RU2811918C2 - Способы лечения раковых заболеваний и опухолей с использованием ингибиторов pde1 - Google Patents
Способы лечения раковых заболеваний и опухолей с использованием ингибиторов pde1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811918C2 RU2811918C2 RU2020142598A RU2020142598A RU2811918C2 RU 2811918 C2 RU2811918 C2 RU 2811918C2 RU 2020142598 A RU2020142598 A RU 2020142598A RU 2020142598 A RU2020142598 A RU 2020142598A RU 2811918 C2 RU2811918 C2 RU 2811918C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pde1
- cells
- cancer
- tumor
- methods
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 260
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 156
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 221
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 138
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 20
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 78
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 76
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 35
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 13
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 77
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 166
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 90
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 89
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 89
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 56
- -1 N-dialkylamino Inorganic materials 0.000 description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 33
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 30
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 27
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 25
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 25
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 24
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 24
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 23
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 23
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 21
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 20
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 19
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 18
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 18
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 17
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 16
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 15
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 15
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 15
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 15
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 15
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 11
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 11
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 11
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 10
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 10
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 10
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 10
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 10
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 10
- 206010073338 Optic glioma Diseases 0.000 description 10
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 10
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 10
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 208000008511 optic nerve glioma Diseases 0.000 description 10
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 9
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 9
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 9
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 9
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 9
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 9
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 8
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 8
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 7
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 7
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 6
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 6
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 5
- 201000009586 Basophil Adenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 5
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020289 C-cell hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000033472 Chemodectoma Diseases 0.000 description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 5
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 5
- 208000005163 Extra-Adrenal Paraganglioma Diseases 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 5
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 5
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 5
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000007182 Myelolipoma Diseases 0.000 description 5
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 5
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 5
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 5
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 5
- 206010033964 Parathyroid tumour benign Diseases 0.000 description 5
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 5
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000016624 Retinal neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001662 Subependymal Glioma Diseases 0.000 description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010070568 Thyroid C-cell hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 5
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 5
- 208000005310 acidophil adenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 5
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin-C1 Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000009887 angiolipoma Diseases 0.000 description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 5
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 5
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000009339 chromophobe adenoma Diseases 0.000 description 5
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N dexrazoxane hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BIFMNMPSIYHKDN-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 5
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 5
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 5
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 5
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 5
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 5
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 5
- 231100000845 liver adenoma Toxicity 0.000 description 5
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000014432 malignant adrenal gland pheochromocytoma Diseases 0.000 description 5
- 201000006782 malignant pheochromocytoma Diseases 0.000 description 5
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 5
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 5
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 5
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 5
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 5
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 5
- 201000002530 pancreatic endocrine carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 5
- 201000003686 parathyroid adenoma Diseases 0.000 description 5
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000014643 parathyroid gland adenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 5
- 208000020351 pituitary gland basophil adenoma Diseases 0.000 description 5
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024725 retina neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000008933 retinal cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000002245 spindle cell lipoma Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000010556 transitional cell papilloma Diseases 0.000 description 5
- 201000004420 transitional papilloma Diseases 0.000 description 5
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 5
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 5
- AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000288575 Astomaea Species 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 4
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 208000027833 hibernoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 4
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 4
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 4
- IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one;bromide Chemical compound [Br-].C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 IFGIYSGOEZJNBE-NQMNLMSRSA-N 0.000 description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCC[NH2+]C1 ACNPUCQQZDAPJH-FMOMHUKBSA-N 0.000 description 3
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 3
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 3
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 3
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 3
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N [(1s)-2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]-1-carboxyethyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 OUUYBRCCFUEMLH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 3
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 3
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 3
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 3
- HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N cabozantinib malate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HFCFMRYTXDINDK-WNQIDUERSA-N 0.000 description 3
- 229960002865 cabozantinib s-malate Drugs 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 3
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 3
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 3
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 3
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 3
- 229960004102 dexrazoxane hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 3
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 3
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 3
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N ixazomib citrate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(O)=O)C(=O)O1)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MBOMYENWWXQSNW-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 3
- HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N lenvatinib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 HWLFIUUAYLEFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002514 melphalan hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 3
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 3
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 3
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 3
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 3
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 3
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008516 olaratumab Drugs 0.000 description 3
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 3
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 3
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 3
- 229960003931 peginterferon alfa-2b Drugs 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N ponatinib hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 BWTNNZPNKQIADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 3
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 3
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 3
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 3
- JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N ruxolitinib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 JFMWPOCYMYGEDM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N sonidegib Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(N=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)=C1C VZZJRYRQSPEMTK-CALCHBBNSA-N 0.000 description 3
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010078373 tisagenlecleucel Proteins 0.000 description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 3
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 3
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 3
- BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N vismodegib Chemical compound ClC1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C=2N=CC=CC=2)=C1 BPQMGSKTAYIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L (223)RaCl2 Chemical compound Cl[223Ra]Cl RWRDJVNMSZYMDV-SIUYXFDKSA-L 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C.C(CO)N.C(CO)N DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066813 Chitinase-3-Like Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010008795 ELAV-Like Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000007303 ELAV-Like Protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 2
- 102100037738 Fatty acid-binding protein, heart Human genes 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 2
- 101001027663 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, heart Proteins 0.000 description 2
- 101001054830 Homo sapiens Inhibin beta E chain Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 2
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100027004 Inhibin beta A chain Human genes 0.000 description 2
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037572 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 102000010856 Type 1 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-4-[4-(1-methylindol-5-yl)-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propan-2-ylphenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(C(C)C)=CC(C=2N(C(=O)NN=2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1O JNWFIPVDEINBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 2
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 2
- WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N acalabrutinib Chemical compound CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1C1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N WDENQIQQYWYTPO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 229950009821 acalabrutinib Drugs 0.000 description 2
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 2
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 2
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000006552 constitutive activation Effects 0.000 description 2
- STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N copanlisib dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 STGQPVQAAFJJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960004120 defibrotide Drugs 0.000 description 2
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 229960004497 dinutuximab Drugs 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001827 eltrombopag olamine Drugs 0.000 description 2
- 229950010133 enasidenib Drugs 0.000 description 2
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940081995 fluorouracil injection Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 229960004859 glucarpidase Drugs 0.000 description 2
- 108010049491 glucarpidase Proteins 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N homoharringtonine Natural products C1=C2CCN3CCCC43C=C(OC)C(OC(=O)C(O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)C4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 description 2
- 229940101556 human hyaluronidase Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 2
- 229960002951 ixazomib citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001429 lenvatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229960002834 methylnaltrexone bromide Drugs 0.000 description 2
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- 229960002230 omacetaxine mepesuccinate Drugs 0.000 description 2
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 2
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960002183 ponatinib hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 2
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960001068 rolapitant Drugs 0.000 description 2
- FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N rolapitant Chemical compound C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 2
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002539 ruxolitinib phosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005325 sonidegib Drugs 0.000 description 2
- 229960000487 sorafenib tosylate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000030819 subependymoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007137 tisagenlecleucel Drugs 0.000 description 2
- 229960002190 topotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N uridine triacetate Natural products CC(=O)OCC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(OC(=O)C)C1OC(=O)C LFOHPKKMDYSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003498 uridine triacetate Drugs 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 2
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 2
- 229960004449 vismodegib Drugs 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- SWZLHQKRIGCCEU-UHFFFAOYSA-N (1-dodecylpyridin-2-ylidene)methyl-oxoazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O SWZLHQKRIGCCEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N (3as)-2-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-benzo[de]isoquinolin-1-one;2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-[(3z)-penta-1,3-dien-3-yl]pyridin-3-yl]propanamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1.C\C=C(\C=C)C1=CC(N2CCN(C)CC2)=NC=C1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QBADKJRRVGKRHP-JLXQGRKUSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-O 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(1h-1,2,4-triazol-2-ium-2-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C([C@](O)(C[N+]=1NC=NC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCCOCCO KXSKAZFMTGADIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- DSKYSDCYIODJPC-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-ethylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCCC(CC)(CO)CO DSKYSDCYIODJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710137984 4-O-beta-D-mannosyl-D-glucose phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 4-[8-amino-3-[(2S)-1-but-2-ynoylpyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl]-N-pyridin-2-ylbenzamide (Z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC#CC(=O)N1CCC[C@H]1c1nc(-c2ccc(cc2)C(=O)Nc2ccccn2)c2c(N)nccn12 JWEQLWMZHJSMEC-AFJTUFCWSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 4-amino-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-STUHELBRSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 5-chloro-6-[(2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1.C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N 0.000 description 1
- 102100027398 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032632 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 6 Human genes 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091005660 ADAMTS1 Proteins 0.000 description 1
- 108091005665 ADAMTS6 Proteins 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030891 Actin-associated protein FAM107A Human genes 0.000 description 1
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 1
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100029229 Alpha-N-acetylgalactosaminide alpha-2,6-sialyltransferase 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023086 Anosmin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101000693933 Arabidopsis thaliana Fructose-bisphosphate aldolase 8, cytosolic Proteins 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040535 BTB/POZ domain-containing protein KCTD4 Human genes 0.000 description 1
- 208000035821 Benign schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 102100032440 Beta-1,3-galactosyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000007809 Boyden Chamber assay Methods 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024436 Caldesmon Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102100027473 Cartilage oligomeric matrix protein Human genes 0.000 description 1
- 101710176668 Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027047 Cell division control protein 6 homolog Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100031611 Collagen alpha-1(III) chain Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100035431 Complement factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102100026865 Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001541138 Cypho Species 0.000 description 1
- 102100034126 Cytoglobin Human genes 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 241000588700 Dickeya chrysanthemi Species 0.000 description 1
- 102100037985 Dickkopf-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189828 Drosophila melanogaster Ebp gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030281 Ectopic P granules protein 5 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102100029055 Exostosin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027186 Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 102100034553 Fanconi anemia group J protein Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100040225 Gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase Human genes 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040485 HLA class II histocompatibility antigen, DRB1 beta chain Human genes 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010039343 HLA-DRB1 Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010163 Hochberg test Methods 0.000 description 1
- 101000928753 Homo sapiens 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001063917 Homo sapiens Actin-associated protein FAM107A Proteins 0.000 description 1
- 101000713904 Homo sapiens Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Proteins 0.000 description 1
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 1
- 101001050039 Homo sapiens Anosmin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000613899 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein KCTD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000798387 Homo sapiens Beta-1,3-galactosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000947177 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000794587 Homo sapiens Cadherin-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000910297 Homo sapiens Caldesmon Proteins 0.000 description 1
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914465 Homo sapiens Cell division control protein 6 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000993285 Homo sapiens Collagen alpha-1(III) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000870148 Homo sapiens Cytoglobin Proteins 0.000 description 1
- 101000951342 Homo sapiens Dickkopf-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000938359 Homo sapiens Ectopic P granules protein 5 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000925493 Homo sapiens Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000918311 Homo sapiens Exostosin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000836222 Homo sapiens Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 1
- 101000848171 Homo sapiens Fanconi anemia group J protein Proteins 0.000 description 1
- 101001037132 Homo sapiens Gamma-interferon-inducible lysosomal thiol reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001074380 Homo sapiens Inactive phospholipase D5 Proteins 0.000 description 1
- 101001044940 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001034844 Homo sapiens Interferon-induced transmembrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000599056 Homo sapiens Interleukin-6 receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101001008949 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF14 Proteins 0.000 description 1
- 101001138875 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF3B Proteins 0.000 description 1
- 101000972488 Homo sapiens Laminin subunit alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001051810 Homo sapiens MORC family CW-type zinc finger protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000615941 Homo sapiens Mannosyl-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase IC Proteins 0.000 description 1
- 101000831266 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000990990 Homo sapiens Midkine Proteins 0.000 description 1
- 101001022780 Homo sapiens Myosin light chain kinase, smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000708645 Homo sapiens N-lysine methyltransferase SMYD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000602167 Homo sapiens Neuroserpin Proteins 0.000 description 1
- 101000583239 Homo sapiens Nicotinate-nucleotide pyrophosphorylase [carboxylating] Proteins 0.000 description 1
- 101000588303 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000693243 Homo sapiens Paternally-expressed gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595800 Homo sapiens Phospholipase A and acyltransferase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000595918 Homo sapiens Phospholipase A and acyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 101001056707 Homo sapiens Proepiregulin Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001135402 Homo sapiens Prostaglandin-H2 D-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000898093 Homo sapiens Protein C-ets-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000931462 Homo sapiens Protein FosB Proteins 0.000 description 1
- 101000995300 Homo sapiens Protein NDRG2 Proteins 0.000 description 1
- 101000804792 Homo sapiens Protein Wnt-5a Proteins 0.000 description 1
- 101000626165 Homo sapiens Putative tenascin-XA Proteins 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- 101000823237 Homo sapiens Reticulon-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000588007 Homo sapiens SPARC-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000873676 Homo sapiens Secretogranin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000629638 Homo sapiens Sorbin and SH3 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000626163 Homo sapiens Tenascin-X Proteins 0.000 description 1
- 101000763314 Homo sapiens Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 101000835083 Homo sapiens Tissue factor pathway inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000979190 Homo sapiens Transcription factor MafB Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000892398 Homo sapiens Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000803403 Homo sapiens Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 101000818517 Homo sapiens Zinc-alpha-2-glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000988412 Homo sapiens cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100036182 Inactive phospholipase D5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022710 Insulin-like growth factor-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032832 Integrin alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102100040021 Interferon-induced transmembrane protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102100037795 Interleukin-6 receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000056028 KRIT1 Human genes 0.000 description 1
- 108700042464 KRIT1 Proteins 0.000 description 1
- 101150090242 KRIT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027631 Kinesin-like protein KIF14 Human genes 0.000 description 1
- 102100020693 Kinesin-like protein KIF3B Human genes 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102100022743 Laminin subunit alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100024822 MORC family CW-type zinc finger protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100021770 Mannosyl-oligosaccharide 1,2-alpha-mannosidase IC Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033669 Matrilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039809 Matrix Gla protein Human genes 0.000 description 1
- 101710147263 Matrix Gla protein Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030550 Menin Human genes 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024289 Metalloproteinase inhibitor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032806 N-lysine methyltransferase SMYD2 Human genes 0.000 description 1
- 108010082699 NADPH Oxidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004070 NADPH Oxidase 4 Human genes 0.000 description 1
- PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 Chemical compound NCCO.NCCO.CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PLILLUUXAVKBPY-SBIAVEDLSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 1
- 102100030830 Nicotinate-nucleotide pyrophosphorylase [carboxylating] Human genes 0.000 description 1
- 102100031700 Nuclear factor erythroid 2-related factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026742 Opioid-binding protein/cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 101710096745 Opioid-binding protein/cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101150113960 PDE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150101400 PDE1C gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025757 Paternally-expressed gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 102100036066 Phospholipase A and acyltransferase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035200 Phospholipase A and acyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163354 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026534 Procathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033279 Prostaglandin-H2 D-isomerase Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100021890 Protein C-ets-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020847 Protein FosB Human genes 0.000 description 1
- 102100034436 Protein NDRG2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024653 Putative tenascin-XA Human genes 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 102100028429 Ras-related and estrogen-regulated growth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 102100022647 Reticulon-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150097162 SERPING1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031581 SPARC-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069296 ST6GalNAc V brain-specific GD1alpha synthase Proteins 0.000 description 1
- 229910004444 SUB1 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026901 Sorbin and SH3 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024549 Tenascin-X Human genes 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 102100026134 Tissue factor pathway inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 102100023234 Transcription factor MafB Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043366 Wnt-5a Human genes 0.000 description 1
- 102100021144 Zinc-alpha-2-glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L [(1r,2r)-2-azanidylcyclohexyl]azanide;oxalate;pentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@@H]1CCCC[C@H]1[NH-].C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ZSTCHQOKNUXHLZ-PIRIXANTSA-L 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N afatinib dimaleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 USNRYVNRPYXCSP-JUGPPOIOSA-N 0.000 description 1
- 229960002736 afatinib dimaleate Drugs 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014175 aloxi Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- 229940102797 asparaginase erwinia chrysanthemi Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- FUKOGSUFTZDYOI-BMANNDLBSA-O beacopp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C FUKOGSUFTZDYOI-BMANNDLBSA-O 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229940032754 bivalent HPV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229940101815 blincyto Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940083476 bosulif Drugs 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- PGMBSCDPACPRSG-SCSDYSBLSA-N capiri Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PGMBSCDPACPRSG-SCSDYSBLSA-N 0.000 description 1
- 229940001981 carac Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000782 cerebellar granule cell Anatomy 0.000 description 1
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010059385 chemotactic factor inactivator Proteins 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 229940059359 dacogen Drugs 0.000 description 1
- 229940094732 darzalex Drugs 0.000 description 1
- 238000013079 data visualisation Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011334 debulking surgery Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076711 defitelio Drugs 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009274 differential gene expression Effects 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N enasidenib Chemical compound N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 DYLUUSLLRIQKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 1
- 229940014684 erivedge Drugs 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229940060343 evomela Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940064300 fluoroplex Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 1
- 229940102767 gardasil 9 Drugs 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000003633 gene expression assay Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229940087158 gilotrif Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229940118951 halaven Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 229940124866 human papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940061301 ibrance Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940049235 iclusig Drugs 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940005319 inlyta Drugs 0.000 description 1
- 108010092830 integrin alpha7beta1 Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229940011083 istodax Drugs 0.000 description 1
- 229940111707 ixempra Drugs 0.000 description 1
- 229940025735 jevtana Drugs 0.000 description 1
- 229940045426 kymriah Drugs 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940064847 lenvima Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940118199 levulan Drugs 0.000 description 1
- 229940103064 lipodox Drugs 0.000 description 1
- 229940024740 lonsurf Drugs 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ORZHZQZYWXEDDL-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-[[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propan-2-ol Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1C(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=NC(NCC(C)(O)C)=NC=1NC1=CC=NC(C(F)(F)F)=C1 ORZHZQZYWXEDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N netupitant Chemical compound C=1N=C(N2CCN(C)CC2)C=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WAXQNWCZJDTGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005163 netupitant Drugs 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 108010064131 neuronal Cdk5 activator (p25-p35) Proteins 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229940099637 nilandron Drugs 0.000 description 1
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940024847 odomzo Drugs 0.000 description 1
- 210000001706 olfactory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- 229940021945 promacta Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940069591 purixan Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940092814 radium (223ra) dichloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940105899 relistor Drugs 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- GZQWMYVDLCUBQX-WVZIYJGPSA-N rolapitant hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.C([C@@](NC1)(CO[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=2C=CC=CC=2)C[C@@]21CCC(=O)N2 GZQWMYVDLCUBQX-WVZIYJGPSA-N 0.000 description 1
- INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N rucaparib camsylate Chemical compound CC1(C)[C@@H]2CC[C@@]1(CS(O)(=O)=O)C(=O)C2.CNCc1ccc(cc1)-c1[nH]c2cc(F)cc3C(=O)NCCc1c23 INBJJAFXHQQSRW-STOWLHSFSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940090374 stivarga Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095374 tabloid Drugs 0.000 description 1
- 229940081616 tafinlar Drugs 0.000 description 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229940022919 unituxin Drugs 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074791 varubi Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940061389 viadur Drugs 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 229940054221 vistogard Drugs 0.000 description 1
- 229940069559 votrient Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049068 xalkori Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940066799 xofigo Drugs 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229940004212 yondelis Drugs 0.000 description 1
- 229940036061 zaltrap Drugs 0.000 description 1
- 229940007162 zarxio Drugs 0.000 description 1
- 229940034727 zelboraf Drugs 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
- 229940061261 zolinza Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229940095188 zydelig Drugs 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, в частности к онкологии, и раскрывает способ лечения глиомы, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту, где ингибитор PDE1 выбран из любого из следующих соединений в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Также раскрыт способ ингибирования синдрома высвобождения цитокинов. Техническим результатом является реализация назначения заявленных способов. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 табл., 7 ил., 3 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки США с серийным номером 62/676,638, которая была подана 25 мая 2018 г. и предварительной заявки США с серийным номером 62/688,641, которая была подана 22 июня 2018 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область, к которой относится изобретение
[0001] Область относится к ингибиторам фосфодиэстеразы 1 (PDE1), полезным для лечения некоторых видов рака и опухолей, таких как опухоли центральной нервной системы. Эта область также относится к введению ингибиторов фосфодиэстеразы 1 (PDE1) для лечения некоторых видов рака и опухолей, таких как опухоли центральной нервной системы, или для лечения связанных с этим состояний, характеризующихся повышенной экспрессией в PDE1.
Предпосылки создания изобретения
[0002] Глиобластома является наиболее распространенной злокачественной опухолью головного мозга у взрослых, на нее приходится более половины всех первичных опухолей головного мозга с частотой от 2 до 3 на 100000 в западных развитых странах. Прогнозы почти всегда плохие: средняя выживаемость составляет 6-9 месяцев, а пятилетняя выживаемость составляет менее 3%. Brodbelt A, et al.; (UK) National Cancer Information Network Brain Tumour Group. Glioblastoma in England: 2007-2011. Eur. J. Cancer. 2015 Mar; 51(4):533-42.
[0003] Глиобластома представляет собой агрессивную опухоль, которая характеризуется быстрым ростом и инвазией в здоровый мозг. Эффективность существующих методов лечения снижается из-за необходимости сохранить нормальную функцию мозга во время операции, из-за присущей опухолям резистентности к лучевой терапии и неспособности многих лекарственных средств проникать через гематоэнцефалический барьер. За последние три десятилетия не было значительных улучшений для взрослых пациентов с глиобластомой, поскольку последующая фаза III испытаний лекарственных средств направленного действия не показала улучшение выживаемости (Touat M, et al., Glioblastoma targeted therapy: updated approaches from recent biological insights. Ann. Oncol. 2017 Jul 1; 28(7):1457-1472), и темозоламид (алкилирующее соединение, способное преодолевать гематоэнцефалический барьер) остается одним из единственных эффективных химиотерапевтических средств, доступных для лечения глиобластомы. Даже при максимальном лечении с операцией по уменьшению объема опухоли, лучевой терапией и темозоломидом медиана выживаемости составляет всего 14,6 месяцев. Stupp R, et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma; N Engl J Med. 2005 Mar 10;352(10):987-96.
[0004] В настоящее время существует огромная неудовлетворенная потребность в эффективном способе лечения опухолей центральной нервной системы, таких как мультиформная глиобластома. Срочно требуются улучшенные терапевтические композиции и способы лечения таких состояний.
[0005] Было идентифицировано одиннадцать семейств фосфодиэстераз (PDE), но было показано, что только PDE в Семействе I, Ca2+/кальмодулин-зависимые фосфодиэстеразы (CaM-PDE), которые активируются Ca2+/кальмодулином и опосредуют сигнальные пути кальция и циклических нуклеотидов (например, cGMP и cAMP). Три известных CaM-PDE гена, PDE1A, PDE1B и PDE1C, все экспрессируются в ткани центральной нервной системы. PDE1A экспрессируется в головном мозге, легких и сердце. PDE1B преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе, но также обнаружен в моноцитах и нейтрофилах и, как было показано, участвует в воспалительных ответах этих клеток. PDE1C экспрессируется в обонятельном эпителии, гранулярных клетках мозжечка, полосатом теле, сердце и гладких мышцах сосудов. Было продемонстрировано, что PDE1C является основным регулятором пролиферации гладких мышц в гладких мышцах человека.
[0006] Фосфодиэстеразы циклических нуклеотов подавляют внутриклеточную передачу сигналов cAMP и cGMP путем гидролиза этих циклических нуклеотидов до их соответствующих 5’-монофосфатов (5’АМР и 5’GMP), которые неактивны с точки зрения внутриклеточных сигнальных путей. Оба, cAMP и cGMP, являются центральными внутриклеточными вторичными мессенджерами, и они играют роль в регуляции различных клеточных функций. PDE1A и PDE1B предпочтительно гидролизуют cGMP, а не cAMP, в то время как PDE1C демонстрирует примерно равный гидролиз cGMP и cAMP.
[0007] Что касается, в частности, PDE1C, недавно полученные данные указывают на то, что PDE1C является геном, связанным с пролиферацией, поскольку он экспрессируется исключительно в пролиферирующих клетках гладких мышц сосудов. (Rybalkin SD, et al., Calmodulin-stimulated cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE1C) is induced in human arterial smoothmuscle cells of the synthetic, proliferative phenotype. J Clin Invest 1997; 100:2611-2621). Кроме того, были отдельные сообщения об экспрессии PDE1C вместе с другими подтипами PDE в экспериментальных моделях опухолей, таких как меланома (Watanabe Y, et al., Phosphodiesterase 4 regulates the migration of B16-F10 melanoma cells. Exp Ther Med 2012;4:205-210,), нейробластома (Jang IS, Juhnn YS. Adaptation of cAMP signaling system in SH-SY5Y neuroblastoma cells following expression of a constitutively active timulatory G protein alpha, Q227L Gsalpha. Exp Mol Med 2001;33:37-45) и остеосаркома (Ahlström M, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) in human osteoblastic cells; the effect of PDE inhibition on cAMP accumulation. Cell Mol Biol Lett 2005;10:305-319).
[0008] Предыдущие исследования показали, что ингибирование PDE1 (в частности, изоформы PDE1B) индуцирует апоптоз в лейкозных клетках человека. Jiang X, Paskind M, Weltzien R, Epstein PM. Expression and regulation of mRNA for distinct isoforms of mitogen-stimulated and leukemic human lymphocytes. Cell Biochem Biophys 1998; 28:135-60. Исследования также показали, что пять из шести клеточных линий глиобластомы человека из Национального института рака демонстрируют высокую экспрессию PDE1 (преимущественно PDE1C) и лишь незначительную экспрессию PDE4. Marko D, Pahlke G, Merz KH, Eisenbrand G. Cyclic 3’,5’-nucleotide phosphodiesterases: potential targets for antitumor therapy. Chem Res Toxicol 2000;13:944-8. Аналогичным образом, мРНК PDE1C сверхэкспрессируется в клетках, экспрессирующих ассоциированный со злокачественной меланомой человека антиген (MAA), и рост ингибируется неселективным ингибитором PDE1 винпоцетином. Zhao AZ, et al., Recent advances in the study of Ca2+/CaM-activated phosphodiesterases: expression and physiological functions. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1997;31:237-51. Более поздние исследования показывают значительную сверхэкспрессию PDE1C в 20% глиобластомы по сравнению с нормальным мозгом человека, миРНК-опосредованный сайленсинг PDE1C ингибирует пролиферацию (45-50%) и инвазию (40-60%) в культурах клеток глиобластомы, полученных от пациентов. Rowther FB, et al., Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C (PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Mol Carcinog. 2016 Mar; 55(3):268-79.
[0009] Опухоль-промотирующую клеточную пролиферацию, миграцию, тканевую инвазию и воспаление считают обязательными характеристиками развития рака. Каждый из этих процессов является время-зависимым, вариабельным и сложным и включает множество путей сигнальной трансдукции. Считают, что лекарственные средства мультинаправленного действия дают больше пользы по сравнению с наблюдаемой при однонаправленных терапиях, имеют приемлемые профили переносимости и активны против более широкого диапазона типов опухолей. Регуляция сигналов циклических нуклеотидов соответственно рассматривается как совокупность множества составляющих путей, вовлеченных в различные аспекты функции опухолевых клеток. Нарушение генерации cAMP описано при различных раковых патологиях. Попытки непосредственно регулировать циклические нуклеотиды в раковых клетках, хотя и были антипролиферативными, но оказались нерподуктивными по причине высокой цитотоксичности. Необходимы новые, более безопасные и селективные стратегии модуляции cAMP в раковых клетках.
Сущность изобретения
[0010] Авторы изобретения ранее показали, что ингибирование активности PDE1 с использованием раскрытых в настоящем изобретении соединений может безопасно восстановить функцию cAMP при широком спектре патологических состояний, включая модели нейродегенерации и нейровоспаления, сердечной недостаточности, легочной гипертензии и периферического воспаления, а также у людей с некоторыми заболеваниями. Совсем недавно авторы изобретения показали, что ингибиторы PDE1 препятствуют клеточной миграции микроглии и моноцитов. Последние данные показывают, что PDE1, особенно изоформа PDE1C, сверхэкспрессирована в экспериментальных моделях опухолей, таких как меланома, нейробластома и остеосаркома. Кроме того, было продемонстрировано фокальное геномное доминирование PDE1C в клетках мультиформной глиобластомы (GBM). Геномное усиление PDE1C связано с повышенной экспрессией в культурах клеток, полученных из GBM, и имеет важное значение для управления клеточной пролиферацией, миграцией и инвазией в раковых клетках.
[0011] Многие типы раковых клеток сверхэкспрессируют активность PDE1, которая идентифицируется посредством различных биомаркеров, таких как повышенная экспрессия РНК, количество копий ДНК, связывание PDE1 (PET или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативная активность. Эти раковые клетки также демонстрируют низкие уровни cAMP, которые могут быть увеличены ингибиторами PDE1. Такие характеристики можно лечить при помощи ингибиторов PDE-1 отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими средствами, генными терапевтическими средствами и/или иммунологическими подходами. Ингибирование PDE1 вызывает апоптотическую гибель клеток, предотвращает миграцию, ограничивает метастазирование и уменьшает воспаление. Таким образом, ингибиторы PDE1 обладают синергическим действием с химиотерапевтическими и иммунологическими подходами.
[0012] Кроме того, известно, что многие методы генной терапии и подходы с применением антител вызывают синдром высвобождения цитокинов (CRS). CRS вызывается большим и быстрым высвобождением цитокинов в кровь иммунными клетками, на которые воздействует иммунотерапия. Ранее было показано, что PDE1 снижает экспрессию воспалительных цитокинов IL1β, TNFα и Ccl2. См. международную патентную публикацию WO2018/049147. Ингибирование PDE1 полезно в этих случаях с профилактической целью, и ингибитор PDE1 можно вводить вместе с кортикостероидами и антигистаминными препаратами для предотвращения CRS.
[0013] Не ограничиваясь теорией можно предположить, что нарушение генерации cAMP (или cGMP) возникает из-за сверхэкспрессии изоформ PDE1 при различных раковых патологиях. Ингибирование селективных изоформ PDE1, которое повышает уровни внутриклеточного cAMP (и/или cGMP), индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в широком спектре опухолевых клеток и регулирует опухолевое микроокружение, предотвращая клеточную миграцию, воспаление и тканевую инвазию. Следовательно, разработка и клиническое применение ингибиторов, специфических в отношении отдельной PDE1 и ее изоформ, особенно PDE1c, может селективно восстанавливать нормальную внутриклеточную передачу сигналов, обеспечивая противоопухолевую терапию с уменьшенными побочными эффектами.
[0014] Настоящее раскрытие относится к применению ингибитора PDE1 для лечения рака или опухоли, включая, например, карциномы, меланомы и астроцитомы. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор PDE1 является селективным. Предыдущие исследования продемонстрировали, что PDE1 (т.е. PDE1C) значительно сверхэкспрессируется у пациентов с глиобластомой по сравнению со здоровыми пациентами (то есть теми, кто не страдает глиобластомой). Было показано, что миРНК-опосредованный сайленсинг PDE1C ингибирует пролиферацию и инвазию в культурах клеток глиобластомы, полученных от пациентов. Не ограничиваясь какой-либо теорией, ингибирование PDE1, такой как PDE1C, может быть эффективным при терапевтическом вмешательстве при некоторых типах рака или опухолей, таких как глиобластома.
[0015] В частности, для лечения опухолей головного мозга требуются соединения, обладающие способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер. Соединения по настоящему изобретению являются сильными ингибиторами PDE1. В частности, раскрытые в настоящей заявке соединения демонстрируют высокую селективность в отношении обеих изоформ, PDE1A и PDE1C, и способны проникать через гематоэнцефалический барьер.
[0016] Таким образом, в различных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, включающие введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1, раскрытого в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления рак или опухоль представляет собой глиому, лейкоз, меланому, нейробластому или остеосаркому. В некоторых вариантах осуществления рак или опухоль представляет собой астроцитому, такую как мультиформная глиобластома. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
[0017] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способы ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток, включающие введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1, раскрытого в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления рак или опухоль представляет собой глиому, лейкоз, меланому, нейробластому или остеосаркому. В некоторых вариантах осуществления рак или опухоль представляет собой астроцитому, такую как мультиформная глиобластома. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
[0018] В различных вариантах осуществления в настоящей заявке представлен способ лечения глиомы, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах осуществления рак или опухоль представляет собой астроцитому, такую как мультиформная глиобластома. В некоторых вариантах осуществления ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
[0019] В другом аспекте настоящее изобретение также включает ингибитор PDE1 формулы I, Ia, II, III и/или IV, описанной ниже, в свободной форме или в форме соли. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор PDE1 представляет собой селективный ингибитор PDE1. В другом варианте осуществления изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
[0020] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет комбинированные терапии, включающие ингибитор PDE1 формулы I, Ia, II, III и/или IV, описанной ниже, в свободной форме или в форме соли и противоопухолевое средство. Комбинированную терапию можно использовать в сочетании с любым из способов, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевое средство вводят одновременно с введением, до или после введения ингибитора PDE1.
[0021] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, полученные с использованием обычных разбавителей или эксципиентов и методов, известных в данной области техники. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.п.
[0022] В различных вариантах осуществления настоящее изобретение также предоставляет ингибиторы PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV, описанной ниже, в свободной форме или в форме соли для использования для лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток, или лечения глиомы.
Краткое описание чертежей
[0023] Фиг. 1 показывает экспрессию PDE1C в краткосрочных культурах клеток мультиформной глиобластомы (GBM).
[0024] Фиг. 2 показывает изменение экспрессии PDE1C в свежезамороженных образцах биопсии GBM, представленных в сравнении с нормальными астроцитами человека.
[0025] Фиг. 3 показывает клеточную пролиферацию исследуемых культур клеток GBM после миРНК-опосредованной деплеции PDE1C.
[0026] Фиг. 4 показывает сравнение клеточной миграции через поликарбонатную мембрану клеток, модифицированных для специфического таргетирования PDE1C, и нетаргетирующих клеток.
[0027] Фиг. 5 показывает сравнение клеточной инвазии через покрытую эктрацеллюлярной мембраной поликарбонатную мембрану клеток, модифицированных для специфического таргетирования PDE1C, и нетаргетирующих клеток.
[0028] Фиг. 6 показывает уменьшение количества клеток, которые мигрировали в области раны, в клетках, модифицированных для специфического таргетирования PDE1C, по сравнению с неетаргетирующими клетками в трех культурах (IN1472, IN1760 и U251MG).
[0029] Фиг. 7 показывает активность PDE в нескольких клеточных линиях GBM, измеренную как в присутствии, так и в отсутствие системы Ca2+/кальмодулин.
Подробное описание изобретения
Соединения для применения в способах по изобретению
[0030] В одном варианте осуществления ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, являются селективными ингибиторами PDE1.
Ингибиторы PDE1
[0031] В одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представляют собой соединения формулы I:
Формула I
где
(i) R1 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил);
(ii) R4 представляет собой H или C1-4 алкил, и R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-4 алкил
(например, R2 и R3 оба представляют собой метил, или R2 представляет собой H, а R3 представляет собой изопропил), арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил; или
R2 представляет собой H, и R3 и R4 вместе образуют ди-, три- или тетраметиленовый мостик
(предп., где R3 и R4 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R3 и R4, имеют конфигурации R и S, соответственно);
(iii) R5 представляет собой замещенный гетероарилалкил, например, замещенный галогеналкилом;
или R5 присоединен к одному из атомов азота на пиразоло-части формулы I и представляет собой фрагмент формулы A
Формула A
где X, Y и Z независимо представляют собой N или C, и R8, R9, R11 и R12 независимо представляют собой H или галоген (например, Cl или F), и R10 представляет собой галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил (например, трифторметил), арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил (например, пирид-2-ил) необязательно замещенный галогеном, или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил)), диазолил, триазолил, тетразолил, арилкарбонил (например, бензоил), алкилсульфонил (например, метилсульфонил), гетероарилкарбонил или алкоксикарбонил; при условии, что, когда X, Y, или Z представляет собой азот, R8, R9, или R10, соответственно, отсутствует; и
(iv) R6 представляет собой H, алкил, арил, гетероарил, арилалкил (например, бензил), ариламино (например, фениламино), гетероариламино, N, N-диалкиламино, N, N-диариламино или N-арил-N-(арилалкил)амино (например, N-фенил-N-(1,1’-бифен-4-илметил)амино); и
(v) n=0 или 1;
(vi) когда n=1, A представляет собой -C(R13R14)-
где R13 и R14 независимо представляют собой H или C1-4 алкил, арил, гетероарил, (необязательно гетеро)арилалкокси или (необязательно гетеро)арилалкил;
в свободной форме, в форме соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
[0032] В другом варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах, описанных в настоящей заявке, представлены Формулой 1a:
Формула Ia
где
(i) R2 и R5 независимо представляют собой H или гидрокси, и R3 и R4 вместе образуют три- или тетра-метиленовый мостик [предп. с атомами углерода, несущими R3 и R4, имеющими конфигурацию R и S, соответственно]; или R2 и R3 каждый представляет собой метил, и R4 и R5 каждый представляет собой H; или R2, R4 и R5 представляют собой H, а R3 представляет собой изопропил [предп. атом углерода, несущий R3, имеет R-конфигурацию];
(ii) R6 представляет собой (необязательно галоген-замещенный) фениламино, (необязательно галоген-замещенный) бензиламино, C1-4алкил или C1-4алкилсульфид; например, фениламино или 4-фторфениламино;
(iii) R10 представляет собой C1-4алкил, метилкарбонил, гидроксиэтил, карбоновую кислоту, сульфонамид, (необязательно галоген- или гидрокси-замещенный) фенил, (необязательно галоген- или гидрокси-замещенный) пиридил (например, 6-фторпирид-2-ил) или тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазол-4-ил); и
X и Y независимо представляют собой C или N,
в свободной форме, форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, включая его энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы.
[0033] В другом варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представляют собой соединения формулы II:
Формула II
(i) Х представляет собой C1-6алкилен (например, метилен, этилен или проп-2-ин-1-илен);
(ii) Y представляет собой простую связь, алкинилен (например, -C≡C-), арилен (например, фенилен) или гетероарилен (например, пиридилен);
(iii) Z представляет собой H, арил (например, фенил), гетероарил (например, пиридил, например, пирид-2-ил), галоген (например, F, Br, Cl), галогенC1-6алкил (например, трифторметил), -C(O)-R1, -N(R2)(R3) или C3-7циклоалкил, необязательно содержащий по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из N или O (например, циклопентил, циклогексил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил или морфолинил);
(iv) R1 представляет собой C1-6алкил, галогенC1-6алкил, -OH или -OC1-6алкил (например, -OCH3);
(v) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6алкил;
(vi) R4 и R5 независимо представляют собой H, C1-6алкил или арил (например, фенил), необязательно замещенный одним или более галогенами (например, фторфенил, например, 4-фторфенил), гидрокси (например, гидроксифенил, например, 4-гидроксифенил или 2-гидроксифенил) или C1-6алкокси;
(vii) где X, Y и Z независимо и необязательно замещены одним или более галогенами (например, F, Cl или Br), C1-6алкилом (например, метилом), галогенC1-6алкилом (например, трифторметилом), например, Z представляет собой гетероарил, например, пиридил, замещенный одним или более галогенами (например, 6-фторпирид-2-ил, 5-фторпирид-2-ил, 6-фторпирид-2-ил, 3-фторпирид-2-ил, 4-фторпирид-2-ил, 4,6-дихлорпирид-2-ил), галогенC1-6алкилом (например, 5-трифторметилпирид-2-ил) или C1-6-алкилом (например, 5-метилпирид-2-ил), или Z представляет собой арил, например, фенил, замещенный одним или более галогенами (например, 4-фторфенил),
в свободной форме, форме соли или пролекарства.
[0034] Еще в одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представлены Формулой III:
Формула III
где
(i) R1 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(ii) R2 и R3 независимо представляют собой H или C1-6 алкил (например, метил или этил);
(iii) R4 представляет собой H или C1-4 алкил (например, метил или этил);
(iv) R5 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из -C(=O)-C1-6 алкила (например, -C(=O)-CH3) и C1-6-гидроксиалкила (например, 1-гидроксиэтила);
(v) R6 и R7 независимо представляют собой H или арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из C1-6 алкила (например, метила или этила) и галогена (например, F или Cl), например незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или более галогенами (например, F), или фенил, замещенный одним или более C1-6 алкилами и одним или более галогенами, или фенил, замещенный одним C1-6 алкилом и одним галогеном, например 4-фторфенил, или 3,4-дифторфенил, или 4-фтор-3-метилфенил; и
(vi) n имеет значение 1, 2, 3 или 4,
в свободной форме или в форме соли.
[0035] Еще в одном варианте осуществления изобретение предусматривает, что ингибиторы PDE1 для применения в способах лечения и профилактики, описанных в настоящей заявке, представлены Формулой IV
Формула IV
в свободной форме или в форме соли, где
(i) R1 представляет собой C1-4алкил (например, метил или этил) или -NH(R2), где R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном (например, фтором), например, 4-фторфенил;
(ii) X, Y и Z независимо представляют собой, N или C;
(iii) R3, R4 и R5 независимо представляют собой H или C1-4алкил (например, метил); или R3 представляет собой H, и R4 и R5 вместе образуют триметиленовый мостик (предп., где R4 и R5 вместе имеют цис-конфигурацию, например, где атомы углерода, несущие R4 и R5, имеют конфигурации R и S, соответственно),
(iv) R6, R7 и R8 независимо представляют собой:
H,
C1-4алкил (например, метил),
пирид-2-ил, замещенный гидрокси группой, или
-S(O)2-NH2;
(v) При условии, что, когда X, Y и/или Z представляют собой N, тогда R6, R7 и/или R8, соответственно, отсутствуют; и когда X, Y и Z все представляют собой C, тогда по меньшей мере один из R6, R7 или R8 представляет собой -S(O)2-NH2 или пирид-2-ил, замещенный гидрокси группой.
[0036] В одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
[0037] Еще в одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
[0038] Еще в одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
[0039] Еще в одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
[0040] Еще в одном варианте осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения или профилактики воспаления или связанного с воспалением заболевания или расстройства, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
[0041] В одном варианте осуществления селективные ингибиторы PDE1 любой из предыдущих формул (например, формулы I, Ia, II, III и/или IV) представляют собой соединения, которые ингибируют фосфодиэстераза-опосредованный (например, PDE1-опосредованный, особенно PDE1B-опосредованный) гидролиз cGMP, например, предпочтительные соединения имеют значение IC50 менее 1мкM, предпочтительно менее 500 нM, предпочтительно менее 50 нM и предпочтительно менее 5 нM в PDE анализе на основе афинности к иммобилизованному металлу, в свободной форме или в форме соли.
[0042] В других вариантах осуществления изобретение предоставляет введение ингибитора PDE1 для лечения состояния, выбранного из рака или опухоли; для ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии опухолевых клеток; и/или для лечения глиомы, где ингибитор представляет собой соединение в соответствии со следующей формулой:
[0043] Другие примеры ингибиторов PDE1, подходящих для применения в способах и лечении, обсуждаемых в настоящей заявке, можно найти в международной публикации WO2006133261A2; Патенте США 8273750; Патенте США 9000001; Патенте США 9624230; Международной публикации WO2009075784A1; Патенте США 8273751; Патенте США 8829008; Патенте США 9403836; Международной публикации WO2014151409A1, Патенте США 9073936; Патенте США 9598426; Патенте США 9556186; Публикации США 2017/0231994A1, Международной публикации WO2016022893A1 и Публикации США 2017/0226117A1, при этом каждый из вышеперечисленных документов включен посредством ссылки во всей полноте.
[0044] Другие примеры ингибиторов PDE1, подходящих для применения в способах и лечении, обсуждаемых в настоящей заявке, можно найти в Международной публикации WO2018007249A1; Публикации США 2018/0000786; Международной публикации WO2015118097A1; Патенте США 9718832; Международной публикации WO2015091805A1; Патенте США 9701665; Публикации США 2015/0175584A1; Публикации США 2017/0267664A1; Международной публикации WO2016055618A1; Публикации США 2017/0298072A1; Международной публикации WO2016170064A1; Публикации США 2016/0311831A1; Международной публикации WO2015150254A1; Публикации США 2017/0022186A1; Международной публикации WO2016174188A1; Публикации США 2016/0318939A1; Публикации США 2017/0291903A1; Международной публикации WO2018073251A1; Международной публикации WO2017178350A1; и Публикации США 2017/0291901A1; каждая из которых включена посредством ссылки во всей полноте. В любой ситуации, когда утверждения любых документов, включенных посредством ссылки, противоречат или несовместимы с любыми утверждениями, сделанными в настоящем раскрытии, следует понимать, что преимущество имеют утверждения настоящего раскрытия.
[0045] Если не указано иное или не ясно из контекста, следующие термины в данном документе имеют следующие значения:
(a) “Селективный ингибитор PDE1” в контексте настоящей заявки относится к ингибитору PDE1 с по меньшей мере 100-кратной селективностью в отношении ингибирования PDE1 по сравнению с ингибированием любой другой изоформы PDE.
(b) “Алкил” в контексте настоящей заявки означает насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно содержащую от одного до шести атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной и может быть необязательно моно-, ди- или тризамещенной, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси.
(c) “Циклоалкил” в контексте настоящей заявки представляет собой насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно содержащую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру, и которая может быть необязательно замещенной, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси. Когда циклоалкил необязательно содержит один или более атомов, выбранных из N, O и/или S, указанный циклоалкил также может быть гетероциклоалкилом.
(d) “Гетероциклоалкил” представляет собой, если не указано иное, насыщенную или ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, предпочтительно насыщенную, предпочтительно содержащую от трех до девяти атомов углерода, по меньшей мере некоторые из которых образуют неароматическую моно- или бициклическую или мостиковую циклическую структуру, где по меньшей мере один атом углерода замещен N, O или S, при этом гетероциклоалкил может быть необязательно замещен, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси.
(e) “Арил” в контексте настоящей заявки представляет собой моно- или бициклический ароматический углеводород, предпочтительно фенил, необязательно замещенный, например, алкилом (например, метилом), галогеном (например, хлором или фтором), галогеналкилом (например, трифторметилом), гидрокси, карбокси или дополнительным арилом или гетероарилом (например, бифенилом или пиридилфенилом).
(f) “Гетероарил” в контексте настоящей заявки означает ароматическую группу, в которой один или более атомов, составляющих ароматическое кольцо, представляют собой серу или азот, а не углерод, например, пиридил или тиадиазолил, который может быть необязательно замещен, например, алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси или карбокси.
[0046] Соединения по настоящему изобретению, например, ингибиторы PDE1, как описано в настоящей заявке, могут существовать в свободной форме или в форме соли, например, в виде кислотно-аддитивных солей. В данном описании, если не указано иное, такие термины как “Соединения по настоящему изобретению” следует понимать, как охватывающие соединения в любой форме, например, в свободной форме или форме кислотно-аддитивной соли, или, когда соединения содержат кислотные заместители, в форме основно-аддитивной соли. Соединения по настоящему изобретению предназначены для использования в качестве фармацевтических препаратов, поэтому фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Соли, непригодные для фармацевтического применения, могут быть полезны, например, для выделения или очистки свободных соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, поэтому также включены.
[0047] Соединения по настоящему изобретению могут в некоторых случаях также существовать в форме пролекарств. Форма пролекарства представляет собой соединение, которое превращается в организме в соединение по настоящему изобретению. Например, когда соединения по настоящему изобретению содержат гидрокси- или карбокси-заместители, эти заместители могут образовывать физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. В контексте настоящей заявки “физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир” означает сложные эфиры соединений по настоящему изобретению, которые гидролизуются в физиологических условиях с образованием кислот (в случае соединений по изобретению, которые имеют гидрокси заместители) или спиртов (в случае соединений по изобретению, которые имеют карбокси заместители), которые сами по себе являются физиологически приемлемыми при дозах, предусмотренных для введения. Следовательно, если соединение по настоящему изобретению содержит гидрокси группу, например, Соединение-OH, ацилэфирное пролекарство такого соединения, т.е., Соединение-O-C(O)-C1-4алкил, может гидролизоваться в организме с образованием физиологически гидролизуемого спирта (Соединение-OH) с одной стороны и кислоты с другой (например, HOC(O)-C1-4алкил). В качестве альтернативы, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоновую кислоту, например, Соединение-C(O)OH, пролекарство, являющееся сложным эфиром кислоты такого соединения, Соединение-C(O)O-C1-4алкил, может гидролизоваться с образованием Соединение-C(O)OH и HO-C1-4алкила. Должно быть понятно, что термин, таким образом, охватывает обычные фармацевтические формы пролекарств.
[0048] В другом варианте осуществления изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1 в комбинации с противоопухолевым средством, каждый в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Термин “комбинация”, в контексте настоящей заявки, охватывает одновременное, последовательное или совпадающее по времени введение ингибитора PDE1 и противоопухолевого средства. В другом варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение. В некоторых вариантах осуществления комбинация ингибитора PDE1 и противоопухолевого средства позволяет вводить противоопухолевое средство в более низкой дозе, чем та, которая была бы эффективна при введении в качестве единственной монотерапии.
Способы применения соединений по настоящему изобретению
[0049] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 1) лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV) нуждающемуся в этом субъекту.
1.1 Способ 1, где рак или опухоль характеризуются повышенной экспрессией PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
1.2 Любой предшествующий способ, где рак или опухоль характеризуются повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
1.3 Любой из предшествующих способов, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
1.4 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой опухоль.
1.5 Любой предшествующий способ, где опухоль выбрана из одной или более из акустической невриномы, астроцитомы, хордомы, лимфомы ЦНС, краниофарингиомы, глиом (например, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, смешанной глиомы, глиомы зрительного нерва), субэпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, метастатических опухолей головного мозга, олигодендроглиомы, опухолей гипофиза, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), шванномы, аденом (например, базофильной аденомы, эозинофильной аденомы, хромофобной аденомы, аденомы паращитовидной железы, островковой аденомы, фиброаденомы), фибромиом (фиброзной гистиоцитомы), фибром, гемангиом, липом (например, ангиолипомы, миелолипомы, фибролипомы, веретеноклеточной липомы, гиберномы, атипичной липомы), миксомы, остеомы, предлейкоза, радомиомы, папилломы, себорейного кератоза, кожных аднексальных опухолей, аденом печени, тубулярной аденомы почек, аденомы желчного протока, переходно-клеточной папилломы, хорионаденом, ганглионевромы, менингомы, неврилеммомы, нейрофибромы, С-клеточной гиперплазии, феохромоцитомы, инсулиномы, гастриномы, карциноидов, хемодэктомы, параганглиомы, невуса, актинического кератоза, дисплазии шейки матки, метаплазии (например, метаплазии легкого), лейкоплакии, гемангиомы, лимфангиомы, карциномы (например, плоскоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, аденокарциномы, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, холангиокарциномы, переходно-клеточной карциномы, карциномы эмбриональных клеток, карциномы паращитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, карциномы бронхов, карциномы овсяных клеток, карциномы островковых клеток, злокачественного карциноида), саркомы (например, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, гемангиосаркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, нейрофибросаркомы), бластомы (например, медуллобластомы и глиобластомы, типов опухоли головного мозга, ретинобластомы, опухоли сетчатки глаза, остеобластомы, костных опухолей, нейробластомы), герминогенной опухоли, мезотелиомы, злокачественных кожных аднексальных опухолей, гипернефромы, семиномы, глиомы, злокачественной менингиомы, злокачественной шванномы, злокачественной феохромоцитомы, злокачественной параганглиомы, меланомы, опухоли из клеток Меркеля, филлоидных цистосарком или опухоли Вильмса.
1.6 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
1.7 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому (например, эпендимому, астроцитому, олигодендроглиому, глиому ствола головного мозга, глиому зрительного нерва или смешанные глиомы, например, олигоастроцитомы).
1.8 Способ 1.6, где глиома представляет собой астроцитому (например, мультиформную глиобластому).
1.9 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
1.10 Любой из способов 1-1.2, где состояние представляет собой рак.
1.11 Любой из способов 1-1.2 или 1.10, где состояние представляет собой лейкоз.
1.12 Способ 1.11, где лейкоз представляет собой лимфолейкоз или миелогенный лейкоз.
1.13 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
1.14 Способ 1.13, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
1.15 Способ 1.13, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
1.16 Способ 1.13, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
1.17 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
1.18 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
1.19 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
1.20 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
1.21 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим и/или иммунологическим лечением.
1.22 Любой из предшествующих способов, где введение ингибитора PDE1 эффективно для индукции в раковых или опухолевых клетках одного или более из следующего: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
1.23 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим, иммунологическим лечением, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
1.24 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE.
1.25 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1.
1.26 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1C.
1.27 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
1.28 Любой из предшествующих способов, где ферменты PDE1 в раковых или опухолевых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
[0050] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, например, для применения в любом из способов 1 и последующих.
[0051] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения состояния, выбранного из рака или опухоли, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 1 и последующих.
[0052] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 1 и последующих.
[0053] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 2) ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV) нуждающемуся в этом субъекту.
2.1 Способ 2, где способ предназначен для ингибирования пролиферации раковых или опухолевых клеток.
2.2 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
2.3 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
2.4 Любой из предшествующих способов, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например, микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
2.5 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой опухоль.
2.6 Любой предшествующий способ, где опухоль выбрана из одной или более из акустической невриномы, астроцитомы, хордомы, лимфомы ЦНС, краниофарингиомы, глиом (например, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, смешанной глиомы, глиомы зрительного нерва), субэпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, метастатических опухолей головного мозга, олигодендроглиомы, опухолей гипофиза, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), шванномы, аденом (например, базофильной аденомы, эозинофильной аденомы, хромофобной аденомы, аденомы паращитовидной железы, островковой аденомы, фиброаденомы), фибромиом (фиброзной гистиоцитомы), фибром, гемангиом, липом (например, ангиолипомы, миелолипомы, фибролипомы, веретеноклеточной липомы, гиберномы, атипичной липомы), миксомы, остеомы, предлейкоза, радомиомы, папилломы, себорейного кератоза, кожных аднексальных опухолей, аденом печени, тубулярной аденомы почек, аденомы желчного протока, переходно-клеточной папилломы, хорионаденом, ганглионевромы, менингомы, неврилеммомы, нейрофибромы, С-клеточной гиперплазии, феохромоцитомы, инсулиномы, гастриномы, карциноидов, хемодэктомы, параганглиомы, невуса, актинического кератоза, дисплазии шейки матки, метаплазии (например, метаплазии легкого), лейкоплакии, гемангиомы, лимфангиомы, карциномы (например, плоскоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, аденокарциномы, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, холангиокарциномы, переходно-клеточной карциномы, карциномы эмбриональных клеток, карциномы паращитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, карциномы бронхов, карциномы овсяных клеток, карциномы островковых клеток, злокачественного карциноида), саркомы (например, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, гемангиосаркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, нейрофибросаркомы), бластомы (например, медуллобластомы и глиобластомы, типов опухоли головного мозга, ретинобластомы, опухоли сетчатки глаза, остеобластомы, костных опухолей, нейробластомы), герминогенной опухоли, мезотелиомы, злокачественных кожных аднексальных опухолей, гипернефромы, семиномы, глиомы, злокачественной менингиомы, злокачественной шванномы, злокачественной феохромоцитомы, злокачественной параганглиомы, меланомы, опухоли из клеток Меркеля, филлоидных цистосарком или опухоли Вильмса.
2.7 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
2.8 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому (например, эпендимому, астроцитому, олигодендроглиому, глиому ствола головного мозга, глиому зрительного нерва или смешанные глиомы, например, олигоастроцитомы).
2.9 Способ 2.5, где глиома представляет собой астроцитому (например, мультиформную глиобластому).
2.10 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
2.11 Любой из способов 2-2.3, где состояние представляет собой рак.
2.12 Любой из способов 2-2.3 или 2.11, где состояние представляет собой лейкоз.
2.13 Способ 2.11, где лейкоз представляет собой лимфолейкоз или миелогенный лейкоз.
2.14 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
2.15 Способ 2.14, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
2.16 Способ 2.14, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
2.17 Способ 2.14, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
2.18 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
2.19 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
2.20 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
2.21 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
2.22 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим и/или иммунологическим лечением.
2.23 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим, иммунологическим лечением, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
2.24 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE.
2.25 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1.
2.26 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1C.
2.27 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
2.28 Любой из предшествующих способов, где ферменты PDE1 в раковых или опухолевых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
2.29 Любой из предшествующих способов, дополнительно включающий стадию оценки у субъекта степени чувствительности к кальцию/кальмодулину в экспрессированной PDE1, восстановления уровней циклических нуклеотидов, экспрессии РНК PDE1 или мутации гена PDE1.
[0054] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе для ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, для применения в любом из способов 2 и последующих.
[0055] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе ингибирования пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 2 и последующих.
[0056] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 2 и последующих.
[0057] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 3) лечения глиомы, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV) нуждающемуся в этом субъекту.
3.1 Способ 3, где глиома характеризуется повышенной экспрессией PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и пораженные глиальные клетки.
3.2 Любой предшествующий способ, где глиома характеризуется повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и пораженные глиальные клетки.
3.3 Любой из предшествующих способов, где глиома характеризуется одним или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
3.4 Любой предшествующий способ, где глиома представляет собой астроцитому (например, мультиформную глиобластому).
3.5 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
3.6 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
3.7 Способ 3.6, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
3.8 Способ 3.6, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
3.9 Способ 3.6, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
3.10 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
3.11 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
3.12 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
3.13 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
3.14 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим и/или иммунологическим лечением.
3.15 Любой из предшествующих способов, где введение ингибитора PDE1 эффективно для индукции в глиоме одного или более из следующих: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
3.16 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим, иммунологическим лечением, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
3.17 Любой из предшествующих способов, где глиома опосредована PDE.
3.18 Любой из предшествующих способов, где глиома опосредована PDE1.
3.19 Любой из предшествующих способов, где глиома опосредована PDE1C.
3.20 Любой из предшествующих способов, где глиома характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
3.21 Любой из предшествующих способов, где ферменты PDE1 в клетках глиомы претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
[0058] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе для лечения глиомы, например, для применения в любом из способов 3 и последующих.
[0059] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения глиомы, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 3 и последующих.
[0060] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 4 и последующих.
[0061] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 4) лечения рака у пациента, где раковые клетки имеют повышенную активность или экспрессию PDE1, например, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки, включающий введение пациенту эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV) отдельно или в комбинации с химиотерапевтическими средствами, генными терапевтическими средствами и/или иммунологическими методами лечения нуждающегося в этом субъекта.
4.1 Способ 4, где способ предназначен для ингибирования пролиферации раковых или опухолевых клеток.
4.2 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией или активностью PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
4.3 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
4.4 Любой из предшествующих способов, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
4.5 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой опухоль.
4.6 Любой предшествующий способ, где опухоль выбрана из одной или более из акустической невриномы, астроцитомы, хордомы, лимфомы ЦНС, краниофарингиомы, глиом (например, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, смешанной глиомы, глиомы зрительного нерва), субэпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, метастатических опухолей головного мозга, олигодендроглиомы, опухолей гипофиза, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), шванномы, аденом (например, базофильной аденомы, эозинофильной аденомы, хромофобной аденомы, аденомы паращитовидной железы, островковой аденомы, фиброаденомы), фибромиом (фиброзной гистиоцитомы), фибром, гемангиом, липом (например, ангиолипомы, миелолипомы, фибролипомы, веретеноклеточной липомы, гиберномы, атипичной липомы), миксомы, остеомы, предлейкоза, радомиомы, папилломы, себорейного кератоза, кожных аднексальных опухолей, аденом печени, тубулярной аденомы почек, аденомы желчного протока, переходно-клеточной папилломы, хорионаденом, ганглионевромы, менингомы, неврилеммомы, нейрофибромы, С-клеточной гиперплазии, феохромоцитомы, инсулиномы, гастриномы, карциноидов, хемодэктомы, параганглиомы, невуса, актинического кератоза, дисплазии шейки матки, метаплазии (например, метаплазии легкого), лейкоплакии, гемангиомы, лимфангиомы, карциномы (например, плоскоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, аденокарциномы, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, холангиокарциномы, переходно-клеточной карциномы, карциномы эмбриональных клеток, карциномы паращитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, карциномы бронхов, карциномы овсяных клеток, карциномы островковых клеток, злокачественного карциноида), саркомы (например, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, гемангиосаркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, нейрофибросаркомы), бластомы (например, медуллобластомы и глиобластомы, типов опухоли головного мозга, ретинобластомы, опухоли сетчатки глаза, остеобластомы, костных опухолей, нейробластомы), герминогенной опухоли, мезотелиомы, злокачественных кожных аднексальных опухолей, гипернефромы, семиномы, глиомы, злокачественной менингиомы, злокачественной шванномы, злокачественной феохромоцитомы, злокачественной параганглиомы, меланомы, опухоли из клеток Меркеля, филлоидных цистосарком или опухоли Вильмса.
4.7 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
4.8 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому (например, эпендимому, астроцитому, олигодендроглиому, глиому ствола головного мозга, глиому зрительного нерва или смешанные глиомы, например, олигоастроцитомы).
4.9 Способ 4.8, где глиома представляет собой астроцитому (например, мультиформную глиобластому).
4.10 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
4.11 Любой из способов 4-4.3, где состояние представляет собой рак.
4.12 Любой из способов 4-4.3 или 4.11, где состояние представляет собой лейкоз.
4.13 Способ 4.12, где лейкоз представляет собой лимфолейкоз или миелогенный лейкоз.
4.14 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
4.15 Способ 4.14, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
4.16 Способ 4.14, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
4.17 Способ 4.14, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
4.18 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
4.19 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
4.20 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
4.21 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
4.22 Любой из предшествующих способов, где введение ингибитора PDE1 эффективно для индукции в раковых клетках одного или более из следующего: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
4.23 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим, иммунологическим лечением, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
4.24 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE.
4.25 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1.
4.26 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1C.
4.27 Любой из предшествующих способов, где рак характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
4.28 Любой из предшествующих способов, где ферменты PDE1 в раковых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
[0062] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе лечения рака у пациента, где раковые клетки имеют повышенную активность или экспрессию PDE1, например, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например, микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки, например, для применения в любом из способов 4 и последующих.
[0063] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения рака у пациента, где раковые клетки имеют повышенную активность или экспрессию PDE1, например, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1), потери контроля кальций/кальмодулин, фермент становится конститутивно активным, или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 4 и последующих.
[0064] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 4 и последующих.
[0065] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 5) ингибирования синдрома высвобождения цитокинов, включающий введение эффективного количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом пациенту, например, где пациент страдает от рака и получает одно или более из химиотерапевтического лечения, иммунологического лечения, генной терапии и/или терапии антителами (включая антитела, направленные на раковые антигены и/или антитела к мишеням иммунных контрольных точек), и где способ необязательно дополнительно включает введение пациенту кортикостероидов и/или антигистаминных препаратов.
5.1 Способ 5, где пациент страдает от рака.
5.2 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией или активностью PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
5.3 Любой предшествующий способ, где раковые или опухолевые клетки характеризуются повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
5.4 Любой из способов 5.1-5.3, где раковые клетки демонстрируют одно или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
5.5 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от опухоли.
5.6 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от опухоли, выбранной из одной или более из акустической невриномы, астроцитомы, хордомы, лимфомы ЦНС, краниофарингиомы, глиом (например, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, смешанной глиомы, глиомы зрительного нерва), субэпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, метастатических опухолей головного мозга, олигодендроглиомы, опухолей гипофиза, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), шванномы, аденом (например, базофильной аденомы, эозинофильной аденомы, хромофобной аденомы, аденомы паращитовидной железы, островковой аденомы, фиброаденомы), фибромиом (фиброзной гистиоцитомы), фибром, гемангиом, липом (например, ангиолипомы, миелолипомы, фибролипомы, веретеноклеточной липомы, гиберномы, атипичной липомы), миксомы, остеомы, предлейкоза, радомиомы, папилломы, себорейного кератоза, кожных аднексальных опухолей, аденом печени, тубулярной аденомы почек, аденомы желчного протока, переходно-клеточной папилломы, хорионаденом, ганглионевромы, менингомы, неврилеммомы, нейрофибромы, С-клеточной гиперплазии, феохромоцитомы, инсулиномы, гастриномы, карциноидов, хемодэктомы, параганглиомы, невуса, актинического кератоза, дисплазии шейки матки, метаплазии (например, метаплазии легкого), лейкоплакии, гемангиомы, лимфангиомы, карциномы (например, плоскоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, аденокарциномы, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, холангиокарциномы, переходно-клеточной карциномы, карциномы эмбриональных клеток, карциномы паращитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, карциномы бронхов, карциномы овсяных клеток, карциномы островковых клеток, злокачественного карциноида), саркомы (например, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, гемангиосаркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, нейрофибросаркомы), бластомы (например, медуллобластомы и глиобластомы, типов опухоли головного мозга, ретинобластомы, опухоли сетчатки глаза, остеобластомы, костных опухолей, нейробластомы), герминогенной опухоли, мезотелиомы, злокачественных кожных аднексальных опухолей, гипернефромы, семиномы, глиомы, злокачественной менингиомы, злокачественной шванномы, злокачественной феохромоцитомы, злокачественной параганглиомы, меланомы, опухоли из клеток Меркеля, филлоидных цистосарком или опухоли Вильмса.
5.7 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от глиомы, остеосаркомы, меланомы, лейкоза или нейробластомы.
5.8 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от глиомы (например, эпендимомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, глиомы ствола головного мозга, глиомы зрительного нерва или смешанных глиом, например, олигоастроцитом).
5.9 Способ 5.8, где пациент страдает от астроцитомы (например, мультиформной глиобластомы).
5.10 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от мультиформной глиобластомы.
5.11 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от рака.
5.12 Любой предшествующий способ, где пациент страдает от лейкоза.
5.13 Способ 5.12, где лейкоз представляет собой лимфолейкоз или миелогенный лейкоз.
5.14 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
5.15 Способ 5.14, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
5.16 Способ 5.14, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
5.17 Способ 5.14, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
5.18 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
5.19 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
5.20 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
5.21 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
5.22 Любой из предшествующих способов, где указанный выше способ, в котором введение ингибитора PDE1 эффективно для индукции в раковых клетках одного или более из следующего: апоптотическая гибель клеток, ингибирование миграции, ингибирование метастазирования и/или уменьшение воспаления.
5.23 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим, иммунологическим лечением, кортикостероидом и/или антигистаминным средством.
5.24 Любой из способов 5.1-5.23, где рак или опухоль опосредованы PDE.
5.25 Любой из способов 5.1-5.24, где рак или опухоль опосредованы PDE1.
5.26 Любой из способов 5.1-5.25, где рак или опухоль опосредованы PDE1C.
5.27 Любой из способов 5.1-5.26, где рак или опухоль характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
5.28 Любой из способов 5.1-5.26, где ферменты PDE1 в раковых или опухолевых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
[0066] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе ингибирования синдрома высвобождения цитокинов, например, для применения в любом из способов 5 и последующих.
[0067] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе ингибирования синдрома высвобождения цитокинов, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 5 и последующих.
[0068] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 5 и последующих.
[0069] В другом варианте осуществления настоящая заявка предоставляет способ (Способ 6) лечения рака или опухоли, характеризующихся конститутивно активной PDE1, при этом способ включает введение эффективного количества ингибитора PDE1 (т.е. ингибитора PDE1 в соответствии с Формулой I, Ia, II, III и/или IV) нуждающемуся в этом пациенту.
6.1 Способ 6, где PDE1 в раковых или опухолевых клетках стал независимым от опосредования Ca2+/кальмодулином.
6.2 Способ 6 или 6.1, где PDE1 представляет собой PDE1A.
6.3 Способ 6 или 6.1, где PDE1 представляет собой PDE1B.
6.4 Способ 6 или 6.1, где PDE1 представляет собой PDE1C.
6.5 Любой предшествующий способ, где рак или опухоль характеризуются повышенной экспрессией PDE1 по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
6.6 Любой предшествующий способ, где рак или опухоль характеризуются повышенной экспрессией PDE1C по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые или опухолевые клетки.
6.7 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль характеризуется одним или более из повышенной экспрессии РНК PDE1, числа копий ДНК, связывания PDE1 (например, ПЭТ или удержание радиоизотопов в молекулах ингибиторов PDE1) или ферментативной активности PDE1 (например, как измерено в ферментативном анализе или как отражено в низких уровнях cAMP в раковых клетках или субклеточном домене, например микротрубочковых доменах, раковых клеток) по сравнению с нормальными клетками того же типа ткани, что и раковые клетки.
6.8 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой опухоль.
6.9 Любой предшествующий способ, где опухоль выбрана из одной или более из акустической невриномы, астроцитомы, хордомы, лимфомы ЦНС, краниофарингиомы, глиом (например, глиомы ствола головного мозга, эпендимомы, смешанной глиомы, глиомы зрительного нерва), субэпендимомы, медуллобластомы, менингиомы, метастатических опухолей головного мозга, олигодендроглиомы, опухолей гипофиза, примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), шванномы, аденом (например, базофильной аденомы, эозинофильной аденомы, хромофобной аденомы, аденомы паращитовидной железы, островковой аденомы, фиброаденомы), фибромиом (фиброзной гистиоцитомы), фибром, гемангиом, липом (например, ангиолипомы, миелолипомы, фибролипомы, веретеноклеточной липомы, гиберномы, атипичной липомы), миксомы, остеомы, предлейкоза, радомиомы, папилломы, себорейного кератоза, кожных аднексальных опухолей, аденом печени, тубулярной аденомы почек, аденомы желчного протока, переходно-клеточной папилломы, хорионаденом, ганглионевромы, менингомы, неврилеммомы, нейрофибромы, С-клеточной гиперплазии, феохромоцитомы, инсулиномы, гастриномы, карциноидов, хемодэктомы, параганглиомы, невуса, актинического кератоза, дисплазии шейки матки, метаплазии (например, метаплазии легкого), лейкоплакии, гемангиомы, лимфангиомы, карциномы (например, плоскоклеточной карциномы, эпидермоидной карциномы, аденокарциномы, гепатомы, гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточной карциномы, холангиокарциномы, переходно-клеточной карциномы, карциномы эмбриональных клеток, карциномы паращитовидной железы, медуллярной карциномы щитовидной железы, карциномы бронхов, карциномы овсяных клеток, карциномы островковых клеток, злокачественного карциноида), саркомы (например, фибросаркомы, миксосаркомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, гемангиосаркомы, ангиосаркомы, лимфангиосаркомы, лейомиосаркомы, рабдомиосаркомы, нейрофибросаркомы), бластомы (например, медуллобластомы и глиобластомы, типов опухоли головного мозга, ретинобластомы, опухоли сетчатки глаза, остеобластомы, костных опухолей, нейробластомы), герминогенной опухоли, мезотелиомы, злокачественных кожных аднексальных опухолей, гипернефромы, семиномы, глиомы, злокачественной менингиомы, злокачественной шванномы, злокачественной феохромоцитомы, злокачественной параганглиомы, меланомы, опухоли из клеток Меркеля, филлоидных цистосарком или опухоли Вильмса.
6.10 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому, остеосаркому, меланому, лейкоз или нейробластому.
6.11 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой глиому (например, эпендимому, астроцитому, олигодендроглиому, глиому ствола головного мозга, глиому зрительного нерва или смешанные глиомы, например, олигоастроцитомы).
6.12 Предшествующий способ, где глиома представляет собой астроцитому (например, мультиформную глиобластому).
6.13 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому.
6.14 Любой предшествующий способ, где состояние представляет собой мультиформную глиобластому, характеризующуюся присутствием конститутивно активной PDE1 (например, PDE1C).
6.15 Любой из способов 6-6.7, где состояние представляет собой рак.
6.16 Любой из способов 6-6.7 или 6.15, где состояние представляет собой лейкоз.
6.17 Предшествующий способ, где лейкоз представляет собой лимфолейкоз или миелогенный лейкоз.
6.18 Любой предшествующий способ, дополнительно включающий стадию введения пациенту противоопухолевого средства.
6.19 Способ 6.18, где противоопухолевое средство вводят одновременно с ингибитором PDE1.
6.20 Способ 6.18, где противоопухолевое средство вводят до введения ингибитора PDE1.
6.21 Способ 6.18, где противоопухолевое средство вводят после введения ингибитора PDE1.
6.22 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят с лучевой терапией или химиотерапией.
6.23 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят одновременно с лучевой терапией или химиотерапией.
6.24 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят перед лучевой терапией или химиотерапией.
6.25 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 и, необязательно, противоопухолевое средство вводят после лучевой терапии или химиотерапии.
6.26 Любой из предшествующих способов, где ингибитор PDE1 вводят вместе с противоопухолевым средством, химиотерапевтическим, геннотерапевтическим и/или иммунологическим лечением.
6.27 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE.
6.28 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1.
6.29 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль опосредованы PDE1C.
6.30 Любой из предшествующих способов, где рак или опухоль характеризуется потерей кальций/кальмодулинового контроля.
6.31 Любой из предшествующих способов, где ферменты PDE1 в раковых или опухолевых клетках претерпели структурное изменение, которое изменяет контроль PDE1 активности кальцием/кальмодулином.
[0070] Настоящее изобретение также предоставляет ингибитор PDE1 для применения в способе лечения рака или опухоли, характеризующихся конститутивно активной PDE1, например, для применения в любом из способов 6 и последующих.
[0071] Настоящее изобретение также предоставляет применение ингибитора PDE1 для получения лекарственного средства для применения в способе лечения рака или опухоли, характеризующихся конститутивно активной PDE1, например, лекарственного средства для применения в любом из способов 6 и последующих.
[0072] Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, включающую ингибитор PDE1, например, любое из соединений формулы I, Ia, II, III и/или IV, для применения в любом из способов 6 и последующих.
[0073] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят в комбинации с одним или более противоопухолевыми лекарственными средствами, например лекарственными средствами, которые известны как имеющие эффект при лечении или устранении различных типов рака и/или опухолей. Неограничивающими примерами противоопухолевых лекарственных средств являются Абемациклиб, Абиратерона ацетат, Абитрексат (Метотрексат), Абраксан (стабилизированный альбумином состав наночастиц паклитаксела), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, Акалабрутиниб, AC-T, Адцетрис (Брентуксимаб ведотин), ADE, Адо-трастузумаб эмтанзин, Адриамицин (Доксорубицина гидрохлорид), Афатиниба дималеат, Афинитор (Эверолимус), Акинзео (Нетупитант и Палоносетрона гидрохлорид), Алдара (Имиквимод), Альдеслейкин, Алеценза (Алектиниб), Алектиниб, Алемтузумаб, Алимта (Пеметрексед динатрий), Аликопа (Копанлисиб гидрохлорид), Алкеран для инъекций (Мелфалан гидрохлорид), Алкеран таблетки (Мелфалан), Алокси (Палоносетрона гидрохлорид), Алунбриг (Бригатиниб), Амбохлорин (Хлорамбуцил), Амбоклорин (Хлорамбуцил), Амифостин, Аминолевулиновая кислота, Анастрозол, Апрепитант, Аредиа (Памидронат динатрия), Аримидекс (Анастрозол), Аромазин (Экземестан), Арранон (Неларабин), Триоксид мышьяка, Арзерра (Офатумумаб), Аспарагиназа Erwinia chrysanthemi, Атезолизумаб, Авастин (Бевацизумаб), Авелумаб, Аксикабтаген силолейсел, Акситиниб, Азацитидин, Бавенсио (Авелумаб), BEACOPP, Беценум (Кармустин), Белеодак (Белиностат), Белиностат, Бендамустина гидрохлорид, BEP, Беспонса (Инотузумаба озогамицин), Бевацизумаб, Бексаротен, Бикалутамид, BiCNU (Кармустин), Блеомицин, Блинатумомаб, Блинцито (Блинатумомаб), Бортезомиб, Босулиф (Бозутиниб), Бозутиниб, Брентуксимаб ведотин, Бригатиниб, BuMel, Бусульфан, Бусульфекс (Бусульфан), Кабазитаксел, Кабометикс (Кабозантиниб-S-малат), Кабозантиниб-S-малат, CAF, Калквенс (Акалабрутиниб), Кампат (Алемтузумаб), Камптозар (Иринотекана гидрохлорид), Капецитабин, CAPOX, Carac (Фторурацил--для местного применения), Карбоплатин, КАРБОПЛАТИН-ТАКСОЛ, Карфилзомиб, Кармубрис (Кармустин), Кармустин, Кармустина имплантат, Касодекс (Бикалутамид), CEM, Церитиниб, Церубидин (Даунорубицина гидрохлорид), Серварикс (рекомбинантная двухвалентная вакцина против ВПЧ), Цетуксимаб, CEV, Хлорамбуцил, ХЛОРАМБУЦИЛ-ПРЕДНИЗОН, CHOP, Цисплатин, Кладрибин, Клафен (Циклофосфамид), Клофарабин, Клорафекс (Клофарабин), Clolar (Клофарабин), CMF, Кобиметиниб, Кометрик (Кабозантиниб-S-малат), Копанлисиб гидрохлорид, COPDAC, COPP, COPP-ABV, Космеген (Дактиномицин), Котеллик (Кобиметиниб), Кризотиниб, CVP, Циклофосфамид, Цифос (Ифосфамид), Цирамза (Рамуцирумаб), Цитарабин, Цитарабин липосомальный, Цитозар-U (Цитарабин), Цитоксан (Циклофосфамид), Дабрафениб, Дакарбазин, Дакоген (Децитабин), Дактиномицин, Даратумумаб, Дарзалекс (Даратумумаб), Дазатиниб, Даунорубицина гидрохлорид, Даунорубицина гидрохлорид и Цитарабин липосомальный, Децитабин, Дефибротид натрия, Дефителио (Дефибротид натрия), Дегареликс, Денилейкин дифтитокс, Деносумаб, DepoCyt (Цитарабин липосомальный), Дексаметезон, Дексразоксана гидрохлорид, Динутуксимаб, Доцетаксел, Доксил (Доксорубицина гидрохлорид липосомальный), Доксорубицина гидрохлорид, Доксорубицина гидрохлорид липосомальный, Dox-SL (Доксорубицина гидрохлорид липосомальный), DTIC-Dome (Дакарбазин), Дурвалумаб, Эфудикс (Фторурацил--для местного применения), Элитек (Расбуриказа), Элленс (Эпирубицина гидрохлорид), Элотузумаб, Элоксатин (Оксалиплатин), Элтромбопаг оламина, Эменд (Апрепитант), Эмплисити (Элотузумаб), Энасидениба мезилат, Энзалутамид, Эпирубицина гидрохлорид, EPOCH, Эрбитукс (Цетуксимаб), Эрибулина мезилат, Эриведж (Висмодегиб), Эрлотиниб гидрохлорид, Эрвиназа (Аспарагиназа Erwinia chrysanthemi), Этиол (Амифостин), Этопофос (Этопозидфосфат), Этопозид, Этопозидфосфат, Эвацет (Доксорубицина гидрохлорид липосомальный), Эверолимус, Эвиста (Ралоксифен гидрохлорид), Эвомела (Мелфалан гидрохлорид), Экземестан, 5-FU (Фторурацил инъекция), 5-FU (Фторурацил--для местного применения), Фарестон (Торемифен), Фаридак (Панобиностат), Фазлодекс (Фулвестрант), FEC, Фемара (Летрозол), Филграстим, Флудара (Флударабин фосфат), Флударабин фосфат, Флюороплекс (Фторурацил--для местного применения), Фторурацил инъекция, Фторурацил-для местного применения, Флутамид, Фолекс (Метотрексат), Фолекс PFS (Метотрексат), FOLFIRI, FOLFIRI-Бевацизумаб, FOLFIRI-Цетуксимаб, Фолфиринокс, Фолфокс, Фолотин (Пралатрексат), FU-LV, Фулвестрант, Гардасил (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против ВПЧ), Гардасил 9 (девятивалентная рекомбинантная вакцина против ВПЧ), Газива (Обинутузумаб), Гефитиниб, Гемцитабин гидрохлорид, Гемцитабин-Цисплатин, Гемцитабин-Оксалиплатин, Гемтузумаб озогамицин, Гемзар (Гемцитабин гидрохлорид), Гилотриф (Афатиниба дималеат), Гливек (Иматиниба мезилат), Глиадел (Кармустина имплантат), Глиадел вафли (Кармустина имплантат), Глюкарпидаза, Гозерелина ацетат, Халавен (Эрибулина мезилат), Гемангиол (Пропранолол гидрохлорид), Герцептин (Трастузумаб), Вакцина против вируса папилломы человека двухвалентная, рекомбинантная; Вакцина против вируса папилломы человека девятивалентная, рекомбинантная; Вакцина против вируса папилломы человека четырехвалентная, рекомбинантная; Гикамтин (Топотекан гидрохлорид), Гидреа (Гидроксимочевина), Гидроксимочевина, Hyper-CVAD, Ибранса (Палбоциклиб), Ибритутомаб тиуксетан, Ибрутиниб, ICE, Иклусиг (Понатиниб гидрохлорид), Идамицин (Идарубицин гидрохлорид), Идарубицин гидрохлорид, Иделалисиб, Айдхифа (Энасидениба мезилат), Ifex (Ифосфамид), Ифосфамид, Ifosfamidum (Ифосфамид), IL-2 (Альдеслейкин), Иматиниба мезилат, Имбрувика (Ибрутиниб), Имфинзи (Дурвалумаб), Имиквимод, Имлигик (Талимоген лагерпарепвек), Инлита (Акситиниб), Инотузумаба озогамицин, Интерферон альфа-2b рекомбинантный, Интерлейкин-2 (Альдеслейкин), Интрон A (Рекомбинантный интерферон альфа-2b), Ипилимумаб, Иресса (Гефитиниб), Иринотекана гидрохлорид, Иринотекана гидрохлорид липосомальный, Истодакс (Ромидепсин), Иксабепилон, Иксазомиба цитрат, Икземпра (Иксабепилон), Джакави (Руксолитиниб фосфат), JEB, Джевтана (Кабазитаксел), Кадсила (Адо-трастузумаб эмтанзин), Кеоксифен (Ралоксифен гидрохлорид), Кепиванс (Палифермин), Китруда (Пембролизумаб), Кискали (Рибоциклиб), Кимрия (Тисагенлеклейсел), Кипролис (Карфилзомиб), Ланреотид ацетат, Лапатиниба дитозилат, Лартруво (Оларатумаб), Леналидомид, Ленватиниб мезилат, Ленвима (Ленватиниб мезилат), Летрозол, Лейковорин кальция, Лейкеран (Хлорамбуцил), Лейпрорелина ацетат, Леустатин (Кладрибин), Левулан (Аминолевулиновая кислота), Линфолизин (Хлорамбуцил), Липодокс (Доксорубицина гидрохлорид липосомальный), Ломустин, Лонсурф (Трифлуридина и Типирацила гидрохлорид), Lupron (Лейпрорелина ацетат), Lupron Depot (Лейпрорелина ацетат), Lupron Depot-Ped (Лейпрорелина ацетат), Линпарза (Олапариб), Маркибо (Винкристин сульфат липосомальный), матулан (прокарбазина гидрохлорид), Мехлорэтамина гидрохлорид, Мегестрола ацетат, Мекинист (Траметиниб), Мелфалан, Мелфалан гидрохлорид, Меркаптопурин, Месна, Меснекс (Месна), Метазоластон (Темозоломид), Метотрексат, Метотрексат LPF (Метотрексат), Метилналтрексона бромид, Мексат (Метотрексат), Мексат-AQ (Метотрексат), Мидостаурин, Митомицин C, Митоксантрон гидрохлорид, Митозитрекс (Митомицин C), MOPP, Мозобаил (Плериксафор), Мустарген (Мехлорэтамина гидрохлорид), Мутамицин (Митомицин C), Милеран (Бусульфан), Милосар (Азацитидин), Милотарг (Гемтузумаб озогамицин), Паклитаксел на основе наночастиц (Стабилизированный альбумином состав наночастиц паклитаксела), Навельбин (Винорелбина тартрат), Нецитумумаб, Неларабин, Неосар (Циклофосфамид), Нератиниб малеат, Нерлинкс (Нератиниб малеат), Нетупитант и Палоносетрона гидрохлорид, Неуласта (Пегфилграстим), Нейпоген (Филграстим), Нексавар (Сорафениба тозилат), Ниландрон (Нилутамид), Нилотиниб, Нилутамид, Нинларо (Иксазомиба цитрат), Нирапариба тозилата моногидрат, Ниволумаб, Нолвадекс (Тамоксифена цитрат), Энплейт (Ромиплостим), Обинутузумаб, Одомзо (Сонидегиб), OEPA, Офатумумаб, OFF, Олапариб, Оларатумаб, Омацетаксина мепесукцинат, Онкаспар (Пегаспагаза), Ондансетрон гидрохлорид, Онивайд (Иринотекана гидрохлорид липосомальный), Онтак (Денилейкин дифтитокс), Опдиво (Ниволумаб), OPPA, Осимертиниб, Оксалиплатин, Паклитаксел, Стабилизированный альбумином состав наночастиц паклитаксела, PAD, Палбоциклиб, Палифермин, Палоносетрона гидрохлорид, Палоносетрона гидрохлорид и Нетупитант, Памидронат динатрия, Панитумумаб, Панобиностат, Параплат (Карбоплатин), Параплатин (Карбоплатин), Пазопаниба гидрохлорид, PCV, PEB, Пегаспаргаза, Пегфилграстим, Пэгинтерферон альфа-2b, PEG-Интрон (Пэгинтерферон альфа-2b), Пембролизумаб, Пеметрексед динатрий, Перьета (Пертузумаб), Пертузумаб, Платинол (Цисплатин), Платинол-AQ (Цисплатин), Плериксафор, Помалидомид, Помалист (Помалидомид), Понатиниб гидрохлорид, Портразза (Нецитумумаб), Пралатрексат, Преднизон, Прокарбазина гидрохлорид, Пролейкин (Альдеслейкин), Пролиа (Деносумаб), Промакта (Элтромбопаг оламина), Пропранолол гидрохлорид, Провенж (Сипулейцел-T), Пуринетол (Меркаптопурин), Пуриксан (Меркаптопурин), Радия-223 дихлорид, Ралоксифен гидрохлорид, Рамуцирумаб, Расбуриказа, R-CHOP, R-CVP, Рекомбинантная двухвалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), Рекомбинантная девятивалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), Рекомбинантная четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ), Рекомбинантный интерферон альфа-2b, Регорафениб, Релистор (Метилналтрексона бромид), R-EPOCH, Ревлимид (Леналидомид), Ревматрекс (Метотрексат), Рибоциклиб, R-ICE, Ритуксан (Ритуксимаб), Ритуксан Хицела (Ритуксимаб и Гиалуронидаза человека), Ритуксимаб, Ритуксимаб и Гиалуронидаза человека, Ролапитант гидрохлорид, Ромидепсин, Ромиплостим, Рубидомицин (Даунорубицина гидрохлорид), Рубрака (Рукапариб камзилат), Рукапариб камзилат, Руксолитиниб фосфат, Райдапт (Мидостаурин), внутриплевральный аэрозоль Sclerosol (Тальк), Силтуксимаб, Сипулейцел-T, Соматулин депо (Ланреотид ацетат), Сонидегиб, Сорафениба тозилат, Спрайсел (Дазатиниб), STANFORD V, Стерильная тальковая присыпка (Тальк), Steritalc (Тальк), Стиварга (Регорафениб), Сунитиниба малат, Сутент (Сунитиниба малат), Силатрон (Пэгинтерферон альфа-2b), Сильвант (Силтуксимаб), Синрибо (Омацетаксина мепесукцинат), Tabloid (Тиогуанин), TAC, Тафинлар (Дабрафениб), Тагриссо (Осимертиниб), Тальк, Талимоген лагерпарепвек, Тамоксифена цитрат, Тарабин PFS (Цитарабин), Тарцева (Эрлотиниб гидрохлорид), Таргретин (Бексаротен), Тасигна (Нилотиниб), Таксол (Паклитаксел), Таксотер (Доцетаксел), Тецентрик (Атезолизумаб), Темодар (Темозоломид), Темозоломид, Темсиролимус, Талидомид, Талидомид (Талидомид), Тиогуанин, Тиотепа, Тисагенлеклейсел, Толак (Фторурацил--для местного применения), Топотекан гидрохлорид, Торемифен, Торизел (Темсиролимус), Тотект (Дексразоксана гидрохлорид), TPF, Трабектедин, Траметиниб, Трастузумаб, Треанда (Бендамустина гидрохлорид), Трифлуридина и Типирацила гидрохлорид, Тризенокс (Триоксид мышьяка), Тайкерб (Лапатиниба дитозилат), Унитуксин (Динутуксимаб), Уридина триацетат, VAC, Валрубицин, Валстар (Валрубицин), Вандетаниб, VAMP, Варуби (Ролапитант гидрохлорид), Вектибикс (Панитумумаб), VeIP, Velban (Винбластина сульфат), Велкейд (Бортезомиб), Велсар (Винбластина сульфат), Вемурафениб, Венклекста (Венетоклакс), Венетоклакс, Верзенео (Абемациклиб), Виадур (Лейпрорелина ацетат), Видаза (Азацитидин), Винбластина сульфат, Винкасар PFS (Винкристин сульфат), Винкристина сульфат, Винкристина сульфат липосомальный, Винорелбина тартрат, VIP, Висмодегиб, Вистогард (Уридина триацетат), Вораксаз (Глюкарпидаза), Вориностат, Вотриент (Пазопаниба гидрохлорид), Виксеос (Даунорубицина гидрохлорид и Цитарабин липосомальный), Веллковорин (Лейковорин кальция), Ксалкори (Кризотиниб), Кселода (Капецитабин), XELIRI, XELOX, Эксджива (Деносумаб), Ксофиго (Радия-223 дихлорид), Кстанди (Энзалутамид), Ервой (Ипилимумаб), Ескарта (Аксикабтаген силолейсел), Йонделис (Трабектедин), Залтрап (Зив-афлиберцепт), Зарксио (Филграстим), Зеджула (Нирапариба тозилата моногидрат), Зелбораф (Вемурафениб), Зевалин (Ибритутомаб тиуксетан), Зинекард (Дексразоксана гидрохлорид), Зив-афлиберцепт, Зофран (Ондансетрон гидрохлорид), Золадекс (Гозерелина ацетат), Золедроновая кислота, Золинза (Вориностат), Зомета (Золедроновая кислота), Зиделиг (Иделалисиб), Зикадия (Церитиниб), Зитига (Абиратерона ацетат).
[0074] В контексте настоящей заявки термин “противоопухолевое средство” относится к любым химическим агентам или лекарственным средствам, эффективным для предотвращения или ингибирования образования или роста рака или опухолей. Противоопухолевые средства, обсуждаемые в настоящей заявке, могут охватывать алкилирующие агенты, антиметаболиты, натуральные продукты, гормоны и/или антитела. Лечение опухолей или рака может включать ограничение пролиферации, миграции и/или инвазии раковых или опухолевых клеток в организме или ограничение симптомов, связанных с указанным раком или опухолью. В контексте настоящей заявки противоопухолевые средства следует понимать как охватывающие противораковые средства или же синонимичные противораковым средствам.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
[0075] Ингибиторы PDE1 по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно получить с использованием способов, описанных и проиллюстрированных в US 8273750, US 2006/0173878, US 8273751, US 2010/0273753, US 8697710, US 8664207, US 8633180, US 8536159, US 2012/0136013, US 2011/0281832, US 2013/0085123, US 2013/0324565, US 2013/0338124, US 2013/0331363, WO 2012/171016 и WO 2013/192556, а также способами, аналогичными им, и способами, известными в области химии. Такие способы включают описанные ниже способы, но не ограничиваются этим. Если они не являются коммерчески доступными, исходные вещества для этих способов можно получить при помощи процедур, выбранных из области химии, с использованием методов, подобных или аналогичных методам синтеза известных соединений.
[0076] Различные ингибиторы PDE1 и исходные вещества для них можно получить с использованием способов, описанных в US 2008-0188492 A1, US 2010-0173878 A1, US 2010-0273754 A1, US 2010-0273753 A1, WO 2010/065153, WO 2010/065151, WO 2010/065151, WO 2010/065149, WO 2010/065147, WO 2010/065152, WO 2011/153129, WO 2011/133224, WO 2011/153135, WO 2011/153136, WO 2011/153138. Все цитируемые в настоящей заявке документы полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[0077] Другие ингибиторы PDE1 и соответствующие способы раскрыты в предварительной заявке США 62/833481, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки. Дополнительные родственные ингибиторы PDE1 и соответствующие способы раскрыты в международной публикации WO2018/049417, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.
[0078] Соединения по настоящему изобретению включают их энантиомеры, диастереомеры и рацематы, а также их полиморфы, гидраты, сольваты и комплексы. Некоторые отдельные соединения в рамках настоящего раскрытия могут содержать двойные связи. Представление двойных связей в настоящем раскрытии подразумевает включение как E, так и Z изомера двойной связи. Кроме того, некоторые соединения в рамках настоящего раскрытия могут содержать один или более центров асимметрии. Настоящее изобретение включает применение любого из оптически чистых стереоизомеров, а также любой комбинации стереоизомеров.
[0079] Также подразумевается, что соединения по изобретению включают их стабильные и нестабильные изотопы. Стабильные изотопы представляют собой нерадиоактивные изотопы, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента). Ожидают, что активность соединений, включающих такие изотопы, будет сохраняться, и такое соединение также будет полезно для измерения фармакокинетики неизотопных аналогов. Например, атом водорода в определенном положении в соединениях по изобретению может быть замещен дейтерием (стабильным изотопом, который не является радиоактивным). Примеры известных стабильных изотопов включают, но не ограничиваются этим, дейтерий, 13C, 15N, 18O. В качестве альтернативы, нестабильные изотопы, которые представляют собой радиоактивные изотопы, которые содержат дополнительные нейтроны по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (т.е. элемента), например, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, могут замещать соответствующие распространенные виды I, C и F. Другим примером полезного изотопа соединения по настоящему изобретению является изотоп 11C. Эти радиоизотопы полезны для радиационной визуализации и/или фармакокинетических исследований соединений по настоящему изобретению.
[0080] Температуры плавления не скорректированы, и (разл.) означает “разложение”. Температура указана в градусах Цельсия (°C); если не указано иное, процедуры осуществляют при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре в диапазоне 18-25°C. Хроматография означает флэш-хроматографию на силикагеле; тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют на пластинах с силикагелем. Данные ЯМР представлены в виде дельта-значений основных диагностических протонов, выраженных в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Используют общепринятые сокращения для формы сигнала. Константы взаимодействия (J) указаны в Гц. Для масс-спектров (МС) основной ион с наименьшей массой сообщается для молекул, в которых изотопное расщепление приводит к множественным пикам масс-спектра. Композиции смесей растворителей представлены в виде объемных процентов или объемных соотношений. В случаях комплексных спектров ЯМР указаны только диагностические сигналы.
[0081] Слова "лечение" и "лечащий" следует понимать, соответственно, как охватывающие лечение или облегчение симптомов заболевания, а также лечение причины заболевания.
[0082] Для способов лечения слово “эффективное количество” предназначено для обозначения терапевтически эффективного количества для лечения конкретного заболевания или расстройства.
[0083] Термин “пациент” включает пациента-человека или пациента, не относящегося к человеку (то есть животного). В конкретном варианте осуществления раскрытие охватывает как человека, так и отличное от человека животное. В другом варианте осуществления раскрытие охватывает отличное от человека животное. В другом варианте осуществления термин охватывает человека.
[0084] Термин “включающий” в контексте настоящего раскрытия предполагается как неограничивающий и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способа.
[0085] Дозировки, используемые при практическом применении настоящего изобретения, конечно, будут варьироваться в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретных используемых соединений по настоящему изобретению, способа введения и желаемой терапии. Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, включая пероральное, парентеральное, трансдермальное введение или введение путем ингаляции, но предпочтительно пероральное введение. В целом удовлетворительные результаты, например, для лечения заболеваний, как указано выше, должны быть получены при пероральном введении в дозах порядка от около 0,01 до 2,0 мг/кг. У более крупных млекопитающих, например, людей, указанная суточная доза для перорального введения обоих ингибиторов PDE1 будет соответственно находиться в диапазоне от около 0,50 до 300 мг, которую удобно вводить один раз или в виде раздельных доз 2-4 раза в день или в форме с замедленным высвобождением. Таким образом, стандартные лекарственные формы для перорального введения могут включать, например, от около 0,2 до 150 или 300 мг, например, от около 0,2 или 2,0 до 10, 25, 50, 75 100, 150 или 200 мг соединения по настоящему изобретению, вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0086] Соединения по настоящему изобретению, особенно для применения или введения в любом из способов 1-6 и последующих, можно вводить в более высоких дозах, если это необходимо для лечения рака или опухоли, например, мультиформной глиобластомы. Предполагается, что введение ингибитора PDE1 для такого способа может составлять от около 50 мг до 1000 мг в день. Например, пациенту, которому вводят ингибитор PDE1 для состояния в соответствии с любым из способов 1-6 и последующих, можно вводить ингибитор PDE1 в соответствии с Формулой, I, Ia, II, III или IV в количестве 50 мг - 1000 мг в день, 50 мг - 900 мг в день, 50 мг - 800 мг в день, 50 мг - 700 мг в день, 50 мг - 600 мг в день, 50 мг - 500 мг в день, 50 мг - 400 мг в день, 50 мг - 350 мг в день, 50 мг - 300 мг в день, 50 мг - 250 мг в день, 50 мг - 200 мг в день, 50 мг - 150 мг в день или 50 мг - 100 мг в день.
[0087] Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым приемлемым путем, в том числе перорально, парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно) или трансдермально, но предпочтительно вводить перорально. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению, например, в депо-составе, предпочтительно вводят парентерально, например, путем инъекции.
[0088] Соединения по настоящему изобретению и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, особенно в более низких дозах, чем при использовании отдельных средств в качестве монотерапии, чтобы усилить терапевтическую активность комбинированных средств, не вызывая нежелательных побочных эффектов, обычно наблюдаемых при традиционной монотерапии. Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно вводить одновременно, отдельно, последовательно или в одно время с другими средствами, полезными для лечения заболевания. В другом примере побочные эффекты могут быть уменьшены или минимизированы путем введения соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в свободной форме или в форме соли, где дозы (i) второго терапевтического средства(средств), или (ii) и соединения по настоящему изобретению и второго терапевтического средства, ниже, чем когда средство/соединение вводят в виде монотерапии. В качестве неограничивающего примера такие дополнительные терапевтические средства могут включать ингибиторы ACE, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов и т.д.
[0089] Термин “одновременно”, относящийся к терапевтическому применению, означает введение двух или более активных ингредиентов в одно и то же время или примерно в одно и то же время одним и тем же путем введения.
[0090] Термин “раздельно”, относящийся к терапевтическому применению, означает введение двух или более активных ингредиентов в одно и то же время или примерно в одно и то же время разными путями введения.
[0091] Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению, можно получить с использованием обычных разбавителей или эксципиентов и методов, известных в области медицины. Таким образом, пероральные лекарственные формы могут включать таблетки, капсулы, растворы, суспензии и т.п.
ПРИМЕРЫ
[0092] Данные, приведенные ниже в примерах 1-4, были опубликованы в F. Rowther, et al. 2016, Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C (PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Molecular Carcinogenesis. 55(3):268-79.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Экспрессия PDE1C в ткани мультиформной глиобластомы
[0093] Краткосрочные культуры клеток получали из ткани биопсии мультиформной глиобластомы (GBM) взрослого человека, как ранее описано в Lewandowicz GM, et al., Chemosensitivity in childhood brain tumours in vitro: Evidence of differential sensitivity to lomustine (CCNU) and vincristine. Eur J Cancer 2000; 36:1955. Образцы поддерживали в питательной смеси Hams F10 [Invitrogen, UK], содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в инкубаторе при 37°C без CO2. Также были включены нормальные человеческие астроциты (NHA) [Lonza, UK] и установившаяся клеточная линия U251-MG. Разрешенные образцы биопсии GBM получали из Brain Tumor NW Research Tissue Bank, Preston, UK. Гистологическую оценку тканей GBM осуществляли на месте и опухоли классифицировали в соответствии со схемой классификации ВОЗ 2007 года. Контрольные образцы нормального мозга человека, включая весь мозжечок и мозолистое тело плода, также использовали для определения экспрессии PDE1C.
[0094] ДНК экстрагировали из культур GBM с использованием мини-набора QIAmp DNA [Qiagen, UK]. Тотальную РНК экстрагировали из краткосрочных культур GBM (106 клеток) или из приблизительно 5 мг мгновенно замороженных тканей биопсии с использованием мини-набора RNeasy [Qiagen, UK]. ДНК и тотальную РНК определяли количественно при помощи NanoDrop ND-2000 [Thermo Scientific, UK]. кДНК синтезировали из тотальной РНК (500 нг) с использованием QuantiTect Reverse Transcription [Qiagen, UK].
[0095] Количественную ПЦР в реальном времени осуществляли из 20 нг/лунка (96-луночный) культур, полученных из GBM, используя анализ числа копий PDE1C TaqMan с FAM репортером (Hs01364699_cn [Life Technologies, UK]. Местоположения зондов были выбраны в той же локализации в геноме, где aCGH обнаружил фокальное прибавление. Taqman анализ на TERT использовали [Life Technologies, UK] в качестве эндогенного контроля (VIC репортер), и количество копий PDE1C было нормализовано до его уровней. Эталонную ДНК получали смешиванием равного количества мужской и женской геномной ДНК [Promega, UK] и использовали в качестве нормального контроля {несущего диплоидные копии PDE1C для анализа}. кПЦР амплификации осуществляли в трех повторах в трех независимых экспериментах для получения точных данных о количестве копий.
[0096] Для анализа экспрессии, кПЦР осуществляли с использованием анализа экспрессии гена Solaris QPCR PDE1C с FAM репортером [Thermo Scientific, Великобритания] на системе обнаружения последовательностей ABI 7500 [Applied Biosystems, UK]. 2 мкл кДНК амплифицировали в реакционном объеме 20 мл с использованием 1x мастер-микса Solaris для кПЦР с низким ROX [Thermo Scientific, UK], и амплификации осуществляли в трех повторах. Уровни экспрессии PDE1C нормализовали к GAPDH, и относительную экспрессию определяли с использованием метода 2ΔΔCT. Контрольные образцы нормального мозга (тотальная РНК мозга, мозжечок и мозолистое тело человека) получали от Clontech [France].
[0097] Результаты кПЦР анализа обобщенно представлены в Таблице 1 ниже.
Таблица 1 кПЦР анализ числа копий PDE1C |
||
Образец | Число копий PDE1C (КПЦР) | Статус PDE1C |
IN1461 | 3,31 ± 0,070 | прибавление |
IN1951 | 2,62 ± 0,210 | прибавление |
IN1528 | 3,67 ± 0,315 | прибавление |
IN1682 | 3,61 ± 0,025 | прибавление |
IN1752 | 2,64 ± 0,261 | прибавление |
IN1612 | 3,03 ± 0,178 | прибавление |
U251-MG | 2,92 ± 0,060 | прибавление |
IN2132 | 2,91 ± 0,216 | прибавление |
IN1760 | 3,03 ± 0,036 | прибавление |
IN1265 | 3,75 ± 0,053 | прибавление |
IN2093 | 3,19 ± 0,259 | прибавление |
IN1979 | 2,66 ± 0,286 | прибавление |
IN1472 | 4,78 ± 0,077 | прибавление |
IN859 | 3,18 ± 0,080 | прибавление |
IN2045 (Контрольная культура) | 2,30 ± 0,136 | диплоид |
Эталонная ДНК | 2,00 ± 0,114 | диплоид |
[0098] Как показано выше, кПЦР анализ подтверждает прибавление PDE1C в краткосрочных культурах клеток GBM. Экспрессия PDE1C в краткосрочных культурах с использованием кПЦР анализа и связь между геномной сверх-репрезентацией и экспрессией PDE1C была очевидна (Фиг. 1), поскольку повышенная экспрессия (по сравнению с нормальными астроцитами человека) присутствовала во всех протестированных культурах клеток с геномной сверх-репрезентацией, за исключением контрольной культуры IN2045. По сравнению с контрольной культурой, наблюдали значительно повышенную экспрессию в каждой краткосрочной культуре в 23-360 раз (P<0,0001).
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2: Определение роли PDE1C в пролиферации GBM
[0099] Трансфекции миРНК облегчали с использованием реагента для трансфекции DharmaFECT-1 в среде, содержащей сыворотку, и эффективность трансфекции оценивали с использованием положительного контроля миРНК циклофилина-B [Thermo Scientific, UK]. Культуры трансфицировали параллельно с нецелевым пулом миРНК, в той же концентрации. Нецелевая миРНК и PDE1C-специфическая миРНК сокращенно обозначается как siNT и siPD. Клетки высевали при 40-50% конфлюэнтности и инкубировали в течение 48 часов перед началом трансфекции. В конце первоначальной 48-часовой инкубации клетки трансфицировали и инкубировали в течение 4 дней. На 5 день клетки обрабатывали трипсином, повторно высевали в свежую колбу и оставляли для прилипания в течение ночи. Клетки повторно трансфицировали на 6 день (либо с использованием siNT, либо siPD) и инкубировали дополнительно в течение четырех дней перед сбором для дальнейших экспериментов. siNT и siPD клеткам давали возможность расти в течение 72 часов и осуществляли анализ пролиферации с использованием SRB, как описано в Vichai V, Kirtikara K. Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening. Nat Protoc 2006; 1:1112-1116. Винпоцетин растворяли в DMSO и использовали диапазон доз серийных разведений от 500 мкМ до 0,977 мкМ.
[00100] Как показано на Фиг. 3, после прекращения трансфекции оценивали способность клеток к пролиферации. Независимо от исходного уровня экспрессии PDE1C, истощение PDE1C последовательно снижало пролиферацию на 45-54% по сравнению с PDE1C-экспрессирующими клетками (P <0,05) во всех культурах, кроме IN2045. Активность cAMP и cGMP также оценивали после истощения PDE1C. Наблюдали, что увеличение активности как cAMP, так и cGMP (P<0,05), было обнаружено в siPD клетках по сравнению с siNT клетками, за исключением контрольной культуры IN2045.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3: Определение роли PDE1C в миграции и инвазии клеток GBM
[00101] Потенциал миграции и инвазии siNT и siPD оценивали с использованием анализа миграции и инвазии в 24-луночном формате CytoSelect [Cell Biolabs, Inc., USA]. 20000 siNT или siPD клеток высевали на поликарбонатную мембрану (8 мМ) в бессывороточной среде, и среду, содержащую сыворотку, использовали в качестве хемоаттрактанта. По окончании времени инкубации мигрировавшие клетки удаляли, а немигрирующие клетки на мембране окрашивали с использованием кристаллического фиолетового и количественно оценивали колориметрическим методом. Для анализа инвазии использовали поликарбонатные мембраны, предварительно покрытые белками внеклеточного матрикса (ЕСМ) [Cell Biolabs, Inc., USA].
[00102] Миграцию клеток также оценивали при помощи 24-луночного анализа заживления ран CytoSelect [Cell Biolabs, Inc., США], следуя инструкциям изготовителя. % Миграции рассчитывали по формуле:
[(клетки, мигрировшие в область раны)/(общее количество клеток на предметном стекле)] × 100,
[00103] Миграцию в siNT принимали за 100%. Что касается винпоцетина, лечение продолжали в течение всего периода исследования.
[00104] Как проиллюстрировано на Фиг. 4 и 5, siPD клетки продемонстрировали пониженную способность как к миграции (через поликарбонатную мембрану), так и к проникновению (через поликарбонатную мембрану, покрытую ECM) по сравнению с siNT клетками. Мигрировавшие и инвазированные клетки определяли количественно, и было отмечено снижение миграционного и инвазивного потенциала на 40-60% в siPD клетках по сравнению с siNT. В культурах IN1472 и IN1760 снижение миграции и инвазии клеток было статистически значимым (P<0,05). Интересно отметить, что относительная степень ингибирования миграции и инвазии была очень схожей в каждой из отдельных культур. Как и в случае пролиферации, не было ингибирования миграции или инвазии в siPD IN2045 клетках. Результаты анализа с использованием камеры Бойдена были подтверждены в анализе заживления ран (Фиг. 6), в котором количество клеток, которые мигрировали в области раны, было значительно снижено в siPD клетках по сравнению с siNT клетками в трех культурах (IN1472, IN1760 и U251MG). Эти данные показывают, что PDE1C также действует в направлении вверх от миграционных и инвазивных путей в клетках GBM.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 4: Идентификация нижележащих эффекторов PDE1C
[00105] Для полногеномного анализа экспрессии 1 мг тотальной РНК подвергали обратной транскрипции с использованием набора MessageAmpTM IIBiotin Enhanced Kit [Ambion; Life Technologies, UK] и гибридизовали с геномом человека U133 Plus 2.0 [Affymetrix, UK]. Микрочипы промывали в GeneChip Fluidics Station 450 и сканировали с использованием GeneChip Scanner 3000 7G [Affymetrix, UK]. Микрочипы получали в трех повторах для siNT и siPD обработок.
[00106] Необработанные данные микрочипов из файлов Affymetrix CEL для каждого из биологических повторов siNT и siPD нормализовали с использованием стандартного протокола. Фон микрочипов, Q значения, и средняя интенсивность находились в допустимых диапазонах для всех микрочипов. Статистические сравнения и визуализацию данных осуществляли с использованием GeneSpring GX12 (Agilent Technologies, UK). Во-первых, было выявлено ≥2-кратное изменение уровней экспрессии в siPD клетках по сравнению с siNT, с последующей идентификацией статистически значимых генов с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (P <0,05) и теста Бенджамини-Хохберга для контроля доли ложных отклонений при множественной проверке. Существенные биологические, технологические сети, процессы генной онтологии (GO) и маркеры заболеваний, на которые влияет истощение PDE1C, были идентифицированы с использованием MetacoreTM [GeneGo, Thompson Reuters, USA]. Портал cBIO canver genomics использовали для исследования статуса экспрессии генов, подверженных негативному влиянию PDE1C, в The Cancer Genome Atlas(TCGA) GBM когортах и для корреляции с исходом для пациентов.
[00107] Анализ экспрессии на уровне полного генома осуществляли на культурах IN1472 и IN1760, где эффект истощения PDE1C на пролиферацию, инвазию и миграцию был наиболее значимым (Фиг. 2C, 4B, 4D и 4F). С учетом дифференциальной экспрессии на основании кратного изменения экспрессии в ≥2 раза и статистической значимости P <0,05 между siNT и siPD клетками было идентифицировано 565 транскриптов (465 генов). Для IN1760 было обнаружено 411 дифференциально экспрессируемых генов, из которых 146 были положительно регулированы, а 265 отрицательно регулированы. В IN1472, 49 генов были положительно регулированы и 5 были отрицательно регулированы в siPD клетках. Успешный нокдаун PDE1C также был установлен в экспрессионном биочипе, поскольку это был нокдаун в 3 и 13 раз для IN1472 и IN1760, соответственно. Этот анализ также установил, что пул миРНК PDE1C, используемый в текущем исследовании, является высокоспецифическим для PDE1C, поскольку авторы не обнаружили никаких изменений в экспрессии других PDE.
[00108] В клетках IN1760-siPD обычно отрицательно регулированные гены, которые продемонстрировали 3-13-кратную даунрегуляцию, включали IL8, PDE1C, KCTD4, PLD5, CXCL6, IL11, B3GALT2, INHBE, OPCML, ELAVL2 и EXT1 (Дополнительный файл A). Аналогичным образом, SPARCL1, APOE, CFI, COMP, FABP3, CLU, FAM107A, PTGDS, CHI3L1, MAN1C1, TDO2 и QPRT показали 4-8-кратную апрегуляцию в клетках IN1760-siPD. Напротив, в IN1472 PDE1C был единственным геном, который показал более чем 3-кратную даунрегуляцию в siPD клетках (Дополнительный файл B). TNFSF15 также был единственным геном, который показал >3-кратное в IN1472-siPD клетках. Четыре гена дифференциально экспрессировались как в клетках IN1760-siPD, так и в IN1472-siPD, включая APOE (положительно регулированный), HSD11B1 (положительно регулированный), ST6GALNAC5 (отрицательно регулированный) и PDE1C (отрицательно регулированный).
[00109] Было показано, что истощение PDE1C изменяет гены, вовлеченные в важные клеточные пути в клетках GBM. Гены, вовлеченные в наиболее значимые пути, на которые влиял нокдаун PDE1C, были идентифицированы, как показано ниже в Таблицах 2-4.
Таблица 2 Пути, включающие взаимодействия клетка-матрица, ремоделирование ECM и взаимодействия тромбоцит-эндотелий-лейкоцит |
|
Отрицательно регулированные | EDN1, IL1B, IL6, CCL2, TFPI2, THBS1, KAL1, ITGB1, IL8, SERPINE1, COL3A1 |
Положительно регулированные | ENG, SERPING1, GPR56, COL4A4, THBD, CXCL5, IL6ST, KDR, CD9 |
Таблица 3 Пути, включающие гены клеточного цикла (митоза) и контроля пролиферации |
|
Отрицательно регулированные | NOX4, INHBA, IL18, CDC6, IL6, SMYD2, THBS1, CTNNB1, ITGB1, GNAQ, ADAMTS1, ETS2, IL8, WNTSA, MORC3, BDNF, BRIP1, RERG, SMAD4, BCL2, INHBE, CD274 |
Положительно регулированные | HLA-DRA, RARRES3, COX2, PLA2G16, AZGP1, HLA-DRB1, IFITM1, GPNMB, ENG, NDRG2, CDH5, HMOX1, IFI30, AGT, SCG2, INHBA, APOE, FABP3, IGFBP2, ITGA7, COL4A4, EREG, CD9, KRIT1 |
Таблица 4 Пути, включающие глиома-специфические гены |
|
Отрицательно регулированные | микроРНК 30c-2, PTPRD, CDK5R1, ADAMTS6, DKK3, CALD1, MKI67, VIM, PEG3, SLC7A, KIF3B, MYLK, EPG5, ELAVL2, HMMR, KIF14 |
Положительно регулированные | MAFB, CHI3L1, CTSL1, TNXA, TNXB, SOD3, TIMP4, RTN1, CYGB, TNFRSF1B, MGP, MATN2, LAMA4, ABCC3, MDK, SERPINI1 |
[00110] Было обнаружено, что дифференциально экспрессируемые гены как следствие истощения PDE1C сильно коррелировали с профилями экспрессии генов TCGA GBM когорт. В объединенном перечне дифференциальной экспрессии генов siPD IN1760 и IN1472 клеток 32% PDE1C-опосредованных апрегулированных генов были даунрегулированы в TCGA когортах, и 53% PDE1C- опосредованных даунрегулированных генов были апрегулированы в TCGA когортах. В этом перечне TCGA генов, апрегуляция по меньшей мере одного или более запрашиваемых генов, т.е. IL8, CXCL2, FOSB, NFE2L3, SUB1, SORBS2, WNT5A и MMP1, была связана с худшим исходом у пациентов (P=0,0165), и PDE1C нокдаун приводил к даунрегуляции их экспрессии. Следовательно, хотя экспрессия PDE1C сама по себе не связана с исходом, изменение экспрессии ее нижележащих эффекторов, как следствие истощения PDE1C, имеет потенциал для улучшения выживаемости.
ПРИМЕР 1: Определение способности соединений 1 и 2 ингибировать пролиферацию, инвазию и миграцию GBM
[00111] Культуры клеток GBM получали из ткани биопсии мультиформной глиобластомы (GBM) взрослого человека, как описано в Сравнительных Примерах 2 и 3. Соединения 1 и 2 вводят в культуры для оценки их эффекта на пролиферацию, инвазию и миграцию GBM. Соединения 1 и 2 представляют собой:
[00112] После получения культур клеток, как обсуждается выше в Сравнительном Примере 2, оценивали способность клеток, обработанных соединением 1 или соединением 2, к пролиферирации. Успешные испытания соединений будут показывать уменьшенную пролиферацию по сравнению с PDE1C-экспрессирующими клетками во всех культурах, кроме контроля. Повышение активности как cAMP, так и cGMP будет обнаружено в siPD клетках по сравнению с siNT клетками, за исключением контрольной культуры.
[00113] Также оценивали способность клеток, обработанных соединением 1 или соединением 2, мигрировать и пролиферировать. Успешные испытания соединений будут показывать уменьшенную миграцию и/или пролиферацию по сравнению с контрольными культурами.
ПРИМЕР 2: Эффект ингибиторов PDE1 на различные клеточные линии GBM.
[00114] Семь различных клеточных линий, полученных из биопсий GBM, получали и подготавливали в краткосрочных гранулированных питательных средах, каждая из которых, соответственно, содержала 3-4 миллиона клеток. Чтобы подготовить к использованию в IMAP-анализе на PDE активность, клеточные осадки промывали один раз TBS (150нМ NaCl, 50мМ Tris-HCl, pH 7,4). Затем осадки центрифугировали и супернатант удаляли. Клетки лизировали в 0,15 мл буфера для лизиса (50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, 5 мМ MgCl2, смесь ингибиторов протеаз). Полученный раствор дважды обрабатывали ультразвуком в течение 30 секунд, а затем центрифугировали при 15000 об/мин в течение 15 минут при 4ºC. Супернатант переносили в новый сосуд и немедленно замораживали. Затем клетки анализировали на экспрессию PDE1 и чувствительность к ингибированию соединениями 1 и 2, как определено в Примере 1. Результаты представлены в Таблице 3 ниже.
Таблица 3 Экспрессия PDE1 и чувствительность к соединениям 1 и 2 в различных клеточных популяциях |
|||
Полученные от пациентов клеточные линии GBM | Экспрессия PDE1C (кратное изменение по сравнению с нормальным мозгом) | ID 50 Соединения 1 (мкM) | ID 50 Соединения 2 (мкM) |
UWLV301 | 75 | 5,4 | 4,73 |
IN1951 | 64 | 2,04 | 1,03 |
UWLV304 | 63 | 6,4 | 2,87 |
IN1528 | 55 | 26,5 | 9,45 |
U251MG | 45 | 17,8 | 32,0 |
IN859 | 23 | 34,9 | 9,77 |
IN2045 | 5 | 18,4 | 12,0 |
[00115] Как показано выше, уровень PDE1C был повышен во всех клеточных линиях, при этом некоторые клеточные линии показали 75-кратное увеличение экспрессии PDE1C. Как соединение 1, так и соединение 2 показали одинаковую эффективность во всех тестируемых клеточных линиях.
[00116] Дальнейшие исследования осуществляли для проверки эффекта Соединения 1 и 2 на пролиферацию и выживаемость клеток GBM. Пролиферацию каждой клеточной популяции тестировали против соединения 1 и 2 при концентрациях 10 мкМ и 20 мкМ. Результаты, касающиеся изменений в клеточной популяции, наблюдали и записывали ежедневно в течение 8 дней. Во всех случаях обработанные клеточные линии пролиферировали медленнее по сравнению с необработанными образцами. В UWLV301, UWLV304, IN1951, U251MG и IN2045 обработанные GBM клеточные популяции показали общее уменьшение к 8-му дню.
[00117] Таким образом, оба соединения 1 и 2 показали высокую эффективность в замедлении или устранении пролиферации клеточных линий GBM.
ПРИМЕР 3: Анализ клеточных линий GBM на PDE1 активность, включая кальциевую зависимость и корреляцию
[00118] Клеточные осадки, используемые в Примере 2, анализировали для измерения кальций-зависимой PDE активности в качестве средства для оценки относительного присутствия полноразмерных ферментов по сравнению с усеченными. У усеченных ферментов отсутствует N-концевой регуляторный домен, и, таким образом, они становятся конститутивно активными в этом анализе. Анализы были подготовлены в соответствии с протоколом Примера 2.
[00119] Анализ активности PDE1 в клеточных линиях показан на Фиг. 7. Как показано, клеточные линии UWLV301 и UWLV304 показали высокоактивную PDE как в присутствии, так и в отсутствие Ca2+/кальмодулина. Это показывает, что активность PDE в этих клеточных линиях не зависит от кальция. На активность PDE с использованием cAMP в качестве субстрата не влияло отсутствие Ca2+/кальмодулина в этих двух клеточных линиях. С другой стороны, некоторые из клеточных линий, такие как IN1528 и U251MG, показали гораздо более высокие уровни активности в присутствии Ca2+/кальмодулина, чем в его отсутствие.
[00120] Это предполагает, что прогрессирование GBM может вызвать конститутивную активацию PDE1 в клетках мозга. Для изучения этого момента были осуществлены дополнительные испытания, которые обобщенно представлены в Таблице 4 ниже. Как показано, различные клеточные линии были протестированы в присутствии и в отсутствие Ca2+/кальмодулина, а также в присутствии EGTA, хелатора кальция, в различных концентрациях. Эти испытания подтвердили, что клеточные линии UWLV301 и UWLV304 были конститутивно активными, т.е. что они остаются активными без регуляции Ca2+/кальмодулином.
Таблица 4 Процент PDE активности в различных клеточных линиях |
||||
Активность (% по сравнению с исходным уровнем +CA/CaM) | ||||
+Ca/CaM | -Ca/CaM | -Ca/CaM/ 10мкM EGTA | -Ca/CaM/ 40мкM EGTA | |
IN1528 | 100 | 43,18 | 50,08 | 40,02 |
IN1951 | 100 | 74,16 | 67,77 | 59,37 |
U251MG | 100 | 37,7 | 39,99 | 23,69 |
UWLV301 | 100 | 119,73 | 116,45 | 98,9 |
UWLV304 | 100 | 96,63 | 91,55 | 70,13 |
[00121] Осуществляли дополнительные испытания для подтверждения изоформы PDE, преимущественно ассоциированной с пролиферацией клеток GBM. Значения константы ингибирования (Ki) для Соединения 1 в отношении различных семейств ферментов PDE представлены в Таблице 5 ниже.
Таблица 5 Значения константы ингибирования для соединения 1 против PDE |
||
PDE мишень | Ki (мкM) | Отношение PDEx/PDE1A |
PDE1A | 0,000034 | 1 |
PDE1B | 0,00038 | 11,5 |
PDE1C | 0,000037 | 1,1 |
PDE1 (бычий мозг) | 0,000058 | 1,7 |
hPDE2A | >10 | 29,411 |
hPDE3B | 3,1 | 93,939 |
hPDE4D | 0,033 | 970 |
r-бычий PDE5A | 0,63 | 19,090 |
бычья сетчатка PDE6 | 0,32 | 9696 |
hPDE7B | 0,36 | 10,909 |
hPDE8A | 3 | 90,909 |
hPDE9A | >10 | 294,117 |
hPDE10A | 1,8 | 54,545 |
hPDE11A | 1,3 | 39,393 |
[00122] Ранее наблюдали, что увеличение экспрессии PDE1C связано с клетками GBM. Результаты показали, что IC50 для ингибирования PDE активности в клеточных линиях UWLV301 и UWLV304 для Соединения 1 близко соответствует значению Ki, полученному для очищенного PDE1C, что подтверждает идею о том, что обнаруженная активность PDE в этих линиях относится за счет PDE1C.
[00123] Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что PDE1C была структурно изменена, вызывая конститутивную активацию клеточных линий UWLV301 или UWLV304. При дальнейшем исследовании ни UWLV301, ни UWLV304 не показали никакой обнаруживаемой полноразмерной PDE1C. Во время испытания это было подкреплено доказательствами, поскольку антитела к N-концу PDE1C больше не могли обнаруживать PDE1C в тех клетках, которые утратили чувствительность к кальцию. С другой стороны, клеточные линии IN1528 и U251MG, которые обе остаются регулируемыми системой Ca2+/кальмодулин, показали определяемую полноразмерную PDE1C. Таким образом, эти испытания предполагают, что пораженные GBM раком клетки могут вызывать дисрегуляцию и структурные изменения PDE1C.
[00124] Альтернативные комбинации и вариации представленных примеров станут очевидными на основе раскрытия. Невозможно предоставить конкретные примеры для всех из множества возможных вариаций описанных вариантов осуществления, но такие комбинации и вариации могут быть пунктами формулы изобретения, которая в итоге заявлена.
Claims (10)
1. Способ лечения глиомы, включающий введение фармацевтически приемлемого количества ингибитора PDE1 нуждающемуся в этом субъекту, где ингибитор PDE1 выбран из любого из следующих:
или
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где глиома представляет собой мультиформную глиобластому.
3. Способ по п. 1 или 2, где ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
4. Способ ингибирования синдрома высвобождения цитокинов, включающий введение эффективного количества ингибитора PDE1 пациенту, страдающему от глиомы и получающему одно или более из химиотерапевтического лечения, иммунологического лечения, генной терапии и/или терапии антителами, где ингибитор PDE1 выбран из любого из следующих:
или
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по п. 4, где глиома представляет собой мультиформную глиобластому.
6. Способ по п. 4 или 5, где ингибитор PDE1 вводят в комбинации с противоопухолевым средством.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/676,638 | 2018-05-25 | ||
US62/688,641 | 2018-06-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020142598A RU2020142598A (ru) | 2022-06-27 |
RU2811918C2 true RU2811918C2 (ru) | 2024-01-18 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
US8273751B2 (en) * | 2007-12-06 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organic compounds |
US20140235556A1 (en) * | 2011-09-27 | 2014-08-21 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods of treating gliomas |
US9073936B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-07-07 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2016044667A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods |
RU2610094C2 (ru) * | 2011-06-24 | 2017-02-07 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
WO2018093591A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-24 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4690935A (en) * | 1983-03-31 | 1987-09-01 | Wayne State University | Inhibition of tumor growth and metastasis with calcium channel blocker compounds |
US8273751B2 (en) * | 2007-12-06 | 2012-09-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Organic compounds |
RU2610094C2 (ru) * | 2011-06-24 | 2017-02-07 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
US20140235556A1 (en) * | 2011-09-27 | 2014-08-21 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Compositions and methods of treating gliomas |
US9073936B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-07-07 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2016044667A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods |
WO2018093591A1 (en) * | 2016-11-03 | 2018-05-24 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MEDINA A.E. Therapeutic Utility of Phosphodiesterase Type I Inhibitors in Neurological Conditions. Frontiers in Neuroscience, 2011, vol. 5 (21). * |
ROWTHER, F.B., et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase-1C (PDE1C) drives cell proliferation, migration and invasion in glioblastoma multiforme cells in vitro. Molecular Carcinogenesis, 2015, 55 (3), pp. 268-279. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022017495A (ja) | 癌を治療するための併用療法 | |
US20190055563A1 (en) | Polymerase q as a target in hr-deficient cancers | |
US11224608B2 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
US20220072003A1 (en) | Organic compounds | |
JP2002543153A (ja) | 抗炎症及び抗腫瘍の治療に用いる細胞機能抑制方法 | |
WO2020146345A1 (en) | Methods of treating cancer using lsd1 inhibitors and/or tgf-beta inhibitors in combination with immunotherapy | |
JP2021502988A (ja) | ヒト免疫応答をモジュレートするためのイミダゾピリミジンの使用 | |
JP2014028815A (ja) | 癌の処置および予防のための試薬および方法 | |
Wen et al. | Glucocorticoid and glycolysis inhibitors cooperatively abrogate acute graft-versus-host disease | |
JP2016538289A (ja) | マクロファージ活性化の主要制御因子としてのparp9およびparp14 | |
JP5397692B2 (ja) | 悪性黒色腫抗原の発現上昇剤及びその用途 | |
RU2811918C2 (ru) | Способы лечения раковых заболеваний и опухолей с использованием ингибиторов pde1 | |
JP7493460B2 (ja) | 有機化合物 | |
TW201036613A (en) | Method for predicting therapeutic efficacy of chemotherapy on non-small-cell lung cancer | |
US9546354B2 (en) | Z cells activated by zinc finger-like protein and uses thereof in cancer treatment | |
US20220354851A1 (en) | Methods of treatment | |
US20220054610A1 (en) | Slow-cycling cell-rna based nanoparticle vaccine to treat cancer | |
Ngwa | Targeting Vascular Endothelial Glutaminase in Triple Negative Breast Cancer | |
JP2024525515A (ja) | がんの予防用又は治療用の医薬組成物 | |
Craven | AG-205 for the Treatment of Breast Cancer | |
WO2014204261A1 (ko) | Tpl2의 발현억제제 또는 활성억제제를 유효성분으로 포함하는 신세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20150000419A (ko) | Tpl2의 발현억제제 또는 활성억제제를 유효성분으로 포함하는 신세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |