RU2814175C2 - Methods of preparing 1,3-benzodioxol heterocyclic compounds - Google Patents
Methods of preparing 1,3-benzodioxol heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- RU2814175C2 RU2814175C2 RU2019138518A RU2019138518A RU2814175C2 RU 2814175 C2 RU2814175 C2 RU 2814175C2 RU 2019138518 A RU2019138518 A RU 2019138518A RU 2019138518 A RU2019138518 A RU 2019138518A RU 2814175 C2 RU2814175 C2 RU 2814175C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- reaction
- dmf
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- -1 1,3-benzodioxol heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 13
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 93
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- YKCQWIYRLMNGMO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1h-pyridin-4-one Chemical compound OC1=C(Cl)C=NC=C1Cl YKCQWIYRLMNGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical group [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-n-[2-(4-sulfamoylphenyl)ethyl]acetamide Chemical group C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 MALIONKMKPITBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- MLUJIRKXFPBQDY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C2=C1OC1(CCSCC1)O2 MLUJIRKXFPBQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OULVHLFCVHLTOA-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C2=C1OC1(CCSCC1)O2 OULVHLFCVHLTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOYVMYGVYYGONA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-yl]ethanone Chemical compound C1=2OC3(CCSCC3)OC=2C(OC(F)F)=CC=C1C(=O)CC1=C(Cl)C=NC=C1Cl AOYVMYGVYYGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HOVYYZPIMOIDPH-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C2=C1OC1(CCSCC1)O2 HOVYYZPIMOIDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1Cl KKWRVUBDCJQHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004190 ion pair chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- VCONERRCKOKCHE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-dihydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1O VCONERRCKOKCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZSBNXOIAJFVXMP-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1S ZSBNXOIAJFVXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Cl OHMHBGPWCHTMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZININGNRPUGNSL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)-1-[7-(difluoromethoxy)-1',1'-dioxospiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-yl]ethanone Chemical compound ClC1=C[N+]([O-])=CC(Cl)=C1CC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C2=C1OC1(CCS(=O)(=O)CC1)O2 ZININGNRPUGNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 RODXBOIDZPQDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005529 1,3-benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAJYJWXEWKRTPO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3,4,4,5-hexamethylhexane-2-thiol Chemical compound CC(C)C(C)(C)C(C)(C)C(C)(C)S YAJYJWXEWKRTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHAUBUMQRJWWAT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S)=C1 NHAUBUMQRJWWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOONJNILVDLSW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,2-difluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 MNOONJNILVDLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(S)=C1 CESBAYSBPMVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S)C=C1 APDUDRFJNCIWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEFFCKXDHDEDL-UHFFFAOYSA-M 7-acetylspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-thiane]-4-olate tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CC(=O)c1ccc([O-])c2OC3(CCSCC3)Oc12 TYEFFCKXDHDEDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZKIZVXCLNLUJF-UHFFFAOYSA-N [chloro(difluoro)methyl]sulfonylbenzene Chemical compound FC(F)(Cl)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DZKIZVXCLNLUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ORTRWBYBJVGVQC-UHFFFAOYSA-N hexadecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCS ORTRWBYBJVGVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- CAQKQIYWKXZJGD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-bromo-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Br CAQKQIYWKXZJGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- GEKDEMKPCKTKEC-UHFFFAOYSA-N tetradecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCS GEKDEMKPCKTKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Настоящее изобретение относится к новым способам получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений. Данные соединения пригодны в качестве ингибиторов PDE4.The present invention relates to new methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds. These compounds are useful as PDE4 inhibitors.
уровень техникиВ WO 2011/160632 раскрыты бензодиоксольные и бензодиоксепеновые гетероциклические соединения, пригодные в качестве ингибиторов PDE4, а также пригодные способы их получения.BACKGROUND OF THE INVENTION WO 2011/160632 discloses benzodioxole and benzodioxepene heterocyclic compounds useful as PDE4 inhibitors, as well as suitable methods for their preparation.
В WO 2008/104175 раскрыты бензодиоксольные и бензодиоксепеновые гетероциклические соединения, пригодные в качестве ингибиторов PDE4, а также пригодные способы их получения.WO 2008/104175 discloses benzodioxole and benzodioxepene heterocyclic compounds useful as PDE4 inhibitors, as well as suitable methods for their preparation.
В WO 2008/077404 раскрыты замещенные ацетофеноны, пригодные в качестве ингибиторов PDE4, а также пригодные способы их получения.WO 2008/077404 discloses substituted acetophenones useful as PDE4 inhibitors, as well as suitable methods for their preparation.
В WO 2015/197534 раскрыты способы получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений.WO 2015/197534 discloses methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds.
В WO 2017/103058 раскрыты дополнительные способы получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений.WO 2017/103058 discloses additional methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds.
В Zafrani et al. Tetrahedron 65, 2009, pp 5278-5283 описан способ дифторметилирования фенолов и тиофенолов.In Zafrani et al. Tetrahedron 65 , 2009, pp 5278-5283 describes a method for the difluoromethylation of phenols and thiophenols.
В Sperry et al Org. Process Res. Dev. 15, 2011, pp 721-725 также описано дифторметилирование фенолов.In Sperry et al Org. Process Res. Dev. 15, 2011, pp 721-725 also describes the difluoromethylation of phenols.
Frey et al. В Tetrahedron 2003, 59, pp. 6363-6373 также описано деметилирование и дифторметилирование фенолов.Frey et al. In Tetrahedron 2003, 59 , pp. 6363-6373 also describes the demethylation and difluoromethylation of phenols.
В Zhang et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 9845-9848 также описано дифторметилирование фенолов.In Zhang et al. J. Org. Chem. 2006, 71 , 9845-9848 also describes the difluoromethylation of phenols.
В Zheng et al. Chem. Commun. 2007, 5149-5151 также описано дифторметилирование фенолов.In Zheng et al. Chem. Commun. 2007, 5149-5151 also describes the difluoromethylation of phenols.
При разработке новых препаратов-кандидатов крайне желательно иметь доступ к альтернативным способам получения препаратов-кандидатов, поскольку некоторые эффективные мелкомасштабные синтезы могут оказаться трудными для масштабирования до количеств промышленного масштаба. Кроме того, мелкомасштабные синтезы могут включать реагенты и растворители, которые невозможно использовать на уровне промышленного масштаба.When developing new drug candidates, it is highly desirable to have access to alternative routes for preparing drug candidates, as some efficient small-scale syntheses may be difficult to scale up to industrial-scale quantities. In addition, small-scale syntheses may involve reagents and solvents that cannot be used at the industrial scale level.
Следовательно, целью настоящего изобретения является создание альтернативных способов получения 1,3-бензодиоксольных гетероциклических соединений типа, раскрытого в WO 2011/160632, WO 2015/197534 и WO 2017/103058, поскольку такие альтернативные способы обеспечивают преимущества в отношении одного или более признаков, таких как количество стадий реакций, чистота, выход, простота очистки, экономичность процесса, доступность исходных материалов и реагентов, безопасность, предсказуемость и т. д.It is therefore an object of the present invention to provide alternative processes for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds of the type disclosed in WO 2011/160632, WO 2015/197534 and WO 2017/103058, since such alternative methods provide advantages with respect to one or more features, such such as number of reaction steps, purity, yield, ease of purification, process economy, availability of starting materials and reagents, safety, predictability, etc.
По сравнению со стадией (2a) в WO 2017/103058 на стадии (2a) по настоящему изобретению, использовали более дешевые реагенты и более благоприятные для окружающей среды растворители, а раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали до превращения ≥98%.Compared to step (2a) in WO 2017/103058, step (2a) of the present invention used cheaper reagents and more environmentally friendly solvents, and the solution was refluxed and stirred until ≥98% conversion.
На стадии (3), при проведении реакции, как описано в Примере 3 в WO 2017/103058 (Пример 5 по настоящему изобретению) углекислый газ высвобождается в количествах эквимолярных к добавленному количеству хлордифторацетата натрия в реакцию. При увеличении выделения газа и возможном повышении давления в используемом оборудовании процедура может превратиться в потенциальную проблему для безопасности. Поэтому была разработана альтернативная процедура, позволяющая контролировать выделение углекислого газа с течением времени.In step (3), when carrying out the reaction as described in Example 3 in WO 2017/103058 (Example 5 of the present invention), carbon dioxide is released in amounts equimolar to the amount of sodium chlorodifluoroacetate added to the reaction. With increased gas production and possible increased pressure in the equipment being used, the procedure may become a potential safety issue. Therefore, an alternative procedure was developed to control the release of carbon dioxide over time.
Идентификация побочного продукта на данной стадии (3) привела к новым условиям реакции, поскольку указанный побочный продукт не удаляется во время обычной обработки и выделения соединения. Применение ТФУ (трифторуксусная кислота) или МСК (метансульфоновая кислота) в полярном растворителе при повышенной температуре и последующее их удалении путем обработки водным основанием, таким как NaOH или KOH, во время кристаллизации приводит к чистоте данного соединения > 94%.The identification of a by-product at this stage (3) led to new reaction conditions, since the by-product is not removed during normal workup and isolation of the compound. Using TFA (trifluoroacetic acid) or MSA (methanesulfonic acid) in a polar solvent at elevated temperature and then removing them by treatment with an aqueous base such as NaOH or KOH during crystallization results in a purity of this compound >94%.
Идентификация примесей на данной стадии (4) привела к новым условиям реакции. Применение растворителя ДМФА/tBuOH и основания трет-BuOK подавляло образование примесей до минимума, что позволило получить практический выход 70-73%. Это превосходит выход 57%, полученный способом, описанным в WO 2017/103058.The identification of impurities at this stage (4) led to new reaction conditions. The use of DMF/tBuOH solvent and tert-BuOK base suppressed the formation of impurities to a minimum, which made it possible to obtain a practical yield of 70-73%. This is superior to the 57% yield obtained by the method described in WO 2017/103058.
Улучшенный выход, исключение потенциальных проблем для безопасности, применение других условий реакции и применение более дешевых реагентов, оптимизирующих экономичность процесса способа по настоящему изобретению, по сравнению со способом, описанным в WO 2017/103058, WO 2011/160632 и WO 2015/197534, являются довольно неожиданными.Improved yield, elimination of potential safety concerns, use of different reaction conditions and use of cheaper reagents optimize the process economics of the process of the present invention compared to the process described in WO 2017/103058, WO 2011/160632 and WO 2015/197534 are quite unexpected.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что альтернативные стадии и применение альтернативных реагентов, раскрытых в данном документе, обеспечивают преимущества по сравнению с известными способами благодаря улучшенному общему химическому и объемному выходу, предотвращению потенциальных проблем безопасности и снижению стоимости производства.The present inventors have found that the alternative steps and use of alternative reagents disclosed herein provide advantages over prior art methods through improved overall chemical and volumetric yield, avoidance of potential safety issues, and reduced production costs.
Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления 1,3-бензодиоксольных соединений, например соединения формулы (I).Therefore, the present invention provides a method for the preparation of 1,3-benzodioxole compounds, for example the compounds of formula (I).
Также в объем изобретения входят промежуточные продукты, применяемые в вышеупомянутом способе получения соединений формулы (I).Also included within the scope of the invention are the intermediates used in the above-mentioned process for preparing the compounds of formula (I).
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)In a first aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I)
(I), (I),
где R1 выбирают из CHF2 и CF3, и Q выбирают из хлора, брома и фтора.where R 1 is selected from CHF 2 and CF 3 , and Q is selected from chlorine, bromine and fluorine.
В соединении формулы (I) R1 обычно представляет собой CHF2. Q обычно выбирают из хлора, брома и фтора, предпочтительно хлора, где Q предпочтительно одинаковы. В одном варианте осуществления изобретения оба Q представляют собой хлор.In the compound of formula (I), R 1 is typically CHF 2 . Q is usually selected from chlorine, bromine and fluorine, preferably chlorine, where Q is preferably the same. In one embodiment of the invention, both Q are chlorine.
ОпределенияDefinitions
Термин «C1-6-алкил» означает насыщенную, неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В некоторых вариантах осуществления изобретения «C1-6-алкил» представляет собой C1-4-алкильную группу, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. Соответственно, «C1-3-алкил» включает метил, этил, пропил, изопропил.The term "C 1 - 6 -alkyl" means a saturated, straight or branched hydrocarbon chain having from one to six carbon atoms, including methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , tertiary pentyl, hexyl and isohexyl. In some embodiments, "C 1 - 6 -alkyl" is a C 1 - 4 -alkyl group, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl and tertiary butyl. Accordingly, "C 1 - 3 -alkyl" includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl.
Термин «галоген» предназначен для обозначения одного из фтора, хлора, брома и йода. В одном варианте осуществления изобретения термин «галоген» обозначает фтор или хлор. В другом варианте осуществления изобретения термин «галоген» обозначает хлор.The term "halogen" is intended to refer to one of fluorine, chlorine, bromine, and iodine. In one embodiment of the invention, the term “halogen” means fluorine or chlorine. In another embodiment of the invention, the term “halogen” means chlorine.
Термин «арил» предназначен для обозначения карбоциклической ароматической кольцевой системы, полученной из ароматического углеводорода путем удаления атома водорода. Арил дополнительно включает би-, три- и полициклические кольцевые системы. Примеры предпочтительных арильных групп включают фенил, нафтил, инденил, инданил, флуоренил и бифенил. Предпочтительный «арил» представляет собой фенил, нафтил или инданил, в частности фенил, если не указано иное.The term "aryl" is intended to denote a carbocyclic aromatic ring system derived from an aromatic hydrocarbon by the removal of a hydrogen atom. Aryl further includes bi-, tri- and polycyclic ring systems. Examples of preferred aryl groups include phenyl, naphthyl, indenyl, indanyl, fluorenyl and biphenyl. Preferred "aryl" is phenyl, naphthyl or indanyl, particularly phenyl, unless otherwise specified.
Термин «арилалкил» предназначен для обозначения арильного радикала, как определено выше, ковалентно присоединенного к алкильной группе, например бензилу.The term "arylalkyl" is intended to mean an aryl radical, as defined above, covalently attached to an alkyl group, such as benzyl.
Способы полученияMethods of obtaining
Очевидно, что данный способ обеспечивает преимущества по сравнению с известными способами, основываясь на дешевых исходных материалах, простоте способа производства и увеличении выхода в реакциях.It is obvious that this method provides advantages over known methods based on cheap starting materials, simplicity of the production method and increased yield in reactions.
Стадия (1)Stage (1)
Способ получения соединения формулы (I) включает в себя образование соединения формулы (IV), которое получают путемA method for preparing a compound of formula (I) involves forming a compound of formula (IV), which is obtained by
введения в реакцию соединения формулы (II)introducing into the reaction a compound of formula (II)
(II), (II),
где R2 выбирают из водорода, C1-6-алкила и арилалкила, R21 выбирают из водорода и C(O)R22, и R22 выбирают из водорода и C1-6-алкила; с соединением формулы (III)where R 2 is selected from hydrogen, C 1 - 6 -alkyl and arylalkyl, R 21 is selected from hydrogen and C(O)R 22 , and R 22 is selected from hydrogen and C 1 - 6 -alkyl; with a compound of formula (III)
(III), (III),
в присутствии кислотного катализатора с образованием соединения формулы (IV)in the presence of an acid catalyst to form a compound of formula (IV)
(IV), (IV),
где R2 и R21 соответствуют определениям выше.where R 2 and R 21 correspond to the definitions above.
Кислотный катализатор обычно находится в форме глины или цеолита. Цеолит обычно выбирают из CBV 720, CBV 760, CBV 780, HSZ-390HUA. Глину обычно выбирают из монтмориллонита K10, Taiko Classic, Taiko Omega, Actol-10, Actol-20, Actol-20X, Tonsil Supreme 116 FF или Tonsil Supreme 115 FF. В одном варианте осуществления изобретения глину выбирают из монтмориллонита K10, Tonsil Supreme 116 FF или Tonsil Supreme 115 FF. В другом варианте осуществления изобретения глина представляет собой монтмориллонит K10.The acid catalyst is usually in the form of clay or zeolite. The zeolite is usually selected from CBV 720, CBV 760, CBV 780, HSZ-390HUA. The clay typically selected is Montmorillonite K10, Taiko Classic, Taiko Omega, Actol-10, Actol-20, Actol-20X, Tonsil Supreme 116 FF or Tonsil Supreme 115 FF. In one embodiment of the invention, the clay is selected from Montmorillonite K10, Tonsil Supreme 116 FF or Tonsil Supreme 115 FF. In another embodiment of the invention, the clay is montmorillonite K10.
Соотношение между цеолитом или глиной и соединением формулы (II) может влиять на время превращения и фильтрации. Следовательно, обычно предпочтительно иметь количество цеолита или глины от 10% мас./мас. до 500% мас./мас. по отношению к соединению формулы (II). В частности, количество минерального вещества должно составлять от 25% мас./мас. до 75% мас./мас., предпочтительно в диапазоне от 45% мас./мас. до 55% мас./мас.The ratio between the zeolite or clay and the compound of formula (II) can influence the conversion and filtration time. Therefore, it is generally preferable to have an amount of zeolite or clay of 10% w/w. up to 500% w/w in relation to the compound of formula (II). In particular, the amount of mineral substance should be between 25% w/w. to 75% w/w, preferably in the range of 45% w/w. up to 55% w/w
Данную реакцию обычно проводят в толуоле, бензоле, 2-метил-ТГФ (2-метил-тетрагидрофуран), EtOAc (этилацетат), ксилолах, гептане, октане, хлорбензоле и дихлорбензоле. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой толуол или ксилолы. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой толуол.This reaction is usually carried out in toluene, benzene, 2-methyl-THF (2-methyl-tetrahydrofuran), EtOAc (ethyl acetate), xylenes, heptane, octane, chlorobenzene and dichlorobenzene. In one embodiment of the invention, the solvent is toluene or xylenes. In another embodiment of the invention, the solvent is toluene.
Реакцию обычно проводят при температуре выше 80°C для того, чтобы способствовать прохождению реакции. Следовательно, обычно предпочтительно, чтобы температура находилась в диапазоне 80-200 °C, например в диапазоне 100-160 °C, особенно при 105-115°C или 135-145 °C. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Реакции обычно позволяют протекать в течение 4-96 часов, например 24-84 часов, особенно 48-84 часов.The reaction is usually carried out at a temperature above 80°C in order to promote the reaction. Therefore, it is generally preferred that the temperature be in the range of 80-200°C, for example in the range of 100-160°C, especially 105-115°C or 135-145°C. In one embodiment of the invention, the reaction is carried out by refluxing the reaction mixture. The reactions are usually allowed to proceed for 4-96 hours, such as 24-84 hours, especially 48-84 hours.
Полученное соединение формулы (IV) может быть выделено обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например водной обработкой с последующей экстракцией и, в конце, осаждением и фильтрацией.The resulting compound of formula (IV) can be isolated by conventional methods known to those skilled in the art, for example by aqueous treatment followed by extraction and finally precipitation and filtration.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) представляет собой такое, где R2 выбирают из водорода или метила, и R21 выбирают из водорода, COCH3 или COOH. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (II) представляет собой 1-(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил)этанон.In one embodiment of the invention, the compound of formula (II) is one wherein R 2 is selected from hydrogen or methyl, and R 21 is selected from hydrogen, COCH 3 or COOH. In another embodiment of the invention, the compound of formula (II) is 1-(2,3-dihydroxy-4-methoxyphenyl)ethanone.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (III) представляет собой тетрагидротиопиран-4-он.In one embodiment of the invention, the compound of formula (III) is tetrahydrothiopyran-4-one.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IV) представляет собой такое, где R2 представляет собой водород, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или бензил, и R21 выбирают из водорода, COCH3 или COOH. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (IV) представляет собой такое, где R2 представляет собой метил и R21 представляет собой COCH3.In one embodiment of the invention, the compound of formula (IV) is one wherein R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl or benzyl, and R 21 is selected from hydrogen, COCH 3 or COOH . In another embodiment of the invention, the compound of formula (IV) is wherein R 2 is methyl and R 21 is COCH 3 .
Стадия (2a)Stage (2a)
Соединение формулы (IV)Compound of formula (IV)
(IV), (IV),
где R2 и R21 соответствуют определениям выше, превращают в соединение формулы (VI)where R 2 and R 21 are as defined above, convert to the compound of formula (VI)
(VI), (VI),
где R21 соответствует определениям выше, путем снятия защиты с фенольного фрагмента.where R 21 corresponds to the definitions above, by deprotecting the phenolic moiety.
Это может быть осуществлено путем введения в реакцию соединения формулы (IV) с ароматическим или алифатическим тиолом в комбинации с основанием.This can be accomplished by reacting a compound of formula (IV) with an aromatic or aliphatic thiol in combination with a base.
Ароматический тиол может представлять собой, например, но не ограничиваясь ими, бензолтиол, 4-метилбензолтиол, 3,5-диметилбензолтиол, 2,5-диметилбензолтиол, 4-изопропилбензолтиол или 5-трет-бутил-2-метил-бензолтиол. В одном варианте осуществления изобретения ароматический тиол представляет собой 5-трет-бутил-2-метил-бензолтиол.The aromatic thiol may be, for example, but not limited to, benzenethiol, 4-methylbenzenethiol, 3,5-dimethylbenzenethiol, 2,5-dimethylbenzenethiol, 4-isopropylbenzenethiol, or 5-tert-butyl-2-methylbenzenethiol. In one embodiment of the invention, the aromatic thiol is 5-tert-butyl-2-methyl-benzenethiol.
Алифатический тиол может представлять собой, например, но не ограничиваясь ими, 1-додекантиол, 1-тетрадекантиол, 1-гексадекантиол или трет-додекантиол. В одном варианте осуществления изобретения алифатический тиол представляет собой 1-додекантиол.The aliphatic thiol may be, for example, but not limited to, 1-dodecanethiol, 1-tetradecanethiol, 1-hexadecanethiol or tert-dodecanethiol. In one embodiment of the invention, the aliphatic thiol is 1-dodecanethiol.
Снятие защиты с фенольной группы на стадии (2а) можно проводить с использованием различных растворителей, например, выбранных из ДМФА (N, N-диметилформамид), NMP (N-метилпирролидон), ДМСО (диметилсульфоксид), метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и их смеси. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь ДМФА и метанола. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой этанол. В еще одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой 1-пропанол.Deprotection of the phenolic group in step (2a) can be carried out using various solvents, for example selected from DMF (N,N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), DMSO (dimethyl sulfoxide), methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and mixtures thereof. In one embodiment of the invention, the solvent is DMF. In another embodiment of the invention, the solvent is a mixture of DMF and methanol. In another embodiment of the invention, the solvent is ethanol. In yet another embodiment of the invention, the solvent is 1-propanol.
Снятие защиты с фенольной группы осуществляют в присутствии основания, например, выбранного из K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA (триэтиламин), гидроксида металла, например, выбранного из NaOH, KOH и LiOH; и трет-бутоксида калия, трет-BuOLi (трет-бутоксид лития), метоксида натрия, этоксида натрия и DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин). В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой K2CO3. В другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой метоксид натрия. В другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой гидроксид металла, в другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой NaOH.Deprotection of the phenolic group is carried out in the presence of a base, for example selected from K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , CsCO 3 , TEA (triethylamine), metal hydroxide, for example selected from NaOH, KOH and LiOH ; and potassium tert-butoxide, tert-BuOLi (lithium tert-butoxide), sodium methoxide, sodium ethoxide and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine). In one embodiment of the invention, the base is K 2 CO 3 . In another embodiment of the invention, the base is sodium methoxide. In another embodiment, the base is a metal hydroxide; in another embodiment, the base is NaOH.
Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне 50-120 °C, например в диапазоне 70-100 °C. Реакции обычно дают протекать в течение 2-36 часов, например 3-24 часа. Реакции обычно позволяют протекать до тех пор, пока превращение не составит ≥98%.The reaction is usually carried out at a temperature in the range of 50-120 °C, for example in the range of 70-100 °C. The reaction is usually allowed to proceed for 2-36 hours, for example 3-24 hours. Reactions are typically allowed to proceed until conversion is ≥98%.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения смесь соединения формулы (IV), гидроксида металла, 1-додекантиола и спирта нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения гидроксид металла представляет собой NaOH и спирт представляет собой EtOH. В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения гидроксид металла представляет собой NaOH и спирт представляет собой 1-пропанол.In a specific embodiment of the present invention, a mixture of a compound of formula (IV), a metal hydroxide, 1-dodecanethiol and an alcohol is heated to reflux and stirred. In another specific embodiment of the present invention, the metal hydroxide is NaOH and the alcohol is EtOH. In another specific embodiment of the present invention, the metal hydroxide is NaOH and the alcohol is 1-propanol.
Полученное соединение формулы (VI) может быть извлечено обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например водной обработкой с последующей экстракцией и, наконец, осаждением и фильтрацией.The resulting compound of formula (VI) can be recovered by conventional methods known to those skilled in the art, for example aqueous treatment followed by extraction and finally precipitation and filtration.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (VI) является таким, где R21 представляет собой C(O)R22, и R22 выбирают из водорода и C1-6-алкила. В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (VI) представляет собой 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон.In one embodiment of the invention, the compound of formula (VI) is wherein R 21 is C(O)R 22 and R 22 is selected from hydrogen and C 1 - 6 -alkyl. In another embodiment of the invention, the compound of formula (VI) is 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone.
Стадия (2b)Stage (2b)
На стадии (2b) соединение формулы (VI) вводят в реакцию с водным N(Bu)4 +OH- с образованием соединения формулы (VII)In step (2b), a compound of formula (VI) is reacted with aqueous N(Bu) 4 + OH- to form a compound of formula (VII)
N(Bu)4 + N(Bu ) 4+
(VII), (VII),
где R21 соответствует определениям выше.where R 21 corresponds to the definitions above.
Смесь обычно нагревают до температуры в диапазоне 20-80 °C, например 55-65 °C, до тех пор, пока все не растворится.The mixture is usually heated to a temperature in the range of 20-80°C, for example 55-65°C, until everything is dissolved.
Полученный раствор обычно промывают раствором хлорида натрия в воде при перемешивании при температуре в диапазоне 20-80 °C, например 55-65 °C, в течение > 20 мин. Последующее добавление смеси воды и хлорида натрия с последующим охлаждением смеси от ≥35°C до 0-20 °C, например до 5°C в течение периода, равного 1-24 часам, например 1-4 часам, вызывает осаждение соли TBA (тетрабутиламмония). Соль TBA выделяют, например фильтрацией и сушкой.The resulting solution is usually washed with a solution of sodium chloride in water with stirring at a temperature in the range of 20-80 °C, for example 55-65 °C, for > 20 minutes. Subsequent addition of a mixture of water and sodium chloride followed by cooling the mixture from ≥35°C to 0-20°C, e.g. 5°C, over a period of 1-24 hours, e.g. 1-4 hours, causes the TBA (tetrabutylammonium) salt to precipitate ). The TBA salt is isolated, for example by filtration and drying.
Стадия (3)Stage (3)
Соединение формулы (IX)Compound of formula (IX)
(IX), (IX),
где R1 и R21 соответствуют определениям выше, может быть получено путем алкилирования полученного соединения формулы (VII) where R 1 and R 21 are as defined above, can be prepared by alkylation of the resulting compound of formula (VII)
N(Bu)4 + N(Bu ) 4+
(VII), (VII),
где R21 соответствует определениям выше, путем введения в реакцию с гидрохлорфторуглеродным реагентом,where R 21 corresponds to the definitions above, by reacting with a hydrochlorofluorocarbon reagent,
R1-Cl (VIII),R 1 -Cl (VIII),
где R1 соответствует определениям выше.where R 1 corresponds to the definitions above.
Алкилирование могут проводить с применением одного из различных возможных реагентов, таких как различные гидрохлорфторуглеродные газы. В одном варианте осуществления изобретения реакцию алкилирования проводят, используя хлордифторметан в апротонном полярном растворителе, например выбранном из ДМФА (N, N-диметилформамид), NMP (N-метилпиролидон), DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон), ДМСО (диметилсульфоксид), EtOAc (этилацетат), MeCN (ацетонитрил) и ТГФ (тетрагидрофуран), и их смеси. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения апротонный растворитель выбирают из ДМФА и NMP. В конкретном варианте осуществления изобретения реакцию проводят, используя хлордифторметан в ДМФА.Alkylation can be carried out using one of various possible reagents, such as various hydrochlorofluorocarbon gases. In one embodiment of the invention, the alkylation reaction is carried out using chlorodifluoromethane in an aprotic polar solvent, for example selected from DMF (N,N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), DMI (1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), DMSO ( dimethyl sulfoxide), EtOAc (ethyl acetate), MeCN (acetonitrile) and THF (tetrahydrofuran), and mixtures thereof. In one preferred embodiment of the invention, the aprotic solvent is selected from DMF and NMP. In a specific embodiment of the invention, the reaction is carried out using chlorodifluoromethane in DMF.
Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне 40-120 °C, например в диапазоне 50-70 °C. Реакции обычно позволяют протекать до тех пор, пока в реакционной смеси не останется ≤4% фенола.The reaction is usually carried out at a temperature in the range of 40-120 °C, for example in the range of 50-70 °C. The reaction is typically allowed to proceed until ≤4% phenol remains in the reaction mixture.
Полученное соединение формулы (IX) может быть выделено обычными способами, известными специалистам в данной области техники, например водной обработкой с последующим осаждением и последующей фильтрацией.The resulting compound of formula (IX) can be isolated by conventional methods known to those skilled in the art, for example, aqueous treatment followed by precipitation and subsequent filtration.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IX) представляет собой 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон.In one embodiment of the invention, the compound of formula (IX) is 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone.
Альтернативная стадия (2b+3)Alternate stage (2b+3)
Альтернативно, соединение формулы (IX),Alternatively, a compound of formula (IX),
(IX), (IX),
где R1 и R21 соответствуют определениям выше, может быть получено из соединения формулы (VI),where R 1 and R 21 are as defined above, can be obtained from a compound of formula (VI),
(VI), (VI),
где R21 соответствует определениям выше, без образования промежуточной соли формулы (VII), используя дифторметилатный реагент в полярном растворителе в присутствии основания.where R 21 is as defined above, without forming the intermediate salt of formula (VII), using a difluoromethylate reagent in a polar solvent in the presence of a base.
Дифторметилирующий реагент выбирают из например, но не ограничиваясь ими, хлордифторацетата натрия, бромдифторацетата натрия, диэтилбромдифторметилфосфоната, хлордифторметилфенилсульфона и 2-хлор-2,2-дифторацетофенона. Специалист в данной области может легко выбрать другой подходящий аналог упомянутого дифторметилирующего реагента. В одном варианте осуществления изобретения дифторметилирующий реагент представляет собой хлордифторацетат натрия. В другом варианте осуществления изобретения дифторметилирующий реагент представляет собой диэтилбромдифторметилфосфонат.The difluoromethylating reagent is selected from, for example, but not limited to, sodium chlorodifluoroacetate, sodium bromodifluoroacetate, diethyl bromodifluoromethylphosphonate, chlorodifluoromethylphenylsulfone, and 2-chloro-2,2-difluoroacetophenone. One skilled in the art may readily select another suitable analogue of said difluoromethylating reagent. In one embodiment of the invention, the difluoromethylating reagent is sodium chlorodifluoroacetate. In another embodiment of the invention, the difluoromethylating reagent is diethyl bromodifluoromethylphosphonate.
Реакцию проводят в растворителе, выбранном из, например, ДМФА (N, N-диметилформамид), NMP (N-метилпирролидон), DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон), ДМСО (диметилсульфоксид), EtOAc (этилацетат), MeCN (ацетонитрил), ТГФ (тетрагидрофуран), этанола, метанола, воды, и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь воды и ДМФА. В другом варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь воды и ацетонитрила.The reaction is carried out in a solvent selected from, for example, DMF (N,N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), DMI (1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), DMSO, EtOAc, MeCN (acetonitrile), THF (tetrahydrofuran), ethanol, methanol, water, and mixtures thereof. In one embodiment of the invention, the solvent is a mixture of water and DMF. In another embodiment of the invention, the solvent is a mixture of water and acetonitrile.
Реакцию проводят в присутствии основания, выбранного, например, из K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, CsCO3, TEA (триэтиламин), трет-BuOLi (трет-бутоксид лития), метоксида натрия, этоксида натрия, DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин), KOH, NaOH, LiOH. В одном варианте осуществления изобретения основание представляет собой K2CO3. В другом варианте осуществления изобретения основание представляет собой NaOH.The reaction is carried out in the presence of a base selected from, for example, K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , CsCO 3 , TEA (triethylamine), tert-BuOLi (tert-butoxide lithium), sodium methoxide, sodium ethoxide , DIPEA (N, N-diisopropylethylamine), KOH, NaOH, LiOH. In one embodiment of the invention, the base is K 2 CO 3 . In another embodiment of the invention, the base is NaOH.
Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне 0-120 °C, например 6-115 °C. В одном варианте осуществления изобретения реакцию проводят при 6-20 °C, используя диэтилбромдифторметилфосфонат в качестве дифторметилирующего реагента. В другом варианте осуществления изобретения реакцию проводят при температуре окружающей среды 111 °C, применяя хлордифторацетат натрия в качестве дифторметилирующего реагента.The reaction is usually carried out at a temperature in the range of 0-120 °C, for example 6-115 °C. In one embodiment of the invention, the reaction is carried out at 6-20 °C using diethyl bromodifluoromethylphosphonate as the difluoromethylating reagent. In another embodiment of the invention, the reaction is carried out at an ambient temperature of 111 °C using sodium chlorodifluoroacetate as the difluoromethylating reagent.
При выполнении вышеуказанной реакции, как описано в настоящем Примере 5, диоксид углерода выделяется в эквимолярных количествах к добавленному в реакцию количеству хлордифторацетата натрия. При увеличении выделения газа и возможном повышении давления в использованном оборудовании данный способ может превратиться в потенциальную проблему для безопасности.When the above reaction is performed as described in the present Example 5, carbon dioxide is released in equimolar amounts to the amount of sodium chlorodifluoroacetate added to the reaction. With increased gas production and possible increased pressure in the equipment used, this method may become a potential safety issue.
Поэтому был разработан альтернативный способ, чтобы иметь возможность контролировать выделение диоксида углерода длительное время от начала реакции.Therefore, an alternative method was developed to be able to control the release of carbon dioxide long after the start of the reaction.
Альтернативная стадия (2b+3’)Alternative stage (2b+3’)
Альтернативно, соединение формулы (IX),Alternatively, a compound of formula (IX),
(IX), (IX),
где R1 и R21 соответствуют определениям выше, может быть получено из соединения формулы (VI),where R 1 and R 21 are as defined above, can be obtained from a compound of formula (VI),
(VI), (VI),
где R21 соответствует определениям выше, путем добавления раствора соединения формулы (VI) и хлордифторацетата натрия в ДМФА к предварительно нагретой смеси ДМФА, воды и карбоната калия в течение длительного периода времени; как описано в настоящем Примере 8.wherein R 21 is as defined above by adding a solution of the compound of formula (VI) and sodium chlorodifluoroacetate in DMF to a preheated mixture of DMF, water and potassium carbonate over an extended period of time; as described in this Example 8.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IX) представляет собой 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон.In one embodiment of the invention, the compound of formula (IX) is 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone.
Полученное соединение формулы (IX), где R1 и R21 соответствуют определениям выше, может быть получено обычными способами, известными специалистам в данной области, например водной обработкой с последующим осаждением и последующей фильтрацией.The resulting compound of formula (IX), wherein R 1 and R 21 are as defined above, can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art, for example aqueous treatment followed by precipitation and subsequent filtration.
Во время реакции образования соединения формулы (IX) в значительных количествах образуется побочный продукт формулы (IXb).During the reaction to form the compound of formula (IX), the by-product of formula (IXb) is formed in significant quantities.
(IXb) (IXb)
Побочный продукт гидролизуется до соответствующего фенола, соединение которого затем удаляют из продукта обработкой ТФУ или МСК в полярном растворителе, таком как ДМФА, при повышенной температуре и последующим удалением путем обработки водным основанием, таким как NaOH или КОН, при кристаллизации соединения формулы (IX).The by-product is hydrolyzed to the corresponding phenol, which compound is then removed from the product by treatment with TFA or MSA in a polar solvent such as DMF at elevated temperature and subsequent removal by treatment with an aqueous base such as NaOH or KOH to crystallize the compound of formula (IX).
Стадия (4)Stage (4)
На стадии (4), соединение формулы (IX) вводят в реакцию с соединением пиридина формулы (X)In step (4), a compound of formula (IX) is reacted with a pyridine compound of formula (X)
(X), (X),
где Q соответствует определениям выше и QX выбирают из хлора, брома, фтора и йода с образованием соединения формулы (XI)where Q is as defined above and Q X is selected from chlorine, bromine, fluorine and iodine to form a compound of formula (XI)
(XI), (XI),
где R1 и Q соответствуют определениям выше.where R 1 and Q correspond to the definitions above.
Пиридиновое кросс-сочетание на стадии (4) обычно проводят в полярном растворителе, например, выбранном из ДМФА (N, N-диметилформамид), NMP (N-метилпирролидон), DMI (1,3-диметил-2-имидазолидинон), ДМСО (диметилсульфоксид), MeCN (ацетонитрил), ТГФ (тетрагидрофуран), tBuOH (трет-бутиловый спирт), и их смесях, в присутствии основания, например выбранного из трет-BuOK (трет-бутоксид калия), трет-BuOLi (трет-бутоксид лития), трет-BuONa (трет-бутоксид натрия), метоксид натрия или калия, этоксида натрия или калия, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Et3N (триэтиламин) и DIPEA (N, N-диизопропилэтиламин). В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой ДМФА и основание представляет собой трет-BuOK.The pyridine cross-coupling in step (4) is usually carried out in a polar solvent, for example selected from DMF (N,N-dimethylformamide), NMP (N-methylpyrrolidone), DMI (1,3-dimethyl-2-imidazolidinone), DMSO ( dimethyl sulfoxide), MeCN (acetonitrile), THF (tetrahydrofuran), tBuOH (tert-butyl alcohol), and mixtures thereof, in the presence of a base, for example selected from t-BuOK (potassium t-butoxide), t-BuOLi (lithium t-butoxide ), tert-BuONa (sodium tert-butoxide), sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , KHCO 3 , NaHCO 3 , Et 3 N (triethylamine) and DIPEA (N, N -diisopropylethylamine). In one embodiment of the invention, the solvent is DMF and the base is tert-BuOK.
Обычно используется два или более эквивалентов основания относительно соединения формулы (IX), например, где молярное соотношение (основание)/(формула IX) составляет от 5:1 до 2:1, например от 3:1 до 2:1, особенно от 2,4:1 до 2,7:1.Typically two or more equivalents of base are used relative to the compound of formula (IX), for example where the molar ratio (base)/(formula IX) is from 5:1 to 2:1, for example from 3:1 to 2:1, especially from 2 .4:1 to 2.7:1.
Реакцию на стадии (4) обычно проводят при температуре равной 0-40 °C, например 5-25 °C.The reaction in step (4) is usually carried out at a temperature of 0-40 °C, for example 5-25 °C.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (X) представляет собой 3,4,5-трихлорпиридин.In one embodiment of the invention, the compound of formula (X) is 3,4,5-trichloropyridine.
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (XI) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон.In one embodiment of the invention, the compound of formula (XI) is 2-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]- 4-yl]ethanone.
Во время реакции в значительном количестве образуется примесь формулы (XII).During the reaction, an impurity of formula (XII) is formed in a significant amount.
(XII) (XII)
Продукт очищают от данной примеси путем кристаллизации этого продукта из растворителя, выбранного, например, из диметилформамида (ДМФА), этанола, метанола, этилацетата, гексана, гептана, и их смесей. В одном варианте осуществления изобретения растворитель представляет собой смесь этилацетата и этанола.The product is purified from this impurity by crystallizing the product from a solvent selected, for example, from dimethylformamide (DMF), ethanol, methanol, ethyl acetate, hexane, heptane, and mixtures thereof. In one embodiment of the invention, the solvent is a mixture of ethyl acetate and ethanol.
Во время детального изучения реакции в значительном количестве была выделена примесь формулы (XIIb).During a detailed study of the reaction, an impurity of formula (XIIb) was isolated in a significant amount.
(XIIb) (XIIb)
Идентификация примеси (XIIb) привела к новым условиям реакции, как описано ниже.The identification of impurity (XIIb) led to new reaction conditions as described below.
На стадии (4) использованный растворитель представлял собой смесь ДМФА/tBuOH 30/70 об./об. и основание представляло собой трет-BuOK. В этих условиях образование примеси (XIIb) было подавлено до минимума, тогда как продолжительность реакции обычно составляла 3-24 часа. Диапазон температур составлял 20-30 °C. Новый способ позволил достичь практического выхода 70-73%, превысив выход 57%, полученный способом, описанным в WO 2017/103058.In step (4), the solvent used was a mixture of DMF/tBuOH 30/70 v/v. and the base was tert-BuOK. Under these conditions, the formation of impurity (XIIb) was suppressed to a minimum, while the reaction time was usually 3-24 hours. The temperature range was 20-30 °C. The new method achieved a practical yield of 70-73%, exceeding the 57% yield obtained by the method described in WO 2017/103058.
Стадия (5)Stage (5)
Окисление полученного соединения формулы (XI) проводят с образованием соединения формулы (I)Oxidation of the resulting compound of formula (XI) is carried out to form a compound of formula (I)
(I), (I),
где R1 и Q соответствуют определениям выше, путем введения в реакцию указанного соединения формулы (XI) с окисляющим реагентом.where R 1 and Q are as defined above by reacting said compound of formula (XI) with an oxidizing reagent.
Окисляющий реагент обычно выбирают из PAA (перуксусная кислота) в АсОН (уксусная кислота) и H2O2 (водн.) в муравьиной кислоте или уксусной кислоте. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения окисляющий реагент представляет собой PAA в AcOH. В одном варианте осуществления изобретения количество использованного PAA относительно (XI) (молярное соотношение) обычно составляет от 3 до 6, например от 3,8 до 4,2. Окисляющий реагент обычно медленно добавляют в течение 1-8 часов, например 3-5 часов, поддерживая температуру в диапазоне 15-100 °C, например в диапазоне равном 15-50 °C, особенно в диапазоне равном 15-40 °C.The oxidizing reagent is usually selected from PAA (peracetic acid) in AcOH (acetic acid) and H 2 O 2 (aq) in formic acid or acetic acid. In one preferred embodiment of the invention, the oxidizing reagent is PAA in AcOH. In one embodiment of the invention, the amount of PAA used relative to (XI) (molar ratio) is usually from 3 to 6, for example from 3.8 to 4.2. The oxidizing agent is usually added slowly over 1-8 hours, such as 3-5 hours, maintaining the temperature in the range of 15-100 °C, for example in the range of 15-50 °C, especially in the range of 15-40 °C.
Реакцию обычно проводят при температуре в диапазоне 30-70 °C, например 40-60 °C, особенно 48-55 °C, и перемешивают в течение 3-48 часов, например 16-24 часов.The reaction is usually carried out at a temperature in the range of 30-70 °C, for example 40-60 °C, especially 48-55 °C, and stirred for 3-48 hours, for example 16-24 hours.
Очистка соединения формулы (I)Purification of a compound of formula (I)
Полученный сырой продукт формулы (I) может быть преимущественно очищен путем кристаллизации, осаждения, хроматографии или тому подобного.The resulting crude product of formula (I) can advantageously be purified by crystallization, precipitation, chromatography or the like.
В одном варианте осуществления изобретения полученный сырой продукт формулы (I) кристаллизуют из смеси воды и EtOH (этанол), выделяют фильтрацией и сушат.In one embodiment of the invention, the resulting crude product of formula (I) is crystallized from a mixture of water and EtOH (ethanol), isolated by filtration and dried.
В другом варианте осуществления изобретения первую кристаллизацию из воды пропускают, а соединение формулы (I) кристаллизуют (форма Е) непосредственно из концентрированной реакционной смеси.In another embodiment of the invention, the first crystallization from water is passed and the compound of formula (I) is crystallized (Form E) directly from the concentrated reaction mixture.
Кристаллическая форма E 2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)-1-[7-(дифторметокси)-1',1'-диоксо-спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тиан]-4-ил]этанона имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как изображено на Фиг. 1.Crystalline form E 2-(3,5-dichloro-1-oxido-pyridin-1-ium-4-yl)-1-[7-(difluoromethoxy)-1',1'-dioxo-spiro[1,3- benzodioxol-2,4'-thian]-4-yl]ethanone has a powder X-ray diffraction pattern as shown in FIG. 1.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬEXPERIMENTAL PART
Методы и реагентыMethods and reagents
Все использованные химикаты и реагенты были доступны из коммерческих источников.All chemicals and reagents used were available from commercial sources.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) 1H были записаны при указанном магнитном поле, а значения химических сдвигов (δ, в миллионных долях) приведены в указанном растворителе относительно тетраметилсилана (δ=0,00). 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded at the indicated magnetic field, and chemical shift values (δ, ppm) are given in the indicated solvent relative to tetramethylsilane (δ=0.00).
ВЭЖХ: Колонка: Aeris Peptide 3,6 мкм XB-C18, 100×4,6 мм, элюент представлял собой градиент A: 10% MeCN; 90% H2O; 0,1% ТФУ и B: 90% MeCN; 10% H2O; 0,1% ТФУ, температура колонки: 35 °C, УФ-детектирование при 220 нм, скорость потока: 1,5 мл/мин. Использовали следующие градиенты элюентов:HPLC: Column: Aeris Peptide 3.6 µm XB-C18, 100 x 4.6 mm, eluent gradient A: 10% MeCN; 90% H2O; 0.1% TFA and B: 90% MeCN; 10% H2O; 0.1% TFA, column temperature: 35 °C, UV detection at 220 nm, flow rate: 1.5 ml/min. The following eluent gradients were used:
Градиенты стадий 2a, 2b, 3 и 5Stage 2a, 2b, 3 and 5 gradients
Градиент стадии 4Stage 4 gradient
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Стадия (1): Получение 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона Step (1): Preparation of 1- (7 - methoxyspiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] -4 - yl)ethanone
В реактор загружали 1-(2,3-дигидрокси-4-метокси-фенил)этанон (60,0 кг, 329 моль), тетрагидротиопиран-4-он (37,2 кг, 320 моль), монтмориллонит K 10 (30,0 кг) и толуол (720,0 л). Смесь перемешивали при нагревании до кипения с обратным холодильником, применяя температуру в рубашке 140-150°C в течение 84 часов. Смесь охлаждали до 86-90°C и фильтровали через слой фильтрующего средства. Реактор промывали горячим (86-90 °C) толуолом (120 л), а горячий толуол затем использовали для промывания слоя фильтрующего средства. Ополаскивание реактора и последующее промывание слоя фильтрующего средства повторяли два раза горячим толуолом (120 л) и один раз горячим (70 °С) этилацетатом (60 л). Все фильтраты толуола и этилацетата объединяли и охлаждали до 2-6 °С в течение приблизительно 6 часов. Смесь перемешивали при 2-6°C в течение примерно получаса.1-(2,3-dihydroxy-4-methoxy-phenyl)ethanone (60.0 kg, 329 mol), tetrahydrothiopyran-4-one (37.2 kg, 320 mol), montmorillonite K 10 (30, 0 kg) and toluene (720.0 l). The mixture was stirred at reflux using a jacket temperature of 140-150°C for 84 hours. The mixture was cooled to 86-90°C and filtered through a layer of filter media. The reactor was washed with hot (86-90 °C) toluene (120 L), and the hot toluene was then used to wash the filter media bed. Rinsing the reactor and subsequent washing of the filter media layer was repeated twice with hot toluene (120 L) and once with hot (70 °C) ethyl acetate (60 L). All toluene and ethyl acetate filtrates were combined and cooled to 2-6 °C over approximately 6 hours. The mixture was stirred at 2-6°C for about half an hour.
Непревращенный исходный материал собирали фильтрацией и сушили в вакууме при 43-47 °C. Выход 32,0 кг.The unconverted starting material was collected by filtration and dried in vacuum at 43-47 °C. Yield 32.0 kg.
Фильтрат после выделения непревращенного исходного материала охлаждали до 10-16°C при перемешивании, и прибавляли смесь гидроксида натрия (26,40 кг) и воды (162,0 л) при 10-16 °C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно получаса при 10-16 °С, затем перемешивание прекращали и фазам давали разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали, а затем прибавляли смесь гидроксида натрия (26,40 кг) и воды (162 л) при перемешивании при 10-16 °С. Смесь перемешивали в течение приблизительно одного часа, затем перемешивание прекращали, а фазам давали разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали, а органическую фазу переносили в контейнер. Реактор ополаскивали толуолом, а затем органическую фазу переносили обратно в реактор через картриджный фильтр.The filtrate, after isolating the unconverted starting material, was cooled to 10-16°C with stirring, and a mixture of sodium hydroxide (26.40 kg) and water (162.0 L) was added at 10-16°C. The reaction mixture was then stirred for approximately half an hour at 10-16 °C, then stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The lower aqueous phase was discarded and then a mixture of sodium hydroxide (26.40 kg) and water (162 L) was added with stirring at 10-16 °C. The mixture was stirred for approximately one hour, then stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The lower aqueous phase was discarded and the organic phase was transferred to a container. The reactor was rinsed with toluene and then the organic phase was transferred back to the reactor through a cartridge filter.
Раствор максимально концентрировали в вакууме, применяя температуру ≤70 °C. Прибавляли этанол (90,0 л), и смесь нагревали до 47-53°C и перемешивали при данной температуре в течение 10-15 минут. Затем смесь максимально концентрировали в вакууме при температуре ≤55 °C. В реактор прибавляли этанол (120,0 л), смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании, при нагревании прибавляли воду (90,0 л), поддерживая смесь при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждали до 2-8°C в течение примерно 10 часов и перемешивали при данной температуре в течение примерно получаса.The solution was concentrated as much as possible in vacuo using a temperature of ≤70 °C. Ethanol (90.0 L) was added and the mixture was heated to 47-53°C and stirred at this temperature for 10-15 minutes. The mixture was then concentrated as much as possible in vacuum at a temperature of ≤55 °C. Ethanol (120.0 L) was added to the reactor, the mixture was heated to reflux with stirring, and water (90.0 L) was added while heating, maintaining the mixture at reflux. The mixture was cooled to 2-8°C over about 10 hours and stirred at this temperature for about half an hour.
Продукт выделяли фильтрацией, промывали смесью этанола (30,0 л) и воды (22,8 л) и сушили в вакууме при 43-47 °C. Выход 21,80 кг (24%, но 51% с поправкой на выделенный исходный материал). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,84-2,77 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,30-2,22 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 2H).The product was isolated by filtration, washed with a mixture of ethanol (30.0 L) and water (22.8 L) and dried in vacuum at 43-47 °C. Yield 21.80 kg (24%, but 51% adjusted for isolated starting material). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H) , 2.22-2.12 (m, 2H).
При необходимости стадию (1) повторяли для получения необходимого количества 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона.If necessary, step (1) was repeated to obtain the required amount of 1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone.
В данном способе использовали другие катализаторы; таблица ниже обобщает выход реакции и количество выделенного исходного материала, когда вышеуказанный способ проводили с серией глин и цеолитов.Other catalysts have been used in this process; The table below summarizes the reaction yield and the amount of starting material recovered when the above method was carried out with a series of clays and zeolites.
%Exit
%
%Dedicated IM
%
Стадия (2a): Получение 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона Step (2a): Preparation of 1- (7 - hydroxyspiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] -4 - yl)ethanone
В реактор загружали 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (26,0 кг, 92,7 моль), карбонат калия (14 кг, 101 моль), диметилформамид (104 л) и 5-трет-бутил-2-метил-бензолтиол (26,8 кг, 149 моль). Смесь нагревали при перемешивании до 85-92°C до тех пор, пока не достигали превращения ≥98%, согласно ВЭЖХ. Затем смесь охлаждали до 25 °C, добавляли воду (104 л) и гидроксид натрия (28% в воде, 21,4 кг), и перемешивали в течение ≥10 минут. Если pH смеси был ниже 12, добавляли больше гидроксида натрия (28% в воде). Затем прибавляли толуол (65 л), и перемешивание продолжали в течение ≥15 минут. Перемешивание прекращали, а фазам давали разделиться. Фазы разделяли и органическую фазу отбрасывали. Две нижние водные фазы перемешивали с толуолом (65 л), и смесь перемешивали в течение ≥15 минут. Перемешивание прекращали, что позволяя фазам разделиться. Фазы разделяли и органическую фазу отбрасывали. Две водные фазы возвращали в реактор и при перемешивании медленно прибавляли соляную кислоту (18% в воде, 67,6 кг), чтобы контролировать выделение газа. Полученную смесь перемешивали в течение ≥10 минут. Прибавляли больше соляной кислоты (18% в воде, 10,2 кг) для достижения pH ≤6.The reactor was charged with 1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (26.0 kg, 92.7 mol), potassium carbonate (14 kg, 101 mol) , dimethylformamide (104 L) and 5-tert-butyl-2-methyl-benzenethiol (26.8 kg, 149 mol). The mixture was heated with stirring to 85-92°C until ≥98% conversion was achieved by HPLC. The mixture was then cooled to 25°C, water (104 L) and sodium hydroxide (28% in water, 21.4 kg) were added and stirred for ≥10 minutes. If the pH of the mixture was below 12, more sodium hydroxide (28% in water) was added. Toluene (65 L) was then added and stirring was continued for ≥15 minutes. Stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The phases were separated and the organic phase was discarded. The two lower aqueous phases were mixed with toluene (65 L) and the mixture was stirred for ≥15 minutes. Stirring was stopped to allow the phases to separate. The phases were separated and the organic phase was discarded. The two aqueous phases were returned to the reactor and hydrochloric acid (18% in water, 67.6 kg) was slowly added while stirring to control gas evolution. The resulting mixture was stirred for ≥10 minutes. More hydrochloric acid (18% in water, 10.2 kg) was added to achieve pH ≤6.
Температуру смеси доводили до 35-45 °С и поддерживали на этом уровне во время следующих экстракций. Прибавляли этилацетат (156 л), и смесь перемешивали в течение ≥30 минут. Перемешивание прекращали, и фазам давали разделиться. Фазы отделяли. Водную фазу перемешивали с этилацетатом (78 л) в течение ≥30 минут. Перемешивание прекращали, а фазам давали разделиться. Водные фазы отбрасывали. Две этилацетатные фазы объединяли в реакторе и перемешивали с водой (78 л) в течение ≥15 минут. Перемешивание прекращали, и фазам позволяли разделиться. Водную фазу отбрасывали.The temperature of the mixture was brought to 35-45 °C and maintained at this level during the following extractions. Ethyl acetate (156 L) was added and the mixture was stirred for ≥30 minutes. Stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The phases were separated. The aqueous phase was stirred with ethyl acetate (78 L) for ≥30 minutes. Stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The aqueous phases were discarded. The two ethyl acetate phases were combined in a reactor and stirred with water (78 L) for ≥15 minutes. Stirring was stopped and the phases were allowed to separate. The aqueous phase was discarded.
Органические фазы концентрировали в максимально возможной степени при температуре рубашки 50-60 °С и применении вакуума. Затем прибавляли гептан (39 л), и полученную смесь охлаждали до ≤5°C со скоростью ≤10 °C/ч и поддерживали при данной температуре в течение ≥3 часов. Указанное в заголовке соединение выделяли фильтрацией, промывали холодной (≤5 ° C) смесью этилацетата (10 л) и гептана (10 л) и сушили в вакууме при 40-50 °C. Выход 19,75 кг (80%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51 (с, 1H), 7,18 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 2H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,31-2,23 (м, 2H), 2,20-2,11 (м, 2H).The organic phases were concentrated to the maximum possible extent at a jacket temperature of 50–60 °C and vacuum was applied. Heptane (39 L) was then added and the resulting mixture was cooled to ≤5°C at a rate of ≤10°C/h and maintained at this temperature for ≥3 hours. The title compound was isolated by filtration, washed with a cold (≤5 °C) mixture of ethyl acetate (10 L) and heptane (10 L) and dried in vacuum at 40-50 °C. Yield 19.75 kg (80%). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 2H) , 2.20-2.11 (m, 2H).
Стадия (2b): 7-ацетилспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-олат тетрабутиламмония Step (2b): 7 - acetylspiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - tetrabutylammonium olate
1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (19,75 кг, 74,16 моль) загружали в подходящий реактор, с последующим добавлением гидроксида тетрабутиламмония (40% раствор в воде, 53,0 кг, 81,7 моль). Температуру рубашки устанавливали на 60 °C, и смесь перемешивали до тех пор, пока все растворится. Прибавляли насыщенный раствор хлорида натрия в воде (59,2 кг), и перемешивание продолжали при температуре рубашки равной 60°C в течение ≥20 минут. Перемешивание прекращали, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали. Смесь в реакторе снова перемешивали с температурой рубашки равной 60 °C. Прибавляли насыщенный раствор хлорида натрия в воде (29,6 кг), а затем снова воду (25 л). Смесь перемешивали в течение ≥15 минут при температуре в смеси ≥35 °C. Смесь охлаждали до 0-5°C со скоростью приблизительно 20 °C/ч, в смесь вносили затравки при 40°C и снова при 35 °C. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение ≥2 часов, а затем указанное в заголовке соединение выделяли фильтрацией и сушили в вакууме при 40-50 °С. Выход 32,9 кг (87%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 6,94 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,74 (д, J=9,1 Гц, 1H), 3,23-3,07 (м, 8H), 2,87-2,72 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,16-2,07 (м, 2H), 2,06-1,96 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 8H), 1,30 (г, J=7,4 Гц, 8H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 12H).1-(7-Hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (19.75 kg, 74.16 mol) was charged to a suitable reactor, followed by the addition of tetrabutylammonium hydroxide (40% solution in water, 53.0 kg, 81.7 mol). The jacket temperature was set to 60°C and the mixture was stirred until everything was dissolved. A saturated solution of sodium chloride in water (59.2 kg) was added and stirring was continued at a jacket temperature of 60°C for ≥20 minutes. Stirring was stopped to allow the phases to separate. The lower aqueous phase was discarded. The mixture in the reactor was again stirred with a jacket temperature of 60 °C. A saturated solution of sodium chloride in water (29.6 kg) was added, followed by water (25 L) again. The mixture was stirred for ≥15 minutes at a mixture temperature of ≥35°C. The mixture was cooled to 0-5°C at a rate of approximately 20°C/h, the mixture was seeded at 40°C and again at 35°C. The mixture was stirred at 0-5°C for ≥2 hours, and then the title compound was isolated by filtration and dried in vacuum at 40-50°C. Yield 32.9 kg (87%). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.23-3, 07 (m, 8H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.06-1.96 ( m, 2H), 1.62-1.51 (m, 8H), 1.30 (g, J=7.4 Hz, 8H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 12H).
Стадия (3): 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон Step (3): 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
7-Ацетилспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-олат тетрабутиламмония (32,93 кг, 64,85 моль) и диметилформамид (198 л) добавляли в реактор. Смесь перемешивали до полного растворения. К раствору прибавляли хлордифторметан (39,5 кг, 457 моль) через погруженную трубку в реакторе. Реакционную смесь нагревали до 50-55°C и перемешивали до тех пор, пока не осталось ≤4% исходного материала, согласно ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°C и переносили в контейнер через фильтр. Реактор и твердое вещество на фильтре промывали диметилформамидом (10 л), который также прибавляли в контейнер.Tetrabutylammonium 7-acetylspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-olate (32.93 kg, 64.85 mol) and dimethylformamide (198 L) were added to the reactor. The mixture was stirred until completely dissolved. Chlorodifluoromethane (39.5 kg, 457 mol) was added to the solution through a submerged tube in the reactor. The reaction mixture was heated to 50-55°C and stirred until ≤4% of the starting material remained, as measured by HPLC. The reaction mixture was cooled to 20-25°C and transferred into a container through a filter. The reactor and filter solid were washed with dimethylformamide (10 L), which was also added to the container.
Воду (198 л) и гидроксид натрия (28% в воде, 11,0 кг) загружали в реактор и нагревали до 45-55 °C. Реакционную смесь в емкости медленно прибавляли в реактор при перемешивании, поддерживая температуру на уровне 45-55 °C. Смесь затем охлаждали до 5-10 °С и перемешивали при этой температуре в течение ≥2 часов. Продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (82 л) и сушили в вакууме при 45-55 °С с отведением азота. Выход 19,08 кг (94%). 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 7,34 (т, J=73,1 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,86 (д, J=9,1 Гц, 1H), 2,92-2,80 (м, 4H), 2,54 (с, 3H), 2,34-2,27 (м, 2H), 2,27-2,19 (м, 2H).Water (198 L) and sodium hydroxide (28% in water, 11.0 kg) were loaded into the reactor and heated to 45-55 °C. The reaction mixture in the container was slowly added to the reactor with stirring, maintaining the temperature at 45-55 °C. The mixture was then cooled to 5-10 °C and stirred at this temperature for ≥2 hours. The product was isolated by filtration, washed with water (82 l) and dried in vacuum at 45-55 °C with nitrogen removal. Yield 19.08 kg (94%). 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.27-2 .19 (m, 2H).
Стадия (4) 2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон Step (4) 2 - (3,5 - dichloro - 4 - pyridyl) - 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Диметилформамид (96 л) загружали в подходящий реактор, с последующим добавлением трет-бутоксида калия (17,60 кг, 156,8 моль). Перенос трет-бутоксида калия обеспечивали ополаскиванием диметилформамидом (3 л), и смесь перемешивали до растворения трет-бутоксида калия. Раствор переносили из реактора в контейнер, реактор ополаскивали диметилформамидом (6 л), который также переносили в контейнер.Dimethylformamide (96 L) was charged into a suitable reactor, followed by the addition of potassium tert -butoxide (17.60 kg, 156.8 mol). Transfer of potassium t -butoxide was achieved by rinsing with dimethylformamide (3 L) and the mixture was stirred until the potassium t -butoxide dissolved. The solution was transferred from the reactor to a container, the reactor was rinsed with dimethylformamide (6 L), which was also transferred to the container.
В реактор загружали 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон (19,08 кг, 60,32 моль), 3,4,5-трихлорпиридин (14,30 кг, 78,38 моль) и диметилформамид (96 л). Смесь перемешивали и охлаждали до 10-15 °C, а затем медленно прибавляли раствор трет-бутоксида калия в диметилформамиде, поддерживая температуру реакционной смеси на уровне 5-25 °C. Перенос раствора трет-бутоксида калия обеспечивали ополаскиванием диметилформамидом (6 л). Смесь нагревали до 20-25°C и перемешивали до тех пор, пока превращение не достигало ≥98%, согласно ВЭЖХ.The reactor was charged with 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone (19.08 kg, 60.32 mol), 3,4,5- trichloropyridine (14.30 kg, 78.38 mol) and dimethylformamide (96 l). The mixture was stirred and cooled to 10-15 °C, and then a solution of potassium tert -butoxide in dimethylformamide was slowly added, maintaining the temperature of the reaction mixture at 5-25 °C. Transfer of the potassium tert-butoxide solution was ensured by rinsing with dimethylformamide (6 L). The mixture was heated to 20-25°C and stirred until the conversion reached ≥98% by HPLC.
К реакционной смеси медленно прибавляли воду (96 л) при охлаждении, поддерживая температуру в пределах 20-30 °С. За этим следовало добавление насыщенного хлорида натрия в воде (115,2 кг) и этилацетата (134 л). Смесь перемешивали в течение 20-60 минут и затем перемешивание прекращали, позволяя фазам разделиться. Фазы отделяли, и водную фазу возвращали в реактор. Прибавляли этилацетат (96 л), и смесь перемешивали в течение 20-60 минут. Перемешивание прекращали, что позволяя фазам разделиться. Фазы отделяли. Органические фазы объединяли в реакторе и перемешивали с водой (48 л) и насыщенным хлоридом натрия в воде (57,8 кг) в течение ≥20 минут. Смешивание прекращали, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали и добавляли воду (48 л) и насыщенный хлорид натрия (57,6 кг). Смесь перемешивали в течение 20-60 минут, и затем перемешивание прекращали, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали и добавляли воду (84 л) и гидроксид натрия (28% в воде, 14,0 кг). Смесь перемешивали в течение 20-60 минут и затем перемешивание прекращали, позволяя фазам разделиться. Нижнюю водную фазу отбрасывали.Water (96 L) was slowly added to the reaction mixture while cooling, maintaining the temperature within 20-30 °C. This was followed by the addition of saturated sodium chloride in water (115.2 kg) and ethyl acetate (134 L). The mixture was stirred for 20-60 minutes and then stirring was stopped to allow the phases to separate. The phases were separated and the aqueous phase was returned to the reactor. Ethyl acetate (96 L) was added and the mixture was stirred for 20-60 minutes. Stirring was stopped to allow the phases to separate. The phases were separated. The organic phases were combined in a reactor and stirred with water (48 L) and saturated sodium chloride in water (57.8 kg) for ≥20 minutes. Mixing was stopped to allow the phases to separate. The lower aqueous phase was discarded and water (48 L) and saturated sodium chloride (57.6 kg) were added. The mixture was stirred for 20-60 minutes, and then stirring was stopped to allow the phases to separate. The lower aqueous phase was discarded and water (84 L) and sodium hydroxide (28% in water, 14.0 kg) were added. The mixture was stirred for 20-60 minutes and then stirring was stopped to allow the phases to separate. The lower aqueous phase was discarded.
Органическую фазу в реакторе концентрировали с использованием вакуума и нагревания с температурой рубашки 50-65 °С до остаточного объема приблизительно 40 л. В реактор загружали этанол (57 л), и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником до получения прозрачного раствора. Смесь охлаждали до 5°C в течение ≥5 часов и перемешивали при этой температуре в течение ≥3 часов. Продукт выделяли фильтрацией, перенос обеспечивали ополаскиванием этанолом (10 л). Продукт промывали холодным (≤5°) этанолом (48 л) и сушили в вакууме при 45-55 °C. Выход 15,57 кг (56%). 1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,52 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,73 (т, J=73,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,01-2,85 (м, 4H), 2,47-2,30 (м, 4H). ВЭЖХ: Чистота: 97,8%.The organic phase in the reactor was concentrated using vacuum and heating at a jacket temperature of 50-65 °C to a residual volume of approximately 40 L. Ethanol (57 L) was charged into the reactor and the mixture was heated to reflux until a clear solution was obtained. The mixture was cooled to 5°C for ≥5 hours and stirred at this temperature for ≥3 hours. The product was isolated by filtration and transfer was achieved by rinsing with ethanol (10 L). The product was washed with cold (≤5°) ethanol (48 l) and dried in vacuum at 45-55 °C. Yield 15.57 kg (56%). 1 H NMR (600 MHz, chloroform-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01-2.85 (m, 4H), 2.47-2.30 (m , 4H). HPLC: Purity: 97.8%.
Стадия (5): 2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)-1-[7-(дифторметокси)-1',1'-диоксо-спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тиан]-4-ил]этанон Stage (5): 2 - (3,5 - dichloro - 1 - oxido - pyridine - 1 - y - 4 - yl) - 1 - [7 - (difluoromethoxy) - 1',1' - dioxo - spiro [1, 3 - benzodioxol - 2,4' - tian] - 4 - yl]ethanone
В реактор загружали 2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон (15,6 кг, 33,7 моль) и ледяную уксусную кислоту (78,0 кг), и смесь охлаждали до 13-20 °C. Медленно прибавляли перуксусную кислоту (36-40% в уксусной кислоте, 6,52 кг, 32,6 моль), поддерживая температуру ниже 40 °C. Смесь нагревали до 40-50°C и перемешивали в течение 10-25 минут. Смесь охлаждали до 13-20°C и медленно прибавляли вторую порцию перуксусной кислоты (36-40% в уксусной кислоте, 6,51 кг, 32,5 моль), поддерживая температуру ниже 40 °C. Смесь нагревали до 40-50°C и перемешивали в течение 10-25 минут. Смесь охлаждали до 20-30°C и медленно прибавляли третью порцию перуксусной кислоты (36-40% в уксусной кислоте, 14,3 кг, 71,5 моль). Смесь нагревали до 48-55°C и перемешивали до тех пор, пока превращение не составило ≥98,5%. Смесь охлаждали до 20-25°C и медленно прибавляли смесь метабисульфита натрия (7,21 кг, 37,9 моль) и воды (46 л), поддерживая температуру ниже 35°C.2-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone (15.6 kg, 33.7 mol) and glacial acetic acid (78.0 kg), and the mixture was cooled to 13-20 °C. Peracetic acid (36-40% in acetic acid, 6.52 kg, 32.6 mol) was added slowly while maintaining the temperature below 40 °C. The mixture was heated to 40-50°C and stirred for 10-25 minutes. The mixture was cooled to 13-20°C and a second portion of peracetic acid (36-40% in acetic acid, 6.51 kg, 32.5 mol) was slowly added, maintaining the temperature below 40°C. The mixture was heated to 40-50°C and stirred for 10-25 minutes. The mixture was cooled to 20-30°C and a third portion of peracetic acid (36-40% in acetic acid, 14.3 kg, 71.5 mol) was slowly added. The mixture was heated to 48-55°C and stirred until the conversion was ≥98.5%. The mixture was cooled to 20-25°C and a mixture of sodium metabisulfite (7.21 kg, 37.9 mol) and water (46 L) was slowly added, maintaining the temperature below 35°C.
Прибавляли 2-пропанол (78 л), и смесь нагревали до 60-65°C и фильтровали горячей. Реактор очищали и фильтрованную реакционную смесь возвращали в реактор. Смесь нагревали до 60-65°C и медленно прибавляли воду (234 л), поддерживая температуру выше 55 °C. Смесь перемешивали в течение 30-60 минут при 60-65 °C, медленно охлаждали до 5°C в течение 12 часов, и перемешивали при 0-10°C в течение ≥2 часов. Неочищенный продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (27 л) и сушили в вакууме в течение приблизительно двух часов.2-propanol (78 L) was added and the mixture was heated to 60-65°C and filtered hot. The reactor was cleaned and the filtered reaction mixture was returned to the reactor. The mixture was heated to 60-65°C and water (234 L) was slowly added, maintaining the temperature above 55°C. The mixture was stirred for 30-60 minutes at 60-65°C, slowly cooled to 5°C over 12 hours, and stirred at 0-10°C for ≥2 hours. The crude product was isolated by filtration, washed with water (27 L) and dried under vacuum for approximately two hours.
Твердое вещество возвращали в реактор и нагревали до кипения с обратным холодильником с этанолом (390 л). Затем смесь охлаждали до 68-72°C и вносили затравки. Смесь охлаждали до 5°C в течение 13 часов и перемешивали при 0-10°C в течение ≥2 часов. Продукт выделяли фильтрацией, промывали холодной (0-10 °C) смесью воды (4 л) и этанола (39 л) и сушили в вакууме при 45-55°C с отведением азота. Выход 14,6 кг (85%). 1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,23 (с, 2H), 7,52 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,1 Гц, 1H), 6,71 (т, J=72,3 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,47-3,38 (м, 2H), 3,33-3,24 (м, 2H), 2,83-2,75 (м, 2H), 2,75-2,68 (м 2H). ВЭЖХ: чистота 98,6%.The solid was returned to the reactor and heated to reflux with ethanol (390 L). Then the mixture was cooled to 68-72°C and the seeds were added. The mixture was cooled to 5°C over 13 hours and stirred at 0-10°C for ≥2 hours. The product was isolated by filtration, washed with a cold (0-10 °C) mixture of water (4 l) and ethanol (39 l) and dried in vacuum at 45-55 °C with nitrogen removal. Yield 14.6 kg (85%). 1H NMR (600 MHz, chloroform-d) δ 8.23 (s, 2H), 7.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 1H ), 6.71 (t, J=72.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.75-2.68 (m 2H). HPLC: purity 98.6%.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон 1 - (7 - hydroxyspiro[1,3 - benzodioxol - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl)ethanone
Метоксид натрия в метаноле (30%, 64,2 мл, 0,34 моль) прибавляли к раствору 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона (50,0 г, 0,178 моль) в диметилформамиде (250 мл) при 25-30 °C. Затем прибавляли 1-додекантиол (64,88 мл, 0,271 моль) при 25-30 °C, и смесь нагревали до 95-100°C в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до 25-30°C и добавляли гидроксид натрия (28% в воде, 50 мл) и воду (250 мл). Полученную смесь перемешивали в течение получаса и затем смесь трижды экстрагировали толуолом (250 мл). Водный раствор подкисляли соляной кислотой (6 М) приблизительно до рН 6 и экстрагировали этилацетатом (250 мл) четыре раза. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали раствором хлорида натрия (250 мл) четыре раза и концентрировали до приблизительно 50 мл с использованием роторного испарителя. Прибавляли гептан (300 мл), и смесь перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Продукт выделяли фильтрацией, промывали гептаном (100 мл) и сушили. Выход 44,3 г (93%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (2a) в Примере 1.Sodium methoxide in methanol (30%, 64.2 ml, 0.34 mol) was added to a solution of 1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (50, 0 g, 0.178 mol) in dimethylformamide (250 ml) at 25-30 °C. 1-Dodecanethiol (64.88 ml, 0.271 mol) was then added at 25-30 °C and the mixture was heated to 95-100 °C for three hours. The reaction mixture was cooled to 25-30°C and sodium hydroxide (28% in water, 50 ml) and water (250 ml) were added. The resulting mixture was stirred for half an hour and then the mixture was extracted three times with toluene (250 ml). The aqueous solution was acidified with hydrochloric acid (6 M) to approximately pH 6 and extracted with ethyl acetate (250 ml) four times. The ethyl acetate extracts were combined, washed with sodium chloride solution (250 ml) four times and concentrated to approximately 50 ml using a rotary evaporator. Heptane (300 ml) was added and the mixture was stirred for one hour at ambient temperature. The product was isolated by filtration, washed with heptane (100 ml) and dried. Yield 44.3 g (93%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (2a) in Example 1.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон 1 - (7 - hydroxyspiro[1,3 - benzodioxol - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl)ethanone
К раствору 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона (15,0 г, 53,5 ммоль) в EtOH (500 мл) прибавляли гидроксид натрия (31,4 г, 0,785 моль) при 25-30 °C. Затем прибавляли 1-додекантиол (197 мл, 0,87 моль) при 25-30 °C, и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение двадцати четырех часов. Из реакционной смеси затем удаляли 300 мл растворителя в вакууме. К оставшейся суспензии затем добавляли воду (500 мл). Потом полученный раствор экстрагировали толуолом (500 мл). Органическую фазу затем отбрасывали, а оставшуюся водную фазу подкисляли соляной кислотой (1 М) приблизительно до рН 3-5. Продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (2х100 мл) и сушили в вакууме при 60 °С. Выход 93,0 г (98%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (2a) в Примере 1.Sodium hydroxide (31 .4 g, 0.785 mol) at 25-30 °C. 1-Dodecanethiol (197 ml, 0.87 mol) was then added at 25-30 °C and the mixture was heated to reflux and stirred for twenty-four hours. 300 ml of solvent was then removed from the reaction mixture in vacuo. Water (500 ml) was then added to the remaining suspension. Then the resulting solution was extracted with toluene (500 ml). The organic phase was then discarded and the remaining aqueous phase was acidified with hydrochloric acid (1 M) to approximately pH 3-5. The product was isolated by filtration, washed with water (2x100 ml) and dried in vacuum at 60 °C. Yield 93.0 g (98%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (2a) in Example 1.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон 1 - (7 - hydroxyspiro[1,3 - benzodioxol - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl)ethanone
К раствору 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона (100,0 г, 0,357 моль) в 1-пропаноле (75 мл) прибавляли гидроксид натрия (4,7 г, 117,7 ммоль) при 25-30 °C. Затем прибавляли 1-додекантиол (29,5 мл, 123,1 ммоль) при 25-30 °C, и смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение шести часов. Реакционную смесь охлаждали до 25 °C. Затем к реакционной смеси добавляли воду (75 мл) и потом дважды экстрагировали толуолом (2×75 мл). Органические фазы затем отбрасывали, а оставшуюся водную фазу подкисляли соляной кислотой (1 М) до приблизительно рН 3-5. Продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (2х50 мл) и сушили в вакууме при 60 °С. Выход 11,3 г (79%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (2a) в Примере 1.Sodium hydroxide (4 .7 g, 117.7 mmol) at 25-30 °C. 1-Dodecanethiol (29.5 mL, 123.1 mmol) was then added at 25-30 °C and the mixture was refluxed and stirred for six hours. The reaction mixture was cooled to 25 °C. Water (75 ml) was then added to the reaction mixture and then extracted twice with toluene (2×75 ml). The organic phases were then discarded and the remaining aqueous phase was acidified with hydrochloric acid (1 M) to approximately pH 3-5. The product was isolated by filtration, washed with water (2x50 ml) and dried in vacuum at 60 °C. Yield 11.3 g (79%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (2a) in Example 1.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Смесь 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона (221,6 г, 0,8322 моль), карбоната калия (161,3 г, 1,167 моль), хлордифторацетата натрия (292,0 г, 1,915 моль), диметилформамида (1,50 л) и воды (500 мл) перемешивали в 5 литровой реакционной колбе и медленно нагревали до 106-111 °C, наблюдали выделение газа при приблизительно 78 °C. Реакционную смесь перемешивали при 106-111°C до прекращения выделения газа, приблизительно два часа. Смесь охлаждали на ледяной бане и медленно прибавляли воду (1,00 л) при 30-32 °C. Полученную суспензию дополнительно охлаждали до 6 °С при перемешивании. Сырой продукт выделяли фильтрацией и промывали водой.Mixture of 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (221.6 g, 0.8322 mol), potassium carbonate (161.3 g, 1.167 mol) , sodium chlorodifluoroacetate (292.0 g, 1.915 mol), dimethylformamide (1.50 L) and water (500 ml) were stirred in a 5 liter reaction flask and slowly heated to 106-111 °C, gas evolution was observed at approximately 78 °C . The reaction mixture was stirred at 106-111°C until gas evolution ceased, approximately two hours. The mixture was cooled in an ice bath and water (1.00 L) was added slowly at 30–32 °C. The resulting suspension was further cooled to 6 °C with stirring. The crude product was isolated by filtration and washed with water.
Влажный неочищенный продукт перемешивали с этилацетатом (1,66 л) и гидроксидом натрия (1 М, 560 мл) в течение приблизительно 20 минут, а затем фазы разделяли в делительной воронке. Нижнюю водную фазу отбрасывали и органическую фазу дважды промывали водой (два раза по 560 мл). Органическую фазу концентрировали с использованием роторного испарителя (в вакууме при 60°C на водяной бане) до приблизительно 450 мл. Прибавляли этилацетат (1,56 л), а смесь снова концентрировали с использованием роторного испарителя, как описано выше, до приблизительно 450 мл. Прибавляли этилацетат (1,44 л), и непрозрачный раствор фильтровали, переносили и промывали свежей порцией этилацетата (100 мл). Объединенные фильтраты фильтровали через слой активированного угля (6,0 г), переносили и промывали этилацетатом (200 мл). Объединенные фильтраты концентрировали на роторном испарителе, как описано выше, до объема приблизительно 450 мл. Полученный горячий раствор (приблизительно 60 °C) перемешивали при температуре окружающей среды, одновременно медленно добавляли гептан (2,00 л) в течение приблизительно получаса. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов.The wet crude product was stirred with ethyl acetate (1.66 L) and sodium hydroxide (1 M, 560 ml) for approximately 20 minutes and then the phases were separated in a separatory funnel. The lower aqueous phase was discarded and the organic phase was washed twice with water (two times 560 ml). The organic phase was concentrated using a rotary evaporator (vacuum at 60°C in a water bath) to approximately 450 ml. Ethyl acetate (1.56 L) was added and the mixture was again concentrated using a rotary evaporator as described above to approximately 450 ml. Ethyl acetate (1.44 L) was added and the opaque solution was filtered, transferred and washed with fresh ethyl acetate (100 ml). The combined filtrates were filtered through a pad of activated carbon (6.0 g), transferred and washed with ethyl acetate (200 ml). The combined filtrates were concentrated by rotary evaporation as described above to a volume of approximately 450 ml. The resulting hot solution (approximately 60 °C) was stirred at ambient temperature while heptane (2.00 L) was added slowly over approximately half an hour. The suspension was stirred at room temperature for 14 hours.
Смесь перемешивали на ледяной бане в течение приблизительно 2,5 часов, после чего температура смеси составляла 4 °С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали ледяной смесью гептана и этилацетата (10:1, 200 мл) и сушили в вакууме при 50 °С с отведением воздуха. Выход 201 г (76%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии 3 в Примере 1.The mixture was stirred in an ice bath for approximately 2.5 hours, after which the temperature of the mixture was 4 °C. The product was isolated by filtration, washed with an ice-cold mixture of heptane and ethyl acetate (10:1, 200 ml) and dried in vacuum at 50 °C with air removed. Yield 201 g (76%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step 3 in Example 1.
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Гидроксид натрия (6,16 г, 154 ммоль) растворяли в воде (40 мл) и раствор перемешивали при охлаждении на ледяной бане. Прибавляли 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (2,00 г, 7,51 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) и продолжали перемешивание с охлаждением. Одной порцией прибавляли диэтилбромдифторметилфосфонат (2,67 мл, 15,0 ммоль) при 6 °C, и продолжали перемешивание при охлаждении в течение приблизительно 20 минут. Убрали охлаждающую баню, и смесь перемешивали в течение приблизительно 21 часа при температуре окружающей среды.Sodium hydroxide (6.16 g, 154 mmol) was dissolved in water (40 ml) and the solution was stirred while cooling in an ice bath. 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (2.00 g, 7.51 mmol) and acetonitrile (20 ml) were added and stirring was continued with cooling. Diethyl bromodifluoromethylphosphonate (2.67 mL, 15.0 mmol) was added in one portion at 6 °C and stirring was continued with cooling for approximately 20 minutes. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for approximately 21 hours at ambient temperature.
Фазы разделяли с использованием делительной воронки, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (20 мл), а затем раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу концентрировали досуха с использованием роторного испарителя. К остатку прибавляли этилацетат (20 мл), и смесь снова концентрировали досуха, используя роторный испаритель.The phases were separated using a separatory funnel and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic phases were washed with water (20 ml) and then sodium chloride solution (20 ml). The organic phase was concentrated to dryness using a rotary evaporator. Ethyl acetate (20 ml) was added to the residue and the mixture was again concentrated to dryness using a rotary evaporator.
Остаток растворяли в этилацетате (30 мл) и фильтровали, переносили и промывали этилацетатом (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали досуха с использованием роторного испарителя, как указано выше, получая указанное в заголовке соединение в виде желтоватого твердого вещества. Выход 2,14 г (90%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии 3 в Примере 1.The residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml) and filtered, transferred and washed with ethyl acetate (20 ml). The combined filtrates were concentrated to dryness using a rotary evaporator as above to give the title compound as a yellowish solid. Yield 2.14 g (90%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step 3 in Example 1.
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Гидроксид натрия (301 г, 7,52 моль) перемешивали с водой (2,0 л), и полученный раствор охлаждали на ледяной бане. Прибавляли 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (100,1 г, 0,3757 моль) и ацетонитрил (1,0 л). Медленно добавляли диэтилбромдифторфосфонат (150,5 г, 0,5637 моль) в течение приблизительно 40 минут при температуре в реакционной смеси 15-20 °С. Перемешивание продолжали еще приблизительно два часа при 15-20 °С. Фазы отделяли.Sodium hydroxide (301 g, 7.52 mol) was stirred with water (2.0 L) and the resulting solution was cooled in an ice bath. 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (100.1 g, 0.3757 mol) and acetonitrile (1.0 L) were added. Diethyl bromodifluorophosphonate (150.5 g, 0.5637 mol) was added slowly over approximately 40 minutes at a reaction temperature of 15-20 °C. Stirring was continued for approximately two more hours at 15-20 °C. The phases were separated.
К органической фазе при перемешивании медленно прибавляли воду (920 мл), и полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение приблизительно 18 часов. Продукт выделяли фильтрацией, промывали смесью ацетонитрила и воды 1:1 (120 мл) и сушили в вакууме при 50°C с отведением воздуха. Выход 108 г (91%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии 3 в Примере 1.Water (920 ml) was slowly added to the organic phase while stirring and the resulting suspension was stirred at ambient temperature for approximately 18 hours. The product was isolated by filtration, washed with a 1:1 mixture of acetonitrile and water (120 ml) and dried in vacuum at 50°C with air removed. Yield 108 g (91%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step 3 in Example 1.
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
К смеси карбоната калия (1,45 г, 10,5 ммоль) в ДМФА (8,2 мл) и воды (3,6 мл) при температуре реакционной смеси 110°C медленно прибавляли раствор 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона (2,0 г, 7,51 ммоль) и хлордифторацетата натрия (2,86 г, 18,8 ммоль) в ДМФА (6,2 мл) в течение периода 2-4 ч. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 60 мин. Затем температуру реакционной смеси снижали до 70 °С, причем к реакционной смеси добавляли водный 0,5 М раствор NaOH (10 мл).A solution of 1-(7-hydroxyspiro[1, 3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (2.0 g, 7.51 mmol) and sodium chlorodifluoroacetate (2.86 g, 18.8 mmol) in DMF (6.2 ml) over a period of 2-4 hours. After addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 60 minutes. Then the temperature of the reaction mixture was reduced to 70 °C, and an aqueous 0.5 M NaOH solution (10 ml) was added to the reaction mixture.
Полученную реакционную суспензию затем медленно охлаждали до 10-20 °С. Продукт выделяли фильтрацией, промывали водой (40 мл) и сушили в вакууме при 60 °С. Выход 1,73 г (73%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (3) в Примере 1.The resulting reaction suspension was then slowly cooled to 10-20 °C. The product was isolated by filtration, washed with water (40 ml) and dried in vacuum at 60 °C. Yield 1.73 g (73%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (3) in Example 1.
ПРИМЕР 9EXAMPLE 9
2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон 2 - (3,5 - dichloro - 4 - pyridyl) - 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxol - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Диметилформамид (128 мл) и трет-бутанол (298 мл) загружали в подходящий реактор с последующим добавлением трет-бутоксида калия (81,4 г, 726 ммоль). Смесь перемешивали до растворения трет-бутоксида калия.Dimethylformamide (128 ml) and tert -butanol (298 ml) were charged into a suitable reactor followed by the addition of potassium tert-butoxide (81.4 g, 726 mmol). The mixture was stirred until potassium tert -butoxide dissolved.
Во второй реактор загружали 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон (85,0 г, 269 ммоль), 3,4,5-трихлорпиридин (58,8 г, 322 ммоль), диметилформамид (76,5 мл) и трет-бутанол (179 мл). Смесь перемешивали при 22-25 °C, медленно добавляя раствор трет-бутоксида калия в диметилформамиде и трет-бутаноле, поддерживая температуру реакционной смеси <30 °С. Реакционную смесь перемешивали при 22-25 °С до тех пор, пока превращение не достигло ≥98%, согласно ВЭЖХ.The second reactor was charged with 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone (85.0 g, 269 mmol), 3,4,5-trichloropyridine (58.8 g, 322 mmol), dimethylformamide (76.5 ml) and tert -butanol (179 ml). The mixture was stirred at 22-25 °C, slowly adding a solution of potassium tert -butoxide in dimethylformamide and tert-butanol, maintaining the temperature of the reaction mixture <30 °C. The reaction mixture was stirred at 22-25 °C until the conversion reached ≥98% by HPLC.
К реакционной смеси медленно прибавляли воду (340 мл), поддерживая температуру < 30 °C. Реакционную смесь переносили в делительную воронку и разбавляли этилацетатом (850 мл). Водную нижнюю фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали водным раствором гидроксида натрия (2 М, 500 мл), и нижнюю водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали водой (340 мл), и нижнюю водную фазу отбрасывали. Органическую фазу переносили в подходящий реактор и концентрировали при пониженном давлении (100 мбар) при 50 °С (температура рубашки), пока температура пара не достигла 39 °С. Затем прибавляли этанол (255 мл), и суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником (90 °С) и перемешивали в течение одного часа. Потом раствор медленно охлаждали до 5 °С. Продукт выделяли фильтрацией, перенос обеспечивали ополаскиванием этанолом (20 мл). Продукт промывали холодным (≤5 °) этанолом (150 мл) и сушили в вакууме при 45-55 °C. Выход 91,0 г (73,2%). 1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,52 (с, 2H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,73 (т, J=73,3 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,01-2,85 (м, 4H), 2,47-2,30 (м, 4H). ВЭЖХ: Чистота: 97%.Water (340 mL) was slowly added to the reaction mixture, maintaining the temperature < 30 °C. The reaction mixture was transferred to a separatory funnel and diluted with ethyl acetate (850 ml). The aqueous lower phase was discarded. The organic phase was washed with aqueous sodium hydroxide (2 M, 500 ml) and the lower aqueous phase was discarded. The organic phase was washed with water (340 ml) and the lower aqueous phase was discarded. The organic phase was transferred to a suitable reactor and concentrated under reduced pressure (100 mbar) at 50 °C (jacket temperature) until the steam temperature reached 39 °C. Ethanol (255 ml) was then added and the suspension was heated to reflux (90 °C) and stirred for one hour. Then the solution was slowly cooled to 5 °C. The product was isolated by filtration and transfer was achieved by rinsing with ethanol (20 ml). The product was washed with cold (≤5°) ethanol (150 ml) and dried in vacuum at 45-55°C. Yield 91.0 g (73.2%). 1 H NMR (600 MHz, chloroform-d) δ 8.52 (s, 2H), 7.46 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J=73.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.01-2.85 (m, 4H), 2.47-2.30 (m , 4H). HPLC: Purity: 97%.
ПРИМЕР 10EXAMPLE 10
Получение 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанона Preparation of 1 - (7 - hydroxyspiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl)ethanone
Подходящий реакционный сосуд продували азотом. Поток азота временно останавливали и загружали в реакционный сосуд 1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (1,00 кг, 3,57 моль), с последующим добавлением этанола (2,5 л), гидроксида натрия (314 г, 7,85 моль, 2,2 экв.) и 1-додекантиола (1,66 кг, 8,2 моль, 2,3 экв.). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником при перемешивании, и данную температуру поддерживали в течение 22-24 часов.A suitable reaction vessel was purged with nitrogen. The nitrogen flow was temporarily stopped and 1-(7-methoxyspiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (1.00 kg, 3.57 mol) was charged into the reaction vessel, followed by the addition of ethanol (2.5 L), sodium hydroxide (314 g, 7.85 mol, 2.2 eq.) and 1-dodecanethiol (1.66 kg, 8.2 mol, 2.3 eq.). The reaction mixture was heated to reflux with stirring, and this temperature was maintained for 22-24 hours.
ИПХ (ионно-парная хроматография) проводили в этаноле для анализа ВЭЖХ (220 нм). Если исходный материал присутствовал менее чем на 2% площади, реакционную смесь охлаждали до 20-25 °С.IPC (ion pair chromatography) was performed in ethanol for HPLC analysis (220 nm). If the starting material was present in less than 2% of the area, the reaction mixture was cooled to 20-25 °C.
Далее в реакционную смесь при перемешивании загружали воду (5 л). Впоследствии прибавляли толуол (1,5 л), и смесь перемешивали в течение по меньшей мере 15 минут.Next, water (5 l) was added to the reaction mixture with stirring. Subsequently, toluene (1.5 L) was added and the mixture was stirred for at least 15 minutes.
Перемешивание останавливали и давали фазам разделиться.Stirring was stopped and the phases were allowed to separate.
Водную фазу дважды промывали толуолом (2 х 1,5 л).The aqueous phase was washed twice with toluene (2 x 1.5 L).
Прибавляли воду (1 л) с последующим добавлением водного раствора соляной кислоты (18%, 1,5-1,6 кг, 2,1-2,2 экв.).Water (1 L) was added followed by aqueous hydrochloric acid (18%, 1.5-1.6 kg, 2.1-2.2 eq.).
Осадок отфильтровали и дважды промывали водой (2 × 2 л) и гептаном (2 л). Влажное твердое вещество переносили в реакционный сосуд и прибавляли гептан (5 л). Суспензию перемешивали и нагревали до кипения с обратным холодильником, и удаляли воду азеотропной перегонкой.The precipitate was filtered and washed twice with water (2 × 2 L) and heptane (2 L). The wet solid was transferred to a reaction vessel and heptane (5 L) was added. The suspension was stirred and heated to reflux, and the water was removed by azeotropic distillation.
Смесь охлаждали до 20-25°C, и твердое вещество отфильтровали и сушили в вакууме.The mixture was cooled to 20-25°C and the solid was filtered and dried in vacuo.
Выход: 80-90%. ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (2a) в Примере 1.Yield: 80-90%. The NMR corresponds to the NMR of the product from step (2a) in Example 1.
Получение 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанона Preparation of 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
Карбонат калия (3,12 кг, 22,6 моль, 1,4 экв.) и ДМФА (15,8 кг) прибавляли в подходящий реакционный сосуд (№ 1). Суспензию перемешивали при 20-25 °С, и сосуд и смесь продували азотом в течение по меньшей мере 1 часа при 20-25 °С.Potassium carbonate (3.12 kg, 22.6 mol, 1.4 eq.) and DMF (15.8 kg) were added to a suitable reaction vessel (No. 1). The suspension was stirred at 20-25°C, and the vessel and mixture was purged with nitrogen for at least 1 hour at 20-25°C.
В отдельный реакционный сосуд (№ 2), снабженный трубой для продувания азота, помещали 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил)этанон (4,3 кг, 16,2 моль, 1 экв.), хлордифторацетат натрия (6,16 кг, 40,4 моль, 2,5 экв.) и ДМФА (12 кг). Суспензию перемешивали при 20-25 °С, и сосуд и смесь продували азотом в течение по меньшей мере 1 часа при 20-25 °С.1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl)ethanone (4.3 kg, 16. 2 mol, 1 eq.), sodium chlorodifluoroacetate (6.16 kg, 40.4 mol, 2.5 eq.) and DMF (12 kg). The suspension was stirred at 20-25°C, and the vessel and mixture was purged with nitrogen for at least 1 hour at 20-25°C.
Суспензию в сосуде (№ 1) нагревали до 115 °C, и содержимое сосуда (№ 2) переносили в сосуд (№ 1) в течение 7-8 часов.The suspension in the vessel (No. 1) was heated to 115 °C, and the contents of the vessel (No. 2) were transferred to the vessel (No. 1) for 7-8 hours.
ИПХ проводили в ацетонитриле для анализа ВЭЖХ (220 нм), с критерием для дальнейшего протекания: < 5% площади 1-(7-гидроксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]4-ил)этанона.IPC was performed in acetonitrile for HPLC analysis (220 nm), with the criterion for further flow being <5 area % of 1-(7-hydroxyspiro[1,3-benzodioxol-2,4′-tetrahydrothiopyran]4-yl)ethanone.
Реакционную смесь охлаждали до 20-25°C, и к реакционной смеси прибавляли водный раствор КОН (0,75 М, 18,8 кг).The reaction mixture was cooled to 20-25°C, and an aqueous solution of KOH (0.75 M, 18.8 kg) was added to the reaction mixture.
Осадок отфильтровали и промывали раствором КОН (0,75 М, 9 кг), а затем водой (86 кг).The precipitate was filtered and washed with KOH solution (0.75 M, 9 kg) and then with water (86 kg).
Влажный материал промывали в ДМФА (16 кг) и нагревали до 40-45 °C. Прибавляли MСК (метансульфоновая кислота) (3,44 кг, 35,8 моль, 2,2 экв.), поддерживая температуру между 45-50 °C.The wet material was washed in DMF (16 kg) and heated to 40-45 °C. MSA (methanesulfonic acid) (3.44 kg, 35.8 mol, 2.2 eq) was added, maintaining the temperature between 45-50 °C.
ИПХ проводили в ацетонитриле для анализа ВЭЖХ (272 нм), с критерием для дальнейшего протекания: < 4% площади химического побочного продукта формулы (IXb).IPC was performed in acetonitrile for HPLC analysis (272 nm), with the criterion for further progress being <4 area % of the chemical by-product of formula (IXb).
Реакционную смесь охлаждали до 35-40°C, и к смеси прибавляли водный раствор KOH (3,25M, 18,7 кг). После завершения добавления смесь охлаждали до 20-25 °C. Критерием дальнейшего протекания было значение рН раствора 10-12.The reaction mixture was cooled to 35-40°C, and an aqueous solution of KOH (3.25M, 18.7 kg) was added to the mixture. Once the addition was complete, the mixture was cooled to 20-25 °C. The criterion for further progress was the solution pH value of 10-12.
Твердое вещество отфильтровали и промывали раствором КОН (0,75 М, 9 кг), а затем водой (86 кг). Твердое вещество сушили в вакууме при температуре 60 °C.The solid was filtered and washed with KOH solution (0.75 M, 9 kg) and then with water (86 kg). The solid was dried in vacuum at 60 °C.
Выход: > 85% (чистота > 93%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (3) в Примере 1.Yield: > 85% (purity > 93%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (3) in Example 1.
Альтерантивно, вместо MСК для обработки может быть использована ТФУ. Влажный материал после первого выделения промывали в ДМФА (100 мл). Прибавляли ТФУ (трифторуксусная кислота) (13,4 г, 116,4 ммоль, 1,5-3 экв.) вместе с водой (21 мл), реакцию проводили при температуре 60-70 °C.Alternatively, instead of MSC, TFA can be used for processing. The wet material after the first isolation was washed in DMF (100 ml). TFA (trifluoroacetic acid) (13.4 g, 116.4 mmol, 1.5-3 eq.) was added along with water (21 ml), the reaction was carried out at a temperature of 60-70 °C.
Реакционную смесь охлаждали до 44-50 °C, и к смеси прибавляли водный раствор NaOH (1,25 M, 140 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч.The reaction mixture was cooled to 44-50 °C, and an aqueous NaOH solution (1.25 M, 140 ml) was added to the mixture. After addition was complete, the mixture was stirred for 1 hour.
Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали 0,5 М NaOH, а затем водой (480 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при температуре 50 °C. Выход: > 90% (чистота > 94%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (3) в Примере 1.The solid was isolated by filtration and washed with 0.5 M NaOH and then with water (480 ml). The solid was dried in vacuum at 50 °C. Yield: > 90% (purity > 94%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (3) in Example 1.
Получение 3,4,5-трихлорпиридина Preparation of 3,4,5 - trichloropyridine
Стадия 1: Перемешиваемый раствор 4-пиридинола (1,0 экв.) в ацетонитриле (15,0 об.) и воде (0,1 об.) нагревали до 40°C и затем порциями добавляли N-хлор сукцинамид (2,2 экв.) при 40-55 °C. Реакционную смесь перемешивали в течение 6-8 ч при 45-55 °C, протекание реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали и перемешивали в течение 3-4 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали ацетонитрилом (1х2,0 об.) и водой (5,0 об. + 2,0 об.). Продукт высушивали в печи до получения постоянной массы. Step 1: A stirred solution of 4-pyridinol (1.0 eq.) in acetonitrile (15.0 vol.) and water (0.1 vol.) was heated to 40°C and then N-chloro succinamide (2.2 eq.) at 40-55 °C. The reaction mixture was stirred for 6-8 hours at 45-55 °C, the progress of the reaction was monitored using HPLC. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and stirred for 3-4 hours. The solid was filtered and washed with acetonitrile (1x2.0 vol.) and water (5.0 vol. + 2.0 vol.). The product was dried in an oven until constant weight was obtained.
Стадия 2: К перемешиваемой суспензии 3,5-дихлор-4-пиридинола (1,0 экв.) в ацетонитриле (5,0 об.) прибавляли POCl3 (2,0 экв.). Реакционную смесь нагрели до 50-55°C и перемешивали в течение 24 часов. За протеканием реакции наблюдали с помощью ВЭЖХ. После завершения реакции смесь охлаждали. Затем реакционную смесь медленно выливали в воду (5,0 об.) при 2-10 °C. Смесь перемешивали в течение 20-30 минут и pH довели до 9-10 с помощью 50% NaOH(водн.). Температуру повышали до 25-30°C и смесь экстрагировали н-гептаном (1х18,0 об., 2х10,0 об.). Объединенные органические слои промывали водой (1×5,0 об.), а затем добавляли древесный уголь (15% мас./мас.) и перемешивали в течение 1-2 часов. Органическую фазу фильтровали через слой hyflo и осадок на фильтре промывали гептаном (2,0 об.). Собранную органическую фазу концентрировали в вакууме при температуре 40 °С или ниже до тех пор, пока не было достигнуто 1,0 об. Смесь охлаждали до 25-30°C и прибавляли воду (2,0 об.). Смесь снова концентрировали в вакууме, чтобы удалить больше гептана. Концентрирование прекращали, когда было достигнуто менее чем 2,0 об. Прибавляли воду (5,0 об.) и смесь перемешивали в течение 2-3 ч. Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали водой (2,0 об.). Сушили в вакуумной печи при 40-45°C до достижения постоянной массы. 1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8,52 (с, 2H) Step 2: To a stirred suspension of 3,5-dichloro-4-pyridinol (1.0 eq) in acetonitrile (5.0 vol) was added POCl 3 (2.0 eq). The reaction mixture was heated to 50-55°C and stirred for 24 hours. The reaction progress was monitored using HPLC. After completion of the reaction, the mixture was cooled. Then the reaction mixture was slowly poured into water (5.0 vol.) at 2-10 °C. The mixture was stirred for 20-30 minutes and the pH was adjusted to 9-10 with 50% NaOH (aq) . The temperature was raised to 25-30°C and the mixture was extracted with n-heptane (1x18.0 vol., 2x10.0 vol.). The combined organic layers were washed with water (1 x 5.0 vol) and then charcoal (15% w/w) was added and stirred for 1-2 hours. The organic phase was filtered through a pad of hyflo and the filter cake was washed with heptane (2.0 vol). The collected organic phase was concentrated in vacuo at 40 °C or lower until 1.0 vol. The mixture was cooled to 25-30°C and water (2.0 vol.) was added. The mixture was again concentrated in vacuo to remove more heptane. Concentration was stopped when less than 2.0 vol. Water (5.0 vol) was added and the mixture was stirred for 2-3 hours. The solid was isolated by filtration and washed with water (2.0 vol). Dried in a vacuum oven at 40-45°C until constant weight was achieved. 1H NMR (600 MHz, chloroform-d) δ 8.52 (s, 2H)
Получение 2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанона Preparation of 2 - (3,5 - dichloro - 4 - pyridyl) - 1 - [7 - (difluoromethoxy)spiro[1,3 - benzodioxole - 2,4' - tetrahydrothiopyran] - 4 - yl]ethanone
В реакционный сосуд прибавляли ДМФА (5 л) и впоследствии порциями прибавляли трет-бутоксид калия (0,92 л, 0,8 моль, 2,6 экв.) при эффективном перемешивании. Смесь перемешивали при 20-25°C в инертной атмосфере в течение ночи.DMF (5 L) was added to the reaction vessel and subsequently potassium tert-butoxide (0.92 L, 0.8 mol, 2.6 eq.) was added in portions with vigorous stirring. The mixture was stirred at 20-25°C in an inert atmosphere overnight.
В реакционный сосуд (№ 2) добавляли 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон (1 кг, 3,16 моль, 1 экв.) и 3,4,5-трихлорпиридин (0,73 кг, 4,1 моль, 1,3 экв.) с последующим добавлением ДМФА (4,5 л). Перемешивание начинали со скоростью, обеспечивающей хорошее перемешивание реагентов.1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxole-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone (1 kg, 3.16 mol, 1 eq.) was added to the reaction vessel (No. 2). and 3,4,5-trichloropyridine (0.73 kg, 4.1 mol, 1.3 eq.) followed by DMF (4.5 L). Stirring was started at a speed that ensured good mixing of the reagents.
В сосуд (№2) прибавляли раствор трет-бутоксида калия.A solution of potassium tert-butoxide was added to the vessel (No. 2).
Когда 1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон составлял < 2%, реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (1 л) и этилацетат (10 л).When 1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone was <2%, the reaction mixture was cooled and water (1 L) and ethyl acetate (10 L) were added ).
Добавляли воду (19 л), и смесь перемешивали. Смешивание прекращали, и фазам позволяли разделиться. Температуру поддерживали при 35-45 °C.Water (19 L) was added and the mixture was stirred. Mixing was stopped and the phases were allowed to separate. The temperature was maintained at 35-45 °C.
Нижнюю водную фазу отбрасывали. Добавляли этилацетат (5 л), с последующим добавлением воды (20 л). Смесь перемешивали, а после перемешивания фазам позволяли разделиться.The lower aqueous phase was discarded. Ethyl acetate (5 L) was added, followed by water (20 L). The mixture was stirred and after stirring the phases were allowed to separate.
Нижнюю водную фазу отбрасывали. Органическую фазу нагревали до кипения при перемешивании. При кипячении с обратным холодильником в смесь загружали этанол (15 л) со скоростью, позволяющей поддерживать условия кипения. Азеотропную смесь растворителей отгоняли до достижения температуры пара 74-76 °C.The lower aqueous phase was discarded. The organic phase was heated to boiling with stirring. While refluxing, ethanol (15 L) was added to the mixture at a rate to maintain reflux conditions. The azeotropic mixture of solvents was distilled until the steam temperature reached 74-76 °C.
Смесь охлаждали и продукт отфильтровывали и дважды промывали холодным этанолом (2 × 2,5 л).The mixture was cooled and the product was filtered and washed twice with cold ethanol (2 x 2.5 L).
Продукт сушили в вакууме при 40-50°C. Выход: 45-80%. ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (4) в Примере 1.The product was dried in vacuum at 40-50°C. Yield: 45-80%. The NMR corresponds to the NMR of the product from step (4) in Example 1.
Получение 2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)-1-[7-(дифторметокси)-1',1'-диоксо-спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тиан]-4-ил]этанона Preparation of 2 - (3,5 - dichloro - 1 - oxido - pyridine - 1 - y - 4 - yl) - 1 - [7 - (difluoromethoxy) - 1',1' - dioxo - spiro[1,3 - benzodioxol - 2,4' - tian] - 4 - yl]ethanone
В реакционный сосуд помещали 2-(3,5-дихлор-4-пиридил)-1-[7-(дифторметокси)спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тетрагидротиопиран]-4-ил]этанон (16,1 кг, 34,8 моль, 1 экв.) и ледяную уксусную кислоту (33,8 кг). Суспензию охлаждали до 15-20 °C. К смеси порциями добавляли перуксусную кислоту (36-40%, 20,5 кг, 104,7 моль, 3,01 экв.). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 12-24 часов.2-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-1-[7-(difluoromethoxy)spiro[1,3-benzodioxol-2,4'-tetrahydrothiopyran]-4-yl]ethanone (16, 1 kg, 34.8 mol, 1 eq.) and glacial acetic acid (33.8 kg). The suspension was cooled to 15-20 °C. Peracetic acid (36-40%, 20.5 kg, 104.7 mol, 3.01 eq.) was added to the mixture in portions. The mixture was heated to 60°C and stirred for 12-24 hours.
ИПХ проводили в ацетонитриле для анализа ВЭЖХ (220 нм). Реакцию завершали, когда площадь 2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)-1-[7-(дифторметокси)-1',1'-диоксо-спиро[1,3-бензодиоксол-2,4'-тиан]-4-ил]этанона была > 98,5%.IPC was performed in acetonitrile for HPLC analysis (220 nm). The reaction was completed when the area of 2-(3,5-dichloro-1-oxido-pyridin-1-ium-4-yl)-1-[7-(difluoromethoxy)-1',1'-dioxo-spiro[1, 3-benzodioxol-2,4'-thian]-4-yl]ethanone was >98.5%.
К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (36 кг) и метабисульфит натрия (2,415 кг, 12,7, 0,36 экв.). Смесь нагревали до 40-45°C в течение по меньшей мере 3 часов.Acetic acid (36 kg) and sodium metabisulfite (2.415 kg, 12.7, 0.36 eq.) were added to the reaction mixture. The mixture was heated to 40-45°C for at least 3 hours.
Уксусную кислоту удаляли выпариванием в вакууме, и затем при перемешивании добавляли этанол (386 л), и после - воду (16 л).Acetic acid was removed by evaporation in vacuo, and then ethanol (386 L) was added with stirring, followed by water (16 L).
К смеси добавляли указанное в заголовке соединение (141 г, форма E), и смесь затем нагревали до кипения с обратным холодильником.The title compound (141 g, Form E) was added to the mixture and the mixture was then heated to reflux.
Твердое вещество отфильтровывали, промывали этанолом (39 л) и сушили в вакууме при 50 °С.The solid was filtered, washed with ethanol (39 L) and dried in vacuum at 50 °C.
Выход: 80-90%). ЯМР соответствует ЯМР продукта со стадии (5) в Примере 1. Порошковая рентгеновская дифрактограмма.Yield: 80-90%). The NMR corresponds to the NMR of the product from step (5) in Example 1. Powder X-ray diffraction pattern.
Claims (79)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17176767 | 2017-06-20 | ||
| EP17176767.6 | 2017-06-20 | ||
| PCT/EP2018/066229 WO2018234299A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-06-19 | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019138518A RU2019138518A (en) | 2021-07-20 |
| RU2019138518A3 RU2019138518A3 (en) | 2022-04-14 |
| RU2814175C2 true RU2814175C2 (en) | 2024-02-26 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011160632A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Leo Pharma A/S | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds phosphodiesterase inhibitors |
| RU2493149C2 (en) * | 2006-12-22 | 2013-09-20 | Лео Фарма А/С | Substituted methylphenyl ketones suitable for use as pde4 inhibitors |
| RU2495043C2 (en) * | 2007-02-28 | 2013-10-10 | Лео Фарма А/С | New phosphodiesterase inhibitors |
| WO2015197534A2 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Leo Pharma A/S | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2493149C2 (en) * | 2006-12-22 | 2013-09-20 | Лео Фарма А/С | Substituted methylphenyl ketones suitable for use as pde4 inhibitors |
| RU2495043C2 (en) * | 2007-02-28 | 2013-10-10 | Лео Фарма А/С | New phosphodiesterase inhibitors |
| WO2011160632A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Leo Pharma A/S | Benzodioxole or benzodioxepine heterocyclic compounds phosphodiesterase inhibitors |
| WO2015197534A2 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Leo Pharma A/S | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220162227A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| RU2761337C2 (en) | Method for producing heterocyclic compounds of 1,3-benzodioxol | |
| CA3006946C (en) | Method for producing 2-[4-(4-chlorophenoxy)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol | |
| RU2697251C2 (en) | Methods of producing 1, 3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
| Kanamathareddy et al. | Calixarenes: selective functionalization and bridge building | |
| JPH10212248A (en) | Method for decreasing trisubstituted phosphine arsine and stibine oxide in mixture | |
| JP7141303B2 (en) | Method for producing 5,5'-methylenedisalicylic acid | |
| RU2814175C2 (en) | Methods of preparing 1,3-benzodioxol heterocyclic compounds | |
| JPH08119939A (en) | Production of highly pure ether type bismaleimide | |
| US20200102279A1 (en) | New process for the synthesis of firocoxib |