RU99115884A - FORMULATIC FORMS AND NEW CAMPTOTECINE ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINE PRODUCTS - Google Patents

FORMULATIC FORMS AND NEW CAMPTOTECINE ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINE PRODUCTS

Info

Publication number
RU99115884A
RU99115884A RU99115884/04A RU99115884A RU99115884A RU 99115884 A RU99115884 A RU 99115884A RU 99115884/04 A RU99115884/04 A RU 99115884/04A RU 99115884 A RU99115884 A RU 99115884A RU 99115884 A RU99115884 A RU 99115884A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
lower alkyl
alkyl
alkoxy
substituted
aryl
Prior art date
Application number
RU99115884/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2190613C2 (en
Inventor
Дени Бигг
Оливье ЛАВЕРНЬ
Джерри ХАРНЕТТ
Алан РОЛЛАН
Анн-Мари Либератор
Кристоф ЛАНКО
Original Assignee
Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9615775A external-priority patent/FR2757515B1/en
Application filed by Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) filed Critical Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д'Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.)
Publication of RU99115884A publication Critical patent/RU99115884A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2190613C2 publication Critical patent/RU2190613C2/en

Links

Claims (16)

1. Аналог камптотецина, в котором гидроксилактон камптотецина представляет собой β-гидроксилактон или соответствующую β-гидроксикислоту, образзующуюся при раскрытии этого лактона, отличающийся тем, что указанный аналог включает, в случае необходимости, замещенное оксазиновое кольцо, расположенное в положениях 10 и 11 кольца А.1. Camptothecin analogue in which the hydroxylactone camptothecin is a β-hydroxylactone or the corresponding β-hydroxy acid formed upon the disclosure of this lactone, characterized in that said analogue includes, if necessary, a substituted oxazine ring located in positions 10 and 11 of ring A . 2. Аналог камптотецина, отличающийся тем, что гидроксилактон камптотецина заменен на β-гидроксилактон, защищенный легко расщепляемой группой, или соответствующую β-гидроксикислоту, образующуюся в результате раскрытия этого лактона. 2. Camptothecin analogue, wherein the hydroxylactone camptothecin is replaced by a β-hydroxylactone protected by an easily cleavable group, or the corresponding β-hydroxy acid formed as a result of the disclosure of this lactone. 3. Соединение формулы I или формулы II
Figure 00000001

Figure 00000002

в рацемической или энантиомерной формах или в виде любого сочетания этих форм, в которых
R1 представляет низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший галогеналкил, низший алкокси низший алкил или низший алкилтио низший алкил;
R2, R3 и R4 представляют, независимо, Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкенил, циано, низший цианоалкил, нитро, низший нитроалкил, амидо, низший амидоалкил, гидразино, низший гидразиноалкил, азидо, низший азидоалкил, (СН2)mNR6R7, (CH2)mOR6, (CH2)mSR6, (CH2)mCO2R6,
(СН2)mNR6C(O)R8, (СН2)mС(O)R8, (CH2)mOC(O)R8, O(СН2)mNR6R7, ОС(O)NR6R7, ОС(O)(СН2)mСO2R6 или (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N= X] , (где [N=X] в данном изобретении представляет 4-7-членную гетероциклическую группу с атомом азота N, который является членом гетероциклической группы, а Х представляет оставшиеся члены, которые необходимы для завершения гетероциклической группы, выбранные из группы, состоящей из О, S, СН2, СH, N, NR9 и COR10), замешенный или незамешенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз по арильной группе или гетероциклу), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил, или R3 и R4 образуют вместе цепь с 3-4 членами, в которой элементы цепи выбраны из группы, состоящей из СН, СН2, О, S, N или NR9;
R5 представляет Н, галоген, низший галогеналкил, низший алкил, низший алкокси, низший алкокси низший алкил, низший алкилтио низший алкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, циано, цианоалкил, низший алкил низший сульфонилалкил, низший гидроксиалкил, нитро, (CH2)mC(O)R8, (СН2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR6R7, (СН2)mN(СН3)(СН2)nNR6R7, (СН2)mОС(O)R8, (СН2)mОС(O)NR6R7,
(CH2)mS(O)qR11, (CH2)mP(O)R12R13, (CH2)2P(S)R12R13 или (CH2)n[N= X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC(O)[N=X], замещенный или незамещенный арил или низший арилалкильный радикал (т.е. замещенный от одного до четырех раз в арильной или гетероарильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил;
R6 и R7 представляют, независимо, Н, низший алкил, низший гидоксиалкил, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил;
R8 представляет собой Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, амино, низший алкиламино, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкильный радикал (т.е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе), где заместитель представляет собой низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил;
R9 представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, арил или арил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил;
R10 представляет Н, низший алкил, низший галогеналкил, низший алкокси, арил или арил, замещенный (т.е. имеющий от одного до четырех заместителей в арильной группе) одной или несколькими группами, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил или низший алкокси низший алкил;
R11 представляет низший алкил, арил, (CH2)mOR14, (CH2)mSR14, (CH2)2NR14R15 или (CH2)m[N=X];
R12 и R13 представляют, независимо, низший алкил, арил, низший алкокси, арилокси или амино;
R14 и R15 представляют, независимо, Н, низший алкил или арил;
R16 представляет Н или OR21;
R17 представляет OR6 или NR6R7;
R18 и R19 представляют, независимо, Н, галоген, низший алкил, низший алкокси или гидрокси;
R20 представляет Н или галоген;
R21 представляет Н, низший алкил, СНО или С(O)(СН2)mСН3;
Rp представляет Н или легко отщепляемую группу, предпочтительно выбранную из групп, соответствующих формуле -С(O)-A-NR22R23, где А представляет линейный или разветвленный алкиленовый радикал, необязательно замещенный радикалом, выбранным из свободного, этерифицированного или солевого гидрокси, галогена, свободного, этерифицированного или солевого карбокси, амино, моно- или диалкиламино радикалов, тогда как R22 и R23 представляют, независимо, Н, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкил низший аминоалкил, низший аминоалкил, циклоалкил, циклоалкил низший алкил, низший алкенил, низший алкокси низший алкил, низший галогеналкил или замещенный или незамещенный арил или низший арилалкил (т.е. замещенный от одного до четырех раз в арильной группе), где заместителем является низший алкил, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкокси или низший алкокси низший алкил, или R22 и R23 вместе образуют кольцо с 5, 6 или 7 членами, в случае необходимости замещенное, необязательно включающее другой гетероатом, выбранный из О, N, S;
m является целым числом от 0 до 6;
n равен 1 или 2; и
q представляет собой целое число от 0 до 2;
[N= X] представляет гетероциклическую группу с 4-7 членами, X представляет собой цепь, необходимую для завершения указанной гетероциклической группы, и выбран из группы, состоящей из О, S, CH2, СН, N, NR9 и СОR10;
если Rp представляет атом водорода, R3 и R4 вместе образуют цепь с 3 или 4 членами;
или его фармацевтически приемлемые соли.3. The compound of formula I or formula II
Figure 00000001

Figure 00000002

in racemic or enantiomeric forms or in the form of any combination of these forms, in which
R 1 is lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower haloalkyl, lower alkoxy lower alkyl or lower alkylthio lower alkyl;
R 2 , R 3 and R 4 represent, independently, H, halogen, lower haloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, cyano, lower cyanoalkyl, nitro, lower nitroalkyl, amido, lower amidoalkyl, hydrazino, lower hydrazinoalkyl, azido, lower azidoalkyl, (CH 2 ) m NR 6 R 7 , (CH 2 ) m OR 6 , (CH 2 ) m SR 6 , (CH 2 ) m CO 2 R 6 ,
(CH 2 ) m NR 6 C (O) R 8 , (CH 2 ) m C (O) R 8 , (CH 2 ) m OC (O) R 8 , O (CH 2 ) m NR 6 R 7 , OC (O) NR 6 R 7 , OC (O) (CH 2 ) m CO 2 R 6 or (CH 2 ) n [N = X], OC (O) [N = X], (CH 2 ) m OC ( O) [N = X], (where [N = X] in this invention is a 4-7 membered heterocyclic group with a nitrogen atom N, which is a member of the heterocyclic group, and X represents the remaining members that are necessary to complete the heterocyclic group, selected from the group consisting of O, S, CH 2 , CH, N, NR 9 and COR 10 ), mixed or unsubstituted aryl or lower arylalkyl (i.e., substituted one to four times in the aryl group or heterocycle), where the substituent is lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy or lower alkoxy lower alkyl, or R 3 and R 4 form together a chain with 3-4 members in which the chain elements are selected from a group consisting of CH, CH 2 , O, S, N or NR 9 ;
R 5 is H, halogen, lower haloalkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkylthio lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, cyano, cyanoalkyl, lower alkyl, lower sulfonylalkyl, lower hydroxyalkyl, nitro, (CH 2) m C (O) R 8 , (CH 2 ) m NR 6 C (O) R 8 , (CH 2 ) m NR 6 R 7 , (CH 2 ) m N (CH 3 ) (CH 2 ) n NR 6 R 7 , (CH 2 ) m OS (O) R 8 , (CH 2 ) m OS (O) NR 6 R 7 ,
(CH 2 ) m S (O) q R 11 , (CH 2 ) m P (O) R 12 R 13 , (CH 2 ) 2 P (S) R 12 R 13 or (CH 2 ) n [N = X ], OC (O) [N = X], (CH 2 ) m OC (O) [N = X], substituted or unsubstituted aryl or lower arylalkyl radical (i.e., substituted one to four times in aryl or heteroaryl group), where the Deputy represents a lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower halogenated, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy or lower alkoxy lower alkyl;
R 6 and R 7 represent, independently, H, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkyl lower aminoalkyl, lower aminoalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy lower alkyl, lower halogenoalkyl or substituted or unsubstituted aryl or lower arylalkyl ( ie, substituted one to four times in an aryl group), where the substituent is lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy, or lower alkoxy lower alkyl;
R 8 is H, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower aminoalkyl, lower aminoalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkyl, lower haloalkyl, or substituted or unsubstituted aryl or lower arylalkyl radical (i.e., substituted one to four times in an aryl group), where the substituent is lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy or lower alkoxy lower alkyl;
R 9 is H, lower alkyl, lower haloalkyl, aryl or aryl, substituted with one or more groups selected from the following radicals: lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy or lower alkoxy lower alkyl;
R 10 is H, lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkoxy, aryl or aryl, substituted (i.e., having from one to four substituents in the aryl group) with one or more groups selected from the following radicals: lower alkyl, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl or lower alkoxy lower alkyl;
R 11 represents lower alkyl, aryl, (CH 2 ) m OR 14 , (CH 2 ) m SR 14 , (CH 2 ) 2 NR 14 R 15 or (CH 2 ) m [N = X];
R 12 and R 13 represent, independently, lower alkyl, aryl, lower alkoxy, aryloxy or amino;
R 14 and R 15 represent, independently, H, lower alkyl or aryl;
R 16 is H or OR 21 ;
R 17 is OR 6 or NR 6 R 7 ;
R 18 and R 19 are, independently, H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy;
R 20 is H or halogen;
R 21 is H, lower alkyl, CHO or C (O) (CH 2 ) m CH 3 ;
R p represents H or an easily cleavable group, preferably selected from the groups corresponding to the formula —C (O) -A-NR 22 R 23 , where A represents a linear or branched alkylene radical, optionally substituted by a radical selected from a free, esterified or salt hydroxy , halogen, free, esterified or saline carboxy, amino, mono- or dialkylamino radicals, while R 22 and R 23 represent, independently, H, lower alkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkyl, lower aminoalkyl, lower aminoalkyl, cycloalkyl, c cycloalkyl lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxy lower alkyl, lower haloalkyl or substituted or unsubstituted aryl or lower arylalkyl (i.e., substituted one to four times in the aryl group), where the substituent is lower alkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, lower haloalkyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy or lower alkoxy lower alkyl, or R 22 and R 23 together form a ring with 5, 6 or 7 members, optionally substituted, optionally including another heteroatom selected from O, N, S;
m is an integer from 0 to 6;
n is 1 or 2; and
q is an integer from 0 to 2;
[N = X] represents a heterocyclic group with 4-7 members, X represents a chain necessary to complete the specified heterocyclic group, and is selected from the group consisting of O, S, CH 2 , CH, N, NR 9 and COR 10 ;
if R p represents a hydrogen atom, R 3 and R 4 together form a chain with 3 or 4 members;
or its pharmaceutically acceptable salts. 4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R1 представляет этильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.4. The compound according to claim 3, wherein R 1 represents an ethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R5 представляет Н, низший алкил или (СН2)mNR6R7 или (CH2)n[N=X], незамещенный, или замещенный низшим алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.5. The compound according to claim 3, wherein R 5 is H, lower alkyl or (CH 2 ) m NR 6 R 7 or (CH 2 ) n [N = X], unsubstituted or substituted by lower alkyl, or pharmaceutically acceptable salt. 6. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что R3 и R4 образуют, в случае необходимости, замещенное оксазиновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.6. The compound according to claim 3, wherein R 3 and R 4 form, if necessary, a substituted oxazine ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что Rp представляет собой легко отщепляемую группу, или его фармацевтически приемлемая соль.7. The compound according to claim 3, wherein R p is an easily cleavable group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что Rp представляет группу C(O)-(A1)-N-R22-R23, где A1 представляет собой (СН2)m или разветвленный низший алкиленовый радикал и m составляет целое число от 0 до 6; или фармацевтически приемлемая соль.8. The compound according to claim 7, wherein R p is a group C (O) - (A 1 ) -NR 22 -R 23 , where A 1 is (CH 2 ) m or a branched lower alkylene radical and m is integer from 0 to 6; or a pharmaceutically acceptable salt. 9. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы соединений, включающей:
- 1,8-диэтил-8,9-дигидро-8-гидрокси-2Н, 10Н,12Н-[1,3]окcaзинo[5,6-f]окceпинo[3',4':6,7]индoлизинo[l,2-b]хинoлин-10,13(15Н)-дион
- 8-этил-8,9-дигидро-8-гидрокси-1-метил-2Н,10Н,12Н-[1,3]оксазино[5,6-f] окceпинo[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-10,13-(15Н)-дион
- 8-этил-8,9-дигидро-8-гидрокси-1-бензил-2Н,10Н,12Н-[1,3]окcaзинo[5,6-f] окceпинo[3',4':6,7]индoлизинo[1,2-b]-хинолин-10,13(15Н)-дион
- 8-этил-8,9-дигидро-4-фтор-8-гидрокси-1-бензил-2H, 10H, 12H-[l,3]окcaзинo[5,6-f]окceпино[3',4':6,7]индoлизино[1,2-b]хинолин-10,13(15Н)-дион
или его фармацевтически приемлемые соли.9. The compound according to claim 6, characterized in that the compound is selected from the group of compounds, including:
- 1,8-diethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-2H, 10H, 12H- [1,3] oxazino [5,6-f] oxepino [3 ', 4': 6,7] indolisino [ l, 2-b] quinoline-10,13 (15H) -dione
- 8-ethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-methyl-2H, 10H, 12H- [1,3] oxazino [5,6-f] oxepino [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-10,13- (15H) -dione
- 8-ethyl-8,9-dihydro-8-hydroxy-1-benzyl-2H, 10H, 12H- [1,3] oxazino [5,6-f] oxepino [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b] -quinolin-10,13 (15H) -dione
- 8-ethyl-8,9-dihydro-4-fluoro-8-hydroxy-1-benzyl-2H, 10H, 12H- [l, 3] oxazino [5,6-f] oxepino [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-10,13 (15H) -dione
or its pharmaceutically acceptable salts. 10. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы соединений, включающей:
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-(2-амино-1-оксоэтокси)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
- 5-этил-9,10-дифтор-4,5-дигидро-5-(2-амино-1-оксопропокси)-1Н-оксепино[3',4':6,7]индолизино[1,2-b]хинолин-3,15(4Н,13Н)-дион;
или его фармацевтически приемлемые соли.10. The compound according to claim 7, characterized in that the compound is selected from the group of compounds, including:
- 5-ethyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5- (2-amino-1-oxoethoxy) -1H-oxepino [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b ] quinoline-3,15 (4H, 13H) -dione;
- 5-ethyl-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5- (2-amino-1-oxopropoxy) -1H-oxepino [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b ] quinoline-3,15 (4H, 13H) -dione;
or its pharmaceutically acceptable salts. 11. Соединение по любому из пп. 1 - 10 или его фармацевтически приемлемая соль, применяемая в качестве лекарственного средства. 11. The compound according to any one of paragraphs. 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, used as a medicine. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по крайней мере одно из соединений по любому из пп. 1 - 10. 12. Pharmaceutical composition containing as an active ingredient at least one of the compounds according to any one of paragraphs. 1 - 10. 13. Соединение по любому из пп. 1 - 10 для получения противоопухолевых лекарственных средств. 13. The compound according to any one of paragraphs. 1 - 10 for the preparation of anticancer drugs. 14. Способ получения соединений формулы Iа, соответствующих соединениям формулы I, где R3 и R4 образуют оксазиновое кольцо по любому из пп. 1, 6 или 9, отличающийся тем, что:
- β-гидроксилактоновое соединение формулы D
Figure 00000003

где R3 представляет собой гидроксильный радикал, R4 представляет собой Н, и R1, R2, R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения, обрабатывают первичным амином в условиях Манниха для получения β-гидроксилактонового соединения общей формулы Iа
Figure 00000004

где R1, R2, R5, R9, R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения.14. The method of producing compounds of formula Ia, corresponding to compounds of formula I, where R 3 and R 4 form an oxazine ring according to any one of claims. 1, 6 or 9, characterized in that:
- β-hydroxylactone compound of formula D
Figure 00000003

where R 3 represents a hydroxyl radical, R 4 represents H, and R 1 , R 2 , R 18 , R 19 and R 20 have the above values, are treated with a primary amine under Mannich conditions to obtain β-hydroxylactone compound of general formula Ia
Figure 00000004

where R 1 , R 2 , R 5 , R 9 , R 18 , R 19 and R 20 have the above values. 15. Способ получения соединений формулы IЬ, соответствующих, продуктам формулы I, в которых Rp не является атомом водорода, по любому из пп. 2 - 10, отличающийся тем, что:
соединение общей формулы D
Figure 00000005

или Ia
Figure 00000006

ацилируют предпочтительно производным C(O)-A-N-R22R23 радикала, как определено в п. 3, для получения β-гидроксилактонового соединения общей формулы I с Rp, отличным от Н.15. The method of obtaining compounds of formula I, corresponding to the products of formula I, in which R p is not a hydrogen atom, according to any one of paragraphs. 2 - 10, characterized in that:
compound of general formula D
Figure 00000005

or Ia
Figure 00000006

preferably acylated by a derivative of the C (O) -ANR 22 R 23 radical, as defined in paragraph 3, to obtain a β-hydroxylactone compound of the general formula I with R p different from N. 16. Способ получения соединений формулы II по любому из пп. 1 - 10, отличающийся тем, что
лактон общей формулы I раскрывают в щелочной среде для получения после нейтрализации соединения формулы II
Figure 00000007

в которой R1, R2, R5, R9, R17, R18, R19, и R20 имеют указанные выше значения; R16 представляет собой OR21, где R21 представляет собой Н или низший алкил; и R17 представляет собой OR6 или NHR6, и R6 представляет Н, низший алкил, циклоалкил, низший алкил циклоалкил, низший алкенил, низший алкил низший алкокси или арил, или низший алкиларил.16. The method of producing compounds of formula II according to any one of paragraphs. 1 - 10, characterized in that
the lactone of general formula I is opened in an alkaline medium to obtain, after neutralization, a compound of formula II
Figure 00000007

in which R 1 , R 2 , R 5 , R 9 , R 17 , R 18 , R 19 , and R 20 are as defined above; R 16 is OR 21 , where R 21 is H or lower alkyl; and R 17 is OR 6 or NHR 6 , and R 6 is H, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkyl, lower alkoxy or aryl, or lower alkylaryl.
RU99115884/04A 1996-12-20 1997-12-05 Camptothecin analogs, methods of their synthesis and pharmaceutical composition based on thereof RU2190613C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/15775 1996-12-20
FR9615775A FR2757515B1 (en) 1996-12-20 1996-12-20 PRODROUGAL FORMS AND NEW CAMPTOTHECIN ANALOGS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR96/15945 1996-12-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99115884A true RU99115884A (en) 2001-05-27
RU2190613C2 RU2190613C2 (en) 2002-10-10

Family

ID=9498939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99115884/04A RU2190613C2 (en) 1996-12-20 1997-12-05 Camptothecin analogs, methods of their synthesis and pharmaceutical composition based on thereof

Country Status (3)

Country Link
FR (1) FR2757515B1 (en)
RU (1) RU2190613C2 (en)
ZA (1) ZA9711270B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2790261B1 (en) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic NOVEL OPTICALLY PURE CAMPTOTHECIN ANALOGS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
ITMI20061473A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-27 Indena Spa DERIVATIVES OF CAMPTOTECIN WITH ANTITUMORAL ACTIVITY

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE312105T1 (en) * 1995-06-21 2005-12-15 Sod Conseils Rech Applic CAMPTOTHECINE ANALOGS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU98101135A (en) NEW CAMPTOTECINE ANALOGUES, METHODS OF PRODUCING, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND CONTAINING THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
RU92004336A (en) WATER-SOLUBLE DERIVATIVES OF CAMPTOTECINE, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD FOR INHIBITING ENZYM TOOPOISOMERS, INTERMEDIATE PRODUCTS
KR920014816A (en) Hexacyclic compound
ES2173074T3 (en) DERIVATIVES OF XANTINA, PROCEDURE FOR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL USE.
RU2004109141A (en) SUBSTITUTED DERIVATIVES OF INDENO [[1,2-C] ISOCHINOLINE AND WAYS OF THEIR APPLICATION
RU2000119731A (en) NEW TETRACYCLIC ANALOGUES OF CAMPTOTECINS, METHODS FOR PRODUCING THEM, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
EP1070710A3 (en) Dithiolan derivatives, their preparation and their therapeutic effect
FI882813A0 (en) PYRAZOLOPYRIDINFOERENING OCH FOERFARANDE FOER DESS FRAMSTAELLNING.
NZ513393A (en) Camptothecin derivatives having antitumor activity
MY129540A (en) Quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them processes for their preparation and their use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
PL275423A1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
RU2003122190A (en) TETRAHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND APPLICATION AS CELL PROLIFERATION INHIBITORS
MY116952A (en) 4 substituted 2-carboxy-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation
RO93855A (en) PROCESS FOR PREPARATION OF ARILCICLOBUTILALCILLAMINE
SE8307133L (en) CARBOXAMIDO DERIVATIVES OF 5H-1,3,4-THIADIAZOLO / 3,2-A / PYRIMIDES AND PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION
ES534505A0 (en) A PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1, 4-DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS
AR005233A1 (en) 1,2,3,4-TETRAHYDROKINOLINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION, A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND THE USE IN THE PREPARATION OF A MEDICINAL PRODUCT
EA200100090A2 (en) New piperide-4-sulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU99115829A (en) NEW CAMPTOTECIN ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINES AND CONTAINING THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
DE3681359D1 (en) 6-PHENYL-PYRIDAZINE COMPOUNDS.
KR950702563A (en) TETRACYCLIC COMPOUNDS PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTITUMOUR AGENTS
RU99115884A (en) FORMULATIC FORMS AND NEW CAMPTOTECINE ANALOGUES, THEIR APPLICATION AS MEDICINE PRODUCTS
KR860001810A (en) Method for preparing 1,6-naphthyridine derivative
HUP0100342A2 (en) Novel acronycine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions
KR900001701A (en) Use of imidazopyrazole derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents