من £0 مليجرام مل ' من فولفسترانت على الأقل. الوصف التفصيلي ولتجنب اي شك عند استخدام عبارة في المائة وزن لكل حجم من الصياغة بالنسبة لمكونات المقومات فإننا نعني أن داخل وحدة الحجم من الصياغة سوف تتواجد نسبة معينة Yoyee a pharmaceutical formulation containing fulvestrant (dae) and thus we have presented as a feature of this invention in 4-5 cama / percent w/v -7% w/v;-+% AE can/wt A w/v and more preferably at about ©% w/v) in the ricinoleate carrier; and a pharmaceutically acceptable alcohol which is It contains bana conditioning as well as an acceptable non-aqueous ester solvent © formulation for intramuscular administration and reaching a therapeutically appropriate concentration of fulvestrant in blood plasma for a period of at least two weeks. Another form of the invention is a pharmaceutical formulation containing fulvestrant where The formulation is adapted for intramuscular injection in humans which, after injection, are able to reach a therapeutically appropriate concentration of fulvestrant in blood plasma for at least two weeks. or less by weight of cfulvestrant alcohol intramuscularly containing a fulvestrant by weight of 1 percent by weight of a pharmaceutically acceptable 1 anhydrous ester solvent per volume of formulation; At least a pharmaceutically acceptable miscible ricinoleate carrier for each volume of formulation and a sufficient quantity of the ricinoleate carrier to prepare a formulation capable of delivering, after injection, a therapeutically adequate concentration of sale VO fulvestrant in blood plasma for at least two weeks. Further versions of the invention include a pharmaceutical formulation prepared for intramuscular administration (%) or less Yo % and ideally 0 % (preferably FO comprising at least fulvestrant; % at least (preferably © in 1 by weight of a pharmaceutically acceptable alcohol per volume of composition; %) by weight of a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent at least 10 percent or ideally 0 miscible with the ricinoleate carrier for each volume of composition and in sufficient quantity of the ricinoleate carrier. This is to prepare a formulation of at least £0 mg ml 'of fulvestrant. Detailed description To avoid any doubt when using the expression in percent by weight of each volume of the formulation with respect to the ingredients components, we mean that within a unit The size of the forge will exist a certain percentage of Yo
-١١- مل ٠٠١ سوف يحتوي بداخل pas في المائة وزن لكل ١ للمكون بالوزن؛ على سبيل المثال جم من المكون؛ وعلى سبيل التوضيح بشكل أكبر. ١ حجم من التركيب على مجم ٠ في المائة ٠ مجم Yeo في المائة Yo مجم On في المائة © مذ ٠ فى المائة ١ تكون التركيبات الصيدلية المفضلة هي التي سبق وصفها حيث: مل أو اقل؛ وتركيز فولفسترانت هو £0 مليجرام ١ الحجم الكلي للصياغة هو -١ . مل 0 مليجرام أو أكثر؛ والحجم You الكمية الكلية من فولفسترانت في الصياغة هي -" ٍ ملء أو اقل. ١ الكلي للصياغة هو مليجرام؛ والحجم الكلي للتكوين YOu الكمية الكلية من فولفسترانت في الصياغة هي -* هو 5- 5,710 مل.-11- mL 001 will contain in pas percent by weight per 1 ingredient by weight; g of ingredient; For more clarity, 1 volume of composition on mg 0 percent 0 mg Yeo percent Yo mg On percent © 0 percent 1 The preferred pharmaceutical formulations are those previously described where: ml or less; The concentration of fulvestrant is £0 mg 1 The total volume of the formulation is -1 . ml 0 milligram or more; The volume You the total amount of fulvestrant in the formulation is - 1 filling or less. 1 total volume of the formulation is milligrams; the total volume of composition YOu the total amount of fulvestrant in the formulation is -* is -5 5,710 ml.
١ أنه لمن المفهوم أن يمكن إستخدام كمية زائدة من الصياغة بالصياغة الدوائية وذلك للسماح للطبيب المعالج أو القائم على رعاية المريض بإعطاء الجرعة المطلوبة. وبذلك؛ عندما يكون هنالك الحاجة بجرعة © ملي؛ فسوف يكون مفهوم أن يمكن أن توجد زيادة تصل إلى Yo ,+ ملي؛ يستحسن تصل إلى 0,10 ملي؛ في الصياغة ونموذجياً؛ فإن الصياغة توجد في قارورة أو حقنة مسبقة الملئ؛ ويستحسن حقن مسبق الملئ/ التعبئة؛ تحتوي على وحدة جرعة1 It is understood that an excessive amount of formulation may be used in a pharmaceutical formulation to allow the attending physician or patient caregiver to administer the required dose. Thus; when needed in milli© dose; It will be understood that there can be an increase of up to Yo + m; up to 0.10 mM is recommended; in drafting and exemplary; The formulation is contained in a pre-filled vial or syringe; Pre-filling/filling injection is recommended; Contains unit dose
٠ الصياغة الدوائية كما تم شرحها هناء ومع كون ذلك من السمات الأخرى لهذا الاختراع.0 Pharmaceutical formulation as explained here and with this being another feature of this invention.
التركيزات المفضلة من الكحول المقبول صيدليا في أي من الصياغات السابقة تكون كما يلي؛ ؟ في المائة على الأقل وزن / حجم؛ ٠ في BL على الأقل وزن / حجم؛ 7 في المائة على الأقل وزن / حجم؛ ٠١ في المائة على الأقل وزن/ حجم؛ ١١ في المائة على الأقل وزن/ حجم؛ ١١ في المائة على الأقل وزن/ حجم؛ ١ في المائة على الأقل وزن/ حجم؛ AVE المائةThe preferred concentrations of pharmaceutically acceptable alcohol in any of the foregoing formulations are as follows; ? at least percent weight/volume; 0 in BL at least W/V; at least 7 percent w/v; at least 10% w/v; at least 11% w/v; at least 11% w/v; at least 1% w/v; AVE cent
٠ على الأقل وزن/ حجم؛ ١٠١ في المائة على الأقل وزن/ حجم؛ والأفضل ١١ في المائة على الأقل0 minimum weight/volume; at least 101 percent w/v; And the best is at least 11 percent
١717
وزن/ حجم. والحد الأقصى للتركيزات المفضلة من الكحول المقبول صيدليا في التكوين تكون كما يلي؛ 74 في المائة وزن/ حجم او اقل؛ 17 في المائة وزن/ حجم او اقل و١7 في AS وزن/ حجم او اقل. ويتم اختيار النطاقات المفضلة من الكحول المقبول صيدليا المتواجد في اي منweight/volume. The preferred maximum concentrations of pharmaceutically acceptable alcohol in the composition are as follows; 74 percent w/v or less; 17 percent w/v or less and 17 in AS w/v or less. Preferred ranges are chosen from the pharmacy-accepted alcohol found in either
© الصياغات السابقة من أي قيمة عظمى او صغرى موصوفة بأعلى ويفضل أن تكون؛© the previous formulations of any maximum or minimum value described above and preferably;
"-0؟ في المائة وزن / حجم؛ YO في المائة وزن / aan 0-5 في المائة وزن / حجم؛ YY في المائة وزن / حجم؛ ١-7؟ في المائة وزن / حجم؛ 7٠0-٠١ في المائة وزن / حجم؛ 78-٠ في المائة وزن / حجم؛ 70-١١ في المائة وزن / حجم؛ 77-١١ في المائة وزن حجم؛ 8١-7؟ في المائة وزن / aaa ومثاليا 7١-١ في المائة وزن / حجم.-0?% w/v; YO %w/aan 0-5% w/v; YY % w/v; 1-7?% w/v; 700-01% w/v; 0-78% w/v; 11-70% w/v; 77-11% w/v; 81-7?% w/v / aaa and a perfect fit 1-71% weight/volume.
٠١ يمكن ان يتكون الكحول المقبول صيدليا من كحول واحد او خليط من نوعين أو اكثر من الكحولات؛ ويفضل خليط من نوعين من الكحولات. والكحولات المفضلة صيدليا للتعاطي اللامعدي لا معزي (بالحقن) تشتمل على إيثانول Ethanol كحول بنزيلي benzyl alcohol او خليط من كل من إيثاتول Ethanol وكحول بنزيلي؛ ويفضل ان يكون الإيثانول ethanol والكحول البنزيلي موجودين في الصيغة بنفس كمية وزن / حجم. ويفضل أن يحتوي الكحول باالصيغة01 A pharmaceutically acceptable alcohol may consist of a single alcohol or a mixture of two or more types of alcohols; A mixture of two types of alcohol is preferred. Pharmacologically preferred alcohols for noninfectious use rather than consolation (by injection) include ethanol benzyl alcohol or a mixture of both ethanol and benzyl alcohol; Preferably, ethanol and benzyl alcohol should be present in the formula in the same amount w/v. Preferably, the formula should contain alcohol
VO على ٠١ في المائة وزن / pas إيثانول ethanol و١٠ في المائة وزن / حجم كحول بنزيلي benzyl alcoholVO contains 01 percent w/ pas ethanol and 10 percent w/v benzyl alcohol
يمكن أن يتكون مذيب الإستر ester الغير مائي المقبول Wana من واحدء أو خليط من إثنين أو أكثر من مذيبات إستر غير مائي مقبول صيدلياء ويفضل استخدام مذيب استر estor واحد فقط. ومذيب الإستر ester الغير مائي المقبول صيدليا المفضل والذي يستخدم للتعاطيThe acceptable non-aqueous ester solvent Wana may consist of one or a mixture of two or more pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvents and it is preferable to use only one ester solvent. and the preferred non-aqueous ester solvent used for administration
٠ _اللافمي لا معوي (بالحقن) يتم اختياره من بنزوات البنزيل benzyl benzoate أوليات الإثيل cethyl oleate ميرستات الايزوبروبيل بالميتات «isopropyl myristate ايزوبروبيل isopropyl أو خليط من أي منها. ومن الأفضل أن يتواجد مادة ريسينوليات ABU ricinoleate في التركيب بنسبة 7٠0 في المائة على الأقل وزن لكل حجم من التركيب؛ ومثالياً ٠؟ في المائة على الأقل او ٠ © في المائة YO على الأقل وزن لكل حجم من التركيب.0 _ Non-enteric (parenteral) is selected from benzyl benzoate, cethyl oleate, isopropyl myristate, isopropyl or a mixture of any of them. It is preferable that ABU ricinoleate be present in the composition at least 700 percent by weight per volume of the composition; Ideally at least 0% or at least 0% YO by weight per volume of composition.
١س1h
سوف يكون من المفهوم بواسطة الشخص ذو الخبرة في هذا المجال ان الكحول المقبولIt will be understood by a person experienced in this field that alcohol is acceptable
صيدليا سوف يكون بمستوى الجودة الملاثمة بالمعايير الصيدلية (مثلما هو موصوف في دساتير 40 الأدوية الأمريكية ؛ البريطانية ؛ الأوروبية واليابانية) ويمكن ان يحتوي على بعض الماء ومن الممكن بعض المذيبات العضوية os AY) فمثلا؛ فإن الكحول في دستور الأدويةPharmacologically it will be of a level of quality that meets pharmaceutical standards (as described in 40 American, British, European and Japanese pharmacopeias) and may contain some water and possibly some organic solvents (os AY) for example; The alcohol is in the pharmacopoeia
© الأمريكي يحتوي على كمية ليست اقل من 44,9 في المائة بالحجم ولا تتعدى 17 في المائة بالحجم من ethanol Js عند القياس عند 9,97١"م. والكحول منزوع الماء في دستور الأدوية الأمريكي يحتوي على كمية ليست أقل من 49,0 في المائة من إيثانول ethanol بالحجم عند القياس عند 8,81 ١كم.© American contains an amount not less than 44.9 percent by volume and not exceeding 17 percent by volume of ethanol Js when measured at 9,971"M. The dehydrated alcohol in the US Pharmacopoeia contains a quantity not less than 49, 0 percent ethanol by volume when measured at 8.81 1 km
والتركيزات المفضلة من مذيب الإستر الغير مائي المقبول صيدليا الموجود في أي منand preferred concentrations of the pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent present in either
٠ الصياغات السابقة تكون كما يلي؛ © في المائة وزن / حجم على الأقل؛ 8 في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ٠١ في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١١ في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١١0 The previous formulations are as follows; ©% w/v at least; minimum 8% w/v; 01% w/v minimum; min 11% w/v; 11
في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١7 في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١١ في المائة وزن /% w/v at least; min 17% w/v; 11 percent w/
حجم على الأقل؛ ١١ في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١١7 في المائة وزن / حجم على الأقل؛size at least; min 11% w/v; min 117 percent w/v;
٠8 في المائة وزن / حجم على الأقل؛ ١9 في المائة وزن / حجم على الأقل؛ و١٠ في المائة08% w/v minimum; min 19% w/v; and 10 percent
VO وزن / حجم على الأقل. والحد الأقصى للتركيزات المفضلة لمذيب الإستر الغير مائي المقبولة صيدليا هو ٠١ في المائة وزن / حجم أو اقل؛ ٠٠ في المائة وزن / حجم أو ato (Ji المائةVO Weight/Volume at least. maximum preferred concentrations of a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent are 01% w/v or less; 00 percent w/v or ato (Ji cent
وزن / pan أو اقل؛ 50 في المائة وزن / حجم أو اقل؛ 5* في المائة وزن / حجم أو اقل Yow/ pan or less; 50 percent w/v or less; 5* percent w/v or less Yo
في المائة وزن / حجم أو اقل؛ 75 في المائة وزن / حجم أو اقل. والتركيز المفضل هو ١١9 في% w/v or less; 75 percent w/v or less. The preferred focus is 119 in
المائة وزن / حجم. ويتم اختيار النطاق المفضل لمذيب الأستر الغير مائي المقبول صيدلياcent weight/volume. The preferred range of pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent is chosen
(ely صغرى او عظمى موصوفة dad الموجود في أي من الصياغات السابقة من أي ٠ في المائة وزن / حجم؛ 56-8 في المائة 5-١7 ana / ويستحسن *-0 في المائة وزن(ely minor or great descriptive dad present in any of the foregoing formulations of any 0% w/v; 8-56% 5-17 ana/ and preferably *-0% w/v)
وزن / حجم؛ 0-٠١ في المائة وزن / حجم؛ 49-٠١ في المائة وزن / حجم؛ 50-٠١ وزنweight / volume; 0-01% w/v; 49-01% w/v; 50-01 wt
/ حجم؛ AVON المائة وزن / حجم؛ "٠-٠١ في المائة وزن / حجم؛ 70-٠١ في Ald/ volume; AVON 100 w/v; 0-01% w/v; 70-01 in Ald
وزن / حجم؛ YOY في المائة وزن / حجم؛ 77-١١ في المائة وزن / ٠0-١١ aaa فيweight / volume; YOY in percent w/vol; 77-11 percent wt / 00-11 aaa in
Yo المائة وزن / ١8-١١ aan في المائة وزن / حجم؛ ١7-١ في المائة وزن / حجم ومثالياYo cent w/ 18-11 aan per cent w/v; 1-17% weight/volume and perfect fit
-١- ض ١1-6 في المائة وزن / حجم؛ ويفضل أن يكون مذيب الإستر هو بنزوات بتزيل benzyl «benzoate والأكثر تفضيلا بحوالي VO في المائة وزن / حجم. سوف يكون من المفهوم بالنسبة للشخص ذو الخبرة في هذا المجال ان مذيب الإستر الغير مائي سوف يكون بمستوى الجودة الملائم لمعايير دساتير الأدوية (مثلما هو موصوف في © دساتير الأدوية الأمريكية؛ البريطانية؛ الأوروبية واليابانية). ولقد تم ذكر التوليفات المفضلة من الكحول المقبول صيدليا ومذيب الإستر الغير مائي المقبول صيدليا في الصياغة التالية: ٍِ استر غير مائي مقبول (في المائة وزن / حجم) (l.-0 7.-١٠ اقم بحم .ناكم .راحم -١٠١ ميات لمحيل لاله اأحمكت بحت انحل لالحهل لحلا ومثاليا ١6-146 لاحم مي (00=Y اميم نحم الحم -٠١ ديات لماح نمك (YOY حك VA-YY (Yom) Y حلا ١1-١٠6 Wag جمد (Yo—¢ مد Yo—-\. =Y Yo-o0 (YA-YY (Fu-Y. (YY محم YY=10 ١ ومثالياً 1-14 (Yo-Y الو مد و YAY Y —V oYY ربإخء (YA-YY م رحعفا Way 77-١ 77-7 71-14. إيثانول وكحول بنزيلي» وأكثر تفضيلا | بنزوات بنزيل benzyl benzoate وأكثر تفضيلا كلاهما بحوالي ٠١ في المائة بحوالي ١١ في المائة. باستخدام المصطلح مادة ريسينوليات الناقلة فإننا نعني Ad زيت به نسبة من تركيبة (على الأقل ٠١ في المائة؛ 90 في المائة؛ 4٠0 في المائة؛ ٠٠ في المائة؛ ٠١ في 7١ Al في ٠ المائة؛ 860 في المائة؛ 90 في المائة أو 90 في المائة وزن / حجم) عبارة عن الجلسريدات yi-1-d 11-6% w/v; Preferably the ester solvent is benzyl benzoate “benzyl” and most preferably at about VO per cent w/v. It will be understood by a person experienced in this field that the non-aqueous ester solvent will be of a quality level appropriate to the pharmacopeia standards (as described in © US, British, European and Japanese pharmacopoeia). The preferred combinations of a pharmaceutically acceptable alcohol and a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent have been mentioned in the following formulation: Acceptable non-aqueous ester (in percent w/v) (l.-0 7.-10). 101 Mayat Lamahil Lalah Ahmkt purely to dissolve the halal to a solution and ideally 16-146 Lahem May (00=Y Omim Naham al-Ham -01 Dayat Lamah Namak (YOY) Hak VA-YY (Yom) Y Solution 11-106 Wag Freeze (Yo—¢ d. Yo—-\. =Y Yo-o0 (YA-YY (Fu-Y). -14 (Yo-Y alo-md and YAY Y —V oYY-V) (YA-YY m-rehva Way 77-1 77-7 71-14. ethanol and benzyl alcohol” and more preferably | benzoates benzyl benzoate and more preferably both about 10 percent by about 11 percent.By using the term Ad ricinoleate carrier we mean an oil having a percentage of composition (at least 01 percent; 90 percent; 400 percent; 0 percent; 01 in 71 Al in 0 percent; 860 percent; 90 percent or 90 percent w/v) are glycerides yi
م -١ : الثلاثية من حمض ريسينوليك. ويمكن أن يكون مادة الريسينوليات الناقلة عبارة عن زيت مخلق أو بشكل تقليدي زيت الخروع؛ وبشكل مثالي لمعايبر دساتير الأدوية؛ وذلك كما سبق أن وصف بعالية. لقد وجدنا وبشكل مثير للدهشة أن الصياغات السابقة لهذا الاختراع تعطي بعد الحقن في © العضل؛ مستوى إسابة ملاثم من فولفسترانت خلال فترة طويلة من الوقت.M-1: a triglyceride of ricinoleic acid. The ricinoleate carrier may be synthetic or, more traditionally, castor oil; ideally to pharmacopoeia standards; This is as previously described above. We found amazingly that the previous formulations of this invention give after intramuscular injection; Masked infection level of volvestrant over a long period of time.
وتلك النتائج تعتبر مدهشة للأسباب التالية.These results are surprising for the following reasons.
-١ لقد سبق ان عمل مخترعوا هذا الاختراع على إعداد صياغات حقن تؤخذ عن طريق العضل من فولفسترانت في صورة معلق مائي. ولقد وجدنا انه يحدث تهيج ممتد في موقع الحقن بالإضافة إلى حدوث نظام ضعيف للاسابة. ومن المعتقد أن تهيج الأنسجة / التهابها- 1 The inventors of this invention have previously worked on preparing injectable formulations to be taken intramuscularly from Fulvestrant in the form of an aqueous suspension. We found prolonged irritation at the injection site, as well as a poor nipple system. It is believed to be tissue irritation/inflammation
irritation/ inflammation ٠ كان بسبب وجود فولفسترانت في صورة جسيمات Al a ونظام الاسابة يتم تحديده بالالتهاب / التهيج inflammation/irritation الموجود في موقع الحقن وهذا كان متبايناً ويكون من الصعب التحكم فيه. وايضا فإن مستوى إسابة الفولفسترانت لم يكن مرتفع بالقدر الكافي بحيث يكون كافي من الناحية الطبية.irritation/inflammation 0 was due to the presence of fulvestrant in the form of Al a particles, and the esterification system is determined by the inflammation/irritation at the injection site, and this was variable and difficult to control. Also, the level of fulvestrant exposure was not high enough to be medically adequate.
"- أحد الملاحظات التي تم الحصول عليها باستخدام كحول بنزيلي يحتوي على- One of the observations obtained using benzyl alcohol containing
٠ _الكربون المشع (©*') ان هذا المركب يتبدد بسرعة من موقع الحقن ويتم إزالته من الجسم خلال فترة YE ساعة من التعاطي.0_Radiocarbon (©*') This compound dissipates rapidly from the injection site and is removed from the body within YE hours of administration.
ومن المتوقع ان الإيثانول ethanol سوف يتبدد بسرعة كبيرة من موقع الحقن. من المعروف ان بنزوات بنزيل benzyl benzoate يتم أيضه بالاتحاد مع جلايسين glycine لتكوين حمض هيبيوريك hippuric acid في كبد liver الإنسان وبعد ذلك يتم إخراج هذاIt is expected that the ethanol will dissipate very quickly from the injection site. It is known that benzyl benzoate is metabolized in union with glycine to form hippuric acid in the human liver and then this is excreted
٠ المركب في البول - مارتين دال The Extra Pharma Copoeia الطبعة YY صفحة ٠١١ وعلى ذلك فإن مركب بنزوات بنزيل benzyl benzoate عند استخدامه يكون موجوداً في موقع الحقن اثناء الفترة الكاملة للاسابة.0 The compound in the urine - Martin Dahl The Extra Pharma Copoeia Edition YY page 011 Accordingly, the compound benzyl benzoate, when used, is present at the injection site during the entire period of infection.
ولقد وجدنا انه على الرغم من سرعة التخلص من مسيغات الذوبان الإضافية؛ أي الكحول ومذيب الإستر الغير مائي المقبول صيدلياء من المادة الناقلة للصياغة ومن موقع الحقن ye بعد حقن الصياغة؛ إلا أن مستوى الاسابة الممتد بمستويات ملائمة علاجيا من فولفسترانت خلال فترة طويلة من الوقت يمكن ان يتم الحصول عليه بواسطة صياغة هذا الاختراع. ٠,٠ ونحن بالمصطلح "كميات مؤثرة علاجيا" نعني التركيزات في بلازما الدم ل نانوجرام مل ' وحتى AS نانوجرام مل على الأقل؛ ومثاليا ' نانوجرام مل ؛ وعلى الأقل نانوجرام مل ' من فولفسترانت التي قد تم الحصول عليها بالمريض. ويفضل أن تكون ١١ 0 .' مستويات بلازما الدم اقل من 10 نانوجرام مل والمصطلح "إسابة ممتدة المفعول" يعني أسبوعين على الأقل؛ وعلى الأقل ثلاث أسابيع والأفضل ؛ أسابيع على الأقل من الاسابة المستمرة لمركب فولفسترانت كخاصية مفضلة فإن الاسابة الممتدة المفعول يكون لمدة + يوما. ومن الأفضل يكون الاسابة الممتدة المفغعول 0=Y,0 للفولفسترانت لمدة 5-7 أسابيع على الأقل وأكثر تفضيلا للفترات التالية (أسابيع) ys ,1ق #- 3,5»-؛؛ والأحسن لمدة ؛ أسابيع على الأقل. وسوف يتم فهم أن الطبيب العالج ربما يأمل في إعطاء الحقنة داخل العضل كجرعة (Jee Y,0 مقسمة؛ بمعنى ان يتم تعاطي 0 مل من الصياغة بالتتابع في حقنتين مفنصلتين من وهذه هي ميزة أخرى للاختراع. إن عملية إذابة فولفسترانت في صياغة سائل ذي أساس زيتي لا يؤدي إلى إسابة جيدة Yo او عدم ترسب الدواء بعد الحقن في موقع الحقن. يبين الجدول “ ذوبانية فولفسترانت في مادة ناقلة من زيت الخروع المحتوي على توضح النتائج benzyl benzoate إيثانول وكحول بنزيلي في وجود أو عدم وجود بنزوات بنزيل التأثير الإيجابي لبنزوات البنزيل على ذوبانية فولفسترانت في زيت الخروع,؛ وذلك على الرغم عن الكحول او benzyl benzoate من بنزوات بنزيل Ji أن فولفسترانت يكون له ذوبانية pa Yo زيت الخروع. yiAnd we have found that despite the speed of getting rid of additional solubility fluids; i.e. alcohol and pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent from the formulation carrier and from the injection site ye after injection of the formulation; However, a sustained release level at therapeutically appropriate levels of fulvestrant over a long period of time can be obtained by means of the formulation of this invention. and up to at least AS ng mL; and ideally 'ng ml; and at least nanograms ml' of the fulvestrant obtained by the patient. Preferably 11 0 .' blood plasma levels less than 10 ng ml and the term “extended release” means at least 2 weeks; and at least three weeks, and the best; At least weeks of continuous incorporation of the fulvestrant compound as a preferred property, the extended infusion is for a period of + days. It is preferable that the extended-acting agent 0=Y,0 of fulvestrant be for at least 5-7 weeks and more preferably for the following periods (weeks) ys,1s#-3,5"-;; and the best for a period; weeks at least. It will be understood that the attending physician may hope to administer the intramuscular injection as a divided dose (Jee Y,0; i.e. 0 ml of the formulation is administered sequentially in two separate injections of) This is another advantage of the invention. The process of dissolving fulvestrant in the formulation of an oil-based liquid does not lead to a good solubility Yo or non-precipitation of the drug after injection at the injection site. benzyl benzoate ethanol and benzyl alcohol in the presence or absence of benzyl benzoate The positive effect of benzyl benzoate on the solubility of fulvestrant in castor oil, despite the alcohol or benzyl benzoate of benzyl benzoate Ji that fulvestrant has solubility pa Yo Castor oil. yi
-١١7- ْ جدول ! تأثير بنزوات بنزيل على ذوبانية فولفسترانت في زيت الخروع عند درجة حرارة ٠5 7"م. إيثانول 97 7 ° ° 1" vo Vo ٠١ ١ Ve كحول بنزيلي yo Ye ٠١ ° 0 ° ٠ ل بنزوات بنزيل vo Yo Vo ١ زيت الخروع حتى | حتى | حتى ١ حتى ١ حتى | حتى | حتى ١ حتى Yoo ١٠١ Yoo Yoo ٠ Yeo Yoo Yeo ذوبانية فولفسترانت YoY 10 to of £1 74 Yv [مليجرام [de يبين الجدول التالي ؛ ذوبانية فولفسترانت في مجموعة من الصياغات ذات الأساس الزيتي والتي تحتوي على نفس الكميات من الكحول وبنزوات بنزيل benzyl benzoate ولكن مع © تغيير الزيت تبين النتائج أيضا ذوبانية فولفسترانت بعد إزالة الكحولات. جدول ؛ : ذوبانية فولفسترانت في تكوينات على أساس زيتي تحتوي او لا تحتوي على كحولات. بالكامل الكحولات ذات أساس من زيت الخروع ارام 7 ذات أساس من ATA Miglyol 812-N لا ذات أساس من زيت بذرة السمسم / زيت الخروع fet Ve )١ : ١( ذات أساس من زيت بذرة السمسم ل ل ذات أساس من زيت أراكيس و أقل من ٠,7,-117- ─ Table! Effect of benzyl benzoate on the solubility of fulvestrant in castor oil at a temperature of 7 05 "C. Ethanol 97 7 ° 1" vo Vo 1 Ve 1 Ve benzyl alcohol yo Ye 01 ° 0 ° 0 l Benzyl benzoate vo Yo Vo 1 castor oil even | even | up to 1 up to 1 up to | even | up to 1 up to Yoo 101 Yoo Yoo 0 Yeo Yoo Yeo The solubility of fulvestrant YoY 10 to of £1 74 Yv [milligrams [de] The following table shows; The solubility of fulvestrant in a group of oil-based formulations containing the same amounts of alcohol and benzyl benzoate, but with an © oil change. Results also show the solubility of fulvestrant after removal of the alcohols. Schedule ; The solubility of fulvestrant in oil-based compositions containing or without alcohols. Fully alcohol based on castor oil Aram 7 based on ATA Miglyol 812-N no based on sesame seed oil / castor oil fet Ve (1:1) based on sesame seed oil L based on oil Arakis and less than 0.7
م -١ fr Oct ا fee ا الصياغة 6521 F صفر | صفر | sha | صفر | ha | صفر | صفر ذات أساس من زيت الخروع castor oil الصياغة F12640 ذات أساس من Miglyol812-N جد | بد | بد | | | ++ صفر الصياغة F12645 ذات أساس من زيت بذرة السمسم / زيت أ + ع ++ a EE + + الخروع (أ) تشتمل صياغات المادة الناقلة الكاملة على إيثانول [17 في المائة] ٠١( في المائة)؛ كحول بنزيلي ٠١( في المائة) وبنزوات بنزيل V0) benzyl benzoate في المائة) حيث يتم الوصول إلى الحجم المطلوب باستخدام الزيت المذكور. أضيفت الكمية الزائدة من فولفسترانت إلى كل خليط مذيب وتم تحديد مستوى الذوبانية. ° القيم صفر؛ +؛ ch +++ تبين مستويات الترسيب (غير ملحوظ؛ خفيف؛ معتدلء شديد). أ: صياغات تحتوي على فولفسترانت do) المائة)؛ إيثانول [476 في المائة] ٠١( في المائة)؛ كحول بنزيلي ٠١( في المائة) وبنزوات بنزيل. ب: بلورات إبرية الشكل كبيرة نسبيا. ٠ ج: بلورات صغيرة و/ أو حزم من البلورات. لقد تم تحديد مستوى ترسيب فولفسترانت ونظام الاسابة باستخدام التكوينات السابقة في دراسة بالحيوان على الأرنب. يبين الشكل ١ نمط الإسابة بالحيوان للصياغات الأربعة من الجزء الثاني من الجدول ؛ ويوضح التأثير لمكون زيتي ثابت على نمط الفولفسترانت في البلازما خلال فترة © أيام بعد Ve حقن الأرانب في العضل (تم ضبط البيانات عند 04 مليجرام لكل © كيلو جرام؛ كمتوسط؛ عدد yi ya تم عمل معايرات لعينات البلازما لتحديد محتوى فولفسترانت 0A = الحيوانات لكل تجربة باستخدام طريقة الكشف 16-05/008 بعد استخلاص المذيب). وكما هو ملاحظ فإن الصياغة ذات الأساس من زيت الخروع يكون لها إسابة متجانسة مع عدم حدوث ترسبات لفولفسترانت في موقع الحقن.m -1 fr Oct a fee a formulation 6521 F zero | zero | sha | zero | ha | zero | Castor Oil Based Zero Castor Oil Formulation F12640 Miglyol812-N Very Good | bad | bad | | | ++ 0 formulation F12645 based on sesame seed oil / a + p ++ a EE + + castor (a) Complete carrier formulations include ethanol [17%] 01 (%) ; Benzyl alcohol (01%) and benzyl benzoate (V0%) benzyl benzoate) where the required volume is reached using the said oil. The excess amount of fulvestrant was added to each solvent mixture and the solubility level was determined. ° values are zero; +; ch +++ indicates precipitation levels (not significant; light; moderate, severe). a: formulations containing fulvestrant (do 100); ethanol [476 per cent] 01 (percent); Benzyl alcohol (10%) and benzyl benzoate. B: Needle-shaped crystals are relatively large. 0c: small crystals and/or bundles of crystals. The fulvestrant sedimentation level and indexation system were determined using the above formations in an animal study on rabbits. Figure 1 shows the pattern of animal abuse for the four formulations from the second part of the table; It demonstrates the effect of a stable oily component on the fulvestrant type in plasma during Æ days after VE intramuscular injection in rabbits (data were set at 40 mg per À kg; average; number of yi ya plasma samples were titrated to determine the fulvestrant content 0A = animals per experiment using detection method 16-05/008 after solvent extraction). As noted, the castor oil-based formulation has a homogeneous consistency with no fulvestrant precipitation occurring at the injection site.
0 وعلى ذلك فإننا نقدم كصورة أخرى لهذا الاختراع صياغة صيدلي ذات إسابة ممتدة المفعول مٌعّدة للحقن تشتمل على فولفسترانت؛ © في المائة (ويفضل Ye في المائة أو مثاليا Yo في المائة) او اقل بالوزن من كحول مقبول صيدليا بالنسبة لحجم الصياغة؛ نسبة ١ في المائة على الأقل (ويفضل © في المائة على الأقل او مثاليا ٠١ في المائة) بالوزن من مذيب إستر غير مائي مقبول صيدليا يكون قابل للامتزاج في حمادة ريسينوليات ناقلة لكل حجم من الصياغة0 Accordingly, we provide as another version of this invention an extended-release pharmaceutical formulation for injection comprising a fulvestrant; © percent (preferably Ye percent or ideally Yo percent) or less by weight of pharmaceutically acceptable alcohol for formulation volume; At least 1 percent (preferably at least 1 percent or ideally 10 percent) by weight of a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent that is miscible in a carrier ricinoleic acid per volume of formulation
٠ وكمية كافية من مادة ريسينوليات ALY مع الوضع في الاعتبار إضافة أي مسيغ إضافي من المسيغات المقبولة صيدلياء وذلك لتحضير صياغة تحتوي على £0 مليجرام مل ” على الأقل من فولفسترانت. وهناك صورة أخرى للاختراع وهو صياغة صيدلية مجهزة للحقن داخل العضل كما حدد سابقاء للاستخدام في العلاج الطبي. Yo وصورة أخرى للاختراع هي طريقة لمعالجة الأمراض الحميدة والخبيثة للثدي او القناة التنتاسلية؛ ويفضل معالجة سرطان الثدي cbreast cancer بواسطة تناول إنسان في حاجة إلى تلك المعالجة بواسطة الحقن داخل العضل لصياغة صيدلية ذات أساس من مادة ريسينوليات ناقلة ذات إسابة ممتدة المفعول تحتوي على £0 مليجرام مل ' من فولفسترانت؛ Yo في المائة (ويفضل Ye في المائة أو مثاليا Yo في المائة) وزن او أقل من كحول مقبول صيدليا لكل حجم pe Ye الصياغة؛ ١ في المائة على الأقل (ويفضل ٠ في المائة على الأقل أو مثاليا ٠١ في المائة) وزن من مذيب استر غير مائي مقبول صيدليا قابل للامتزاج في مادة ريسينوليات ناقلة لكل حجم من الصياغة. ويفضل أن يتعاطى © مل من الحقن داخل العضل. وتوجد صورة أخرى للاختراع وهي استخدام الفولفسترانت في تحضير الصياغة Yo الصيدلية كما وصفت (lila لمعالجة المرض الحميد أو الخبيث للثدي او القناة التناسلية؛ ويفضل0 and a sufficient amount of ALY ricinoleate, taking into account the addition of any additional pharmaceutically acceptable dosage forms, to prepare a formulation containing at least £0 mg ml of fulvestrant. Another version of the invention is a pharmaceutical formulation equipped for intramuscular injection, as previously specified, for use in medical treatment. Yo and another form of the invention is a method for treating benign and malignant diseases of the breast or genital tract; Treatment of cbreast cancer is preferably by administration in a human in need of such treatment by intramuscular injection of an extended-release ricinoleate-based pharmaceutical formulation containing £0 mg ml' of fulvestrant; Yo percent (preferably Ye percent or ideally Yo percent) by weight or less of pharmaceutical grade alcohol per volume pe Ye formulation; At least 1% (preferably at least 0% or ideally 01%) by weight of a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate carrier per volume of formulation. It is preferable to take © ml of intramuscular injections. Another form of the invention is the use of fulvestrant in the preparation of the pharmaceutical formulation Yo as described (lila) for the treatment of benign or malignant disease of the breast or genital tract; preferably
ل معالجة سرطان الثدي breast cancer والمصطلح 'مسيغات اختيارية مقبولة صيدليا" يشير إلى سواغات إضافية من تلك الأنواع التي تستخدم في مجال الإصاغة والتي تشتمل على سبيل المثال على مادة حافظة مضادة للتأكسد؛ مركب تلوين او منشط للسطح. والمسيغ الاختياري المفضل يكون عبارة عن منشط للسطح (مادة لخفض التوتر السطحي). 8 كما سبق ان وصف فإن فولفسترانت يفيد في علاج الحالات التي تعتمد على استروجين Jie سرطان الثدي breast cancer وحالات أمراض النساء الأخرى؛ مثل الأمراض المتعلقة ببطانة الرحم. وبالإضافة إلى فولفسترانت يكون هناك نوع ممائل AT من الجزيئات تحت البحث الطبي. المركب 511-646 ١١( بيتا - فلورو - 7 الفا - (14 Yo Vo Ve VE - خامسFor the treatment of breast cancer, the term 'pharmaceutically acceptable elective excipients' refers to additional excipients of those types used in formulation that include, for example, an antioxidant preservative; a coloring compound or a surfactant. The preferred elective excipient is a Surfactant (surfactant lowering substance) 8 As previously described, fulvestrant is useful in the treatment of estrogen-dependent conditions Jie breast cancer and other gynecological conditions, such as diseases related to the lining of the uterus.In addition to fulvestrant there is a type AT isomorphic molecules under medical research. Compound 511-646 11 (beta - fluoro - 7 alpha - (14 Yo Vo Ve VE - quintile)
Ga VY oF - ترايين )٠١( © oF oY - ثيا = ازابنتاديسيل) إسترا - ٠١- فلورو -+- مثيل ٠ دايول) يعتبر أيضا مركب يعمل بنفس آلية عمل فولفسترانت ويكون له تركيب كيميائي - ومن المعتقد أيضا أن هذا المركب سوف يكون له خصائص فيزيائية تشبه الخصائص Blas الفيزيائية لمركب فولفسترانت وعلى ذلك فإنه سوف يكون لهذا الاختراع تطبيق يخص هذا المركب. ب توجد صورة أخرى للاختراع وهي صياغة صيدلية مجهزة للحقن داخل العضل يحتوي على ١١ بيتا - فلورو - “ الفا - V0 Yo No VE NE) - خامس فلورو = مثيل Vem - ثيا ->- ازابنتاديسيل) إسترا - ٠ ؛ © )٠١( ترايين - ١7 oY بيتا - دايول)؛ 75 في المائة وزن أو اقل من كحول مقبول صيدليا لكل حجم من الصياغة؛ ١ في المائة وزن على الأقل من مذيب استر غير مائي مقبول صيدليا قابل للامتزاج داخل مادة ريسينوليات ناقلة لكل حجم من ٠ الصياغة وكمية كافية من حمادة ريسينوليات ناقلة لكي تحضر صياغة من £0 مليجرام مل على الأقل من ١١ بيتا - فلورو - 7 الفا - pula - ١159 Yo 16 VE OE) فلورو -+- مثيل ٠١- - ثيا -+- ازابنتاديسيل) إسترا - )٠١( © oF) ترايين - ١7 oF بيتا - دايول). والسمات الأخرى للاختراع هي تلك الموصوفة سابقا ولكن التي فيها يستبدل 511-646 للفولفسترانت. yiGa VY oF - Triene (01) © oF oY - Thia = azapentadecyl) ester - 01-Fluoro-+-methyl 0-diol) is also a compound that works in the same way as fulvestrant and has a chemical formula - It is also believed that this compound will have physical properties similar to the physical properties of Blas fulvestrant, and accordingly, this invention will have an application related to this compound. beta - fluoro - “ alpha - V0 Yo No VE NE) - quintile fluoro = methyl vem - thia ->- azapentadecyl) ester - 0 ; © (01) triene-17 oY beta-diol); 75 percent by weight or less of pharmacy acceptable alcohol per volume of formulation; At least 1% by weight of a pharmaceutically acceptable non-aqueous ester solvent miscible in a ricinoleate carrier per volume of 0 formulation and a sufficient amount of ricinoleate carrier stimuli to make a formulation of at least 0 lb mg mL of 11 beta- fluoro-7 alpha - pula - 1159 Yo 16 VE OE) fluoro-+-methyl 1-0-thia-+-azapentadecyl) ester-(01(©oF) triene-17oF beta-diol ). Other features of the invention are those previously described but in which 511-646 is substituted for the fulvestrant. yi
مثال للتكوينConfiguration example
لقد تم خلط فولفسترانت مع كحول وكحول بنزيلي؛ ثم يتم التقليب حتى تمام الذوبان. يضاف بنزوات بنزيل ويتم توصيل المحلول إلى الوزن النهائي بواسطة زيت الخروع مع التقليب (يتم استخدام الوزن بدلا من الحجم باستخدام نسبة الوزن إلى الحجم). يتم تغطية المحلولFulvestrant has been mixed with alcohol and benzyl alcohol; Then stir until completely dissolved. Benzyl benzoate is added and the solution is brought to the final weight by castor oil with stirring (weight is used instead of volume using a weight-to-volume ratio). The solution is covered
© بالنيتروجين Nitrogen يتم تعقيم المحلول بالراشح باستخدام مرشح واحد أو مرشحين بمسامية 7 ميكرون. يتم الاحتفاظ بالترشيح المعقم تحت النيتروجين Nitrogen ثم يعبأ تحت ظروف التعقيم إلى أوعية مغسولة ومزال منها البيروجين ومعقمة؛ مثل قوارير او محاقن سابقة الملئ. يتم تغطية العبوة الابتدائية لتسهيل إزالة حجم الجرعة. يتم تغطية تلك العلب بواسطة نيتروجين 1 معقم وذلك قبل الإغلاق في ظروف تعقيم. ١ أنظر أيضا مخطط التدفق التالي الذي يبين الطريقة.© With Nitrogen The solution is sterilized by filter using one or two filters with a porosity of 7 microns. The sterile filtrate is kept under nitrogen and then packed under sterile conditions into washed, pyrogen removed and sterilized containers. such as prefilled vials or syringes. The primary packaging is capped to facilitate removal of the dose size. These cans are covered with a nitrogen 1 sterilizer before closing in sterile conditions. 1 See also the following flow chart showing the method.
يتم Lind اختيار كميات كل مكون من مكونات الصياغة تبعا لمواصفات الصياغة المطلوبة؛ لقد تم وصف أمثلة على ذلك بعالية. فمثلا يتم إضافة كميات من كل مكون لتحضير صياغة يحتوي على:Lind selects the quantities of each formulation component according to the required formulation specifications; Examples of this have been described above. For example, quantities of each ingredient are added to prepare a formulation that contains:
benzyl alcohol في المائة وزن / حجم من كحول بنزيلي ٠ ethanol في المائة وزن / حجم من إيثانول ٠ Yo benzyl benzoate في المائة وزن [ حجم من بنزوات بنزيل ٠benzyl alcohol % w/v of benzyl alcohol 0 ethanol % w/v of ethanol 0 Yo benzyl benzoate % wt [vol of benzyl benzoate 0
Yo! مليجرام من فولفسترانت لكل © مل من الصياغة النهائية والكمية المتبقية تكون عبارة عن زيت الخروع.Yo! milligrams of fulvestrant per ¾ ml of final formulation with the remaining amount being castor oil.
yiyi
— Y v— العناصر / المكونات الطريقة فولفسترانت __ه المرحلة الأولى: إذابة العامل النشط كحول كحول بنزيل es ham ميكرون) +,Y) المرحلة الرابعة: الترشيح المعقم فى وعاء استقبال ميكرون) +,Y) المرحلة الخامسة: الترشيح المعقم فى خط الترشيح المرحلة السادسة: الملء في ظروف تعقيم و وضع السدادات المرحلة السابعة: الفحص البصري— Y v— Elements / Components Method Fulvestrant __e First stage: dissolution of the active agent alcohol benzyl alcohol es ham (micron) +,Y) Fourth stage: sterile filtration in a receiving container (micron) (+,Y) Fifth stage: sterile filtration in the filter line Sixth stage: Filling in sterilized conditions and placing plugs Seventh stage: Visual inspection
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA01210722A SA01210722B1 (en) | 2001-02-12 | 2001-02-12 | Pharmaceutical composition containing fulvestrant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA01210722A SA01210722B1 (en) | 2001-02-12 | 2001-02-12 | Pharmaceutical composition containing fulvestrant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01210722B1 true SA01210722B1 (en) | 2007-01-20 |
Family
ID=58266234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01210722A SA01210722B1 (en) | 2001-02-12 | 2001-02-12 | Pharmaceutical composition containing fulvestrant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA01210722B1 (en) |
-
2001
- 2001-02-12 SA SA01210722A patent/SA01210722B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6774122B2 (en) | Formulation | |
| SA01210722B1 (en) | Pharmaceutical composition containing fulvestrant | |
| Evans et al. | Europäisches Patentamt | |
| EVANS et al. | GGGG LLLLLLGGG GGGGGGG LLLLLLGLG GGGLG After opposition procedure | |
| KR20040010841A (en) | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |