RU2820163C2

RU2820163C2 - Compositions and methods using at least one glycine or derivative thereof, at least one n-acetylcysteine or derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or nad+ precursor

Info

Publication number: RU2820163C2
Application number: RU2021111065A
Authority: RU
Inventors: Филипп ГУТ; Стефани БЛЮМ-СПЕРИЗЕН; Джулия ЛИЦЦО
Original assignee: Сосьете Де Продюи Нестле С.А.
Priority date: 2018-09-27
Filing date: 2019-09-26
Publication date: 2024-05-30

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to methods and uses of compositions for treating, reducing the incidence or severity of metabolic syndrome, age-related decrease in metabolic regulation and muscle atrophy, for delaying the onset of harmful effects of aging and osteoporosis in healthy older adults. Composition contains an effective amount of a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside. Composition can be administered orally, for example, in the form of one or more of a food product, a food product for special medical purposes (FSMP), a food additive, a ready-to-eat mixture, a milk beverage, liquid additive of small volume, powder forms for dilution with liquid or food substitute beverage.

EFFECT: invention allows treating or preventing oxidative stress and conditions associated with oxidative stress.

21 cl, 1 dwg, 2 ex

Description

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

Настоящее описание, по существу, относится к композициям и способам, способным лечить или предотвращать окислительный стресс, состояние, связанное с окислительным стрессом, пониженный уровень глутатиона, или состояние, связанное с пониженным уровнем глутатиона. Альтернативно или дополнительно композиции и способы могут улучшать способность переносить физическую нагрузку и улучшать физическую функцию.The present description essentially relates to compositions and methods capable of treating or preventing oxidative stress, a condition associated with oxidative stress, reduced glutathione levels, or a condition associated with reduced glutathione levels. Alternatively or additionally, the compositions and methods may improve exercise capacity and physical function.

Старение населения является заметным демографическим явлением. Поскольку рост населения пожилого возраста превысил общий рост населения из-за увеличения продолжительности жизни, доля пожилых людей по отношению к остальной популяции значительно возросла. Например, в 1950 г. каждый двенадцатый человек был в возрасте по меньшей мере 60 лет, а к концу 2000 г. в возрасте 60 лет или старше был каждый десятый. К концу 2050 г. по прогнозам каждый пятый человек в мире будет в возрасте 60 лет или старше.Population aging is a noticeable demographic phenomenon. As the growth of the elderly population has exceeded the overall population growth due to increasing life expectancy, the proportion of elderly people relative to the rest of the population has increased significantly. For example, in 1950, one in twelve people was at least 60 years old, and by the end of 2000, one in ten were aged 60 or older. By the end of 2050, one in five people in the world is projected to be 60 years of age or older.

Пожилые или стареющие люди часто страдают в какой-то мере когнитивными нарушениями, включая снижение когнитивной функции, которое прогрессирует с возрастом, а возрастные изменения в морфологии головного мозга и цереброваскулярной функции являются распространенным явлением. С возрастом устойчиво отмечается ухудшение когнитивных способностей по целому спектру когнитивных функций, включая скорость обработки информации, внимание, эпизодическую память, способность к пространственному ориентированию и способность к целенаправленной деятельности. Исследования с визуализацией головного мозга показали, что такие нормальные возрастные ухудшения когнитивных способностей связаны с уменьшением объема как серого, так и белого вещества в головном мозге, при этом чаще всего из-за старения страдает фронто-стриатальная система. Такое уменьшение объема коры головного мозга можно объяснить рядом разрушительных клеточных процессов, связанных с нормальным старением, таких как накопление повреждений от свободных радикалов с течением времени, приводящее к окислительному повреждению, хроническое низкоинтенсивное воспаление, накопление гомоцистеина (повышение которого является фактором риска нарушения когнитивных функций и деменции) и снижение эффективности митохондрий. Наряду с прямым повреждением клеток, мозг также косвенно повреждается из-за воздействий на микрососудистые структуры. Очевидно, что патология старения, а также деменция являются комплексом этих связанных друг с другом взаимодействующих факторов. Например, митохондриальная дисфункция приводит к повышению окислительного стресса, а окислительный стресс может вызвать воспаление и повреждения сосудов.Elderly or aging individuals often suffer from some degree of cognitive impairment, including cognitive decline that progresses with age, and age-related changes in brain morphology and cerebrovascular function are common. With age, there is a consistent decline in cognitive abilities across a range of cognitive functions, including processing speed, attention, episodic memory, spatial awareness, and goal-directed activity. Brain imaging studies have shown that these normal age-related cognitive declines are associated with a decrease in the volume of both gray and white matter in the brain, with the frontostriatal system most often affected by aging. This decrease in cortical volume can be explained by a number of destructive cellular processes associated with normal aging, such as the accumulation of free radical damage over time leading to oxidative damage, chronic low-grade inflammation, accumulation of homocysteine (increased levels of which are a risk factor for cognitive decline and dementia) and decreased mitochondrial efficiency. Along with direct cellular damage, the brain is also indirectly damaged due to effects on microvascular structures. It is obvious that the pathology of aging, as well as dementia, is a complex of these interacting factors related to each other. For example, mitochondrial dysfunction leads to increased oxidative stress, and oxidative stress can cause inflammation and vascular damage.

Кроме того, ухудшение когнитивных способностей является ранним прогностическим фактором или патологией болезни Альцгеймера, и оно начинается до начала деменции. В данном контексте комплексная когнитивная оценка представляет собой надежное средство оценки ухудшения когнитивных способностей, предшествующего деменции. Достоверные данные свидетельствуют о том, что поддержание здоровья головного мозга и предотвращение ухудшения когнитивных способностей с возрастом может предотвратить или замедлить развитие деменции, вызванной болезнью Альцгеймера и другими возрастными нейропатологиями.Additionally, cognitive decline is an early prognostic factor or pathology of Alzheimer's disease, and it begins before the onset of dementia. In this context, a comprehensive cognitive assessment provides a reliable means of assessing cognitive decline that precedes dementia. Reliable evidence suggests that maintaining brain health and preventing cognitive decline with age can prevent or slow the progression of dementia caused by Alzheimer's disease and other age-related neuropathologies.

В биологии и психологии термин «стресс» относится к последствиям неспособности человека или другого животного отреагировать надлежащим образом на физиологические, эмоциональные или физические угрозы, будь то фактические или воображаемые. Психобиологические особенности стресса могут проявляться в виде признаков окислительного стресса, то есть дисбаланса между продукцией и проявлением активных форм кислорода и способностью биологической системы быстро устранить токсическое действие активных промежуточных соединений или устранить полученное повреждение. Нарушения нормального окислительно-восстановительного статуса тканей могут приводить к токсическим эффектам в результате выработки пероксидов и свободных радикалов, которые повреждают все компоненты клетки, включая белки, липиды и ДНК. Некоторые активные окислительные вещества могут даже выступать в качестве мессенджеров в результате явления, называемого «окислительно-восстановительной сигнализацией».In biology and psychology, the term "stress" refers to the consequences of a human or other animal's failure to respond appropriately to physiological, emotional, or physical threats, whether actual or imagined. The psychobiological features of stress can manifest as signs of oxidative stress, that is, an imbalance between the production and expression of reactive oxygen species and the ability of the biological system to quickly eliminate the toxic effects of reactive intermediates or repair the resulting damage. Disturbances in the normal redox status of tissues can lead to toxic effects through the production of peroxides and free radicals that damage all cellular components, including proteins, lipids, and DNA. Some active oxidizing agents can even act as messengers through a phenomenon called “redox signaling.”

У людей окислительный стресс участвует во многих заболеваниях. Примеры включают атеросклероз, болезнь Паркинсона, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, болезнь Альцгеймера, шизофрению, биполярное расстройство, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром хронической усталости.In humans, oxidative stress is involved in many diseases. Examples include atherosclerosis, Parkinson's disease, heart failure, myocardial infarction, Alzheimer's disease, schizophrenia, bipolar disorder, fragile X syndrome, and chronic fatigue syndrome.

Одним источником активного кислорода при нормальных условиях у людей является утечка активированного кислорода из митохондрий при окислительном фосфорилировании. Другими ферментами, способными продуцировать супероксид (O2-), являются ксантиноксидаза, NADPH-оксидазы и цитохромы P450. Пероксид водорода, другой сильный окислительный агент, генерируется широким спектром ферментов, включая несколько оксидаз. Активные формы кислорода играют важную роль в клеточной сигнализации, которая называется окислительно-восстановительной сигнализацией. Таким образом, для поддержания надлежащего клеточного гомеостаза необходимо поддерживать баланс между продукцией и потреблением активного кислорода.One source of active oxygen under normal conditions in humans is the leakage of activated oxygen from mitochondria through oxidative phosphorylation. Other enzymes capable of producing superoxide (O2-) are xanthine oxidase, NADPH oxidases, and cytochrome P450s. Hydrogen peroxide, another strong oxidizing agent, is generated by a wide range of enzymes, including several oxidases. Reactive oxygen species play an important role in cellular signaling called redox signaling. Thus, to maintain proper cellular homeostasis, it is necessary to maintain a balance between the production and consumption of active oxygen.

Окислительный стресс вносит вклад в повреждение ткани после облучения и гипероксии. Предполагается, что он играет важную роль при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз (ALS) и болезнь Хантингтона.Oxidative stress contributes to tissue damage after irradiation and hyperoxia. It is thought to play an important role in neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Huntington's disease.

Также считается, что окислительный стресс связан с определенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сосудистом эндотелии является предшественником образования бляшек. Окислительный стресс также играет роль в ишемическом каскаде вследствие реперфузионного повреждения кислородом после гипоксии. Этот каскад включает в себя как инсульты, так и инфаркты. Окислительный стресс также вносит вклад в синдром хронической усталости.Oxidative stress is also thought to be associated with certain cardiovascular diseases because oxidation of low-density lipoprotein (LDL) in the vascular endothelium is a precursor to plaque formation. Oxidative stress also plays a role in the ischemic cascade due to oxygen reperfusion injury following hypoxia. This cascade includes both strokes and heart attacks. Oxidative stress also contributes to chronic fatigue syndrome.

Более того, свободнорадикальная теория старения предполагает, что биологический процесс старения приводит к повышению окислительного стресса у пожилых людей. Способность клеток сопротивляться повреждающему потенциалу окислительного стресса определяется жизненно необходимым балансом между образованием окислительных свободных радикалов и рядом защитных антиоксидантов, доступных для клетки. Существует множество антиоксидантных защитных систем, и глутатион (GSH) является наиболее распространенным внутриклеточным компонентом из всех средств антиоксидантной защиты. GSH, трипептид, синтезируется из аминокислот-предшественников глутамата, цистеина и глицина в две стадии, катализируемые глутаматцистеинлигазой (GCL, также известной как гамма-глутамилцистеинсинтетаза, EC 6.3.2.2) и гамма-L-глутамил-L-цистеин: глицилигазой (также известной как глутатионсинтетаза, EC 6.3.2.3), и синтез GSH происходит в клетках de novo.Moreover, the free radical theory of aging suggests that the biological process of aging leads to increased oxidative stress in older adults. The ability of cells to resist the damaging potential of oxidative stress is determined by the vital balance between the production of oxidative free radicals and the range of protective antioxidants available to the cell. There are many antioxidant defense systems, and glutathione (GSH) is the most abundant intracellular component of all antioxidant defenses. GSH, a tripeptide, is synthesized from the precursor amino acids glutamate, cysteine, and glycine in two steps catalyzed by glutamate cysteine ligase (GCL, also known as gamma-glutamylcysteine synthetase, EC 6.3.2.2) and gamma-L-glutamyl-L-cysteine: glycyligase (also known as glutathione synthetase, EC 6.3.2.3), and GSH synthesis occurs de novo in cells.

Никотинамидрибозид может стимулировать повышение внутриклеточных уровней никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺) в клетках и тканях с целью улучшения выживания клеток и тканей. Более того, комбинацию глицина и N-ацетилцистеина (NAC) можно использовать по терапевтическим и/или профилактическим показаниям у нуждающихся в этом млекопитающих. Например, комбинация глицина и N-ацетилцистеина (NAC) может давать благоприятные эффекты в случае нарушения обмена глутатиона, и/или увеличения окислительного стресса, и/или окислительных повреждений у млекопитающего, включая подобное нарушение обмена глутатиона, и/или увеличение окислительного стресса, и/или окислительное повреждение при старении или диабете, и ее можно комбинировать с никотинамидрибозидом.Nicotinamide riboside can stimulate increased intracellular levels of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD ⁺ ) in cells and tissues to improve cell and tissue survival. Moreover, the combination of glycine and N-acetylcysteine (NAC) can be used for therapeutic and/or prophylactic indications in mammals in need. For example, a combination of glycine and N-acetylcysteine (NAC) may provide beneficial effects in the event of a disorder of glutathione metabolism, and/or an increase in oxidative stress, and/or oxidative damage in a mammal, including such a disorder of glutathione metabolism, and/or an increase in oxidative stress, and /or oxidative damage due to aging or diabetes, and can be combined with nicotinamide riboside.

Кроме того, что касается NAD⁺, уровень которого можно повышать внутри клеток с помощью открытий настоящего документа (например, за счет сочетания глицина и NAC), то все живые клетки используют пути с участием NAD, а NAD⁺ представляет собой окисленную форму NAD. В метаболизме NAD вовлечен в окислительно-восстановительные реакции и переносит электроны из одной реакции в другую. NAD⁺ принимает электроны от других молекул и восстанавливается с образованием NADN, который затем может быть использован в качестве восстановителя для отдачи электронов. Эти реакции переноса электронов являются основной функцией NAD, но он также используется в других клеточных процессах, в частности, как субстрат ферментов, которые присоединяют или удаляют химические группы белков при посттрансляционных модификациях.Additionally, with regard to NAD ⁺ , which can be increased within cells using the findings herein (eg, by combining glycine and NAC), all living cells use NAD pathways, and NAD ⁺ is the oxidized form of NAD. In metabolism, NAD is involved in redox reactions and transfers electrons from one reaction to another. NAD ⁺ accepts electrons from other molecules and is reduced to form NADN, which can then be used as a reducing agent to donate electrons. These electron transfer reactions are the main function of NAD, but it is also used in other cellular processes, particularly as a substrate for enzymes that add or remove chemical groups from proteins during post-translational modifications.

Изложение сущности изобретенияSummary of the invention

Различные комбинации соединений, описанные в настоящем документе, снижают окислительный стресс и улучшают митохондриальную функцию (оба этих процесса связаны по своим механизмам). Митохондриальная дисфункция вносит вклад в повреждение клеток, частично за счет активных форм кислорода (АФК) и нарушений обмена веществ (неспособность метаболизировать питательные вещества), что, в свою очередь, приводит к метаболическим и дегенеративным заболеваниям. Без ограничений, накладываемых какой-либо теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что различные комбинации соединений, описанных в настоящем документе, посредством снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции могут лечить, снижать частоту возникновения или уменьшать тяжесть таких метаболических и дегенеративных заболеваний, по меньшей мере оказывая комбинированный эффект, и, возможно, усиливая друг друга или обеспечивая синергию.Various combinations of compounds described herein reduce oxidative stress and improve mitochondrial function (both of these processes are related in their mechanisms). Mitochondrial dysfunction contributes to cellular damage, in part through reactive oxygen species (ROS) and metabolic dysfunction (inability to metabolize nutrients), which in turn leads to metabolic and degenerative diseases. Without being limited by any theory, the present inventors believe that various combinations of the compounds described herein, by reducing oxidative stress and improving mitochondrial function, can treat, reduce the incidence of, or reduce the severity of such metabolic and degenerative diseases, at least having a combined effect, and possibly reinforcing each other or providing synergy.

Соответственно, в общем варианте осуществления в настоящем описании предложен способ лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из окислительного стресса, состояния, связанного с окислительным стрессом, пониженного уровня глутатиона и состояния, связанного с пониженным уровнем глутатиона. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Accordingly, in a general embodiment, provided herein is a method of treating or preventing at least one physical condition selected from the group consisting of oxidative stress, a condition associated with oxidative stress, a reduced glutathione level, and a condition associated with a reduced glutathione level. The method includes administering to an individual in need thereof an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.In one embodiment, the method includes administering to an individual in need thereof an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.In one embodiment, the method includes administering to an individual in need thereof an effective amount of a combination of at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В одном варианте осуществления по меньшей мере одно физическое состояние выбрано из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, преддиабета, гестационного диабета, диабета I типа, диабета II типа, осложнений диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени, болезни почек, сердечно-сосудистого заболевания, нейродегенеративного заболевания, нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статинами миопатия, неалкогольного стеатогепатита, звона в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза/болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса, травматического повреждения головного мозга, муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции.In one embodiment, the at least one physical condition is selected from the group consisting of the deleterious effects of aging, muscle wasting, prediabetes, gestational diabetes, type I diabetes, type II diabetes, complications of diabetes, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemia, overweight , obesity, elevated cholesterol levels, elevated triglyceride levels, elevated fatty acid levels, fatty liver, kidney disease, cardiovascular disease, neurodegenerative disease, cognitive impairment, myopathy such as statin-induced myopathy, non-alcoholic steatohepatitis, tinnitus, dizziness, hangover, hearing impairment, osteoporosis, hypertension, atherosclerosis/coronary artery disease, myocardial damage after stress, traumatic brain injury, cystic fibrosis, inflammation, cancer and HIV infection.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один глицин или его функциональное производное выбраны из группы, состоящей из L-глицина, сложного этилового эфира L-глицина, D-аллилглицина; сложного метилового эфира N-[бис(метилтио)метилен]глицина; соли Boc-аллил-Gly-OH (дициклогексиламмония); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-хлорфенил)глицина; Boc-L-циклопропилглицина; Boc-L-циклопропилглицина; (R)-N-Boc-4-фторфенилглицина; Boc-D-пропаргилглицина; Boc-(S)-3-тиенилглицина; Boc-(R)-3-тиенилглицина; D-a-циклогексилглицина; L-a-циклопропилглицина; N-(2-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицина; N-(4-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицина; Fmoc-N-(2,4-диметоксибензил)-Gly-OH; N-(2-фуроил)глицина; L-a-неопентилглицина; D-пропаргилглицина; саркозина; сложного Z-a-фосфоноглицинтриметилового эфира и их смесей.In one embodiment, at least one glycine or a functional derivative thereof is selected from the group consisting of L-glycine, L-glycine ethyl ester, D-allylglycine; N-[bis(methylthio)methylene]glycine methyl ester; Boc-allyl-Gly-OH (dicyclohexylammonium) salts; Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-chlorophenyl)glycine; Boc-L-cyclopropylglycine; Boc-L-cyclopropylglycine; (R)-N-Boc-4-fluorophenylglycine; Boc-D-propargylglycine; Boc-(S)-3-thienylglycine; Boc-(R)-3-thienylglycine; D-a-cyclohexylglycine; L-a-cyclopropylglycine; N-(2-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)glycine; N-(4-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)glycine; Fmoc-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-Gly-OH; N-(2-furoyl)glycine; L-a-neopentylglycine; D-propargylglycine; sarcosine; Z-a-phosphonoglycine trimethyl ester and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления комбинацию вводят перорально.In one embodiment, the combination is administered orally.

В одном варианте осуществления комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.In one embodiment, the combination is administered in a composition selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-use formula, a milk drink, a small volume liquid supplement, powder forms for reconstitution with liquid, meal replacement drink and combinations thereof.

В варианте осуществления комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного.In an embodiment, the combination is administered in a composition that contains a dipeptide that provides at least a portion of at least one glycine or a functional derivative thereof and at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof.

В одном варианте осуществления по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один предшественник никотинамидрибозида или NAD⁺ вводят в одной и той же композиции.In one embodiment, at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor are administered in the same composition.

В одном варианте осуществления один или более из по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺ вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.In one embodiment, one or more of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor is administered in a different composition from the rest of the combination.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ замедления появления метаболического отклонения, поддержания мышечной массы, уменьшения окислительного стресса, поддержания иммунной функции и/или поддержания когнитивной функции у здорового взрослого старшего возраста. Способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Здоровый взрослый старшего возраста может быть пожилым.In another embodiment, provided herein is a method for slowing the onset of metabolic abnormalities, maintaining muscle mass, reducing oxidative stress, maintaining immune function, and/or maintaining cognitive function in a healthy older adult. The method includes administering to a healthy older adult an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. A healthy older adult may be elderly.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ усиления метаболизирования активных форм кислорода, улучшения контроля глюкозы и/или улучшения мышечной функции у индивидуума с по меньшей мере одним из ожирения, преддиабета или диабета. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.In another embodiment, provided herein is a method of enhancing reactive oxygen species metabolism, improving glucose control, and/or improving muscle function in an individual with at least one of obesity, prediabetes, or diabetes. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения митохондриальной функции у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Индивидуум, страдающий саркопенией, в остальном может быть здоров.In another embodiment, provided herein is a method of improving mitochondrial function in an individual suffering from sarcopenia. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. An individual with sarcopenia may be otherwise healthy.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физической нагрузки и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости или восстановления после травмы и хирургического вмешательства. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Индивидуум может иметь по меньшей мере одно из нарушений когнитивной функции или когнитивного расстройства, и композиция может содержать количество комбинации, эффективное для улучшения когнитивной функции. Индивидуум может не иметь нарушений когнитивной функции или когнитивного расстройства, и композиция может содержать количество комбинации, эффективное для улучшения когнитивной функции.In another embodiment, provided herein is a method of improving one or more of fetal metabolic programming to prevent the subsequent development of obesity, prediabetes and/or diabetes, maternal and fetal health in gestational diabetes, exercise capacity and physical function, quality of life, life expectancy , memory, cognitive function, post-traumatic recovery and survival or recovery from injury and surgery. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. The individual may have at least one of cognitive impairment or cognitive impairment, and the composition may contain an amount of the combination effective to improve cognitive function. The individual may not have cognitive impairment or cognitive impairment, and the composition may contain an amount of the combination effective to improve cognitive function.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ улучшения по меньшей мере одного из работоспособности мышц или восстановления мышц после физической нагрузки. Способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму, получающему физические нагрузки, эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺ в по меньшей мере один из временных промежутков, выбранных из группы, состоящей из времени до физической нагрузки, времени в процессе физической нагрузки и времени после физической нагрузки.In another embodiment, provided herein is a method for improving at least one of muscle performance or muscle recovery after exercise. The method includes administering to an exercise-trained individual in need thereof an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor in at least one of the time periods selected from the group consisting of time before physical activity, time during physical activity and time after physical activity.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложена композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Композиция также может содержать комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Композиция также может содержать комбинацию по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD⁺.In another embodiment, provided herein is a composition comprising a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. The composition may also contain a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. The composition may also contain a combination of at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из (i) лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из окислительного стресса, состояния, связанного с окислительным стрессом, пониженного уровня глутатиона, состояния, связанного с пониженным уровнем глутатиона, или (ii) улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физических нагрузок и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости или восстановления после травмы и хирургического вмешательства.The composition contains a combination in an amount effective for at least one of (i) treating or preventing at least one physical condition selected from the group consisting of oxidative stress, a condition associated with oxidative stress, decreased glutathione levels, a condition associated with reduced glutathione levels, or (ii) improving one or more of fetal metabolic programming to prevent the subsequent development of obesity, prediabetes and/or diabetes, maternal and fetal health in gestational diabetes, exercise capacity and physical function, quality of life, life expectancy, memory, cognitive function, post-traumatic recovery and survival or recovery from trauma and surgery.

В одном варианте осуществления количество комбинации является эффективным для лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, преддиабета, гестационного диабета, диабета I типа, диабета II типа, осложнений диабета, резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени, болезни почек, сердечно-сосудистого заболевания, нейродегенеративного заболевания, нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статинами миопатия, неалкогольного стеатогепатита, звона в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза / болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса, травматического повреждения головного мозга, муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции.In one embodiment, the amount of the combination is effective for treating or preventing at least one physical condition selected from the group consisting of the harmful effects of aging, muscle wasting, prediabetes, gestational diabetes, type I diabetes, type II diabetes, complications of diabetes, resistance to insulin, metabolic syndrome, dyslipidemia, overweight, obesity, elevated cholesterol levels, elevated triglyceride levels, elevated fatty acid levels, fatty liver, kidney disease, cardiovascular disease, neurodegenerative disease, cognitive impairment, myopathy such as that caused by statins myopathy, non-alcoholic steatohepatitis, tinnitus, dizziness, hangover syndrome, hearing impairment, osteoporosis, hypertension, atherosclerosis/coronary artery disease, myocardial damage after stress, traumatic brain injury, cystic fibrosis, inflammation, cancer and HIV infection.

В одном варианте осуществления композиция выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.In one embodiment, the composition is selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-drink formula, a milk beverage, a small volume liquid supplement, powdered forms for liquid reconstitution, a meal replacement beverage, and their combinations.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложен способ достижения по меньшей мере одного результата, выбранного из группы, состоящей из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, (xiii) модулирования уровней NAD⁺ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и (xvii) их комбинаций, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.In another embodiment, provided herein is a method of achieving at least one result selected from the group consisting of (i) reducing the severity and/or incidence of the effects of aging, (ii) maintaining or improving cellular function and/or general health, (iii) maintaining at least one of normal mitochondrial function, cell protection or energy metabolism, (iv) increasing daily energy levels, (v) reducing fatigue, (vi) maintaining or improving physical energy and/or cognitive performance, (vii) promoting healthy aging by promoting healthy or normal cellular function, (viii) maintaining healthy skin, (ix) treating heart failure and/or reducing the severity or incidence of heart failure, (x) treating, reducing the incidence or severity of oxidative stress and/ or decreased glutathione (GSH) levels occurring during a period including an intensive care unit (ICU) stay, (xi) treatment, decreased incidence, or decreased severity of another condition associated with oxidative stress and/or decreased GSH levels, ( xii) promoting recovery from injury, illness or surgery, (xiii) modulating NAD ⁺ levels in a patient with cancer or cancer in remission, (xiv) treating, reducing the incidence or reducing the severity of bariatric surgery symptoms, (xv) treating, reducing the incidence or reduction of the severity of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), (xvi) treating, reducing the incidence or reduction of the severity of infection caused by the human immunodeficiency virus (HIV), and (xvii) combinations thereof, the method comprising administering to the individual an effective amount of the combination at at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В другом варианте осуществления в настоящем описании предложена композиция, содержащая комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD⁺, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, (xiii) модулирования уровней NAD⁺ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени(NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).In another embodiment, provided herein is a composition comprising a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor, wherein the composition contains the combination in an amount effective for at least one of (i) reducing the severity and/or incidence of the effects of aging, (ii) maintaining or improving cellular function and/or general health, (iii) maintaining at least one of normal mitochondrial function, protection cells or energy metabolism, (iv) increasing daily energy levels, (v) reducing fatigue, (vi) maintaining or improving physical energy and/or cognitive performance, (vii) promoting healthy aging by promoting healthy or normal cellular function, (viii) maintaining skin health, (ix) treating heart failure and/or reducing the severity or incidence of heart failure, (x) treating, reducing the incidence or reducing the severity of oxidative stress and/or reducing glutathione (GSH) levels occurring during a period including stay in an intensive care unit (ICU), (xi) treating, reducing the incidence or severity of another condition associated with oxidative stress and/or reduced GSH, (xii) promoting recovery from injury, illness or surgery, (xiii) ) modulating NAD ⁺ levels in a patient with cancer or cancer in remission, (xiv) treating, reducing the incidence or reducing the severity of symptoms of bariatric surgery, (xv) treating, reducing the incidence or reducing the severity of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), ( xvi) treating, reducing the incidence or reducing the severity of infection caused by the human immunodeficiency virus (HIV).

Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является стимуляция полезных эффектов в отношении окислительного метаболизма и предотвращение повреждения ДНК.One or more embodiments presented herein have the advantage of promoting beneficial effects on oxidative metabolism and preventing DNA damage.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является восстановление пулов NAD⁺, истощающихся с возрастом.Another benefit of one or more embodiments presented herein is the restoration of NAD ⁺ pools that are depleted with age.

Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие замедлению изменений метаболизма, связанных со старением.Another benefit of one or more embodiments presented herein is to help slow the metabolic changes associated with aging.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие повышению метаболизма жирных кислот.Another benefit of one or more embodiments presented herein is to promote increased fatty acid metabolism.

Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровья сердца, лечению сердечной недостаточности и/или снижению тяжести или частоты случаев сердечной недостаточности.One or more embodiments presented herein have the benefit of helping to maintain heart health, treat heart failure, and/or reduce the severity or incidence of heart failure.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровых уровней холестерина ЛПНП и жирных кислот в крови.Another benefit of one or more embodiments presented herein is to help maintain healthy levels of LDL cholesterol and fatty acids in the blood.

Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является пополнение незаменимых аминокислот, достаточное количество которых становится менее доступным для клеток в процессе старения.Another benefit of one or more embodiments presented herein is the replenishment of essential amino acids, sufficient quantities of which become less available to cells during the aging process.

Преимущество одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, заключается в предоставлении аминокислот, которые являются предшественниками продукции глутатиона, что важно для функционирования клеток.One or more embodiments presented herein have the advantage of providing amino acids that are precursors to glutathione production, which is important for cell function.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие повышению уровня глутатиона в клетках.Another benefit of one or more embodiments presented herein is to help increase glutathione levels in cells.

Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, предложенных в настоящем изобретении, является повышение концентрации глутатиона, падающей с возрастом.Another advantage of one or more embodiments proposed in the present invention is to increase the concentration of glutathione, which decreases with age.

Преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие поддержанию здоровой мышечной массы.One or more embodiments presented herein have the advantage of helping to maintain healthy muscle mass.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является содействие снижению окислительного стресса в организме.Another benefit of one or more embodiments presented herein is to help reduce oxidative stress in the body.

Еще одним преимуществом одного или более вариантов осуществления, предложенных в настоящем описании, является поддержка нормальной иммунной системы посредством модуляции уровня глутатиона.Another benefit of one or more embodiments provided herein is the support of the normal immune system by modulating glutathione levels.

Дополнительные особенности и преимущества описаны в настоящем документе и будут очевидны после просмотра следующих фигур и прочтения подробного описания.Additional features and benefits are described herein and will be apparent upon viewing the following figures and reading the detailed description.

Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials

Фиг. 1 представляет собой график данных экспериментального примера, описанного в настоящем документе.Fig. 1 is a graph of data from an experimental example described herein.

Фиг. 1. Влияние комбинации NAC, глицина и никотинамидрибозида (NR) на митохондриальное дыхание. Респирометрия высокого разрешения для выделенных из мышц взрослой рыбы данио-рерио митохондрий (N = 5–6/состояние). Острый окислительный стресс индуцировали обработкой раствором менадиона (Men) в течение 2 часов. Восстановление дыхания оценивали при обработке в течение 2 ч низкими дозами NAC + глицин (glyNAC; NAC 100 мкМ, глицин 100 мкМ) и низкой дозой NR (50 мкМ). Данные по измерениям дыхания показаны в 1 А. Теоретический аддитивный эффект (ΔglyNAC + ΔNR) вычисляли как сумму среднего значения glyNAC и NR и сравнивали с синергетическим эффектом (ΔglyNAC + NR) (1B). Men = контроль с менадионом; NAC = N-ацетил-цистеин; gly = глицин, NR = никотинамидрибозид. * p < 0,05, **p < 0,01, **** p < 0,0001Fig. 1. Effect of a combination of NAC, glycine and nicotinamide riboside (NR) on mitochondrial respiration. High-resolution respirometry of mitochondria isolated from adult zebrafish muscle (N = 5–6/condition). Acute oxidative stress was induced by treatment with menadione solution (Men) for 2 hours. Respiratory recovery was assessed by treatment for 2 h with low dose NAC + glycine (glyNAC; NAC 100 μM, glycine 100 μM) and low dose NR (50 μM). Data from respiration measurements are shown in 1 A. The theoretical additive effect (ΔglyNAC + ΔNR) was calculated as the sum of the average of glyNAC and NR and compared with the synergistic effect (ΔglyNAC + NR) (1B). Men = control with menadione; NAC = N-acetyl-cysteine; gly = glycine, NR = nicotinamide riboside. * p < 0.05, **p < 0.01, **** p < 0.0001

Подробное описаниеDetailed description

ОпределенияDefinitions

Далее приведены некоторые определения. Тем не менее определения могут встречаться ниже в разделе «Варианты осуществления», и вышеприведенный заголовок «Определения» не означает, что указанные описания в разделе «Варианты осуществления» не являются определениями.Below are some definitions. However, definitions may appear below in the “Embodiments” section, and the above heading “Definitions” does not mean that the above descriptions in the “Embodiments” section are not definitions.

Если не указано иное, все процентные отношения в настоящем документе выражены по массе от общей массы композиции. В рамках данного документа под терминами «около», «приблизительно» и «по существу» подразумеваются числа в числовом диапазоне, например в диапазоне от -10% до +10% от указанного числа, предпочтительно в диапазоне от -5% до +5% от указанного числа, более предпочтительно от -1% до +1% от указанного числа и наиболее предпочтительно от -0,1% до +0,1% от указанного числа. Следует понимать, что все числовые диапазоны в настоящем документе включают все целые и дробные числа, входящие в диапазон. Более того, эти числовые диапазоны следует рассматривать как подтверждающие пункт формулы изобретения, относящийся к любому числу или подгруппе чисел в данном диапазоне. Например, описание «от 1 до 10» следует рассматривать как включающее диапазон «от 1 до 8», «от 3 до 7», «от 1 до 9», «от 3,6 до 4,6», «от 3,5 до 9,9» и т.д.Unless otherwise indicated, all percentages herein are expressed by weight of the total weight of the composition. As used herein, the terms "about", "approximately" and "substantially" refer to numbers in a numerical range, such as -10% to +10% of the number, preferably -5% to +5% of said number, more preferably -1% to +1% of said number, and most preferably -0.1% to +0.1% of said number. It should be understood that all numeric ranges herein include all integers and fractions included in the range. Moreover, these numerical ranges should be considered to support the claim referring to any number or subset of numbers within that range. For example, the description "from 1 to 10" should be considered to include the range "from 1 to 8", "from 3 to 7", "from 1 to 9", "from 3.6 to 4.6", "from 3, 5 to 9.9", etc.

При применении в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста явным образом не следует иное. Таким образом, например, упоминание «один компонент» или «данный компонент» подразумевает наличие двух или более компонентов.As used in this specification and the accompanying claims, the singular forms include plural references unless the context clearly requires otherwise. Thus, for example, the reference to “one component” or “this component” implies the presence of two or more components.

Слова «содержать», «содержит» и «содержащий» следует интерпретировать как включающие, а не исключающие. Аналогично термины «включать», «включающий» и «или» следует толковать во включающем смысле, если такое толкование явно не противоречит контексту. Тем не менее композиции, описанные в настоящем документе, могут не содержать какого-либо элемента, который конкретно не описан в настоящем документе. Таким образом, описание варианта осуществления с применением термина «содержащий» включает в себя описание вариантов осуществления, «состоящих, по существу, из» и «состоящих из» указанных компонентов. Композиция, «состоящая, по существу, из», содержит по меньшей мере 50 мас.% указанных компонентов, предпочтительно по меньшей мере 75 мас.% указанных компонентов, более предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% указанных компонентов, наиболее предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% указанных компонентов.The words “contain,” “contains,” and “comprising” should be interpreted as inclusive and not exclusive. Likewise, the terms “include,” “including,” and “or” should be interpreted in an inclusive sense unless such interpretation is clearly inconsistent with the context. However, the compositions described herein may not contain any element not specifically described herein. Thus, a description of an embodiment using the term “comprising” includes a description of embodiments “consisting essentially of” and “consisting of” the specified components. A composition "consisting essentially of" contains at least 50% by weight of said components, preferably at least 75% by weight of said components, more preferably at least 85% by weight of said components, most preferably at least 95 wt.% of these components.

Термин «и/или», используемый в контексте «X и/или Y», следует интерпретировать как «X», или «Y», или «X и Y». Аналогичным образом, «по меньшей мере один из X или Y» следует интерпретировать как «X», или «Y», или «X и Y». Например, «по меньшей мере один глицин или его функциональное производное» следует интерпретировать как «глицин» или «функциональное производное глицина» или как «и глицин, и функциональное производное глицина».The term "and/or" when used in the context of "X and/or Y" should be interpreted as "X" or "Y" or "X and Y". Likewise, “at least one of X or Y” should be interpreted as “X” or “Y” or “X and Y”. For example, “at least one glycine or a functional derivative thereof” should be interpreted as “glycine” or “a functional derivative of glycine” or “both glycine and a functional derivative of glycine.”

В контексте настоящего документа термины «например» и «такой как», в частности, если за ними следует перечисление терминов, используются только в качестве примера и носят иллюстративный характер, и их не следует считать исключающими или исчерпывающими. В настоящем документе условие, «связанное с» или «обусловленное» другим условием, означает, что условия происходят одновременно, предпочтительно означает, что условия вызваны одним и тем же лежащим в основе условием, и наиболее предпочтительно означает, что одно из указанных условий вызвано другим указанным условием.As used herein, the terms “for example” and “such as,” particularly when followed by a listing of terms, are used for exemplary and illustrative purposes only and should not be considered exclusive or exhaustive. As used herein, a condition “associated with” or “caused by” another condition means that the conditions occur simultaneously, preferably means that the conditions are caused by the same underlying condition, and most preferably means that one of the specified conditions is caused by another the specified condition.

Термины «продукт питания», «пищевой продукт» и «пищевая композиция» означают продукт питания или композицию, которые предназначены для приема внутрь индивидуумом, таким как человек, и обеспечивают этого индивидуума по меньшей мере одним питательным веществом. Пищевой продукт, как правило, включает в себя по меньшей мере одно из белка, липида, углевода и необязательно включает в себя одно или более из витаминов и минеральных веществ. Композиции настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, могут содержать, состоять или состоять, по существу, из элементов, описанных в настоящем документе, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или элементов, описанных в настоящем документе или иным образом пригодных для использования в рационе питания.The terms "food product", "food product" and "food composition" mean a food product or composition that is intended for ingestion by an individual, such as a human, and provides that individual with at least one nutrient. The food product typically includes at least one of a protein, a lipid, a carbohydrate, and optionally includes one or more of vitamins and minerals. The compositions of the present invention, including many embodiments described herein, may contain, consist of or consist essentially of the elements described herein, as well as any additional or optional ingredients, components or elements described herein or otherwise manner suitable for use in the diet.

В настоящем документе термин «выделенный» означает отделение от одного или более других соединений или компонентов, с которыми данное соединение может обнаруживаться в ином случае, например обнаруживаться в природе. Например, «выделенный» предпочтительно означает, что указанное соединение отделено от по меньшей мере части клеточного материала, с которым оно обычно встречается в природе. В одном варианте осуществления выделенное соединение является чистым, т.е. не содержит любого другого соединения.As used herein, the term “isolated” means separated from one or more other compounds or components with which the compound may otherwise be found, such as found in nature. For example, “isolated” preferably means that the compound is separated from at least a portion of the cellular material with which it is typically found in nature. In one embodiment, the isolated compound is pure, i.e. does not contain any other compound.

«Предотвращение» включает в себя снижение риска и/или тяжести состояния или расстройства. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» включают в себя как профилактическое или превентивное лечение (которое предотвращает и/или замедляет развитие целевого патологического состояния или расстройства), так и к излечивающему, терапевтическому или изменяющему течение заболевания лечению, включая терапевтические меры, которые излечивают, замедляют, уменьшают симптомы и/или останавливают прогрессирование диагностированного патологического состояния или расстройства; и лечение пациентов, подверженных риску заражения заболеванием или с подозрением на заражение заболеванием, а также пациентов, которые являются больными либо были определены как страдающие от заболевания или медицинского состояния. Термин не обязательно предполагает, что субъект получает лечение до полного выздоровления. Термины «лечение» и «лечить» также относятся к поддержанию и/или стимулированию здоровья у индивидуума, не страдающего заболеванием, но который может быть подвержен развитию болезненного состояния. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» также должны включать в себя потенцирование или иное усиление одной или более первичных профилактических или терапевтических мер. Термины «лечение», «лечить» и «облегчать» дополнительно подразумевают как включающие в себя лечение заболевания или состояния посредством соблюдения рациона и режима питания, либо профилактику или предотвращение заболевания или состояния посредством соблюдения рациона и режима питания. Лечение может быть рассмотрено с точки зрения пациента или врача.“Prevention” includes reducing the risk and/or severity of a condition or disorder. The terms “treat,” “cure,” and “alleviate” include both prophylactic or preemptive treatment (which prevents and/or slows the progression of the target condition or disorder) and curative, therapeutic, or disease-modifying treatment, including therapeutic measures that cure, slow, reduce symptoms and/or stop the progression of a diagnosed pathological condition or disorder; and treating patients at risk of contracting a disease or suspected of contracting a disease, as well as patients who have or have been identified as suffering from a disease or medical condition. The term does not necessarily imply that the subject receives treatment until complete recovery. The terms “treating” and “treating” also refer to maintaining and/or promoting health in an individual who does not suffer from a disease, but who may be susceptible to developing a disease condition. The terms “treating,” “treating,” and “alleviating” should also include potentiation or other enhancement of one or more primary preventive or therapeutic measures. The terms “treating,” “treating,” and “alleviating” are further intended to include treating a disease or condition through diet and diet, or preventing or preventing a disease or condition through diet and diet. Treatment can be viewed from the patient's or physician's perspective.

В настоящем документе термин «единичная дозированная форма» относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования в качестве единичных доз для субъектов-людей и животных, причем каждая единица содержит заданное количество композиции, описанной в настоящем документе, в количестве, достаточном для достижения желаемого эффекта, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем, носителем или несущей средой. Технические характеристики для единичной дозированной формы зависят от конкретных используемых соединений, достигаемого эффекта, а также от фармакодинамики каждого соединения в организме-хозяине.As used herein, the term “unit dosage form” refers to physically discrete units suitable for use as unitary dosages for human and animal subjects, each unit containing a predetermined amount of a composition described herein in an amount sufficient to achieve the desired effect , in combination with a pharmaceutically acceptable diluent, carrier or carrier medium. Specifications for a unit dosage form depend on the specific compounds used, the effect achieved, and the pharmacodynamics of each compound in the host.

«Субъект» или «индивидуум» представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека. Термин «пожилой» в контексте человека означает возраст по меньшей мере 60 лет от рождения, предпочтительно старше 63 лет, более предпочтительно старше 65 лет и наиболее предпочтительно старше 70 лет. Термин «взрослый старшего возраста» в контексте человека означает возраст по меньшей мере 45 лет от рождения, предпочтительно более 50 лет, более предпочтительно более 55 лет, и включает пожилых индивидуумов.The "subject" or "individual" is a mammal, preferably a human. The term “elderly” in the context of a person means at least 60 years of age from birth, preferably over 63 years of age, more preferably over 65 years of age, and most preferably over 70 years of age. The term "older adult" in a human context means at least 45 years of age from birth, preferably greater than 50 years, more preferably greater than 55 years, and includes older individuals.

В настоящем документе термин «эффективное количество» означает количество, которое эффективно предотвращает дефицит, лечит заболевание или медицинское состояние у индивидуума или, в более общем случае, уменьшает симптомы, контролирует прогрессирование заболевания или обеспечивает питательную, физиологическую или медицинскую пользу для индивидуума. Относительные термины «улучшенный», «повышенный», «усиленный» и т.п. относятся к эффектам композиции, описанной в настоящем документе, а именно к композиции, содержащей по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один предшественник никотинамидрибозида или NAD⁺ по сравнению с композицией, не содержащей по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного предшественника никотинамидрибозида или NAD⁺, но в остальном идентичной. В настоящем документе термин «стимулирование» относится к увеличению или индуцированию относительно уровня до введения композиции, описанной в настоящем документе.As used herein, the term “effective amount” means an amount that effectively prevents a deficiency, treats a disease or medical condition in an individual, or more generally reduces symptoms, controls the progression of a disease, or provides a nutritional, physiological, or medical benefit to an individual. Relative terms “improved”, “increased”, “strengthened”, etc. refer to the effects of a composition described herein, namely a composition containing at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor, compared to a composition lacking at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor, but otherwise identical. As used herein, the term “stimulation” refers to an increase or induction relative to the level prior to administration of the composition described herein.

Термин «саркопения» определяется как возрастная потеря мышечной массы и функциональности мышц (включая мышечную силу и скорость ходьбы). В настоящем документе термин «дряхлость» определяется как клинически распознаваемое состояние повышенной уязвимости в результате связанного со старением ухудшения резервов и функций нескольких физиологических систем, что приводит к нарушению способности справляться с повседневными или острыми стрессовыми воздействиями. В отсутствие установленного количественного стандарта дряхлость функционально определена в публикации Fried et al. как соответствие трем из пяти фенотипических критериев, указывающих на нарушение энергетики: (1) слабость (сила хвата, исходно находящаяся в нижних 20% популяции, скорректированная с учетом пола и индекса массы тела), (2) плохая выносливость и запас энергии (самостоятельно отмеченное истощение, связанное с V̇O₂ max), (3) медлительность (исходно в нижних 20% популяции на основании времени, необходимого для прохождения расстояния 15 футов, скорректированного с учетом пола и роста в стоячем положении), (4) низкая физическая активность (взвешенная оценка килокалорий, исходно расходуемых в неделю, нижний квинтиль по физической активности, выявляемый для каждого пола; например менее 383 ккал/неделя для мужчин и менее 270 ккал/неделя для женщин) и/или непреднамеренная потеря массы тела (10 фунтов за последний год). Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al., “Frailty in older adults: evidence for a phenotype”. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 56(3):M146–M156 (2001). Стадия, предшествующая дряхлости, на которой присутствует один или два из этих критериев, идентифицирует высокий риск прогрессирования до дряхлости.The term sarcopenia is defined as age-related loss of muscle mass and muscle functionality (including muscle strength and walking speed). As used herein, frailty is defined as a clinically recognizable state of increased vulnerability resulting from aging-related decline in the reserves and functions of multiple physiological systems, resulting in an impaired ability to cope with daily or acute stressors. In the absence of an established quantitative standard, frailty is functionally defined by Fried et al. as meeting three of five phenotypic criteria indicating energy impairment: (1) weakness (grip strength initially in the bottom 20% of the population, adjusted for sex and body mass index), (2) poor endurance and energy reserve (self-reported wasting associated with V̇O ₂ max), (3) slowness (baseline in the bottom 20% of the population based on time required to walk 15 feet adjusted for sex and standing height), (4) low physical activity (weighted estimate of kilocalories burned per week at baseline, lowest physical activity quintile identified for each sex; for example, less than 383 kcal/week for men and less than 270 kcal/week for women), and/or unintentional weight loss (10 pounds in the past year) . Fried LP, Tangen CM, Walston J, et al., “Frailty in older adults: evidence for a phenotype.” J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 56(3):M146–M156 (2001). A pre-frailty stage in which one or two of these criteria is present identifies a high risk of progression to frailty.

«Кахексия» представляет собой тяжелое состояние истощения тела, характеризующееся выраженной потерей веса, анорексией, астенией и анемией. Кахексия является распространенным признаком ряда заболеваний, таких как рак, сепсис, хроническая сердечная недостаточность, ревматоидный артрит и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).“Cachexia” is a severe condition of body wasting characterized by severe weight loss, anorexia, asthenia and anemia. Cachexia is a common feature of a number of diseases, such as cancer, sepsis, chronic heart failure, rheumatoid arthritis, and acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).

«Избыточный вес» у человека определяют, если его индекс массы тела (ИМТ) находится между 25 и 30 кг/м². «Ожирение» у человека определяют как ИМТ по меньшей мере 30 кг/м², например 30-39,9 кг/м². «Снижение массы» представляет собой уменьшение общей массы тела. Снижение массы может, например, относиться к потере общей массы тела с целью улучшения одного или более из здоровья, физической формы или внешнего вида.A person is defined as “overweight” if their body mass index (BMI) is between 25 and 30 kg/ ^m2 . "Obesity" in a person is defined as a BMI of at least 30 kg/m ² , for example 30-39.9 kg/m ² . “Weight loss” is a decrease in total body weight. Weight loss may, for example, refer to the loss of total body weight for the purpose of improving one or more of health, fitness or appearance.

Термин «диабет» охватывает формы заболевания как типа I, так и типа II. Не имеющие ограничительного характера примеры факторов риска развития диабета включают: окружность талии более 40 дюймов у мужчин или 35 дюймов у женщин, артериальное давление 130/85 мм рт. ст. или выше, триглицериды более 150 мг/дл, уровень глюкозы в крови натощак более 100 мг/дл или липопротеин высокой плотности менее 40 мг/дл у мужчин или 50 мг/дл у женщин.The term diabetes covers both type I and type II forms of the disease. Non-limiting examples of risk factors for diabetes include: waist circumference greater than 40 inches in men or 35 inches in women, blood pressure 130/85 mm Hg. Art. or higher, triglycerides more than 150 mg/dL, fasting blood glucose more than 100 mg/dL, or high-density lipoprotein less than 40 mg/dL in men or 50 mg/dL in women.

В настоящем документе термин «метаболический синдром» относится к комбинации медицинских расстройств, которые при одновременном появлении повышают риск развития сердечно-сосудистого заболевания и диабета. В Соединенных Штатах Америки он поражает каждого пятого человека, и распространенность увеличивается с возрастом. Некоторые исследования показали, что распространенность в Соединенных Штатах Америки составляет 25% населения. В соответствии с консенсусным для всего мира определением Международного фонда диабета (2006) метаболический синдром представляет собой центральный тип ожирения плюс любые два из следующих факторов.As used herein, the term “metabolic syndrome” refers to a combination of medical disorders that, when co-occurring, increase the risk of developing cardiovascular disease and diabetes. It affects one in five people in the United States, and the prevalence increases with age. Some studies have found the prevalence in the United States to be 25% of the population. According to the international consensus definition of the International Diabetes Foundation (2006), metabolic syndrome is the central type of obesity plus any two of the following factors.

Повышенные триглицериды: > 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или специфическое лечение такой аномалии липидов;Elevated triglycerides: > 150 mg/dL (1.7 mmol/L) or specific treatment for such lipid abnormality;

сниженный холестерин ЛПВП: < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) у мужчин, < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у женщин или специфическое лечение этой аномалии липидов;reduced HDL cholesterol: <40 mg/dL (1.03 mmol/L) in men, <50 mg/dL (1.29 mmol/L) in women, or specific treatment for this lipid abnormality;

повышенное артериальное давление: систолическое АД > 130 или диастолическое АД > 85 мм рт. ст. или лечение ранее диагностированной гипертензии; иhigh blood pressure: systolic blood pressure > 130 or diastolic blood pressure > 85 mm Hg. Art. or treatment of previously diagnosed hypertension; And

повышенный уровень глюкозы в плазме натощак: (FPG) > 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2 типа.elevated fasting plasma glucose (FPG) > 100 mg/dL (5.6 mmol/L) or previously diagnosed type 2 diabetes.

В настоящем документе термин «нейродегенеративное заболевание» или «нейродегенеративное расстройство» относится к любому состоянию, связанному с прогрессирующей потерей функциональных нейронов в центральной нервной системе. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание связано с возрастной гибелью клеток. К не имеющим ограничительного характера примерам нейродегенеративных заболеваний относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, амиотрофический боковой склероз (также известный как АБС и болезнь Лу Герига), комплекс СПИД-деменция, адренолейкодистрофия, болезнь Александера, болезнь Альпера, атаксия телеангиэктазия, болезнь Баттена, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (BSE), болезнь Канавана, кортикобазальная дегенерация, болезнь Крейтцфельдта — Якоба, деменция с тельцами Леви, фатальная семейная бессонница, лобно-височная лобарная дегенерация, болезнь Кеннеди, болезнь Краббе, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа, рассеянный склероз, мультисистемная атрофия, нейроакантоцитоз, болезнь Ниманна-Пика, болезнь Пика, первичный боковой склероз, прогрессирующий супрануклеарный парез взора, Болезнь Рефсума, болезнь Сандхоффа, диффузный миелинокластический склероз, спинально-церебеллярная атаксия, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга, спинная сухотка, болезнь Тея-Сакса, токсическая энцефалопатия, трансмиссивная губчатая энцефалопатия и синдром шатающегося ежа.As used herein, the term “neurodegenerative disease” or “neurodegenerative disorder” refers to any condition associated with the progressive loss of functional neurons in the central nervous system. In one embodiment, the neurodegenerative disease is associated with age-related cell death. Non-limiting examples of neurodegenerative diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (also known as ALS and Lou Gehrig's disease), AIDS dementia complex, adrenoleukodystrophy, Alexander disease, Alper disease, ataxia telangiectasia, Batten disease , bovine spongiform encephalopathy (BSE), Canavan disease, corticobasal degeneration, Creutzfeldt-Jakob disease, dementia with Lewy bodies, fatal familial insomnia, frontotemporal lobar degeneration, Kennedy disease, Krabbe disease, Lyme disease, Machado Joseph disease, multiple sclerosis, multiple system atrophy, neuroacanthocytosis, Niemann-Pick disease, Pick's disease, primary lateral sclerosis, progressive supranuclear gaze palsy, Refsum's disease, Sandhoff's disease, diffuse myelinoclastic sclerosis, spinocerebellar ataxia, subacute combined degeneration of the spinal cord, tabes dorsalis, disease Tay-Sachs, toxic encephalopathy, transmissible spongiform encephalopathy and staggering hedgehog syndrome.

В настоящем документе термин «когнитивная работа» относится к тому, насколько хорошо субъект выполняет одну или более когнитивных функций. В настоящем документе термин «когнитивная функция» относится к умственному процессу, посредством которого индивид узнает, воспринимает или осмысливает идеи. Она включает в себя все аспекты восприятия, мышления, рассуждения и запоминания и включает в себя, например, восприятие, память, внимание, понимание речи, генерацию речи, понимание чтения, создание образов, обучение и логику. Обычно она будет относиться к по меньшей мере памяти.As used herein, the term “cognitive performance” refers to how well a subject performs one or more cognitive functions. As used herein, the term "cognitive function" refers to the mental process by which an individual learns, perceives, or makes sense of ideas. It includes all aspects of perception, thinking, reasoning and remembering and includes, for example, perception, memory, attention, speech comprehension, speech generation, reading comprehension, imagery, learning and logic. Typically it will relate to at least memory.

Способы измерения когнитивной функции хорошо известны и могут включать в себя, например, отдельные тесты или группы тестов для любого аспекта когнитивной функции. Одним из таких тестов является Прадоский тест когнитивной функции, разработанный Margallo-Lana et al. (2003) J. Intellect. Disability Res. 47:488-492. Другим таким тестом является мини-исследование ментального состояния (MMSE), которое выполнено с возможностью оценки ориентации во времени и пространстве, записывания, внимания и вычислений, памяти, использования и понимания языка, повторения и выполнения сложных команд. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Другие тесты, которые можно применять для измерения когнитивной функции, включают шкалу когнитивной оценки болезни Альцгеймера (ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984) Am. J. Psychiatry. 141(11): 1356-64) и кембриджскую автоматизированную батарею нейропсихологических тестов (CANTAB) (Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81). Такие тесты можно использовать для объективной оценки когнитивной функции, чтобы можно было измерять и сравнивать изменения когнитивной функции, например, в ответ на лечение в соответствии со способами, описанными в настоящем документе.Methods for measuring cognitive function are well known and may include, for example, single tests or panels of tests for any aspect of cognitive function. One such test is the Prado Test of Cognitive Function, developed by Margallo-Lana et al. (2003) J. Intelligence. Disability Res. 47:488-492. Another such test is the Mini-Mental State Examination (MMSE), which is designed to assess orientation in time and space, writing, attention and computation, memory, language use and comprehension, repetition and execution of complex commands. Folstein et al. (1975) J. Psych. Res. 12:189-198. Other tests that can be used to measure cognitive function include the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) (Rosen et al. (1984) Am. J. Psychiatry. 141(11): 1356-64) and the Cambridge Automated Neuropsychological Battery tests (CANTAB) (Robbins et al. (1994) Dementia. 5(5):266-81). Such tests can be used to objectively assess cognitive function so that changes in cognitive function can be measured and compared, for example, in response to treatment in accordance with the methods described herein.

В настоящем документе термин «когнитивное расстройство» относится к любому состоянию, нарушающему когнитивную функцию. Не имеющие ограничительного характера примеры когнитивного расстройства включают в себя делирий, деменцию, расстройство обучения, синдром дефицита внимания (СДВ) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).As used herein, the term “cognitive disorder” refers to any condition that impairs cognitive function. Non-limiting examples of cognitive impairment include delirium, dementia, learning disorder, attention deficit disorder (ADD), and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).

Варианты осуществленияEmbodiments

В настоящем описании предложены композиции, содержащие комбинацию по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. В настоящем документе термин «никотинамидрибозид» включает сложные эфиры L-валина и L-фенилаланина никотинамидрибозида. К не имеющим ограничительного характера примерам подходящих предшественников NAD⁺ относятся триптофан, никотиновая кислота, никотинамид, восстановленная форма никотинамидрибозида (NRH), мононуклеотид никотинамида (NMN), тринеллин, мононуклеотид никотиновой кислоты, рибозид никотиновой кислоты и их смеси. Настоящее изобретение не ограничено конкретным вариантом осуществления предшественника NAD⁺, и предшественник NAD⁺ может представлять собой любое соединение, стимулирующее NAD⁺.Provided herein are compositions containing a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. As used herein, the term “nicotinamide riboside” includes L-valine and L-phenylalanine esters of nicotinamide riboside. Non-limiting examples of suitable NAD ⁺ precursors include tryptophan, nicotinic acid, nicotinamide, reduced form of nicotinamide riboside (NRH), nicotinamide mononucleotide (NMN), trinelline, nicotinic acid mononucleotide, nicotinic acid riboside, and mixtures thereof. The present invention is not limited to a particular embodiment of the NAD ⁺ precursor, and the NAD ⁺ precursor can be any NAD ⁺ stimulating compound.

Каждое из соединений можно вводить одновременно с другими соединениями (т.е. в виде одной единицы дозирования) или разделять временным интервалом (т.е. в отдельных единицах дозирования). В настоящем описании дополнительно предложен набор, содержащий по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один никотинамидрибозид или предшественник NAD⁺, предназначенный для смешивания с образованием одной или более композиций, описанных в настоящем документе, и/или для применения в одном или более способах, описанных в настоящем документе, например, в отдельных контейнерах в виде двух или более жидких растворов или высушенных порошков. В некоторых вариантах осуществления одно или более из этих соединений могут представлять собой выделенные соединения.Each of the compounds can be administered simultaneously with the other compounds (ie, as a single dosage unit) or separated by time (ie, in separate dosage units). The present specification further provides a kit containing at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor for mixing to form one or more compositions, described herein, and/or for use in one or more of the methods described herein, for example, in separate containers as two or more liquid solutions or dried powders. In some embodiments, one or more of these compounds may be isolated compounds.

Комбинация по меньшей мере одного глицина или его функционального производного и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного может быть получена в виде любой из композиций, описанных в патентах США № 8,362,080, 8,802,730 и 9,084,760, каждый из которых озаглавлен «Increasing glutathione levels for therapy» и в WO2016/191468, озаглавленном «Benefits of Supplementation with N-Acetylcysteine and Glycine to Improve Glutathione Levels», каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.The combination of at least one glycine or a functional derivative thereof and at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof can be prepared as any of the compositions described in US Pat. Nos. 8,362,080, 8,802,730 and 9,084,760, each of which is entitled "Increasing glutathione levels" for therapy" and in WO2016/191468 entitled "Benefits of Supplementation with N-Acetylcysteine and Glycine to Improve Glutathione Levels", each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Никотинамидрибозид может быть обеспечен в любой из композиций, описанных в патентах США № 8,383,086 и 8,197,807, каждый из которых озаглавлен «Nicotinamide riboside kinase compositions and methods for using the same», и патенте США № 8,106,184, озаглавленном «Nicotinoyl riboside compositions and methods of use», каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.Nicotinamide riboside may be provided in any of the compositions described in U.S. Patent Nos. 8,383,086 and 8,197,807, each entitled "Nicotinamide riboside kinase compositions and methods for using the same", and U.S. Patent No. 8,106,184, entitled "Nicotinoyl riboside compositions and methods of use ", each of which is incorporated herein by reference in its entirety.

Соответственно, аспект настоящего описания представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере один глицин или его функциональное производное, по меньшей мере один N-ацетилцистеин или его функциональное производное и по меньшей мере один никотинамидрибозид или предшественник NAD⁺ в количестве, эффективном для лечения или предотвращения по меньшей мере состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц (по любой причине, включая по меньшей мере саркопению, ВИЧ-инфекцию, старение, кахексию, вредные последствия потери массы), преддиабета, гестационного диабета, сахарного диабета (I типа или II типа), осложнений диабета (например, диабетическая дислипидемия и/или диабетические микрососудистые осложнения, такие как нефропатия, ретинопатия и/или нейропатия), резистентности к инсулину, метаболического синдрома, дислипидемии, избыточного веса, ожирения, повышенных уровней холестерина, повышенных уровней триглицеридов, повышенных уровней жирных кислот, жировой дистрофии печени (например, неалкогольная жировая дистрофия печени, в том числе с воспалением или без него), заболевания почек, сердечно-сосудистого заболевания (например сердечная недостаточность и/или нарушение сократительной функции сердца, например путем лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты случаев сердечной недостаточности), нейродегенеративного заболевания (например, в результате старения), нарушения когнитивной функции, миопатии, такой как вызванная статином миопатия, неалкогольного стеатогепатита, шума в ушах, головокружения, похмельного синдрома, нарушения слуха, остеопороза, гипертензии, атеросклероза/болезни коронарных артерий, повреждения миокарда после стресса (например, вызванного ожогами или травмой), травматического повреждения головного мозга (включая сотрясения), муковисцидоза, воспаления, рака и ВИЧ-инфекции. Кроме того, следует отметить, что старение может сопровождаться снижением содержания NAD⁺ и глутатиона. Кроме того, в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует отметить, что увеличение содержания гомоцистеина является подтвержденным фактором риска ССЗ.Accordingly, an aspect of the present disclosure is a composition containing at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor in an amount effective to treat or prevent at least a condition selected from the group consisting of the harmful effects of aging, muscle wasting (from any cause, including at least sarcopenia, HIV infection, aging, cachexia, harmful effects of weight loss), prediabetes, gestational diabetes, diabetes mellitus (I type or type II), complications of diabetes (eg, diabetic dyslipidemia and/or diabetic microvascular complications such as nephropathy, retinopathy and/or neuropathy), insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemia, overweight, obesity, elevated cholesterol levels, elevated triglyceride levels, elevated fatty acid levels, fatty liver (eg, non-alcoholic fatty liver, including with or without inflammation), kidney disease, cardiovascular disease (eg, heart failure and/or cardiac dysfunction, e.g. treating heart failure and/or reducing the severity or incidence of heart failure), neurodegenerative disease (eg, as a result of aging), cognitive impairment, myopathy such as statin-induced myopathy, non-alcoholic steatohepatitis, tinnitus, dizziness, hangover syndrome, impairment hearing, osteoporosis, hypertension, atherosclerosis/coronary artery disease, myocardial damage after stress (eg, caused by burns or trauma), traumatic brain injury (including concussions), cystic fibrosis, inflammation, cancer and HIV infection. In addition, it should be noted that aging may be accompanied by a decrease in NAD ⁺ and glutathione levels. Additionally, with regard to cardiovascular disease (CVD), it should be noted that increased homocysteine levels are a well-established risk factor for CVD.

Другой аспект настоящего описания представляет собой способ лечения по меньшей мере одного из этих состояний, включающий введение индивидууму композиции, содержащей терапевтически эффективное количество комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Другой аспект настоящего описания представляет собой способ предотвращения по меньшей мере одного из этих состояний, включающий введение индивидууму, подверженному риску развития по меньшей мере одного состояния, композиции, содержащей профилактически эффективное количество комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method of treating at least one of these conditions, comprising administering to an individual a composition comprising a therapeutically effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. Another aspect of the present disclosure is a method of preventing at least one of these conditions, comprising administering to an individual at risk of developing at least one condition a composition comprising a prophylactically effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Композиция может лечить или предотвращать саркопению, саркопеническое ожирение или кахексию, например, обусловленную основным медицинским состоянием, таким как хроническое заболевание, ВИЧ, рак, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и/или старение у в остальном здоровых индивидуумов. В связи с этим старение может сопровождаться снижением содержания NAD⁺ и глутатиона (GSH).The composition may treat or prevent sarcopenia, sarcopenic obesity or cachexia, for example, due to an underlying medical condition such as chronic disease, HIV, cancer, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or aging in otherwise healthy individuals. In this regard, aging may be accompanied by a decrease in NAD ⁺ and glutathione (GSH) levels.

Композиция может лечить или предотвращать заболевание глаз, вызванное, прямо или косвенно, низкими уровнями GSH в хрусталике глаза, который, как известно, богат глутатионом. Не имеющие ограничительного характера примеры таких состояний включают катаракты и/или глаукому, пресбиопию (старческую потерю зрения на малом расстоянии, требующую ношения очков) и пресбиакузис (старческую потерю слуха, требующую ношения слухового аппарата).The composition may treat or prevent eye disease caused, directly or indirectly, by low levels of GSH in the lens of the eye, which is known to be rich in glutathione. Non-limiting examples of such conditions include cataracts and/or glaucoma, presbyopia (age-related near vision loss requiring glasses) and presbycusis (age-related hearing loss requiring hearing aids).

В одном варианте осуществления композиция улучшает по меньшей мере одно из работоспособности мышц или восстановления мышц, например, после мышечного стресса, включая мышечный стресс, связанный с физической нагрузкой. Физическая нагрузка может быть любого типа, включая, например, аэробную («кардиологическую») физическую нагрузку и/или силовую тренировку. Композицию можно вводить в по меньшей мере один из временных промежутков, выбранных из группы, включающей в себя время до физической нагрузки (например, менее чем за час), время в процессе физической нагрузки и время после физической нагрузки (например, менее чем через час после физической нагрузки).In one embodiment, the composition improves at least one of muscle performance or muscle recovery, for example, after muscle stress, including exercise-related muscle stress. Physical activity can be of any type, including, for example, aerobic (“cardiac”) exercise and/or strength training. The composition can be administered at at least one of the time periods selected from the group consisting of time before exercise (for example, less than an hour), time during exercise, and time after exercise (for example, less than an hour after physical activity).

Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ замедления появления метаболического отклонения, поддержания мышечной массы, уменьшения окислительного стресса, поддержания иммунной функции и/или поддержания когнитивной функции у здорового взрослого старшего возраста. Способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method for slowing the onset of metabolic abnormalities, maintaining muscle mass, reducing oxidative stress, maintaining immune function, and/or maintaining cognitive function in a healthy older adult. The method includes administering to a healthy older adult an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Другой аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения митохондриальной функции у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method of improving mitochondrial function in an individual suffering from sarcopenia. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ усиления метаболизирования активных форм кислорода, улучшения контроля глюкозы и/или улучшения мышечной функции у индивидуума с по меньшей мере одним из ожирения, преддиабета или диабета. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method of enhancing the metabolism of reactive oxygen species, improving glucose control and/or improving muscle function in an individual with at least one of obesity, prediabetes or diabetes. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Другой аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения митохондриальной функции (предпочтительно для достижения полезного эффекта для по меньшей мере одного из метаболизма или силы) у индивидуума, страдающего саркопенией. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method of improving mitochondrial function (preferably to achieve a beneficial effect on at least one of metabolism or strength) in an individual suffering from sarcopenia. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В другом аспекте настоящего описания предложен способ улучшения когнитивной функции. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺. Когнитивная функция может быть выбрана из группы, состоящей из восприятия, памяти, внимания, понимания речи, генерации речи, понимания чтения, создания образов, обучения, логики и их комбинаций. В одном варианте осуществления индивидуум не имеет когнитивного расстройства; в альтернативном варианте осуществления у индивидуума есть когнитивное расстройство. Индивидуум может быть пожилым и/или может иметь ухудшение когнитивных способностей, связанное со старением.In another aspect of the present disclosure, a method for improving cognitive function is provided. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor. The cognitive function may be selected from the group consisting of perception, memory, attention, speech comprehension, speech generation, reading comprehension, imagery, learning, logic, and combinations thereof. In one embodiment, the individual does not have a cognitive disorder; in an alternative embodiment, the individual has a cognitive disorder. The individual may be elderly and/or may have cognitive decline associated with aging.

Еще один аспект настоящего описания представляет собой способ улучшения одного или более из метаболического программирования плода для предотвращения последующего развития ожирения, преддиабета и/или диабета, обеспечения здоровья матери и плода при гестационном диабете, переносимости физической нагрузки и физической функции, качества жизни, продолжительности жизни, памяти, когнитивной функции, посттравматического восстановления и выживаемости (например, после хирургического вмешательства, после сепсиса, после травмы, нанесенной тупым или проникающим предметом случайно или при нападении) или восстановления после травмы и хирургического вмешательства. Способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.Another aspect of the present disclosure is a method of improving one or more of fetal metabolic programming to prevent the subsequent development of obesity, prediabetes and/or diabetes, maternal and fetal health in gestational diabetes, exercise capacity and physical function, quality of life, life expectancy, memory, cognitive function, post-traumatic recovery and survival (eg, after surgery, after sepsis, after blunt or penetrating trauma caused by accidental or assault), or recovery from trauma and surgery. The method includes administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В другом аспекте в настоящем описании предложен способ достижения по меньшей мере одного результата, выбранного из группы, состоящей из (i) уменьшения тяжести и/или частоты возникновения эффектов старения, (ii) поддержания или улучшения функционирования клеток и/или общего состояния здоровья, (iii) поддержания по меньшей мере одного из нормальной митохондриальной функции, защиты клеток или энергетического метаболизма, (iv) увеличения суточного уровня энергии, (v) уменьшения усталости, (vi) поддержания или улучшения физической энергии и/или когнитивной работы, (vii) обеспечения здорового старения путем стимулирования здоровой или нормальной клеточной функции, (viii) поддержания здоровья кожи, (ix) лечения сердечной недостаточности и/или уменьшения тяжести или частоты возникновения сердечной недостаточности, (x) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести окислительного стресса и/или снижения содержания глутатиона (GSH), возникающих в течение периода, включающего пребывание в блоке интенсивной терапии (ICU), (xi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести другого состояния, связанного с окислительным стрессом и/или со сниженным содержанием GSH, (xii) стимулирования восстановления после травмы, болезни или хирургического вмешательства, например реабилитации, специфичной для неврологических состояний, таких как травматическое повреждение головного мозга или инсульт, (xiii) модулирования уровней NAD⁺ у пациента, имеющего рак или рак в ремиссии, (xiv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести симптомов бариатрической хирургии, (xv) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести неалкогольной жировой дистрофии печени (NAFLD), (xvi) лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и (xvii) их комбинаций, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.In another aspect, provided herein is a method of achieving at least one result selected from the group consisting of (i) reducing the severity and/or incidence of the effects of aging, (ii) maintaining or improving cellular function and/or general health, ( iii) maintaining at least one of normal mitochondrial function, cellular protection or energy metabolism, (iv) increasing daily energy levels, (v) reducing fatigue, (vi) maintaining or improving physical energy and/or cognitive performance, (vii) providing healthy aging by promoting healthy or normal cellular function, (viii) maintaining healthy skin, (ix) treating heart failure and/or reducing the severity or incidence of heart failure, (x) treating, reducing the incidence or severity of oxidative stress and/or reduction in glutathione (GSH) levels occurring during a period including an intensive care unit (ICU) stay, (xi) treatment, reduction in the incidence or severity of another condition associated with oxidative stress and/or reduced GSH, (xii ) promoting recovery from injury, illness or surgery, for example rehabilitation specific to neurological conditions such as traumatic brain injury or stroke, (xiii) modulating NAD ⁺ levels in a patient with cancer or cancer in remission, (xiv) treatment, reducing the incidence or reducing the severity of symptoms of bariatric surgery, (xv) treating, reducing the incidence or reducing the severity of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), (xvi) treating, reducing the incidence or reducing the severity of human immunodeficiency virus (HIV) infection, and (xvii) combinations thereof, the method comprising administering to the individual an effective amount of a combination of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления является способ лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и мышечных показателей, причем способ включает введение нуждающемуся в этом или подверженному риску индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина или его функционального производного, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина или его функционального производного и по меньшей мере одного никотинамидрибозида или предшественника NAD⁺.A particularly preferred embodiment is a method of treating, reducing the incidence of, or reducing the severity of at least one condition selected from the group consisting of metabolic syndrome, age-related metabolic decline, and muscle performance, the method comprising administering to a needy or at-risk individual an effective amount combinations of at least one glycine or a functional derivative thereof, at least one N-acetylcysteine or a functional derivative thereof, and at least one nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor.

В каждой из композиций и способов, описанных в настоящем документе, композиция предпочтительно представляет собой пищевой продукт, включая пищевые добавки, пищевые ингредиенты, функциональные продукты, диетические добавки, лечебное питание, нутрицевтики или биологические активные добавки к пище. Например, композиция может быть выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема (например, около 50 мл или менее, например около 30 мл или менее), порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.In each of the compositions and methods described herein, the composition is preferably a food product, including dietary supplements, food ingredients, functional foods, dietary supplements, health foods, nutraceuticals, or dietary supplements. For example, the composition may be selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-feed formula, a milk drink, a small volume liquid supplement (e.g., about 50 ml or less, e.g., about 30 ml or less), liquid powders, meal replacement drinks, and combinations thereof.

В настоящем документе «функциональное производное» глицина представляет собой функциональное производное глицина, которое эффективно в сочетании с N-ацетилцистеином или его функциональным производным в плане повышения у индивидуума внутриклеточных уровней GSH. «Функциональное производное» N-ацетилцистеина представляет собой функциональное производное N-ацетилцистеина, которое эффективно для индивида само по себе или в сочетании с глицином (или его функциональным производным) в плане повышения внутриклеточных уровней GSH.As used herein, a "functional derivative" of glycine is a functional derivative of glycine that is effective in combination with N-acetylcysteine or a functional derivative thereof in increasing intracellular GSH levels in an individual. A “functional derivative” of N-acetylcysteine is a functional derivative of N-acetylcysteine that is effective in an individual, alone or in combination with glycine (or a functional derivative thereof) to increase intracellular GSH levels.

Глицин предпочтительно представляет собой L-глицин и/или сложный этиловый эфир L-глицина. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих функциональных производных глицина включают D-аллилглицин; сложный метиловый эфир N-[бис(метилтио)метилен]глицина; соль Boc-аллил-Gly-OH (дициклогексиламмония); Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-хлорфенил)глицин; Boc-L-циклопропилглицин; Boc-L-циклопропилглицин; (R)-N-Boc-4-фторфенилглицин; Boc-D-пропаргилглицин; Boc-(S)-3-тиенилглицин; Boc-(R)-3-тиенилглицин; D-a-циклогексилглицин; L-a-циклопропилглицин; N-(2-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицин; N-(4-фторфенил)-N-(метилсульфонил)глицин; Fmoc-N-(2,4-диметоксибензил)-Gly-OH; N-(2-фуроил)глицин; L-a-неопентилглицин; D-пропаргилглицин; саркозин; сложный Z-a-фосфоноглицинтриметиловый эфир и их смеси. В варианте осуществления как глицин, так и N-ацетилцистеин могут быть предоставлены в дипептиде, таком как N-ацетилцистеинилглицин или цистеинилглицин.The glycine is preferably L-glycine and/or L-glycine ethyl ester. Non-limiting examples of suitable functional glycine derivatives include D-allylglycine; N-[bis(methylthio)methylene]glycine methyl ester; Boc-allyl-Gly-OH (dicyclohexylammonium) salt; Boc-D-Chg-OH; Boc-Chg-OH; (R)-N-Boc-(2'-chlorophenyl)glycine; Boc-L-cyclopropylglycine; Boc-L-cyclopropylglycine; (R)-N-Boc-4-fluorophenylglycine; Boc-D-propargylglycine; Boc-(S)-3-thienylglycine; Boc-(R)-3-thienylglycine; D-a-cyclohexylglycine; L-a-cyclopropylglycine; N-(2-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)glycine; N-(4-fluorophenyl)-N-(methylsulfonyl)glycine; Fmoc-N-(2,4-dimethoxybenzyl)-Gly-OH; N-(2-furoyl)glycine; L-a-neopentylglycine; D-propargylglycine; sarcosine; Z-a-phosphonoglycine trimethyl ester and mixtures thereof. In an embodiment, both glycine and N-acetylcysteine may be provided in a dipeptide such as N-acetylcysteinylglycine or cysteinylglycine.

Композицию можно вводить по меньшей мере один день в неделю, предпочтительно по меньшей мере два дня в неделю, более предпочтительно по меньшей мере три или четыре дня в неделю (например, через день), наиболее предпочтительно по меньшей мере пять дней в неделю, шесть дней в неделю или семь дней в неделю. Период введения может составлять по меньшей мере одну неделю, предпочтительно по меньшей мере один месяц, более предпочтительно по меньшей мере два месяца, наиболее предпочтительно по меньшей мере три месяца, например по меньшей мере четыре месяца. В одном варианте осуществления введение выполняют по меньшей мере ежедневно; например, субъект может получать одну или более доз ежедневно. В некоторых вариантах осуществления введение продолжается в течение всей оставшейся жизни индивидуума. В других вариантах осуществления введение происходит до тех пор, пока не останется заметных симптомов медицинского состояния. В конкретных вариантах осуществления введение происходит до тех пор, пока не произойдет обнаруживаемое улучшение по меньшей мере одного симптома, а в других случаях пока сохраняется облегчение.The composition can be administered at least one day per week, preferably at least two days per week, more preferably at least three or four days per week (for example, every other day), most preferably at least five days per week, six days a week or seven days a week. The administration period may be at least one week, preferably at least one month, more preferably at least two months, most preferably at least three months, such as at least four months. In one embodiment, administration is performed at least daily; for example, the subject may receive one or more doses daily. In some embodiments, administration continues for the remainder of the individual's life. In other embodiments, administration occurs until no noticeable symptoms of the medical condition remain. In certain embodiments, administration occurs until there is detectable improvement in at least one symptom, and in other cases while relief is maintained.

Глицин и N-ацетилцистеин могут быть приготовлены в определенном соотношении. В некоторых вариантах осуществления рецептура может содержать эти компоненты в следующих примерных соотношениях: 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 1 : 5, 1 : 6, 1 : 7, 1 : 8, 1 : 9, 1 : 10, 1 : 12, 1 : 15, 1 : 20, 1 : 25, 1 : 30, 1 : 35, 1 : 40, 1 : 45, 1 : 50, 1 : 55, 1 : 60, 1 : 65, 1 : 70, 1 : 75, 1 : 80, 1 : 85, 1 : 90, 1 : 95, 1 : 100, 1 : 150, 1 : 200, 1 : 300, 1 : 400, 1 : 500, 1 : 600, 1 : 750, 1 : 1000 и 1 : 10 000. В конкретных вариантах осуществления рецептура может содержать эти компоненты в следующих массовых процентных долях (либо одинаковых как для глицина, так и для N-ацетилцистеина, либо в разных массовых процентных долях для каждого из них): например, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99%.Glycine and N-acetylcysteine can be prepared in a specific ratio. In some embodiments, the formulation may contain these components in the following approximate ratios: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:12, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45, 1:50, 1:55, 1:60, 1: 65, 1: 70, 1: 75, 1: 80, 1: 85, 1: 90, 1: 95, 1: 100, 1: 150, 1: 200, 1: 300, 1: 400, 1: 500, 1:600, 1:750, 1:1000, and 1:10,000. In specific embodiments, the formulation may contain these components in the following percentages by weight (either the same for both glycine and N-acetylcysteine, or different percentages by weight shares for each of them): for example, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15%, 20%, 25% , 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% or 99%.

N-ацетилцистеин или его функциональное производное можно вводить в количестве около 0,1-100 миллиграмм (мг) N-ацетилцистеина (NAC) или его функционального производного на килограмм (кг) массы тела субъекта. Глицин (GLY) или его функциональное производное можно вводить в количестве около 0,1-100 миллиграмм (мг) глицина или его функционального производного на килограмм (кг) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления эти количества обеспечены по меньшей мере частично дипептидом, содержащим как N-ацетилцистеин или его функциональное производное, так и глицин или его функциональное производное.N-acetylcysteine or a functional derivative thereof can be administered in an amount of about 0.1-100 milligrams (mg) of N-acetylcysteine (NAC) or a functional derivative thereof per kilogram (kg) of the subject's body weight. Glycine (GLY) or a functional derivative thereof can be administered in an amount of about 0.1-100 milligrams (mg) of glycine or a functional derivative thereof per kilogram (kg) of body weight of the subject. In some embodiments, these amounts are provided at least in part by a dipeptide containing both N-acetylcysteine or a functional derivative thereof and glycine or a functional derivative thereof.

В конкретном не имеющем ограничительного характера примере суточные дозы для субъекта с массой тела 60 кг могут быть следующими:In a specific non-limiting example, daily dosages for a subject weighing 60 kg may be as follows:

NAC или его производное: от 6 до 6000 мг/деньNAC or its derivative: 6 to 6000 mg/day

GLY или его производное: от 6 до 6000 мг/деньGLY or its derivative: 6 to 6000 mg/day

Никотинамидрибозид: от 0,001 до 1000 мг/деньNicotinamide riboside: 0.001 to 1000 mg/day

Никотинамидрибозид или предшественник NAD⁺ можно вводить в количестве от около 0,001 мг/день до около 2000 мг/день, предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 1000 мг/день, более предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 750 мг/день, еще более предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 500 мг/день, наиболее предпочтительно от около 0,001 мг/день до около 250 мг/день, например от около 0,001 мг/день до около 100 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 75 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 50 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 25 мг/день, от около 0,001 мг/день до около 10 мг/день или от около 0,001 мг/день до около 1 мг/день. Конечно, суточную дозу можно вводить порциями в различное время дня. Однако в любом конкретном случае количество вводимого соединения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, использованная рецептура, состояние субъекта (например, масса тела) и/или способ введения. Например, суточные дозы никотинамидрибозида, описанные выше, не имеют ограничительного характера, и в некоторых вариантах осуществления могут быть иными; в частности, композиции, описанные в настоящем документе, можно использовать в качестве продукта для интенсивной терапии для особых медицинских целей (FSMP), и они могут содержать до около 2,0 мг никотинамидрибозида в день.The nicotinamide riboside or NAD ⁺ precursor may be administered in an amount of from about 0.001 mg/day to about 2000 mg/day, preferably from about 0.001 mg/day to about 1000 mg/day, more preferably from about 0.001 mg/day to about 750 mg/day , even more preferably from about 0.001 mg/day to about 500 mg/day, most preferably from about 0.001 mg/day to about 250 mg/day, for example from about 0.001 mg/day to about 100 mg/day, from about 0.001 mg /day to about 75 mg/day, from about 0.001 mg/day to about 50 mg/day, from about 0.001 mg/day to about 25 mg/day, from about 0.001 mg/day to about 10 mg/day or from about 0.001 mg/day to about 1 mg/day. Of course, the daily dose can be administered in portions at different times of the day. However, in any particular case, the amount of compound administered will depend on factors such as the solubility of the active ingredient, the formulation used, the condition of the subject (eg, body weight) and/or the route of administration. For example, the daily dosages of nicotinamide riboside described above are not limiting and may be different in some embodiments; in particular, the compositions described herein can be used as a critical medical special purpose product (FSMP) and may contain up to about 2.0 mg of nicotinamide riboside per day.

Композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить субъекту перорально или парентерально. Не имеющие ограничительного характера примеры парентерального введения включают внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное, внутрисуставное, интрасиновиальное, внутриглазное, интратекальное, местное и ингаляционное. Таким образом, не имеющие ограничительного характера примеры формы композиции включают натуральные продукты, обработанные продукты, натуральные соки, концентраты и экстракты, инъекционные растворы, микрокапсулы, нанокапсулы, липосомы, пластыри, ингаляционные формы, спреи для носа, носовые капли, глазные капли, сублингвальные таблетки и препараты с замедленным высвобождением.The compositions described herein can be administered to a subject orally or parenterally. Non-limiting examples of parenteral administration include intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, intraarticular, intrasynovial, intraocular, intrathecal, topical, and inhalation. Thus, non-limiting examples of composition forms include natural products, processed foods, natural juices, concentrates and extracts, injectable solutions, microcapsules, nanocapsules, liposomes, patches, inhalations, nasal sprays, nasal drops, eye drops, sublingual tablets and sustained release formulations.

В композициях, описанных в настоящем документе, можно применять любую из множества рецептур для терапевтического введения. Более конкретно, фармацевтические композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые носители или разбавители, и могут быть приготовлены в виде препаратов в твердых, полутвердых, жидких или газообразных формах, таких как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, мази, растворы, суппозитории, инъекции, ингаляторы, гели, микросферы и аэрозоли. Таким образом, введение композиции может быть достигнуто различными способами, включая пероральное, буккальное, ректальное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутрикожное, чрескожное и интратрахеальное введение. Активный агент может после введения может находиться в системной циркуляции или может быть локализован путем применения регионального введения, интрамурального введения или применения имплантата, выполняющего функцию поддержания активной дозы в месте имплантации.The compositions described herein can employ any of a variety of formulations for therapeutic administration. More specifically, pharmaceutical compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents, and may be formulated in solid, semi-solid, liquid or gaseous forms, such as tablets, capsules, powders, granules, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalers , gels, microspheres and aerosols. Thus, administration of the composition can be achieved by various routes, including oral, buccal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradermal, transdermal and intratracheal administration. The active agent may, after administration, be in the systemic circulation or may be localized through the use of regional administration, intramural administration, or the use of an implant that functions to maintain the active dose at the site of implantation.

В фармацевтических дозированных формах соединения можно вводить в виде их фармацевтически приемлемых солей. Они также могут быть использованы в подходящей связи с другими фармацевтически активными соединениями. Следующие способы и эксципиенты приведены только в качестве примера и ни в коей мере не носят ограничительного характера.In pharmaceutical dosage forms, the compounds can be administered as their pharmaceutically acceptable salts. They may also be used in suitable association with other pharmaceutically active compounds. The following methods and excipients are provided by way of example only and are not intended to be limiting in any way.

В случае пероральных препаратов, соединения можно использовать отдельно или в комбинации с соответствующими добавками для получения таблеток, порошков, гранул или капсул, например с обычными добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, функциональные производные целлюлозы, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатины; с дезинтеграторами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрий-карбоксиметилцеллюлоза; со смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния; и при необходимости с разбавителями, буферными агентами, увлажняющими агентами, консервантами и ароматизирующими агентами.In the case of oral preparations, the compounds can be used alone or in combination with appropriate additives to form tablets, powders, granules or capsules, for example with conventional additives such as lactose, mannitol, corn starch or potato starch; with binders such as crystalline cellulose, functional cellulose derivatives, gum arabic, corn starch or gelatins; with disintegrants such as corn starch, potato starch or sodium carboxymethylcellulose; with lubricants such as talc or magnesium stearate; and, if necessary, with diluents, buffering agents, wetting agents, preservatives and flavoring agents.

Соединения могут быть приготовлены в виде препаратов для инъекций путем растворения, суспендирования или эмульгирования их в водном или неводном растворителе, таком как растительные или другие подобные масла, синтетические глицериды алифатических кислот, сложные эфиры высших алифатических кислот или пропиленгликоля; и при необходимости с традиционными добавками, такими как солюбилизаторы, изотонические агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы и консерванты.The compounds can be prepared as injectable preparations by dissolving, suspending or emulsifying them in an aqueous or non-aqueous solvent such as vegetable or other similar oils, synthetic aliphatic acid glycerides, higher aliphatic acid esters or propylene glycol; and, if necessary, with conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifying agents, stabilizers and preservatives.

Соединения можно использовать в аэрозольном составе для введения путем ингаляции. Например, соединения могут быть приготовлены в находящихся под давлением пропеллентах, таких как дихлордифторметан, пропан, азот и т.п.The compounds can be used in an aerosol formulation for administration by inhalation. For example, the compounds can be prepared in pressurized propellants such as dichlorodifluoromethane, propane, nitrogen, and the like.

Кроме того, соединения могут быть приготовлены в виде суппозиториев путем смешивания с различными основаниями, такими как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Соединения можно вводить ректально при помощи суппозитория. Суппозиторий может включать в себя носитель, такой как масло какао, карбовоски и полиэтиленгликоли, которые плавятся при температуре тела, но затвердевают при комнатной температуре.In addition, the compounds can be prepared as suppositories by mixing with various bases, such as emulsifying bases or water-soluble bases. The compounds can be administered rectally using a suppository. The suppository may include a carrier such as cocoa butter, carbowaxes and polyethylene glycols, which melt at body temperature but solidify at room temperature.

Могут быть предложены единичные дозированные формы для перорального или ректального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии, причем каждая единица дозирования, например чайная ложка, столовая ложка, таблетка или суппозиторий, содержит заданное количество композиции. Аналогичным образом единичные дозированные формы для инъекции или внутривенного введения могут содержать соединения в композиции в виде раствора в стерильной воде, нормальном физиологическом растворе или другом фармацевтически приемлемом носителе, причем каждая единица дозирования, например мл или л, содержит заданное количество композиции, содержащей одно или более соединений.Unit dosage forms for oral or rectal administration may be provided, such as syrups, elixirs and suspensions, each dosage unit, for example a teaspoon, tablespoon, tablet or suppository, containing a predetermined amount of the composition. Likewise, unit dosage forms for injection or intravenous administration may contain the compounds in the composition as a solution in sterile water, normal saline, or other pharmaceutically acceptable carrier, each dosage unit, such as ml or L, containing a predetermined amount of the composition containing one or more connections.

ПримерExample

В следующем примере возможного использования, не имеющем ограничительного характера, обсуждаются экспериментальные данные, которые исследуют и/или будут исследованы с целью дополнительного подтверждения соединений, композиций и способов, описанных в настоящем документе.The following non-limiting example of possible use discusses experimental data that have been and/or will be studied to further validate the compounds, compositions and methods described herein.

Хронический окислительный стресс индуцирует изменения интенсивности дыхания клетокChronic oxidative stress induces changes in cellular respiration rates

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH) _ Измерение прибором Seahorse (интенсивность дыхания)Menadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor) _ Seahorse measurement (respiration rate)

Синергетическое снижение окислительного стресса и эффектов, обусловленных окислительным стрессом, посредством глицина, NAC и NRSynergistic reduction of oxidative stress and oxidative stress-related effects via glycine, NAC and NR

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Рост клеток (концентрация белка)Menadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Cell growth (protein concentration)

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Продукция GSHMenadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ GSH production

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Метаболический профильMenadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Metabolic profile

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Измерение прибором Seahorse (интенсивность дыхания)Menadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Seahorse measurement (respiration rate)

Индуцированный менадионом окислительный стресс в клетках HepG2, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Статус окисления-восстановления NAPD-NADMenadione-induced oxidative stress in HepG2 cells treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ NAPD-NAD oxidation-reduction status

Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Измерение окислительного стрессаMenadione-induced oxidative stress in zebrafish treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Measurement of oxidative stress

Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Продукция GSHMenadione-induced oxidative stress in zebrafish treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ GSH products

Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Метаболический профильMenadione-induced oxidative stress in zebrafish treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Metabolic profile

Индуцированный менадионом окислительный стресс у рыб данио-рерио, обработанных BSO (ингибитор синтеза GSH), NAC +/- глицин +/- NR _ Митохондриальная функция (измерение интенсивности дыхания прибором Oroboros, комплексная активность и т.д.).Menadione-induced oxidative stress in zebrafish treated with BSO (GSH synthesis inhibitor), NAC +/- glycine +/- NR _ Mitochondrial function (Oroboros respiration rate measurement, complex activity, etc.).

Пример. Комбинация низких доз GlyNAC-NR индуцирует восстановление митохондриального дыхания после острого окислительного стресса.Example. Low dose combination of GlyNAC-NR induces restoration of mitochondrial respiration after acute oxidative stress.

Материалы и способыMaterials and methods

Данио-рериоDanio rerio

Взрослых данио-рерио линии AB выращивали при 28°C в стандартных условиях разведения. Рыб в возрасте 4 месяцев в воде подвергали воздействию острого окислительного стресса путем инкубации с 3 мкМ менадиона (Sigma-Aldrich) в течение 2 ч при 28°C. Затем контроли с окислительным стрессом инкубировали в чистой воде в течение 2 ч при 28°C. Рыб подвергали лечению, инкубируя в воде, содержащей интересующее соединение, в течение 2 ч при 28°C. Использовали следующие соединения: N-ацетилцистеин (NAC) (Sigma-Aldrich); глицин (Sigma-Aldrich); никотинамидрибозид (NR) (Chromadex).Adult AB zebrafish were grown at 28°C under standard rearing conditions. Fish aged 4 months in water were exposed to acute oxidative stress by incubation with 3 μM menadione (Sigma-Aldrich) for 2 h at 28°C. Oxidative stress controls were then incubated in pure water for 2 h at 28°C. Fish were treated by incubating in water containing the compound of interest for 2 h at 28°C. The following compounds were used: N-acetylcysteine (NAC) (Sigma-Aldrich); glycine (Sigma-Aldrich); nicotinamide riboside (NR) (Chromadex).

Выделение митохондрий и респирометрия высокого разрешенияMitochondrial isolation and high-resolution respirometry

Неочищенные экстракты митохондрий получали из мышц туловища рыб описанным ранее способом с небольшими модификациями (Frezza et al., 2007). После количественного определения концентрации белка BCA использовали 150 мкг неочищенного экстракта для количественного определения путем респирометрии высокого разрешения. Для измерений дыхания использовали прибор Oxygraph-2k (O2k, OROBOROS Instruments). Параллельно использовали до двух приборов O2k (четыре камеры). Эксперименты проводили при 28°C в модифицированной среде MiR05 (110 мМ сахарозы, 0,5 мМ EGTA, 3 мМ MgCl₂, 20 мМ таурина, 10 мМ KH₂PO₄, 20 мМ HEPES и 0,1% BSA, по существу, не содержащей жирных кислот). Дыхание выделенных митохондрий определяли с использованием протоколов титрования субстрат-разобщитель-ингибитор (SUIT) (Pesta and Gnaiger, 2012) с модификациями. В качестве субстрата для индуцирования дыхания в комплексе I (CI) в присутствии АДФ (1 мМ) использовали пируват, глутамат и малат (5 мМ, 10 мМ, 2 мМ соответственно). Добавление сукцината (10 мМ) в присутствии АДФ использовали для индуцирования дыхания в комплексе II (CII). Дыхание CI рассчитывали как разность между общим дыханием (CI + CII) и дыханием с добавлением ингибитора CI — ротенона (0,5 мкМ); дыхание CII рассчитывали как разность между дыханием с ингибированием CI и дыханием с добавлением ингибитора CII — малоновой кислоты (5 мМ). Общее дыхание (CI + CII, общее дыхание) определяли как разность между дыханием в присутствии всех субстратов и полным ингибированием CI и CII.Crude mitochondrial extracts were prepared from fish trunk muscles according to a previously described method with minor modifications (Frezza et al., 2007). After quantification of BCA protein concentration, 150 μg of crude extract was used for quantification by high-resolution respirometry. An Oxygraph-2k device (O2k, OROBOROS Instruments) was used for respiration measurements. Up to two O2k devices (four chambers) were used in parallel. Experiments were performed at 28°C in modified MiR05 medium (110 mM sucrose, 0.5 mM EGTA, 3 mM _MgCl2 , 20 mM taurine, 10 mM _KH2PO4 _, 20 mM HEPES and 0.1% BSA, essentially free of fatty acids). Respiration of isolated mitochondria was determined using substrate-uncoupler-inhibitor titration (SUIT) protocols (Pesta and Gnaiger, 2012) with modifications. Pyruvate, glutamate, and malate (5 mM, 10 mM, 2 mM, respectively) were used as substrates to induce respiration in complex I (CI) in the presence of ADP (1 mM). The addition of succinate (10 mM) in the presence of ADP was used to induce respiration in complex II (CII). CI respiration was calculated as the difference between total respiration (CI + CII) and respiration with the addition of the CI inhibitor rotenone (0.5 μM); CII respiration was calculated as the difference between respiration with CI inhibition and respiration with the addition of the CII inhibitor malonic acid (5 mM). Total respiration (CI + CII, total respiration) was defined as the difference between respiration in the presence of all substrates and complete inhibition of CI and CII.

СтатистикаStatistics

Все числовые данные выражены в виде среднего значения ±станд. ош. среднего и показаны в виде гистограмм. Для статистического анализа использовали 2-факторный дисперсионный анализ (ANOVA) с апостериорным критерием Тьюки и различия считали статистически значимыми при p < 0,05.All numerical data are expressed as mean ± std. osh. average and are shown as histograms. For statistical analysis, 2-factor analysis of variance (ANOVA) with Tukey's post hoc test was used, and differences were considered statistically significant at p < 0.05.

Результатыresults

На фиг. 1 представлено влияние комбинации GlyNAC и NR на респирометрию высокого разрешения. Рыб (N = 5–6/группа) обрабатывали в течение 2 ч низкими дозами NAC (100 мкМ), глицина (100 мкМ) и NR (50 мкМ) и отдельные воздействия GlyNAC и NR сравнивали с комбинацией трех соединений. Выбранные концентрации не оказывают какого-либо существенного эффекта при использовании по отдельности. Таким образом, на фиг. 1A показано, что комбинация низких доз значительно улучшает дыхание CI и общее дыхание по сравнению с менадионовым контролем и применяемыми по отдельности соединениями. На фиг. 1B представлен синергетический эффект, рассчитанный как разность между значениями для каждой группы и средним значением менадионового контроля. Теоретический аддитивный эффект (ΔGlyNAC + ΔNR) рассчитывали как сумму средних значений для условия ΔGlyNAC и ΔNR. Эффект совместного воздействия (ΔGlyNAC + NR) существенно выше по сравнению с отдельными соединениями (ΔGlyNAC и ΔNR), и наблюдается тенденция по сравнению с аддитивным эффектом (ΔGlyNAC + ΔNR), но не значительная.In fig. Figure 1 shows the effect of the combination of GlyNAC and NR on high-resolution respirometry. Fish (N = 5–6/group) were treated for 2 h with low doses of NAC (100 μM), glycine (100 μM), and NR (50 μM), and the individual effects of GlyNAC and NR were compared with a combination of the three compounds. The selected concentrations do not have any significant effect when used alone. Thus, in FIG. 1A shows that the low-dose combination significantly improved CI respiration and total respiration compared with menadione control and the compounds alone. In fig. 1B shows the synergistic effect calculated as the difference between the values for each group and the mean value of the menadione control. The theoretical additive effect (ΔGlyNAC + ΔNR) was calculated as the sum of the means for the ΔGlyNAC and ΔNR conditions. The effect of the combined effect (ΔGlyNAC + NR) is significantly higher compared to the individual compounds (ΔGlyNAC and ΔNR), and there is a trend compared to the additive effect (ΔGlyNAC + ΔNR), but not significant.

Следует понимать, что специалистам в данной области будут очевидны различные изменения и модификации предпочтительных на данный момент вариантов осуществления, описанных в настоящем документе. Такие изменения и модификации можно вносить без отступления от сущности и объема настоящего объекта изобретения и без уменьшения его предполагаемых преимуществ. Следовательно, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает такие изменения и модификации.It should be understood that various changes and modifications to the currently preferred embodiments described herein will be apparent to those skilled in the art. Such changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the present subject matter and without diminishing its intended advantages. Accordingly, the appended claims are intended to cover such changes and modifications.

Claims

1. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и атрофии мышц, причем способ включает введение нуждающемуся в этом или подверженному риску индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.1. A method of reducing oxidative stress and improving mitochondrial function to treat, reduce the incidence or reduce the severity of metabolic syndrome, age-related metabolic decline and muscle wasting, the method comprising administering to a needy or at-risk individual an effective amount of a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside.

2. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один глицин представляет собой L-глицин.2. The method according to claim 1, wherein at least one glycine is L-glycine.

3. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят перорально.3. The method according to claim 1, wherein the combination is administered orally.

4. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.4. The method of claim 1, wherein the combination is administered in a composition selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-use formula, a milk drink, a small volume liquid supplement, powdered forms for dilution with liquid, food replacement drinks and combinations thereof.

5. Способ по п. 1, в котором комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина.5. The method of claim 1, wherein the combination is administered in a composition that contains a dipeptide that provides at least a portion of at least one glycine and at least one N-acetylcysteine.

6. Способ по п. 1, в котором по меньшей мере один глицин, по меньшей мере один N-ацетилцистеин и по меньшей мере один никотинамидрибозид вводят в одной и той же композиции.6. The method of claim 1, wherein at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside are administered in the same composition.

7. Способ по п. 1, в котором один или более из по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.7. The method of claim 1, wherein one or more of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside is administered in a different composition from the rest of the combination.

8. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболического синдрома, возрастного снижения метаболической регуляции и атрофии мышц.8. The use of a composition for treating, reducing the incidence or reducing the severity of metabolic syndrome and age-related metabolic decline, where the composition contains a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside, wherein the composition contains a combination of an amount effective to treat, reduce the incidence of, or reduce the severity of at least one condition selected from the group consisting of metabolic syndrome, age-related metabolic decline, and muscle wasting.

9. Применение по п. 8, где композиция выбрана из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.9. Use according to claim 8, wherein the composition is selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-use formula, a milk drink, a small volume liquid supplement, powder forms for reconstitution with liquid , food replacement drinks and their combinations.

10. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения и остеопороза, причем способ включает введение нуждающемуся в этом индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.10. A method of reducing oxidative stress and improving mitochondrial function to treat or prevent at least one physical condition selected from the group consisting of the harmful effects of aging and osteoporosis, the method comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside.

11. Способ по п. 10, в котором по меньшей мере один глицин представляет собой L-глицин. 11. The method of claim 10, wherein the at least one glycine is L-glycine.

12. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят перорально.12. The method of claim 10, wherein the combination is administered orally.

13. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят в композиции, выбранной из группы, состоящей из пищевого продукта, продукта питания для специальных медицинских целей (FSMP), пищевой добавки, готовой к употреблению смеси, молочного напитка, жидкой добавки малого объема, порошкообразных форм для разведения жидкостью, заменяющего пищу напитка и их комбинаций.13. The method of claim 10, wherein the combination is administered in a composition selected from the group consisting of a food product, a food for special medical purposes (FSMP), a dietary supplement, a ready-to-use formula, a milk drink, a small volume liquid supplement, powdered forms for dilution with liquid, food replacement drinks and combinations thereof.

14. Способ по п. 10, в котором комбинацию вводят в композиции, которая содержит дипептид, который обеспечивает по меньшей мере часть по меньшей мере одного глицина и по меньшей мере одного N-ацетилцистеина.14. The method of claim 10, wherein the combination is administered in a composition that contains a dipeptide that provides at least a portion of at least one glycine and at least one N-acetylcysteine.

15. Способ по п. 10, в котором по меньшей мере один глицин, по меньшей мере один N-ацетилцистеин и по меньшей мере один никотинамидрибозид вводят в одной и той же композиции.15. The method of claim 10, wherein at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside are administered in the same composition.

16. Способ по п. 10, в котором один или более из по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида вводят в другой композиции относительно остальной части комбинации.16. The method of claim 10, wherein one or more of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside is administered in a different composition from the rest of the combination.

17. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для замедления появления вредных последствий старения, атрофии мышц, метаболического синдрома или остеопороза у здорового взрослого старшего возраста, причем способ включает введение здоровому взрослому старшего возраста эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.17. A method of reducing oxidative stress and improving mitochondrial function to delay the onset of the harmful effects of aging, muscle wasting, metabolic syndrome or osteoporosis in a healthy older adult, the method comprising administering to the healthy older adult an effective amount of a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside.

18. Способ по п. 17, в котором здоровый взрослый старшего возраста является пожилым.18. The method of claim 17, wherein the healthy older adult is elderly.

19. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере одного из лечения или предотвращения по меньшей мере одного физического состояния, выбранного из группы, состоящей из вредных последствий старения, атрофии мышц, метаболического синдрома, остеопороза.19. The use of a composition for treating, reducing the incidence or reducing the severity of metabolic syndrome and age-related decline in metabolic regulation, where the composition contains a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside, wherein the composition contains a combination of an amount effective for at least one of treating or preventing at least one physical condition selected from the group consisting of the harmful effects of aging, muscle wasting, metabolic syndrome, osteoporosis.

20. Способ снижения окислительного стресса и улучшения митохондриальной функции для достижения по меньшей мере уменьшения тяжести и/или частоты возникновения вредных последствий старения, причем способ включает введение индивидууму эффективного количества комбинации по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида.20. A method of reducing oxidative stress and improving mitochondrial function to achieve at least a reduction in the severity and/or incidence of the harmful effects of aging, the method comprising administering to an individual an effective amount of a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine, and at least at least one nicotinamide riboside.

21. Применение композиции для лечения, снижения частоты возникновения или уменьшения тяжести метаболического синдрома и возрастного снижения метаболической регуляции, где композиция содержит комбинацию по меньшей мере одного глицина, по меньшей мере одного N-ацетилцистеина и по меньшей мере одного никотинамидрибозида, причем композиция содержит комбинацию в количестве, эффективном для по меньшей мере уменьшения тяжести и/или частоты возникновения вредных последствий старения.21. The use of a composition for treating, reducing the incidence or reducing the severity of metabolic syndrome and age-related decline in metabolic regulation, where the composition contains a combination of at least one glycine, at least one N-acetylcysteine and at least one nicotinamide riboside, wherein the composition contains a combination of an amount effective to at least reduce the severity and/or incidence of the harmful effects of aging.