RU2815806C2 - Bicyclic heteroaryl derivatives - Google Patents
Bicyclic heteroaryl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815806C2 RU2815806C2 RU2021108939A RU2021108939A RU2815806C2 RU 2815806 C2 RU2815806 C2 RU 2815806C2 RU 2021108939 A RU2021108939 A RU 2021108939A RU 2021108939 A RU2021108939 A RU 2021108939A RU 2815806 C2 RU2815806 C2 RU 2815806C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- octan
- amine
- triazolo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- QPNQIWQBOLYFRT-MYICOXDBSA-N (8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC1=NN2C([C@H](OCC2)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)=N1 QPNQIWQBOLYFRT-MYICOXDBSA-N 0.000 claims description 5
- QPNQIWQBOLYFRT-QACNXRHQSA-N (8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC1=NN2C([C@@H](OCC2)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)=N1 QPNQIWQBOLYFRT-QACNXRHQSA-N 0.000 claims description 5
- KPYSGXUTUVOMIM-WEBFOWBXSA-N (9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC1=NN2C([C@H](OCCC2)C2=C(C(=C(C=C2)F)F)F)=N1 KPYSGXUTUVOMIM-WEBFOWBXSA-N 0.000 claims description 5
- AZYDDVMRBOBLAB-RJNPCAAESA-N CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 AZYDDVMRBOBLAB-RJNPCAAESA-N 0.000 claims description 5
- AZYDDVMRBOBLAB-REAHPQQBSA-N CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound CC1=CC(=NC=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 AZYDDVMRBOBLAB-REAHPQQBSA-N 0.000 claims description 5
- GVUUJAANBNQUEY-GHEUYMLLSA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 GVUUJAANBNQUEY-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 5
- BJIRZELARKXLRV-GHEUYMLLSA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 BJIRZELARKXLRV-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 5
- PUVJNVLOUNIHNF-MFGZZSJASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 PUVJNVLOUNIHNF-MFGZZSJASA-N 0.000 claims description 5
- FECROEMXGDFEFX-MFGZZSJASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 FECROEMXGDFEFX-MFGZZSJASA-N 0.000 claims description 5
- GVUUJAANBNQUEY-DIMRZHFKSA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 GVUUJAANBNQUEY-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 5
- BJIRZELARKXLRV-DIMRZHFKSA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 BJIRZELARKXLRV-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 5
- PUVJNVLOUNIHNF-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 PUVJNVLOUNIHNF-MVGGYSAASA-N 0.000 claims description 5
- FECROEMXGDFEFX-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 FECROEMXGDFEFX-MVGGYSAASA-N 0.000 claims description 5
- QPLPWZUDACSPEY-MYICOXDBSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 QPLPWZUDACSPEY-MYICOXDBSA-N 0.000 claims description 5
- DRMLDDBQPBECRA-GHEUYMLLSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 DRMLDDBQPBECRA-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 5
- QPLPWZUDACSPEY-QACNXRHQSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 QPLPWZUDACSPEY-QACNXRHQSA-N 0.000 claims description 5
- DRMLDDBQPBECRA-DIMRZHFKSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 DRMLDDBQPBECRA-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 5
- QFLMYOYPGVRLER-UISQCYCNSA-N COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 QFLMYOYPGVRLER-UISQCYCNSA-N 0.000 claims description 5
- KPYSGXUTUVOMIM-DWTVLSKDSA-N COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4F)=C4F)C3=N2)=C1 KPYSGXUTUVOMIM-DWTVLSKDSA-N 0.000 claims description 5
- QFLMYOYPGVRLER-GUNXFRPYSA-N COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 Chemical compound COC1=NC=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(Cl)=CC(F)=C4)C3=N2)=C1 QFLMYOYPGVRLER-GUNXFRPYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- OUMFVKNEDMFGII-GHEUYMLLSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CC(=NC=C1)OC OUMFVKNEDMFGII-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 3
- SSQYSSOQTRMADE-REAHPQQBSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CN=NC(=C1)OC SSQYSSOQTRMADE-REAHPQQBSA-N 0.000 claims description 3
- DMNYTRIALSCYSN-VUBXYBDHSA-N (8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=NC=NC(=C1)C DMNYTRIALSCYSN-VUBXYBDHSA-N 0.000 claims description 3
- OUMFVKNEDMFGII-DIMRZHFKSA-N (8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxypyridin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CC(=NC=C1)OC OUMFVKNEDMFGII-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 3
- SSQYSSOQTRMADE-RJNPCAAESA-N (8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC1[C@H]2CN(C[C@@H]1CC2)C1=CN=NC(=C1)OC SSQYSSOQTRMADE-RJNPCAAESA-N 0.000 claims description 3
- TZHWRCJKZZSICY-MFGZZSJASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=NC=N1 TZHWRCJKZZSICY-MFGZZSJASA-N 0.000 claims description 3
- SLOCFYCPEIIVMG-MFGZZSJASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 SLOCFYCPEIIVMG-MFGZZSJASA-N 0.000 claims description 3
- WXBDNKUJROQEHZ-MFGZZSJASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 WXBDNKUJROQEHZ-MFGZZSJASA-N 0.000 claims description 3
- TZHWRCJKZZSICY-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=NC=N1 TZHWRCJKZZSICY-MVGGYSAASA-N 0.000 claims description 3
- SLOCFYCPEIIVMG-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=NC=N1 SLOCFYCPEIIVMG-MVGGYSAASA-N 0.000 claims description 3
- WXBDNKUJROQEHZ-MVGGYSAASA-N CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 Chemical compound CC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=NC=N1 WXBDNKUJROQEHZ-MVGGYSAASA-N 0.000 claims description 3
- DZUYPIUHOTVGEZ-DTJYMBIKSA-N COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 DZUYPIUHOTVGEZ-DTJYMBIKSA-N 0.000 claims description 3
- DZUYPIUHOTVGEZ-ZPGWGORSSA-N COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 Chemical compound COC1=CC(=CN=N1)N1C[C@H]2CC[C@@H](C1)C2NC2=NN1C([C@H](OCC1)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)=N2 DZUYPIUHOTVGEZ-ZPGWGORSSA-N 0.000 claims description 3
- KQQKMJRXNXRLPN-GHEUYMLLSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=CN=N1 KQQKMJRXNXRLPN-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 3
- WLZZOJITXAXCRJ-GHEUYMLLSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 WLZZOJITXAXCRJ-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 3
- WGNAEOBGKQHHBW-GHEUYMLLSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 WGNAEOBGKQHHBW-GHEUYMLLSA-N 0.000 claims description 3
- KQQKMJRXNXRLPN-DIMRZHFKSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC(F)=C4)=C4F)C3=N2)=CN=N1 KQQKMJRXNXRLPN-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 3
- WLZZOJITXAXCRJ-DIMRZHFKSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C(C=CC=C4F)=C4F)C3=N2)=CN=N1 WLZZOJITXAXCRJ-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 3
- WGNAEOBGKQHHBW-DIMRZHFKSA-N COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 Chemical compound COC1=CC(N(C[C@H]2CC3)C[C@H]3C2NC2=NN(CCCO[C@H]3C4=CC(F)=CC(F)=C4)C3=N2)=CN=N1 WGNAEOBGKQHHBW-DIMRZHFKSA-N 0.000 claims description 3
- DMNYTRIALSCYSN-VCTRGTQWSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC2[C@H]1CN(C[C@@H]2CC1)C1=NC=NC(=C1)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)F)[C@@H]1OCCN2C1=NC(=N2)NC2[C@H]1CN(C[C@@H]2CC1)C1=NC=NC(=C1)C DMNYTRIALSCYSN-VCTRGTQWSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N (4r,7e,9as)-7-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2COC[C@@H]3CC\C(C(N32)=O)=C/C=2C=C(C(=CC=2)N2C=C(C)N=C2)OC)=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940124648 γ-Secretase Modulator Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 21
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 21
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 21
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 isopropyl (i-propyl) Chemical group 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- CKHLVRBIWWKCPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound N12CCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1F CKHLVRBIWWKCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLCDKNYMJNHIHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2C(=NC(Br)=N2)C(OCC1)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ZLCDKNYMJNHIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GCSMQTRHODVNGH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound N12CCCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 GCSMQTRHODVNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HHYUNZXSGVNMOY-ULKQDVFKSA-N tert-butyl n-[(1r,5s)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate Chemical compound C1NC[C@H]2CC[C@@H]1C2NC(=O)OC(C)(C)C HHYUNZXSGVNMOY-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JZILVXZHYRPDJO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine Chemical compound C1COC(C=2N1N=C(N=2)Br)C1=CC(Cl)=CC(F)=C1 JZILVXZHYRPDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDQAJBAXAQLWRN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,3-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound N12CCCOC(C2=NC(=N1)Br)C1=CC=CC(F)=C1F LDQAJBAXAQLWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWAUHLCVHBVWER-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2N=C(N=C2C(OCC1)C1=CC=C(F)C=C1F)Br NWAUHLCVHBVWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepine Chemical compound O1C=CC=NC=C1 WXLCDTBTIVJDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1F UQEDGFZRPSAHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-bromo-5-[hydroxy-(2,3,4-trifluorophenyl)methyl]-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C(C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F)O)CCO WMKSWJBTWIEPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQGVHOKTSVLAP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9-(3,5-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine Chemical compound C1N2C(=NC(Br)=N2)C(OCC1)C1=CC(=CC(F)=C1)F VEQGVHOKTSVLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound N1=C(Br)N=C(Br)N1CCOC1OCCCC1 BUDXIPKLLCLUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMVIEJMTHEDLS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-bromo-5-[(3-chloro-5-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)Cl)CCCO FAMVIEJMTHEDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 QWBYWPJNPKGEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010070047 Notch Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005650 Notch Receptors Human genes 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol Chemical compound BrC=1N=C(N(N1)CCOC1OCCCC1)C(O)C1=C(C(=C(C=C1)F)F)F KZNVHTKDGFHIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108700022821 nicastrin Proteins 0.000 description 2
- 102000046701 nicastrin Human genes 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1h-1,2,4-triazole Chemical compound BrC1=NNC(Br)=N1 FRAKFBWDPXYIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CN=NC(Cl)=C1 JZSAUQMXKHBZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVAXKFAQKTWRAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=N1 MVAXKFAQKTWRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(F)=CC=N1 RGWFJFBUHTUVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methylpyridazine Chemical compound CC1=CC(Cl)=CN=N1 AJXZXNHHPNJZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 Chemical compound BrC1=NN(C(=N1)Br)CCCOC1OCCCC1 FKXAXGDLBUFSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001019 Intermedin-short Human genes 0.000 description 1
- 101800001379 Intermedin-short Proteins 0.000 description 1
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDWAROSUVHNMC-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[3-(oxan-2-yloxy)propyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-(3-chloro-5-fluorophenyl)methanol Chemical compound BrC=1N=C(N(N1)CCCOC1OCCCC1)C(O)C1=CC(=CC(=C1)F)Cl JEDWAROSUVHNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 101150089041 aph-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000501 nonneurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 101150090255 pen-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Данное изобретение относится к бициклическим гетероарильным соединениям, полезным в качестве модуляторов гамма-секретазы, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и их применению в качестве лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.This invention relates to bicyclic heteroaryl compounds useful as gamma-secretase modulators, their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and their use as drugs for the therapeutic and/or prophylactic treatment of such diseases associated with β-amyloid deposition in the brain, such as Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA), multi-infarct dementia, boxer dementia and Down syndrome.
Уровень техникиState of the art
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной деменции в более зрелом возрасте. Если рассматривать патологию, БА характеризуется отложением амилоида во внеклеточных бляшках и внутриклеточных нейрофибриллярных клубках в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (пептидов Аβ), которые возникают из β-амилоидного белка-предшественника (АБП) посредством ряда этапов протеолитического расщепления. Было идентифицировано несколько форм АБП, наиболее распространенными из которых являются белки длиной 695, 75 1 и 770 аминокислот. Все они возникают из одного гена в результате дифференциального сплайсинга. Пептиды Аβ возникают из одного и того же домена АБП.Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in later life. Pathologically, AD is characterized by the deposition of amyloid in extracellular plaques and intracellular neurofibrillary tangles in the brain. Amyloid plaques are primarily composed of amyloid peptides (Aβ peptides), which arise from β-amyloid precursor protein (ABP) through a series of proteolytic cleavage steps. Several forms of ALD have been identified, the most common of which are proteins of 695, 75 1 and 770 amino acids in length. They all arise from the same gene as a result of differential splicing. Aβ peptides arise from the same ALD domain.
Пептиды Аβ получают из АБП в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, именуемых β- и γ-секретазой. Секретаза сначала расщепляется во внеклеточном домене АБП сразу за пределами трансмембранного домена (ТМ) с образованием С-концевого фрагмента АБПβ (СКФβ), содержащего ТМ и цитоплазматический домен. СКФβ представляет собой субстрат для γ-секретазы, которая расщепляется в нескольких соседних положениях внутри ТМ с образованием пептидов Аβ и цитоплазматического фрагмента. Различные протеолитические расщепления, опосредованные γ-секретазой, приводят к образованию пептидов Аβ с различной длиной цепи, например Аβ38, Аβ40 и Аβ42. Последний считается более патогенным амилоидным пептидом из-за его сильной тенденции к образованию нейротоксических агрегатов. β-секретаза представляет собой типичную аспартилпротеазу.Aβ peptides are obtained from ABP through the sequential action of two proteolytic enzymes called β- and γ-secretase. The secretase is first cleaved in the extracellular domain of ABP just outside the transmembrane domain (TM) to produce the C-terminal fragment of ABPβ (CKFβ), containing the TM and the cytoplasmic domain. SCFβ is a substrate for γ-secretase, which is cleaved at several adjacent positions within the TM to produce Aβ peptides and a cytoplasmic fragment. Various γ-secretase-mediated proteolytic cleavages produce Aβ peptides of different chain lengths, such as Aβ38, Aβ40, and Aβ42. The latter is considered the more pathogenic amyloid peptide due to its strong tendency to form neurotoxic aggregates. β-secretase is a typical aspartyl protease.
γ-секретаза представляет собой высокомолекулярный комплекс, состоящий из четырех основных субъединиц: пресенилина (PS, включая PS1 и PS2), никастрина, дефектного белка 1 передней глотки (АРН-1) и усилителя пресенилина 2 (PEN-2). Была опубликована атомная структура γ-секретазы человека с разрешением 3,4 (X. Bai, С. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212-217). Пресенилины содержат каталитический сайт и представляют группу атипичных аспартилпротеаз, которые расщепляют свои субстраты внутри ТМ и которые сами являются политопными мембранными белками. Считается, что другие важные компоненты γ-секретазы, никастрин и продукты генов aph1 и pen-2 ответственны за распознавание и рекрутирование субстрата. Доказанными субстратами γ-секретазы являются АБП и белки семейства рецепторов Notch, однако γ-секретаза обладает слабой субстратной специфичностью, и многие другие мембранные белки, не связанные с АБП и Notch, расщепляются с помощью γ-секретазы in vitro.γ-secretase is a high-molecular-weight complex consisting of four major subunits: presenilin (PS, including PS1 and PS2), nicastrin, defective anterior pharyngeal protein 1 (APH-1), and presenilin enhancer 2 (PEN-2). The atomic structure of human γ-secretase has been published at 3.4 resolution (X. Bai, S. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, SHW Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212-217). Presenilins contain a catalytic site and represent a group of atypical aspartyl proteases that cleave their substrates within the TM and which are themselves polytopic membrane proteins. Other important components of γ-secretase, nicastrin, and the aph1 and pen-2 gene products are thought to be responsible for substrate recognition and recruitment. Proven substrates of γ-secretase are ALD and proteins of the Notch receptor family, but γ-secretase has weak substrate specificity, and many other membrane proteins not associated with ALD and Notch are cleaved by γ-secretase in vitro.
γ-секретазная активность является абсолютно необходимой для продуцирования пептидов Аβ. Это было показано как генетическими методами, т.е. устранением генов пресенилина, так и низкомолекулярными ингибирующими соединениями. Согласно гипотезе амилоидного каскада продуцрование и отложение Аβ является основной причиной заболевания в случае БА. Следовательно, считается, что селективное и сильное ингибирование γ-секретазы может быть полезным для профилактики и лечения БА.γ-secretase activity is absolutely essential for the production of Aβ peptides. This has been shown both by genetic methods, i.e. elimination of presenilin genes and low molecular weight inhibitory compounds. According to the amyloid cascade hypothesis, the production and deposition of Aβ is the main cause of disease in AD. Therefore, it is believed that selective and potent inhibition of γ-secretase may be beneficial for the prevention and treatment of AD.
Альтернативный способ лечения представляет собой модуляцию активности γ-секретазы, которая приводит к избирательному снижению продуцирования Аβ42. Это может привести к увеличению количества более коротких изоформ Аβ, таких как Аβ38, Аβ37 или других, которые не обладают или обладают пониженной способностью к агрегации и образованию бляшек и не являются нейротоксичными или обладают меньшей нейротоксичностью. Соединения, модулирующие активность γ-секретазы, включают некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и родственные аналоги (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).An alternative treatment is modulation of γ-secretase activity, which leads to a selective reduction in Aβ42 production. This may lead to an increase in shorter isoforms of Aβ, such as Aβ38, Aβ37 or others, which have no or reduced aggregation and plaque formation properties and are non-neurotoxic or less neurotoxic. Compounds that modulate γ-secretase activity include certain nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and related analogues (Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-216).
Многочисленные документы описывают современные знания о γ-секретазной модуляции, например, следующие публикации:Numerous documents describe the current knowledge of γ-secretase modulation, for example the following publications:
Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12Morihara et al., J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12
Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54Jantzen et al., J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54
Takahashi et al., J. Biol Chem., 278 (2003), 18644-70Takahashi et al., J. Biol Chem., 278 (2003), 18644-70
Beher et al., J. Biol Chem., 279 (2004), 43419-26Beher et al., J. Biol Chem., 279 (2004), 43419-26
Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6Lleo et al., Nature Med., 10 (2004), 1065-6
Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50Kukar et al., Nature Med., 11 (2005), 545-50
Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20Perretto et al., J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20
Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89Clarke et al., J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89
Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223Stock et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223
Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91Narlawar et al., J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91
Ebke et al., J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86Ebke et al., J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86
Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669-698Oehlich, Gijsen et al., J. Med. Chem., 54 (2011), 669-698
Li et al., Biochemistry, 52 (2013), 3197-3216Li et al., Biochemistry, 52 (2013), 3197-3216
Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145Hall et al., Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145
Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016).Bursavich et al., J. Med. Chem., 59 (2016).
Следовательно, модулирование активности γ-секретазы является многообещающей терапевтической стратегией для лечения или профилактики таких заболеваний, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге, как болезнь Альцгеймера, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное внутримозговое кровоизлияние с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.Therefore, modulation of γ-secretase activity is a promising therapeutic strategy for the treatment or prevention of diseases associated with β-amyloid deposition in the brain, such as Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA), multi-infarction dementia, boxer dementia and Down syndrome.
Существует потребность в новых соединениях, препаратах, способах лечения и терапии для лечения заболеваний и нарушений, связанных с отложением β-амилоида в головном мозге. Следовательно, целью данного изобретения является предложить соединения с улучшенными терапевтическими свойствами, полезные для лечения, предотвращения или облегчения таких заболеваний и нарушений.There is a need for new compounds, drugs, methods of treatment and therapy for the treatment of diseases and disorders associated with deposition of β-amyloid in the brain. Therefore, it is an object of the present invention to provide compounds with improved therapeutic properties useful for the treatment, prevention or amelioration of such diseases and disorders.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Первый объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I)The first aspect of this invention is a compound of formula (I)
гдеWhere
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном, и R1 может быть разным, если n=2 или 3;R 1 is halogen, lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, lower alkoxy, or halogen-substituted lower alkoxy, and R 1 may be different if n=2 or 3;
m равно 1 или 2;m is equal to 1 or 2;
n равно 1, 2 или 3;n is 1, 2 or 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изAr represents a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;R 2 represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, or lower alkoxy;
R3 представляет собой водород или галоген;R 3 represents hydrogen or halogen;
или его фармацевтически приемлемую соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), описанного в данном документе, включающий реакцию соединения 5A further aspect of the present invention is a method for preparing a compound of formula (I) described herein, comprising reacting compound 5
с амином 6with amine 6
где Ar, R1, n и m описаны в данном документе,where Ar, R 1 , n and m are described in this document,
с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученных соединений в их фармацевтически приемлемые соли.to form said compound of formula (I) and, if necessary, converting the resulting compounds into pharmaceutically acceptable salts thereof.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе и полученное по способу, описанному выше.A further aspect of the present invention is the compound of formula (I) described herein and prepared by the method described above.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.A further object of the present invention is a compound of formula (I) described herein for use as a therapeutically active substance.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.A further aspect of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) described herein and a therapeutically inert carrier.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.A further aspect of the present invention is a compound of formula (I) described herein for use in the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, dementia boxers or Down syndrome.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.A further aspect of the present invention is the use of a compound of formula (I) described herein for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, boxer dementia or Down syndrome.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой применение соединения формулы (I), описанного в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.An additional object of the present invention is the use of a compound of formula (I) described herein for the preparation of a medicament for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarction dementia, boxer dementia or Down syndrome.
Дополнительный объект данного изобретения представляет собой способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе. Подробное описание сущности изобретенияAn additional aspect of the present invention is a method for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, Boxer dementia or Down syndrome, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I ) described in this document. Detailed description of the invention
Следующие определения общих терминов, используемых в данном описании, применяются независимо от того, используются ли рассматриваемые термины по отдельности или в сочетании с другими группами.The following definitions of general terms used in this description apply regardless of whether the terms in question are used alone or in combination with other groups.
Термин «низший алкил», отдельно или в комбинации с другими группами, относится к насыщенной алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, с одним или несколькими разветвлениями, причем алкильная группа, как правило, содержит от 1 до 7 атомов углерода («С1-7-алкил»), например метил (Me), этил (Et), пропил, изопропил (и-пропил), н-бутил, и-бутил (изобутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (трет-бутил), изопентил, 2-этилпропил, 1,2-диметилпропил и тому подобное. Конкретные низшие алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода («С1-4-алкил»).The term "lower alkyl", alone or in combination with other groups, refers to a saturated straight or branched chain alkyl group with one or more branches, the alkyl group typically containing from 1 to 7 carbon atoms ("C 1- 7 -alkyl"), for example methyl (Me), ethyl (Et), propyl, isopropyl (i-propyl), n-butyl, i-butyl (isobutyl), 2-butyl (sec-butyl), t-butyl ( tert-butyl), isopentyl, 2-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl and the like. Particular lower alkyl groups contain from 1 to 4 carbon atoms ("C 1-4 -alkyl").
Термин «низший алкил, замещенный галогеном» обозначает алкильную группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном, например CF3, CHF2, CH2F, CHFCF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2C(CH3)2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2, CH2CF3, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF2CF3 и тому подобное. Предпочтительной группой является CF3.The term "halogen-substituted lower alkyl" means an alkyl group as described above in which at least one hydrogen atom is replaced by a halogen, for example CF 3 , CHF 2 , CH 2 F , CHFCF 3 , CH 2 CHF 2 , CH 2 CH 2 F , CH 2 C(CH 3 ) 2 CF 3 , CH 2 CF 2 CF 3 , CH(CF 3 ) 2 , CH 2 CF 3 , (CH 2 ) 2 CF 3 , (CH 2 ) 3 CF 3 , CH(CH 3 )CF 3 , CF 2 CF 3 and the like. A preferred group is CF 3 .
Термин «алкокси», отдельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в которой термин «алкил» имеет ранее определенное значение, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретные «алкокси» представляют собой метокси и трет-бутокси.The term "alkoxy", alone or in combination, means a group of the formula alkyl-O-, in which the term "alkyl" has the previously defined meaning, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Specific "alkoxy" are methoxy and t-butoxy.
Термин «низший алкокси, замещенный галогеном» обозначает низшую алкокси-группу, описанную выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен галогеном.The term “halogen-substituted lower alkoxy” means a lower alkoxy group as described above in which at least one hydrogen atom is replaced by a halogen.
Термин «галоген» или «галогено», отдельно или в комбинации, означает фтор, хлор, бром или йод, а конкретно фтор, хлор или бром, конкретнее фтор или хлор. Термин «галогено» в комбинации с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним-четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами.The term "halogen" or "halogeno", alone or in combination, means fluorine, chlorine, bromine or iodine, and more specifically fluorine, chlorine or bromine, more particularly fluorine or chlorine. The term "halogen" in combination with another group means substitution of said group with at least one halogen, in particular substitution with one to five halogens, in particular with one to four halogens, i.e. one, two, three or four halogens.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются биологически или в других отношениях нежелательными. Соли образуются с такими неорганическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и такими органическими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин.The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to those salts which retain the biological effectiveness and properties of the free bases or free acids and which are not biologically or otherwise undesirable. Salts are formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, in particular hydrochloric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, N-acetylcysteine.
Особенно предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.Particularly preferred pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid.
Термин «защитная группа» (ЗГ) обозначает группу, которая избирательно блокирует реакционноспособный сайт в многофункциональном соединении, так чтобы можно было избирательно проводить химическую реакцию по другому незащищенному реакционноспособному сайту в понимании, традиционно связанном с ним в области синтетической химии. Защитные группы можно удалять в подходящий момент. Типовыми защитными группами являются защитные амино-группы, защитные карбокси-группы или защитные гидрокси-группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc). Типовые защитные группы и их применение в органическом синтезе описаны, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P. G.M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.The term “protecting group” (PG) refers to a group that selectively blocks a reactive site in a multifunctional compound so that a chemical reaction can be selectively carried out at another unprotected reactive site as traditionally associated with it in the field of synthetic chemistry. Protecting groups can be removed at appropriate times. Typical protecting groups are amino protecting groups, carboxy protecting groups or hydroxy protecting groups. Specific protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and benzyl (Bn). Additional specific protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boc) and fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc). A more specific protecting group is tert-butoxycarbonyl (Boc). Typical protecting groups and their use in organic synthesis are described, for example, in "Protective Groups in Organic Chemistry" by TW Greene and PGM Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, NY
Термин «асимметрический атом углерода» или «асимметрический центр» означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в «R»- или «S»-конфигурации.The term "asymmetric carbon atom" or "asymmetric center" means a carbon atom with four different substituents. According to the Cahn-Ingold-Prelog rule, an asymmetric carbon atom can be in the "R" or "S" configuration.
В данном тексте используются следующие сокращения:The following abbreviations are used in this text:
Boc = трет-бутоксикарбонил, РН CAS = номер по реферативному журналу «Chemical Abstracts», ДХМ = дихлорметан, ДИПЭА = N,N-диизопропилэтиламин, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, ЭТС = эмбриональная телячья сыворотка, ч = час(ы), Hal = галоген, ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография, ИМДС = среда Дульбекко в модификации Искова, MeCN = ацетонитрил, МеОН = метанол, Me2SO = диметилсульфоксид (ДМСО), мин = минута(ы), мл = милилитр, μл = микролитр, МС = массовый спектр, NaOMe = метоксид натрия, NatBuO = трет-бутоксид натрия, н-BuLi = н-бутиллитий, NEt3 = триэтиламин (ТЭА), NМП = N-метил-2-пирролидон, ОАс = ацетокси, Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), p-TsOH = п-толуолсульфоновая кислота, R = любая группа, КТ = комнатная температура, нас. водн. р-р = насыщенный водный раствор, tBuXPhos = 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, ТЭА = триэтиламин, ТФК = трифторуксусная кислота, ТГФ = тетрагидрофуран, ТГП = тетрагидропиран.Boc = tert-butoxycarbonyl, PH CAS = Chemical Abstracts number, DCM = dichloromethane, DIPEA = N,N-diisopropylethylamine, EtOAc = ethyl acetate, EtOH = ethanol, FBS = fetal bovine serum, h = hour(s) , Hal = halogen, HPLC = high performance liquid chromatography, IMDS = Iscove's modified Dulbecco's medium, MeCN = acetonitrile, MeOH = methanol, Me 2 SO = dimethyl sulfoxide (DMSO), min = minute(s), ml = milliliter, μL = microliter , MS = mass spectrum, NaOMe = sodium methoxide, Na t BuO = sodium tert-butoxide, n-BuLi = n-butyllithium, NEt 3 = triethylamine (TEA), NMP = N-methyl-2-pyrrolidone, OAc = acetoxy, Pd 2 (dba) 3 = tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), p-TsOH = p-toluenesulfonic acid, R = any group, RT = room temperature, sat. aq. solution = saturated aqueous solution, tBuXPhos = 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl, TEA = triethylamine, TFA = trifluoroacetic acid, THF = tetrahydrofuran, THP = tetrahydropyran.
Соединения по изобретениюCompounds of the invention
В первом аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I)In the first aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I)
гдеWhere
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси или низший алкокси, замещенный галогеном, и R1 может быть разным, если n=2 или 3;R 1 is halogen, lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, lower alkoxy, or halogen-substituted lower alkoxy, and R 1 may be different if n=2 or 3;
m равно 1 или 2;m is equal to 1 or 2;
n равно 1, 2 или 3;n is 1, 2 or 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изAr represents a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой водород, галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, или низший алкокси;R 2 represents hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with halogen, or lower alkoxy;
R3 представляет собой водород или галоген;R 3 represents hydrogen or halogen;
или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном варианте реализации изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia):In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (Ia):
где R1, m, n и Ar описаны выше.where R 1 , m, n and Ar are described above.
В одном варианте реализации изобретении предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (Ib):
где R1, m, n и Ar описаны выше.where R 1 , m, n and Ar are described above.
В одном варианте реализации изобретении R1 представляет собой галоген.In one embodiment of the invention, R 1 is halogen.
В предпочтительном варианте реализации изобретения R1 представляет собой фтор или хлор.In a preferred embodiment of the invention, R 1 is fluorine or chlorine.
В одном варианте реализации изобретении n равно 2 или 3.In one embodiment of the invention, n is 2 or 3.
В предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изIn a preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein Ar represents a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой низший алкил или низший алкокси;R 2 represents lower alkyl or lower alkoxy;
R3 представляет собой водород.R 3 represents hydrogen.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изIn a further preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein Ar is a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой метил или метокси;R 2 represents methyl or methoxy;
R3 представляет собой водород.R 3 represents hydrogen.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем:In a further preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein:
R1 представляет собой галоген;R 1 represents halogen;
m равно 1 или 2;m is equal to 1 or 2;
n равно 2 или 3;n is 2 or 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изAr represents a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой низший алкил или низший алкокси;R 2 represents lower alkyl or lower alkoxy;
R3 представляет собой водород.R 3 represents hydrogen.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, причем:In a further preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, wherein:
R1 представляет собой фтор или хлор,R 1 represents fluorine or chlorine,
m равно 1 или 2;m is equal to 1 or 2;
n равно 2 или 3;n is 2 or 3;
Ar представляет собой шестичленную гетероарильную группу, выбранную изAr represents a six-membered heteroaryl group selected from
гдеWhere
R2 представляет собой метил или метокси,R 2 represents methyl or methoxy,
R3 представляет собой водород.R 3 represents hydrogen.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметрических центров и может находиться в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы или смеси диастереомерных рацематов.The compound of formula (I) may contain several asymmetric centers and may be in the form of optically pure enantiomers, mixtures of enantiomers, such as, for example, racemates, mixtures of diastereomers, diastereomeric racemates or mixtures of diastereomeric racemates.
В дополнительном предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе, выбранное изIn a further preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein, selected from
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В более предпочтительном варианте реализации изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе и выбранное изIn a more preferred embodiment, the invention provides a compound of formula (I) described herein and selected from
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4]оксазин-2-амина;(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амина;(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амина;(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine;
или его фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Способы полученияMethods of obtaining
Способы получения соединений формулы (I), описанных в данном документе, также являются объектом данного изобретения.Methods for preparing the compounds of formula (I) described herein are also the subject of this invention.
Получение соединений формулы (I) по данному изобретению можно осуществлять путем последовательного или конвергентного синтеза. Способы синтеза по изобретению проиллюстрированы на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в последующем описании способов, имеют значение, указанное ранее в данном документе, если не указано иное.The preparation of the compounds of formula (I) according to this invention can be carried out by sequential or convergent synthesis. The synthesis methods of the invention are illustrated in the following general diagrams. The skills required to carry out the reaction and purify the resulting products are known to those skilled in the art. Substituents and subscripts used in the following description of methods have the meaning previously defined herein unless otherwise indicated.
Если один из исходных материалов, промежуточных соединений или соединений формулы (I) содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реакционноспособными в условиях реакции одного или более реакционных этапов, соответствующие защитные группы (описанные, например, в "Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут вводиться до решающего этапа с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Такие защитные группы можно удалять на более позднем этапе синтеза, используя стандартные способы, описанные в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).If one of the starting materials, intermediates or compounds of formula (I) contains one or more functional groups that are unstable or reactive under the reaction conditions of one or more reaction steps, appropriate protecting groups (described, for example, in "Protective Groups in Organic Chemistry "by TW Greene and PGM Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) can be introduced prior to the critical step using methods well known in the art. Such protecting groups can be removed at a later stage of the synthesis using standard methods described in the literature. Examples of protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boc), 9-fluorenylmethylcarbamate (Fmoc), 2-trimethylsilylethylcarbamate (Teos), carbobenzyloxy (Cbz) and p-methoxybenzyloxycarbonyl (Moz).
Если исходные вещества или промежуточные соединения содержат стереогенные центры, соединения формулы (I) можно получать в виде смесей диастереомеров или энантиомеров, которые можно разделять способами, хорошо известными в данной области техники, например, хиральной ВЭЖХ, хиральной СЖХ или хиральной кристаллизацией. Рацемические соединения можно, например, разделять на антиподы с помощью диастереомерных солей путем кристаллизации с оптически чистыми кислотами или путем разделения антиподов специальными хроматографическими методами с использованием хирального адсорбента или хирального элюента. Одинаково возможно разделять исходные вещества и промежуточные соединения, содержащие стереогенные центры, с получением диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений. Применение таких диастереомерно/энантиомерно обогащенных исходных материалов и промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I), как правило, приводит к получению соответствующих диастереомерно/энантиомерно обогащенных соединений формулы (I).If the starting materials or intermediates contain stereogenic centers, the compounds of formula (I) can be obtained as mixtures of diastereomers or enantiomers, which can be separated by methods well known in the art, for example, chiral HPLC, chiral SLC or chiral crystallization. Racemic compounds can, for example, be separated into antipodes using diastereomeric salts by crystallization with optically pure acids or by separating the antipodes by special chromatographic methods using a chiral adsorbent or chiral eluent. It is equally possible to separate starting materials and intermediates containing stereogenic centers to obtain diastereomeric/enantiomerically enriched starting materials and intermediates. The use of such diastereomeric/enantiomerically enriched starting materials and intermediates in the synthesis of compounds of formula (I) typically results in the corresponding diastereomeric/enantiomerically enriched compounds of formula (I).
Специалисту в данной области техники будет понятно, что последовательность реакций можно менять в зависимости от реакционной способности и природы промежуточных соединений.One skilled in the art will appreciate that the sequence of reactions can be varied depending on the reactivity and nature of the intermediates.
Конкретнее, соединения формулы (I) можно получать способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Соответствующие условия реакций для отдельных этапов реакций известны специалисту в данной области техники. Кроме того, описанные в литературе условия реакции, влияющие на описанные реакции, можно найти, например, в: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Было обнаружено, что реакции удобно проводить в присутствии или в отсутствие растворителя. Не существует конкретных ограничений по природе предполагаемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по меньшей мере в некоторой степени. Описанные реакции могут проходить в широком диапазоне температур, а точная температура реакции не является критической для изобретения. Удобно проводить описанные реакции в температурном диапазоне от -78°С до температуры кипения. Время, необходимое для реакции, также может сильно варьироваться в зависимости от многих факторов, а именно температуры реакции и природы реагентов. При этом периода от 0,5 часа до нескольких суток обычно достаточно, чтобы получить описанные промежуточные соединения и соединения. Последовательность реакции не ограничена приведенной на схемах, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности, последовательность этапов реакции можно свободно менять.More specifically, the compounds of formula (I) can be prepared by the methods given below, the methods given in the examples, or similar methods. Appropriate reaction conditions for the individual reaction steps are known to one skilled in the art. In addition, reaction conditions described in the literature that influence the described reactions can be found, for example, in: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). It has been found that the reactions can be conveniently carried out in the presence or absence of a solvent. There are no particular restrictions on the nature of the intended solvent, provided that it does not adversely affect the reaction or the reagents involved and that it can dissolve the reagents, at least to some extent. The described reactions can take place over a wide range of temperatures, and the exact reaction temperature is not critical to the invention. It is convenient to carry out the described reactions in the temperature range from -78°C to boiling temperature. The time required for a reaction can also vary greatly depending on many factors, namely the reaction temperature and the nature of the reagents. In this case, a period from 0.5 hour to several days is usually sufficient to obtain the described intermediates and compounds. The reaction sequence is not limited to that shown in the diagrams, however, depending on the starting materials and their respective reactivity, the sequence of reaction steps can be freely changed.
Если исходные материалы или промежуточные соединения коммерчески не доступны или их синтез не описан в литературе, их можно получить по аналогии с существующими процедурами для близких аналогов или как описано в экспериментальном разделе.If the starting materials or intermediates are not commercially available or their synthesis is not described in the literature, they can be prepared by analogy with existing procedures for close analogues or as described in the experimental section.
В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), описанные в данном документе, могут быть получены способом, включающим реакцию соединения 5In one embodiment of the invention, the compounds of formula (I) described herein can be prepared by a process comprising reacting compound 5
с амином 6with amine 6
где Ar, R1, пит описаны в данном документе,where Ar, R 1 , pit are described in this document,
с образованием указанного соединения формулы (I) и, при необходимости, превращение полученного соединения в его фармацевтически приемлемую соль.to form said compound of formula (I) and, if necessary, converting the resulting compound into a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном варианте реализации изобретения способ по изобретению можно проводить в присутствии катализатора, например палладия, необязательно в присутствии лиганда, например 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила.In one embodiment, the process of the invention can be carried out in the presence of a catalyst, for example palladium, optionally in the presence of a ligand, for example 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl.
В дополнительном варианте реализации изобретения способ по изобретению может дополнительно включать этап проведения хирального разделения для получения соединений формул (Ia) и (Ib).In a further embodiment, the method of the invention may further include the step of performing chiral resolution to obtain compounds of formulas (Ia) and (Ib).
В одном варианте реализации изобретения соединения формулы (I), где R1, n, m и Ar описаны в данном документе, и их промежуточные соединения могут быть получены аналогично литературным методикам и/или аналогично изображенным, например, на Схемах 1 и 2, соответственно.In one embodiment of the invention, compounds of formula (I), wherein R 1 , n, m and Ar are described herein, and their intermediates can be prepared similarly to literature methods and/or similar to those depicted, for example, in Schemes 1 and 2, respectively .
Получение соединений формулы (I) может начинаться с алкилирования 3,5-дибром-1Н-1,2,4-триазола 2 либо с 2-(2-бромэтокси)тетрагидропираном (если m равно 1), либо с 2-(3-бромпропокси)тетрагидропираном (если m равно 2) качестве электрофила с образованием соединения 3. Региоселективное галогенлитирование с помощью н-BuLi с последующим добавлением необязательно замещенного производного бензальдегида дает первичный спирт 4. После снятия защиты с первичного спирта 4 с помощью pTsOH может быть проведена внутримолекулярная этерификация с использованием pTsOH при высокой температуре с получением промежуточного соединения 5. Наконец, сочетание типа Бухвальда с амином 6 в присутствии палладия и лиганда дает соединения формулы (I). Для разделения энантиомеров может быть проведена препаративная хиральная ВЭЖХ.The preparation of compounds of formula (I) can begin with the alkylation of 3,5-dibromo-1H-1,2,4-triazole 2 with either 2-(2-bromoethoxy)tetrahydropyran (if m is 1) or 2-(3- bromopropoxy)tetrahydropyran (if m is 2) as an electrophile to form compound 3. Regioselective halide lithiation with n-BuLi followed by the addition of an optionally substituted benzaldehyde derivative produces primary alcohol 4. After deprotection of primary alcohol 4 with pTsOH, intramolecular esterification can be carried out using pTsOH at high temperature to give intermediate 5. Finally, Buchwald type coupling with amine 6 in the presence of palladium and a ligand gives compounds of formula (I). Preparative chiral HPLC can be performed to separate enantiomers.
Промежуточные соединения 6 можно синтезировать, как проиллюстрировано, например, на схеме 2, и/или по аналогии со способами, описанными в литературе.Intermediates 6 can be synthesized as illustrated, for example, in Scheme 2, and/or by analogy with methods described in the literature.
Сочетание трет-бутил-N-[(1S,5R,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]кар6амата 7 (CAS 847862-26-4) с гетероциклическими галогенидами общей формулы Ar-Х может быть осуществлено в термических условиях в растворителе, таком как этанол или NМП, в присутствии основания, такого как Et3N, или с использованием реакций замещения в каталитических условиях (таких как, например, палладиевый (0) или медный (II) катализ) с получением промежуточных соединений 8. Снятие защиты кислотой, например трифторуксусной кислотой, дает амин 6. Гетероциклические галогениды являются либо коммерчески доступными, либо хорошо известными в литературе, поэтому их можно получить способами, известными в данной области техники.The combination of tert-butyl-N-[(1S,5R,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]car6amate 7 (CAS 847862-26-4) with heterocyclic halides of the general formula Ar-X can be carried out under thermal conditions in a solvent such as ethanol or NMP, in the presence of a base such as Et 3 N, or using substitution reactions under catalytic conditions (such as, for example, palladium (0) or copper (II) catalysis) to obtain intermediates 8. Deprotection with an acid, such as trifluoroacetic acid, gives amine 6. Heterocyclic halides are either commercially available or well known in the literature, so they can be prepared by methods known in the art.
В одном аспекте данного изобретения предложено соединение формулы (I), описанное в данном документе и полученное по любому из способов, описанных в данном документе.In one aspect of the present invention there is provided a compound of formula (I) described herein and prepared by any of the methods described herein.
Фармацевтические композиции и введениеPharmaceutical compositions and administration
Другим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), описанное в данном документе, и терапевтически инертный носитель.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) described herein and a therapeutically inert carrier.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также можно осуществлять парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов). Введение также можно осуществлять местно, например трансдермальное введение или в форме глазных или ушных капель.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be used as drugs, in the form of pharmaceutical preparations. Pharmaceuticals may be administered orally, for example, orally (eg, in the form of tablets, film-coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions), nasally (eg, in the form of nasal sprays) or rectally (eg, in the form of suppositories). However, administration can also be carried out parenterally, for example intramuscularly or intravenously (for example, in the form of injection solutions). Administration can also be topically, for example transdermal, or in the form of eye or ear drops.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут обрабатываться с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для производства фармацевтических препаратов, таких как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, драже, твердые желатиновые капсулы, инъекционные растворы или препараты для местного применения. В качестве носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts can be processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic carriers to produce pharmaceutical preparations such as tablets, film-coated tablets, dragees, hard gelatin capsules, injection solutions or topical preparations. As carriers for tablets, coated tablets, dragees and hard gelatin capsules, for example, lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts, etc. can be used.
Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы, и т.д. Однако в зависимости от природы активного вещества носители, как правило, не требуются в случае мягких желатиновых капсул.Suitable carriers for soft gelatin capsules are, for example, vegetable oils, waxes, fats, semi-solids and liquid polyols, etc. However, depending on the nature of the active substance, carriers are generally not required in the case of soft gelatin capsules.
Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, спирты, полиолы, сахароза, глюкоза, инвертный сахар, растительное масло и т.д.Suitable carriers for the preparation of solutions and syrups are, for example, water, alcohols, polyols, sucrose, glucose, invert sugar, vegetable oil, etc.
Подходящими носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.Suitable carriers for injection solutions are, for example, water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils, etc.
Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенезированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы, и т.д.Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hydrogenated oils, waxes, fats, semi-solid or liquid polyols, etc.
Подходящими носителями для препаратов для местного применения для глаз являются, например, циклодекстрины, маннит или многие другие носители и вспомогательные вещества, известные в данной области техники.Suitable carriers for topical ophthalmic preparations include, for example, cyclodextrins, mannitol, or many other carriers and excipients known in the art.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать другие имеющие терапевтическую ценность вещества.In addition, pharmaceutical preparations may contain preservatives, solubilizers, viscosity enhancers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colors, flavors, osmotic salts, buffers, masking agents, or antioxidants. They may also contain other substances of therapeutic value.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом данного изобретения, так же, как и способ их получения, который включает объединение одного или более соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей и, если необходимо, одного или более других терапевтически ценных веществ вместе с одним или более терапевтически инертными носителями в форму для галенового введения.Drugs containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a therapeutically inert carrier are also the subject of this invention, as is a method for their preparation, which involves combining one or more compounds of formula (I) and/or pharmaceutically acceptable salts and, if necessary, one or more other therapeutically valuable substances together with one or more therapeutically inert carriers in a form for galenic administration.
Дозировка может варьироваться в широком диапазоне и, конечно, будет подбираться под индивидуальные требования в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения подходящей будет суточная доза, составляющая от около 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, около 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 отдельные дозы, которые могут содержать, например, одинаковое количество. В случае местного применения препарат может содержать от 0,001% до 15% по массе лекарственного средства и требуемую дозу, которая может составлять от 0,1 до 25 мг, можно вводить либо в виде единичной дозы раз в день или в неделю, либо в виде нескольких доз (от 2 до 4) в день или нескольких доз в неделю. При этом следует понимать, что приведенный в данном документе верхний или нижний предел может быть превышен, если это показано.The dosage can vary over a wide range and, of course, will be tailored to individual requirements in each specific case. In general, for oral administration, a daily dose of from about 0.1 mg to 20 mg per kg body weight, preferably from 0.5 mg to 4 mg per kg body weight (for example, about 300 mg per person) will be suitable. divided preferably into 1-3 separate doses, which may contain, for example, the same amount. When applied topically, the preparation may contain from 0.001% to 15% by weight of the drug and the required dose, which may be from 0.1 to 25 mg, can be administered either as a single dose once a day or week, or in several doses. doses (2 to 4) per day or several doses per week. It should be understood that the upper or lower limit given herein may be exceeded if indicated.
Приготовление фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретениюPreparation of pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention
Состав таблетки (влажная грануляция)Tablet composition (wet granulation)
Технология производства:Production technology:
1. Смешать ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулировать с очищенной водой.1. Mix ingredients 1, 2, 3 and 4 and granulate with purified water.
2. Высушить гранулы при 50°С.2. Dry the granules at 50°C.
3. Пропустить гранулы через соответствующее помольное оборудование.3. Pass the granules through appropriate grinding equipment.
4. Добавить ингредиент 5 и перемешивать в течение трех минут; спрессовать на соответствующем прессе.4. Add ingredient 5 and stir for three minutes; press using a suitable press.
Состав капсулыCapsule composition
Технология производства:Production technology:
1. Смешивать ингредиенты 1, 2 и 3 в соответствующем смесителе в течение 30 минут.1. Mix ingredients 1, 2 and 3 in a suitable mixer for 30 minutes.
2. Добавить ингредиенты 4 и 5 и смешивать в течение 3 минут.2. Add ingredients 4 and 5 and mix for 3 minutes.
3. Наполнить соответствующие капсулы.3. Fill the appropriate capsules.
ПоказанияIndications
Объектом данного изобретения также является соединение формулы (I), описанное в данном документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.The present invention also provides a compound of formula (I) described herein for use as a therapeutically active substance.
Как описано выше, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве модуляторов гамма-секретазы.As described above, the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are useful as gamma secretase modulators.
В одном аспекте данного изобретения предложено соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.In one aspect of the present invention, compounds of formula (I) described herein are provided for use in the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, dementia boxers or Down syndrome.
В одном варианте реализации изобретения предложены соединения формулы (I), описанные в данном документе, для применения при терапевтическом и/или профилактическом лечении болезни Альцгеймера.In one embodiment, the invention provides compounds of formula (I) described herein for use in the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.A further aspect of the present invention provides the use of the compounds of formula (I) described herein for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, boxer dementia or Down syndrome.
В одном варианте реализации изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.In one embodiment, the invention provides the use of the compounds of formula (I) described herein for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна.In an additional aspect of the present invention, the use of compounds of formula (I) described herein is provided for the preparation of a medicament for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarction dementia, boxer dementia or Down syndrome.
В одном варианте реализации изобретения предложено применение соединений формулы (I), описанных в данном документе, для получения лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера.In one embodiment, the invention provides the use of the compounds of formula (I) described herein for the preparation of a medicament for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственного внутримозгового кровоизлияния с амилоидозом голландского типа (НВКСА-Г), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе.In an additional aspect of the present invention, there is provided a method for the therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy, hereditary intracerebral hemorrhage with Dutch type amyloidosis (HICHA-H), multi-infarct dementia, boxer dementia or Down syndrome, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I ) described in this document.
В одном варианте реализации изобретения предложен способ терапевтического и/или профилактического лечения болезни Альцгеймера, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I), описанного в данном документе. ПримерыIn one embodiment, the invention provides a method of therapeutic and/or prophylactic treatment of Alzheimer's disease, which includes administering an effective amount of a compound of formula (I) described herein. Examples
Данное изобретение будет более понятно со ссылкой на нижеприведенные примеры. При этом формулу изобретения не следует понимать как ограниченную объемом примеров.The present invention will be better understood with reference to the following examples. However, the claims should not be understood as limited by the scope of examples.
1) Предварительные примеры1) Preliminary examples
1.1) Общее1.1) General
Аналитический метод: ВЭЖХ (метод ЖХМС_быстрый градиент)Analytical method: HPLC (LCMS method_fast gradient)
- Колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1×30 мм, 1,8 мкм, Part. no. 959731-902- Column: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2.1×30 mm, 1.8 µm, Part. no. 959731-902
- Растворитель А: Вода 0,01% муравьиная кислота; Растворитель Б: ацетонитрил (MeCN)- Solvent A: Water 0.01% formic acid; Solvent B: acetonitrile (MeCN)
- Градиенты:- Gradients:
1.2) Получение промежуточных соединений1.2) Preparation of intermediate compounds
1.2.1) Промежуточные соединения типа 5, с m=11.2.1) Intermediate connections type 5, with m=1
Промежуточное соединение 5-1:Intermediate 5-1:
2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine
Этап 1: 2-(2-6ромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (10,0 г, 7,23 мл, 47,8 ммоль, экв: 1,00) и ДИПЭА (6,18 г, 8,35 мл, 47,8 ммоль, экв: 1,00) добавляли к суспензии 3,5-ди6ром-1Н-1,2,4-триазола (10,9 г, 47,8 ммоль, экв: 1,00) в MeCN (90 мл) и затем перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 10/90 до 60/40) для получения 3,5-дибром-1-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (12,08 г, 33,7 ммоль, выход 70%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 356,0 [(М+Н)+].Step 1: 2-(2-6romethoxy)tetrahydro-2H-pyran (10.0 g, 7.23 ml, 47.8 mmol, eq: 1.00) and DIPEA (6.18 g, 8.35 ml, 47.8 mmol, eq: 1.00) was added to a suspension of 3,5-di6rom-1H-1,2,4-triazole (10.9 g, 47.8 mmol, eq: 1.00) in MeCN (90 ml) and then stirred at 90°C for 20 hours. The reaction mixture was cooled to RT and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: EtOAc/heptane 10/90 to 60/40) to give 3,5-dibromo-1-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4 -triazole (12.08 g, 33.7 mmol, 70% yield) in the form of a light yellow oily liquid. MS (ER+) m/z: 356.0 [(M+H) + ].
Этап 2: H-BuLi (1,6 М в гексане, 7,04 мл, 11,3 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору 3,5-дибром-1-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этил)-1Н-1,2,4-триазола (4,00 г, 11,3 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при -78°С, после чего добавляли раствор 2,3,4-трифторбензальдегида (1,80 г, 11,3 ммоль, экв: 1,00) в ТГФ (30,0 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2 часов. Температуру реакционной смеси постепенно повышали до КТ и смесь гасили добавлением насыщ. водн. р-ра NH4Cl (5,00 мл). Реакционную смесь разбавляли EtOAc (150 мл) и промывали рассолом (2×50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 10/90 до 50/50) для получения [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанола (4,50 г, 10,2 ммоль, выход 91%) в виде маслянистой жидкости бледно-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 436,1 [(М+Н)+].Step 2: H-BuLi (1.6 M in hexane, 7.04 mL, 11.3 mmol, eq: 1.00) was added to a solution of 3,5-dibromo-1-(2-((tetrahydro-2H -pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-1,2,4-triazole (4.00 g, 11.3 mmol, eq: 1.00) in THF (100 ml) at -78°C . The reaction mixture was stirred for 20 minutes at -78°C, after which a solution of 2,3,4-trifluorobenzaldehyde (1.80 g, 11.3 mmol, eq: 1.00) in THF (30.0 ml) was added. The solution was stirred at -78°C for an additional 2 hours. The temperature of the reaction mixture was gradually increased to RT and the mixture was quenched by adding sat. aq. solution NH 4 Cl (5.00 ml). The reaction mixture was diluted with EtOAc (150 ml) and washed with brine (2×50 ml). The organic phase was separated and dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: EtOAc/heptane 10/90 to 50/50) to give [5-bromo-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4- triazol-3-yl]-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol (4.50 g, 10.2 mmol, 91% yield) as a pale yellow oily liquid. MS (ER+) m/z: 436.1 [(M+H) + ].
Этап 3: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (402 мг, 2,11 ммоль, экв.: 0,20) добавляли к раствору [5-бром-2-(2-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(2,3,4-трифторфенил)метанола (4,61 г, 10,6 ммоль, экв.: 1,00) в МеОН (143 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (95,0 мл), промывали насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (50,0 мл), органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, концентрировали и сушили в вакууме для получения 2-[3-бром-5-[гидрокси-(2,3,4-трифторфенил)метил]-1,2,4-триазол-1-ил]этанола (3,42 г, 8,45 ммоль, выход 80%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета, которую использовали далее без очистки. МС (ЭР+) m/z: 354,0 [(М+Н)+].Step 3: p-Toluenesulfonic acid monohydrate (402 mg, 2.11 mmol, eq: 0.20) was added to the solution of [5-bromo-2-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4- triazol-3-yl]-(2,3,4-trifluorophenyl)methanol (4.61 g, 10.6 mmol, eq: 1.00) in MeOH (143 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours at RT and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in DCM (95.0 ml), washed with sat. aq. solution of NaHCO 3 (50.0 ml), the organic phase was separated and dried over Na 2 SO 4 , concentrated and dried in vacuum to obtain 2-[3-bromo-5-[hydroxy-(2,3,4-trifluorophenyl )methyl]-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol (3.42 g, 8.45 mmol, 80% yield) as a light yellow oily liquid, which was used further without purification. MS (ER+) m/z: 354.0 [(M+H) + ].
Этап 4: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (1,85 г, 9,71 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору неочищенного 2-(3-бром-5-(гидрокси(2,3,4-трифторфенил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этан-1-ола (3,42 г, 9,71 ммоль, экв.: 1,00) в ксилоле (140 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником до 170°С в течение 16 часов с использованием аппарата Дина-Старка для удаления воды. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ. Остаток разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водн. р-ром Na2CO3 (50,0 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, а очистка колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 0/100 до 60/40) давала 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин (1,37 г, 4,06 ммоль, выход 42%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ЭР+) m/z: 334,0 [(М+Н)+].Step 4: p-Toluenesulfonic acid monohydrate (1.85 g, 9.71 mmol, eq: 1.00) was added to the solution of crude 2-(3-bromo-5-(hydroxy(2,3,4-trifluorophenyl) methyl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-ol (3.42 g, 9.71 mmol, eq: 1.00) in xylene (140 ml). The solution was refluxed to 170°C for 16 hours using a Dean-Stark apparatus to remove water. The reaction mixture was then left to cool to RT. The residue was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with aq. solution of Na 2 CO 3 (50.0 ml). The organic phase was separated and dried over Na 2 SO 4 and purification by flash column chromatography on silica gel (eluent: EtOAc/heptane 0/100 to 60/40) gave 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl) -6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine (1.37 g, 4.06 mmol, 42% yield) as an off-white solid . MS (ER+) m/z: 334.0 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 5-2:Intermediate 5-2:
2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин2-bromo-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazine
Аналогично получению промежуточного соединения 5-1; но с использованием на втором этапе 3-хлор-5-фторбензальдегида, указанный в заголовке продукт получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 334,0 [(М+Н)+].Similar to the preparation of intermediate 5-1; but using 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde in the second step, the title product was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 334.0 [(M+H) + ].
1.2.2) Промежуточные соединения типа 5, с m=21.2.2) Intermediate connections type 5, with m=2
Промежуточное соединение 5-3:Intermediate 5-3:
2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine
Этап 1: 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (5,60 г, 4,25 мл, 25,1 ммоль, экв: 1,00) и ДИПЭА (3,24 г, 4,38 мл, 25,1 ммоль, экв: 1,00) добавляли к суспензии 3,5-ди6ром-1Н-1,2,4-триазола (5,69 г, 25,1 ммоль, экв: 1,00) в MeCN (50,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч, охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 60/40) для получения 3,5-ди6ром-1-(3-тетрагидропиран-2-илоксиэтил)-1,2,4-триазола (7,50 г, 19,7 ммоль, выход 79%) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета.Step 1: 2-(3-bromopropoxy)tetrahydro-2H-pyran (5.60 g, 4.25 ml, 25.1 mmol, eq: 1.00) and DIPEA (3.24 g, 4.38 ml, 25.1 mmol, eq: 1.00) was added to a suspension of 3,5-di6rom-1H-1,2,4-triazole (5.69 g, 25.1 mmol, eq: 1.00) in MeCN (50 ,0 ml). The reaction mixture was stirred at 90°C for 3 hours, cooled to RT and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: EtOAc/heptane 20/80 to 60/40) to give 3,5-di6rom-1-(3-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-1,2,4 -triazole (7.50 g, 19.7 mmol, 79% yield) in the form of a light yellow oily liquid.
Этап 2: н-BuLi (1,6 М в гексане, 4,04 г, 5,94 мл, 9,51 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору 3,5-дибром-1-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазола (3,50 г, 9,48 ммоль, экв.: 1,00) в ТГФ (110 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С, после чего добавляли раствор 3-хлор-5-фторбензальдегида (1,50 г, 9,48 ммоль, экв: 1,00) в ТГФ (25,0 мл) и перемешивание при -78°С продолжали в течение 1 ч, затем температуру постепенно повышали до КТ. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. р-ра NH4Cl (5,00 мл) и разбавили EtOAc (100 мл), промывали рассолом (2×100 мл), после чего органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 75/25) для получения [5-бром-2-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(3-хлор-5-фторфенил)метанола (1,94 г, 4,28 ммоль, выход 45%) в виде маслянистой жидкости бледно-желтого цвета. МС (ЭР+) m/z: 450,1 [(М+Н)+].Step 2: n-BuLi (1.6 M in hexane, 4.04 g, 5.94 mL, 9.51 mmol, eq: 1.00) was added to the 3,5-dibromo-1-(3- tetrahydropyran-2-yloxypropyl)-1,2,4-triazole (3.50 g, 9.48 mmol, eq: 1.00) in THF (110 ml) at -78°C. The reaction mixture was stirred for 20 min at -78°C, after which a solution of 3-chloro-5-fluorobenzaldehyde (1.50 g, 9.48 mmol, eq: 1.00) in THF (25.0 ml) was added and stirring at -78°C was continued for 1 hour, then the temperature was gradually increased to RT. The reaction mixture was quenched by adding sat. aq. solution of NH 4 Cl (5.00 ml) and diluted with EtOAc (100 ml), washed with brine (2×100 ml), after which the organic phase was separated, dried over Na 2 SO 4 , and concentrated in vacuum. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: EtOAc/heptane 20/80 to 75/25) to give [5-bromo-2-(3-tetrahydropyran-2-yloxypropyl)-1,2,4- triazol-3-yl]-(3-chloro-5-fluorophenyl)methanol (1.94 g, 4.28 mmol, 45% yield) as a pale yellow oily liquid. MS (ER+) m/z: 450.1 [(M+H) + ].
Этап 3: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (164 мг, 865 мкмоль, экв.: 0,20) добавляли к раствору [5-6ром-2-(3-тетрагидропиран-2-илоксипропил)-1,2,4-триазол-3-ил]-(3-хлор-5-фторфенил)метанола (1,94 г, 4,32 ммоль, экв.: 1,00) в МеОН (60,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, а затем концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в ДХМ (40,0 мл), промывали насыщ. водн. р-ром NaHCO3 (50 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме для получения 3-[3-бром-5-[(3-хлор-5-фторфенил)гидроксиметил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-ола (1,48 г, 3,73 ммоль, выход 86%) в виде вязкой маслянистой жидкости светло-желтого цвета, которую использовали далее без очистки. МС (ЭР+) m/z: 366,0 [(М+Н)+].Step 3: p-Toluenesulfonic acid monohydrate (164 mg, 865 µmol, eq: 0.20) was added to the solution of [5-6rom-2-(3-tetrahydropyran-2-yloxypropyl)-1,2,4-triazol- 3-yl]-(3-chloro-5-fluorophenyl)methanol (1.94 g, 4.32 mmol, eq: 1.00) in MeOH (60.0 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours at RT and then concentrated in vacuo. The residue was then dissolved in DCM (40.0 ml), washed with sat. aq. NaHCO 3 solution (50 ml), the organic phase was dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo to obtain 3-[3-bromo-5-[(3-chloro-5-fluorophenyl)hydroxymethyl]-1,2, 4-triazol-1-yl]propan-1-ol (1.48 g, 3.73 mmol, 86% yield) as a viscous light yellow oily liquid, which was used further without purification. MS (ER+) m/z: 366.0 [(M+H) + ].
Этап 4: Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (772 мг, 4,06 ммоль, экв.: 1,00) добавляли к раствору неочищенного 3-[3-бром-5-[(3-хлор-5-фторфенил)гидроксиметил]-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-1-ола (1,48 г, 4,06 ммоль, экв.: 1,00) в ксилоле (60,0 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником до 170°С в течение 17 ч с использованием аппарата Дина-Старка для удаления воды. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли EtOAc (100 мл) и промывали водн. р-ром Na2CO3 (50 мл). Органическую фазу отделяли и сушили над Na2SO4, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/гептан от 20/80 до 80/20) для получения 2-6ром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепина (685 мг, 1,96 ммоль, выход 48%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. МС (ЭР+) m/z: 350,0 [(М+Н)+].Step 4: p-Toluenesulfonic acid monohydrate (772 mg, 4.06 mmol, eq: 1.00) was added to the solution of crude 3-[3-bromo-5-[(3-chloro-5-fluorophenyl)hydroxymethyl]- 1,2,4-triazol-1-yl]propan-1-ol (1.48 g, 4.06 mmol, eq: 1.00) in xylene (60.0 ml). The solution was refluxed to 170°C for 17 hours using a Dean-Stark apparatus to remove water. The reaction mixture was then cooled to RT, diluted with EtOAc (100 ml) and washed with aq. solution of Na 2 CO 3 (50 ml). The organic phase was separated and dried over Na 2 SO 4 and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel flash column chromatography (eluent: EtOAc/heptane 20/80 to 80/20) to give 2-6rom-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9 -tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine (685 mg, 1.96 mmol, 48% yield) as a light brown solid. MS (ER+) m/z: 350.0 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 5-4:Intermediate 5-4:
2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин2-bromo-9-(2,3-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,3-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,0/332,0 ([М+Н]+).Similar to the preparation of intermediate 5-3, but using 2,3-difluorobenzaldehyde in the second step; the title compound was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 330.0/332.0 ([M+H] + ).
Промежуточное соединение 5-5:Intermediate connection 5-5:
2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин2-bromo-9-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,4-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,0 [(М+Н)+].Similar to the preparation of intermediate 5-3, but using 2,4-difluorobenzaldehyde in the second step; the title compound was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 330.0 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 5-6:Intermediate connection 5-6:
2-бром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин2-bromo-9-(3,5-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 3,5-дифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 330,1 [(М+Н)+].Similar to the preparation of intermediate 5-3, but using 3,5-difluorobenzaldehyde in the second step; the title compound was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 330.1 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 5-7:Intermediate connection 5-7:
2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepine
Аналогично получению промежуточного соединения 5-3, но с использованием на втором этапе 2,3,4-трифторбензальдегида; указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 350,1 [(М+Н)+].Similar to the preparation of intermediate 5-3, but using 2,3,4-trifluorobenzaldehyde in the second step; the title compound was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 350.1 [(M+H) + ].
1.2.3) Промежуточные соединения типа 61.2.3) Type 6 intermediate connections
Промежуточное соединение 6-1:Intermediate 6-1:
(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин(1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine
Этап 1: В запаянной пробирке растворяли трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (500 мг, 2,21 ммоль) в EtOH (10 мл) и добавляли 4-хлор-6-метилпиримидин (869 мг, 6,63 ммоль), а затем триэтиламин (894 мг, 1,23 мл, 8,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 130°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 20 мл CH2Cl2 и 20 мл воды. Органическую фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали флэш-хроматографией (от 0% до 100% EtOAc в гептане) для получения трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата в виде твердого вещества желтого цвета (496 мг, выход 71%). МС (ЭР+) m/z: 319,2 [(М+Н)+].Step 1: In a sealed tube, dissolve tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate (500 mg, 2.21 mmol) in EtOH (10 ml) and 4-chloro-6-methylpyrimidine (869 mg, 6.63 mmol) was added followed by triethylamine (894 mg, 1.23 ml, 8.84 mmol). The resulting mixture was stirred at 130°C overnight. The crude reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was diluted with 20 ml CH 2 Cl 2 and 20 ml water. The organic phase was extracted with CH 2 Cl 2 (3×20 ml), dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography (0% to 100% EtOAc in heptane) to give tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[ 3.2.1]octan-8-yl]carbamate as a yellow solid (496 mg, 71% yield). MS (ER+) m/z: 319.2 [(M+H) + ].
Этап 2: К светло-желтому раствору трет-бутил-N-(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (260 мг, 817 мкмоль) в CH2Cl2 (8 мл) добавляли ТФК (931 мг, 629 мкл, 8,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали на ионообменной колонке (Si-SCX-2, 10 г, промывали МеОН и высвобождали МеОН (NH3 2М)) для получения (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина 6-1 (195 мг, 804 мкмоль, выход 98,5%), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 219,2 [(М+Н)+].Step 2: To a light yellow solution of tert-butyl-N-(1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate ( 260 mg, 817 µmol) in CH 2 Cl 2 (8 ml) was added TFA (931 mg, 629 µl, 8.17 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated in vacuo. The crude material was purified by an ion exchange column (Si-SCX-2, 10 g, washed with MeOH and released MeOH (NH 3 2M)) to obtain (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3 -azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1 (195 mg, 804 µmol, 98.5% yield), which was used in the next step without further purification. MS (ER+) m/z: 219.2 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 6-2:Intermediate 6-2:
(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин(1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane-8-amine
Этап 1: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 1) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (2,00 г, 8,84 ммоль) и 4-фтор-2-метоксипиридина (1,12 г, 8,84 ммоль) в запаянной пробирке при 140°С, используя NМП в качестве растворителя, в присутствии ДИПЭА (2,28 г, 3,09 мл, 17,70 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (1,42 г, 48%) получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 334,3 [(М+Н)+].Step 1: Similar to the preparation of intermediate 6-1 (step 1) from tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate (2.00 g , 8.84 mmol) and 4-fluoro-2-methoxypyridine (1.12 g, 8.84 mmol) in a sealed tube at 140°C, using NMP as a solvent, in the presence of DIPEA (2.28 g, 3. 09 ml, 17.70 mmol), tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl] carbamate (1.42 g, 48%) was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 334.3 [(M+H) + ].
Этап 2: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 2) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]кар6амата (1,42 г, 4,26 ммоль) в CH2Cl2 в присутствии ТФК (7,38 г, 5,0 мл, 15,2 ммоль) (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин 6-2 (0,89 г, 89%) получали в виде твердого вещества белого цвета и сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 234,2 [(М+Н)+].Step 2: Similar to the preparation of intermediate 6-1 (step 2) from tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1] octan-8-yl]car6amate (1.42 g, 4.26 mmol) in CH 2 Cl 2 in the presence of TFA (7.38 g, 5.0 ml, 15.2 mmol) (1R,5S,8S) - 3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-2 (0.89 g, 89%) was obtained as a white solid and used immediately in the next step without additional cleaning. MS (ER+) m/z: 234.2 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 6-3:Intermediate 6-3:
(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин(1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine
Этап 1: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 1) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (2,00 г, 8,84 ммоль) и 3,5-дихлорпиридазина (2,0 г, 13.4 ммоль) в запаянной пробирке при 90°С, используя EtOH в качестве растворителя, в присутствии Et3N (3,63 г, 5,0 мл, 35,9 ммоль), трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (1,71 г, 54%) получали в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 339,2 [(М+Н)+].Step 1: Similar to the preparation of intermediate 6-1 (step 1) from tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate (2.00 g , 8.84 mmol) and 3,5-dichloropyridazine (2.0 g, 13.4 mmol) in a sealed tube at 90°C, using EtOH as solvent, in the presence of Et 3 N (3.63 g, 5.0 ml , 35.9 mmol), tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-chloropyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate ( 1.71 g, 54%) was obtained as a white solid. MS (ER+) m/z: 339.2 [(M+H) + ].
Этап 2: К раствору трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-хлорпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (963 мг, 2,70 ммоль) в МеОН (22 мл) в запаянной пробирке добавляли раствор NaOMe в метаноле (25%, 1,9 мл, 8,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь адсорбировали на Isolute HM-N, и колоночная хроматография давала трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамат (362 мг, 38%) в виде твердого вещества белого цвета. МС (ЭР+) m/z: 335,2 [(М+Н)+].Step 2: To a solution of tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-chloropyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]carbamate (963 mg , 2.70 mmol) to MeOH (22 ml) in a sealed test tube was added a solution of NaOMe in methanol (25%, 1.9 ml, 8.3 mmol). The reaction mixture was heated to 85°C overnight. The reaction mixture was adsorbed onto Isolute HM-N and column chromatography gave tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octane- 8-yl]carbamate (362 mg, 38%) as a white solid. MS (ER+) m/z: 335.2 [(M+H) + ].
Этап 3: Аналогично получению промежуточного соединения 6-1 (этап 2) из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата (0,93 г, 2,72 ммоль) в CH2Cl2 в присутствии ТФК (1,12 г, 0,76 мл, 9,86 ммоль) (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин 6-3 (225 мг, 96%) получали в виде твердого вещества белого цвета и сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (ЭР+) m/z: 235,2 [(М+Н)+].Step 3: Similar to the preparation of intermediate 6-1 (step 2) from tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1] octan-8-yl]carbamate (0.93 g, 2.72 mmol) in CH 2 Cl 2 in the presence of TFA (1.12 g, 0.76 ml, 9.86 mmol) (1R,5S,8S) - 3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3 (225 mg, 96%) was obtained as a white solid and was immediately used in the next step without additional cleaning. MS (ER+) m/z: 235.2 [(M+H) + ].
Промежуточное соединение 6-4:Intermediate 6-4:
(1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин(1R,5S,8S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine
Аналогично промежуточным соединениям 6-1 и 6-2 указанное в заголовке соединение 6-4 получали в виде твердого вещества белого цвета из трет-бутил-N-[(1R,5S,8S)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]карбамата и 5-хлор-3-метилпиридазина. МС (ЭР+) m/z: 219,3 [(М+Н)+].Similar to intermediates 6-1 and 6-2, the title compound 6-4 was prepared as a white solid from tert-butyl-N-[(1R,5S,8S)-3-azabicyclo[3.2.1]octane- 8-yl]carbamate and 5-chloro-3-methylpyridazine. MS (ER+) m/z: 219.3 [(M+H) + ].
1.3) Общая методика 1: Реакция сочетания Бухвальда1.3) General procedure 1: Buchwald coupling reaction
Б запаянной пробирке к раствору промежуточного соединения 5 (1 ммоль) в 2-Ме-ТГФ (10 мл) добавляли 1,1 эквивалента промежуточного соединения 6. Реакционную смесь дегазировали и добавляли NaOtBu (1,5 экв.) при КТ, и перемешивание продолжали в течение 15 минут перед добавлением tBu-Xphos (0,06 экв.) и Pd2(dba)3 (0,03 экв.). Реакционную смесь нагревали до 60-80°С до завершения реакции (как правило, от 2 до 8 часов) и концентрировали в вакууме. Очистку проводили с помощью либо колоночной флэш-хроматографии, либо препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой для получения целевого продукта формулы 1.In a sealed tube, 1.1 equivalents of intermediate 6 were added to a solution of intermediate 5 (1 mmol) in 2-Me-THF (10 mL). The reaction mixture was degassed and NaOtBu (1.5 equiv) was added at RT and stirring was continued. for 15 minutes before adding tBu-Xphos (0.06 eq.) and Pd 2 (dba) 3 (0.03 eq.). The reaction mixture was heated to 60-80°C until the reaction was complete (typically 2 to 8 hours) and concentrated in vacuo. Purification was carried out using either flash column chromatography or preparative reverse phase HPLC to obtain the desired product of Formula 1.
Пример 1 и 2Example 1 and 2
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-4 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 32 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-4 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 32 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ] and 34 mg, MS (ER+ ) m/z: 484.3 [(M+H) + ].
Пример 3 и 4Example 3 and 4
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-5 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,4 [(М+Н)+] и 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,4 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-5 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 37 mg, MS (ER+) m/z: 484.4 [(M+H) + ] and 37 mg, MS (ER+ ) m/z: 484.4 [(M+H) + ].
Пример 5 и 6Example 5 and 6
(9R)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(2,3-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(2,3-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-4 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-4 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 37 mg, MS (ER+) m/z: 468.3 [(M+H) + ] and 37 mg, MS (ER+ ) m/z: 468.3 [(M+H) + ].
Пример 7 и 9Example 7 and 9
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-6ром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-6 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 150 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 153 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-6rom-9-(3,5-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-6 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 150 mg, MS (ER+) m/z: 468.3 [(M+H) + ] and 153 mg, MS (ER+ ) m/z: 468.3 [(M+H) + ].
Пример 8 и 10Example 8 and 10
(9R)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(2,4-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(2,4-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,4-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-5 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 19,7 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,3 [(М+Н)+] и 18,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 468,2 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,4-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-5 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 19.7 mg, MS (ER+) m/z: 468.3 [(M+H) + ] and 18.3 mg, MS (ER+) m/z: 468.2 [(M+H) + ].
Пример 11 и 12Example 11 and 12
(9R)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3,5-дифторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3,5-difluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]- 5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3,5-дифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-6 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 17,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 18,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(3,5-difluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazepine 5-6 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 17.3 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ] and 18.9 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ].
Пример 13 и 14Example 13 and 14
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 12,2 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,3 [(М+Н)+] и 16,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 502,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-7 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 12.2 mg, MS (ER+) m/z: 502.3 [(M+H) + ] and 16.9 mg, MS (ER+) m/z: 502.3 [(M+H) + ].
Пример 15 и 16Example 15 and 16
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-4 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 102 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 82,9 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-3 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-4 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 102 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ] and 82.9 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ].
Пример 17 и 18Example 17 and 18
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-4 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 17 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 16 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-7 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-4 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 17 mg, MS (ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ] and 16 mg, MS ( ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ].
Пример 19 и 20Example 19 and 20
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 37 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,3 [(М+Н)+] и 40 мг, МС (ЭР+) m/z: 500,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-3 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 37 mg, MS (ER+) m/z: 500.3 [(M+H) + ] and 40 mg, MS ( ER+) m/z: 500.3 [(M+H) + ].
Пример 21 и 22Example 21 and 22
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1] октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 39 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 36 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-2 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 39 mg, MS (ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ] and 36 mg, MS (ER+ ) m/z: 486.3 [(M+H) + ].
Пример 23 и 24Example 23 and 24
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 21 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,3 [(М+Н)+] и 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 472,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-1 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 21 mg, MS (ER+) m/z: 472.3 [(M+H) + ] and 25 mg, MS (ER+ ) m/z: 472.3 [(M+H) + ].
Пример 25 и 26Example 25 and 26
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 8 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)+] и 9 мг, МС (ЭР+) m/z: 470,2 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-2 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 8 mg, MS (ER+) m/z: 470.2 [(M+H) + ] and 9 mg, MS (ER+ ) m/z: 470.2 [(M+H) + ].
Пример 27 и 28Example 27 and 28
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиридазин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-3 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+] и 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-1 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyridazin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-3, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 26 mg, MS (ER+) m/z: 488.3 [(M+H) + ] and 26 mg, MS (ER+ ) m/z: 488.3 [(M+H) + ].
Пример 29 и 30Example 29 and 30
(8R)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-8-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-6ром-8-(3-хлор-5-фторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-2 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 13 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 14 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,2 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-6rom-8-(3-chloro-5-fluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-2 and (1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-2, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 13 mg, MS (ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ] and 14 mg, MS (ER+ ) m/z: 486.2 [(M+H) + ].
Пример 31 и 32Example 31 and 32
(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
иAnd
(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин(8S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-8-(2,3,4-trifluorophenyl )-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-8-(2,3,4-трифторфенил)-6,8-дигидро-5Н-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазином 5-1 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 19 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+] и 21 мг, МС (ЭР+) m/z: 488,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-8-(2,3,4-trifluorophenyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1 ,4]oxazine 5-1 and (1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-2, followed by separation of the enantiomers using chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 19 mg, MS (ER+) m/z: 488.3 [(M+H) + ] and 21 mg, MS (ER+ ) m/z: 488.3 [(M+H) + ].
Пример 33 и 34Example 33 and 34
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 34 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+] и 33 мг, МС (ЭР+) m/z: 484,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-3 and (1R,5S,8S)-3-(6-methoxypyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-1 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 34 mg, MS (ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ] and 33 mg, MS ( ER+) m/z: 484.3 [(M+H) + ].
Пример 35 и 36Example 35 and 36
(9R)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-9-(3-хлор-5-фторфенил)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl ]-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(3-хлор-5-фторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-3 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 499,3 [(М+Н)+] и 25 мг, МС (ЭР+) m/z: 499,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(3-chloro-5-fluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-3 and (1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-2 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 26 mg, MS (ER+) m/z: 499.3 [(M+H) + ] and 25 mg, MS ( ER+) m/z: 499.3 [(M+H) + ].
Пример 37 и 38Example 37 and 38
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-N-[(1R,5S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(2-метокси-4-пиридил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амином 6-2 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 28,3 мг, МС (ЭР+) m/z: 501,3 [(М+Н)+] и 26 мг, МС (ЭР+) m/z: 501,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-7 and (1R,5S,8S)-3-(2-methoxy-4-pyridyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine 6-2 followed by separation of enantiomers chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, 28.3 mg, MS (ER+) m/z: 501.3 [(M+H) + ] and 26 mg, MS (ER+) m/z: 501.3 [(M+H) + ].
Пример 39 и 40Example 39 and 40
(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
иAnd
(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепин-2-амин(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-9-(2,3,4-trifluorophenyl )-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]oxazepin-2-amine
Сочетание типа Бухвальда с использованием общей методики 1 между 2-бром-9-(2,3,4-трифторфенил)-5,6,7,9-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4]оксазепином 5-7 и (1R,5S,8S)-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикл о[3.2.1] октан-8-амином 6-1 с последующим разделением энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ с обращенной фазой давало указанные в заголовке продукты в виде твердых веществ белого цвета, соответственно, 50 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+] и 41 мг, МС (ЭР+) m/z: 486,3 [(М+Н)+].Buchwald type coupling using general procedure 1 between 2-bromo-9-(2,3,4-trifluorophenyl)-5,6,7,9-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]oxazepine 5-7 and (1R,5S,8S)-3-(6-methylpyrimidin-4-yl)-3-azabicycle o[3.2.1]octan-8-amine 6-1 followed by separation enantiomers by chiral reverse phase HPLC gave the title products as white solids, respectively 50 mg, MS (ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ] and 41 mg, MS (ER+) m/z: 486.3 [(M+H) + ].
2) Биологические примеры2) Biological examples
2.1) Методика анализа: Анализ клеточной γ-секретазы2.1) Analysis method: Cellular γ-secretase assay
Клетки нейроглиомы Н4 человека, сверхэкспрессирующие человеческий АБП695 со шведской двойной мутацией (K595N/M596L), высевали из расчета 30000 клеток/лунку/100 мкл в 96-луночные планшеты в ИМСД, содержащую 10% ЭТС и 0,2 мг/л гигромицина В, и инкубировали при 37°С, 5% СО2.Human neuroglioma H4 cells overexpressing human ABP695 with the Swedish double mutation (K595N/M596L) were seeded at 30,000 cells/well/100 μl in 96-well plates in IMSD containing 10% FBS and 0.2 mg/l hygromycin B, and incubated at 37°C, 5% CO 2 .
Через 3-4 часа после посева соединения разбавляли в среде и добавляли 50 мкл в виде 1,5-кратного концентрата для достижения конечной концентрации. Инкубацию соединений проводили в течение 24 часов. Конечные дозы, как правило, находились в диапазоне от 4 мкМ и ниже, с шагом в половину логарифма, до 0,0013 мкМ, что давало кривую доза-ответ из восьми точек.3-4 hours after inoculation, the compounds were diluted in the medium and 50 μl was added as a 1.5-fold concentrate to achieve the final concentration. The compounds were incubated for 24 hours. Final doses typically ranged from 4 μM and below, in half-log increments, to 0.0013 μM, resulting in an eight-point dose-response curve.
В этом анализе применяли соответствующие контроли с использованием только носителя и эталонного соединения. Конечная концентрация Me2SO составляла 0,4%.Appropriate controls using vehicle and reference compound alone were used in this assay. The final concentration of Me 2 SO was 0.4%.
После инкубации при 37°С, 5% СО2, надосадочную жидкость подвергали количественному определению секретируемого Аβ42 с помощью набора для анализа AlphaLisa (бета-амилоид человека 1-42 Набор: Cat# AL203C, Perkin Elmer). 20 мкл надосадочной жидкости клеточной культуры переносили в аналитический планшет. Затем добавляли 10 мкл смеси связанного с AlphaLisa улавливающего антитела и биотинилированного детектирующего антитела и инкубировали в течение 3 часов при КТ, осторожно встряхивая аналитический планшет. После дополнительного добавления 20 мкл донорных гранул аналитический планшет инкубировали в течение 30 минут при КТ и постоянном встряхивании без воздействия прямого света. Затем аналитический планшет считывали на Paradigm AlphaLisa Reader, используя встроенную программу с возбуждением при 680 нм и испусканием при 570 нм.After incubation at 37°C, 5% CO 2 , the supernatant was subjected to quantification of secreted Aβ42 using an AlphaLisa assay kit (human amyloid beta 1-42 Kit: Cat# AL203C, Perkin Elmer). 20 μl of cell culture supernatant was transferred to an assay plate. Then, 10 μl of a mixture of AlphaLisa-linked capture antibody and biotinylated detection antibody was added and incubated for 3 hours at RT with gentle shaking of the assay plate. After an additional 20 μl of donor beads was added, the assay plate was incubated for 30 min at RT and constant shaking without exposure to direct light. The assay plate was then read on a Paradigm AlphaLisa Reader using the built-in program with excitation at 680 nm and emission at 570 nm.
Затем измеренные сигналы использовали для расчета значений ИК50 для ингибирования секреции Аβ42 с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения XLfit 5.3 (от компании IDBS).The measured signals were then used to calculate IC 50 values for inhibition of Aβ42 secretion using non-linear regression analysis using XLfit 5.3 software (from IDBS).
2.2) Результаты2.2) Results
В Таблице ниже приведены данные по ингибированию секреции Аβ42 для всех соединений:The table below shows the inhibition of Aβ42 secretion for all compounds:
Claims (100)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18192219.6 | 2018-09-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021108939A RU2021108939A (en) | 2022-10-05 |
| RU2815806C2 true RU2815806C2 (en) | 2024-03-21 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012116965A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| EA017119B1 (en) * | 2007-10-19 | 2012-09-28 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF γ-SECRETASE |
| RU2011123862A (en) * | 2008-11-13 | 2012-12-20 | Шеринг Корпорейшн | GAMMA SECRETASE MODULATORS |
| WO2018060300A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018083050A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic heteroaryl derivatives |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017119B1 (en) * | 2007-10-19 | 2012-09-28 | Янссен Фармацевтика, Н.В. | PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF γ-SECRETASE |
| RU2011123862A (en) * | 2008-11-13 | 2012-12-20 | Шеринг Корпорейшн | GAMMA SECRETASE MODULATORS |
| WO2012116965A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018060300A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bridged piperidine derivatives |
| WO2018083050A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic heteroaryl derivatives |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009205072C1 (en) | Condensed aminodihydrothiazine derivative | |
| AU2009300836B2 (en) | Novel fused aminodihydrothiazine derivative | |
| JP7048587B2 (en) | Crosslinked piperidine derivative | |
| US20120202828A1 (en) | Fused aminodihydropyrimidone derivatives | |
| JP7111704B2 (en) | bicyclic heteroaryl derivatives | |
| CN111417636B (en) | Triazolo-aza derivatives | |
| JP6956175B2 (en) | Bicyclic heteroaryl derivative | |
| CN111315745B (en) | Triazolo-aza derivatives | |
| RU2815806C2 (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives | |
| JP7398435B2 (en) | Bicyclic heteroaryl derivative | |
| JP2019142902A (en) | Tosylate salt of n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-methoxy-pyrazine-2-carboxamide | |
| TWI841592B (en) | Bicyclic heteroaryl derivatives | |
| CN113179641B (en) | 6, 7-dihydro-5H-pyrrolo [1,2-B ] [1,2,4] triazol-2-amine derivatives |