RU96122647A - HA FACTOR INHIBITORS - Google Patents

HA FACTOR INHIBITORS

Info

Publication number
RU96122647A
RU96122647A RU96122647/04A RU96122647A RU96122647A RU 96122647 A RU96122647 A RU 96122647A RU 96122647/04 A RU96122647/04 A RU 96122647/04A RU 96122647 A RU96122647 A RU 96122647A RU 96122647 A RU96122647 A RU 96122647A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
chg
paph
alkyl
palme
Prior art date
Application number
RU96122647/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2152954C1 (en
Inventor
Фахад Аль-Обейди
Михал Лебл
Джеймс А. Острем
Павел Сафар
Алена Стирандова
Питер Строп
Эрмин Вальсер
Original Assignee
Селектид Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Селектид Корпорейшн filed Critical Селектид Корпорейшн
Publication of RU96122647A publication Critical patent/RU96122647A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2152954C1 publication Critical patent/RU2152954C1/en

Links

Claims (1)

1. Соединение, специфически ингибирующее активность фактора Ха, имеющее общую формулу A1-A2-(A3)m-В, где m равно 0 или 1; А1 означает R1-R2-R3; А2 означает R4-R5-R6; А3 означает R7-R8-R9; R1 выбран из группы, состоящей из i) 1-20 аминокислот;
Figure 00000001

Figure 00000002

Х выбран из группы, состоящей из N, CH и NC(O), R1' и R1" независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ацила, арила, арилалкила и групп, защищающих аминогруппу, и где R1 может быть замещенным; R2 означает -СR99R100, где R99 и R100 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, гетероарилалкил и гетероарил, и где R99 и R100 независимо могут быть замещенными; R3 выбран из группы, включающей -С(О)-, -СН2-, -СНR99-С(О)- и -С(О)-NR35-СН2-С(О)-, где R35 означает СНR55 мостиковой группы -С(О)-СR55-; R4 выбран из группы, включающей -СН2- и -NR50-, где R50 выбран из группы, включающей Н, алкил, арилалкил и гетероцикл; R5 означает = СR201R202, где R201 и R202 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арил и арилалкил, и где R201 и R202 независимо могут быть замещенными; R6 означает заместитель, выбранный из группы, включающей - С(О), -СН2- и -СНR99-С(О)-; R7 выбран из группы, включающей -СН2- и -NR51, где R51 означает Н, алкил, арилалкил, гетероалкил и гетероарилалкил, и любой из этих радикалов замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Q и (СН2)n-Q, где n = 1-5 и Q выбран из группы, включающей аминную, амидиновую, имидазольную и гуанидиновую группы, которые могут быть замещенными, и моно-, ди-, три- или тетраакиламмоний фармацевтически приемлемой соли, отличающееся тем, что изоуреид или изотиоуреид; R8 означает -СR210R211-, где R210 и R211 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, алкиларил и гетероцикл, причем любой из этих радикалов может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей Q и -(СН2)n-Q, где n = 1-5 и Q выбран из группы, включающей аминную, амидиновую, имидазольную и гуанидиновую группы, которые могут быть замещенными, и моно-, ди-, три- или тетраакиламмоний фармацевтически приемлемой соли, ее изоуреид или изотиоуреид; R9 выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -СН2- и СНR99-С(О); и где, когда m=1, В выбран из группы, включающей 1-20 аминокислот, -NНR52, -NR60R61-, ОR70 и СНR60R61, где R52 выбран из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, гетероарилалкил и гетероарил; где R60 и R61 независимо выбраны из группы, включающей Н, алкил, арилалкил, арил, гетероарилалкил, где R70 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилалкила и гетероарилалкила; и где, когда m=0, В выбран из группы, включающей 1-20 аминокислот, -ОR70, -NНR52 и NR60R61, который присоединен к R6 амидной связью или сложноэфирной связью; где В может быть замещен заместителем, при условии, что когда R3 означает -СН2- или -СНR99-С(О)-, R4 означает NR50; когда R4 означает -СН2-, R3 означает -С(О)- или -СНR99-С(О)-; когда R4 означает -СН2-, R3 означает -С(О)- или -СНR99-С(О)-; когда R6 означает -СН2-, R7 означает -NНR51-; когда R7 означает -СН2-, R6 означает -С(О)- или -СНR99-С(О)-; когда R4 означает NR50 и R1 означает
Figure 00000003
R50 и R1' вместе образуют мостиковую группу формулы -С(О)- СНR55-, где СНR55 является R50 и карбонильная группа является R1', и R1" и R55 независимо означают Н, С1-С6 алкил или арилалкил; и когда R3 означает -С(О)-NR35-СН2-С(О)-, тогда R4 означает -NR50-, R1 означает
Figure 00000004
R35 и R1' вместе образуют мостиковую группу формулы -С(О)СНR55-, где С(О) является R1' и СНR55 является R35;
Figure 00000005
и R55 независимо означают Н или С1-С6-алкил.1. A compound specifically inhibiting the activity of factor Xa having the general formula A1-A2- (A3) m -B, where m is 0 or 1; A1 is R 1 -R 2 -R 3 ; A2 means R 4 -R 5 -R 6 ; A3 means R 7 -R 8 -R 9 ; R 1 selected from the group consisting of i) 1-20 amino acids;
Figure 00000001

Figure 00000002

X is selected from the group consisting of N, CH and NC (O), R 1 'and R 1 "are independently selected from the group consisting of H, alkyl, acyl, aryl, arylalkyl and amino protecting groups, and where R 1 may be substituted; R 2 is —CR 99 R 100 , where R 99 and R 100 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heteroaryl, and where R 99 and R 100 may independently be substituted; R 3 is selected from a group including —C (O) -, —CH 2 -, —CHR 99 —C (O) - and —C (O) —NR 35 —CH 2 —C (O) -, where R 35 means CHR 55 bridged the group -C (O) -CR 55 -; R 4 is selected from the group consisting of -CH 2 - and -NR 50 - wherein R 50 is selected from c ppy consisting of H, alkyl, arylalkyl, and heterocycle; R 5 is = CR 201 R 202, wherein R 201 and R 202 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, aryl and arylalkyl, and wherein R 201 and R 202 independently can be substituted; R 6 means a substituent selected from the group consisting of —CH (O), —CH 2 - and —CHR 99 —C (O) -; R 7 is selected from the group consisting of —CH 2 - and —NR 51 , where R 51 is H, alkyl, arylalkyl, heteroalkyl and heteroarylalkyl, and any of these radicals is substituted with a substituent selected from the group consisting of Q and (CH 2 ) n -Q, where n = 1-5 and Q is selected from the group consisting of amine , amidine, them azole and the guanidine group which may be substituted, and mono-, di-, tri- or tetraakilammony pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that isoureide or isothioureide; R 8 means —CR 210 R 211 -, where R 210 and R 211 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, alkylaryl and heterocycle, wherein any of these radicals may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Q and - (CH 2 ) n -Q, where n = 1-5 and Q is selected from the group consisting of amine, amidine, imidazole and guanidine groups, which may be substituted, and mono-, di-, tri- or tetraakylammonium of a pharmaceutically acceptable salt, its isoureid or isothioureid; R 9 is selected from the group consisting of —C (O) -, —CH 2 -, and CHR 99 —C (O); and where, when m = 1, B is selected from the group consisting of 1-20 amino acids, —NHR 52 , —NR 60 R 61 -, OR 70 and CHR 60 R 61 , where R 52 is selected from the group consisting of H, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl and heteroaryl; where R 60 and R 61 are independently selected from the group consisting of H, alkyl, arylalkyl, aryl, heteroarylalkyl, where R 70 is selected from the group consisting of H, alkyl, arylalkyl and heteroarylalkyl; and where, when m = 0, B is selected from the group consisting of 1-20 amino acids, —OR 70 , —NHR 52, and NR 60 R 61 , which is attached to R 6 with an amide bond or an ester bond; where B may be substituted with a substituent, provided that when R 3 is —CH 2 - or —CHR 99 —C (O) -, R 4 is NR 50 ; when R 4 is —CH 2 -, R 3 is —C (O) - or —CHR 99 —C (O) -; when R 4 is —CH 2 -, R 3 is —C (O) - or —CHR 99 —C (O) -; when R 6 is —CH 2 -, R 7 is —NHR 51 -; when R 7 is —CH 2 -, R 6 is —C (O) - or —CHR 99 —C (O) -; when R 4 means NR 50 and R 1 means
Figure 00000003
R 50 and R 1 ′ together form a bridging group of the formula —C (O) —CHR 55 -, where CHR 55 is R 50 and the carbonyl group is R 1 ′, and R 1 ″ and R 55 are independently H, C 1 —C 6 alkyl or arylalkyl; and when R 3 is —C (O) —NR 35 —CH 2 —C (O) -, then R 4 is —NR 50 -, R 1 is
Figure 00000004
R 35 and R 1 ′ together form a bridging group of the formula —C (O) CHR 55 -, where C (O) is R 1 ′ and CHR 55 is R 35 ;
Figure 00000005
and R 55 is independently H or C 1 -C 6 alkyl. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R4 означает -NR50-; R1 означает
Figure 00000006
R50 и R1' вместе образуют мостиковую группу формулы -С(О)-СНR55-, где R55 означает Н; R1 означает Н или метил; R99 и R100 независимо выбраны из группы, включающей Н, арилалкил, алкил и гетероалкил или 1-3 атома углерода, и где R99 и R100 далее могут быть соединены с фрагментом, выбранным из группы, включающей фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, нафтил, тионафтил, индолил или насыщенный алкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, тетраалкиламмоний, арилалкиламино, аиноалкиларил, карбокси, аглоид, гидрокси, амино, амидо, амидино, гуанидино, триазолил и сульфонил, и R3 выбран из группы, состоящей из -С(О)- и -С(О)-NR35-СН2-С(О).2. The compound according to claim 1, characterized in that R 4 means -NR 50 -; R 1 means
Figure 00000006
R 50 and R 1 'together form a bridge group of the formula —C (O) —CHR 55 -, where R 55 is H; R 1 means H or methyl; R 99 and R 100 are independently selected from the group consisting of H, arylalkyl, alkyl and heteroalkyl, or 1-3 carbon atoms, and where R 99 and R 100 may further be connected to a moiety selected from the group consisting of phenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, naphthyl, thionaphthyl, indolyl or saturated alkyl, alkoxy, monoalkylamino, dialkylamino, tetraalkylammonium, arylalkylamino, ainoalkilaril, carboxy, agloid, hydroxy, amino, amido, amidino, guanidino, triazolyl and sulfonyl, and R 3 is selected from the group consisting of —C (O) - and —C (O) —NR 35 —CH 2 —C (O). 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит мостик, образовавшийся между двумя фрагментами, выбранными из группы, состоящей из R10 и R1, R9 и R1, R8 и R1, R5 и R1, R5 и R2, R5 и R8 и R5 и R9, причем указанная мостиковая группа стоит из структуры -СR400R410(X-Y)-R500R510С-; где R400, R410, R500 и R510 выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, арилалкила и арила, и X и Y независимо выбраны из группы, включающей углерод, азот кислород, серу, -СО-NH-, -СН2-О-СН2, и их функциональные эквиваленты; и где R400, R410, R500, R510 могут быть замещены радикалом, выбранным из группы, состоящей из алкила и гетероатома.3. The compound according to claim 1, characterized in that it further comprises a bridge formed between two fragments selected from the group consisting of R 10 and R 1 , R 9 and R 1 , R 8 and R 1 , R 5 and R 1 , R 5 and R 2 , R 5 and R 8 and R 5 and R 9 , wherein said bridging group is from —CR 400 R 410 (XY) —R 500 R 510 C—; where R 400 , R 410 , R 500 and R 510 are selected from the group consisting of H, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl and aryl, and X and Y are independently selected from the group consisting of carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, —CO — NH— , —CH 2 —O — CH 2 , and their functional equivalents; and where R 400 , R 410 , R 500 , R 510 may be substituted by a radical selected from the group consisting of alkyl and a heteroatom. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R'1 и R"1 независимо замещены заместителем, выбранным из группы, включающей С1-С6-алкил, -ОСН2-, -SСН2-, = N-CH2-, =N-С(О)-, -СО- и NY-CO-NZ, где Y и Z независимо выбраны из группы, включающей Н, С1-С8алкил, С5-С12-арилалкил и гетероарилалкил.4. The compound according to claim 1, characterized in that R ' 1 and R " 1 are independently substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, -OCH 2 -, -CHCH 2 -, = N-CH 2 -, = N — C (O) -, —CO—, and NY — CO — NZ, where Y and Z are independently selected from the group consisting of H, C 1 -C 8 alkyl, C 5 -C 12 arylalkyl and heteroarylalkyl . 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей фенил, тиенил, тиазолил, пиридил, нафтил, тионафтил, индолил, алкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, аминоарилалкил и карбоксигруппу.5. The compound according to claim 1, wherein R 2 is substituted with a substituent selected from the group consisting of phenyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl, naphthyl, thionaphthyl, indolyl, alkyl, alkoxy, monoalkylamino, dialkylamino, aminoarylalkyl and a carboxy group. 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R2 замещен 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкокси, моноалкиламино, диалкиламино, арилалкиламино, тетраалкиламмоний, аминоалкиларил, карбокси, галогены, гидрокси, амино, амидо, амидино, гуанидино, триазолил и сульфонил.6. The compound according to claim 5, characterized in that R 2 is substituted by 1-5 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, monoalkylamino, dialkylamino, arylalkylamino, tetraalkylammonium, aminoalkylaryl, carboxy, halogens, hydroxy, amino, amido, amidino , guanidino, triazolyl and sulfonyl. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R100 означает Н и R99 выбран из группы, включающей
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
где W выбран из группы, включающей Н, амино, низший алкил, который может быть замещен амино, амидо, гидрокси, карбокси и амидиновой группами; и J выбран из группы, включающей кислород, серу, NH и NR, где R выбран из группы, включающей С1-C6алкил, С5-C12арилалкил, С1-C6алканоил и С5-C12арилоил.7. The compound according to claim 1, characterized in that R 100 means H and R 99 selected from the group including
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
where W is selected from the group consisting of H, amino, lower alkyl, which may be substituted by amino, amido, hydroxy, carboxy and amidine groups; and J is selected from the group consisting of oxygen, sulfur, NH, and NR, where R is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 12 arylalkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, and C 5 -C 12 aryloyl. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R50 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей N-, О- и S- содержащий радикал.8. The compound according to claim 1, characterized in that R 50 is substituted by a substituent selected from the group consisting of N-, O- and S- containing radical. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R50 выбран из группы, включающей алкил, арилалкил и гетероарилалкил.9. The compound according to claim 1, characterized in that R 50 selected from the group comprising alkyl, arylalkyl and heteroarylalkyl. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R201 и R202 дополнительно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей N-, О- и S- содержащий радикал.10. The compound according to claim 1, characterized in that R 201 and R 202 are additionally substituted with a substituent selected from the group consisting of an N-, O- and S- containing radical. 11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R201 означает H и R201 выбран из группы, включающей
Figure 00000010
где Х означает С, N или S, и где R выбран из группы, состояющей из Н и алкила, который может быть замещен гетероатомом; и n равно 1-5.11. The compound according to claim 1, characterized in that R 201 means H and R 201 selected from the group including
Figure 00000010
where X is C, N or S, and where R is selected from the group consisting of H and alkyl, which may be substituted with a heteroatom; and n is 1-5. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R51 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей N-, О- и S-содержащий радикал.12. The compound according to claim 1, characterized in that R 51 is substituted by a substituent selected from the group consisting of N-, O- and S-containing radical. 13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R210 и R211 замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из Q и (СН2)n-Q, где n равно 1-5.13. The compound according to claim 1, characterized in that R 210 and R 211 is substituted with a substituent selected from the group consisting of Q and (CH 2 ) n —Q, where n is 1-5. 14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R52 замещен заместителем, выбранным из группы, включающей N-, О- и S-содержащий радикал.14. The compound according to claim 1, characterized in that R 52 is substituted by a substituent selected from the group consisting of N-, O- and S-containing radical. 15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R60 и R61 независимо замещены алкилом.15. The compound according to claim 1, characterized in that R 60 and R 61 are independently substituted by alkyl. 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R70 замещен алкилом.16. The compound according to claim 1, characterized in that R 70 is substituted by alkyl. 17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает
Figure 00000011
R1' выбран из группы, включающей Н, -СО-Rа, -SO2-Rа, группу, защищающую аминогруппу, 1-6 аминокислот, которые могут быть замещенными и где N-концевая группа указанных 1-6 аминокислот замещена заместителем, выбранным из группы, включающей Н, -СО-Rа, -SO2-Rа и группу, защищающую аминогруппу; и где Rа выбран из группы, включающей алкил, арил и гетероалкил;
Figure 00000012
выбран из группы, включающей Н, ацил и алкил; Х означает N; R2 означает -СНR99-, где R99 выбран из группы, включающей алкил, арил, арилалкил, гетероалкил и гетероарил, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, включающей 1-6 атомов фтора, хлора, брома, йода, 1-6 аминогрупп, нитрогрупп, амидиновых групп, амидогрупп, карбоксигрупп, сложноэфирных групп, групп простого эфира и гидроксильных групп; R3 означает -С(О)-; R4 означает -NН-; R5 означает -СНR201-, где R201 является алкилом; R6 означает -С(О)-; R7 означает -NН-; R8 означает -СНR201-, где R201 является гетероалкилом, имеющим, по меньшей мере, один формальный положительный заряд, где гетероатомом является азот; R9 означает -С(О)-; и В выбран из группы, включающей -ОRb и N-RcRd, где Rb выбран из группы, состоящей из Н, алкила и группы, защищающей карбоксигруппу, Rc выбран из группы, включающей Н и алкил, и Rd выбран из группы, включающей алкил, гетероалкил и 1-20 аминокислот, которые могут быть замещены заместителем, и где С-концевая группа может быть модифицирована группой, защищающей карбоксигруппу, группой первичного амида или частью циклического пептида в качестве вторичной или третичной амидной группы, образовавшейся с аминогруппой радикала R1.17. The compound according to claim 1, characterized in that R 1 means
Figure 00000011
R 1 ′ is selected from the group consisting of H, —CO — R a , —SO 2 —R a , an amino protecting group, 1-6 amino acids that may be substituted, and wherein the N-terminal group of these 1-6 amino acids is substituted with a substituent selected from the group consisting of H, —CO — R a , —SO 2 —R a and an amino protecting group; and where R a is selected from the group consisting of alkyl, aryl and heteroalkyl;
Figure 00000012
selected from the group consisting of H, acyl and alkyl; X is N; R 2 means —CHR 99 -, where R 99 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl and heteroaryl, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 atoms of fluorine, chlorine, bromine, iodine, 1 -6 amino groups, nitro groups, amidine groups, amido groups, carboxy groups, ester groups, ether groups and hydroxyl groups; R 3 means —C (O) -; R 4 is —NH—; R 5 means —CHR 201 -, where R 201 is alkyl; R 6 means —C (O) -; R 7 is —NH—; R 8 is —CHR 201 -, where R 201 is a heteroalkyl having at least one formal positive charge, wherein the heteroatom is nitrogen; R 9 means —C (O) -; and B is selected from the group consisting of —OR b and NR c R d , where R b is selected from the group consisting of H, alkyl and a carboxy protecting group, R c is selected from the group consisting of H and alkyl, and R d is selected from a group comprising alkyl, heteroalkyl, and 1-20 amino acids that may be substituted with a substituent, and wherein the C-terminal group may be modified with a carboxy protecting group, a primary amide group, or part of a cyclic peptide as a secondary or tertiary amide group formed with an amino group radical R 1 . 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что А1 выбран из группы, включающей Tyr, F(pNH2), mAph и Nal (2).18. The compound according to 17, characterized in that A1 is selected from the group comprising Tyr, F (pNH 2 ), mAph and Nal (2). 19. Соединение по п.17, отличающееся тем, что содержит группу, защищающую аминогруппу. 19. The compound according to 17, characterized in that it contains a group protecting the amino group. 20. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что А2 выбран из группы, включающей Ile и Chg. 20. The compound of claim 17, wherein A2 is selected from the group consisting of Ile and Chg. 21. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что А3 выбран из группы, состоящей из Arg, PalMe (3), Dab (N-C3H7N), Dap (N-C3H7N) и Orn (Nδ-C3H7N).
22. Соединение по п.17, отличающееся тем, что А1 выбран из группы, включающей Tyr, F(pNH2), mAph, pAph и Nal (2), который содержит 0 или 1 группу, защищающую аминогруппу; А2 выбран из группы, состоящей из Ile и Chg; А3 выбран из группы, включающей Arg, PalMe (3), Dab (N-C3H7N), Сар (N-C3H7N), Orn (Nδ-C3H7N); и В выбран из группы, включающей Н, ОН, NH2, от одной до пяти аминокислот или их функциональных эквивалентов и группу, защищающую карбоксильную группу.21. The compound according to p. 17, wherein A3 is selected from the group consisting of Arg, PalMe (3), Dab (NC 3 H 7 N), Dap (NC 3 H 7 N) and Orn (N δ -C 3 H 7 N).
22. The compound according to 17, characterized in that A1 is selected from the group comprising Tyr, F (pNH 2 ), mAph, pAph and Nal (2), which contains 0 or 1 group protecting the amino group; A2 is selected from the group consisting of Ile and Chg; A3 is selected from the group consisting of Arg, PalMe (3), Dab (NC 3 H 7 N), Car (NC 3 H 7 N), Orn (N δ -C 3 H 7 N); and B is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , from one to five amino acids or their functional equivalents, and a group protecting the carboxyl group. 23. Соединение по п.22, выбранное из группы, включающей:
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-CH2-Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-2CMT;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-Chx;
Ac-F(pNH2)-Chg-Dab(Ny-C3HN7)-L-P-NH2;
Bz-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Tos-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-Y-(3-1)-Chg-R-L-P-NH2;
y-Chg-R-L-NH2;
Ac-F(pNH2)-Chg-ol;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
3-Igc-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
3-Igc-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-F(pNH2)-Chg-R-NH-2-thiazolyl;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
5-Me-2-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Ac-Nal(2)-Chg-R-NH-2-thiazolyl;
2-Bzf-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-Dab(Ny-C3H7N)-L-P-NH2;
Ac-(iBu)pAph-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-Gla-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-Pen(CH2COOH)-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-F(pNH2)-Chg-R-(Me)L-P-NH2;
Ac-F(pNH2)-Chg-R-OEt;
Ac-F(pNH2)-Chg-Orn(N6C3H7N)-L-P-NH2;
Ac-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-Dab(Ny-C3H7N)-NH2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-OH;
Ac-pAph-Chg-R-ol;
DIPA-(m)pAph-Chg-R-L-P-NH2;
DIPA-(m)F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Isn-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Pza-F(pNH2)-Chg-R-L-P-NH2;
Tfa-(iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2; и
Tfa-(iBu)Y-I-Orn(N6C3H7N)-L-P-NH2.23. The compound according to item 22, selected from the group including:
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-CH 2 -Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-2CMT;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-Chx;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-Dab (Ny-C 3 HN 7 ) -LP-NH 2 ;
Bz-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Tos-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-Y- (3-1) -Chg-RLP-NH 2 ;
y-Chg-RL-NH 2 ;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-ol;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
3-Igc-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Bzf-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
3-Igc-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-R-NH-2-thiazolyl;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
5-Me-2-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Ac-Nal (2) -Chg-R-NH-2-thiazolyl;
2-Bzf-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-Dab (Ny-C 3 H 7 N) -LP-NH 2 ;
Ac- (iBu) pAph-Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-R-Gla-P-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-R-Pen (CH 2 COOH) -P-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-R- (Me) LP-NH 2 ;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-R-OEt;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-Orn (N 6 C 3 H 7 N) -LP-NH 2 ;
Ac-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-Nal (2) -Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-Dab (Ny-C 3 H 7 N) -NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -LP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-R-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-R-OH;
Ac-pAph-Chg-R-ol;
DIPA- (m) pAph-Chg-RLP-NH 2 ;
DIPA- (m) F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Isn-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Pza-F (pNH 2 ) -Chg-RLP-NH 2 ;
Tfa- (iBu) Y-Chg-RLP-NH 2 ; and
Tfa- (iBu) YI-Orn (N 6 C 3 H 7 N) -LP-NH 2 . 24. Соединение по п.22, выбранное из группы включающей:
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-CH2-Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
3-Icg-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
5-Me-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2; и
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-ol.24. The compound according to item 22, selected from the group including:
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-CH 2 -Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Bzf-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -LP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
3-Icg-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
5-Me-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ; and
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -ol. 25. Соединение по п.1, где m равно 0. 25. The compound according to claim 1, where m is 0. 26. Соединение по п.25, где В означает гетероарилалкил. 26. The compound of claim 25, wherein B is heteroarylalkyl. 27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что гетероалкил выбран из группы, включающей:
(4-(N-метилпиридиний))метил;
2(3-(N-метилпиридиний))эт-1-ил;
1-(4-(N-метилпиридиний))эт-1-ил;
(n-амидин)бензил;
2-(4-(N-метилпиридиний))проп-2-ил; и
2-(4-(N-метилпиридиний))эт-1-ил.27. The compound according to p. 26, wherein the heteroalkyl is selected from the group including:
(4- (N-methylpyridinium)) methyl;
2 (3- (N-methylpyridinium)) et-1-yl;
1- (4- (N-methylpyridinium)) et-1-yl;
(n-amidine) benzyl;
2- (4- (N-methylpyridinium)) prop-2-yl; and
2- (4- (N-methylpyridinium)) et-1-yl. 28. Соединение по п.26, выбранное из группы, включающей: Ас-pAph-Chg-АМР(4) и Ас-pAph-Chg-АЕМР(4). 28. The compound according to p. 26, selected from the group including: Ac-pAph-Chg-AMP (4) and Ac-pAph-Chg-AEMP (4). 29. Соединение неприродного происхождения, которое специфически ингибирует активность фактора Ха, имеющее строение Х1-YIR-Х2, где Х1 выбран из группы, включающей Н, ацил, алкил, ацилалкил, аридадкид и 1-20 аминокислот, и Х2 выбран из группы, включающей модифицированную С-концевую последовательность, одну или несколько групп, защищающих карбоксильную группу, и 1-20 аминокислот, причем указанное соединение может содержать заместитель.29. A compound of non-natural origin that specifically inhibits the activity of factor Xa having the structure X 1 -YIR-X 2 , where X 1 is selected from the group consisting of H, acyl, alkyl, acylalkyl, aridadcid and 1-20 amino acids, and X 2 is selected from the group comprising a modified C-terminal sequence, one or more groups protecting the carboxyl group, and 1-20 amino acids, wherein said compound may contain a substituent. 30. Соединение по п. 29, отличающееся тем, что Х1 выбран из группы, включающей Н, 1 аминокислоту и 2 аминокислоты, и Х2 выбран из группы, включающей модифицированную С-концевую последовательность, одну или более групп, защищающих карбоксильную группу, и 1-17 аминокислот.30. The compound according to p. 29, characterized in that X 1 is selected from the group consisting of H, 1 amino acid and 2 amino acids, and X 2 is selected from the group comprising a modified C-terminal sequence, one or more groups protecting the carboxyl group, and 1-17 amino acids. 31. Соединение по п.29, отличающееся тем, что оно является линейным. 31. The compound according to clause 29, wherein it is linear. 32. Соединение по п.29, отличающееся тем, что оно является циклическим. 32. The compound according to clause 29, wherein it is cyclic. 33. Соединение по п.32, отличающееся тем, что циклизация осуществлена через мостиковую группу, не входящую в состав YIR. 33. The compound according to p, characterized in that the cyclization is carried out through a bridging group that is not part of YIR. 34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что цикл включает мостик с остатком Ile, находящимся в составе YIR. 34. The compound according to p. 33, wherein the cycle includes a bridge with the remainder of Ile, which is part of YIR. 35. Соединение по п.29, выбранное из группы, включающей:
Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Ala-NH2;
Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-NH2;
Ac-(iBu)-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-Tyr-Ile-Arg-N(CH3)O(CH3);
Ac-Tyr-{Y(CH2NH)}-ILe-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-Tyr-Ile-Arg-NH-CH2(4-Pyridyl);
Ac-Tyr-Ile-{Y(CH2NH)}-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-Tyr-Chg-Arg(NO2)-{Y-CH2NH)}-Leu-NH2;
Ac-Tyr-Ile-Arg-{Y(COCH2)}Gly-Pro-NH2;
Ac-Tyr-Ile-Dab(Ny-C3H7N)-Leu-Ala-NH2;
Ac-Tyr-Ile-PalMe(3)-NH2;
Tyr-Ile-Arg-NH2;
D-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-(Bzl)Gly-(Chx)Gly-(3-guanidopropyl)Gly-NH2;
Cyclo(Gly-Tyr-Ile-Arg-Gly);
Tfa-(iBu)Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH2;
Ac-Nal(2)-Chg+Arg-Leu-Pro-NH2;
Sc-pAph-Chg-PalMe-NH2,
и их фармацевтически приемлемые соли, амиды, эфиры, спирты и альдегиды.35. The compound according to clause 29, selected from the group including:
Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-Ala-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-Arg-Leu-NH 2 ;
Ac- (iBu) -Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-Arg-N (CH 3 ) O (CH 3 );
Ac-Tyr- {Y (CH 2 NH)} - ILe-Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-Arg-NH-CH 2 (4-Pyridyl);
Ac-Tyr-Ile- {Y (CH 2 NH)} - Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac-Tyr-Chg-Arg (NO 2 ) - {Y-CH 2 NH)} - Leu-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-Arg- {Y (COCH 2 )} Gly-Pro-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-Dab (Ny-C 3 H 7 N) -Leu-Ala-NH 2 ;
Ac-Tyr-Ile-PalMe (3) -NH 2 ;
Tyr-Ile-Arg-NH 2 ;
D-Tyr-Ile-Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac- (Bzl) Gly- (Chx) Gly- (3-guanidopropyl) Gly-NH 2 ;
Cyclo (Gly-Tyr-Ile-Arg-Gly);
Tfa- (iBu) Tyr-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Ac-Nal (2) -Chg + Arg-Leu-Pro-NH 2 ;
Sc-pAph-Chg-PalMe-NH 2 ,
and their pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, alcohols and aldehydes. 36. Способ специфического ингибирования активности фактора Ха, включающий контактирование фактора Ха с соединением по п.1. 36. A method for specifically inhibiting factor Xa activity, comprising contacting factor Xa with a compound according to claim 1. 37. Способ по п.36, отличающийся тем, что используют соединение по п.1, где R1 означает
Figure 00000013
Figure 00000014
выбран из группы, включающей Н, -CORа, -SO2-Rа, группу, защищающую аминогруппу, 1-6 аминокислот, которые могут быть замещенными и где N-концевая группа указанных 1-6 аминокислот замещена заместителем, выбранным из группы, включающей Н, -CO-Rа, -SO2-Rа и группу, защищающую аминогруппу; и где Rа выбран из группы, включающей алкил, арил и гетероалкил;
Figure 00000015
выбран из группы, включающей Н, ацил и алкил; Х означает N; R2 означает -CНR99-, где R99 выбран из группы, включающей алкил, арил, арилалкил, гетероалкил и гетероарил, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, включающей 1-6 атомов фтора, хлора, брома, йода, 1-6 аминогрупп, нитрогрупп, амидиновых групп, амидогрупп, карбоксигрупп, сложноэфирных групп, групп простого эфира и гидроксильных групп;
R3 означает -С(О)-;
R4 означает -NН-;
R5 означает -CНR201-, где R201 является алкилом;
R6 означает -С(О)-;
R7 означает -NН-;
R8 означает -CНR210-, где R210 является гетероалкилом,
имеющим, по меньшей мере, один формальный положительный заряд, где гетероатомом является азот; R9 означает -С(О)-; и В выбран из группы, включающей -ORb и -N-RcRd, где Rb выбран из группы, состоящей из Н, алкила и группы, защищающей карбоксигруппу, Rc выбран из группы, включающей Н и алкил, и Rd выбран из группы, включающей алкил, гетероалкил и 1-20 аминокислот, которые могут быть замещены заместителем, и где С-концевая группа может быть модифицирована группой, защищающей карбоксигруппу, группой первичного амида или частью циклического пептида в качестве вторичной или третичной амидной группы, образовавшейся с аминогруппой радикала R1 или восстановлением до спирта.37. The method according to clause 36, wherein using the compound according to claim 1, where R 1 means
Figure 00000013
Figure 00000014
selected from the group consisting of H, —COR a , —SO 2 —R a , an amino protecting group, 1-6 amino acids which may be substituted, and wherein the N-terminal group of said 1-6 amino acids is substituted with a substituent selected from the group including H, —CO — R a , —SO 2 —R a and an amino protecting group; and where R a is selected from the group consisting of alkyl, aryl and heteroalkyl;
Figure 00000015
selected from the group consisting of H, acyl and alkyl; X is N; R 2 means —CHR 99 -, where R 99 is selected from the group consisting of alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl and heteroaryl, which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of 1-6 fluorine, chlorine, bromine, iodine atoms, 1 -6 amino groups, nitro groups, amidine groups, amido groups, carboxy groups, ester groups, ether groups and hydroxyl groups;
R 3 means —C (O) -;
R 4 is —NH—;
R 5 means —CHR 201 -, where R 201 is alkyl;
R 6 means —C (O) -;
R 7 is —NH—;
R 8 means —CHR 210 -, where R 210 is heteroalkyl,
having at least one formal positive charge, wherein the heteroatom is nitrogen; R 9 means —C (O) -; and B is selected from the group consisting of —OR b and —NR c R d , where R b is selected from the group consisting of H, alkyl and a carboxy protecting group, R c is selected from the group consisting of H and alkyl, and R d is selected from the group consisting of alkyl, heteroalkyl and 1-20 amino acids which may be substituted by a substituent, and where the C-terminal group may be modified by a carboxy protecting group, a primary amide group or part of a cyclic peptide as a secondary or tertiary amide group formed with an amino radical R 1 or by reduction to sleep ta. 38. Способ по п.37, отличающийся тем, что А1 выбран из группы, включающей Tyr, F(pNH2), mAph и Nal (2), содержащую 0 или 1 группу, защищающую аминогруппу; А2 выбран из группы, состоящей из Ile и Chg; А3 выбран из группы, состоящей из Arg, PalMe (3), Dab (N-C3H7N), Dap(Nβ-C3H7N) и Orn(Nδ-C3H7N); и В выбран из группы, включающей Н, ОН, NН2, одну-пять аминокислот или их функциональных эквивалентов и группу, защищающую С-концевую последовательность.38. The method according to clause 37, wherein A1 is selected from the group comprising Tyr, F (pNH 2 ), mAph and Nal (2) containing 0 or 1 group protecting the amino group; A2 is selected from the group consisting of Ile and Chg; A3 is selected from the group consisting of Arg, PalMe (3), Dab (NC 3 H 7 N), Dap (N β -C 3 H 7 N) and Orn (N δ -C 3 H 7 N); and B is selected from the group consisting of H, OH, NH 2 , one to five amino acids or their functional equivalents, and a group protecting the C-terminal sequence. 39. Способ по п.39, отличающийся тем, что указанное соединение выбрано из группы, включающей:
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-CH2-Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NH-Chx;
Bzf-pAph-Chg-PalMe(3)-NН2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-L-P-NН2;
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-NН2;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
3-Igc-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2;
5-Me-2-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe(3)-NH2; и
Ac-pAph-Chg-PalMe(3)-ol.39. The method according to § 39, wherein the specified compound is selected from the group including:
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-CH 2 -Chx;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH-Chx;
Bzf-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -LP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
Cyclopentyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
3-Igc-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
2-Furoyl-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ;
5-Me-2-thienyl-CO-pAph-Chg-PalMe (3) -NH 2 ; and
Ac-pAph-Chg-PalMe (3) -ol. 40. Способ по п.38, отличающийся тем, что указанное соединение выбрано из группы, включающей:
Ac-Y-R-L-A-NH2;
Ac-Y-R-L-P-NH2;
Ac-(iBu)Y-I-R-L-P-NH2;
Ac-Y-I-R-N(CH3)O(CH3);
Ac-Y-{Y(CH2NH)}-I-R-L-P-NH2;
Ac-Y-I-R-NH-CH2(4-Pyridyl);
Ac-Y-I-{Y(CH2NH)}-R-L-P-NH2;
Ac-Y-Chg-R(NO2){Y(CH2NH)}-L-NH2;
Ac-Y-I-R-{Y-COCH2)}-G-P-NH2;
Ac-Y-I-Dab(Ny-C3H7N)-L-A-NH2;
Ac-Y-I-PalMe(3)-NH2;
y-I-R-NH2;
D-Y-R-L-P-NH2;
Ac-(Bzl)Gly-(Chx)Gly-(3-guanidoropyl)Gly-NH2;
Cyclo(G-Y-I-R-G);
Tfa-(iBu)Y-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-pAph-Chg-R-L-P-NH2;
Ac-Nal(2)-Chg-R-L-P-NH2;
и их фармацевтически приемлемые соли, амиды, эфиры, спирты альдегиды.40. The method according to § 38, characterized in that the said compound is selected from the group including:
Ac-YRLA-NH 2 ;
Ac-YRLP-NH 2 ;
Ac- (iBu) YIRLP-NH 2 ;
Ac-YIRN (CH 3 ) O (CH 3 );
Ac-Y- {Y (CH 2 NH)} - IRLP-NH 2 ;
Ac-YIR-NH-CH 2 (4-Pyridyl);
Ac-YI- {Y (CH 2 NH)} - RLP-NH 2 ;
Ac-Y-Chg-R (NO 2 ) {Y (CH 2 NH)} - L-NH 2 ;
Ac-YIR- {Y-COCH 2 )} - GP-NH 2 ;
Ac-YI-Dab (Ny-C 3 H 7 N) -LA-NH 2 ;
Ac-YI-PalMe (3) -NH 2 ;
yIR-NH 2 ;
DYRLP-NH 2 ;
Ac- (Bzl) Gly- (Chx) Gly- (3-guanidoropyl) Gly-NH 2 ;
Cyclo (GYIRG);
Tfa- (iBu) Y-Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-pAph-Chg-RLP-NH 2 ;
Ac-Nal (2) -Chg-RLP-NH 2 ;
and their pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, alcohols, aldehydes. 41. Способ предотвращения образования свертков крови у индивидуума, отличающийся тем, что водят соединение по п.1, указанному индивидууму. 41. A method for preventing the formation of blood bundles in an individual, characterized in that the compound according to claim 1 is administered to a specified individual. 42. Способ диагностирования уровня фактора Ха в образце, отличающийся тем, что осуществлют контактирование образца с соединением по п.1 и определение количества связанного вещества. 42. A method for diagnosing the level of factor Xa in a sample, characterized in that the sample is contacted with the compound according to claim 1 and the amount of bound substance is determined. 43. Способ диагностирования уровня активного фактора Ха в образце, отличающийся тем, что осуществляют контактирование образца с соединением по п.1 и определение ферментативной активности фактора Ха. 43. A method for diagnosing the level of active factor Xa in a sample, characterized in that the sample is contacted with a compound according to claim 1 and the enzymatic activity of factor Xa is determined.
RU96122647/04A 1994-04-26 1995-04-25 Inhibitors of xa factor RU2152954C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23305494A 1994-04-26 1994-04-26
US08/233,054 1994-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96122647A true RU96122647A (en) 1999-01-27
RU2152954C1 RU2152954C1 (en) 2000-07-20

Family

ID=22875692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96122647/04A RU2152954C1 (en) 1994-04-26 1995-04-25 Inhibitors of xa factor

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0758341B1 (en)
JP (1) JP3655632B2 (en)
KR (1) KR100380124B1 (en)
CN (1) CN1181091C (en)
AT (1) ATE262536T1 (en)
AU (1) AU707653B2 (en)
CA (1) CA2186497C (en)
CZ (1) CZ296439B6 (en)
DE (1) DE69532754T2 (en)
DK (1) DK0758341T3 (en)
EE (1) EE03973B1 (en)
ES (1) ES2214500T3 (en)
FI (1) FI120494B (en)
HU (1) HUT76346A (en)
IL (1) IL113505A (en)
LT (1) LT4218B (en)
LV (1) LV11740B (en)
NO (1) NO318759B1 (en)
NZ (1) NZ284977A (en)
PL (1) PL188132B1 (en)
PT (1) PT758341E (en)
RU (1) RU2152954C1 (en)
SI (1) SI9520044B (en)
SK (1) SK286094B6 (en)
TW (1) TW409129B (en)
WO (1) WO1995029189A1 (en)
ZA (1) ZA953361B (en)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL321759A1 (en) * 1995-02-17 1997-12-22 Basf Ag Novel thrombosin inhibitors
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5747458A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Chiron Corporation Urokinase receptor ligands
TR199801107T2 (en) * 1995-12-20 1998-10-21 Hoechst Marion Roussel Inc. N-Acetyl (L)-4-cyanophenylalanine Ac (L)-phe (4-CN)-OH and N-Acetyl-(L)-p-amidinophenylalanine-cyclohexyl-glycine-�-(3-N-methylpyridinium)- A new process for the preparation of alanine Ac-(L)-pAph-Chg-PalMe (3)-NH2.
US5766932A (en) * 1995-12-20 1998-06-16 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for preparing N-acetyl(L)-4-cyanophenylalanine from a mixture of the corresponding D,L ethyl esters using subtilisin
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
WO1998046627A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046628A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
CA2285685A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
GB9727123D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-25 Int Centre Genetic Eng & Bio Synthesis of diamines
AU743881B2 (en) 1997-12-24 2002-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indole derivatives as inhibitors or factor Xa
EP0987274A1 (en) * 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
EP1016663A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-05 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor Xa activity)
WO2000040571A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them (inhibition of factor xa activity)
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
AU2285700A (en) 1999-01-02 2000-07-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1059302A1 (en) * 1999-06-08 2000-12-13 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitors
EP1095933A1 (en) 1999-10-30 2001-05-02 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
JP5088598B2 (en) * 1999-12-14 2012-12-05 昭和電工株式会社 Process for producing salts of cyanobenzylamines
WO2001044171A1 (en) 1999-12-14 2001-06-21 Showa Denko K. K. Process for producing salt of cyanobenzylamine or derivative
ATE325810T1 (en) * 2000-01-28 2006-06-15 Sanofi Aventis Deutschland METHOD FOR PRODUCING ACETYLAMIDINIOPHENYLALANYL-CYCLOHEXYLGLYCYL-PYRIDYLALANINAMIDES
EP1127884A1 (en) * 2000-02-26 2001-08-29 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel malonic acid derivatives, processes for their preparation, their use as inhibitor of factor XA activity and pharmaceutical compositions containing them
DE10029015A1 (en) 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Coagulation Factor Xa inhibitor, useful for treatment, prophylaxis or diagnosis of thromboembolic disease, comprising acylated 3- or 4-amidino-benzylamine derivative
DE60126143T2 (en) 2000-12-06 2007-11-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh GUANIDINE AND AMIDINE COMPOUNDS, AND THEIR USE AS FACTOR XA INHIBITORS
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
ATE399175T1 (en) 2002-03-11 2008-07-15 Curacyte Ag UROKINASE INHIBITORS, THEIR PRODUCTION AND USE
HUE025683T2 (en) 2002-12-03 2016-04-28 Pharmacyclics Llc 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
US7358268B2 (en) 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10301300B4 (en) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Use of acylated 4-amidino- and 4-guanidinobenzylamines for the inhibition of plasma kallikrein
EP1479677A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
US7223780B2 (en) 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479680A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
DE10342108A1 (en) 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basic substituted benzylamine analogs as coagulation factor Xa inhibitors, their preparation and use
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7446210B2 (en) 2004-10-26 2008-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Factor Xa compounds
EP1724269A1 (en) 2005-05-20 2006-11-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-carboxylic acid (sulfamoyl alkyl) amide - derivatives as factor Xa inhibitors
DE102005044319A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Curacyte Chemistry Gmbh 2- (Aminomethyl) -5-chloro-benzylamide derivatives and their use as inhibitors of coagulation factor Xa
DE102006050672A1 (en) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh New glycylglycine derivatives with a benzylsulfonylamido group and an amidino-organylamido group at the opposite chain ends, used in drugs for reducing loss of blood, e.g. in operations
EP1918718A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-07 Roche Diagnostics GmbH Methods and devices for electrochemical determination of factor Xa inhibitors in blood samples
BRPI0809655B8 (en) 2007-04-13 2021-05-25 Millennium Pharm Inc use of a compound and a therapeutic agent, pharmaceutical composition, and kit

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275153A (en) * 1978-08-03 1981-06-23 American Hospital Supply Corporation Analytical fluorogenic substrates for proteolytic enzymes
CA1161431A (en) * 1979-05-11 1984-01-31 Lars G. Svendsen Tripeptide derivatives
US4469679A (en) * 1983-02-16 1984-09-04 Smithkline Beckman Corporation Octapeptide vasopressin antagonists
HU191961B (en) * 1984-08-02 1987-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1,5 and 8 substituted peptides of angiotenzin-ii antagonistic activity
EP0627929B1 (en) * 1992-02-14 1998-09-30 Corvas International, Inc. Inhibitors of thrombosis

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU96122647A (en) HA FACTOR INHIBITORS
AU622419B2 (en) Inhibitors of non-enzymatic cross-linking
EA200200619A1 (en) NEPEPTIDILE INHIBITORS OF VLA-4-DEPENDENT CELL ASSOCIATION USED IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY, AUTOIMUM AND RESPIRATORY DISEASES
KR890002209A (en) Methylene phosphonoalkylphosphinate, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
KR900014424A (en) Amino acid derivatives
KR940003939A (en) Imidazolidine derivatives
PT92497B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF UREIA DERIVATIVES OF ENZYME INHIBITING DIPEPTIDEES, AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
KR890000494A (en) Staurosporin derivative substituted on methylamino nitrogen
KR960705786A (en) Substituted 5-ring heterocycles, their preparation and their use
KR960041192A (en) Dipeptide Promotes Release of Growth Hormone
HUP0104364A2 (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists
NO953093L (en) Compounds with both strong calcium antagonist and antioxidant activity, and use thereof as cell protective agents
PT97357B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF POLY-ISOBUTILENE ADHESIVES FOR TRANSDERMIC DEVICES
KR890005148A (en) N-acylamino acid derivatives and uses thereof
BR9814499B1 (en) SYNTHETIC OPIOID PEPTIDE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
RU98117075A (en) PROTEASE INHIBITORS SERINE
RU97122265A (en) ANTAGONISTS OF THE VITRONECTIN RECEPTOR, THEIR RECEIVING AND APPLICATION
RU97109847A (en) DERIVATIVES OF AMINOTHETRAZOLE, USEFUL AS A NITROGEN OXIDE SYNTHASE INHIBITORS
BG94282A (en) 2,9-DISUBSTITUTED-4H-PYRIDO/1,2,-A/PYRIMIDIN-4-ONES
US4310517A (en) Tumor-resolving and histolytic medicaments and their use
RU2002120462A (en) Substituted derivatives of N-benzylindol-3-yl-glyoxylic acid with antitumor activity (options), their acid additive salts and their use (options), pharmaceutical preparation, dosage form
EP0327919A2 (en) Method and agents for preventing staining of teeth
US20020061878A1 (en) Diazacycloalkanedione derivatives
TR199801218T2 (en) N-acyl-2-substituted-4-(Benzimidazolyl-or imidazopyridinyl-substituted residues)-piperidines as tachykinin antagonists.
EP1485345A2 (en) Urokinase inhibitors, production and use thereof