RU2821030C1 - Use of mitoxantrone hydrochloride liposome - Google Patents
Use of mitoxantrone hydrochloride liposome Download PDFInfo
- Publication number
- RU2821030C1 RU2821030C1 RU2023115420A RU2023115420A RU2821030C1 RU 2821030 C1 RU2821030 C1 RU 2821030C1 RU 2023115420 A RU2023115420 A RU 2023115420A RU 2023115420 A RU2023115420 A RU 2023115420A RU 2821030 C1 RU2821030 C1 RU 2821030C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mitoxantrone
- liposome
- mitoxantrone hydrochloride
- squamous cell
- cell carcinoma
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 124
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 92
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 81
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 77
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 48
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 45
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 41
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 18
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 17
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 14
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 claims description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 12
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 11
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 11
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 11
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 11
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 8
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 8
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 claims description 7
- 210000005023 cervical esophagus Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 7
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 7
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical class CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 15
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 7
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- -1 tigio Chemical compound 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 3
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 3
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 3
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 206010063916 Metastatic gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 3
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 3
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 208000013010 hypopharyngeal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 3
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940042317 doxorubicin liposome Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229940108949 paclitaxel injection Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 206010006189 Breast cancer in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006081 Cryptococcal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027209 Meningitis cryptococcal Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 208000026149 Primary peritoneal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940098178 ambisome Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 201000006842 ovarian sex-cord stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011248 postoperative chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000025358 tongue carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025093 tonsil carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
В настоящей заявке на изобретение заявлен приоритет заявки на патент Китая No. 202011477966.6, поданной 15 декабря 2020 года, который для всех задач включен сюда путем ссылки.This invention application claims the priority of Chinese Patent Application No. 202011477966.6, filed December 15, 2020, which for all purposes is incorporated herein by reference.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящая заявка на изобретение в общем относится к области медицины, и в частности к применению липосомы митоксантрона гидрохлорида в лечении рака яичника, рака желудка или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.The present application for invention relates generally to the field of medicine, and in particular to the use of mitoxantrone hydrochloride liposome in the treatment of ovarian cancer, gastric cancer or squamous cell carcinoma of the head and neck.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
Рак яичника представляет собой одно из распространенных злокачественных новообразований у женщин. Из-за отсутствия типичных симптомов и признаков, рак яичника после постановки диагноза в основном находится на средней или поздней стадии, и пациенты имеют очень короткие периоды выживания. Рак яичника имеет много патологических типов, и наиболее распространенным типом является эпителиальный рака яичника, составляющий 70% случаев, за которым следуют злокачественные терминальные опухоли и опухоли стромы полового тяжа яичника.Ovarian cancer is one of the most common malignant neoplasms in women. Due to the lack of typical symptoms and signs, ovarian cancer is mostly in the middle or late stage once diagnosed, and patients have very short survival periods. Ovarian cancer has many pathological types, and the most common type is epithelial ovarian cancer, accounting for 70% of cases, followed by malignant terminal tumors and ovarian sex cord stromal tumors.
Общий прогноз эпителиального рака яичника является плохим из-за сложности ранней диагностики и отсутствия эффективного лечения лекарственно-устойчивого рецидивирующего эпителиального рака яичника. Хирургия вместе с химиотерапией является основным терапевтическим режимом при злокачественных новообразованиях яичника. Химиотерапия играет важную роль в адъювантном лечении и лечении рецидивов. Комбинированная химиотерапия на основе платины является основным рекомендуемым режимом послеоперационной химиотерапии для прогрессирующего рака яичника. От 70% до 80% больных дают рецидив, даже если полная ремиссия достигается при помощи вышеуказанного лечения. В настоящее время исходным стандартным режимом химиотерапии для прогрессирующего эпителиального рака яичника является комбинированная химиотерапия на основе платины. Выбор конкретных схем должен учитывать персонализированные особенности пациентов. Другие рекомендованные схемы лечения включают карбоплатин вместе с липосомой антрациклина доксорубицина. Кроме того, липосома доксорубицина рекомендуется для использования самой по себе или в комбинации с бевацизумабом для лечения рецидивирующего лекарственно-устойчивого рака яичника. Тем не менее, среди всех текущих монотерапий лечения для рецидивирующего устойчивого к лечению препаратами платины рака яичника, ни одна из них не является лучше, чем другие с точки зрения безопасности и эффективности.The overall prognosis of epithelial ovarian cancer is poor due to the difficulty of early diagnosis and the lack of effective treatment for drug-resistant recurrent epithelial ovarian cancer. Surgery along with chemotherapy is the main therapeutic regimen for ovarian malignancies. Chemotherapy plays an important role in adjuvant treatment and treatment of relapse. Platinum-based combination chemotherapy is the main recommended postoperative chemotherapy regimen for advanced ovarian cancer. Between 70% and 80% of patients relapse, even if complete remission is achieved with the above treatment. Currently, the initial standard chemotherapy regimen for advanced epithelial ovarian cancer is platinum-based combination chemotherapy. The choice of specific regimens should take into account the personalized characteristics of patients. Other recommended treatment regimens include carboplatin along with the anthracycline doxorubicin liposome. Additionally, doxorubicin liposome is recommended for use alone or in combination with bevacizumab for the treatment of recurrent drug-resistant ovarian cancer. However, among all the current monotherapies for recurrent platinum-resistant ovarian cancer, none is better than the others in terms of safety and efficacy.
Рак желудка является пятым по распространенности раком в мире. Для пациентов, которые не могут получить радикальное лечение путем хирургии или страдают от метастатического рака желудка, в настоящее время признано, что должны быть приняты всесторонние методы лечения на основе системного лекарственного лечения. Обычно используемые системные химиотерапевтические лекарственные средства включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, тигио, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, доцетаксел, альбумин паклитаксел, иринотекан и эпирубицин. Таргетные терапевтические препараты включают трастузумаб и апатиниб. Лечение прогрессирующего рецидивирующего/метастатического рака желудка является трудным, особенно с плохой эффективностью и ограниченным выбором терапии второй линии и третьей линии.Stomach cancer is the fifth most common cancer in the world. For patients who cannot obtain curative treatment through surgery or suffer from metastatic gastric cancer, it is now recognized that comprehensive treatment options based on systemic drug therapy should be adopted. Commonly used systemic chemotherapy drugs include 5-fluorouracil (5-FU), capecitabine, tigio, cisplatin, oxaliplatin, paclitaxel, docetaxel, albumin paclitaxel, irinotecan, and epirubicin. Targeted therapies include trastuzumab and apatinib. Treatment of advanced recurrent/metastatic gastric cancer is difficult, especially with poor efficacy and limited second-line and third-line treatment options.
Показатели заболеваемости опухолями головы и шеи занимают шестое место в мире, включая опухоли, происходящие из носовой полости, пазухи, носоглотки, ротоглотки, гортанной части глотки, шейного отдела пищевода, щитовидной железы, слюнной железы, ротовой полости, гортани и уха. 90% опухолей головы и шеи представляют собой плоскоклеточные карциномы головы и шеи (SCCHN), при этом проявляются более чем 550000 новых случаев и более чем 300000 смертельных случаев в год во всем мире. Большинство пациентов не могут быть вылечены из-за локального рецидива и метастазирования. Пятилетняя выживаемость составляет менее 50%. Хирургия и химиотерапия не достигают удовлетворительных результатов лечения.The incidence rates of head and neck tumors rank sixth worldwide, including tumors originating from the nasal cavity, sinus, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, cervical esophagus, thyroid, salivary gland, oral cavity, larynx, and ear. 90% of head and neck tumors are squamous cell carcinomas of the head and neck (SCCHN), with more than 550,000 new cases and more than 300,000 deaths per year worldwide. Most patients cannot be cured due to local recurrence and metastasis. The five-year survival rate is less than 50%. Surgery and chemotherapy do not achieve satisfactory treatment results.
Среди пациентов с рецидивирующими опухолями головы и шеи только небольшая доля может лечиться с помощью радикальных местных способов лечения, таких как хирургия или лучевая терапия, и большинство из них, такие как пациенты, имеющие метастаз, получают любую паллиативную системную терапию (PS 0-1) или оптимальную поддерживающую терапию (PS≥2). Цисплатин в комбинации с 5-FU (схема PF) или в комбинации с паклитакселем является распространенным вариантом в химиотерапевтических схемах первой линии. Цисплатин можно заменить карбоплатаном, если пациенту не подходит цисплатин. Все вышеперечисленные схемы могут дополнительно включать цетуксимаб.Among patients with recurrent head and neck tumors, only a small proportion can be treated with definitive local treatments such as surgery or radiation therapy, and the majority, such as those with metastasis, receive any palliative systemic therapy (PS 0-1) or optimal supportive care (PS≥2). Cisplatin in combination with 5-FU (PF regimen) or in combination with paclitaxel is a common option in first-line chemotherapy regimens. Cisplatin can be replaced with carboplatan if the patient is not suitable for cisplatin. All of the above regimens may additionally include cetuximab.
Для рецидивирующей и метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи, у которых основанная на платине терапия первой линии оказалась неэффективной, в настоящее время нет стандартного режима лечения. Обычно используемыми лекарственными средствами являются метотрексат, паклитаксел, доцетаксел, цетуксимаб или ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Для пациентов, у которых основанная на платине терапия первой линии оказалась неэффективной и которым нужна терапия второй линии/консервативные способы лечения, иммунотерапевтические лекарственные средства или другие схемы могут быть выбраны на основе результатов тестов PD-L1.For recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma that has failed first-line platinum-based therapy, there is currently no standard treatment regimen. Commonly used drugs are methotrexate, paclitaxel, docetaxel, cetuximab or immune checkpoint inhibitors. For patients who have failed first-line platinum-based therapy and require second-line/conservative treatments, immunotherapy drugs or other regimens may be selected based on PD-L1 test results.
Таким образом, для устойчивого к терапии рака, такого как рак яичника, рак желудка или плоскоклеточная карцинома головы и шеи, существует острая потребность в более хороших терапевтических продуктах и схемах лечения.Thus, for treatment-resistant cancers such as ovarian cancer, gastric cancer or squamous cell carcinoma of the head and neck, there is an urgent need for better therapeutic products and treatment regimens.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В первом аспекте в настоящей заявке предложено применение липосомы митоксантрона гидрохлорида в изготовлении лекарственного средства для лечения рака яичника, рака желудка или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.In a first aspect, the present application provides the use of mitoxantrone hydrochloride liposome in the manufacture of a medicament for the treatment of ovarian cancer, gastric cancer or head and neck squamous cell carcinoma.
В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида представляет собой единственный активный ингредиент в лекарственном средстве.In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome is the only active ingredient in the drug.
В некоторых воплощениях лекарственное средство или липосома митоксантрона гидрохлорида обладает одним или более чем одним из следующих свойств:In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride drug or liposome has one or more of the following properties:
(1) липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц от приблизительно 30 до 80 нм, например от приблизительно 35 до 75 нм, от приблизительно 40 до 70 нм, от приблизительно 40 до 60 нм или приблизительно 60 нм;(1) the mitoxantrone hydrochloride liposome has a particle size of about 30 to 80 nm, such as about 35 to 75 nm, about 40 to 70 nm, about 40 to 60 nm, or about 60 nm;
(2) митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным противоионом (например, сульфатом, цитратом или фосфатом) в липосоме с образованием плохо растворимого осадка;(2) mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent counterion (eg, sulfate, citrate, or phosphate) in the liposome to form a poorly soluble precipitate;
(3) фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит фосфолипид, имеющий температуру фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, таким образом, липосома имеет температуру фазового перехода выше, чем температура тела, например, фосфолипид выбран из группы, состоящей из гидрированного соевого фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, гидрированного лецитина яичного желтка, лецитин дипальмитата, лецитин дистеарата или любой их комбинации;(3) the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains a phospholipid having a phase transition temperature (Tm) higher than body temperature, thus the liposome has a phase transition temperature higher than body temperature, for example, the phospholipid is selected from the group consisting of hydrogenated soybean phosphatidylcholine, phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin, lecithin dipalmitate, lecithin distearate or any combination thereof;
(4) фосфолипидный бислой в липосоме в расчете на митоксантрон гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный полиэтиленгликолем 2000 (DSPE-PEG2000).(4) The phospholipid bilayer in the liposome, based on mitoxantrone hydrochloride, contains hydrogenated soybean phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified polyethylene glycol 2000 (DSPE-PEG2000).
В некоторых воплощениях фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000, в массовом отношении приблизительно 3:1:1, митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным ионом кислоты в липосоме с образованием плохо растворимого осадка, и липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц приблизительно 60 нм в лекарственном средстве.In some embodiments, the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soy phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 in a weight ratio of approximately 3:1:1, mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent acid ion in the liposome to form a poorly soluble precipitate, and the mitoxantrone liposome hydrochloride has a particle size of approximately 60 nm in the drug.
В некоторых воплощениях рак яичника представляет собой трудно поддающийся лечению препаратами платины или устойчивый к лечению препаратами платины рецидивирующий рак яичника.In some embodiments, the ovarian cancer is platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer.
В некоторых воплощениях рак желудка представляет собой рак желудка на поздней стадии.In some embodiments, the gastric cancer is advanced gastric cancer.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой плоскоклеточную карциному, возникающую в носовой полости, пазухе, носоглотке, ротоглотке, гортанной части глотки, шейном отделе пищевода, щитовидной железе, слюнной железе, ротовой полости, гортани и/или ухе.In some embodiments, squamous cell carcinoma of the head and neck is a squamous cell carcinoma arising in the nasal cavity, sinus, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, cervical esophagus, thyroid gland, salivary gland, oral cavity, larynx, and/or ear.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой рецидивирующую или метастатическую плоскоклеточную карциному головы и шеи, для которой терапия первой линии оказалась неэффективной, например, терапия первой линии представляет собой комбинированную терапию цисплатином или карбоплатином и 5-FU или паклитакселем, возможно дополнительно в комбинации с цетуксимабом.In some embodiments, head and neck squamous cell carcinoma is recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma for which first-line therapy has failed, for example, first-line therapy is combination therapy of cisplatin or carboplatin and 5-FU or paclitaxel, possibly in addition in combination with cetuximab.
В некоторых воплощениях лекарственное средство представлено в форме для инъекции, такой как жидкая инъекция, порошок для инъекции, или таблетка для инъекции.In some embodiments, the drug is presented in an injectable form, such as a liquid injection, an injectable powder, or an injectable tablet.
В некоторых воплощениях лекарственное средство представляет собой жидкую инъекцию.In some embodiments, the drug is a liquid injection.
В некоторых воплощениях содержание активного ингредиента в лекарственном средстве составляет от 0,5 до 5 мг/мл, например, от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл/, в расчете на митоксантрон.In some embodiments, the content of the active ingredient in the drug is from 0.5 to 5 mg/ml, for example, from 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml, based on mitoxantrone.
Во втором аспекте заявки предложен способ лечения рака яичника, рака желудка или плоскоклеточной карциномы головы и шеи у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество липосомы митоксантрона гидрохлорида.A second aspect of the application provides a method of treating ovarian cancer, gastric cancer, or squamous cell carcinoma of the head and neck in a subject, comprising administering to the subject a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of mitoxantrone hydrochloride liposome.
В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида представляет собой единственный активный ингредиент в фармацевтической композиции.In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome is the only active ingredient in the pharmaceutical composition.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция или липосома митоксантрона гидрохлорида обладает одним или более чем одним из следующих свойств:In some embodiments, the pharmaceutical composition or liposome of mitoxantrone hydrochloride has one or more of the following properties:
(1) липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц от приблизительно 30 до 80 нм, например от приблизительно 35 до 75 нм, от приблизительно 40 до 70 нм, от приблизительно 40 до 60 нм или приблизительно 60 нм;(1) the mitoxantrone hydrochloride liposome has a particle size of about 30 to 80 nm, such as about 35 to 75 nm, about 40 to 70 nm, about 40 to 60 nm, or about 60 nm;
(2) митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным противоионом (например, сульфатом, цитратом или фосфатом) в липосоме с образованием плохо растворимого осадка;(2) mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent counterion (eg, sulfate, citrate, or phosphate) in the liposome to form a poorly soluble precipitate;
(3) фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит фосфолипид, имеющий температуру фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, таким образом, что липосома имеет температуру фазового перехода выше, чем температура тела, например, фосфолипид выбран из группы, состоящей из гидрированного соевого фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, гидрированного лецитина яичного желтка, лецитин дипальмитата, лецитин дистеарата или любой их комбинации;(3) the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains a phospholipid having a phase transition temperature (Tm) higher than body temperature, such that the liposome has a phase transition temperature higher than body temperature, for example, the phospholipid is selected from the group consisting of hydrogenated soy phosphatidylcholine, phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin, lecithin dipalmitate, lecithin distearate or any combination thereof;
(4) фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000 (DSPE-PEG2000).(4) The phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soybean phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 (DSPE-PEG2000).
В некоторых воплощениях фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000, в массовом отношении приблизительно 3:1:1, митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным ионом кислоты в липосоме с образованием плохо растворимого осадка, и липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц приблизительно 60 нм в лекарственном средстве.In some embodiments, the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soy phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 in a weight ratio of approximately 3:1:1, mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent acid ion in the liposome to form a poorly soluble precipitate, and the mitoxantrone liposome hydrochloride has a particle size of approximately 60 nm in the drug.
В некоторых воплощениях рак яичника представляет собой трудно поддающийся лечению препаратами платины или устойчивый к лечению препаратами платины рецидивирующий рак яичника.In some embodiments, the ovarian cancer is platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer.
В некоторых воплощениях рак желудка представляет собой рак желудка на поздней стадии.In some embodiments, the gastric cancer is advanced gastric cancer.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой плоскоклеточную карциному, возникающую в носовой полости, пазухе, носоглотке, ротоглотке, гортанной части глотки, шейном отделе пищевода, щитовидной железе, слюнной железе, ротовой полости, гортани и/или ухе.In some embodiments, squamous cell carcinoma of the head and neck is a squamous cell carcinoma arising in the nasal cavity, sinus, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, cervical esophagus, thyroid gland, salivary gland, oral cavity, larynx, and/or ear.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой рецидивирующую или метастатическую плоскоклеточную карциному головы и шеи, для которой терапия первой линии оказалась неэффективной, например, терапия первой линии представляет собой комбинированную терапию цисплатином или карбоплатином и 5-FU или паклитакселем, возможно дополнительно в комбинации с цетуксимабом.In some embodiments, head and neck squamous cell carcinoma is recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma for which first-line therapy has failed, for example, first-line therapy is combination therapy of cisplatin or carboplatin and 5-FU or paclitaxel, possibly in addition in combination with cetuximab.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме для инъекции, такой как жидкая инъекция, порошок для инъекции или таблетка для инъекции.In some embodiments, the pharmaceutical composition is presented in an injectable form, such as a liquid injection, an injectable powder, or an injectable tablet.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой жидкую инъекцию.In some embodiments, the pharmaceutical composition is a liquid injection.
В некоторых воплощениях содержание активного ингредиента в фармацевтической композиции составляет от 0,5 до 5 мг/мл, например, от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл, в расчете на митоксантрон.In some embodiments, the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition is from 0.5 to 5 mg/ml, for example, from 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml, based on mitoxantrone.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят путем внутривенного введения, например, в каждом внутривенном введении время инфузионного введения фармацевтической композиции составляет от 30 мин до 120 мин, такое как от 60 мин до 120 мин или 60±15 мин.In some embodiments, the pharmaceutical composition is administered by intravenous administration, for example, in each intravenous administration, the infusion time of the pharmaceutical composition is from 30 minutes to 120 minutes, such as from 60 minutes to 120 minutes or 60±15 minutes.
В некоторых воплощениях фармацевтическую композицию вводят один раз в течение четырех недель или трех недель, например один раз в течение трех недель.In some embodiments, the pharmaceutical composition is administered once every four weeks or three weeks, such as once every three weeks.
В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество составляет от 8 до 30 мг/м2, например от 12 до 20 мг/м2 или 20 мг/м2, в расчете на митоксантрон.In some embodiments, the therapeutically effective amount is 8 to 30 mg/m 2 , such as 12 to 20 mg/m 2 or 20 mg/m 2 , based on mitoxantrone.
В третьем аспекте настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция, содержащая липосому митоксантрона гидрохлорида, для применения в лечении рака яичника, рака желудка или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.The third aspect of the present application provides a pharmaceutical composition comprising a mitoxantrone hydrochloride liposome for use in the treatment of ovarian cancer, gastric cancer or head and neck squamous cell carcinoma.
В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида представляет собой единственный активный ингредиент в фармацевтической композиции.In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome is the only active ingredient in the pharmaceutical composition.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция или липосома митоксантрона гидрохлорида обладает одним или более чем одним из следующих свойств:In some embodiments, the pharmaceutical composition or liposome of mitoxantrone hydrochloride has one or more of the following properties:
(1) липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц от приблизительно 30 до 80 нм, например от приблизительно 35 до 75 нм, от приблизительно 40 до 70 нм, от приблизительно 40 до 60 нм или приблизительно 60 нм;(1) the mitoxantrone hydrochloride liposome has a particle size of about 30 to 80 nm, such as about 35 to 75 nm, about 40 to 70 nm, about 40 to 60 nm, or about 60 nm;
(2) митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным противоионом (например, сульфатом, цитратом или фосфатом) в липосоме с образованием плохо растворимого осадка;(2) mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent counterion (eg, sulfate, citrate, or phosphate) in the liposome to form a poorly soluble precipitate;
(3) фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит фосфолипид, имеющий температуру фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела, таким образом, что липосома имеет температуру фазового перехода выше, чем температура тела, например, фосфолипид выбран из группы, состоящей из гидрированного соевого фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, гидрированного лецитина яичного желтка, лецитина дипальмитата, лецитина дистеарата или любой их комбинации;(3) the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains a phospholipid having a phase transition temperature (Tm) higher than body temperature, such that the liposome has a phase transition temperature higher than body temperature, for example, the phospholipid is selected from the group consisting of hydrogenated soy phosphatidylcholine, phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin, lecithin dipalmitate, lecithin distearate or any combination thereof;
(4) фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000 (DSPE-PEG2000).(4) The phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soybean phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 (DSPE-PEG2000).
В некоторых воплощениях фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000, в массовом отношении приблизительно 3:1:1, митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным ионом кислоты в липосоме с образованием плохо растворимого осадка, и липосома митоксантрона гидрохлорида имеет размер частиц приблизительно 60 нм в лекарственном средстве.In some embodiments, the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soy phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 in a weight ratio of approximately 3:1:1, mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent acid ion in the liposome to form a poorly soluble precipitate, and the mitoxantrone liposome hydrochloride has a particle size of approximately 60 nm in the drug.
В некоторых воплощениях рак яичника представляет собой трудно поддающийся лечению препаратами платины или устойчивый к лечению препаратами платины рецидивирующий рак яичника.In some embodiments, the ovarian cancer is platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer.
В некоторых воплощениях рак желудка представляет собой рак желудка на поздней стадии.In some embodiments, the gastric cancer is advanced gastric cancer.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой плоскоклеточную карциному, возникающую в носовой полости, пазухе, носоглотке, ротоглотке, гортанной части глотки, шейном отделе пищевода, щитовидной железе, слюнной железе, ротовой полости, гортани и/или ухе.In some embodiments, squamous cell carcinoma of the head and neck is a squamous cell carcinoma arising in the nasal cavity, sinus, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, cervical esophagus, thyroid gland, salivary gland, oral cavity, larynx, and/or ear.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой рецидивирующую или метастатическую плоскоклеточную карциному головы и шеи, для которой терапия первой линии оказалась неэффективной, например, терапия первой линии представляет собой комбинированную терапию цисплатином или карбоплатином и 5-FU или паклитакселем, возможно дополнительно в комбинации с цетуксимабом.In some embodiments, head and neck squamous cell carcinoma is recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma for which first-line therapy has failed, for example, first-line therapy is combination therapy of cisplatin or carboplatin and 5-FU or paclitaxel, possibly in addition in combination with cetuximab.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представлена в форме для инъекции, такой как жидкая инъекция, порошок для инъекции или таблетка для инъекции.In some embodiments, the pharmaceutical composition is presented in an injectable form, such as a liquid injection, an injectable powder, or an injectable tablet.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой жидкую инъекцию.In some embodiments, the pharmaceutical composition is a liquid injection.
В некоторых воплощениях содержание активного ингредиента в фармацевтической композиции составляет от 0,5 до 5 мг/мл, такое как от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл, на основе митоксантрона.In some embodiments, the content of the active ingredient in the pharmaceutical composition is from 0.5 to 5 mg/ml, such as from 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml, based on mitoxantrone.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Митоксантрона гидрохлорид представляет собой антрахиноновое противоопухолевое лекарственное средство. Показаниями для применения, одобренными FDA (Управление по надзору в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств), являются рассеянный склероз, рак предстательной железы и острый миелоидный лейкоз. Клинические исследования продемонстрировали некоторую эффективность против злокачественной лимфомы, рака молочной железы, острой миелоидной лейкемии, рака легких, меланомы, саркомы мягких тканей, множественной миеломы, рака печени, колоректального рака, рака почки, рака предстательной железы, рака эндометрия, опухолей яичка, рака яичника и рака головы и шеи. Клиническое введение дозы митоксантрона гидрохлорида ограничено вследствие относительно серьезных побочных действий, таких как подавление костного мозга, лейкопения и тромбоцитопения (ограничивающая дозу токсичность), учащенное сердцебиение, экстрасистолы или аномальные электрокардиограммы Обычно митоксантрона гидрохлорид должен быть использован в комбинации с другими лекарственными средствами. Тем не менее, предыдущие исследования продемонстрировали, что эффективность этих комбинированных схем лечения не была идеальной. Дополнительное улучшение противоопухолевой эффективности без серьезных токсических побочных эффектов является проблемой в клиническом применении митоксантрона гидрохлорида.Mitoxantrone hydrochloride is an anthraquinone anticancer drug. Indications for use approved by the FDA include multiple sclerosis, prostate cancer and acute myeloid leukemia. Clinical studies have demonstrated some effectiveness against malignant lymphoma, breast cancer, acute myeloid leukemia, lung cancer, melanoma, soft tissue sarcoma, multiple myeloma, liver cancer, colorectal cancer, kidney cancer, prostate cancer, endometrial cancer, testicular tumors, ovarian cancer and head and neck cancer. Clinical dosing of mitoxantrone hydrochloride is limited due to relatively serious side effects such as bone marrow suppression, leukopenia and thrombocytopenia (dose-limiting toxicity), palpitations, premature beats, or abnormal electrocardiograms. Typically, mitoxantrone hydrochloride must be used in combination with other drugs. However, previous studies have demonstrated that the effectiveness of these combination treatment regimens was not ideal. Additional improvement in antitumor efficacy without serious toxic side effects is a challenge in the clinical use of mitoxantrone hydrochloride.
Липосома представляет собой новую форму носителей лекарственных средств. В фармацевтических определениях липосомальные лекарственные средства обычно относятся к микровезикулам, образованным путем инкапсулирования лекарственного средства в липидном бислое. Исследования показали, что липосомальные лекарственные средства могут изменять распределение инкапсулированного лекарственного средства in vivo, обеспечивая возможность накопления лекарственного средства прежде всего в тканях и органах, таких как печень, селезенка, легкое и костный мозг, таким образом, увеличивая терапевтический индекс, уменьшая терапевтическую дозу и уменьшая токсичность. Эти характеристики обеспечивают применение нагруженного липосомами лекарственного средства гораздо большей важностью в исследованиях противоопухолевых лекарственных средств. Авторы настоящей заявки провели исследования липосомальных композиций митоксантрона. Например, заявка на патент Китая №200610102339.8, поданная 29 декабря 2006 года и публикация РСТ WO 2008/080367А1, поданная 29 декабря 2007 года, раскрывает липосому митоксантрона. Описания двух вышеупомянутых ссылок включены сюда для всех задач полностью.Liposome is a new form of drug carrier. In pharmaceutical definitions, liposomal drugs generally refer to microvesicles formed by encapsulating the drug in a lipid bilayer. Studies have shown that liposomal drugs can alter the distribution of encapsulated drug in vivo, allowing the drug to accumulate primarily in tissues and organs such as the liver, spleen, lung and bone marrow, thereby increasing the therapeutic index, decreasing the therapeutic dose and reducing toxicity. These characteristics make the use of liposome-loaded drug of much greater importance in anticancer drug research. The authors of the present application have conducted studies on liposomal compositions of mitoxantrone. For example, Chinese Patent Application No. 200610102339.8, filed December 29, 2006, and PCT Publication WO 2008/080367A1, filed December 29, 2007, disclose a mitoxantrone liposome. Descriptions of the two above references are included here for all tasks in full.
Липосомальный препарат митоксантрона является специальным препаратом, и отличается от обычных инъекций митоксантрона. Его абсорбция, распределение и метаболизм после попадания в организм существенно отличаются. Таким образом, трудно обеспечить подходящую схему лечения в соответствии с показаниями для соединения среди различных показаний или среди различных типов опухолей. Таким образом, эффективность и показания для липосомальных композиций митоксантрона должны изучаться независимо. С этой целью авторы настоящего изобретения тщательно исследовали эффективность липосомных композиций митоксантрона при трудно поддающемся лечению раке яичника, раке желудка или плоскоклеточной карциноме головы и шеи, и создали различные изобретения в настоящей заявке.Mitoxantrone liposomal preparation is a special preparation and is different from regular mitoxantrone injections. Its absorption, distribution and metabolism after entering the body differ significantly. Thus, it is difficult to provide a suitable treatment regimen according to the indication for a compound among different indications or among different tumor types. Therefore, the efficacy and indications for liposomal formulations of mitoxantrone should be studied independently. To this end, the inventors of the present invention have carefully studied the effectiveness of mitoxantrone liposomal compositions in difficult-to-treat ovarian cancer, gastric cancer or head and neck squamous cell carcinoma, and have created various inventions in the present application.
В следующем подробном описании, если не определено иное, все используемые здесь научные и технические термины имеют одно и то же значение, которое понятно специалисту в данной области техники.In the following detailed description, unless otherwise defined, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as understood by one skilled in the art.
Хотя числовые диапазоны и округления параметров представлены в своих широких диапазонах в настоящей заявке на изобретение, числовые значения, представленные в конкретных воплощениях, описаны максимально точно. Тем не менее, любые численные значения по своей природе содержат некоторые ошибки из-за стандартного отклонения, присутствующего в их соответствующих измерениях. Кроме того, все описанные здесь диапазоны должны пониматься как охватывающие любые и содержащиеся в них все поддиапазоны. Например, описанный диапазон от "1 до 10" должен рассматриваться как охватывающий любые и все поддиапазоны между минимальным значением 1 и максимальным значением 10, включительно, т.е. все поддиапазоны, начиная с минимальной величины 1 или большей величины, такой как от 1 до 6,1, и поддиапазоны, заканчивающиеся максимальным значением 10 или меньшей величины, такой как от 5,5 до 10. Когда "приблизительно" используется здесь для числовой величины или диапазона числовых величин, она представляет собой степень варьирования числовой величины, приемлемой в данной области техники, и обычно означает ±10% на основе численной величины или диапазона числовых величин, таких как ±9% или ±8%, или ±7%, или ±6%, или ±5%, или ±4%, или ±3%, или ±2%, или ±1%.Although numerical ranges and parameter roundings are presented in their broad ranges throughout this application, the numerical values presented in specific embodiments are described as accurately as possible. However, any numerical values inherently contain some errors due to the standard deviation present in their respective measurements. In addition, all ranges described herein should be understood to include any and all subranges contained therein. For example, the described range from "1 to 10" should be considered to cover any and all sub-ranges between the minimum value of 1 and the maximum value of 10, inclusive, i.e. all subranges starting with a minimum value of 1 or a greater value such as 1 to 6.1, and subranges ending with a maximum value of 10 or a smaller value such as 5.5 to 10. When "about" is used here for a numeric value or range of numerical values, it represents the degree of variation of the numerical value acceptable in the art, and usually means ±10% based on the numerical value or range of numerical values, such as ±9% or ±8% or ±7% or ±6%, or ±5%, or ±4%, or ±3%, or ±2%, or ±1%.
Используемый здесь термин "фармацевтическая композиция" означает комбинацию по меньшей мере одного лекарственного средства и, возможно, фармацевтически приемлемого носителя или адъюванта для совместного функционирования для достижения определенной фармацевтической задачи. В техническом контексте липосомных композиций в соответствии с настоящей заявкой, фармацевтически приемлемыми носителями обычно являются водные носители, например, вода, водные буферы, изотонические физиологические растворы (например, физиологический раствор или физиологический раствор, забуференный фосфатом (PBS)), или растворы сахара. Хотя в контексте настоящей заявки инъекция является подходящей формой композиции (и, таким образом, существуют соответствующие типы фармацевтически приемлемых носителей), специалистам в данной области техники будет понятно, что другие типы фармацевтически приемлемых носителей могут быть выбраны тогда, когда возможны другие формы композиции (например, композиции для перорального введения).As used herein, the term "pharmaceutical composition" means a combination of at least one drug and, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant to function together to achieve a specific pharmaceutical objective. In the technical context of liposome compositions according to the present application, pharmaceutically acceptable carriers are typically aqueous carriers, for example, water, aqueous buffers, isotonic saline solutions (eg, saline or phosphate buffered saline (PBS)), or sugar solutions. While injection is a suitable form of composition for the purposes of this application (and thus there are appropriate types of pharmaceutically acceptable carriers), those skilled in the art will recognize that other types of pharmaceutically acceptable carriers may be selected when other forms of composition are possible (e.g. , compositions for oral administration).
Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относится к дозе, достаточной для того, чтобы продемонстрировать пользу для субъекта, которого лечат. Фактическое количество, подлежащее введению, а также скорость и длительность введения будут зависеть от состояния и тяжести заболевания субъекта, подлежащего лечению. Назначение лечения (например, решение о дозировке) в конечном итоге определяется лечащими врачами, которые, как правило, учитывают заболевание, подлежащее лечению, состояние конкретного пациента, место доставки, способ введения и другие факторы, известные лечащему врачу Описанные здесь "индивиды", "субъекты" или "пациенты" включают всех членов сообщества животных, включая без ограничения млекопитающих (например, мышей, крыс, кошек, обезьян, собак, лошадей или свиней) и людей. Предпочтительно субъект представляет собой человека. Термины "индивиды", "субъекты" и "пациенты" могут использоваться взаимозаменяемо, если не указано иное.As used herein, the term “therapeutically effective amount” or “effective amount” refers to a dose sufficient to demonstrate benefit to the subject being treated. The actual amount to be administered, as well as the rate and duration of administration, will depend on the condition and severity of the disease of the subject being treated. The administration of treatment (eg, dosage decisions) is ultimately determined by the treating physicians, who typically take into account the disease being treated, the condition of the individual patient, the site of delivery, the route of administration, and other factors known to the treating physician. The "individuals" described herein, " subjects" or "patients" include all members of the animal community, including without limitation mammals (eg, mice, rats, cats, monkeys, dogs, horses, or pigs) and humans. Preferably the subject is a human. The terms “individuals,” “subjects,” and “patients” may be used interchangeably unless otherwise noted.
1. Липосома митоксантрона гидрохлорида и композиции Митоксантрона гидрохлорид (митоксантрон HCl) представляет собой антрахиноновое противоопухолевое лекарственное средство, имеющее следующую структуру:1. Mitoxantrone hydrochloride liposome and composition Mitoxantrone hydrochloride (mitoxantrone HCl) is an anthraquinone antitumor drug having the following structure:
В широком смысле липосома является искусственной мембраной. В воде гидрофильная головка молекулы фосфолипида погружена в воду, гидрофобный хвост липосомы простирается в воздух, и после встряхивания образуется сферическая липосома из молекул бислоя липидов. В области биомедицины липосома обычно используется в трансгенных способах или при изготовлении лекарственных средств. Липосома может быть слита с клеточными мембранами для доставки лекарственных средств внутрь клеток. В фармацевтических определениях липосомальные лекарственные средства обычно относятся к микровезикулам, образованным путем инкапсулирования лекарственного средства в липидный бислой. Химический состав липосом обычно включает фосфолипиды (включая природные и синтетические фосфолипиды) и холестерин.In a broad sense, a liposome is an artificial membrane. In water, the hydrophilic head of the phospholipid molecule is immersed in water, the hydrophobic tail of the liposome extends into the air, and after shaking, a spherical liposome of lipid bilayer molecules is formed. In the biomedical field, the liposome is commonly used in transgenic processes or drug manufacturing. The liposome can be fused to cell membranes to deliver drugs inside cells. In pharmaceutical definitions, liposomal drugs generally refer to microvesicles formed by encapsulating the drug in a lipid bilayer. The chemical composition of liposomes typically includes phospholipids (including natural and synthetic phospholipids) and cholesterol.
В области техники известны способы приготовления липосомальных фармацевтических композиций. Специалист в данной области техники может найти техническое руководство для приготовления липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида.Methods for preparing liposomal pharmaceutical compositions are known in the art. Technical guidance for the preparation of liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride can be found by one skilled in the art.
В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида представляет собой единственный активный ингредиент в лекарственном средстве.In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome is the only active ingredient in the drug.
В технической области настоящей заявки авторы настоящего изобретения обнаружили, что препараты липосом митоксантрона гидрохлорида, приготовленные способом, раскрытым в заявке на патент Китая №200610102339.8 или публикации РСТ WO 2008/080367А1, обладают хорошей эффективностью.In the technical field of the present application, the present inventors have found that mitoxantrone hydrochloride liposome preparations prepared by the method disclosed in Chinese Patent Application No. 200610102339.8 or PCT Publication WO 2008/080367A1 have good efficacy.
Не желая быть связанными конкретной теорией, авторы настоящего изобретения обнаружили, что одно или более чем одно, или все из следующих свойств являются благоприятными для композиции липосомы митоксантрона гидрохлорида.Without wishing to be bound by theory, the present inventors have discovered that one or more than one or all of the following properties are advantageous for the mitoxantrone hydrochloride liposome composition.
Во-первых, в липосомальных композициях/лекарственных средствах размер частиц липосом митоксантрона гидрохлорида составляет от приблизительно 30 до 80 нм, например, приблизительно 30, 25, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 нм. Более подходящие диапазоны включают от приблизительно 35 до 75 нм, от приблизительно 40 до 70 нм и от приблизительно 40 до 60 нм. В одном из примеров (смотри примеры далее) размер частицы липосом митоксантрона гидрохлорида составляет приблизительно 60 нм. Размер частиц может быть измерен множеством путей, включающих без ограничения NanoZS.First, in liposomal compositions/drugs, the particle size of the mitoxantrone hydrochloride liposomes is from about 30 to 80 nm, such as about 30, 25, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 or 80 nm. More suitable ranges include from about 35 to 75 nm, from about 40 to 70 nm, and from about 40 to 60 nm. In one example (see examples below), the particle size of mitoxantrone hydrochloride liposomes is approximately 60 nm. Particle size can be measured in a variety of ways, including but not limited to NanoZS.
Во-вторых, митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентными противоионами (например, сульфат, цитрат или фосфат) в липосоме с образованием плохо растворимого осадка.Second, mitoxantrone hydrochloride reacts with multivalent counterions (eg, sulfate, citrate, or phosphate) in the liposome to form a poorly soluble precipitate.
В-третьих, фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит фосфолипиды, имеющие температуру фазового перехода (Tm) выше, чем температура тела (например, от 36 до 38°С), таким образом, что температура фазового перехода липосомы выше, чем температура тела. Фосфолипидные молекулы, представляющие собой важные компоненты липосомы, образованные различными видами фосфолипидных молекул, обладают свойствами фазового перехода твердое вещество-гель-жидкость при различных температурах, и композиция фосфолипидов в значительной степени определяет температуру фазового перехода липосомы. Фосфолипидные частицы, подходящие здесь для достижения желаемых температур фазовых переходов, включают без ограничения гидрированный соевый фосфатидилхолин, фосфатидилхолин, гидрированный лецитин яичного желтка, биспальмитат лецитин, бисстеарат или любые их комбинации. Кроме того, специалист в данной области техники может выбрать другие походящие фосфолипидные частицы и пропорции комбинаций на основе тестов температур фазового перехода. В некоторых воплощениях дополнительно к холестерину липосомы из фосфолипидного бислоя митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой содержит фосфолипидные молекулы, включающие гидрированный соевый лецитин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000 (DSPE-PEG2000).Third, the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains phospholipids having a phase transition temperature (Tm) higher than body temperature (eg, 36 to 38°C), such that the phase transition temperature of the liposome is higher than body temperature. Phospholipid molecules, which are important components of liposomes formed by different kinds of phospholipid molecules, have solid-gel-liquid phase transition properties at different temperatures, and the composition of phospholipids largely determines the phase transition temperature of the liposome. Phospholipid particles useful herein to achieve the desired phase change temperatures include, but are not limited to, hydrogenated soy phosphatidylcholine, phosphatidylcholine, hydrogenated egg yolk lecithin, bispalmitate lecithin, bisstearate, or any combination thereof. In addition, one skilled in the art can select other suitable phospholipid particles and combination proportions based on tests of phase change temperatures. In some embodiments, in addition to cholesterol, the mitoxantrone hydrochloride phospholipid bilayer liposomes of the present application contain phospholipid molecules including hydrogenated soy lecithin and distearoylphosphatidylethanolamine modified PEG2000 (DSPE-PEG2000).
В некоторых воплощениях фосфолипидный бислой в липосоме митоксантрона гидрохлорида содержит гидрированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000, в массовом отношении приблизительно 3:1:1, митоксантрона гидрохлорид взаимодействует с мультивалентным ионом кислоты в липосоме с образованием плохо растворимого осадка, и размер частиц липосомы митоксантрона гидрохлорида в лекарственном средстве составляет приблизительно 60 нм.In some embodiments, the phospholipid bilayer in the mitoxantrone hydrochloride liposome contains hydrogenated soy phosphatidylcholine, cholesterol and distearoylphosphatidylethanolamine modified with PEG2000 in a mass ratio of approximately 3:1:1, mitoxantrone hydrochloride reacts with a multivalent acid ion in the liposome to form a poorly soluble precipitate, and the liposome particle size mitoxantrone hydrochloride in the drug is approximately 60 nm.
В липосомальных фармацевтических композициях "отношение липида к лекарственному средству" относится к массовому отношению компонентов (включающих фосфолипиды и холестерин) фосфолипидного бислоя в липосоме к лекарственному средству (митоксантрон в настоящей заявке). Например, в примере липосомальной фармацевтической композиции в соответствии с настоящей заявкой отношение липида к лекарственному средству относится к массовому отношению компонентов фосфолипидного бислоя (включая HSPC, DSPE-PEG2000 и Chol) в липосоме к митоксантрону.In liposomal pharmaceutical compositions, "lipid to drug ratio" refers to the mass ratio of the components (including phospholipids and cholesterol) of the phospholipid bilayer in the liposome to the drug (mitoxantrone in this application). For example, in an example of a liposomal pharmaceutical composition according to the present application, the lipid to drug ratio refers to the mass ratio of the phospholipid bilayer components (including HSPC, DSPE-PEG2000 and Chol) in the liposome to mitoxantrone.
В качестве не ограничивающего объем изобретения примера липосомальные композиции митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой могут быть приготовлены в соответствии со следующими протоколами.As a non-limiting example, liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride in accordance with the present application can be prepared in accordance with the following protocols.
Гидрированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), холестерин (Chol) и дистеароилфосфатидилэтаноламин, модифицированный PEG2000 (DSPE-PEG2000), взвешивали в массовом отношении 3:1:1 и растворяли в 95% этаноле с получением прозрачного раствора (т.е. этанольного раствора фосфолипидов). Этанольный раствор фосфолипидов смешивали с 300 мМ раствором сульфата аммония. После встряхивания в течение 1 ч при 60-65°С для гидратации получали гетерогенную мультикомпартментную липосому. Затем размер частиц липосомы уменьшали с использованием микрофлюидального устройства. Полученный образец в 200 раз разбавляли 0,9% раствором NaCl и обнаруживали при помощи NanoZS. Средний размер частиц составлял приблизительно 60 нм. Основной пик сосредоточен между 40 и 60 нм. Затем сульфат аммония наружной фазы контрольной липосомы удаляли с помощью устройства для ультрафильтрации, и внешнюю фазу заменяли на 290 мМ сахарозу и 10 мМ глицин с образованием трансмембранного градиента сульфата аммония. К исходной липосоме добавляли раствор митоксантрона гидрохлорида (10 мг/мл относительно митоксантрона) в соотношении липид/лекарственное средство 16:1 при температуре загрузки лекарственного средства 60-65°С. После инкубации в течение приблизительно 1 ч эффективность инкапсуляции может быть продемонстрирована как приблизительно 100% с использованием вытеснительной гель-хроматографии по размеру частиц. Полученный таким образом продукт назван PLM60, и его использовали в примерах, описанных ниже. Массовое соотношение HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:митоксантрон в PLM60 составляло 9,58:3,19:3,19:1. Осмоляльность раствора сахарозы глицина близка к физиологической величине.Hydrogenated soybean phosphatidylcholine (HSPC), cholesterol (Chol) and distearoylphosphatidylethanolamine modified PEG2000 (DSPE-PEG2000) were weighed in a mass ratio of 3:1:1 and dissolved in 95% ethanol to obtain a clear solution (i.e. ethanol phospholipid solution) . An ethanol solution of phospholipids was mixed with a 300 mM ammonium sulfate solution. After shaking for 1 hour at 60-65°C for hydration, a heterogeneous multicompartmental liposome was obtained. The liposome particle size was then reduced using a microfluidic device. The resulting sample was diluted 200 times with 0.9% NaCl solution and detected using NanoZS. The average particle size was approximately 60 nm. The main peak is concentrated between 40 and 60 nm. The ammonium sulfate of the outer phase of the control liposome was then removed using an ultrafiltration device, and the outer phase was replaced with 290 mM sucrose and 10 mM glycine to form a transmembrane ammonium sulfate gradient. A solution of mitoxantrone hydrochloride (10 mg/ml relative to mitoxantrone) was added to the initial liposome in a lipid/drug ratio of 16:1 at a drug loading temperature of 60-65°C. After incubation for approximately 1 hour, encapsulation efficiency can be demonstrated to be approximately 100% using particle size exclusion chromatography. The product thus obtained was named PLM60 and was used in the examples described below. The mass ratio of HSPC:Chol:DSPE-PEG2000:mitoxantrone in PLM60 was 9.58:3.19:3.19:1. The osmolality of the glycine sucrose solution is close to the physiological value.
Понятно, что различные технические детали и параметры в приведенных выше примерах способов получения могут корректироваться и определяться специалистами в данной области техники в разумных пределах. Например, аминокислоты, которые могут использоваться для замены глицина во внешней фазе, используемые для образования трансмембранного градиента сульфата аммония, включают без ограничения гистидин, аспарагин, глутаминовую кислоту, лейцин, пролин и аланин. В еще одном примере массовое соотношение HSPC, Chol и DSPE-PEG2000 можно корректировать соответствующим образом. В качестве еще одного примера для соотношений липида к лекарственному средству при изготовлении конкретных липосомных фармацевтических композиций специалист в данной области техники может разработать, протестировать и в конечном итоге определить подходящие отношения липида к лекарственному средству для того, чтобы максимизировать загрузку лекарственного средства, уменьшая при этом утечку лекарственного средства. Для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой отношения липида к лекарственному средству, которые можно использовать, находятся в широких диапазонах, например, от минимум 2:1 до максимум 30:1, 40:1 или 50:1, и более подходящие отношения липида к лекарственному средству могут составлять приблизительно (от 15 до 20):1, например, приблизительно 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 или 20:1. Таким образом, более важны некоторые благоприятные свойства липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида, описанных выше, и существуют различные методологии для достижения этих свойств.It is understood that various technical details and parameters in the above example production methods can be adjusted and determined by those skilled in the art within reasonable limits. For example, amino acids that can be used to replace glycine in the outer phase used to form a transmembrane ammonium sulfate gradient include, but are not limited to, histidine, asparagine, glutamic acid, leucine, proline, and alanine. In another example, the weight ratio of HSPC, Chol and DSPE-PEG2000 can be adjusted accordingly. As another example, for lipid to drug ratios in the manufacture of specific liposomal pharmaceutical compositions, one skilled in the art can develop, test and ultimately determine suitable lipid to drug ratios in order to maximize drug loading while reducing leakage medicine. For liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride according to the present application, the lipid to drug ratios that can be used are in wide ranges, for example, from a minimum of 2:1 to a maximum of 30:1, 40:1 or 50:1, and more suitable ratios The lipid to drug ratio may be from about 15 to 20:1, for example about 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1 or 20:1. Thus, some of the beneficial properties of the mitoxantrone hydrochloride liposomal formulations described above are more important, and various methodologies exist to achieve these properties.
2. Показания2. Indications
В настоящей заявке показания для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида включают рак яичника, рак желудка и плоскоклеточную карциному головы и шеи. Лекарственные средства первой линии, второй линии или второй или более высоких линий для лечения рака яичника, рака желудка и плоскоклеточной карциномы головы и шеи, упомянутые в настоящей заявке, относятся к лекарственным средствам первой линии, второй линии или второй или более высокой линии для лечения рака яичника, рака желудка или плоскоклеточной карциномы головы и шеи, одобренным управляющим департаментом в Китае и другими юрисдикциями (такими как США, Европейский союз, Япония или Корея), включая без ограничения одобренный FDA бевацизумаб, ингибиторы PD-1, трастузумаб и апатиниб.As used herein, indications for liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride include ovarian cancer, gastric cancer, and head and neck squamous cell carcinoma. The first-line, second-line or second-line or higher-line drugs for the treatment of ovarian cancer, gastric cancer and squamous cell carcinoma of the head and neck mentioned in this application refer to the first-line, second-line or second or higher line drugs for the treatment of cancer ovarian, gastric cancer or squamous cell carcinoma of the head and neck, approved by the regulatory department in China and other jurisdictions (such as the United States, European Union, Japan or Korea), including without limitation FDA-approved bevacizumab, PD-1 inhibitors, trastuzumab and apatinib.
2.1 Рак яичника2.1 Ovarian cancer
В некоторых воплощениях показание для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида представляет собой рак яичника. В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида служит в качестве единственного активного ингредиента в лекарственных средствах/фармацевтических композициях в соответствии с настоящей заявкой для лечения рака яичника.In some embodiments, the indication for mitoxantrone hydrochloride liposomal compositions is ovarian cancer. In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome serves as the sole active ingredient in the drugs/pharmaceutical compositions of the present application for the treatment of ovarian cancer.
В некоторых воплощениях рак яичника представляет собой трудно поддающийся лечению препаратами платины или устойчивый к лечению препаратами платины рецидивирующий рак яичника. Трудно поддающийся лечению препаратами платины или устойчивый к лечению препаратами платины рецидивирующий рак яичника относится к трудно поддающемуся лечению препаратами платины или устойчивому к лечению препаратами платины рецидивирующему раку яичника, лечение которого по меньшей степени потерпело неудачу при стандартной схеме лечения, основанной на препаратах платины.In some embodiments, the ovarian cancer is platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer refers to platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer that has at least failed a standard platinum-based treatment regimen.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы представляют собой инъецируемые лекарственные формы, включая жидкие инъекции, порошки для инъекции и таблетки для инъекции. Если лекарственное средство представляет собой жидкую инъекцию, то содержание активного ингредиента в лекарственном средстве составляет от 0,5 до 5 мг/мл в расчете на митоксантрон, и более подходящие диапазоны включают от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл.Suitable pharmaceutical dosage forms are injectable dosage forms, including liquid injections, injectable powders and injectable tablets. If the drug is a liquid injection, the active ingredient content of the drug is 0.5 to 5 mg/ml based on mitoxantrone, and more suitable ranges include 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml.
Во время лечения, на основании митоксантрона, терапевтически эффективное количество как правило составляет от 8 до 30 мг/м2 в расчете на основе площади поверхности субъекта, и более подходящие диапазоны включают от 12 до 20 мг/м2, например, 12 мг/м2, 14 мг/м2, 16 мг/м2, 18 мг/м2 или 20 мг/м2.During treatment, based on mitoxantrone, a therapeutically effective amount is typically 8 to 30 mg/m 2 based on the surface area of the subject, and more suitable ranges include 12 to 20 mg/m 2 , e.g. 2 , 14 mg/ m2 , 16 mg/ m2 , 18 mg/ m2 or 20 mg/ m2 .
Подходящий способ введения для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой представляет собой внутривенное введение. В некоторых воплощениях частота введения составляет один раз в течение четырех недель или трех недель. В некоторых воплощениях для каждого момента внутривенного введения липосомальную фармацевтическую композицию вводят в течение от 30 мин до 120 мин, и более подходящие диапазоны включают от 60 мин до 120 мин и 90±15 мин.A suitable route of administration for liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride in accordance with the present application is intravenous administration. In some embodiments, the frequency of administration is once every four weeks or three weeks. In some embodiments, for each point of intravenous administration, the liposomal pharmaceutical composition is administered over a period of from 30 minutes to 120 minutes, and more suitable ranges include from 60 minutes to 120 minutes and 90±15 minutes.
2.2 Рак желудка2.2 Stomach cancer
В некоторых воплощениях показание для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида представляет собой рак желудка. В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида служит в качестве единственного активного ингредиента в лекарственных средствах/фармацевтических композициях в соответствии с настоящей заявкой на изобретение для лечения рака желудка.In some embodiments, the indication for liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride is gastric cancer. In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome serves as the sole active ingredient in the drugs/pharmaceutical compositions of the present application for the treatment of gastric cancer.
В некоторых воплощениях рак желудка представляет собой рак желудка на поздней стадии. Рак желудка на поздней стадии относится к раку желудка на поздней стадии, который был диагностирован гистопатологически и сопровождается метастазами, включая карциному желудочно-кишечного перехода.In some embodiments, the gastric cancer is advanced gastric cancer. Advanced gastric cancer refers to advanced gastric cancer that has been diagnosed histopathologically and is accompanied by metastases, including gastrointestinal junction carcinoma.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы представляют собой инъецируемые лекарственные формы, включая жидкие инъекции, порошки для инъекции и таблетки для инъекции. Если лекарственное средство представляет собой жидкую инъекцию, то содержание активного ингредиента в лекарственном средстве составляет от 0,5 до 5 мг/мл в расчете на митоксантрон, и более подходящие диапазоны включают от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл.Suitable pharmaceutical dosage forms are injectable dosage forms, including liquid injections, injectable powders and injectable tablets. If the drug is a liquid injection, the active ingredient content of the drug is 0.5 to 5 mg/ml based on mitoxantrone, and more suitable ranges include 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml.
Во время лечения в расчете на митоксантрон терапевтически эффективное количество как правило составляет от 8 до 30 мг/м2 в расчете на основе площади поверхности субъекта, и более подходящие диапазоны включают от 12 до 20 мг/м2, например, 12 мг/м2, 14 мг/м2, 16 мг/м2, 18 мг/м2 или 20 мг/м2.During treatment, per mitoxantrone , a therapeutically effective amount is typically 8 to 30 mg/m 2 based on the surface area of the subject, and more suitable ranges include 12 to 20 mg/m 2 , e.g. , 14 mg/ m2 , 16 mg/ m2 , 18 mg/ m2 or 20 mg/ m2 .
Подходящий способ введения для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой на изобретение представляет собой внутривенное введение. В некоторых воплощениях частота введения составляет один раз в течение четырех недель или трех недель. В некоторых воплощениях для каждого момента внутривенного введения липосомальную фармацевтическую композицию вводят в течение от 30 мин до 120 мин, и более подходящие диапазоны включают от 60 мин до 120 мин и 90±15 мин.A suitable route of administration for liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride in accordance with the present application is intravenous administration. In some embodiments, the frequency of administration is once every four weeks or three weeks. In some embodiments, for each point of intravenous administration, the liposomal pharmaceutical composition is administered over a period of from 30 minutes to 120 minutes, and more suitable ranges include from 60 minutes to 120 minutes and 90±15 minutes.
2.3. Плоскоклеточная карцинома головы и шеи2.3. Squamous cell carcinoma of the head and neck
В некоторых воплощениях показание для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида представляет собой плоскоклеточную карциному головы и шеи. В некоторых воплощениях липосома митоксантрона гидрохлорида служит в качестве единственного активного ингредиента в лекарственных средствах/фармацевтических композициях в соответствии с настоящей заявкой на изобретение для лечения плоскоклеточной карциномы головы и шеи.In some embodiments, the indication for mitoxantrone hydrochloride liposomal compositions is squamous cell carcinoma of the head and neck. In some embodiments, the mitoxantrone hydrochloride liposome serves as the sole active ingredient in the drugs/pharmaceutical compositions of the present application for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma.
Плоскоклеточная карцинома головы и шеи включает плоскоклеточную карциному, возникающую в носовой полости, пазухе, носоглотке, ротоглотке, гортанной части глотки, шейном отделе пищевода, щитовидной железе, слюнной железе, ротовой полости, гортани и/или ухе, среди которых назофарингеальная карцинома представляет собой тип рака, вызывающая особенный интерес в настоящей заявке на изобретение.Squamous cell carcinoma of the head and neck includes squamous cell carcinoma arising in the nasal cavity, sinus, nasopharynx, oropharynx, hypopharynx, cervical esophagus, thyroid gland, salivary gland, oral cavity, larynx and/or ear, of which nasopharyngeal carcinoma is a type cancer, which is of particular interest in this application for an invention.
В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой рецидивирующую/метастатическую плоскоклеточную карциному головы и шеи. В некоторых воплощениях плоскоклеточная карцинома головы и шеи представляет собой рецидивирующую/метастатическую плоскоклеточную карциному головы и шеи, для которой терапия первой линии оказалась неэффективной. В некоторых воплощениях комбинация цисплатина с 5-фторурацилом (5-FU) (схема PF) или комбинация цисплатина с паклитакселем представляет собой обычную опцию для схем химиотерапии первой линии. Если пациенту не подходит лечения цисплатином, то вместо него можно использовать карбоплатин. Вышеупомянутые схемы первой линии терапии могут быть комбинированы с цетуксимабом.In some embodiments, the head and neck squamous cell carcinoma is recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. In some embodiments, head and neck squamous cell carcinoma is recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma for which first-line therapy has failed. In some embodiments, the combination of cisplatin with 5-fluorouracil (5-FU) (PF regimen) or the combination of cisplatin with paclitaxel is a common option for first-line chemotherapy regimens. If the patient is not suitable for treatment with cisplatin, carboplatin can be used instead. The above-mentioned first-line treatment regimens can be combined with cetuximab.
Подходящие фармацевтические лекарственные формы представляют собой инъецируемые лекарственные формы, включая жидкие инъекции, порошки для инъекции и таблетки для инъекции. Если лекарственное средство представляет собой жидкую инъекцию, содержание активного ингредиента в лекарственном средстве составляет от 0,5 до 5 мг/мл в расчете на митоксантрон, и более подходящие диапазоны включают от 1 до 2 мг/мл или 1 мг/мл.Suitable pharmaceutical dosage forms are injectable dosage forms, including liquid injections, injectable powders and injectable tablets. If the drug is a liquid injection, the content of the active ingredient in the drug is 0.5 to 5 mg/ml based on mitoxantrone, and more suitable ranges include 1 to 2 mg/ml or 1 mg/ml.
Во время лечения в расчете на митоксантрон терапевтически эффективное количество как правило составляет от 8 до 30 мг/м2 в расчете на основе площади поверхности субъекта, и более подходящие диапазоны включают от 12 до 20 мг/м2, например, 12 мг/м2, 14 мг/м2, 16 мг/м2, 18 мг/м2 или 20 мг/м2.During treatment, per mitoxantrone , a therapeutically effective amount is typically 8 to 30 mg/m 2 based on the surface area of the subject, and more suitable ranges include 12 to 20 mg/m 2 , e.g. , 14 mg/ m2 , 16 mg/ m2 , 18 mg/ m2 or 20 mg/ m2 .
Подходящий способ введения для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой на изобретение представляет собой внутривенное введение. В некоторых воплощениях частота введения составляет один раз в течение четырех недель или трех недель. В некоторых воплощениях для каждого момента внутривенного введения липосомальную фармацевтическую композицию вводят в течение от 30 мин до 120 мин, и более подходящие диапазоны включают от 60 мин до 120 мин и 90±15 мин.A suitable route of administration for liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride in accordance with the present application is intravenous administration. In some embodiments, the frequency of administration is once every four weeks or three weeks. In some embodiments, for each point of intravenous administration, the liposomal pharmaceutical composition is administered over a period of from 30 minutes to 120 minutes, and more suitable ranges include from 60 minutes to 120 minutes and 90±15 minutes.
3. Схемы введения доз3. Dose schedules
Как описано выше, липосомальные лекарственные препараты относятся к конкретному типу лекарственных средств. Поглощение, распределение и метаболизм липосомального лекарственного средства после его поступления в организм могут отличаться по сравнению со свободным лекарственным средством. Таким образом, схемы введения доз, основанные на разработке и тестировании свободного лекарственного средства, не обязательно подходят для липосомальных композиций, содержащих то же самое лекарственное средство. Аналогично, схема введения доз, определенная для липосомальной фармацевтической композиции при разработке и тестировании для конкретного типа рака, не обязательно подходит для введения липосомальной фармацевтической композиции при других типах рака.As described above, liposomal drugs refer to a specific type of drug. The absorption, distribution, and metabolism of a liposomal drug once it enters the body may differ compared to the free drug. Thus, dosing regimens based on free drug development and testing are not necessarily suitable for liposomal formulations containing the same drug. Likewise, the dosing schedule determined for a liposomal pharmaceutical composition during development and testing for a particular type of cancer is not necessarily suitable for administration of a liposomal pharmaceutical composition for other types of cancer.
Предшествующие исследования продемонстрировали, что безопасная и эффективная доза одного лекарственного средства может значительно варьировать при лечении различных показаний, как приведено ниже.Previous studies have demonstrated that the safe and effective dose of a single drug can vary significantly for different indications, as follows.
Доксил (липосомальная композиция доксорубицина гидрохлорида) имеет три показания, одобренные FDA, то есть (1) рак яичника с рекомендуемой дозой 50 мг/м2 путем внутривенного введения один раз в четыре недели; (2) саркома Капоши с рекомендуемой дозой 20 мг/м2 путем внутривенного введения один раз в три недели; и (3) множественная миелома с рекомендуемой дозой 30 мг/м2 путем внутривенного введения на четвертые сутки после введения бортезомиба.Doxil (liposomal formulation of doxorubicin hydrochloride) has three FDA-approved indications, i.e. (1) ovarian cancer with a recommended dose of 50 mg/m 2 by intravenous administration once every four weeks; (2) Kaposi's sarcoma with a recommended dose of 20 mg/m 2 by intravenous administration once every three weeks; and (3) multiple myeloma with a recommended dose of 30 mg/m 2 by intravenous administration on the fourth day after administration of bortezomib.
У абраксана (паклитаксел для инъекции [альбумин-связанный]) имеется три показания, одобренные FDA с различными схемами введения доз, т.е. (1) метастатический рак молочной железы с рекомендуемой дозой 260 мг/м2 путем внутривенного капельного введения в течение 30 минут, один раз в течение трех недель; (2) немелкоклеточный рак легкого с рекомендуемой дозой 100 мг/м2 путем внутривенного капельного введения в течение 30 минут и терапевтическим курсом 21 сутки с введением на 1, 8 и 15 сутки, соответственно (на 1 сутки немедленно после введения паклитаксела для инъекции (альбумин-связанный), вводят карбоплатин и затем вводят один раз в 21 сутки); и (3) рак поджелудочной железы с рекомендуемой дозой 125 мг/м2 путем внутривенного капельного введения в течение 30-40 минут и терапевтическим курсом 28 суток с введением на 1, 8 и 15 сутки, соответственно (для каждого времени терапии, сразу после введения паклитаксела для инъекции (альбумин-связанный), вводят гемцитабин).Abraxane (paclitaxel injection [albumin-bound]) has three FDA-approved indications with different dosing schedules, i.e. (1) metastatic breast cancer with a recommended dose of 260 mg/m 2 by intravenous drip over 30 minutes, once for three weeks; (2) non-small cell lung cancer with a recommended dose of 100 mg/ m2 by intravenous drip over 30 minutes and a therapeutic course of 21 days with administration on days 1, 8 and 15, respectively (on day 1 immediately after administration of paclitaxel injection (albumin -related), carboplatin is administered and then administered once every 21 days); and (3) pancreatic cancer with a recommended dose of 125 mg/ m2 by intravenous drip over 30-40 minutes and a therapeutic course of 28 days with administration on days 1, 8 and 15, respectively (for each time of therapy, immediately after administration paclitaxel for injection (albumin-bound), gemcitabine is administered).
Амбизом (липосомальная композиция амфотерицина В для инъекции) имеет различные показания с различными исходными дозами. Для эмпирического лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сутки. Для лечения системной грибковой инфекции (Aspergillus, Candida или Cryptococcus) рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 мг/кг/сутки. Для лечения криптококкового менингита у зараженных HIV (вирус иммунодефицита человека) пациентов рекомендуемые дозы составляют 6 мг/кг/сутки (1-5 сутки), и 3 мг/кг/сутки (4 и 21 сутки). Для лечения пациентов с ослабленным иммунитетом, страдающих от висцерального лейшманиоза, рекомендуемые дозы составляют 4 мг/кг/сутки (15 сутки), и 4 мг/кг/сутки (10, 17, 24, 31 и 38 сутки). Можно видеть, что существуют различия в безопасных и эффективных дозах одного лекарственного средства при различных показаниях. Дозы и схемы введения доз персонифицированы в зависимости от конкретного вида заболевания и фактического состояния пациента для достижения максимальной эффективности и минимальных токсических или побочных эффектов и, наконец, для достижения безопасного и эффективного лечения заболевания.Ambisome (a liposomal formulation of amphotericin B for injection) has different indications with different starting doses. For empirical treatment, the recommended dose is 3 mg/kg/day. For the treatment of systemic fungal infection (Aspergillus, Candida or Cryptococcus), the recommended dose is 3 to 5 mg/kg/day. For the treatment of cryptococcal meningitis in HIV (human immunodeficiency virus) infected patients, the recommended doses are 6 mg/kg/day (days 1-5), and 3 mg/kg/day (days 4 and 21). For the treatment of immunocompromised patients suffering from visceral leishmaniasis, the recommended doses are 4 mg/kg/day (day 15), and 4 mg/kg/day (days 10, 17, 24, 31 and 38). It can be seen that there are differences in safe and effective doses of the same drug for different indications. Dosages and dosage schedules are personalized according to the specific disease and the actual condition of the patient to achieve maximum effectiveness and minimum toxic or side effects and finally achieve safe and effective treatment of the disease.
Таким образом, для липосомальных композиций митоксантрона гидрохлорида в соответствии настоящей заявкой также могут быть различные оптимальные схемы введения доз для различных типов рака.Thus, the liposomal compositions of mitoxantrone hydrochloride according to the present application may also have different optimal dosing schedules for different types of cancer.
ПримерыExamples
Настоящая заявка дополнительно проиллюстрирована со ссылкой на приведенные ниже примеры. Примеры являются исключительно иллюстративными в соответствии с настоящей заявкой и не предполагается, что они ограничивают объем настоящей заявки. Экспериментальные способы, подробно не описанные в следующих примерах, обычно соответствуют обычным условиям, или в соответствии с протоколами, предложенными производителями.The present application is further illustrated with reference to the following examples. The examples are purely illustrative of the present application and are not intended to limit the scope of the present application. Experimental methods not described in detail in the following examples generally follow normal conditions, or in accordance with the protocols proposed by the manufacturers.
Пример 1Example 1
Авторы настоящего изобретения протестировали эффективность липосомальной композиции митоксантрона гидрохлорида PLM60 в основанных на животных моделях экспериментах для рака яичника, рака желудка и плоскоклеточной карциномы головы и шеи. Результаты продемонстрировали, что (не показано в настоящей заявке) PLM60 была эффективной в лечении рака яичника, рака желудка и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.The present inventors tested the effectiveness of the liposomal formulation of mitoxantrone hydrochloride PLM60 in animal model-based experiments for ovarian cancer, gastric cancer and head and neck squamous cell carcinoma. The results demonstrated that (not shown herein) PLM60 was effective in the treatment of ovarian cancer, gastric cancer and head and neck squamous cell carcinoma.
Пример 2 Клиническое исследование инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида при лечении трудно поддающегося лечению препаратами платины или устойчивого к лечению препаратами платины рецидивирующего рак яичникаExample 2 Clinical study of mitoxantrone hydrochloride liposome injection in the treatment of platinum-resistant or platinum-resistant recurrent ovarian cancer
Исследование в этом примере представляет собой несравнительное, без контроля плацебо, многоцентровое исследование фазы Ib, в котором участвующих субъектов лечили путем инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида (PLM60) для того, чтобы оценить безопасность и эффективность инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида субъектам, страдающим от трудно поддающегося лечению препаратами платины или устойчивого к лечению препаратами платины рецидивирующего рака яичника.The study in this example is a single-comparative, non-placebo-controlled, multicenter phase Ib study in which participating subjects were treated with injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes (PLM60) in order to evaluate the safety and effectiveness of injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes in subjects suffering from drug-resistant conditions. platinum or platinum-resistant recurrent ovarian cancer.
В этом и последующих примерах используются сокращения: полный ответ (CR), частичный ответ (PR), стабильное заболевание (SD), объективный уровень ответа (ORR) и уровень контроля заболевания (DCR).In this and subsequent examples, the abbreviations used are complete response (CR), partial response (PR), stable disease (SD), objective response rate (ORR), and disease control rate (DCR).
I. Дизайн исследованияI. Study design
1. Протоколы исследований1. Research protocols
Всех участвующих субъектов лечили при помощи инъекций липосом митоксантрона гидрохлорида в дозе 20 мг/м2 однократно в течение трех недель (q3w). План исследования включал участие не менее 30 субъектов. За 28 суток до введения были завершены скрининговые тесты и выполнены базовые оценки. После определения критериев включения/исключения участвующие субъекты получали терапии. Все участвующие субъекты получили 8 курсов лечения. Лечение может быть прекращено тогда, когда обнаружено прогрессирование заболевания (PD), непереносимая токсичность или смерть, или продолжительная польза не может быть достигнута по мнению исследователей. Для субъектов, которые прошли 8 курсов лечения, если они все еще могли достигать терапевтическую пользу, и лечение было для них терпимым, исследователи могли проконсультироваться с организатором испытания для того, чтобы определить, может ли лечение быть продолжено, чтобы обнаружить и оценить предварительную эффективность и безопасность.All participating subjects were treated with mitoxantrone hydrochloride liposome injections at a dose of 20 mg/m 2 once for three weeks (q3w). The study design included at least 30 subjects. Screening tests were completed and baseline assessments were performed 28 days before administration. After determining inclusion/exclusion criteria, participating subjects received therapies. All participating subjects received 8 courses of treatment. Treatment may be discontinued when disease progression (PD), intolerable toxicity or death is detected, or long-term benefit cannot be achieved in the opinion of the investigators. For subjects who completed 8 courses of treatment, if they were still able to achieve therapeutic benefit and the treatment was tolerable to them, the investigators could consult with the trial organizer to determine whether treatment could be continued to detect and evaluate preliminary efficacy and safety.
Исследование каждого субъекта включает период отбора, период лечения и период наблюдения.Each subject's study includes a selection period, a treatment period, and an observation period.
После того, как субъекты подписали форму информированного согласия и завершили все базовые тесты в период отбора, субъектов, которых квалифицировали для участия, лечили путем инъекции митоксантрона гидрохлоридом в порядке участия. В соответствии с протоколами все субъекты получали тесты, указанные в протоколах, в течение всего периода испытываемого лечения для оценки безопасности.After subjects signed the informed consent form and completed all baseline tests during the eligibility period, subjects who qualified for participation were treated with a mitoxantrone hydrochloride injection in order of participation. In accordance with the protocols, all subjects received the tests specified in the protocols throughout the study treatment period to assess safety.
2. Длительность исследования2. Duration of the study
Исследование включало период скрининга из четырех недель (28 суток) и период лечения из 8 курсов (24 недели). Наблюдение за безопасностью осуществляли через четыре недели (28 дней) после последней дозы. Затем осуществляли наблюдения PFS (выживаемость без прогрессирования) каждые шесть недель, и наблюдения за выживаемостью каждые шесть недель после прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность исследования для каждого пациента составляла приблизительно 12 месяцев.The study included a screening period of four weeks (28 days) and a treatment period of 8 courses (24 weeks). Safety monitoring occurred four weeks (28 days) after the last dose. PFS (progression-free survival) observations were then made every six weeks, and survival observations were made every six weeks after disease progression. The expected study duration for each patient was approximately 12 months.
План исследования включал участие не менее 30 субъектов, и ожидается, что вся продолжительность исследования составит от 24 до 36 месяцев. II. Исследуемая группа:The study design included at least 30 subjects, and the entire study duration is expected to be between 24 and 36 months. II. Study group:
Субъекты, которые соответствовали всем следующим критериям участия и ни одному из критериев исключения, были вовлечены в это клиническое исследование. (1) Критерии включенияSubjects who met all of the following eligibility criteria and none of the exclusion criteria were enrolled in this clinical study. (1) Inclusion criteria
Субъекты должны удовлетворять всем из следующих критериев.Subjects must meet all of the following criteria.
1) добровольное участие в исследовании и подписание формы информированного согласия;1) voluntary participation in the study and signing the informed consent form;
2) субъект-женщина в возрасте 18 лет и старше;2) a female subject aged 18 years or older;
3) гистопатологический диагноз эпителиального рака яичника, рак маточной трубы или первичный перитонеальный рак (за исключением слабо выраженного серозного и муцинозного рака);3) histopathological diagnosis of epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer (excluding mild serous and mucinous cancer);
4) представляет собой трудно поддающегося лечению препаратами платины или устойчивого к лечению препаратами платины субъекта в стадии рецидива, у которого по меньшей мере не удалось лечение при помощи стандартной схемы лечения, основанной на препарате платине;4) is a platinum-resistant or platinum-resistant relapsed subject who has at least failed treatment with a standard platinum-based regimen;
5) имеет по меньшей мере одно измеряемое поражение, которое удовлетворяет определению RECIST 1.1 в базовом состоянии;5) has at least one measurable lesion that meets the RECIST 1.1 definition at baseline;
6) имеет оценку ECOG (восточная объединенная онкологическая группа) 0-2;6) has an ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) score of 0-2;
7) имеет ожидаемое время выживаемости три месяца и более;7) has an expected survival time of three months or more;
8) Восстанавливается до уровня ≤1 (за исключением облысения, пигментации или иной токсичности, которую рассматривают как не представляющую риск для безопасности исследуемого субъекта) в результате токсичности вследствие предыдущих противоопухолевых способов лечения;8) Recovers to level ≤1 (except for alopecia, pigmentation, or other toxicity considered not to pose a risk to the safety of the study subject) as a result of toxicity due to previous antineoplastic treatments;
9) имеет следующие показатели лабораторных тестов:9) has the following laboratory test indicators:
• абсолютный подсчет нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л (отсутствие увеличивающей G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) терапии в течение одной недели перед лабораторными тестами);• absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×10 9 /L (no G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor)-enhancing therapy for one week before laboratory tests);
• гемоглобин (Hb) ≥9,0 г/дл (отсутствие эритроцитарной трансфузионной терапии в течение одной недели перед лабораторными тестами);• hemoglobin (Hb) ≥9.0 g/dL (no red blood cell transfusion therapy for one week before laboratory tests);
• тромбоциты ≥75×109/л (отсутствие трансфузии тромбоцитов, тромбопоэтина, интерлейкина-11 или других лекарственных средств, которые увеличивали уровень тромбоцитов в течение одной недели перед лабораторными тестами);• platelets ≥75×10 9 /L (no transfusion of platelets, thrombopoietin, interleukin-11 or other drugs that increased platelet levels within one week before laboratory tests);
• креатинин ≤1,5 × ВГН (верхняя граница нормы);• creatinine ≤1.5 × ULN (upper limit of normal);
• общий билирубин ≤1,5 × ВГН (≤3 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• total bilirubin ≤1.5 × ULN (≤3 × ULN for patients with liver metastases);
• аланинаминотрансфераза (ALT)/аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for patients with liver metastases);
• альбумин ≥3,0 г/дл;• albumin ≥3.0 g/dl;
• свертывание крови с протромбиновым временем (РТ) и международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5 × ВГН;• blood coagulation with prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) ≤1.5 × ULN;
10) являются отрицательными в отношении HCG (хорионический гонадотропин человека) в моче или крови (за исключением лиц, находящихся в состоянии менопаузы или лиц, перенесших гистерэктомию) для субъектов-женщин, и для лиц в детородном возрасте способность устанавливать меры эффективной контрацепции (например, комбинация гормонов (включающие эстроген и прогестин) в комбинации с ингибированием овуляции, прогестиновая контрацепция в комбинации с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия или избегание сексуального поведения) со своими супругами во время исследования и в течение шести месяцев после окончательной дозы; и10) are negative for HCG (human chorionic gonadotropin) in urine or blood (except in menopausal persons or persons who have undergone hysterectomy) for female subjects, and for persons of childbearing age, the ability to establish effective contraceptive measures (eg, combination of hormones (including estrogen and progestin) in combination with ovulation inhibition, progestin contraception in combination with ovulation inhibition, intrauterine device, intrauterine hormone releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomy or avoidance of sexual behavior) with their spouses during the study and during six months after the final dose; And
11) способны хорошо общаться с исследователями и понимать и добровольно соблюдать требования исследования.11) are able to communicate well with researchers and understand and voluntarily comply with research requirements.
(2) Критерии исключения:(2) Exclusion criteria:
Субъекты, удовлетворяющие одному из следующих критериев, были исключены из этого исследования.Subjects meeting one of the following criteria were excluded from this study.
1) имеющие сильную аллергию на митоксантрон или липосомы;1) having a severe allergy to mitoxantrone or liposomes;
2) имеющие местастазы в головном мозге или мозговых оболочках;2) having sites of stasis in the brain or meninges;
3) имеющие перикардиальный экссудат с клиническими симптомами;3) having pericardial exudate with clinical symptoms;
4) перенесшие аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга;4) who have undergone allogeneic organ transplantation or allogeneic bone marrow transplantation;
5) имеющие активный гепатит В (положительные в отношении HbsAg или HBcAb и HBV ДНК≥2000 МЕ/мл) или активный гепатит С (положительные в отношении антитела HCV и уровень РНК HCV выше нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре), или положительные в отношении антитела против HIV;5) having active hepatitis B (positive for HbsAg or HBcAb and HBV DNA≥2000 IU/ml) or active hepatitis C (positive for HCV antibodies and HCV RNA level above the lower limit of detection at the study center), or positive for antibodies against HIV;
6) имеющие активную бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, вирусную инфекцию или интерстициальную пневмонию, требующую системного лечения в течение одной недели перед первой дозой;6) have an active bacterial infection, fungal infection, viral infection, or interstitial pneumonia requiring systemic treatment for one week before the first dose;
7) получающие любое противоопухолевое лечение в течение четырех недель перед первой дозой;7) receiving any anticancer treatment within four weeks before the first dose;
8) получающие лечение при помощи лекарственного средства в другом клиническом исследовании в течение четырех недель перед первой дозой;8) receiving treatment with a drug in another clinical trial within four weeks before the first dose;
9) подвергнутые полостной хирургии в течение трех месяцев перед первой дозой (хирургическая сложность 3-4, за исключением имплантации внутривенного порта), или имеющие планы подвергнуться полостной хирургии во время исследования;9) had undergone abdominal surgery within three months before the first dose (surgical difficulty 3-4, excluding intravenous port implantation), or had plans to undergo abdominal surgery during the study;
10) имеющие тромбозные или эмболические симптомы, такие как нарушения мозгового кровообращения (включающие преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения), или эмболию легких в течение последних шести месяцев;10) having thrombotic or embolic symptoms, such as cerebrovascular accidents (including transient ischemic cerebrovascular accidents), or pulmonary embolism within the last six months;
11) имеющие другие активные злокачественные опухоли в течение последних трех лет, за исключением пролеченного локального поддающегося излечению рака, такого как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак предстательной железы, шейки матки или молочной железы in situ;11) have had other active malignancies within the last three years, excluding treated local curable cancer such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or in situ prostate, cervical or breast cancer;
12) имеющие сердечную дисфункцию, характеризующуюся:12) having cardiac dysfunction, characterized by:
• синдромом удлиненного интервала QTc или интервалом QTc≥480 мс;• long QTc syndrome or QTc interval≥480 ms;
• полной блокадой левой ножки пучка Гиса, или предсердно-желудочковой блокадой II или III степени;• complete blockade of the left bundle branch, or atrioventricular block of II or III degree;
• тяжелыми и неконтролируемыми аритмиями, требующими медицинского лечения;• severe and uncontrolled arrhythmias requiring medical treatment;
• NYHA (Функциональная классификация хронической сердечной недостаточности Нью-йоркской кардиологической ассоциации)≥3 уровень;• NYHA (Functional classification of chronic heart failure of the New York Heart Association)≥3 level;
• фракцией сердечного выброса ниже 50% или ниже нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре;• cardiac ejection fraction below 50% or below the lower limit detected at the study center;
• СТСАЕ (Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений)≥2 порок сердечного клапана;• CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)≥2 heart valve disease;
• неконтролируемой гипертензией (определенной как систолическое давление крови ≥150 мм рт. ст.или диастолическое давление крови ≥90 мм рт. ст.при множественных измерениях при лекарственной терапии); или• uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure ≥150 mm Hg or diastolic blood pressure ≥90 mm Hg on multiple measurements during drug therapy); or
• инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, анамнезом тяжелого заболевания перикарда, электрокардиографическим доказательством острых ишемических нарушений или нарушений системы активного проведения, возникших в течение шести месяцев перед отбором.• myocardial infarction, unstable angina, history of severe pericardial disease, electrocardiographic evidence of acute ischemic disorders or disorders of the active conduction system occurring within six months before selection.
13) получающие лечение доксорубицином или другими антрациклинами с накопленными дозами доксорубицина больше 350 мг/м2 (расчет эквивалентной дозы для антрациклинов: 1 мг доксорубицина=2 мг эпирубицина=2 мг даунорубицина=0,5 мг нордоксорубицина=0,45 мг митоксантрона);13) receiving treatment with doxorubicin or other anthracyclines with accumulated doses of doxorubicin greater than 350 mg/ m2 (calculation of the equivalent dose for anthracyclines: 1 mg doxorubicin = 2 mg epirubicin = 2 mg daunorubicin = 0.5 mg nordoxorubicin = 0.45 mg mitoxantrone);
14) являющиеся беременными или кормящими;14) who are pregnant or lactating;
15) имеющие какое-либо тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое по мнению исследователей может влиять на участие пациентов в исследовании (включающее без ограничения неконтролируемый сахарный диабет, заболевание почек, требующее диализа, тяжелые заболевания печени, угрожающие жизни аутоиммунные системные заболевания и геморрагические заболевания, злоупотребление наркотиками и заболевания нервной системы); и15) have any severe and/or uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigators, may affect patient participation in the study (including, but not limited to, uncontrolled diabetes mellitus, kidney disease requiring dialysis, severe liver disease, life-threatening autoimmune systemic diseases and hemorrhagic diseases , drug abuse and nervous system diseases); And
16) имеющие другие факторы, не соответствующие для участия в исследовании, по мнению исследователей.16) having other factors that are not appropriate for participation in the study, according to the researchers.
(3) Критерии досрочного выхода/прекращения(3) Early exit/termination criteria
У субъектов, которые столкнулись с любым из следующих событий во время курса исследования, лечение тестируемым лекарственным средством было прекращено.In subjects who experienced any of the following events during the course of the study, treatment with the test drug was discontinued.
1) Субъект испытывал неприемлемую токсичность, и исследователи предположили, что риск продолжения лечения исследуемым лекарственным средством перевешивает пользу.1) The subject experienced unacceptable toxicity and the investigators suggested that the risks of continuing treatment with the study drug outweighed the benefits.
2) Прогресс заболевания обнаружен путем визуализационной оценки.2) Progression of the disease is detected by imaging assessment.
3) Обнаружено клинически оцененное прогрессирование заболевания, произошло серьезное нарушение протокола или субъект плохо соблюдал схему лечения, что, по мнению исследователей, не привело бы к пользе от продолжающейся терапии тестируемым лекарственным средством.3) Clinically assessed disease progression was detected, a serious protocol violation occurred, or the subject was poorly compliant with the treatment regimen, which in the opinion of the investigators would not result in benefit from continued therapy with the test drug.
4) Субъект забеременел.4) Subject becomes pregnant.
5) Субъект умер.5) Subject died.
6) Субъект удовлетворяет любому из критериев досрочного выхода.6) The subject satisfies any of the early exit criteria.
Все субъекты, которые вышли из лечения, по-прежнему будут наблюдаться в соответствии с протоколами исследования, за исключением того, что смерть субъекта является причиной прекращения лечения, или субъект удовлетворяет любому из следующих критериев для отказа от исследования.All subjects who withdraw from treatment will continue to be followed up according to study protocols, except that the death of the subject is the reason for discontinuation of treatment, or the subject meets any of the following criteria for withdrawal from the study.
Субъекты имели право выйти из исследования в любое время по любой причине. Субъекты будут исключены из исследования, если произойдет какое-либо из следующих событий.Subjects had the right to withdraw from the study at any time for any reason. Subjects will be excluded from the study if any of the following events occur.
1) С субъектом прекратилась связь после наблюдения.1) Contact with the subject ceased after observation.
2) Субъект отозвал согласие или сам субъект или член его/ее семьи попросил субъекта выйти из исследования.2) The subject withdrew consent or the subject or a member of his/her family asked the subject to withdraw from the study.
3) Исследование прекращено.3) The study was stopped.
4) Другие4) Others
III. Результаты исследованияIII. Research results
Субъектов оценивали в отношении эффективности в соответствии с критериями RECIST 1.1, и оценивали в отношении побочных явлений в соответствии с критериями СТСАЕ 5.0.Subjects were assessed for efficacy according to RECIST 1.1 criteria, and assessed for adverse events according to CTCAE 5.0 criteria.
Авторы изобретения тестировали липосому митоксантрона. Лекарственное средство после попадания в организм человека путем внутривенной инфузии демонстрировало эффекты медленного высвобождения, направленного действия, облегчения и увеличенной эффективности. Вводимая доза была выше, чем доза обычной инъекции. В качестве лечения одним агентом введение липосомы митоксантрона может улучшить эффективность и снизить частоту возникновения побочных эффектов.The inventors tested a mitoxantrone liposome. The drug, after entering the human body through intravenous infusion, demonstrated the effects of slow release, targeted action, relief and increased effectiveness. The administered dose was higher than the normal injection dose. As a single agent treatment, administration of mitoxantrone liposome may improve efficacy and reduce the incidence of side effects.
В общей сложности 47 субъектов были вовлечены на момент 31 октября 2021 года (исследование продолжается до сих пор), включая 13 трудно поддающихся лечению препаратами платины случаев и 34 устойчивых к лечению препаратами платины случаев. 39 субъектов получили по меньшей мере одну оценку эффективности с общим ORR (частота объективного ответа) 17,9% (7/39) и DCR (частота контроля заболевания) 59,0% (23/39). Среди пациентов, которые были устойчивыми к лечению препаратами платины и подверглись лечению третьей или более высокой линии, в общей сложности 24 субъекта получили по меньшей мере одну оценку эффективности с ORR, составляющей 29,2% (7/24) и DCR 62,5% (15/24). У всех пациентов не обнаруживались непереносимые побочные эффекты.A total of 47 subjects were enrolled as of October 31, 2021 (the study is still ongoing), including 13 platinum-refractory cases and 34 platinum-resistant cases. 39 subjects received at least one efficacy assessment, with an overall ORR (objective response rate) of 17.9% (7/39) and DCR (disease control rate) of 59.0% (23/39). Among patients who were platinum-resistant and underwent third-line or higher treatment, a total of 24 subjects received at least one efficacy assessment, with an ORR of 29.2% (7/24) and a DCR of 62.5% (15/24). All patients showed no intolerable side effects.
В соответствии с экспериментальными результатами до настоящего момента, липосомальная композиция митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой могла улучшить схему лечения рака яичника и закладывает основу для последующей комбинированной терапии для обхода лечения первой линии и второй линии.According to the experimental results to date, the liposomal composition of mitoxantrone hydrochloride according to the present application could improve the treatment regimen for ovarian cancer and lays the foundation for subsequent combination therapy to bypass first-line and second-line treatment.
Пример 3 Клиническое исследование инъекции липосомы митоксантрона гидрохлорида при лечении рака желудка на поздней стадии.Example 3 Clinical study of mitoxantrone hydrochloride liposome injection in the treatment of advanced gastric cancer.
Исследование в этом примере представляет собой несравнительное, без контроля плацебо, многоцентровое исследование фазы Ib, в котором участвующих субъектов лечили путем инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида (PLM60) для того, чтобы оценить безопасность и эффективность инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида субъектам, страдающим от рака желудка на поздней стадии.The study in this example is a non-comparative, placebo-controlled, multicenter phase Ib study in which participating subjects were treated with injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes (PLM60) in order to evaluate the safety and effectiveness of injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes in subjects suffering from advanced gastric cancer. stages.
I. Дизайн исследованияI. Study design
1. Протоколы исследований1. Research protocols
Всех участвующих субъектов лечили при помощи инъекций липосом митоксантрона гидрохлорида в дозе 20 мг/м2 однократно в течение трех недель (q3w). План исследования включал участие от 30 до 60 субъектов (мужчин или женщин), страдающих от рака желудка на поздней стадии. За 28 суток до введения были завершены скрининговые тесты и выполнены базовые оценки. После определения критериев включения/исключения участвующие субъекты получали терапии. Все участвующие субъекты получили 8 курсов лечения. Лечение может быть прекращено тогда, когда обнаружено прогрессирование заболевания (PD), непереносимая токсичность или смерть, или продолжительная польза не может быть достигнута по мнению исследователей. Введение может быть отложено после второго курса, но задержка не должна превышать трех недель. Корректировка дозы может быть выполнена после второго курса до минимальной дозы 12 мг/м2. Оценку безопасности и эффективности осуществляли после введения в соответствии с протоколами. Наблюдение осуществляли через 28 суток после последней дозы. Субъекты, которые рано вышли из исследования, должны наблюдаться по возможности после последней дозы. После последней дозы начался период наблюдения. Оценки опухоли продолжались каждые шесть недель для субъектов, вышедших из исследования по причинам, за исключением радиографически анализируемого прогрессирования заболевания или получения новой противоопухолевой терапии до обнаружения прогрессирования заболевания. Наблюдение за выживаемостью проводилось каждые шесть недель, когда у субъекта развивалось радиологически анализируемое прогрессирование заболевания или он начинал получать новую противоопухолевую терапию.All participating subjects were treated with mitoxantrone hydrochloride liposome injections at a dose of 20 mg/m 2 once for three weeks (q3w). The study design included 30 to 60 subjects (men or women) suffering from advanced gastric cancer. Screening tests were completed and baseline assessments were performed 28 days before administration. After determining inclusion/exclusion criteria, participating subjects received therapies. All participating subjects received 8 courses of treatment. Treatment may be discontinued when disease progression (PD), intolerable toxicity or death is detected, or long-term benefit cannot be achieved in the opinion of the investigators. Administration may be delayed after the second course, but the delay should not exceed three weeks. Dose adjustment can be made after the second course to a minimum dose of 12 mg/ m2 . Safety and efficacy assessments were performed following administration according to protocols. Observation was carried out 28 days after the last dose. Subjects who withdraw early from the study should be followed up after the last dose if possible. After the last dose, the observation period began. Tumor assessments continued every six weeks for subjects who withdrew from the study for reasons other than radiographically assessed disease progression or receipt of new anticancer therapy until disease progression was detected. Survival surveillance was performed every six weeks when the subject developed radiologically detectable disease progression or began receiving new antineoplastic therapy.
Исследование каждого субъекта включает период отбора, период лечения и период наблюдения.Each subject's study includes a selection period, a treatment period, and an observation period.
После того, как субъекты подписали форму информированного согласия и завершили все базовые тесты в период отбора, субъектов, которых квалифицировали для участия, лечили путем инъекции митоксантрона гидрохлоридом в порядке участия. В соответствии с протоколами все субъекты получали тесты, указанные в протоколах, в течение всего периода испытываемого лечения для оценки безопасности.After subjects signed the informed consent form and completed all baseline tests during the eligibility period, subjects who qualified for participation were treated with a mitoxantrone hydrochloride injection in order of participation. In accordance with the protocols, all subjects received the tests specified in the protocols throughout the study treatment period to assess safety.
2. Длительность исследования2. Duration of the study
Исследование включало период скрининга из четырех недель (28 суток) и период лечения из 8 курсов (24 недели). Наблюдение за безопасностью осуществляли через четыре недели (28 суток) после последней дозы. Затем осуществляли наблюдения PFS каждые шесть недель, и наблюдения за выживаемостью каждые шесть недель после прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность исследования для каждого пациента составляла приблизительно 12 месяцев.The study included a screening period of four weeks (28 days) and a treatment period of 8 courses (24 weeks). Safety monitoring occurred four weeks (28 days) after the last dose. PFS observations were then made every six weeks, and survival observations were made every six weeks after disease progression. The expected study duration for each patient was approximately 12 months.
План исследования включал участие от 30 до 60 субъектов, и ожидается, что вся продолжительность исследования составит от 24 до 36 месяцев.The study design included 30 to 60 subjects, and the entire study duration is expected to be 24 to 36 months.
II. Исследуемая группа:II. Study group:
Субъекты, которые соответствовали всем следующим критериям участия и ни одному из критериев исключения, были вовлечены в это клиническое исследование. (1) Критерии включенияSubjects who met all of the following eligibility criteria and none of the exclusion criteria were enrolled in this clinical study. (1) Inclusion criteria
Субъекты должны удовлетворять всем из следующих критериевSubjects must meet all of the following criteria
1) добровольное участие в исследовании и подписание формы информированного согласия;1) voluntary participation in the study and signing the informed consent form;
2) возраст ≥18 лет для мужчин и женщин;2) age ≥18 years for men and women;
3) гистопатологически диагностированный метастатический рак желудка на поздней стадии (включая рак, возникший в гастроэзофагеальном переходе);3) histopathologically diagnosed metastatic gastric cancer at a late stage (including cancer arising in the gastroesophageal junction);
4) оценка исследователями в качестве субъектов, подходящих для лечения путем инъекции липосомы митоксантрона гидрохлорида;4) assessment by investigators as subjects eligible for treatment by mitoxantrone hydrochloride liposome injection;
5) имеет по меньшей мере одно измеряемое поражение, которое удовлетворяет определению RECIST 1.1 в базовом состоянии;5) has at least one measurable lesion that meets the RECIST 1.1 definition at baseline;
6) имеет оценку ECOG 0-2;6) has an ECOG score of 0-2;
7) имеет ожидаемое время выживаемости ≥трех месяцев;7) has an expected survival time of ≥three months;
8) восстанавливается до уровня ≤1 (за исключением облысения, пигментации или иной токсичности, которую рассматривают как не представляющую риск для безопасности исследуемого субъекта) в результате токсичности вследствие предыдущих противоопухолевых способов лечения;8) recovers to level ≤1 (except for alopecia, pigmentation, or other toxicity not considered to pose a risk to the safety of the study subject) as a result of toxicity due to previous antineoplastic treatments;
9) имеет следующие показатели лабораторных тестов:9) has the following laboratory test indicators:
• абсолютный подсчет нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л (отсутствие увеличивающей G-CSF терапии в течение одной недели перед лабораторными тестами);• absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×10 9 /L (no G-CSF increasing therapy for one week before laboratory tests);
• гемоглобин (Hb)≥9,0 г/дл (отсутствие эритроцитарной трансфузионной терапии в течение одной недели перед лабораторными тестами, и отсутствие лечения эритропоэтином в течение двух недель перед лабораторными тестами);• hemoglobin (Hb)≥9.0 g/dL (no red blood cell transfusion therapy for one week before laboratory tests, and no erythropoietin treatment for two weeks before laboratory tests);
• тромбоциты ≥75×109/л (отсутствие трансфузии тромбоцитов в течение одной недели перед лабораторными тестами, и отсутствие лечения с использованием трмбопоэтина, интерлейкина-11 или других лекарственных средств, которые увеличивали уровень тромбоцитов, в течение двух недель перед лабораторными тестами);• platelets ≥75×10 9 /L (no platelet transfusion within one week before laboratory tests, and no treatment with thrombopoietin, interleukin-11 or other drugs that increased platelet levels within two weeks before laboratory tests);
• креатинин ≤1,5 × ВГН;• creatinine ≤1.5 × ULN;
• общий билирубин ≤1,5 × ВГН (≤3 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• total bilirubin ≤1.5 × ULN (≤3 × ULN for patients with liver metastases);
• аланинаминотрансфераза (ALT)/аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for patients with liver metastases);
• альбумин ≥3,0 г/дл;• albumin ≥3.0 g/dl;
• свертывание крови с протромбиновым временем (РТ) и международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5 × ВГН;• blood coagulation with prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) ≤1.5 × ULN;
10) являются отрицательными в отношении HCG в моче или крови (за исключением лиц, находящихся в состоянии менопаузы или лиц, перенесших гистерэктомию) для субъектов-женщин, и для лиц в детородном возрасте, способность устанавливать меры эффективной контрацепции (например, комбинация гормонов (включающие эстроген и прогестин) в комбинации с ингибированием овуляции, прогестиновая контрацепция в комбинации с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия, или избегание сексуального поведения) во время исследования и в течение шести месяцев после окончательной дозы;10) are negative for HCG in urine or blood (excluding persons who are menopausal or have had a hysterectomy) for female subjects, and for persons of childbearing age, the ability to establish effective contraceptive measures (for example, a combination of hormones (including estrogen and progestin) in combination with ovulation inhibition, progestin contraception in combination with ovulation inhibition, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomy, or sexual avoidance) during the study and for six months after the final dose;
11) для субъектов-мужчин возможность применения одной из мер контрацепции, приведенных в п. (10), со своими супругами; и11) for male subjects the possibility of using one of the contraceptive measures given in paragraph (10) with their spouses; And
12) способны хорошо общаться с исследователями и понимать и добровольно соблюдать требования исследования.12) are able to communicate well with researchers and understand and voluntarily comply with research requirements.
(2) Критерии исключения:(2) Exclusion criteria:
Субъекты, удовлетворяющие одному из следующих критериев, были исключены из этого исследования.Subjects meeting one of the following criteria were excluded from this study.
1) имеющие сильную аллергию на митоксантрон или липосомы;1) having a severe allergy to mitoxantrone or liposomes;
2) имеющие местастазы в головном мозге или мозговых оболочках;2) having sites of stasis in the brain or meninges;
3) имеющие рак желудка, который может быть подходящим для радикальной резекции;3) having gastric cancer that may be suitable for radical resection;
4) имеющие значимые клинические симптомы плеврального, перикардиального, или брюшинного выпота (за исключением субъекта, который будучи таким, что его лечили с использованием дренажа в течение 1 месяца перед отбором, не имел никаких значимых клинических симптомов, и только имел небольшое количество выпота в соответствии с визуализационной оценкой);4) having significant clinical symptoms of pleural, pericardial, or peritoneal effusion (except for a subject who, having been treated with a drain for 1 month before selection, had no significant clinical symptoms, and only had a small amount of effusion according to with visual assessment);
5) страдающие от кишечной непроходимости, имеющие значимые клинические симптомы и требующие вмешательства;5) those suffering from intestinal obstruction, having significant clinical symptoms and requiring intervention;
6) имеющий желудочно-кишечное кровотечение 3-4 уровня в соответствии с СТСАЕ 3 в течение трех месяцев перед первой дозой;6) having gastrointestinal bleeding of 3-4 levels in accordance with CTCAE 3 within three months before the first dose;
7) перенесшие аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга;7) who have undergone allogeneic organ transplantation or allogeneic bone marrow transplantation;
8) имеющие активный гепатит В (положительные в отношении HbsAg или HBcAb и HBV DNA ≥2000 Ш/мл), или активный гепатит С (положительные в отношении антитела HCV и уровень РНК HCV выше нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре), или положительные в отношении антитела против HIV;8) having active hepatitis B (positive for HbsAg or HBcAb and HBV DNA ≥2000 IU/ml), or active hepatitis C (positive for HCV antibodies and HCV RNA level above the lower limit of detection at the study center), or positive for regarding antibodies against HIV;
9) имеющие активную бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, вирусную инфекцию или интерстициальную пневмонию, требующую системного лечения в течение одной недели перед первой дозой;9) have an active bacterial infection, fungal infection, viral infection, or interstitial pneumonia requiring systemic treatment for one week before the first dose;
10) получающие любое противоопухолевое лечение в течение четырех недель перед первой дозой;10) receiving any anticancer treatment within four weeks before the first dose;
11) получающие лечение при помощи лекарственного средства в другом клиническом исследовании в течение четырех недель перед первой дозой;11) receiving treatment with a drug in another clinical trial within four weeks before the first dose;
12) подвергнутые полостной хирургии в течение трех месяцев перед первой дозой (хирургическая сложность 3-4, за исключением имплантации внутривенного порта), или имеющие планы подвергнуться полостной хирургии во время исследования;12) had undergone abdominal surgery within three months before the first dose (surgical difficulty 3-4, excluding intravenous port implantation), or had plans to undergo abdominal surgery during the study;
13) имеющие тромбозные или эмболические симптомы, такие как нарушения мозгового кровообращения (включающие преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения), или эмболию легких в течение последних шести месяцев;13) having thrombotic or embolic symptoms, such as cerebrovascular accidents (including transient ischemic cerebrovascular accidents), or pulmonary embolism within the last six months;
14) имеющие другие активные злокачественные опухоли в течение последних трех лет, за исключением пролеченного локального поддающегося излечению рака, такого как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, или рак предстательной железы, шейки матки или молочной железы in situ;14) have had other active malignancies within the last three years, excluding treated local curable cancer such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or prostate, cervical or breast cancer in situ;
15) имеющие сердечную дисфункцию, характеризующуюся:15) having cardiac dysfunction, characterized by:
• синдромом удлиненного интервала QTc или интервалом QTc ≥480 мс;• long QTc syndrome or QTc interval ≥480 ms;
• полной блокадой левой ножки пучка Гиса, или предсердно-желудочковой блокадой II или III степени;• complete blockade of the left bundle branch, or atrioventricular block of II or III degree;
• тяжелыми и неконтролируемыми аритмиями, требующими медицинского лечения;• severe and uncontrolled arrhythmias requiring medical treatment;
• NYHA ≥3 уровень;• NYHA ≥3 level;
• фракцией сердечного выброса ниже 50% или ниже нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре;• cardiac ejection fraction below 50% or below the lower limit detected at the study center;
• СТСАЕ ≥2 порок сердечного клапана;• CTCAE ≥2 heart valve disease;
• неконтролируемой гипертензией (определенной как систолическое давление крови ≥150 мм рт. ст.или диастолическое давление крови ≥90 мм рт. ст. при множественных измерениях при лекарственной терапии); или• uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure ≥150 mm Hg or diastolic blood pressure ≥90 mm Hg on multiple measurements during drug therapy); or
• инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, анамнезом тяжелого заболевания перикарда, электрокардиографическим доказательством острых ишемических нарушений или нарушений системы активного проведения, возникших в течение шести месяцев перед отбором;• myocardial infarction, unstable angina, history of severe pericardial disease, electrocardiographic evidence of acute ischemic disorders or disorders of the active conduction system occurring within six months before selection;
16) получающие лечение доксорубицином или другими антрациклинами с накопленными дозами доксорубицина больше 350 мг/м2 (расчет эквивалентной дозы для антрациклинов: 1 мг доксорубицина =2 мг эпирубицина =2 мг даунорубицина =0,5 мг нордоксорубицина =0.45 мг митоксантрона);16) receiving treatment with doxorubicin or other anthracyclines with accumulated doxorubicin doses greater than 350 mg/ m2 (calculation of the equivalent dose for anthracyclines: 1 mg doxorubicin = 2 mg epirubicin = 2 mg daunorubicin = 0.5 mg nordoxorubicin = 0.45 mg mitoxantrone);
17) являющиеся беременными или кормящими;17) who are pregnant or nursing;
18) имеющие какое-либо тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое по мнению исследователей может влиять на участие пациентов в исследовании (включающее без ограничения неконтролируемый сахарный диабет, заболевание почек, требующее диализа, тяжелые заболевания печени, угрожающие жизни аутоиммунные системные заболевания и геморрагические заболевания, злоупотребление наркотиками и заболевания нервной системы); и18) have any severe and/or uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigators, may affect patient participation in the study (including, but not limited to, uncontrolled diabetes mellitus, kidney disease requiring dialysis, severe liver disease, life-threatening autoimmune systemic diseases and hemorrhagic diseases , drug abuse and nervous system diseases); And
19) имеющие другие факторы, не соответствующие участию в исследовании по мнению исследователей.19) having other factors that do not correspond to participation in the study in the opinion of the researchers.
(3) Критерии досрочного выхода/прекращения(3) Early exit/termination criteria
У субъектов, которые столкнулись с любым из следующих событий во время курса исследования, лечение тестируемым лекарственным средством было прекращено.In subjects who experienced any of the following events during the course of the study, treatment with the test drug was discontinued.
1) Субъект испытывал неприемлемую токсичность, и исследователи предположили, что риск продолжения лечения исследуемым лекарственным средством перевешивает пользу.1) The subject experienced unacceptable toxicity and the investigators suggested that the risks of continuing treatment with the study drug outweighed the benefits.
2) Прогресс заболевания обнаружен путем визуализационной оценки.2) Progression of the disease is detected by imaging assessment.
3) Обнаружено клинически оцененное прогрессирование заболевания, произошло серьезное нарушение протокола или субъект плохое соблюдал схему лечения, что, по мнению исследователей, не привело бы к пользе от продолжающейся терапии тестируемым лекарственным средством.3) Clinically assessed disease progression was detected, a serious protocol violation occurred, or the subject was poorly compliant with the treatment regimen, which, in the opinion of the investigators, would not result in benefit from continued therapy with the test drug.
4) Субъект забеременел.4) Subject becomes pregnant.
5) Субъект умер.5) Subject died.
6) Субъект удовлетворяет любому из критериев досрочного выхода.6) The subject satisfies any of the early exit criteria.
Все субъекты, которые вышли из лечения, по-прежнему будут наблюдаться в соответствии с протоколами исследования, за исключением того, что смерть субъекта является причиной прекращения лечения, или субъект удовлетворяет любому из следующих критериев для отказа от исследования.All subjects who withdraw from treatment will continue to be followed up according to study protocols, except that the death of the subject is the reason for discontinuation of treatment, or the subject meets any of the following criteria for withdrawal from the study.
Субъекты имели право выйти из исследования в любое время по любой причине. Субъекты будут исключены из исследования, если произойдет какое-либо из следующих событий.Subjects had the right to withdraw from the study at any time for any reason. Subjects will be excluded from the study if any of the following events occur.
1) С субъектом прекратилась связь после наблюдения.1) Contact with the subject ceased after observation.
2) Субъект отозвал согласие или сам субъект или член его/ее семьи попросил субъекта выйти из исследования.2) The subject withdrew consent or the subject or a member of his/her family asked the subject to withdraw from the study.
3) Исследование прекращено.3) The study was stopped.
4) Другие4) Others
III. Результаты исследованияIII. Research results
Субъектов оценивали в отношении эффективности в соответствии с критериями RECIST 1.1, и оценивали в отношении побочных явлений в соответствии с критериями СТСАЕ 5.0.Subjects were assessed for efficacy according to RECIST 1.1 criteria, and assessed for adverse events according to CTCAE 5.0 criteria.
Авторы настоящего изобретения ожидали, что липосома митоксантрона после попадания в организм человека путем внутривенной инфузии демонстрировала эффекты медленного высвобождения, направленного действия, облегчения и увеличенной эффективности. Вводимая доза была выше, чем доза обычной инъекции. В качестве лечения одним агентом, введение липосомы митоксантрона могло улучшить эффективность и снизить частоту возникновения побочных эффектов.The inventors of the present invention expected that the mitoxantrone liposome, after being administered to the human body by intravenous infusion, exhibited the effects of slow release, targeting, facilitation and increased efficacy. The administered dose was higher than the normal injection dose. As a single agent treatment, administration of mitoxantrone liposome could improve efficacy and reduce the incidence of side effects.
Пример 4 Клиническое исследование инъекции липосомы митоксантрона гидрохлорида при лечении рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи.Example 4 Clinical study of mitoxantrone hydrochloride liposome injection in the treatment of recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck.
Исследование в этом примере представляет собой несравнительное, без контроля плацебо, многоцентровое исследование фазы Ib, в котором участвующих субъектов лечили путем инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида (PLM60) для того, чтобы оценить безопасность и эффективность инъекции липосом митоксантрона гидрохлорида субъектам, страдающим от рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи.The study in this example is a non-comparative, placebo-controlled, multicenter phase Ib study in which participating subjects were treated with injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes (PLM60) in order to evaluate the safety and effectiveness of injection of mitoxantrone hydrochloride liposomes in subjects suffering from recurrent/metastatic squamous cell disease. head and neck carcinomas.
I. Дизайн исследованияI. Study design
1. Протоколы исследований1. Research protocols
Всех участвующих субъектов лечили исключительно при помощи инъекций липосом митоксантрона гидрохлорида в дозе 20 мг/м2 однократно в течение трех недель (q3w). План исследования включал участие не менее чем 30 субъектов (мужчин или женщин), страдающих от рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи. За 28 суток до введения были завершены скрининговые тесты и выполнены базовые оценки. После определения критериев включения/исключения участвующие субъекты получали терапии. Все участвующие субъекты получили 8 курсов лечения. Лечение может быть прекращено, когда обнаружено прогрессирование заболевания (PD), непереносимая токсичность или смерть, или продолжительная польза не может быть достигнута по мнению исследователей. Введение может быть отложено после второго курса, но задержка не должна превышать трех недель. Корректировка дозы может быть выполнена после второго курса до минимальной дозы 12 мг/м2. Оценку безопасности и эффективности осуществляли после введения в соответствии с протоколами. Наблюдение осуществляли через 28 суток после последней дозы. Субъекты, которые рано вышли из исследования, должны наблюдаться по возможности после последней дозы.All participating subjects were treated exclusively with mitoxantrone hydrochloride liposome injections at a dose of 20 mg/m 2 once for three weeks (q3w). The study design included at least 30 subjects (men or women) suffering from recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Screening tests were completed and baseline assessments were performed 28 days before administration. After determining inclusion/exclusion criteria, participating subjects received therapies. All participating subjects received 8 courses of treatment. Treatment may be discontinued when disease progression (PD), intolerable toxicity or death is detected, or long-term benefit cannot be achieved in the opinion of the investigators. Administration may be delayed after the second course, but the delay should not exceed three weeks. Dose adjustment can be made after the second course to a minimum dose of 12 mg/ m2 . Safety and efficacy assessments were performed following administration according to protocols. Observation was carried out 28 days after the last dose. Subjects who withdraw early from the study should be followed up after the last dose if possible.
После последней дозы начался период наблюдения. Оценки опухоли продолжались каждые шесть недель для субъектов, вышедших из исследования по причинам, за исключением радиографически анализируемого прогрессирования заболевания или получения новой противоопухолевой терапии до обнаружения прогрессирования заболевания. Наблюдение за выживаемостью проводилось каждые шесть недель, когда у субъекта развивалось радиологически анализируемое прогрессирование заболевания или он начинал получать новую противоопухолевую терапию.After the last dose, the observation period began. Tumor assessments continued every six weeks for subjects who withdrew from the study for reasons other than radiographically assessed disease progression or receipt of new anticancer therapy until disease progression was detected. Survival surveillance was performed every six weeks when the subject developed radiologically detectable disease progression or began receiving new antineoplastic therapy.
Исследование каждого субъекта включает период отбора, период лечения и период наблюдения.Each subject's study includes a selection period, a treatment period, and an observation period.
После того, как субъекты подписали форму информированного согласия и завершили все базовые тесты в период отбора, субъектов, которых квалифицировали для участия, лечили путем инъекции митоксантрона гидрохлоридом в порядке участия. В соответствии с протоколами все субъекты получали тесты, указанные в протоколах, в течение всего периода испытываемого лечения для оценки безопасности.After subjects signed the informed consent form and completed all baseline tests during the eligibility period, subjects who qualified for participation were treated with a mitoxantrone hydrochloride injection in order of participation. In accordance with the protocols, all subjects received the tests specified in the protocols throughout the study treatment period to assess safety.
2. Длительность исследования2. Duration of the study
Исследование включало период скрининга из четырех недель (28 суток) и период лечения из 8 курсов (24 недели). Наблюдение за безопасностью осуществляли через четыре недели (28 дней) после последней дозы. Затем осуществляли наблюдения PFS каждые шесть недель, и наблюдения за выживаемостью каждые шесть недель после прогрессирования заболевания. Ожидаемая продолжительность исследования для каждого пациента составляла приблизительно 12 месяцев.The study included a screening period of four weeks (28 days) and a treatment period of 8 courses (24 weeks). Safety monitoring occurred four weeks (28 days) after the last dose. PFS observations were then made every six weeks, and survival observations were made every six weeks after disease progression. The expected study duration for each patient was approximately 12 months.
План исследования включал участие не менее чем 30 субъектов, и ожидается, что вся продолжительность исследования составит от 24 до 36 месяцев.The study design included at least 30 subjects, and the entire study duration is expected to be between 24 and 36 months.
II. Исследуемая группа:II. Study group:
Субъекты, которые соответствовали всем следующим критериям участия и ни одному из критериев исключения, были вовлечены в это клиническое исследование. (1) Критерии включенияSubjects who met all of the following eligibility criteria and none of the exclusion criteria were enrolled in this clinical study. (1) Inclusion criteria
Субъекты должны удовлетворять всем из следующих критериевSubjects must meet all of the following criteria
1) добровольное участие в исследовании и подписание формы информированного согласия;1) voluntary participation in the study and signing the informed consent form;
2) возраст ≥18 лет для мужчин и женщин;2) age ≥18 years for men and women;
3) гистопатологически диагностированная плоскоклеточная карцинома головы и шеи (включая назофарингеальную карциному);3) histopathologically diagnosed squamous cell carcinoma of the head and neck (including nasopharyngeal carcinoma);
4) страдающий от рецидивирующей/метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи, который подвергся по меньшей мере неудачной терапии первой линии;4) suffering from recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who has undergone at least first-line therapy failure;
5) имеет по меньшей мере одно измеряемое поражение, которое удовлетворяет определению RECIST 1.1 в базовом состоянии;5) has at least one measurable lesion that meets the RECIST 1.1 definition at baseline;
6) имеет оценку ECOG 0-1;6) has an ECOG score of 0-1;
7) восстанавливается до уровня ≤1 (за исключением облысения, пигментации или иной токсичности, которую рассматривают как не представляющую риск для безопасности исследуемого субъекта) в результате токсичности вследствие предыдущих противоопухолевых способов лечения;7) recovers to level ≤1 (except for alopecia, pigmentation, or other toxicity considered not to pose a risk to the safety of the study subject) as a result of toxicity due to previous antineoplastic treatments;
8) имеет следующие показатели лабораторных тестов:8) has the following laboratory test indicators:
• абсолютный подсчет нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л (отсутствие увеличивающей G-CSF терапии в течение одной недели перед лабораторными тестами);• absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×10 9 /L (no G-CSF increasing therapy for one week before laboratory tests);
• гемоглобин (Hb) ≥8,0 г/дл (отсутствие эритроцитарной трансфузионной терапии или эритропоэтиновой терапии в течение трех месяцев перед лабораторными тестами);• hemoglobin (Hb) ≥8.0 g/dL (no red blood cell transfusion therapy or erythropoietin therapy within three months before laboratory tests);
• тромбоциты ≥75×109/л (отсутствие трансфузии тромбоцитов, тромбопоэтина, интерлейкина-11, или других лекарственных средств, которые увеличивали уровень тромбоцитов в течение одной недели перед лабораторными тестами);• platelets ≥75×10 9 /L (no transfusion of platelets, thrombopoietin, interleukin-11, or other drugs that increased platelet levels within one week before laboratory tests);
• креатинин ≤1,5 × ВГН;• creatinine ≤1.5 × ULN;
• общий билирубин ≤1,5 × ВГН (≤3 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• total bilirubin ≤1.5 × ULN (≤3 × ULN for patients with liver metastases);
• аланинаминотрансфераза (ALT)/аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для пациентов с метастазом в печени);• alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) ≤2.5 × ULN (≤5 × ULN for patients with liver metastases);
• альбумин ≥3,0 г/дл;• albumin ≥3.0 g/dl;
• свертывание крови с протромбиновым временем (РТ) и международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5 × ВГН;• blood coagulation with prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR) ≤1.5 × ULN;
9) являются отрицательными в отношении HCG в моче или крови (за исключением лиц, находящихся в состоянии менопаузы или лиц, перенесших гистерэктомию) для субъектов-женщин, и для лиц в детородном возрасте, способность устанавливать меры эффективной контрацепции (например, комбинация гормонов (включающие эстроген и прогестин) в комбинации с ингибированием овуляции, прогестиновая контрацепция в комбинации с ингибированием овуляции, внутриматочная спираль, внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя перевязка маточных труб, вазэктомия, или избегание сексуального поведения) во время исследования и в течение шести месяцев после окончательной дозы; и9) are negative for HCG in urine or blood (excluding persons who are menopausal or have had a hysterectomy) for female subjects, and for persons of childbearing age, the ability to establish effective contraceptive measures (for example, a combination of hormones (including estrogen and progestin) in combination with ovulation inhibition, progestin contraception in combination with ovulation inhibition, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomy, or sexual avoidance) during the study and for six months after the final dose; And
10) для субъектов-мужчин возможность применения одной из мер контрацепции, приведенных в п. (9), со своими супругами.10) for male subjects the possibility of using one of the contraceptive measures given in paragraph (9) with their spouses.
(2) Критерии исключения:(2) Exclusion criteria:
Субъекты, удовлетворяющие одному из следующих критериев, были исключены из этого исследования.Subjects meeting one of the following criteria were excluded from this study.
1) имеющие сильную аллергию на митоксантрон или липосомы;1) having a severe allergy to mitoxantrone or liposomes;
2) имеющие местастазы в головном мозге или мозговых оболочках;2) having sites of stasis in the brain or meninges;
3) перенесшие аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию костного мозга;3) who have undergone allogeneic organ transplantation or allogeneic bone marrow transplantation;
4) имеющие ожидаемое время выживаемости меньше трех месяцев;4) having an expected survival time of less than three months;
5) имеющие активный гепатит В (положительные в отношении HbsAg или HBcAb и HBV DNA≥2000 IU/мл), или активный гепатит С (положительные в отношении антитела HCV и уровень РНК HCV выше нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре), или положительные в отношении антитела против HIV;5) having active hepatitis B (positive for HbsAg or HBcAb and HBV DNA≥2000 IU/ml), or active hepatitis C (positive for HCV antibodies and HCV RNA level above the lower limit of detection at the study center), or positive for regarding antibodies against HIV;
6) имеющие активную бактериальную инфекцию, грибковую инфекцию, вирусную инфекцию или интерстициальную пневмонию, требующую системного лечения в течение одной недели перед первой дозой;6) have an active bacterial infection, fungal infection, viral infection, or interstitial pneumonia requiring systemic treatment for one week before the first dose;
7) получающие любое противоопухолевое лечение в течение четырех недель перед первой дозой;7) receiving any anticancer treatment within four weeks before the first dose;
8) получающие лечение при помощи лекарственного средства в другом клиническом исследовании в течение четырех недель перед первой дозой;8) receiving treatment with a drug in another clinical trial within four weeks before the first dose;
9) подвергнутые полостной хирургии в течение трех месяцев перед первой дозой, или имеющие планы подвергнуться полостной хирургии во время исследования;9) had undergone abdominal surgery within three months before the first dose, or had plans to undergo abdominal surgery during the study;
10) имеющие тромбозные или эмболические симптомы, такие как нарушения мозгового кровообращения (включающие преходящие ишемические нарушения мозгового кровообращения), или эмболию легких в течение последних шести месяцев;10) having thrombotic or embolic symptoms, such as cerebrovascular accidents (including transient ischemic cerebrovascular accidents), or pulmonary embolism within the last six months;
11) имеющие другие активные злокачественные опухоли в течение последних трех лет, за исключением пролеченного локального поддающегося излечению рака, такого как базальный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, или рак предстательной железы, шейки матки или молочной железы in situ;11) have had other active malignancies within the last three years, excluding treated local curable cancer such as basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or in situ prostate, cervical or breast cancer;
12) имеющие сердечную дисфункцию, характеризующуюся:12) having cardiac dysfunction, characterized by:
• синдромом удлиненного интервала QTc или интервалом QTc≥480 мс;• long QTc syndrome or QTc interval≥480 ms;
• полной блокадой левой ножки пучка Гиса, или предсердно-желудочковой блокадой II или III степени;• complete blockade of the left bundle branch, or atrioventricular block of II or III degree;
• тяжелыми и неконтролируемыми аритмиями, требующими медицинского лечения;• severe and uncontrolled arrhythmias requiring medical treatment;
• анамнез хронической застойной сердечной недостаточности и NYHA ≥3 уровень;• history of chronic congestive heart failure and NYHA level ≥3;
• фракцией сердечного выброса ниже 50% или ниже нижнего предела, обнаруживаемого в исследовательском центре;• cardiac ejection fraction below 50% or below the lower limit detected at the study center;
• СТСАЕ ≥2 порок сердечного клапана;• CTCAE ≥2 heart valve disease;
• неконтролируемой гипертензией (определенной как систолическое давление крови ≥150 мм рт. ст.или диастолическое давление крови ≥90 мм рт. ст.при лечении лекарственным средством); или• uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure ≥150 mm Hg or diastolic blood pressure ≥90 mm Hg when treated with a drug); or
• инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, анамнезом тяжелого заболевания перикарда, электрокардиографическим доказательством острых ишемических нарушений или нарушений системы активного проведения, возникших в течение шести месяцев перед отбором.• myocardial infarction, unstable angina, history of severe pericardial disease, electrocardiographic evidence of acute ischemic disorders or disorders of the active conduction system occurring within six months before selection.
13) получающие лечение доксорубицином или другими антрациклинами с накопленными дозами доксорубицина больше 350 мг/м2 (расчет эквивалентной дозы для антрациклинов: 1 мг доксорубицина =2 мг эпирубицина =2 мг даунорубицина =0,5 мг нордоксорубицина =0,45 мг митоксантрона);13) receiving treatment with doxorubicin or other anthracyclines with accumulated doses of doxorubicin greater than 350 mg/ m2 (calculation of the equivalent dose for anthracyclines: 1 mg doxorubicin = 2 mg epirubicin = 2 mg daunorubicin = 0.5 mg nordoxorubicin = 0.45 mg mitoxantrone);
14) являющиеся беременными или кормящими;14) who are pregnant or lactating;
15) имеющие какое-либо тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое по мнению исследователей может влиять на участие пациентов в исследовании (включая без ограничения неконтролируемый сахарный диабет, заболевание почек, требующее диализа, тяжелые заболевания печени, угрожающие жизни аутоиммунные системные заболевания и геморрагические заболевания, злоупотребление наркотиками и заболевания нервной системы); и15) have any severe and/or uncontrolled medical condition that, in the opinion of the investigators, may affect patient participation in the study (including, without limitation, uncontrolled diabetes mellitus, kidney disease requiring dialysis, severe liver disease, life-threatening autoimmune systemic diseases and hemorrhagic diseases , drug abuse and nervous system diseases); And
16) имеющие другие факторы, не соответствующие для участия в исследовании, по мнению исследователей.16) having other factors that are not appropriate for participation in the study, according to the researchers.
(3) Критерии досрочного выхода/прекращения(3) Early exit/termination criteria
У субъектов, которые столкнулись с любым из следующих событий во время курса исследования, лечение тестируемым лекарственным средством было прекращено.In subjects who experienced any of the following events during the course of the study, treatment with the test drug was discontinued.
1) Субъект испытывал неприемлемую токсичность, и исследователи предположили, что риск продолжения лечения исследуемым лекарственным средством перевешивает пользу.1) The subject experienced unacceptable toxicity and the investigators suggested that the risks of continuing treatment with the study drug outweighed the benefits.
2) Прогресс заболевания обнаружен путем визуализационной оценки.2) Progression of the disease is detected by imaging assessment.
3) Обнаружено клинически оцененное прогрессирование заболевания, произошло серьезное нарушение протокола или субъект плохое соблюдал схему лечения, что, по мнению исследователей, не привело бы к пользе от продолжающейся терапии тестируемым лекарственным средством.3) Clinically assessed disease progression was detected, a serious protocol violation occurred, or the subject was poorly compliant with the treatment regimen, which, in the opinion of the investigators, would not result in benefit from continued therapy with the test drug.
4) Субъект забеременел.4) Subject becomes pregnant.
5) Субъект умер.5) Subject died.
6) Субъект удовлетворяет любому из критериев досрочного выхода.6) The subject satisfies any of the early exit criteria.
Все субъекты, которые вышли из лечения, по-прежнему будут наблюдаться в соответствии с протоколами исследования, за исключением того, что смерть субъекта является причиной прекращения лечения, или субъект удовлетворяет любому из следующих критериев для отказа от исследования.All subjects who withdraw from treatment will continue to be followed up according to study protocols, except that the death of the subject is the reason for discontinuation of treatment, or the subject meets any of the following criteria for withdrawal from the study.
Субъекты имели право выйти из исследования в любое время по любой причине. Субъекты будут исключены из исследования, если произойдет какое-либо из следующих событий.Subjects had the right to withdraw from the study at any time for any reason. Subjects will be excluded from the study if any of the following events occur.
1) С субъектом прекратилась связь после наблюдения.1) Contact with the subject ceased after observation.
2) Субъект отозвал согласие или сам субъект или член его/ее семьи попросил субъекта выйти из исследования.2) The subject withdrew consent or the subject or a member of his/her family asked the subject to withdraw from the study.
3) Исследование прекращено.3) The study was stopped.
4) Другие4) Others
III. Результаты исследованияIII. Research results
Субъектов оценивали в отношении эффективности в соответствии с критериями RECIST 1.1, и оценивали в отношении побочных явлений в соответствии с критериями СТСАЕ 5.0.Subjects were assessed for efficacy according to RECIST 1.1 criteria, and assessed for adverse events according to CTCAE 5.0 criteria.
Авторы изобретения ожидают применение липосомы митоксантрона. Лекарственное средство обладает эффектами медленного высвобождения, направленного действия, облегчения и увеличенной эффективности после внутривенной инфузии в организм человека. Доза не только выше, чем доза обычной инъекции, но также представляет собой монотерапию, которая может улучшить эффективность и снизить частоту возникновения побочных эффектов.The inventors anticipate the use of mitoxantrone liposomes. The drug has the effects of slow release, targeted action, relief and increased effectiveness after intravenous infusion into the human body. The dose is not only higher than that of a conventional injection, but also represents a monotherapy, which may improve efficacy and reduce the incidence of side effects.
В общей сложности 34 субъекта участвовали на момент 5 ноября 2021 года (исследование продолжается до сих пор), включая 23 случая назофарингеальной карциномы и 11 случаев отличной от назофарингеальной карциномы (пять случаев карциномы языка, два случая гипофарингеальной карциномы, два случая карциномы миндалины, один случай карциномы гортани и один случай карциномы десен). Всем субъектам вводили липосому митоксантрона гидрохлорида путем инъекции в дозе 20 мг/м2 каждые три недели (q3w). Эффективность оценивали после каждых двух курсов. 19 Субъектов получали по меньшей мере одну оценку эффективности (включая 18 субъектов, страдающих от назофарингеальной карциномы и 1 субъект, страдающий от отличной от назофарингеальной карциномы (гипофарингеальная карцинома)). Результаты анализа эффективности показали, что общая ORR составила 42,1% (8/19), и DCR составила 78,9% (15/19). ORR для назофарингеальной карциномы составила 38,8% (7/18), и DCR - 77,8% (14/18). Один случай гипофарингеальной карциномы оценивали как PR. Ни у одного из пациентов не наблюдалось непереносимых побочных эффектов.A total of 34 subjects were enrolled as of November 5, 2021 (the study is still ongoing), including 23 cases of nasopharyngeal carcinoma and 11 cases of non-nasopharyngeal carcinoma (five cases of tongue carcinoma, two cases of hypopharyngeal carcinoma, two cases of tonsil carcinoma, one case of laryngeal carcinoma and one case of gingival carcinoma). All subjects were administered mitoxantrone hydrochloride liposome by injection at a dose of 20 mg/m 2 every three weeks (q3w). Efficacy was assessed after every two courses. 19 subjects received at least one efficacy assessment (including 18 subjects suffering from nasopharyngeal carcinoma and 1 subject suffering from non-nasopharyngeal carcinoma (hypopharyngeal carcinoma)). The results of the efficacy analysis showed that the overall ORR was 42.1% (8/19) and the DCR was 78.9% (15/19). The ORR for nasopharyngeal carcinoma was 38.8% (7/18) and the DCR was 77.8% (14/18). One case of hypopharyngeal carcinoma was assessed as PR. None of the patients experienced intolerable side effects.
В соответствии с экспериментальными результатами до настоящего момента предположили, что липосомальная композиция митоксантрона гидрохлорида в соответствии с настоящей заявкой обеспечивает лечение второй линии плоскоклеточной карциномы головы и шеи и закладывает основу для последующей комбинированной терапии для обхода лечения первой линии.In accordance with the experimental results to date, it has been suggested that the liposomal formulation of mitoxantrone hydrochloride according to the present application provides second-line treatment for head and neck squamous cell carcinoma and lays the foundation for subsequent combination therapy to bypass first-line treatment.
Вышеприведенное описание представляет собой всего лишь приблизительно предпочтительные воплощения, которые приведены только в качестве примера и не ограничивают комбинацию признаков, необходимых для осуществления настоящего изобретения. Представленные заголовки не предназначены для ограничения различных воплощений в настоящей заявке на изобретение. Термины, такие как "содержащие", "включающий" и "содержащий" не предназначены для ограничения. Кроме того, если не указано иное, то никакая числовая модификация не включает множественное число и "или" означает "и/или". Если здесь не определено иное, то все технические и научные термины, использованные здесь, имеют то же самое значение, которое обычно понято специалистам в данной области техники. Все публикации и патенты, цитируемые в настоящей заявке на изобретение, включены сюда путем ссылки. Различные модификации и изменения способов и композиций, описанные здесь, будут очевидны специалистам в данной области техники, не отступая от объема и сущности настоящей заявки на изобретение. Хотя настоящая заявка на изобретение описана со ссылкой на конкретные предпочтительные воплощения, следует понимать, что заявленное изобретение не должны быть чрезмерно ограничено этими конкретными воплощениями.The above description represents merely approximately preferred embodiments, which are given by way of example only and are not intended to limit the combination of features necessary to practice the present invention. The headings presented are not intended to limit the various embodiments in this application. Terms such as “comprising,” “including,” and “comprising” are not intended to be limiting. In addition, unless otherwise noted, no numerical modification includes the plural and “or” means “and/or.” Unless otherwise defined herein, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by those skilled in the art. All publications and patents cited in this application are incorporated herein by reference. Various modifications and changes to the methods and compositions described herein will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the present application. Although the present application has been described with reference to specific preferred embodiments, it should be understood that the claimed invention should not be unduly limited to these specific embodiments.
Действительно, различные варианты описанных способов осуществления настоящей заявки на изобретение, которые будут очевидны специалистам в данной области техники, предназначены для включения в объем формулы изобретения.Indeed, various variations of the described methods of carrying out the present application for invention, which will be obvious to those skilled in the art, are intended to be included within the scope of the claims.
Claims (51)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011477966.6 | 2020-12-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2821030C1 true RU2821030C1 (en) | 2024-06-17 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1469735A (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-21 | ����˹��ҩ�﹫˾ | Liposomal formulation of mitoxantrone |
| CN1242740C (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-22 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | Mitoxantrone or mitoxantrone hydrochloride liposome injection and its preparing process |
| CN101209243A (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | Liposome medicament and preparation thereof |
| CN100539997C (en) * | 2006-09-05 | 2009-09-16 | 南京康海药业有限公司 | Mitoxantrone or liposome of mitoxantrone hydrochloric acid and preparation method thereof |
| CN104971044A (en) * | 2015-02-14 | 2015-10-14 | 吉林大学 | Mitoxantrone estrogen targeting PEG-modified liposome and applications thereof |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1469735A (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-21 | ����˹��ҩ�﹫˾ | Liposomal formulation of mitoxantrone |
| CN1242740C (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-22 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | Mitoxantrone or mitoxantrone hydrochloride liposome injection and its preparing process |
| CN100539997C (en) * | 2006-09-05 | 2009-09-16 | 南京康海药业有限公司 | Mitoxantrone or liposome of mitoxantrone hydrochloric acid and preparation method thereof |
| CN101209243A (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | Liposome medicament and preparation thereof |
| CN104971044A (en) * | 2015-02-14 | 2015-10-14 | 吉林大学 | Mitoxantrone estrogen targeting PEG-modified liposome and applications thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016168451A1 (en) | Compositions for improving the pharmacokinetics and therapeutic index of cancer treatment | |
| AU2021399438A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| AU2021218871B2 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome for treating breast cancer | |
| RU2821030C1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| WO2021208842A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| WO2021180184A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposomes | |
| WO2022218393A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome | |
| RU2806277C1 (en) | Application of mitoxanthone hydrochloride liposom for the treatment of breast cancer | |
| WO2023207931A1 (en) | Use of mitoxantrone liposome in combination with anti-angiogenic targeted drug for treating ovarian cancer | |
| WO2022042653A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome and cyclophosphamide, vincristine and prednisone | |
| WO2022247921A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome in preparation of drugs for treating advanced solid tumors | |
| WO2024046246A1 (en) | Use of mitoxantrone liposome in combination with capecitabine in treating nasopharyngeal carcinoma | |
| CN115770288A (en) | Use of mitoxantrone liposomes, bortezomib and dexamethasone for treating multiple myeloma | |
| WO2022028566A1 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome and pegaspargase | |
| CN115400115A (en) | Combinations of docetaxel albumin compositions and immune checkpoint inhibitors and uses |