RU2812900C2 - Anesthetic composition and method of eye anesthetization - Google Patents
Anesthetic composition and method of eye anesthetization Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812900C2 RU2812900C2 RU2021131088A RU2021131088A RU2812900C2 RU 2812900 C2 RU2812900 C2 RU 2812900C2 RU 2021131088 A RU2021131088 A RU 2021131088A RU 2021131088 A RU2021131088 A RU 2021131088A RU 2812900 C2 RU2812900 C2 RU 2812900C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- articaine
- mannitol
- buffer
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 283
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N Articaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC QTGIAADRBBLJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 220
- 229960003831 articaine Drugs 0.000 claims abstract description 210
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 93
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 80
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 41
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims abstract description 6
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 101
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 72
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 45
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 43
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 13
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 235000017454 sodium diacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 32
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 31
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- LUPKINKNYDFRIB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[2-(propylazaniumyl)propanoylamino]thiophene-2-carboxylate Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(O)=O LUPKINKNYDFRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 4
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 4
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 4
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- -1 D-mannitol Chemical class 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 3
- PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O PBKADZMAZVCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 229940080150 systane Drugs 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBLCIBATKETJC-UHFFFAOYSA-N 3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;manganese(2+) Chemical compound [Mn+2].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 QGBLCIBATKETJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960002279 articaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GHXRKGHKMRZBJH-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O GHXRKGHKMRZBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNUSPFLQGAPAK-MVNLRXSJSA-N boric acid (2R,3R,4R,5R)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OB(O)O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KNNUSPFLQGAPAK-MVNLRXSJSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N dihydrogenborate Chemical compound OB(O)[O-] URSLCTBXQMKCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- GDWDBGSWGNEMGJ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 4-methyl-3-[2-(propylamino)propanoylamino]thiophene-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.CCCNC(C)C(=O)NC=1C(C)=CSC=1C(=O)OC GDWDBGSWGNEMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002694 regional anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N tricalcium;diborate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] VLCLHFYFMCKBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;diborate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
В целом, примеры вариантов осуществления настоящего раскрытия относятся к анестезирующей композиции и способу введения анестезирующей композиции пациенту, в частности, для анестезирования по меньшей мере части глаза. Раскрытие относится к анестезирующей композиции или препарату для местного применения, которые можно наносить локально на поверхность глаза. В примерах реализации некоторых вариантов осуществления раскрытия предложены способы применения местного анестезирующего препарата, например, в виде капель, для получения высокого уровня анестезии плоской части ресничного тела, достаточного для обеспечения возможности интравитреальной инъекции (инъекции в стекловидное тело) без чрезмерного дискомфорта для пациента. В примерах реализации некоторых вариантов осуществления настоящего раскрытия предложены способы нанесения раствора для наружного применения, содержащего артикаин, направленные на достижение анестезии поверхности глаза и внутренней стороны глазной стенки.In general, exemplary embodiments of the present disclosure relate to an anesthetic composition and a method of administering the anesthetic composition to a patient, particularly for anesthetizing at least a portion of an eye. The disclosure relates to an anesthetic composition or topical preparation that can be applied locally to the surface of the eye. In exemplary embodiments of some embodiments of the disclosure, methods are provided for using a local anesthetic, for example in the form of drops, to produce a high level of pars plana anesthesia sufficient to permit intravitreal injection (intravitreal injection) without undue discomfort to the patient. In exemplary embodiments of certain embodiments of the present disclosure, methods of applying a topical solution containing articaine are provided to achieve anesthesia of the surface of the eye and the interior of the ocular wall.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART
Инъекции фармакологических агентов в полость стекловидного тела с целью лечения различных заболеваний сетчатки и внутриглазных воспалительных заболеваний получили широкое распространение. В 2016 г только CMS (англ. Centers for Medicare & Medicaid Services - Центры обеспечения услуг по программам Медикэр и Медикэйд) компенсировали расходы приблизительно за 2,75 миллионов инъекций. Практически всегда такие инъекции в основном выполняют через плоскую часть ресничного тела. Инъекцию в глаз через плоскую часть ресничного тела при правильной ориентации иглы выполняют позади хрусталика или импланта искусственного хрусталика человека, но перед сетчаткой, что позволяет избежать повреждения хрусталика и сетчатки. Плоская часть ресничного тела представляет собой кольцевую зону, окружающую периметр глаза, на расстоянии от 3,0 до 5,5 мм от края роговицы. Известные агенты для местного применения, такие как пропаракаин, могут обеспечивать анестезию внешней поверхности глаза, но не вызывают онемения или анестезии чрезвычайно чувствительной внутренней стороны плоской части ресничного тела.Injections of pharmacological agents into the vitreous cavity for the treatment of various retinal diseases and intraocular inflammatory diseases have become widespread. In 2016, CMS alone reimbursed approximately 2.75 million injections. Almost always, such injections are mainly performed through the flat part of the ciliary body. Injection into the eye through the flat part of the ciliary body, with the correct needle orientation, is performed behind the human lens or artificial lens implant, but in front of the retina, thereby avoiding damage to the lens and retina. The flat part of the ciliary body is an annular zone surrounding the perimeter of the eye, at a distance of 3.0 to 5.5 mm from the edge of the cornea. Known topical agents such as proparacaine can provide anesthesia to the outer surface of the eye but do not numb or anesthetize the extremely sensitive inner aspect of the pars plana.
Не существует известных разрешенных для применения в медицинской практике местно-анестезирующих средств, вызывающих анестезию внутренней стороны плоской части ресничного тела. В настоящее время врачи сначала вводят лидокаин под конъюктиву (покрывающую ткань глаза), а затем выполняют вторую инъекцию через плоскую часть ресничного тела. В некоторых случаях перед выполнением инъекции в стекловидное тело используют гель с лидокаином. Пациенты часто сообщают о дискомфорте от умеренного до сильного при каждом из этих подходов.There are no known local anesthetics approved for use in medical practice that cause anesthesia on the inner side of the flat part of the ciliary body. Currently, doctors first inject lidocaine under the conjunctiva (the covering tissue of the eye) and then perform a second injection through the pars plana of the ciliary body. In some cases, lidocaine gel is used before performing an injection into the vitreous. Patients often report moderate to severe discomfort with each of these approaches.
При интравитреальной инъекции возможно возникновение некоторых осложнений, включая эндофтальмит, при котором внутри глаза развивается инфекция. Лечение эндофтальмита часто бывает успешным, однако нередко происходит необратимая потеря зрения, по меньшей мере, до некоторой степени. Терапия включает последующие инъекции в стекловидное тело антибиотиков и/или стероидов и витрэктомию (удаление стекловидного тела). При этом довольно часто возникает слепота или происходит потеря глаза. Офтальмологи стремятся предотвратить осложнения, вызываемые инфекциями, несмотря на то, что многие из используемых анестезирующих средств не всегда являются стерильными.Some complications may occur with intravitreal injection, including endophthalmitis, which is when an infection develops inside the eye. Treatment of endophthalmitis is often successful, but permanent loss of vision, at least to some extent, often occurs. Treatment includes subsequent intravitreal injections of antibiotics and/or steroids and vitrectomy (removal of the vitreous). In this case, blindness or loss of an eye quite often occurs. Ophthalmologists strive to prevent complications caused by infections, although many of the anesthetics used are not always sterile.
Обычно артикаин применяют только в виде инъекций. Доступные в настоящее время местные офтальмологические анестезирующие средства действуют на внешней поверхности глаза, но проникают не настолько хорошо, чтобы обеспечить надлежащую анестезию внутренней стороны глазной стенки. Эта область чрезвычайно чувствительна к проникновению, давлению и воздействию лазера или замораживания. Одной из часто выполняемых офтальмологических процедур является введение в глаз различных фармакологических агентов. Для обеспечения равномерной адекватной анестезии, необходимой для такого введения, врач сначала выполняет периокулярную инъекцию анестезирующего агента, выжидает, пока анестезирующее средство подействует, и затем выполняет внутриглазную инъекцию.Articaine is usually used only by injection. Currently available local ophthalmic anesthetics act on the outer surface of the eye, but do not penetrate well enough to provide adequate anesthesia to the inside of the eye wall. This area is extremely sensitive to penetration, pressure, and laser or freezing. One of the frequently performed ophthalmic procedures is the injection of various pharmacological agents into the eye. To ensure the uniform, adequate anesthesia required for such administration, the physician first performs a periocular injection of an anesthetic agent, waits for the anesthetic to take effect, and then performs an intraocular injection.
Известно об использовании препаратов артикаина, содержащих не более 4% артикаина и сосудосуживающее средство, которым обычно является адреналин, в качестве инъекционного анестезирующего средства, разработанного для инъекции в ткань пациента. Такие препараты широко используют в стоматологии для выполнения стоматологических процедур. Предшествующие композиции, как правило, не подходят либо являются неэффективными для местного применения или нанесения на глаз.It is known to use articaine preparations containing no more than 4% articaine and a vasoconstrictor, which is usually epinephrine, as an injectable anesthetic designed for injection into the patient's tissue. Such drugs are widely used in dentistry to perform dental procedures. The preceding compositions are generally unsuitable or ineffective for topical or ocular application.
В настоящее время отсутствуют стандартные способы офтальмологической анестезии и препараты для инъекций в стекловидное тело. Кроме того, не существует разрешенных для медицинского применения лекарственных средств, специально предназначенных для воздействия на глаз перед инъекциями в стекловидное тело. Плоская часть ресничного тела представляет собой уникальную область глаза. Стандартные офтальмологические средства местного применения обеспечивают анестезию внешней поверхности глаза. Однако, поскольку инъекционная игла проникает через внутреннюю сторону плоской части ресничного тела в стекловидная полость, пациенты без анестезии испытывают настолько сильную боль, что завершение инъекции становится невозможным.Currently, there are no standard methods of ophthalmic anesthesia and drugs for injection into the vitreous body. In addition, there are no approved medications for medical use that are specifically intended for use on the eye prior to intravitreal injections. The flat portion of the ciliary body is a unique area of the eye. Standard topical ophthalmic agents provide anesthesia to the outer surface of the eye. However, because the injection needle penetrates the inside of the pars plana into the vitreous cavity, patients without anesthesia experience so much pain that completion of the injection becomes impossible.
И хотя предшествующие композиции и препараты, как правило, подходили для предполагаемых целей, по-прежнему сохраняется потребность в улучшенных анестезирующих композициях.Although previous compositions and preparations have generally been suitable for their intended purposes, there remains a need for improved anesthetic compositions.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В примерах вариантов осуществления настоящего раскрытия предложена анестезирующая композиция, содержащая артикаин. Анестезирующая композиция подходит для местного офтальмологического применения путем местного нанесения на поверхность глаза для достижения уровня анестезии, достаточного для выполнения инъекций в стекловидное тело и других медицинских манипуляций. Анестезирующую композицию можно вводить в количестве, достаточном для выполнения инъекции в стекловидное тело глаза, без чрезмерного дискомфорта для пациента.Example embodiments of the present disclosure provide an anesthetic composition containing articaine. The anesthetic composition is suitable for topical ophthalmic use by topical application to the surface of the eye to achieve a level of anesthesia sufficient to perform intravitreal injections and other medical procedures. The anesthetic composition can be administered in an amount sufficient to perform an intravitreal injection without undue discomfort to the patient.
Офтальмологическая композиция для местного применения содержит артикаин в достаточно высокой концентрации, чтобы вызвать анестезию глаза при местном введении перед выполнением различных медицинских манипуляций, включая хирургические операции. Композиция особенно подходит для обеспечения анестезии глаза, позволяющей осуществлять инъекции в или через плоскую часть ресничного тела глаза с минимальной болью или без боли для пациента.The ophthalmic composition for topical use contains articaine in a sufficiently high concentration to cause anesthesia of the eye when administered topically before performing various medical procedures, including surgery. The composition is particularly suitable for providing ocular anesthesia allowing injection into or through the pars plana of the ciliary body of the eye with minimal or no pain to the patient.
Примеры вариантов осуществления настоящего раскрытия включают препараты и/или их модификации и/или их применение, содержащие артикаин, который может являться амидсодержащим местным анестезирующим средством короткого действия со средней эффективностью. Артикаин может быстро метаболизироваться из-за наличия в молекулярной структуре сложноэфирной группы. Прежде артикаин вводили путем инъекции при блокаде периферических нервов, спинномозговой, эпидуральной, периокулярной или регионарной анестезии.Examples of embodiments of the present disclosure include preparations and/or modifications thereof and/or uses thereof containing articaine, which may be a short-acting amide-containing local anesthetic with moderate potency. Articaine can be rapidly metabolized due to the presence of an ester group in its molecular structure. Previously, articaine was administered by injection during peripheral nerve blocks, spinal, epidural, periocular or regional anesthesia.
Согласно одному из вариантов осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве, эффективном для обеспечения анестезирующего эффекта для глаза пациента без необходимости повторного нанесения или инъекции в глаз анестезирующего средства. Артикаин может быть включен в анестезирующую композицию для местного применения в количествах и концентрациях, обеспечивающих требуемые анестезирующие свойства с помощью контролируемой дозировки. Композиция может содержать артикаин в количестве приблизительно до 13% мас./об. в расчете на общий объем композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления, композиция может содержать артикаин в количестве приблизительно от 4% мас./об. до 12% мас./об. в расчете на общий объем композиции. Офтальмологические композиции с более высокой концентрацией артикаина можно вводить в меньших дозах, обеспечивая при этом требуемое анестезирующее действие для глаза.In one embodiment, the topical ophthalmic anesthetic composition contains articaine in an amount effective to provide an anesthetic effect to the patient's eye without the need for repeated application or injection of the anesthetic into the eye. Articaine may be included in a topical anesthetic composition in amounts and concentrations to provide the desired anesthetic properties in a controlled dosage manner. The composition may contain articaine in an amount of up to about 13% w/v. based on the total volume of the composition. In some embodiments, the composition may contain articaine in an amount of about 4% w/v. up to 12% w/v based on the total volume of the composition. Ophthalmic compositions with higher concentrations of articaine can be administered in lower doses while still providing the required anesthetic effect to the eye.
Согласно одному из вариантов осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения представляет собой водную композицию, содержащую приблизительно от 7,0% мас./об. до 8,5% мас./об. артикаина и буфер, не вступающий в реакцию с артикаином или/и не способствующий разложению артикаина. Буфер согласно варианту осуществления может обеспечивать величину рН приблизительно от рН 3,5 до рН 7,0 и осмоляльность приблизительно от 280 до 320 мосмоль/кг. Согласно одному из вариантов осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция имеет величину рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,0. Буфер согласно варианту осуществления представляет собой комплекс, полученный из кислоты и сахароспирта. Кислота может быть выбрана из группы, состоящей из борной кислоты, лимонной кислоты и их смесей. Согласно одному из частных вариантов осуществления, кислота является борной кислотой. Сахароспирт может быть D-маннитом, сорбитом и их смесью. Особенно подходящим буфером является комплекс борат/маннит, полученный из борной кислоты или ее соли, бората, и D-маннита. Буфер может представлять собой комплекс, полученный из приблизительно от 13 мас. % до 17 мас. % борной кислоты и приблизительно от 83 мас. % до 88 мас. % D-маннита, в расчете на общую массу борной кислоты и D-маннита. Анестезирующая композиция согласно варианту осуществления может содержать тригидрат ацетата натрия, уксусную кислоту и дигидрат эдетата динатрия. Анестезирующая композиция может иметь величину рН в диапазоне приблизительно от рН 4,5 до рН 7,0.According to one embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use is an aqueous composition containing from about 7.0% w/v. up to 8.5% w/v articaine and a buffer that does not react with articaine and/or does not contribute to the decomposition of articaine. The buffer of an embodiment may provide a pH value of about pH 3.5 to pH 7.0 and an osmolality of about 280 to 320 mOsmol/kg. In one embodiment, the ophthalmic anesthetic composition has a pH value of about pH 4.5 to pH 5.0. The buffer according to an embodiment is a complex made from an acid and a sugar alcohol. The acid may be selected from the group consisting of boric acid, citric acid and mixtures thereof. According to one particular embodiment, the acid is boric acid. The sugar alcohol may be D-mannitol, sorbitol, or a mixture thereof. A particularly suitable buffer is a borate/mannitol complex prepared from boric acid or its salt, borate, and D-mannitol. The buffer may be a complex obtained from approximately 13 wt. % up to 17 wt. % boric acid and approximately 83 wt. % up to 88 wt. % D-mannitol, based on the total weight of boric acid and D-mannitol. The anesthetic composition according to an embodiment may contain sodium acetate trihydrate, acetic acid and disodium edetate dihydrate. The anesthetic composition may have a pH value in the range of approximately pH 4.5 to pH 7.0.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения согласно одному из вариантов осуществления представляет собой водную смесь, содержащую по меньшей мере приблизительно 7,5% мас./об. артикаина, буфер, включающий в себя комплекс, полученный из борной кислоты и D-маннита, ацетат натрия, уксусную кислоту, эдетат динатрия и остальное - вода, где композиция имеет величину рН от рН 4,5 до рН 5,0. Было обнаружено, что величина рН менее приблизительно рН 5,0 улучшает долгосрочную стабильность композиции артикаина.The ophthalmic anesthetic composition for topical use according to one embodiment is an aqueous mixture containing at least about 7.5% w/v. articaine, a buffer comprising a complex obtained from boric acid and D-mannitol, sodium acetate, acetic acid, disodium edetate and the rest is water, where the composition has a pH value from pH 4.5 to pH 5.0. It has been found that a pH value less than about pH 5.0 improves the long-term stability of the articaine composition.
Согласно другому варианту осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения представляет собой стабильную водную композицию, содержащую артикаин в количестве по меньшей мере приблизительно 8% мас./об. при величине рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,5, буфер и вспомогательные вещества, не вступающие в реакцию с артикаином и не способствующие разложению артикаина в водной композиции. Композиция может содержать артикаин в качестве единственного анестезирующего агента или соединения и, как правило, в отсутствие сосудосуживащего средства, такого как адреналин. Согласно одному из вариантов осуществления, композиция не содержит метабисульфита натрия и/или бисульфита натрия. Буфер в таком варианте осуществления представляет собой комплекс борат/маннит.According to another embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use is a stable aqueous composition containing articaine in an amount of at least about 8% w/v. at a pH value of approximately pH 4.5 to pH 5.5, a buffer and excipients that do not react with articaine and do not contribute to the decomposition of articaine in the aqueous composition. The composition may contain articaine as the sole anesthetic agent or compound and typically in the absence of a vasoconstrictor such as epinephrine. According to one embodiment, the composition does not contain sodium metabisulfite and/or sodium bisulfite. The buffer in such an embodiment is a borate/mannitol complex.
Отличительные признаки водной офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения включают приблизительно от 4,0% мас./об. до 12,0% мас./об. артикаина и буфер в количестве, обеспечивающем величину рН приблизительно от рН 3,5 до рН 7,0, где буфер не вступает в реакцию с артикаином и стабилизирует его. Буфер может быть комплексом, полученным из борной кислоты и D-маннита.Features of the aqueous ophthalmic anesthetic composition for topical use include from approximately 4.0% w/v. up to 12.0% w/v articaine and a buffer in an amount that provides a pH value from approximately pH 3.5 to pH 7.0, where the buffer does not react with articaine and stabilizes it. The buffer may be a complex derived from boric acid and D-mannitol.
Согласно одному из вариантов осуществления, водная офтальмологическая анестезирующая композиция содержит приблизительно 4% мас./об. артикаина, буфер, содержащий NaOH и HCl, имеет величину рН приблизительно рН 5,5, рКа приблизительно 7,8, вязкость приблизительно от 20 до 25 спз, осмоляльность приблизительно от 275 до 1171 мосмоль/кг и тоничность приблизительно от 0,5 до 5,0%.According to one embodiment, the aqueous ophthalmic anesthetic composition contains approximately 4% wt./vol. articaine, a buffer containing NaOH and HCl, has a pH of approximately pH 5.5, a pKa of approximately 7.8, a viscosity of approximately 20 to 25 cps, an osmolality of approximately 275 to 1171 mOsmol/kg, and a tonicity of approximately 0.5 to 5 .0%.
Согласно другому варианту осуществления, водная анестезирующая композиция для местного применения содержит 80 мг/г артикаина-HCl, 1,373 мг/г моногидрата дигидрофосфата натрия, 1,413 мг/г безводного двухосновного фосфата натрия, 8,1 мг/г гидроксипропилметилцеллюлозы, 4 мг/г PEG400 (англ. polyethylenglycol - полиэтиленгликоль), где указанная композиция имеет величину рН от рН 6,0 до рН 7,0, вязкость от 743 до 803 спз и осмоляльность 517 мосмоль/кг.In another embodiment, the aqueous topical anesthetic composition contains 80 mg/g articaine-HCl, 1.373 mg/g sodium dihydrogen phosphate monohydrate, 1.413 mg/g anhydrous dibasic sodium phosphate, 8.1 mg/g hydroxypropyl methylcellulose, 4 mg/g PEG400 (English polyethylenglycol - polyethylene glycol), where the specified composition has a pH value from pH 6.0 to pH 7.0, a viscosity from 743 to 803 cps and an osmolality of 517 mOsmol/kg.
Другим отличительным признаком данного раскрытия является способ предотвращения боли или дискомфорта в глазу пациента во время различных хирургических процедур на глазу и/или инъекции в глаз иглой. Согласно этому способу, анестезирующую композицию для местного применения вводят в глаз в количестве, вызывающем анестезию глаза, где анестезирующая композиция содержит количество артикаина, эффективное для обработки поверхности глаза и ткани под поверхностью глаза, включая плоскую часть ресничного тела. Способ особенно подходит для процедур введения вещества или лекарственного препарата в глаз, где поверхность глаза обрабатывают композицией для местного применения, содержащей по меньшей мере 4,0% мас./об. артикаина и нереакционноспособный буфер для получения величины рН приблизительно от рН 4,5 до рН 7,0 и, как правило, приблизительно от рН 4,5 до рН 5,5. Согласно другим вариантам осуществления, композиция для местного применения имеет величину рН от 4,5 до рН 5,0.Another feature of this disclosure is a method of preventing pain or discomfort in a patient's eye during various eye surgical procedures and/or needle injection into the eye. According to this method, a topical anesthetic composition is administered to the eye in an amount to anesthetize the eye, wherein the anesthetic composition contains an amount of articaine effective to treat the surface of the eye and tissue subsurface of the eye, including the pars plana. The method is particularly suitable for procedures for introducing a substance or drug into the eye, where the ocular surface is treated with a topical composition containing at least 4.0% w/v. articaine and a non-reactive buffer to obtain a pH value from about pH 4.5 to pH 7.0 and generally from about pH 4.5 to pH 5.5. In other embodiments, the topical composition has a pH value between 4.5 and pH 5.0.
Эти и другие отличительные признаки станут очевидными из следующего подробного описания.These and other distinctive features will become apparent from the following detailed description.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE EMBODIMENTS
Объекты, рассмотренные в качестве примеров в данном описании, приведены, чтобы помочь общему пониманию примеров вариантов осуществления раскрытия. Соответственно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что возможны различные изменения и модификации описанных в данном документе вариантов осуществления без отклонения от объема и сущности раскрытия. При этом описания хорошо известных функций и конструкций опущены для ясности и краткости. В раскрытии диапазоны различных компонентов и отличительных признаков композиции могут быть объединены с диапазонами или отличительными признаками других вариантов осуществления. Описанные варианты осуществления не предназначены для ограничения, так что отличительные признаки одного варианта осуществления могут быть объединены с другими вариантами осуществления.The objects discussed as examples in this specification are provided to assist a general understanding of exemplary embodiments of the disclosure. Accordingly, those skilled in the art will appreciate that various changes and modifications to the embodiments described herein are possible without departing from the scope and spirit of the disclosure. However, descriptions of well-known functions and structures have been omitted for the sake of clarity and brevity. In the disclosure, the ranges of the various components and features of the composition may be combined with the ranges or features of other embodiments. The described embodiments are not intended to be limiting, so that features of one embodiment may be combined with other embodiments.
Фразеология и терминология, использованные в данном документе, предназначены для описания и их не следует рассматривать, как ограничивающие. Использование в настоящем документе слов "включающий", "содержащий" или "имеющий" и их вариантов должно охватывать перечисленные после них элементы и их эквиваленты, а также дополнительные элементы. Варианты осуществления не предназначены для того, чтобы быть взаимоисключающими, так что отличительные признаки одного варианта осуществления могут быть объединены с другими вариантами осуществления до тех пор, пока они не противоречат друг другу. Термины, характеризующие количество, такие как "по существу", "приблизительно" и "примерно" понимаются специалистами в данной области как относящиеся к разумным диапазонам вблизи данной величины и включая ее, а также к диапазонам за пределами данной величины, например, общие допуски, связанные с изготовлением, сборкой и применением вариантов осуществления. Термин "по существу", относящийся к структуре или характеристике, включает в себя характеристику, которая в основном или полностью присутствует в характеристике или структуре.The phraseology and terminology used in this document are intended to be descriptive and should not be construed as limiting. The use herein of the words “including,” “comprising,” or “having,” and variations thereof, is intended to include the elements listed thereafter and their equivalents, as well as additional elements. The embodiments are not intended to be mutually exclusive, so features of one embodiment may be combined with other embodiments as long as they do not conflict with each other. Amount terms such as “substantially,” “about,” and “about” are understood by those skilled in the art to refer to reasonable ranges around and including a given value, as well as ranges beyond a given value, such as general tolerances, associated with the manufacture, assembly and use of embodiments. The term "essentially" referring to a structure or characteristic includes a characteristic that is substantially or entirely present in the characteristic or structure.
В примерах вариантов осуществления настоящего раскрытия предложены методики, использующие анестезирующую композицию или препарат для местного применения, содержащий артикаин, с улучшенным анестезирующим действием на глаз и с пониженным риском инфицирования глаза. При использовании в данном контексте термины "композиция" и "препарат" используются взаимозаменяемо для обозначения смеси или комбинации соединений, включающей активные соединения и вспомогательные вещества. В описанных вариантах осуществления композиция представляет собой водную смесь, содержащую артикаин, буферы и другие вспомогательные вещества, для получения стабильной композиции с величиной рН, осмоляльностью и концентрацией артикаина, подходящими для местного нанесения на глаз.Example embodiments of the present disclosure provide techniques using an anesthetic composition or topical preparation containing articaine with improved anesthetic effect on the eye and a reduced risk of infection of the eye. When used in this context, the terms "composition" and "drug" are used interchangeably to refer to a mixture or combination of compounds, including active compounds and excipients. In the described embodiments, the composition is an aqueous mixture containing articaine, buffers and other excipients to provide a stable composition with a pH value, osmolality and concentration of articaine suitable for topical application to the eye.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения представляет собой анестезирующую композицию, содержащую эффективное количество анестезирующего агента, для анестезии поверхности и внутренних сторон глаза пациента путем местного применения для выполнения различных медицинских манипуляций, таких как инъекции в стекловидное тело. Согласно одному из вариантов осуществления, офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения готовят в виде композиции для местного применения и наносят непосредственно на поверхность глаза для анестезии поверхности глаза и внутренней стороны глаза. Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве, эффективном для обеспечения анестезирующего действия на глаз для уменьшения или предотвращения боли и/или дискомфорта у пациента во время медицинской манипуляции на глазу, такой как инъекция в стекловидное тело или другая хирургическая операция.An ophthalmic anesthetic composition for topical use is an anesthetic composition containing an effective amount of an anesthetic agent for anesthetizing the surface and interior of a patient's eye by topical application for various medical procedures, such as intravitreal injections. In one embodiment, the topical ophthalmic anesthetic composition is formulated as a topical composition and applied directly to the surface of the eye to anesthetize the ocular surface and interior of the eye. The topical ophthalmic anesthetic composition contains articaine in an amount effective to provide an anesthetic effect on the eye to reduce or prevent pain and/or discomfort in a patient during a medical procedure on the eye, such as an intravitreal injection or other surgical procedure.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения, содержащая артикаин, может иметь различные диапазоны значений рН и содержать разные количества артикаина в зависимости от буфера и стабилизирующих агентов, включенных в анестезирующую композицию. В вариантах осуществления анестезирующей композиции буферы и стабилизирующие агенты обеспечивают эффективную анестезирующую композицию для местного применения, в которой буферы и стабилизирующие агенты позволяют получать различные диапазоны рН для стабилизации композиции и поддержания подходящей осмоляльности композиции.A topical ophthalmic anesthetic composition containing articaine may have different pH ranges and contain different amounts of articaine depending on the buffer and stabilizing agents included in the anesthetic composition. In embodiments of the anesthetic composition, the buffers and stabilizing agents provide an effective topical anesthetic composition, wherein the buffers and stabilizing agents allow different pH ranges to be achieved to stabilize the composition and maintain a suitable osmolality of the composition.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения в различных вариантах осуществления содержит приблизительно от 4,0% мас./об. до 13% мас./об. артикаина при величине рН, приемлемой для стабилизации артикаина, и при величине рН, приемлемой для сведения к минимуму дискомфорта пациента. Также могут быть приготовлены подходящие анестезирующие композиции, содержащие по меньшей мере 6% мас./об. артикаина. Композиция в описанных вариантах осуществления представляет собой водную офтальмологическую анестезирующую композицию. Согласно одному из вариантов осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве по меньшей мере приблизительно 7,0% мас./об. и, как правило, по меньшей мере приблизительно 8,0% мас./об. артикаина, в расчете на общий объем композиции. Согласно другому варианту осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве по меньшей мере приблизительно 8,5% мас./об. артикаина. При использовании в данном контексте мас./об. относится к граммам на 100 мл композиции. Офтальмологическая композиция обычно содержит по меньшей мере приблизительно 4% мас./об. артикаина и приблизительно до 8,5% мас./об. артикаина. Согласно одному из вариантов осуществления, композиция для местного применения содержит по меньшей мере приблизительно 7,0% и, как правило, по меньшей мере приблизительно 8,0% мас./об. артикаина. Артикаин, используемый в композиции для местного применения, обычно получают из его хлористоводородной соли.The ophthalmic anesthetic composition for topical use in various embodiments contains from approximately 4.0% w/v. up to 13% w/v articaine at a pH value acceptable to stabilize articaine and at a pH value acceptable to minimize patient discomfort. Suitable anesthetic compositions can also be prepared containing at least 6% w/v. articaina. The composition in the described embodiments is an aqueous ophthalmic anesthetic composition. In one embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use contains articaine in an amount of at least about 7.0% w/v. and typically at least about 8.0% w/v. articaine, based on the total volume of the composition. According to another embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use contains articaine in an amount of at least about 8.5% w/v. articaina. When used in this context, w/v. refers to grams per 100 ml of composition. The ophthalmic composition typically contains at least about 4% w/v. articaine and up to approximately 8.5% w/v. articaina. According to one embodiment, the composition for topical use contains at least about 7.0% and, as a rule, at least about 8.0% wt./vol. articaina. Articaine used in topical compositions is usually prepared from its hydrochloride salt.
Офтальмологическая композиция для местного применения согласно одному из вариантов осуществления содержит артикаин в количестве по меньшей мере приблизительно 4% мас./об. и буфер для регулирования величины рН в требуемом диапазоне. Согласно одному из вариантов осуществления, композиция для местного применения имеет величину рН в диапазоне от рН 4,5 до рН 7,0. Согласно другим вариантам осуществления, композиция может иметь величину рН приблизительно от рН 6,0 до рН 7,0. Согласно другим вариантам осуществления, композиция для местного применения может иметь величину рН менее рН 5,0. Буфер не вступает в реакцию с артикаином при величине рН от 4,0 до рН 7,0, ингибируя разложение артикаина, что обеспечивает стабильную при хранении композицию. Офтальмологическая композиция для местного применения может содержать артикаин в количестве более приблизительно 4,0% мас./об. и буфер для обеспечения стабильной смеси при величине рН приблизительно рН 6,0 или ниже, где буфер не вступает в реакцию с артикаином.The topical ophthalmic composition according to one embodiment comprises articaine in an amount of at least about 4% w/v. and a buffer for adjusting the pH value within the required range. According to one embodiment, the topical composition has a pH value in the range of pH 4.5 to pH 7.0. In other embodiments, the composition may have a pH value from about pH 6.0 to pH 7.0. In other embodiments, the topical composition may have a pH value less than pH 5.0. The buffer does not react with articaine at a pH value from 4.0 to pH 7.0, inhibiting the decomposition of articaine, which ensures a shelf-stable composition. The topical ophthalmic composition may contain articaine in an amount greater than about 4.0% w/v. and a buffer to provide a stable mixture at a pH value of approximately pH 6.0 or below, where the buffer does not react with articaine.
Величину рН офтальмологической композиции для местного применения обычно регулируют для поддержания требуемой долгосрочной стабильности артикаина и сведения к минимуму дискомфорта для пациента при местном нанесении на поверхность глаза. Величина рН обычно находится в диапазоне приблизительно от рН 4,5 до рН 7,0. Особенно предпочтительная величина рН композиции, содержащей артикаин, составляет приблизительно от рН 4,5 до рН 5,5 для композиции, содержащей артикаин в количестве более приблизительно 4,0% и, как правило, более приблизительно 6,0% мас./об. Например, подходящая композиция, содержащая по меньшей мере 7,0% мас./об. или выше, имеет диапазон рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,5 и, как было установлено, демонстрирует длительное хранение артикаина в составе композиции в течение нескольких месяцев при комнатной температуре. Композиции с величиной рН 5,0 или ниже обеспечивают длительное хранение артикаина, ингибируя разложение артикаина во время хранения. Композиции с величиной рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,0 обеспечивают очень хорошее длительное хранение, не сопровождающееся дискомфортом для пациента при местном нанесении.The pH of a topical ophthalmic composition is generally adjusted to maintain the desired long-term stability of articaine and to minimize patient discomfort when applied topically to the ocular surface. The pH value typically ranges from approximately pH 4.5 to pH 7.0. A particularly preferred pH of a composition containing articaine is from about pH 4.5 to pH 5.5 for a composition containing articaine in an amount greater than about 4.0% and typically greater than about 6.0% w/v. For example, a suitable composition containing at least 7.0% w/v. or higher, has a pH range of approximately pH 4.5 to pH 5.5 and has been found to exhibit long-term shelf life of articaine in the formulation for several months at room temperature. Compositions with a pH value of 5.0 or lower provide long-term storage of articaine by inhibiting the degradation of articaine during storage. Compositions with a pH value of approximately pH 4.5 to pH 5.0 provide very good long-term storage without causing discomfort to the patient when applied topically.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения, содержащая артикаин, включает буфер для регулирования, модифицирования и/или поддержания величины рН и осмоляльности в пределах требуемого диапазона для стабилизации артикаина, не вступающий в реакцию с артикаином или не вызывающий разложения артикаина в композиции во время хранения. Буфер и другие вспомогательные вещества, входящие в состав офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения, обеспечивают более высокие концентрации артикаина 7,5% мас./об. и до 8,5% мас./об. или выше без разложения артикаина при сохранении артикаина в растворе или суспензии с минимальным дискомфортом для пациента при местном применении композиции на поверхность глаза. Буфер в соответствии с вариантами осуществления композиции обеспечивает стабильную композицию при более высоких концентрациях артикаина, отсутствующих в композициях предшествующего уровня техники.An ophthalmic anesthetic composition for topical use containing articaine includes a buffer to regulate, modify and/or maintain pH and osmolality within the required range to stabilize articaine, without reacting with articaine or causing degradation of the articaine in the composition during storage. The buffer and other excipients included in the ophthalmic anesthetic composition for topical use provide higher concentrations of articaine 7.5% w/v. and up to 8.5% w/v. or higher without degradation of articaine while maintaining articaine in solution or suspension with minimal discomfort to the patient when the composition is applied topically to the ocular surface. The buffer in accordance with embodiments of the composition provides a stable composition at higher concentrations of articaine not available in prior art compositions.
Артикаин способен ингибировать рост некоторых бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Считается, что механизм антибактериального действия опосредован ингибированием синтеза клеточной стенки или искажением цитоплазматической мембраны.Articaine is able to inhibit the growth of certain bacteria such as Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus and Escherichia coli. The mechanism of antibacterial action is believed to be mediated by inhibition of cell wall synthesis or distortion of the cytoplasmic membrane.
Описанная офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения представляет собой стабильную композицию, которую можно наносить локально на поверхность глаза. Офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения можно наносить в форме капель непосредственно на поверхность глаза. Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит количество артикаина, которое может оказывать анестезирующее действие на глаз при однократном дозировании на поверхность глаза. Для обеспечения требуемого анестезирующего действия дозировку выбирают с учетом конечной концентрации артикаина и других буферов, агентов для регулирования величины рН и прочих вспомогательных веществ в композиции. Согласно одному из вариантов осуществления, композицию для местного применения применяют в виде однократного дозирования одной капли объемом приблизительно от 2 мкп до 30 мкл при концентрации артикаина приблизительно 8,0 мг/г анестезирующей композиции. Например, размер капли составляет приблизительно 15 мкп. Согласно одному из вариантов осуществления, для офтальмологической композиции, содержащей приблизительно 8% мас./об. артикаина, подходящая дозировка составляет приблизительно 0,5 мкл. Согласно другим вариантам осуществления, композицию, содержащую артикаин, можно применять в виде приблизительно от 3 до 5 капель на поверхность глаза, что обеспечивает дозировку приблизительно от 20 мкл или единиц до 100 мкл. Согласно другому варианту осуществления, офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения наносят в дозировке от 3 до 8 капель, обычно приблизительно от 3 до 5 капель на поверхность глаза, что обеспечивает дозировку приблизительно от 40 мкл до 80 мкл композиции, содержащей приблизительно 8% мас./об. артикаина.The described topical ophthalmic anesthetic composition is a stable composition that can be applied topically to the surface of the eye. The topical ophthalmic anesthetic composition can be applied in the form of drops directly to the surface of the eye. The ophthalmic anesthetic composition for topical use contains an amount of articaine that can produce an anesthetic effect on the eye when dosed once to the ocular surface. To ensure the required anesthetic effect, the dosage is selected taking into account the final concentration of articaine and other buffers, pH adjusting agents and other excipients in the composition. In one embodiment, the topical composition is administered as a single drop of approximately 2 μl to 30 μl at an articaine concentration of approximately 8.0 mg/g of anesthetic composition. For example, the droplet size is approximately 15 microns. According to one embodiment, for an ophthalmic composition containing approximately 8% w/v. articaine, a suitable dosage is approximately 0.5 µl. In other embodiments, the articaine-containing composition can be administered as approximately 3 to 5 drops to the surface of the eye, providing a dosage of approximately 20 μL or units up to 100 μL. In another embodiment, the topical ophthalmic anesthetic composition is applied at a dosage of 3 to 8 drops, typically about 3 to 5 drops, to the surface of the eye, providing a dosage of about 40 μL to 80 μL of a composition containing approximately 8% wt. about. articaina.
Согласно первому варианту осуществления анестезирующей композиции для местного применения, композиция представляет собой водную смесь, содержащую буфер, и имеет диапазон рН приблизительно от рН 3,5 до рН 7,0. Композиция может содержать менее 2 м.д. растворенного кислорода для стабилизации композиции и ингибирования окисления артикаина и/или других соединений в композиции. Особенно подходящий диапазон рН составляет приблизительно от рН 4,5 до рН 5,0, а осмоляльности - приблизительно от 580 до 630 мосмоль/кг. Подходящее количество артикаина в композиции составляет приблизительно от 7,0% до 8,5% мас./об. артикаина. Буфер в таком варианте осуществления может представлять собой комплекс, полученный из смеси борной кислоты и D-маннита. Было обнаружено, что комплекс борат/маннит, полученный из борной кислоты и D-маннита, стабилизирует артикаин и обеспечивает стабильность при длительном хранении артикаина в составе композиции при концентрациях артикаина выше приблизительно 4% мас./об. и выше 7% мас./об., при величине рН в диапазоне от рН 4,5 до рН 5,0, не вызывая раздражения глаза при местном нанесении на поверхность глаза. Не желая быть связанными соответствием какой-либо конкретной теории, авторы полагают, что боратный компонент комплекса борат/маннит обеспечивает подходящее стабилизирующее действие в отношении артикаина, что поддерживает постоянную концентрацию артикаина по меньшей мере 7% мас./об. при величине рН менее приблизительно рН 5,5. Буфер обеспечивает для артикаина стабильный диапазон рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,0, поддерживая концентрации артикаина выше 4% мас./об. без раздражения глаза.According to a first embodiment of the topical anesthetic composition, the composition is an aqueous mixture containing a buffer and has a pH range of approximately pH 3.5 to pH 7.0. The composition may contain less than 2 ppm. dissolved oxygen to stabilize the composition and inhibit the oxidation of articaine and/or other compounds in the composition. A particularly suitable pH range is from approximately pH 4.5 to pH 5.0, and osmolality is from approximately 580 to 630 mOsmol/kg. A suitable amount of articaine in the composition is from about 7.0% to 8.5% w/v. articaina. The buffer in such an embodiment may be a complex made from a mixture of boric acid and D-mannitol. A borate/mannitol complex derived from boric acid and D-mannitol has been found to stabilize articaine and provide long-term storage stability of articaine in the formulation at articaine concentrations above approximately 4% w/v. and above 7% w/v, at pH values ranging from pH 4.5 to pH 5.0, without causing eye irritation when applied topically to the ocular surface. Without wishing to be bound by any particular theory, we believe that the borate component of the borate/mannitol complex provides a suitable stabilizing effect on articaine that maintains a constant articaine concentration of at least 7% w/v. at a pH value less than approximately pH 5.5. The buffer provides articaine with a stable pH range from approximately pH 4.5 to pH 5.0, maintaining articaine concentrations above 4% w/v. without eye irritation.
Согласно другим вариантам осуществления, буфер может быть получен с использованием другого источника борат-аниона, такого как борнокислая соль (борат). Примеры борнокислых солей включают борат натрия, борат кальция, борат магния, борат марганца и другие. Буферный комплекс может быть получен из реакционной смеси, содержащей борную кислоту, лимонную кислоту или их смеси и сахароспирт, такой как D-маннит, сорбит и их смеси. Было установлено, что комплекс борат/маннит особенно подходит для стабилизации высоких концентраций артикаина, таких как 8% мас./об. артикаина или выше. В качестве источника бората и/или цитрата в реакционной смеси для образования комплекса борат/маннит, комплекса цитрат/маннит и/или комплекса борат/цитрат/маннит могут быть использованы борнокислая соль (борат) и/или лимоннокислая соль (цитрат).In other embodiments, the buffer may be prepared using another source of borate anion, such as borate. Examples of borate salts include sodium borate, calcium borate, magnesium borate, manganese borate and others. The buffer complex can be prepared from a reaction mixture containing boric acid, citric acid or mixtures thereof and a sugar alcohol such as D-mannitol, sorbitol and mixtures thereof. The borate/mannitol complex has been found to be particularly suitable for stabilizing high concentrations of articaine, such as 8% w/v. articaine or higher. Borate salt (borate) and/or citrate salt (citrate) can be used as a source of borate and/or citrate in the reaction mixture to form a borate/mannitol complex, a citrate/mannitol complex and/or a borate/citrate/mannitol complex.
Анестезирующая композиция согласно одному из вариантов осуществления содержит буферный комплекс, полученный из борной кислоты и сахароспирта, такого как D-маннит, где буферный комплекс представляет собой комплекс борат/маннит. Соотношение или относительные количества борной кислоты и сахароспирта выбирают с учетом требуемых рН, осмоляльности, совместимости с артикаином и концентрации артикаина в анестезирующей композиции. Буфер может быть получен из смеси борной кислоты в количестве приблизительно от 13 мас. % до 15 мас. % и D-маннита в количестве приблизительно от 85 мас. % до 87 мас. % в расчете на общую массу смеси борной кислоты и D-маннита. Буфер согласно одному из вариантов осуществления может быть получен из смеси приблизительно 14 мас. % борной кислоты и приблизительно 86 мас. % D-маннита в расчете на общую массу борной кислоты и D-маннита. Борная кислота, образующая комплекс борат/маннит, может присутствовать в офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения в количестве приблизительно от 0,08% мас./об. до 0,10% мас./об., а D-маннит - в количестве от 0,50% мас./об. до приблизительно 0,60% мас./об. в расчете на общий объем офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения.The anesthetic composition according to one embodiment contains a buffer complex derived from boric acid and a sugar alcohol such as D-mannitol, where the buffer complex is a borate/mannitol complex. The ratio or relative amounts of boric acid and sugar alcohol are selected based on the desired pH, osmolality, compatibility with articaine, and concentration of articaine in the anesthetic composition. The buffer can be prepared from a mixture of boric acid in an amount of approximately 13 wt. % up to 15 wt. % and D-mannitol in an amount of approximately 85 wt. % up to 87 wt. % based on the total weight of the mixture of boric acid and D-mannitol. The buffer according to one embodiment can be prepared from a mixture of approximately 14 wt. % boric acid and approximately 86 wt. % D-mannitol based on the total weight of boric acid and D-mannitol. Boric acid, forming a borate/mannitol complex, may be present in the ophthalmic anesthetic composition for topical use in an amount of about 0.08% w/v. up to 0.10% w/v, and D-mannitol - in an amount of 0.50% w/v. to approximately 0.60% w/v. based on the total volume of the ophthalmic anesthetic composition for topical use.
Количество комплекса борат/маннит, включенного в офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения, зависит от количества артикаина в конечной композиции, что позволяет стабилизировать артикаин и обеспечивать длительное хранение офтальмологической композиции. Количество комплекса борат/маннит может составлять приблизительно от 0,4% мас./об. до 0,75% мас./об. в расчете на общий объем офтальмологической композиции. Согласно одному из вариантов осуществления, количество комплекса борат/маннит может составлять приблизительно от 0,5% мас./об. до 0,75% мас./об. в расчете на общий объем офтальмологической композиции. Согласно другим вариантам осуществления, комплекс борат/маннит включен в конечную офтальмологическую композицию в количестве приблизительно от 6,5 массовых частей до 7,5 массовых частей в расчете на 100 массовых частей артикаина в офтальмологической композиции.The amount of borate/mannitol complex included in an ophthalmic anesthetic composition for topical use depends on the amount of articaine in the final composition, which allows stabilization of articaine and long-term storage of the ophthalmic composition. The amount of borate/mannitol complex may range from about 0.4% w/v. up to 0.75% w/v based on the total volume of the ophthalmic composition. According to one embodiment, the amount of borate/mannitol complex can be from about 0.5% w/v. up to 0.75% w/v based on the total volume of the ophthalmic composition. In other embodiments, the borate/mannitol complex is included in the final ophthalmic composition in an amount of from about 6.5 parts by weight to 7.5 parts by weight, based on 100 parts by weight of articaine in the ophthalmic composition.
Согласно другим вариантам осуществления, буферный комплекс получают из кислоты, такой как борная кислота, лимонная кислота и их смеси, и сахароспирта, такого как маннит, сорбит и их смеси, где соотношение кислоты и сахароспирта может варьироваться приблизительно от 1:10 до 10:1. Согласно описанному варианту осуществления, количество сахароспирта превышает количество кислоты, т.е. соотношение кислоты и сахароспирта составляет от 1:3 до 1:10. Соотношение борной кислоты и маннита может составлять приблизительно от 1:3 до 1:7 по массе. Согласно одному из вариантов осуществления, массовое соотношение борной кислоты и маннита может составлять приблизительно от 1:4 до 1:6. В качестве еще одного примера, приемлемое массовое соотношение борной кислоты и маннита может составлять приблизительно от 1:4,5 до 1:5,5. Другим примером подходящего буферного комплекса является комплекс борат/цитрат/маннит, полученный из смеси борной кислоты, лимонной кислоты и маннита.In other embodiments, the buffer complex is prepared from an acid such as boric acid, citric acid, and mixtures thereof, and a sugar alcohol such as mannitol, sorbitol, and mixtures thereof, wherein the ratio of acid to sugar alcohol can range from about 1:10 to 10:1 . According to the described embodiment, the amount of sugar alcohol exceeds the amount of acid, i.e. the ratio of acid and sugar alcohol is from 1:3 to 1:10. The ratio of boric acid to mannitol may be approximately 1:3 to 1:7 by weight. In one embodiment, the weight ratio of boric acid to mannitol can be from about 1:4 to about 1:6. As another example, a suitable weight ratio of boric acid to mannitol may be from about 1:4.5 to about 1:5.5. Another example of a suitable buffer complex is a borate/citrate/mannitol complex prepared from a mixture of boric acid, citric acid and mannitol.
Согласно варианту осуществления, дополнительно к борной кислоте и D-манниту могут быть включены и другие буферные и антиокислительные компоненты. Пример дополнительного буферного и/или антиокислительного соединения включает ацетат-анион, такой как тригидрат ацетата натрия. Дополнительное буферное и/или антиокислительное соединение может быть включено в количестве приблизительно от 0,3% до 0,5% мас./об. в расчете на общий объем офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения. Согласно такому варианту осуществления, тригидрат ацетата натрия включен в количестве 0,33% мас./об. в расчете на общий объем офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения. Ацетат натрия может быть включен вместе с комплексом борной кислоты и D-маннита в количестве приблизительно от 33 мас. % до 35 мас. % и, как правило, приблизительно 34 мас. %, в расчете на общую массу буфера, содержащего борную кислоту, D-маннит и ацетат натрия.In an embodiment, in addition to boric acid and D-mannitol, other buffering and antioxidant components may be included. An example of an additional buffering and/or antioxidant compound includes an acetate anion such as sodium acetate trihydrate. Additional buffering and/or antioxidant compound may be included in an amount of about 0.3% to 0.5% w/v. based on the total volume of the ophthalmic anesthetic composition for topical use. According to this embodiment, sodium acetate trihydrate is included in an amount of 0.33% w/v. based on the total volume of the ophthalmic anesthetic composition for topical use. Sodium acetate may be included along with the boric acid-D-mannitol complex in an amount of about 33 wt. % up to 35 wt. % and, as a rule, approximately 34 wt. %, based on the total weight of the buffer containing boric acid, D-mannitol and sodium acetate.
Другие вспомогательные вещества, входящие в офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения, включают агенты для регулирования величины рН или антисептические соединения. Примером кислоты, подходящей для регулирования величины рН, обладающей антисептическими свойствами и совместимой с офтальмологической анестезирующей композицией для местного применения, содержащей артикаин, является уксусная кислота, такая как ледяная уксусная кислота. Уксусная кислота, обычно добавляемая в виде ледяной уксусной кислоты, включена в количестве приблизительно от 0,05% мас./об. до 0,07% мас./об. в расчете на общий объем анестезирующей композиции. Другие вспомогательные вещества могут включать хелатирующий агент, такой как дигидрат эдетата динатрия.Other excipients included in the topical ophthalmic anesthetic composition include pH adjusting agents or antiseptic compounds. An example of an acid suitable for pH control, antiseptic properties, and compatible with a topical ophthalmic anesthetic composition containing articaine is acetic acid, such as glacial acetic acid. Acetic acid, typically added as glacial acetic acid, is included in an amount of about 0.05% w/v. up to 0.07% w/v based on the total volume of the anesthetic composition. Other excipients may include a chelating agent such as disodium edetate dihydrate.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения согласно одному из вариантов осуществления содержит артикаин в количестве приблизительно 4,5% до 8,5% мас./об., комплекс, полученный из борной кислоты и D-маннита, в качестве буфера, ацетат натрия, уксусную кислоту, эдетат динатрия и остальное - вода. Согласно подходящему варианту осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит приблизительно от 7,5% до 8,5% мас./об. артикаина, комплекс, полученный из приблизительно от 0,08% мас./об. до 0,10% мас./об. борной кислоты и приблизительно от 0,5% мас./об. до 0,6% мас./об. D-маннита, приблизительно от 0,30 до 0,36% мас./об. ацетата натрия, приблизительно от 0,05% мас./об. до 0,07% мас./об. ледяной уксусной кислоты, приблизительно от 0,05% мас./об. до 0,07% мас./об. дигидрата эдетата динатрия в расчете на общий объем композиции. Композиция для местного применения может иметь осмоляльность приблизительно от 580 до 630 мосмоль/кг. Согласно другому варианту осуществления, композиция состоит по существу из артикаина, буфера, полученного из борной кислоты и D-маннита, диацетата натрия, уксусной кислоты, эдетата динатрия и воды.The ophthalmic anesthetic composition for topical use according to one embodiment contains articaine in an amount of about 4.5% to 8.5% w/v, a complex derived from boric acid and D-mannitol as a buffer, sodium acetate, acetic acid, disodium edetate and the rest - water. According to a suitable embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use contains from about 7.5% to 8.5% w/v. articaine, a complex obtained from approximately 0.08% w/v. up to 0.10% w/v boric acid and from about 0.5% w/v. up to 0.6% w/v D-mannitol, approximately 0.30 to 0.36% w/v. sodium acetate, from about 0.05% w/v. up to 0.07% w/v glacial acetic acid, from about 0.05% w/v. up to 0.07% w/v disodium edetate dihydrate based on the total volume of the composition. The topical composition may have an osmolality of from about 580 to 630 mOsmol/kg. According to another embodiment, the composition consists essentially of articaine, a buffer prepared from boric acid and D-mannitol, sodium diacetate, acetic acid, disodium edetate and water.
Другим приемлемым примером подходящей офтальмологической композиции для местного применения является композиция, содержащая приблизительно от 7,5% до 8,5% мас./об. артикаина в расчете на общий объем композиции, буферный комплекс борат/маннит и соединение, стабилизирующее артикаин, где композиция имеет величину рН приблизительно от рН 4,5 до рН 7,0, осмоляльность приблизительно от 500 до 700 мосмоль/кг и вязкость приблизительно от 700 до 850 спз.Another suitable example of a suitable ophthalmic composition for topical use is a composition containing from about 7.5% to 8.5% w/v. articaine based on the total volume of the composition, a borate/mannitol buffer complex, and an articaine stabilizing compound, wherein the composition has a pH value of about pH 4.5 to pH 7.0, an osmolality of about 500 to 700 mOsmol/kg, and a viscosity of about 700 up to 850 spz.
Согласно другому варианту осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения представляет собой водную композицию, содержащую по меньшей мере 4% мас./об. артикаина и буфер, не вступающий в реакцию с артикаином, для обеспечения стабильной композиции без разложения артикаина и с минимальным раздражением глаза. Согласно другим вариантам осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве приблизительно от 5,0% до 8,5% мас./об. в расчете на общий объем композиции. Согласно другим вариантам осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения содержит артикаин в количестве по меньшей мере приблизительно 8,0% мас./об. в расчете на общий объем композиции.According to another embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use is an aqueous composition containing at least 4% w/v. articaine and a non-articaine-reactive buffer to provide a stable formulation without degradation of articaine and with minimal eye irritation. In other embodiments, the topical ophthalmic anesthetic composition contains articaine in an amount of from about 5.0% to about 8.5% w/v. based on the total volume of the composition. In other embodiments, the topical ophthalmic anesthetic composition contains articaine in an amount of at least about 8.0% w/v. based on the total volume of the composition.
Буфер выбирают таким образом, чтобы он был совместим с артикаином во избежание реакций с артикаином, ингибировал разложение артикаина во время хранения и обеспечивал величину рН для стабилизации артикаина и обеспечения требуемой концентрации артикаина в композиции при минимальном раздражении глаза. Буфер стабилизирует артикаин за счет стабилизации реакционноспособных групп, таких как аминогруппа. Стабилизаторы включает в себя соединения, ингибирующие окисление реакционноспособных групп артикаина кислородом и/или оксо-радикалами. В некоторых вариантах осуществления примером стабилизатора для ингибирования окисления является сульфит натрия. Другие антиокислители включают натриевую соль EDTA (англ. Ethylene Diamine Tetraacetic Acid - этилендиаминтетрауксусная кислота), метасульфит натрия и аскорбиновую кислоту. Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения по одному из вариантов осуществления имеет величину рН приблизительно от рН 4,5 до рН 7,0 и осмоляльность от 280 до 320 мосмоль/кг. Согласно другим вариантам осуществления, буфер содержит соединения для подержания величины рН офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения в диапазоне приблизительно от рН 5,0 до рН 7,0. Буфер также позволяет получить композицию, имеющую величину рН приблизительно от рН 4,7 до рН 5,5 в зависимости от композиции и буфера. Согласно другому варианту осуществления, офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения может иметь величину рН по меньшей мере рН 5,4. Величина рН может зависеть от буферов и концентрации артикаина в офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения.The buffer is selected to be compatible with articaine to avoid reactions with articaine, inhibit degradation of articaine during storage, and provide a pH value to stabilize articaine and provide the desired concentration of articaine in the composition with minimal eye irritation. The buffer stabilizes articaine by stabilizing reactive groups such as the amino group. Stabilizers include compounds that inhibit the oxidation of articaine reactive groups by oxygen and/or oxo radicals. In some embodiments, an example of a stabilizer for inhibiting oxidation is sodium sulfite. Other antioxidants include sodium salt EDTA (Ethylene Diamine Tetraacetic Acid), sodium metasulfite and ascorbic acid. The topical ophthalmic anesthetic composition of one embodiment has a pH value of about pH 4.5 to pH 7.0 and an osmolality of 280 to 320 mOsmol/kg. In other embodiments, the buffer contains compounds to maintain the pH value of the topical ophthalmic anesthetic composition in the range of approximately pH 5.0 to pH 7.0. The buffer also provides a composition having a pH value of approximately pH 4.7 to pH 5.5 depending on the composition and buffer. According to another embodiment, the ophthalmic anesthetic composition for topical use may have a pH value of at least pH 5.4. The pH value may depend on the buffers and concentration of articaine in the ophthalmic anesthetic composition for topical use.
Офтальмологическая анестезирующая композиция для местного применения может быть приготовлена с использованием способов или методик получения композиции, подходящей для местного нанесения на глаз. В вариантах осуществления, содержащих буферный комплекс, комплекс обычно готовят перед смешиванием или объединением с артикаином для обеспечения стабилизирующего воздействия на артикаин. Согласно одному из вариантов осуществления, способ получения композиции предполагает сначала приготовление комплекса в водной среде путем добавления кислотного компонента в воду с образованием раствора кислоты. Кислотным соединением может быть борная кислота, лимонная кислота или их смеси. Затем в раствор кислоты добавляют сахароспирт, такой как маннит, сорбит или их смеси, и оставляют реагировать в течение времени, достаточного для образования комплекса, такого как комплекс борат/маннит. После этого в раствор комплекса борат/маннит добавляют вспомогательные вещества для получения требуемого значения рН и образования конечной композиции. Примеры вспомогательных веществ включают добавление в раствор комплекса борат/маннит тригидрата ацетата натрия до растворения. Для подкисления раствора добавляют уксусную кислоту, такую как ледяная уксусная кислота. Затем добавляют дигидрат EDTA для получения требуемого значения рН. Добавляют соль артикаин HCl и растворяют, получая композицию, содержащую артикаин, для приготовления офтальмологической композиции, имеющей требуемую концентрацию артикаина.An ophthalmic anesthetic composition for topical use can be prepared using methods or techniques for preparing a composition suitable for topical application to the eye. In embodiments containing a buffer complex, the complex is typically prepared before mixing or combining with articaine to provide a stabilizing effect on the articaine. According to one embodiment, the method for preparing the composition involves first preparing the complex in an aqueous medium by adding an acidic component to water to form an acid solution. The acidic compound may be boric acid, citric acid, or mixtures thereof. A sugar alcohol, such as mannitol, sorbitol, or mixtures thereof, is then added to the acid solution and allowed to react for a time sufficient to form a complex, such as a borate/mannitol complex. After this, auxiliary substances are added to the borate/mannitol complex solution to obtain the required pH value and form the final composition. Examples of excipients include adding sodium acetate trihydrate borate/mannitol complex solution to the solution until dissolved. Acetic acid, such as glacial acetic acid, is added to acidify the solution. EDTA dihydrate is then added to obtain the required pH value. Articaine HCl salt is added and dissolved to obtain a composition containing articaine to prepare an ophthalmic composition having the desired concentration of articaine.
Могут быть использованы различные способы введения и анестезирования глаза пациента с помощью содержащей артикаин офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения. Согласно одному из вариантов осуществления, водную анестезирующую композицию для местного применения наносят непосредственно на поверхность глаза в количестве, эффективном для обеспечения достаточной анестезии глаза. Для обеспечения достаточной анестезии глаза офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения, содержащую 7% мас./об. или более, можно вводить на поверхность глаза по каплям. Для композиции, содержащей по меньшей мере приблизительно 7% мас./об. артикаина, подходящая дозировка обычно составляет приблизительно 30 мкл. В случае композиций, содержащих менее 7% мас./об. артикаина, для введения на поверхность глаза количества артикаина, эффективного для достижения требуемого анестезирующего действия, может потребоваться большая дозировка или повторное дозирование.Various methods of administering and anesthetizing a patient's eye with an articaine-containing topical ophthalmic anesthetic composition can be used. In one embodiment, the aqueous topical anesthetic composition is applied directly to the surface of the eye in an amount effective to provide sufficient anesthesia to the eye. To ensure sufficient anesthesia of the eye, an ophthalmic anesthetic composition for topical use containing 7% w/v. or more, can be administered dropwise to the surface of the eye. For a composition containing at least about 7% w/v. articaine, a suitable dosage is usually approximately 30 µl. In the case of compositions containing less than 7% w/v. articaine, larger dosages or repeated dosing may be required to deliver an amount of articaine to the ocular surface effective to achieve the desired anesthetic effect.
Согласно другому варианту осуществления, буфер может представлять собой борат/маннит (рН 6,0), цитрат (рН 5,5), ацетат (рН 5,5) или фосфат (рН 6,5, 7,0, 7,5). Буфер может быть включен в количестве не более 25 мМ и обеспечивать величину рН менее рН 7,0, как правило, менее рН 5,5. Согласно другим вариантам осуществления, буфер может включать в себя смесь гидроксида натрия и соляной кислоты. Другие подходящие буферы включают одноосновный фосфат натрия и двухосновный фосфат натрия.In another embodiment, the buffer may be borate/mannitol (pH 6.0), citrate (pH 5.5), acetate (pH 5.5) or phosphate (pH 6.5, 7.0, 7.5) . The buffer may be included in an amount of no more than 25 mM and provide a pH value less than pH 7.0, usually less than pH 5.5. In other embodiments, the buffer may include a mixture of sodium hydroxide and hydrochloric acid. Other suitable buffers include monobasic sodium phosphate and dibasic sodium phosphate.
Анестезирующая композиция для местного применения также может содержать необязательные смазывающие вещества и модификаторы вязкости. Примеры других добавок и вспомогательных веществ могут включать полиэтиленгликоль, глицерин, сульфит натрия, метасульфит натрия, цетиловый спирт, гидроксипропил-В-циклодекстрин, полоксамер, тилоксапол и аскорбат.The topical anesthetic composition may also contain optional lubricants and viscosity modifiers. Examples of other additives and excipients may include polyethylene glycol, glycerin, sodium sulfite, sodium metasulfite, cetyl alcohol, hydroxypropyl-B-cyclodextrin, poloxamer, tyloxapol and ascorbate.
Примеры вариантов осуществления настоящего раскрытия предлагают офтальмологическое анестезирующее средство для местного применения, имеющее уникальный состав с требуемыми концентрацией артикаина, величиной рН, вязкостью, константой диссоциации и добавками, такими как антиокислители, буферы, загустители, такие как метил целлюлоза, для достижения эффективности и безопасности. Примеры реализации настоящего раскрытия включают препараты, являющиеся жидкостью, гелем, мазью или выполненные в капсулированной форме.Exemplary embodiments of the present disclosure provide a topical ophthalmic anesthetic having a unique formulation with the desired articaine concentration, pH value, viscosity, dissociation constant, and additives such as antioxidants, buffers, thickeners such as methyl cellulose to achieve efficacy and safety. Examples of implementations of the present disclosure include preparations that are liquid, gel, ointment, or in capsule form.
Другие примеры реализации настоящего раскрытия могут учитывать практические вопросы изготовления препаратов в соответствии с примерами вариантов осуществления. Например, в случае примеров реализации, включающих в себя офтальмологический раствор, могут быть добавлены различные количества метилцеллюлозы для повышения вязкости и увеличения посредством этого времени контакта с внешней поверхностью глаза, что повышает эффективность артикаина. Подходящие модификаторы вязкости не вступают в нежелательные реакции с артикаином и не дестабиллизируют его. Другие модификаторы вязкости включают поливиниловые спирты и гидроксипропилметилцеллюлозу.Other exemplary implementations of the present disclosure may take into account the practicalities of manufacturing formulations in accordance with exemplary embodiments. For example, in the case of embodiments comprising an ophthalmic solution, varying amounts of methylcellulose may be added to increase viscosity and thereby increase contact time with the outer surface of the eye, thereby increasing the effectiveness of articaine. Suitable viscosity modifiers do not react unfavorably with articaine or destabilize it. Other viscosity modifiers include polyvinyl alcohols and hydroxypropyl methylcellulose.
Еще один примерный вариант реализации офтальмологической анестезирующей композиции для местного применения содержит артикаин в количестве приблизительно от 4% до 8,0% мас./об. в сочетании с адреналином, 1:100000, в виде стерильной композиции для местного применения в виде офтальмологических капель. Композицию можно применять локально для обработки глаза при подготовке к инъекции в стекловидное тело. Для получения требуемого анестезирующего воздействия на глаз композицию для местного применения можно наносить в виде одной капли либо использовать несколько аппликаций. Местную офтальмологическую композицию можно применять в виде капли, используя от 3 до 6 аппликаций с интервалами от 3 до 5 минут между аппликациями. Согласно другому варианту осуществления, композицию для местного применения можно наносить или вводить в виде одной капли и повторно наносить через от 2 до 5 минут от 3 до 5 раз.Another exemplary embodiment of the ophthalmic anesthetic composition for topical use contains articaine in an amount of from about 4% to 8.0% w/v. in combination with adrenaline, 1:100,000, in the form of a sterile composition for topical use in the form of ophthalmic drops. The composition can be applied topically to the eye in preparation for intravitreal injection. To obtain the required anesthetic effect on the eye, the topical composition can be applied in the form of a single drop or several applications can be used. The topical ophthalmic composition can be applied as a drop using 3 to 6 applications with intervals of 3 to 5 minutes between applications. In another embodiment, the topical composition can be applied or administered as a single drop and reapplied after 2 to 5 minutes 3 to 5 times.
Другой пример варианта осуществления предлагает местную офтальмологическую анестезирующую композицию, содержащую артикаин, в качестве офтальмологического анестезирующего средства для местного применения, содержащего от 4% до 8,0% мас./об. артикаина, имеющего величину рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,5 и значение рКа приблизительно от 7,0 до 8,5. Пример водной анестезирующей композиции включает в себя композицию, содержащую приблизительно от 4% мас./об. до 5 мас./об. артикаина, имеющую величину рН 5,5, рКа 7,8, вязкость от 20 до 25 спз (сантипуаз), осмоляльность от 275 до 1171 мосмоль/кг, тоничность от 0,5% до 5,0%, содержащую NaOH буфер и HCl буфер.Another example embodiment provides a local ophthalmic anesthetic composition containing articaine as a topical ophthalmic anesthetic containing from 4% to 8.0% w/v. articaine having a pH value of about pH 4.5 to pH 5.5 and a pKa value of about 7.0 to 8.5. An example of an aqueous anesthetic composition includes a composition containing from about 4% w/v. up to 5 wt./vol. articaine, having a pH value of 5.5, pKa 7.8, viscosity from 20 to 25 cps (centipoise), osmolality from 275 to 1171 mOsmol/kg, tonicity from 0.5% to 5.0%, containing NaOH buffer and HCl buffer.
Еще один пример подходящей водной офтальмологической композиции для местного применения включает в себя композицию, содержащую приблизительно от 4% мас./об. до 13% мас./об. артикаина, как правило, по меньшей мере приблизительно 7% мас./об. артикаина, моногидрат дигидрофосфата натрия, двухосновный фосфат натрия, усилитель вязкости, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль, имеющую величину рН приблизительно от рН 6,0 до рН 7,0. Пример анестезирующей композиции включает композицию, содержащую 80 мг/г артикаина HCl, 1,373 мг/г моногидрата дигидрофосфата натрия, 1,413 мг/г безводного двухосновного фосфата натрия, 8,1 мг/г гидроксипропилметилцеллюлозы, 4 мг/г PEG400, где композиция имеет величину рН от рН 6,0 до рН 7,0, вязкость от 743 до 803 спз и осмоляльность 517 мосмоль/кг.Another example of a suitable aqueous ophthalmic composition for topical use includes a composition containing from about 4% w/v. up to 13% w/v articaine, typically at least about 7% w/v. articaine, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, dibasic sodium phosphate, a viscosity enhancer such as hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol having a pH value of about pH 6.0 to pH 7.0. An example of an anesthetic composition includes a composition containing 80 mg/g articaine HCl, 1.373 mg/g sodium dihydrogen phosphate monohydrate, 1.413 mg/g anhydrous dibasic sodium phosphate, 8.1 mg/g hydroxypropyl methylcellulose, 4 mg/g PEG400, where the composition has a pH value pH 6.0 to pH 7.0, viscosity 743 to 803 cps and osmolality 517 mOsmol/kg.
Композиция для местного применения, содержащая 4% мас./об. артикаина, применяемая в виде одной или двух доз, не обеспечивала полного анестезирующего действия. Однако было отмечено, что использование 3 или более доз по одной капле за одно применение с интервалами от 3 до 5 минут приводили к эффективной анестезии. Кроме того, пациенты не жаловались на жжение, зуд, покраснение или другие проявления раздражения глазной поверхности, обычно наблюдающиеся при применении принятых в настоящее время местных офтальмологических анестезирующих средств.Composition for topical use containing 4% w/v. articaine, given in one or two doses, did not provide full anesthetic effect. However, it was noted that the use of 3 or more doses of one drop per application at intervals of 3 to 5 minutes resulted in effective anesthesia. In addition, patients did not complain of burning, itching, redness, or other ocular surface irritation commonly observed with currently accepted local ophthalmic anesthetics.
Отличительным признаком раскрытия является способ обеспечения анестезии глаза путем местного применения или доставки в глаз анестезирующей офтальмологической композиции для местного применения. Анестезирующее средство вводят местно перед хирургическим вмешательством, например, перед внутриглазными инъекциями, витрэктомией в плоской части ресничного тела и тому подобным.A distinctive feature of the disclosure is a method of providing anesthesia to the eye by topical application or delivery to the eye of a topical anesthetic ophthalmic composition. The anesthetic is administered locally before surgery, such as intraocular injections, pars plana vitrectomy, and the like.
Обычно врач вводит инъекционное анестезирующее средство для анестезии глаза, после чего он должен выждать требуемый период времени, чтобы анестезирующее средство подействовало, прежде чем начинать процедуру. Преимущество местного применения в соответствии с примерами реализации настоящего раскрытия заключается в простоте введения анестезирующего средства путем местного нанесения композиции без необходимости инъекции анестезирующего средства в глаз.Typically, the doctor will administer an injectable anesthetic to numb the eye, after which he must wait the required period of time for the anesthetic to take effect before starting the procedure. The advantage of topical application in accordance with embodiments of the present disclosure is the ease of administration of the anesthetic by topical application of the composition without the need to inject the anesthetic into the eye.
Хорошо известно об эффективности и безопасности артикаина при использовании его в качестве анестезирующего средства путем инъекции, например, в стоматологической отрасли. Артикаин HCl имеет молекулярную формулу, соответствующую гидрохлориду метилового эфира 4-метил-3-(2-[пропиламино]пропионамидо)-2-тиофенкарбоновой кислоты, молекулярную массу 320,84 г/моль, высокую степень связывания с белками и величину рКа 7,8. Артикаин представляет собой амидсодержащее анестезирующее средство, содержащее тиофеновое кольцо и дополнительную сложноэфирную группу. Тиофеновое кольцо обеспечивает лучшую растворимость артикаина в липидах по сравнению с другими амидсодержащими анестезирующими средствами. Артикаин обладает высокой диффузионной способностью и эффективно проникает в ткани и кости при введении путем инъекции. Наличие амидной группы и сложноэфирной связи сводит к минимуму токсическую реакцию, поскольку биотрансформация происходит как в плазме (гидролиз плазменной эстеразой), так и в печени (микросомальными ферментами). Метаболизм инициируется гидролизом сложноэфирных групп с образованием свободной карбоксильной группы. Основным метаболитом является артикаиновая кислота. Дополнительные неактивные метаболиты обнаружены в небольших количествах. От 5 до 10% выводится почками в неизмененном виде, а 89% выводится в виде метаболитов. Инъекционную форму артикаина обычно применяют в качестве анестезирующего средства в стоматологии.The effectiveness and safety of articaine when used as an anesthetic by injection, for example in the dental industry, is well known. Articaine HCl has a molecular formula corresponding to 4-methyl-3-(2-[propylamino]propionamido)-2-thiophenecarboxylic acid methyl ester hydrochloride, a molecular weight of 320.84 g/mol, a high degree of protein binding and a pKa value of 7.8 . Articaine is an amide anesthetic containing a thiophene ring and an additional ester group. The thiophene ring provides better lipid solubility of articaine compared to other amide-containing anesthetics. Articaine has a high diffusion ability and effectively penetrates tissue and bones when administered by injection. The presence of the amide group and ester linkage minimizes the toxic reaction since biotransformation occurs both in the plasma (hydrolysis by plasma esterase) and in the liver (microsomal enzymes). Metabolism is initiated by the hydrolysis of ester groups to form a free carboxyl group. The main metabolite is articaic acid. Additional inactive metabolites were found in small quantities. From 5 to 10% is excreted unchanged by the kidneys, and 89% is excreted in the form of metabolites. The injectable form of articaine is commonly used as an anesthetic in dentistry.
Артикаин действует путем ингибирования нервной проводимости за счет блокады натриевых каналов в ткани. Артикаин действует путем обратимого связывания с альфа-субъединицей потенциалзависимых натриевых каналов внутри нерва. Это уменьшает приток натрия, в результате чего пороговый потенциал действия нерва не достигается, что приводит к угнетению проводимости импульса. Артикаин представляет собой проникающее в ткани местное анестезирующее средство короткого действия с быстрым началом действия. Артикаин применяют в составе инъекционных композиций в комбинации с адреналином для того, чтобы вызвать местное сужение сосудов, повышая абсорбцию и увеличивая продолжительность действия. В виде инъекций артикаин обычно используют в концентрации 4% мас./об. Коммерчески доступные инъекционные препараты включают гидрохлорид артикаина (4%) с адреналином в количестве 1:1000000 (0,01 мг/мл).Articaine acts by inhibiting nerve conduction by blocking sodium channels in tissue. Articaine acts by reversibly binding to the alpha subunit of voltage-gated sodium channels within the nerve. This reduces the influx of sodium, causing the nerve's threshold action potential to not be reached, resulting in suppressed impulse conduction. Articaine is a tissue-penetrating, short-acting local anesthetic with a rapid onset of action. Articaine is used in injectable formulations in combination with epinephrine to cause local vasoconstriction, increasing absorption and prolonging the duration of action. For injection, articaine is usually used at a concentration of 4% w/v. Commercially available injectable preparations include articaine hydrochloride (4%) with epinephrine at 1:1,000,000 (0.01 mg/ml).
О каких-либо серьезных побочных реакциях на коммерчески доступные инъекционные формы артикаина не сообщалось. Аллергические реакции возникают редко, хотя бисульфит натрия, используемый в некоторых коммерческих препаратах в качестве консерванта, может вызывать у отдельных пациентов аллергические реакции, такие как отек, крапивница, покраснение кожи и анафилактический шок. Артикаин не приводит к повышению уровня метгемоглобина. Артикаин противопоказан пациентам с аллергией на амидсодержащие анестезирующие средства и метабисульфиты. Артикаин не противопоказан пациентам с аллергией на сульфаниламиды, поскольку отсутствует перекрестная аллергенность между тиольной группой тиофенового кольца артикаина и сульфаниламидами.No serious adverse reactions have been reported with commercially available injectable forms of articaine. Allergic reactions are rare, although sodium bisulfite, used as a preservative in some commercial products, may cause allergic reactions such as swelling, hives, redness of the skin, and anaphylactic shock in some patients. Articaine does not increase methemoglobin levels. Articaine is contraindicated in patients with allergies to amide-containing anesthetics and metabisulfites. Articaine is not contraindicated in patients allergic to sulfonamides, since there is no cross-allergenicity between the thiol group of the thiophene ring of articaine and sulfonamides.
Следующем примеры представлены для иллюстрации подходящих композиций и способов и не предназначены для ограничения объема данного описания.The following examples are presented to illustrate suitable compositions and methods and are not intended to limit the scope of this description.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF EXAMPLES OF IMPLEMENTATION OF THE INVENTION
Пример 1Example 1
Две части одного из исследований проводили на голландских кроликах (Dutch Belted rabbit), а именно, исследование офтальмологической переносимости и последующее исследование биораспределения в глазу.Two parts of one of the studies were carried out on Dutch Belted rabbits, namely an ophthalmic tolerance study and a subsequent biodistribution study in the eye.
При изучении офтальмологической переносимости в общей сложности двенадцати самцам голландских кроликов, случайным образом распределенным в четыре группы, вводили плацебо, фосфатно-солевой буфер (англ. PBS) или артикаин в концентрации 4%, 8% или 12%, соответственно. Дозы вводили путем двустороннего местного введения (две капли по 35 мкл/глаз). При изучении переносимости дозы за кроликами наблюдали в течение 24 ч после обработки на предмет выявления любых признаков/симптомов нежелательных реакций на лекарственное средство. Офтальмологические исследования проводили на животных с переносимостью дозы (группы с 1 по 4) до применения препарата и через 5, 10 и 20 минут, а также через 1, 2, 4 и 24 часа после второго введения глазных капель в каждый глаз с использованием модифицированной системы оценки Хакетта-Макдональда. Следуя модифицированной шкале Хакетта-Макдональда, контролировали местное анестезирующее действие в каждом глазу с помощью эстезиометрии Кочета-Боннета до использования препарата и приблизительно через 5, 10, 20 минут и 1 час после введения второй глазной капли в каждый глаз. Глазные капли, содержащие артикаин, хорошо переносились всеми животными в концентрациях до 12% мас./об., при этом не отмечалось никаких нежелательных явлений, связанных с лечением. Местное офтальмологическое введение артикаина обеспечивало анестезирующее действие в течение 20 минут после дозирования без каких-либо заметных проблем с переносимостью.In an ophthalmic tolerance study, a total of twelve male Dutch rabbits, randomly assigned to four groups, were administered placebo, phosphate-buffered saline (PBS), or articaine at a concentration of 4%, 8%, or 12%, respectively. Doses were administered by bilateral topical administration (two drops of 35 μl/eye). For dose tolerance studies, rabbits were monitored for 24 hours after treatment for any signs/symptoms of adverse drug reactions. Ophthalmological studies were performed in dose-tolerant animals (groups 1 to 4) before drug administration and after 5, 10 and 20 minutes, as well as 1, 2, 4 and 24 hours after the second administration of eye drops in each eye using a modified system Hackett-McDonald estimates. Following the modified Hackett-McDonald scale, local anesthetic effect in each eye was monitored using Cochet-Bonnet esthesiometry before use of the drug and approximately 5, 10, 20 minutes and 1 hour after administration of the second eye drop in each eye. Eye drops containing articaine were well tolerated by all animals at concentrations up to 12% w/v, with no treatment-related adverse events noted. Local ophthalmic administration of articaine provided anesthetic effect for 20 minutes after dosing without any noticeable tolerability problems.
При изучении биораспределения в глазу через, как минимум, 72 часа после завершения исследования офтальмологической переносимости двенадцать кроликов перераспределяли в группу 5 для изучения биораспределения в глазу. Добавляли группу 6, в которую вошли 3 интактных кролика. Группа 6 была включена для оценки потенциального влияния предшествующей терапии артикаином в течение 72 часов после обработки. Животным групп 5 и 6 вводили артикаин в дозах 8% и 12% мас./об., соответственно. Дозы вводили путем двустороннего местного введения (две капли по 35 мкл/глаз). Животных группы 5 умерщвляли через 10 минут и через 1, 4 и 8 часов после обработки (N=3 в каждый момент времени). Кроликов группы 6 умерщвляли через 24, 48 и 72 часа после обработки (N=1 в каждый момент времени). Непосредственно перед умерщвлением у каждого животного брали образцы крови. Затем животных подвергали эвтаназии и забирали внутриглазную жидкость, конъюктивы (палпебральную и бульбарную части), хрусталик, роговицу, жидкую часть стекловидного тела, иридо-цилиарную зону [англ. ICB], зрительный нерв, слезную железу, сетчатку и хороид. Ткани плазмы, внутриглазной жидкости, конъюктив (палпебральной и бульбарной частей), хрусталика, роговицы, ICB, хороида и слезной железы анализировали в отношении концентраций артикаина (активного исходного соединения) и артикаиновой кислоты (неактивного метаболита), остальные ткани хранили в замороженном состоянии для возможного последующего анализа. Концентрации артикаина после местного введения в глаз 8% препарата имели типичный профиль; с максимумом в самый ранний исследуемый момент времени (0,167 часов) и затем снижающийся в более поздние моменты времени (1, 4 и 8 часов). Концентрации артикаиновой кислоты следовали аналогичному профилю во всех матриксах, за исключением внутриглазной жидкости, в которой концентрация возрастала с 0,167 часа до 1 часа, а затем снижалась в более поздние моменты времени (4 и 8 часов). Низкие остаточные концентрации артикаина и артикаиновой кислоты после местного введения в глаз 12% артикаина были обнаружены во всех матриксах глаза, исследованных через 24, 48 и 72 часа после дозирования (за исключением артикаиновой кислоты в хороиде). При этом концентрации артикаина была выше, чем концентрация артикаиновой кислоты во всех матриксах глаза, за исключением роговицы. Как и ожидалось, Tmax после местного введения в глаз артикаина отмечался в первый исследованный момент времени (0,167 часов) во всех матриксах глаза и плазме. Cmax артикаина была самой высокой в иридо-цилиарной зоне (294000 нг/г), затем в палпебральной части конъюктивы (131000 нг/г), хороиде (103000 нг/г), бульбарной части конъюктивы (94000 нг/г) и роговице (53,500 нг/г). Cmax в плазме составляла 457 нг/мл, что является самым низким показателем из всех исследованных матриц. Значения AUC (англ. Area under the curve - площадь под фармакокинетической кривой), выражающие воздействие артикаина на матриксы, обычно следовали тому же порядку от наивысшего (т.е. иридо-цилиарной зоны) до самого низкого (т.е. плазмы), как видно из значений Cmax. Т1/2 (период полувыведения) артикаина в матриксах глаза варьировался от 1,95 до 3,83 часа за исключением палпебральной части конъюктивы, где Т1/2 составлял 6,31 часа, что, вероятно, связано с накоплением местной дозы на нижнем веке после дозирования. Т1/2 артикаина в плазме составлял приблизительно 0,5 часов. Cmax артикаиновой кислоты была самой высокой в палпебральной части конъюктивы (71,100 нг/г), роговице (53,500 нг/г), бульбарной части конъюктивы (29,100 нг/г) и иридо-цилиарной зоне (12,600 нг/г). Cmax в плазме составляла 217 нг/мл, что является самым низким показателем из всех исследованных матриц. Значения AUC, выражающие воздействие на матриксы артикаиновой кислоты, обычно следовали тому же порядку от высокого к низкому, что и в случае артикаина, но были существенно ниже, чем для артикаина, за исключением роговицы и плазмы. Как было отмечено для соотношения AUC0-последнее артикаиновой кислоты и AUC0-последнее артикаина, это соотношение составляло приблизительно 2 как для роговицы, так и для плазмы, что указывает на большее воздействие артикаиновой кислоты, чем артикаина в этих двух матриксах. Во всех других матриксах соотношение составляло <0,7. Т1/2 (период полувыведения) артикаиновой кислоты в большинстве матриксов глаза варьировался от 1,70 до 3,29 часа. Т1/2 артикаиновой кислоты в плазме составлял приблизительно 1,5 часа.For the ocular biodistribution study, at least 72 hours after completion of the ocular tolerance study, twelve rabbits were reassigned to Group 5 for the ocular biodistribution study. Group 6 was added, which included 3 intact rabbits. Group 6 was included to evaluate the potential impact of prior articaine therapy within 72 hours of treatment. Animals of groups 5 and 6 were administered articaine in doses of 8% and 12% w/v, respectively. Doses were administered by bilateral topical administration (two drops of 35 μl/eye). Animals in group 5 were sacrificed 10 minutes and 1, 4, and 8 hours after treatment (N=3 at each time point). Group 6 rabbits were sacrificed 24, 48 and 72 hours after treatment (N=1 at each time point). Immediately before sacrifice, blood samples were taken from each animal. Then the animals were euthanized and the intraocular fluid, conjunctiva (palpebral and bulbar parts), lens, cornea, vitreous fluid, irido-ciliary zone were collected. ICB], optic nerve, lacrimal gland, retina and choroid. Tissues from plasma, aqueous humor, conjunctiva (palpebral and bulbar parts), lens, cornea, ICB, choroid and lacrimal gland were analyzed for concentrations of articaine (the active parent compound) and articainic acid (the inactive metabolite), the remaining tissues were kept frozen for possible subsequent analysis. Articaine concentrations following topical ocular administration of 8% of the drug had a typical profile; with a maximum at the earliest time point studied (0.167 hours) and then decreasing at later time points (1, 4 and 8 hours). Articainic acid concentrations followed a similar profile in all matrices, with the exception of aqueous humor, in which the concentration increased from 0.167 hours to 1 hour and then decreased at later time points (4 and 8 hours). Low residual concentrations of articaine and articainic acid after topical ocular administration of 12% articaine were found in all ocular matrices examined 24, 48, and 72 hours after dosing (with the exception of articainic acid in the choroid). At the same time, the concentration of articaine was higher than the concentration of articainic acid in all ocular matrices, with the exception of the cornea. As expected, Tmax after topical ocular administration of articaine was observed at the first time point examined (0.167 hours) in all ocular matrices and plasma. Articaine Cmax was highest in the iridociliary zone (294,000 ng/g), followed by the palpebral conjunctiva (131,000 ng/g), choroid (103,000 ng/g), bulbar conjunctiva (94,000 ng/g) and cornea (53,500 ng/g). Cmax in plasma was 457 ng/ml, which is the lowest of all matrices studied. AUC (Area under the curve) values expressing the effect of articaine on matrices generally followed the same order from highest (i.e., iridociliary zone) to lowest (i.e., plasma), as can be seen from the Cmax values. T1/2 (half-life) of articaine in ocular matrices varied from 1.95 to 3.83 hours with the exception of the palpebral part of the conjunctiva, where T1/2 was 6.31 hours, which is likely due to the accumulation of the local dose in the lower eyelid after dosing. T1/2 of articaine in plasma was approximately 0.5 hours. Articainic acid Cmax was highest in the palpebral conjunctiva (71,100 ng/g), cornea (53,500 ng/g), bulbar conjunctiva (29,100 ng/g), and iridociliary zone (12,600 ng/g). Cmax in plasma was 217 ng/ml, which is the lowest of all matrices studied. AUC values expressing the effect of articainic acid on matrices generally followed the same high to low order as for articaine, but were significantly lower than for articaine, with the exception of cornea and plasma. As noted for the ratio of AUC 0-last of articainic acid to AUC 0-last of articaine, this ratio was approximately 2 for both cornea and plasma, indicating greater exposure to articainic acid than articaine in these two matrices. In all other matrices the ratio was <0.7. T1/2 (half-life) of articaic acid in most ocular matrices ranged from 1.70 to 3.29 hours. T1/2 of articaic acid in plasma was approximately 1.5 hours.
Таким образом, местное введение артикаина в глаз обеспечивало анестезирующее действие в течение 20 минут после введения дозы без каких-либо заметных проблем с переносимостью. Артикаин и артикаиновая кислота были обнаружены во всех исследованных матриксах глаза, при этом наибольшее воздействие было отмечено в иридо-цилиарной зоне, бульбарной и палпебральной частях конъюктивы и роговице. Учитывая наличие активности эстеразы в тканях глаза, ожидается быстрый метаболизм артикаина до артикаиновой кислоты. Системное воздействие является минимальным, на что указывает AUC плазмы.In summary, local administration of articaine to the eye provided anesthetic effect for 20 minutes after dosing without any noticeable tolerability problems. Articaine and articainic acid were detected in all ocular matrices examined, with the greatest effects observed in the iridociliary zone, bulbar and palpebral conjunctiva, and cornea. Given the presence of esterase activity in ocular tissues, rapid metabolism of articaine to articaic acid is expected. Systemic exposure is minimal, as indicated by plasma AUC.
Целями данного исследования было определение переносимости плацебо и офтальмологических растворов артикаина HCl в концентрациях 4, 8 и 12% (мас./об.) после местного применения глазных капель, а также определение офтальмологической фармакокинетики и биораспределения артикаина и артикаиновой кислоты после местного применения глазных капель, содержащих 8% офтальмологический раствор артикаина-HCl. Кролик является стандартным видом, не относящимся к грызунам, используемым в доклинических фармакокинетических исследованиях, включая офтальмологическую фармакокинетику, новых химических соединений и различных испытываемых образцов препарата. Количество животных соответствует количеству, необходимому для надлежащего выполнения такого исследования переносимости и биораспределения в глазу, с учетом изменчивости среди животных, и позволяющему проводить описательный статистический анализ. Был выбран местный способ введения, поскольку это является предполагаемым способом введения человеку. Уровни дозировки офтальмологического препарата, выбранные заказчиком исследования, были разработаны с учетом достижения терапевтических концентраций исследуемого препарата в ткани глаза. Разовая доза исследуемого препарата является обычной для определения фармакокинетики.The objectives of this study were to determine the tolerability of placebo and ophthalmic solutions of articaine HCl at concentrations of 4, 8 and 12% (w/v) after topical application of eye drops, and to determine the ophthalmic pharmacokinetics and biodistribution of articaine and articainic acid after topical application of eye drops. containing 8% articaine-HCl ophthalmic solution. The rabbit is the standard non-rodent species used in preclinical pharmacokinetic studies, including ophthalmic pharmacokinetics, of new chemical entities and various drug test samples. The number of animals corresponds to the number necessary to adequately perform such an ocular tolerance and biodistribution study, taking into account inter-animal variability and allowing for descriptive statistical analysis. The local route of administration was chosen as this is the intended route of administration to humans. The ophthalmic drug dosage levels selected by the study sponsor were designed to achieve therapeutic concentrations of the study drug in the ocular tissue. A single dose of the study drug is usual for determining pharmacokinetics.
Исследование с использованием разрешенной к медицинскому применению водного препарата артикаина проводили на людях, полученные благоприятные первоначальные результаты подтверждают результаты исследования на кроликах.A study using the medically approved aqueous formulation of articaine was conducted in humans, with favorable initial results confirming the results of the study in rabbits.
Пример 2Example 2
Готовили офтальмологическую анестезирующую композицию для местного применения, содержащую артикаин-HCl в концентрации 8,0% мас./об., как показано в Таблице 1.An ophthalmic anesthetic composition for topical use was prepared containing articaine-HCl at a concentration of 8.0% w/v as shown in Table 1.
Размер серии (л) - 40Series size (l) - 40
Композицию готовили добавлением борной кислоты в смеситель, содержащий некоторый объем воды, до достижения растворения. Затем добавляли маннит, размешивали до растворения и перемешивали с образованием буферного комплекса борат/маннит. После этого добавляли тригидрат ацетата натрия и перемешивали до растворения, после чего добавляли ледяную уксусную кислоту. Добавляли дигидрат EDTA для получения величины рН приблизительно от рН 4,5 до рН 5,2. Добавляли артикаин HCl и перемешивали до растворения. Полученная композиция имела величину рН от рН 4,7 до рН 4,9 и осмоляльность от 580 до 630 мосмоль/кг.The composition was prepared by adding boric acid to a mixer containing a certain volume of water until dissolution was achieved. Mannitol was then added, stirred until dissolved, and stirred to form a borate/mannitol buffer complex. Sodium acetate trihydrate was then added and stirred until dissolved, after which glacial acetic acid was added. EDTA dihydrate was added to obtain a pH value of approximately pH 4.5 to pH 5.2. Articaine HCl was added and stirred until dissolved. The resulting composition had a pH value from pH 4.7 to pH 4.9 and an osmolality from 580 to 630 mOsmol/kg.
Пример 3Example 3
Готовили офтальмологические композиции для местного применения, имеющие составы, представленные в Таблице 2 ниже. Систейн и «Систейн + 8% артикаин⋅HCl» включены здесь исключительно потому, что их использовали для сравнения вязкости, в других отношениях они не являются частью исследования препараты.Ophthalmic compositions for topical use were prepared having the compositions presented in Table 2 below. Systane and "Systane + 8% articaine⋅HCl" are included here solely because they were used for viscosity comparisons and are not otherwise part of the study formulations.
Препараты С и F оценивали с точки зрения стабильности препаратов в течение 8 недель в контейнерах, хранящихся при температурах 5°С, 25°С и 45°С.Formulations C and F were evaluated for drug stability over 8 weeks in containers stored at 5°C, 25°C and 45°C.
Результаты хранения при температурах 5°С, 25°С и 45°С показали приемлемые уровни примесей, стабильные величину рН, вязкость и осмоляльность. На основании уровней разложения было показано, что препарат F является приемлемым. PEG400, по-видимому, обладает высокой реактивностью в отношении артикаина. Был выявлен буфер с наиболее низким возможным значением рН, переносимый пациентом. Буфер борная кислота/маннит обеспечивал необходимую стабильность.Storage results at 5°C, 25°C and 45°C showed acceptable levels of impurities, stable pH, viscosity and osmolality. Based on degradation levels, Preparation F was shown to be acceptable. PEG400 appears to be highly reactive to articaine. The buffer with the lowest possible pH value tolerated by the patient was identified. The boric acid/mannitol buffer provided the necessary stability.
Согласно одному из вариантов осуществления, композиция включала в себя 35 мМ ацетата, рН 4,8 с помощью 15 мМ комплекса борат-маннит и 0,055% EDTA (дигидрата динатриевой соли). Ацетат может быть получен из уксусной кислоты, ацетата натрия или их смесей. Данный препарат показал стабильное значение рН, а также продемонстрировал низкую скорость гидролиза, соответствующую образованию - 0,04% артикаиновой кислоты в неделю, в течение 4-недельного периода при температуре 40°С (всего - 1,53% в течение 8 недель) и гидролиз со скоростью 0,061% в неделю при температуре 25°С (всего - 0,49% в течение 8 недель). Это более чем в 4 раза медленнее, чем для известного препарата.In one embodiment, the composition included 35 mM acetate, pH 4.8 with 15 mM borate-mannitol complex and 0.055% EDTA. The acetate may be prepared from acetic acid, sodium acetate, or mixtures thereof. This product showed a stable pH value and also demonstrated a low rate of hydrolysis corresponding to the formation of - 0.04% articainic acid per week, over a 4-week period at 40°C (total - 1.53% over 8 weeks) and hydrolysis at a rate of 0.061% per week at a temperature of 25°C (total - 0.49% for 8 weeks). This is more than 4 times slower than for the known drug.
Некоторые аспекты способа были определены в ходе экспериментов в объеме 100 г, а затем увеличены до 500 г для подтверждения.Some aspects of the method were determined through experiments at 100g volumes and then scaled up to 500g for confirmation.
Комплекс борат-маннит, являющийся значительно более кислым, чем одна борная кислота (рКа 9,14), легко образуется при объединении этих двух вспомогательных вещества в отсутствие других вспомогательных веществ или буферов, приводя к величине рН около 4,2. Что касается порядка добавления, эти два вспомогательных вещества добавляют первыми, после чего смесь перемешивают, чтобы комплекс полностью сформировался.The borate-mannitol complex, which is significantly more acidic than boric acid alone (pKa 9.14), readily forms when the two excipients are combined in the absence of other excipients or buffers, resulting in a pH value of about 4.2. Regarding the order of addition, these two excipients are added first, after which the mixture is stirred until the complex is fully formed.
Подходящее молярное соотношение ацетата натрия и уксусной кислоты составляет 70:30 (24,5 мМ к 10,5 мМ) во избежание необходимости регулирования величины рН после растворения артикаина HCl. При использовании такого соотношения конечное значение рН после добавления 90,2 мг/мл артикаина-HCl (что соответствует 80 мг/мл артикаина в форме свободного основания) воспроизводимо составляло около рН 4,80±0,05.A suitable molar ratio of sodium acetate to acetic acid is 70:30 (24.5 mM to 10.5 mM) to avoid the need for pH adjustment after dissolution of articaine HCl. Using this ratio, the final pH after addition of 90.2 mg/ml articaine-HCl (corresponding to 80 mg/ml articaine free base) was reproducibly around pH 4.80 ± 0.05.
Способ легко масштабировался до 500 мл с конечным значением рН 4,80 и конечной осмоляльностью 622 мосмоль/кг. Позже его также масштабировали до 1 л, при этом конечный препарат после фильтрации имел величину рН 4,85 и осмоляльность 597 мосмоль/кг.The method was easily scaled up to 500 ml with a final pH of 4.80 and a final osmolality of 622 mOsmol/kg. Later it was also scaled up to 1 L, with the final product after filtration having a pH value of 4.85 and an osmolality of 597 mOsmol/kg.
Затем лекарственные продукты, полученные в ходе экспериментов по разработке способа, использовали при изучении фильтрации, чтобы выяснить, является ли PVDF (англ. polyvinildenftoride - поливинилиденфторид) подходящим фильтрующим материалом для данного препарата, и определить подходящий размер фильтра.The drug products obtained from the process development experiments were then used in a filtration study to determine whether PVDF (polyvinylidene fluoride) was a suitable filter material for the drug and to determine the appropriate filter size.
Какие-либо признаки связывания API (англ. Active Pharmaceutical Ingredient -активный фармацевтический ингредиент) с фильтрующим материалом PVDF отсутствовали, поскольку концентрация лекарственного средства до и после фильтрации была постоянной, без потери концентрации в начальных аликвотах. Следовательно, учитывать объем отбрасываемого не требуется.There was no evidence of API (Active Pharmaceutical Ingredient) binding to the PVDF filter media as the drug concentration before and after filtration was constant, with no loss of concentration in the initial aliquots. Therefore, there is no need to take into account the amount of discard.
Исследование Vmax выявило незначительное снижение скорости потока с течением времени, указывая на то, что для данного состава засорение фильтра не является проблемой и для фильтрации порции лекарственного продукта объемом 1 л может использоваться относительно небольшая площадь фильтрации. Следовательно, размер фильтра может быть выбран, руководствуясь главным образом требуемой скоростью потока, которая может быть скорректирована использованием более высокого давления.The Vmax study revealed a slight decrease in flow rate over time, indicating that filter clogging is not an issue for this formulation and a relatively small filtration area can be used to filter a 1 L portion of drug product. Therefore, the filter size can be selected based primarily on the required flow rate, which can be adjusted by using higher pressure.
Хотя настоящее раскрытие было показано и описано со ссылкой на некоторые примеры вариантов его осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что в него могут быть внесены различные изменения в форме и деталях без отступления от сущности и объема настоящего раскрытия.Although the present disclosure has been shown and described with reference to certain exemplary embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that various changes in form and detail may be made thereto without departing from the spirit and scope of the present disclosure.
Публикации, цитируемые в настоящем документе, полностью включены в него посредством ссылки. Каждый из признаков, описанных в данном документе, и каждая комбинация двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не являются взаимоисключающими.Publications cited herein are incorporated by reference in their entirety. Each of the features described herein, and each combination of two or more such features, is included within the scope of this disclosure provided that the features included in such combination are not mutually exclusive.
Claims (33)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/824,207 | 2019-03-26 | ||
| USPCT/US2019/024239 | 2019-03-27 | ||
| US16/811,798 | 2020-03-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021131088A RU2021131088A (en) | 2023-04-26 |
| RU2812900C2 true RU2812900C2 (en) | 2024-02-05 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503497B2 (en) * | 1992-05-06 | 2003-01-07 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| RU2261092C1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-Стом" (ООО"Фарм-Стом") | Pharmaceutical composition eliciting anesthetic activity |
| WO2015103450A1 (en) * | 2014-01-01 | 2015-07-09 | Real Time Imaging Technologies, Llc | Improved local anesthetic solution for dental and/or contrast media use |
| WO2017066787A1 (en) * | 2015-10-17 | 2017-04-20 | Lebedyeva Iryna O | Compounds, compositions, and methods of making and using the same |
| WO2018220288A1 (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Tauzin Benedicte Vincente | Sterile injectable composition containing cross-linked hyaluronic acid and articaine |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6503497B2 (en) * | 1992-05-06 | 2003-01-07 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| RU2261092C1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-Стом" (ООО"Фарм-Стом") | Pharmaceutical composition eliciting anesthetic activity |
| WO2015103450A1 (en) * | 2014-01-01 | 2015-07-09 | Real Time Imaging Technologies, Llc | Improved local anesthetic solution for dental and/or contrast media use |
| WO2017066787A1 (en) * | 2015-10-17 | 2017-04-20 | Lebedyeva Iryna O | Compounds, compositions, and methods of making and using the same |
| WO2018220288A1 (en) * | 2017-05-29 | 2018-12-06 | Tauzin Benedicte Vincente | Sterile injectable composition containing cross-linked hyaluronic acid and articaine |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6572849B2 (en) | Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications | |
| US8759401B2 (en) | Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia | |
| US20230181497A1 (en) | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain | |
| RU2563125C2 (en) | Aqueous pharmaceutical compositions, containing borate-polyol complexes | |
| EP2785328B1 (en) | Novel slow-releasing ophthalmic compositions comprising povidone iodine | |
| RU2570731C2 (en) | Finafloxacin-including compositions, and methods of treating ophthalmological, aural and nasal infections | |
| WO2005105101A1 (en) | Use of meloxicam formulations in veterinary medicine | |
| CN103747786A (en) | Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine | |
| US20050080043A1 (en) | Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications | |
| US20240041824A1 (en) | Anesthetic composition and method of anesthetizing the eye | |
| JP2020508349A (en) | Stable peptide composition | |
| US20070105950A1 (en) | Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives | |
| JP3502574B2 (en) | Eye ointment for treatment of eye infections | |
| RU2812900C2 (en) | Anesthetic composition and method of eye anesthetization | |
| US20240058320A1 (en) | Mydriatic compositions and methods for fabricating thereof | |
| Bellucci et al. | Comparative efficacy of topical tetracaine solution versus lidocaine gel in cataract surgery | |
| KR20190071674A (en) | Ophthalmic preparations and ophthalmic preparations | |
| WO2020197816A1 (en) | Anesthetic composition and method of anesthetizing the eye | |
| RU2339369C2 (en) | Tratment for ocular disorders, using urea and its derivatives | |
| US20210177858A1 (en) | Compositions and methods for controlling cerumen production | |
| TW202002980A (en) | Methods of use and pharmaceutical compositions of a selective SYK inhibitor |