RU2811591C9 - Иммуномодулирующие азалиды на основе мочевины - Google Patents
Иммуномодулирующие азалиды на основе мочевины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811591C9 RU2811591C9 RU2022122720A RU2022122720A RU2811591C9 RU 2811591 C9 RU2811591 C9 RU 2811591C9 RU 2022122720 A RU2022122720 A RU 2022122720A RU 2022122720 A RU2022122720 A RU 2022122720A RU 2811591 C9 RU2811591 C9 RU 2811591C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxy
- pyran
- oxy
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title abstract description 22
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 300
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 199
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims abstract description 116
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 112
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 104
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 56
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 52
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 25
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 306
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 208
- -1 -NR a R b Chemical group 0.000 claims description 196
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 185
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 172
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 117
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 114
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 101
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 87
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 76
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 64
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 58
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 53
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 47
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 18
- 125000006430 alkyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006398 alkylpyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006392 alkylpyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2SNCCC2=C1 IDUSJBBWEKNWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006404 alkylpyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229940057054 1,3-dimethylurea Drugs 0.000 claims 4
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 71
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 51
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 46
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 46
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 44
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 43
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 38
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 37
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 34
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 28
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 27
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 24
- GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N Tulathromycin A Chemical compound C1[C@](OC)(C)[C@@](CNCCC)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C GUARTUJKFNAVIK-QPTWMBCESA-N 0.000 description 23
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 23
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 23
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 22
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 21
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 20
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 20
- 229960002859 tulathromycin Drugs 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 19
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 17
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 17
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 17
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 16
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 16
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 16
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 15
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004460 dihydrobenzooxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 9
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100040502 Draxin Human genes 0.000 description 8
- 101710170654 Draxin Proteins 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tertiry butyl alcohol Natural products CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 7
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 6
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036697 Interleukin-1 receptor-like 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710201977 Interleukin-1 receptor-like 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 238000006972 Polonovski rearrangement reaction Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940048954 tulathromycin a Drugs 0.000 description 5
- VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N (2r,3s,4r,5s,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-7-propyl-1-oxa-7-azacyclopentadeca Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](CC)[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)CN([C@@H](C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CCC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VWAMTBXLZPEDQO-UZSBJOJWSA-N 0.000 description 4
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002314 gamithromycin Drugs 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000007976 iminium ions Chemical class 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000019465 refractory cytopenia of childhood Diseases 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 description 4
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 3
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 3
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 3
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HNDXPZPJZGTJLJ-UEJFNEDBSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-5,9,13-trimethyl-7-(2-piperidin-1-ylethyl)-15-(piperidin-1-ylmethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-diene-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1CCCCC1)CN1CCCCC1)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O HNDXPZPJZGTJLJ-UEJFNEDBSA-N 0.000 description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F SNZAEUWCEHDROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 description 2
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 2
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 description 2
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 2
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 2
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- JEBMHQVCOAWRCT-QPTWMBCESA-N Tulathromycin B Chemical compound C1[C@](OC)(C)[C@@](CNCCC)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@](C)(O)[C@H](O)CC)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C JEBMHQVCOAWRCT-QPTWMBCESA-N 0.000 description 2
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 2
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005562 infectious bovine rhinotracheitis Diseases 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001937 non-anti-biotic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH](OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YRQZONBVYBFPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMMYAUQTDKEJG-DFKIMAAQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-2-ethyl-3,4,10,11,13-pentahydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound CC[C@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@](C)(O)C[C@@H](C)CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)[C@]1(C)O DZMMYAUQTDKEJG-DFKIMAAQSA-N 0.000 description 1
- ZNBNBTIDJSKEAM-NISBWGIBSA-N (2s,3r,4r)-4-[(2s,5r,7s,8r,9s)-7-hydroxy-2-[(2r,5s)-5-[(2r,3s,5r)-5-[(2s,3s,5r,6r)-6-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3,5-dimethyloxan-2-yl]-3-methyloxolan-2-yl]-5-methyloxolan-2-yl]-2,8-dimethyl-1,10-dioxaspiro[4.5]decan-9-yl]-2-methyl-3-propanoyloxypentanoic a Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)C(O)=O)O[C@]11O[C@](C)([C@@H]2O[C@@](C)(CC2)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)CC1 ZNBNBTIDJSKEAM-NISBWGIBSA-N 0.000 description 1
- HBJOXQRURQPDEX-MHXMMLMNSA-N (2s,4r)-n-[(1s,2s)-2-chloro-1-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-methylsulfanyloxan-2-yl]propyl]-4-ethylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](CC)CCN[C@@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 HBJOXQRURQPDEX-MHXMMLMNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTLWKRLAWHBMLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroazete Chemical compound C1CN=C1 PTLWKRLAWHBMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LUZDYPLAQQGJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-thiopyran Chemical compound C1SC=CC=C1 QMDFJHAAWUGVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013030 3-step procedure Methods 0.000 description 1
- KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,5-dimethoxy-2-methylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(C)=C1CC1=CN=C(N)N=C1N KEEYRKYKLYARHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 7,8-dimethyl-10-[(2R,3R,4S)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]benzo[g]pteridine-2,4-dione Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282979 Alces alces Species 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004190 Avilamycin Substances 0.000 description 1
- 229930192734 Avilamycin Natural products 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N Danofloxacin Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2CN1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 QMLVECGLEOSESV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N Dihydrostreptomycin Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC)C1OC1C(CO)(O)C(C)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O ASXBYYWOLISCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 1
- 238000006424 Flood reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039996 IL-1 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069196 IL-1 family Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000020060 Increased inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 101150109636 Inos gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- RWWSBGHRGAQGJE-UHFFFAOYSA-N Laidlomycin Natural products CC(C(CCC(=O)O)C(C)C(=O)O)C1OC2(CCC(C)(O2)C3CCC(C)(O3)C4OC(CC4C)C5OC(O)(CO)C(C)CC5C)CC(O)C1C RWWSBGHRGAQGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184725 Lipoxin Natural products 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N Narasin Chemical compound C[C@H]1C[C@H](C)[C@H]([C@@H](CC)C(O)=O)O[C@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-CWCPJSEDSA-N 0.000 description 1
- VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N Narasin Natural products CC1CC(C)C(C(CC)C(O)=O)OC1C(C)C(O)C(C)C(=O)C(CC)C1C(C)CC(C)C2(C=CC(O)C3(OC(C)(CC3)C3OC(C)C(O)(CC)CC3)O2)O1 VHKXXVVRRDYCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000004938 Trematode Infections Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034784 Tularaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 1
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N [(2r,3s,4r,6s)-6-[(2'r,3's,3ar,4r,4'r,6s,7ar)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-6-[(2r,3as,3'ar,6'r,7r,7's,7ar,7'ar)-7'-acetyl-7'-hydroxy-6'-methyl-7-(2-methylpropanoyloxy)spiro[4,6,7,7a-tetrahydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran-2,4'-6,7a-dihydro-3ah- Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O[C@@H]1C)O[C@H]1[C@H](O)CC2(O[C@]3(C)C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]3O2)O[C@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]2O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](OC3[C@@H]([C@@H]4O[C@]5(O[C@H]4CO3)[C@@H]3OCO[C@H]3[C@@](O)([C@@H](C)O5)C(C)=O)OC(=O)C(C)C)O[C@@H]2COC)O[C@@H]1C)C(=O)C1=C(C)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1OC XIRGHRXBGGPPKY-OTPQUNEMSA-N 0.000 description 1
- KCJJINQANFZSAM-HZDSEHBESA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6r)-6-[[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-4-acetyloxy-16-ethyl-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-7-(2-oxoethyl)-1-oxacyclohexadeca-11,13-dien-6-yl]oxy]-4-(d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 KCJJINQANFZSAM-HZDSEHBESA-N 0.000 description 1
- MLEMGHLOFLNEHY-UHFFFAOYSA-N [4-(dimethylamino)phenyl] carbamate Chemical compound CN(C)C1=CC=C(OC(N)=O)C=C1 MLEMGHLOFLNEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008267 autocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005185 avilamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019379 avilamycin Nutrition 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N bambermycin Chemical class O([C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)C(=O)NC=1C(CCC=1O)=O)O)C)[C@H]1[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H](OC\C=C(/C)CC\C=C\C(C)(C)CCC(=C)C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@](C)(O)[C@@H]1OC(N)=O PERZMHJGZKHNGU-JGYWJTCASA-N 0.000 description 1
- 229940100627 bambermycins Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000427 carbadox Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 description 1
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960004385 danofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical group C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N dihydrostreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](CO)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O ASXBYYWOLISCLQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 229960002222 dihydrostreptomycin Drugs 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000013931 endocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016235 fasciolopsiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019374 flavomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000013580 kinin cascade Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004561 laidlomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M lipoxin A4(1-) Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](O)[C@@H](O)CCCC([O-])=O IXAQOQZEOGMIQS-SSQFXEBMSA-M 0.000 description 1
- 150000002639 lipoxins Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000010034 metabolic health Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N methyl n-[(e)-(1-hydroxy-4-oxidoquinoxalin-4-ium-2-ylidene)methyl]iminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(=C/N=NC(=O)OC)/C=[N+]([O-])C2=C1 BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005914 myocardial expression Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229960001851 narasin Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960001635 pirlimycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical group CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000034285 signal transducing proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006024 signal transducing proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 1
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 1
- 229960002659 tildipirosin Drugs 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002387 tylvalosin Drugs 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080752 zuprevo Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к иммуномодулирующим соединениям формулы (1) его стереоизомерам и его фармацевтически приемлемым солям и способу лечения или предотвращения воспалительного ответа с их использованием. В общей формуле (1) W представляет собой Н или формулу (А), где X представляет собой -Ra, -RcNR5R6, -RcOR7, -RcSR7, -RcN3, -RcCN или -RcX'; X' представляет собой F, Cl, I или Br; R представляет собой H; каждый из Ra, Rb, R0 и R1 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил; или R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный метокси; или R1 представляет собой -CH2Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О; и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, RcNRaRb, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкиларил, С0-С3алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; или С0-С3алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y. Остальные значения радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 ил., 11 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном документе определены противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; неантибактериальные противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение включает соответствующие соединения с 13-членным макролидным кольцом, которые находятся в равновесии с соединениями с 15-членным макролидным кольцом. Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, и способы лечения воспалительного и/или иммунологического заболевания или нарушения у животного. Соединения по изобретению представляют собой азалиды.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Макролиды представляют собой антибактериальные соединения, которые состоят из крупного макроциклического лактонного кольца, содержащего 12-16 атомов, которые присоединены посредством гликозидных связей к по меньшей мере одному или двум дезоксисахарам. Азалиды представляют собой класс макролидов, в которых лактонное кольцо содержит атом азота. Драксин® является полусинтетическим макролидным (азалидным) антибиотиком, который продается в виде готового к использованию стерильного препарата, содержащего тулатромицин. Этот препарат состоит из уравновешенной смеси двух изомерных форм тулатромицина в соотношении 9:1 (Tula-A:Tula-B). Tula-А представляет собой 15-членную лактонную кольцевую структуру, тогда как Tula-B представляет собой 13-членную лактонную кольцевую структуру. Равновесие зависит от рН и времени. Тулатромицин продается для применения при респираторном заболевании крупного рогатого скота (РЗКРС) и респираторном заболевании свиней (РЗС) под торговым наименованием Драксин®.
Макролиды известны тем, что они ингибируют синтез белка в бактериях (грамположительных и грамотрицательных) путем обратимого связывания с Р-сайтом единицы 50S рибосомы. В большинстве случаев они являются бактериостатическими и могут быть бактерицидными против некоторых патогенов. Их активность против грамотрицательных патогенов РЗКРС и способность концентрироваться в ткани легких делает их превосходными терапевтическими средствами. Они являются лечением первой линии при РЗКРС и также используются для лечения респираторных инфекций у людей.
Известные макролидные антибиотики включают, например, эритромицин, тилмикозин, азитромицин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, тулатромицин и другие. Кроме того, было показано, что некоторые макролиды имеют противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства. Например, азитромицин, антибиотик широкого спектра действия, подавляет экспрессию интерлейкина 12р40 в макрофагах, которые стимулировали липополисахаридом (ЛПС) и интерфероном-гамма, и ослабляет индуцированную ЛПС индукцию CXCL8 (IL-8) и GM-CSF из первичных бронхиальных эпителиальных клеток; а в эпителиальных клетках взаимодействия с фосфолипидами и Erk1/2 сопровождаются понижающей регуляцией транскрипционных факторов АР-1, NFκB, воспалительных цитокинов и муцина, высвобождаемых после стимуляции ЛПС. В US2016-0031925 описаны некоторые аналоги азитромицина, которые являются иммуномодулирующими, но были модифицированы с целью снижения или устранения антибиотического эффекта. Кларитромицин оказывает иммуномодулирующий эффект на ERJ-опосредованное воспаление, индуцированное флагеллином Pseudomonas aeruginosa. Эритромицин ингибирует экспрессию интерлейкина-6 и интерлейкина-8 и стимулирует апоптоз активированных человеческих нейтрофилов in vitro. Тилмикозин модулирует экспрессию генов СОХ-2 и iNOS и выработку цитокинов в стимулированных ЛПС макрофагах и моноцитах. Рокситромицин снижает выработку хемокина Th2 кератиноцитами и экспрессию хемокинового рецептора на Th2-клетках. Тулатромицин стимулирует апоптоз и осуществляет понижающую регуляцию провоспалительных медиаторов, таких как лейкотриен В4 и CXCL8; а также индуцирует выработку противовоспалительного и про-разрешающего липида липоксина А4. Данные исследований демонстрируют, что эти антибактериальные макролиды модулируют определенные избыточные иммунные ответы, которые в свою очередь транслируются в определенные противовоспалительные благоприятные эффекты.
Воспалительные и провоспалительные медиаторы отрицательно влияют на производительность в мясомолочной индустрии за счет ухудшения роста, потребления пищи и воды, размножения, удоев и метаболического здоровья. Повышение клинического применения макролидных антибиотиков связано с повышением резистентности к макролидам среди пневмококков и резистентностью патогенов РЗКРС. Недавно государственными органами по всему миру и общественностью были высказаны опасения по поводу применения антибиотиков в случае животных, предназначенных для производства пищевых продуктов (например, крупного рогатого скота и свиней), полагая, что это может приводить к перекрестной резистентности с человеческими патогенами. Респираторное заболевание крупного рогатого скота (РЗКРС) остается основной проблемой современного животноводства, поэтому продуманное содержание является жизненно важным как для благополучия животных, так и для безопасности пищевых продуктов для человека. Известно, что, Mannheimia haemolytica является основной бактерией, выделяемой при респираторном заболевании находящегося на выпасе скота, и является существенным компонентом энзоотической пневмонии у новорожденных телят. Одним из отличительных признаков РЗКРС является повышенный воспалительный ответ хозяина, который способствует прогрессированию до полного комплекса РЗКРС. Ингибирование или обращение воспаления в организме-хозяине обладает способностью предотвращения или контроля развития РЗКРС у крупного рогатого скота, а также других воспалительных заболеваний и нарушений у животных. Следовательно, существует неудовлетворенная необходимость в разработке нового противовоспалительного и иммуномодулирующего агента, у которого отсутствуют антибактериальные эффекты известных макролидов. Было показано, что соединения по изобретению не являются антибактериальными в случае многих видов бактерий и обладают в 5-20 раз большей иммуно модулирующий активностью при более низких дозировках, чем существующие макролиды (например, азитромицин, эритромицин и тулатромицин). Следовательно, эти соединения можно использовать для контроля или предотвращения начала бактериальной инфекции или вирусной инфекции за счет воспалительного и/или иммунного ответа вследствие стрессового события или другого(их) фактора(ов) окружающей среды с предотвращением или ослаблением, таким образом, развития патобиологического каскада в полный комплекс заболевания. Представленные в данном документе соединения по изобретению представляют собой неантибиотические, противовоспалительные иммуно модулирующие макролиды для уменьшения воспалительного состояния у животных с потенциальной возможностью снижения применения антибиотиков для животных.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте изобретения представлено противовоспалительное и иммуномодулирующее азалидное соединение формулы (1); или неантибиотическое, противовоспалительное и иммуномодулирующее азалидное соединение формулы (1); его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли,
где W представляет собой Н или формулу (А)
где X представляет собой -Ra, -RcNR5R6, -RcOR7, -RcSR7, -RcN3, -RcCN или -RcX';
X' представляет собой F, Cl, I или Br;
R представляет собой H, C1-С3алкил, -C(O)NRaRd или -C(O)OR8;
каждый из Ra, Rb, R0 и R1 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил;
или R1 представляет собой бензил, независимо R9;
или R1 представляет собой -CH2Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О; и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9;
Rc представляет собой С1-С4алкил;
Rd представляет собой Н, C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C1-С3алкилом, C1-С3алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-С3галогеналкилом или C1-С3галогеналкокси;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, RcNRaRb, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкиларил, С0-С3алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо; или С0-С3алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;
каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н; C1-С6алкила или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; или циано, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -C(O)ORcR8, -C(O)ONRaRb, -RcNRaC(O)R8, -RcC(O)OH, -RcC(O)NRaRb, -RcNRaC(O)H, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8, -S(O)pR8NRaRb, -RcS(O)pNRaRb или -RcNRaS(O)pR8; или C0-С4алкиларила, С0-С4алкилС3-С6циклоалкила, С0-С4алкилгетероцикла или С0-С4алкилгетероарила, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо или 9-10-членное конденсированное кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом арил, циклоалкил, гетероциклическое и гетероарильное кольца необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R10;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y; R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -RcNRaRb, -RcORa, -RcS(O)PRa, -RcNRaC(O)Rb, -RcC(O)NRaRb, -RcNRaC(O)NRaRb или -RcNRaC(O)ORb;
R8 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C0-С4алкилС3-С6циклоалкил, -NRaRb, фенил, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждый из циклоалкила, фенила, гетероцикла и гетероарила необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкокси, C1-С4 галогеналкила и С1-С4 галогеналкокси;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, С0-С4алкилС3-С6циклоалкила, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NRaRb, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -S(O)pR8, фенила и 5-6-членного моноциклического гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С3алкила, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкила, C1-С3галогеналкокси, С0-С4алкилС3-С6циклоалкила, галогена, -NRaRb, -S(O)pR8, нитро, оксо, циано, -C(O)H, -C(O)R8, -C(O)ORa, -OC(O)ORa, -NHRcC(O)Ra, -C(O)NRaRb, гидрокси, 5-6-членного гетероциклического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, 9-10-членного конденсированного гетероарильного кольца, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и фенила; и при этом каждое из фенила, гетероциклического и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9;
Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразонил, тиенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, бензотиенил или нафтил;
р представляет собой целое число 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNFα и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, при этом воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения и/или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNFα и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или трет-бутил. В другом аспекте каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, метил, этил или пропил. В другом аспекте каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил.
В другом аспекте изобретения Rc представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил. В другом аспекте изобретения Rc представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил. В другом аспекте изобретения Rc представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте изобретения Rc представляет собой метил, этил или пропил. В другом аспекте Rc представляет собой метил. В другом аспекте Rc представляет собой этил. В другом аспекте Rc представляет собой пропил.
В другом аспекте изобретения Rd представляет собой C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C1-С3алкилом, C1-С3алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, C1-С3галогеналкилом или C1-С3галогеналкокси. В другом аспекте Rd представляет собой C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или фенил, необязательно замещенный C1-С3алкилом, C1-С3алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, -CF3 или -OCF3. В другом аспекте Rd представляет собой метил, этил, циклопропил, циклобутил или фенил, необязательно замещенный метилом, этилом, метокси, этокси, F, Cl, циано, гидрокси, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3 или -OCF3. В другом аспекте Rd представляет собой метил, этил или фенил, необязательно замещенный метилом, этилом, метокси, этокси, F, Cl, циано, гидрокси, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3 или -OCF3.
В другом аспекте изобретения каждый из R0 и R1 независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или трет-бутил; или R1 представляет собой бензил, -СН2пиридин, -СН2пиримидин, -СН2пиридазин, -СН2пиразин, -СН2пиррол, -СН2фуран, -СН2тиофен, -СН2пиразол, -СН2имидазол, -CH2-триазол, -СН2тетразол, -СН2оксазол, -СН2изоксазол, -СН2тиазол, -СН2изотиазол или -СН2оксадиазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, О, оксо, гидрокси, циано, -NRaRb, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте каждый из R0 и R1 независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; или R1 представляет собой бензил, -СН2пиридин, -СН2пиримидин, -СН2пиразол, -СН2имидазол, -CH2-триазол, -СН2тетразол, -СН2оксазол, -СН2изоксазол, -СН2тиазол, -СН2изотиазол или -СН2оксадиазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, О, гидрокси, циано, -NH2, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил; или R1 представляет собой бензил, -СН2пиридин, -СН2пиримидин, -СН2пиразол или -СН2имидазол, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, метоки, этокси, F, Cl, гидрокси, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R0 представляет собой Н или метил; a R1 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R0 представляет собой Н или метил, a R1 представляет собой метил.
В другом аспекте изобретения каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, RcNRaRb, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкилфенил, С0-С3алкилгетероцикл или С0-С3алкилгетероарил; где гетероциклический фрагмент представляет собой пирролидинил, пиперадинил, пиперазинил, тетрагидропиран, морфолинил или тиоморфолинил; и где гетероарильный фрагмент представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазолил, тетразолил или 6,7-дигидро-5Н-циклопента[d]пиримидин; и при этом каждое из циклоалкила, фенила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из C1-С3алкила, C1-С3алкокси, гидрокси, галогена, циклопропила, циклобутила, циано, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, C1-С3галогеналкила и C1-С3галогеналкокси. В другом аспекте изобретения каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или С0-С2циклопропил, С0-С2циклобутил, С0-С2циклопентил, С0-С2циклогексил, С0-С2фенил, С0-С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3. В другом аспекте изобретения каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3. В другом аспекте каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропил, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3. В другом аспекте каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропил, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3. В другом аспекте R2 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3 или фенил. В другом аспекте R2 представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил. В другом аспекте R2 представляет собой Н, метил или этил. В другом аспекте R2 представляет собой Н или метил. В другом аспекте R2 представляет собой Н. В другом аспекте R2 представляет собой метил. В другом аспекте R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил; -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, О, циано, амино, -N(СН3)2 и -CF3.
В другом аспекте изобретения R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил или триазолил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; или кольцо А, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидропирролопиразинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; или кольцо А, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3.
В другом аспекте изобретения каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -C(O)ORcR8, -C(O)ONRaRb, -RcNRaC(O)R8, -RcC(O)OH, -RcC(O)NRaRb, -RcNRaC(O)H, -RcS(O)PR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)PR8, -S(O)PR8NRaRb, -RcS(O)pNRaRb, -RcNRaS(O)pR8; С0-С4алкилфенил, С0-С4алкилС3-С6циклоалкил, C0-С4алкилгетероцикл, С0-С4алкилгетероарил, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо и при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10. В другом аспекте каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -C(O)ORcR8, -C(O)ONRaRb, -RcNRaC(O)R8, -RcC(O)OH, -RcC(O)NRaRb, -RcNRaC(O)H, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8, -S(O)pR8NRaRb, -RcS(O)pNRaRb, -RcNRaS(O)pR8; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, С1-С2алкилциклопентил, С1-С2алкилциклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, С1-С2алкилтетрагидрофуранил, С1-С2алкилоксазолидинил, C1-С2алкилтетрагидропиранил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинилом; пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкилтриазолил, С1-С2алкилтетразолил, С1-С2алкилоксазолил, С1-С2алкилпиридинил, С1-С2алкилпиридазинил, С1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10. В другом аспекте каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; циано, C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -C(O)ONRaRb, -RcNRaC(O)R8, -RcC(O)NRaRb, -RcNRaC(O)H, -RcS(O)PR8, -RcNRaRb, S(O)PR8, -S(O)pR8NRaRb, -RcS(O)pNRaRb; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, С1-С2алкилоксазолидинил, C1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2тетрагидрофуран, С1-С2тетрагидропиран, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкилпиридинил, С1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, никло алкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, нитро, циано, -С(O)СН3, -NHCH2C(O)CH3, -NHCH2CH2C(O)CH3, -C(O)NHCH3, гидрокси и фенила. В другом аспекте каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С1-С2алкилоксазолидинил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2морфолинил, С1-С2пиперадинил, С1-С2тетрагидропиранил, С1-С2тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкил имидазолил, С1-С2алкил пиридинил, С1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси. В другом аспекте каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6галогеналкил, C1-С6 галогеналкокси, -OCF3, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)PR8; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С1-С2алкилоксазолидинил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2тетрагидропиранил, С1-С2тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкил пиридинил, C1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси. В другом аспекте R5 представляет собой Н, C1-С6алкил, морфолинил, пиперадинил, -СН2морфолинил, -СН2пиперадинил, -(СН2)2морфолинил или (CH2)2пиперадинил. В другом аспекте R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, -СН2морфолинил, -СН2пиперадинил, -(СН2)2морфолинил или (СН2)2пиперадинил. В другом аспекте R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R6 представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкокси, -OCF3, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С1-С2алкилоксазолидинил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2тетрагидропиранил, С1-С2тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкил имидазолил, С1-С2алкилпиридинил, С1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CF3)2, -S(O)2СН3, циано и гидрокси. В другом аспекте R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3, -OCF3; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; -(CH2)S(O)2R8, где R8 представляет собой метил или фенил; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -(СН2)2ОСН3, -(СН2)3ОСН3; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкил пиридинил, C1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси.
В другом аспекте изобретения R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил или триазолил. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9, и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо В, которое представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидропирролопиразинил, тетрагидроизохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо. В другом аспекте R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо.
В другом аспекте изобретения R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2, -(CH2)mC(O)H, -(СН2)mC(O)СН3, -(CH2)mS(O)pCH3, -(CH2)mNHC(O)Cm, -(CH2)mNHC(O)NHCH3, -(CH2)mNHC(O)N(CH3)2 или -(CH2)mNHC(O)CH3; где m представляет собой целое число 1, 2 или 3. В другом аспекте R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2, -(CH2)mC(O)CH3, -(CH2)mS(O)pCH3 или -(CH2)mNHC(O)CH3; где m представляет собой целое число 1 или 2. В другом аспекте изобретения R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -(CH2)NH2, -(CH2)NHCH3, -(CH2)N(CH3)2, -(CH2)C(O)CH3, -(CH2)S(O)pCH3 или -(CH2)NHC(O)CH3. В другом аспекте R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -(CH2)mNH2, -(CH2)NHCH3, -(CH2)N(CH3)2, -(CH2)C(O)CH3, -(CH2)S(O)pCH3 или -(CH2)NHC(O)CH3. В другом аспекте R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(СН3)2. В другом аспекте R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или -CH2N(CH3)2. В другом аспекте R7 представляет собой Н, метил, этил или пропил.
В другом аспекте изобретения R8 представляет собой C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, -NRaRb; или С0-С4алкилС3-С6циклоалкил, фенил, пирролил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C1-С6алкила, C1-С6галогеналкила, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, галогена, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкила и С1-С4галогеналкокси. В другом аспекте R8 представляет собой метил, этил, пропил; или циклопропил, С1алкилциклопропил, фенил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, галогена, C1-С4алкокси, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте R8 представляет собой метил, этил; или циклопропил или фенил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, галогена, С1-С4алкокси, -CF3 и -OCF3.
В другом аспекте изобретения каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NRaRb, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -S(O)pR8, фенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила. В другом аспекте каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NRaRb, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -S(O)pR8, фенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила. В другом аспекте каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогена, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NRaRb, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -S(O)pR8, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -S(O)2CH3, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R9 независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, изопропокси, F, Cl, Br, оксо, гидрокси, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -S(O)2СН3, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте R9 независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, изопропокси, F, Cl, Br, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -S(O)2CH3, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F,Cl, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NRaRb, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте каждый R9 независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, метокси, этокси, F, С1, оксо, гидрокси, нитро, циано, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, -CF3 и -OCF3. В другом аспекте по меньшей мере один заместитель R9 относится к целому числу (n), которое представляет собой 1, 2 или 3.
В другом аспекте изобретения каждый R10 независимо выбран из C1-С3алкила, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкила, C1-С3галогеналкокси, галогена, -NRaRb, -S(O)pR8, нитро, оксо, циано, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)ORa, -NRcC(O)Ra, -C(O)NRaRb, гидрокси, a 5-6-членного гетероциклического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и фенила; и при этом каждое из фенила, гетероциклического и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -S(O)2CH3, фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила. В другом аспекте каждый R10 независимо выбран из C1-С3алкила, C1-С3алкокси, C1-С3галогеналкила, C1-С3галогеналкокси, галогена, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, нитро, оксо, циано, -C(O)CH3, -С(O)ОСН3, -NHCH2C(O)CH3, -NHCH2CH2C(O)CH3, -C(O)NHCH3 и гидрокси; фенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиразинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и -S(O)2CH3. В другом аспекте каждый R10 независимо выбран из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, нитро, циано, -С(O)СН3, -NHC(O)CH3, -NHCH2CH2C(O)CH3, -C(O)NHCH3 и гидрокси; фенила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, метокси, этокси, галогена, оксо, гидрокси, циано, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и -S(O)2CH3. В другом аспекте каждый R10 независимо выбран из метила, этила, пропила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, нитро, циано, -C(O)CH3, -NHCH2C(O)CH3, -NHCH2CH2C(O)CH3, -C(O)NHCH3 и гидрокси. В другом аспекте по меньшей мере один заместитель R10 относится к целому числу (n), которое представляет собой 1, 2 или 3.
В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NRaRd или -C(O)OR8. В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)3 или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF3, циано, метокси, этокси и -OCF3. В другом аспекте R представляет собой Н, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF3, циано, метокси, этокси и -OCF3. В другом аспекте R представляет собой Н или -С(O)NH-фенил, где фенил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, независимо выбранным из F, Cl, -CF3, циано, метокси, этокси и -OCF3. В другом аспекте R представляет собой Н или -С(O)NH-фенил. В другом аспекте R представляет собой Н.
В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил или пирролил. В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил или пиразолил. В другом аспекте Y представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте Y представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте Y представляет собой фенил. В другом аспекте Y представляет собой пиридинил. В другом аспекте, когда необязательно замещенное кольцо А или кольцо В конденсировано с Y, кольцо А или кольцо В необязательно замещено индолинилом, изоиндолинилом, пирролопиридинилом, пирролопиримидинилом, дигидропирролопиридинилом, дигидропирролопиримидинилом, тетрагидрохинолинилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохиноксалином, дигидробензооксазином или дигидробензотиазином.
В другом аспекте X' представляет собой F, Cl или Br. В другом аспекте X' представляет собой F или Cl. В другом аспекте X' представляет собой F. В другом аспекте X' представляет собой Cl.
В другом аспекте изобретения X представляет собой Ra, -(CH2)mNR5R6, -(CH2)mOR7, -(CH2)mSR7, -(СН2)mN3, -(CH2)mCN или -(СН2)mX'; где m представляет собой целое число 1 или 2. В другом аспекте X представляет собой Ra. В другом аспекте X представляет собой -CH2NR5R6. В другом аспекте X представляет собой -CH2OR7. В другом аспекте X представляет собой -CH2SR7. В другом аспекте X представляет собой -CH2N3. В другом аспекте X представляет собой -CH2CN. В другом аспекте X представляет собой -СН2Х'.
В другом аспекте изобретения р представляет собой целое число 0. В другом аспекте р представляет собой целое число 1. В другом аспекте р представляет собой целое число 2. В другом аспекте изобретения п представляет собой целое число 0, 1 или 2. В другом аспекте n представляет собой целое число 0 или 1. В другом аспекте п представляет собой целое число 0. В другом аспекте n представляет собой целое число 1. В другом аспекте n представляет собой целое число 2. В другом аспекте п представляет собой целое число 3.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), то есть соединение формулы (1А), где R0, R1, R2, R3 и X соответствуют
определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения формула (А) выбрана из группы, состоящей из: формулы (А0), формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3), формулы (А4), формулы (А5) или формулы (А6),
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте соединение формулы (А) представляет собой формулу (А0). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А1). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А2). В другом аспекте формула (А) представляет собой соединение формулы (A3). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А4). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А5). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А6). В другом аспекте предпочтительная формула (А) представляет собой формулу (А1).
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R и W оба представляют собой Н; то есть соединение дес-кладинозы формулы (1.1);
и где R0, R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н или метил; a R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил, a R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или С0-С2циклопропил, С0-С2циклобутил, С0-С2циклопентил, С0-С2циклогексил, С0-С2фенил, С0-С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно замещено Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3 или фенил; a R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1.1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1.1) из таблицы А, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А0); то есть представляет собой соединение формулы (1-А0),
и при этом Ra, R0, R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a Ra, R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; Ra представляет собой Н или метил; a R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н или метил; Ra представляет собой Н или метил; R1 представляет собой Н или метил; a R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил, a R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или С0-С2циклопропил, С0-С2циклобутил, С0-С2циклопентил, С0-С2циклогексил, С0-С2фенил, С0-С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4 8-членное гетероциклическое или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10 и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, Сгпиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н или метил; a R3 представляет собой Н, метил, этил или пропил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(СН3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А0), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А0) из таблицы В, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А2); то есть представляет собой соединение формулы (1-А2),
где R0, R1, R2, R3 и R7 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2);
где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; a R2, R3 и R7 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А2); где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой Н или метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; a R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(CH2)mN(CH3)2, -(CH2)mC(O)CH3, -(CH2)mS(O)pCH3 или -(CH2)mNHC(O)CH3; где m представляет собой целое число 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил; R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; a R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A3); то есть представляет собой соединение формулы (1-А3),
где R0, R1, R2, R3 и R7 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3);
где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1, R2, R3 и R7 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; a R2, R3 и R7 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А3); где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой Н или метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; a R7 представляет собой Н, C1-С6алкил, -(CH2)mNH2, -(CH2)mNHCH3, -(СН2)mN(СН3)2, -(СН2)mC(O)СН3, -(CH2)mS(O)pCH3 или -(CH2)mNHC(O)CH3; где m представляет собой целое число 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил; R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; a R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2NH2, -CH2NHCH3 или -CH2N(CH3)2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А4); то есть представляет собой соединение формулы (1-А4),
где R0, R1, R2, R3 и X' соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4);
где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1, R2, R3 и X' соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; а R2, R3 и X' соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; а X' представляет собой F, Cl или Br; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А4), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано,-N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; и X' представляет собой F или Cl; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, a W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А5); то есть представляет собой соединение формулы (1-А5),
где R0, R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5); где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; a R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А5), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(СН3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А6), то есть представляет собой соединение формулы (1-А6), где R0, R1,
R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R1, R2 и R3 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; a R2 и R3 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; а каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А6), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, нитро, циано, -N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А2), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А3), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А3), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А4), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А5), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А6), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А2), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А3), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А4), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А5) из таблицы F, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А6), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А2), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А2) из таблицы С, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А3), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А3) из таблицы D, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А4), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А4) из таблицы Е, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А5), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А6), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А6) из таблицы G, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где R представляет собой Н, а W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А1); то есть представляет собой соединение формулы (1-А1);
и при этом R0, R1, R2, R3, R5 и R6 соответствуют определению в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R1, R2, R3, R5 и R6 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил; R1 представляет собой Н или метил; а R2, R3, R5 и R6 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где каждый из R0 и R1 независимо представляет собой Н или метил; R2, R3, R5 и R6 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н или метил; а R2, R3, R5 и R6 соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиран, пирролил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, амино, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -C(O)RcNRaRb, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилоксазолидинил, C1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, С1-С2морфолинил, С1-С2пиперадинил, С1-С2тетрагидропиранил, С1-С2тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкил пиридинил, С1-С2алкилпиримидинил или С1-С2алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, гидрокси, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидинил; его стерео изомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, С1циклопропил, циклобутил, С1циклобутил, циклопентил, С1циклопентил, циклогексил, С1циклогексил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, амино, -N(СН3)2, -CHF2, -CF3, -OCHF2 и -OCF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6 алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6 галогеналкил, -OCF3, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2 алкилциклопропил и C1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2 алкилоксазолидинил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2алкилпиперидинил, C1-С2 алкилпиперазинил, C1-С2 морфолинил, C1-С2 тетрагидропиранил, C1-С2 тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2 алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, CC1-С2алкилпиридинил, C1-С2 алкилпиримидинил или C1-С2алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метоксиа, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, F, О, циано, гидрокси, оксо и -CF3; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3 или r фенил; R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(СН3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; R5 представляет собой Н, C1-С6алкил, морфолинил, пиперадинил, -СН2морфолинил, -СН2пиперадинил, -(СН2)2морфолинил или (СН2)2пиперадинил; R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3 или -OCF3; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; -(CH2)S(O)2R8, где R8 представляет собой метил или фенил; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -(СН2)2ОСН3, -(СН2)3ОСН3; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил, C1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2алкилпиперидинил, C1-С2алкилпиперазинил, C1-С2 морфолинил, C1-С2 тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2алкилпиразолил, C1-С2 алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2алкилпиримидинил и C1-С2 алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, F, Cl, циано, гидрокси, оксо и -CF3; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R0 представляет собой Н или метил; R1 представляет собой метил; R2 представляет собой Н или метил; R3 представляет собой метил, этил или пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(СН3)2 и -CF3; R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3, -OCF3; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; -(CH2)S(O)2R8, где R8 представляет собой метил или фенил; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -(СН2)2ОСН3, -(СН2)3ОСН3; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2 алкилциклопропил, C1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2 алкилпиперидинил, C1-С2алкилпиперазинил, C1-С2 морфолинил, C1-С2 тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2 алкилпиразолил, C1-С2алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2 алкилпиримидинил или C1-С2алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена формула (1-А1), то есть 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина, ее стереоизомеры и ее фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1), то есть Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевину, ее стереоизомеры и ее фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества не антибактериально го соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества примера Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12R,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины, ее стереоизомеров и ее фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1) из таблицы Н, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение Н-11; 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины, ее стереоизомеров и ее фармацевтически приемлемых солей, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А1), где R1 представляет собой метил, а R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b), где R0, R5, R6, кольцо A, R10 и n соответствуют определению
в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R0 представляет собой Н или метил; а R1, R6, R10, кольцо А, и n соответствуют определению в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R0 представляет собой Н или метил; R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, -СН2 морфолинил, -СН2пиперадинил, -(CH2)2 морфолинил или (СН2)2пиперадинил; R6 представляет собой Н; C1-С6алкил или C1-С6алкокси, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним гидрокси; C1-С6 галогеналкил, -OCF3, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa или -S(O)pR8; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилоксазолидинил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2алкилпиперидинил, C1-С2алкилпиперазинил, C1-С2морфолинил, C1-С2тетрагидропиранил, C1-С2тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2алкилпиразолил, C1-С2алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2алкилпиримидинил или C1-С2алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, -NHCH3, -N(CH3)2, -S(O)2СН3, циано и гидрокси; а кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, екаждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(СН3)2, гидроксила, -CHF2, -CF3, -OCHF2, -OCF3 и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R0 представляет собой Н или метил; R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3, -OCF3; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; -(CH2)S(O)2R8, где R8 представляет собой метил или фенил; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -(СН2)2ОСН3, (CH2)3ОСН3; или фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил, C1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2алкилпиперидинил, C1-С2 алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил, C1-С2тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2алкилпиразолил, C1-С2алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2алкилпиримидинил или C1-С2алкилпиразинил; каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила, этила, метокси, этокси, -CHF2, -CF3, -OCF3, F, Cl, амино, -NHCH3, -N(СН3)2, -S(O)2CH3, циано и гидрокси; а кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; или кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1а), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1а), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1а) из таблицы I, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1-А1), где R1 представляет собой метил, а R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b), где R0, R2, R3, кольцо В, R9 и n соответствуют определению в данном документе,
его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R0 представляет собой Н или метил; a R2, R3, кольцо В, R9 n соответствуют определению в данном документе. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R0 представляет собой Н или метил; R2 представляет собой Н, метил, этил, изопропил, циклопропил, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3 или фенил; R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пиразолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, амино, -N(CH3)2 и -CF3; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила, F, Cl, оксо и -CF3; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; a R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, гидрокси, F, Cl, циано, оксо и -CF3; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b), где R0 представляет собой Н или метил; R2 представляет собой Н или метил; и R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, гидрокси, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(CH3)2 и -CF3; а кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, F, Cl, гидрокси, циано, оксо и -CF3; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, дигидропирролопиридинил, дигидропирролопиримидинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохиноксалин, дигидробензооксазин или дигидробензотиазин, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; или кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, F, Cl, гидрокси, циано, оксо и -CF3; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-A1b), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-A1b), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте способа воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте способа животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте способа респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-A1b), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-A1b) из таблицы J, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного. В другом аспекте применения воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает предотвращение или уменьшение прогрессирования респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте применения животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте применения респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного обеспечивает понижающую регуляцию TNF-α и IL-6 в организме животного.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A1), R представляет собой -C(O)NHRd; оба R0 и R2 представляют собой Н, R1 представляет собой метил, R5 и R6 соединены вместе с общим атомом N с образованием кольца В, которое представляет собой 4-метилпиперазин, то есть соединение выбранное из:
(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(трет-бутил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил этилкарбамата; (2S,3R,4S,6R)-4-(3-(трет-бутил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил трет-бутилкарбамата;
(2S,3R,4S,6R)-4-(3-(4-(диметиламино)фенил)-1-метилуреидо)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил(4-(диметиламино)фенил)карбамата; и
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамата. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А2), оба R0 и R2 представляют собой Н, R1 представляет собой метил, R3 представляет собой фенил, R7 представляет собой этил, a R представляет собой -C(O)NH-фенил: то есть (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A3), оба R0 и R2 представляют собой Н, R1 представляет собой метил, R3 представляет собой фенил, R7 представляет собой пропил, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть
(2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1) где W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А4), оба R0 и R2 представляют собой Н, R1 представляет собой метил, R3 представляет собой фенил, X' представляет собой хлор, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть 2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
В другом аспекте изобретения представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), формула (А) представляет собой формулу (А6), оба R0 и R2 представляют собой Н, R1 представляет собой метил, R3 представляет собой фенил, a R представляет собой -С(O)NH-фенил: то есть (2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-4-(1-метил-3-фенилуреидо)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил фенилкарбамат, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая любое из фенилкарбаматных соединений формулы (1), и при этом композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте представлен способ применения любого из фенилкарбаматных соединений формулы (1) для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества фенилкарбаматного соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлено применение любого из фенилкарбаматов формулы (1) для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного.
В другом аспекте изобретения представлена комбинация соединения формулы (1), его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемые солей; с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, который может представлять собой антибактериальный агент, противовоспалительный агент, витамин, минерал или их смесь. Соединения по изобретению можно вводить совместно с дополнительным(и) фармацевтическим(и) агентом(ами) одновременно, раздельно или последовательно для лечения бактериальной инфекции и/или предотвращения развития воспалительного и/или иммунного ответа у животного в полный комплекс заболевания РЗКРС.
В другом аспекте изобретения представлена композиция, содержащая М9, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте композиция, содержащая М9, дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретения представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества М9, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, при этом воспалительный ответ возникает вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, стресса и/или фактора окружающей среды. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного, в котором М9 уменьшает прогрессирование респираторного заболевания или нарушения. В другом аспекте животное представляет собой сельскохозяйственное животное. В другом аспекте респираторное заболевание или нарушение представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней.
В другом аспекте представлено соединение формулы (1), которое представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1.1) из таблицы А, выбранное из группы, состоящей из примеров А-1, А-2, А-3, А-4, А-6, А-7, от А-9 до А-12, от А-14 до А-21 и от А-22 до А-26; или неантибактериальное соединение формулы (1-А0) из таблицы В, выбранное из группы, состоящей из примеров от В-1а до В-6 и от В-8 до В-15; или неантибактериальное соединение формулы (1-А2) из таблицы С, выбранное из группы, состоящей из примеров С-1 и С-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А3) из таблицы D, выбранное из примеров С-1 или С-2; или не антибактериальное соединение формулы (1-А4) из таблицы Е, выбранное из группы, состоящей из примеров от Е-1 до Е-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А5) из таблицы F, которое представляет собой пример F-1 или F-2; или неантибактериальное соединение формулы (1-А6) из таблицы G, выбранное из группы, состоящей из примеров от G-1 до G-3; или неантибактериальное соединение формулы (1-А1) из таблицы Н, выбранное из группы, состоящей из примеров Н-1, Н-2, Н-4, Н-6, от Н-8 до Н-14, Н16, Н-17, Н-21, Н-24, Н-25, Н-27, Н-28, Н-29, от Н-31 до Н-35, Н-37, от Н-39 до Н-43, Н-47, Н-48, Н49, от Н-51 до Н-57, Н-59, Н-60, от Н-62 до Н-65, Н-77, Н-79, Н-80, от Н-82 до Н-86, Н-88, от Н-91 до Н-97 и от Н-99 до Н-103; или неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) из таблицы I, выбранное из группы, состоящей из примеров I-1 и от I-3 до I-7; или неантибактериальное соединение формулы (1-A1b) из таблицы J, выбранное из группы, состоящей из примеров J-4, J-10, J-12, J-13, J-15, J-16, от J-19 до J-24 и от J-27 до J-31; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли; композиция, содержащая любые из этих неантибактериальных соединений; способ применения любого из этих неантибактериальных соединений для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного; или применение любого из этих не антибактериальных соединений для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного.
ОБСУЖДЕНИЕ
Описание графических материалов
Фиг. 1. Механизм иммуномодулятора в контексте прогрессирования РЗКРС
Фиг. 2. Обобщенные клинические и геномные временные данные
Фиг. 3. Плазменные уровни цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10 и IFN-γ) после прибытия на откормочную площадку для телят, подверженных риску РЗКРС
Фиг. 4. Пример Н-11, анализ дозозависимых уровней цитокинов в цельной крови:
IL-6 (A), TNF-α (В) и IL-1β (С) Фиг. 5. Изменение IL-36RA (%) в исследованиях естественной инфекции у КРС
Фиг. 6. Оценка биомаркеров при эндотрахеальной стимуляции легких М9 и драксином; результаты для биомаркеров IL-6 (А) и CD163 (В)
Фиг. 7. Оценка биомаркеров для эндотрахеальной стимуляции легких в примере Н-91: результаты для биомаркеров IL-6 (А) и CD163 (В)
Фиг. 8. Оценка биомаркеров для эндотрахеальной стимуляции легких в примере Н-11: результаты для нейтрофилов (A), IL-6 (В) и CD163 (С)
Фиг. 9. Внутриклеточные характеристики подтипов CD4+Т-хелперных клеток по данным проточной цитометрии
Фиг. 10. Уровни IL-17 из дыхательных путей животных, стимулированных введением М. haemolytica в примере Н-11
Следует понимать, что изобретение не ограничено конкретными методологией, протоколами, реагентами и т.д., определенными в данном документе, и, следовательно, может варьироваться. Используемая в данном документе терминология предназначена только для описания и не подразумевает ограничения объема настоящего изобретения, определяемого исключительно формулой изобретения.
Если не указано иное, подразумевается, что научные и технические термины, используемые в связи с соединениями по изобретению, определенными в данном документе, имеют значения, которые являются общеизвестными для специалиста в данной области техники. Кроме того, если иное следует из контекста, термины в единственном числе включают множественное число, а термины во множественном числе включают единственное число. В общем случае, номенклатура, используемая в связи с химическим синтезом, макролидами и иммуномодуляцией, а также связанными с ними технологиями, определенными в данном документе, является хорошо известной и обычно применяемой в данной области техники.
Определения
В целях настоящего изобретения, описанного и заявленного в данном документе, следующие термины и выражения определены следующим образом:
В контексте данного документа «дополнительные фармацевтические агенты», если не указано иное, относятся к другим фармацевтическим композициям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, которые применимы для лечения бактериальной инфекции у животного и/или модуляции иммунного ответа по определению в данном документе.
В контексте данного документа «алкокси», если не указано иное, относится к кислородному фрагменту, имеющему дополнительный алкильный заместитель. Алкильная часть (т.е. алкильный фрагмент) алкокси-группы имеет такое же определение, что и ниже. Неограничивающие примеры включают: -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН(СН3)2, -ОС(СН3)3 и т.п.
В контексте данного документа «алкил», если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы CnH2n+1. Алкановый радикал может быть линейным или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(C1-С6)алкил» относится к одновалентной, линейной или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода; аналогично, С1-С3 алкил относится к одновалентной, линейной или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-3 атома углерода, и т.д.
Неисключительные примеры (C1-С6) алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, н-пропил, н-бутил, изобутил, с-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильный фрагмент может быть присоединен к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Алкильные группы необязательно замещены, как определено в данном документе. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкилфенил, указанный алкильный фрагмент имеет то же значение, которое определено в данном документе, и может быть присоединен к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Неограничивающие примеры названий соединения, С0-С4алкилфенила, включают: С0фенил (фенил), С1алкилфенил (-СН2фенил), С2алкилфенил (-СН2СН2фенил) и т.п.
В контексте данного документа «животное», если не указано иное, относится к отдельному животному, которое представляет собой млекопитающее. В частности, млекопитающее относится к позвоночному животному, которое представляет собой человека или отличается от человека, которое является членом таксономического класса Млекопитающие. Неисключительные примеры отличных от человека млекопитающих включают животных-компаньонов и сельскохозяйственных животных. Неисключительные примеры животных-компаньонов включают собак, кошек и лошадей. Неисключительные примеры сельскохозяйственных животных включают свиней, верблюдов, кроликов, коз, овец, оленей, лосей, бычьих (крупный рогатый скот).
В контексте данного документа термин «антибактериальное», если не указано иное, относится к соединению с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) ≤64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida. В контексте данного документа термин «неантибактериальное», если не указано иное, относится к соединению с МИК>64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida.
В контексте данного документа «арил», если не указано иное, относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 углеродных членов или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 углеродных членов. Примеры таких арильных колец включают, но не ограничиваются этим, фенил, нафталенил или антраценил. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкиларил (например, алкилфенил), указанные алкильный и арильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи или атомов углерода кольца. Примеры С0-С3алкилфенилов, например:
Соалкилфенила является фенил; C1-алкилфенила является -СН2фенил (бензил); а является С2-алкилфенила является -СН2СН2фенил. Фенильное кольцо необязательно замещено, как определено в данном документе.
В контексте данного документа «азалид», если не указано иное, относится к классу макролидов, которые содержат атом азота в макролидном кольце, который обеспечивает разные фармакокинетические свойства и связан с большей стабильностью молекулы.
В контексте данного документа термин «хиральный», если не указано иное, относится к структурной характеристике молекулы, которая делает возможным совмещение с ее зеркальным отображением (например, «R» и «S» энантиомеры).
В контексте данного документа «композиция», если не указано иное, относится к соединению по изобретению, которое составлено с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для дозированного введения.
В контексте данного документа «соединения по настоящему изобретению», «соединения по изобретению», если не указано иное, включает соединение формулы (1), (1А), (1.1), (1-А0), (1-А1), (1-А1а), (1-A1b), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) и (1-А6), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. Этот термин также включает соответствующие 13-членные макролиды, которые находятся в равновесии с 15-членным макролидным кольцом указанной формулы; и включает класс азалидов.
В контексте данного документа «циклоалкил», если не указано иное, включает полностью насыщенные карбоциклические алкильные фрагменты, т.е. 3-6-членные кольца, содержащие только атомы углерода, и может быть моноциклическим или частью конденсированного кольцевого или мостикового кольцевого фрагмента. Примеры насыщенных карбоциклических (циклоалкильных) колец включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают: циклопропен, циклобутен и т.п. Предпочтительными циклоалкилами являются 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода в карбоциклическом кольце. Циклоалкильные группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкил циклоалкил, указанные алкильный и циклоалкильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Примеры С0-С4алкилС3-С6циклоалкилов включают, например: С0алкилС3-С6циклоалкил представляет собой С3-С6циклоалкил (т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил); C1-алкилС3-С6циклоалкил представляет собой -СН2С3-С6циклоалкил (например, -СН2-циклопропил, -СН2-циклогексил и т.п.); С2-алкилС3-С6циклоалкил представляет собой -СН2СН2С3-С6циклоалкил (например, -CH2CH2-циклопропил, -CH2CH2-циклопентил) и т.п. Циклоалкильные фрагменты необязательно замещены, как определено в данном документе.
В контексте данного документа термин «цитокин», если не указано иное, относится к общему классу биологических молекул, которые оказывают действие/влияние на все типы клеток и влияют на иммунологические ответы и неиммунологические биологические процессы. Подразумевается, что это определение включает, но не ограничивается этим, биологические молекулы, который действуют локально или системно и которые, при применении в композициях или способах по настоящему изобретению, служат для регуляции или модуляции иммунного ответа животного. Типовые цитокины для применения при практической реализации изобретения включают, но не ограничиваются этим, интерлейкины (например, от IL-1 до IL-29, в частности IL-1, IL-1β, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-12), хемокины (например, CCL2-5, CCL10, CCL11, CXCL8 (IL-8) и CXCL10), факторы некроза опухолей (например, TNF-α и TNF-β) и, в частности, NFJ-В, которые опосредует индукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, в моноцитах и макрофагах.
В контексте данного документа «галоген», если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и йоду. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как «галогеналкил» или «галогеналкокси», указанные алкил и алкокси могут быть частично или полностью замещенными атомами галогенов, которые могут быть одинаковыми или разными, при этом указанные алкильный и алкокси-фрагменты имеют те же значения, что и выше, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Примеры «галогеналкилов» включают F3C-, ClCH2-, CF3CH2- и CF3CCI2- и т.п. Термин «галогеналкокси» определено аналогично термину «галогеналкил». Примеры «галогеналкокси» включают CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- и CF3CH2O- и т.п.
В контексте данного документа «гетероарил» или «Het», если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или 8-10-членному конденсированному ароматическому кольцу, причем указанный моноциклический или конденсированный кольцевой фрагмент содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и т.п. Неисключительные примеры конденсированных гетероарилов включают бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазол и т.п. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода или гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкилгетероарил (например, С0-С4алкилгетероарил), указанные алкильный и гетероарильный фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Например, С0лкилгетероцикл представляет собой гетероцикл (например, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиперазинил и т.п.), Слалкилгетероарил представляет собой -CH2 гетероарил (например, -СН2имидазолил, -СН2пиридинил и т.п.), С2алкилгетероарил представляет собой -СН2СН2 гетероарил (например, -СН2СН2 пиразолил, -СН2СН2оксазолил, -СН2СН2пиримидинил и т.п.) и т.п. Гетероарилы необязательно замещены, как определено в данном документе.
В контексте данного документа «гетероцикл», если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 4-10-членному моноциклической кольцевой, конденсированной кольцевой или мостиковой кольцевой структуре, содержащей один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры гетероциклов включают оксетанил, азетидинил, тиатанил, тетрагидрофурил, пиранил, пиразолидинил, оксазолидинил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксатианил, тетрагидропиридинил, 2Н-азиринил, 2,3-дигидроазетил, 3,4-дигидро-2Н-пирролил и т.п.Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому фрагменту в любом из атомов углерода или гетероатомов азота в кольце. Кроме того, при применении в названиях соединений, таких как алкил гетероцикл (например, С0-С4алкилгетероцикл), указанные алкильный и гетероциклический фрагменты имеют те же значения, которые определены в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту в любом из атомов углерода алифатической цепи. Например, Согетероцикл представляет собой гетероцикл (например, (пиперидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.); С0алкилгетероцикл представляет собой -CH2 гетероцикл (например, -CH2 морфолинил и т.п.), С2алкилгетероцикл представляет собой CH2CH2 гетероцикл (например, -СН2СН2пирролидинил, -СН2СН2Тиоморфолинил и т.п.) и т.п. Гетероциклы необязательно замещены, как определено в данном документе.
В контексте данного документа «макролиды», если не указано иное, относятся к соединениям, характеризующимся наличием крупного лактонного кольца, содержащего 12-16 атомов углерода, к которым присоединены посредством гликозидных связей один или более дезоксисахаров; и включают класс азалидов.
Выражение «необязательно замещенный», используется в данном документе взаимозаменяемо с выражением замещенный или незамещенный. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждой замещаемой позиции группы, а каждое замещение не зависит от других. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Следовательно, выражение «необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем» означает, что число заместителей может варьироваться от нуля до числа доступных позиций для замещения. В случае R9 и R10 по меньшей мере одно необязательное замещение означает, что число замещений может варьироваться от нуля до трех (т.е. n представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3), что также зависит от числа доступных позиций для замещения.
В контексте данного документа выражение «фармацевтически приемлемый», если не указано иное, указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами в составе, композиции, и/или с животным, подлежащим лечению ими. Термин «фармацевтически» или «фармацевтический» имеет то же значение, которое указано для термина «ветеринарно» или «ветеринарный».
В контексте данного документа «защитная группа» или «Pg», если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты спирта в соединении, чтобы таким образом защитить его функциональность, и в то же время допустить реакцию других функциональных групп в соединении. Неисключительные примеры спиртовых защитных групп включают: 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), 2-нафтилметиловый эфир (Nap), 4-метоксибензиловый эфир (РМВ), ацетат (Ас), бензоат (Bz), бензиловый эфир (Bn), бензилоксиметилацеталь (ВОМ), этоксиэтилацеталь (ЕЕ), метоксиметилацеталь (MOM), метоксипропилацеталь (МОР), метиловый эфир, тетрагидропиранилацеталь (ТНР), триэтилсилиловый эфир (TES), бензилоксикарбонил (Cbz), триизопропилсилиловый эфир (TIPS), триметилсилиловый эфир (TMS), трет-бутил диметилсилиловый эфир (TBS, TBDMS) и трет-бутил дифенилсилиловый эфир (TBDPS).
В контексте данного документа выражения «насыщенные» или «частично насыщенные», если не указано иное, относятся к циклоалкильным кольцам, имеющим 3-6 атомов углерода, и гетероциклическим кольцам, содержащим 2-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое насыщенное кольцо содержит одинарные связи между смежными атомами углерода или гетероатомами углерода, например: циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, пиперадин и т.п. Частично насыщенные кольца содержат по меньшей мере одну двойную связь между смежными атомами углерода или гетероатомами углерода, например: циклобутен, циклопентен, циклогекса-1,3-диен, 2,3-дигидроазет, 2,5-дигидрофуран, 2Н-тиопиран и т.п.
В контексте данного документа «стереоизомеры», если не указано иное, относятся к соединениям по изобретению, которые имеют более одного асимметрического атома углерода. В общих формулах, приведенных в данном документе, связь в виде цельного клина указывает на то, что связь находится выше плоскости бумаги, а связь в виде нецельного клина указывает на то, что связь находится ниже плоскости бумаги. Соединения по изобретению могут существовать в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров, или их смесей, включая рацемические смеси. Все такие изомерные формы включены в настоящее изобретение.
В контексте данного документа «стресс» или «стрессовый», если не указано иное, представляет собой специфический или неспецифический ответ, степень которого варьируется. Стрессогенными факторами являются конкретные события, происшествия или стимулы окружающей среды, которые оказывают негативное влияние на здоровье животного и которые могут быть острыми, хроническими, деструктивными или считающимися неконтролируемыми. Неисключительные примеры стрессогенных факторов для здоровья животного включают: стихийные бедствия (например, потопы, пожары и землетрясения), важные жизненные события (например, перемещение/транспортировка, отлучение от матери, отделение от матери и стада, смешивание животных из разных мест, обрезание хвоста, удаление зубов с применением иглы, боль, лишение еды и воды и острые или хронические болезни) и острые/хронические нарушения (например, изменение температуры и влажности, заключение, перевозка, ненадлежащее обеспечение питательных веществ и воды в организме, штормы, громкие звуки (например, гром, лай, фейерверки и т.п.), изменения и загрязнения окружающей среды и т.п.).
В контексте данного документа выражение «терапевтически эффективное количество», если не указано иное, относится к количеству соединения по изобретению, которое обеспечивает (i) лечение или предотвращение конкретного заболевания или нарушения, (ii) ослабление, смягчение или устранение одного или более симптомов конкретного заболевания или нарушения, или (iii) предотвращение или задержку появления одного или более симптомов конкретного заболевания или нарушения.
В контексте данного документа термины «лечение», «лечить» и т.п., если не указано иное, относятся к контролю, превентивным мерам, обращению, смягчению, уменьшению или подавлению воспаления, обусловленного окружающей средой, бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекцией, и/или внутреннего заболевания посредством регуляции иммунного ответа. В контексте данного документа эти термины также включают, в зависимости от состояния животного, предотвращение появления нарушения или патологического состояния или симптомов, связанных с нарушением или патологическим состоянием, в том числе снижение тяжести нарушения или патологического состояния или симптомов, связанных с ними. Лечение также может относиться к введению соединения по изобретению животному, которое на момент введения не имеет инфекции, иммунологического эпизода или заболевания, нарушения или комплекса. Следует понимать, что не всегда можно отличить «предотвращение» от «подавления» заболевания или нарушения, поскольку первопричинные событие или события могут быть неизвестными или латентными.
За исключением рабочих примеров или если указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов или условия реакций, используемые в данном документе, следует понимать как модифицируемые во всех случаях термином «около».
Соединения по настоящему изобретению имеют несколько асимметрических центров. Соединения с асимметрическими центрами являются источником энантиомеров (оптических изомеров), диастереомеров (конфигурационных изомеров) или и того, и другого, и подразумевается, что все возможные энантиомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем изобретения. Также подразумевается, что настоящее изобретение включает все стерические формы соединений по изобретению. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по изобретению.
Независимый синтез стереомерно обогащенных соединений или их хроматографическое разделение можно проводить, как известно в данной области техники, посредством соответствующей модификации методологии, описанной в данном документе. Их абсолютную стереохимию можно определять с помощью рентгеноструктурной кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных соединений, которые дериватизируют, при необходимости, реагентом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией. При необходимости, рацемические смеси соединений можно разделять так, чтобы выделить отдельные энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сопряжение рацемической смеси соединений с последующим разделением отдельных стереоизомеров стандартными способами, такими как дробная кристаллизация или хроматография. Реакция сопряжения часто подразумевает образование солей с использованием энантиомерно чистых кислоты или основания.
Затем производные можно преобразовывать в чистые стереомеры посредством отщепления добавленного хирального остатка. Рацемические смеси соединений также можно разделять напрямую хроматографическими способами с использованием хиральных стационарных фаз, которые хорошо известны в данной области техники. В альтернативном варианте любые стереомеры соединения можно получать с помощью стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов с известной конфигурацией способами, хорошо известными в данной области техники.
Во время любого из этих процессов для получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это можно обеспечить посредством традиционных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; и Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syn thesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.
Химия макролидов
Известно, что макролиды имеют высокую аффинность связывания с Р-сайтом на субъединице 50S бактериальной рибосомы и ингибируют синтез белка. Модификация дезозаминной группы макролида блокирует это взаимодействие за счет модификации диметиламиногруппы для блокировки солевого мостика и/или модификации соседней гидроксигруппы, влияющей на образованную водородную связь, с устранением, таким образом, антибактериальной активности указанных соединений по изобретению. Хотя модификации кладинозы имеют сравнительно меньший эффект на связывание бактериальных рибосом, они потенциально могут влиять на физико-химические свойства, фармакокинетику и способность соединения проникать в клетки. Следовательно, за счет модификации структуры макролидов удержание молекул от попадания в бактерии или усиление оттока из бактерий снижает или устраняет антибактериальную активность даже при способности связывать бактериальные рибосомы.
Липофильность
Липофильность органического соединения можно описать с помощью коэффициента распределения logP, который можно определить как соотношение концентрации неионизированного соединения в состоянии равновесия между органической и водной фазами. В общем случае более липофильные соединения менее растворимы в водных средах. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокую аффинность в отношении водной фазы (гидрофильное); когда logP=0, соединение в равной мере распределено между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию в липидной фазе (липофильное). Липофильность является основным определяющим фактором для всасывания соединения, его распределения в организме, проникновения через жизненно важные мембраны и биологические барьеры, метаболизма и выведения. Соединения по изобретению являются липофильными (logP ~ 0,503-5,96), что способствует их транспорту и всасыванию в тканях органов дыхания, например, легких.
Композиция/состав
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать способами, хорошо известными в данной области техники, например, посредством традиционных процессов смешивания, растворения, грануляции, дражирования, растирания, эмульгации, инкапсуляции, заключения, лиофилизации или распылительной сушки. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением можно составлять традиционным способом, используя один или более фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчают обработку активного соединения до препаратов для введения нуждающемуся в этом животному. Составы по изобретению можно разрабатывать как составы кратковременного действия, быстрого высвобождения, длительного действия и замедленного высвобождения. Таким образом, фармацевтические составы также можно составлять для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения, что зависит от выбранного пути введения.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители в целом известны специалистам в данной области техники и, следовательно, включены в настоящее изобретение. Такие эксципиенты и носители (включая воду) описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991).
В случае РЗКРС и РЗС фармацевтические композиции, как правило, составлены для парентерального введения, например в жидком носителе, или подходят для восстановления в жидком растворителе или суспензии для парентерального введения. В общем случае такие композиции, как правило, содержат фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические носители в соответствии с изобретением могут представлять собой стерильные жидкости, такие как, но не ограничиваясь этим, вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина; и/или масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences" авторства Е. W. Martin, 18th Edition. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, можно вводить перорально, местно, парентерально (т.е. путем внутримышечной, подкожной, внутривенной и внутрикожной инъекции). Фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению, также можно вводить путем инъекции в молочную железу и в матку.
Фармацевтические композиции и составы, определенные в данном документе, можно изготавливать путем смешивания соединения по изобретению, имеющего необходимую степень чистоты, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями в форме лиофилизированных составов или жидких растворов. Термин «носитель» относится к разбавителю, эксципиенту или несущей среде, с которыми вводят соединение по изобретению. Фармацевтически приемлемые носители в общем случае являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозировках и концентрациях и включают, но не ограничиваются этим: буферы (например, NaOH, KOH, HCl, фосфат, цитрат и другие органические кислоты (например, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, яблочную кислоту и т.п.); антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), метабисульфит натрия, монотиоглицерин, пропилгаллат и т.п.); консерванты (например, хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, н-бутил, трет-бутил или бензиловый спирт, хлорбутанол, тимеросал, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол, м-крезол и т.п.); гидрофильные полимеры (например, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВС), полиакриловую кислоту, полиакриламиды, ксантановую камедь и т.п.); аминокислоты (например, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, лизин и т.п.); хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, глюкоза, манноза или декстрины; и солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок). Носитель может представлять собой растворитель или среду для восстановления или дисперсии, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.п.), и их подходящие смеси. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду, воду или фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ). Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию вещества, которое замедляет всасывание, например, моностеарата алюминия и желатина.
Растворы или суспензии, используемые для парентерального применения, как правило, содержат один или более из следующих компонентов: стерильный носитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, жирные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; и агенты для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота, лимонная кислота или гидроксид натрия. Такие препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или пластика. Составы, предназначенные для введения in vivo, в общем случае являются стерильными. Стерильность можно легко обеспечить, например, посредством фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны и облучения. Инъекционные композиции могут содержать активные компонент (лекарственный препарат) в количествах в диапазоне от около 1 до 250 мг/мл и, более предпочтительно, в концентрациях в диапазоне от около 1 до 100 мг/мл. Не ограничивая объем компонентов композиции, инъекционную композицию, содержащую соединение Формулы (1) (например, свободное основание), его фармацевтически приемлемую соль (например, ацетат), можно готовить путем растворения соединения (например, 1-25 мг/мл) в композиции, содержащей лимонную кислоту, пропиленгликоль, воду и, необязательно, антиоксидант (например, монотиоглицерин). Как описано в данном документе, композиция может содержать около 90% (±~6%) лактона А и 10% лактона В (±~6%) соединения формулы (1) и, предпочтительно, неантибактериального соединения из таблицы Н. Указанную композицию можно вводить путем инъекции (например, подкожной). рН композиции можно регулировать, при необходимости, с помощью NaOH и/или HCl. Способы получения таких составов известны специалистам в данной области техники, и их можно получать в соответствии с процедурами, описанными в патенте США US 6514945.
В случае перорального применения фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить, например, в форме таблеток или капсул, порошков, диспергируемых гранул или крахмальных капсул или в виде водных растворов или суспензий. Композиции для перорального введения в общем случае содержат инертный носитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. В случае перорального введения терапевтические агенты можно комбинировать с носителями и использовать в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или адъювантные материалы также могут быть включены в качестве части композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п.могут содержать любые из следующих ингредиентов или соединения аналогичной природы; связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель, натрия крахмалгликолят или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеараты; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор.
Дозировка
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточная для достижения предполагаемой цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения по изобретению, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или ослабления симптомов/признаков заболевания или для продления выживаемости животного, подлежащего лечению. Количество активного компонента, который представляет собой соединение по изобретению, в фармацевтической композиции и ее единичной лекарственной форме можно изменять или регулировать в широком диапазоне в зависимости от способа введения, активности конкретного соединения и необходимой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники. В общем случае количество активного компонента будет находиться в диапазоне от 0,01% до 99% по массе композиции.
В общем случае терапевтически эффективное количество дозы активного компонента будет находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до около 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,04 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела, даже более предпочтительно от около 0,06 мг/кг до около 0,6 мг/кг массы тела. Предпочтительной схемой введения доз является парентеральное введение от около 0,05 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции. Следует понимать, что дозировки могут варьироваться в зависимости от требований каждого животного и тяжести нарушений или заболеваний, подлежащих лечению. Необходимую дозу можно удобным образом представить в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, вводимых с соответствующими интервалами в течение курса лечения. Предпочтительным путем введения является парентеральный. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию. Предпочтительным путем введения является подкожная инъекция. Соединения по изобретению можно вводить животному при появлении первых признаков стресса или бактериальной инфекции, перед перевозкой с фермы или ранчо или после прибытия на откормочную площадку.
Соединение по изобретению можно вводить в фармацевтически приемлемой форме отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, или с одним или более антибактериальными агентами. Кроме того, соединения по изобретению также можно вводить совместно с витаминами и/или минералами. Неограничивающие примеры противовоспалительных агентов включают: кетопрофен, циклоспорин А, рапамицин, FJ-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат, азатиоприн, даклизумаб, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например, преднизолон или дексаметазон). Неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают: новобиоцин, аминогликозиды (например, гентамицин, неомицин, дигидрострептомицин, спектиномицин и т.д.), флорфеникол, цефтиофур, цефапирин, орметоприм, данофлоксацин, энрофлоксацин, бамбермицины, ионофоры (например, лайдломицин, ласалоцид, монензин, наразин, салиномицин, линкомицин, пирлимицин), макролиды (например, эритромицин, гамитромицин, тилдипирозин, тилмикозин, тулатромицин, М9-метаболит тулатромицина, тилозин, тилвалозин и т.д.), авиламицин, пенициллины (например, амоксициллин, ампициллин, клоксациллин, пенициллин и т.д.), тиамулин, полимиксин В, бацитрацин, карбадокс, виргиниамицин, сульфадиметоксин, сульфаметазин, хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин. Неограничивающие примеры минералов включают: кальций, магний, фосфор, калий, натрий, серу, кобальт, серу, медь, йод, железо, марганец, селен, хром и цинк. Неограничивающие примеры витаминов включают: витамины A, D, Е, K и В, включая: тиамин (В1), рибофлавин (В2), ниацин (В3), пантотеновую кислоту (В5), пиридоксин (В6), биотин (В7), фолат (В9) и В12. Эти дополнительные комбинационные агенты можно вводить как часть той же или в виде отдельной лекарственной формы, тем же или отличным путем введения и согласно такому же или отличному расписанию введения, в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой, как известно специалистам в данной области техники.
Медицинские и ветеринарные применения
Способы, определенные в данном документе, в общем случае применяют в отношении нуждающегося в этом животного. Нуждающееся в этом животное может представлять животное, которое имеет, у которого диагностировано или которое предположительно имеет или подвержено риску развития заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с бактериальной инфекцией, вирусной инфекцией, паразитарной инфекцией, воспалением или иммунным ответом. Заболевание или нарушение может включать респираторное заболевание, заболевания репродуктивной системы, такие как мастит или метрит, воспалительное заболевание кишечника, вирус диареи крупного рогатого скота (BVDV), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (ИРКРС), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV), вирус парагриппа, коронавирус крупного рогатого скота, псориаз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аллергическое аутовоспалительное заболевание или аутоиммунное заболевание. В общем случае безопасное и эффективное количество соединения по изобретению представляет собой, например, такое количество, которое будет оказывать необходимый терапевтический эффект в организме животного, в то же время имея минимальные нежелательные побочные эффекты. В различных вариантах осуществления эффективное количество соединения по изобретению может в значительной степени уменьшать воспаление или иммунный ответ, замедлять прогрессирование заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом, или ограничивать развитие заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом.
Соединения по изобретению представляют собой аналоги макролидов (азалидов), у которых отсутствует антибактериальная активность против патогенов РЗКРС и которые, как было показано, имеют иммуномодулирующие свойства, которые позволяют предотвращать и/или контролировать симптомы РЗКРС у искусственно инфицированного крупного рогатого скота. Соответственно, эти макролиды применимы как терапевтические агенты для лечения и/или контроля респираторных заболеваний, которые могут быть вызваны стимулами окружающей среды, стрессом и бактериальной инфекцией. Некоторые неограничивающие макролиды, используемые для лечения РЗКРС, включают: драксин® (тулатромицин), зупрево® (иилдипирозин) и зактран® (гамитромицин) и т.п.
Драксин®, раствор для инъекций, показан для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (РЗКРС), связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis; и для контроля респираторного заболевания у крупного рогатого скота, подверженного высокому риску развития РЗКРС, связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis. Крупный рогатый скот получает 2,5 мг/кг подкожную дозу драксина®. В случае свиней драксин® показан для лечения респираторного заболевания (РЗС), связанного с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parasuis и Mycoplasma hyopneumoniae; и для контроля РЗС, связанного с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida и Mycoplasma hyopneumoniae, в группах свиней, у которых было диагностировано РЗС. Свиньи получают 2,5 мг/кг внутримышечную инъекцию драксина®.
Соединение по изобретению может обеспечивать лечение, уменьшение степени или предотвращение заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом. Воспаление представляет собой критический ответ на сигналы потенциальной опасности и повреждение в органах тела. Обычно называемый воспалительным каскад может быть острым или хроническим. Острое воспаление, часть иммунного ответа, представляет собой немедленный ответ организма на повреждение или поражение вследствие физической травмы, инфекции, стресса или комбинации всех трех компонентов. Острое воспаление помогает предотвращать дальнейшее повреждение и облегчает процесс исцеления и восстановления. Однако, когда воспаление становится самоподдерживаемым, оно может приводить к хроническому или долгосрочному воспалению.
Травма, воспаление или инфекция приводят к активации воспалительного каскада. Сначала происходит провоспалительная активация, но практически сразу после этого возникает реактивный подавляющий противовоспалительный ответ. Этот системный воспалительный ответ (СВО) обычно проявляется в виде повышенной системной экспрессии как провоспалительных, так и противовоспалительных молекул. Системный воспалительный ответ начинается с воспаления в ответ на экзогенные (микробные, физические или химические) агенты или эндогенные (иммунологические или неврологические) факторы. Инициация ответа происходит, когда воспалительные клетки в месте воспаления, такие как макрофаги, активируются и начинают быстро вырабатывать TNF-α и IL-1. Эти цитокины в свою очередь активируют цитокиновый каскад, что приводит к генерации провоспалительных цитокинов, IL-6 и IL-8, а также других хемокинов. Воспалительные стимулы также инициируют синтез противовоспалительных цитокинов и специфических ингибиторов цитокинов для контроля степени воспалительного ответа. Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-10, IL-11 и IL-13, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов, тогда как естественные ингибиторы провоспалительных цитокинов нейтрализуют активность провоспалительных цитокинов путем связывания с рецепторами провоспалительных цитокинов, антагонистом рецепторов-ловушек и цитокинсвязывающими белками. Взаимодействие между этими провоспалительными цитокинами, противовоспалительными цитокинами и естественными ингибиторами цитокинов определяет воспалительный ответ и его эффективность в отношении поддержания воспалительного ответа и обеспечения разрешения инициирующего процесса. Основными известными медиаторами, участвующими в развитии ССВО, являются цитокины, оксид азота, фактор активации тромбоцитов (PAF) и эйкозаноиды. Системный ответ на инфекцию опосредован макрофагальными цитокинами, нацеленными на рецепторы концевых органов, в ответ на повреждение или инфекцию. При этом выработка провоспалительных белковых и липидных молекул также будет происходить с целью ослабления и прекращения воспалительного ответа. Эти медиаторы инициируют перекрывающиеся процессы, которые напрямую влияют на эндотелиальные, сердечно-сосудистые, гемодинамические и коагуляционные механизмы. Если баланс между про- и противовоспалительными веществами не установлен и гомеостаз не возобновлен, может возникнуть обширная провоспалительная реакция (т.е. ССВО) и полиорганная недостаточность (СПОН). Таким образом, после высвобождения первых провоспалительных медиаторов организм запускает компенсаторную противовоспалительную реакцию на начальный воспалительный ответ. Противовоспалительная реакция может быть сильной и иногда даже более сильной, чем провоспалительный ответ. Помимо провоспалительных цитокинов также вырабатываются другие медиаторы, такие как NO, PAF, простагландины и лейкотриены. Эти молекулы отвечают за активацию комплемента, коагуляцию и также за кининовые каскады.
Заболевания, связанные с воспалением или иммунным ответом, могут включать, например, но не ограничиваются этим: бактериальную инфекцию; вирусную инфекцию; грибковую инфекцию; паразитарную инфекцию; астму; аллергию; возрастную макулярную дегенерацию; дерматит; боль; мастит; метрит; аутовоспалительное заболевание; аутоиммунное заболевание; воспалительное заболевание кишечника; дерматит, рассеянный склероз; остеоартрит; остеопороз; псориаз; ревматоидный артрит и остеоартрит; синовит, акне, пустулез, гиперостоз, заболевания дыхательных путей и органов дыхания (например, заболевание дыхательных путей лошадей и инфекционное респираторное заболевание собак); комплекс респираторных заболеваний (крупного рогатого скота и свиней), ишемию-реперфузию, хроническое заболевание почек кошек, дегенеративную аномалию митрального клапана кошек и собак (воспалительный комплекс; например, провоспалительные цитокины при сердечной недостаточности за счет повышенной регуляции клапанной и миокардиальной экспрессии цитокинов, хемокинов и молекул адгезии), псориаз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аутовоспалительное заболевание, язву желудка, туберкулез, пародонтит, отит, язвенный колит, болезнь Крона, волчанку, синусит, гепатит, глютеновую болезнь, воспалительное заболевание тазовых органов, гломерулонефрит, отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких, подагру, анкилозирующий спондилит, миозит, ламинит, гингивит, склеродермию, васкулит, малярию, болезнь Лайма, бабезиоз, эрлихиоз, анаплазмоз, туляремию, амебиаз, гиардиоз, фасциолез, фасциолопсиаз, элефантит, криптоспоридиоз, лейшманиоз, микроспоридиоз, трипаносомоз, токсоплазмоз и т.п.; и другие воспалительные и иммунные заболевания и нарушения. Соединение по изобретению может обеспечивать лечение заболевания, нарушения или патологического состояния, связанного с воспалением, путем модуляции цитокинов, хемокинов и воспалительных маркеров, например, IL6, IL-1β, NFKB, CSP136, LCN, CXCL8 (IL-8), TNFα, и индукции сигнализации TLR4.
Иммуномодуляция макролидов
Химия макролидов обеспечивает основу для понимания эффектов иммуно модуляции. Макролиды по определению являются катионными амфифильными препаратами; способность проникновения в клетки определяется главным образом их липофильностью и катионной природой при физиологическом рН. Проникновение макролидов через клеточные мембраны приводит к деполяризации фосфолипидов, результатом чего является перемещение как препарата, так и фосфолипида в цитозоль и лизосомы, что в конечном итоге приводит к клеточному состоянию фосфолипидоза. Полярная ассоциация с фосфолипидами, главным образом фосфатидилхолином, в клетках ингибирует естественную деградацию ферментами фосфолипазами, что приводит к снижению количества компонентов первичной клеточной сигнализации, таких как, помимо прочего, арахидоновая кислота. Снижение количества арахидоновой кислоты предположительно предотвращает нормальную выработку метаболитов эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и липоксины. Кроме того, наблюдается непрямое ингибирование семейства воспалительных медиаторов СОХ NFkB и АР-1 и их результирующая выработка провоспалительных цитокинов. Сниженная способность клеток к сигнализации, как внутри-, так и внеклеточной, является контекст-зависимой от хозяина. Было продемонстрировано, что у здоровых животных обработка макролидами стимулирует ответ нейтрофилов и макрофагов после болезненного стимула. Однако в присутствии состояния острого или хронического воспаления наблюдается ингибирование или обращение воспаления.
Модуляция защиты хозяина азитромицином и другими макролидными антибиотиками происходит посредством взаимодействия со структурными клетками, такими как эпителиальные и эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки или фибробласты, а также с лейкоцитами (макрофагами, полиморфонуклеарными лейкоцитами или нейтрофилами, мононуклеарными лейкоцитами или моноцитами, Т-клетками и дендритными клетками). Клеточное накопление макролидов является механизмом пассивного транспорта в клетки, для которого не нужна клеточная энергия, белки-носители, и который является ненасыщаемым. Этот механизм отличается от связывания рибосом, ассоциируемого с антибиотической активностью, и, следовательно, не связан с ней. В качестве примеры азитромицин агликон, который не демонстрирует антибиотической активности, демонстрирует высокий уровень индуцированного фосфолипидоза (J. Parnham et al. / Pharmacology & Therapeutics 143 (2014) 225-245). Азитромицин проникает через двойной слой клеточной мембраны и стабилизирует мембрану, снижая текучесть и нейтрализуя фосфолипидный заряд на внутреннем слое мембраны. Это приводит к снижению высвобождения жирных кислот и высвобождению ферментов, связанных с мембраной за счет электростатического заряда, что приводит к модуляции путей сигнализации и ингибированию активации транскрипционных факторов, включая АР-1 и NFκB. Наиболее подверженный влиянию сигнальный путь, вероятно, зависит от конкретной клетки, ее состояния активации и активирующего ее стимула. Также подвергаются влиянию молекулы, зависимые от отрицательно заряженных фосфолипидов. Азитромицин накапливается в лизосомах, модулируя MPR-транспорт ферментов и липидов, и посредством ремоделирования липидов в мембранах лизосом. Одним из хорошо изученных аспектов является их способность ослаблять воспалительные ответы, что демонстрируется понижающей регуляцией усиленной выработки цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6) посредством пути NFκB и влиянием на гранулоциты; и генной экспрессией.
Иммунологическую активность также можно оценивать, анализируя CD163. CD163 представляет собой фагоцитарный рецептор, который связывает гемоглобин/гаптоглобин и экспрессируется на макрофагах, и, как считается, участвует во врожденном иммунном восприятии, которое помогает выводить активированные макрофаги, предотвращая, таким образом, окислительно повреждение ткани.
CD163 также функционирует как врожденный иммунный сенсор для грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соответственно, высокая экспрессия CD163 в макрофагах является характерной для тканей, отвечающих на воспаление, и считается высококоррелятивным биомаркером воспаления. Захват окислительного и провоспалительного гемоглобина, приводящий к стимуляции гемоксигеназы-1 и выработки противовоспалительных гем-метаболитов, указывает на то, что CD163, таким образом, непрямо участвует в противовоспалительном ответе (Antioxid Redox Signal., Etzerodt et.al., 2013, 18(17), p.2352-2363). CD163 может участвовать в процессе, приводящем к поражениям легких при РЗКРС. Экспрессия CD163 также может коррелировать с повышенными уровнями IL-6, наблюдаемыми при РЗКРС, поверхностную экспрессию CD163 экспериментально индуцировали с помощью 253+/-4,9% в моноцитах и макрофагах после инкубации с IL-6 (Journal of Leukocyte Biology; Buechler et al. vol. 67 January 2020; p.97-103). В альтернативном варианте перекрестное связывание CD163 на альвеолярных макрофагах моноклональным антителом индуцировало зависимый от протеинтирозинкиназы сигнал, который приводил к мобилизации кальция медленного типа, выработке инозиттрифосфата и секреции IL-6 и GM-CSF (Journal of Leukocyte Biology; Van de Heuvel et al. vol. 66 November 1999; p.858-866). Было показано, что противовоспалительный иммуномодулирующий препарат такролимус немного повышает экспрессию CD163 (PLOS ONE; Kannegleter, et.al., January, 2017; p.1-19); тогда как в более позднем исследовании (HHS Public Access; Motta, et.al., Oral Dis. 2018, 24(4) p.580-590) было показано, что терапия не приводит к изменению экспрессии CD163. Аналогично, сообщалось, что азитромицин (British Journal of Pharmacology, Vrancic, et.al; 2012, 165; p.1348-1360) повышал экспрессию CD163. Экспрессия CD163 оказывает повышающую регуляцию на глюкокортикоиды, IL-6, IL-10 и гемоглобин; и понижающую регуляцию на IL-4, IFN-γ, TNF-, CXCL4 и GM-CSF. В противоположность этому, наблюдали супрессию CD163 у скота, который лечили М9 и Н-91, что коррелирует с предложенным механизмом уменьшения воспалительного состояния.
Цитокины считаются широкой и расплывчатой категорией малых белков (5-20 кДа), которые важны для клеточной сигнализации. Их высвобождение влияет на поведение клеток вокруг них. Можно сказать, что цитокины вовлечены в аутокринную сигнализацию, паракринную сигнализацию и эндокринную сигнализацию как иммуномодулирующие агенты. Общеизвестно, что цитокины включают хемокины, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и факторы некроза опухолей (TNF), но в общем случае не гормоны или факторы роста. Цитокины могут вырабатываться широким спектром клеток, включая иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы, В-лимфоциты, Т-лимфоциты и тучные клетки, а также эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и различные стромальные клетки; заданный цитокин может вырабатываться более чем одним типом клеток. Цитокины могут действовать через рецепторы и особенно важны в иммунной системе. Цитокины могут модулировать баланс между гуморальными и клеточными иммунными ответами и могут регулировать созревание, рост или восприимчивость конкретных популяцией клеток. Некоторые цитокины могут усиливать или ингибировать действие других цитокинов в комплексных путях. Цитокины могут быть важны для здоровья и заболевания, в частности, для ответов хозяина на инфекцию, иммунных ответов, ответов на воспаление, стресс, травму, сепсис, рак и размножение.
Интерлейкин 6 (IL-6) представляет собой плейотропный цитокин, который действует как провоспалительный цитокин и противовоспалительный миокин. IL-6 вырабатывается и секретируется рядом клеток, включая В-клетки, Т-клетки, эндотелиальные клетки и макрофаги, стимулируя иммунный ответ посредством классического сигнального пути, когда он связывается с трансмембранным рецептором IL-6 (IL-6R), или посредством транс-сигнального пути после связывания с растворимой формой IL-6R (sIL-6R), во время инфекции и после травмы тканей, приводя к воспалению. Транс-сигнализация отвечает за провоспалительные действия и большинство патологических эффектов IL-6. Сообщалось, что нарушение регуляции пути IL-6 связано с развитием нескольких болезненных состояний, включая ряд воспалительных нарушений. Сообщалось, что IL-6 индуцирует выработку фактора роста сосудистого эндотелия, что усиливает ангиогенез и повышает проницаемость сосудов, признак нескольких воспалительных нарушений. IL-6 также связан с увеличением рекрутирования нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и блокадой противовоспалительных Т-регуляторных клеток. При хроническом воспалении IL-6 играет вредоносную роль и приводит к накоплению мононуклеарных клеток в месте повреждения. Это может приводить к повышению сывороточных уровней IL-6 и sIL-6R, обеспечивая основание для этапа усиления хронических воспалительных ответов. IL-6 был связан с развитием легочной нейтрофилии за счет повышения рекрутирования нейтрофилов из крови и костного мозга и выживаемости нейтрофилов. Роль IL-6 как противовоспалительного цитокина обусловлена его ингибирующими эффектами на TNF-альфа и IL-1 и активацию IL-1ra и IL-10.
Было показано, что уровень IL-6, как и других воспалительных цитокинов, повышен при разных легочных заболеваниях у людей и мышей. IL-6 был повышен при стимуляции РЗКРС крупного рогатого скота (М. hemolyticd) и коррелировал с более высокой ректальной температурой, поражениями легких и летальностью. Соединения по изобретению, М9 и тулатромицин значительно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных. Следовательно, иммуно модулирующие соединения по изобретению снижают патологическое повышение уровней IL-6 в соответствии с дозой и клиническим результатом.
IL-36 является членом суперсемейства цитокинов IL-1 и включает трех агонистов (IL-36α, IL-36β и IL-36γ) и антагониста (IL-36RA). Агонисты IL-36 связываются с гетеродимерными комплексами рецептора IL-36 (IL-36R), приводя к провоспалительному ответу. Антагонисты связываются с IL-36R, тем самым накладывая запрет на сигнализацию IL-36. Сигнализация IL-36 происходит посредством образования гетеродимерного комплекса IL-36, IL-36R и IL-1AcP (вспомогательный белок IL-1) и активирует сигнальные пути адаптерного белка миелоидной дифференцировки 88 (MyD88), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и ядерного фактора каппа В (NF-κВ), и индуцирует воспалительные ответы. IL-36RA препятствует взаимодействию между IL-1AcP и комплексом рецептор-лиганд. Белки IL-36 широко экспрессируются в Т-клетках, кератиноцитах, а также клетках кожи, легких и кишечника. Агонисты IL-36 связываются с рецепторами [IL-36R и вспомогательным белком рецептора IL-1 (IL-1RAcP)] и затем активируют их. И наконец, эти пути инициируют регуляцию целевых генов. Недавно полученные данные позволяют предположить, что IL-36 регулирует функцию как неиммунных клеток, так и иммунных клеток, и вовлечен в активацию иммунных клеток, презентацию антигенов и выработку провоспалительных факторов. IL-36 вызывает большой интерес из-за нарушения его регуляции при воспалительных заболеваниях. Например, сывороточная и тканевая экспрессия IL-36 была повышена при воспалительных и иммунных заболеваниях и нарушениях, таких как псориаз, ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника.
Хемокины
Хемокины представляют собой семейство малых цитокинов или сигнальные белки, секретируемые клетками. Их название связано с их способностью индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих восприимчивых клетках (т.е. хемотактические цитокины), что стимулирует рекрутирование лейкоцитов. Основной функцией хемокинов является управление миграцией лейкоцитов (хоминг) в соответствующих анатомических локациях в воспалительных и гомеостатических процессах. Они являются вторичными провоспалительными медиаторами, индуцируемыми первичными провоспалительными медиаторами, такими как IL-1 или TNF. Существует два основных хемокиновых подсемейства на основании расположения остатков цистеина, т.е. СХС и СС. Все члены хемокинового подсемейства СХС имеют промежуточную аминокислоту между двумя первыми остатками цистеина; члены хемокинового подсемейства СС имеют два смежных остатка цистеина. В целом, как правило, члены хемокинов СХС являются хемотактическими в отношении нейтрофилов, а хемокины ХС являются хемотактическими в отношении моноцитов и небольших подгрупп лимфоцитов. Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа, чтобы рекрутировать клетки иммунной системы к месту инфекции или повреждения ткани, тогда как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных процессов поддержания или развития тканей (например, ангиогенеза).
Воспалительные хемокины образуются в патологических условиях (в ответ на провоспалительные стимулы, такие как IL-1, TNF-альфа, ЛПС или вирусы) и активно участвуют в воспалительном ответе, привлекая иммунные клетки к месту воспаления, и включают: CXCL8 (IL-8), CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10. Эти воспалительные хемокины вырабатываются в высоких концентрациях во время инфекции или повреждения и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов к поврежденному участку. Типичным примером является CXCL8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от рецепторов гомеостатических хемокинов, существует существенная разнородность (избыточность), связанная со связывающим рецептором и воспалительными хемокинами.
Интерлейкин-8 (IL-8) является одним из провоспалительных хемокинов, которые привлекают и активируют иммунные и воспалительные клетки. IL-8 опосредует ряд биологических эффектов, в том числе несколько, включающих нейтрофилы: активация и хемотаксис воспалительных клеток, выработка активных форм кислорода, повышенная экспрессия интегрина CD1 1b-CD18, повышение клеточной адгезии к эндотелиальным клеткам, стимуляция ангиогенеза и модуляция высвобождения гистамина. IL-8 вырабатывается многими клетками, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, клетки сосудистого эндотелия, стромальные клетки и эпителиальные клетки, в ответ на врожденные экзогенные/эндогенные стимулы. В клетках-мишенях IL-8 индуцирует ряд физиологических ответов, необходимых для миграции и фагоцитоза, таких как повышение внутриклеточного Са2+ и экзоцитоз (например, высвобождение гистамина).
Рекрутирование воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, в ответ на повреждение ткани, такое как инфекция, является нормальным физиологическим ответом для выведения инфекционного агента, удаления поврежденных или мертвых клеток и инициации процесса заживления. Однако избыточное рекрутирование этих клеток, продленное время удержания и гибель клеток приводят к повреждению ткани. Приток избыточного количества воспалительных клеток, следовательно, считается инструментом в патофизиологии легочных заболеваний, таких как воспалительные патологические состояния человека, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астма, легочный фиброз и бактериальная пневмония. Это также наблюдали при респираторном заболевании крупного рогатого скота (РЗКРС) и бактериальной пневмонии. Контроль рекрутирования и активации этих клеток в легких стал бы привлекательной стратегией для терапевтического вмешательства. При всех этих патологических состояниях IL-8 важен для рекрутирования и активации нейтрофилов и Т-клеток в дыхательных путях.
В экспериментальном исследовании со стимуляцией крупного рогатого скота М. hemolytica уровни одного из основных причинных факторов РЗКРС, IL-8, были повышены в сыворотке и тканях. Было показано, что соединения по изобретению снижают выработку IL-8 в этой модели стимуляции, что коррелирует с ослаблением противовоспалительного ответа и заболевания.
Биология РЗКРС
Долгое время считалось, что патобиология РЗКРС связана с индуцируемой стрессом иммунной супрессией, делающей телят восприимчивыми к мириадам микроорганизмов, с которыми они сталкиваются во время перевозки с места выращивания телят на подсосе на откормочную площадку. Это убеждение предполагает, что стимуляция врожденной иммунной системы оказывала бы положительное влияние на клинический результат. Однако на данный момент было мало успешных результатов, согласующихся с этим убеждением, включая применение иммуностимулятора ДНК (зелнат®). С целью лучшего понимания прогрессирования РЗКРС более ранние исследования предполагают, что скорее раннее неразрешенное состояние повышенного воспаления, а не иммуносупрессия, приводит к прогрессированию РЗКРС.
С учетом современных исследований по этиологии РЗКРС новое понимание иммунологического статуса показало, что хотя состояние повышенного воспаления повсеместно распространено среди подверженного риску крупного рогатого скота, сохранение или отсутствие разрешения/ослабления этого состояния совпадает с результатом заболевания. После перевозки и по прибытию на откормочную площадку провоспалительное состояние в особенности характеризуется врожденными иммунными компонентами, такими как повреждение назально-мукозального барьера эпителиальных клеток и высвобождение предварительно образованных медиаторов, таких как члены семейства цитокинов IL-1. Активация ассоциированных с опасностью молекулярных паттернов (DAMP), включая паттерн-распознающий рецептор (PRR) TLR-4, и сигнализация инфламмасом демонстрируют ответ эпителиальных и покоящихся миелоидных клеток на ко л окал изо ванные микроорганизмы в верхних дыхательных путях. Когда бактериальные компоненты, такие как липо полисахар иды (ЛПС; липогликаны и эндотоксины) индуцируют сигнализацию TLR4, транскрипционные факторы, такие как NF-κВ, индуцируют экспрессию ключевых цитокинов, вовлеченных в поддержание воспалительного процесса, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α, и происходит рекрутирование и активация миелоидных гранулоцитов, включая макрофаги и нейтрофилы. Эти каскады приводят к созданию условий, когда бактерии обычно ограниченные верхними дыхательными путями, могут перемещаться в легкие и вызывать заболевание. С клиническим заболеванием связаны биомаркеры воспалительных процессов, такие как повышенные уровни секретируемых цитокинов, таких как IL-6 и белки острой фазы. Также с клиническим заболеванием связаны маркеры клеточной активации, например, экспрессия фагоцитарного рецептора CD163 на макрофагах и ассоциированных с нейтрофилами медиаторов, таких как LCN и CXCL8. Соединения по изобретению эффективно ослабляют состояние повышенного воспаления у подверженного риску крупного рогатого скота путем уравновешивания иммунного ответа и снижения интенсивности патологического воспалительного каскада. Этот механизм иммуномодулятора в контексте прогрессирования РЗКРС изображен на Фиг. 1.
Соединения по изобретению представляют новый подход к в высокой степени комплексному заболеванию и потенциально могут существенно снижать заболеваемость РЗКРС и необходимость в лечении антибиотиками. Они эффективно уменьшают патологическое характерное воспаление, возникающее в период перевозки, позволяя животному восстановить гомеостаз во временных рамках, согласующихся с клинической защитой от заболевания.
Схемы и экспериментальные условия
В схемах и экспериментальных процедурах, представленных в данном документе, используются следующие сокращения: бензилоксикарбонил (Cbz); ТН (в течение ночи, 16-24 часа); защитная группа (Pg); уходящая группа (Lg); триэтиламин (ТЭА); дихлорметан (ДХМ); циано (CN); тетрагидрофуран (ТГФ); паллалий на углероде (Pd/C); трифторуксусная кислота (ТФУ); уксусная кислота (АсОН); трет-бутиловый спирт (t-BuOH или ТБС); комнатная температура (КТ); этилацетат (EtOAc); диметилформамид (ДМФ); N-метил-2-пирролидин (NMP); метил трет-бутиловый эфир (МТБЭ); N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА); фенил (Ph); и ацетат меди II (Cu(ОАс)2).
Тулатромицин А представляет собой антибактериальный макролид (азалид) на основе 15-членного (лактон А) закрытого кольца. Азалид превращается в 13-членное (лактон В) закрытое кольцо, тулатромицин В. Это превращение находится в равновесном соотношении около 9:1 (А:В) и изображено ниже.
Тулатромициновые азалиды также могут быть представлены следующими структурами:
Тулатромицин представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; а предшественник тулатромицина, тулатромицина эпоксид (tula-epx), представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он.
Помимо тулатромициновых азалидов (tulaA и tulaB), изображенных выше, соединение лактон А и В из примера Н-11 проиллюстрировано ниже:
Лактоны Н-11 разделяли посредством ВЭЖХ, используя насос для четырехкомпонентных смесей Agilent 1100 и детектор на диодной матрице (250 нм) с колонкой X-select CSH С18 (150×4,6 мм, 2,5 мкм) при 50°С, используя градиент подвижной фазы (пф), содержащий 0,03% H2SO4 в воде (mpA) и ацетонитриле (mpB), в течение 16 минут. Лактон А элюировался на 5,8 минуте (площадь % 92,4), а лактон В элюировался на 5,2 минуте (площадь % 7,6).
В водном растворе соединение примера Н-11 существует в виде уравновешенной смеси двух лактонных изомеров, как показано выше. Соотношение составляет приблизительно 9:1 лактона А:В. Скорость уравновешивания зависит от рН и температуры, при этом нейтральный рН обеспечивает более быстрое уравновешивание, рН~5-6 обеспечивает намного более медленное уравновешивание, а высокие температуры приводят к более быстрому уравновешиванию. Уравновешивание происходит за 1 час при рН>6 и температурах >60°С. Изомеризация Н-11 представляет собой 6 экзо-Trig циклизацию и является преобладающей реакцией по правилу Болдуина. Доминантный изомер, лактон-А, представляет собой 15-членный макроциклический лактон, а минорный изомер, лактон-В, представляет собой 13-членный макроциклический лактон. Н-11 демонстрирует рН-зависимую растворимость в воде, когда он является в высокой степени растворимым при кислотном рН в кислотных условиях и имеет меньшую растворимость, когда рН приближается к нейтральным условиям. Вследствие рН-зависимой растворимости Н-11 и других соединений по изобретению может быть необходимо растворение органической кислоты (например, лимонной кислоты) в воде перед добавлением активного агента (например, Н-11), чтобы гарантировать полное растворение, в частности, в случае растворов с более высокими концентрациями, с обеспечением, таким образом, раствора с достаточной буферной емкостью для растворения.
Один из метаболитов тулатромицина А представляет собой дес-метилазалид, (2S,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-(метиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (М9), проиллюстрированный на следующих схемах ниже:
Тулатромицин В также метаболизируется до В-дес-метилазалида.
В качестве исходного материала для получения соединений по изобретению можно использовать аналог М9. Процесс получения дес-метил тулатромицина (М9) представляет собой двухэтапный процесс от тулатромицина А, в котором промежуточное соединение обычно не выделяется, но может существовать. Первым этапом является окисление третичного амина до N-оксида с использованием ряда окислительных агентов, известных как окисляющие третичные амины. Вторым этапом является деметилирование по типу реакции Полоновского, в котором можно использовать любой металл, который воздействует на этот тип трансформации. Обычно это железо, но также можно использовать соль меди (Cu(II)).
В холодный (<0°С) раствор тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) добавляли 1,22 г (5,1 ммоль) коммерческого 32% раствора пероксиуксусной кислоты. Через 30 минут продукт экстрагировали в 0,25 М водный раствор двунатриевой этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, 15 мл). Водный раствор подщелачивали до рН 9,5 концентрированным водным аммиаком и экстрагировали трет-бутил метиловым эфиром (20 мл). N-оксидный продукт концентрировали до густого масла, но не выделяли, [М+Н]+=822. Масло растворяли в метаноле (16 мл). Добавляли пентагидрат сульфат меди (II) (1,5 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл) и нагревали реакцию до 60°С в течение 12 часов. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,75 мг, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт разделяли между водой (28 мл, доведенной до рН 9,5 водным аммиаком) и метиленхлоридом (20 мл). Органические вещества концентрировали до масла и кристаллизовали продукт из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 3,2 г М9. ЖХМС [М+Н]+=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, d6-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe2 (6Н, 2,26 м.д.).
В альтернативном варианте М9 можно получать путем смешивания 20°С раствора тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) и добавления затем гексафторацетонтригидрата (0,27 г, 1,2 ммоль) с последующим добавлением 30% пероксида водорода (0,62 г, 5,5 ммоль). Через 4 часа добавляли уксусную кислоту (0,31 г, 5,5 ммоль), а потом метил трет-бутиловый эфир (6 мл) и воду (25 мл). Верхний органический слой сливали. Добавляли метил трет-бутиловый эфир (8 мл) и доводили рН водного слоя до 9,8 водным аммиаком. Нижний водный слой сливали. N-оксидный продукт концентрировали до густого масла, но не выделяли. [М+Н]+=822. Масло растворяли в метаноле (12 мл). Добавляли безводный сульфат меди (II) (0,97 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,75 мг, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт разделяли между водой (28 мл, доведенной до рН 9,5 водным аммиаком) и метиленхлоридом (20 мл). Органические вещества концентрировали до масла и кристаллизовали продукт из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 3,2 г продукта; ЖХМС [М+Н]+=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, (16-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe2 (6Н, 2,26 м.д.).
В альтернативном варианте М9 можно получать путем смешивания раствора эпоксидового предшественника тулатромицина A, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx), (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и добавления потом уксусной кислоты (1,6 мл, 30 ммоль), гексафторацетонтригидрата (0,38 мл, 3 ммоль), а затем - 30% водный раствор пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль).
Через 4 часа при 35°С реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до 20°С добавляли 60 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Органические вещества концентрировали в вакууме до твердого вещества и добавляли 2-пропанол (40 мл) и н-пропиламин (40 мл). Нагревали до 65°С и перемешивали в течение 15 часов. Концентрировали в вакууме для удаления растворителей. Добавляли ацетонитрил (120 мл) и нагревали до 78°С. Охлаждали до 10°С и выделяли продукт путем фильтрации. Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 12 г продукта; ЖХМС [М+Н]+=792,5. Чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, d6-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м.д., с) по сравнению с тулатромицином NMe2 (6Н, 2,26 м.д.).
Азитромицин (изображенный ниже), азалид аналогичный тулатромицину за исключением корового кольца N, замещен метальной группой (1'), а сахар кладиноза дополнительно не замещен метилпропанамином (2'); как изображено ниже.
Азитромицин можно дериватизировать с получением дес-метилового аналога, аналогичного М9. Дополнительную дериватизацию можно проводить в соответствии со схемами и экспериментальными условиями, определенными в данном документе, для получения иммуномодулирующих производных азитромицина, которые не являются активными (т.е. являются неантибактериальными) против бактериальных патогенов РЗКРС. Помимо азитромицина, другие макролиды, например, эритромицин, тилмикозин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, телитромицин, диритромицин, джозамицин, мидекамицин, олеандомицин, рокситромицин и другие, можно модифицировать аналогично М9 для получения иммуномодулирующих аналогов, у которых отсутствуют антибактериальные свойства против РЗКРС и других бактериальных патогенов у животных, включая людей.
В иллюстративных целях приведенные ниже схемы реакций демонстрируют потенциальные пути синтеза ключевых промежуточных продуктов и соединений по изобретению. Более подробное описание отдельных этапов реакций смотрите в разделе примеров ниже. Для специалистов в данной области техники очевидно, что можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и пути синтеза для синтеза промежуточных продуктов и соединений по изобретению и ряда их производных. Кроме того, многие соединения, получаемые описанными ниже способами, можно получать и/или модифицировать, используя традиционную химию.
Соединения по изобретению можно использовать в их изначальной форме или в виде соли. В случаях, когда необходимо образование стабильной нетоксичной кислой соли, может быть целесообразным введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. В целях настоящего изобретения термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями и органами животных без проявления токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Кроме того, соединения по изобретению имеют вторичную или третичную аминогруппу, которая имеет основной характер и, следовательно, может образовывать соли добавления кислот, которые могут быть фармацевтически приемлемыми кислотами. Следовательно, фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением включают фармацевтически приемлемые соли добавления кислот, образуемые с органическими и неорганическими кислотами, и фармацевтически приемлемые соли, образуемые с оптически активными кислотами. Репрезентативные соли добавления кислот включают, но не ограничиваются этим, такие соли как ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, камзилат, цитрат, диглюконат, эдизилат, этоглутарат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексафторфосфат, гексаноат, гибензат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмиат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пикрат, пивалат, пропионат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тиацианат, тозилат и трифторацетат.
На следующих схемах реакция деметелирования или реакция Полоновского происходит, когда аминоксид вступает в реакцию с ацилирующим агентом. Общеизвестный механизм включает удаление протона с получением илида азота, который теряет ацетат (с помощью уксусного ангидрида), который атакует углерод, смежный с атомом азота, с получением α-ацетоксиамина. Основным признаком реакции Полоновского является преобразование N-оксида в промежуточный ион иминия. В зависимости от структуры субстрата и кислого ангидрида или другого используемого активирующего реагента, образование иона иминия может происходить посредством потери α-водорода или посредством фрагментации Сα-углеродной связи. Опять же, в зависимости от условий, реакция на этой стадии либо прекратится, а ионы иминия станут продуктами Полоновского, либо продолжится с образованием енаминов или третичных амидов и/иди вторичных аминов и альдегидов.
В принципе, можно использовать любой реагент, способный активировать кислород N-оксида в направлении образования иона иминия, инициируя, таким образом реакцию Полоновского. При этом можно использовать три основных типа активирующих агентов, кислые ангидриды и хлориды (включая хлорформиатные сложные эфиры), соли и комплексы железы или меди и диоксид серы.
На следующих схемах и способах получения следующие сокращения включают: метанол (МеОН), этанол (EtOH), дихлорметан (ДХМ), трифторуксусная кислота (ТФУ), пероксид водорода (Н2О2), цианид калия (KCN), триэтиламин (ТЭА), тригидрофторид триэтиламина (ТЭА.3ГФ), диметилформамид (ДМФ), цианид калия (KCN), N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА), дихлорэтан (ДХЭ), изопропиловый спирт (ИПС), этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), уксусная кислота (АсОН), гидроксид аммония (NH4OH), ацетонитрил (MeCN или Acn), триацетоксиборгидрид натрия (ТАБН), метоксид натрия (MeONa), хлорид церия (lll) (CeCl3), азид натрия (NaN3), бикарбонат натрия (NaHCO3), хлорид аммония (NH4Cl), сульфат магния (MgSO4), бром (Br2), сульфат натрия (Na2SO4), сульфат аммония ((NH4)2SO4), сульфат меди (CuSO4), цианоборгидрид натрия (NaBH3CN), 1-бутанол (N-BuOH), гексафторацетон ((CF3)2СО-H2O), метокси (ОМе), этокси (OEt), комнатная температура (КТ), в течение ночи (ON) и вода (Н2О).
Схема 1а. Получение соединений мочевины формулы (1) от (1-А1) до (1-А6)
Аналоги мочевины можно получать, следуя 3-этапной процедуре, приведенной на схеме 1а выше. Сначала коммерчески доступный эпоксид тулатромицина (tula-epx) можно деметилировать в, но не ограничиваясь этим, реакции Полоновского с получением эпоксида М9 (М9-ерх). N-оксид можно получать, используя разные окисляющие агенты, такие как йод, N-йодсукцинимид, пероксиуксусная кислота или пероксид водорода. Деметилирование N-оксида можно инициировать солями железа или меди. Полученный таким образом вторичный амин можно трансформировать в различные мочевины, используя реагенты для образования мочевины, такие как изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольные эфиры и другие. Иногда для облегчения реакции образования мочевины можно использовать слабые основания, такие как ТЭА или ДИПЭА. Неограничивающие примеры уходящих групп (LG) включают хлор, имидазол, метилимидазол, р-NO2-фенол и т.п. На последнем этапе можно открывать эпоксидную функциональную группу с получением конечных аналогов мочевины, используя разные нуклеофилы, такие как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эту реакцию можно полностью проводить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае любой из представленных в данном документе схем «нуклеофил» с этапа открытия эпоксида на кладинозном кольце может быть одним из следующих, но не ограничивается ими: HNR5R6, HOR7, HS(O)pR7, NaN3, CeCl3, ТЭА.3ГФ и KCN, где R5, R6, R7 и р соответствуют определению в данном документе.
Схема 1b: Подробная информация по схеме 1а, этап 3 (нуклеофильное открытие эпоксида)
В случае аналогов (s1b-A1) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные первичные или вторичные амины в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. В случае аналогов (s1b-A2) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные спирты, используемые как растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае аналогов (s1b-A3) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные тиолы, такие как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан, и другие спиртовые растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как, но не ограничиваясь этим, NaHCO3. В случае аналогов (slb-A4) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные галогениды из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl3 или Br2, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае аналогов (slb-A5) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные источники анионов азидов, такие как, но не ограничиваясь этим, NaN3, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае аналогов (s1b-А6) эпоксидную функциональную группу можно открывать с получением конечных мочевинных аналогов, используя разные источники анионов цианидов, такие как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4.
Схема 2а. Получение соединений мочевины формулы (1) от (1-А1) до (1-А6)
В альтернативном варианте мочевинные аналоги можно получать в соответствии со схемой 2а. На первом этапе коммерчески доступный промежуточный эпоксид тулатромицина обрабатывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эта реакция может происходить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. На втором этапе третичный диметиламин на дезозаминном сахаре можно деметилировать, используя условия типа Полоновского, как описано выше. Конечные мочевинные аналоги можно получать посредством реакции вторичного метиламинного фрагмента с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO2 фенольные эфиры и т.п.
Схема 2b: Подробная информация по схеме 2а, этап 1 (нуклеофильное открытие эпоксида):
В случае соединений (s2b-A1) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные первичные или вторичные амины в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. В случае соединений (s2b-A2) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные спирты, используемые как растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае соединений (s2b-A3) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные тиолы, такие как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан, и другие спиртовые растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как, но не ограничиваясь этим, NaHCO3. В случае соединений (s2b-A4) эпоксидную функциональную группу можно открывать, используя разные галогениды из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl3 или Br2, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае соединений (s2b-А5) эпоксидную функциональную группу можно открывать с помощью аниона азида, используя разные источники анионов азидов, такие как, но не ограничиваясь этим, NaN3, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. В случае соединений (s2b-А6) эпоксидную функциональную группу можно открывать с помощью аниона цианида, используя разные источники анионов цианидов, такие как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4.
Схема 2с: Подробная информация по схеме 2а, этап 2 (деметилирование):
Все соединения от (s2b-A1) до (s2b-A6) можно подвергать деметилированию по типу реакции Полоновского, как описано выше, с получением соответствующих соединений от (s2c-A1) до (s2c-A6). N-оксид можно получать, используя разные окисляющие агенты, такие как йод, NIS, пероксиуксусная кислота или пер оксид водорода. Деметилирование N-оксида можно инициировать такими реагентами, как соли железа или меди.
Схема 2d: Подробная информация по схеме 2а, этап 3 (образование мочевины)
На последнем этапе последовательности конечные аналоги можно получать посредством реакции продукта реакции Полоновского (s2c-A#) с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольныеэфиры и т.п. Подробная информация по этой последней трансформации приведена на схеме 2d выше.
Схема 3а. Получение соединений формулы (1) от (1-А1) до (1-А6):
В альтернативном варианте аналоги можно получать, как проиллюстрировано на схеме 3а. На первом этапе коммерчески доступный эпоксид тулатромицина можно деметилировать, без ограничения, в реакции Полоновского, описанной выше. Полученный таким образом М9-эпоксид можно приводить в реакцию с различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, для открытия эпоксидного фрагмента. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. Подробная информация по этому второму этапу приведена ниже на схеме 3b. на последнем этапе конечные мочевинные аналоги можно получать посредством реакции вторичного метиламинного фрагмента с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольные эфиры и т.п. Подробная информация по этой последней трансформации приведена на схеме 3с ниже.
Схема 3b: Подробная информация по схеме 3а, этап 2 (нуклеофильное открытие эпоксида)
М9-эпоксид, полученный при деметилировании коммфчески доступного эпоксида тулатромицина (схема 3а), можно приводить в реакцию с получением следующих соединений формулы:
(s3b-A1) - с различными первичными или вторичными аминами в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол; (s3b-A2) - с различными спиртами, используемыми как растворители, такими как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s3b-A3) - с различными тиолами, такими как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как NaHCO3; (s3b-A4) - с галогенидами из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, CeCl3 или Br2, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s3b-A5) - с анионом азида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, NaN3, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s3b-A6) - с анионом цианида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4.
Схема 3с: Подробная информация для схемы 3а, этап 3 (образование мочевины)
На последнем этапе последовательности конечные аналоги формулы от (s3c-A1) до (s3c-А6) можно получать посредством реакции соответствующих аналогов (s3b-A#) с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; р-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА.
Схема 4а. Получение соединений мочевины от (1-А1) до (1-А6)
В альтернативном варианте мочевины можно получать в соответствии со схемой 4а. Этот 4-этапный синтез начинается с коммерчески доступного защищенного бензилоксикарбонилом (Cbz) эпоксида тулатромицина. На первом этапе третичный диметиламинный фрагмент на дезозаминном сахаре деметилируют, используя условия типа Полоновского, определенные в данном документе. На втором этапе вторичный метиламин активируют фосгеном в присутствии слабого основания, такого как лютидин, и гасят необходимыми аминами для образования функциональной группы мочевины. На последующем этапе эпоксидный фрагмент открывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Эту реакцию можно полностью проводить в течение ночи. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4. Подробная информация по этому третьему этапу представлена на схеме 4b ниже. Конечные аналоги выявляют путем удаления защитной группы Cbz в условиях каталитически опосредованного Pd/C гидрогенолиза газообразным H2 в спиртовом растворителе, таком как этанол, метанол или трифторэтанол. Подробная информация по этому последнему этапу приведена на схеме 4с ниже.
Схема 4b: Подробности по схеме 4а, этап 3 (нуклеофильное открытие эпоксида)
OCbz-эпоксид мочевины можно приводить в реакцию с получением следующих соединений формулы:
(s4b-А1) - с различными первичными или вторичными аминами в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол; (s4b-A2) - с различными спиртами, используемыми как растворители, такими как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s4b-A3) - с различными тиолами, такими как, но не ограничиваясь этим, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Для ускорения реакции открытия эпоксида используют слабые основания, такие как NaHCO3; (s4b-A4) - с галогенидами из реагентов, таких как, но не ограничиваясь этим, СеО3 или Br2, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s4b-A5) - с анионом азида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, NaN3, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, этанол или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4; (s4b-A6) - с анионом цианида из источников, таких как, но не ограничиваясь этим, KCN, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ИПС или 1-пропанол. Иногда для ускорения реакции открытия эпоксида можно использовать слабые основания, такие как NaHCO3, или соли, такие как NH4Cl или (NH4)2SO4.
Схема 4с: Подробная информация по схеме 3а, этап 4 (снятие защиты)
На последнем этапе последовательности конечные аналоги формулы от (s4c-A1) до (s4c-А6) можно получать путем снятия защитных групп Cbz на соответствующих аналогах (s4b-A#) в условиях гидрогенизации с каталитическими количествами Pd/C в спиртовых растворителях.
Схема 5. Получение соединений формулы (1) с алкилированным коровым азотом посредством восстановительного аминирования
Промежуточное соединение alkyl-tula-epx можно легко синтезировать из эпоксида тулатромицина (tula-ерх) рядом способов, таких как, но не ограничиваясь этим, восстановительное аминирование соответствующим альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь этим, ТАБН или NaBH3bCN, в растворителях, таких как спирты или ДМФ, и при температурах от 0°С до 60°С. Последующие химические реакции для получения соединений по изобретению, в которых коровый азотмакролида алкилируют различными группами R0, можно осуществлять по схемам 1-3, например, деметилирования по типу реакции Полоновского, открытия эпоксида и образования мочевины, путем замещения исходного материала Tula-эпоксида во всех схемах 1-3 R0-алкилированным промежуточным эпоксидом тулатромицина (alkyl-tula-epx); например, где R0 представляет собой пропил.
Схема 6. Получение соединений формулы (1), замещенных различными группами R1 и R2: Получение общего промежуточного эпоксида М8 (М8-ерх)
Это промежуточное соединение (М8-ерх) можно легко синтезировать из эпоксида М9 рядом способов, таких как второе деметилирование I2 и NaOMe или тройная последовательность, в которой эпоксид М9 сначала защищают 4-ОМе-бензильной группой, а затем деметилируют, используя деметилирование Полоновского. Эпоксид М8 выявляют путем удаления защитной группы в условиях гидрогенолиза с использованием Pd/C и газообразного H2 в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол или трифторэтанол. Эпоксид М8 можно использовать в различных способах для получения соединений по изобретению, как показано на схеме 7 ниже.
Схема 7. Получение соединений формулы (1), замещенных различными группами R1 их эпоксида М8 (М8-ерх)
Эпоксид М8 можно приводить в реакцию с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 7, с получением соединений по изобретению от (s7'-A1) до (s7'-A6) после открытия эпоксида. Эта химическая реакция является адаптацией химических реакций, описанных на схемах 1-3.
Эпоксид М8 также можно подвергать восстановительному аминированию соответствующим альдегидом R1 и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь этим, ТАБН или NaBH3CN, в растворителях, таких как спирты, ДМФ, ДХМ или ДХЭ, и при температурах от 0°С до 60°С. Последующую химическую реакцию для получения соединений по изобретению, где R1 не представляет собой СН3 как в аналогах, полученных из тулатромицина, можно осуществлять, адаптируя химические реакции со схем 1-3, приведенных в данном документе, для образования мочевины на азоте дезозамина и открытия кладинозного эпоксида различными нуклеофилами. Функциональную группу мочевины можно устанавливать, используя разные реагенты для образования мочевины, такие как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, тогда как эпоксид можно открывать, используя разные нуклеофилы, такие как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, как показано на схеме 7, с получением соединений по изобретению от (s7^-A1) до (s7^-A6).
Схема 8. Получение соединений формулы (1-А0) формулы (1) путем восстановительного аминированияиз азитромипина
Азитромицин можно использовать как исходный материал для синтеза соединений формулы (1) по изобретению, как показано на схеме 8. Азитромицин можно подвергать реакции деметилирования аналогично тулатромипину в аналогичных условиях, таких как, но не ограничиваясь этим, реакция Полоновского, определенная в данном документе. Деметилированный азитромицин можно приводить в реакцию с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изопианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 8, с получением соединений по изобретению от (s8'-A0). Кроме того, дес-метил азитромицин можно подвергать второму деметилированию, как описано выше, используя I2 и NaOMe, с последующим восстановительным аминированием соответствующими альдегидами R1. Соединения по изобретению (s8A-A0) можно синтезировать посредством реакции дважды деметилированного азитромицина с реагентами для образования мочевины, такими как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; P-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 8.
Схема 9. Получение соединений дес-кладинозы формулы (1.1)
Соединения дес-кладинозы формулы (1.1) можно легко синтезировать из соединений формулы (1А), перемешивая указанное соединение в водном растворе уксусной кислоты или хлористоводородной кислоты при температуре от 0°С до 60°С в растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТГФ, MeCN или Н2О в течение от 1 до 72 часов, как показано на схеме 9.
Схема 10. Получение соединений дес-кладинозы формулы (1.1)
Мочевинные соединения дес-кладинозы формулы (1.1) также можно синтезировать в соответствии с последовательностью, показанной на схеме 10. Эпоксид тулатромицина (tula ерх) или N-кор-замещенный эпоксид тулатромицина (алкилированный эпоксид тулатромицина, синтезированный, как показано на схеме 5) можно деметелировать в соответствии с условиями деметилирования Полоновского, описанными в данном документе. Сахар кладинозу дес-метильного продукта можно отщеплять в водно-кислых условиях с такими кислотами, как уксусная или хлористоводородная и другие, в растворителях, таких как ТГФ или ацетонитрил. Функциональную группу мочевины можно устанавливать, используя реагенты для образования мочевины, такие как, но не ограничиваясь этим, изоцианаты; активированные карбамоил-хлориды, -имидазолы, -N-метилимидазолы; p-NO2 фенольные эфиры и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и слабых основаниях, таких как, но не ограничиваясь этим, ТЭА или ДИПЭА, как показано на схеме 10, с получением необходимых дес-кладинозных соединений мочевины по изобретению (s10-1.1).
Примеры
Получение дес-кладинозного соединения примера А-13 формулы (1.1).
В неочищенное соединение примера Н-11 (600,0 мг) добавляли 2 н. HCl (10,0 мл), а полученную смесь нагревали при 45°С в течение 2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь вливали в охлажденный ледяной раствор NH4OH (рН>7), перемешивали в течение 5 минут, затем концентрировали и лиофилизировали. Неочищенный материал очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя ацетат аммония в качестве буфера, и пропускали очищенный материал через колонку SCX с получением продукта в виде свободного основания.
Соединения формулы (1.1) можно получать аналогично тому, как показано выше для примера А-13, в аналогичных условиях, но для исходных материалов формулы (1-А1).
Получение соединения примера В-6 формулы (1-А0), что является применение схемы 8.
Этап 1: В 500 мл круглодонную колбу последовательно добавляли азитромицин (20 г, 26,77 ммоль, 1 экв.) в МеОН (40 мл) и ледяную уксусную кислоту (3,4 мл, 53,54 ммоль, 2,2 экв.), гексафторацетон (1,9 мл, 13,38 ммоль, 0,5 экв.) и Н2О2 (30% масс./масс. в H2O, 5 мл) при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при КТ (25°С) в течение 16 ч перед добавлением безводного CuSO4 (6,4 г, 40,15 ммоль, 1,5 экв.). Круглодонную колбу оснащали рефлюксным конденсатором и перемешивали реакционную смесь при 80°С в течение 6 ч в атмосфере N2. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали для удаления МеОН и разводили ДХМ (300 мл). Раствор фильтровали через целит, а фильтрат подщелачивали до рН 10, используя водный раствор аммиака. Органическую фазу отделяли, промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением неочищенного материала. Неочищенный материал растирали с раствором пентана и диэтилового эфира (2:1) с получением необходимого деметилировэнного азитромицина в виде грязно-белого твердого вещества (13 г, 66,2%).
Этап 2: В перемешиваемый раствор дес-метил азитромицина (300 мг, 0,408 ммоль, 1 экв.) в сухом ДХМ (5 мл) добавляли N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилхлорид (107 мг, 0,449 ммоль, 1,1 экв.) и Et3N (0,083 мл, 0,82 ммоль, 2 экв.) при КТ. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 часов, после чего анализ ЖХМС показал полное превращение исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный материал очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н2О). Необходимые фракции лиофилизировали с получением необходимого мочевинного продукта в виде белой твердой ацетатной соли (260 мг, 64%).
Соединения формулы (1-А0) можно получать аналогично тому, как показано выше (Б-6), в аналогичных условиях, варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя эпоксид тулатромицина вместо азитромицина.
Получение соединения примера С-1 формулы (1-А2):
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н2О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх; 1,00 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH во флаконе для работы под высоким давлением и микроволновой обработки. Полученный раствор нагревали до 120°С в микроволновом реакторе в течение 12 часов. Затем летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (220 мг, 20%).
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,14 ммоль, 110 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до -78°С с последующим добавлением фенил из оцианата (1,0 экв., 16 мкл, 0,14 ммоль) и оставляли реакцию нагреваться до КТ с перемешиванием в течение 60 минут. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н2О). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (15 мг, 11%).
Получение соединения примера D-2 формулы (1-А3)
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидратгексафторацетона(0,38 мл, 3 ммоль), азатем 30%водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H2O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 1,00 г, 1,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого 1-пропанола в 25 мл круглодонной колбе. Добавляли бикарбонат калия (3,0 экв., 4,1 ммоль, 410 мг), затем 1-пропантиол (5,0 экв., 6,8 ммоль, 640 мкл), а полученный раствор нагревали до 50°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H2O, арН доводили до рН~12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 30 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (1053 мг, 95%) и использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,25 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 70 мкл, 0,49 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 42 мг, 0,25 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 0,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (135 мг, 55%).
Получение соединения примера Е-3 формулы (1-А4):
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H2O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 5,00 г, 6,82 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл сухого 1-пропанола в 250 мл круглодонной колбе. Добавляли хлорид аммония (3,0 экв., 20,5 ммоль, 1,1 г), затем хлорид церия (3,0 экв., 20,5 ммоль, 5,1 г), а полученный раствор нагревали до 70°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и H2O, а рН доводили до рН~12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 100 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (5091 мг, 97%) и использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,26 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 73 мкл, 0,52 ммоль), а потом N-метил-N-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилхлорид (1,0 экв., 62 мг, 0,26 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (119 мг, 44%).
Получение соединения примера F-2 формулы (1-А5):
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н2О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 6,00 г, 8,19 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл сухого 1-пропанола в 250 мл кругл од они ой колбе. Добавляли хлорид аммония (3,0 экв., 24,6 ммоль, 1,31 г), затем азид натрия (3,0 экв., 24,6 ммоль, 1,6 г), а полученный раствор нагревали до 80°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и Н2О, а рН доводили до рН~12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 100 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (5981 мг, 94%) и использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,36 ммоль, 282 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 102 мкл, 0,73 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 62 мг, 0,36 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в Н2О). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (180 мг, 51%).
Получение соединения примера G-3 формулы (1-А6):
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H2O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Эпоксид М9 (М9-ерх, 3,00 г, 4,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 50 мл сухого 2-пропанола в 100 мл круглодонной колбе. Добавляли сульфат аммония (3,0 экв., 12,3 ммоль, 1,6 г), затем цианид калия (6,0 экв., 24,6 ммоль, 1,6 г), а полученный раствор нагревали до 80°С в течение 48 часов, после чего анализ ЖХМС показал израсходование исходного материала. Реакционную смесь разводили 100 мл ДХМ и H2O, а рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 30 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (2922 мг, 94%) и использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,13 ммоль, 100 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 37 мкл, 0,26 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 22 мг, 0,13 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке n2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 0,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (58 мг, 46%).
Соединения формулы (от 1-А2 до 1-А6) можно получать аналогично тому, как показано выше (примеры С-1, D-2, Е-3, F-2 и G-3), в аналогичных условиях, варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.
Получение соединения примера Н-11 формулы (1-А1):
Этап 1: В раствор тулатромицина (tula) (20,0 г, 24,8 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли вместе уксусную кислоту (1,6 мл, 28 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,62 мл, 2,8 ммоль), а затем 30% водного пероксида водорода (2,88 г, 28 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,35 г, 28 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 2 часов. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H2O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 14,2 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на > 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: М9 с этапа 1 (0,25 ммоль, 200 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТЭА (2,0 экв., 70 мкл, 0,49 ммоль), а потом N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (1,0 экв., 42 мг, 0,25 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, a неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (175 мг, 71%).
Соединения формулы (1-А1; таблица Н) и формулы (1-А1а; таблица I), где R5 представляет собой Н, а R6 представляет собой пропил, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (Н-11), варьируя реагент для образования мочевины или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5. Следующие соединения (1-А1) получали, следуя процедуре из примера (Н-11), и показан только последний этап образования мочевины.
Получение соединения примера Н-8. В раствор М9 (200 мг, 0,2525 ммоль) в ДХМ (3 мл, 46,80 ммоль) добавляли изоцианато(триметил)силан (1,5 экв., 0,3788 ммоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 16 часов. Реагенты выпаривали, добавляли MeOH (10 мл) и затем выпаривали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде соли ТФУ (79 мг).
Получение соединения примера Н-72: В сухой круглодонной колбе М9 (400 мг, 0,505 ммоль) и 3-аминопиридин (47,53 мг, 0,505 ммоль) добавляли к ДХМ (5 мл). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли трифосген (44,962 мг, 0,152 ммоль), а через 10 минут - триэтиламин (0,141 мл, 1,01 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ, используя ацетат аммония в качестве буфера. Подобные фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали. Лиофилизированный материал пропускали через колонку со смолой SCX/PL-НСО3 с получением свободного основания. Затем свободное основание растворяли в 1 н. растворе АсОН, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, концентрировали, растворяли в t-BuOH и лиофилизировали с получением продукта в виде ацетатной соли.
Получение соединения примера Н-91: В раствор М9 (21,0 мг, 27 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С медленно добавляли фенилизоцианат (3,76 мг, 31,6 ммоль). Через 15 минут добавляли раствор уксусной кислоты (3,19 мг, 53,0 ммоль) в воде (200 мл) и экстрагировали продукт в водный слой. Органические вещества сливали. В водный раствор добавляли метил трет-бутиловый эфир (175 мл), а водный слой подщелачивали до рН 7,9 с помощью 2 н. водного гидроксида натрия. Содержащий продукт органический слой концентрировали до твердого вещества. Твердые вещества растворяли в метил трет-бутиловом эфире (80 мл) при 55°С и добавляли уксусную кислоту (1,7 мг, 28 ммоль).
Полученную суспензию охлаждали до 5°С, а продукт в виде ацетатной соли выделяли посредством фильтрации. Твердые вещества сушили в вакууме с получением 11,0 г белого твердого вещества.
Получение соединения примера 1-4. В раствор М9 (500 мг, 0,63 ммоль) и ТЭА (114 мкл, 1,3 экв., 0,82 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли индолин-1-карбонилхлорид (126 мг, 0,69 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (4 мг, 0,05 экв., 0,032 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасили NaHCO3 (насыщ. водн. раств.), разделяли и выпаривали растворитель. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной СЖХ (колонка 2PIC), 25% MeOH с NH3, с получением белого твердого вещества.
Получение соединения примера 1-6: Раствор 3,4-дигидро-2Н-1λ6,4-бензотиазина 1,1-диоксида (183 мг, 0,99874 ммоль) и пиридина (2 экв. 1,9975 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль) по каплям добавляли в раствор трифосгена (0,4 экв., 0,39950 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль) при -20°С в атмосфере N2. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 минут, а затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию гасили 2 М водным раствором хлорида водорода, разделяли и добавляли в раствор М9 (700 мг, 0,8838 ммоль) и ТЭА (1,3 экв., 1,149 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,05 экв., 0,04419 ммоль) в ДХМ (5 мл, 78,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили NaHCO3 (насыщ. водн. раств.), разделяли и выпаривали растворитель. Неочищенную смесь очищали посредством препаративной СЖХ (колонка BiP, элюирование 26% MeOH с NH3 (водн.) с получением белого твердого вещества.
Получение соединения примера Н-27 формулы (1-А1)
Этап 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н2О. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх с этапа 1 и 9,12 мл циклопропиламина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, затем растворяли в 100 мл ДХМ и H2O и доводили рН до ~ 9,8 с помощью NH4OH. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0 100% MeCN в H2O). Необходимые фракции объединяли, рН доводили до ~ 9,8 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого материала в виде грязно-белого аморфного твердого вещества (8,2 г).
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,39 ммоль, 300 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) с последующим добавлением N-метил-N-фенилкарбамоилхлорида (1,0 экв., 63 мг, 0,39 ммоль), а полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, a неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого соединения в виде ацетатной соли (212 мг).
Соединения формулы (1-А1) и формулы (1-А1а), приведенные в таблицах Н и I, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (Н-27), варьируя амин, используемый на втором этапе для открытия функциональной группы эпоксида, или реагент для образования мочевины, или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.
Получение соединения примера J-7 формулы (1-A1b):
Этап 1: Раствор tula-epx (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный пероксид водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 20°С, добавляли безводный сульфат меди (II) (4,5 г, 29 ммоль) и нагревали реакцию до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H2O. Смесь подкисляли приблизительно до рН 9,8 концентрированным водным аммиаком. Смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества и перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода с получением 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который был на 95% чистым по данным ЖХМС и который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх с этапа 1 и 14,7 мл 1-метилпиперазина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, затем растворяли в 100 мл ДХМ и H2O и доводили рН до ~ 9,8 с помощью NH4OH. Водный слой 3 раза экстрагировали ДХМ, а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагелевой колонке С18, используя обращенную флэш-хроматографию с 1,0% АсОН в качестве модификатора (0 100% MeCN в H2O). Необходимые фракции объединяли, рН доводили до ~ 9,8 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого материала в виде грязно-белого аморфного твердого вещества.
Этап 3: Продукт с этапа 2 (0,390 ммоль, 300 мг, 1,00 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали до -78°С с последующим добавлением фенилизоцианата (1,0 экв., 44 мкл), а реакцию перемешивали в течение 60 минут, медленно повышая температуру до комнатной температуры. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством С18 обращенной флэш-хроматографии с 1,5% АсОН в качестве модификатора (0-100% MeCN в H2O). Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого соединения в виде ацетатной соли (184 мг).
Соединения формулы (1-A1b), приведенные в таблице J, можно получать аналогично тому, как показано выше для примера (J-7), варьируя амин, используемый на втором этапе для открытия функциональной группы эпоксида, или реагент для образования мочевины, или исходный материал и используя (alkyl-tula-epx) в качестве стартового материала вместо эпоксида тулатромицина, как показано на схеме 5.
Соединение примера Н-69 формулы (1-А1) получали, используя модификацию схемы 7, в которой нуклеофил, используемый на последнем этапе для открытия эпоксида, представляет собой N-пропиламин, и так, что R1 представляет собой пропил из реакции восстановительного аминирования пропиональдегидом.
Этап 1: 1,0 г (1,36 ммоль, 1,00 экв.) эпоксида М9 растворяли в 10 мл сухого ДМФ в 50 мл круглодонной колбе и добавляли 2,0 экв. п-анисальдегида (0,332 мл, 2,73 ммоль), а потом - 1,17 г триацетоксибор гидрида натрия (ТАБН, 4,0 экв., 5,5 ммоль). Полученный раствор нагревали до 40°С в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 0,6 г, (2,7 ммоль, 2,0 экв.) ТАБН, а полученный раствор нагревали до 40°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал полное израсходование исходного материала. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 5 мл насыщенного раствора NH4Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н2О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с элюированием градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт; объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (1008 мг, 87%).
Этап 2: 1008 мг продукта с этапа 1 (1,18 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли пероксиуксусную кислоту (32% разведенный раствор в уксусной кислоте; 1,5 экв., 304 мкл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 минут, после чего ЖХМС показала полное превращение соответствующего N-оксида. После этого добавляли безводный сульфат меди (II) (3,0 экв.; 566 мг) и перемешивали раствор при 65°С в течение 4 часов, после чего ЖХМС показала завершение реакции с 41% дебензилированного продукта и 44% деметилированного продукта. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H2O, а рН доводили до ~ 12 с помощью NH4OH. Неочищенный материал 3 раза экстрагировали ДХМ, органические вещества объединяли, сушили над MgSO4, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (250 мг, выход 25%).
Этап 3: Продукт с этапа 2 (250 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл CF3CH2OH. Добавляли 5% Pd/C (25 мг) и гидрогенизировали полученную суспензию при баллонном давлении Н2 при 40°С в течение ночи, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Pd/C отфильтровывали на целите, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением необходимого продукта (эпоксид М8; М8-ерх) в виде белого порошка (195 мг, 91%).
Этап 4: Продукт с этапа 3 (М8-ерх, 250 мг, 1,0 экв., 0,35 ммоль) растворяли в 5 мл сухого MeOH в 25 мл круглодонной колбе и охлаждали раствор до 0°С. Добавляли пропиональдегид (1,2 экв., 30 мкл), после чего частями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5 экв., 369 мг). Раствор перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение 2 часов, после чего ЖХМС показала полное превращение в необходимый продукт. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1 мл насыщенного раствора NH4Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н2О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические вещества объединяли, сушили над MgSO4 и удаляли при пониженном давлении с получением необходимого продукта (250 мг) в виде белого твердого материала с ~ 80% чистоты по ЖХМС, который использовали в таком виде в последующем открытии эпоксида.
Этап 5: Материал с этапа 4 (200 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли ДИПЭА (0,141 мл, 2,5 экв.), а потом - N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (66 мг, 1,2 экв., 0,39 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал израсходование всего исходного материала. Летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (93 мг, выход 32%).
Этап 6: Во флакон для работы под давлением добавляли продукт с этапа 2 (93 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и EtOH (2 мл), а потом - N-пропиламин (103 мкл, 1,25 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли в виде белого твердого вещества (35 мг, выход 33%).
Согласно этому примеру, алкильную группу R1 на азоте дезозамина можно варьировать путем замещения пропиональдегида на четвертом этапе последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь этим, ацетальдегид, или изобутилальдегид, или карбальдегиды, такие как бензальдегид или 2-пиридилкарбальдегид и другие. Аналогично другим примерам, приведенным в данном документе, эпоксид можно открывать различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол, на последнем этапе.
Получение соединения примера Н-102 формулы (1-А1) с использованием модификации схемы 5, в которой альдегид, используемый на первом этапе, представляет собой пропиональдегид, а нуклеофил, используемый на последнем этапе для открытия эпоксида, представляет собой 1-пропиламин:
Этап 1: В раствор tula-epx (1,0 г, 1,34 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) добавляли ТАБН и перемешивали полученный раствор в течение 4 часов при 35°С. После израсходования исходного материала по данным ЖХМС реакцию охлаждали до 0°С, добавляли 2 мл насыщенного раствора NH4Cl и перемешивали раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и H2O) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали посредством обращение - фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (600 мг, выход 57%).
Этап 2: 600 мг продукта с этапа 1 (0,76 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли пероксиуксусную кислоту (32% разведенный раствор в уксусной кислоте; 1,2 экв., 192 мкл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 45 минут, после чего ЖХМС показала полное превращение соответствующего N-оксида. Затем реакционную смесь разводили ДХМ (30 мл и Н2О) и переносили в разделительную воронку. рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 20 мл ДХМ. Органические вещества объединяли, сушили над MgSO4 и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида. Неочищенный N-оксид (0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого этанола, добавляли пентагидрат сульфата меди (II) (5,0 экв.; 950 мг) и перемешивали раствор при 65°С в течение 16 часов, после чего ЖХМС показала завершение реакции. Реакционную смесь разводили 20 мл ДХМ и H2O, а рН доводили до ~ 12 с помощью NH4OH. Неочищенный материал 3 раза экстрагировали ДХМ, органические вещества объединяли, сушили над MgSO4, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного необходимого продукта с чистотой по ЖХМС > 90%, который использовали в таком виде на следующем этапе.
Этап 3: Материал с этапа 2 (250 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли ДИПЭА (0,141 мл, 2,5 экв.), а потом - N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (66, 1,2 экв., 0,39 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 ч при КТ, после чего анализ ЖХМС показал израсходование всего исходного материала. Летучие вещества удаляли в потоке N2, а неочищенный материал очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяли, рН доводили до рН ~ 12 с помощью NH4OH и 3 раза экстрагировали 50 мл ДХМ с получением необходимого продукта в виде свободного основания (150 мг, выход 51%).
Этап 4: Во флакон для работы под давлением добавляли продукт с этапа 3 (150 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и N-пропанол (5 мл) с последующим добавлением N-пропиламина (117 мкл, 2,0 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H2O. Фракции, содержащие необходимый продукт, лиофилизировали с получением необходимого продукта в виде ацетатной соли (90 мг, выход 53%).
Согласно этому примеру, алкильную группу R2 на коровом азоте можно варьировать путем замещения пропиональдегида на первом этапе последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь этим, формальдегид или ацетальдегид и другие. Аналогично другим примерам, приведенным в данном документе, эпоксид можно открывать различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь этим, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианидов, азидов или галогенов и другие, при высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь этим, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол.
Данные ЯМР для перечисленных примеров приведены под каждой таблицей/каждым наименованием соответствующего примера.
ПРИМЕРЫ
Соединения формулы (1) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе и известными в данной области техники.
Следующие соединения формулы (1.1) получали, как описано в данном документе; где R0 представляет собой Н, а R1 представляет собой метил; и они приведены в таблице А. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица А. Названия примеров:
А-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиримидин-2-ил)мочевина;
A-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиразин-2-ил)мочевина;
А-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-2-ил)мочевина;
А-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
А-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-4-ил)мочевина;
А-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина;
А-7. 3-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
A-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-метоксифенил)-1-метилмочевина;
А-9. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
A-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
А-11. 3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
А-12. 3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
А-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
А-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевина;
А-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
А-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(трифторметил)фенил)мочевина;
А-17. 1-((2S,3R,4S.6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевина;
А-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина;
А-19. 3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
А-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевина;
А-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевина;
А-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина;
А-23. 3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
А-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(р-толил)мочевина;
А-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(т-толил)мочевина; и
А-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина.
Следующие соединения формулы (1-А0) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R1 представляет собой метил; и они приведены в таблице В. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей. Примеры В-1a, В-2а, В-3а и В-13а представляют собой стереоизомеры В-1, В-2, В-3 и В-13, соответственно (т.е. гидроксильные диастереомеры в альфа-углероде Ra (5R вместо 5S))
Таблица В. Названия примеров:
B-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
B-1a. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
В-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-2а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
В-3а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-фенилмочевина;
В-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
В-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
B-6. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-7. 3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
В-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина;
В-10. 3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
В-11. 3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
B-12. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
B-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-13а. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина;
В-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (964); и
В-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметил-3-фенилмочевина (896).
Следующие соединения формулы (1-А2) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R0 представляет собой Н, R1 представляет собой метил, а R7 представляет собой этил; и они приведены в таблице С. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица С. Названия примеров:
С-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
C-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
C-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.
Следующие соединения формулы (1-А3) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R0 представляет собой Н, R1 представляет собой метил, а R7 представляет собой пропил; и они приведены в таблице D. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица D. Названия примеров:
D-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
D-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
D-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.
Следующие соединения формулы (1-А4) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R0 представляет собой Н, R1 представляет собой метил, а X' представляет собой хлор; и они приведены в таблице Е. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица Е. Названия примеров:
Е-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
Е-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
E-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.
Следующие соединения формулы (1-А5) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R0 представляет собой Н, a R1 представляет собой метил; и они приведены в таблице F. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица F. Названия примеров:
F-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
F-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
F-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.
Следующие соединения формулы (1-А6) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе, где R0 представляет собой Н, a R1 представляет собой метил; и они приведены в таблице G. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица G. Названия примеров:
G-1. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
G-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
G-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина.
Следующие соединения формулы (1-А1) получали в соответствии со схемами и процедурами, определенными в данном документе; R0 представляет собой Н, метил или пропил, как описано в таблице Н. Соответствующие названия соединений (масса [М+Н]+) приведены под таблицей.
Таблица Н. Названия примеров:
Н-1. 3-циклопропил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-циклопропил-1-(2-морфолиноэтил)уреидо)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (1029);
Н-2. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((диметиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (897);
Н-3. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (940);
Н-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((диэтиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (925);
H-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (906);
Н-6. 3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (906);
Н-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевина (946);
Н-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-пропил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1021);
Н-9. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)(пропил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (878);
Н-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(4-фторфенил)-1-пропилуреидо)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина (1066);
Н-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (925);
H-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((1-пропил-3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1166);
Н-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (993);
Н-14. 1-циклопропил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевина (951);
Н-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-2-ил)мочевина (913);
Н-16. 1-этил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевина (939);
Н-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-изопропил-1-метил-3-фенилмочевина (953);
Н-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (941);
H-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((3-метоксипропил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагвдро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (955);
Н-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (968);
Н-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(метилсульфонил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (989);
Н-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((1-пропилуреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (878);
Н-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((этиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (911);
Н-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-5-((изобутиламино)метил)-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);
Н-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (991);
H-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (897);
Н-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (923);
Н-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((бутиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);
Н-29. 1-((2R,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-5-((изопентиламино)метил)-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (953);
Н-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (994);
Н-31. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1022);
Н-32. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((фениламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (959);
H-33. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (995);
Н-34. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-циклопропилэтил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (951);
Н-35. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1008);
Н-36. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((([1,1'-бифенил]-4-илметил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1049);
Н-37. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутил(метил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (951);
Н-38. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1008);
Н-39. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3,3-дифенилмочевина (987);
H-40. 1-бензил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидркоси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (939);
Н-41. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((циклопропилметил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (937);
Н-42. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-морфолиноэтил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (996);
Н-43. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(фенилсульфонил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1051);
Н-44. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенэтил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1055);
Н-45. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-2-ил)мочевина (926);
Н-46. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиразин-2-ил)мочевина (927);
H-47. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(2-оксопиридин-1(2Н)-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)- 1,3-диметил-3-фенилмочевина (1018);
Н-48. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-3-ил)мочевина (927);
Н-49. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-2-ил)мочевина (927);
Н-50. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-5-ил)мочевина (927);
Н-51. 1-(5-хлорпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (962);
Н-52. 1-(5-циклопропилпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (967);
Н-53. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-3-ил)мочевина (926);
H-54. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенил-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина (993);
Н-55. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)мочевина (995);
Н-56. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(1,2,4-триазин-3-ил)мочевина (928);
Н-57. 1-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (955);
Н-58. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)мочевина (929);
Н-59. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-4-ил)мочевина (926);
Н-60. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-3-фенилмочевина (1031);
Н-61. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гдирокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(тиазол-2-ил)мочевина (932);
Н-62. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3R,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(3-метилпиридин-4-ил)мочевина (940);
Н-63. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-метил-3-фенил-1-пропилуреидо)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (1058);
Н-64. 1-((2S,3R,4R,16R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-(тиазол-2-илметил)мочевина (1008);
Н-65. 1-бензил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенилмочевина (1001);
Н-66. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(аминометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (883);
Н-67. 1-(6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевина (967);
H-68. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-4-ил)мочевина (927);
Н-69. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-пропилмочевина (953);
Н-70. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-изобутил-3-метил-3-фенилмочевина (967)
Н-71. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-(пиридин-3-илметил)мочевина (1002);
Н-72. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина (913);
Н-73. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-4-ил)мочевина (913);
Н-74. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)мочевина (916);
Н-75. 3-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (930);
Н-76. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);
Н-77. 3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (937);
Н-78. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина (980);
Н-79. 3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (937);
Н-80. 3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3S,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12R,13R,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);
Н-81. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевина (926);
H-82. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевина (930);
Н-83. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевина (930);
Н-84. 3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4Д0-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);
Н-85. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевина (930);
Н-86. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);
Н-87. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-метоксифенил)-1-метилмочевина (942);
Н-88. 3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (946);
H-89. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(р-толил)мочевина (925);
Н-90. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(т-толил)мочевина (926);
Н-91. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина (911);
H-92. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,1R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-Диметилмочевина (849);
Н-93. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (875);
Н-94. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (889);
Н-95. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевина (979);
H-96. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (835);
Н-97. 3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина (906);
Н-98. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(2-(пиперидин-1-ил)этил)мочевина (946);
Н-99. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-гидроксифенил)-1,3-диметилмочевина (941);
Н-100. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1007);
Н-101. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (939);
Н-102. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина (967); и
H-103. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевина (1035).
Следующие соединения формулы (1-Ala) получали, используя схемы и процедуры, определенные в данном документе; где R0 представляет собой Н, a R5 представляет собой Н; и они приведены в таблице I. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица I. Названия примеров:
I-1. 4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;
1-2. 4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;
I-3. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамид;
I-4. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3A10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксамид;
1-5. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-
N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-карбоксамид 1,1-диоксид;
I-6. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-Дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксамид;
I-7. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилизоиндолин-2-карбоксамид
Следующие соединения формулы (1-Alb) получали, используя схемы и процедуры, определенные в данном документе; где R0 представляет собой Н; и они приведены в таблице J. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.
Таблица J. Названия примеров:
J-1. 3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-2. 3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-3. 3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-4. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-5. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-6. 3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-7. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевина;
J-8. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевина;
J-9. 3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевина;
J-10. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(морфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-11. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(тиоморфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-12. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пирролидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-13. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,14R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-14. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(трифторметил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-15. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-16. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-17. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-18. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-19. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-20. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-21. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-22. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азетидин-1-илметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-23. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-24. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-д иметил-3-фенилмочевина;
J-25. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-26. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-27. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-28. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина;
J-29. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-тетразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина; и
J-30. 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((2Н-тетразол-2-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевина.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Патогены РЗКРС включают, например, Pasteurella multocida; Mannheimia haemolytica; Histophilus somni; и Mycoplasma bovis. Ведутся споры относительно того, является ли М. bovis первичным патогеном, вторичным возбудителем или предрасполагающим фактором для других агентов РЗКРС. Полимикробная природа РЗКРС затрудняет отнесение конкретного(ых) патогена(ов) к отдельному случаю РЗКРС, поскольку пораженные животные, как правило, демонстрируют неспецифические клинические признаки. Эпидемиология РЗКРС хорошо известна, при этом случаи появляются в течение 6-10 дней после попадания на откормочную площадку (Фиг. 1). Следовательно, противомикробная метафилактика является рутинной процедурой для поступившего скота, который считается подверженным высокому риску развития РЗКРС. Парентеральную метафилактику также можно применять в отношении скота, подверженного низкому риску. Макролиды, как правило, оказываются первыми противомикробными препаратами, которые вводят скоту, подверженному высокому риску.
Первичный скрининг соединений по изобретению включал оценку антибактериальной активности аналогов посредством определения микробиальной ингибирующей концентрации (МИК) согласно руководствам CLSI. Эта панель скрининга включала релевантные патогены РЗКРС: 1)М haemolytica (например, 12726, 46571 и 49023, все AHDRCC; и 33396 (АТСС)); и 2) P. multocida (например, 34135 и 46572 (оба AHDRCC) и 43137 (АТСС)). В некоторых случаях в скрининговую панель также были включены патогены Н.somni (А700025К). Штаммы AHDRCC получены из программы исследования РЗКРС/РЗС Zoetis и относятся к коллекции культур агентства по ветеринарным разработкам и исследованиям. Кроме того, в скрининге оценивали S. aureus (29213 АТСС) как репрезентативный грамположительный изолят, E.faecalis (19433 АТСС) как комменсальную грамположительную желудочно-кишечную бактерию и Е. coli (100, 3110 и 25922 (АТСС)) для оценки потенциала оттока. Скрининговую панель патогенов РЗКРС оценивали при определении антибактериальной активности соединений формулы (1).
Все релевантные патогены РЗКРС сначала исследовали при максимальной концентрации 64 мкг/мл соединения формулы (1) в двенадцатиточечных серийных разведениях. Затем изучали характеристики аналогов на основании значений их минимальной ингибирующей концентрации (МИК) в отношении патогенов РЗКРС с целью >64 мкг/мл для прогрессирования и для того, чтобы считать их неантибиотическими соединениями. Соединения формулы (1) считали неантибактериальными, если МИК патогена составляла >64 мкг/мл для штаммов М. haemolytica и P. multocida. Кроме того, соединения формулы (1) также исследовали против штамма Н.somni, для того, чтобы считать их неантибактериальными, МИК также составляла >64 мкг/мл. В общем случае, если аналоги имели МИК>64 мкг/мл в отношении патогенов РЗКРС, то МИК в отношении S.aureus, E.faecalis и E.coli также составляла >64 мкг/мл. В большинстве случаев соединения по изобретению с результатом МИК при начальном скрининге патогенов РЗКРС >64 мкг/мл не исследовали при концентрациях выше этой максимальной концентрации, поскольку это значение МИК было определяющим в отношении отсутствия антибактериальной активности. Кроме того, следует отметить, что некоторые примеры, описанные в таблицах, которые помечены как антибактериальные (т.е. МИК≤64 мкг/мл), в действительности могут быть неантибактериальными за исключением потенциального остаточного (незначительные примеси) антибактериального исходного материала (т.е. эпоксида тулатромицина, эпоксида М9, эпоксида М8 или азитромицина), который использовали при их получении. Если соединение примера очищали дополнительно, МИК смещалась практически на два разведения среди всех штаммов, исследуемых в скрининговой панели.
In-vitro модель МИК
Соединения анализировали в отношении антибактериальной активности против панели специфических ветеринарных грамположительных и грамотрицательных клинических штаммов путем разведения соединений в ДМСО до соответствующей исходной концентрации, чтобы определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) полуавтоматическим методом микроразведений в бульоне (эталонный метод CLSI) со штаммами QC и противомикробными агентами. В частности, бактерии выращивали в течение ночи на агаровых планшетах с TSA масс./5% овечьей кровью и разводили в солевом буфере до стандарта МакФарланда 0,5, затем дополнительно разводили в доведенном по содержанию катионов и ионов бульоне Мюллера - Хинтона до конечной концентрации приблизительно 5 × 105 КОЕ/мл. 100 мкл инокулированной среды добавляли в 96-луночные планшеты с 3 мкл серийно разведенного соединения в каждом ряду. В зависимости от штамма (смотрите эталонный метод CLSI) бактерии инкубировали 18-22 часа при 35-37°С в атмосферном воздухе при 5% СО2 или анаэробно (до 48 часов).
In-vitro иммунологические анализы
Анализ цельной крови - образцы свежей цельной бычьей крови собирали в гепаринизированные пробирки с вакуумом. Аналитические планшеты готовили с 25 мкл препарата, разведенного в ФСБ в разной концентрации в 96 круглодонных лунках, затем добавляли 225 мкл крови и инкубировали планшеты при 37°С в течение 4 часов. Клетки стимулировали ЛПС (или ФСБ для контроля) путем добавления 25 мкл в планшеты в конечной концентрации 1 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение 18 часов. Чтобы собрать плазму, планшеты центрифугировали при 2000xg в течение 10 минут и переносили 100 мкл супернатанта в 96-луночный полипропиленовый планшет, который герметично закрывали и хранили при -80°С. Образцы анализировали в отношении цитокинов, используя платформу Meso Scale Discovery (MSD) (описанную ниже), из плазмы, полученной непосредственно от обработанных препаратом животных, а также из плазмы, собранной в анализе цельной крови.
Выявление цитокинов - анализ цитокинов MSD U-Plex был разработан на основе протокола-руководства MSD U-Plex и включал использование биотинилированных захватывающих антител против: бычьего интерлейкина (IL)-1β (Biorad), бычьего IL-6 (R&D Systems) и бычьего фактора некроза опухолей (TNF)-α (R&D Systems). Антитело к IL-1β биотинилировали, используя EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin (Thermo Scientific) при уровне стимуляции 1:20 в соответствии с инструкциями производителя. Аналитические калибраторы (Kingfisher) разводили до концентрации 40000 пг/мл в контрольной литий-гепариновой плазме с последующими 4-кратными серийными разведениями в плазме. Выявляющие антитела метили сульфо-тегом, следуя протоколу-руководству по быстрой конъюгации MSD, используя стимулирующее соотношение 1:20. Антитела использовали в следующих концентрациях: анти-IL-1β при 1 мкг/мл, анти-IL-6 при 1 мкг/мл и анти-TNF-α при 0,5 мкг/мл. Количественную оценку цитокинов проводили в соответствии с инструкциями производителя, используя хемилюминесцентные данные. Вкратце, 0,5 мл всех биотинилированных антител разводили до 10 мкг/мл разбавителем 100 и спаривали с их соответствующими линкерами путем добавления 750 мкл поставляемого линкерного раствора, и инкубировали в течение 30 минут с последующим добавлением стоп-раствора еще в течение 30 минут. Связанные антитела затем 10-кратно разводили в стоп-растворе. Планшеты покрывали путем добавления 50 мкл растворов антител на лунку и инкубировали закрытыми и со встряхиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты три раза промывали ФСБ/Твин20 перед добавлением образцов или стандартов при 30 мкл на лунку и инкубировали, как описано выше. Планшеты три раза промывали перед добавлением выявляющих антител вместе с 2% козьей и кроличьей сывороткой для блокирования и инкубировали, как описано выше. Планшеты еще три раза промывали перед добавлением 150 мкл 2Х буфера для считывания и незамедлительно считывали на приборе SI6000 (MSD). Для уровней растворимых белков использовали белковый набор ВСА (Thermofisher). Концентрацию цитокинов (пг/мл) нормализовали относительно общих уровней белка для каждого образца.
Экспрессия CD 163 по данным проточной цитометрии - образцы свежей цельной бычьей крови помещали на лед и обрабатывали в течение двух часов сбора. Кровь помещали в 96-луночные круглодонные планшеты при 30 мкл на лунку, добавляли 5 мкл козьей сыворотки в качестве блокирующего реагента и встряхивали планшет при 4°С приблизительно в течение 15 минут. Чтобы пометить клетки, в образцы добавляли 10 мкл мастер-микс панели антител, содержащей анти-CD14 (BioLegend, №301854), анти-CD172a (BioRad, №МСА2041С), анти-CD163 (Kingfisher, №WSC0832B-100) и анти-CD16 (BioRad, №MCA5665F), и оставляли при 4°С (с защитой от света) в течение 30 минут. Одноштаммовые контроли были включены для использования в компенсаторных матрицах. Красные кровяные клетки удаляли путем добавления 200 мкл лизисного буфера и инкубации в течение 10 минут при комнатной температуре со встряхиванием. Затем планшет центрифугировали при 270xg в течение трех минут и удаляли супернатант. Этот этап повторяли, пока супернатант не становился прозрачным. В каждую лунку добавляли по 200 мкл буфера FACS, чтобы промыть клетки, центрифугировали, как описано выше, ресуспендировали в 80 мкл буфера FACS и незамедлительно считывали на цифровом проточном питометре FACS Canto II HTS (BD Bioscience). Данные анализировали, используя программное обеспечение FlowJo (BD Bioscience). Субпопуляции макрофагов определяли, используя маркеры CD172, CD14, CD16, и оценивали в отношении экспрессии CD163.
In vivo модель (мышиная) стимуляции инфекции легких у мышей
Стимулирующим организмом были P. multocida 46572. Целевая стимулирующая концентрация составляла 5х102 КОЕ/мышь. Выделенные колонии после роста в течение ночи (37°С с 5% СО2) на планшетах с кровью и триптиказо-соевым агаром (TSA II) переносили в бульон с сердечно-мозговым экстрактом (BHIB) при комнатной температуре. Культуру в бульоне инкубировали 3,5-4 часа приблизительно до середины логарифмического роста, определяемой по прямому рассеянию света на 600 нм (ОП600, 0,200). Культуру центрифугировали, чтобы собрать бактериальный осадок. Осадок ресуспендировали в BHIB и доводили, чтобы обеспечить приблизительную концентрацию 2,7 log10 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 0,04 мл при наибольшей концентрации. Стимулирующую концентрацию инокулята подтверждали серийными разведениями инокулята для установления КОЕ. В день -5 были получены самки мышей CD-I. Мышам давали стандартный рацион для грызунов и воду без ограничений. В день 0 каждой мыши (n=36) интраназально вводили инокулят (0,04 мл). Соединения по изобретению вводили в дозе 20 мг/кг (0,1 мл) в забуференном (~ рН 5,4) растворе пропиленгликоля, монотиоглицерина и воды путем подкожной инъекции. За животными наблюдали в течение дней 1-10. Исследование заканчивали в день 10. Кроме того, в некоторых группах обработки брали образцы через 6, 24 и 48 часов после бактериальной стимуляции для анализа последовательностей РНК из ткани легких.
In vivo модель стимуляции инфекции легких у КРС
Стимулирующим организмом были М. haemolytica (OSU-012103-BHI). Стимулирующий организм выращивали в 100 мл среды с сердечно-мозговым экстрактом (BHI) в 250 мл колбе с перегородками и инокулировали 0,1 мл размороженной исходной бактериальной культуры. Культуру инкубировали в течение ночи (~ 15-18 часов) при 150 об/мин в шейкерном-инкубаторе при 37°С. 2 мл аликвоту ночной культуры использовали для инокуляции каждых 100 мл среды в колбе с перегородками, содержащей свежую среду BHI при соотношении бульона к общему объему колбы ~ 1/3. Культуру инкубировали в течение около 2-6 часов при 150 об/мин при 37°С.Когда оптическая плотность (ОП) на 650 нм достигала 0,800 (приблизительно 1 X 109 КОЕ/мл), культуру охлаждали на ледяной бане. Культуру центрифугировали, чтобы собрать бактериальный осадок. Осадок ресуспендировали в фосфатно-солевом буферном растворе (ФСБ) до исходного значения поглощения. Полученную суспензию дополнительно разводили до соответствующей стимулирующей концентрации. Для каждой стимулирующей дозы добавляли соответствующее количество исходной культуры в предварительно отмеренный объем среды ФСБ для получения дозы 120 мл. Разведение готовили непосредственно перед применением стимуляции. 30 мл среды BHI или ФСБ вливали в легкие незамедлительно после введения стимулирующего материала. Самцов (или кастратов) КРС голштинской породы получали в день -10. Животные получали дозу адвоцина® перед транспортировкой и а) имели титры антител к лейкотоксину М. haemolytica с соотношением S/P менее 0,85 перед распределением по определению серологическим методом ELISA в отношении лейкотоксина М. haemolytica; b) имели отрицательные результаты в отношении персистентной инфекции BVDV по определению методом выщипа на ухе перед прибытием; с) не имели системного заболевания или признаков нарушения иммунитета; и d) имели хорошее состояние здоровья. Животных кормили не содержащим антибиотиков рационом и предоставляли им воду без ограничения. Группа животных перед стимуляцией (N=4/группа) получала стимулирующую дозу (~ 3,3×108 КОЕ/доза или ~ 1×109 КОЕ/доза) и лечение (10 мг/кг) в день -8 для определения оптимальной стимулирующей дозы. Стимулирующий материал вводили в легкие через пластиковую канюлю после местной анестезии лидокаином. Дозу лечения вводили путем подкожной инъекции, а препарат лечения солюбилизировали в забуференной (~ рН 5-6) композиции, содержащей пропиленгликоль и воду. В день 0 оставшихся животных (N=24/группа) стимулировали, а затем лечили 0,2, 0,5, 2,5 или 10 мг/кг исследуемого соединения (100 мг/мл). Животных оценивали в течение исследования, которое заканчивалось в день 6, в отношении клинических признаков заболевания. Получали мазки из легких для определения бактериального присутствия, а поражения в легких подсчитывали на основании процентного поражения легких и определяли тяжесть респираторного заболевания.
In vivo временное исследование
Клиническое и геномное временное исследование проводили так, чтобы имитировать типичное содержание КРС, которое приводит к развитию РЗКРС. Дизайн включал экстенсивный отбор геномных образцов на протяжении исследования, включая дыхательные пути, а также исчерпывающую клиническую оценку с целью связать механизм заболевания с клиническим фенотипом. Результатом исследования стала 20% заболеваемость классическим РЗКРС по оценке по стандартным клиническим критериям. Чтобы сделать возможным анализ данных, животных приписывали к фенотипическим группам на основании клинических признаков, поражения легких и квалификации лечения по стандартам откормочной площадки. Это исследование служило основой для интерпретации биологических процессов, которые приводили к наличию здоровых, субклинических и заболевших животных на момент типичной интервенционной точки прибытия на откормочную площадку. Например, сравнение данных полнотранскриптомного секвенирования РНК из носоглоточных мазков, собранных в момент времени, аналогичный прибытию на откормочную площадку, можно сопоставлять с известным клиническим результатом из исследования.
Это исследование демонстрирует, что вопреки убеждению, существует усиление врожденных воспалительных путей перед транспортировкой и в момент прибытия на откормочную площадку после транспортировки. Состояние повышенного воспаления наблюдается практически у всех животных вне зависимости от конечного клинического результата. Дополнительный анализ исчерпывающих данных позволил выявить, что животные, у которых прогрессировало развитие РЗКРС, продолжали иметь повышенные сигнатуры врожденного воспалительного пути в дыхательных путях, тогда как здоровые и субклинические животные (здоровая когорта) демонстрировали самостоятельное подавление воспалительных сигналов в течение пары дней (Фиг. 2).
Важным является наличие неразрешенного состояния повышенного воспаления в дни 4 6, которое приводит к дифференциальному участию бактерий H.somni и M.haemolytica и переходу в полный комплекс заболевания РЗКРС.С помощью анализа методом РНК-секвенирования было подтверждено, что здоровые и больные когорты имели одинаковое вирусное и бактериальное воздействие в период от дня -1 до дня 4. Здоровая когорта (без заболевания и субклиники) была способна к раннему разрешению состояния воспаления в день 0 или день 1. В когорте РЗКРС (наличие заболевания) не происходило разрешения состояния воспаления и наблюдалось прогрессирование в полный комплекс РЗКРС.Существенное повышение количества типичных РЗКРС-ассоциированных микроорганизмов (М- bovis, Н. somni иМ. haemolytica) не выявлялось до тех пор, пока врожденные пути воспаления не оказывались неразрешенными в день 4-6. Считается, что именно неразрешенный процесс воспаления делает возможным прогрессирование до полного комплекса РЗКРС.
Из этого временного исследования были определены пути для вмешательства. Они включают активацию паттерн-распознающего рецептора (PRR) TLR-4, сигнализацию инфламмасом, транскрипцию NF-κВ и STAT, которые стали мишенями для уменьшения патологического врожденного воспалительного каскада до начала заболевания. Некоторые ключевые воспалительные цитокины включали IL-1β, IL-6, IL-36 и TNF-α, которые были дополнительно подтверждены с помощью in vitro клеточных анализов и ех vivo моделей инфекции КРС. Это исследование также служило для идентификации биомаркеров, коррелирующих с тяжестью заболевания (CD 163, IL-6, IL-36 и гаптоглобин).
Образцы плазмы, собранные от подверженных риску телят после прибытия на откормочную площадку, оценивали в отношении уровней цитокинов. Эти данные коррелировали с конечным заболеванием (РЗКРС) согласно клинической оценке в течение семи дней. В группе 14 животных были здоровыми, а у 24 диагностировали РЗКРС. Как и прогнозировалось для этиологии и патогенеза РЗКРС, опосредованные NF-κВ цитокины, включая IL-6, имели наибольшие уровни у животных, у которых развивалось клиническое РЗКРС. Что интересно, существовала корреляция между более высокими уровнями IFN-γ у животных по прибытию, присущими животным, которые не прогрессировали до клинического РЗКРС (Фиг. 3). Эти данные дополнительно подтверждают, что телята с повышенными уровнями некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по прибытию на откормочную площадку соотносятся с плохим клиническим результатом, тогда как телята, которые имеют повышенные уровни IFN-γ, цитокина, связанного с выведением патогенов, соотносятся с тем, чтобы оставаться здоровыми и не прогрессировать до РЗКРС.
In-vitro исследования
Соединения по изобретению имели значения МИК в отношении нескольких патогенных бактериальных штаммов РЗКРС М. haemolytica и P. multocida и других патогенных бактериальных штаммов, включая Е. coli, S. Aureus и Е. faecalis, которые считали неантибактериальными (т.е. МИК>64 мкг/мл). Бактериальные штаммы включали следующие: Е. coli (А25922К/Т, W3110WT, AG100T, AG100AT); Е. faecalis (А19433К/Т); М. haemolytica (12726К, 46571К/Т, А33396К/Т, 49023Т и другие); P. multocida (46572К, 43137К, 34135Т и другие); S. aureus (А29213К/Т); и Н. somni (А7000025К);. К и Т представляют конкретный штамм в двух местах проведения исследования. Например, соединение примера Н-91 имело значения МИК, которые составляли ≥256 мкг/мл в 25 разных штаммах каждых из М. haemolytica и P. multocida; и МИК>64 для Н. somni (31 штамм). Соединение примера Н-11 имело значения МИК>64 для тех же штаммов М. haemolytica, P. multocida и Н. somni. По определению в данном документе неантибактериальные соединения имели значения МИК>64 мкг/мл в исследованных бактериальных штаммах РЗКРС. Считалось, что некоторые соединения, определенные в данном документе, имели некоторые антибактериальные свойства как результат по меньшей мере одного значения МИК≤64 мкг/мл для любого из исследованных бактериальных штаммов. За исключением нескольких соединений по изобретению, большинство имели значения МИК>64 мкг/мл для бактериальных штаммов РЗКРС, а также для других не связанных с РЗКРС штаммов. К и Т представляют конкретный штамм в двух разных местах проведения исследования.
Для сравнения, гамитромицин имел значения МИК в диапазоне около 0,5-1 мкг/мл и 1-2 мкг/мл для тех же штаммов М. haemolytica и P. multocida, соответственно; и около 0,25-8 мкг/мл для штаммов Н. somni. Для тех же штаммов Н. somni флорфеникол и энрофлоксацин имели МИК в диапазоне 0,12-2 мкг/мл и < 0,06-1 мкг/мл, соответственно; что четко показывает их антибактериальный потенциал против этих бактериальных штаммов. Кроме того, значения МИК (мкг/мл) для тулатромицина и М9 для следующих бактериальных изолятов приведены в таблице 1.
В тесте мутагенности Эймса соединение примера Н-91 (1-5000 мкг/планшет; с использованием метода внесения в чашки и стандартной панели бактериальных (Е. coli и Salmonella) изолятов) было негативным (немутагенным).
В целом, примеры Н-11 и Н-91 демонстрируют отсутствие in vitro активности против клинически релевантных патогенных штаммов РЗКРС (М. haemolytica и Р. multocida), при этом было установлено отсутствие клинически релевантных значений МИК против всех зоонозных бактерий, исследованных на сегодняшний день. Кроме того, соединения были немутагенными в тесте Эймса.
Соединения по изобретению обладают наиболее часто описываемыми иммунными эффектами родительского класса макролидов, включая модуляцию выработки провоспалительных цитокинов и миграции/поведения гранулоцитов. Наблюдали снижение уровней IL-1β, IL-6, IL-36 и TNFα соединениями по изобретению, которое стабильно было связано с положительным клиническим результатом. Соединения по изобретению также стабильно уменьшают повышение уровней биомаркеров IL-6, IL-36, CD163 и гаптоглобина, что также было связано с результатом клинического заболевания. Следовательно, первопричинный механизм соединений по изобретению, вероятно, связан с широкой модуляцией врожденного воспалительного ответа.
In vitro системы были функциональными, демонстрируя ингибирование цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1β в РЗКРС-релевантных первичных типах клеток, включая бычьи альвеолярные макрофаги и носоглоточные эпителиальные клетки. Эффект нескольких цитокинов было не легко оценить количественно, используя один тип клеток. Следовательно, разработали анализ свежей цельной бычьей крови с ЛПС в качестве стимулятора (агонист TLR-4) и с IL-1β и TNF-α в качестве регистрируемых показателей. Соединения по изобретению оценивали в сравнении с положительным контролем в отношении их способности ингибировать ЛПС-индуцированные IL-1β и TNF-α в качестве общей оценки относительной эффективности и модуляции целевых путей (таблица 6).
Во втором in vitro анализе иммуномодуляции оценивали потенциал в отношении фосфолипидоза с соединениями по изобретению в бычьих альвеолярных макрофагах. Этот анализ используют для определения клеточного поглощения соединений по изобретению в релевантных бычьих и мышиных типах клеток. В этом анализе используют коммерчески доступный набор для выявления HCS LipidTox от Invitrogen с ридером флуоресценции в реальном времени Incucyte для наблюдения вариаций в профилях ЕС50 и фосфолипидоза с учетом концентрации соединений. Мышиные внутрибрюшинные макрофаги также использовали в этом анализе, чтобы оценить видовую вариабельность в отношении потенциальной корреляции с мышиными результатами по эффективности. Комбинация анализа бычьей цельной крови и анализа фосфолипидоза сделала возможным порядок ранжирования для перехода к in vivo тестированию в мышиной модели стимуляции.
Транскрипционные изменения не всегда коррелируют с уровнями белка и наблюдаемым фенотипом. Чтобы скоррелировать данные секвенирования РНК с изменениями уровней цитокинов использовали анализ цельной крови. Соединение примера Н-11 снижало индуцированную ЛПС выработку связанных с патологией цитокинов, включая IL-1β, TNF-α и IL-6. Результаты (таблица 2) демонстрируют снижение уровней трех цитокинов, которые были определены как релевантные для состояния заболевания РЗКРС. Повышение (пов.), указанное в таблице 2, наблюдается для уровней цитокина IL-1β, когда соединение является ингибирующим при более низких концентрациях, но при этом не может достигнуть значения IC50. Результирующее повышение представляет общую стимуляцию уровней цитокинов вследствие клеточного стресса или потенциальной токсичности при увеличении концентраций соединения с типичной колоколообразной формой кривой ответа для иммуномодулирующей активности. Кроме того, анализ цельной бычьей крови со стимуляцией ЛПС (4 независимых исследования с несколькими донорами крови) с соединением примера Н-11 показал дозозависимое снижение экспрессии ключевых цитокинов (IL-6, TNF-α и IL-1β), связанных с РЗКРС (Фиг. 4), что дополнительно свидетельствует об ингибировании цитокинов.
Дополнительные данные, подтверждающие эту гипотезу, включают исследования на мышах с инфекцией P. multocida у мышей. Например, М9 и соединение примера Н-91 были клинически эффективными, когда ткани дыхательных путей собирали на протяжении исследования и оценивали в транскриптомном анализе. На основании этих результатов специфическая транскрипционная экспрессия демонстрировала наличие регуляторов, согласующихся с некоторыми ключевыми путями РЗКРС (PRR, цитокины, STAT) и клеточной перекрестной активностью.
Исследование на мышах
Соединения по изобретению отбирали для перехода к эффективности у мышей и более на основании существенного повышения МИК (цель > 64 мкг/мл) для всех бактериальных штаммов в скрининговой панели. Эту оценку комбинировали с in vitro эффективностью иммуномодуляции, равной или лучшей чем у М9, IC50 TNF-α и IL-1β ~ 250 мкМ для обоих цитокинов и ЕС50 для фосфолипидоза 3,74 мМ.
Мышиную модель эффективности (стимуляция P. multocida) оптимизировали, а размер группы обработки делали таким, чтобы можно было наблюдать статистически значимое улучшение выживаемости до ожидаемых диапазонов для иммуно модулирующих соединений. Экспериментальный план представлял собой рандомизированный полноблочный план. Мышей идентифицировали индивидуально, а группы обработки были смешаны в клетке, причем каждая группа обработки была равномерно представлена среди клеток. Первичной переменной была смертность. Данные по смертности анализировали, используя генерализованную смешанную модель с фиксированным эффектом лечения и случайным эффектом блокирования. Время выживаемости также анализировали, используя процедуру SAS PHREG (анализ выживаемости), для определения, была ли значимая разница между группами обработки и контрольной группой. В этой модели многочисленные соединения по изобретению и М9 (положительный контроль) исследовали в дозе 20 мг/кг. Типичный процент выживаемости для контроля без лечения находится в диапазоне 0-20% с учетом вариации между исследованиями в стимулирующем инокуляте и уровне инфекции. Исследуемые аналоги имели МИК против стимулирующего штамма ≥ 64 мкг/мл по сравнению с М9 (8 мкг/мл). Выживаемость мышей для М9 составляла около 90-100%, что дополнительно подтверждает его антибактериальные свойства против бактериального штамма (таблица 3). Представленные значения выживаемости согласуются со сравнительным уровнем выживаемости для носителя.
В одном мышином исследовании с интраназальной стимуляцией P. multocida мышам вводили тулатромицин (16 мг/кг; Т02), М9 (32 мг/кг; Т03) или цефтиофур (9 мг/кг; Т04) путем подкожной инъекции через 18 часов после бактериальной стимуляции (5×103 КОЕ/мышь) для анализа последовательности РНК из ткани легких. Выживаемость в день 7 составляла около 80%, 50% и 90% для Т02, Т03 и Т04, соответственно, по сравнению с плацебо (0%). Дифференциальная генная экспрессия по данным общего анализа последовательностей РНК из тканей легких показала, что по меньшей мере 226 уникальных генов характеризовались повышающей или понижающей регуляцией (со значимостью) в случае Т03. Результаты анализа сложного пути этих уникальных генов позволили предсказать основные вышележащие регуляторы участвующих путей. Данные анализировали на основании числа генов, модулируемых в одном направлении, которые были связаны с заданным вышележащим регулятором, z-оценка активации 2 или более считается значимой, а изменение направления указывается + (активация) или - (ингибирование). Первые 5 путей включали: сигнализацию IL-9, сигнализацию глюкокортикоидного рецептора, сигнализацию пролактина, сигнализацию JAK STAT и сигнализацию IL-17. Первые 6 вышележащих регуляторов (z-оценка активации) включали: липополисахарид (-6,725), TNF (-4,669), IFNG (-5,759), IL-16 (-5,947), STAT1 (-2,787), и поли rl:rC-PHK (-5,289). Даже несмотря на то, что это исследование проводили на мышиной модели, первые вышележащие модуляторы, идентифицированные как модулируемые М9, включают практически повсеместное перекрытие с путями, идентифицированными в исследовании естественного заболевания как ключевые медиаторы РЗКРС, и, следовательно, модулирующие высокорелевантные пути в патобиологии РЗКРС.
Использовали секвенирование РНК из одиночных клеток с применением анализа цельной крови, описанного выше, демонстрируя индуцированные препаратом изменения белковой экспрессии цитокинов для дополнительного подтверждения типа клеток и модуляции пути соединениями по изобретению. Цельная кровь содержит различные типы иммунных клеток, включая как миелоидные (например, нейтрофилы и макрофаги), так и лимфоидные (например, Т- и В-клетки) клетки, а также дополнительные специфические к типу дифференцированных клеток подгруппы. Клетки с транскрипционным сходством объединяли вместе, а идентичность проектировали на основании референтных перечней маркеров, которые перекрестно проверяли с первыми дифференциально экспрессируемыми генами против нашей установленной панели маркеров на основании бычьих антител. В отсутствие какой-либо стимуляции соединение Н-91 влияло на гены, которые коррелировали, в частности, с кластерами клеток, идентифицированных как нейтрофилы/макрофаги, моноциты и Т- и В-лимфоциты. Образцы секвенировали через 30 минут, 4 часа и 20 часов после стимуляции (ЛПС, как описано выше), при этом относительно наибольшие изменения наблюдали через 20 часов. Среди генов с наибольшими значениями дифференциальной экспрессии присутствовали, без ограничения, цитокины, такие как IL-16, хемокины, такие как CXCL2 и CXCL8, и члены семейства интерферон-стимулируемых генов (ISG) (данные не приведены).
Фокусируясь на кластерах клеток, идентифицированных в корреляции влияния препарата, использовали перечни в значительной степени модулируемых генов (скорректированное р<0,05 и абсолютная 1og (кратность изменения) > 0,25), чтобы идентифицировать предсказанные вышележащие регуляторы связанных путей. Эти регуляторы включают (но не ограничиваются этим) компоненты, важные для предполагаемых патологических путей при РЗКРС, такие как TNFα, ЛПС (агонист TLR4), NFκB, IL-1β и IL-6. Как было описано ранее, снижение интенсивности этих воспалительных путей, которая повышена при РЗКРС, коррелирует с положительным клиническим результатом. В этой экспериментальной системе ЛПС вводили для активации воспалительных путей, наблюдаемых у телят с риском РЗКРС, и использовали полнотранскриптомное секвенирование для определения эффекта препарата на эти ключевые пути. В популяциях миелоидных клеток, кластере
нейтрофилов/активированных макрофагов и кластере моноцитов, препарат снижал активацию большинства воспалительных путей, описанных выше. В популяциях В-лимфоцитов препарат снижал ЛПС-индуцированную активацию практически всех первых идентифицированных регуляторов путей. Этот результат имеет смысл, поскольку описанные в данном документе PRR-ассоциированные пути стабильно экспрессируются в популяциях миелоидных клеток и В-клетках (и те и другие могут служить как профессиональные антигенпрезентирующие клетки). Т-клетки экспрессируют семейство PRR в значительно меньшей степени, из чего следует, что путь, на который нацелен препарат, поддается меньшему влиянию в этом типе клеток. Что интересно, группа регуляторов путей, которые были повышены препаратом в контексте стимуляции (в кластерах миелоидных и Т-клеток), представляли пути, часто ассоциируемые с иммунностью против патогенов вирусного типа, интерфероны и STAT (который представляет собой сигнальную молекулу для семейства интерферонов). Этот результат распространяется на описание механизма действия выше, когда препарат ослабляет/усугубляет врожденные провоспалительные пути, связанные с патобиологией бактериального процесса, и также может повышать иммунную защиту от вирусных патогенов, которые, как известно, являются основным компонентом при РЗКРС.
С учетом перекрытия между иммуномодулирующими свойствами макролидов и описанными целевыми путями, дес-метиловый метаболит тулатромицина М9 со сниженной противомикробной активностью использовали в исследовании естественного респираторного заболевания КРС. Первичной клинической конечной точкой в отношении эффективности было неудачное/успешное лечение в течение 14-дневного периода наблюдения. Клинически нормальным телятам (150-200 кг) с умеренным риском РЗКРС вводили дозу по прибытию на откормочную площадку. Животные (N = 114/группа) получали солевой раствор (Т01), 5 мг/кг М9 (Т02), 10 мг/кг М9 (Т03) или зактран (Т04). Процент неудачного лечения составлял 43%, 19,3%, 8,8% и 29,8% для групп Т01, Т02, Т03 и Т04, соответственно. Бактериальные изоляты собирали при вскрытии и оценивали МИК (таблица 4). В отдельном ФК исследовании максимальная плазменная концентрация после дозы 10 мг/кг составляла 5 мкг/мл. На основании наблюдаемой МИК (таблица 4) и максимальной плазменной концентрации предположили, что остаточная активность МИК М9 не отвечала за значимый общий результат, а эффективность была в основном связана с иммуномодулирующими эффектами М9. М9 демонстрировал эффективность в исследовании естественной инфекции РЗКРС со статистическим превосходством, демонстрируемым в сравнении с контрольными группами без лечения, в снижении объема поражения легких и неэффективности лечения (состояние, ректальная температура и частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз). Однако, как можно видеть для некоторых бактериальных изолятов, М9 имеет антибактериальные свойства (т.е. МИК < 64 мкг/мл).
В отдельном полевом исследовании с использованием соединения по изобретению (пример Н-91) использовали кроссбредный скот (быков, бычков-кастратов, телок) возрастом в диапазоне от 5 месяцев или старше и массой 300-500 фунтов. Животных содержали в загонах и давали им не содержащий антибиотиков рацион и воду без ограничения. Животные (N = 114/группа) однократно получали плацебо в виде солевого раствора (Т01) или лечебную дозу соединения примера Н-91 при 0,5 мг/кг (Т02) или 2,5 мг/кг Н-91 (Т03) в день 0 путем подкожной инъекции. Соединение (20 мг/мл) было солюбилизировано в забуференном (~ рН 5-6) растворе, содержащем пропиленгликоль и воду. Исследование также включало активную контрольную группу (N = 57), в которой каждое животное получало помеченную дозу зупрево (тилдипирозин, 4 мг/кг, Т04). Животные из отдельной группы (N = 3) получали дозу 0,5 мг/кг или 2,5 мг/кг соединения примера Н-91 в день 2. За животными наблюдали и проводили их клинический мониторинг (например, плазмы, ректальной температуры, состояния, респираторных показателей (частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз) до завершения исследования в день 7 для оценки РЗКРС. Также у скота брали бактериальные мазки (неудачное лечение и поражения легких) и проводили их культивирование и выделение М. haemolytica, P. multocida, Н. somni и М. bovis. Успешное лечение составляло 43,0% (Т01), 57,9% (Т02), 43,9% (Т03) и 86,0% (Т04). С учетом представленных данных можно сказать, что могут быть необходимы более низкие дозы соединения по изобретению для уменьшения врожденного иммунного и воспалительного ответа у целевого животного. Это хорошо коррелирует с данными in vitro анализа, свидетельствующими о том, что при высокой концентрации иммунный ответ в клетках часто повышен, как это наблюдалось для IL-1β.
В другом полевом исследовании использовали кроссбредный скот (быков, бычков-кастратов, телок) возрастом в диапазоне от 5 месяцев или старше и массой 300 500 фунтов. Животных содержали в загонах и давали им не содержащий антибиотиков рацион и воду без ограничения. Животные (N = 84/группа) однократно получали лечение соединением примера Н-11 при 0,03 мг/кг (Т02), 0,1 мг/кг (Т03), 0,3 мг/кг (Т04), 1 мг/кг (Т05) или 0,05 мл/кг солевого раствора (Т01). Подгруппа из 42 животных получала одну дозу 4 мг/кг зупрево (Т06; 180 мг/мл). Животные в группах Т01-Т06 получали дозу в день 0. Путем введения во всех группах лечения была подкожная инъекция. Активные вещества были солюбилизированы в забуференном (~ рН 5-6) растворе, содержащем пропиленгликоль и воду, для приготовления 1,2 мг/мл (Т02), 4 мг/мл (Т03), 12 мг/мл (Т04) и 40 мг/мл (Т05). За животными наблюдали и проводили их клинический мониторинг (например, плазмы, ректальной температуры, состояния, респираторных показателей (частота дыхания/дыхательное усилие и выделения из носа/глаз) до завершения исследования в день 7 для оценки РЗКРС. Также у скота брали бактериальные мазки (неудачное лечение и поражения легких) и проводили их культивирование и выделение М. haemolytica, P. multocida, Н. somni иМ. bovis. Успешное лечение составляло 32,1% (Т01), 58,3% (Т02), 60,7% (Т03), 51,2% (Т04), 40,5% (Т05) и 85,7% (Т06). По сравнению с Т01, Т02 (0,0008), Т03 (0,0003), Т04 (0,0133) и Т06 (<0,0001) были статистически значимыми на уровне 0,20.
Интенсивный сбор образцов проводили в течение 96-часового периода в подгруппе скота, который лечили соединением примера Н-91 (0,5 мг/кг) или Н-11 (0,1 мг/кг) в исследованиях естественной инфекции КРС. Эти соединения демонстрировали быстрое и временное повышение уровней IL-36RA до около 275% для соединения примера Н-91 и около 50% для соединения примера Н-11 по сравнению с исходным уровнем в течение 1 часа (Фиг. 5). IL-36RA оставался повышенным в течение приблизительно 8 часов, а затем концентрация падала до -55% относительно исходной концентрации. Дозозависимое снижение наблюдали в период 48 96 часов. Соединения по изобретению продемонстрировали повышение регуляции IL-36RA, который затем связывается с IL-36R, ограничивая провоспалительный ответ IL-36. Кроме того, уровни IL-8 в одном из исследований естественной инфекции с соединением примера Н-91 повышались на 270% в течение исследования для контрольных животных. В отличие от этого, уровни IL-8 у животных, которым вводили соединение примера Н-91, снижались на около 15%.
Чтобы оценить эффекты иммуномодуляции и потенциальные биомаркеры, проводили модельное исследование с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М. haemolytica (штамм: OSU-012103-BHI) с применением лечения М9 в присутствии и отсутствии бактериальной стимуляции и препаратом сравнения драксином®. Важно отметить, что МИК для М9 в отношении стимулирующего штамма составляет > 64 мкг/мл, что указывает на то, что наблюдаемые эффекты были главным образом обусловлены иммуномодуляцией, а не снижением бактериального заражения. Животным вводили 0,05 мл/кг солевого раствора (Т01), 10 мг/кг М9 (Т02); 2,5 мг/кг драксина (Т03) и 10 мг/кг М9 (Т04) путем подкожной инъекции в день -1. Доза была основана на массе тела. Животных стимулировали в день 0 за исключением Т04. Кровь брали на протяжении всего исследования для оценки панели биомаркеров (например, IL-6 и CD163), включая два исходных образца до лечения. Результаты исследования представлены в таблице 5 и на Фиг. 6. На Фиг. 6А проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от площади под кривой концентрации для белка IL-6 для отдельных животных, а на Фиг. 6В проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от кратности изменения площади под кривой CD163 для отдельных животных. Данные представлены в виде процентной оценки поражения легких в зависимости от площади под кривой (ППК) для белка IL-6 (результаты иммуно анализа, выраженные в пг/мл) и CD163 (кратность изменения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) относительно исходного уровня по данным проточной цитометрии). В обоих анализах 2-кратное изменение, как правило, считается релевантным.
IL-6 был повышен и коррелировал с более высокой ректальной температурой (данные не приведены) и смертностью. М9 и драксин® существенно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных или прогрессированием заболевания. Экспрессия мРНК CD163 наблюдалась после начального врожденного воспалительного сигнального каскада у животных, которые демонстрировали клинические признаки РЗКРС в течение нескольких дней. Повышенная экспрессия CD163 на макрофагах коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания по данным, полученным при сборе образцов цельной крови на протяжении исследования. М9 уменьшает патологическое повышение экспрессии CD163.
В целом, М9 демонстрирует статистически значимую эффективность как при естественной инфекции РЗКРС в сравнении с солевым раствором (Т01), так и в модели со стимуляцией М. haemolytica. В отдельном исследовании 10 мг/кг М9 демонстрировали статистическое превосходство по сравнению с контрольным солевым раствором в отношении уменьшения поражения легких (20% и 31%, р=0,023) и смертности (13% и 38,9%, р=0,025). Кроме того, наблюдали снижение уровней биомаркеров, что согласуется с предложенным механизмом. Однако остаточная антибактериальная активность М9 (МИК ≤ 64 мкг/мл) против целевых патогенов не согласовалась с неантибиотическим иммуномодулирующим профилем (>64 мкг/мл).
В отдельном исследовании с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М.haemolytica соединение примера Н-91 вводили за 24 часа до бактериальной стимуляции в соответствии с профилем продукта для контроля по прибытию/предотвращения. Дизайн исследования также включал оценку биомаркеров иммуномодуляции. Животные (n = 24/группа) получали подкожную дозу солевого раствора (0,05 мл/кг; Т01); 0,5 мг/кг (Т02) или 2,5 мг/кг (Т03; n = 23) соединения примера Н-91; или 10 мг/кг (Т04) М9.
Количество дозы было основано на массе тела. В день 0 животных стимулировали М. haemolytica. Животных Т01-Т04 оценивали в отношении клинических оценок, поражения легких и смертности, чтобы оценить статистический успех. Результаты включали: оценку тяжести респираторных признаков 0 = норма, 1 = легкие клинические признаки, 2 = острое клиническое заболевание РЗКРС, 3 = тяжелое клиническое заболевание РЗКРС; оценка состояния 0 = нормальное, 1 = легкая подавленность, 2 = умеренная или значительная подавленность, 3 = умирание. Неудачным результатом лечения считали: а) клиническую оценку 3 или b) комбинацию оценок 2+2 с ректальной температурой > 104°F. Ежедневные клинические оценки оценивали по шкале 0-3, включая состояние и респираторные признаки с ректальным измерением температуры. Поражение легких оценивали при вскрытии. В день 6 исследование заканчивали, а всех оставшихся животных умерщвляли. Животное описывают как выжившее (умерщвленное вследствие окончания исследования; нет) или умершее/умерщвленное (умерщвленное или умершее до запланированного вскрытия из-за стимуляции; да) на основании данных, собранных в форме окончательного решения и обобщенных по лечению. В таблицах 6 и 7 и на Фиг. 7 обобщены результаты этого эндотрахеального исследования. На Фиг. 7А проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от площади под кривой концентрации для белка IL-6 для отдельных животных, а на Фиг. 7В проиллюстрирована зависимость процентной оценки поражения легких от кратности изменения площади под кривой CD163 для отдельных животных по данным анализа методом проточной цитометрии с данными по средней интенсивности флуоресценции, выраженными в виде кратности изменения относительно исходного уровня (>2 считается биологически релевантным).
Как можно видеть из таблицы 6, статистическая значимость (р<0,2) была установлена для соединения примера Н-91 для Т02 и Т03, а также для группы положительного контроля, Т04, по сравнению с Т01.
Как можно видеть из таблицы 7, была продемонстрирована статистическая значимость (р<0,2) в отношении смертности по сравнению с группой солевого раствора без лечения для соединения примера Н-91 для Т02 и Т03, а также для группы положительного контроля, Т04, по сравнению с Т01.
Данные, представленные на Фиг. 7, представлены в виде процентной оценки поражения легких в зависимости от площади под кривой (ППК) для белка IL-6 (результаты иммуноанализа, выраженные в пг/мл) и CD163 (кратность изменения средней интенсивности флуоресценции (СИФ) относительно исходного уровня по данным проточной цитометрии). В обоих анализах 2-кратное изменение, как правило, считается релевантным.
В целом, исследование с эндотрахеальной стимуляцией М. haemolytica продемонстрировало эффективность для соединения примера Н-91 в дозах 0,5 мг/кг и 2,5 мг/кг, вводимых подкожно. Соединение демонстрировало МИК > 256 мкг/мл против стимулирующего штамма М haemolytica. Кроме того, МИК > 256 мкг/мл также была установлена для всех исследованных целевых патогенов М. haemolytica. После 2,5 мг/кг дозы Н-91 максимальная плазменная концентрация (Смаке) составляла 152 нг/мл. Эффективность, обеспечиваемая соединение примера Н-91 в обеих дозах 0,5 мг/кг и 2,5 мг/кг связана с его активностью как иммуномодулятора, но не как антибиотика. Анализ биомаркеров продемонстрировал снижение уровней IL-6 и CD163, согласующееся с дозой и клиническим результатом. Оценка биомаркеров свидетельствует в пользу предложенного механизма иммуномодуляции.
В отдельном исследовании с эндотрахеальной стимуляцией легких бычьими М. haemolytica с дизайном, аналогичным описанному выше, оценивали соединение примера Н-11. Соединение примера Н-11 вводили в дозе 0,5 мг/кг (Т03) и 2,5 мг/кг (Т04); также оценивали плацебо в виде солевого раствора (отрицательный контроль, Т01) и М9 (положительный контроль, 10 мг/кг, Т05). Дозы вводили животным путем подкожной инъекции за 24 часа до бактериальной стимуляции. Данные по поражению легких и смертности приведены в таблицах 8 и 9, соответственно. Данные по числу нейтрофилов, IL-6 и CD163 приведены на Фиг. 8. Наблюдалось 43% (медианное значение) снижение уровней IL-6 через 32 часа после стимуляции, тогда как среднее геометрическое значение демонстрировало 51% снижение уровней IL-6. Лечение препаратом за 24 часа до стимуляции снижало число нейтрофилов в крови, плазменные уровни IL-6 и экспрессию фагоцитарного рецептора CD163 на макрофагах крови, что все соответствует клиническому результату.
Как можно видеть из таблицы 8, статистическая значимость (р<0,2) была установлена для соединения примера Н-11 (Т04), а также для группы положительного контроля, Т05, по сравнению с Т01.
Как можно видеть из таблицы 9, была продемонстрирована статистическая значимость (р<0,2) в отношении смертности по сравнению с группой солевого раствора без лечения для соединения примера Н-11 (Т03), а также для группы положительного контроля, Т05, по сравнению с Т01.
Как было продемонстрировано ранее, М9 и соединения примеров Н-11 и Н-91 снижали повышенные плазменные уровни IL-6 и CD163 (два независимых исследования). Как описано, CD163 представляет собой белковый рецептор острой фазы, экспрессируемый на активированных моноцитах в периферической крови и макрофагах в тканях, который связывает гаптоглобин и гемоглобин с ограничением окислительного воспаления в ткани. Во время хронических воспалительных заболеваний экспрессия CD163 повышена, и мы наблюдаем такой же профиль экспрессии в модели со стимуляцией М. haemolytica и при естественном заболевании РЗКРС. Эти данные указывают на опосредованное препаратом снижение уровней биомаркеров воспалительных путей. Это снижение уровней биомаркеров было связано с положительным клиническим результатом при естественном РЗКРС.
Популяцию лимфоцитов также оценивали в отдельной in vivo модели геномики со стимуляцией, проводимой для дополнительного выяснения механизма действия препарата. Животным (n = 8/группа; голштинская порода, возраст 4-5 месяцев) вводили плацебо (солевой раствор, Т01), дозу 0,1 мг/кг Н-11 (Т02) или дозу раствора 2,5 мг/кг Н-11 (Т03) путем подкожной инъекции за 24 часа до эндотрахеальной стимуляции М. haemolytica. Так как это было исследование геномики, животным не позволяли прогрессировать до конечного состояния заболевания, поэтому проводили вскрытие животных (n = 4/группа) через 24 и 48 часов после стимуляции. Как часть исследования в течение всего времени проводили сбор образцов для оценки биомаркеров и геномики. Т-клеточные поверхностные маркеры включали цитотоксические (CD8+) Т-клетки, γδ-Т-клетки и NK-клетки, при этом наиболее выраженные эффекты наблюдали в хелперных Т-клетках. Выработку цитокинов в Т-хелперных подтипах оценивали, используя внутриклеточное окрашивание, что делает возможной идентификацию конкретного типа клеток, которые вырабатывают цитокин. Обработка препаратом приводила к сдвигу баланса между Т-хелперным типом 1 (Th1) и типом 17 (Th17) согласно оценке выработки IFN-γ и IL-17 (в частности, IL-17A), соответственно. На Фиг. 9 проиллюстрированы внутриклеточные характеристики подтипов CD4+ Т-хелперных клеток по данным проточной цитометрии в крови животных через 24 и 48 часов после обработки Н-11 при 0,1 мг/кг (Т02). Хелперные Т-клетки идентифицировали по двойной экспрессии CD3 и CD4, тогда как отрицательные в отношении CD8 Th17-клетки характеризовались экспрессией IL-17, а Th1 характеризовались экспрессией IFN-γ. Повышение соотношения Th1:Th17 после обработки позволяет предположить наличие функционального сдвига, согласующегося со стимуляцией более продуктивного иммунитета, направленного на борьбу с патогенами (Th1), по сравнению с ответом, который связывают с патологическими воспалительными ответами (Th17) при РЗКРС, что согласуется с ролью вырабатывающих IL-17 Т-хелперных клеток в рекрутировании нейтрофилов к местам пораженных тканей и их активации. Сдвиг, описанный на Фиг. 9 с помощью внутриклеточного окрашивания был небольшим по масштабу, но согласовался со связанным с лечением снижением уровней IL-17 (в частности, IL-17A), наблюдаемым в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и пораженной консолидированной ткани легких при вскрытии (Фиг. 10). На Фиг. 10 продемонстрировано снижение уровней IL-17, измеренных в дыхательных путях животных, которых стимулировали М. haemolytica, в результате обработки Н-11. Наблюдаемое отсутствие IL-17 в здоровой ткани легких подтверждает релевантность небольших белковых изменений. Кроме того, эти результаты согласуются с переходным анализом дыхательных путей подверженных риску телят в ранее описанном исследовании естественного заболевания, в котором уровни экспрессии IL-17 коррелировали с плохим клиническим результатом. С учетом того, что известно в отношении патобиологии РЗКРС и роли популяций Т-хелперных лимфоцитов, имеющих существенное влияние на тип и/или направление воспалительного ответа, сдвиг от Th17 позволяет предположить не только путь, которым осуществляется контроль патологического воспаления при РЗКРС, но потенциально позволяет предположить механизм, посредством которого лечение может усилить более продуктивный ответ Th1, который может способствовать выведению патогенов.
Данные, представленные в данном документе, подтверждают иммуномодулирующий (неантибиотический) эффект соединений по изобретению в том, что а) все животные в исследовании демонстрировали состояние повышенного воспаления после прибытия на откормочную площадку, на что указывают повышенные геномные сигнатуры для путей PRR, TLR4, IL-1βp, TNF-α и JAK/STAT; b) посредством геномного анализа было подтверждено, что все животные подвергались воздействию одинаковых патогенов во время исследования; с) именно естественная способность хозяина уменьшать это воспалительное состояние предсказывает возможность прогрессирования животного до полного комплекса РЗКРС; d) уменьшение этого воспалительного состояния определяет точку вмешательства для применения иммуномодулятора (соединения по изобретению); е) иммуномодулирующие эффекты, наблюдаемые для макролидов, согласуются с вмешательством, необходимым для борьбы с избыточными врожденными иммунными воспалительными ответами у целевых животных и прогрессированием до РЗКРС; и (1) применение М9 (антибиотическая активность) продемонстрировало сниженную активность МИК в отношении целевых патогенов. Дополнительные данные по иммунологическим маркерам, полученные в in vitro иммунологических моделях, приведены в таблице 10. Если соединение приводит к значению «>» в отношении иммунологического маркера, это предположительно связано с некоторым характерным эффектом модели, из-за которого результаты для IC50 и/или OS невозможно определить точно.
Результаты, представленные в таблице 10, демонстрируют существенное повышение ингибирования TNFα, IL-1β и/или IL-6 для исследованных соединений формулы (1) по сравнению с М9 при таких же концентрациях препарата (250 мкМ). В случае М9 наибольшая доза 500 мкМ не была достаточно высокой, чтобы определить сверхстимуляцию IL-1β, что было записано как «нет данных» (н/д). Дополнительные данные, подтверждающие эту гипотезу, включают исследования на мышах с инфекцией Р. multocida у мышей. Например, М9 был клинически эффективным, когда ткани дыхательных путей собирали на протяжении исследования и оценивали в транскриптомном анализе. Соединения примеров Н-11 и Н-91 также посчитали клинически эффективными. На основании этих результатов специфическая транскрипционная экспрессия демонстрировала наличие регуляторов, согласующихся с некоторыми ключевыми путями РЗКРС (PRR, цитокины, STAT), и оценивали клеточную перекрестную активность.
TNFα представляет собой клеточный сигнальный белок, цитокин, который играет ключевую роль в системном воспалении, когда он вырабатывается в избыточных количествах. В in vitro скрининговом анализе бычьей цельной крови ингибирование TNFα, индуцируемое стимуляций липополисахаридом (ЛПС) и измеряемое по полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50), считается первичным биомаркером эффективности иммуномодуляции после предварительный обработки соединениями по изобретению. IL-1β является медиатором воспалительного ответа и вовлечен в ряд видов клеточной активности, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. IL-1β также высвобождается после клеточного стресса или цитотоксичности или после стимуляции TLR. В анализе бычьей цельной крови стимуляция высвобождения IL-1β после повышения концентрации исследуемого соединения рассматривается как потенциальный сигнал клеточной токсичности, индуцируемый исследуемым соединением. Чтобы оценить терапевтический индекс из in vitro анализа, использовали разницу между IC50 TNFα (эффективность иммуномодуляции) и концентрацией воспринимаемой клеточной токсичности (высвобождение или сверхстимуляция IL-1β). Поэтому мы предположили, что для того, чтобы соединение было эффективным in vivo, его терапевтический индекс должен составлять > 2 (сверхстимуляция IL-1β/IC50 TNFα), при этом более высокие индексы являются прогностическими в отношении большего потенциала для эффективной дозы in vivo. Более низкая IC50 TNFα указывает на более низкую общую дозу в мг/кг in vivo, при условии, что достаточный терапевтический индекс составляет > 2. Поскольку индекс в in vitro анализе приближается к 1, было предположено, что баланс между иммуномодуляцией и цитотоксичностью является слишком узким для достижения эффективной дозы in vivo.
Партнеры по связыванию препарата как потенциальные биологические мишени Данные, приведенные в данном документе касательно иммунологической механистической активности соединений по изобретению, согласуются с путями, представленными в данном документе, которые были определены как важные для патобиологии РЗКРС. Ключевые пути, связанные с началом естественного заболевания, включают NFκ, TLR4 (часто представляемый его агонистом, таким как ЛПС), JAJ-STAT, TNFα и IL-1β. Последующая сигнализация этих путей приводит к индукции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα, IL-1β и IL-6, и хемокинов, таких как CXCL8. Те же самые пути и их компоненты модулируются как in vitro, так и in vivo этими соединениями. Кроме того, использовали типы клеток, которые, как известно, вовлечены в эти пути, включая макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, в формате стимуляции ЛПС цельной крови (как in vitro, так и ex vivo), чтобы продемонстрировать индуцируемые препаратом изменения в экспрессии генов, экспрессии цитокинов и активации клеточных поверхностных рецепторов. В дополнение к классическим иммунным клеткам тканевые эпителиальные и эндотелиальные клетки могут экспрессировать рецепторы врожденного иммунитета и активировать канонический путь.
Чтобы дополнительно изучить характеристики прямой активности соединений по изобретению, проводили эксперименты для идентификации прямых партнеров по связыванию препарата в организме-хозяине с целью идентификации потенциальных биологических мишеней. Бычьи первичные клетки (мононуклеарные клетки периферической крови [МКПК] и полиморфноядерные клетки [ПМЯ/нейтрофилы]) и тканевые (трахея, легкие) белковые гомогенаты смешивали с М9 и макролидом, гамитромицином, в качестве препарата сравнения. Допускали образование тканевых взаимодействий, используя метод гетерогенной сборки (технология организации нематического белка, NPOT; Inoviem Scientific) и традиционный вестерн-блоттинг для идентификации белков с нативной структурой, связанных с соединением. Масс-спектрометрический анализ позволил идентифицировать восемь белков, участвующих во взаимодействии с М9 по сравнению с гамитромицином. Антибактериальный макролид гамитромицин использовали в качестве препарата сравнения, чтобы отделить специфическое связывание с М9. Эти белки посчитали являющимися прямыми партнерами по связыванию препарата или непосредственно участвующими во взаимодействии препарат:мишень (Фиг. 11).
Чтобы дополнительно прояснить идентификацию партнеров по связыванию, использовали технологию поверхностного плазмонного резонанса (ППР). LCN2 и SLAMF9 были идентифицированы как прямые мишени связывания при уровнях рН, соответствующих внутриклеточным компартментам миелоидных клеток и пораженным заболеванием тканевым участкам при РЗКРС. Эти мишени были уникальными для этого класса препаратов по сравнению с гамитромицином, макролидным антибиотиком, используемым в лечении РЗКРС. Обе мишени соответствуют парадигме, что иммунологический механизм действия связан с путями, которые имеют ключевую важность как подверженные понижающей регуляции при РЗКРС и модулируемые М9. LCN2 экспрессируется нейтрофилами после активации toll-подобных рецепторов (TLR) и является компонентом врожденного воспалительного ответа. Связывание препарата с LCN позволяет предположить прямое взаимодействие с нейтрофилами и влияние на них. На данный момент существует очень мало информации по SLAMF9. Он является представителем семейства сигнальных адаптерных белков, и считается, что у него отсутствует способность к передаче сигнала. Совсем недавние исследования продемонстрировали, что SLAMF9 может модулировать ЛПС-индуцированный ответ TNF макрофагов и влиять на клеточные функции. Это открытие в высокой мере согласуется с иммунологическими эффектами, которые были продемонстрированы соединениями по изобретению, дополнительно демонстрируя взаимодействие с ключевыми врожденными воспалительными путями.
KD представляет собой равновесную константу диссоциации, которую использовали для представления аффинности препарат/мишень. Измерения идентифицированных мишеней, связанных с препаратом, проводили методом поверхностного плазмонного резонанса (ПИР), чтобы определить KD. Как можно видеть из таблицы, наблюдалось хорошее связывание препарат/мишень для LCN2 и SLAMF9 при биологически релевантном рН; тогда как связывание для NLRX1, LPO и TLR4 было непрямым.
Claims (178)
1. Соединение Формулы (1)
где W представляет собой Н или формулу (А)
где X представляет собой -Ra, -RcNR5R6, -RcOR7, -RcSR7, -RcN3, -RcCN или -RcX';
X' представляет собой F, Cl, I или Br;
R представляет собой H;
каждый из Ra, Rb, R0 и R1 независимо представляет собой Н или C1-С6алкил;
или R1 представляет собой бензил, необязательно замещенный метокси;
или R1 представляет собой -CH2Het, где Het представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, S и О;
и при этом гетероарильное кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9;
Rc представляет собой С1-С4алкил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, RcNRaRb, С0-С3алкилС3-С6циклоалкил, С0-С3алкиларил, С0-С3алкилгетероцикл, где гетероцикл представляет собой 5-6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо; или С0-С3алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо; при этом каждое из гетероциклического кольца и гетероарильного кольца содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и О; и при этом каждый элемент из циклоалкила, арила, гетероциклического и гетероарильного колец необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо А, 4-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;
каждый из R5 и R6 независимо выбран из Н; C1-С6алкила, необязательно замещенного по меньшей мере одним гидрокси; или циано, C1-С6галогеналкила, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, -RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8 или C0-С4алкиларила, С0-С4алкилС3-С6циклоалкила, С0-С4алкилгетероцикла или С0-С4алкилгетероарила, при этом каждое из гетероциклического и гетероарильного колец представляет собой 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом арил, циклоалкил, гетероциклическое и гетероарильное кольца необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем R10;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано c Y;
R7 представляет собой Н, C1-С6алкил или -RcS(O)pRa;
R8 представляет собой C1-С6алкил, С0-С4алкилС3-С6циклоалкил, -NRaRb, фенил, и при этом каждый из циклоалкила и фенила необязательно замещен по меньшей мере одним галогеном;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкокси, циклопропила, галогена, циано, -NRaRb, C1-С6галогеналкила, -S(O)pR8, фенила и 6-членного моноциклического гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О;
R10 независимо выбран из группы, состоящей из C1-С3алкила, оксо и -C(O)R8;
Y представляет собой фенил или пиримидил;
р представляет собой целое число 0 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы (1) по п. 1, отличающееся тем, что W представляет собой соединение формулы (А), выбранное из группы, состоящей из формулы (А0), формулы (А1), формулы (А2), формулы (A3), формулы (А4), формулы (А5) или формулы (А6):
его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение формулы (1) по п. 1 или 2, которое представляет собой соединение формулы (1-А1)
его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п. 3, отличающееся тем, что
R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил;
R1 представляет собой Н, метил, этил, пропил или бензил;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или С0-С2циклопропил, С0-С2циклобутил, С0-С2циклопентил, С0-С2циклогексил, С0-С2фенил, С0-С2пиперадинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-пиран, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, -N(CH3)2, -CHF2 и -CF3;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н; C1-С6алкил; циано, C1-С6 галогеналкил, C1-С6галогеналкокси, -C(O)R8, -C(O)NRaR8, -RcS(O)pR8, RcNRaRb, -RcORa, -S(O)pR8; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, C1-С2алкилциклопентил, С1-С2алкилциклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, C1-С2алкилтетрагидрофуранил, С1-С2алкилоксазолидинил, С1-С2алкилтетрагидропиранил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, С1-С2алкилпиперазинил, С1-С2морфолинил; пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, С1-С2алкилимидазолил, С1-С2алкилтриазолил, С1-С2алкилтетразолил, С1-С2алкилоксазолил, С1-С2алкилпиридинил, С1-С2алкилпиридазинил, С1-С2алкилпиримидинил и С1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10;
или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и при этом каждое кольцо необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R9; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н, метил, этил или изопропил;
R3 представляет собой Н, C1-C6алкил; -CH2N(СН3)2, -CH2CH2N(СН3)2; или циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, F, Cl, Br, циано, циклопропила, -N(CH3)2, -CHF2 и -CF3;
R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил; и R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3, -OCF3; -CH2S(O)2CH3, -CH2S(O)2фенил, -(СН2)2ОСН3, -(СН2)3ОСН3; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C1-С2алкилциклопропил и С1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С1-С2алкилпирролидинил, С1-С2алкилпиперидинил, C1-С2алкилпиперазинил, C1-С2морфолинил, C1-С2тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С1-С2алкилпиразолил, C1-С2алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2алкилпиримидинил и C1-С2алкилпиразинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п. 5, которое выбрано из группы, состоящей из:
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-этил-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3 -изопропил-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((бутиламинометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-2-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиразин-2-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридазин-3-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиримидин-2-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3 -(пиримидин-5-ил)мочевины;
1-((5-хлорпиримидин-2-ил)-3-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;
1-((5-циклопропилпиримидин-2-ил)-3-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-3-ил)мочевины;
1-((2,6-диметилпиримидин-4-ил)-3-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(пиридин-4-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(3-метилпиридин-4-ил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-3-фенил-1-пропилмочевины;
3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(3-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(2-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(о-толил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(2-фторфенил)-1-метилмочевины;
3-(4-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-фторфенил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(3-метоксифенил)-1-метилмочевины;
3-(3-хлорфенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклобутиламино)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-пропилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(2-(диметиламино)этил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
7. Соединение по п. 6, которое представляет собой 1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевину или
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевину, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что W представляет собой Н, которое представляет собой соединение формулы (1.1)
где R0 представляет собой Н;
R1 представляет собой метил; и
R2 представляет собой Н или метил; и
R3 представляет собой пиразол, необязательно замещенный по меньшей мере одним метилом; пиридин, пиримидин или пиразин; или фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из заместителя метокси, циано, трифторметила, фтора, хлора или метила; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
9. Соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (1-А0), формулы (1-А2), формулы (1-А3), формулы (1-А4), формулы (1-А5) или формулы (1-А6):
или
где X' представляет собой F, Cl или Br;
R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил;
Ra представляет собой Н, метил или этил;
R1 представляет собой Н или метил;
R2 представляет собой Н, метил, этил, циклопропил или фенил;
R3 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, F, Cl, циано, -N(CH3)2H и -CF3; и
R7 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил;
его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
10. Соединение по п. 9, которое представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А0), выбранное из:
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1-метилмочевины;
3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(4-цианофенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5R,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,5,6-триметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3 -диметил-3 -(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
или соединение формулы (1-А2), выбранное из:
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(этоксиметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
или неантибактериальное соединение формулы (1-А3), выбранное из
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15 -оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины или
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
или соединение формулы (1-А4), выбранное из:
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
или неантибактериальное соединение формулы (1-А5), выбранное из
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины или
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азидометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
или соединение формулы (1-А6), выбранное из:
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
11. Соединение формулы (1-А1) по п. 3, которое представляет собой соединение формулы (1-А1а)
где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил;
R5 представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил;
R6 представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, этокси, -CH2CF3, -CF3, -OCF3; -C(O)NRaR8, где Ra представляет собой Н или метил, a R8 представляет собой метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF3; -(CH2)S(O)2R8, где R8 представляет собой метил или фенил; -CH2NRaRb или -(CH2)2NRaRb, где каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н или метил; -(CH2)2ОСН3, -(СН2)3ОСН3; фенил, С1алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С1-С2алкилциклопропил, С1-С2алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C1-С2алкилпирролидинил, C1-С2алкилпиперидинил, C1-С2алкилпиперазинил, C1-С2морфолинил, C1-С2тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C1-С2алкилпиразолил, C1-С2алкилимидазолил, C1-С2алкилпиридинил, C1-С2алкилпиримидинил или C1-С2алкилпиразинил; и при этом каждое из фенила, циклоалкильного кольца, гетероциклического кольца и гетероарильного кольца необязательно замещено по меньшей мере одним заместителем R10, независимо выбранным из метила и этила;
кольцо А представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила и оксо; или кольцо А представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидробензотиазин или дигидробензооксазин, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила и оксо; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединение формулы (1-А1) по п. 3, которое представляет собой соединение формулы (1-A1b)
где R0 представляет собой Н, метил, этил или пропил;
R2 представляет собой Н или метил;
R3 представляет собой метил, этил или пропил; или циклопропил, циклобутил, фенил, С1фенил, пиперадинил, C1-пиперадинил, пиперазинил, морфолинил или пиридинил, и при этом каждое кольцо независимо замещено по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси, F, Сl, циано, -N(CH3)2 и -CF3;
кольцо В представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R9, выбранным из метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, метокси, F, Cl, Br, CN, -N(CH3)2, -CHF2, -CF3 и оксо; или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидробензотиазин или дигидробензооксазин, каждый из которых необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем R10, выбранным из метила, этила и оксо, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.
13. Соединение формулы (1-А1а) по п. 11, которое представляет собой неантибактериальное соединение, выбранное из:
4-этил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;
N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилиндолин-1-карбоксамида;
N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксамида;
N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1 -окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]тиазин-4-карбоксамида-1,1-диоксида;
N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2,3-дигидро-4Н-бензо[b][1,4]оксазин-4-карбоксамида; и
N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилизоиндолин-2-карбоксамида;
или соединение формулы (1-A1b) по п. 12, которое представляет собой неантибактериальное соединение, выбранное из:
3-циклогексил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(трет-бутил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-морфолиноазетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
3-(4-(диметиламино)фенил)-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-3-(пиридин-3-ил)мочевины;
3-этил-1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(морфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пирролидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,3-дифторазетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((3-(пиперидин-1-ил)азетидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13 -(((2R,4R,5S,6S)-5 -гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15 -оксо-1 -окса-6-азациклопентадекан-11 -ил)окси)-3 -гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3 -диметил-3 -фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азетидин-1-илметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3-(диметиламино)азетидин-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5 -((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5 -((1Н-тетразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины; и
1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((2Н-тетразол-2-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3-диметил-3-фенилмочевины;
их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Способ лечения или предотвращения воспалительного ответа у животного путем введения указанному нуждающемуся в этом животному терапевтически эффективного количества соединения по п. 7, его стереоизомеров и его фармацевтически приемлемых солей.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/988,492 | 2020-03-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811591C1 RU2811591C1 (ru) | 2024-01-15 |
RU2811591C9 true RU2811591C9 (ru) | 2024-03-26 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243230C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2004-12-27 | Дзамбон Гроуп С.П.А. | Макролиды и фармацевтический состав на их основе |
WO2005075494A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Zambon Group S.P.A. | Macrolides with antiinflammatory activity |
WO2009023196A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Y's Therapeutics Co, Ltd. | Modulation of immune responses by administration of roxithromycin or its derivative |
EP2077271A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-07-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Macrolide derivative |
WO2011116312A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
EA201101139A1 (ru) * | 2009-01-30 | 2012-03-30 | Глэксо Груп Лимитед | Противовоспалительный макролид |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243230C2 (ru) * | 1999-01-15 | 2004-12-27 | Дзамбон Гроуп С.П.А. | Макролиды и фармацевтический состав на их основе |
WO2005075494A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Zambon Group S.P.A. | Macrolides with antiinflammatory activity |
EP2077271A1 (en) * | 2006-05-01 | 2009-07-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Macrolide derivative |
WO2009023196A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Y's Therapeutics Co, Ltd. | Modulation of immune responses by administration of roxithromycin or its derivative |
EA201101139A1 (ru) * | 2009-01-30 | 2012-03-30 | Глэксо Груп Лимитед | Противовоспалительный макролид |
WO2011116312A1 (en) * | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid macrolide derivatives and their uses |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI781935B (zh) | 經取代之吲唑於治療及預防動物之疾病之用途 | |
US20220267339A1 (en) | Substituted bicyclic heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors | |
KR20190018408A (ko) | 사이클릭 디-뉴클레오티드 화합물 및 사용 방법 | |
JP3842973B2 (ja) | 13員アザリド類および抗生物質としてのそれらの使用 | |
US20230390237A1 (en) | Immunomodulating urea azalides | |
JP2021522197A (ja) | 癌の治療のための4’−チオ−ヌクレオチドおよび−ヌクレオシドプロドラッグ | |
KR20150126692A (ko) | 세균 감염 치료용 만노스 유도체 | |
CN117800904A (zh) | 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂 | |
RU2811591C9 (ru) | Иммуномодулирующие азалиды на основе мочевины | |
RU2811591C1 (ru) | Иммуномодулирующие азалиды на основе мочевины | |
JP2022526553A (ja) | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 | |
TW202116755A (zh) | 可用為幾丁質酶抑制劑的經取代的胺基*** | |
JP2022526364A (ja) | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 | |
TW202415385A (zh) | 免疫調節脲氮雜內酯 | |
US20230129040A1 (en) | Immunomodulating azalides | |
CN112566697B (zh) | 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物 | |
US20230212197A1 (en) | Hck inhibitors for the treatment of fibrosis and cancer | |
CN116199702A (zh) | 一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用 | |
CN1432019A (zh) | 用于治疗细菌和原生动物感染的潮霉素a衍生物 |