RU2813459C1 - Способ получения фенмедифама - Google Patents
Способ получения фенмедифама Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813459C1 RU2813459C1 RU2023118386A RU2023118386A RU2813459C1 RU 2813459 C1 RU2813459 C1 RU 2813459C1 RU 2023118386 A RU2023118386 A RU 2023118386A RU 2023118386 A RU2023118386 A RU 2023118386A RU 2813459 C1 RU2813459 C1 RU 2813459C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- organic solvent
- phenmedipham
- carbamate
- methyl
- reaction
- Prior art date
Links
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000005594 Phenmedipham Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- FFQQCJGNKKIRMD-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(O)=C1 FFQQCJGNKKIRMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(N=C=O)=C1 CPPGZWWUPFWALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 3
- 235000021537 Beetroot Nutrition 0.000 abstract description 2
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 abstract description 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 11
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 11
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUKZFFEUQXNRF-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C[NH+]=C1 PFUKZFFEUQXNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005503 Desmedipham Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WZJZMXBKUWKXTQ-UHFFFAOYSA-N desmedipham Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 WZJZMXBKUWKXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MQHNVGGXFWMGSK-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylphenyl)carbamoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(NC(Cl)=O)=C1 MQHNVGGXFWMGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003491 tear gas Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;chloride Chemical class Cl.CCCCN(CCCC)CCCC KLBOFRLEHJAXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области получения пестицидов, более конкретно - к способу получения фенмедифама, являющегося системным послевсходовым гербицидом для защиты посевов сахарной, кормовой и столовой свеклы. Способ включает первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги с получением метилхлорформиата в среде органического растворителя. Далее полученный раствор используют в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, что приводит к получению метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя. Полученный раствор используют в реакции с м-толилизоцианатом, получая целевой продукт, с последующим его выделением и очисткой. Технический результат - улучшение показателей технологического процесса производства фенмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных метилхлорформиата и метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, упрощение его организации и повышение безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к области получения пестицидов, более конкретно - к способу получения фенмедифама (метил-3-(3-метилкарбанилоилокси)карбанилата (I), регистрационный номер CAS [13684-63-4]). Это соединение является системным послевсходовым гербицидом из класса карбаматов, который обладает узкой селективностью действия и используется (часто в сочетании с десмедифамом для повышения эффективности) для борьбы с однолетними широколистными сорняками и злаками на посевах сахарной, кормовой и столовой свеклы, шпината, клубники и подсолнечника (см., напр., Sittig’s Handbook of Pesticides and Agricultural Chemicals, Edited by R.P. Pohanish, 2d Ed. Norwich, NY, USA: William Andrew Publishing, 2015, p. 651-653). Фенмедифам был разработан и выведен на рынок компанией «Schering AG» в конце 60-х годов XX века (патент GB №1127050A).
В известных способах получения фенмедифама исходят из метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата (II) (далее по тексту - карбамат II), взаимодействием которого с м-толилизоцианатом в присутствии катализатора, с м-толилкарбамоилхлоридом в присутствии основания, с фосгеном или дифосгеном и м-толуидином в присутствии основания при нагревании, а также с другими, более сложными реагентами, получают целевой продукт с выходом до 95% (см., напр., патенты GB №1127050A, CS №260916B1, CS №239213B1, DE №3229589A1, DE №2548573A1, DE №2530521A1, SK №280395B6, HU №181417B, FR №1531794A, US №4315861A; Y. Liu et al., Nongyao, 2003, 42(3), 18). В свою очередь, карбамат II получают по реакции 3-аминофенола с метилхлорформиатом в присутствии акцепторов хлороводорода или с диметилкарбонатом в присутствии различных катализаторов.
Суммируя вышеизложенное, общепринятая схема синтеза фенмедифама является 2-х стадийной и включает синтез карбамата II из 3-аминофенола, выделение и очистку этого полупродукта после реакции (примеры получения фенмедифама без выделения карбамата II представлены в патентах WO №1985001286A1, US №3404975А) и его последующую трансформацию в целевой продукт тем или иным способом (Схема 1).
При переходе от лабораторной практики получения фенмедифама к его промышленному производству осуществление этой схемы имеет ряд недостатков, одним из которых является использование в ней метилхлорформиата в чистом виде в качестве исходного сырья. Работа с этим соединением, которое является легковоспламеняющейся, чувствительной к влаге воздуха и температурному режиму хранения высокотоксичной жидкостью с т.кип. 70°С, обладающей свойствами сильного лакриматора и ирританта, представляет опасность, сопоставимую с работой с фосгеном. Поэтому его транспортировка до промышленного объекта и работа с ним требует специальных мер транспортной и промышленной безопасности, специального оборудования, повышенных требований к квалификации сотрудников предприятия, охране труда, организации процесса и др. Все эти факторы снижают технико-экономические показатели процесса производства фенмедифама и усложняют его осуществление.
Другим недостатком этой схемы является этап выделения и очистки промежуточного карбамата II на первой стадии синтеза для дальнейшего его использования на второй стадии процесса, который предусмотрен в подавляющем большинстве известных методов получения фенмедифама. Как следствие, это приводит к увеличению количества необходимого промышленного оборудования для проведения процесса и усложнению его технологической схемы, а также увеличению времени его проведения, количества технологических операций (например, за счет необходимых стадий фильтрации или концентрирования растворителя, промывки и сушки полупродукта), отходов производства и др. В конечном итоге, все эти факторы также снижают технико-экономические показатели процесса производства фенмедифама.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства фенмедифама за счет использования новой технологии его синтеза из метанола, гексахлордиметилкарбоната (трифосгена), 3-аминофенола и м-толилизоцианата, позволяющей снизить производственные расходы вследствие упрощения организации процесса и повышения его безопасности.
Техническим результатом является улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства фенмедифама за счет исключения использования в нем промежуточных метилхлорформиата и метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.
Технический результат достигается при использовании способа получения фенмедифама, включающего первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию метилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящим к получению метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с м-толилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.
В качестве основания используют органические основания [третичные амины (триэтиламин, трипропиламин или трибутиламин), пиридины (пиридин, 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин или 2,6-лутидин), хинолины (хинолин или хинальдин) или 3-аминофенол] или неорганические основания (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия); в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды (дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или хлорбензол), нитрилы (ацетонитрил или пропионитрил) или простые эфиры (1,4-диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан); в качестве инертного газа используют азот или аргон.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 2).
Пример 1.
В реактор синтеза метилхлорформиата в атмосфере аргона загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и хлорбензол. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (16,4 г, 0,51 моль), после чего медленно добавляют 3-пиколин (47,6 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в хлорбензоле (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере аргона дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (52,9 г, 0,49 моль) и 3-пиколина (45,2 г, 0,49 моль) в хлорбензоле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего разбавляют водой и подкисляют конц. соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут органическую фазу отделяют и промывают водой; объединенные водные фазы, содержащие гидрохлорид 3-пиколина, сохраняют для дальнейшей регенерации 3-пиколина. Полученный хлорбензольный раствор карбамата II (выход ~90% в расчете на метанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа) отправляют в реактор синтеза фенмедифама, где к нему в атмосфере аргона добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют м-толилизоцианат (61,2 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным хлорбензолом и высушивают на воздухе или при пониженном давлении; объединенные хлорбензольные фазы отправляют на регенерацию хлорбензола. Получают 127,5 г (83% в расчете на метанол) фенмедифама в виде порошка белого цвета с т.пл. 143-145°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ); масс-спектр (APCI): [M+H]+: 301,1. Регенерацию хлорбензола осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной хлорбензольной фазы при атмосферном или пониженном давлении; в результате возвращают в процесс до 90-95% исходного хлорбензола.
Пример 2.
В реактор синтеза метилхлорформиата загружают трифосген (70,0 г, 0,24 моль) и 1,2-диметоксиэтан. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (22,9 г, 0,71 моль), после чего порциями добавляют гидрокарбонат натрия или калия (60,1 г или 71,6 г, соответственно, 0,71 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С и следя за тем, чтобы выделение углекислого газа не было избыточно интенсивным. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), после чего осадок хлорида натрия или калия отфильтровывают и промывают 1,2-диметоксиэтаном. Органические фильтраты объединяют и получают раствор метилхлорформиата в 1,2-диметоксиэтане (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее дозируют в реактор синтеза карбамата II к смеси 3-аминофенола (74,1 г, 0,68 моль) и гидрокарбоната натрия или калия (57,0 г или 68,0 г, соответственно, 0,68 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования полученную реакционную массу эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют конц. соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют 1,2-дихлорэтаном, водную фазу отправляют на утилизацию. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на метанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в реактор синтеза фенмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,5-0,7 г, 5,0-7,0 ммоль), затем медленно дозируют м-толилизоцианат (85,7 г, 0,64 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным 1,2-дихлорэтаном и высушивают на воздухе; объединенные 1,2-дихлорэтановые фазы отправляют на регенерацию 1,2-дихлорэтана. Получают 173,7 г (81% в расчете на метанол) фенмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ). Регенерацию 1,2-дихлорэтана осуществляют перегонкой полученной в процессе объединенной 1,2-дихлорэтановой фазы при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 75-80% исходного 1,2-дихлорэтана.
Пример 3.
В реактор синтеза метилхлорформиата в атмосфере азота загружают трифосген (50,0 г, 0,17 моль) и пропионитрил. К полученному раствору, охлажденному до температуры 10-15°С, при перемешивании за 15-20 мин дозируют метанол (16,4 г, 0,51 моль), после чего медленно добавляют трибутиламин (94,6 г, 0,51 моль), поддерживая температуру реакционной массы не выше 15°С. По окончании прибавления основания содержимое реактора выдерживают в течение 1-2 ч (контроль ГЖХ), получая раствор метилхлорформиата в пропионитриле (выход ~95% в расчете на метанол по данным количественного ГЖХ-анализа), который далее в атмосфере азота дозируют в реактор синтеза карбамата II к суспензии 3-аминофенола (105,9 г, 0,97 моль) в воде, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. По окончании дозирования содержимое реактора эффективно перемешивают в течение 1-2 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего подкисляют конц. соляной кислотой до pH 2-3. Через 30 минут полученный гомогенный водно-органический раствор дважды экстрагируют дихлорметаном, водную фазу, содержащую смесь гидрохлоридов 3-аминофенола и трибутиламина, отправляют на регенерацию исходного 3-аминофенола. Объединенную органическую фазу, содержащую карбамат II (выход ~90% в расчете на метанол по данным количественного ВЭЖХ-анализа), подают в атмосфере азота в реактор синтеза фенмедифама, где к ней добавляют каталитическое количество триэтиламина (0,4-0,6 г, 4,0-6,0 ммоль) и затем медленно дозируют м-толилизоцианат (61,2 г, 0,46 моль), поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 20-25°С. Далее содержимое реактора перемешивают в течение 2-3 ч (контроль ТСХ или ВЭЖХ), после чего охлаждают до температуры 5-10°С, фильтруют выпавший осадок сырого продукта, промывают его холодным дихлорметаном и высушивают на воздухе. Объединенные дихлорметановые фазы отправляют на регенерацию дихлорметана (по аналогии с примером 1). Получают 130,4 г (85% в расчете на метанол) фенмедифама в виде порошка белого цвета с чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ). Для регенерации избытка 3-аминофенола, используемого в процессе на втором этапе в качестве основания, объединенную водную фазу, охлажденную до температуры 5-10°С, обрабатывают 40%-ным водным раствором NaOH до pH 8-9, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и высушивают на воздухе. В результате возвращают в процесс 85-90% 3-аминофенола с т.пл. 120-122°С и чистотой не менее 95% по данным ВЭЖХ.
Пример 4.
Способ получения фенмедифама осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 50,0 г (0,17 моль) трифосгена, 16,4 г (0,51 моль) метанола, 52,9 г (0,49 моль) 3-аминофенола и 61,2 г (0,46 моль) м-толилизоцианата. Отличие состояло в использовании 1,2-дихлорэтана вместо хлорбензола и 73,1 г (0,51 моль, 1-й этап) и 69,5 г (0,49 моль, 2-й этап) хинальдина вместо 3-пиколина; при этом процесс проводили на воздухе без доступа влаги. Получают 122,5 г (80% в расчете на метанол) фенмедифама в виде порошка белого цвета. Регенерацию 1,2-дихлорэтана проводили по аналогии с регенерацией хлорбензола перегонкой при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 80-85% исходного 1,2-дихлорэтана.
Пример 5.
Способ получения фенмедифама осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 70,0 г (0,24 моль) трифосгена, 22,9 г (0,71 моль) метанола, 74,1 г (0,68 моль) 3-аминофенола и 85,7 г (0,64 моль) м-толилизоцианата. Отличие состояло в использовании тетрагидрофурана вместо 1,2-диметоксиэтана; 75,8 г или 98,8 г (0,71 моль, 1-й этап) и 72,0 г или 93,9 г (0,68 моль, 2-й этап) карбоната натрия или калия вместо гидрокарбоната натрия или калия, соответственно; а также дихлорметана вместо 1,2-дихлорэтана. Получают 178,4 г (83% в расчете на метанол) фенмедифама в виде порошка белого цвета. Регенерацию дихлорметана проводили по аналогии с регенерацией 1,2-дихлорэтана перегонкой при атмосферном давлении; в результате возвращают в процесс до 65-70% исходного дихлорметана.
В результате использования предлагаемого способа получения фенмедифама удается улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства за счет исключения использования в нем промежуточных метилхлорформиата и метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в индивидуальном виде, т.е. без их выделения и очистки в ходе процесса, и, как следствие, упрощения его организации и повышения его безопасности с получением целевого продукта высокого качества с выходом 80-85%.
Claims (4)
1. Способ получения фенмедифама, включающий первоначальное взаимодействие метанола с трифосгеном в присутствии основания в среде органического растворителя в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги, приводящее к генерированию метилхлорформиата в среде органического растворителя, с последующим использованием этого раствора в реакции с 3-аминофенолом в присутствии основания в среде органического растворителя или в его смеси с водой, приводящим к получению метил-N-(3-гидроксифенил)карбамата в среде органического растворителя, и последующее использование этого раствора в реакции с м-толилизоцианатом с получением целевого продукта, его выделением и очисткой.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания используют органические (третичные амины, пиридины, хинолины или 3-аминофенол) или неорганические (гидрокарбонаты или карбонаты натрия или калия) основания.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлорорганические углеводороды, нитрилы или простые эфиры.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2813459C1 true RU2813459C1 (ru) | 2024-02-12 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1127050A (en) * | 1965-04-09 | 1968-09-11 | Schering Ag | Substituted phenylcarbamates and herbicidal preparations thereof |
| US3404975A (en) * | 1964-12-18 | 1968-10-08 | Fmc Corp | m-(carbamoyloxy)-carbanilates as herbicides |
| SU673135A3 (ru) * | 1971-02-16 | 1979-07-05 | Шеринг Аг (Фирма) | Гербицидный состав |
| GB2104519A (en) * | 1981-08-10 | 1983-03-09 | Rhone Poulenc Agrochimie | Process for the preparation of the herbicide phenmedipham |
| WO1985001286A1 (en) * | 1983-09-20 | 1985-03-28 | Kemisk Va^Erk Ko^/Ge A/S | A process for the preparation of herbicidally active phenyl carbamates and herbicidal compositions containing the same |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3404975A (en) * | 1964-12-18 | 1968-10-08 | Fmc Corp | m-(carbamoyloxy)-carbanilates as herbicides |
| GB1127050A (en) * | 1965-04-09 | 1968-09-11 | Schering Ag | Substituted phenylcarbamates and herbicidal preparations thereof |
| SU673135A3 (ru) * | 1971-02-16 | 1979-07-05 | Шеринг Аг (Фирма) | Гербицидный состав |
| GB2104519A (en) * | 1981-08-10 | 1983-03-09 | Rhone Poulenc Agrochimie | Process for the preparation of the herbicide phenmedipham |
| WO1985001286A1 (en) * | 1983-09-20 | 1985-03-28 | Kemisk Va^Erk Ko^/Ge A/S | A process for the preparation of herbicidally active phenyl carbamates and herbicidal compositions containing the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8394961B2 (en) | Method for the preparation of dabigatran | |
| Singh et al. | An efficient one-pot synthesis of N, N′-disubstituted ureas and carbamates from N-acylbenzotriazoles | |
| JP5859010B2 (ja) | ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドの調製方法 | |
| KR20010023676A (ko) | 헤테로(방향족)히드록실아민의 제조 방법 | |
| WO2006048720B1 (en) | An efficient method for preparation of (s)-3-[(1-dimethyl amino)ethyl]-phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate | |
| DE3516632A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3,5-triazintrionen | |
| RU2813459C1 (ru) | Способ получения фенмедифама | |
| Verma et al. | Ionic liquid mediated carbonylation of amines: Selective carbamate synthesis | |
| EP1640361A2 (en) | Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst | |
| RU2810479C1 (ru) | Способ получения десмедифама | |
| Nourian et al. | Development of N-substituted hydroxamic acids with pyrazolone leaving groups as nitrosocarbonyl precursors | |
| Shinde et al. | Facile and Rapid Access to Poly Functionalized Pyridine Derivatives | |
| CZ128893A3 (en) | O-nitrophenyl cyclopropylketone and process for preparing thereof | |
| US4086246A (en) | Process for the preparation of carbamate derivatives | |
| CN114163356B (zh) | 一种脲类杀虫剂虱螨脲的制备方法 | |
| RU2805745C1 (ru) | Способ получения этил-N-(3-гидроксифенил)карбамата | |
| NO317984B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av enantiomerrent N-metyl-N-[(1S eller 1R)-1-fenyl-2-((3S eller 3R)-3-hydroksypyrrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamid, med anvendelse av (1S,3S)-enantiomeren til fremstilling av et farmasoytisk preparat | |
| Ambulgekar et al. | A Novel and Facile Process for the Synthesis of Gliclazide | |
| RU2816572C1 (ru) | Способ получения R-N-[[3-[(диметиламино)карбонил]пиридин-2-ил]сульфонил]карбаматов, в которых заместителем R является метил или этил | |
| RU2821509C1 (ru) | Способ получения толбутамида | |
| Lengyel et al. | A direct link between the Passerini reaction and α-lactams | |
| KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
| ES2322763T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto nitro opticamente activo. | |
| CN111004264B (zh) | 一种n-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法 | |
| WO2019008595A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (4-FLUOROBENZYL) -3- (4-ISOBUTOXYBENZYL) -1- (1-METHYLPIPERIDIN-4-YL) UREA AND ITS SALTS |