RU2815280C1 - Tetanus toxin antibody and use thereof - Google Patents
Tetanus toxin antibody and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815280C1 RU2815280C1 RU2023112639A RU2023112639A RU2815280C1 RU 2815280 C1 RU2815280 C1 RU 2815280C1 RU 2023112639 A RU2023112639 A RU 2023112639A RU 2023112639 A RU2023112639 A RU 2023112639A RU 2815280 C1 RU2815280 C1 RU 2815280C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- val
- thr
- lys
- pro
- Prior art date
Links
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000024033 toxin binding Effects 0.000 abstract 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 121
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 78
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 77
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 60
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 59
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 59
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 59
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 38
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 37
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 28
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 20
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 20
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 18
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 18
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 16
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 14
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 13
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 12
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 12
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 12
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 12
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 12
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 12
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 11
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 11
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 11
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 11
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 11
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 11
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 11
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 11
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 10
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 10
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 10
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 10
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 10
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 10
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 10
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 10
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 10
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 10
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 10
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 10
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 10
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 10
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 10
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 9
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 9
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 9
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 9
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 9
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 9
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 8
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 8
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 8
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 8
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 8
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 8
- NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N Ala-Ile-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NMXKFWOEASXOGB-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 7
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 7
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 7
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 7
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 7
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 7
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 7
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 7
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 7
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 7
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 7
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 7
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 7
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 7
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 7
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229940036116 tetanus immunoglobulin Drugs 0.000 description 7
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 6
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 6
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 6
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 6
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 6
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 6
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 6
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 6
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 6
- GNUCSNWOCQFMMC-UFYCRDLUSA-N Phe-Arg-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNUCSNWOCQFMMC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N Pro-Tyr-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O QMABBZHZMDXHKU-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 6
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 6
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N Thr-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GUHLYMZJVXUIPO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 6
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 6
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 6
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 6
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 6
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 6
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 6
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229960005367 tetanus antitoxin Drugs 0.000 description 6
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 5
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 5
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VVKVHAOOUGNDPJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 5
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 5
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 5
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 4
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 4
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 4
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N Ser-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 3
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 3
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 3
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZUFPUBYQYWCMDB-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MYRLSKYSMXNLLA-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 3
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 3
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- SYTFJIQPBRJSOK-NKIYYHGXSA-N Gln-Thr-His Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 SYTFJIQPBRJSOK-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 3
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 3
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 3
- JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N Ile-Glu-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N JDAWAWXGAUZPNJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N Ile-Glu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XLCZWMJPVGRWHJ-KQXIARHKSA-N 0.000 description 3
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 3
- WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 3
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N Lys-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JBRWKVANRYPCAF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N Lys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDORZBUHCOJQDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QVTDVTONTRSQMF-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MDDUIRLQCYVRDO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 3
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N Pro-Cys-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O OLTFZQIYCNOBLI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- STGVYUTZKGPRCI-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 STGVYUTZKGPRCI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 3
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 3
- AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AHOLTQCAVBSUDP-PPCPHDFISA-N 0.000 description 3
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N Thr-Trp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O)N)O VGNKUXWYFFDWDH-BEMMVCDISA-N 0.000 description 3
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HJWLQSFTGDQSRX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- BCOBSVIZMQXKFY-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BCOBSVIZMQXKFY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N Val-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N Val-Glu-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N BRPKEERLGYNCNC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N Asn-Ala-Phe Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QQEWINYJRFBLNN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asp Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MDDXKBHIMYYJLW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N Asp-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O KGHLGJAXYSVNJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CZIVKMOEXPILDK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N Cys-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N RWVBNRYBHAGYSG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XFAUJGNLHIGXET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- WTJIWXMJESRHMM-XDTLVQLUSA-N Gln-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTJIWXMJESRHMM-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N Gly-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN UUYBFNKHOCJCHT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N Gly-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N His-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QPSCMXDWVKWVOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBRCLQMZAHRTLV-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N Met-Tyr-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNHRPOWKRRJATF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SQBLRDDJTUJDMV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- 101800003755 Tetanus toxin heavy chain Proteins 0.000 description 2
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O WPSDXXQRIVKBAY-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 2
- PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N Thr-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PRNGXSILMXSWQQ-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KPNSNVTUVKSBFL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RNDWCRUOGGQDKN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N Tyr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NOXKHHXSHQFSGJ-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N Val-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O IRLYZKKNBFPQBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 2
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 102000003786 Vesicle-associated membrane protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000169 Vesicle-associated membrane protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- LEZNRPFLOGYEIO-QSEDPUOVSA-N ganglioside GT1b Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@]4(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C4)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 LEZNRPFLOGYEIO-QSEDPUOVSA-N 0.000 description 2
- 108010055409 ganglioside receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 2
- NVNPEYQWKCQBBU-ADMXJUBYSA-N (2r,4s,5r,6r)-2-[(2s,3s,4r,5r,6s)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-acetamido-2-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-[(2r,4s,5r,6r)-5-amino-2-carboxy-4-hydroxy-6-(1,2,3-trihydroxypropyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-1-(octadecanoyl Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@]2(O[C@H]([C@H](N)[C@@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@@H]3[C@H]([C@H](O[C@@]4(O[C@H]([C@H](N)[C@@H](O)C4)C(O)C(O)O[C@@]4(O[C@H]([C@H](N)[C@@H](O)C4)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H](CO)O1 NVNPEYQWKCQBBU-ADMXJUBYSA-N 0.000 description 1
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N Ala-Glu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O PAIHPOGPJVUFJY-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N Ala-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 XRUJOVRWNMBAAA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OLDOLPWZEMHNIA-PJODQICGSA-N Arg-Ala-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OLDOLPWZEMHNIA-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N Arg-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JSHVMZANPXCDTL-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- NAARDJBSSPUGCF-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N NAARDJBSSPUGCF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N Arg-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JCAISGGAOQXEHJ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N Arg-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N Arg-His-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N Arg-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N Asn-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZWASIOHRQWRWAS-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N Asn-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BXUHCIXDSWRSBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N Asn-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BZWRLDPIWKOVKB-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZVTDYGWRRPMFCL-WFBYXXMGSA-N Asp-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N ZVTDYGWRRPMFCL-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKXPJCBEHWFSTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N Asp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VFUXXFVCYZPOQG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N Asp-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RRKCPMGSRIDLNC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N Asp-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SVABRQFIHCSNCI-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SJLDOGLMVPHPLZ-IHRRRGAJSA-N Asp-Met-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SJLDOGLMVPHPLZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N Asp-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PCJOFZYFFMBZKC-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L Calcium propionate Chemical compound [Ca+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O BCZXFFBUYPCTSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N Cys-Arg-Glu Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N CLDCTNHPILWQCW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDPSLLFHOLGXBY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- WUAYFMZULZDSLB-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O WUAYFMZULZDSLB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N Gln-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GFLNKSQHOBOMNM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YRWWJCDWLVXTHN-LAEOZQHASA-N Gln-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N YRWWJCDWLVXTHN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N Gln-Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O DRNMNLKUUKKPIA-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- SJMJMEWQMBJYPR-DZKIICNBSA-N Gln-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SJMJMEWQMBJYPR-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- KHHDJQRWIFHXHS-NRPADANISA-N Gln-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KHHDJQRWIFHXHS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NTBDVNJIWCKURJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MIQCYAJSDGNCNK-BPUTZDHNSA-N Glu-Gln-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MIQCYAJSDGNCNK-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LGYCLOCORAEQSZ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O VXEFAWJTFAUDJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZBZACMXFIPIDX-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(=O)O GZBZACMXFIPIDX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N Gly-His-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QSVMIMFAAZPCAQ-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N Gly-Met-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN SJLKKOZFHSJJAW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OHUKZZYSJBKFRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N His-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NOQPTNXSGNPJNS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N His-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IWXMHXYOACDSIA-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N His-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 RNMNYMDTESKEAJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N Ile-Asp-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N LLZLRXBTOOFODM-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N WNQKUUQIVDDAFA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N Ile-Glu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N JXMSHKFPDIUYGS-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KUEVMUXNILMJTK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N Leu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N OMHLATXVNQSALM-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N Lys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DGAAQRAUOFHBFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZONCCHVHCOBSK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N Lys-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IUWMQCZOTYRXPL-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUXNCRWTWBMNHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VUTWYNQUSJWBHO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N Lys-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YFQSSOAGMZGXFT-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NQOQDINRVQCAKD-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N NQOQDINRVQCAKD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LRALLISKBZNSKN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PPHLBTXVBJNKOB-FDARSICLSA-N Met-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PPHLBTXVBJNKOB-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N Met-Lys-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O HAQLBBVZAGMESV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MIXPUVSPPOWTCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FZDOBWIKRQORAC-ULQDDVLXSA-N Met-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N FZDOBWIKRQORAC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N Met-Val-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBSWWNKMVPAXOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N FGXIJNMDRCZVDE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N Phe-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GXDPQJUBLBZKDY-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- ODGNUUUDJONJSC-UFYCRDLUSA-N Phe-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O ODGNUUUDJONJSC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- AOKZOUGUMLBPSS-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AOKZOUGUMLBPSS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N Pro-Cys-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N Pro-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEPSEIDIPBMIOS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KCFKKAQKRZBWJB-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N Ser-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QBUWQRKEHJXTOP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BKZYBLLIBOBOOW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GYDFRTRSSXOZCR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N Ser-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N)O NERYDXBVARJIQS-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N Ser-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LLSLRQOEAFCZLW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 108030001722 Tentoxilysin Proteins 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N Thr-Asp-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DCLBXIWHLVEPMQ-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CN=CN1 FKIGTIXHSRNKJU-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N Thr-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVOVIGCHYNFJBZ-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N Thr-Leu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISLDRLHVPXABBC-IEGACIPQSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NYQIZWROIMIQSL-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N VTHNLRXALGUDBS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N Trp-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NLLARHRWSFNEMH-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- HTGJDTPQYFMKNC-VFAJRCTISA-N Trp-Thr-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 HTGJDTPQYFMKNC-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MNMYOSZWCKYEDI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N Tyr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BGFCXQXETBDEHP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MDXLPNRXCFOBTL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GPLTZEMVOCZVAV-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N Val-Cys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N Val-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CNC=N1 CHWRZUGUMAMTFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N Val-Lys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N PHZGFLFMGLXCFG-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N Val-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N)O MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 101710151579 Zinc metalloproteinase Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- 239000004330 calcium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010331 calcium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- -1 elixir Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 1
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 206010043378 tetanus neonatorum Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATION
В настоящей заявке на изобретение испрашивается приоритет заявки на патент Китая №202011128926.0, поданной 21 октября 2020 года, включенной в данное описание путем ссылки.This invention application claims priority to Chinese Patent Application No. 202011128926.0, filed on October 21, 2020, incorporated herein by reference.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение в общем относится к области генетической инженерии и лекарственному средству на основе антитела. В частности, настоящее изобретение относится к антителам, направленным против столбнячного токсина, и их применению.The present invention generally relates to the field of genetic engineering and antibody-based medicine. In particular, the present invention relates to antibodies directed against tetanus toxin and their use.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
Столбняк представляет собой острое и смертельное заболевание, вызываемое нейротоксинами, секретируемыми Clostridium tetani, и поражает людей и животных. Наиболее восприимчивые животные представляют собой лошадей, мулов или ослов из отряда Perssodactyla. Люди также восприимчивы к нейротоксинам, секретируемым Clostridium tetani. Это заболевание может быть выявлено в любом возрасте. Столбняк новорожденных является одной из основных причин смертности новорожденных в экономически слаборазвитых районах. Инкубационный период столбняка обычно составляет 3-21 суток, в основном приблизительно 10 суток, но он также может составлять от одних суток до нескольких месяцев в зависимости от характеристик, степени и расположения раны. Типичными клиническими проявлениями столбняка являются сжатие зубов, усиление стресса двигательного нервного центра и локальный или системный мышечный спазмолитический паралич. Пациенты часто умирают от асфиксии и системной органной недостаточности. Даже в современных реанимациях уровень смертности при этом заболевании очень высок. Смертность от столбняка может составлять от 19% до 31% особенно после серьезных стихийных бедствий. Существует три клинических типа столбняка, а именно системный столбняк, местный столбняк и столбняк головы, которые составляют во всех случаях, соответственно, приблизительно 88%, приблизительно 12% и приблизительно 1%.Tetanus is an acute and fatal disease caused by neurotoxins secreted by Clostridium tetani and affects humans and animals. The most susceptible animals are horses, mules or donkeys from the order Perssodactyla. Humans are also susceptible to neurotoxins secreted by Clostridium tetani. This disease can be detected at any age. Neonatal tetanus is one of the leading causes of neonatal mortality in economically underdeveloped areas. The incubation period for tetanus is usually 3-21 days, generally about 10 days, but it can also range from one day to several months depending on the characteristics, extent and location of the wound. Typical clinical manifestations of tetanus include clenching of the teeth, increased stress on the motor nerve center, and local or systemic muscular spasmolytic paralysis. Patients often die from asphyxia and systemic organ failure. Even in modern intensive care units, the mortality rate for this disease is very high. Mortality rates from tetanus can range from 19% to 31%, especially after major natural disasters. There are three clinical types of tetanus, namely systemic tetanus, local tetanus and capitate tetanus, which in all cases account for approximately 88%, approximately 12% and approximately 1% respectively.
Clostridium tetani представляет собой строгую анаэробную грамположительную бактерию. У нее есть жгутик, но нет капсулы. Ее споры широко встречаются в удобренной почве, уличной пыли, протухшей грязи, в кишечниках животных и загрязненных поверхностях объектов. Clostridium tetani проникает в организм человека преимущественно через рану. Если рана узкая и глубокая или если рана одновременно заражена аэробными пиогенными бактериями, то Clostridium tetani будет размножаться в большом количестве в анаэробных условиях и продуцировать три экзотоксина, среди которых столбнячный токсин вызывает характерные симптомы столбняка и приводит к продукции защитных антител [1]. Тем не менее, приблизительно 20% пациентов не имеют явных инвазивных ран, что позволяет предположить, что Clostridium tetani также может проникать в организм через небольшие царапины. Clostridium tetani могут быть разделены на десять серотипов в зависимости от реакций агглютинации флагеллярного антигена, но все серотипы продуцируют один и тот же нейротоксин. Токсины, продуцируемые отдельными типами штаммов, могут быть нейтрализованы любым типом антитоксина. Столбнячный токсин является высокотоксичным, вторым только по отношению к ботулиническому токсину. Его летальная доза для мышей составляет всего 2-6 нг/кг.Clostridium tetani is a strictly anaerobic gram-positive bacterium. It has a flagellum, but no capsule. Its spores are widely found in fertilized soil, street dust, rancid dirt, in the intestines of animals and contaminated surfaces of objects. Clostridium tetani enters the human body primarily through a wound. If the wound is narrow and deep, or if the wound is simultaneously infected with aerobic pyogenic bacteria, then Clostridium tetani will multiply in large numbers under anaerobic conditions and produce three exotoxins, among which tetanus toxin causes the characteristic symptoms of tetanus and leads to the production of protective antibodies [1]. However, approximately 20% of patients do not have obvious invasive wounds, suggesting that Clostridium tetani can also enter the body through small scratches. Clostridium tetani can be divided into ten serotypes based on flagellar antigen agglutination reactions, but all serotypes produce the same neurotoxin. Toxins produced by individual strain types can be neutralized by any type of antitoxin. Tetanus toxin is highly toxic, second only to botulinum toxin. Its lethal dose for mice is only 2-6 ng/kg.
Столбнячный токсин, также известный как столбнячный нейротоксин, является одноцепочечным белком, который имеет относительную молекулярную массу приблизительно 150 кДа, состоит из 1315 аминокислотных остатков и может быть расщеплен на легкую цепь (фрагмент А, 50 кДа) и тяжелую цепь (НС, 100 кДа), связанные через дисульфидную связь, тем самым образуя его активную форму [2]. Фрагмент А представляет собой металлопротеиназу цинка, которая при попадании в цитоплазму расщепляет ассоциированный с везикулами мембранный белок-2 (VAMP-2) и блокирует высвобождение ингибирующих нейромедиаторов, таких как глицин и гшилш-аминомасляная кислота (ГАМК), приводя в результате к мышечному спазмолитическому параличу [3]. Тяжелая цепь содержит два функциональных домена. С-концевой домен (фрагмент С) связывается с поверхностями нервных клеток таким образом, что молекула токсина подвергается эндоцитозу в везикулы. N-концевой домен (фрагмент В) проходит через везикульную мембрану и транспортирует фрагмент А в цитоплазму нейрона [4]. Фрагмент С подразделяется на С-концевой субдомен (НСС) и N-концевой субдомен (HCN) [5]. Процесс, с помощью которого столбнячный токсин попадает в нервные клетки, не до конца понятен. В настоящее время общепринят механизм двойного рецептора, и он включает ганглиозидный рецептор, в частности GTlb и GDlb, и белковый рецептор [6].Tetanus toxin, also known as tetanus neurotoxin, is a single-chain protein that has a relative molecular weight of approximately 150 kDa, consists of 1315 amino acid residues and can be cleaved into a light chain (fragment A, 50 kDa) and a heavy chain (HC, 100 kDa) , linked through a disulfide bond, thereby forming its active form [2]. Fragment A is a zinc metalloproteinase that, when released into the cytoplasm, cleaves vesicle-associated membrane protein-2 (VAMP-2) and blocks the release of inhibitory neurotransmitters such as glycine and glycine-aminobutyric acid (GABA), resulting in antispasmodic muscle paralysis. [3]. The heavy chain contains two functional domains. The C-terminal domain (fragment C) binds to the surfaces of nerve cells in such a way that the toxin molecule is endocytosed into vesicles. The N-terminal domain (fragment B) passes through the vesicle membrane and transports fragment A into the cytoplasm of the neuron [4]. Fragment C is divided into a C-terminal subdomain (CTS) and an N-terminal subdomain (HCN) [5]. The process by which tetanus toxin enters nerve cells is not fully understood. The dual receptor mechanism is now generally accepted and includes the ganglioside receptor, in particular GTlb and GDlb, and a protein receptor [6].
Столбняк является предотвратимым заболеванием. Субъекты могут получать активную и пассивную иммунизационную обработку после травмы. Гуморальный иммунитет оказывает защитное действие против столбняка. Нейтрализующие антитела связываются с токсином и препятствуют взаимодействию токсина с рецепторами на клетках-мишенях и последующей интернализации токсина в клетку. Клинически пассивная иммунизация рекомендована для травмированных пациентов, которые имеют неясную историю иммунизации или не иммунизированы, не получили полной первичной иммунизации или получили полную первичную иммунизацию, но с последней бустерной иммунизацией, полученной более 5 лет назад. В настоящее время существует два вида препаратов пассивной иммуннизации для предупреждения и лечения столбняка в клинике. Один из них представляет собой столбнячный антитоксин (ТАТ), который получают из лошадиной плазмы крови, иммунизированной столбнячным анатоксином, путем ферментативного расщепления и обессоливания. Перед использованием ТАТ необходимо провести кожный тест. ТАТ часто вызывает аллергические реакции с частотой возникновения 5-30%. Иногда возникает анафилактический шок. Другой вид препаратов пассивной иммуннизации представляет собой человеческий иммуноглобулин против столбняка (HIGT), который получают путем отбора плазмы или сыворотки крови с высоким титром столбнячного антитела от доноров крови, последовательно иммунизированных вакциной против гепатита В и столбнячным анатоксином, и обработки плазмы или сыворотки крови с использованием низкотемпературного способа с этанолом. HIGT могут быть инъецированы непосредственно без кожного теста. Тем не менее, поскольку HIGT относится к препаратам крови, существует потенциальный риск инфекционных заболеваний, таких как гепатит С и СПИД. Кроме того, HIGT ограничен источниками и имеет низкий выход, высокую стоимость и нестабильное качество между партиями [7].Tetanus is a preventable disease. Subjects may receive active or passive immunization treatments following injury. Humoral immunity has a protective effect against tetanus. Neutralizing antibodies bind to the toxin and prevent the toxin from interacting with receptors on target cells and subsequent internalization of the toxin into the cell. Clinically, passive immunization is recommended for injured patients who have an unclear immunization history or are not immunized, have not received a complete primary immunization, or have received a complete primary immunization but with the last booster immunization received more than 5 years ago. Currently, there are two types of passive immunization drugs for the prevention and treatment of tetanus in the clinic. One is tetanus antitoxin (TAT), which is obtained from equine plasma immunized with tetanus toxoid by enzymatic digestion and desalting. A skin test must be performed before using TAT. TAT often causes allergic reactions with an incidence of 5-30%. Sometimes anaphylactic shock occurs. Another type of passive immunization preparation is human tetanus immunoglobulin (HIGT), which is obtained by collecting plasma or serum with a high titer of tetanus antibody from blood donors sequentially immunized with hepatitis B vaccine and tetanus toxoid, and treating the plasma or serum with low temperature method with ethanol. HIGT can be injected directly without a skin test. However, since HIGT is a blood product, there is a potential risk of infectious diseases such as hepatitis C and AIDS. Additionally, HIGT is source limited and has low yield, high cost, and inconsistent quality between batches [7].
Лекарственные средства на основе антитела могут преодолеть некоторые вышеупомянутые недостатки и имеют определенные преимущества, такие как продуцирование путем стабильной экспрессии экспрессирующимися системами на основе клеток млекопитающего и определенный состав.Antibody-based drugs can overcome some of the above-mentioned disadvantages and have certain advantages such as production through stable expression by mammalian cell-based expression systems and a defined composition.
Из-за клинических потребностей большое медицинское значение заключается именно в разработке антител, которые могут нейтрализовать столбнячный токсин и быть использованы в предупреждении и лечении столбняка.Due to clinical needs, there is great medical importance in developing antibodies that can neutralize tetanus toxin and be used in the prevention and treatment of tetanus.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В первом аспекте настоящего изобретения предложено биспецифическое антитело, содержащее первый антигенсвязывающий фрагмент и второй антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с разными эпитопами столбнячного токсина, где биспецифическое антитело обладает активностью, нейтрализующей столбнячный токсин.In a first aspect of the present invention, there is provided a bispecific antibody comprising a first antigen binding fragment and a second antigen binding fragment that binds to different epitopes of tetanus toxin, wherein the bispecific antibody has tetanus toxin neutralizing activity.
В некоторых воплощениях первого аспекта указанный первый антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), или EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), или EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.In some embodiments of the first aspect, said first antigen binding fragment comprises HCDR1 having the amino acid sequence SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2 having the amino acid sequence EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), or EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), or EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3 having the amino acid sequence HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1 having the amino acid sequence RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2 having the amino acid sequence ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), and LCDR3 having the amino acid sequence LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях первого аспекта указанный второй антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.In some embodiments of the first aspect, said second antigen binding fragment comprises HCDR1 having the amino acid sequence DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2 having the amino acid sequence MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3 having the amino acid sequence VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11 ), LCDR1 having the amino acid sequence RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2 having the amino acid sequence NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), and LCDR3 having the amino acid sequence QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях первого аспекта аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 15, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18; или аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 16, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18; или аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 17, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18.In some embodiments of the first aspect, the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of the light chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 18; or the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 16, and the amino acid sequence of the light chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 18; or the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 17, and the amino acid sequence of the light chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 18.
В некоторых воплощениях первого аспекта, аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи второго антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 19, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи второго антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 20.In some embodiments of the first aspect, the amino acid sequence of the second antigen binding fragment heavy chain variable region is as set forth in SEQ ID NO: 19, and the amino acid sequence of the second antigen binding fragment light chain variable region is as set forth in SEQ ID NO: 20.
В некоторых воплощениях первого аспекта формы первого антигенсвязывающего фрагмента и второго антигенсвязывающего фрагмента независимо выбраны из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) или фрагмента Fab.In some embodiments of the first aspect, the forms of the first antigen binding fragment and the second antigen binding fragment are independently selected from a single chain variable fragment (scFv) or a Fab fragment.
Во втором аспекте изобретения предложено моноклональное антитело, которое связывается со столбнячным токсином, содержащее:A second aspect of the invention provides a monoclonal antibody that binds to tetanus toxin, comprising:
HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), или EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), или EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.HCDR1 having the amino acid sequence SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2 having the amino acid sequence EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), or EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), or EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, having the amino acid sequence HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1 having the amino acid sequence RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2 having the amino acid sequence ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), and LCDR3 having the amino acid sequence LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В третьем аспекте изобретения предложено моноклональное антитело, которое связывается со столбнячным токсином, содержащее:The third aspect of the invention provides a monoclonal antibody that binds to tetanus toxin, comprising:
HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.HCDR1 having the amino acid sequence DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2 having the amino acid sequence MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3 having the amino acid sequence VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1 having the amino acid sequence RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2 having the amino acid sequence NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), and LCDR3 having the amino acid sequence QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В четвертом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело в соответствии с первым аспектом или моноклональное антитело в соответствии со вторым или третьим аспектом и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.A fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody according to the first aspect or a monoclonal antibody according to the second or third aspect and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В пятом аспекте изобретения предложено применение биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом, моноклонального антитела в соответствии со вторым или третьим аспектом или фармацевтической композиции в соответствии с четвертым аспектом в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения столбняка.A fifth aspect of the invention provides the use of a bispecific antibody according to the first aspect, a monoclonal antibody according to the second or third aspect, or a pharmaceutical composition according to the fourth aspect in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tetanus.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS
Фиг. 1 демонстрирует результаты анализа ИФА (иммуноферментный анализ), включающие оценку того, каким образом моноклональные антитела против ТТ-Нс S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a ингибируют связывание очищенного фага S22E2 с ТТ-Нс.Fig. 1 shows the results of an ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) assay, including an assessment of how the anti-TT-Hc monoclonal antibodies S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a inhibit the binding of purified phage S22E2 to TT-Hc.
Фиг. 2 демонстрирует результаты анализа ИФА, включающие оценку того, каким образом моноклональные антитела против ТТ-Нс S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a ингибируют связывание очищенного фага S24B8 с ТТ-Нс.Fig. 2 shows the results of an ELISA assay including an assessment of how the anti-TT-Hc monoclonal antibodies S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a inhibit the binding of purified phage S24B8 to TT-Hc.
Фиг. 3 демонстрирует результаты анализа ИФА, включающие оценку того, каким образом моноклональные антитела против ТТ-Нс S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a ингибируют связывание ТТ-Нс с ганглиозидом GTlb.Fig. 3 shows the results of an ELISA assay including an assessment of how the anti-TT-Hc monoclonal antibodies S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a inhibit the binding of TT-Hc to the ganglioside GTlb.
Фиг. 4 демонстрирует нейтрализующие эффекты моноклональных антител против столбнячного токсина в отношении столбнячного токсина.Fig. 4 demonstrates the neutralizing effects of anti-tetanus toxin monoclonal antibodies against tetanus toxin.
Фиг. 5 демонстрирует защитное действие комбинации моноклональных антител против столбнячного токсина против летального заражения столбнячным токсином у мышей Balb/c.Fig. 5 demonstrates the protective effect of a combination of anti-tetanus toxin monoclonal antibodies against lethal tetanus toxin challenge in Balb/c mice.
Фиг. 6 демонстрирует, что биспецифическое антитело S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K ингибирует связывание ТТ-Нс с ганглиозидом GM1.Fig. 6 demonstrates that the bispecific antibody S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K inhibits the binding of TT-Hc to GM1 ganglioside.
Фиг. 7 демонстрирует, что биспецифическое антитело S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K ингибирует связывание ТТ-Нс с ганглиозидом GD3.Fig. 7 demonstrates that the bispecific antibody S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K inhibits the binding of TT-Hc to ganglioside GD3.
Фиг. 8 демонстрирует, что биспецифическое антитело S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K ингибирует связывание ТТ-Нс с ганглиозидом GT1b.Fig. 8 demonstrates that the bispecific antibody S22E2hl-scFv-FcHl+S24B8h3-IgG1K inhibits the binding of TT-Hc to ganglioside GT1b.
Фиг. 9 демонстрирует нейтрализующую активность биспецифического антитела против столбнячного токсина S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K.Fig. 9 demonstrates the neutralizing activity of the anti-tetanus toxin bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K.
ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙDESCRIPTION OF SEQUENCES
SEQ ID NO: 1 демонстрирует аминокислотную последовательность HCDR1 мутантов гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h1, S24B8VH-h2 и S24B8VH-h3.SEQ ID NO: 1 shows the amino acid sequence of the HCDR1 humanized heavy chain variable region mutants S24B8VH-h1, S24B8VH-h2 and S24B8VH-h3.
SEQ ID NO: 2 демонстрирует аминокислотную последовательность HCDR2 мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h1.SEQ ID NO: 2 shows the amino acid sequence HCDR2 of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h1.
SEQ ID NO: 3 демонстрирует аминокислотную последовательность HCDR2 мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h2.SEQ ID NO: 3 shows the HCDR2 amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h2.
SEQ ID NO: 4 демонстрирует аминокислотную последовательность HCDR2 мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h3.SEQ ID NO: 4 shows the HCDR2 amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h3.
SEQ ID NO: 5 демонстрирует аминокислотную последовательность HCDR3 мутантов гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h1, S24B8VH-h2 и S24B8VH-h3.SEQ ID NO: 5 shows the HCDR3 amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutants S24B8VH-h1, S24B8VH-h2 and S24B8VH-h3.
SEQ ID NO: 6-8 демонстрируют соответственно аминокислотные последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3 мутанта гуманизированной вариабельной области легкой цепи S24B8VK-h1.SEQ ID NOs: 6-8 show, respectively, the amino acid sequences LCDR1, LCDR2 and LCDR3 of the humanized light chain variable region mutant S24B8VK-h1.
SEQ ID NO: 9-11 демонстрируют соответственно аминокислотные последовательности HCDR1, HCDR2 и HCDR3 мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S22E2VH-h1.SEQ ID NOs: 9-11 show, respectively, the amino acid sequences HCDR1, HCDR2 and HCDR3 of the humanized heavy chain variable region mutant S22E2VH-h1.
SEQ ID NO: 12-14 демонстрируют соответственно аминокислотные последовательности LCDR1, LCDR2 и LCDR3 мутанта гуманизированной вариабельной области легкой цепи S22E2VK-h1.SEQ ID NOs: 12-14 show, respectively, the amino acid sequences LCDR1, LCDR2 and LCDR3 of the humanized light chain variable region mutant S22E2VK-h1.
SEQ ID NO: 15 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h1.SEQ ID NO: 15 shows the amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h1.
SEQ ID NO: 16 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h2.SEQ ID NO: 16 shows the amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h2.
SEQ ID NO: 17 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h3.SEQ ID NO: 17 shows the amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S24B8VH-h3.
SEQ ID NO: 18 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области легкой цепи S24B8VK-h1.SEQ ID NO: 18 shows the amino acid sequence of the humanized light chain variable region mutant S24B8VK-h1.
SEQ ID NO: 19 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области тяжелой цепи S22E2VH-h1.SEQ ID NO: 19 shows the amino acid sequence of the humanized heavy chain variable region mutant S22E2VH-h1.
SEQ ID NO: 20 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта гуманизированной вариабельной области легкой цепи S22E2VK-h1.SEQ ID NO: 20 shows the amino acid sequence of the humanized light chain variable region mutant S22E2VK-h1.
SEQ ID NO: 21 демонстрирует аминокислотную последовательность S24B8VH-h1+CH-IgG1K.SEQ ID NO: 21 shows the amino acid sequence S24B8VH-h1+CH-IgG1K.
SEQ ID NO: 22 демонстрирует аминокислотную последовательность S24B8VH-h2+CH-IgG1K.SEQ ID NO: 22 shows the amino acid sequence S24B8VH-h2+CH-IgG1K.
SEQ ID NO: 23 демонстрирует аминокислотную последовательность S24B8VH-h3+CH-IgG1K.SEQ ID NO: 23 shows the amino acid sequence S24B8VH-h3+CH-IgG1K.
SEQ ID NO: 24 демонстрирует аминокислотную последовательность S24B8VK-h1+CK.SEQ ID NO: 24 shows the amino acid sequence of S24B8VK-h1+CK.
SEQ ID NO: 25 демонстрирует аминокислотную последовательность S22E2-h1-scFv-FcHl.SEQ ID NO: 25 shows the amino acid sequence of S22E2-h1-scFv-FcHl.
SEQ ID NO: 26 демонстрирует аминокислотную последовательность рекомбинантного белка С-концевого домена (ТТ-Нс) тяжелой цепи столбнячного токсина.SEQ ID NO: 26 shows the amino acid sequence of the recombinant tetanus toxin heavy chain C-terminal domain (TT-Hc) protein.
SEQ ID NO: 27 демонстрирует аминокислотную последовательность His концевой последовательности.SEQ ID NO: 27 shows the amino acid sequence of the His terminal sequence.
SEQ ID NO: 28 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи человеческого (homo sapiens) подтипа IgG1.SEQ ID NO: 28 shows the amino acid sequence of the heavy chain constant region of the human (homo sapiens) IgG1 subtype.
SEQ ID NO: 29 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области тяжелой цепи мышиного (mus musculus) подтипа IgG2a.SEQ ID NO: 29 shows the amino acid sequence of the heavy chain constant region of the murine (mus musculus) IgG2a subtype.
SEQ ID NO: 30 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта IgG1H человеческого подтипа IgG1.SEQ ID NO: 30 shows the amino acid sequence of the IgG1H mutant of the human IgG1 subtype.
SEQ ID NO: 31 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта IgG1K человеческого подтипа IgG1.SEQ ID NO: 31 shows the amino acid sequence of the IgG1K mutant of the human IgG1 subtype.
SEQ ID NO: 32 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта mIgG2a-H мышиного подтипа IgG2a.SEQ ID NO: 32 shows the amino acid sequence of the murine IgG2a subtype mIgG2a-H mutant.
SEQ ID NO: 33 демонстрирует аминокислотную последовательность мутанта mIgG2aK мышиного подтипа IgG2a.SEQ ID NO: 33 shows the amino acid sequence of the murine IgG2a subtype mIgG2aK mutant.
SEQ ID NO: 34 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области легкой цепи человеческого (homo sapiens) подтипа каппа.SEQ ID NO: 34 shows the amino acid sequence of the human (homo sapiens) kappa subtype light chain constant region.
SEQ ID NO: 35 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области легкой цепи человеческого (homo sapiens) подтипа лямбда.SEQ ID NO: 35 shows the amino acid sequence of the human (homo sapiens) lambda light chain constant region.
SEQ ID NO: 36 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области легкой цепи мышиного (mus musculus) подтипа лимбда.SEQ ID NO: 36 shows the amino acid sequence of the murine (mus musculus) limbda subtype light chain constant region.
SEQ ID NO: 37 демонстрирует аминокислотную последовательность константной области легкой цепи мышиного (mus musculus) подтипа лямбда.SEQ ID NO: 37 shows the amino acid sequence of the murine (mus musculus) lambda subtype light chain constant region.
SEQ ID NO: 38 демонстрирует нуклеотидную последовательность праймера PmCGR.SEQ ID NO: 38 shows the nucleotide sequence of the PmCGR primer.
SEQ ID NO: 39 демонстрирует нуклеотидную последовательность праймера PmCKR.SEQ ID NO: 39 shows the nucleotide sequence of the PmCKR primer.
SEQ ID NO: 40 демонстрирует аминокислотную последовательность сегмента Fc, содержащего мутацию Knob (FcK).SEQ ID NO: 40 shows the amino acid sequence of the Fc segment containing the Knob mutation (FcK).
SEQ ID NO: 41 демонстрирует аминокислотную последовательность сегмента Fc, содержащего мутацию Hole (FcHl).SEQ ID NO: 41 shows the amino acid sequence of the Fc segment containing the Hole mutation (FcHl).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование и разработку лекарственных средств на основе антител против столбняка и получили новые биспецифические антитела и моноклональные антитела против столбнячного токсина с использованием технологии инжиниринга антител. Столбнячный токсин представляет собой макромолекулярный белок, который состоит из нескольких доменов. Теоретически, он содержит множество эпитопов, которые могут вызывать гуморальный иммунитет, и антитела, которые связываются с разными эпитопами, могут быть получены у иммунизированных субъектов. Фрагмент С столбнячного токсина представляет собой рецептор-связывающий домен, и вполне вероятно, что антитела против фрагмента С обладают нейтрализующими активностями, предотвращая связывание токсина с ганглиозидами GT1b, GD1b и GM1, и достигая нейтрализующих эффектов в отношении токсина.The inventors of the present invention have conducted extensive research and development of anti-tetanus antibody drugs and have produced novel bispecific antibodies and monoclonal antibodies against tetanus toxin using antibody engineering technology. Tetanus toxin is a macromolecular protein that consists of several domains. Theoretically, it contains multiple epitopes that can induce humoral immunity, and antibodies that bind to different epitopes can be obtained from immunized subjects. The C fragment of tetanus toxin is a receptor-binding domain, and it is likely that antibodies against the C fragment have neutralizing activities by preventing the toxin from binding to the gangliosides GT1b, GD1b and GM1, and achieving neutralizing effects on the toxin.
В различных аспектах настоящего изобретения предложены новые биспецифические антитела и моноклональные антитела против столбнячного токсина, полинуклеотиды, кодирующие такие биспецифические антитела или моноклональные антитела, векторы, содержащие такие полинуклеотиды, клетки-хозяева, содержащие такие полинуклеотиды или векторы, способы получения и очистки таких биспецифических антител или моноклональных антител и медицинское и биологическое применение таких биспецифических антител или моноклональных антител. На основе предложенных здесь последовательностей вариабельных областей биспецифических антител или моноклональных антител молекулы полноразмерного биспецифического антитела или молекулы моноклонального антитела могут быть сконструированы для клинического применения в качестве лекарственного средства для предупреждения или лечения столбняка.Various aspects of the present invention provide novel bispecific antibodies and monoclonal antibodies against tetanus toxin, polynucleotides encoding such bispecific antibodies or monoclonal antibodies, vectors containing such polynucleotides, host cells containing such polynucleotides or vectors, methods for producing and purifying such bispecific antibodies, or monoclonal antibodies and the medical and biological applications of such bispecific antibodies or monoclonal antibodies. Based on the variable region sequences of bispecific antibodies or monoclonal antibodies provided herein, full-length bispecific antibody molecules or monoclonal antibody molecules can be designed for clinical use as a drug for the prevention or treatment of tetanus.
Если не указано иное, изобретение в соответствии с настоящей заявкой может быть реализовано практически с использованием обычной молекулярной биологии, микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологических способов в данной области техники.Unless otherwise indicated, the invention according to this application can be practiced using conventional molecular biology, microbiology, cell biology, biochemistry and immunological methods in the art.
Если не указано иное, термины, используемые в настоящем описании изобретения, имеют значения, обычно понимаемые специалистом в данной области техники.Unless otherwise specified, terms used in this specification have the meanings commonly understood by one skilled in the art.
ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS
Использованный здесь термин "антитело" относится к молекуле иммуноглобулина, которая способна специфически связываться с мишенью при помощи по меньшей мере одного сайта распознавания антигена, расположенного в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Мишени включают без ограничения углеводы, полинуклеотиды, липиды и полипептиды. Использованное здесь "антитело" включает не только интактное (т.е. полноразмерное) антитело, но также и его антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), его вариант, слитой белок, содержащий фрагменты антитела, гуманизированное антитело, химерное антитело, диатело, линейное антитело, одноцепочечное антитело, мультиспецифическое антитело (например биспецифическое антитело) и любые другие модифицированные форматы молекулы иммуноглобулина, содержащие желаемый специфический сайт распознавания антигена, включая гликозилированный вариант антитела, вариант аминокислотной последовательности и ковалентно модифицированное антитело.As used herein, the term “antibody” refers to an immunoglobulin molecule that is capable of specifically binding to a target through at least one antigen recognition site located in the variable region of the immunoglobulin molecule. Targets include, but are not limited to, carbohydrates, polynucleotides, lipids, and polypeptides. As used herein, "antibody" includes not only the intact (i.e., full-length) antibody, but also an antigen-binding fragment thereof (eg, Fab, Fab', F(ab') 2 , Fv), a variant thereof, a fusion protein containing fragments antibodies, humanized antibody, chimeric antibody, diabody, linear antibody, single chain antibody, multispecific antibody (eg, bispecific antibody), and any other modified immunoglobulin molecule formats containing the desired specific antigen recognition site, including a glycosylated variant of the antibody, a variant of the amino acid sequence, and a covalently modified antibody .
Как правило, интактное или полноразмерное антитело содержит две тяжелые цепи и две легкие цепи. Каждая тяжелая цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH) и первую, вторую и третью константные области (CH1, СН2 и СН3). Каждая легкая цепь содержит вариабельную область (VL) и константную область (CL) легкой цепи. Полноразмерное антитело может представлять собой антитело любого типа, такое как антитело IgD, IgE, IgG, IgA или IgM (или их подтипы), но не обязательно принадлежит к какому-либо конкретному типу. Иммуноглобулины могут быть отнесены к разным типам в зависимости от их аминокислотных последовательностей константных доменов тяжелой цепи. Как правило, у иммуноглобулинов существует пять основных типов, т.е. IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, и некоторые из этих типов могут быть дополнительно классифицированы на подтипы (изотипы), такие как IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, соответствующие отдельным типам иммуноглобулина, упомянуты, соответственно, как α δ, ε, γ, и μ. Структуры субъединиц и трехмерные структуры различных типов иммуноглобулинов хорошо известны.Typically, an intact or full-length antibody contains two heavy chains and two light chains. Each heavy chain contains a heavy chain variable region (VH) and first, second and third constant regions (CH1, CH2 and CH3). Each light chain contains a variable region (VL) and a light chain constant region (CL). A full-length antibody can be any type of antibody, such as an IgD, IgE, IgG, IgA, or IgM antibody (or subtypes thereof), but is not necessarily of any particular type. Immunoglobulins can be classified into different types depending on their heavy chain constant domain amino acid sequences. Generally, there are five main types of immunoglobulins, i.e. IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, and some of these types can be further classified into subtypes (isotypes) such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2. The heavy chain constant domains corresponding to the individual immunoglobulin types are referred to as αδ, ε, γ, and μ, respectively. The subunit structures and three-dimensional structures of various types of immunoglobulins are well known.
Использованный здесь термин "биспецифическое антитело" представляет собой антитело, обладающее способностью связываться с двумя разными антигенами. Биспецифическое антитело может обладать различными структурными конфигурациями. Например, биспецифическое антитело может состоять из двух фрагментов Fc и двух антигенсвязывающих фрагментов, слитых с ними, соответственно (подобно природному антителу, за исключением того, что эти два плеча связываются с разными антигенными мишенями или эпитопами). Антигенсвязывающие фрагменты могут быть в форме scfv или фрагментов Fab. Когда приведены два антигена, тогда каждый из двух отличающихся антигенсвязывающих фрагментов биспецифического антитела связывается с N-концом одного фрагмента Fc. Конфигурация антигенсвязывающих фрагментов двух плечей может иметь четыре комбинации, т.е. scfv+фрагмент Fab, фрагмент Fab+scfv, scfv+scfv и фрагмент Fab+фрагмент Fab. Фрагменты Fc могут содержать мутации, которые могут обеспечить гетеромеризацию тяжелой цепи. Способ KIH (выступ-во-впадине) является одной из стратегий, относящихся к гетеромеризации тяжелой цепи. Как правило, способ KIH относится к формированию структуры, которая облегчает спаривание гетерогенных полутел путем инженерии аминокислотной последовательности области СН3. Последнее позволяет максимально поддерживать структуру нормального антитела при формировании биспецифического антитела. В отношении руководства по способу KIH см., например, "An efficient route to human bispecific IgG", A. Margaret Merchant et al., Nature Biotechnology, Volume 16, 1998, которое включено в данное описание путем ссылки в полном объеме. Кроме того, биспецифическое антитело может быть конфигурировано таким образом, что у антитела, которое связывается с первым антигеном (например, в форме природного антитела), имеется антигенсвязывающий фрагмент, который может связываться со вторым антигеном, простирающимся от С-конца области СН3 (например, посредством гибкого линкера).As used herein, the term "bispecific antibody" is an antibody that has the ability to bind to two different antigens. The bispecific antibody may have various structural configurations. For example, a bispecific antibody may consist of two Fc fragments and two antigen binding fragments fused to them, respectively (similar to a natural antibody, except that the two arms bind to different antigenic targets or epitopes). Antigen binding fragments may be in the form of scfv or Fab fragments. When two antigens are given, then each of the two different antigen-binding fragments of the bispecific antibody binds to the N-terminus of one Fc fragment. The configuration of the antigen-binding fragments of the two arms can have four combinations, i.e. scfv+Fab fragment, Fab+scfv fragment, scfv+scfv and Fab fragment+Fab fragment. Fc fragments may contain mutations that can cause heavy chain heteromerization. The KIH (knob-in-hollow) method is one of the strategies related to heavy chain heteromerization. Generally, the KIH method refers to the formation of a structure that facilitates the pairing of heterogeneous half-bodies by engineering the amino acid sequence of the CH3 region. The latter makes it possible to maximally maintain the structure of a normal antibody during the formation of a bispecific antibody. For guidance on the KIH method, see, for example, "An efficient route to human bispecific IgG", A. Margaret Merchant et al., Nature Biotechnology, Volume 16, 1998, which is incorporated herein by reference in its entirety. In addition, the bispecific antibody may be configured such that an antibody that binds to a first antigen (e.g., in the form of a natural antibody) has an antigen binding moiety that can bind to a second antigen extending from the C terminus of the CH3 region (e.g., via a flexible linker).
Использованные здесь термины "антигенсвязывающая часть" или "антигенсвязывающий фрагмент" могут быть использованы взаимозаменяемо, и относятся к части или области молекулы интактного антитела, ответственной за связывание с антигеном. Антигенсвязывающий домен может содержать вариабельную область тяжелой цепи (VH), вариабельную область легкой цепи (VL) или обе. Каждая из VH и VL как правило содержит три области, определяющие комплементарность, т.е. CDR1, CDR2 и CDR3.As used herein, the terms "antigen-binding portion" or "antigen-binding fragment" may be used interchangeably, and refer to the portion or region of an intact antibody molecule responsible for binding to an antigen. The antigen binding domain may comprise a heavy chain variable region (VH), a light chain variable region (VL), or both. Each of VH and VL typically contains three regions that determine complementarity, i.e. CDR1, CDR2 and CDR3.
Специалисту в данной области техники хорошо известно, что области, определяющие комплементарность (CDR, обычно включающие CDR1 CDR2 и CDR3), представляют собой части вариабельной области, которые в основном влияют на аффинность и специфичность антитела. Последовательности CDR VH или VL имеют два общих определения, то есть определение Kabat и определение Chothia (см., например, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md.(1991); Al-Lazikani et al, J. Mol. Biol. 273: 927-948 (1997); и Martin et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 9268-9272 (1989)). Для последовательностей вариабельной области данного антитела последовательности областей CDR в VH и VL могут быть определены в соответствии с определением Kabat или определением Chothia. В воплощении настоящего изобретения последовательности CDR определены согласно Kabat.It is well known to one skilled in the art that complementarity determining regions (CDRs, typically including CDR1 CDR2 and CDR3) are portions of the variable region that primarily affect the affinity and specificity of an antibody. VH or VL CDR sequences have two general definitions, that is, the Kabat definition and the Chothia definition (see, for example, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al, J Mol Biol 273: 927-948 (1997); and Martin et al, Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268-9272 (1989). For the variable region sequences of a given antibody, the sequences of the CDR regions in VH and VL can be determined in accordance with the Kabat definition or the Chothia definition. In an embodiment of the present invention, the CDR sequences are determined according to Kabat.
Для последовательностей вариабельной области данного антитела последовательности областей CDR в последовательностях вариабельной области могут быть проанализированы различными путями, например, с использованием онлайн программного обеспечения Abysis (http://www.abysis.org/).For the variable region sequences of a given antibody, the sequences of the CDR regions in the variable region sequences can be analyzed in various ways, for example, using the online software Abysis (http://www.abysis.org/).
Для обычных антител примеры антигенсвязывающего фрагмента включают без ограничения (1) фрагмент Fab, который может представлять собой одновалентный фрагмент, имеющий цепь VL-CL и цепь VH-CH1; (2) фрагмент F(ab')2, который может представлять собой двухвалентный фрагмент, имеющий два фрагмента Fab', связанные дисульфидной мостиковой связью шарнирной области (т.е. димер Fab'); (3) фрагмент Fv, имеющий домены VL и VH в одном плече антитела; (4) одноцепочечный Fv (scFv), который может представлять собой единичную полипептидную цепь, состоящую из домена VH и домена VL, связанные полипептидным линкером; и (5) (scFv)2, который может содержать два домена VH, связанные пептидным линкером, и два домена VL, которые комбинированы с двумя доменами VH через дисульфидную мостиковую связь.For conventional antibodies, examples of the antigen binding fragment include, but are not limited to (1) a Fab fragment, which may be a monovalent fragment having a VL-CL chain and a VH-CH1 chain; (2) an F(ab') 2 moiety, which may be a divalent moiety having two Fab' moieties linked by a hinge region disulfide bridge (ie, a Fab'dimer); (3) an Fv fragment having VL and VH domains in one arm of the antibody; (4) single chain Fv (scFv), which may be a single polypeptide chain consisting of a VH domain and a VL domain linked by a polypeptide linker; and (5) (scFv) 2 , which may contain two VH domains linked by a peptide linker, and two VL domains that are combined with two VH domains via a disulfide bridge.
При конструировании биспецифического антитела "антигенсвязывающий фрагмент" включает, без ограничения, фрагмент Fab или одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).When constructing a bispecific antibody, an "antigen-binding fragment" includes, without limitation, a Fab fragment or a single chain variable fragment (scFv).
Использованный здесь термин "одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv)" относится к антителу с одноцепочечной структурой, обычно сконструированному с использованием способов генной инженерии, содержащему полипептидную цепь, содержащую вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL). Гибкий линкер, как правило, сконструирован между вариабельной областью тяжелой цепи и вариабельной областью легкой цепи таким образом, чтобы вариабельная область тяжелой цепи и вариабельная область легкой цепи могли складываться в правильную конформацию для связывания с антигеном.As used herein, the term “single chain variable fragment (scFv)” refers to an antibody with a single chain structure, typically engineered using genetic engineering techniques, comprising a polypeptide chain comprising a heavy chain variable region (VH) and a light chain variable region (VL). A flexible linker is typically designed between the heavy chain variable region and the light chain variable region so that the heavy chain variable region and the light chain variable region can fold into the correct conformation for binding to the antigen.
Использованный здесь термин "Fab (антигенсвязывающий) фрагмент", "фрагмент Fab" и т.п. относится к фрагменту антитела, который получают после обработки интактного антитела папаином и который способен связываться с антигеном, включающему интактную легкую цепь (VL-CL), вариабельную область тяжелой цепи и фрагмент CHI (VH-CH1).As used herein, the term "Fab (antigen-binding) fragment", "Fab fragment" and the like. refers to an antibody fragment that is obtained after treating an intact antibody with papain and that is capable of binding to an antigen including an intact light chain (VL-CL), a heavy chain variable region, and a CHI fragment (VH-CH1).
Использованный здесь термин "моноклональное антитело" относится к антителу из по существу гомогенной популяции антител, означая что антитела, составляющие популяцию, являются одинаковыми, за исключением природных мутаций, которые могут возникнуть в небольшом количестве индивидуальных антител. Описанные здесь моноклональные антитела, в частности, включают "химерные" антитела, в которых фрагмент тяжелой и/или легкой цепи идентичен или гомологичен соответствующей последовательности в антителе, полученной из конкретных видов или относящейся к конкретному типу или подтипу антитела, тогда как оставшаяся часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующей последовательности в антителе, происходящей от других видов или относящейся к другому типу или подтипу антитела, и также включают фрагменты таких антител, при условии что они демонстрируют желаемую биологическую активность (см. патент США №4816567; и Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)).As used herein, the term “monoclonal antibody” refers to an antibody from a substantially homogeneous population of antibodies, meaning that the antibodies comprising the population are the same except for naturally occurring mutations that may occur in a small number of individual antibodies. Monoclonal antibodies described herein particularly include “chimeric” antibodies in which a fragment of the heavy and/or light chain is identical or homologous to the corresponding sequence in the antibody derived from a particular species or belonging to a particular type or subtype of the antibody, while the remainder of the heavy and/or light chain /or the light chain is identical or homologous to the corresponding sequence in the antibody, derived from other species or belonging to another type or subtype of antibody, and also includes fragments of such antibodies, provided that they demonstrate the desired biological activity (see US patent No. 4816567; and Morrison et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855 (1984)).
Использованный здесь термин "специфическое связывание" относится к реакции непроизвольного связывания между двумя молекулами, например, связывание антитела с эпитопом антигена.As used herein, the term "specific binding" refers to an involuntary binding reaction between two molecules, for example, the binding of an antibody to an epitope of an antigen.
В первом аспекте настоящего изобретения предложено биспецифическое антитело, содержащее первый антигенсвязывающий фрагмент и второй антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с разными эпитопами столбнячного токсина, где биспецифическое антитело обладает активностью, нейтрализующей столбнячный токсин.In a first aspect of the present invention, there is provided a bispecific antibody comprising a first antigen binding fragment and a second antigen binding fragment that binds to different epitopes of tetanus toxin, wherein the bispecific antibody has tetanus toxin neutralizing activity.
В некоторых воплощениях первого аспекта указанный первый антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), или EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), или EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.In some embodiments of the first aspect, said first antigen binding fragment comprises HCDR1 having the amino acid sequence SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2 having the amino acid sequence EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), or EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), or EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3 having the amino acid sequence HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1 having the amino acid sequence RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2 having the amino acid sequence ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), and LCDR3 having the amino acid sequence LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях первого аспекта указанный второй антигенсвязывающий фрагмент содержит HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.In some embodiments of the first aspect, said second antigen binding fragment comprises HCDR1 having the amino acid sequence DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2 having the amino acid sequence MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3 having the amino acid sequence VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11 ), LCDR1 having the amino acid sequence RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2 having the amino acid sequence NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), and LCDR3 having the amino acid sequence QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях первого аспекта аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 15, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18; или аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 16, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18; или аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 17, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи первого антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 18.In some embodiments of the first aspect, the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 15, and the amino acid sequence of the light chain variable region is as set forth in SEQ ID NO: 18; or the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 16, and the amino acid sequence of the light chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 18; or the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 17, and the amino acid sequence of the light chain variable region of the first antigen binding fragment is as set forth in SEQ ID NO: 18.
В некоторых воплощениях первого аспекта аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи второго антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 19, и аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи второго антигенсвязывающего фрагмента является такой, как представлено в SEQ ID NO: 20.In some embodiments of the first aspect, the amino acid sequence of the second antigen binding fragment heavy chain variable region is as set forth in SEQ ID NO: 19, and the amino acid sequence of the second antigen binding fragment light chain variable region is as set forth in SEQ ID NO: 20.
В некоторых воплощениях первого аспекта формы первого антигенсвязывающего фрагмента и второго антигенсвязывающего фрагмента независимо выбраны из одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) или фрагмента Fab.In some embodiments of the first aspect, the forms of the first antigen binding fragment and the second antigen binding fragment are independently selected from a single chain variable fragment (scFv) or a Fab fragment.
В некоторых воплощениях первого аспекта указанный первый антигенсвязывающий фрагмент представляет собой фрагмент Fab, а указанный второй антигенсвязывающий фрагмент представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).In some embodiments of the first aspect, said first antigen binding fragment is a Fab fragment and said second antigen binding fragment is a single chain variable fragment (scFv).
В некоторых воплощениях первого аспекта биспецифическое антитело содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21, 22 и 23, и аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24.In some embodiments of the first aspect, the bispecific antibody comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NOs: 21, 22, and 23 and the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24.
В некоторых воплощениях первого аспекта биспецифическое антитело содержит аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25.In some embodiments of the first aspect, the bispecific antibody comprises the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25.
Во втором аспекте изобретения предложено моноклональное антитело, которое связывается со столбнячным токсином, содержащее:A second aspect of the invention provides a monoclonal antibody that binds to tetanus toxin, comprising:
HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), или EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), или EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.HCDR1 having the amino acid sequence SYWIY (SEQ ID NO: 1), HCDR2 having the amino acid sequence EINPTNGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 2), or EINPTAGFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 3), or EINPTNAFANYNEKFKT (SEQ ID NO: 4), HCDR3, having the amino acid sequence HFRFPY (SEQ ID NO: 5), LCDR1 having the amino acid sequence RASQDIGSSLT (SEQ ID NO: 6), LCDR2 having the amino acid sequence ATSSLDS (SEQ ID NO: 7), and LCDR3 having the amino acid sequence LQYASSPYT (SEQ ID NO: 8); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях второго аспекта моноклональное антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 15, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18; или аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 16, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18; или аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 17, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18.In some embodiments of the second aspect, the monoclonal antibody comprises the heavy chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15 and the light chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18; or the heavy chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 16 and the light chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18; or the heavy chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17 and the light chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18.
В третьем аспекте изобретения предложено моноклональное антитело, которое связывается со столбнячным токсином, содержащее:The third aspect of the invention provides a monoclonal antibody that binds to tetanus toxin, comprising:
HCDR1, имеющую аминокислотную последовательность DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2, имеющую аминокислотную последовательность MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3, имеющую аминокислотную последовательность VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1, имеющую аминокислотную последовательность RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2, имеющую аминокислотную последовательность NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), и LCDR3, имеющую аминокислотную последовательность QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); где аминокислотные последовательности HCDR и LCDR определены согласно Kabat.HCDR1 having the amino acid sequence DYGVN (SEQ ID NO: 9), HCDR2 having the amino acid sequence MIWSDGTTDYSSALKS (SEQ ID NO: 10), HCDR3 having the amino acid sequence VDGYSHYYAMDY (SEQ ID NO: 11), LCDR1 having the amino acid sequence RASENIYSYLA (SEQ ID NO: 12), LCDR2 having the amino acid sequence NAKTLAE (SEQ ID NO: 13), and LCDR3 having the amino acid sequence QHHYGLPFT (SEQ ID NO: 14); wherein the amino acid sequences HCDR and LCDR are defined according to Kabat.
В некоторых воплощениях третьего аспекта моноклональное антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 20.In some embodiments of the third aspect, the monoclonal antibody comprises the heavy chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 and the light chain variable region amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 20.
В четвертом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая биспецифическое антитело в соответствии с первым аспектом или моноклональное антитело в соответствии со вторым или третьим аспектом и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.A fourth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition comprising a bispecific antibody according to the first aspect or a monoclonal antibody according to the second or third aspect and a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier.
В некоторых воплощениях четвертого аспекта фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения или лечения столбняка.In some embodiments of the fourth aspect, the pharmaceutical composition is for the prevention or treatment of tetanus.
В некоторых воплощениях четвертого аспекта фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или более чем один из смазывающего вещества, такого как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающего агента; эмульгатора; суспендирующего агента; консерванта, такого как бензойная кислота, сорбиновая кислота и пропионат кальция; подсластителя и/или корригента.In some embodiments of the fourth aspect, the pharmaceutical composition may further comprise one or more of a lubricant such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agent; emulsifier; suspending agent; a preservative such as benzoic acid, sorbic acid and calcium propionate; sweetener and/or flavoring agent.
В некоторых воплощениях четвертого аспекта фармацевтическая композиция здесь может быть приготовлена в виде таблетки, пилюли, порошка, лепешки, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, суппозитория или капсулы.In some embodiments of the fourth aspect, the pharmaceutical composition herein may be formulated as a tablet, pill, powder, lozenge, elixir, suspension, emulsion, solution, syrup, suppository, or capsule.
В некоторых воплощениях четвертого аспекта фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть доставлена с использованием любого физиологически приемлемого пути введения, включающего, без ограничения, пероральное введение, парентеральное введение, назальное введение, ректальное введение, внутрибрюшинное введение, внутрисосудистую инъекцию, подкожное введение, трансдермальное введение или ингаляционное введение.In some embodiments of the fourth aspect, the pharmaceutical composition in accordance with the present invention can be delivered using any physiologically acceptable route of administration, including, without limitation, oral administration, parenteral administration, nasal administration, rectal administration, intraperitoneal administration, intravascular injection, subcutaneous administration, transdermal administration or inhalation administration.
В некоторых воплощениях четвертого аспекта фармацевтическая композиция для терапевтического применения может быть приготовлена для хранения в лиофилизированной композиции или в форме водного раствора путем смешивания агента, обладающего желаемой чистотой, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, что является подходящим.In some embodiments of the fourth aspect, a pharmaceutical composition for therapeutic use can be prepared for storage in a lyophilized composition or in the form of an aqueous solution by admixing the agent having the desired purity with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, as appropriate.
В пятом аспекте изобретения предложено применение биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом, моноклонального антитела в соответствии со вторым или третьим аспектом или фармацевтической композиции в соответствии с четвертым аспектом в изготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения столбняка.A fifth aspect of the invention provides the use of a bispecific antibody according to the first aspect, a monoclonal antibody according to the second or third aspect, or a pharmaceutical composition according to the fourth aspect in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of tetanus.
В шестом аспекте изобретения предложен способ предупреждения или лечения столбняка, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом, моноклонального антитела в соответствии с вторым или третьим аспектом или фармацевтической композиции в соответствии с четвертым аспектом.A sixth aspect of the invention provides a method for preventing or treating tetanus, comprising administering to a subject in need thereof a bispecific antibody according to the first aspect, a monoclonal antibody according to the second or third aspect, or a pharmaceutical composition according to the fourth aspect.
В других аспектах изобретения предложена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая биспецифическое антитело в соответствии с первым аспектом или моноклональное антитело в соответствии со вторым или третьим аспектом. В некоторых воплощениях молекула нуклеиновой кислоты функционально связана с регуляторной последовательностью, которая может распознаваться клеткой-хозяином, трансформированной вектором.In other aspects of the invention, there is provided a nucleic acid molecule encoding a bispecific antibody in accordance with the first aspect or a monoclonal antibody in accordance with the second or third aspect. In some embodiments, the nucleic acid molecule is operably linked to a regulatory sequence that can be recognized by a host cell transformed by the vector.
В изобретении также предложен вектор, содержащий выделенную молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую биспецифическое антитело в соответствии с первым аспектом или моноклональное антитело в соответствии со вторым или третьим аспектом, и клетка-хозяин, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты или вектор.The invention also provides a vector containing an isolated nucleic acid molecule encoding a bispecific antibody in accordance with the first aspect or a monoclonal antibody in accordance with the second or third aspect, and a host cell containing the nucleic acid molecule or vector.
В других аспектах изобретения предложен способ получения биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом или моноклонального антитела в соответствии со вторым или третьим аспектом. В некоторых воплощениях способ получения биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом или моноклонального антитела в соответствии со вторым или третьим аспектом включает культивирование клетки-хозяина таким образом, чтобы облегчить экспрессию нуклеиновой кислоты. В некоторых воплощениях способ получения биспецифического антитела в соответствии с первым аспектом или моноклонального антитела в соответствии со вторым или третьим аспектом дополнительно включает выделение биспецифического антитела или моноклонального антитела из среды для культивирования клетки-хозяина.In other aspects of the invention, a method for producing a bispecific antibody in accordance with the first aspect or a monoclonal antibody in accordance with the second or third aspect is provided. In some embodiments, a method of producing a bispecific antibody in accordance with the first aspect or a monoclonal antibody in accordance with the second or third aspect includes culturing the host cell in such a way as to facilitate expression of the nucleic acid. In some embodiments, a method for producing a bispecific antibody in accordance with the first aspect or a monoclonal antibody in accordance with the second or third aspect further comprises isolating the bispecific antibody or monoclonal antibody from a host cell culture medium.
Следует понимать, что вышеприведенное подробное описание предназначено только для того, чтобы обеспечить специалисту в данной области техники возможность лучшего понимания настоящего изобретения, и не предполагается, что оно каким-либо путем приводит к ограничению. Различные модификации и вариации могут быть осуществлены с описанными воплощениями специалистом в данной области техники.It should be understood that the foregoing detailed description is intended only to enable one skilled in the art to better understand the present invention and is not intended to be limiting in any way. Various modifications and variations may be made to the described embodiments by one skilled in the art.
Следующие примеры приведены исключительно для иллюстративных задач и не предполагается, что они ограничивают объем настоящего изобретения.The following examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
ПримерыExamples
Пример 1: Получение рекомбинантного антигена столбнячного токсина и рекомбинантных антителExample 1: Preparation of recombinant tetanus toxin antigen and recombinant antibodies
1.1 Получение рекомбинантного антигена столбнячного токсина Рекомбинантный белок С-концевого домена тяжелой цепи столбнячного токсина (ТТ-Нс, SEQ ID NO: 26) использовали в получении моноклональных антител против столбнячного токсина. Этот белок был получен из Clostridium tetani и был лишен любой посттрансляционной модификации, и поэтому он может экспрессироваться с использованием системы экспрессии Е. coli. Кроме того, к С-концу рекомбинантного белка была добавлена His концевая последовательность (His, SEQ ID NO: 27), чтобы облегчить очистку рекомбинантного белка и идентификацию функции моноклонального антитела.1.1 Preparation of recombinant tetanus toxin antigen Recombinant tetanus toxin heavy chain C-terminal domain protein (TT-Hc, SEQ ID NO: 26) was used in the production of monoclonal antibodies against tetanus toxin. This protein was derived from Clostridium tetani and lacks any post-translational modification and can therefore be expressed using the E. coli expression system. In addition, a His terminal sequence (His, SEQ ID NO: 27) was added to the C-terminus of the recombinant protein to facilitate purification of the recombinant protein and identification of monoclonal antibody function.
Ген, кодирующий ТТ-Нс (содержащий His концевую последовательность), разрабатывали и синтезировали в соответствии с аминокислотными последовательностями рекомбинантных белков ТТ-Нс в базе данных Uniprot. Синтезированный ген клонировали в подходящий вектор для эукариотической экспрессии (такой как pET-22b, mvitrogen, Inc.) с использованием обычных способов молекулярной биологии. Экспрессионные плазмиды трансформировали в компетентные клетки Е. coli (такие как BL21 (DE3), Solarbio, Inc.). Е. coli, экспрессирующие рекомбинантный белок TT-Hc-His, индуцировали для экспрессии с помощью IPTG (изопропил-бета-0-1-тиогалактопиранозид) (такой как 18070-lg, Solarbio, Inc.). Затем бактерии собирали путем центрифугирования и разрушали с помощью ультразвукового разрушителя для клеток (такой как VCX130, Sonics, Inc.). Супернатанты собирали путем центрифугирования. Рекомбинантный белок в супернатантах дополнительно очищали на колонке для аффинной хроматографии с хелатированным металлом (такой как HisTrap FF, GE, Inc.). Буфер для консервирования рекомбинантного белка затем заменяли на PBS (физиологический раствор, забуференный фосфатом) (рН 7,0) или другие подходящие буферы при помощи колонки для обессоливания (такой как Hitrap desaulting, GE, Inc.). При необходимости образец может быть стерилизован путем фильтрования и затем храниться в аликвотах при -20°С.The gene encoding TT-Hc (containing the His terminal sequence) was designed and synthesized according to the amino acid sequences of recombinant TT-Hc proteins in the Uniprot database. The synthesized gene was cloned into a suitable eukaryotic expression vector (such as pET-22b, mvitrogen, Inc.) using conventional molecular biology techniques. Expression plasmids were transformed into competent E. coli cells (such as BL21 (DE3), Solarbio, Inc.). E. coli expressing recombinant TT-Hc-His protein was induced to express with IPTG (isopropyl-beta-0-1-thiogalactopyranoside) (such as 18070-lg, Solarbio, Inc.). The bacteria were then collected by centrifugation and disrupted using an ultrasonic cell disruptor (such as VCX130, Sonics, Inc.). Supernatants were collected by centrifugation. The recombinant protein in the supernatants was further purified using a metal chelated affinity chromatography column (such as HisTrap FF, GE, Inc.). The recombinant protein preservation buffer was then changed to PBS (phosphate buffered saline) (pH 7.0) or other suitable buffers using a desalting column (such as Hitrap desaulting, GE, Inc.). If necessary, the sample can be sterilized by filtration and then stored in aliquots at -20°C.
1.2. Получение рекомбинантных антител1.2. Preparation of recombinant antibodies
Нуклеотидные последовательности, кодирующие вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи антитела клонировали в эукариотические экспрессионные векторы (такие как pcDNA3.1, Invitrogen, Inc.), несущие, соответственно, нуклеотидные последовательности, кодирующие константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи, с использованием обычных молекулярно-биологических способов. Интактные антитела экспрессировали в комбинации. Константные области тяжелой цепи антител могут иметь человеческий подтип IgG1 (SEQ ID NO: 28) или мышиный подтип IgG2a (SEQ ID NO: 29), или могут представлять собой мутант IgG1H человеческого подтипа IgG1 (SEQ ID NO: 30) и IgG1K (SEQ ID NO: 31) на основе технологии KIH (выступ-во-впадине), или могут представлять собой мутант mIgG2a-H мышиного подтипа IgG2a (SEQ ID NO: 32) и mIgG2aK (SEQ ID NO: 33). Константные области легкой цепи могут иметь человеческий подтип каппа (SEQ ID NO: 34), человеческий подтип лямбда (SEQ ID NO: 35), мышиный подтип каппа (SEQ ID NO: 36) или мышиный подтип лямбда (SEQ ID NO: 37).Nucleotide sequences encoding the heavy chain variable region and the variable light chain region of the antibody were cloned into eukaryotic expression vectors (such as pcDNA3.1, Invitrogen, Inc.) carrying, respectively, nucleotide sequences encoding the heavy chain constant region and the light chain constant region, using conventional molecular biological methods. Intact antibodies were expressed in combination. The antibody heavy chain constant regions may be of the human IgG1 (SEQ ID NO: 28) or murine IgG2a (SEQ ID NO: 29) subtype, or may be an IgG1H mutant of the human IgG1 (SEQ ID NO: 30) and IgG1K (SEQ ID NO: 31) based on KIH (ridge-in-hole) technology, or may be a mIgG2a-H mutant of the murine IgG2a subtype (SEQ ID NO: 32) and mIgG2aK (SEQ ID NO: 33). The light chain constant regions may be human kappa subtype (SEQ ID NO: 34), human lambda subtype (SEQ ID NO: 35), mouse kappa subtype (SEQ ID NO: 36), or mouse lambda subtype (SEQ ID NO: 37).
Полученные плазмиды для экспрессиии рекомбинантного антитела трансфицировали в клетки НЕK293 (такие как HEK293F, Invitrogen, Inc.) с использованием липосом (таких как 293fectin, Invitrogen, Inc.) или других реагентов для трансфекции (таких как PEI). Клетки культивировали в суспензии в бессывороточных средах в течение 3-5 суток. Затем культуральные супернатанты собирали путем центрифугирования. Рекомбинантный белок в супернатанте далее очищали на колонке для аффинной хроматографии ProteinA/G (такой как Mabselect SURE, GE, Inc.). Буфер для консервирования рекомбинантного белка затем заменяли на PBS (рН 7,0) или другие подходящие буферы при помощи колонки для обессоливания (такой как Hitrap desaulting, GE, Inc.). При необходимости, образец антитела может быть стерилизован путем фильтрования и затем храниться в аликвотах при -20°С.The resulting recombinant antibody expression plasmids were transfected into HEK293 cells (such as HEK293F, Invitrogen, Inc.) using liposomes (such as 293fectin, Invitrogen, Inc.) or other transfection reagents (such as PEI). Cells were cultured in suspension in serum-free media for 3-5 days. Culture supernatants were then collected by centrifugation. The recombinant protein in the supernatant was further purified using a ProteinA/G affinity chromatography column (such as Mabselect SURE, GE, Inc.). The recombinant protein preservation buffer was then replaced with PBS (pH 7.0) or other suitable buffers using a desalting column (such as Hitrap desaulting, GE, Inc.). If necessary, the antibody sample can be sterilized by filtration and then stored in aliquots at -20°C.
Пример 2: Иммунизация мышей и конструирование иммунной библиотеки Мышей BALB/c в возрасте от 6 до 8 недель иммунизировали рекомбинантным белком TT-Hc-His, полученным в Примере 1, в качестве антигена при дозе иммунизации 50 мкг на мышь. Бустерную иммунизацию проводили каждые 14 суток. Мышей умерщвляли через 8 недель после первичной иммунизации и отбирали клетки селезенки. Мышиные лимфоциты селезенки выделяли с использованием раствора для выделения мышиных лимфоцитов (Dakewe Biotech Co., Ltd., CAT # DKW33-R0100). Общую РНК экстрагировали из выделенных лимфоцитов с использованием набора для клеточной экстракции общей РНК (Tiangen Biotech (Beijing) Co., Ltd., CAT # DP430). Используя выделенную общую РНК в качестве матрицы, синтезировали вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи антитела, используя набор для синтеза первой цепи кДНК (Thermo scientific, САТ#K1621). Используемые праймеры для обратной транскрипции представляли собой генспецифические праймеры, и парные для праймеров области были расположены, соответственно, в константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи антитела. Конкретные последовательности представляли собой, соответственно, PmCGR: TGCATTTGAACTCCTGCC (SEQ ID NO: 38), и PmCKR: CCATCAATCTCCACTGAC (SEQ ID NO: 39). Синтезированную кДНК немедленно сохраняли при -70°С для последующего использования. Затем, используя кДНК, полученную путем обратной транскрипции в качестве матрицы, праймеры синтезировали в соответствии с Krebber A, Bornhauser S, Burmester J, et al. Reliable cloning of functional antibody variable domains from hybridomas and spleen cell repertoires employing a reengineered phage display system. J Immunol Methods. 1997; 201(1):35-55, полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки, и нуклеотидные последовательности, кодирующие VH и VK мышиных антител, соответственно амплифицировали с помощью ПЦР. Затем гены одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) конструировали с помощью технологии ПЦР с перекрытием с расширением. Наконец, нуклеотидные последовательности полученных мышиных одноцепочечных антител клонировали в вектор pADSCFV-S (см. пример 1 в заявке на Китайский патент No 201510097117.0 в отношении подробных экспериментальных протоколов, содержание которых включено в данное описание путем ссылки) для конструирования библиотеки scFv. Библиотека антител имеет емкость 5 × 10Е8 и точность 50%.Example 2: Immunization of mice and construction of immune library BALB/c mice aged 6 to 8 weeks were immunized with the recombinant TT-Hc-His protein obtained in Example 1 as antigen at an immunization dose of 50 μg per mouse. Booster immunization was carried out every 14 days. Mice were sacrificed 8 weeks after primary immunization and spleen cells were collected. Mouse spleen lymphocytes were isolated using Mouse Lymphocyte Isolation Solution (Dakewe Biotech Co., Ltd., CAT #DKW33-R0100). Total RNA was extracted from isolated lymphocytes using a total RNA cell extraction kit (Tiangen Biotech (Beijing) Co., Ltd., CAT #DP430). Using the isolated total RNA as a template, the antibody heavy chain variable region and light chain variable region were synthesized using a first-strand cDNA synthesis kit (Thermo scientific, CAT#K1621). The reverse transcription primers used were gene specific primers, and the primer pairing regions were located in the heavy chain constant region and the light chain constant region of the antibody, respectively. The specific sequences were, respectively, PmCGR: TGCATTTGAACTCCTGCC (SEQ ID NO: 38), and PmCKR: CCATCAATCTCCACTGAC (SEQ ID NO: 39). The synthesized cDNA was immediately stored at -70°C for later use. Then, using the cDNA obtained by reverse transcription as a template, primers were synthesized according to Krebber A, Bornhauser S, Burmester J, et al. Reliable cloning of functional antibody variable domains from hybridomas and spleen cell repertoires employing a reengineered phage display system. J Immunol Methods. 1997; 201(1):35-55, the entire contents of which are incorporated herein by reference, and the nucleotide sequences encoding the mouse antibody VH and VK were respectively amplified by PCR. Single chain variable fragment (scFv) genes were then constructed using overlap extension PCR technology. Finally, the nucleotide sequences of the obtained mouse single-chain antibodies were cloned into the pADSCFV-S vector (see Example 1 in Chinese Patent Application No. 201510097117.0 for detailed experimental protocols, the contents of which are incorporated herein by reference) to construct a scFv library. The antibody library has a capacity of 5 × 10E8 and an accuracy of 50%.
Пример 3: Скрининг и предварительная идентификация мышиной иммунной библиотекиExample 3: Screening and Preliminary Identification of a Mouse Immune Library
3.1. Скрининг мышиной иммунной библиотеки3.1. Mouse Immune Library Screening
Ссылаясь на заявку на патент Китая №201510097117.0 (полное содержание которой включено в описание настоящего изобретения путем ссылки), библиотеку фагов, демонстрирующую мышиные одно цепочечные антитела, сконструированную в Примере 2, подвергали скринингу с использованием стратегии твердофазного скрининга (в отношении экспериментального протокола см. Phage Display: A Practical Approach, Tim Clackson and Henry B. Lowman (ed.), translated by Lan Ma et al., Chemical Industry Press, May 2008) с использованием рекомбинантного человеческого TT-Hc-His, полученного в Примере 1, в качестве антигена. Три раунда скрининга проводили путем связывания, элюирования, нейтрализации, инфицирования и амплификации. Наконец, получили два одноцепочечных антитела S22E2 и S24B8, специфически связывающихся с человеческим TT-Hc-His.Referring to Chinese Patent Application No. 201510097117.0 (the entire contents of which are incorporated herein by reference), the phage library exhibiting murine single chain antibodies constructed in Example 2 was screened using an enzyme-linked screening strategy (for the experimental protocol, see Phage Display: A Practical Approach, Tim Clackson and Henry B. Lowman (ed.), translated by Lan Ma et al., Chemical Industry Press, May 2008) using recombinant human TT-Hc-His prepared in Example 1 as antigen. Three rounds of screening were performed by binding, elution, neutralization, infection, and amplification. Finally, two single-chain antibodies S22E2 and S24B8 were obtained that specifically bind to human TT-Hc-His.
Нуклеотидные последовательности, кодирующие тяжелую цепь и легкие цепи S22E2 и S24B8, соответственно, клонировали в эукариотические экспрессионные векторы, несущие нуклеотидные последовательности, кодирующие константную область тяжелой цепи мышиного mIgG2a и константную область легкой цепи мышиного каппа, путем использования обычных молекулярно-биологических способов для получения рекомбинантных мышиных антител.The nucleotide sequences encoding the heavy chain and light chains of S22E2 and S24B8, respectively, were cloned into eukaryotic expression vectors carrying nucleotide sequences encoding the murine mIgG2a heavy chain constant region and the mouse kappa light chain constant region by using conventional molecular biological techniques to produce recombinant mouse antibodies.
3.2. Анализ аффинности рекомбинантных моноклональных антител против ТТ-Нс Аффинности антител против ТТ-Нс определяли методом поверхностного плазмонного резонанса с использованием Biacore Х100. Реактивы и расходные материалы, такие как набор для аминосвязывания (BR-1000-50), набор для иммобилизации мышиного антитела (BR-1008-38), чип СМ5 (BR100012) и 10xHBS-EP, рН 7,4 (BR100669), были приобретены в GE Healthcare. Карбоксилированную СМ5 поверхность чипа активировали гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимидом (NHS) в соответствии с инструкциями к набору. Антитело против мышиного IgG (Fc) (иммобилизованное антитело) разбавляли до 25 мкг/мл с использованием 10 мМ ацетата натрия (рН 5,0) и затем инъецировали при скорости потока 10 мкл/мин для того, чтобы достичь величины связывания приблизительно вплоть до 10000 единиц ответа (RU). После инъекции иммобилизованного антитела инъецировали 1М этаноламин для блокирования непрореагировавших групп.Для измерения кинетики антитело против ТТ-Нс разбавляли до 0,5-1 мкг/мл и инъецировали при 10 мкл/мин, чтобы гарантировать то, что приблизительно 50 RU антитела захватывается антителом против мышиного Fc. TT-Hc-His затем подвергали сериям градиентов концентрации (например, 6,17 нм, 18,5 нм, 55,6 нм, 167 нм и 500 нм) и инъецировали при 25°С от более низкой к более высоким концентрациям при 30 мкл/мин со временем ассоциации 120 с и временем диссоциации 3600 с. 10 мМ раствор глицина-HCl (рН 2,0) инъецировали при 10 мкл/мин в течение 30 с для регенерации поверхности чипа. Скорость ассоциации (Ка) и скорость диссоциации (Kd) рассчитывали путем подгонки сенсограмм связывания и диссоциации с моделью связывания 1:1 с использованием версии 2.0.1 программного обеспечения для оценки Biacore Х100. Константу равновесия диссоциации (KD) рассчитывали как отношение Kd/Ka. Результаты подгонки представлены в Таблице 1.3.2. Affinity analysis of recombinant monoclonal antibodies against TT-Hc The affinities of antibodies against TT-Hc were determined by surface plasmon resonance using Biacore X100. Reagents and consumables such as Amino Coupling Kit (BR-1000-50), Mouse Antibody Immobilization Kit (BR-1008-38), CM5 Chip (BR100012) and 10xHBS-EP pH 7.4 (BR100669) were purchased from GE Healthcare. The carboxylated CM5 chip surface was activated with 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC) and N-hydroxysuccinimide (NHS) according to the kit instructions. Anti-mouse IgG (Fc) antibody (immobilized antibody) was diluted to 25 μg/ml using 10 mM sodium acetate (pH 5.0) and then injected at a flow rate of 10 μl/min in order to achieve a binding value of up to approximately 10,000 response units (RU). After injection of the immobilized antibody, 1 M ethanolamine was injected to block unreacted groups. To measure kinetics, anti-TT-Hc antibody was diluted to 0.5-1 μg/ml and injected at 10 μl/min to ensure that approximately 50 RU of antibody was captured by anti-TT-Hc antibody. mouse Fc. TT-Hc-His was then subjected to a series of concentration gradients (e.g., 6.17 nm, 18.5 nm, 55.6 nm, 167 nm, and 500 nm) and injected at 25°C from lower to higher concentrations at 30 μl /min with an association time of 120 s and a dissociation time of 3600 s. A 10 mM glycine-HCl solution (pH 2.0) was injected at 10 μL/min for 30 s to regenerate the chip surface. The rate of association (Ka) and rate of dissociation (Kd) were calculated by fitting the binding and dissociation sensorgrams to a 1:1 binding model using version 2.0.1 of the Biacore X100 evaluation software. The dissociation equilibrium constant (KD) was calculated as the ratio Kd/Ka. The fitting results are presented in Table 1.
Пример 4: Анализ эпитопов моноклональных антител против столбнячного токсина 96-луночные планшеты для ИФА покрывали рекомбинантный белком TT-Hc-His (3 мкг/мл, 100 мкл/лунку) в течение ночи в холодильнике при 4°С и затем блокировали блокирующим раствором (PBS-0,1% Tween20-3% молоко) при 37°С в течение 1 часа. Мышиные антитела S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a градиентно разбавляли очищенным фагом S22E2 (фаг S22E2) с фиксированной концентрацией (1*10п КОЕ/мл). Исходная концентрация антитела составляла 50 мкг/мл, и 3-кратное разбавление осуществляли в общей сложности для 11 градиентов концентрации. Разведения антитела добавляли в блокированные 96-луночные планшеты для ИФА в количестве 100 мкл/лунку и планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Затем планшеты для ИФА промывали PBS-0,1% Tween20, а затем добавляли вторичное антитело анти-М13 с пероксидазой хрена (HRP) (Sino Biological Inc., 11973-ММ05Т-Н) и планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Планшеты для ИФА промывали PBS-0,1% Tween20 и добавляли раствор для окрашивания с субстратом OPD. После инкубации в течение 5-10 минут окрашивание прекращали при помощи 1М H2SO4. Значения оптической плотности определяли с использованием микропланшетного ридера при двойной длине волны 492 нм/630 нм. Результаты анализа ИФА (Фиг. 1) продемонстрировали, что S22E2-mIgG2a полностью ингибировало сигнал связывания между фагом S22E2 и рекомбинантным белком ТТ-Нс, но S24B8-mIgG2a не оказывало никакого действия на связывание фага S22E2 с ТТ-Нс.Example 4: Anti-tetanus toxin monoclonal antibody epitope analysis 96-well ELISA plates were coated with recombinant TT-Hc-His protein (3 μg/ml, 100 μl/well) overnight in the refrigerator at 4°C and then blocked with blocking solution ( PBS-0.1% Tween20-3% milk) at 37°C for 1 hour. Mouse antibodies S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a were gradiently diluted with purified phage S22E2 (phage S22E2) at a fixed concentration (1 * 10 p CFU/ml). The initial antibody concentration was 50 μg/ml, and 3-fold dilution was performed for a total of 11 concentration gradients. Antibody dilutions were added to blocked 96-well ELISA plates at 100 μl/well and the plates were incubated at 37°C for 1 hour. The ELISA plates were then washed with PBS-0.1% Tween20, and then the secondary antibody anti-M13 with horseradish peroxidase (HRP) (Sino Biological Inc., 11973-MM05T-N) was added and the plates were incubated at 37°C for 1 hour . ELISA plates were washed with PBS-0.1% Tween20 and OPD substrate staining solution was added. After incubation for 5-10 minutes, staining was stopped with 1 M H2SO4. Optical density values were determined using a microplate reader at dual wavelength 492 nm/630 nm. The results of the ELISA assay (Fig. 1) demonstrated that S22E2-mIgG2a completely inhibited the binding signal between phage S22E2 and recombinant TT-Hc protein, but S24B8-mIgG2a had no effect on the binding of phage S22E2 to TT-Hc.
Аналогично, S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a подвергали градиентному разведению с очищенным фагом S24B8 (фаг S24B8) в фиксированной концентрации. Сигнал связывания между фагом S24B8 и ТТ-Нс обнаруживали при помощи вторичного антитела анти-М13 с HRP. Результаты ИФА (Фиг. 2) продемонстрировали, что S24B8-mIgG2a полностью ингибировало сигнал связывания между фагом S24B8 и рекомбинантным белком ТТ-Нс, но S22E2-mIgG2a оказывало минимальное действие на связывание фага S24B8 с ТТ-Нс.Similarly, S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a were subjected to gradient dilution with purified phage S24B8 (phage S24B8) at a fixed concentration. The binding signal between phage S24B8 and TT-Hc was detected using a secondary antibody anti-M13 with HRP. The ELISA results (Figure 2) demonstrated that S24B8-mIgG2a completely inhibited the binding signal between phage S24B8 and recombinant TT-Hc protein, but S22E2-mIgG2a had minimal effect on the binding of phage S24B8 to TT-Hc.
Таким образом, моноклональные антитела против ТТ-Нс S22E2-mIgG2a и S24B8-mIgG2a связываются с разными эпитопами ТТ-Нс.Thus, monoclonal antibodies against TT-Hc S22E2-mIgG2a and S24B8-mIgG2a bind to different epitopes of TT-Hc.
Пример 5: Ингибирование связывания ТТ-Нс с ганглиозидами при помощи моноклональных антител против столбнячного токсинаExample 5: Inhibition of TT-Hc binding to gangliosides using monoclonal antibodies against tetanus toxin
Столбнячный токсин может связываться со специфическими рецепторами на поверхностях нервных клеток через домен Нc. В настоящее время общепринятым механизмом является механизм двойного рецептора, включающий ганглиозидный рецептор и белковый рецептор. 96-луночные планшеты для ИФА покрывали ганглиозидами GT1b (100 мкл/лунку), которые разбавляли до 10 мкг/мл метанолом, и планшеты оставляли на ночь при комнатной температуре для обеспечения испарения метанола. Затем планшеты блокировали блокирующим раствором (PBS-0,1% Tween20-1% BSA (бычий сывороточный альбумин)) при 37°С в течение 1 часа. ТТ-Нс подвергали градиентному разведению. Исходная концентрация ТТ-Нс составляла 100 мкг/мл, и 3-кратное разведение проводили в общей сложности для 7 градиентов концентрации. Мышиные моноклональные антитела против ТТ-Нс разбавляли до 40 мкг/мл при помощи PBS и смешивали с разведениями ТТ-Нс в равных объемах, и затем смешанные растворы добавляли к блокированным 96-луночным планшетам для ИФА в количестве 100 мкл/лунку. Была установлена контрольная группа ТТ-Нс без антитела. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Планшеты для ИФА промывали PBS-0,1% Tween20 и добавляли поликлональное антитело против ТТ с HRP (приготовленное в лаборатории) в количестве 100 мкл/лунку. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 1 часа. Затем планшеты для ИФА промывали PBS-0,1% Tween20 и добавляли раствор для окрашивания с субстратом OPD. После инкубации в течение 5-10 минут окрашивание прекращали при помощи 1 М раствора H2SO4, и значения оптической плотности определяли с использованием микропланшетного ридера при двойной длине волны 492 нм/630 нм. Результаты анализа ИФА (Фиг. 3) показали, что по отношению к кривой связывания ТТ-Нс в качестве основы, кривая связывания значительно смещалась вправо после добавления S22E2-mIgG2a, указывая на то, что S22E2-mIgG2a эффективно ингибирует связывание ТТ-Нс с ганглиозидом GT1b. Напротив, S24B8-mIgG2a не ингибировало связывание ТТ-Нс с ганглиозидом, и вместо этого проявляло в некоторой степени стимулирующее действие.Tetanus toxin can bind to specific receptors on the surfaces of nerve cells through the Hc domain. The currently accepted mechanism is a dual receptor mechanism involving a ganglioside receptor and a protein receptor. 96-well ELISA plates were coated with GT1b gangliosides (100 μl/well), which were diluted to 10 μg/ml with methanol, and the plates were left overnight at room temperature to allow methanol to evaporate. The plates were then blocked with blocking solution (PBS-0.1% Tween20-1% BSA) at 37°C for 1 hour. TT-Hc was subjected to gradient dilution. The initial concentration of TT-Hc was 100 μg/ml, and 3-fold dilution was performed for a total of 7 concentration gradients. Mouse monoclonal antibodies against TT-Hc were diluted to 40 μg/ml using PBS and mixed with equal volumes of TT-Hc dilutions, and then the mixed solutions were added to blocked 96-well ELISA plates at 100 μl/well. A control group of TT-Hc without antibody was established. The plates were incubated at 37°C for 1 hour. ELISA plates were washed with PBS-0.1% Tween20 and anti-TT polyclonal antibody with HRP (prepared in the laboratory) was added at 100 μl/well. The plates were incubated at 37°C for 1 hour. The ELISA plates were then washed with PBS-0.1% Tween20 and OPD substrate staining solution was added. After incubation for 5-10 minutes, staining was stopped with 1 M H 2 SO 4 solution and absorbance values were determined using a microplate reader at dual wavelength 492 nm/630 nm. The results of the ELISA assay (Figure 3) showed that, relative to the binding curve of TT-Hc as a backbone, the binding curve shifted significantly to the right after the addition of S22E2-mIgG2a, indicating that S22E2-mIgG2a effectively inhibited the binding of TT-Hc to ganglioside GT1b. In contrast, S24B8-mIgG2a did not inhibit the binding of TT-Hc to ganglioside, and instead exhibited some stimulatory effects.
Пример 6: Нейтрализующие активности моноклональных антител против столбнячного токсинаExample 6: Neutralizing activities of monoclonal antibodies against tetanus toxin
Нейтрализующую активность антитела определяли путем смешивания антитела и летальной дозы столбнячного токсина in vitro и затем инъекции данной смеси мышам Balb/c. В частности, столбнячный токсин смешивали с моноклональным антителом против столбнячного токсина или антитоксином и эту смесь оставляли при 37°С на 1 час, и затем инъецировали в мышцу правых задних лап мышей Balb/c. Инъецируемая доза столбнячного токсина составляла 20×LD50 (средняя летальная доза)/мышь. Инъецируемая доза имеющегося в продаже лошадиного столбнячного иммуноглобулина (F(ab')2) (меченого как ТАТ, Shanghai Serum Bio-technology Co., LTD) составляла 1 МЕ/мышь. Инъецируемая доза моноклонального антитела S22E2 или S24B8 составляла 10 мкг/мышь. Доза S24B8 и S22E2 в комбинации составляла 1,25 мкг/мышь для каждого антитела. Мышей Balb/c, которым вводили 20×LD50 столбнячного токсина, использовали в качестве контрольной группы. В общей сложности было 5 групп, в каждой из которых было по 8 мышей. Столбнячный токсин разбавляли до 800×LD50/мл буфером на основе борной кислоты (т.е. 20×LD50 на 50 мкл инъекции после смешивания с антителом в равных объемах). Лошадиный столбнячный иммуноглобулин разбавляли до 40 МЕ/мл буфером на основе борной кислоты (т.е. 1 ME на 50 мкл инъекции после смешивания со столбнячным токсином в равных объемах). Антитела S22E2 и S24B8 разбавляли до 0,4 мг/мл (или 0,1 мг/мл) буфером на основе борной кислоты (то есть для обработки S22E2 или S24B8, 10 мкг антитела на 50 мкл инъекции после смешивания со столбнячным токсином в равных объемах; и для обработки S24B8 и S22E2 в комбинации 1,25 мкг каждого антитела на 50 мкл инъекции после смешивания смеси двух антител (смешанных в равных объемах) со столбнячным токсином в равных объемах). Каждому животному инъецировали 50 мкл смеси столбнячного токсина и антитела. Экспериментальные результаты представлены на Фиг. 4. Все мыши Balb/c в контрольной группе умерли от столбняка в течение 3 суток после введения. В экспериментальных условиях моноклональное антитело S24B8 или S22E2 частично нейтрализовало токсин и продлило выживание мышей. Напротив, комбинация S24B8 и S22E2 полностью нейтрализовала токсин, и все мыши доживали до конца экспериментального периода, так же как и нейтрализующую активность обнаруживали для лошадиного столбнячного иммуноглобулина ТАТ.The neutralizing activity of the antibody was determined by mixing the antibody and a lethal dose of tetanus toxin in vitro and then injecting the mixture into Balb/c mice. Specifically, tetanus toxin was mixed with an anti-tetanus toxin monoclonal antibody or antitoxin, and the mixture was left at 37°C for 1 hour and then injected into the right hind leg muscle of Balb/c mice. The injected dose of tetanus toxin was 20×LD 50 (median lethal dose)/mouse. The injected dose of commercially available equine tetanus immunoglobulin (F(ab') 2 ) (labeled TAT, Shanghai Serum Bio-technology Co., LTD) was 1 IU/mouse. The injected dose of monoclonal antibody S22E2 or S24B8 was 10 μg/mouse. The dose of S24B8 and S22E2 in combination was 1.25 μg/mouse for each antibody. Balb/c mice injected with 20×LD 50 tetanus toxin were used as a control group. There were a total of 5 groups, each containing 8 mice. Tetanus toxin was diluted to 800×LD 50 /ml with boric acid buffer (ie 20×LD 50 per 50 μl injection after mixing with antibody in equal volumes). Equine tetanus immunoglobulin was diluted to 40 IU/ml with boric acid buffer (i.e., 1 IU per 50 μl injection after mixing with equal volumes of tetanus toxin). S22E2 and S24B8 antibodies were diluted to 0.4 mg/ml (or 0.1 mg/ml) with boric acid buffer (i.e., for S22E2 or S24B8 treatment, 10 μg antibody per 50 μl injection after mixing with equal volumes of tetanus toxin ; and for treatment with S24B8 and S22E2 in combination, 1.25 μg of each antibody per 50 μl injection after mixing the mixture of the two antibodies (mixed in equal volumes) with tetanus toxin in equal volumes). Each animal was injected with 50 μl of a mixture of tetanus toxin and antibody. The experimental results are shown in Fig. 4. All Balb/c mice in the control group died of tetanus within 3 days after administration. Under experimental conditions, monoclonal antibody S24B8 or S22E2 partially neutralized the toxin and prolonged the survival of mice. In contrast, the combination of S24B8 and S22E2 completely neutralized the toxin, and all mice survived to the end of the experimental period, similar to the neutralizing activity found for equine tetanus immunoglobulin TAT.
Пример 7: Защита от комбинирования моноклональных антител против столбнячного токсина у мышей Balb/c, получивших летальное воздействие столбнячным токсиномExample 7: Anti-tetanus toxin monoclonal antibody combination protection in Balb/c mice lethally exposed to tetanus toxin
Мышей Balb/c подвергали иммунизации перед воздействием иммуноглобулином, и затем мышей, которым вводили антитело, вводили летальную дозу столбнячного токсина для определения защитных эффектов антитела. Инъецируемая доза моноклональных антител S22E2 или S24B8 составляла 10 мкг/мышь. Инъецируемая доза S24B8 и S22E2 в комбинации составляла 1,25 мкг/мышь для каждого антитела. Мышей Balb/c, которым вводили 20×LD50 столбнячного токсина, использовали в качестве контрольной группы. Всего было 4 группы, каждая из которых включала 8 мышей.Balb/c mice were immunized before exposure to immunoglobulin, and antibody-treated mice were then given a lethal dose of tetanus toxin to determine the protective effects of the antibody. The injected dose of monoclonal antibodies S22E2 or S24B8 was 10 μg/mouse. The injection dose of S24B8 and S22E2 in combination was 1.25 μg/mouse for each antibody. Balb/c mice injected with 20×LD 50 tetanus toxin were used as a control group. There were 4 groups in total, each of which included 8 mice.
Столбнячный токсин разбавляли до 400×LD50/мл буфером на основе борной кислоты (т.е. содержащим 20×LD50 на 50 мкл инъекции). Антитела S22E2 и S24B8 разбавляли до 0,2 мг/мл (или 0,05 мг/мл) буфером на основе борной кислоты (то есть для обработки S22E2 или S24B8, 10 мкг антитела на 50 мкл инъекции; и для обработки S24B8 и S22E2 в комбинации 1,25 мкг каждого антитела на 50 мкл инъекции после смешивания двух антител в равных объемах). 50 мкл антител против столбнячного токсина вводили мышам Balb/c, и через 24 часа мышам вводили столбнячный токсин в мышцы правых задних лап.Каждому животному инъецировали 50 мкл столбнячного токсина. Экспериментальные результаты представлены на Фиг. 5. Все мыши Balb/c в контрольной группе умерли от столбняка в течение 4 суток после введения. В данных экспериментальных условиях комбинация S24B8 и S22E2 полностью защищала мышей Balb/c, все из которых выживали к концу экспериментального периода.Tetanus toxin was diluted to 400×LD 50 /ml with boric acid buffer (ie containing 20×LD 50 per 50 μl injection). Antibodies S22E2 and S24B8 were diluted to 0.2 mg/ml (or 0.05 mg/ml) with boric acid buffer (i.e., for treatment with S22E2 or S24B8, 10 μg of antibody per 50 μl injection; and for treatment with S24B8 and S22E2 in combinations of 1.25 μg of each antibody per 50 μl injection after mixing the two antibodies in equal volumes). 50 μl of anti-tetanus toxin antibody was injected into Balb/c mice, and 24 hours later the mice were injected with tetanus toxin into the muscles of the right hind legs. Each animal was injected with 50 μl of tetanus toxin. The experimental results are shown in Fig. 5. All Balb/c mice in the control group died of tetanus within 4 days after administration. Under these experimental conditions, the combination of S24B8 and S22E2 completely protected Balb/c mice, all of which survived at the end of the experimental period.
Пример 8: Гуманизация и мутация сайта дезаминирования моноклональных антител против столбнячного токсинаExample 8: Humanization and Deamination Site Mutation of Tetanus Toxin Monoclonal Antibodies
8.1. Гуманизация мышиного моноклонального антитела S24B8 Мышиное моноклональное антитело S24B8 гуманизировали для снижения его иммуногенности. Схема гуманизации была адаптирована к классической рамочной стратегии трансплантации (см. Tan Р, Mitchell DA, Buss TN, Holmes MA, Anasetti C, Foote J. "Superhumanized" antibodies: reduction of immunogenic potential by complementarity-determining region grafting with human germline sequences: application to an anti-CD28. J Immunol. 2002;169(2):1119-1125, полное содержание которой включено в данное описание путем ссылки). Гены, кодирующие вариабельные области тяжелой и легкой цепей S24B8, соответственно сравнивали с терминальными генетическими последовательностями человеческого антитела в базе данных IMGT. Подходящие терминальные генетические последовательности отбирали для получения каркасной области 1-3 антитела (FR1+FR2+FR3), и подходящую генетическую последовательность области J отбирали для того, чтобы получить каркасную область 4 (FR4). Эта матрица может быть выбрана в зависимости от множества факторов, таких как относительная общая длина антитела, размеры CDR, аминокислотные остатки в точке соединения каркасной области (FR) и гипервариабельной области (CDR) антитела, и гомология всей последовательности. Выбранная матрица может представлять собой смесь множества последовательностей или общую матрицу для того, чтобы с масксимальной возможностью поддерживать подходящую конформацию родительской области, определяющей комплементарность (CDR). В то же время, для того чтобы избежать гетерогенности белка, возможно вызванной дезаминированием сайта NG в гипервариабельной области (CDR) антитела, вариабельную область тяжелой цепи гуманизированного антитела конструировали для мутаций. В итоге получили три гуманизированных мутанта вариабельной области тяжелой цепи S24B8VH-h1 (SEQ ID NO: 15), S24B8VH-h2 (SEQ ID NO: 16), S24B8VH-h3 (SEQ ID NO: 17) и один гуманизированный мутант вариабельной области легкой цепи S24B8VK-h1 (SEQ ID NO: 18).8.1. Humanization of Mouse Monoclonal Antibody S24B8 Mouse monoclonal antibody S24B8 was humanized to reduce its immunogenicity. The humanization scheme was adapted to the classical framework transplantation strategy (see Tan P, Mitchell DA, Buss TN, Holmes MA, Anasetti C, Foote J. "Superhumanized" antibodies: reduction of immunogenic potential by complementarity-determining region grafting with human germline sequences: application to an anti-CD28 J Immunol 2002;169(2):1119-1125, the entire contents of which are incorporated herein by reference). The genes encoding the variable regions of the heavy and light chains of S24B8 were respectively compared with the terminal genetic sequences of the human antibody in the IMGT database. Suitable terminal genetic sequences were selected to obtain the framework region 1-3 of the antibody (FR1+FR2+FR3), and a suitable genetic sequence of the J region was selected to obtain framework region 4 (FR4). This template can be selected depending on a variety of factors, such as the relative overall length of the antibody, the sizes of the CDRs, the amino acid residues at the junction of the framework region (FR) and the hypervariable region (CDR) of the antibody, and overall sequence homology. The selected template may be a mixture of multiple sequences or a common template to maximize the ability to maintain a suitable conformation of the parent complementarity determining region (CDR). At the same time, in order to avoid protein heterogeneity possibly caused by deamination of the NG site in the hypervariable region (CDR) of the antibody, the heavy chain variable region of the humanized antibody was designed for mutations. As a result, three humanized heavy chain variable region mutants S24B8VH-h1 (SEQ ID NO: 15), S24B8VH-h2 (SEQ ID NO: 16), S24B8VH-h3 (SEQ ID NO: 17) and one humanized light chain variable region mutant were obtained S24B8VK-h1 (SEQ ID NO: 18).
8.2. Гуманизация мышиного моноклонального антитела S22E2 Гуманизация мышиного моноклонального антитела S22E2 адаптировала классическую рамочную стратегию трансплантации. Со ссылкой на Пример 8.1, пересадка CDR вариабельной области легкой и тяжелой цепей S22E2 привела к гуманизированному мутанту вариабельной области тяжелой цепи S22E2VH-h1 (SEQ ID NO: 19) и гуманизированному мутанту вариабельной области легкой цепи S22E2VK-h1 (SEQ ID NO: 20).8.2. Humanization of the mouse monoclonal antibody S22E2 The humanization of the mouse monoclonal antibody S22E2 adapted the classic transplantation framework strategy. Referring to Example 8.1, grafting of the S22E2 light and heavy chain variable region CDRs resulted in the humanized heavy chain variable region mutant S22E2VH-h1 (SEQ ID NO: 19) and the humanized light chain variable region mutant S22E2VK-h1 (SEQ ID NO: 20) .
Гены вариабельной области антитела конструировали и синтезировали в соответствии с аминокислотными последовательностями гуманизированных антител S24B8 и S22E2, и клонировали в подходящие экспрессионные векторы для эукариотического гена. Интактные антитела получали в соответствии с Примером 1. Три гуманизированных варианта S24B8 получили название S24B8-h1, S24B8-h2 и S24B8-h3. Гуманизированный вариант S22E2 получил название S22E2-h1.The antibody variable region genes were designed and synthesized according to the amino acid sequences of the humanized antibodies S24B8 and S22E2, and cloned into suitable eukaryotic gene expression vectors. Intact antibodies were prepared in accordance with Example 1. Three humanized variants of S24B8 were named S24B8-h1, S24B8-h2 and S24B8-h3. The humanized version of S22E2 is called S22E2-h1.
8.3. Анализ аффинности гуманизированных S24B8 и S22E28.3. Affinity analysis of humanized S24B8 and S22E2
Со ссылкой на Пример 3.2, связывающую аффинность между гуманизированным антителом против ТТ-Нс и ТТ-Нс определяли при помощи Biacore XI00 с использованием набора для иммобилизации человеческого антитела (BR-1008-39). Результаты подгонки представлены в Таблице 2. Все константные области тяжелой цепи индивидуальных гуманизированных антител имели подтип человеческого IgG1.With reference to Example 3.2, the binding affinity between the humanized anti-TT-Hc antibody and TT-Hc was determined by Biacore XI00 using a human antibody immobilization kit (BR-1008-39). The fitting results are presented in Table 2. All heavy chain constant regions of the individual humanized antibodies were of the human IgG1 subtype.
Пример 9: Получение биспецифических антителExample 9: Preparation of bispecific antibodies
На основе превосходящей нейтрализующей активности комбинации моноклональных антител против столбнячного токсина S24B8 и S22E2 по сравнению с обработками отдельно каждым из них, антигенсвязывающие фрагменты, связывающиеся с разными эпитопами белка Не столбнячного токсина из S24B8-h3 и S22E2-h1, конструировали в виде Fab и scFv, соответственно, для конструирования гетеродимера человеческого IgG1, основанного на технологии KIH (выступ-во-впадину). То есть, происхоящий из S24B8-h3 антигенсвязывающий фрагмент в форме Fab подвергали слиянию с N-концом Fc-сегмента, содержащего мутацию Knob (FcK, SEQ ID NO: 40), a происходящий из S22E2-h1 антигенсвязывающий фрагмент в форме scFv подвергали слиянию с N-концом сегмента Fc, содержащего мутацию Hole (FcH, SEQ ID NO: 41), таким образом конструируя белок биспецифического антитела против столбнячного токсина (Нc).Based on the superior neutralizing activity of the combination of anti-tetanus toxin monoclonal antibodies S24B8 and S22E2 compared to treatments with each alone, antigen-binding fragments binding to different epitopes of the non-tetanus toxin protein from S24B8-h3 and S22E2-h1 were constructed as Fabs and scFvs. accordingly, to construct a human IgG1 heterodimer based on KIH (knob-in-hollow) technology. That is, the S24B8-h3-derived antigen binding fragment in the form of a Fab was fused to the N-terminus of an Fc segment containing the Knob mutation (FcK, SEQ ID NO: 40), and the S22E2-h1-derived antigen binding fragment in the form of a scFv was fused to the N-terminus of an Fc segment containing a Hole mutation (FcH, SEQ ID NO: 41), thereby constructing a bispecific antibody protein against tetanus toxin (Hc).
Три сконструированных эукариотических экспрессионных вектора, экспрессирующих S22E2-h1-scFv-FcHl, S24B8VH-h3+CH-IgG1K и S24B8VK-h1+CK, соответственно, котрансфицировали в клетки HEK293F, используя липосомы, и клетки культивировали в суспензии в бессывороточной среде в течение 3-5 суток. Культуральный супернатант собирали путем центрифугирования. Биспецифические антитела в кулыуральном супернатанте очищали с использованием колонки для аффинной хроматографии Protein A/G (например, Mabselect SURE, GE Inc.). Затем буфер для консервирования рекомбинантного антитела заменяли на буфер PBS (рН 7,0) или другие подходящие буферы, используя колонку для обессоливания (например, Hitrap desaulting, GE Inc.). Обессоленный белковый раствор очищали при помощи гель-фильтрационной хроматографии (SEC), используя Superdex 200 (GE), тем самым получая биспецифическое антитело S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K. При необходимости образцы антитела могут быть стерилизованы путем фильтрования и затем храниться в аликвотах при -20°С.Three constructed eukaryotic expression vectors expressing S22E2-h1-scFv-FcHl, S24B8VH-h3+CH-IgG1K and S24B8VK-h1+CK, respectively, were cotransfected into HEK293F cells using liposomes, and the cells were cultured in suspension in serum-free medium for 3 -5 days. The culture supernatant was collected by centrifugation. Bispecific antibodies in the cultural supernatant were purified using a Protein A/G affinity chromatography column (eg, Mabselect SURE, GE Inc.). The recombinant antibody preservation buffer was then replaced with PBS buffer (pH 7.0) or other suitable buffers using a desalting column (eg, Hitrap desaulting, GE Inc.). The desalted protein solution was purified by gel filtration chromatography (SEC) using Superdex 200 (GE), thereby obtaining the bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K. If necessary, antibody samples can be sterilized by filtration and then stored in aliquots at -20°C.
Пример 10: Функциональная валидация биспецифических антителExample 10: Functional Validation of Bispecific Antibodies
10.1. Ингибирование связывания ТТ-Нс с ганглиозидами10.1. Inhibition of TT-Hc binding to gangliosides
Со ссылкой на Пример 5, определяли ингибирующие способности антител против ТТ-Нс в отношении связывания ТТ-Нс с тремя ганглиозидами GD3, GT1b и GM1a. Результаты ИФА (Фиг. 6, 7 и 8) продемонстрировали, что моноклональное антитело S22E2-h1-scFv-FcHl и биспецифическое антитело S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K обладали значительными ингибирующими действиями на связывание ТТ-Нс с этими тремя ганглиозидами, и моноклональное антитело S24B8-h3-IgG1 не влияло на связывание ТТ-Нс с этими тремя ганглиозидами.With reference to Example 5, the inhibitory abilities of anti-TT-Hc antibodies on the binding of TT-Hc to the three gangliosides GD3, GT1b and GM1a were determined. The ELISA results (Figures 6, 7 and 8) demonstrated that the monoclonal antibody S22E2-h1-scFv-FcHl and the bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K had significant inhibitory effects on the binding of TT-Hc to these three gangliosides, and monoclonal antibody S24B8-h3-IgG1 did not affect the binding of TT-Hc to these three gangliosides.
10.2. Нейтрализующая активность10.2. Neutralizing activity
Со ссылкой на Пример 6, инъецируемая доза столбнячного токсина составляла 20×LD50/мышь. Инъецируемая доза моноклонального антитела S24B8-h3 или S22E2-h1, при их использовании по отдельности, составляла 10 мкг/мышь. Инъецируемая доза моноклонального антитела S24B8-h3 и S22E2-h1 в комбинации составляла 1,2 мкг/мышь для каждого антитела. Инъецируемая доза биспецифического антитела S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K составляла 2,4 мкг/мышь. Мышей Balb/c, которым инъецировали 20×LD50 столбнячного токсина, использовали в качестве контрольной группы. В общей сложности было 5 групп с 8 мышами на группу. Столбнячный токсин разбавляли до 800×LD50/мл буфером на основе борной кислоты (т.е. 20×LD50 на 50 мкл инъекции после смешивания с антителом в равных объемах). Антитела S22E2 и S24B8 разбавляли до 0,4 мг/мл (или 0,096 мг/мл) буфером на основе борной кислоты (то есть, для обработки S22E2 или S24B8, 10 мкг антитела на 50 мкл инъекции после смешивания со столбнячным токсином в равных объемах; и для обработки S24B8 и S22E2 в комбинации 1,2 мкг каждого антитела на 50 мкл инъекции после смешивания смеси двух антител (смешанных в равных объемах) со столбнячным токсином в равных объемах). Биспецифическое антитело S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K разбавляли до 0,096 мг/мл буфером на основе борной кислоты (т.е. 2,4 мкг биспецифического антитела на 50 мкл инъекции после смешивания со столбнячным токсином в равных объемах). Каждому животному инъецировали 50 мкл смеси столбнячного токсина и антитела. Экспериментальные результаты представлены на Фиг. 9. Все мыши Balb/c в контрольной группе умерли от столбняка в течение 3 суток после введения, а все мыши Balb/c в группе введения комбинации S24B8-h3 и S22E2-h1 и мыши Balb/c в группе введения биспецифического антитела S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K выжили к концу экспериментального периода. Нейтрализующая активность биспецифического антитела S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K превосходила нейтрализующую активность моноклональных антител.With reference to Example 6, the injected dose of tetanus toxin was 20×LD 50 /mouse. The injected dose of monoclonal antibody S24B8-h3 or S22E2-h1, when used separately, was 10 μg/mouse. The injected dose of monoclonal antibody S24B8-h3 and S22E2-h1 in combination was 1.2 μg/mouse for each antibody. The injected dose of the bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K was 2.4 μg/mouse. Balb/c mice injected with 20×LD 50 tetanus toxin were used as a control group. There were a total of 5 groups with 8 mice per group. Tetanus toxin was diluted to 800×LD 50 /ml with boric acid buffer (ie 20×LD 50 per 50 μl injection after mixing with antibody in equal volumes). S22E2 and S24B8 antibodies were diluted to 0.4 mg/ml (or 0.096 mg/ml) with boric acid buffer (i.e., for S22E2 or S24B8 treatment, 10 μg of antibody per 50 μl injection after mixing with equal volumes of tetanus toxin; and for treatment with S24B8 and S22E2 in combination, 1.2 μg of each antibody per 50 μl injection after mixing the mixture of the two antibodies (mixed in equal volumes) with tetanus toxin in equal volumes). The bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K was diluted to 0.096 mg/ml with boric acid buffer (i.e., 2.4 μg of bispecific antibody per 50 μl injection after mixing with equal volumes of tetanus toxin). Each animal was injected with 50 μl of a mixture of tetanus toxin and antibody. The experimental results are shown in Fig. 9. All Balb/c mice in the control group died from tetanus within 3 days after administration, and all Balb/c mice in the group administered the combination of S24B8-h3 and S22E2-h1 and Balb/c mice in the group administered the bispecific antibody S22E2h1-scFv -FcH1+S24B8h3-IgG1K survived at the end of the experimental period. The neutralizing activity of the bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K was superior to the neutralizing activity of monoclonal antibodies.
Пример 11: Определение титров антителаExample 11: Determination of Antibody Titers
Титр биспецифического антитела S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K определяли на основе способа определения нейтрализующих активностей антител в Примере 6. Количество международных единиц (ME) антитела против столбнячного токсина, содержащихся в 1 мг тестируемого образца, рассчитывали путем сравнения тестируемого образца и стандартного образца. Разбавление столбнячного токсина включало разбавление столбнячного токсина буфером на основе борной кислоты до 40 тестируемых доз (L+1/10) на миллилитр (т.е. 1 тестируемая доза (L+1/10) на 50 мкл инъекции после смешивания с антителом в равных объемах). Разведение стандарта человеческого столбнячного иммуноглобулина включало разведение стандарта человеческого столбнячного иммуноглобулина буфером на основе борной кислоты до 4 МЕ/мл (т.е. 1/10 ME на 50 мкл инъекции после смешивания с токсином в равных объемах). Биспецифическое антитело S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K последовательно разбавляли буфером на основе борной кислоты до пяти концентраций с 15% интервалами, т.е. 14,40 мкг/мл, 16,80 мкг/мл, 20 мкг/мл, 23,6 мкг/мл и 27,6 мкг/мл (т.е. 0,36 мкг, 0,42 мкг, 0,50 мкг, 0,59 мкг и 0,69 мкг биспецифических антител на 50 мкл инъекции после смешивания с токсином в равных объемах). Разбавленные стандартные растворы человеческого столбнячного иммуноглобулина и растворы биспецифического антитела в различных разбавлениях соответственно смешивали с равным объемом разбавленного столбнячного токсина. Немедленно после инкубирования в течение 1 часа при 37°С смеси инъецировали мышам с внутримышечно инъецируемым объемом 50 мкл на мышь. За мышами наблюдали один раз в сутки для регистрации заболевания или смерти. Результаты продемонстрировали, что все мыши Balb/c в контрольной группе погибли от столбняка в течение 72 часов после введения, и самая высокая доза биспецифического антитела в группе, при которой мыши погибали одновременно с мышами в контрольной группе, составляла 0,42 мкг, рассчитанный титр для которой составил 238 МЕ/мг.The titer of the bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K was determined based on the method for determining the neutralizing activities of antibodies in Example 6. The number of international units (IU) of anti-tetanus toxin antibody contained in 1 mg of the test sample was calculated by comparing the test sample and the standard sample . Tetanus toxin dilution involved diluting the tetanus toxin with boric acid buffer to 40 test doses (L+1/10) per milliliter (i.e., 1 test dose (L+1/10) per 50 μl injection after mixing with equal amounts of antibody volumes). Dilution of the human tetanus immunoglobulin standard involved diluting the human tetanus immunoglobulin standard with boric acid buffer to 4 IU/ml (ie, 1/10 IU per 50 μl injection after mixing with equal volumes of toxin). The bispecific antibody S22E2h1-scFv-FcH1+S24B8h3-IgG1K was serially diluted with boric acid-based buffer to five concentrations at 15% intervals, i.e. 14.40 µg/ml, 16.80 µg/ml, 20 µg/ml, 23.6 µg/ml and 27.6 µg/ml (i.e. 0.36 µg, 0.42 µg, 0.50 µg, 0.59 µg and 0.69 µg of bispecific antibodies per 50 µl injection after mixing with the toxin in equal volumes). Diluted standard solutions of human tetanus immunoglobulin and solutions of bispecific antibody at various dilutions were respectively mixed with an equal volume of diluted tetanus toxin. Immediately after incubation for 1 hour at 37°C, the mixtures were injected into mice with an intramuscular injection volume of 50 μl per mouse. Mice were monitored once daily to record illness or death. The results demonstrated that all Balb/c mice in the control group died of tetanus within 72 hours after administration, and the highest dose of bispecific antibody in the group at which mice died at the same time as mice in the control group was 0.42 μg, calculated titer for which it was 238 IU/mg.
Хотя настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на общее описание и конкретные примеры, специалистам в данной области техники понятно, что в настоящее изобретение могут быть внесены некоторые модификации и улучшения. Соответственно, такие модификации и улучшения, осуществленные без отклонения от сущности изобретения, попадают под объем формулы изобретения.Although the present invention has been described in detail with reference to the general description and specific examples, those skilled in the art will understand that certain modifications and improvements can be made to the present invention. Accordingly, such modifications and improvements made without departing from the spirit of the invention fall within the scope of the claims.
ССЫЛКИLINKS
1. Thwaites CL, Beeching NJ, Newton CR (2015) Maternal and neonatal tetanus. Lancet 385:362-370.1. Thwaites CL, Beeching NJ, Newton CR (2015) Maternal and neonatal tetanus. Lancet 385:362–370.
2. Yousefi M, Tahmasebi F, Younesi V, Razavi A, Khoshnoodi J, Bayat AA, Abbasi E, Rabbani H, Jeddi-tehrani M, Shokri F (2014a) Characterization of neutralizing monoclonal antibodies directed against tetanus toxin fragment C. J hnmunotoxicol 11:28 34.2. Yousefi M, Tahmasebi F, Younesi V, Razavi A, Khoshnoodi J, Bayat AA, Abbasi E, Rabbani H, Jeddi-tehrani M, Shokri F (2014a) Characterization of neutralizing monoclonal antibodies directed against tetanus toxin fragment C. J hnmunotoxicol 11:28 34.
3. Ashton AC, Li Y, Doussau F, WellerU, Dougan G, Poulain B, Dolly JO (1995)tetanus toxin inhibits neuroexocytosis even when its Zn21-dependent protease activity is removed. J Biol Chem 270:31386 31390.3. Ashton AC, Li Y, Doussau F, Weller U, Dougan G, Poulain B, Dolly JO (1995) Tetanus toxin inhibits neuroexocytosis even when its Zn21-dependent protease activity is removed. J Biol Chem 270:31386 31390.
4. Scott N, Qazi O, Wright MJ, Fairweather NF, Deonarain MP (2010) Characterisation of a panel of anti-tetanus toxin single-chain Fvs reveals cooperative binding. Mol Immunol 47:1931 1941.4. Scott N, Qazi O, Wright MJ, Fairweather NF, Deonarain MP (2010) Characterization of a panel of anti-tetanus toxin single-chain Fvs reveals cooperative binding. Mol Immunol 47:1931 1941.
5. Yousefi M, Khosravi-Eghbal R, Reza Mahmoudi A, Jeddi-Tehrani M, Rabbani H, Shokri F (2014b) Comparative in vitro and in vivo assessment of toxin neutralization by antitetanus toxin monoclonal antibodies. Hum Vaccin Immunother 10:344-351.5. Yousefi M, Khosravi-Eghbal R, Reza Mahmoudi A, Jeddi-Tehrani M, Rabbani H, Shokri F (2014b) Comparative in vitro and in vivo assessment of toxin neutralization by antitetanus toxin monoclonal antibodies. Hum Vaccin Immunother 10:344–351.
6. Petrusic V, Zivkovic I, Stojanovic M, Stojicevic I, Marinkovic E,Dimitrijevic L (2012) Production, characterization and applications of a tetanus toxin specific monoclonal antibody T-62. Acta Histochem 114:480-486.6. Petrusic V, Zivkovic I, Stojanovic M, Stojicevic I, Marinkovic E, Dimitrijevic L (2012) Production, characterization and applications of a tetanus toxin specific monoclonal antibody T-62. Acta Histochem 114:480–486.
7. Lang AB, Cryz SJ Jr, Schurch U, Ganss MT, Bruderer U (1993immunotherapy with human monoclonal antibodies. Fragment A specificity of polyclonal and monoclonal antibodies is crucial for full protection against tetanus toxin. J Immunol 151:466 472.7. Lang AB, Cryz SJ Jr, Schurch U, Ganss MT, Bruderer U (1993immunotherapy with human monoclonal antibodies. Fragment A specificity of polyclonal and monoclonal antibodies is crucial for full protection against tetanus toxin. J Immunol 151:466 472.
---> --->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ LIST OF SEQUENCES
<110> Beijing Wisdomab Biotechnology Co., Ltd<110> Beijing Wisdomab Biotechnology Co., Ltd
GENRIX (Shanghai) Biopharmaceutical Co.Ltd. GENRIX (Shanghai) Biopharmaceutical Co.Ltd.
Chongqing Genrix Biopharmaceutical Co., Ltd. Chongqing Genrix Biopharmaceutical Co., Ltd.
<120> АНТИТЕЛО ПРОТИВ СТОЛБНЯЧНОГО ТОКСИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ<120> ANTIBODY AGAINST TETANUS TOXIN AND ITS APPLICATION
<150> CN 202011128926.0<150>CN 202011128926.0
<151> 2020-10-21<151> 2020-10-21
<160> 41<160> 41
<170> SIPOSequenceListing 1.0<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1<210> 1
<211> 5<211> 5
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 1<400> 1
Ser Tyr Trp Ile TyrSer Tyr Trp Ile Tyr
1 515
<210> 2<210> 2
<211> 17<211> 17
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 2<400> 2
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe LysGlu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 151 5 10 15
ThrThr
<210> 3<210> 3
<211> 17<211> 17
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 3<400> 3
Glu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe LysGlu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 151 5 10 15
ThrThr
<210> 4<210> 4
<211> 17<211> 17
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 4<400> 4
Glu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe LysGlu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 151 5 10 15
ThrThr
<210> 5<210> 5
<211> 6<211> 6
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 5<400> 5
His Phe Arg Phe Pro TyrHis Phe Arg Phe Pro Tyr
1 515
<210> 6<210> 6
<211> 11<211> 11
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 6<400> 6
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu ThrArg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser Leu Thr
1 5 101 5 10
<210> 7<210> 7
<211> 7<211> 7
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 7<400> 7
Ala Thr Ser Ser Leu Asp SerAla Thr Ser Ser Leu Asp Ser
1 515
<210> 8<210> 8
<211> 9<211> 9
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 8<400> 8
Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr ThrLeu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr Thr
1 515
<210> 9<210> 9
<211> 5<211> 5
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 9<400> 9
Asp Tyr Gly Val AsnAsp Tyr Gly Val Asn
1 515
<210> 10<210> 10
<211> 16<211> 16
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 10<400> 10
Met Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu Lys SerMet Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 151 5 10 15
<210> 11<210> 11
<211> 12<211> 12
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 11<400> 11
Val Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp TyrVal Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 101 5 10
<210> 12<210> 12
<211> 11<211> 11
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 12<400> 12
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu AlaArg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 101 5 10
<210> 13<210> 13
<211> 7<211> 7
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 13<400> 13
Asn Ala Lys Thr Leu Ala GluAsn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 515
<210> 14<210> 14
<211> 9<211> 9
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 14<400> 14
Gln His His Tyr Gly Leu Pro Phe ThrGln His His Tyr Gly Leu Pro Phe Thr
1 515
<210> 15<210> 15
<211> 115<211> 115
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 15<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser SerVal Ser Ser
115 115
<210> 16<210> 16
<211> 115<211> 115
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 16<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser SerVal Ser Ser
115 115
<210> 17<210> 17
<211> 115<211> 115
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 17<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser SerVal Ser Ser
115 115
<210> 18<210> 18
<211> 107<211> 107
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 18<400> 18
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser SerAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser
20 25 30 20 25 30
Leu Thr Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu IleLeu Thr Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro TyrGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 100 105
<210> 19<210> 19
<211> 120<211> 120
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 19<400> 19
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr GluGln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 151 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp TyrThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30 20 25 30
Gly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuGly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45 35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu LysGly Met Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu Lys
50 55 60 50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val LeuSer Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys AlaThr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95 85 90 95
Arg Val Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnArg Val Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser SerGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 115 120
<210> 20<210> 20
<211> 107<211> 107
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 20<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser TyrAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu IleLeu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser GlyTyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Leu Pro PheGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Leu Pro Phe
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile LysThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 100 105
<210> 21<210> 21
<211> 445<211> 445
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 21<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala ProVal Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125 115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu ValSer Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140 130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly AlaLys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser GlyLeu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175 165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu GlyLeu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190 180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr LysThr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205 195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr CysVal Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220 210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe LeuPro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro GluPhe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255 245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val LysVal Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270 260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPhe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285 275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val LeuPro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300 290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys LysThr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysVal Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335 325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro CysAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys
340 345 350 340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val LysArg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
355 360 365 355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GlnGly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380 370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlyPro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GlnSer Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415 405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnGln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430 420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445 435 440 445
<210> 22<210> 22
<211> 445<211> 445
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 22<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Ala Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala ProVal Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125 115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu ValSer Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140 130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly AlaLys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser GlyLeu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175 165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu GlyLeu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190 180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr LysThr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205 195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr CysVal Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220 210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe LeuPro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro GluPhe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255 245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val LysVal Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270 260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPhe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285 275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val LeuPro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300 290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys LysThr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysVal Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335 325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro CysAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys
340 345 350 340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val LysArg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
355 360 365 355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GlnGly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380 370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlyPro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GlnSer Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415 405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnGln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430 420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445 435 440 445
<210> 23<210> 23
<211> 445<211> 445
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 23<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly SerGln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 151 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser TyrSer Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Trp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp IleTrp Ile Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys PheGly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Ala Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Lys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala TyrLys Thr Lys Ala Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 8065 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr CysMet Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val ThrAla Ile His Phe Arg Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110 100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala ProVal Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
115 120 125 115 120 125
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu ValSer Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
130 135 140 130 135 140
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly AlaLys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser GlyLeu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
165 170 175 165 170 175
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu GlyLeu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
180 185 190 180 185 190
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr LysThr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
195 200 205 195 200 205
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr CysVal Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
210 215 220 210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe LeuPro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro GluPhe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255 245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val LysVal Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
260 265 270 260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr LysPhe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285 275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val LeuPro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300 290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys LysThr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser LysVal Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335 325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro CysAla Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys
340 345 350 340 345 350
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val LysArg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys
355 360 365 355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly GlnGly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380 370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp GlyPro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp GlnSer Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415 405 410 415
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His AsnGln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430 420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysHis Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445 435 440 445
<210> 24<210> 24
<211> 214<211> 214
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 24<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val GlyAsp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser SerAsp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Ser
20 25 30 20 25 30
Leu Thr Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu IleLeu Thr Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser GlyTyr Ala Thr Ser Ser Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln ProSer Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 8065 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro TyrGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Tyr
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala AlaThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110 100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser GlyPro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu AlaThr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140 130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser GlnLys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu SerGlu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val TyrSer Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys SerAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu CysPhe Asn Arg Gly Glu Cys
210 210
<210> 25<210> 25
<211> 474<211> 474
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 25<400> 25
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr GluGln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 151 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp TyrThr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30 20 25 30
Gly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp LeuGly Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45 35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu LysGly Met Ile Trp Ser Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Ser Ser Ala Leu Lys
50 55 60 50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val LeuSer Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys AlaThr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95 85 90 95
Arg Val Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly GlnArg Val Asp Gly Tyr Ser His Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110 100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly GlyGly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125 115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro SerGly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
130 135 140 130 135 140
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg AlaSer Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
145 150 155 160145 150 155 160
Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln GlySer Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly
165 170 175 165 170 175
Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu GlyLys Ala Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly
180 185 190 180 185 190
Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr LeuVal Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu
195 200 205 195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys GlnThr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
210 215 220 210 215 220
His His Tyr Gly Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu GluHis His Tyr Gly Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Ile Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysIle Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
245 250 255 245 250 255
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
260 265 270 260 265 270
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
275 280 285 275 280 285
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
290 295 300 290 295 300
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
325 330 335 325 330 335
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
340 345 350 340 345 350
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
355 360 365 355 360 365
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu
370 375 380 370 375 380
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr
385 390 395 400385 390 395 400
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
405 410 415 405 410 415
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
420 425 430 420 425 430
Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly AsnLeu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn
435 440 445 435 440 445
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
450 455 460 450 455 460
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470465 470
<210> 26<210> 26
<211> 451<211> 451
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 26<400> 26
Lys Asn Leu Asp Ala Trp Val Asp Asn Glu Glu Asp Ile Asp Val IleLys Asn Leu Asp Ala Trp Val Asp Asn Glu Glu Asp Ile Asp Val Ile
1 5 10 151 5 10 15
Leu Lys Lys Ser Thr Ile Leu Asn Leu Asp Ile Asn Asn Asp Ile IleLeu Lys Lys Ser Thr Ile Leu Asn Leu Asp Ile Asn Asn Asp Ile Ile
20 25 30 20 25 30
Ser Asp Ile Ser Gly Phe Asn Ser Ser Val Ile Thr Tyr Pro Asp AlaSer Asp Ile Ser Gly Phe Asn Ser Ser Val Ile Thr Tyr Pro Asp Ala
35 40 45 35 40 45
Gln Leu Val Pro Gly Ile Asn Gly Lys Ala Ile His Leu Val Asn AsnGln Leu Val Pro Gly Ile Asn Gly Lys Ala Ile His Leu Val Asn Asn
50 55 60 50 55 60
Glu Ser Ser Glu Val Ile Val His Lys Ala Met Asp Ile Glu Tyr AsnGlu Ser Ser Glu Val Ile Val His Lys Ala Met Asp Ile Glu Tyr Asn
65 70 75 8065 70 75 80
Asp Met Phe Asn Asn Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro LysAsp Met Phe Asn Asn Phe Thr Val Ser Phe Trp Leu Arg Val Pro Lys
85 90 95 85 90 95
Val Ser Ala Ser His Leu Glu Gln Tyr Gly Thr Asn Glu Tyr Ser IleVal Ser Ala Ser His Leu Glu Gln Tyr Gly Thr Asn Glu Tyr Ser Ile
100 105 110 100 105 110
Ile Ser Ser Met Lys Lys His Ser Leu Ser Ile Gly Ser Gly Trp SerIle Ser Ser Met Lys Lys His Ser Leu Ser Ile Gly Ser Gly Trp Ser
115 120 125 115 120 125
Val Ser Leu Lys Gly Asn Asn Leu Ile Trp Thr Leu Lys Asp Ser AlaVal Ser Leu Lys Gly Asn Asn Leu Ile Trp Thr Leu Lys Asp Ser Ala
130 135 140 130 135 140
Gly Glu Val Arg Gln Ile Thr Phe Arg Asp Leu Pro Asp Lys Phe AsnGly Glu Val Arg Gln Ile Thr Phe Arg Asp Leu Pro Asp Lys Phe Asn
145 150 155 160145 150 155 160
Ala Tyr Leu Ala Asn Lys Trp Val Phe Ile Thr Ile Thr Asn Asp ArgAla Tyr Leu Ala Asn Lys Trp Val Phe Ile Thr Ile Thr Asn Asp Arg
165 170 175 165 170 175
Leu Ser Ser Ala Asn Leu Tyr Ile Asn Gly Val Leu Met Gly Ser AlaLeu Ser Ser Ala Asn Leu Tyr Ile Asn Gly Val Leu Met Gly Ser Ala
180 185 190 180 185 190
Glu Ile Thr Gly Leu Gly Ala Ile Arg Glu Asp Asn Asn Ile Thr LeuGlu Ile Thr Gly Leu Gly Ala Ile Arg Glu Asp Asn Asn Ile Thr Leu
195 200 205 195 200 205
Lys Leu Asp Arg Cys Asn Asn Asn Asn Gln Tyr Val Ser Ile Asp LysLys Leu Asp Arg Cys Asn Asn Asn Asn Gln Tyr Val Ser Ile Asp Lys
210 215 220 210 215 220
Phe Arg Ile Phe Cys Lys Ala Leu Asn Pro Lys Glu Ile Glu Lys LeuPhe Arg Ile Phe Cys Lys Ala Leu Asn Pro Lys Glu Ile Glu Lys Leu
225 230 235 240225 230 235 240
Tyr Thr Ser Tyr Leu Ser Ile Thr Phe Leu Arg Asp Phe Trp Gly AsnTyr Thr Ser Tyr Leu Ser Ile Thr Phe Leu Arg Asp Phe Trp Gly Asn
245 250 255 245 250 255
Pro Leu Arg Tyr Asp Thr Glu Tyr Tyr Leu Ile Pro Val Ala Ser SerPro Leu Arg Tyr Asp Thr Glu Tyr Tyr Leu Ile Pro Val Ala Ser Ser
260 265 270 260 265 270
Ser Lys Asp Val Gln Leu Lys Asn Ile Thr Asp Tyr Met Tyr Leu ThrSer Lys Asp Val Gln Leu Lys Asn Ile Thr Asp Tyr Met Tyr Leu Thr
275 280 285 275 280 285
Asn Ala Pro Ser Tyr Thr Asn Gly Lys Leu Asn Ile Tyr Tyr Arg ArgAsn Ala Pro Ser Tyr Thr Asn Gly Lys Leu Asn Ile Tyr Tyr Arg Arg
290 295 300 290 295 300
Leu Tyr Asn Gly Leu Lys Phe Ile Ile Lys Arg Tyr Thr Pro Asn AsnLeu Tyr Asn Gly Leu Lys Phe Ile Ile Lys Arg Tyr Thr Pro Asn Asn
305 310 315 320305 310 315 320
Glu Ile Asp Ser Phe Val Lys Ser Gly Asp Phe Ile Lys Leu Tyr ValGlu Ile Asp Ser Phe Val Lys Ser Gly Asp Phe Ile Lys Leu Tyr Val
325 330 335 325 330 335
Ser Tyr Asn Asn Asn Glu His Ile Val Gly Tyr Pro Lys Asp Gly AsnSer Tyr Asn Asn Asn Glu His Ile Val Gly Tyr Pro Lys Asp Gly Asn
340 345 350 340 345 350
Ala Phe Asn Asn Leu Asp Arg Ile Leu Arg Val Gly Tyr Asn Ala ProAla Phe Asn Asn Leu Asp Arg Ile Leu Arg Val Gly Tyr Asn Ala Pro
355 360 365 355 360 365
Gly Ile Pro Leu Tyr Lys Lys Met Glu Ala Val Lys Leu Arg Asp LeuGly Ile Pro Leu Tyr Lys Lys Met Glu Ala Val Lys Leu Arg Asp Leu
370 375 380 370 375 380
Lys Thr Tyr Ser Val Gln Leu Lys Leu Tyr Asp Asp Lys Asn Ala SerLys Thr Tyr Ser Val Gln Leu Lys Leu Tyr Asp Asp Lys Asn Ala Ser
385 390 395 400385 390 395 400
Leu Gly Leu Val Gly Thr His Asn Gly Gln Ile Gly Asn Asp Pro AsnLeu Gly Leu Val Gly Thr His Asn Gly Gln Ile Gly Asn Asp Pro Asn
405 410 415 405 410 415
Arg Asp Ile Leu Ile Ala Ser Asn Trp Tyr Phe Asn His Leu Lys AspArg Asp Ile Leu Ile Ala Ser Asn Trp Tyr Phe Asn His Leu Lys Asp
420 425 430 420 425 430
Lys Ile Leu Gly Cys Asp Trp Tyr Phe Val Pro Thr Asp Glu Gly TrpLys Ile Leu Gly Cys Asp Trp Tyr Phe Val Pro Thr Asp Glu Gly Trp
435 440 445 435 440 445
Thr Asn AspThr Asn Asp
450 450
<210> 27<210> 27
<211> 6<211> 6
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 27<400> 27
His His His His His HisHis His His His His
1 515
<210> 28<210> 28
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 28<400> 28
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 151 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 8065 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95 85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175 165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255 245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 29<210> 29
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 29<400> 29
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys GlyAla Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly TyrAsp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr LeuGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60 50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser IleSer Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys LysThr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95 85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys CysIle Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro ProPro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr CysLys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser TrpVal Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His ArgPhe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175 165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile GlnGlu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn AsnHis Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys GlyLys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu GluSer Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe MetMet Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
245 250 255 245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu LeuPro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr PheAsn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285 275 280 285
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg AsnMet Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300 290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His ThrSer Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly LysThr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 30<210> 30
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 30<400> 30
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 151 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 8065 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95 85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175 165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255 245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285 275 280 285
Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 31<210> 31
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 31<400> 31
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser LysAla Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 151 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp TyrSer Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr SerGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60 50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln ThrLeu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 8065 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp LysTyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95 85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro CysArg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro ProPro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr CysLys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn TrpVal Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg GluTyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175 165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val LeuGlu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser AsnHis Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys GlyLys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu GluGln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe TyrMet Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255 245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu AsnPro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe PheAsn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285 275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly AsnLeu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300 290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr ThrVal Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysGln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 32<210> 32
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 32<400> 32
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys GlyAla Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly TyrAsp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr LeuGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60 50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser IleSer Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys LysThr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95 85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys CysIle Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro ProPro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr CysLys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser TrpVal Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His ArgPhe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175 165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile GlnGlu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn AsnHis Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys GlyLys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu GluSer Val Arg Ala Pro Gln Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe MetMet Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met
245 250 255 245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu LeuPro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr PheAsn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285 275 280 285
Met Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg AsnMet Val Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300 290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His ThrSer Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly LysThr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 33<210> 33
<211> 330<211> 330
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 33<400> 33
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys GlyAla Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
1 5 10 151 5 10 15
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly TyrAsp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser SerPhe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45 35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr LeuGly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60 50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser IleSer Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
65 70 75 8065 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys LysThr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95 85 90 95
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys CysIle Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
100 105 110 100 105 110
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro ProPro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
115 120 125 115 120 125
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr CysLys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
130 135 140 130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser TrpVal Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
145 150 155 160145 150 155 160
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His ArgPhe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
165 170 175 165 170 175
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile GlnGlu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
180 185 190 180 185 190
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn AsnHis Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
195 200 205 195 200 205
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys GlyLys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
210 215 220 210 215 220
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Cys Glu Glu GluSer Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Cys Glu Glu Glu
225 230 235 240225 230 235 240
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe MetMet Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met
245 250 255 245 250 255
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu LeuPro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
260 265 270 260 265 270
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr PheAsn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
275 280 285 275 280 285
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg AsnMet Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
290 295 300 290 295 300
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His ThrSer Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
305 310 315 320305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly LysThr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330 325 330
<210> 34<210> 34
<211> 107<211> 107
<212> PRT<212>PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 34<400> 34
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp GluArg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 151 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn PheGln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30 20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu GlnTyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45 35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp SerSer Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60 50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr GluThr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser SerLys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95 85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu CysPro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105 100 105
<210> 35<210> 35
<211> 106<211> 106
<212> PRT<212>PRT
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 35<400> 35
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser SerGly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 151 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser AspGlu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30 20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser ProPhe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45 35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn AsnVal Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60 50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp LysLys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 8065 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr ValSer His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95 85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys SerGlu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105 100 105
<210> 36<210> 36
<211> 107<211> 107
<212> PRT<212>PRT
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 36<400> 36
Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser GluArg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 151 5 10 15
Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn PheGln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe
20 25 30 20 25 30
Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu ArgTyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg
35 40 45 35 40 45
Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp SerGln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60 50 55 60
Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr GluThr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr SerArg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser
85 90 95 85 90 95
Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu CysPro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
100 105 100 105
<210> 37<210> 37
<211> 106<211> 106
<212> PRT<212>PRT
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 37<400> 37
Gly Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser SerGly Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 151 5 10 15
Glu Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr AspGlu Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp
20 25 30 20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr ProPhe Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro
35 40 45 35 40 45
Val Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn AsnVal Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60 50 55 60
Lys Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp GluLys Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu
65 70 75 8065 70 75 80
Arg His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr ValArg His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val
85 90 95 85 90 95
Glu Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys SerGlu Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
100 105 100 105
<210> 38<210> 38
<211> 19<211> 19
<212> DNA<212> DNA
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полинуклеотид<223> Synthetic polynucleotide
<400> 38<400> 38
tgcatttgaa ctccttgcc tgcatttgaa ctccttgcc
19 19
<210> 39<210> 39
<211> 20<211> 20
<212> DNA<212> DNA
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полинуклеотид<223> Synthetic polynucleotide
<400> 39<400> 39
ccatcaatct tccacttgac ccatcaatct tccacttgac
20 20
<210> 40<210> 40
<211> 232<211> 232
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 40<400> 40
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro AlaGlu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 151 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys ProPro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30 20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val ValLys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45 35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr ValVal Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60 50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GlnAsp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 8065 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GlnTyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95 85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys AlaAsp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110 100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln ProLeu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125 115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met ThrArg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140 130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro SerLys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn TyrAsp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175 165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu TyrLys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190 180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val PheSer Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205 195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln LysSer Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220 210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysSer Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230225 230
<210> 41<210> 41
<211> 232<211> 232
<212> PRT<212>PRT
<213> Artificial Sequence<213> Artificial Sequence
<220><220>
<223> Синтетический полипептид<223> Synthetic polypeptide
<400> 41<400> 41
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro AlaGlu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 151 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys ProPro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30 20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val ValLys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45 35 40 45
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr ValVal Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60 50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu GlnAsp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 8065 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His GlnTyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95 85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys AlaAsp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110 100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln ProLeu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125 115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met ThrArg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
130 135 140 130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro SerLys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn TyrAsp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175 165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu ValLys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val
180 185 190 180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val PheSer Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
195 200 205 195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln LysSer Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220 210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly LysSer Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230225 230
<---<---
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011128926.0 | 2020-10-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2815280C1 true RU2815280C1 (en) | 2024-03-13 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105153305B (en) * | 2015-06-26 | 2019-03-01 | 安泰吉(北京)生物技术有限公司 | A kind of full humanized anti-spasmotoxin monoclone antibody and its derivative preparation method and application |
WO2019129214A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 珠海泰诺麦博生物技术有限公司 | Completely humanized monoclonal neutralizing antibody for tetanus toxin and application thereof |
WO2019128121A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 珠海泰诺麦博生物技术有限公司 | Anti-tetanus toxin neutralizing antibody, preparation method therefor, and uses thereof |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105153305B (en) * | 2015-06-26 | 2019-03-01 | 安泰吉(北京)生物技术有限公司 | A kind of full humanized anti-spasmotoxin monoclone antibody and its derivative preparation method and application |
WO2019129214A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 珠海泰诺麦博生物技术有限公司 | Completely humanized monoclonal neutralizing antibody for tetanus toxin and application thereof |
WO2019128121A1 (en) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 珠海泰诺麦博生物技术有限公司 | Anti-tetanus toxin neutralizing antibody, preparation method therefor, and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Буркин М. А., Свиридов В. В., Перелыгина О. В. Иммуноферментное определение столбнячного токсина и анатоксина с использованием моноклональных антител // Прикладная биохимия и микробиология. - 2004, 40 (4), с. 478-484. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8653242B2 (en) | Therapeutic antibodies against flagellated Pseudomonas aeruginosa | |
AU2015235967B2 (en) | Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema | |
TWI351407B (en) | Method of humanizing immune system molecules | |
US11402383B2 (en) | Nucleic acid encoding PCSK9 antibody | |
KR20240063177A (en) | B7-h3 antibody, antigen-binding fragment thereof and medical use thereof | |
US11773155B2 (en) | Bispecific antibody against rabies virus, and application thereof | |
US20120269822A1 (en) | Anti-Botulinum Neurotoxin a Single Domain Antibody Antibodies | |
JP6371758B2 (en) | Anti-staphylococcal antibody, method for producing the same and use thereof | |
JP2019142921A (en) | Generation of highly potent antibodies neutralizing lukgh (lukab) toxin of staphylococcus aureus | |
JP2017505758A (en) | Antibodies and antibody sequences against S. aureus LUKGH (LUKAB) toxin | |
TW202035455A (en) | An anti-ox40 antibody, antigen-binding fragment thereof, and the pharmaceutical use | |
JP2009524428A (en) | Antigen binding protein targeting Stahirococcus aureus ORF0657N | |
US20160304588A1 (en) | Pertussis antibodies and uses thereof | |
JP7368670B2 (en) | Completely natural human neutralizing monoclonal antibody against tetanus toxin and its application | |
RU2815280C1 (en) | Tetanus toxin antibody and use thereof | |
EP2570433A1 (en) | Neutralizing human antibodies to anthrax toxin generated by recall technology | |
US20220064272A1 (en) | Anti-tauc3 antibodies and uses thereof | |
CN113416249B (en) | Compositions against tetanus toxin | |
US20040198960A1 (en) | Human monoclonal antibodies against capsular polysaccharides of streptococcus pneumoniae | |
JP7315259B2 (en) | pertussis toxin binding protein | |
US20210198346A1 (en) | Treatment of immune diseases by means of the antibody-mediated neutralization of specific intestinal bacteria |