RU2812735C2 - Improved stability of active pharmaceutical compound in soft gelatin capsules - Google Patents
Improved stability of active pharmaceutical compound in soft gelatin capsules Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812735C2 RU2812735C2 RU2021129196A RU2021129196A RU2812735C2 RU 2812735 C2 RU2812735 C2 RU 2812735C2 RU 2021129196 A RU2021129196 A RU 2021129196A RU 2021129196 A RU2021129196 A RU 2021129196A RU 2812735 C2 RU2812735 C2 RU 2812735C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- soft gelatin
- povidone
- less
- gelatin capsule
- Prior art date
Links
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 title claims abstract description 194
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 300
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 160
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 148
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 85
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 81
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 71
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 60
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 claims description 225
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 225
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 105
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 85
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 57
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 34
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 28
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 28
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 claims description 22
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 16
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 13
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 44
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 35
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 28
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 27
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 26
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 11
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 11
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 11
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 10
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 9
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 7
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 7
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 5
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229960003789 benzonatate Drugs 0.000 description 3
- MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N benzonatate Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOC)C=C1 MAFMQEKGGFWBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- -1 helminthicides Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000018920 Paranasal Sinus disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028347 Sinus disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002589 antineoplastic immunosuppressant Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126578 oral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[0001] Для данной заявки испрашиваются преимущества приоритета на основании предварительной заявки на патент США № 62/816621, поданной 11 марта 2019 г., описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. [0001] This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/816621, filed March 11, 2019, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
[0002] Настоящее изобретение относится к мягким желатиновым капсулам и, в частности, к мягким желатиновым капсулам, имеющим улучшенную стабильность активного фармацевтического соединения (API) с минимальной нестабильностью в течение времени. [0002] The present invention relates to soft gelatin capsules and, in particular, to soft gelatin capsules having improved active pharmaceutical compound (API) stability with minimal instability over time.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
[0003] Мягкие желатиновые капсулы представляют собой обычную лекарственную форму для фармацевтических соединений. В частности, мягкие желатиновые капсулы представляют собой пероральные лекарственные формы для фармацевтических препаратов, которые, как правило, легче глотать, устойчивы к небрежному отношению и обычно вызывают меньший дискомфорт в желудке, чем альтернативные лекарственные формы, такие как жидкость, таблетки и т.д. Мягкие желатиновые капсулы состоят из двух основных компонентов - оболочки и наполнителя. Некоторые оболочки мягких желатиновых капсул могут включать желатин, воду, придающее непрозрачность вещество и пластификатор. Наполнитель представляет собой активный фармацевтический ингредиент (API) и любой ингредиент из множества неактивных ингредиентов. [0003] Soft gelatin capsules are a common dosage form for pharmaceutical compounds. In particular, soft gelatin capsules are oral dosage forms for pharmaceuticals that are generally easier to swallow, abuse resistant, and generally cause less stomach discomfort than alternative dosage forms such as liquid, tablets, etc. Soft gelatin capsules consist of two main components - shell and filler. Some soft gelatin capsule shells may include gelatin, water, an opaque agent, and a plasticizer. An excipient is an active pharmaceutical ingredient (API) and any of a variety of inactive ingredients.
[0004] Иногда между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы могут возникать нежелательные взаимодействия. Например, вода из оболочки мягких желатиновых капсул может мигрировать в материал наполнителя, изменяя физические и химические свойства как наполнителя, так и оболочки мягких желатиновых капсул. Аналогичным образом, компоненты наполнителя могут мигрировать в оболочку мягких желатиновых капсул, также изменяя физические и химические свойства как наполнителя, так и оболочки мягких желатиновых капсул. Кроме того, вспомогательные вещества и продукты распада вспомогательных веществ могут отрицательно взаимодействовать с API. Эти взаимодействия могут оказывать отрицательное влияние на эффективность, стабильность и т.д. API в зависимости от химических компонентов, которые мигрируют и участвуют в нежелательных взаимодействиях. [0004] Undesirable interactions may sometimes occur between the soft gelatin capsule shell and the soft gelatin capsule fill. For example, water from the soft gelatin capsule shell can migrate into the fill material, changing the physical and chemical properties of both the fill material and the soft gelatin capsule shell. Likewise, filler components can migrate into the soft gelatin capsule shell, also changing the physical and chemical properties of both the filler and the soft gelatin capsule shell. In addition, excipients and excipient breakdown products may interact negatively with the API. These interactions can have a negative impact on efficiency, stability, etc. API depending on the chemical components that migrate and participate in unwanted interactions.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[0005] Описаны композиции наполнителя, композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, композиции мягкой желатиновой капсулы и способы их получения. Предусмотренные композиции и способы получения указанных композиций наполнителя, композиций оболочки мягких желатиновых капсул, композиций мягкой желатиновой капсулы улучшили стабильность одного или нескольких API путем устранения проблем, связанных с взаимодействием между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы. Эти нежелательные взаимодействия могут возникать между оболочкой мягких желатиновых капсул и наполнителем мягкой желатиновой капсулы, оказывая вредное влияние на стабильность одного или нескольких компонентов мягкой желатиновой капсулы. [0005] Filler compositions, soft gelatin capsule shell compositions, soft gelatin capsule compositions, and methods for their preparation are described. The provided compositions and methods for preparing said filler compositions, soft gelatin capsule shell compositions, and soft gelatin capsule compositions improve the stability of one or more APIs by eliminating problems associated with the interaction between the soft gelatin capsule shell and the soft gelatin capsule filler. These undesirable interactions may occur between the soft gelatin capsule shell and the soft gelatin capsule fill, adversely affecting the stability of one or more components of the soft gelatin capsule.
[0006] Один или несколько API могут распадаться при воздействии определенных неактивных ингредиентов мягкой желатиновой капсулы. Например, фенилэфрин может взаимодействовать с неактивными ингредиентами наполнителя, такими как повидон или ПЭГ, вызывая расщепление фенилэфрина. В некоторых вариантах осуществления, продукты распада неактивных веществ, такие как повидон или ПЭГ, могут взаимодействовать с фенилэфрином и вызывать его распад. Когда API, такие как фенилэфрин, распадаются в мягкой желатиновой капсуле, стабильность фенилэфрина нарушается. Нестабильность API может повлиять на срок годности, прочность и/или эффективность мягкой желатиновой капсулы. [0006] One or more APIs may degrade when exposed to certain inactive ingredients in the soft gelatin capsule. For example, phenylephrine may interact with inactive excipient ingredients such as povidone or PEG, causing the breakdown of phenylephrine. In some embodiments, degradation products of inactive substances, such as povidone or PEG, may interact with phenylephrine and cause its degradation. When APIs such as phenylephrine disintegrate in the soft gelatin capsule, the stability of the phenylephrine is compromised. API instability may affect the shelf life, strength and/or effectiveness of the soft gelatin capsule.
[0007] Соответственно, композиции наполнителя, композиции мягких желатиновых капсул, композиции мягкой желатиновой капсулы и способы их получения направлены на повышение стабильности одного или нескольких API мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может содержать кислотный раствор. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может содержать антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления, композиция оболочки мягких желатиновых капсул может включать кислотный раствор. В некоторых вариантах осуществления, регулирование pH наполнителя ниже константы диссоциации (pKa) одного или нескольких веществ распада, может улучшить стабильность API мягкой желатиновой капсулы. [0007] Accordingly, filler compositions, soft gelatin capsule compositions, soft gelatin capsule compositions, and methods for preparing them are directed to increasing the stability of one or more soft gelatin capsule APIs. In some embodiments, the filler composition may contain an acid solution. In some embodiments, the excipient composition may contain an antioxidant. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell composition may include an acid solution. In some embodiments, adjusting the pH of the excipient below the dissociation constant (pKa) of one or more degradation agents may improve the stability of the soft gelatin capsule API.
[0008] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрена фармацевтическая мягкая желатиновая капсула, при этом мягкая желатиновая капсула содержит композицию наполнителя, содержащую: один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API); от 2 до 15% по массе повидона; от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля; и от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, при этом композиция наполнителя имеет pH 3,75 или меньше, и оболочку мягких желатиновых капсул. [0008] In some embodiments, a pharmaceutical soft gelatin capsule is provided, wherein the soft gelatin capsule comprises an excipient composition comprising: one or more active pharmaceutical ingredients (APIs); from 2 to 15% by weight of povidone; from 30 to 60% by weight of polyethylene glycol; and from 0.5 to 5% by weight of propylene glycol, wherein the excipient composition has a pH of 3.75 or less, and a soft gelatin capsule shell.
[0009] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащих кислотный компонент. [0009] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the soft gelatin capsule shell is made from a soft gelatin capsule shell composition containing an acid component.
[0010] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, кислотный компонент включает соляную кислоту. [0010] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the acid component includes hydrochloric acid.
[0011] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин. [0011] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the one or more APIs include ibuprofen, phenylephrine, dextromethorphan, acetaminophen, or guaifenesin.
[0012] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, API содержит фенилэфрин. [0012] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the API contains phenylephrine.
[0013] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, омпозиция наполнителя содержит 30% по массе или больше суммарного API. [0013] In some soft gelatin capsule embodiments, the filler composition contains 30% by weight or more of the total API.
[0014] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, мягкая желатиновая капсула содержит 60% по массе или меньше суммарного API. [0014] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the soft gelatin capsule contains 60% by weight or less of the total API.
[0015] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30. [0015] In some embodiments of the soft gelatin capsule, povidone includes one or more of the following: povidone K-12 and povidone K-30.
[0016] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, повидон включает повидон К-30. [0016] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the povidone includes povidone K-30.
[0017] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400. [0017] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the polyethylene glycol includes PEG 400.
[0018] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, композиция наполнителя содержит от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты. [0018] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the filler composition contains from 0.5 to 1.0% by weight of 0.5 N hydrochloric acid.
[0019] В некоторых вариантах осуществления мягкой желатиновой капсулы, мягкая желатиновая капсула содержит от 1 до 2% по массе 25% иодида калия. [0019] In some embodiments of the soft gelatin capsule, the soft gelatin capsule contains from 1 to 2% by weight of 25% potassium iodide.
[0020] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрена композиция наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, содержащая: один или несколько активных фармацевтических ингредиентов (API), от 2 до 15% по массе повидона, от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля и от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, причем композиция наполнителя имеет pH 3,75 или меньше. [0020] In some embodiments, a soft gelatin capsule fill composition is provided comprising: one or more active pharmaceutical ingredients (APIs), 2 to 15% by weight povidone, 30 to 60% by weight polyethylene glycol, and 0.5 up to 5% by weight propylene glycol, wherein the filler composition has a pH of 3.75 or less.
[0021]В некоторых вариантах осуществления композиции, одно или несколько API включает, по меньшей мере, одно из следующих веществ: ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен и гвайфенезин. [0021] In some embodiments of the composition, the one or more API includes at least one of the following: ibuprofen, phenylephrine, dextromethorphan, acetaminophen, and guaifenesin.
[0022]В некоторых вариантах осуществления композиции, одно или несколько API включает фенилэфрин. [0022] In some embodiments of the composition, the one or more API includes phenylephrine.
[0023]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит 30% по массе или больше суммарного API. [0023] In some embodiments of the composition, the composition contains 30% by weight or more of the total API.
[0024]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит 60% по массе или меньше суммарного API. [0024] In some embodiments of the composition, the composition contains 60% by weight or less of the total API.
[0025]В некоторых вариантах осуществления композиции, повидон включает, по меньшей мере, одно из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30. [0025] In some embodiments of the composition, povidone includes at least one of povidone K-12 and povidone K-30.
[0026]В некоторых вариантах осуществления композиции, повидон включает повидон К-30. [0026] In some embodiments of the composition, povidone includes povidone K-30.
[0027]В некоторых вариантах осуществления композиции, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400. [0027] In some embodiments of the composition, the polyethylene glycol includes PEG 400.
[0028]В некоторых вариантах осуществления композиции, pH 3,75 или меньше достигается подмешиванием соляной кислоты к композиции наполнителя. [0028] In some embodiments of the composition, a pH of 3.75 or less is achieved by adding hydrochloric acid to the excipient composition.
[0029]В некоторых вариантах осуществления композиции, композиция содержит от 1 до 2% по массе 25% иодида калия. [0029] In some embodiments of the composition, the composition contains from 1 to 2% by weight of 25% potassium iodide.
[0030] В некоторых вариантах осуществления, предусмотрен способ получения композиции наполнителя для мягкой желатиновой капсулы, включающий: объединение от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля, от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, от 2 до 15% по массе повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API) и кислотного компонента для достижения значения pH 3,75 или меньше композиции наполнителя. [0030] In some embodiments, a method is provided for preparing a filler composition for a soft gelatin capsule, comprising: combining 30 to 60% by weight polyethylene glycol, 0.5 to 5% by weight propylene glycol, 2 to 15% by weight povidone, one or more active pharmaceutical ingredients (APIs) and an acid component to achieve a pH value of 3.75 or less of the excipient composition.
[0031]В некоторых вариантах осуществления способа, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин. [0031] In some embodiments of the method, the one or more APIs include ibuprofen, phenylephrine, dextromethorphan, acetaminophen, or guaifenesin.
[0032] В некоторых вариантах осуществления способа, API содержит фенилэфрин. [0032] In some embodiments of the method, the API contains phenylephrine.
[0033] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 30% по массе или больше API. [0033] In some embodiments of the method, the method includes 30% by weight or more of API.
[0034] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 60% по массе или меньше API. [0034] In some embodiments of the method, the method includes 60% by weight or less of API.
[0035] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30. [0035] In some embodiments of the method, povidone includes one or more of the following: povidone K-12 and povidone K-30.
[0036] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает повидон К-30. [0036] In some embodiments of the method, the povidone includes povidone K-30.
[0037] В некоторых вариантах осуществления способа, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400. [0037] In some embodiments of the method, the polyethylene glycol includes PEG 400.
[0038] В некоторых вариантах осуществления способа, кислотный компонент включает от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты. [0038] In some embodiments of the method, the acid component includes from 0.5 to 1.0% by weight of 0.5 N hydrochloric acid.
[0039] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает от 1 до 2% по массе 25% иодида калия. [0039] In some embodiments of the method, the method includes from 1 to 2% by weight of 25% potassium iodide.
[0040] В некоторых вариантах осуществления предусмотрен способ приготовления мягкой желатиновой капсулы, включающий: объединение от 30 до 60% по массе полиэтиленгликоля, от 0,5 до 5% по массе пропиленгликоля, от 2 до 15% по массе повидона, одного или нескольких активных фармацевтических ингредиентов (API) и кислотного компонента для образования наполнителя, имеющего pH 3,75 или меньше; и инкапсулирование наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы с образованием мягкой желатиновой капсулы. [0040] In some embodiments, a method of preparing a soft gelatin capsule is provided, comprising: combining 30 to 60% by weight polyethylene glycol, 0.5 to 5% by weight propylene glycol, 2 to 15% by weight povidone, one or more active pharmaceutical ingredients (APIs) and an acid component to form an excipient having a pH of 3.75 or less; and encapsulating the filler into a soft gelatin capsule shell to form a soft gelatin capsule.
[0041] В некоторых вариантах осуществления способа, оболочка мягкой желатиновой капсулы изготавливается из композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащих кислотный компонент. [0041] In some embodiments of the method, the soft gelatin capsule shell is made from a soft gelatin capsule shell composition containing an acid component.
[0042] В некоторых вариантах осуществления способа, кислотный компонент включает соляную кислоту. [0042] In some embodiments of the method, the acid component includes hydrochloric acid.
[0043] В некоторых вариантах осуществления способа, один или несколько API включают ибупрофен, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетаминофен или гвайфенезин. [0043] In some embodiments of the method, the one or more APIs include ibuprofen, phenylephrine, dextromethorphan, acetaminophen, or guaifenesin.
[0044] В некоторых вариантах осуществления способа, API содержит фенилэфрин. [0044] In some embodiments of the method, the API contains phenylephrine.
[0045] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 30% по массе или больше API. [0045] In some embodiments of the method, the method includes 30% by weight or more of API.
[0046] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает 60% по массе или меньше API. [0046] In some embodiments of the method, the method includes 60% by weight or less of the API.
[0047] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает одно или несколько из следующих веществ: повидон К-12 и повидон К-30. [0047] In some embodiments of the method, povidone includes one or more of the following: povidone K-12 and povidone K-30.
[0048] В некоторых вариантах осуществления способа, повидон включает повидон К-30. [0048] In some embodiments of the method, the povidone includes povidone K-30.
[0049] В некоторых вариантах осуществления способа, полиэтиленгликоль включает ПЭГ 400. [0049] In some embodiments of the method, the polyethylene glycol includes PEG 400.
[0050] В некоторых вариантах осуществления способа, способ включает добавление кислоты, содержащей от 0,5 до 1,0% по массе 0,5 н соляной кислоты. [0050] In some embodiments of the method, the method includes adding an acid containing from 0.5 to 1.0% by weight of 0.5 N hydrochloric acid.
[0051] В некоторых вариантах осуществления способа, получение композиции наполнителя включает добавление от 1 до 2% по массе 25% иодида калия. [0051] In some embodiments of the method, preparing the filler composition includes adding from 1 to 2% by weight of 25% potassium iodide.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
[0052] Далее изобретение будет описано только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых: [0052] The invention will now be described by way of example only with reference to the accompanying drawings, in which:
[0053] На фиг.1 показаны наложения хроматограмм исследований с использованием фенилэфрина (PE) при стрессовом воздействии при 70°C с пиком приблизительно на 21,6 мин в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0053] Figure 1 shows chromatogram overlays of phenylephrine (PE) stress studies at 70° C. peaking at approximately 21.6 minutes in accordance with some embodiments;
[0054] На фиг.2 показано изменение повидона К-30 в присутствии PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0054] Figure 2 shows the change in povidone K-30 in the presence of PE in accordance with some embodiments;
[0055] На фиг.3 показано изменение спектра повидона К-30 с течением времени в результате присутствия PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0055] Figure 3 shows the change in the spectrum of povidone K-30 over time as a result of the presence of PE in accordance with some embodiments;
[0056] На фиг.4 показан эффект KI в композиции наполнителя в отношении образования PE-повидонового пика; [0056] Figure 4 shows the effect of KI in the vehicle composition on the formation of the PE-povidone peak;
[0057] На фиг.5 показан эффект KI в композиции наполнителя в отношении образования суммарных PE-связанных продуктов распада в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0057] FIG. 5 shows the effect of KI in a filler composition on the formation of total PE-bound degradation products in accordance with some embodiments;
[0058] На фиг.6 показаны эффекты различных условий в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0058] Figure 6 shows the effects of various conditions on the formation of a PE-povidone peak in accordance with some embodiments;
[0059] На фиг.7 показан эффект композиции наполнителя pH в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0059] Figure 7 shows the effect of a pH excipient composition on the formation of a PE-povidone peak in accordance with some embodiments;
[0060] На фиг.8 показан эффект различных концентраций HCl в отношении образования PE-повидонового пика в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0060] Figure 8 shows the effect of various concentrations of HCl on the formation of a PE-povidone peak in accordance with some embodiments;
[0061] На фиг.9 показаны эффекты HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении стабильности PE в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0061] Figure 9 shows the effects of HCl, KI, and additional antioxidants on the stability of PE in a filler composition in accordance with some embodiments;
[0062] На фиг.10 показан эффект HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении образования PE RS-1 в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0062] FIG. 10 shows the effect of HCl, KI, and additional antioxidants on the formation of PE RS-1 in a filler composition in accordance with some embodiments;
[0063] На фиг.11 показаны эффекты HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении образования 4-аминофенола в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0063] Figure 11 shows the effects of HCl, KI, and additional antioxidants on the formation of 4-aminophenol in a vehicle composition in accordance with some embodiments;
[0064] На фиг.12 показан эффект инкапсуляции в отношении стабильности PE для композиции наполнителя, включающей HCl и KI, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0064] FIG. 12 shows the effect of encapsulation on PE stability for a filler composition comprising HCl and KI, in accordance with some embodiments;
[0065] На фиг.13 показаны эффекты влаги в композиции наполнителя в отношении распада PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0065] FIG. 13 shows the effects of moisture in a filler composition on PE degradation in accordance with some embodiments;
[0066] На фиг.14 показан эффект воздействия воздуха в отношении распада PE для мягких желатиновых капсулы с HCl и KI и без них в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0066] FIG. 14 shows the effect of air exposure on PE degradation for soft gelatin capsules with and without HCl and KI in accordance with some embodiments;
[0067] На фиг.15 показан анализ забуференной композиции наполнителя при концентрации 25 мМ в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; [0067] Figure 15 shows an analysis of a buffered vehicle composition at a concentration of 25 mM in accordance with some embodiments;
[0068] На фиг.16 показано сравнение забуференных композиций наполнителя при концентрации 50 мМ в соответствии с некоторыми вариантами осуществления; и [0068] Figure 16 shows a comparison of buffered vehicle compositions at a concentration of 50 mM in accordance with some embodiments; And
[0069] На фиг.17 показаны эффекты различных уровней HCl в желатине в отношении стабильности PE в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. [0069] FIG. 17 shows the effects of various levels of HCl in gelatin on PE stability in accordance with some embodiments.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0070] Описаны приведенные в качестве примера варианты осуществления композиции наполнителя, композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы и композиции мягкой желатиновой капсулы с улучшенной стабильностью API, а также способы получения наполнителей, оболочки мягкой желатиновой капсулы и мягких желатиновых капсул с улучшенной стабильностью API. Как описано выше, наполнители могут взаимодействовать друг с другом и с оболочками образованной мягкой желатиновой капсулы и вызывать нестабильность одного или нескольких компонентов оболочки мягкой желатиновой капсулы и/или наполнителя. Описанные в настоящем документе варианты осуществления направлены на стабилизацию одного или нескольких API наполнителя в полученной мягкой желатиновой капсуле. [0070] Described are exemplary embodiments of a filler composition, a soft gelatin capsule shell composition, and an improved API stability soft gelatin capsule composition, as well as methods for preparing fillers, a soft gelatin capsule shell, and an improved API stability soft gelatin capsule composition. As described above, the fillers may interact with each other and with the shells of the formed soft gelatin capsule and cause instability of one or more components of the soft gelatin capsule shell and/or filler. The embodiments described herein are directed to stabilizing one or more excipient APIs in the resulting soft gelatin capsule.
[0071] В некоторых вариантах осуществления, фенилэфрин может взаимодействовать с неактивными ингредиентами наполнителя напрямую или, возможно, взаимодействовать с продуктами распада неактивных ингредиентов. Это взаимодействие может вызвать разрушение фенилэфрина в мягкой желатиновой капсуле, что приведет к более короткому сроку хранения, более низкой прочности и/или снижению эффективности мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, другие API, такие как ибупрофен, гвайфенезин, декстрометорфан, ацетаминофен и/или бензонатат, могут быть нестабильными вследствие взаимодействий с неактивными ингредиентами наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько API (например, фенилэфрин) могут распадаться при взаимодействии с неактивными ингредиентами, такими как повидон или ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, один или несколько API (например, фенилэфрин) могут распадаться при взаимодействии с продуктом распада одного или нескольких неактивных ингредиентов, таких как повидон или ПЭГ. [0071] In some embodiments, phenylephrine may interact with the inactive ingredients of the excipient directly or possibly interact with breakdown products of the inactive ingredients. This interaction may cause the phenylephrine in the soft gelatin capsule to degrade, resulting in a shorter shelf life, lower strength and/or reduced effectiveness of the soft gelatin capsule. In some embodiments, other APIs, such as ibuprofen, guaifenesin, dextromethorphan, acetaminophen and/or benzonatate, may be unstable due to interactions with inactive excipient ingredients. In some embodiments, one or more APIs (eg, phenylephrine) may disintegrate upon interaction with inactive ingredients, such as povidone or PEG. In some embodiments, one or more APIs (eg, phenylephrine) may be degraded by interaction with a breakdown product of one or more inactive ingredients, such as povidone or PEG.
[0072] Соответственно, некоторые варианты осуществления, представленные в настоящем документе, направлены на улучшение стабильности API (например, фенилэфрина) в мягких желатиновых капсулах путем регулирования pH наполнителя. В частности, было определено, что регулирование pH наполнителя ниже значения pKa продуктов распада повидона и/или ПЭГ может ингибировать взаимодействие фенилэфрина с повидоном и продуктами распада ПЭГ. Например, pH наполнителя можно регулировать до значения 3,75 или ниже. В результате ингибирования взаимодействий между фенилэфрином и продуктами распада повидона и/или ПЭГ стабильность фенилэфрина повышается. Повышенная стабильность фенилэфрина может увеличить срок годности, прочность и/или эффективность мягкой желатиновой капсулы. [0072] Accordingly, some embodiments presented herein are directed to improving the stability of an API (eg, phenylephrine) in soft gelatin capsules by adjusting the pH of the excipient. In particular, it was determined that adjusting the pH of the vehicle below the pKa of povidone and/or PEG degradation products could inhibit the interaction of phenylephrine with povidone and PEG degradation products. For example, the pH of the litter can be adjusted to 3.75 or lower. By inhibiting the interactions between phenylephrine and the breakdown products of povidone and/or PEG, the stability of phenylephrine is increased. The increased stability of phenylephrine may increase the shelf life, strength and/or effectiveness of the soft gelatin capsule.
[0073] В некоторых вариантах осуществления, pH наполнителя регулируется путем добавления кислого раствора к наполнителю. В некоторых вариантах осуществления, pH наполнителя регулируют путем добавления кислого раствора к оболочке мягкой желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, распад неактивных ингредиентов (например, повидона, ПЭГ) минимизируется путем добавления антиоксиданта к наполнителю. Контроль распада неактивных ингредиентов, таких как повидон и ПЭГ, может улучшить стабильность API в результате ограничения количества продуктов распада, с которыми API (например, фенилэфрин) может взаимодействовать. [0073] In some embodiments, the pH of the filler is adjusted by adding an acidic solution to the filler. In some embodiments, the pH of the excipient is adjusted by adding an acidic solution to the soft gelatin capsule shell. In some embodiments, degradation of inactive ingredients (eg, povidone, PEG) is minimized by adding an antioxidant to the excipient. Controlling the breakdown of inactive ingredients such as povidone and PEG can improve API stability by limiting the amount of breakdown products with which the API (eg, phenylephrine) can interact.
[0074] Далее рассмотрены (1) нестабильность API в мягких желатиновых капсулах в общем случае; (2) композиции наполнителя, конкретно содержащие API фенилэфрин (PE); (3) композиции оболочки мягкой желатиновой капсулы; и (4) способы получения композиций наполнителя и мягких желатиновых капсул. Каждый из указанных пунктов поочередно рассмотрен ниже. [0074] Discussed below are (1) API instability in soft gelatin capsules in general; (2) excipient compositions specifically containing the phenylephrine (PE) API; (3) soft gelatin capsule shell compositions; and (4) methods for preparing filler and soft gelatin capsule compositions. Each of these points is discussed in turn below.
Нестабильность активных фармацевтических ингредиентов (API) в мягких желатиновых капсулахInstability of active pharmaceutical ingredients (APIs) in soft gelatin capsules
[0075] Ниже приводится описание нестабильности API в мягких желатиновых капсулах. Стабильность API является более типичной проблемой в композиции мягкой желатиновой капсулы, чем в других фармацевтических формах (например, таблетки, жидкость и т.д.). Рассмотрены примеры API и причины нестабильности API в мягких желатиновых капсулах. [0075] The following is a description of API instability in soft gelatin capsules. API stability is a more typical issue in soft gelatin capsule formulations than in other pharmaceutical forms (eg, tablets, liquid, etc.). Examples of APIs and reasons for API instability in soft gelatin capsules are discussed.
[0076] Для использования в мягких желатиновых капсулах подходят различные API. Например, типичные API, которые получают в форме мягкой желатиновой капсулы отдельно или в сочетании, включают ибупрофен, фенилэфрин, гвайфенезин, декстрометорфан, ацетаминофен, напроксен, дифенгидрамин, докузат натрия, лоратадин, цетиризин, псевдоэфедрин и доксиламин, хлорфенирамин, диклофенак и бензонатат. Квалифицированный специалист может легко определить другие подходящие API для использования в описанных вариантах осуществления. [0076] Various APIs are suitable for use in soft gelatin capsules. For example, typical APIs that are provided in soft gelatin capsule form alone or in combination include ibuprofen, phenylephrine, guaifenesin, dextromethorphan, acetaminophen, naproxen, diphenhydramine, docusate sodium, loratadine, cetirizine, pseudoephedrine and doxylamine, chlorpheniramine, diclofenac and benzonatate. One of ordinary skill in the art can readily identify other suitable APIs for use in the described embodiments.
[0077] Одним из примеров API, который может использоваться в мягкой желатиновой капсуле, является фенилэфрин (PE). PE является сосудосуживающим и противоотечным средством. Обычно PE можно использовать для лечения симптомов простуды (например, заложенности носа), расстройств, связанными с носовыми пазухами, и геморроя. Нестабильность различных API в мягких желатиновых капсулах, в частности нестабильность PE, является хорошо известной проблемой. [0077] One example of an API that may be used in a soft gelatin capsule is phenylephrine (PE). PE is a vasoconstrictor and decongestant. Typically, PE can be used to treat cold symptoms (such as nasal congestion), sinus disorders, and hemorrhoids. The instability of various APIs in soft gelatin capsules, in particular the instability of PE, is a well-known problem.
[0078] Предполагается, что нестабильность PE является следствием распада одного или нескольких неактивных ингредиентов (т.е. наполнителей) в наполнителе и/или оболочке мягкой желатиновой капсулы. Неактивные ингредиенты, которые могут распадаться и отрицательным образом взаимодействовать с API, таким как PE, включают полиэтиленгликоль (ПЭГ) и повидон (также “поливинилпирролидон” или “ПВП”). Например, ПЭГ представляет собой распространенный наполнитель, используемый в наполнителе мягкой желатиновой капсулы. Когда ПЭГ распадается, продукты распада ПЭГ взаимодействуют с PE, вызывая деградацию PE. Например, ПЭГ может распадаться на альдегиды и/или короткоцепочечные органические кислоты, которые легко взаимодействуют с PE. [0078] It is believed that PE instability is a consequence of degradation of one or more inactive ingredients (ie, excipients) in the filler and/or soft gelatin capsule shell. Inactive ingredients that can break down and interact negatively with APIs such as PE include polyethylene glycol (PEG) and povidone (also “polyvinylpyrrolidone” or “PVP”). For example, PEG is a common filler used in soft gelatin capsule fill. When PEG breaks down, the PEG breakdown products interact with PE, causing PE degradation. For example, PEG can degrade into aldehydes and/or short-chain organic acids, which readily react with PE.
[0079] Известно, что ПЭГ легко распадается на несколько короткоцепочечных органических кислот и альдегидов (примесей) в присутствии кислорода и/или воды. Короткоцепочечные органические кислоты могут включать муравьиную кислоту, уксусную кислоту и/или гликолевую кислоту. Альдегиды могут включать формальдегид и/или ацетальдегид. Известно, что эти ПЭГ продукты распада легко взаимодействуют с PE, вызывая распад PE в наполнителе мягкой желатиновой капсулы. [0079] PEG is known to readily degrade into several short-chain organic acids and aldehydes (impurities) in the presence of oxygen and/or water. Short chain organic acids may include formic acid, acetic acid and/or glycolic acid. Aldehydes may include formaldehyde and/or acetaldehyde. These PEG degradation products are known to readily interact with PE, causing degradation of the PE in the soft gelatin capsule filler.
[0080] Аналогично, повидон может также распадаться на соединения, включая пероксиды и короткоцепочечные кислоты, такие как муравьиная кислота. Аналогично продуктам распада ПЭГ, продукты распада повидона также могут отрицательным образом взаимодействовать с API, такими как PE. В частности, некоторые виды повидона могут быть более восприимчивыми к взаимодействию с PE, чем другие. Например, повидон К-30 легче взаимодействуют с PE, чем повидон К-12. Предполагается, что это отчасти связано с разными концевыми группами между повидоном К-12 и повидоном К-30. В частности, повидон К-12 использует изопропанол в процессе синтеза, что приводит к образованию концевых пропильных групп, тогда как повидон К-30 использует воду в процессе синтеза, что приводит к образованию концевых гидроксильных групп. PE легко взаимодействует с гидроксильными группами, такими как концевые гидроксильные группы повидона К-30. Таким образом, PE легче взаимодействует с повидоном К-30, чем с повидоном К-12. Ниже представлены химические структуры повидона К-12, повидона К-30 и PE. [0080] Likewise, povidone can also break down into compounds including peroxides and short-chain acids such as formic acid. Similar to PEG degradation products, povidone degradation products may also interact negatively with APIs such as PE. In particular, some types of povidone may be more susceptible to interaction with PE than others. For example, povidone K-30 interacts more easily with PE than povidone K-12. This is thought to be due in part to different end groups between povidone K-12 and povidone K-30. Specifically, povidone K-12 uses isopropanol during the synthesis process, which results in the formation of propyl end groups, while povidone K-30 uses water during the synthesis process, which leads to the formation of hydroxyl end groups. PE readily reacts with hydroxyl groups, such as the terminal hydroxyl groups of povidone K-30. Thus, PE interacts more easily with povidone K-30 than with povidone K-12. Below are the chemical structures of povidone K-12, povidone K-30 and PE.
[0081] Повидон К-12 (повидон, синтезированный с изопропанолом): [0081] Povidone K-12 (povidone synthesized with isopropanol):
[0082] Повидон К-30 (повидон, синтезированный с водой): [0082] Povidone K-30 (povidone synthesized with water):
[0083] Фенилэфрин (PE): [0083] Phenylephrine (PE):
[0084] В случае, когда PE взаимодействует с продуктами распада ПЭГ и/или повидоном, он распадается в мягкой желатиновой капсуле. Этот распад свидетельствует о нестабильности PE. Нестабильность PE может привести к более короткому сроку хранения, меньшей прочности, увеличению количества потенциально вредных примесей и/или снижению эффективности мягкой желатиновой капсулы. [0084] When PE reacts with the degradation products of PEG and/or povidone, it disintegrates in the soft gelatin capsule. This decay indicates the instability of PE. Instability of PE may result in a shorter shelf life, less strength, increased levels of potentially harmful impurities, and/or reduced effectiveness of the soft gelatin capsule.
[0085] Соответственно, для уменьшения нестабильности PE в мягких желатиновых капсулах может быть использован способ уменьшения взаимодействий между PE и ПЭГ и/или повидоном. Обычные способы уменьшения нестабильности PE включают использование антиоксидантов для уменьшения количества ПЭГ и/или распада повидона. Однако способы повышения стабильности PE в соответствии с описанными в настоящем документе вариантами осуществления включают предотвращение взаимодействия между PE и ПЭГ/продуктами распада повидона и необязательно ингибирование распада ПЭГ и/или повидона. Некоторые варианты осуществления могут включать способы минимизации взаимодействий между PE и ПЭГ/повидоном и продуктами распада, а также минимизации распада ПЭГ/повидона. [0085] Accordingly, to reduce the instability of PE in soft gelatin capsules, a method of reducing interactions between PE and PEG and/or povidone can be used. Common methods to reduce PE instability include the use of antioxidants to reduce the amount of PEG and/or povidone breakdown. However, methods for increasing the stability of PE in accordance with the embodiments described herein include preventing the interaction between PE and PEG/povidone degradation products and optionally inhibiting the degradation of PEG and/or povidone. Some embodiments may include methods for minimizing interactions between PE and PEG/povidone and degradation products, as well as minimizing degradation of PEG/povidone.
[0086] Ниже описаны различные варианты осуществления, направленные на ограничение различных взаимодействий между одним или несколькими API (например, PE) и продуктами распада, такими как те, которые образуются в результате распада ПЭГ и/или повидона. В некоторых вариантах осуществления, введение кислотного раствора в наполнитель и/или оболочку мягкой желатиновой капсулы может улучшить стабильность API. Некоторые варианты осуществления могут включать антиоксидант, такой как иодид калия (KI), в наполнитель для улучшения стабильности API. В некоторых вариантах осуществления, поддержание pH наполнителя ниже значения pKa ПЭГ и/или продуктов распада повидона может ингибировать взаимодействия между ПЭГ и/или продуктами распада повидона и PE. [0086] Various embodiments are described below to limit various interactions between one or more APIs (eg, PE) and degradation products, such as those resulting from the degradation of PEG and/or povidone. In some embodiments, introducing an acidic solution into the filler and/or soft gelatin capsule shell may improve the stability of the API. Some embodiments may include an antioxidant, such as potassium iodide (KI), in the excipient to improve API stability. In some embodiments, maintaining the pH of the excipient below the pKa of the PEG and/or povidone degradation products may inhibit interactions between the PEG and/or povidone degradation products and the PE.
Композиции наполнителя с улучшенной стабильностью фенилэфрина (PE)Excipient compositions with improved phenylephrine (PE) stability
[0087] Далее приводится описание композиции наполнителя, разработанной для повышения стабильности API. Композиции наполнителя, представленные в настоящем документе, могут быть инкапсулированы в оболочку мягкой желатиновой капсулы с образованием вводимой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор для улучшения стабильности API (например, улучшенной стабильности PE). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать антиоксидант для ингибирования распада одного или нескольких неактивных ингредиентов для повышения стабильности API. [0087] The following is a description of an excipient composition designed to improve the stability of the API. The excipient compositions provided herein may be encapsulated in a soft gelatin capsule shell to form an administered pharmaceutical composition. In some embodiments, the excipient composition may include an acid solution to improve API stability (eg, improved PE stability). In some embodiments, the excipient composition may include an antioxidant to inhibit the breakdown of one or more inactive ingredients to improve the stability of the API.
[0088] В некоторых вариантах осуществления, ацетаминофен (APAP) может находиться в формах нестабильности в композиции наполнителя. Например, APAP может выпадать в осадок из раствора. Однако было определено, что тип и количество повидона (т.е. повидона К-12 и/или повидона К-30) и/или количество пропиленгликоля в композиции наполнителя могут оказывать влияние на осаждение APAP. Соответственно, некоторые варианты осуществления композиции наполнителя, представленные в настоящем документе, могут включать оптимальное количество определенного типа повидона и/или пропиленгликоля для контроля стабильности APAP. Предлагаемые количества повидона и пропиленгликоля для включения в композицию наполнителя представлены ниже. [0088] In some embodiments, acetaminophen (APAP) may be present in unstable forms in the excipient composition. For example, APAP may precipitate out of solution. However, it has been determined that the type and amount of povidone (ie, povidone K-12 and/or povidone K-30) and/or the amount of propylene glycol in the excipient composition may influence APAP deposition. Accordingly, some embodiments of the excipient composition provided herein may include an optimal amount of a particular type of povidone and/or propylene glycol to control the stability of APAP. Suggested amounts of povidone and propylene glycol for inclusion in the excipient composition are presented below.
[0089] В приведенном ниже примере 1A более подробно описаны эффекты повидона и/или ПЭГ в отношении стабильности APAP. Например, количество выпавшего в осадок APAP может коррелировать с уровнем повидона К-30 и/или пропиленгликоля в композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществлнения, повышение уровней как повидона К-30, так и пропиленгликоля может минимизировать осаждение APAP. В некоторых вариантах осуществления, снижение уровня пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы также может минимизировать осаждение APAP. [0089] Example 1A below describes in more detail the effects of povidone and/or PEG on APAP stability. For example, the amount of APAP precipitated may correlate with the level of povidone K-30 and/or propylene glycol in the vehicle composition. In some embodiments, increasing the levels of both povidone K-30 and propylene glycol can minimize APAP precipitation. In some embodiments, reducing the level of plasticizers in the soft gelatin capsule shell can also minimize APAP precipitation.
[0090] В некоторых вариантах осуществления, тип и/или количество наполнителя также может оказывать влияние на стабильность других API в растворе. Например, API, такие как ибупрофен, фенилэфрин, гвайфенезин, декстрометорфан и бензонатат, также могут демонстрировать свойства, подобные APAP, описанному выше. В некоторых вариантах осуществления, варианты других неактивных ингредиентов, таких как ПЭГ (т.е. ПЭГ400, ПЭГ600, ПЭГ1200, ПЭГ2400), могут аналогичным образом оказывать влияние на стабильность одного или нескольких API в растворе. [0090] In some embodiments, the type and/or amount of excipient may also affect the stability of other APIs in solution. For example, APIs such as ibuprofen, phenylephrine, guaifenesin, dextromethorphan, and benzonatate may also exhibit properties similar to APAP described above. In some embodiments, variants of other inactive ingredients such as PEGs (i.e., PEG400, PEG600, PEG1200, PEG2400) may similarly affect the stability of one or more APIs in solution.
[0091] Например, как описано выше, повидон К-30 имеет тенденцию взаимодействовать с PE. Взаимодействие между повидоном K-30 (включая любые продукты распада повидона K-30) и PE может вызвать нестабильность PE (т.е. когда количество PE в композиции наполнителя со временем уменьшается). [0091] For example, as described above, povidone K-30 tends to interact with PE. Interactions between povidone K-30 (including any degradation products of povidone K-30) and PE may cause PE instability (i.e., when the amount of PE in the excipient composition decreases over time).
[0092] Однако было определено, что регулирование pH композиции наполнителя может минимизировать взаимодействия между повидоном K-30 (и/или продуктами распада повидона K-30) и PE, и, таким образом, улучшить стабильность PE композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор для контроля pH композиции наполнителя. В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может содержать лимонную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту и/или соляную кислоту (HCl). Было проведено несколько исследований, в которых HCl вводили в композицию наполнителя, описанных в разделе “примеры” ниже. Кислый раствор не должен ограничиваться материалами, содержащими HCl. Обычный специалист в данной области поймет, что любой подходящий кислотный раствор может быть использован для регулирования pH композиции наполнителя. [0092] However, it has been determined that adjusting the pH of the excipient composition can minimize interactions between povidone K-30 (and/or povidone K-30 degradation products) and PE, and thus improve the stability of the PE excipient composition. In some embodiments, the filler composition may include an acid solution to control the pH of the filler composition. In some embodiments, the acid solution may contain citric acid, formic acid, acetic acid and/or hydrochloric acid (HCl). Several studies have been conducted in which HCl was added to the vehicle composition, described in the Examples section below. The acid solution should not be limited to materials containing HCl. One of ordinary skill in the art will appreciate that any suitable acidic solution can be used to adjust the pH of the filler composition.
[0093] В некоторых вариантах осуществления, в композицию наполнителя также может быть включен антиоксидант. Например, антиоксидант может способствовать контролированию образования видов, соответствующих нестабильности PE. Таким образом, даже несмотря на то, что KI оказывает незначительный эффект в отношении взаимодействия между PE и продуктами распада повидона/PEG, он все же может способствовать контролю образования других PE-связанных, APAP-связанных и/или декстрометорфан-связанных веществ в случае, когда они присутствуют в композиции наполнителя. Например, присутствие KI в веществе композиции наполнителя также может оказывать положительный эффект в отношении контроля образования PE RS-3, одного из примеров PE-связанного продукта распада. Уровень PE RS-3 увеличивается в кислых условиях. Таким образом, уровни PE RS-3 могут увеличиваться, если кислотный раствор добавляется к композиции наполнителя. Добавление антиоксиданта, такого как KI, может способствовать контролю уровня PE RS-3. Кроме того, добавление KI может способствовать уменьшению образования 4-аминофенола из APAP, а также остановить образование N-оксидных продуктов распада декстрометорфана и доксиламина. Примеры антиоксидантов включают иодид калия, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и другие подходящие антиоксиданты. [0093] In some embodiments, an antioxidant may also be included in the filler composition. For example, an antioxidant may help control the formation of species corresponding to PE instability. Thus, even though KI has little effect on the interaction between PE and povidone/PEG breakdown products, it may still help control the formation of other PE-bound, APAP-bound and/or dextromethorphan-bound substances in cases where when they are present in the filler composition. For example, the presence of KI in the filler composition material may also have a beneficial effect in controlling the formation of PE RS-3, one example of a PE-bound degradation product. The PE level of RS-3 increases under acidic conditions. Thus, PE RS-3 levels may increase if an acid solution is added to the filler composition. The addition of an antioxidant such as KI may help control PE RS-3 levels. In addition, the addition of KI may help reduce the formation of 4-aminophenol from APAP, as well as stop the formation of N-oxide breakdown products of dextromethorphan and doxylamine. Examples of antioxidants include potassium iodide, propyl gallate, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole and other suitable antioxidants.
[0094] Соответственно, некоторые варианты осуществления, представленные в настоящем документе, могут включать кислоту для минимизации взаимодействия между PE и продуктами распада одного или нескольких неактивных ингредиентов. Некоторые варианты осуществления могут также включать антиоксидант, такой как KI, для уменьшения распада одного или нескольких неактивных ингредиентов и, таким образом, для уменьшения присутствия определенных продуктов распада, которые, в противном случае, могут способствовать нестабильности API. [0094] Accordingly, some embodiments presented herein may include an acid to minimize the interaction between the PE and the breakdown products of one or more inactive ingredients. Some embodiments may also include an antioxidant, such as KI, to reduce the degradation of one or more inactive ingredients and thereby reduce the presence of certain degradation products that may otherwise contribute to API instability.
[0095] Ниже представлены различные компоненты и количества компонентов, которые могут образовывать композицию наполнителя для образования мягкой желатиновой капсулы в соответствии с вариантами осуществления, представленными в настоящем документе. [0095] Set forth below are various components and amounts of components that may form a filler composition to form a soft gelatin capsule in accordance with the embodiments presented herein.
[0096] Используемый в настоящем документе термин “активный фармацевтический ингредиент” или “API” относится к лекарственному продукту, который можно использовать для диагностики, лечения, ослабления, терапии или предотвращения заболевания. Любой API может использоваться для целей настоящего изобретения. Подходящие API включают, без ограничения: анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, гельминтоциды, антиаритнические средства, антибактериальные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические средства, противодиарейные, противоэпилептические, противогрибковые средства, средства против подагры, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, средства против мигрени, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, противопротозойные средства, антиревматические, антитиреоидные средства, противовирусные средства, анксиолитики, седативные средства, снотворные и нейролептики, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, противокашлевые средства, цитотоксические средства, деконгестанты, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, регулирующие уровень липидов средства, местные анестетики, нервномышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды и стимуляторы; и их сочетания. В случае наличия, API присутствует в фармацевтической композиции в количестве, которое необходимо для проявления необходимого физиологического эффекта, определенного клиническими исследованиями. Специалист в данной области может легко определить подходящее количество API для включения в лекарственную форму, изготовленную в соответствии с настоящим изобретением. [0096] As used herein, the term “active pharmaceutical ingredient” or “API” refers to a drug product that can be used to diagnose, treat, alleviate, treat, or prevent a disease. Any API can be used for the purposes of the present invention. Suitable APIs include, but are not limited to: analgesics and anti-inflammatory agents, antacids, helminthicides, antiarrhythmic agents, antibacterial agents, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antidiarrheals, antiepileptics, antifungals, antigout agents, antihypertensive agents, antimalarials, antimigraine agents, antimuscarinics, antineoplastic agents and immunosuppressants, antiprotozoal agents, antirheumatic, antithyroid agents, antiviral agents, anxiolytics, sedatives, hypnotics and antipsychotics, beta blockers, cardiac inotropes, corticosteroids, antitussives, cytotoxic agents, decongestants, diuretics, enzymes, antiparkinsonian drugs, gastrointestinal drugs, histamine receptor antagonists, lipid regulators, local anesthetics, neuromuscular drugs, nitrates and antianginal agents, nutrients, opioid analgesics, oral vaccines, proteins, peptides and recombinant drugs, sex hormones and contraceptives, spermicides and stimulants; and their combinations. If present, the API is present in the pharmaceutical composition in an amount necessary to produce the desired physiological effect as determined by clinical studies. One skilled in the art can readily determine the appropriate amount of API to include in a dosage form made in accordance with the present invention.
[0097] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 15 до 70% по массе суммарного API, от 20 до 65% по массе суммарного API, от 25 до 60% по массе суммарного API, от 30 до 55% по массе суммарного API, от 35 до 55% по массе суммарного API или от 40 до 50% по массе суммарного API. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 70% по массе суммарного API, меньше, чем 65% по массе суммарного API, меньше, чем 60% по массе суммарного API, меньше, чем 55% по массе суммарного API, меньше, чем 50% по массе суммарного API, меньше, чем 45% по массе суммарного API, меньше, чем 40% по массе суммарного API, меньше, чем 35% по массе суммарного API, меньше, чем 30% по массе суммарного API, меньше, чем 25% по массе суммарного API или меньше, чем 20% по массе суммарного API. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 15% по массе суммарного API, больше, чем 20% по массе суммарного API, больше, чем 25% по массе суммарного API, больше, чем 30% по массе суммарного API, больше, чем 35% по массе суммарного API, больше, чем 40% по массе суммарного API, больше, чем 45% по массе суммарного API, больше, чем 50% по массе суммарного API, больше, чем 55% по массе суммарного API, больше, чем 60% по массе суммарного API или больше, чем 65% по массе суммарного API. [0097] In some embodiments, the filler composition may include 15 to 70% by weight total API, 20 to 65% by weight total API, 25 to 60% by weight total API, 30 to 55% by weight total API API, 35 to 55% by weight of total API or 40 to 50% by weight of total API. In some embodiments, the filler composition may comprise less than 70% by weight of total API, less than 65% by weight of total API, less than 60% by weight of total API, less than 55% by weight of total API, less less than 50% by weight of total API, less than 45% by weight of total API, less than 40% by weight of total API, less than 35% by weight of total API, less than 30% by weight of total API, less less than 25% by weight of the total API or less than 20% by weight of the total API. In some embodiments, the filler composition may include greater than 15% by weight of total API, greater than 20% by weight of total API, greater than 25% by weight of total API, greater than 30% by weight of total API, greater than greater than 35% by weight of total API, greater than 40% by weight of total API, greater than 45% by weight of total API, greater than 50% by weight of total API, greater than 55% by weight of total API, greater greater than 60% by weight of the total API or greater than 65% by weight of the total API.
[0098] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать PE. Например, композиция наполнителя может включать от 0,1 до 15% по массе PE, от 0,2 до 10% по массе PE, от 0,3 до 5% по массе PE или от 0,3 до 1% по массе PE. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 15% по массе PE, меньше, чем 12% по массе PE, меньше, чем 10% по массе PE, меньше, чем 8% по массе PE, меньше, чем 5% по массе PE, 4% по массе PE, меньше, чем 3% по массе PE, меньше, чем 2% по массе PE, меньше, чем 1,0% по массе PE, меньше, чем 0,9% по массе PE, меньше, чем 0,8% по массе PE, меньше, чем 0,7% по массе PE, меньше, чем 0,6% по массе PE, меньше, чем 0,5% по массе PE, меньше, чем 0,4% по массе PE, меньше, чем 0,3% по массе PE или меньше, чем 0,2% по массе PE. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,1% по массе PE, больше, чем 0,2% по массе PE, больше, чем 0,3% по массе PE, больше, чем 0,4% по массе PE, больше, чем 0,5% по массе PE, больше, чем 0,6% по массе PE, больше, чем 0,7% по массе PE, больше, чем 0,8% по массе PE, больше, чем 0,9% по массе PE, больше, чем 1,0% по массе PE, больше, чем 2% по массе PE, больше, чем 3% по массе PE, больше, чем 4% по массе PE, больше, чем 5% по массе PE, больше, чем 8% по массе PE, больше, чем 10% по массе PE или больше, чем 12% по массе PE. [0098] In some embodiments, the filler composition may include PE. For example, the filler composition may include from 0.1 to 15% by weight PE, from 0.2 to 10% by weight PE, from 0.3 to 5% by weight PE, or from 0.3 to 1% by weight PE. In some embodiments, the filler composition may include less than 15% by weight PE, less than 12% by weight PE, less than 10% by weight PE, less than 8% by weight PE, less than 5% by weight PE, 4% by weight PE, less than 3% by weight PE, less than 2% by weight PE, less than 1.0% by weight PE, less than 0.9% by weight PE, less than 0.8% by weight PE, less than 0.7% by weight PE, less than 0.6% by weight PE, less than 0.5% by weight PE, less than 0.4 % by weight PE, less than 0.3% by weight PE or less than 0.2% by weight PE. In some embodiments, the filler composition may include greater than 0.1% by weight PE, greater than 0.2% by weight PE, greater than 0.3% by weight PE, greater than 0.4% by weight PE by weight PE, more than 0.5% by weight PE, more than 0.6% by weight PE, more than 0.7% by weight PE, more than 0.8% by weight PE, more than 0.9% by weight PE, more than 1.0% by weight PE, more than 2% by weight PE, more than 3% by weight PE, more than 4% by weight PE, more than 5 % by weight PE, greater than 8% by weight PE, greater than 10% by weight PE, or greater than 12% by weight PE.
[0099] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать APAP. Например, композиция наполнителя может включать от 10 до 50% по массе APAP, от 15 до 45% по массе APAP, от 20 до 40% по массе APAP или от 25 до 35% по массе APAP. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 50% по массе APAP, меньше, чем 45% по массе APAP, меньше, чем 40% по массе APAP, меньше, чем 35% по массе APAP, меньше, чем 30% по массе APAP, меньше, чем 25% по массе APAP, меньше, чем 20% по массе APAP или меньше, чем 15% по массе APAP. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 10% по массе APAP, больше, чем 15% по массе APAP, больше, чем 20% по массе APAP, больше, чем 25% по массе APAP, больше, чем 30% по массе APAP, больше, чем 35% по массе APAP, больше, чем 40% по массе APAP или больше, чем 45% по массе APAP. [0099] In some embodiments, the filler composition may include APAP. For example, the filler composition may include from 10 to 50% by weight APAP, from 15 to 45% by weight APAP, from 20 to 40% by weight APAP, or from 25 to 35% by weight APAP. In some embodiments, the filler composition may include less than 50% by weight APAP, less than 45% by weight APAP, less than 40% by weight APAP, less than 35% by weight APAP, less than 30% by weight of APAP, less than 25% by weight of APAP, less than 20% by weight of APAP, or less than 15% by weight of APAP. In some embodiments, the filler composition may include greater than 10% by weight APAP, greater than 15% by weight APAP, greater than 20% by weight APAP, greater than 25% by weight APAP, greater than 30% by weight of APAP, greater than 35% by weight of APAP, greater than 40% by weight of APAP, or greater than 45% by weight of APAP.
[0100] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать декстрометорфан. Например, композиция наполнителя может включать от 0,2 до 12% по массе декстрометорфана, от 0,4 до 10% по массе, от 0,6 до 5% по массе или от 0,7 до 1,0% по массе декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе, меньше, чем 2% по массе, меньше, чем 1,8% по массе, меньше, чем 1,6% по массе, меньше, чем 1,4% по массе, меньше, чем 1,2% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,8% по массе, меньше, чем 0,6% по массе или меньше, чем 0,4% по массе декстрометорфана. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,2% по массе, больше, чем 0,4% по массе, больше, чем 0,6% по массе, больше, чем 0,8% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,2% по массе, больше, чем 1,4% по массе, больше, чем 1,6% по массе, больше, чем 1,8% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе или больше, чем 10% по массе декстрометорфана. [0100] In some embodiments, the excipient composition may include dextromethorphan. For example, the excipient composition may include 0.2 to 12% by weight dextromethorphan, 0.4 to 10% by weight, 0.6 to 5% by weight, or 0.7 to 1.0% by weight dextromethorphan. In some embodiments, the filler composition may include less than 12% by weight, less than 10% by weight, less than 8% by weight, less than 5% by weight, less than 4% by weight, less less than 3% by mass, less than 2% by mass, less than 1.8% by mass, less than 1.6% by mass, less than 1.4% by mass, less than 1, 2% by weight, less than 1.0% by weight, less than 0.8% by weight, less than 0.6% by weight, or less than 0.4% by weight dextromethorphan. In some embodiments, the filler composition may include greater than 0.2% by weight, greater than 0.4% by weight, greater than 0.6% by weight, greater than 0.8% by weight, more , more than 1.0% by weight, more than 1.2% by weight, more than 1.4% by weight, more than 1.6% by weight, more than 1.8% by weight, more greater than 2% by weight, greater than 3% by weight, greater than 4% by weight, greater than 5% by weight, greater than 8% by weight, or greater than 10% by weight dextromethorphan.
[0101] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать гвайфенезин. Например, композиция наполнителя может включать от 5 до 30% по массе гвайфенезина, от 10 до 25% по массе или от 15 до 20% по массе гвайфенезина. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 15% по массе или меньше, чем 10% по массе гвайфенезина. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 5% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе или больше, чем 25% по массе гвайфенезина. [0101] In some embodiments, the excipient composition may include guaifenesin. For example, the excipient composition may include 5 to 30% by weight guaifenesin, 10 to 25% by weight, or 15 to 20% by weight guaifenesin. In some embodiments, the excipient composition may include less than 30% by weight, less than 25% by weight, less than 20% by weight, less than 15% by weight, or less than 10% by weight guaifenesin. In some embodiments, the excipient composition may include greater than 5% by weight, greater than 10% by weight, greater than 15% by weight, greater than 20% by weight, or greater than 25% by weight guaifenesin.
[0102] Композиция наполнителя может включать любой из многочисленных типов неактивных ингредиентов (например, вспомогательные вещества). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 30 до 80% по массе общих неактивных ингредиентов, от 35 до 75% по массе, от 40 до 70% по массе, от 45 до 65% по массе или от 50 до 60% по массе общих неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 80% по массе, меньше, чем 75% по массе, меньше, чем 70% по массе, меньше, чем 65% по массе, меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе или меньше, чем 40% по массе общих неактивных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе, больше, чем 55% по массе, больше, чем 60% по массе, больше, чем 65% по массе или больше, чем 70% по массе общих неактивных ингредиентов. [0102] The excipient composition may include any of numerous types of inactive ingredients (eg, excipients). In some embodiments, the excipient composition may include from 30 to 80% by weight of total inactive ingredients, from 35 to 75% by weight, from 40 to 70% by weight, from 45 to 65% by weight, or from 50 to 60% by weight weight of common inactive ingredients. In some embodiments, the filler composition may include less than 80% by weight, less than 75% by weight, less than 70% by weight, less than 65% by weight, less than 60% by weight, less less than 55% by weight, less than 50% by weight, less than 45% by weight, or less than 40% by weight of total inactive ingredients. In some embodiments, the filler composition may include greater than 30% by weight, greater than 35% by weight, greater than 40% by weight, greater than 45% by weight, greater than 50% by weight, more greater than 55% by weight, greater than 60% by weight, greater than 65% by weight, or greater than 70% by weight of total inactive ingredients.
[0103] Некоторые варианты осуществления композиции наполнителя могут включать определенные неактивные ингредиенты, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ), пропиленгликоль, повидон и/или очищенная вода. ПЭГ может включать любой из следующих: ПЭГ400, ПЭГ600, ПЭГ1200 и/или ПЭГ2400. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 30 до 60% по массе ПЭГ, от 35 до 55% по массе или от 40 до 50% по массе ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе или меньше, чем 35% по массе ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе или больше, чем 55% по массе ПЭГ. [0103] Some embodiments of the excipient composition may include certain inactive ingredients, such as polyethylene glycol (PEG), propylene glycol, povidone, and/or purified water. The PEG may include any of the following: PEG400, PEG600, PEG1200 and/or PEG2400. In some embodiments, the filler composition may include from 30 to 60% by weight PEG, from 35 to 55% by weight, or from 40 to 50% by weight PEG. In some embodiments, the filler composition may include less than 60% by weight, less than 55% by weight, less than 50% by weight, less than 45% by weight, less than 40% by weight, or less , than 35% by weight PEG. In some embodiments, the filler composition may include greater than 30% by weight, greater than 35% by weight, greater than 40% by weight, greater than 45% by weight, greater than 50% by weight, or more , than 55% by weight of PEG.
[0104] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать повидон. Например, некоторые варианты осуществления могут включать повидон К-12 и/или повидон К-30. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 2 до 30% по массе повидона, от 3 до 25% по массе, от 4 до 20% по массе или от 5 до 15% по массе повидона. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 15% по массе, меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе или меньше, чем 4% по массе повидона. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 12% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе или больше, чем 25% по массе повидона. [0104] In some embodiments, the excipient composition may include povidone. For example, some embodiments may include povidone K-12 and/or povidone K-30. In some embodiments, the excipient composition may include 2 to 30% by weight povidone, 3 to 25% by weight, 4 to 20% by weight, or 5 to 15% by weight povidone. In some embodiments, the filler composition may include less than 30% by weight, less than 25% by weight, less than 20% by weight, less than 15% by weight, less than 12% by weight, less , less than 10% by weight, less than 8% by weight, less than 5% by weight, or less than 4% by weight of povidone. In some embodiments, the filler composition may include greater than 2% by weight, greater than 3% by weight, greater than 4% by weight, greater than 5% by weight, greater than 8% by weight, more greater than 10% by weight, greater than 12% by weight, greater than 15% by weight, greater than 20% by weight, or greater than 25% by weight povidone.
[0105] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25 до 10,0% по массе, от 0,5 до 5,0% по массе или от 0,75 до 3,0% по массе пропиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,25% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 1,75% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе, больше, чем 4,5% по массе, больше, чем 5,0% по массе, больше, чем 5,5% по массе, больше, чем 6,0% по массе, больше, чем 6,5% по массе, больше, чем 7,0% по массе, больше, чем 8,0% по массе или больше, чем 9,0% по массе пропиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10,0% по массе, меньше, чем 9,0% по массе, меньше, чем 8,0% по массе, меньше, чем 7,0% по массе, меньше, чем 6,5% по массе, меньше, чем 6,0% по массе, меньше, чем 5,5% по массе, меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе пропиленгликоля. [0105] In some embodiments, the filler composition may include propylene glycol. In some embodiments, the filler composition may include 0.25 to 10.0% by weight, 0.5 to 5.0% by weight, or 0.75 to 3.0% by weight propylene glycol. In some embodiments, the filler composition may include more than 0.25% by weight, more than 0.5% by weight, more than 0.75% by weight, more than 1.0% by weight, more , more than 1.25% by weight, more than 1.5% by weight, more than 1.75% by weight, more than 2.0% by weight, more than 2.5% by weight, more , more than 3.0% by weight, more than 3.5% by weight, more than 4.0% by weight, more than 4.5% by weight, more than 5.0% by weight, more greater than 5.5% by mass, greater than 6.0% by mass, greater than 6.5% by mass, greater than 7.0% by mass, greater than 8.0% by mass or more than 9.0% by weight propylene glycol. In some embodiments, the filler composition may include less than 10.0% by weight, less than 9.0% by weight, less than 8.0% by weight, less than 7.0% by weight, less less than 6.5% by weight, less than 6.0% by weight, less than 5.5% by weight, less than 5.0% by weight, less than 4.5% by weight, less less than 4.0% by weight, less than 3.5% by weight, less than 3.0% by weight, less than 2.5% by weight, less than 2.0% by weight, less less than 1.75% by mass, less than 1.5% by mass, less than 1.25% by mass, less than 1.0% by mass, less than 0.75% by mass or less than 0.50% by weight propylene glycol.
[0106] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать кислотный раствор. Например, кислотный раствор может включать одно или несколько из следующих веществ: лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, соляная кислота (HCl) или любое другое подходящее кислотное вещество. В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может иметь концентрацию от 0,05 до 0,5 н, от 0,075 до 0,3 н или от 0,10 до 0,20 н. В некоторых вариантах осуществления, концентрация может быть меньше, чем 0,5 н, меньше, чем 0,4 н, меньше, чем 0,3 н, меньше, чем 0,25 н, меньше, чем 0,20 н, меньше, чем 0,15 н, меньше, чем 0,10 н, меньше, чем 0,08 н или меньше, чем 0,075 н, В некоторых вариантах осуществления, кислотный раствор может иметь концентрацию больше, чем 0,05 н, больше, чем 0,075 н, больше, чем 0,08 н, больше, чем 0,10 н, больше, чем 0,125 н, больше, чем 0,15 н, больше, чем 0,175 н, больше, чем 0,20 н, больше, чем 0,25 н, больше, чем 0,30 н или больше, чем 0,40 н. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25-10,0% по массе, от 0,5-8,0% по массе или от 1,0-5,0% по массе кислотного раствора, В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,50% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе, больше, чем 4,5% по массе, больше, чем 5,0% по массе, больше, чем 6,0% по массе, больше, чем 7,0% по массе, больше, чем 8,0% по массе или больше, чем 9,0% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10,0% по массе, меньше, чем 9,0% по массе, меньше, чем 8,0% по массе, меньше, чем 7,0% по массе, меньше, чем 6,0% по массе, меньше, чем 5,5% по массе, меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,50% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе кислотного раствора. [0106] In some embodiments, the filler composition may include an acid solution. For example, the acid solution may include one or more of the following: citric acid, formic acid, acetic acid, hydrochloric acid (HCl), or any other suitable acidic substance. In some embodiments, the acid solution may have a concentration of 0.05 to 0.5 N, 0.075 to 0.3 N, or 0.10 to 0.20 N. In some embodiments, the concentration may be less than 0.5N, less than 0.4N, less than 0.3N, less than 0.25N, less than 0.20N, less than less than 0.15 N, less than 0.10 N, less than 0.08 N, or less than 0.075 N. In some embodiments, the acid solution may have a concentration greater than 0.05 N, greater than 0.075 n, greater than 0.08 n, greater than 0.10 n, greater than 0.125 n, greater than 0.15 n, greater than 0.175 n, greater than 0.20 n, greater than 0 .25 n, greater than 0.30 n, or greater than 0.40 n. In some embodiments, the filler composition may include 0.25-10.0% by weight, 0.5-8.0% by weight, or 1.0-5.0% by weight acid solution. In some embodiments embodiment, the filler composition may include greater than 0.25% by weight, greater than 0.50% by weight, greater than 0.75% by weight, greater than 1.0% by weight, greater than 1 .5% by weight, more than 2.0% by weight, more than 2.5% by weight, more than 3.0% by weight, more than 3.5% by weight, more than 4 .0% by weight, more than 4.5% by weight, more than 5.0% by weight, more than 6.0% by weight, more than 7.0% by weight, more than 8 .0% by weight or greater than 9.0% by weight acid solution. In some embodiments, the filler composition may include less than 10.0% by weight, less than 9.0% by weight, less than 8.0% by weight, less than 7.0% by weight, less less than 6.0% by weight, less than 5.5% by weight, less than 5.0% by weight, less than 4.5% by weight, less than 4.0% by weight, less less than 3.5% by weight, less than 3.0% by weight, less than 2.5% by weight, less than 2.0% by weight, less than 1.75% by weight, less less than 1.50% by weight, less than 1.25% by weight, less than 1.0% by weight, less than 0.75% by weight or less than 0.50% by weight acid solution .
[0107] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать антиоксидант. Примеры антиоксидантов могут включать иодид калия, пропилгаллат, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и другие подходящие антиоксиданты. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 0,25 до 5,0% по массе, от 0,5 до 4,0% по массе или от 1,0 до 2,0% по массе антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 0,25% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,75% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,25% по массе, больше, чем 1,50% по массе, больше, чем 1,75% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе или больше, чем 4,5% по массе антиоксидантов. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 5,0% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,75% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,25% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,75% по массе или меньше, чем 0,50% по массе антиоксидантов. [0107] In some embodiments, the excipient composition may include an antioxidant. Examples of antioxidants may include potassium iodide, propyl gallate, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole and other suitable antioxidants. In some embodiments, the excipient composition may include from 0.25 to 5.0% by weight, from 0.5 to 4.0% by weight, or from 1.0 to 2.0% by weight antioxidants. In some embodiments, the filler composition may include more than 0.25% by weight, more than 0.5% by weight, more than 0.75% by weight, more than 1.0% by weight, more more than 1.25% by weight, more than 1.50% by weight, more than 1.75% by weight, more than 2.0% by weight, more than 2.5% by weight, more greater than 3.0% by weight, greater than 3.5% by weight, greater than 4.0% by weight, or greater than 4.5% by weight antioxidants. In some embodiments, the filler composition may include less than 5.0% by weight, less than 4.5% by weight, less than 4.0% by weight, less than 3.5% by weight, less less than 3.0% by weight, less than 2.5% by weight, less than 2.0% by weight, less than 1.75% by weight, less than 1.5% by weight, less less than 1.25% by weight, less than 1.0% by weight, less than 0.75% by weight, or less than 0.50% by weight of antioxidants.
[0108] В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать один или несколько растворителей. Например, растворителем может быть вода (например, очищенная вода). В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать от 1 до 10% по массе растворителя, от 1,5 до 9% по массе, от 2 до 8% по массе, от 2,5 до 7% по массе, от 3 до 6% по массе или от 3,5 до 5% по массе растворителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 9% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 7% по массе, меньше, чем 6% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе или меньше, чем 2% по массе растворителя. В некоторых вариантах осуществления, композиция наполнителя может включать больше, чем 1% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 6% по массе, больше, чем 7% по массе, больше, чем 8% по массе или больше, чем 9% по массе растворителя. [0108] In some embodiments, the filler composition may include one or more solvents. For example, the solvent may be water (eg, purified water). In some embodiments, the excipient composition may include 1 to 10% by weight solvent, 1.5 to 9% by weight, 2 to 8% by weight, 2.5 to 7% by weight, 3 to 6 % by weight or from 3.5 to 5% by weight of solvent. In some embodiments, the filler composition may include less than 10% by weight, less than 9% by weight, less than 8% by weight, less than 7% by weight, less than 6% by weight, less less than 5% by weight, less than 4% by weight, less than 3% by weight, or less than 2% by weight of solvent. In some embodiments, the filler composition may include more than 1% by weight, more than 2% by weight, more than 3% by weight, more than 4% by weight, more than 5% by weight, more , than 6% by weight, greater than 7% by weight, greater than 8% by weight, or greater than 9% by weight of solvent.
Композиции оболочки мягкой желатиновой капсулыSoft gelatin capsule shell compositions
[0109] Далее приведено описание оболочки мягких желатиновых капсул, разработанное для повышения стабильности API мягкой желатиновой капсулы. Оболочки мягких желатиновых капсул часто представляют собой оболочки на основе желатина, окружающие композицию наполнителя (подробно описанную выше). Оболочки мягких желатиновых капсул обычно включают желатин, придающие непрозрачность вещества, пластификаторы и воду. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать кислотный раствор для повышения стабильности API мягкой желатиновой капсулы. [0109] The following is a description of soft gelatin capsule shells designed to improve the stability of the soft gelatin capsule API. Soft gelatin capsule shells are often gelatin-based shells surrounding a filler composition (described in detail above). Soft gelatin capsule shells typically include gelatin, opaque agents, plasticizers, and water. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may include an acid solution to enhance the stability of the soft gelatin capsule API.
[0110] В некоторых вариантах осуществления, как только наполнитель (т.е. наполнитель согласно любому из вариантов осуществления композиции, описанных выше) инкапсулируется в оболочку мягкой желатиновой капсулы, один или несколько API наполнителя могут испытывать нестабильность с течением времени. В частности, миграция компонентов из оболочки мягкой желатиновой капсулы в наполнитель может изменить pH наполнителя, вызывая нестабильность одного или нескольких API (например, PE). Соответственно, было обнаружено, что включение кислотного раствора в оболочку мягкой желатиновой капсулы может способствовать поддержанию стабильности API наполнителя в мягкой желатиновой капсуле. В случае кислотной оболочки мягкой желатиновой капсулы, кислотный раствор наполнителя с меньшей вероятностью будет мигрировать в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Таким образом, кислотная среда наполнителя может поддерживаться при инкапсуляции в оболочку мягкой желатиновой капсулы для минимизации взаимодействия между API и продуктом(ами) распада одного или нескольких неактивных ингредиентов. Ниже представлены компоненты и количества для компонентов оболочки мягкой желатиновой капсулы в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, представленными в настоящем документе. [0110] In some embodiments, once a filler (ie, a filler according to any of the composition embodiments described above) is encapsulated in a soft gelatin capsule shell, one or more filler APIs may experience instability over time. In particular, migration of components from the soft gelatin capsule shell into the excipient can change the pH of the excipient, causing instability of one or more APIs (e.g., PE). Accordingly, it has been found that incorporating an acid solution into the soft gelatin capsule shell can help maintain the stability of the API excipient in the soft gelatin capsule. In the case of an acidic soft gelatin capsule shell, the acidic excipient solution is less likely to migrate into the soft gelatin capsule shell. Thus, the acidity of the excipient can be maintained while encapsulating the soft gelatin capsule shell to minimize interaction between the API and the breakdown product(s) of one or more inactive ingredients. Set forth below are the components and amounts for the soft gelatin capsule shell components in accordance with certain embodiments presented herein.
[0111] Хотя, в основном, оболочки мягких желатиновых капсул имеют желатиновую основу, некоторые варианты осуществления оболочки мягких желатиновых капсул могут содержать другие материалы, такие как каррагинан, крахмал или другое подходящее гелеобразующее вещество. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 15% по массе до 70% по массе, от 30% по массе до 50% по массе или от 40% по массе до 45% по массе желирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 70% по массе, меньше, чем 65% по массе, меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе, меньше, чем 35% по массе, меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе или меньше, чем 20% по массе желирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе, больше, чем 25% по массе, больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе, больше, чем 55% по массе, больше, чем 60% по массе или больше, чем 65% по массе желирующего вещества. [0111] Although generally soft gelatin capsule shells have a gelatin base, some embodiments of soft gelatin capsule shells may contain other materials such as carrageenan, starch, or other suitable gelling agent. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain from 15% by weight to 70% by weight, from 30% by weight to 50% by weight, or from 40% by weight to 45% by weight gelling agent. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain less than 70% by weight, less than 65% by weight, less than 60% by weight, less than 55% by weight, less than 50% by weight , less than 45% by weight, less than 40% by weight, less than 35% by weight, less than 30% by weight, less than 25% by weight or less than 20% by weight of gelling agent . In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain greater than 15% by weight, greater than 20% by weight, greater than 25% by weight, greater than 30% by weight, greater than 35% by weight , more than 40% by weight, more than 45% by weight, more than 50% by weight, more than 55% by weight, more than 60% by weight or more than 65% by weight of gelling agent .
[0112] Как описано выше, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать придающее непрозрачное вещество, которое делает оболочку внешне непрозрачной. Примеры придающих непрозрачность веществ включают диоксид титана, оксид цинка и карбонат кальция. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать от 0,1 до 5% по массе, от 0,3 до 3% по массе или от 0,5 до 1,0% по массе придающего непрозрачность вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4,5% по массе, меньше, чем 4,0% по массе, меньше, чем 3,5% по массе, меньше, чем 3,0% по массе, меньше, чем 2,5% по массе, меньше, чем 2,0% по массе, меньше, чем 1,5% по массе, меньше, чем 1,0% по массе, меньше, чем 0,9% по массе, меньше, чем 0,8% по массе, меньше, чем 0,7% по массе, меньше, чем 0,6% по массе, меньше, чем 0,5% по массе, меньше, чем 0,4% по массе, меньше, чем 0,3% по массе или меньше, чем 0,2% по массе придающего непрозрачность вещества. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать больше, чем 0,1% по массе, больше, чем 0,2% по массе, больше, чем 0,3% по массе, больше, чем 0,4% по массе, больше, чем 0,5% по массе, больше, чем 0,6% по массе, больше, чем 0,7% по массе, больше, чем 0,8% по массе, больше, чем 0,9% по массе, больше, чем 1,0% по массе, больше, чем 1,5% по массе, больше, чем 2,0% по массе, больше, чем 2,5% по массе, больше, чем 3,0% по массе, больше, чем 3,5% по массе, больше, чем 4,0% по массе или больше, чем 4,5% по массе придающего непрозрачность вещества. [0112] As described above, the soft gelatin capsule shell may include an opaque agent that makes the shell opaque in appearance. Examples of opacifiers include titanium dioxide, zinc oxide and calcium carbonate. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may include from 0.1 to 5% by weight, from 0.3 to 3% by weight, or from 0.5 to 1.0% by weight opacifying agent. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may include less than 5% by weight, less than 4.5% by weight, less than 4.0% by weight, less than 3.5% by weight, less less than 3.0% by weight, less than 2.5% by weight, less than 2.0% by weight, less than 1.5% by weight, less than 1.0% by weight, less less than 0.9% by weight, less than 0.8% by weight, less than 0.7% by weight, less than 0.6% by weight, less than 0.5% by weight, less less than 0.4% by weight, less than 0.3% by weight, or less than 0.2% by weight of the opacifying agent. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may include greater than 0.1% by weight, greater than 0.2% by weight, greater than 0.3% by weight, greater than 0.4% by weight , more than 0.5% by weight, more than 0.6% by weight, more than 0.7% by weight, more than 0.8% by weight, more than 0.9% by weight , more than 1.0% by weight, more than 1.5% by weight, more than 2.0% by weight, more than 2.5% by weight, more than 3.0% by weight , greater than 3.5% by weight, greater than 4.0% by weight, or greater than 4.5% by weight of the opacifying agent.
[0113] Примеры пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы могут включать сорбит, глицерин и/или другие подходящие пластификаторы для фармацевтического применения. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 10 до 40% по массе или от 20 до 30% по массе пластификатора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать меньше, чем 40% по массе, меньше, чем 35% по массе, меньше, чем 30% по массе, меньше, чем 25% по массе, меньше, чем 20% по массе или меньше, чем 15% по массе пластификатора. В некоторых вариантах осуществления оболочка мягкой желатиновой капсулы может включать больше, чем 10% по массе, больше, чем 15% по массе, больше, чем 20% по массе, больше, чем 25% по массе, больше, чем 30% по массе или больше, чем 35% по массе пластификатора. [0113] Examples of plasticizers in the soft gelatin capsule shell may include sorbitol, glycerin, and/or other suitable plasticizers for pharmaceutical use. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain from 10 to 40% by weight or from 20 to 30% by weight plasticizer. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may comprise less than 40% by weight, less than 35% by weight, less than 30% by weight, less than 25% by weight, less than 20% by weight or less than 15% by weight of plasticizer. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may include greater than 10% by weight, greater than 15% by weight, greater than 20% by weight, greater than 25% by weight, greater than 30% by weight, or more than 35% by weight of plasticizer.
[0114] В некоторых вариантах осуществления, как описано выше, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать кислотный раствор. Например, кислотный раствор может быть одним или несколькими из следующего: лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота и/или соляная кислота (HCl). В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать от 1% по массе до 20% по массе, от 2% по массе до 15% по массе или от 3% по массе до 8% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 20% по массе, меньше, чем 18% по массе, меньше, чем 15% по массе, меньше, чем 12% по массе, меньше, чем 10% по массе, меньше, чем 8% по массе, меньше, чем 5% по массе, меньше, чем 4% по массе, меньше, чем 3% по массе или меньше, чем 2% по массе кислотного раствора. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 1% по массе, больше, чем 2% по массе, больше, чем 3% по массе, больше, чем 4% по массе, больше, чем 5% по массе, больше, чем 8% по массе, больше, чем 10% по массе, больше, чем 12% по массе, больше, чем 15% по массе или больше, чем 18% по массе кислотного раствора. [0114] In some embodiments, as described above, the soft gelatin capsule shell may contain an acid solution. For example, the acid solution may be one or more of the following: citric acid, formic acid, acetic acid, and/or hydrochloric acid (HCl). In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain from 1% by weight to 20% by weight, from 2% by weight to 15% by weight, or from 3% by weight to 8% by weight acid solution. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain less than 20% by weight, less than 18% by weight, less than 15% by weight, less than 12% by weight, less than 10% by weight , less than 8% by weight, less than 5% by weight, less than 4% by weight, less than 3% by weight or less than 2% by weight acid solution. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain greater than 1% by weight, greater than 2% by weight, greater than 3% by weight, greater than 4% by weight, greater than 5% by weight , greater than 8% by weight, greater than 10% by weight, greater than 12% by weight, greater than 15% by weight, or greater than 18% by weight acid solution.
[0115] В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать воду. Например, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать 30 до 60% по массе, 35 до 55% по массе, or 40 до 50% по массе воды. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать больше, чем 30% по массе, больше, чем 35% по массе, больше, чем 40% по массе, больше, чем 45% по массе, больше, чем 50% по массе или больше, чем 55% по массе воды. В некоторых вариантах осуществления, оболочка мягкой желатиновой капсулы может содержать меньше, чем 60% по массе, меньше, чем 55% по массе, меньше, чем 50% по массе, меньше, чем 45% по массе, меньше, чем 40% по массе или меньше, чем 35% по массе воды. [0115] In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain water. For example, the soft gelatin capsule shell may contain 30 to 60% by weight, 35 to 55% by weight, or 40 to 50% by weight water. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain greater than 30% by weight, greater than 35% by weight, greater than 40% by weight, greater than 45% by weight, greater than 50% by weight or more than 55% by weight of water. In some embodiments, the soft gelatin capsule shell may contain less than 60% by weight, less than 55% by weight, less than 50% by weight, less than 45% by weight, less than 40% by weight or less than 35% by weight of water.
[0116] Оболочки мягких желатиновых капсул могут также включать дополнительные материалы, такие как красители, ароматизаторы, сахара, ароматические и другие органолептические вещества и т.д. Квалифицированный специалист может легко определить подходящие типы красителей, подходящие для вариантов осуществления настоящего изобретения. [0116] Soft gelatin capsule shells may also include additional materials such as colors, flavors, sugars, flavorings and other organoleptic substances, etc. One of skill in the art can readily determine suitable types of dyes suitable for embodiments of the present invention.
Способы получения композиций наполнителя и мягких желатиновых капсулахMethods for preparing filler compositions and soft gelatin capsules
[0117] Далее приводится описание способов получения композиции наполнителя и мягких желатиновых капсул с улучшенной стабильностью API. В общем случае, описанные в настоящем документе наполнители и мягкие желатиновые капсулы могут быть получены способами, которые должны быть легко определимы специалистом в данной области техники. [0117] The following is a description of methods for preparing a filler composition and soft gelatin capsules with improved API stability. In general, the fillers and soft gelatin capsules described herein can be prepared by methods that should be readily apparent to one of ordinary skill in the art.
[0118] Например, композиция наполнителя может быть получена путем смешивания необходимых компонентов, подробно описанных выше, в подходящем сосуде для смешивания. Подходящим смесительным сосудом может быть смесительный сосуд OLSA объемом 200 л, смесительный сосуд OLSA объемом 2000 л или любая другая подходящая замкнутая система с перемешиванием с высоким усилием сдвига, контролем температуры и возможностью обеспечения защитного азотного слоя. Может потребоваться растворение в растворе некоторых API, таких как APAP. После того, как все компоненты смешаны надлежащим образом, раствор может быть деаэрирован и охлажден. [0118] For example, the filler composition can be prepared by mixing the necessary components detailed above in a suitable mixing vessel. A suitable mixing vessel may be a 200 L OLSA mixing vessel, a 2000 L OLSA mixing vessel, or any other suitable closed system with high shear mixing, temperature control and the ability to provide a protective nitrogen layer. Some APIs, such as APAP, may need to be dissolved in solution. Once all components are properly mixed, the solution can be deaerated and cooled.
[0119] Для инкапсуляции композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы может быть использована машина для инкапсуляции. Например, для инкапсуляции композиции наполнителя может быть использована 6-дюймовая или 7,24-дюймовая инкапсулирующая машина или любое другое подходящее инкапсулирующее устройство. После инкапсуляции, мягкие желатиновые капсулы могут быть высушены для достижения заранее определенной твердости. [0119] An encapsulation machine may be used to encapsulate the filler composition into a soft gelatin capsule shell. For example, a 6" or 7.24" encapsulating machine or any other suitable encapsulating device may be used to encapsulate the filler composition. After encapsulation, soft gelatin capsules can be dried to achieve a predetermined hardness.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0120] Дополнительные данные, включая данные конкретных исследований, для некоторых вариантов осуществления, в целом описанных выше, представлены ниже. [0120] Additional data, including data from specific studies, for certain embodiments generally described above are presented below.
[0121] Пример 1: Композиции наполнителя получали и исследовали на соответствие физическим и химическим характеристикам стабильности. В частности, получали композиции наполнителя, содержащие ацетаминофен, гвайфенезин, декстрометорфан и фенилэфрин, а также неактивные ингредиенты, включая ПЭГ, пропиленгликоль, повидон и воду. Исследовали физическую и химическую стабильность композиции наполнителя, как описано ниже. [0121] Example 1: Excipient compositions were prepared and tested for physical and chemical stability characteristics. Specifically, vehicle compositions were prepared containing acetaminophen, guaifenesin, dextromethorphan, and phenylephrine, as well as inactive ingredients including PEG, propylene glycol, povidone, and water. The physical and chemical stability of the filler composition was examined as described below.
[0122] Пример 1A - Физическая стабильность: Для оценки физической стабильности композиции наполнителя, композиции наполнителя, согласно описанным вариантам осуществления, инкапсулировали в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы (то есть оболочку мягкой желатиновой капсулы, не полученную специально для поддержания кислотного значения pH в композиции наполнителя согласно вариантам осуществления, описанным выше) и наблюдали в условиях окружающей среды. Компоненты конкретной испытанной композиции наполнителя представлены в таблице 1. В начальных исследованиях, APAP легко выпадал в осадок из раствора. [0122] Example 1A - Physical Stability: To evaluate the physical stability of the excipient composition, the excipient composition, according to the described embodiments, was encapsulated in a typical soft gelatin capsule shell (i.e., a soft gelatin capsule shell not specifically prepared to maintain the acidic pH of the excipient composition according to the embodiments described above) and observed under ambient conditions. The components of the specific excipient composition tested are presented in Table 1. In initial studies, APAP readily precipitated out of solution.
[0123] Тип и количество повидона изменяли, чтобы проверить его влияние на осаждение APAP. Композиция наполнителя А (согласно таблице 1 ниже) включала повышенное количество повидона К-30. Количества ПЭГ400, пропиленгликоля и воды корректировали с учетом повышенного содержания повидона, но оставались относительно аналогичными количествам в исходной композиции наполнителя. Композиция наполнителя B включала повидон К-12 вместо повидона К-30. Конкретные количества компонентов как композиции наполнителя A, так и композиции наполнителя B представлены в таблице 1 ниже. [0123] The type and amount of povidone was varied to test its effect on APAP precipitation. Vehicle composition A (as per Table 1 below) included an increased amount of povidone K-30. The amounts of PEG400, propylene glycol and water were adjusted to account for the increased povidone content, but remained relatively similar to the amounts in the original vehicle composition. Vehicle composition B included povidone K-12 instead of povidone K-30. The specific amounts of components of both filler composition A and filler composition B are presented in Table 1 below.
Таблица 1. Два примера композиции наполнителя.Table 1. Two examples of filler composition.
[0124] Обе композиции наполнителя из таблицы 1 (т.е. композиция наполнителя A и композиция наполнителя B) получали и инкапсулировали в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы и наблюдали в течение времени. Для композиции наполнителя A, содержащей повидон К-12, наблюдали осаждение APAP из раствора уже через одну неделю после композиции и инкапсулирования. Однако для композиции наполнителя B, содержащей повидон К-30, APAP не выпадал в осадок из раствора примерно в течение до двух недель после составления композиции и инкапсулирования. Аналогичным образом исследовали другие композиции наполнителя для оценки влияния на физическую стабильность APAP. Самые низкие уровни осаждения APAP наблюдали для композиции наполнителя, включая повышенные количества повидона К-30 и пропиленгликоля, и пониженные количества пластификаторов в оболочке мягкой желатиновой капсулы. [0124] Both excipient compositions from Table 1 (ie, excipient composition A and excipient composition B) were prepared and encapsulated in a typical soft gelatin capsule shell and observed over time. For excipient composition A containing povidone K-12, precipitation of APAP from solution was observed as early as one week after composition and encapsulation. However, for vehicle composition B containing povidone K-30, APAP did not precipitate out of solution until approximately two weeks after formulation and encapsulation. Other excipient compositions were similarly examined to evaluate the effect on the physical stability of APAP. The lowest levels of APAP deposition were observed for the vehicle composition including increased amounts of povidone K-30 and propylene glycol, and decreased amounts of plasticizers in the soft gelatin capsule shell.
[0125] Пример 1B - Химическая стабильность: Помимо физической стабильности композиции наполнителя, описанной выше, композиции наполнителя, инкапсулированные в типичную оболочку мягкой желатиновой капсулы, также оценивали на химическую стабильность в режиме ускоренной деградации. Химическая стабильность композиции наполнителя, наблюдаемая в режиме ускоренной деградации, показала неприемлемо высокое количество распадаемого PE для всех композиций, инкапсулированных в типичные оболочки мягких желатиновых капсул. Например, некоторые результаты показали распад PE вплоть до 7-10% в течение двух месяцев. [0125] Example 1B - Chemical Stability: In addition to the physical stability of the filler composition described above, filler compositions encapsulated in a typical soft gelatin capsule shell were also evaluated for chemical stability under accelerated degradation conditions. The chemical stability of the filler composition observed in the accelerated degradation mode showed unacceptably high amounts of PE degradation for all compositions encapsulated in typical soft gelatin capsule shells. For example, some results showed PE decay of up to 7-10% within two months.
[0126] Кроме того, по мере увеличения распада PE увеличивалось также появление неизвестных продуктов распада в наполнителе. Для определения идентичности этих неизвестных продуктов распада, материал композиции наполнителя инкапсулировали, подвергали стрессовому воздействию при 70°C и анализировали в течение времени. Полученные хроматограммы, представленные на фигуре 1, сравнивали для определения идентичности пика, который увеличивался по мере уменьшения количества PE (то есть вследствие нестабильности PE). [0126] In addition, as the degradation of PE increased, the appearance of unknown degradation products in the fill also increased. To determine the identity of these unknown degradation products, the filler composition material was encapsulated, stressed at 70°C and analyzed over time. The resulting chromatograms, shown in Figure 1, were compared to determine the identity of the peak, which increased as the amount of PE decreased (i.e., due to PE instability).
[0127] На фигуре 1 показаны четыре перекрывающиеся хроматограммы композиции наполнителя, подвергнутой стрессовому воздействию при 70°C в соответствии с другим описанным выше вариантом осуществления. В частности, хроматограммы получали на 0, 5, 13 и 22 день для наблюдения эффектов композиции наполнителя с течением времени. Как показано на фигуре, перекрывающиеся хроматограммы демонстрируют прогрессивно увеличивающийся пик с течением времени (приблизительно на 21,6 мин). [0127] Figure 1 shows four overlapping chromatograms of an excipient composition stressed at 70°C in accordance with another embodiment described above. Specifically, chromatograms were obtained on days 0, 5, 13 and 22 to observe the effects of the vehicle composition over time. As shown in the figure, the overlapping chromatograms show a progressively increasing peak over time (at approximately 21.6 min).
[0128] Оценка каждого из компонентов наполнителя, с учетом возрастающего пика на фигуре 1, показала, что пик соответствует времени удерживания повидона К-30. Кроме того, по мере увеличения размера пика, проявляется ультрафиолетовый (УФ) максимум при около 276 нм, что указывает на вероятность того, что распад неизвестного продукта, представленный увеличивающимся пиком на фиг.1, непосредственно связан с распадом PE (более подробно описано ниже). [0128] Evaluation of each of the excipient components, taking into account the increasing peak in figure 1, showed that the peak corresponds to the retention time of povidone K-30. Additionally, as the peak size increases, an ultraviolet (UV) maximum appears at about 276 nm, indicating the possibility that the degradation of the unknown product represented by the increasing peak in Figure 1 is directly related to the degradation of PE (discussed in more detail below) .
[0129] Пример 2 - Определение причин нестабильности PE: Для подтверждения того, что возрастающий пик на фигуре 1 относится к распаду PE, получали два отдельных образца наполнителя. Оба образца содержали все неактивные ингредиенты, включенные в композицию из таблицы 1 (т.е. ПЭГ, пропиленгликоль, повидон К-30 и воду). В первый образец дополнительно был включен PE (образец “только PE”). Второй образец, помимо ПЭГ, пропиленгликоля, повидона К-30 и воды, включал дополнительно APAP, гвайфенезин и декстрометорфан, но не включал PE. Каждый образец исследовали при 70°C и анализировали посредством хроматографии в различные моменты времени в течение 15 дней (показано на фиг.2). [0129] Example 2 - Determination of Causes of PE Instability: To confirm that the increasing peak in Figure 1 was due to PE degradation, two separate filler samples were prepared. Both samples contained all of the inactive ingredients included in the composition of Table 1 (ie, PEG, propylene glycol, povidone K-30 and water). The first sample additionally included PE (“PE only” sample). The second sample, in addition to PEG, propylene glycol, povidone K-30 and water, additionally included APAP, guaifenesin and dextromethorphan, but did not include PE. Each sample was examined at 70°C and analyzed by chromatography at various time points over 15 days (shown in Fig. 2).
[0130] На фиг.2 показаны перекрывающиеся хроматограммы для обоих описанных выше образцов. Образец, содержащий только PE, представлен в левой части фигуры, а образец с APAP, гвайфенезином и декстрометорфаном без PE представлен в правой части фигуры. Хроматограммы получали на 0, 6 и 15 день. На фиг.2 показано, что пик примерно на 21,6 минуте увеличился только для первого образца, содержащего PE. В отличие от этого, пик имеет примерно аналогичную высоту для образца, включающего APAP, гвайфенезин и декстрометорфан, но не включающего PE. Соответственно, хроматограммы на фигуре 2 подтверждают, что неизвестный продукт распада, представленный пиком на 21,6 минуте, возник в результате взаимодействий между PE и повидоном К-30. [0130] Figure 2 shows overlapping chromatograms for both samples described above. The sample containing only PE is presented on the left side of the figure, and the sample with APAP, guaifenesin and dextromethorphan without PE is presented on the right side of the figure. Chromatograms were obtained on days 0, 6 and 15. Figure 2 shows that the peak at approximately 21.6 minutes increased only for the first sample containing PE. In contrast, the peak height was approximately similar for the sample including APAP, guaifenesin, and dextromethorphan but not PE. Accordingly, the chromatograms in Figure 2 confirm that the unknown degradation product represented by the peak at 21.6 minutes resulted from interactions between PE and povidone K-30.
[0131] Как упоминалось выше, по мере того, как размер пика увеличивается с течением времени, также развивается УФ-максимум при ~ 276 нм, как показано на фиг.3. В левой части фигуры показан УФ-спектр для пика повидона К-30 в композиции наполнителя, включающей только PE (без других API). В правой части фигуры показан УФ-спектр пика для повидона К-30 в композиции наполнителя, включающей APAP, гвайфенезин и декстрометорфан (но без РЕ). Как показано на фигуре 3, УФ-спектр пика повидона К-30 для композиции наполнителя, содержащей PE, изменился с демонстрацией УФ-максимума около 276 нм. Однако УФ-спектр пика повидона К-30 остался неизменным для композиции без PE. Соответственно, эти данные дополнительно подтверждают, что наблюдаемый распад PE является результатом взаимодействий между повидоном K-30 и PE. [0131] As mentioned above, as the peak size increases over time, a UV maximum at ~276 nm also develops, as shown in Figure 3. The left side of the figure shows the UV spectrum for the povidone K-30 peak in a vehicle composition containing only PE (no other APIs). The right side of the figure shows the UV peak spectrum for povidone K-30 in a vehicle composition including APAP, guaifenesin, and dextromethorphan (but without PE). As shown in Figure 3, the UV spectrum of the povidone K-30 peak for the excipient composition containing PE changed to show a UV maximum of about 276 nm. However, the UV spectrum of povidone K-30 peak remained unchanged for the formulation without PE. Accordingly, these data further support that the observed degradation of PE is the result of interactions between povidone K-30 and PE.
[0132] Аналогичные исследования (представленные на фигурах 1-3) выполняли в отношении композиции наполнителя, содержащей повидон К-12 вместо повидона К-30. Однако в этих исследованиях не наблюдали взаимодействия между повидоном K-12 и PE, что позволяет предположить, что повидон K-12 не вносит заметного вклада в распад PE. [0132] Similar studies (shown in Figures 1-3) were performed on a vehicle composition containing povidone K-12 instead of povidone K-30. However, no interaction between povidone K-12 and PE was observed in these studies, suggesting that povidone K-12 does not appreciably contribute to the breakdown of PE.
[0133] Пример 3 - Использование антиоксидантов для контроля образования продуктов распада: Для оценки эффекта как ионной силы, так и присутствия иода в отношении формирования пика PE-повидона, получали образцы композиции наполнителя с добавлением иодида калия (KI). Результаты, представленные на фигуре 4, показывают, что добавление KI имел незначительный эффект в отношении образования PE-повидонового пика. [0133] Example 3 - Use of Antioxidants to Control the Formation of Degradants: To evaluate the effect of both ionic strength and the presence of iodine on PE-povidone peak formation, potassium iodide (KI)-added vehicle composition samples were prepared. The results presented in Figure 4 show that the addition of KI had little effect on the formation of the PE-povidone peak.
[0134] В частности, на фигуре 4 показаны результаты двух разных образцов композиции наполнителя. Каждый из двух образцов содержал PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Кроме того, один образец содержал 5% KI и один образец содержал 5% воды. Оба образца исследовали в течение 15 дней при 70°C и показали относительно значительное формирование пика PE-повидона. Таким образом, эти результаты показывают, что добавление KI к композиции наполнителя обеспечивало незначительный эффект в отношении образования PE-повидонового пика по сравнению с композицией наполнителя, содержащей только воду и не содержащую KI. [0134] Specifically, Figure 4 shows the results of two different filler composition samples. Each of the two samples contained PE, dextromethorphan and 13% povidone K-30. In addition, one sample contained 5% KI and one sample contained 5% water. Both samples were tested for 15 days at 70°C and showed relatively significant PE-povidone peak formation. Thus, these results indicate that the addition of KI to the vehicle composition provided little effect on PE-povidone peak formation compared to a vehicle composition containing only water and no KI.
[0135] Не смотря на то, что добавление KI к композиции наполнителя имело незначительный эффект в отношении образования пика PE-повидона, оно действительно имело эффект в отношении образования других известных PE-родственных веществ (показано на фигуре 5). На фиг.5 показаны два образца композиции наполнителя, исследованные в течение 15 дней при 70°C. Оба образца включали PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Один из образцов включал только воду, а другой включал KI. Как показано, образец композиции наполнителя с KI показал меньшее образование продуктов распада PE, чем образец композиции наполнителя, содержащий только воду. [0135] Although the addition of KI to the excipient composition had little effect on the formation of the PE-povidone peak, it did have an effect on the formation of other known PE-related substances (shown in Figure 5). Figure 5 shows two samples of the filler composition tested for 15 days at 70°C. Both samples included PE, dextromethorphan, and 13% povidone K-30. One of the samples included only water, and the other included KI. As shown, a sample of the filler composition with KI showed less formation of PE degradation products than a sample of the filler composition containing only water.
[0136] Соответственно, присутствие кислоты не только улучшает стабильность API в композиции наполнителя мягкой желатиновой капсулы, но также необходимо присутствие антиоксиданта, такого как KI, для уменьшения присутствия определенных продуктов распада, которые могут в противном случае способствовать нестабильности API. [0136] Accordingly, the presence of an acid not only improves the stability of the API in the soft gelatin capsule fill composition, but the presence of an antioxidant such as KI is also necessary to reduce the presence of certain degradation products that may otherwise contribute to API instability.
[0137] Пример 4 - Ингибирование взаимодействия между API (например, фенилэфрином) и неактивными ингредиентами: Для оценки эффекта pH, концентрации воздуха, пероксида, воды и повидона на образование продукта распада PE (или “PE-ПВП(поливинилпирролидон)”, “PE-повидон”) осуществляли различные исследования. Некоторые результаты этих исследований представлены на фиг.6. [0137] Example 4 - Inhibition of interaction between API (eg, phenylephrine) and inactive ingredients: To evaluate the effect of pH, air concentration, peroxide, water and povidone on the formation of the breakdown product PE (or “PE-PVP(polyvinylpyrrolidone)”, “PE -povidone”) carried out various studies. Some results of these studies are presented in Fig. 6.
[0138] На фиг.6 представлены данные, показывающие влияние pH (вверху слева), воздуха (вверху справа), пероксида (внизу слева) и воды (внизу справа) на изменение пика повидона K-30 при 70°C. Как показано на фигуре 6, наибольшее влияние на формирование пика PE-повидона оказывает значение pH. В частности, образцы композиции наполнителя, включающие HCl (кислотный pH), вызывали почти 400% снижение изменение PE-повидонового пика по сравнению с композициями наполнителя, включающими гидроксид натрия (основной pH). Ни один из других переменных факторов (воздух, пероксид и/или вода) не вызвал такого сильного эффекта в отношении пика повидона К-30. [0138] Figure 6 presents data showing the effects of pH (top left), air (top right), peroxide (bottom left), and water (bottom right) on the peak change of povidone K-30 at 70°C. As shown in Figure 6, the pH value has the greatest influence on the formation of the PE-povidone peak. Specifically, excipient composition samples including HCl (acidic pH) caused an almost 400% reduction in PE-povidone peak change compared to excipient compositions including sodium hydroxide (basic pH). None of the other variables (air, peroxide, and/or water) produced such a strong effect on the povidone K-30 peak.
[0139] Пример 5 - Исследование влияния pH: После того, как было определено, что значение pH оказывает влияние на стабильность PE, исследовали различные значения pH. Композиции наполнителя получали при различных значениях pH с использованием ацетатного буфера. Образцы исследовали в течение 15 дней при температуре 70°C, результаты представлены на фиг.7. [0139] Example 5 - pH Effect Study: After it was determined that the pH value had an effect on the stability of PE, various pH values were studied. Excipient compositions were prepared at various pH values using acetate buffer. The samples were studied for 15 days at 70°C, the results are presented in Fig. 7.
[0140] На фиг.7 представлены данные трех разных композиций наполнителя. Один из образцов исследовали при значении pH 3,6, второй образец исследовали при значении pH 4,6 и третий образец исследовали при значении pH 5,6. На основании результатов, представленных на фигуре, PE-повидоновый пик прямо пропорционален значению pH композиции наполнителя. В частности, когда pH композиции наполнителя снижается, взаимодействие между повидоном и PE также уменьшается. [0140] Figure 7 shows data from three different filler compositions. One of the samples was tested at pH 3.6, the second sample was tested at pH 4.6 and the third sample was tested at pH 5.6. Based on the results presented in the figure, the PE-povidone peak is directly proportional to the pH value of the vehicle composition. In particular, when the pH of the excipient composition decreases, the interaction between povidone and PE also decreases.
[0141] Пример 6 - Добавление кислоты к композиции наполнителя: Результаты исследований, представленные на фигуре 7, показывают, что снижение кислотности композиции наполнителя может снизить распад РЕ. Для снижения кислотности композиции наполнителя, к композиции наполнителя добавляли различные количества 0,1 н HCl и композицию исследовали. [0141] Example 6 - Adding Acid to a Filler Composition: The research results presented in Figure 7 indicate that reducing the acidity of the filler composition can reduce the degradation of PE. To reduce the acidity of the filler composition, various amounts of 0.1 N HCl were added to the filler composition and the composition was tested.
[0142] Различные образцы композиции наполнителя, полученные с различными количествами HCl, подвергали стрессовому воздействию при 70°C и исследовали в течение 15 дней. В частности, получали и исследовали пять различных образцов в течение 15 дней. Все образцы включали PE, декстрометорфан и 13% повидон К-30. Однако пять образцов содержали различные количества HCl: 5% 1,0 н HCl, 3,75% 1,0 н HCl, 2,5% 1,0 н HCl, 0,5% 1,0 н HCl и 5% воды (без HCl). Результаты этих исследований представлены на фиг 8 и описаны ниже. [0142] Various samples of the filler composition, prepared with varying amounts of HCl, were stressed at 70°C and tested for 15 days. Specifically, five different samples were obtained and examined over a period of 15 days. All samples included PE, dextromethorphan, and 13% povidone K-30. However, five samples contained varying amounts of HCl: 5% 1.0 N HCl, 3.75% 1.0 N HCl, 2.5% 1.0 N HCl, 0.5% 1.0 N HCl, and 5% water ( without HCl). The results of these studies are presented in FIG. 8 and described below.
[0143] Как показано на фигуре 8, композиция наполнителя, включающая только воду (при приблизительно нейтральном pH), показывала наивысший эффект в отношении пика повидона К-30. В то же время, композиция наполнителя, включающая 0,5% 0,1 н HCl, показала немного меньший эффект в отношении пика повидона К-30, а образцы композиции наполнителя, содержащие 2,5%, 3,75% и 5,0% 0,1 н HCl, показали значительно меньшее воздействие на пик повидона К-30. [0143] As shown in Figure 8, a vehicle composition containing only water (at approximately neutral pH) showed the highest effect on the povidone K-30 peak. However, the vehicle composition containing 0.5% 0.1 N HCl showed slightly less effect on the peak of povidone K-30, and samples of the vehicle composition containing 2.5%, 3.75% and 5.0 % 0.1 N HCl showed significantly less impact on the povidone K-30 peak.
[0144] Пример 7-9 -Стабильность PE в композиции наполнителя, содержащей кислоту и антиоксиданты: Для контроля и оценки образования всех продуктов распада PE, добавки композиции наполнителя оценивали с использованием композиции наполнителя, включающей только API PE и декстрометорфан. Для контроля эффекта в отношении всех API, присутствующих в сочетании, исследовали различные количества HCl и KI с композицией наполнителя A из таблицы 1 в дополнение к различным антиоксидантам. Также использовали композицию A, поскольку она показала наименьшее количество осаждаемого APAP (описано выше). [0144] Example 7-9 - Stability of PE in a Vehicle Composition Containing Acid and Antioxidants: To monitor and evaluate the formation of all PE breakdown products, filler composition additives were evaluated using a vehicle composition containing only API PE and dextromethorphan. To monitor the effect on all APIs present in the combination, various amounts of HCl and KI were tested with vehicle composition A from Table 1 in addition to various antioxidants. Composition A was also used because it showed the least amount of APAP precipitated (described above).
[0145] Эти исследования подтверждают, что стабильность PE является максимальной в присутствии HCl. Однако высокая кислотность композиции, в результате добавления HCl, увеличивает образование как 4-аминофенола, так и PE-RS-1 (других PE-родственных продуктов распада). Таким образом, добавление KI в качестве антиоксиданта необходимо, чтобы способствовать контролю уровня этих других описанных выше продуктов распада. Добавление других антиоксидантов показало незначительный эффект в отношении стабильности композиции. Результаты этого исследования представлены на фигурах 9-11 и описаны ниже. [0145] These studies confirm that PE stability is greatest in the presence of HCl. However, the high acidity of the composition, as a result of the addition of HCl, increases the formation of both 4-aminophenol and PE-RS-1 (other PE-related breakdown products). Thus, the addition of KI as an antioxidant is necessary to help control the levels of these other breakdown products described above. The addition of other antioxidants showed little effect on the stability of the composition. The results of this study are presented in Figures 9-11 and described below.
[0146] На фиг.9 показан эффект HCl, KI и дополнительных антиоксидантов в отношении стабильности PE в композиции наполнителя в соответствии с некоторыми вариантами осуществления. В частности, одиннадцать различных образцов исследовали в течение 20 дней при температуре 70°C. Образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н: 25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н: 12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата (PG); 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA. [0146] Figure 9 shows the effect of HCl, KI, and additional antioxidants on the stability of PE in a filler composition in accordance with some embodiments. Specifically, eleven different samples were studied for 20 days at 70°C. Samples of the filler composition included a filler composition containing one of the following: 2.1% water; 2.1% HCl (0.25 N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl: KI (0.25 N: 25%); 2.1% HCl (0.125 N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl: KI (0.125 N: 12.5%); 2.0% water and 0.16% propyl gallate (PG); 2.1% water and 0.02% butylated hydroxytoluene (BHT); 2.0% water and 0.08% butylated hydroxyanisole (BHA); or 2.0% water and 0.02% BHT and 0.08% BHA.
[0147] Только образцы, содержащие HCl, показали соответствующую стабильность PE, сохраняя, по крайней мере, 99 процентов исходного количества PE в процессе исследования. В тоже время, образцы без HCl показали недостаточную стабильность PE в результате потери, по крайней мере, восьми процентов исходного количества PE в течение 20-дневного периода исследования. Эти результаты подтверждают, что композиция наполнителя с более низким значением pH может способствовать минимизации распада PE в мягкой желатиновой капсуле. [0147] Only samples containing HCl showed adequate PE stability, retaining at least 99 percent of the original amount of PE during the study. However, samples without HCl showed insufficient PE stability resulting in the loss of at least eight percent of the initial amount of PE during the 20-day study period. These results confirm that a lower pH excipient composition can help minimize PE degradation in the soft gelatin capsule.
[0148] На фиг.10 показано влияние HCl, KI и дополнительных антиоксидантов на образование PE RS-1 в композиции наполнителя в соответствии с другими вариантами осуществления. PE RS-1 представляет собой продукт распада PE. Таким образом, увеличение уровней PE RS-1 указывает на увеличение уровней распада PE. 11 образцов, протестированных в этом исследовании, были такими же, как и образцы, протестированные и представленные на фиг.9. 11 образцов исследовали в течение 20 дней при 70°C. В частности, образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н: 25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н: 12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата (PG); 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA. [0148] Figure 10 shows the effect of HCl, KI, and additional antioxidants on the formation of PE RS-1 in a filler composition in accordance with other embodiments. PE RS-1 is a breakdown product of PE. Thus, increasing levels of PE RS-1 indicate increasing levels of PE breakdown. The 11 samples tested in this study were the same as the samples tested and presented in Figure 9. 11 samples were studied for 20 days at 70°C. Specifically, samples of the filler composition included a filler composition containing one of the following: 2.1% water; 2.1% HCl (0.25 N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl: KI (0.25 N: 25%); 2.1% HCl (0.125 N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl: KI (0.125 N: 12.5%); 2.0% water and 0.16% propyl gallate (PG); 2.1% water and 0.02% butylated hydroxytoluene (BHT); 2.0% water and 0.08% butylated hydroxyanisole (BHA); or 2.0% water and 0.02% BHT and 0.08% BHA.
[0149] Результаты на фигуре 10 показывают, что уровни PE RS-1 увеличиваются в композиции наполнителя, содержащей только HCl. Однако в композиции наполнителя, содержащей KI (с HCl или без нее), уровни PE RS-1 остаются относительно низкими. Таким образом, это исследование подтверждает, что присутствие KI в композиции наполнителя может помочь контролировать образование PE RS-1, нежелательного продукта распада PE. [0149] The results in Figure 10 show that PE RS-1 levels increase in the filler composition containing only HCl. However, in a vehicle composition containing KI (with or without HCl), PE RS-1 levels remain relatively low. Thus, this study confirms that the presence of KI in the filler composition can help control the formation of PE RS-1, an undesirable breakdown product of PE.
[0150] На фигуре 11 представлено влияние HCl, KI и дополнительных антиоксидантов на образование 4-аминофенола в композиции наполнителя в соответствии с другими вариантами осуществления. Дополнительным примером продукта распада PE является 4-аминофенол. 11 образцов были аналогичны образцам, исследованным на фиг.9 и 10. В частности, образцы композиции наполнителя включали композицию наполнителя, содержащую одно из следующего: 2,1% воды; 2,1% HCl (0,25 н); 2,1% KI (25%); 2,1% HCl: KI (0,25 н:25%); 2,1% HCl (0,125 н); 2,1% KI (12,5%); 2,1% HCl: KI (0,125 н:12,5%); 2,0% воды и 0,16% пропилгаллата; 2,1% воды и 0,02% бутилированного гидрокситолуола (ВНТ); 2,0% воды и 0,08% бутилированного гидроксианизола (ВНА); или 2,0% воды и 0,02% BHT и 0,08% BHA. [0150] Figure 11 depicts the effect of HCl, KI, and additional antioxidants on the formation of 4-aminophenol in a vehicle composition in accordance with other embodiments. An additional example of a PE breakdown product is 4-aminophenol. The 11 samples were similar to the samples tested in FIGS. 9 and 10. Specifically, the filler composition samples included a filler composition containing one of the following: 2.1% water; 2.1% HCl (0.25 N); 2.1% KI (25%); 2.1% HCl: KI (0.25 n:25%); 2.1% HCl (0.125 N); 2.1% KI (12.5%); 2.1% HCl: KI (0.125 n:12.5%); 2.0% water and 0.16% propyl gallate; 2.1% water and 0.02% butylated hydroxytoluene (BHT); 2.0% water and 0.08% butylated hydroxyanisole (BHA); or 2.0% water and 0.02% BHT and 0.08% BHA.
[0151] На основании результатов, представленных на фигуре 11, образование 4-аминофенола увеличивается при использовании композиции, содержащей HCl, но не KI. Однако уровень 4-аминофенола остается более низким в композиции, имеющей более высокое значение pH и содержащей KI. Таким образом, аналогично PE RS-1 на фигуре 10, присутствие KI может способствовать контролю образования 4-аминофенола, также как и PE RS-1. [0151] Based on the results presented in Figure 11, the formation of 4-aminophenol increases when using a composition containing HCl, but not KI. However, the level of 4-aminophenol remains lower in the composition having a higher pH value and containing KI. Thus, similar to PE RS-1 in Figure 10, the presence of KI may help control the formation of 4-aminophenol, as well as PE RS-1.
[0152] Пример 10 - Инкапсуляция наполнителей: Композиции наполнителя в соответствии с различными вариантами осуществления инкапсулировали с использованием желатина типа A (свиная кожа) и типа B (кость животного). Композиции наполнителя, инкапсулированные в эти оболочки мягких желатиновых капсул, соответствуют описанным выше вариантам осуществления. В частности, в некоторых вариантах осуществления были исследованы композиции наполнителя, которые демонстрировали подходящую стабильность API в присутствии HCl и KI. Различные образцы мягкой желатиновой капсулы исследовали как при комнатной температуре, так и в режиме ускоренной деградации (50°C и 70°C). Кроме того, образцы мягкой желатиновой капсулы, подвергшиеся стрессовому воздействию при 50°C, исследовали двумя различными способами: стрессовое воздействие в интактном состоянии и стрессовое воздействие при вскрытой капсуле, допускающее воздействие воздуха. В некоторых вариантах осуществления также использовалась композиция, которая подвергалась стрессовому воздействию при 70°C перед инкапсулированием. [0152] Example 10 - Encapsulation of Excipients: Excipient compositions in accordance with various embodiments were encapsulated using Type A (porcine skin) and Type B (animal bone) gelatin. The filler compositions encapsulated in these soft gelatin capsule shells are consistent with the embodiments described above. Specifically, in some embodiments, excipient compositions have been studied that exhibit suitable API stability in the presence of HCl and KI. Various soft gelatin capsule samples were tested both at room temperature and under accelerated degradation conditions (50°C and 70°C). In addition, soft gelatin capsule samples stressed at 50°C were examined in two different ways: intact stress and open-capsule stress allowing exposure to air. In some embodiments, a composition was also used that was stressed at 70°C prior to encapsulation.
[0153] На фигуре 12 продемонстрировано, что мягкие желатиновые капсулы, подвергнутые стрессовому воздействию при 70°C, испытывали быстрый распад PE, независимо от типа композиции наполнителя. На фигуре 12 представлены данные о стабильности PE в композиции наполнителя, исследованной в течение 20 дней при 70°C (левая сторона), и данные о стабильности PE в готовых мягких желатиновых капсулах, исследованных в течение 20 дней при 70°C (правая сторона). Как показано на графике слева, были исследованы три разных образца композиции наполнителя: один, содержащий 2,6 мМ HCl/0,26% KI; один, содержащий 2,6 мМ HCl (0% KI); и один, содержащий 2,6 мМ HCl/0,38% KI. Стабильность PE для каждого из трех образцов была почти идентичной. Эти данные подтверждают вышеуказанное исследование, которое определило, что стабильность PE зависит от значения pH (и обратно пропорциональна pH). Кроме того, стабильность PE композиции наполнителя (неинкапсулированной) не зависит от присутствия KI. [0153] Figure 12 demonstrates that soft gelatin capsules stressed at 70°C experienced rapid PE degradation, regardless of the type of filler composition. Figure 12 presents stability data for PE in a filler composition tested for 20 days at 70°C (left side) and stability data for PE in finished soft gelatin capsules tested for 20 days at 70°C (right side). . As shown in the graph on the left, three different samples of the vehicle composition were tested: one containing 2.6 mM HCl/0.26% KI; one containing 2.6 mM HCl (0% KI); and one containing 2.6 mM HCl/0.38% KI. The PE stability for each of the three samples was almost identical. These data support the above study, which determined that PE stability is pH dependent (and inversely proportional to pH). In addition, the stability of the PE filler composition (unencapsulated) is not affected by the presence of KI.
[0154] В правой части фигуры 12, исследовали четыре различных образца мягкой желатиновой капсулы: один из них включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl/0,26% KI; один включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl (без KI); один включает композицию наполнителя, содержащую 2,6 мМ HCl/0,38% KI; и один включает композицию наполнителя, не содержащую HCl или KI. Все четыре образца испытывали значительный распад PE. Примечательно, что два образца, включающие KI, показали немного худшую стабильность PE, чем два образца, не включающие KI. [0154] On the right side of Figure 12, four different soft gelatin capsule samples were tested: one comprising a filler composition containing 2.6 mM HCl/0.26% KI; one includes a vehicle composition containing 2.6 mM HCl (without KI); one comprising a vehicle composition containing 2.6 mM HCl/0.38% KI; and one includes a filler composition not containing HCl or KI. All four samples experienced significant PE degradation. Notably, the two samples including KI showed slightly worse PE stability than the two samples not including KI.
[0155] Таким образом, результаты, представленные на фигуре 12, демонстрируют, что композиции наполнителя, включающие HCl и KI, испытывают значительный распад PE после инкапсуляции, даже несмотря на то, что такие композиции продемонстрировали превосходную стабильность до инкапсуляции, что рассмотрено выше. Соответственно, результаты, представленные на фигуре 12, показывают, что инкапсуляция композиции наполнителя некоторым образом изменяет композицию наполнителя, вызывая нестабильность/распад PE. [0155] Thus, the results presented in Figure 12 demonstrate that filler compositions including HCl and KI experience significant PE degradation after encapsulation, even though such compositions demonstrated excellent stability prior to encapsulation, as discussed above. Accordingly, the results presented in Figure 12 indicate that encapsulation of the filler composition changes the filler composition in some way, causing instability/degradation of the PE.
[0156] Примеры 11-13 - Исследование причин распада PE после инкапсуляции: Основываясь на характере процесса инкапсуляции и используемых химических компонентах, существует три основных фактора, которые потенциально могут вызвать распад PE в результате инкапсуляции: приток воды из оболочки в композицию наполнителя, воздействие воздуха на композицию наполнителя и миграция компонентов в оболочку мягкой желатиновой капсулы из композиции наполнителя. Исследовали каждую из этих возможных причин и данные этих исследований приведены ниже. [0156] Examples 11-13 - Investigation of Causes of PE Degradation Following Encapsulation: Based on the nature of the encapsulation process and the chemical components used, there are three main factors that can potentially cause PE degradation as a result of encapsulation: influx of water from the shell into the filler composition, exposure to air on the filler composition and the migration of components into the soft gelatin capsule shell from the filler composition. Each of these possible causes has been investigated and the findings from these studies are summarized below.
[0157] Первую возможную причину, приток воды из оболочки мягкой желатиновой капсулы в композицию наполнителя, исследовали, увеличивая содержание влаги в композиции наполнителя и подвергали стрессовому воздействию при 70°C. На фигуре 13 показано влияние влаги композиции наполнителя на распад PE. В частности, исследовали два разных образца композиции наполнителя: один содержал 2% воды, а другой содержал 10% воды. Оба образца исследовали в течение 15 дней при 70°C. Как показано, результаты на фигуре 13 показывают, что стабильность РЕ не зависит от содержания влаги в композиции наполнителя, поскольку существует небольшое различие в стабильности РЕ между двумя образцами. [0157] The first possible cause, the influx of water from the soft gelatin capsule shell into the fill composition, was investigated by increasing the moisture content of the fill composition and subjecting it to stress at 70°C. Figure 13 shows the effect of filler composition moisture on PE degradation. Specifically, two different samples of the filler composition were tested: one containing 2% water and the other containing 10% water. Both samples were studied for 15 days at 70°C. As shown, the results in Figure 13 indicate that PE stability is not affected by the moisture content of the filler composition as there is little difference in PE stability between the two samples.
[0158] Вторую возможную причину, воздействие воздуха на композицию наполнителя, исследовали путем воздействия на интактные и вскрытые мягкие желатиновые капсулы при 50°C. В частности, на фигуре 14 показано влияние воздействия воздуха на распад PE для мягких желатиновых капсул с HCl и KI, и без этих компонентов. Исследовали четыре различные мягкие желатиновые капсулы: композиция наполнителя без HCl/KI из закрытых мягких желатиновых капсул; композиция наполнителя без HCl/KI из вскрытых мягких желатиновых капсул; композиция наполнителя с HCl и KI из закрытых мягких желатиновых капсул; и композиция наполнителя с HCl и KI из вскрытых мягких желатиновых капсул. Результаты этого исследования представлены на фигуре 14 и демонстрируют отсутствие очевидной корреляции между стабильностью PE и воздействием воздуха. Кроме того, это исследование показывает, что скорость распада мягких желатиновых капсул, содержащих HCl и KI, по существу аналогична скорости распада мягких желатиновых капсул, не содержащих HCl или KI. [0158] The second possible cause, the effect of air on the filler composition, was investigated by exposing intact and opened soft gelatin capsules to 50°C. Specifically, Figure 14 shows the effect of air exposure on PE degradation for soft gelatin capsules with and without HCl and KI. Four different soft gelatin capsules were studied: an HCl/KI-free filler composition of closed soft gelatin capsules; filler composition without HCl/KI from opened soft gelatin capsules; composition of filler with HCl and KI from closed soft gelatin capsules; and a filler composition with HCl and KI from opened soft gelatin capsules. The results of this study are presented in Figure 14 and demonstrate that there is no obvious correlation between PE stability and air exposure. Additionally, this study shows that the rate of disintegration of soft gelatin capsules containing HCl and KI is essentially the same as the rate of disintegration of soft gelatin capsules not containing HCl or KI.
[0159] Третью возможную причину, миграцию компонентов композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы, исследовали путем изучения миграции HCl из композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Известно, что гидрофильные компоненты, такие как кислоты, могут быстро мигрировать в оболочки мягких желатиновых капсул. Кроме того, на основании рассмотренных выше исследований, также известно, что распад PE не зависит от KI. Следует отметить, что миграция других API и неактивных ингредиентов не рассматривалась, поскольку скорость распада PE в композиции наполнителя, не содержащего HCl и KI, является такой же до инкапсуляции по сравнению со скоростью распада PE в композиции наполнителя, не содержащей HCl и KI, после инкапсуляции (в готовых мягких желатиновых капсулах). [0159] A third possible cause, migration of components of the filler composition into the soft gelatin capsule shell, was investigated by studying the migration of HCl from the filler composition into the soft gelatin capsule shell. It is known that hydrophilic components such as acids can quickly migrate into soft gelatin capsule shells. In addition, based on the studies discussed above, it is also known that the degradation of PE is independent of KI. It should be noted that migration of other APIs and inactive ingredients was not considered because the rate of degradation of PE in an HCl- and KI-free vehicle composition is the same before encapsulation compared to the rate of PE degradation in a HCl- and KI-free vehicle composition after encapsulation. (in ready-made soft gelatin capsules).
[0160] Соответственно, исследование миграции HCl из компонентов композиции наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы и ее эффекта в отношении распада PE осуществляли путем сравнения pH композиции наполнителя до инкапсуляции и pH композиции наполнителя после инкапсуляции (после извлечения из оболочки мягкой желатиновой капсулы). Исследование показало, что значение pH композиции наполнителя увеличилось примерно на 2 полные единицы. (Для получения более подробной информации смотри примеры.) Кроме того, наибольшим продуктом распада, наблюдаемым в композиции наполнителя (с HCl и KI) после инкапсуляции, был конъюгат PE-муравьиная кислота. Однако результаты показывают, что если значение pH композиции наполнителя поддерживается ниже значения pKa продукта распада (муравьиной кислоты), стабильность PE улучшается. Соответственно, поскольку значение pKa муравьиной кислоты составляет приблизительно 3,75, результаты показывают, что, для улучшения стабильности PE, значение pH композиции наполнителя следует регулировать до уровня ниже 3,75. [0160] Accordingly, a study of the migration of HCl from the components of the filler composition into the soft gelatin capsule shell and its effect on PE degradation was carried out by comparing the pH of the filler composition before encapsulation and the pH of the filler composition after encapsulation (after removal from the soft gelatin capsule shell). The study showed that the pH value of the filler composition increased by approximately 2 full units. (See examples for more details.) Additionally, the largest degradation product observed in the vehicle composition (with HCl and KI) after encapsulation was PE-formic acid conjugate. However, the results show that if the pH value of the filler composition is maintained below the pKa value of the degradation product (formic acid), the stability of the PE is improved. Accordingly, since the pKa value of formic acid is approximately 3.75, the results indicate that, in order to improve the stability of PE, the pH value of the filler composition should be adjusted to a level below 3.75.
[0161] Примеры 14 и 15: Регулирование значения pH композиции наполнителя ниже значения pKa продуктов распада: В свете приведенных выше результатов были проведены различные исследования для контроля значения pH композиции наполнителя и изучения влияния различных уровней pH на стабильность PE. Для стабилизации pH композиции наполнителя, к композиции наполнителя, не содержащей HCl или KI, добавляли различные буферы при различных значениях pH от 2,4 до 4,4 и при концентрациях 25 и 50 мМ и проводили исследование. Все образцы на фигурах 15 и 16 исследовали в течение 15 дней при 70°C. [0161] Examples 14 and 15: Controlling the pH value of the filler composition below the pKa value of the degradation products: In light of the above results, various studies were conducted to control the pH value of the filler composition and study the effect of different pH levels on the stability of PE. To stabilize the pH of the vehicle composition, various buffers were added to the vehicle composition not containing HCl or KI at various pH values from 2.4 to 4.4 and at concentrations of 25 and 50 mM and tested. All samples in Figures 15 and 16 were tested for 15 days at 70°C.
[0162] На фиг.15 представлено сравнение забуференных композиций наполнителя при различных значениях pH при 25 мМ. В частности, исследовали семь различных образцов композиции наполнителя, включая: 5% воды; 25 мМ HCl; 25 мМ фосфат (pH 2,4); 25 мМ цитрат (pH 3,0); 25 мМ фосфат (pH 3,2); 25 мМ ацетат (pH 3,6); и 25 мМ ацетат (pH 4,4). Как показано на фигуре, результаты значительно различались. Однако ни один из буферов не работал так же как HCl в отношении стабильности PE. [0162] Figure 15 presents a comparison of buffered vehicle compositions at various pH values at 25 mM. Specifically, seven different filler composition samples were tested, including: 5% water; 25 mM HCl; 25 mM phosphate (pH 2.4); 25 mM citrate (pH 3.0); 25 mM phosphate (pH 3.2); 25 mM acetate (pH 3.6); and 25 mM acetate (pH 4.4). As shown in the figure, the results varied significantly. However, none of the buffers performed as well as HCl in terms of PE stability.
[0163] На фиг.16 показано сравнение забуференной композиции наполнителя при различных значениях pH при концентрации 50 мМ. В данном случае исследовали восемь различных образцов композиции наполнителя, включающих: 5% воды; 50 мМ HCl; 50 мМ фосфат (pH 2,4); 50 мМ цитрат (pH 3,0); 50 мМ фосфат (pH 3,2); 50 мМ ацетат (pH 3,6); и 50 мМ ацетат (pH 4,4); и 50 мМ цитрат (pH 4,4). Как и в случае с результатами, показанными на фиг.15 выше, результаты, в данном случае, являются различными. Однако, хотя HCl имела лучший эффект в отношении стабильности PE, как и в исследовании, показанном на фиг.15, цитрат в концентрации 50 мМ также показал соответствующие результаты. [0163] Figure 16 shows a comparison of a buffered vehicle composition at various pH values at a concentration of 50 mM. In this case, eight different filler composition samples were tested, including: 5% water; 50 mM HCl; 50 mM phosphate (pH 2.4); 50 mM citrate (pH 3.0); 50 mM phosphate (pH 3.2); 50 mM acetate (pH 3.6); and 50 mM acetate (pH 4.4); and 50 mM citrate (pH 4.4). As with the results shown in FIG. 15 above, the results in this case are varied. However, although HCl had the best effect on PE stability, as in the study shown in Fig. 15, citrate at a concentration of 50 mM also showed corresponding results.
[0164] Соответственно, введение различных кислотных растворов в композицию наполнителя может улучшить стабильность API в мягкой желатиновой капсуле. Однако ключевым моментом является поддержание значения pH композиции наполнителя ниже значения pKa продуктов распада неактивных ингредиентов, которые могут взаимодействовать с одним или несколькими API. В частности, было обнаружено, что добавление HCl и KI к композиции наполнителя мягкой желатиновой капсулы может улучшить стабильность API, например PE, в мягкой желатиновой капсуле. Поддержание значения pH наполнителя ниже значения pKa ПЭГ и/или продуктов распада повидона может ингибировать взаимодействия между ПЭГ и/или продуктами распада повидона и API, таким образом, улучшить стабильность API. [0164] Accordingly, incorporating various acidic solutions into the excipient composition can improve the stability of the API in the soft gelatin capsule. However, the key is to maintain the pH of the excipient composition below the pKa of the breakdown products of inactive ingredients that may interact with one or more APIs. In particular, it has been found that the addition of HCl and KI to a soft gelatin capsule fill composition can improve the stability of an API, such as PE, in a soft gelatin capsule. Maintaining the pH of the excipient below the pKa of the PEG and/or povidone degradation products may inhibit interactions between the PEG and/or povidone degradation products and the API, thereby improving the stability of the API.
[0165] Пример 16 - Миграция кислоты из типичной оболочки мягкой желатиновой капсулы в наполнитель: Как описано выше и изображено на фиг.15 и 16, вероятно, что инкапсулированные образцы испытывали миграцию HCl из наполнителя в оболочку мягкой желатиновой капсулы при определенных условиях. Соответственно, значение pH композиции наполнителя сравнивали до и после инкапсуляции, чтобы количественно оценить степень этой миграции HCl. Данные этого исследования представлены ниже в таблице 2. Приведены значения pH двух различных композиций наполнителя - одного без HCl или KI, а другого с HCl. [0165] Example 16 - Acid Migration from a Typical Soft Gelatin Capsule Shell into the Filler: As described above and depicted in FIGS. 15 and 16, it is likely that the encapsulated samples experienced migration of HCl from the filler into the soft gelatin capsule shell under certain conditions. Accordingly, the pH value of the filler composition was compared before and after encapsulation to quantify the extent of this HCl migration. The data from this study are presented below in Table 2. The pH values of two different vehicle compositions are given - one without HCl or KI, and the other with HCl.
[0166] Пример 17 - Миграция кислоты из оболочки мягкой желатиновой капсулы, содержащей кислотный раствор, в наполнитель: Эффекты равновесия pH в отношении регулирования pH композиции наполнителя оценивали с помощью четырех отдельных композиций наполнителя, каждая из которых содержала 0, 3,75, 7,5 или 15 мМ HCl. Каждый из четырех образцов разливали в сосуд объемом 20 мл (примерно 2 г в каждый сосуд) и оставляли затвердевать и высохнуть. Приблизительно 5 г композиции наполнителя (содержащей как HCl, так и KI) добавляли поверх гелевой смеси в сосуде, и все сосуды помещали на водяную баню при 45°C. Сосуды анализировали в заранее определенное время, результаты которого представлены на фигуре 17. Как показано на фигуре, распад PE в каждом образце напрямую коррелируется с количеством кислоты в желатине. В частности, чем больше HCl присутствует в желатине желатиновой смеси, тем выше стабильность PE композиции наполнителя поверх гелевой смеси. Кроме того, значение pH композиции наполнителя в сосудах обратно пропорционально уровню HCl в геле. [0166] Example 17 - Acid Migration from a Soft Gelatin Capsule Shell Containing an Acid Solution into the Excipient: The effects of pH equilibrium on pH control of the excipient composition were evaluated using four separate excipient compositions, each containing 0, 3.75, 7. 5 or 15 mM HCl. Each of the four samples was poured into a 20 ml vessel (approximately 2 g per vessel) and left to harden and dry. Approximately 5 g of the vehicle composition (containing both HCl and KI) was added on top of the gel mixture in the vessel, and all vessels were placed in a water bath at 45°C. The vessels were analyzed at a predetermined time, the results of which are presented in Figure 17. As shown in the figure, the breakdown of PE in each sample directly correlates with the amount of acid in the gelatin. In particular, the more HCl is present in the gelatin of the gelatin mixture, the greater the stability of the PE filler composition on top of the gel mixture. In addition, the pH value of the filler composition in the vessels is inversely proportional to the level of HCl in the gel.
[0167] Вышеприведенное описание, с целью пояснения, было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако приведенные выше иллюстративные обсуждения не предназначены для того, чтобы быть исчерпывающими или ограничивать объем изобретения точными раскрытыми формами. С учетом вышеизложенного, возможны различные модификации и вариации. Для лучшего объяснения основ методов и их практического применения были выбраны и описаны варианты осуществления. Таким образом, другие специалисты в данной области техники могут наилучшим образом использовать методы и различные варианты осуществления с различными модификациями, которые подходят для конкретного предполагаемого применения. [0167] The above description, for purposes of explanation, has been described with reference to specific embodiments. However, the above illustrative discussions are not intended to be exhaustive or to limit the scope of the invention to the precise forms disclosed. Taking into account the above, various modifications and variations are possible. To better explain the basics of the methods and their practical application, embodiments have been selected and described. Thus, others skilled in the art can best utilize the methods and various embodiments with various modifications as suited to the particular intended application.
[0168] Хотя раскрытие и примеры были полностью описаны со ссылкой на прилагаемые фигуры, следует отметить, что различные изменения и модификации станут очевидными для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что такие изменения и модификации включены в объем описания и примеры, определенные формулой изобретения. [0168] Although the disclosure and examples have been fully described with reference to the accompanying figures, it should be noted that various changes and modifications will become apparent to those skilled in the art. It should be understood that such changes and modifications are included within the scope of the specification and examples as defined by the claims.
Claims (52)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/816,621 | 2019-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021129196A RU2021129196A (en) | 2023-04-11 |
| RU2812735C2 true RU2812735C2 (en) | 2024-02-01 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141961A (en) * | 1991-06-27 | 1992-08-25 | Richrdson-Vicks Inc. | Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives |
| WO2014132163A1 (en) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Pfizer Inc. | Enhanced stability of novel liquid compositions |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141961A (en) * | 1991-06-27 | 1992-08-25 | Richrdson-Vicks Inc. | Process for solubilizing difficulty soluble pharmaceutical actives |
| WO2014132163A1 (en) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Pfizer Inc. | Enhanced stability of novel liquid compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Иванова Н. А. Разработка технологии производства мягких желатиновых капсул с гидрофильными наполнителями ротационно-матричным методом, автореферат диссертации, 2013, Пермь. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230086496A1 (en) | Fast Dissolving Solid Dosage Form | |
| JP5406530B2 (en) | Dual controlled release matrix system based on hydrophilic vehicle | |
| TWI425944B (en) | Sustained-release formulation of zonisamide | |
| EP1965787B1 (en) | Treatment of xerostomia with a sulfur-containing antioxidant | |
| HUE027395T2 (en) | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake | |
| MXPA06011860A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an amphiphilic starch. | |
| CA2011063C (en) | Nicardipine pharmaceutical composition for parenteral administration | |
| KR101175163B1 (en) | Isosorbide-containing jelly preparation | |
| CA2886573A1 (en) | Solid dosage form | |
| US7691411B2 (en) | Pharmaceutical formulae for thyroid hormones and procedures for obtaining them | |
| RU2812735C2 (en) | Improved stability of active pharmaceutical compound in soft gelatin capsules | |
| WO2016084099A1 (en) | Soft gelatin capsule composition of anti-tussive agents | |
| AU2013200682C1 (en) | Fast Dissolving Solid Dosage Form | |
| US20220175683A1 (en) | Improved api stability in softgels | |
| KR102050069B1 (en) | Formulation for soft capsules having improved stability and soft capsules comprising the same | |
| CA2542755A1 (en) | Biguanide drug-containing jelly preparation | |
| WO2005046651A1 (en) | Liquid filled capsules of doxycycline | |
| KR20070061578A (en) | Pharmaceutical composition for xerophthalmia and xerostomia treatment | |
| JP2018521139A (en) | Midazolam composition for buccal administration in the treatment of seizures to obtain rapid onset of action | |
| KR20170115241A (en) | Oral jelly formulation for extended release and preparation thereof | |
| Mane et al. | A review on-Fast disintegrating drug delivery system | |
| AU2013260734B2 (en) | Solid Dosage Form | |
| EP2732812A1 (en) | Pramipexole retard tablet formulation | |
| KR101704081B1 (en) | Oral medicinal composition and oral medicinal capsule having the composition encapsulated therein | |
| EP0574822A1 (en) | Pharmaceutical soft capsules containing lysin clonixinate and method to produce them |