RU2812786C2 - Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите - Google Patents
Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812786C2 RU2812786C2 RU2021107094A RU2021107094A RU2812786C2 RU 2812786 C2 RU2812786 C2 RU 2812786C2 RU 2021107094 A RU2021107094 A RU 2021107094A RU 2021107094 A RU2021107094 A RU 2021107094A RU 2812786 C2 RU2812786 C2 RU 2812786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- subject
- compound
- personality disorder
- personality
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title abstract description 83
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 24
- RNRYULFRLCBRQS-UHFFFAOYSA-N roluperidone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)CC1 RNRYULFRLCBRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229940121492 roluperidone Drugs 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 93
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 93
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 77
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 55
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 55
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 54
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims description 49
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 48
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 46
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 36
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 36
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 32
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 32
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 31
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 30
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 29
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 29
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 claims description 26
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 26
- 206010012422 Derealisation Diseases 0.000 claims description 26
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000016619 Histrionic personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 26
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 26
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010028403 Mutism Diseases 0.000 claims description 26
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 claims description 26
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 26
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000028665 Reactive Attachment disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010039917 Selective mutism Diseases 0.000 claims description 26
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 claims description 26
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 26
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 26
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 26
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000022804 avoidant personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 26
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000025874 separation anxiety disease Diseases 0.000 claims description 26
- 201000000251 Locked-in syndrome Diseases 0.000 claims description 25
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 claims description 25
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 24
- 208000027688 depersonalization disease Diseases 0.000 claims description 17
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 15
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 10
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims description 3
- 206010002537 anisometropia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 102100037597 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 91
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 54
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 42
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 26
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 25
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 25
- 208000027120 Narcissistic personality disease Diseases 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 25
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 24
- -1 Compound (I) Chemical compound 0.000 description 24
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 24
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 13
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N pridopidine Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 229950003764 pridopidine Drugs 0.000 description 12
- NZKANSJXJCILHS-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]methyl]-3h-isoindol-1-one;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)CC1 NZKANSJXJCILHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 11
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 8
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010005885 Blunted affect Diseases 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 7
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 6
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 6
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 6
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 6
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 6
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 6
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 5
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 5
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 5
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 4
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 4
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 4
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 4
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 4
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 4
- 229940077456 human brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 4
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 4
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 4
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 4
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000009994 neurotransmitter pathway Effects 0.000 description 4
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 4
- 229950004193 perospirone Drugs 0.000 description 4
- GTAIPSDXDDTGBZ-OYRHEFFESA-N perospirone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCCCN3C(=O)[C@@H]4CCCC[C@@H]4C3=O)=NSCC2=C1 GTAIPSDXDDTGBZ-OYRHEFFESA-N 0.000 description 4
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 4
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 4
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 4
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 101150035467 BDNF gene Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010011971 Decreased interest Diseases 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 2
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000551546 Minerva Species 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000008995 epigenetic change Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150010738 CYP2D6 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150082209 Fmr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000775732 Homo sapiens Androgen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000731000 Homo sapiens Membrane-associated progesterone receptor component 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100032399 Membrane-associated progesterone receptor component 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150030599 PGRMC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010036467 Poverty of speech Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 101150109352 acr-16 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007511 neuronal proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007979 neuropsychological functioning Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N osu-6162 Chemical compound C1N(CCC)CCC[C@H]1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 GZVBVBMMNFIXGE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000014733 refractive error Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102200143520 rs6265 Human genes 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии, а именно к применению ролуперидона. Раскрывается способ лечения или уменьшения амблиопии, включающий введение терапевтически эффективного количества ролуперидона, то есть соединения (I), или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата. 18 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
Родственные Заявки
Эта заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки США № 62/720 667, поданной 21 августа 2018 г., и предварительной заявки США № 62/831 535, поданной 9 апреля 2019 г., содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.
Область техники
Эта заявка относится к применению ролуперидона, то есть Соединения (I), и его солей, сольватов, фармацевтических композиций и лекарственных форм для использования в способах лечения негативных симптомов и расстройств (например, аутических расстройств, амблиопии, расстройств личности, черепно-мозговой травмы), а также увеличивает нейропластичность и способствует нейропротекции у субъектов, нуждающихся в этом.
Уровень техники
Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является членом семейства белков, называемых нейротрофинами, которые играют важную роль в формировании и функционировании нервных связей. BDNF является наиболее широко распространенным нейротрофином в головном мозге и связан с нейрогенезом, нейропластичностью, нейропротекцией, регуляцией синапсов, обучением и памятью. (BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning and memory, R. Nieto et al, Frontiers in Psychiatry, June 2013, Volume 4 Article 45.) Также описана причастность к шизофрении (Childhood trauma interacted with BDNF Val66Met influence schizophrenic symptoms, Xiao-Jiao Bi et al, Medicine. 97(13):e0160, MAR 2018.) и другим нарушениям мозговой деятельности. (Giacobbo et al. Molecular Neurobiology https://doi.org/10.1007/s12035-018-1283-6, published online 17-August-2018.)
Появляющаяся доказательная база указывает на связь между BDNF и расстройствами центральной нервной системы. Было показано, что эпигенетические изменения в гене BDNF связаны с патофизиологией шизофрении, а снижение экспрессии BDNF было выявлено в лобной коре и гиппокампе мозга у пациентов с шизофренией. (Effects of Antipsychotic Drugs on the Epigenetic Modification of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene Expression in the Hippocampi of Chronic Restraint Stress Rats, M. K. Seo et al., Neural Plasticity, Volume 2018, Article ID 2682037, 10 pages.)
Исследователи полагают, что уровни BDNF ниже нормы могут влиять на патогенез шизофрении, способствуя измененному развитию мозга и нарушениям нейропластичности и синаптической функции. Эти нарушения могут объяснять определенные морфологические и нейрохимические характеристики мозга пациентов с шизофренией. (BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning and memory, R. Nieto et al, Frontiers in Psychiatry, June 2013, Volume 4 Article 45.)
Кроме того, было обнаружено, что функциональный полиморфизм гена BDNF взаимодействует с факторами окружающей среды при развитии психозов, включая шизофрению и биполярные расстройства. (Xiao-Jiao Bi et al, Medicine. 97(13):e0160, March, 2018.) Дополнительные исследования обнаружили связь между более высоким уровнем BDNF и улучшенной когнитивной функцией у больных шизофренией и улучшением нейропсихологической функции. Было показано, что BDNF защищает астроциты от гибели клеток посредством передачи сигналов TrkB-T1, оказывает антиоксидантное действие и индуцирует высвобождение нейропротективных факторов из астроцитов. (BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) уровни сыворотки у больных шизофренией с когнитивным дефицитом, (N. Utami et al., «BDNF (brain-derived neurotrophic factor) serum levels in schizophrenic patients with cognitive deficits», doi:10.1088/1755-1315/125/1/012181.)
Таким образом, BDNF играет решающую роль в развитии и пластичности мозга и в значительной степени причастен к некоторым психическим расстройствам. Было показано, что эпигенетические изменения в гене BDNF связаны с патофизиологией шизофрении, а снижение экспрессии BDNF было выявлено в лобной коре и гиппокампе мозга у пациентов с шизофренией.
Гидрохлорид ролуперидона, то есть Соединение (I), разрабатывается Minerva Neurosciences, Inc. (Waltham, MA) для лечения негативных симптомов у пациентов с шизофренией. Соединение (I) является потенциальным лекарственным препаратом с равноэффективной афинностью к 5-гидрокситриптамину-2A (5-HT2A) и сигме 2 и, при более низких уровнях афинности к α1-адренергическим рецепторам. Соединение (I) не проявляет сродства к дофаминергическим, мускариновым, холинергическим и гистаминергическим рецепторам. Соединение (I) не имеет прямых дофаминергических постсинаптических блокирующих эффектов, которые, как известно, участвуют в некоторых побочных эффектах, таких как экстрапирамидные симптомы, седативный эффект, увеличение пролактина и увеличение веса.
Краткое содержание описания
Один аспект этой заявки относится к способу лечения или уменьшения по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту.
В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления позитивный симптом представляет собой галлюцинацию, бред, дезорганизованное мышление, двигательное расстройство или деперсонализацию.
В одном варианте осуществления негативный симптом представляет собой ангедонию, притупленный аффект, эмоциональную отчужденность, трудности в общении, пассивное/апатическое социальное отчуждение, трудности с абстрактным мышлением, отсутствие спонтанности или плавного течения беседы или стереотипное мышление.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к способу лечения или уменьшения амблиопии у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту.
Один аспект этой заявки относится к способу лечения аутического расстройства у субъекта, который в этом нуждается, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту.
В одном варианте аутическое расстройство представляет собой классический аутизм, синдром Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста, синдром Ретта, общее расстройство развития неуточненное, синдром ломкой X-хромосомы или их комбинацию.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из способов, раскрытых в данном документе, где введение Соединения (I) увеличивает нейропластичность у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили Соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
Дальнейший аспект этой заявки, который относится к любому из способов, раскрытых в данном документе, где введение Соединения (I) способствует нейрозащите или нейрональной регенерации у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили Соединение (I), или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из способов, раскрытых в данном документе, где терапевтически эффективное количество Соединения (I) вводят субъекту один или два раза в сутки в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из раскрытых здесь способов, где субъекту также вводят антипсихотическое средство. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой типичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, перфеназина и хлорпромазина. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой атипичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из рисперидона, оланзапина, клозапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола, серитиндола, зотепина и пероспирона.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из способов, раскрытых в данном документе, в котором возраст субъекта составляет менее 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 или 11 лет.
Один из аспектов этой заявки относится к способу увеличения нейропластичности у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение эффективного количества Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте реализации субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект данной заявки относится к способу усиления нейрозащиты у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает приведение в контакт нейронной клетки с эффективным количеством Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата, где указанное приведение в контакт предотвращает или замедляет гибель нейронных клеток по сравнению с гибелью нейронных клеток, происходящей в отсутствие указанного контакта, или где указанное приведение в контакт способствует регенерации нервов путем стимуляции роста нейронов.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к способу увеличения экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в клетке, включающему приведение в контакт клетки с эффективным количеством Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к способу увеличения экспрессии нейротрофического фактора линии глиальных клеток (GDNF) в клетке, включающему приведение в контакт клетки с эффективным количеством Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к способу лечения или уменьшения нарушения у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту, где расстройство выбрано из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалита, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии и синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в лечении или уменьшении по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления использование Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте применение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления позитивный симптом представляет собой галлюцинацию, бред, дезорганизованное мышление, двигательное расстройство или деперсонализацию.
В одном варианте осуществления негативный симптом представляет собой ангедонию, притупленный аффект, эмоциональную отчужденность, трудности в общении, пассивное/апатическое социальное отчуждение, трудности с абстрактным мышлением, отсутствие спонтанности или плавного течения беседы или стереотипное мышление.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования при лечении или уменьшении амблиопии у субъекта, страдающего амблиопией.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата для применения при лечении аутического расстройства у субъекта, страдающего аутизмом. В одном варианте аутическое расстройство представляет собой классический аутизм, синдром Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста, синдром Ретта, общее расстройство развития неуточненное, синдром ломкой X-хромосомы или их комбинацию.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором использование Соединения (I) увеличивает нейропластичность у субъекта по сравнению с субъектом, у которого Соединение (I) не используется.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором использование Соединения (I) способствует нейропротекции или нейрональной регенерации у субъекта по сравнению с субъектом, у которого Соединение (I) не используется.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, где терапевтически эффективное количество Соединения (I) вводят субъекту один или два раза в сутки в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев 6 месяцев или дольше.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, где субъекту также вводят антипсихотическое средство. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой типичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, перфеназина и хлорпромазина. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой атипичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из рисперидона, оланзапина, клозапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола, серитиндола, зотепина и пероспирона.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором возраст субъекта составляет менее 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 или 11 лет.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования для повышения нейропластичности у субъекта, нуждающегося в этом.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте реализации субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в стимулировании нейрозащиты у субъекта, нуждающегося в этом, включающий приведение в контакт нейронной клетки с эффективным количеством Соединения (I), при этом указанное приведение в контакт предотвращает или задерживает гибель нейронных клеток по сравнению с гибелью нейронных клеток, происходящее в отсутствие указанного контакта или при котором указанное приведение в контакт способствует регенерации нервов путем стимуляции роста нейронов.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата для использования для увеличения экспрессии нейротропного фактора головного мозга (BDNF) в клетке, включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством Соединения (I).
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата для применения для увеличения экспрессии нейротропного фактора (GDNF) линии глиальных клеток в клетке, включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством Соединения (I).
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования при лечении или уменьшении расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом расстройство выбрано из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалита, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии и синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для лечения или уменьшения по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления, использование лекарственного препарата начинается до проявления первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления использование лекарственного средства начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома у субъекта.
В одном варианте осуществления позитивный симптом представляет собой галлюцинацию, бред, дезорганизованное мышление, двигательное расстройство или деперсонализацию.
В одном варианте осуществления негативный симптом представляет собой ангедонию, притупленный аффект, эмоциональную отчужденность, трудности в общении, пассивное/апатическое социальное отчуждение, трудности с абстрактным мышлением, отсутствие спонтанности или плавного течения беседы или стереотипное мышление.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для лечения или уменьшения амблиопии у субъекта, страдающего амблиопией.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для лечения аутического расстройства у субъекта, страдающего аутическим расстройством. В одном варианте аутическое расстройство представляет собой классический аутизм, синдром Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста, синдром Ретта, общее расстройство развития неуточненное, синдром ломкой X-хромосомы или их комбинацию.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором использование лекарственного средства увеличивает нейропластичность у субъекта по сравнению с субъектом, где лекарство не использовалось.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором использование лекарственного средства способствует нейрозащите или нейрональной регенерации у субъекта по сравнению с субъектом, где лекарство не использовалось.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, где лекарственное средство вводят субъекту один или два раза в сутки в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, где субъекту также вводят антипсихотическое средство. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой типичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из галоперидола, локсапина, тиоридазина, молиндона, тиотиксена, флуфеназина, мезоридазина, трифлуоперазина, перфеназина и хлорпромазина. В одном варианте осуществления антипсихотическое средство представляет собой атипичное антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из рисперидона, оланзапина, клозапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола, серитиндола, зотепина и пероспирона.
Дополнительный аспект этой заявки, который относится к любому из описанных здесь применений, в котором возраст субъекта составляет менее 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 или 11 лет.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для повышения нейропластичности у субъекта, нуждающегося в этом.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте реализации субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к эффективному количеству Соединения (I),
или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для усиления нейрозащиты у субъекта, нуждающегося в этом, включающий приведение в контакт нейронной клетки с эффективным количеством лекарственного средства, и при этом указанное приведение в контакт предотвращает или задерживает гибель нейронных клеток относительно гибели нейронных клеток, происходящей в отсутствие указанного контакта, или при котором указанное приведение в контакт способствует регенерации нервов путем стимуляции роста нейронов.
В одном варианте осуществления субъект является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником.
В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалити, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
Один аспект этой заявки относится к Соединению (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для увеличения экспрессии нейротропного фактора головного мозга (BDNF) в клетке, включая приведение в контакт клетки с эффективным количеством лекарственного средства.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к Соединению (I),
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для увеличения экспрессии нейротропного фактора глиальной клеточной линии (GDNF) в клетке, включая приведение в контакт клетки с эффективным количеством лекарственного средства.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vitro.
В одном варианте осуществления приведение в контакт происходит in vivo.
Один аспект этой заявки относится к терапевтически эффективному количеству Соединения (I),
или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату для использования в производстве лекарственного средства для лечения или уменьшения расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом расстройство выбрано из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалита, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии и синдрома Туретта.
Краткое описание Фигур
Фиг.1: Влияние Соединения (I) на высвобождение BDNF первичными астроцитами крысы, измеренное с помощью ELISA in situ. Данные выражены в пг/мл (среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения (sem); * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннета).
Фиг. 2: Влияние Соединения (I) на высвобождение BDNF первичными нейронами гиппокампа, измеренное in situ с помощью ELISA. Данные выражены в пг/мл (среднее ± среднеквадратичное; * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001; однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннета).
Фиг. 3: Влияние Соединения (I) на высвобождение GDNF первичными астроцитами крысы, измеренное с помощью ELISA in situ. Данные выражены в пг/мл (среднее ± среднеквадратичное; * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001; однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннета).
Фиг. 4: Влияние Соединения (I) на высвобождение BDNF астроцитами, измеренное qPCR. Данные выражены в кратном изменении (FC) по сравнению с контрольным состоянием (среднее значение ± sem; * p<0,05; ** p<0,01; *** p<0,001; однофакторный дисперсионный анализ с последующим тестом Даннета). GA=глатирамера ацетат.
Подробное описание
BDNF, который является наиболее широко распространенным членом нейротрофинов в головном мозге, был связан с нейрогенезом, нейропластичностью, нейропротекцией, синаптической регуляцией, обучением и памятью. Нарушение регуляции BDNF было описано в патофизиологии шизофрении и некоторых других нейропсихиатрических расстройств. Результаты клинического исследования Фазы 2b показали статистически значимое преимущество обеих испытанных доз (32 мг и 64 мг) Соединения (I) по сравнению с плацебо в улучшении негативных симптомов при шизофрении. Наши настоящие результаты показывают, что Соединение (I) увеличивает высвобождение BDNF астроцитами и нейронами гиппокампа и высвобождение GDNF астроцитами. Кроме того, Соединение (I) способно усиливать экспрессию BDNF при концентрациях лекарственного средства, аналогичных тем, которые наблюдаются у человека при испытанных дозах. Следовательно, в дополнение к известным путям нейротрансмиттеров, на которые нацелено Соединение (I), особенно на серотонинергические 5-HT2A и сигма2 пути, воздействие Соединения (I) на BDNF и GDNF предполагает, что это соединение может иметь потенциал для модификации заболевания, нейропротекции, улучшения нейропластичности и лечения негативных симптомов у страдающих и не страдающих шизофренией субъектов, а также при лечении других заболеваний и расстройств.
Понимание механизма действия Соединения (I) потенциально может пролить свет на нейробиологию, лежащую в основе его клинических преимуществ. Его молекулярный профиль связывания показывает сильное сродство к рецепторам 5-HT2A (Ki 7,5 нмоль/л) и рецепторам сигма2 (Ki 8,2 нмоль/л) с 30-кратной селективностью по сравнению с рецепторами сигма1 (Ki 254 нмоль/л). Кроме того, имеется значительное сродство к альфа1-адренорецепторам (Ki 14,4 нмоль/л). Основная гипотеза предполагает, что гипофункция в определенных нейросетях может способствовать отсутствию синаптической пластичности, лежащей в основе патогенеза шизофрении и, в частности, негативных симптомов.
Следовательно, в дополнение к известным путям нейротрансмиттеров, на которые нацелено Соединение (I), в частности серотонинергическим 5HT2A и сигма-2 путям, воздействие Соединения (I) на BDNF и GDNF предполагает, что это соединение может иметь потенциал для модификации заболевания и улучшенной нейропластичности.
Модуляция сигма-рецепторов, два известных подтипа которых это сигма 1 (Sig1R) и сигма 2. (Sig2R), только недавно была исследована как возможная стратегия лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС). (Sahlholm, K. et al. «The dopamine stabilizers ACR16 and (-)-OSU6162 display nanomolar affinities at the σ-1 receptor.» Mol. Psychiatry. (2013);18(1):12-4.) Оба подтипа сигма-рецепторов экспрессируются в ЦНС и отличаются друг от друга на основании их сродства к разным лигандам и биологическим профилям. Sig2R, который был недавно клонирован (Alon, A. et al, «Identification of the gene that codes for the sigma 2 receptor» Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. Jul 3;114(27):7160-7165, 2017) и идентифицирован как трансмембранный белок 97 (TMEM97), участвует в пролиферации клеток, регуляции цитозольного кальция, переносе холестерина и гомеостазе. Sig2R уже давно ассоциируется с раком, и он все чаще участвует в клеточных процессах, связанных с различными расстройствами ЦНС, включая болезнь Альцгеймера, шизофрению, паническую атаку, боль и болезнь Ниманна-Пика.
Соединение (I), также известное как ролуперидон, гидрохлорид ролуперидона, MIN-101 и ранее известное как CYR-101 и MT-210, разрабатывается Minerva Neurosciences, Inc. (Уолтем, Массачусетс) для лечения негативных симптомов у пациентов, страдающих шизофренией. (см. патент США № 9732059, который полностью включен посредством ссылки). Соединение (I) имеет химическое название 1H-Изоиндол-1-он, 2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]-4-пиперидинил]метил]-2,3-дигидро-, гидрохлорид, гидрат (1:1:2). Структура свободного основания представляет собой:
.
Как раскрыто в патентах США №№ 9,458,130, 9,730,920 и 10,258,614, содержание которых полностью включено в настоящий документ, у пациентов, получавших Соединение (I), наблюдалось удлинение интервала QT, что, по-видимому, связано с уровнями Соединения (I) в плазме и, более конкретно, с метаболитом, идентифицированным как BFB-520. Эти патенты показывают, что удлинение интервала QT, вызванное введением Соединения (I), может быть уменьшено путем введения этого агента в составе с модифицированным высвобождением (MR), который обеспечивает максимальную концентрацию в плазме (Cmax) Соединения (I) и BFB-520 ниже 80 нг/мл и 12 нг/мл соответственно.
В US 2016/0354357 раскрыты способы лечения нарушений, опосредованных рецептором сигма-2, включающие введение Соединения (I).
Все ссылки на Соединение (I) в данном документе включают все фармацевтически приемлемые соли и/или все сольваты (например, дигидрат гидрохлорида) и их альтернативные физические формы, если не указано иное. Все указанные здесь дозы основаны на молекулярной массе свободного основания Соединения (I), которая составляет 366,43 г/моль, а не на молекулярной массе его фармацевтически приемлемой соли или сольвата (например, дигидрата гидрохлорида) или любых вспомогательных веществ. в составе, если не указано иное.
Все количества компонента пероральной лекарственной формы, описанные в данном документе, которые указаны в процентах по массе, относятся к общей массе пероральной лекарственной формы, если не указано иное.
Термин «примерно» как часть количественного выражения, такого как «примерно X», включает любое значение, которое на 10% выше или ниже, чем X, а также включает любое числовое значение, которое находится между X-10% и X+10%. Так, например, вес около 40 г включает вес от 36 до 44 г.
«Введение» относится к введению агента, такого как Соединение (I), или его лекарственной формы, субъекту. Связанные термины «вводить» и «введение» (и грамматические эквиваленты) относятся как к прямому введению, которое может представлять собой введение субъекту медицинским работником или путем самостоятельного введения субъектом, так и/или к непрямому введению, которое может быть осуществлено в соответствии с назначением лекарственного средства, такого как лекарственная форма, описанная здесь. Например, врач, который инструктирует пациента самостоятельно вводить лекарство и/или дает пациенту рецепт на лекарство, вводит лекарство пациенту.
«BNSS» (англ.: Brief Negative Symptom Scale) - это краткая шкала негативных симптомов.
«Включающий» или «включает» применительно к конкретной лекарственной форме, композиции, применению, способу или процессу, описанным или заявленным в настоящем документе, означает, что лекарственная форма, композиция, применение, способ или процесс включают все перечисленные элементы в конкретном описании или формуле, но не исключает других элементов. «Состоит по существу из» и «состоящий по существу из» означает, что описанная или заявленная композиция, лекарственная форма, метод, применение или процесс не исключают другие материалы или этапы, которые не влияют существенно на указанные физические, фармакологические, фармакокинетические свойства или терапевтические эффекты композиции, лекарственной формы, метода, применения или процесса Термины «состоит из» и «состоящий из» означают исключение более чем следовых элементов других ингредиентов и существенных этапов способа или процесса.
Термины «контролируемое высвобождение» или «CR» ("Controlled release") в контексте настоящего описания в отношении пероральной лекарственной формы означают, что Соединение (I) высвобождается из лекарственной формы в соответствии с заранее определенным профилем, который может включать условия, предусматривающие когда и где происходит высвобождение после перорального приема и/или определенную скорость высвобождения в течение определенного периода времени.
Термин «агент с контролируемым высвобождением», используемый здесь в отношении пероральной лекарственной формы согласно описанию, относится к одному или нескольким веществам или материалам, которые модулируют высвобождение Соединения (I) из лекарственной формы. Агенты с контролируемым высвобождением могут быть материалами, которые являются органическими или неорганическими, встречающимися в природе или синтетическими, такими как полимерные материалы, триглицериды, производные триглицеридов, жирные кислоты и соли жирных кислот, тальк, борная кислота и коллоидный диоксид кремния.
«Аллель CYP2D6» относится к одной из более чем 100 названных версий гена CYP2D6, которые присутствуют в общей популяции и обычно подразделяются на одну из трех категорий: активная (функциональная); с пониженной активностью (частично активная или пониженная функция) и неактивная (нефункциональная).
Активные аллели CYP2D6 включают: *1, *2, *2A, *33, *35, *39, *48 и *53.
Аллели CYP2D6 с пониженной активностью включают: *9, *10, *17, *29, *41, *49, *50, *54, *55, *59, *69 и *72.
Неактивные аллели CYP2D6 включают: *3, *4, *5 (делеция), *6, *7, *8, *11, *12, *13, *14A, *14B, *15, *18, *19, *20, *21, *38, *40, *42, *44, *56, *56A, *56B и *68.
«Генотип CYP2D6 (EM) экстенсивного метаболизатора» применительно к субъекту означает, что субъект имеет CYP2D6, что приводит к нормальной метаболической активности CYP2D6. Генотипы CYP2D6 EM включают комбинации: (a) двух активных аллелей CYP2D6, (b) одного активного и одного с пониженной активностью аллеля CYP2D6 и (c) одного активного и одного неактивного аллеля CYP2D6.
«Генотип промежуточного метаболизатора (IM) CYP2D6» применительно к субъекту означает, что субъект имеет генотип CYP2D6, что приводит к снижению метаболической активности CYP2D6. Генотипы CYP2D6 IM включают комбинации: (а)одного неактивного и одного аллеля CYP2D6 со сниженной активностью; и (c) два аллеля CYP2D6 со сниженной активностью.
«Генотип CYP2D6 PM» применительно к субъекту означает, что субъект имеет положительный результат теста на генотип со слабым метаболизмом CYP2D6 и, таким образом, вероятно, не имеет активности CYP2D6. Генотип CYP2D6 PM - это 2 неактивных аллеля.
«Генотип CYP2D6 UM» применительно к субъекту означает, что субъект имеет положительный результат теста на генотип сверхбыстрого метаболизатора CYP2D6 и, таким образом, вероятно, имеет активность CYP2D6 выше средней. Генотип CYP2D6 UM состоит из 3 или более активных аллелей.
«Энтеросолюбильное покрытие», используемое здесь в отношении лекарственной формы настоящего описания, относится к pH-зависимому материалу, который окружает ядро, содержащее Соединение (I), и который остается практически неизменным в кислой среде желудка, но растворяется в pH среды кишечника.
В одном варианте осуществления в лекарственных формах описания наполнитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, сахарозы, глюкозы и сорбита.
Используемый здесь термин «скользящий агент» относится к веществу, используемому для ускорения потока порошка за счет снижения межчастичного сцепления. В одном варианте осуществления в лекарственных формах описания скользящее вещество выбрано из группы, состоящей из безводного коллоидного кремнезема, крахмала и талька.
«Смазывающее вещество» в контексте настоящего описания относится к веществу, которое предотвращает склеивание и/или слипание ингредиентов в машинах, используемых при приготовлении лекарственных форм настоящего изобретения. В одном варианте осуществления в лекарственных формах настоящего изобретения смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, стериновой кислоты и растительного стеарина.
«Состояние голодания» или «состояние натощак», используемые для описания субъекта, означают, что субъект не ел в течение по меньшей мере 4 часов до интересующей временной точки, такой как время введения Соединения (I) или его лекарственной формы. В одном из вариантов реализации субъект в состоянии натощак не ел по меньшей мере в течение 6, 8, 10 или 12 часов до введения Соединения (I) или его лекарственной формы.
«Состояние накормленности» или «состояние сытости», используемые для описания субъекта в данном документе, означают, что субъект ел менее чем за 4 часа до интересующей точки времени, такой как время введения Соединения (I) или его лекарственной формы. В одном из вариантов реализации субъект в сытом состоянии не ел по меньшей мере в течение 3, 2, 1 или 0,5 часа до введения Соединения (I) или его лекарственной формы.
«Гастроустойчивый» или «GR» применительно к пероральной лекарственной форме CR, описанной здесь, означает, что высвобождение Соединения (I) в желудке субъекта не должно превышать 5%, 2,5%, 1% или 0,5% от общего количества Соединения (I) в лекарственной форме.
«MIN-101» - это кодовое название Соединения (I) или гидрохлорида ролуперидона, то есть 1H-изоиндол-1-он, 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-пиперидинил]метил]-2,3-дигидро-, гидрохлорида, гидрата (1:1:2), с альтернативным названием дигидрат гидрохлорида 2-{1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-илметил}-2,3-дигидроизоиндол-1-она.
Термин «лекарственная форма для перорального применения» в контексте настоящего описания относится к фармацевтическому лекарственному продукту, который содержит определенное количество (дозу) Соединения (I) в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, а также неактивных компонентов (наполнителей), составлен в особой конфигурации, подходящей для перорального введения, такой как таблетка или капсула. В одном варианте осуществления композиции имеют форму таблетки, на которой можно делать отметки..
«Фармацевтически приемлемая соль», как здесь используется по отношению к Соединению (I), означает солевую форму Соединения (I), а также гидраты солевой формы с одной или несколькими присутствующими молекулами воды. Такие соли и гидратированные формы сохраняют биологическую активность Соединения (I) и не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения, т.е. проявляют минимальные токсикологические эффекты, если таковые имеются. В одном из вариантов реализации фармацевтически приемлемая соль Соединения (I) имеет одну молекулу HCl и две молекулы воды, то есть 1H-изоиндол-1-он, 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-пиперидинил]метил]-2,3-дигидро-, гидрохлорид, гидрат (1:1:2).
«PANSS» ("Positive and Negative Syndrome Scale")- это шкала позитивных и негативных синдромов.
«Фармакокинетический параметр» означает измерение или характеристику, которая описывает фармакокинетические свойства интересующего соединения. Параметры PK, используемые здесь, определены ниже.
«AUC» - это общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, которая является мерой воздействия представляющего интерес соединения, и представляет собой интеграл кривой зависимости концентрации от времени после однократной дозы или в стабильном состоянии. AUC выражается в единицах нг·ч/мл (нг x ч/мл).
«AUC(0-4H)» означает AUC от 0 до 4 часов после введения разовой дозы.
«AUC(0-24H)» означает AUC от 0 до 24 часов после введения разовой дозы.
«AUClast» означает AUC от момента времени 0 до последней поддающейся количественной оценке концентрации (Clast).
«AUC(0-tau)» означает AUC от 0 часов до конца интервала дозирования.
«Cmax» означает наблюдаемую максимальную (пиковую) концентрацию в плазме указанного соединения, такого как Соединение (I), , после введения дозы композиции, содержащей это соединение. В одном из вариантов осуществления Cmax измеряют после 2 или более доз композиции. В одном из вариантов осуществления Cmax измеряется, когда указанное соединение достигает устойчивого состояния.
«Cmin» означает наблюдаемую минимальную концентрацию указанного соединения, такого как Соединение (I), в плазме после введения дозы композиции, содержащей это соединение. В одном из вариантов осуществления Cmax измеряют после 2 или более доз композиции. В одном из вариантов осуществления Cmax измеряется, когда указанное соединение достигает устойчивого состояния.
«Css» означает концентрацию в устойчивом состоянии.
«Cave» означает среднюю концентрацию, которая представляет собой отношение AUC во времени.
«Cp» означает концентрацию в плазме определенного соединения, такого как Соединение (I), в любое время T после введения дозы композиции, содержащей соединение.
«Cp(last)» означает последний измеренный Cp со ссылкой на время сбора последнего из серии образцов крови для анализа на указанное соединение.
«Cp(T)» означает Cp в указанное время; таким образом, Cp(4H) и Cp(12H) представляют собой Cp через 4 часа и 24 часа соответственно.
«H» означает часы.
«PK» означает фармакокинетику(и).
«Устойчивое состояние» означает, что скорость абсорбции указанного представляющего интерес соединения, такого как Соединение (I), равна скорости выведения соединения.
«Шизофреник» относится к субъекту, у которого была диагностирована шизофрения или который страдает от нее. В одном варианте осуществления изобретения субъект, страдающий шизофренией также страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалита, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
«Субъект, не страдающий шизофренией», относится к субъекту, которому не был поставлен диагноз и/или который не страдает шизофренией. В одном варианте реализации субъект, не страдающий шизофренией, все еще страдает от негативных симптомов. В одном варианте осуществления у субъекта, не страдающего шизофренией, не было диагностировано психическое расстройство. В одном варианте осуществления изобретения субъект, не страдающий шизофренией страдает расстройством, выбранным из группы, состоящей из амблиопии, аутического расстройства, задержки умственного развития, органического расстройства личности, антисоциального расстройства личности, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства, шизоидного расстройства личности, посттравматического стрессового расстройства, шизотипического расстройства личности, параноидального расстройства личности, истерического расстройства личности, нарциссического расстройства личности, зависимого расстройства личности, тревожного расстройства личности, соматоформного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства, тревожного расстройства, вызванного разлукой, реактивного расстройства привязанностей, панического расстройства, расстройства деперсонализации, дереализационного расстройства, фобии, расстройства адаптации, аффективного расстройства, предменструального дисфорического расстройства, избирательного мутизма, обсессивно-компульсивного расстройства личности, черепно-мозговой травмы, синдрома дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальных кист, биполярного расстройства, каталепсии, энцефалита, болезни Хантингтона, инфекций (например, менингита), синдрома запертого человека, мигрени, рассеянного склероза, миелопатии или синдрома Туретта.
«Тау» означает интервал дозирования (H). Например, для ежедневного приема тау составляет 24 часа,
Tmax означает время достижения максимальной (или пиковой) концентрации указанного терапевтического соединения в плазме или сыворотке после введения разовой дозы композиции, содержащей соединение, и до введения второй дозы.
Vmax означает максимальную скорость абсорбции (мг/ч).
«Терапевтически эффективное количество», используемое в данном документе в отношении терапевтического применения лекарственной формы, содержащей Соединение (I) или его фармацевтическую соль и/или сольват, означает количество свободного основания (Соединения (I)), которое достаточно для лечения, облегчения или предотвращения конкретного заболевания, симптома заболевания (например, негативный симптом), расстройства или состояния, или проявляет обнаруживаемый терапевтический или ингибирующий эффект. Эффект можно определить любым методом анализа, известным в данной области. Эффективное количество для конкретного субъекта может зависеть от массы тела, размера и состояния здоровья субъекта; характера и степени заболевания; и следует ли вводить субъекту дополнительные терапевтические средства. Терапевтически эффективные количества для данной ситуации могут быть определены с помощью обычных экспериментов, которые находятся в компетенции и оценке клинициста.
«Эффективное количество» при использовании в связи с Соединением (I) или его солью, гидратом или фармацевтической композицией относится к количеству, эффективному для улучшения нейропластичности или нейрозащиты.
«Лечить», «врачевание», «лечение» и аналогичные термины, используемые в данном документе по отношению к одному или нескольким указанным симптомам заболевания, должны включать ведение и уход за пациентом с целью улучшения одного или нескольких указанных симптомов, и включают введение соединения (I), его композиции или его лекарственной формы с такой частотой дозирования и в течение периода лечения, которые достаточны для предотвращения появления одного или нескольких симптомов, снижения частоты, интенсивности или тяжести одного или нескольких симптомов, задерживают или предотвращают развитие дополнительных симптомов, или любое сочетание этих целей лечения. В одном варианте осуществления эффект лечения соединением (I), его композицией или его лекарственной формой оценивается путем сравнения тяжести симптомов у субъекта на исходном уровне (например, до лечения) и после по меньшей мере одного периода лечения. В одном варианте осуществления период лечения составляет по меньшей мере одну неделю, по меньшей мере две недели, по меньшей мере четыре недели, по меньшей мере шесть недель, по меньшей мере восемь недель, по меньшей мере 10 недель или по меньшей мере двенадцать недель или более. В одном из вариантов реализации симптомы, подлежащие лечению, представляют собой по меньшей мере один негативный симптом у пациента с шизофренией или не-шизофренией, лекарственная форма содержит 32 мг Соединения (I), частота приема составляет один раз в сутки, а период лечения составляет по меньшей мере восемь недель.
Соединение (I) может быть синтезировано с использованием стандартных методов и процедур синтеза для получения органических молекул и преобразований функциональных групп и манипуляций, включая использование защитных групп, как может быть получено из соответствующей научной литературы или из стандартных справочных учебников в данной области. Общепризнанные справочные учебники по органическому синтезу, хотя и не ограничиваются одним или несколькими источниками, включают: Smith, M.B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; и Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons: New York, 1999. Способ получения Соединения (I) описан в патенте США № 7166617, содержание которого полностью включено в настоящий документ.
В одном из вариантов осуществления форма лекарственного вещества Соединения (I), используемая в любом из описанных здесь способов, представляет собой дигидрат гидрохлоридной соли Соединения (I), который имеет химическое название 1H-Изоиндол-1-он, 2-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил]-4-пиперидинил]метил]-2,3-дигидро-, гидрохлорид, гидрат (1:1:2), который имеет молекулярную формулу C22H23FN2O2, HCl, 2H2O и молекулярный вес 438,92. Количество этого лекарственного вещества, которое эквивалентно указанному количеству свободного основания, можно рассчитать, умножив указанное количество Соединения (I) на 1,2; таким образом, 38,4 мг этого лекарственного вещества эквивалентно 32,0 мг свободного основания Соединения (I).
Артикли «a» ипи «an» используются в этом описании для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере, одного) грамматического объекта статьи. Например, «элемент» означает один элемент или более чем один элемент.
Термин «и/или» используется в этом описании для обозначения «и» или «или», если не указано иное.
Термин «изомер» относится к солям и/или соединениям, которые имеют одинаковый состав и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурное различие может заключаться в строении (геометрические изомеры) или в способности вращать плоскость поляризованного света (стереоизомеры). Что касается стереоизомеров, соли Соединения (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров.
Описание также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество раскрытой соли Соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Типичные «фармацевтически приемлемые соли» включают, к примеру, водорастворимые и водонерастворимые соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, кальций, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавуляриат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумерат, фьюнарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, магний, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевая соль N-метилглюкамина, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эинбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат , пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валератные соли.
Термины «пациент» и «субъект» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему, например, человеку, мыше, крысе, морской свинке, собаке, кошке, лошади, корове, свинье или нечеловеческому примату, например обезьяне, шимпанзе, бабуину или макаке-резусу.
В одном из вариантов субъектом является человек.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 50 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 40 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 30 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 25 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 21 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 18 лет.
В одном из воплощений субъектом является человек моложе 15 лет.
В одном варианте реализации субъект является человеком младше 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11 или 10 лет.
Термин «носитель», используемый в этом описании, охватывает носители, эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке фармацевтического агента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела субъекта.
Термин «лечение» применительно к субъекту относится к улучшению по меньшей мере одного симптома расстройства у субъекта. Лечение включает выздоровление, улучшение или, по крайней мере, частичное улучшение состояния. Например, лечение включает лечение или улучшение по меньшей мере одного негативного симптома у шизофреника. Например, лечение включает лечение или улучшение по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта, не страдающего шизофренией. Например, лечение включает лечение или улучшение по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта не-шизофреника, страдающего одним из заболеваний или расстройств, описанных здесь. Например, амблиопию можно лечить, улучшая зрение амблиопичного глаза. При аутизме расстройство можно лечить путем уменьшения одного или нескольких симптомов раздражительности, летаргии и гиперактивности, неадекватного зрительного контакта и несоответствующей речи.
Термин «расстройство» используется в этом описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с терминами заболевание, состояние или недуг, если не указано иное.
Термин «вводить», «введение» или «введение», используемые в этом описании, относятся либо к прямому введению Соединения (I), либо его соли, гидрата, композиции или лекарственной формы субъекту, либо к введению производного пролекарства или аналога Соединения (I), или его соли, гидрата, композиции или лекарственной формы субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активной соли в организме субъекта.
«Атипичное антипсихотическое средство» включает, без ограничения, рисперидон, оланзапин, клозапин, кветиапин, зипразидон, арипипразол, серитиндол, зотепин и пероспирон.
«Типичное антипсихотическое средство» включает, без ограничения, галоперидол, локсапин, тиоридазин, молиндон, тиотиксен, флуфеназин, мезоридазин, трифтороперазин, перфеназин и хлорпромазин.
Другие примеры агентов, применимых в сочетании с Соединением (I) в любом из раскрытых здесь способов, включают, без ограничения, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин, дулоксетин, бупропион.
Дозировки Соединения (I), композиции, содержащей соединение (I), или лекарственной формы, содержащей Соединение (I), для любого из способов и применений, описанных в данном документе, варьируются в зависимости от агента, возраста, веса и клинического состояния субъекта-реципиента, а также опыта и мнения клинициста или практикующего врача, назначающего терапию, среди других факторов, влияющих на выбранную дозировку.
Терапевтически эффективное количество Соединения (I) можно вводить один или несколько раз в течение дня в течение до 30 или более суток с последующими 1 или более днями неприменения Соединения (I). Схема лечения этого типа, т.е. введение Соединения (I) в последовательные дни с последующим отказом от введения Соединения (I) в последовательные дни, может называться циклом лечения. Цикл лечения можно повторять столько раз, сколько необходимо для достижения желаемого эффекта.
В одном варианте терапевтически эффективное количество Соединения (I) составляет 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, или 500 мг введенных один, два, три, четыре или более раз в сутки в течение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати, пятнадцати, тридцати последовательных дней или один, два, три, четыре или более раз в сутки в течение 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество Соединения (I) вводят один или два раза в сутки хронически (то есть неограниченно).
Дозировки Соединения (I) также могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 мг/кг в сутки до примерно 3000 мг/кг в сутки. В одном аспекте дозировки могут находиться в диапазоне от примерно 1 мг/кг в сутки до примерно 1000 мг/кг в сутки. В одном аспекте доза будет в диапазоне от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 50 г/сутки; от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 25 г/сутки; от примерно 0,1 мг/сутки до примерно 10 г/сутки; от примерно 0,1 мг до примерно 3 г/сутки; или от примерно 0,1 мг до примерно 1 г/сутки в разовой, разделенной или непрерывной дозе (эта доза может быть скорректирована в зависимости от веса пациента в кг, площади поверхности тела в м2 и возраста в годах). Эффективное количество фармацевтического агента - это такое количество, которое обеспечивает объективно идентифицируемое улучшение, отмеченное клиницистом или другим квалифицированным наблюдателем.
Используемый здесь термин «эффективный способ дозирования» относится к количеству Соединения (I), обеспечивающему желаемый биологический эффект у субъекта или клетки.
Терапевтически эффективное количество Соединения (I) можно первоначально оценить либо в анализах клеточных культур, либо на животных моделях, обычно на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модель на животных также можно использовать для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такую информацию затем можно использовать для определения полезных доз и способов введения людям. Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, например, ED50 (терапевтически эффективная доза для 50% популяции) и LD50 (летальная доза для 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, который может быть выражен как отношение LD50/ED50. Предпочтительны фармацевтические композиции, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.
Дозировку и введение регулируют для обеспечения достаточных уровней Соединения (I) или для поддержания желаемого эффекта. Факторы, которые могут быть приняты во внимание, включают серьезность болезненного состояния, общее состояние здоровья субъекта, возраст, вес и пол субъекта, диету, время и частоту введения, комбинацию(и) лекарств, чувствительность к реакции и переносимость/ответ на терапию. Фармацевтические композиции длительного действия можно вводить каждые 3-4 дня, каждую неделю или один раз каждые две недели в зависимости от периода полувыведения и скорости выведения конкретного состава.
Фармацевтические композиции, содержащие Соединение (I), могут быть изготовлены общеизвестным способом, например, посредством обычных процессов смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, улавливания или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть составлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты и/или вспомогательные вещества, которые облегчают переработку Соединения (I) в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Конечно, подходящая композиция зависит от выбранного пути введения.
Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы (если они водорастворимы) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) или фосфатно-солевой буфер (PBS). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить шприцем. Он должен быть стабильным в условиях производства и хранения и должен быть защищен от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и за счет использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях будет предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, хлорид натрия. Пролонгированное всасывание инъекционных композиций может быть достигнуто путем включения в композицию агента, замедляющего абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения Соединения (I) в необходимом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, если требуется, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии готовят путем включения активного агента или соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, способами приготовления являются вакуумная сушка и сублимационная сушка, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его раствора, предварительно стерилизованного фильтрованием.
Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой фармацевтически приемлемый носитель. Их можно заключать в желатиновые капсулы или прессовать в таблетки. Для перорального терапевтического введения Соединение (I) может быть включено с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, пастилок или капсул. Пероральные композиции также могут быть приготовлены с использованием жидкого носителя для использования в качестве жидкости для полоскания рта, при этом агент или соединение в жидком носителе применяют перорально с полосканием и отхаркиванием или проглатыванием. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и/или адъювантные материалы могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный диоксид кремния; подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Для введения путем ингаляции агенты или соединения доставляются в форме аэрозольного баллончика из находящегося под давлением контейнера или дозатора, который содержит подходящий пропеллент, например газ, такой как диоксид углерода, или распылитель.
Системное введение также может осуществляться через слизистые оболочки или через кожу. Для чреcслизистого или чрескожного введения в композиции используются пенетранты, подходящие для проницаемого барьера. Такие пенетранты обычно известны в данной области и включают, например, средства для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Чресслизистое введение может осуществляться с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные агенты или соединения включают в состав мазей, мазей, гелей или кремов, как обычно известно в данной области.
В одном аспекте Соединение (I) получают с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать агент или соединение от быстрого выведения из организма, например состав с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут использоваться биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких составов будут очевидны специалистам в данной области. Материалы также могут быть коммерчески получены от Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc. Липосомные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител к вирусным антигенам) также могут быть использованы в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно приготовить способами, известными специалистам в данной области, например, как описано в патенте США № 4,522,811.
Особенно выгодно составлять композиции для перорального или парентерального введения в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и единообразия дозировки. Используемая здесь форма единичной дозировки относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для субъекта, подлежащего лечению; каждая единица содержит заранее определенное количество активного агента или соединения, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных лекарственных форм для применения диктуется и напрямую зависит от уникальных характеристик Соединения (I) и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут.
В одном из вариантов осуществления Соединение (I) вводят в любой из гастроустойчивых лекарственных форм с контролируемым высвобождением, описанных в US 2019/0038561, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.
Фармацевтические композиции могут включать совместные составы Соединения (I) с любым из агентов или соединений, описанных в данном документе, включая, например, типичный или атипичный антипсихотик.
Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по применению.
Режим дозирования с использованием описанной соли выбирается в соответствии с множеством факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента; тяжесть состояния, подлежащего лечению; способ введения; почечную или печеночную функции пациента; и конкретно используемой описанной соли. Врач или ветеринар с обычной квалификацией в данной области может легко определить и прописать эффективное количество лекарственного средства, необходимое для предотвращения, противодействия или остановки прогрессирования состояния.
Иллюстративные способы введения Соединения (I) включают системное или местное введение, такое как пероральное, назальное, парентеральное, трансдермальное, подкожное, вагинальное, буккальное, ректальное или местное введение. В одном варианте осуществления Соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат вводят перорально.
Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соль Соединения (I) и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, к примеру, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированное или частично гидрогенизированное растительное масло, или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбий жир, такой как EPA или DHA, или их сложные эфиры или триглицериды или их смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннитол, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) лубрикант, к примеру, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; также для таблеток; c) связующее, к примеру, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, натуральные сахары, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как акация, трагакант или натрия альгинат, воски и/или поливинилпирролидон, если желательно; d) разрыхлитель, к примеру, углеводы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; e) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульгатор или диспергирующий агент, такой как Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, капроил 909, labrafac, labrafil, peceol, транскутол, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, гелуцир, витамин E TGPS или другой приемлемый эмульгатор; и/или g) агент, усиливающий абсорбцию соли, такой как циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин, PEG400 и/или PEG200.
Для приготовления фармацевтических композиций из Соединения (I) или его соли или гидрата инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, облатки и капсулы можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов производства различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Препараты в жидкой форме включают растворы, суспензии и эмульсии. Например, водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральной инъекции или добавление подсластителей и веществ, придающих непрозрачность для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Препараты в жидкой форме могут также включать растворы для интраназального введения.
Жидкие, особенно инъекционные, композиции могут быть, например, приготовлены растворением, диспергированием и т.д. Например, описанная соль растворяется или смешивается с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п. с образованием изотонического раствора или суспензии для инъекций. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или белки сыворотки, могут быть использованы для солюбилизации раскрытых соединений.
Родительское инъекционное введение обычно используется для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъекционные препараты могут быть приготовлены в обычных формах, либо в виде жидких растворов, либо суспензий, либо твердых форм, подходящих для растворения в жидкости перед инъекцией.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в форме порошка, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения незадолго до использования в препараты в жидкой форме для перорального или парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
В зависимости от предполагаемого способа введения описанные композиции могут быть в твердой, полутвердой или жидкой лекарственной форме, такой как, например, инъекции, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы с замедленным высвобождением, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии и т.п., иногда в стандартных дозах и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Точно так же их можно также вводить внутривенно (как болюс, так и инфузия), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, и все они используют формы, хорошо известные специалистам в области фармацевтики.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены согласно обычным методам смешивания, гранулирования или нанесения покрытия, соответственно, и настоящие фармацевтические композиции могут содержать от примерно 0,1% до примерно 99%, от примерно 5% до примерно 90% или от примерно 1% до примерно 20% описанной соли по весу или объему.
ИЗЛОЖЕНИЕ примеров и результатов
Первичные культуры астроцитов получали из коры головного мозга новорожденных крыс и культивировали, как описано McCarthy et al., 1980.
После слияния астроциты помещали в 96-луночный иммунопланшет с плоским дном из поверхностного полистирола Nunc MaxiSorp, предварительно покрытый поли-D-лизином, в течение 30 мин и моноклональным антителом против BDNF в течение ночи при 4°C при плотности 30 000 клеток/лунка. Процедура была выполнена, как описано (Balkowiec and Katz, 2002) и (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). Клетки инкубировали в течение 5 суток с или без тестируемого соединения придопидина в концентрации 1 мкМ в качестве контрольного соединения и Соединения (I) в концентрациях в диапазоне от 3 нМ до 1 мкМ. По окончании лекарственной обработки клетки тщательно промывали TBST (20 мМ Tris-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl и 0,05% (об./об.) Tween 20). Затем планшет инкубировали с поликлональным антителом против BDNF человека в течение ночи и количественно определяли BDNF.
Первичные культуры нейронов гиппокампа получали от новорожденных крыс (крыс Wistar), как описано Balkowiec и Katz (2002). Нейроны гиппокампа высевали в 96-луночный планшет Nunc MaxiSorp с плоским дном из поверхностного полистирола, предварительно покрытый поли-D-лизином, в течение 30 минут моноклональным антителом против BDNF в течение ночи при 4°C и плотности 70000 клеток/лунку. Процедура была выполнена, как описано (Balkowiec and Katz, 2002) и (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). Клетки инкубировали в течение 3 суток с или без тестируемого соединения придопидина в концентрации 1 мкМ в качестве контрольного соединения и Соединения (I) в концентрациях в диапазоне от 3 нМ до 1 мкМ. По окончании лекарственной обработки клетки тщательно промывали TBST (20 мМ Tris-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl и 0,05% (об./об.) Tween 20). Затем планшет инкубировали с поликлональным антителом против BDNF человека в течение ночи и количественно определяли BDNF. В этом состоянии после 3 суток культивирования культура нейронов гиппокампа содержит менее 5% астроцитов.
Для анализа экспрессии BDNF с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (кПЦР) астроциты высевали в 24-луночные планшеты, предварительно покрытые поли-D-лизином. После 1 дня культивирования добавляли свежую бессывороточную среду, содержащую соединения, в течение 5 суток при 37 °C. По окончании инкубации было извлечено общее содержание РНК и проведена обратная транскрипция. Уровни экспрессии рассчитывали с использованием метода ΔCt, где уровень экспрессии интересующей мРНК задается с помощью 2-ΔCT с ΔCT=CT мРНК-мишени - эталонной мРНК CT (Gapdh) в том же образце.
Было обнаружено, что Соединение (I) имеет нейротрофические и нейропротекторные эффекты за счет усиления высвобождения и экспрессии BDNF и высвобождения нейротрофического фактора глиальных клеток (GDNF) в астроцитах и нейронах гиппокампа.
Эффекты Соединений (I) на высвобождение BDNF астроцитами были дозозависимыми, и доза 300 нМ вызвала максимальное увеличение высвобождения BDNF на 29,5% по сравнению с контролем. Уровень высвобождения BDNF после введения Соединения (I) в концентрации 300 нМ был выше, чем эффект, продемонстрированный придопидином в концентрации 1 мкм, эталонной молекулой, использованной в исследовании. (См. Пример 1.) Придопидин в настоящее время разрабатывается для лечения болезни Хантингтона (Придопидин активирует нейрозащитные пути, нарушенные при болезни Хантингтона, Disease, M. Geva et al, Human Molecular Genetics, 2016, Volume 25 Number 18, doi:10.1093/hmg/ddw238).
Эффекты Соединений (I) на высвобождение BDNF нейронами гиппокампа были дозозависимыми, и доза 300 нМ вызвала максимальное увеличение высвобождения BDNF на 27,5% по сравнению с контролем. Уровень высвобождения BDNF после введения Соединения (I) в дозе 300 нМ был выше, чем эффект, продемонстрированный придопидином в дозе 1 мкМ. (См. Пример 2.)
Эффекты Соединений (I) на высвобождение GDNF астроцитами были дозозависимыми, и доза 300 нМ вызвала максимальное увеличение высвобождения GDNF на 20,8% по сравнению с контролем. Уровень высвобождения GDNF после введения Соединения (I) в дозе 300 нМ был выше, чем эффект, продемонстрированный дексмедетомидином в дозе 1 мкм, эталонной молекулой, использованной в исследовании. (См. Пример 3.)
Эффекты Соединений (I) на экспрессию BDNF в астроцитах крыс показали картину ответа на U-дозу, и доза 3 нМ вызвала максимальное увеличение экспрессии BDNF на 81% по сравнению с контролем. Глатирамера ацетат привел к увеличению только на 10% при дозе 25 мкг/мл. (См. Пример 4.)
Наши настоящие результаты показывают, что Соединение (I) увеличивает высвобождение BDNF астроцитами и нейронами гиппокампа и высвобождение GDNF астроцитами. Более того, Соединение (I) способно усиливать экспрессию BDNF при концентрациях лекарственного средства, подобных тем, которые наблюдаются у человека при испытанных дозах. Эти данные, наряду с клиническими результатами, полученными в ходе исследования фазы 2b, предполагают способность Соединения (I) изменять общее течение шизофрении и других психических расстройств. Более того, помимо известных путей нейротрансмиттеров, нацеленных на Соединение (I), в частности, на серотонинергические пути 5-HT2A и сигма2, действие Соединения (I) на BDNF и GDNF предполагает, что Соединение (I) может иметь потенциал для модификация болезни и улучшение нейропластичности.
НЕГАТИВНЫЕ СИМПТОМЫ
Негативные симптомы обычно относятся к снижению нормального функционирования и включают пять основных поддоменов: притупленный аффект (аффективное сглаживание, притупление выражения), алогия (бедность речи), амотивация (потеря воли), ангедония (снижение способности переживать или предвкушать удовольствие) и асоциальность (социальная изоляция). Хотя негативные симптомы являются хорошо задокументированным и интенсивно изученным аспектом шизофрении, этот класс симптомов был идентифицирован у пациентов с другими расстройствами, включая, например, болезнь Альцгеймера и другие виды деменции, особенно лобно-височную деменцию (ЛВД), расстройство аутистического спектра (ASD), биполярное расстройство (BPD), большое депрессивное расстройство (MDD), болезнь Паркинсона, височная эпилепсия, инсульт и черепно-мозговые травмы (TBI) (см., например, Boone et al, J. of Internat. Neuropsycol. Soc., 2003, Vol 9, pages 698-709; Bastiaansen, J. et al., J. Autism Dev. Disord. 2011, Vol 41:1256-1266; Getz, K. et al., Am. J. Psychiatry 2002, Vol 159:644-651; Winograd-Gurvich, C. et al., Brain Res. Bulletin, 2006, Vol. 70:312-321; Galynker et al., Neuropsychiatry Neuropsychol. Behav. Neurol. 2000, Vol 13:171-176; Galynker I, et al., J. Nerv. Ment. Dis 1997, Vol 185:616-621; Chaudhury, S., et al., Indian J. of Neurotrauma 2005, Vol 2:13-21; Ameen, S et al., German J. of Psychiatry 2007).
Действительно, было высказано предположение, что негативные симптомы являются общими для психических заболеваний в целом (Herbener and Harrow, Schizophrenia Bulletin 2001, Vol. 27: 527-537).
Кроме того, в отчетах нескольких популяционных исследований был сделан вывод, что от 20 до 22% населения в целом имеют один или несколько негативных симптомов, и что у большинства субъектов с негативными симптомами нет клинически диагностированного психического расстройства (Werbeloff, N. et al. ., PLoS ONE 2015, том 10: e0119852; Barrantes-Vidal, N., et al., Schizophr. Res. 2010, Vol 122:219-225).
В одном варианте осуществления негативный симптом представляет собой ангедонию, притупленный аффект, эмоциональную отчужденность, трудности в общении, пассивное/апатическое социальное отчуждение, трудности с абстрактным мышлением, отсутствие спонтанности или плавного течения беседы или стереотипное мышление.
В то время как позитивные симптомы представляют собой присутствие чего-то, чего обычно не происходит, негативные симптомы отражают отсутствие мыслей и поведения, которые в противном случае можно было бы ожидать, и, таким образом, отражают снижение или потерю нормальной функции или потерю или отсутствие нормального поведения.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения по меньшей мере одного негативного симптома у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы субъекту.
В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома.
В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении негативного симптома, является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении негативного симптома, не является шизофреником.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении негативного симптома, не было диагностировано психическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении негативного симптома, страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Негативный симптом - это один из пяти основных поддоменов негативных симптомов: притупленный аффект, алогия, амотивация, ангедония и асоциальность. Основные характеристики каждой подобласти описаны ниже.
Притупленный аффект (аффективное сглаживание, притупленное выражение) характеризуется пониженной интенсивностью и диапазоном эмоционального выражения, что проявляется в голосовых и невербальных способах общения, включая интонацию (просодию), выражение лица, жесты рук и движения тела.
Алогия (бедность речи) характеризуется уменьшением количества речи, уменьшением спонтанной речи и потерей беглости разговорной речи.
Амотивация (потеря воли) характеризуется недостатками в инициировании и поддержании целенаправленного поведения, такого как работа, учеба, спорт, личная гигиена и повседневные задачи, особенно когда требуются усилия (когнитивные или физические) и значительная организация, а также дефицит желания заниматься такой деятельностью. Этот поддомен связан с апатией и недостатком энергии.
Ангедония (снижение способности испытывать или ожидать удовольствия) характеризуется ожиданием вознаграждения, отдыха или другого приятного опыта («желание»), которое более заметно и постоянно ухудшается (предвосхищающая ангедония), чем оценка («симпатия») к переживанию самого себя (полная ангедония).
Асоциальность (социальная изоляция) характеризуется снижением интереса, мотивации и признательности к социальным взаимодействиям с другими, такими как семья и друзья, потерей интереса к интимным (сексуальным) отношениям независимо от каких-либо соматических проблем, а для ребенка может включать: потерю интереса к игре с другими детьми.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения аффекта уплощенного аффекта, аффективной тупости или притупления экспрессии у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы субъекту. В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома. В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении уплощенного аффекта, аффективной тупости или притупления экспрессии, является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении уплощенного аффекта, аффективной тупости или притупления экспрессии, не является шизофреником.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении уплощенного аффекта, аффективной тупости или притупления экспрессии, не было диагностировано психическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении уплощенного аффекта, аффективной тупости или притупленной экспрессии, страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения алогии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы. В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома. В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном из вариантов осуществления субъект, нуждающийся в лечении алогии, является шизофреником.
В одном из вариантов осуществления, нуждающийся в лечении алогии, не болеет шизофренией.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении алогии, не было диагностировано психическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении алогии страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения амотивации у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы. В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома. В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении амотивации, является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении амотивации, не является шизофреником.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении амотивации, не было диагностировано психическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении отсутствия мотивации страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения ангедонии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы. В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома. В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении ангедонии, является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении ангедонии, не является шизофреником.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении ангедонии, не было диагностировано психиатрическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении ангедонии страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Одним из аспектов этой заявки является способ лечения или уменьшения асоциальности у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, его композиции или его лекарственной формы. В одном варианте осуществления введение Соединения (I) начинается до проявления первого позитивного симптома. В одном из вариантов реализации введение Соединения (I) начинается одновременно с проявлением первого позитивного симптома.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении асоциальности, является шизофреником.
В одном варианте осуществления субъект, нуждающийся в лечении асоциальности, не является шизофреником.
В одном варианте осуществления у субъекта, нуждающегося в лечении асоциальности, не было диагностировано психиатрическое расстройство.
В одном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в лечении от асоциальности, страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Тяжесть негативных симптомов, а также ухудшение или улучшение этих симптомов можно оценить по любой из различных медицинских шкал, известных в данной области. К примеру, шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS) и шкала оценки негативных симптомов (SANS). Подробное описание PANSS включено в US 2019/0216793, который включен сюда посредством ссылки.
ПОЗИТИВНЫЕ СИМПТОМЫ
Позитивные симптомы при шизофрении и других психических и неврологических расстройствах, включая описанные здесь, могут включать переживание чего-то в сознании, чего обычно не должно быть. Например, галлюцинации и иллюзии представляют собой представления или убеждения, которые обычно не следует испытывать. Помимо галлюцинаций и бреда, у больных шизофренией часто наблюдаются заметные нарушения логического процесса мысли. В частности, психотические мыслительные процессы обычно расплывчаты, дезорганизованы, нелогичны или причудливы. Эти нарушения в мыслительном процессе часто вызывают наблюдаемые модели поведения, которые также являются дезорганизованными и причудливыми. Серьезные нарушения содержания мысли и процессов, которые составляют позитивные симптомы, часто являются наиболее узнаваемыми и яркими чертами шизофрении и других психических и неврологических расстройств.
В одном варианте осуществления упомянутый здесь позитивный симптом включает галлюцинацию, бред, дезорганизованное мышление, двигательное расстройство или деперсонализацию. В одном варианте осуществления субъект, страдающий от позитивного симптома, является шизофреником. В одном варианте осуществления субъект, страдающий от позитивного симптома, не является шизофреником. В одном варианте реализации субъекту, страдающему от позитивного симптома, не был поставлен диагноз психического расстройства. В одном варианте осуществления изобретения субъект, страдающий от позитивного симптома, также страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Тяжесть позитивных симптомов, а также ухудшение или улучшение этих симптомов можно оценить по любой из различных медицинских шкал, известных в данной области. К примеру, шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS) и шкала оценки позитивных симптомов (SANS). Подробное описание PANSS включено в US 2019/0216793, который включен сюда посредством ссылки.
Нейропластичность
Нейропластичность (также называемая пластичностью мозга или кортикальной пластичностью) - это способность нервной системы изменять или реагировать на внутренние или внешние раздражители путем реорганизации своей структуры, функций и связей. Считается, что нейропластичность - это клеточный механизм, лежащий в основе обучения и памяти (Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Cramer, S. C. et al. Brain. 2011; 134 (Pt. 6): 1591-609). Нейропластичность - это процесс, лежащий в основе нейрогенеза и играющий ключевую роль в процессах обучения и памяти. Были проведены исследования молекулярных и клеточных механизмов, лежащих в основе нейропластических реакций в обучении и памяти, а также тревожности, депрессии, аллодинии, невропатической боли и злоупотребления наркотиками, которые являются одними из наиболее интересных областей исследований в области нейробиологии. (Enciu, A. M. et al. BMC Neurology 2011, 11: 75; Caroni, P. et al. Nat Rev Neurosci 2012, 13(7): 478-90; Carlson, P. J. et al. NeuroRx 2006, 3(1): 22-41; Disner, S. G. et al. Nat Rev Neurosci 2011, 12(8): 467-77; Latremoliere, A. and Woolf, C. J. J Pain 2009, 10(9): 895-26; Madsen, H. B. et al. Front. Mol. Neurosci. 2012, 5: 99). Также было продемонстрировано, что BDNF играет роль медиатора нейропластичности при биполярном расстройстве (Grande, I. et al. Psychiatry Investig. 2010; 7(4): 243-250.)
Нейропластические изменения наблюдаются при большом количестве заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; синдром Ангельмана; синдром Аспергера; аутичные расстройства; биполярное расстройство; повреждения головного мозга; болезнь Крейтцфельдта-Якоба; депрессия; синдром Дауна; эпилепсия; синдром ломкой X-хромосомы; атаксия Фридриха; лобно-височная деменция; лобно-височная долевая дегенерация; болезнь Хантингтона; болезнь телец Леви; рассеянный склероз; множественная системная атрофия; болезнь Паркинсона; болезнь Пика; посттравматические стрессовые расстройства; прионные расстройства; синдром Ретта; шизофрения; спинальная и бульбарная мышечная атрофия; повреждения спинного мозга; спиноцеребеллярная атаксия; апоплексия головного мозга; надъядерный паралич; прогрессирующий и туберозный склероз.
Необходимы фармакотерапевтические средства для повышения нейропластичности посредством молекулярных манипуляций с различными клеточными и синаптическими путями, поскольку в настоящее время были достигнуты лишь умеренные или небольшие преимущества при лечении заболеваний, описанных здесь.
Здесь показано, что Cоединение (I) значительно увеличивает высвобождение BDNF и GDNF в астроцитах крыс и культивируемых нейронах гиппокампа головного мозга дозозависимым образом. Также показано, что Cоединение (I) усиливает экспрессию BDNF в астроцитах крыс. Эта активность делает Cоединение (I) обнадеживающим кандидатом в качестве промотора нейропластичности, пригодного для улучшения консолидации памяти и обучения, а также при заболеваниях и/или расстройствах, связанных с когнитивным дефицитом, включая, к примеру, любое из заболеваний, описанных в данном документе.
Одним из аспектов этой заявки является использование Соединения (I), его композиции или его дозированной формы в способе стимулирования или повышения нейропластичности у субъекта, нуждающегося в этом. В одном варианте осуществления субъект является шизофреником. В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником. В одном варианте осуществления у субъекта не было диагностировано психическое расстройство. В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
НЕЙРОЗАЩИТА
Нейрозащита - это относительное сохранение структуры и/или функции нейронов. (Casson et al. Clinical and Experimental Ophthalmology, 2012, 40 (4): 350-57.)
Здесь показано, что Cоединение (I) значительно увеличивает высвобождение BDNF и GDNF в астроцитах крыс и культивируемых нейронах гиппокампа головного мозга дозозависимым образом. Также показано, что Cоединение (I) усиливает экспрессию BDNF в астроцитах крыс. Эта активность делает Соединение (I) обнадеживающим кандидатом в качестве нейропротекторного промотора, применимого для улучшения консолидации памяти и обучения, а также при заболеваниях и/или расстройствах, связанных с когнитивными нарушениями, включая, к примеру, любое из заболеваний, описанных в данном документе.
Одним из аспектов этой заявки является использование Соединения (I), его композиции или его лекарственной формы в способе или способствовании нейрозащиты у субъекта, нуждающегося в этом. В одном варианте осуществления способ включает приведение в контакт Соединения (I) с нейронной клеткой, где указанное приведение в контакт предотвращает или задерживает гибель нейронных клеток по сравнению с гибелью нейронных клеток, происходящей в отсутствие указанного контакта. В одном варианте осуществления приведение в контакт способствует регенерации нервов за счет стимуляции роста нейронов. В одном из вариантов осуществления субъект является шизофреником. В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником. В одном варианте осуществления у субъекта не было диагностировано психическое расстройство. В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает амблиопией, аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Используемый здесь термин «способствует нейрозащите» относится к условиям, при которых гибель нейронных клеток (некротическая, апоптотическая или иная) предотвращается или уменьшается, к примеру, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или более, вплоть до 100% (полная защита) в присутствии Соединения (I) или его соли, сольвата, или его композиции по сравнению с отсутствием Соединения (I) или его соли, сольвата или композиции. В одном варианте гибель нейронных клеток снижается по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, по меньшей мере в 15 раз, по меньшей мере в 20 раз или более в присутствии Соединения (I) или его соли, сольвата, или композиции по сравнению с отсутствием Соединения (I) или его соли, сольвата или композиции.
В одном варианте осуществления термин «способствует нейрозащите» также относится к условиям, при которых рост нейронных клеток, удлинение аксонов, пролиферация нейронов или функциональная организация увеличиваются по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или более, до включительно, к примеру, по меньшей мере 1 раза, по меньшей мере 2 раз, по меньшей мере 3 раз, по меньшей мере 5 раз, по меньшей мере, 10 раз, по меньшей мере 20 раз или более в присутствии Соединения (I) или его соли, сольвата или композиции по сравнению с отсутствием Соединения (I) или его соли, сольвата или композиции.
Воздействия нейрозащиты можно оценить с помощью любого анализа, известного в данной области техники, к примеру, гибели нервных клеток, разрастания нервной ткани или как описано в патенте США № 10 286032, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
Нарушения памяти и способности к обучению
Здесь показано, что Соединение (I) значительно увеличивает высвобождение BDNF и GDNF в астроцитах крыс и культивируемых нейронах гиппокампа головного мозга дозозависимым образом. Также показано, что Соединение (I) усиливает экспрессию BDNF в астроцитах крыс. Эта активность делает Соединение (I) перспективным кандидатом для улучшения консолидации памяти и обучения и для использования при лечении заболеваний и/или расстройств, связанных с когнитивным дефицитом, включая, к примеру, лечение заболеваний нервной системы и/или лечение нарушений развития, поведения и/или психических расстройств, связанных с когнитивными нарушениями, в частности нарушений обучения и памяти. Неограничивающими примерами таких заболеваний и/или расстройств являются синдром Дауна, синдром Ангельмана, синдром Ретта, аутистические расстройства, синдром Аспергера, синдром ломкой X-хромосомы, депрессия, биполярное расстройство, шизофрения, церебральная деменция, посттравматические стрессовые расстройства, болезнь Пика и нарушения сна, боковой амиотрофический склероз, лобно-височная деменция и атаксия Фридриха, невропатия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, аутические расстройства, синдром Дауна, синдром ломкой X-хромосомы и синдром Ретта.
АМБЛИОПИЯ
Амблиопия - это состояние зрительной системы, при котором один глаз не может развить нормальный уровень остроты зрения в период развития зрения. Амблиопия может возникать у субъектов, страдающих косоглазием (косоглазие) или анизометропией (когда оба глаза имеют разные рефракционные аномалии, оставляя один глаз расфокусированным), или их комбинацией (смешанная амблиопия). Амблиопия также может возникнуть из-за депривации (к примеру, в результате катаракты). Плохое зрение, вызванное амблиопией, не всегда устраняется даже после лечения основного заболевания.
Амблиопия - распространенное детское заболевание, поражающее, возможно, до 2-3 процентов населения, и может перейти во взрослую жизнь, если ее не лечить. Хотя большинство людей могут справиться с синдромом ленивого глаза, у них вполне может быть ограниченная или нет бинокулярная функция, и это может поставить под угрозу их способность выполнять определенные сложные задачи, такие как управление самолетом или поездом. Кроме того, люди с одним амблиопическим глазом, у которых поврежден «нормальный» глаз, могут быть фактически слепыми.
Поле зрения человека можно разделить на периферическое и центральное зрение. При амблиопии периферическое зрение в норме, но имеется дефект центрального зрения со сниженной чувствительностью к обнаружению стимулов с высокой пространственной частотой, что отражается в снижении остроты зрения и наличии центральной области пониженной зрительной чувствительности (скотома).
Здесь показано, что Cоединение (I) значительно увеличивает высвобождение BDNF и GDNF в астроцитах крыс и культивируемых нейронах гиппокампа головного мозга дозозависимым образом. Также показано, что Cоединение (I) усиливает экспрессию BDNF в астроцитах крыс. Эта активность делает Соединение (I) многообещающим кандидатом для лечения амблиопии.
В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения амблиопии у субъекта, который в этом нуждается, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, или его композиции или лекарственной формы. В одном варианте осуществления субъект также является шизофреником. В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником. В одном варианте осуществления у субъекта не было диагностировано психическое расстройство. В одном варианте осуществления изобретения субъект также страдает аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальнфым дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
АУТИЧЕСКИЕ РАЙТРОЙСТВА
Аутические расстройства представляют собой тяжелые нейроповеденческие синдромы, которые считаются наследственными, хотя считается, что факторы окружающей среды способствуют возникновению по крайней мере некоторых аутических расстройств. Аутические расстройства обычно вызывают серьезные дефекты восприятия, познания, исполнительных функций и регуляции движения. Хотя эти эффекты различаются между типами аутизма, аномалии языка и социальных навыков широко распространены при всех типах аутических расстройств.
Механизмы, лежащие в основе аутических расстройств, плохо изучены, но пользуется популярностью гипотеза, согласно которой аутизм разрушает нервные системы, вызывая ненормальный баланс отношения возбуждения к торможению, возможно, связанный с хронически повышенной активностью нейронов без гибели клеток. К примеру, синдром ломкой X-хромосомы - это тип аутического расстройства, возникающий в результате мутаций в нетранслируемой области гена FMR1 на Х-хромосоме. Этот ген кодирует белок, необходимый для нормального развития нервной системы, и мутации предотвращают экспрессию этого белка.
Здесь показано, что Соединение (I) значительно увеличивает высвобождение BDNF и GDNF в астроцитах крыс и культивируемых нейронах гиппокампа головного мозга дозозависимым образом. Также показано, что Соединение (I) усиливает экспрессию BDNF в астроцитах крыс. Эта активность делает Соединение (I) многообещающим кандидатом для лечения аутических расстройств.
В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения аутического расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение терапевтически эффективного количества Соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, или его композиции или лекарственной формы.
В одном варианте осуществления аутизмом является классический аутизм, синдром Аспергера, дезинтегративное расстройство детского возраста, синдром Ретта, общее расстройство развития неуточненное, синдром ломкой X-хромосомы и их комбинации. В одном из осуществлений субъект также является шизофреником. В одном варианте осуществления субъект не является шизофреником. В одном варианте осуществления у субъекта не было диагностировано психическое расстройство. В одном варианте осуществления изобретения субъект также страдает задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, инфекцией (например, менингитом), синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
Примеры
Описание дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует истолковывать как ограничение этого описания по объему или смыслу конкретными описанными здесь процедурами. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления и что этим не предполагается ограничение объема описания. Кроме того, следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, которые могут быть предложены квалифицированными специалистами в данной области техники без отклонения от сущности настоящего описания и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
Пример 1. Воздействие Соединения (I) на высвобождение BDNF в астроцитах крыс.
Протокол эксперимента - In situ ELISA на первичных астроцитах
Первичная культура астроцитов крыс
Смешанные глиальные клетки крыс культивировали, как описано McCarthy et al. Первичные глиальные клетки крыс получали из кортикального слоя новорожденных крыс Вистара (1 сутки). Вкратце, мозговые оболочки и кровеносные сосуды коры головного мозга мышей удаляли и помещали в ледяную среду Лейбовица (L15; PanBiotech, ссылка P04-27055, серия 4511117), содержащую 2% пенициллин-стрептомицина (PS; PanBiotech, ссылка P06-07100, серия 2110917) и 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA; PanBiotech, ссылка P10-023100, серия, 9610717) при 37°C в течение 10 минут). Ткани диссоциировали с 0,25% трипсин-EDTA (PanBiotech, ссылка P10-023100, серия 8970318) при 37°C в течение 10 мин. Затем клетки подвергали дополнительной инкубации в течение 15 минут. при 37°C в присутствии дезоксирибонуклеазы I (0,1 мг/мл Panbiotech, ссылка: P60-37780100, серия: H140508). Затем клетки осаждали центрифугированием (5 мин при 1200 об/мин) и трипсинизацию останавливали добавлением DMEM (PanBiotech, ссылка P04-03600, серия 8420517) с 10% FCS (Fischer, ссылка 10270106, серия 41A0940K), 1 мМ Na/пируват (PanBiotech, ссылка: P04-43100, серия 3470914). Суспензию клеток механически диссоциировали и фильтровали через нейлоновые сетки диаметром 40 мкм (BD Falcon, ссылка: 352340).
Клетки собирали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 мин, ресуспендировали в культуральной среде и затем помещали в культуральные колбы (Dutscher, ссылка: 690175). Клетки высевали при плотности 1.25×105 клеток/см2 и культивировали в 5% CO2 при 37 °C. Среду меняли 3 раза в неделю.
При конфлюэнтности астроциты высевали в 96-луночный поверхностный полистироловый планшет с плоским дном Nunc MaxiSorp, предварительно покрытый поли-D-лизином в течение 30 минут (Sigma, cсылка: P7886, серия: SLBS8705) и моноклональным антителом против BDNF в течение ночи при 4°C при плотности 30 000 клеток/лунку. (Balkowiec and Katz «Cellular Mechanisms Regulating Activity-Dependent Release of Native Brain-Derived Neurotrophic Factor from Hippocampal Neurons» J. Neuroscience (2002) 22(23):10399-10407; Malik M., et al. «The Effects of Sigma-1 Receptor Selective Ligands on Muscarinic Receptor Antagonist Induced Cognitive Deficits in Mice» Br J of Pharmacology, (2015) 172(10):2519-31; Su, C. et al. «Progesterone increases the release of brain-derived neurotrophic factor from glia via progesterone receptor membrane component 1 (Pgrmc1)-dependent ERK5 signaling», Endocrinology (2012) 153(9):4389-4400. После 2 часов инкубации с культуральной средой для удаления любых остатков промывочного раствора ELISA и инкубации для обеспечения прикрепления клеток к планшету, клетки инкубировали в следующих условиях:
Астроциты инкубировали 5 суток с контрольной средой
Астроциты инкубировали 5 суток с Соединением (I) в концентрации 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 30 нМ и 10 нМ.
Астроциты инкубировали 5 суток с придопидином в концентрации 1 мкМ.
По окончании лекарственной обработки клетки тщательно промывали TBST (20 мМ Tris-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl и 0,05% (об./об.) Tween 20). Затем планшет инкубировали с поликлональным антителом античеловеческого BDNF в течение ночи. Количество специфически связанного поликлонального антитела, которое при воздействии хромогенного субстрата (реагент TMB; Promega) меняет цвет пропорционально количеству BDNF, присутствующему в образце. Интенсивность цвета определяли количественно путем измерения оптической плотности при 450 нм. Стандарты BDNF в диапазоне концентраций от 0 до 500 пг/мл добавляли в параллельные лунки в той же среде, что и нейроны гиппокампа.
Результаты
Тест ELISA in situ, основанный на культивированных астроцитах, показал, что придопидин увеличивал высвобождение BDNF на 22% по сравнению с контрольным уровнем BDNF, равным 54 пг/мл (p <0,001).
Воздействия Соединения (I) были дозозависимыми в течение первых 5 доз, и доза 300 нМ вызвала максимальное увеличение высвобождения BDNF на 29,5% по сравнению с контрольным (p <0,001). Результаты для других доз Соединения (I) показали следующие увеличения высвобождения BDNF: 16,9% для 1 мкМ, 18,9% для 100 нМ, 17,1% для 30 нМ, 16,2% для 10 нМ, все при p <0,001. При концентрации Соединения 3 нМ наблюдалось увеличение на 6,8% (р <0,05). См. cводку на Фигуре 1 и Таблице 1.
Таблица 1. Влияние Соединения (I) на высвобождение BDNF астроцитами (выраженное в % увеличения контрольных условий)
Культура | Придопидин | Соединение (I) | |||||
1 мкМ | 1 мкМ | 300 нМ | 100 нМ | 30 нМ | 10 нМ | 3 нМ | |
BDNF высвобождение астроцитов | 22,3% | 16,9% | 29,5% | 18,9% | 17,1% | 16,2% | 6,8% |
Пример 2. Воздействие Соединения (I) на высвобождение BDNF в первичных нейронах гиппокампа.
Протокол эксперимента - In situ ELISA на первичных нейронах гиппокампа
Культура нейронов гиппокампа
Нейроны гиппокампа крыс культивировали, как описано Balkowiec and Katz (2002). Новорожденных крыс (крысы Вистара, Janvier) подвергали глубокой анестезии с помощью гипотермии и обезглавливали. Гиппокампы быстро и в асептических условиях извлекали из каждого мозга в ледяной среде Лейбовица (L15, Panbiotech, ссылка P04-27055, серия: 4511117) с последующим удалением мозговых оболочек и измельчением на мелкие кусочки. Затем ткани гиппокампа переваривали трипсинизацией (трипсин EDTA 1X; PanBiotech, ссылка P10-023100, серия 9610717) в течение 20 минут при 37 °C. Реакцию останавливали добавлением DMEM (Panbiotech, ссылка P04-03600, серия: 8420517), содержащей ДНКазу I степени II (0,1 мг/мл Panbiotech, ссылка: P60-37780100, серия: H140508) и 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS, lnvitrogen, ссылка: 10270-098, серия 41A0940K). Клетки механически диссоциировали за 3 прохода через пипетку на 10 мл. Затем клетки центрифугировали при 515 x г в течение 10 минут при 4 °C. Супернатант удаляли, и клетки осадка ресуспендировали в определенной культуральной среде, состоящей из Нейробазала (Nb, lnvitrogen, ссылка 21103049, серия 1921829) с добавлением 2% B27 (Invitrogen, ссылка 17504-044, серия: 11530536), 2 ммоль L-глутамина (PanBiotech, ссылка P04-80100, серия: 8440517), 2% раствора PS и 5 нг/мл человеческого рекомбинантного основного фактора роста фибробластов (bFGF, Peprotech, ссылка: 100-18B, серия: 021608 C2216). Жизнеспособные клетки подсчитывали на цитометре Neubauer с использованием теста вытеснения трипанового синего.
Нейроны гиппокампа помещали в 96-луночный поверхностный полистироловый иммунопланшет Nunc MaxiSorp с плоским дном, предварительно покрытый поли-D-лизином, в течение 30 минут (Sigma, ссылка: P7886, серия: SLBS8705) моноклональным антителом против BDNF в течение ночи при 4°C при плотности 70000 клеток/лунку. Процедура была выполнена, как описано (Balkowiec and Katz, 2002) и (Malik et al., 2014; Su et al., 2012). После 2 часов инкубации с культуральной средой для удаления любых остатков промывочного раствора ELISA и инкубации для обеспечения прикрепления клеток к планшету, клетки инкубировали в следующих условиях:
Нейроны гиппокампа инкубировали 3 дня с контрольной средой.
Нейроны гиппокампа инкубировали 3 дня с Соединением (I) в концентрации 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 30 нМ и 10 нМ.
Нейроны гиппокампа инкубировали 3 дня с придопидином в концентрации 1 мкМ.
По окончании лекарственной обработки клетки тщательно промывали TBST (20 мМ Трис-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl и 0,05% (об./об.) Твин 20). Затем планшет инкубировали с поликлональным антителом античеловеческого BDNF в течение ночи. Затем количество специфически связанного поликлонального антитела определяли с помощью третичного антитела анти-IgY-пероксидазы хрена, которое при воздействии хромогенного субстрата (реагент TMB; Promega) меняет цвет пропорционально количеству BDNF, присутствующего в образце. Интенсивность цвета определяли количественно путем измерения оптической плотности при 450 нм. (В этом состоянии через 3 дня культивирования культура нейронов гиппокампа содержит менее 5% астроцитов.) Стандарты BDNF в диапазоне концентраций от 0 до 500 пг/мл добавляли в параллельные лунки в той же среде, что и нейроны гиппокампа.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Тест in situ ELISA, основанный на культивированных нейронах гиппокампа, показал, что высвобождение BDNF после инкубации с придопидином привело к увеличению высвобождения BDNF на 18,4% по сравнению с контрольным уровнем BDNF, равным 178 пг/мл (p <0,001). В этом анализе воздействия Соединения (I) были дозозависимыми в течение первых 5 доз и достигли плато при 300 нМ с максимальным увеличением высвобождения BDNF на 27,5% по сравнению с контрольным (p <0,001). Результаты для других доз Соединения (I) показали следующее увеличение высвобождения BDNF: 24,3% для 1 мкМ (p <0,001), 14,9% для 100 нМ (p <0,001), 11,0% для 30 нМ (p <0,05). Дозы 10 нМ и 3 нМ Соединения (I) не показали статистически значимого увеличения высвобождения BDNF. См. cводку на Фигуре 2 и Таблице 2.
Таблица 2. Воздействие Соединения (I) на высвобождение BDNF нейронами гиппокампа (выраженное как % увеличения контрольных состояний)
Культура | Придопидин | Соединение (I) | |||||
1 мкМ | 1 мкМ | 300 нМ | 100 нМ | 30 нМ | 10 нМ | 3 нМ | |
BDNF высвобождает нейроны гиппокампа | 18,4% | 24,3% | 27,5% | 14,9% | 11,0% | 1,8% | 0,4% |
Пример 3. Воздействие Соединения (I) на высвобождение GDNF в астроцитах.
Протокол эксперимента - In situ ELISA на первичных астроцитах
Первичная культура астроцитов крыс
Смешанные глиальные клетки крыс культивировали, как описано McCarthy et al. Первичные глиальные клетки крыс получали из кортикального слоя новорожденных крыс Вистара (1 сутки). Вкратце, мозговые оболочки и кровеносные сосуды коры головного мозга мышей удаляли и помещали в ледяную среду Лейбовица (L15; PanBiotech, ссылка P04-27055, серия 4511117), содержащую 2% пенициллин-стрептомицина (PS; PanBiotech, ссылка P06-07100, серия 2110917) и 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA; PanBiotech, ссылка P10-023100, серия, 9610717) при 37°C в течение 10 минут). Ткани диссоциировали с 0,25% трипсин-EDTA (PanBiotech, ссылка P10-023100, серия 8970318) при 37°C в течение 10 мин. Затем клетки подвергали дополнительной инкубации в течение 15 минут. при 37°C в присутствии дезоксирибонуклеазы I (0,1 мг/мл Panbiotech, ссылка: P60-37780100, серия: H140508). Затем клетки осаждали центрифугированием (5 мин при 1200 об/мин) и трипсинизацию останавливали добавлением DMEM (PanBiotech, ссылка P04-03600, серия 8420517) с 10% FCS (Fischer, ссылка 10270106, серия 41A0940K), 1 мМ Na/пируват (PanBiotech, ссылка: P04-43100, серия 3470914). Суспензию клеток механически диссоциировали и фильтровали через нейлоновые сетки диаметром 40 мкм (BD Falcon, ссылка: 352340).
Клетки собирали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 мин, ресуспендировали в культуральной среде и затем помещали в культуральные колбы (Dutscher, ссылка: 690175). Клетки высевали при плотности 1.25×105 клеток/см2 и культивировали в 5% CO2 при 37 °C. Среду меняли 3 раза в неделю.
После слияния астроциты высевали в 96-луночный поверхностный полистирольный плоский иммунопланшет Nunc MaxiSorp, предварительно покрытый поли-D-лизином в течение 30 мин (Sigma, ссылка: P7886, серия: SLBS8705) и моноклональным антителом анти-GDNF в течение ночи при 4°C при плотности 30 000 клеток/лунка. После 2 часов инкубации с культуральной средой для удаления любых остатков промывочного раствора ELISA и инкубации для обеспечения прикрепления клеток к планшету, клетки инкубировали в следующих условиях:
Астроциты инкубировали 5 суток с контрольной средой
Астроциты инкубировали 5 суток с Соединением (I) в концентрации 1 мкМ, 300 нМ, 100 нМ, 30 нМ и 10 нМ.
Астроциты инкубировали 5 суток с дексмедетомидином в концентрации 1 мкМ.
По окончании лекарственной обработки клетки тщательно промывали TBST (20 мМ Tris-HCl (pH 7,6), 150 мМ NaCl и 0,05% (об./об.) Tween 20). Затем планшет инкубировали с поликлональным антителом античеловеческого GDNF в течение ночи. Количество специфически связанного поликлонального антитела, которое при воздействии на хромогенный субстрат (реагент TMB; Promega) меняет цвет пропорционально количеству GDNF, присутствующему в образце. Интенсивность цвета определяли количественно путем измерения оптической плотности при 450 нм. Стандарты GDNF в диапазоне концентраций от 0 до 500 пг/мл добавляли в параллельные лунки в той же среде, что и нейроны гиппокампа.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Тест in situ ELISA, основанный на культивированных астроцитах, показал, что дексмедетомидин увеличивает высвобождение GDNF на 15,8% по сравнению с контрольным уровнем GDNF, равным 262,3 пг/мл (p <0,001). В этом анализе воздействия Соединения (I) зависели от дозы в течение первых 5 доз, и доза 300 нМ вызвала максимальное увеличение высвобождения GDNF на 20,8% по сравнению с контрольным (p <0,001). Результаты для других доз Соединения (I) показали следующие увеличения высвобождения GDNF: 17,5% для 1 мкМ, 14,8% для 100 нМ, 14,2% для 30 нМ, 13,8% для 10 нМ (все при p <0,001). При дозе 3 нМ Соединения (I) наблюдалось увеличение высвобождения GDNF на 11,4%. (р <0,001). См. cводку на Фигуре 3 и Таблице 3.
Таблица 3. Воздействие Соединения (I) на высвобождение GDNF астроцитами (выраженное в % увеличения контрольных условий)
Культура | Дексмедетомидин | Соединение (I) | |||||
1 мкМ | 1 мкМ | 300 нМ | 100 нМ | 30 нМ | 10 нМ | 3 нМ | |
GDNF высвобождает астроциты | 15,8% | 17,5% | 20,8% | 14,8% | 14,2% | 13,8% | 11,4% |
Пример 4. Воздействие Соединения (I) на экспрессию BDNF в астроцитах крысы.
Экспериментальный протокол
Первичная культура астроцитов крыс - смешанные глиальные клетки крысы культивировали, как описано McCarthy et al., 1980. Первичные глиальные клетки крыс получали из кортикального слоя новорожденных крыс Вистара (1 сутки). Вкратце, мозговые оболочки и кровеносные сосуды коры головного мозга мышей удаляли и помещали в ледяную среду Лейбовица (L15; PanBiotech, ссылка P04-27055, серия 4511117), содержащую 2% пенициллин-стрептомицин (PS; PanBiotech, ссылка P06-07100, серия 2110917) и 1% бычьего сывороточного альбумина (BSA; PanBiotech, ссылка P06-1391100, серия H171006). Ткани диссоциировали 0,25% трипсин-EDTA (PanBiotech, ссылка P10-023100, серия 8970318) при 37°C в течение 10 мин. Затем клетки подвергали дополнительной инкубации в течение 15 минут при 37°C в присутствии дезоксирибонуклеазы I (0,1 мг/мл Panbiotech, ссылка: P60-37780100, серия: H170706). Затем клетки осаждали (5 мин при 1200 об/мин) и трипсинизацию останавливали добавлением DMEM (Panbiotech, ссылка P04-03600, серия 5181217) с добавлением 10% FCS (Fischer, ссылка 10270106, серия 42G2068K), 1 мМ Na/пирувата (PanBiotech, ссылка: P04-43100, серия: 3470914) и 2% PS. Суспензию клеток механически диссоциировали и фильтровали через нейлоновые сетки диаметром 40 мкм (BD Falcon, ссылка: 352340). Клетки собирали центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 минут, повторно суспендировали в культуральной среде и затем помещали в культуральные колбы (Dutscher, ссылка: 690175). Клетки высевали при плотности 1.25×105 клеток/см2 и культивировали в 5% CO2 при 37 °C. Среду меняли три раза в неделю.
Анализ экспрессии BDNF с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени: астроциты высевали в 24-луночные планшеты, предварительно покрытые поли-D-лизином (Sigma, ссылка P7886, серия: SLBQ9797V). После 1 дня культивирования добавляли свежую бессывороточную среду, содержащую соединения, в течение 5 суток при 37 °C. По истечении времени инкубации среду удаляли и общее содержание RNA экстрагировали с использованием набора нуклео-спиновых RNS XS (Macherey Nagel; 20 мкл/лунку). Сделано 6 лунок/состояние. Концентрацию RNA определяли с помощью спектрофотометра Nanodrop 2000 (Life Technologies ThermoFisher Scientific, Villebon sur Yvette, France).
Обратную транскрипцию выполняли на 500 нг RNA с использованием смеси РНК-к-ДНК с высокой емкостью (Applied Biotechnologies). qPCR выполняли на 12,5 нг cDNA с использованием следующих праймеров, приобретенных в Applied Biotechnology.
Для реакций qPCR использовали набор TaqMan ™ Fast Universal PCR Master Mix (2X). Использовали следующие объемы: смесь: 10 мкл, фермент: 4 мкл, олиго: 1 мкл каждого, cDNA: 5 мкл (12,5 нг). Для сравнения между различными соединениями и концентрациями уровни экспрессии были рассчитаны с использованием метода ΔCt, где уровень экспрессии интересующей mRNA представлен как 2-ΔCT с ΔCT=CT мишень mRNA - CT эталонная mRNA (Gapdh) в том же образце. Для культур, обработанных GA или неизвестным соединением, относительные уровни экспрессии определяли в соответствии с методом ΔΔCt, где уровень экспрессии интересующей mRNA выражается как 2-ΔΔCT, где ΔΔCT=ΔCt для обработанных культур - ΔCt для необработанных культур.
Были выполнены следующие условия:
Клетки астроглии инкубировали 5 суток с контрольной средой.
Клетки астроглии инкубировали 5 суток с Соединением (I) в концентрации 0,3 нМ, 1 нМ, 3 нМ, 10 нМ, 30 нМ, 100 нМ.
Клетки астроглии инкубировали 5 суток со стандартным соединением (глатирамера ацетат, 25 мкг/мл (Reick et al., 2016), Avachem, ссылка 3822, серия CS1701).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Соединение (I) при 10 нМ, 3 нМ и 1 нМ увеличивало экспрессию BDNF астроцитами статистически значимо (**, p <0,01, Fc:1,71 при 10 нМ, ***, p <0,001, Fc: 1,81 при 3 нМ и *, p <0,05 Fc: 1,55 при 1 нМ по сравнению с контрольными условиями). Напротив, глатирамера ацетат не оказывает никакого воздействия (нс, p> 0,05). См. cводку на Фигуре 4 и Таблице 4.
Таблица 4. Воздействие Соединения (I) на экспрессию BDNF в астроцитах (выраженное как % увеличения контрольных условий)
Культура | Глатирамер ацетат | Соединение (I) | |||||
25 мкг/мл | 100 нМ | 30 нМ | 10 нМ | 3 нМ | 1 нМ | 0,3 нМ | |
Астроциты экспрессии BDNF | 10% | 5% | 31% | 71% | 81% | 55% | 26% |
Тест qPCR, основанный на культивируемых астроцитах, показал, что глатирамера ацетат увеличивает экспрессию BDNF на 10% по сравнению с контрольными условиями. В этом анализе воздействия Соединения (I) показали обратный U-образный доза-ответ, и доза 3 нМ вызвала максимальное увеличение экспрессии BDNF на 81% по сравнению с контрольным (p <0,001). Результаты других доз Соединения (I) показали следующее увеличение экспрессии BDNF: 5% для 100 нМ, 31% для 30 нМ, 71% для 10 нМ (p <0,01), 55% для 1 нМ, (p < 0,05), а 0,3 нМ увеличение на 26%.
Эти результаты демонстрируют, что Соединение (I) способно усиливать экспрессию BDNF астроцитами. Максимальная эффективность наблюдается при 3 нМ.
Соединение (I) усиливает экспрессию BDNF при концентрациях лекарственного средства, аналогичных тем, которые наблюдаются у человека при испытанных дозах. Следовательно, в дополнение к известным путям нейротрансмиттеров, на которые нацелено Соединение (I), особенно на серотонинергические 5-HT2A и сигма2 пути, воздействие Соединения (I) на BDNF и GDNF предполагает, что это соединение может иметь потенциал для модификации заболевания и улучшения нейропластичности.
Эквиваленты
Квалифицированные специалисты в данной области техники поймут или смогут установить, используя не более чем стандартное экспериментирование, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления, конкретно описанных здесь. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем следующей формулы изобретения.
Способы описания, описаны здесь со ссылкой на определенные предпочтительные варианты осуществления. Однако, поскольку конкретные варианты этого станут очевидными для квалифицированных специалистов в данной области техники на основе изложенного здесь описания, описание не следует рассматривать как ограниченное ими.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается квалифицированным специалистом в области, к которой относится это описание. В описании и формуле изобретения формы единственного числа также включают множественное число, если контекст явно не диктует иное.
Следует понимать, что, по крайней мере, некоторые описания были упрощены, чтобы сосредоточить внимание на элементах, которые имеют отношение к четкому пониманию описания, исключая, для ясности, другие элементы, которые специалист с обычной квалификацией в данной области техники может также включать в часть описания. Однако, поскольку такие элементы хорошо известны в данной области техники, и поскольку они не обязательно способствуют лучшему пониманию описания, описание таких элементов здесь не приводится.
Кроме того, в той степени, в которой способ не зависит от конкретного порядка этапов, изложенного в данном документе, конкретный порядок этапов, изложенных в формуле изобретения, не следует истолковывать как ограничение этой формулы.
Все патенты, заявки на патенты, ссылки и публикации, процитированные в данном документе, целиком и полностью включены посредством ссылки, как если бы они были полностью изложены. Такие документы не считаются предшествующим уровнем техники для настоящего описания.
Claims (20)
1. Способ лечения или уменьшения амблиопии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения (I)
, или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата субъекту.
2. Способ по п. 1, в котором введение соединения (I) увеличивает нейропластичность у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором введение соединения (I) способствует нейрозащите или нейрональной регенерации у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором терапевтически эффективное количество соединения (I) вводят субъекту один или два раза в сутки в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.
5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором субъекту также вводят антипсихотическое средство.
6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором возраст субъекта составляет менее 50, 40, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12 или 11 лет.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект страдает косоглазием.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект страдает анизометропией.
9. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект является шизофреником.
10. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект не является шизофреником.
11. Способ по любому из пп. 1-6, где у субъекта не было диагностировано психическое расстройство.
12. Способ по любому из пп. 1-6, где субъект страдает аутическим расстройством, задержкой умственного развития, органическим расстройством личности, антисоциальным расстройством личности, шизоаффективным расстройством, шизофреноформным расстройством, шизоидным расстройством личности, посттравматическим стрессовым расстройством, шизотипическим расстройством личности, параноидальным расстройством личности, истерическим расстройством личности, нарциссическим расстройством личности, зависимым расстройством личности, тревожным расстройством личности, соматоформным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, социальным тревожным расстройством, тревожным расстройством, вызванным разлукой, реактивным расстройством привязанностей, паническим расстройством, расстройством деперсонализации, дереализационным расстройством, фобией, расстройством адаптации, аффективным расстройством, предменструальным дисфорическим расстройством, избирательным мутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством личности, черепно-мозговой травмой, синдромом дефицита (вызванного нейролептиками), арахноидальными кистами, биполярным расстройством, каталепсией, энцефалитом, болезнью Хантингтона, менингитом, синдромом запертого человека, мигренью, рассеянным склерозом, миелопатией или синдромом Туретта.
13. Способ по любому из пп. 1-6, где введение соединения (I) субъекту увеличивает экспрессию мозгового нейротропного фактора (BDNF) у субъекта.
14. Способ по любому из пп. 1-6, где введение соединения (I) субъекту увеличивает экспрессию нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNF) у субъекта.
15. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль изготавливается для перорального введения.
16. Способ по п. 15, где соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль изготавливается в виде таблетки.
17. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение (I) представляет собой дигидрат гидрохлоридной соли.
18. Способ по любому из пп. 1-6, где терапевтически эффективное количество соединения (I) составляет от 0,1 мг/день до 1 г/день.
19. Способ по любому из пп. 1-6, где лечение или уменьшение амблиопии у субъекта приводит к улучшению зрения в амблиопическом глазу субъекта.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/720,667 | 2018-08-21 | ||
US62/831,535 | 2019-04-09 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024101164A Division RU2024101164A (ru) | 2018-08-21 | 2019-08-21 | Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021107094A RU2021107094A (ru) | 2022-09-22 |
RU2812786C2 true RU2812786C2 (ru) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2272642C1 (ru) * | 2004-08-19 | 2006-03-27 | Государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ лечения амблиопии у детей с задержкой интеллектуального развития |
WO2009004114A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Hermo Pharma Oy | A method of treating amblyopia |
CN101219143B (zh) * | 2008-01-25 | 2010-12-01 | 北京紫竹药业有限公司 | 樟柳碱用于制备治疗弱视的药物的用途 |
WO2013016073A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Alpha-2 adrenergic modulators for treating visual disorders mediated by central visual projections from the eye |
US9345696B2 (en) * | 2010-11-12 | 2016-05-24 | The Children's Medical Center Corporation | Methods for treating nicotinic acetylcholine receptor associated diseases |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2272642C1 (ru) * | 2004-08-19 | 2006-03-27 | Государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ лечения амблиопии у детей с задержкой интеллектуального развития |
WO2009004114A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Hermo Pharma Oy | A method of treating amblyopia |
CN101219143B (zh) * | 2008-01-25 | 2010-12-01 | 北京紫竹药业有限公司 | 樟柳碱用于制备治疗弱视的药物的用途 |
US9345696B2 (en) * | 2010-11-12 | 2016-05-24 | The Children's Medical Center Corporation | Methods for treating nicotinic acetylcholine receptor associated diseases |
WO2013016073A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Alpha-2 adrenergic modulators for treating visual disorders mediated by central visual projections from the eye |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220096455A1 (en) | Use of roluperidone to treat negative symptoms and disorders, increase neuroplasticity, and promote neuroprotection | |
US20220202798A1 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
AU2008252620B2 (en) | (thio) -carbamoyl-cyclohexane derivatives and method for treating schizophrenia | |
CA2664099A1 (en) | Methods and compositions for treating amyotrophic lateral sclerosis (als) | |
KR20100024951A (ko) | 세포를 자극하기 위한 방법 및 조성물 | |
JP2010511616A (ja) | 水素化ピリド(4,3−b)インドール(異性体)に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法 | |
CA2932791C (en) | A chromone derivative as a dopamine d3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder | |
RU2812786C2 (ru) | Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите | |
CN107709326B (zh) | 降低应激诱导的p-tau的***并吡啶和***并嘧啶 | |
TW202132278A (zh) | 魯哌啶酮用於治療負性症狀及疾病、增加神經可塑性及促進神經保護的用途 | |
US20240252467A1 (en) | Treatment of mental illness via administration of buntanetap and analogues thereof | |
JP2024510249A (ja) | 神経疾患を治療するための組成物およびその方法 | |
OA17906A (en) | A chromone derivative as a dopamine D3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder. |