RU2811476C2 - Beta-lactam compounds or their salts for use in long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism - Google Patents

Beta-lactam compounds or their salts for use in long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism Download PDF

Info

Publication number
RU2811476C2
RU2811476C2 RU2021120707A RU2021120707A RU2811476C2 RU 2811476 C2 RU2811476 C2 RU 2811476C2 RU 2021120707 A RU2021120707 A RU 2021120707A RU 2021120707 A RU2021120707 A RU 2021120707A RU 2811476 C2 RU2811476 C2 RU 2811476C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mice
treatment
glucose
weeks
mouse
Prior art date
Application number
RU2021120707A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2021120707A (en
Inventor
Фэн Линь ЛИ
Лун ДжейЭр. ЛИНЬ
Джих Шинг СЮЙ
Чэн Сянь СЮЙ
Йен Чун ХУАН
Я Чиен ХУАН
Чунь Цзун ЛО
Хуэй Фан ЛЯО
Юй Вэнь ЛЮ
Юй Чи КАО
Original Assignee
Гликолисис Биомед Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гликолисис Биомед Ко., Лтд filed Critical Гликолисис Биомед Ко., Лтд
Publication of RU2021120707A publication Critical patent/RU2021120707A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2811476C2 publication Critical patent/RU2811476C2/en

Links

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention relates to a method for the long-term treatment of type 2 diabetes mellitus in a subject in need thereof. The method of treatment includes administering to a subject a compound being a carbapenem in an effective amount. Here, long-term treatment of type 2 diabetes is the treatment of a symptom of type 2 diabetes for at least one week after administration of the compound.
EFFECT: invention provides long-acting treatment for type 2 diabetes with the treatment effect lasting for at least one week even after the medicinal product discontinuation, which improves the quality of life of patients and their adherence to treatment.
6 cl, 6 dwg, 14 tbl, 3 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates

Настоящее изобретение относится к способам предотвращения или лечения нарушений метаболизма глюкозы и, в частности, относится к способам долгосрочного предотвращения или лечения нарушений метаболизма глюкозы путем введения нуждающемуся в этом субъекту бета-лактамного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention relates to methods of preventing or treating disorders of glucose metabolism and, in particular, relates to methods of long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism by administering a beta-lactam compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.

Уровень техникиState of the art

Энергия необходима для нормального функционирования органов тела. Многие ткани используют жир или белок в качестве источника энергии, но другие, такие как головной мозг и эритроциты, используют только глюкозу. Следовательно, глюкоза является наиболее важным источником клеточной энергии, и, следовательно, ее метаболизм строго регулируется.Energy is necessary for the normal functioning of the body's organs. Many tissues use fat or protein as an energy source, but others, such as the brain and red blood cells, use only glucose. Therefore, glucose is the most important source of cellular energy and hence its metabolism is highly regulated.

Высокий уровень глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина, который вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы. Инсулин, секретируемый в кровь, активирует поглощение глюкозы мышцами и жировыми клетками, что приводит к накоплению гликогена и триглицеридов и синтезу белков, и, таким образом, уровень глюкозы в крови поддерживается на должном уровне. Нарушения этой регуляторной сети могут привести к диабету и связанным с ним синдромам.High levels of glucose in the blood stimulate the secretion of insulin, which is produced by the beta cells of the pancreas. Insulin secreted into the blood activates the uptake of glucose into muscles and fat cells, which leads to the accumulation of glycogen and triglycerides and protein synthesis, and thus blood glucose levels are maintained at the proper level. Disturbances in this regulatory network can lead to diabetes and related syndromes.

Нарушения метаболизма глюкозы могут привести к гипергликемии, гиперинсулинемии или непереносимости глюкозы. Примером патологии, которая часто связана с аберрантным уровнем глюкозы, является инсулинорезистентность, при которой печеночные, жировые и мышечные клетки теряют способность реагировать на нормальный уровень инсулина в крови. Ожирение и инсулинорезистентность имеют сложную взаимосвязь, которая приводит к развитию различных типов метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа. Триглицериды, накопленные в адипоцитах, и свободные жирные кислоты, выделяемые этими клетками, являются предшественниками холестерина, которые играют важную роль в развитии и прогрессировании диабета и связанных с ним нарушений.Impaired glucose metabolism can lead to hyperglycemia, hyperinsulinemia, or glucose intolerance. An example of a pathology that is often associated with aberrant glucose levels is insulin resistance, in which liver, fat, and muscle cells lose the ability to respond to normal levels of insulin in the blood. Obesity and insulin resistance have a complex relationship that leads to the development of various types of metabolic disorders, such as type 2 diabetes. Triglycerides stored in adipocytes and free fatty acids released by these cells are cholesterol precursors that play an important role in the development and progression of diabetes and related disorders.

Считается, что пациенты имеют нарушения метаболизма, предшествующие диабету, в течение определенного периода времени до окончательного клинического диагноза диабета. Нарушенная гликемия натощак (НГН, 100-126 мг/дл) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ, 140-200 мг/дл) являются двумя основными тестами для диагностики преддиабета. Уровень глюкозы в крови у людей с преддиабетом выше нормы, но недостаточно высок, чтобы считаться диабетом. Преддиабет несет в себе более высокий риск развития диабета в будущем, а также сердечных заболеваний. Преддиабет можно контролировать с помощью диеты и физических упражнений; например, снижение массы тела на 5-10% с помощью диеты и физических упражнений может значительно снизить риск развития диабета в будущем. Также может потребоваться медицинское вмешательство, чтобы преддиабетическое состояние не переросло в диабет.Patients are considered to have metabolic abnormalities that precede diabetes for a period of time before the final clinical diagnosis of diabetes. Impaired fasting glucose (IFG, 100–126 mg/dL) and impaired glucose tolerance (IGT, 140–200 mg/dL) are the two main tests for diagnosing prediabetes. Blood glucose levels in people with prediabetes are higher than normal, but not high enough to be considered diabetes. Prediabetes carries a higher risk of developing diabetes in the future, as well as heart disease. Prediabetes can be controlled through diet and exercise; for example, reducing body weight by 5-10% through diet and exercise can significantly reduce the risk of developing diabetes in the future. Medical intervention may also be required to prevent a prediabetic condition from developing into diabetes.

Для поддержания уровня глюкозы в крови на постоянном уровне в течение дня, например, до и после еды, а также во время сна с продолжительным голоданием, используются лекарства с различным началом, пиком и продолжительностью лечебного воздействия. Например, по данным Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA), существует четыре типа лечения инсулином, включающие в себя (i) инсулин быстрого действия, который начинает действовать всего через 15 минут после приема и достигает пика в течение 30-90 минут, его действие длится в течение трех-пяти часов, (ii) инсулин короткого действия, который активируется примерно через 30-60 минут и достигает пика через два-четыре часа, его действие длится от пяти до восьми часов, (iii) инсулин средней продолжительности действия, который начинает функционировать через один - три часа и достигает пика через восемь часов при продолжительности действия на этом уровне от 12 до 16 часов, и (iv) инсулин длительного действия, которому требуется больше всего времени для начала функционирования, но его действие может продолжаться до 24 часов.To maintain blood glucose levels at a constant level throughout the day, for example, before and after meals, as well as during sleep with prolonged fasting, medications with different onset, peak and duration of therapeutic effect are used. For example, according to the US Food and Drug Administration (FDA), there are four types of insulin treatment, including (i) rapid-acting insulin, which begins to work in just 15 minutes after administration and peaks within 30 minutes. 90 minutes, its action lasts for three to five hours, (ii) short-acting insulin, which is activated in about 30-60 minutes and peaks after two to four hours, its action lasts for five to eight hours, (iii) insulin intermediate-acting insulin, which begins to function in one to three hours and reaches a peak after eight hours with a duration of action at this level of 12 to 16 hours, and (iv) long-acting insulin, which takes the longest to begin to function, but its action can last up to 24 hours.

Несмотря на множество вариантов лечения, лечение нарушений метаболизма глюкозы по-прежнему представляет собой проблему. Пациенты не всегда достигают своих целевых показателей гликемии, и соблюдение плана лечения, основанного на частом введении дозы и дозировании в зависимости от приема пищи, оставляет место для человеческой ошибки. Лечение с длительным действием предпочтительнее, потому что количество инъекций при лечении для контроля уровня глюкозы меньше, что улучшает качество жизни пациентов и их приверженность лечению. Однако в настоящее время инсулин с самым продолжительным действием имеет период действия 42 часа и по-прежнему требует ежедневных инъекций.Despite many treatment options, treating glucose metabolism disorders remains a challenge. Patients do not always achieve their glycemic goals, and following a treatment plan based on frequent dosing and meal-based dosing leaves room for human error. Long-acting treatment is preferred because the number of injections required for treatment to control glucose levels is fewer, which improves patients' quality of life and treatment adherence. However, currently the longest-acting insulin has a duration of action of 42 hours and still requires daily injections.

Следовательно, все еще существует неудовлетворенная потребность в композициях и способах, пригодных для терапии нарушений метаболизма глюкозы длительного действия.Accordingly, there is still an unmet need for compositions and methods useful for the long-acting treatment of disorders of glucose metabolism.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Ввиду вышеизложенного настоящее изобретение относится к бета-лактамному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которое может предотвращать или лечить нарушение метаболизма глюкозы с эффектом длительного действия.In view of the above, the present invention relates to a beta-lactam compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which can prevent or treat a disorder of glucose metabolism with a long-lasting effect.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу долгосрочного предотвращения или лечения нарушений метаболизма глюкозы у нуждающегося в этом субъекта. Данный способ включает в себя введение субъекту эффективного количества бета-лактамного соединения или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention provides a method for long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism in a subject in need thereof. This method involves administering to a subject an effective amount of a beta-lactam compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения бета-лактамное соединение для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы представляет собой соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:In one embodiment of the present invention, the beta-lactam compound for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism is the compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R1 и R3 независимо представляют собой H или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, фторалкила, хлоралкила, бромалкила, йодоалкила, перфторалкила, арила, гетероарила, циклоалкила, циклоалкенила, карбоксила, аралкила, аралкенила, аралкинила, гетероаралкила, гетероаралкенил, гетероаралкинила, гетероциклила, ацила, бензила, фенила, аминокарбонила, аминоалкила, амино, гидроксила, алкокси, ацилокси, силилокси, амидо, имидоила, карбамоила, галогена, тио, тиоэфира, сульфо, сульфонола, сульфамоила, тиазолила, тиазолидинила, пирролила, пирролидинила, триазолила, азетидинила и сульфонамидо;R 1 and R 3 independently represent H or a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, fluoroalkyl, chloroalkyl, bromoalkyl, iodoalkyl, perfluoroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, carboxyl, aralkyl , аралкенила, аралкинила, гетероаралкила, гетероаралкенил, гетероаралкинила, гетероциклила, ацила, бензила, фенила, аминокарбонила, аминоалкила, амино, гидроксила, алкокси, ацилокси, силилокси, амидо, имидоила, карбамоила, галогена, тио, тиоэфира, сульфо, сульфонола, сульфамоила , thiazolyl, thiazolidinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, triazolyl, azetidinyl and sulfonamido;

R2 представляет собой H или (C1-C6)-алкил; иR 2 represents H or (C 1 -C 6 )-alkyl; And

R4 представляет собой H или (C1-C6)-алкил, или щелочной металл, или щелочноземельный металл, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий, литий, цезий, рубидий, барий, кальций или магний.R 4 represents H or (C 1 -C 6 )-alkyl, or an alkali metal, or an alkaline earth metal, where the alkali metal or alkaline earth metal is sodium, potassium, lithium, cesium, rubidium, barium, calcium or magnesium.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) может представлять собой соединение, представленное нижеприведенной формулой (II):In one embodiment of the present invention, the compound of formula (I) may be a compound represented by formula (II) below:

где R определен как R1 выше, и R2 и R3 имеют значения, определенные выше.where R is defined as R 1 above, and R 2 and R 3 have the meanings defined above.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (I) или (II) R3 может быть представлен одной из приведенных ниже формул (I-a) - (I-l):In one embodiment of the present invention, in formula (I) or (II), R 3 may be represented by one of the following formulas (Ia) - (Il):

где:Where:

R9 и R13 независимо представляют собой H или (C1-C6)-алкил, или щелочной металл, или щелочноземельный металл, где щелочной металл или щелочноземельный металл представляет собой натрий, калий, литий, цезий, рубидий, барий, кальций или магний;R 9 and R 13 independently represent H or (C 1 -C 6 )-alkyl or an alkali metal or an alkaline earth metal, where the alkali metal or alkaline earth metal is sodium, potassium, lithium, cesium, rubidium, barium, calcium or magnesium;

R10 и R11 независимо представляют собой H, галоген, циано, (C1-C6)-алкил, нитро, гидрокси, карбокси, (C1-C6)-алкокси, (C1-C6)-алкоксикарбонил, аминосульфонил, (C1-C6)-алкиламиносульфонил, ди-(C1-C6)-алкиламиносульфонил, карбамоил, (C1-C6)-алкилкарбамоил, ди-(C1-C6)-алкилкарбамоил, трифторметил, сульфоновую кислоту, амино, (C1-C6)-алкиламино, ди-(C1-C6)-алкиламино, (C1-C6)-алканоиламино, (C1-C6)-алканоил(N-(C1-C6)-алкил)амино, (C1-C6)-алкансульфонамидо или (C1-C6)-алкил-S(O)n, где n равно от 0 до 2; иR 10 and R 11 independently represent H, halogen, cyano, (C 1 -C 6 )-alkyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C 1 -C 6 )-alkoxy, (C 1 -C 6 )-alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, (C 1- C 6 )-alkylaminosulfonyl, di-(C 1 -C 6 )-alkylaminosulfonyl, carbamoyl, (C 1 -C 6 )-alkylcarbamoyl, di-(C 1 - C 6 )-alkylcarbamoyl, trifluoromethyl, sulfonic acid, amino, (C 1 -C 6 )-alkylamino, di-(C 1 -C 6 )-alkylamino, (C 1 -C 6 )-alkanoylamino, (C 1 -C 6 )-alkanoyl(N-( C 1 -C 6 )-alkyl)amino, (C 1 -C 6 )-alkanesulfonamido or (C 1 -C 6 )-alkyl-S(O) n , where n is from 0 to 2; And

R12 представляет собой H или (C1-C6)-алкил.R 12 represents H or (C 1 -C 6 )-alkyl.

В одном варианте осуществления настоящего изобретение соединение формулы (II) может представлять собой соединение, представленное следующей формулой:In one embodiment of the present invention, the compound of formula (II) may be a compound represented by the following formula:

(IIA), (IIA),

(IIB), (IIC), или (IIB), (IIC), or

(IID), (IID),

где R определен как R1 выше.where R is defined as R 1 above.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы представляет собой соединение, представленное формулой (III), или его фармацевтически приемлемую соль:In one embodiment of the present invention, the compound for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism is the compound represented by formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R’ представляет собой H или замещенную или незамещенную группу, выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, фторалкила, хлоралкила, бромалкила, йодоалкила, перфторалкила, арила, фенила, феноксила, бензила, нафталинила, изоксазолила, пиперазинила, оксопиперазинила, пирролидинила, пиразолила, пиридиазинила, гетероарила, пиридинила, циклопентапиридинила, хинолинила, циклоалкила, циклоалкенила, карбоксила, аралкила аралкенила, аралкинила, гетероаралкила, гетероаралкенила, гетероаралкинила, гетероциклила, ацила, аминокарбонила, аминоалкила, амино, имино, алкиламино, имидазолилила, оксоимидазолидинила, циано, фуранила, гидроксила, алкокси, ацилокси, силилокси, амидо, имидоила, карбамоила, триазинанила, триазолила, тетразолила, галогена, тио, тиоэфира, тиенила, тиэтанила, тиофенила, тиазолила, тиадиазолила, сульфо, сульфанила, сульфонила, фосфонила, сульфонола и сульфонамидо;R' represents H or a substituted or unsubstituted group selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, fluoroalkyl, chloroalkyl, bromoalkyl, iodoalkyl, perfluoroalkyl, aryl, phenyl, phenoxyl, benzyl, naphthalenyl, isoxazolyl, piperazinyl, oxopiperazinyl , pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyridiazinyl, heteroaryl, pyridinyl, cyclopentapyridinyl, quinolinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, carboxyl, aralkyl aralkenyl, aralkynyl, heteroaralkyl, heteroaralkenyl, heteroaralkynyl, heterocyclyl, acyl, aminocarbonyl, aminoalkyl, amino, imino, alkyl amino, imidazolyl, oxoimidazolidinyl, cyano, furanyl, hydroxyl, alkoxy, acyloxy, silyloxy, amido, imidoyl, carbamoyl, triazinanyl, triazolyl, tetrazolyl, halogen, thio, thioether, thienyl, thiethanyl, thiophenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, sulfo, sulfanyl, sulfonyl, phosphonyl, sulfonol and sulfonamido;

R5 представляет собой H или замещенный или незамещенный алкокси; иR 5 represents H or substituted or unsubstituted alkoxy; And

R6 связан с R7 с образованием замещенного или незамещенного 5- или 6-членного гетероцикла.R 6 is linked to R 7 to form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered heterocycle.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (III) может представлять собой соединение, представленное следующей формулой:In one embodiment of the present invention, the compound of formula (III) may be a compound represented by the following formula:

где R’ и R5 определены выше, и R8 определен как R’.where R' and R 5 are defined above, and R 8 is defined as R'.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIIA) R’ представляет собой замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из алкила, гидроксиалкила, арила, гетероарила и аралкила.In one embodiment of the present invention, in formula (IIIA), R' represents a substituted group selected from the group consisting of alkyl, hydroxyalkyl, aryl, heteroaryl and aralkyl.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле (IIIB) R5 представляет собой H или метокси, и R8 представляет собой замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из гетероарила, гетероциклила, алкокси и тио.In one embodiment of the present invention, in formula (IIIB), R 5 represents H or methoxy, and R 8 represents a substituted group selected from the group consisting of heteroaryl, heterocyclyl, alkoxy and thio.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения бета-лактамное соединение для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы может представлять собой один или несколько пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов. В другом варианте осуществления изобретения бета-лактамное соединение выбрано из группы, состоящей из эртапенема, дорипенема, имипенема, меропенема, биапенема, панипенема, томопенема, ленапенема, тебипенема, разупенема, тиенпенема, пенициллина G, пенициллина O, пенициллина N, пенициллина K, пенициллина V, фенетициллина, пропациллина, ампициллина, амоксициллина, азлоциллина, карбенициллина, эпициллина, метициллина, мезлоциллина, оксациллина, пиперациллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина, сульбенициллина, тикарциллина, нафциллина, метампициллина, оксациллина, цефтриаксона, цефалотина, цефокситин, цефотетана, цефтазидима, цефотаксима, цефепима, цефацетрила, цефадроксила, цефалексина, цефалоглицина, цефалония, цефалоридина, цефапирин, цефатризина, цефазафлура, цефазедона, цефазолина, цефрадина, цефроксадина, цефтезола, цефаклора, цефоницида, цефпрозила, цефуроксима, цефузонама, цефметазола, цефбуперазона, цефминокса, цефотиама, цефкапена, цефдалоксима, цефдинира, цефдиторена, цефетамета, цефиксима, цефменоксима, цефодизима, цефовецина, цефпимизола, цефподоксима, цефтерама, цефтибутена, цефтиофура, цефтиолена, цефтизоксима, цефоперазона, цефклидина, цефидерокола, цефлупренама, цефозелиса, цефозопрана, цефпирома, цефкинома, цефтобипрола, цефтаролина, цефтолозана, цефапарола, цефматилена, цефсумида и их комбинации.In one embodiment of the present invention, the beta-lactam compound for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism may be one or more of a penicillin, a cephalosporin, and a carbapenem. In another embodiment of the invention, the beta-lactam compound is selected from the group consisting of ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem, biapenem, panipenem, tomopenem, lenapenem, tebipenem, razupenem, thienpenem, penicillin G, penicillin O, penicillin N, penicillin K, penicillin V, pheneticillin, propacillin, ampicillin, amoxicillin, azlocillin, carbenicillin, epicillin, methicillin, mezlocillin, oxacillin, piperacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, sulbenicillin, ticarcillin, nafcillin, metampicillin, oxacillin llin, ceftriaxone, cephalothin, cefoxitin, cefotetan, ceftazidime, cefotaxime, cefepime, cefacetril, cefadroxil, cephalexin, cephaloglycine, cephalonium, cephaloridine, cefapirin, cefatrizin, cefazaflur, cefazedon, cefazolin, cefradine, cefroxadine, ceftezol, cefaclor, cefonicid, cefprozil , cefuroxime, cefuzonam, cefmetazole, cefbuperazone, cefminox, cefotiam, cefcapen, cefdaloxime, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefodisime, cefovecin, cefpimizole, cefpodoxime, cefteram, ceftibuten, ceftiofur, ceftiolen, ceftizoxime, cefoperazone, cefclidine, cefiderocol, cefluprenam, cefozelis, cefozopran, cefpirome, cefkinome, ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane, cefaparol, cefmatylene, cefsumide and combinations thereof.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения долгосрочное предотвращение или лечение нарушения метаболизма глюкозы представляет собой предотвращение или лечение симптома нарушения метаболизма глюкозы в течение более двух дней после введения соединения (т.е. после прекращения введения соединения). В другом варианте осуществления изобретения долгосрочное предотвращение или лечение нарушения метаболизма глюкозы продолжается в течение, по меньшей мере, одной недели после введения соединения. В еще одном варианте осуществления изобретения долгосрочный эффект длится, по меньшей мере, 6 недель после введения соединения. В еще одном варианте осуществления изобретения долгосрочный эффект продолжается от 6 до 10 недель после введения соединения.In one embodiment of the present invention, long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism is the prevention or treatment of a symptom of a disorder of glucose metabolism for more than two days after administration of the compound (ie, after the administration of the compound has ceased). In another embodiment of the invention, long-term prevention or treatment of impaired glucose metabolism continues for at least one week after administration of the compound. In yet another embodiment of the invention, the long-term effect lasts for at least 6 weeks after administration of the compound. In yet another embodiment of the invention, the long-term effect lasts from 6 to 10 weeks after administration of the compound.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения нарушение метаболизма глюкозы представляет собой ожирение, избыточный вес, гипергликемию, гиперинсулинемию, непереносимость глюкозы, диабет 1 типа или диабет 2 типа. В другом варианте осуществления изобретения нарушение метаболизма глюкозы представляет собой гипергликемию, и введение снижает уровень глюкозы в плазме крови у субъекта. В еще одном варианте осуществления изобретения нарушение метаболизма глюкозы представляет собой непереносимость глюкозы, и введение увеличивает толерантность к глюкозе у субъекта.In one embodiment of the present invention, the disorder of glucose metabolism is obesity, overweight, hyperglycemia, hyperinsulinemia, glucose intolerance, type 1 diabetes, or type 2 diabetes. In another embodiment of the invention, the disorder of glucose metabolism is hyperglycemia, and administration reduces the plasma glucose level of the subject. In yet another embodiment of the invention, the disorder of glucose metabolism is glucose intolerance, and administration increases glucose tolerance in the subject.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является млекопитающее. В другом варианте осуществления изобретения субъектом является человек.In one embodiment of the present invention, the subject is a mammal. In another embodiment of the invention, the subject is a human.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения субъект страдает диабетом 1 типа. В другом варианте осуществления изобретения субъект страдает диабетом 2 типа.In one embodiment of the present invention, the subject suffers from type 1 diabetes. In another embodiment of the invention, the subject suffers from type 2 diabetes.

Краткое описание чертежейBrief description of drawings

На Фигуре 1 показаны концентрации глюкозы в крови через 3 недели после лечения эртапенемом. DB: db/db мыши, которым перорально вводили дистиллированную воду и внутрибрюшинно (в.б.) вводили физиологический раствор. DB + DMH: db/db мыши, получавшие эртапенем (0,41 мг/г м.т./сутки), в.б.Figure 1 shows blood glucose concentrations 3 weeks after ertapenem treatment. DB: db/db mice treated orally with distilled water and intraperitoneally (i.p.) with saline. DB + DMH: db/db mice treated with ertapenem (0.41 mg/g bw/day), i.p.

На Фигуре 2 показана гистология различных тканей после лечения эртапенемом. DB: db/db мыши, которым перорально вводили дистиллированную воду и внутрибрюшинно (в.б.) вводили физиологический раствор. DB + DMH: db/db мыши, получавшие эртапенем (0,41 мг/г м.т./сутки), в.б. Масштабная линейка: 40 мкм. ЭЖТ: эпидидимальная жировая ткань.Figure 2 shows the histology of various tissues after treatment with ertapenem. DB: db/db mice given orally distilled water and intraperitoneal (i.p.) saline. DB + DMH: db/db mice treated with ertapenem (0.41 mg/g bw/day), i.p. Scale bar: 40 µm. EAT: epididymal adipose tissue.

На Фигуре 3 показана схема времени лечения, возраст мышей и время сбора данных. Уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) измеряли в указанные недели, с помощью глюкометра OneTouch UltraEasy. Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) проводили в указанные недели с помощью шприцев. Уровни некоторых воспалительных маркеров печени и почек определяли на 19 неделе (указано стрелкой). Введение всех препаратов прекращали на 6 неделе.Figure 3 shows the time course of treatment, age of mice, and time of data collection. Fasting plasma glucose (FPG) levels were measured on the indicated weeks using a OneTouch UltraEasy glucometer. An oral glucose tolerance test (OGTT) was performed on the indicated weeks using syringes. Levels of several inflammatory markers of the liver and kidneys were determined at week 19 (indicated by arrow). All medications were stopped at week 6.

На Фигуре 4 показаны концентрации глюкозы в крови на 6, 12, 16 и 18 неделе после лечения. : m/m мыши, которым перорально вводили дистиллированную воду и внутрибрюшинно (в.б.) вводили физиологический раствор. : db/db мыши, которых лечили так же, как m/m мышей. : db/db мыши, которым перорально вводили метформин (МЕТ) (0,3 мг/г м.т./сутки). : db/db мыши, получавшие эртапенем (0,1 мг/г м.т./сутки), в.б. : db/db мыши, получавшие эртапенем (0,2 мг/г м.т./сутки), в.б. : db/db мыши, получавшие эртапенем (0,4 мг/г м.т./сутки), в.б.Figure 4 shows blood glucose concentrations at 6, 12, 16 and 18 weeks after treatment. : m/m mice that were orally administered distilled water and intraperitoneally (i.p.) injected with saline. : db/db mice treated in the same way as m/m mice. : db/db mice treated orally with metformin (MET) (0.3 mg/g bw/day). : db/db mice treated with ertapenem (0.1 mg/g b.w./day), i.p. : db/db mice treated with ertapenem (0.2 mg/g b.w./day), i.p. : db/db mice treated with ertapenem (0.4 mg/g b.w./day), i.p.

На Фигуре 5 показана гистология четырех различных тканей после лечения. G1: m/m мыши, вода неограниченно, физиологический раствор (10 мкл/г м.т.) в.б., ежедневно; G2: db/db, мыши, вода неограниченно, физиологический раствор (10 мкл/г м.т.) в.б., ежедневно; G3: db/db мыши, метформин (MET) перорально (0,3 мг/г мт/сутки); G4: db/db мыши, эртапенем (0,1 мг/г м.т./сутки) в.б.; G5: db/db мыши, эртапенем (0,2 мг/г м.т./сутки) в.б.; G6: db/db мыши, эртапенем (0,4 мг/г м.т./сутки) в.б. Масштабная линейка: 40 мкм. ЭЖТ: эпидидимальная жировая ткань.Figure 5 shows the histology of four different tissues after treatment. G1: mouse m/m, unlimited water, saline (10 μl/g b.w.) i.p., daily; G2: db/db, mice, unlimited water, saline (10 µl/g bw) i.p., daily; G3: db/db mice, metformin (MET) orally (0.3 mg/g bw/day); G4: db/db mice, ertapenem (0.1 mg/g b.w./day) i.p.; G5: db/db mice, ertapenem (0.2 mg/g b.w./day) i.p.; G6: db/db mice, ertapenem (0.4 mg/g b.w./day) i.p. Scale bar: 40 µm. EAT: epididymal adipose tissue.

На Фигурах 6A и 6B показаны концентрации глюкозы в крови на 6-й неделе (Фигура 6A) и 9-й неделе (Фигура 6B) после лечения. : m/m мыши, которым перорально вводили дистиллированную воду и внутрибрюшинно (в.б.) вводили физиологический раствор. : db/db мыши, которых лечили так же, как m/m мышей. : db/db мыши, получавшие эртапенем (DMH) (0,41 мг/г м.т./сутки) в.б. мыши, получавшие меропенема гидрат (MER) (0,205 мг/г м.т./сутки) мыши, получавшие цефтриаксон (CEFT) (0,82 мг/г м.т./сутки) в.б. : db/db мыши, получавшие пенициллин G (PEN) (1,473 мг/г м.т./сутки). : db/db мыши, получавшие тиенам (TIE) (0,41 мг/г м.т./сутки). : db/db мыши, которым перорально вводили метформин (МЕТ) (0,3 мг/г м.т./сутки).Figures 6A and 6B show blood glucose concentrations at week 6 (Figure 6A) and week 9 (Figure 6B) after treatment. : m/m mice that were orally administered distilled water and intraperitoneally (i.p.) injected with saline. : db/db mice treated in the same way as m/m mice. : db/db mice treated with ertapenem (DMH) (0.41 mg/g b.w./day) i.p. mice treated with meropenem hydrate (MER) (0.205 mg/g bw/day) mice treated with ceftriaxone (CEFT) (0.82 mg/g b.w./day) i.p. : db/db mice treated with penicillin G (PEN) (1.473 mg/g bw/day). : db/db mice treated with thienam (TIE) (0.41 mg/g bw/day). : db/db mice treated orally with metformin (MET) (0.3 mg/g bw/day).

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Следующие ниже примеры используются для иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области техники сможет легко понять другие преимущества и эффекты настоящего изобретения, основываясь на раскрытии описания. Настоящее изобретение также может быть реализовано или применено, как описано в различных примерах. Можно модифицировать или изменить следующие примеры для выполнения настоящего изобретения без нарушения его сущности и объема для различных аспектов и приложений.The following examples are used to illustrate the present invention. Other advantages and effects of the present invention will be readily apparent to one skilled in the art based on the disclosure. The present invention can also be implemented or applied as described in various examples. The following examples may be modified or changed to practice the present invention without departing from its spirit and scope for various aspects and applications.

Кроме того, следует отметить, что используемые в настоящем изобретении формы единственного числа термина включают в себя множественное число термина, если явно и недвусмысленно не ограничены одним термином в единственном числе. Термин «или» используется взаимозаменяемо с термином «и/или», если из контекста явно не следует иное.In addition, it should be noted that as used in the present invention, the singular forms of a term include the plural of a term unless expressly and unambiguously limited to a single term in the singular. The term “or” is used interchangeably with the term “and/or” unless the context clearly indicates otherwise.

Термин «пациент» или «субъект», используемый здесь взаимозаменяемо в контексте терапии, относится к человеку или животному, не являющемуся человеком, как реципиенту терапии или профилактического лечения.The term "patient" or "subject", used interchangeably herein in the context of therapy, refers to a human or non-human animal as the recipient of therapy or prophylactic treatment.

Используемый здесь термин «толерантность к глюкозе» относится к способности субъекта контролировать уровень глюкозы в плазме крови и/или инсулина в плазме крови при колебаниях потребления глюкозы. Например, толерантность к глюкозе включает в себя способность снижать уровень глюкозы в плазме крови обратно до уровня до приема глюкозы в течение примерно 120 минут или около того.As used herein, the term “glucose tolerance” refers to the ability of a subject to control plasma glucose and/or plasma insulin levels when glucose intake fluctuates. For example, glucose tolerance involves the ability to reduce plasma glucose levels back to pre-glucose levels within about 120 minutes or so.

Используемый здесь термин «преддиабет» относится к состоянию, которое может быть определено с помощью теста на глюкозу в плазме натощак (ГПН) или перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ). Оба эти теста требуют, чтобы человек не ел с вечера. В тесте ГПН уровень глюкозы в крови человека сначала измеряется утром перед едой. В ПТТГ уровень глюкозы в крови человека проверяется после голодания и еще раз через 2 часа после употребления напитка, богатого глюкозой. У здорового человека нормальный результат теста на ГПН будет показывать уровень глюкозы ниже примерно 100 мг/дл. Субъект с преддиабетом может иметь уровень ГПН от примерно 100 мг/дл до примерно 125 мг/дл. Если уровень глюкозы в крови повышается примерно до 126 мг/дл или выше, то субъекту ставят диагноз «диабет». В ПТТГ уровень глюкозы в крови субъекта измеряется после голодания и через 2 часа после употребления напитка, богатого глюкозой. Нормальный уровень глюкозы в крови у здорового человека ниже примерно 140 мг/дл через 2 часа после приема напитка. У субъекта с преддиабетом уровень глюкозы в крови через 2 часа составляет от примерно 140 мг/дл до примерно 199 мг/дл. Если уровень глюкозы в крови через 2 часа повышается до 200 мг/дл или выше, то субъекту ставят диагноз «диабет».As used herein, the term “prediabetes” refers to a condition that can be determined by a fasting plasma glucose (FPG) test or an oral glucose tolerance test (OGTT). Both of these tests require that the person has not eaten since the evening. In the FPG test, a person's blood glucose level is first measured in the morning before eating. In OGTT, a person's blood glucose level is checked after fasting and again 2 hours after drinking a glucose-rich drink. In a healthy person, a normal FPG test result will show a glucose level below about 100 mg/dL. A subject with prediabetes may have an FPG level from about 100 mg/dL to about 125 mg/dL. If the blood glucose level rises to approximately 126 mg/dL or higher, the subject is diagnosed with diabetes. In OGTT, a subject's blood glucose level is measured after fasting and 2 hours after drinking a glucose-rich drink. The normal blood glucose level in a healthy person is below about 140 mg/dL 2 hours after drinking the drink. In a subject with prediabetes, the 2-hour blood glucose level is between about 140 mg/dL and about 199 mg/dL. If the blood glucose level rises to 200 mg/dL or higher after 2 hours, the subject is diagnosed with diabetes.

Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего гипергликемией, гиперинсулинемией, непереносимостью глюкозы и т.д. Такие состояния также обычно связаны со многими другими нарушениями метаболизма глюкозы. По существу, пациенты с нарушениями метаболизма глюкозы могут быть кандидатами на лечение в соответствии со способами настоящего изобретения.The present invention relates to a method for treating a patient suffering from hyperglycemia, hyperinsulinemia, glucose intolerance, etc. Such conditions are also commonly associated with many other disorders of glucose metabolism. As such, patients with disorders of glucose metabolism may be candidates for treatment in accordance with the methods of the present invention.

Термин «нарушение метаболизма глюкозы» включает в себя любое расстройство, характеризующееся клиническим симптомом или комбинацией клинических симптомов, которые связаны с повышенным уровнем глюкозы и/или повышенным уровнем инсулина у субъекта по сравнению со здоровым человеком. Повышенные уровни глюкозы и/или инсулина могут проявляться в следующих нарушениях и/или состояниях: диабет 2 типа (например, диабет с инсулинорезистентностью), гестационный диабет, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, нарушение метаболизма глюкозы, преддиабет, метаболические нарушения (например, метаболический синдром, также называемый синдромом X), ожирение или расстройство, связанное с ожирением.The term “disorder of glucose metabolism” includes any disorder characterized by a clinical symptom or combination of clinical symptoms that is associated with elevated glucose levels and/or elevated insulin levels in a subject compared to a healthy individual. Elevated glucose and/or insulin levels may manifest in the following disorders and/or conditions: type 2 diabetes (eg, diabetes with insulin resistance), gestational diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, impaired glucose metabolism, prediabetes, metabolic disorders (eg , metabolic syndrome, also called syndrome X), obesity or obesity-related disorder.

Примером подходящего пациента может быть пациент, страдающий гипергликемией и/или гиперинсулинемией, и у которого также диагностирован сахарный диабет (например, диабет 2 типа). Термин «диабет» относится к прогрессирующему заболеванию углеводного обмена, включающему в себя неадекватную выработку или использование инсулина, и характеризующемуся гипергликемией и глюкозурией.An example of a suitable patient would be a patient suffering from hyperglycemia and/or hyperinsulinemia and who is also diagnosed with diabetes mellitus (eg, type 2 diabetes). The term “diabetes” refers to a progressive disorder of carbohydrate metabolism involving inadequate production or use of insulin and characterized by hyperglycemia and glycosuria.

Используемый здесь термин «гипергликемия» означает состояние, при котором в плазме крови циркулирует повышенное количество глюкозы по сравнению со здоровым человеком, и его можно диагностировать с помощью способов, известных в данной области техники. Например, гипергликемия может быть диагностирована как наличие уровня глюкозы в крови натощак от 5,6 мМ до 7 мМ (преддиабет) или более 7 мМ (диабет).As used herein, the term “hyperglycemia” means a condition in which an increased amount of glucose circulates in the blood plasma compared to a healthy person, and can be diagnosed using methods known in the art. For example, hyperglycemia can be diagnosed as having a fasting blood glucose level between 5.6 mM and 7 mM (prediabetes) or more than 7 mM (diabetes).

Используемый здесь термин «гиперинсулинемия» означает состояние, при котором наблюдаются повышенные уровни циркулирующего инсулина, в то время как уровни глюкозы в крови могут быть повышены или оставаться нормальными. Гиперинсулинемия может быть вызвана резистентностью к инсулину, которая связана с дислипидемией, такой как высокий уровень триглицеридов, высокий уровень холестерина, высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), высокое содержание мочевой кислоты, синдром поликистозных яичников, диабет 2 типа и ожирение. Гиперинсулинемия может быть диагностирована как уровень инсулина в плазме выше примерно 2 мкЕд/мл.As used herein, the term “hyperinsulinemia” means a condition in which there are elevated levels of circulating insulin, while blood glucose levels may be elevated or remain normal. Hyperinsulinemia can be caused by insulin resistance, which is associated with dyslipidemia, such as high triglycerides, high cholesterol, high low-density lipoprotein (LDL) and low high-density lipoprotein (HDL), high uric acid, polycystic ovary syndrome, type 2 diabetes and obesity. Hyperinsulinemia can be diagnosed as plasma insulin levels greater than approximately 2 μU/mL.

Пациент, страдающий любым из вышеперечисленных расстройств, может быть подходящим кандидатом, нуждающимся в терапии в соответствии с настоящим изобретением, чтобы получить лечение нарушений метаболизма глюкозы. Введение β - лактамных соединений настоящего изобретения такому субъекту может восстановить гомеостаз глюкозы, а также может уменьшить один или несколько симптомов, связанных с этими расстройствами.A patient suffering from any of the above disorders may be a suitable candidate in need of therapy in accordance with the present invention to obtain treatment for disorders of glucose metabolism. Administration of the β-lactam compounds of the present invention to such a subject may restore glucose homeostasis and may also reduce one or more symptoms associated with these disorders.

Кандидаты на лечение с применением способов настоящего изобретения могут быть определены с использованием диагностических методов, известных в данной области техники, например путем определения уровня глюкозы и/или инсулина в плазме крови. К кандидатам на лечение относятся те, у кого уровень глюкозы/инсулина в плазме крови был выше нормального или у них наблюдается более высокий, чем нормальный, уровень. К таким пациентам относятся пациенты, у которых концентрация глюкозы в крови натощак (когда тест проводится после 8-10 часов голодания) выше примерно 100 мг/дл, например выше примерно 110 мг/дл, выше примерно 120 мг/дл, от примерно 150 мг/дл до примерно 200 мг/дл или более. Лица, подходящие для лечения, также включают тех, у кого концентрация глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи или концентрация после теста на толерантность к глюкозе (например, через 2 часа после приема напитка, богатого глюкозой), выше, чем примерно 140 мг/дл, например, от примерно 150 мг/дл до 200 мг/дл или более. Концентрация глюкозы также может быть выражена в ммоль/л, ее можно получить, разделив концентрацию в мг/дл на коэффициент 18.Candidates for treatment using the methods of the present invention can be identified using diagnostic methods known in the art, for example, by determining plasma glucose and/or insulin levels. Candidates for treatment include those who have had higher than normal plasma glucose/insulin levels or are experiencing higher than normal levels. These patients include those whose fasting blood glucose concentration (when the test is performed after 8 to 10 hours of fasting) is greater than about 100 mg/dL, such as greater than about 110 mg/dL, greater than about 120 mg/dL, or greater than about 150 mg /dl to about 200 mg/dl or more. Individuals eligible for treatment also include those who have a blood glucose concentration 2 hours after a meal or a concentration after a glucose tolerance test (eg, 2 hours after drinking a glucose-rich beverage) greater than about 140 mg /dL, for example, from about 150 mg/dL to 200 mg/dL or more. Glucose concentration can also be expressed in mmol/L and can be obtained by dividing the mg/dL concentration by a factor of 18.

Субъекты, имеющие нарушения метаболизма глюкозы, подозреваемые в их наличии или подверженные риску их развития, рассматриваются как подходящие для описанного здесь лечения.Subjects who have, are suspected of having, or are at risk of developing disorders of glucose metabolism are considered suitable for the treatment described here.

Используемый здесь термин «лечение» относится к ситуации, когда достигается, по меньшей мере, облегчение симптомов, связанных с состоянием, поражающим субъекта, где облегчение относится, по меньшей мере, к уменьшению величины параметра, например симптома, связанного с подвергающимся лечению состоянием. Таким образом, лечение включает в себя ситуацию, когда состояние или, по крайней мере, симптом, связанный с ним, уменьшается, или его удается избежать. Лечение включает в себя: (i) взаимозаменяемое с предотвращением снижение риска развития клинических симптомов, включая предотвращение развития клинических симптомов, например, предотвращение прогрессирования заболевания до вредного или иного нежелательного состояния; и (ii) ингибирование, то есть остановку развития или дальнейшего развития клинических симптомов, например, смягчение или полное подавление активного заболевания (например, снижение уровня инсулина и/или глюкозы в кровотоке, повышение толерантности к глюкозе для минимизации колебаний уровня глюкозы и/или защита от заболеваний, вызванных нарушением гомеостаза глюкозы).As used herein, the term “treatment” refers to a situation where at least relief of symptoms associated with a condition afflicting a subject is achieved, where relief refers to at least a decrease in the magnitude of a parameter, such as a symptom, associated with the condition being treated. Thus, treatment involves a situation where the condition, or at least the symptom associated with it, is reduced or avoided. Treatment includes: (i) interchangeably with prevention, reducing the risk of developing clinical symptoms, including preventing the development of clinical symptoms, for example, preventing the progression of a disease to a harmful or other undesirable state; and (ii) inhibition, that is, stopping the development or further development of clinical symptoms, for example, alleviating or completely suppressing active disease (for example, reducing insulin and/or glucose levels in the bloodstream, increasing glucose tolerance to minimize glucose fluctuations and/or protecting from diseases caused by impaired glucose homeostasis).

Способы, связанные к нарушениям метаболизма глюкозы, описанные в настоящем изобретении, включают в себя, например, применение описанных выше β - лактамных соединений для лечения самостоятельно или в комбинации с другими видами терапии. Способ включает в себя введение субъекту β - лактамного соединения настоящего изобретения (например, подкожно, внутримышечно или внутривенно). Как отмечалось выше, эти способы применимы в контексте лечения или предотвращения широкого спектра нарушений, связанных с метаболизмом глюкозы.Methods related to disorders of glucose metabolism described in the present invention include, for example, the use of the β-lactam compounds described above for treatment alone or in combination with other therapies. The method involves administering to a subject a β-lactam compound of the present invention (eg, subcutaneously, intramuscularly, or intravenously). As noted above, these methods are useful in the context of treating or preventing a wide range of disorders associated with glucose metabolism.

Способы настоящего изобретения включают в себя введение β - лактамного соединения настоящего изобретения субъекту, страдающему нарушением метаболизма глюкозы. Способы настоящего изобретения включают в себя введение соединения, представленного формулой (I), (II) или (III), как описано выше, в контексте множества состояний, включая нарушения, приведенные в примерах выше (как для их предотвращения, так и в качестве терапии после постановки диагноза).The methods of the present invention include administering a β-lactam compound of the present invention to a subject suffering from a disorder of glucose metabolism. The methods of the present invention involve administering a compound represented by formula (I), (II) or (III) as described above in the context of a variety of conditions, including the disorders exemplified above (both for their prevention and as a therapy after diagnosis).

В одном варианте осуществления изобретения β - лактамное соединение настоящего изобретения для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы может представлять собой карбапенемы, представленные формулой (IIA), (IIB), (IIC) или (IID), такие как эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, биапенем и панипенем.In one embodiment, the β-lactam compound of the present invention for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism may be a carbapenem represented by formula (IIA), (IIB), (IIC) or (IID), such as ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem, biapenem and panipenem.

В одном варианте осуществления изобретения β-лактамное соединение настоящего изобретения для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы может представлять собой пенициллины, представленные формулой (IIIA), такие как пенициллин G, пенициллин O, пенициллин N, пенициллин K, пенициллин V, фенетициллин, пропациллин, ампициллин, амоксициллин, азлоциллин, карбенициллин, эпициллин, метициллин, мезлоциллин, оксациллин, пиперациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, сульбенициллин, тикарциллин, нафциллин, метампициллин и оксациллин.In one embodiment, the β-lactam compound of the present invention for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism may be the penicillins represented by formula (IIIA), such as penicillin G, penicillin O, penicillin N, penicillin K, penicillin V, pheneticillin , propacillin, ampicillin, amoxicillin, azlocillin, carbenicillin, epicillin, methicillin, mezlocillin, oxacillin, piperacillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin, sulbenicillin, ticarcillin, nafcillin, metampicillin and oxacillin.

В одном варианте осуществления изобретения β-лактамное соединение настоящего изобретения для применения в долгосрочном предотвращении или лечении нарушения метаболизма глюкозы может представлять собой цефалоспорины, представленные формулой (IIIB), такие как цефтриаксон, цефалотин, цефокситин, цефотетан, цефтазидим, цефотаксим, цефепим, цефацетрил, цефадроксил, цефалексин, цефалоглицин, цефалоний, цефалоридин, цефапирин, цефатризин, цефазафлур, цефазедон, цефазолин, цефрадин, цефроксадин, цефтезол, цефаклор, цефоницид, цефпрозил, цефуроксим, цефузонам, цефметазол, цефбуперазон, цефминокс, цефотиам, цефкапен, цефдалоксим, цефдинир, цефдиторен, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефодизим, цефовецин, цефпимизол, цефподоксим, цефтерам, цефтибутен, цефтиофур, цефтиолен, цефтизоксим, цефоперазон, цефклидин, цефидерокол, цефлупренам, цефозелис, цефозопран, цефпиром, цефхином, цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, цефапарол, цефматилен и цефсумид.In one embodiment, the β-lactam compound of the present invention for use in the long-term prevention or treatment of a disorder of glucose metabolism may be a cephalosporin represented by formula (IIIB), such as ceftriaxone, cephalothin, cefoxitin, cefotetan, ceftazidime, cefotaxime, cefepime, cefacetril, cefadroxil, cephalexin, cephaloglycin, cephalonium, cephaloridine, cefapirin, cefatrizin, cefazaflur, cefazedon, cefazolin, cefradine, cefroxadine, ceftezol, cefaclor, cefonicide, cefprozil, cefuroxime, cefuzonam, cefmetazole, cefbu perazon, cefminox, cefotiam, cefcapen, cefdaloxime, cefdinir, cefditoren, cefetamet, cefixime, cefmenoxime, cefodisime, cefovecin, cefpimizole, cefpodoxime, cefteram, ceftibuten, ceftiofur, ceftiolen, ceftizoxime, cefoperazone, cefclidine, cefiderocol, cefluprenam, cefozelis, cefoz opran, cefpirome, cefquin, ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane, cefaparol, cefmatylene and cefsumide.

В способах настоящего изобретения β - лактамное соединение можно вводить в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько описанных здесь β - лактамных соединений и/или дополнительный терапевтический агент для лечения расстройства, как проиллюстрировано выше. Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту (например, пациенту-человеку), например, для достижения и/или поддержания гомеостаза глюкозы, например, для снижения уровня глюкозы в кровотоке и/или для снижения уровня инсулина до диапазона, свойственного здоровому человеку. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают в себя субъектов, страдающих нарушением метаболизма глюкозы, как описано здесь.In the methods of the present invention, the β-lactam compound can be administered in the form of a pharmaceutical composition. The pharmaceutical composition may contain one or more β-lactam compounds described herein and/or an additional therapeutic agent for treating a disorder, as illustrated above. The pharmaceutical composition may be administered to a subject (eg, a human patient), for example, to achieve and/or maintain glucose homeostasis, for example, to reduce the level of glucose in the bloodstream and/or to reduce the level of insulin to the range characteristic of a healthy person. Subjects in need of treatment include subjects suffering from a disorder of glucose metabolism, as described herein.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции настоящего изобретения дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или сольват и могут быть приготовлены в виде подходящих лекарственных форм. Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; лечебные пластыри, пасты, кремы и мази для трансдермального введения; свечи для ректального введения; и стерильные растворы для введения путем инъекции или в виде аэрозоля.In one embodiment, the pharmaceutical compositions of the present invention further contain a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or solvate and can be formulated into suitable dosage forms. Examples of suitable dosage forms are tablets, capsules, coated tablets, granules, solutions and syrups for oral administration; medicinal patches, pastes, creams and ointments for transdermal administration; suppositories for rectal administration; and sterile solutions for administration by injection or aerosol.

Другими примерами подходящих лекарственных форм являются формы с замедленным высвобождением, основанные, например, на липосомах, для введения пероральным или инъекционным путем.Other examples of suitable dosage forms are sustained release forms, eg liposome based, for oral or injectable administration.

Лекарственные формы могут также содержать другие стандартные ингредиенты, например консервант, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, буфер, регулирующая осмотическое давление соль, эмульгатор, подсластитель, краситель, ароматизатор и тому подобное.Dosage forms may also contain other standard ingredients, such as a preservative, stabilizer, surfactant, buffer, osmotic control salt, emulsifier, sweetener, color, flavor, and the like.

Кроме того, когда требуется для определенных видов лечения, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может также содержать другие фармакологически активные ингредиенты, одновременное введение которых является полезным.In addition, when required for certain types of treatment, the pharmaceutical composition of the present invention may also contain other pharmacologically active ingredients, the simultaneous administration of which is beneficial.

Количество бета-лактамного соединения настоящего изобретения может варьироваться в широком диапазоне в зависимости, например, от типа заболевания, подлежащего лечению, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества ежедневных введений и эффективности выбранного бета-лактамного соединения. Однако специалист в данной области техники при необходимости может определить оптимальное количество простым и обычным способом на основе настоящего изобретения.The amount of the beta-lactam compound of the present invention can vary widely depending, for example, on the type of disease being treated, the severity of the disease, the body weight of the patient, the dosage form, the chosen route of administration, the number of daily administrations and the effectiveness of the selected beta-lactam compound. However, a person skilled in the art can, if necessary, determine the optimal amount in a simple and conventional manner based on the present invention.

В способах настоящего изобретения терапевтически эффективное количество бета-лактамного соединения вводят нуждающемуся в этом субъекту. Другими словами, бета-лактамное соединение вызывает возврат уровня глюкозы и/или инсулина в плазме крови к нормальному уровню как у здорового человека, когда соединение доставляется в кровоток в эффективном количестве пациенту, который ранее до лечения не имел нормальный уровень глюкозы/инсулина как у здорового человека. Вводимое количество варьируется в зависимости от цели введения, здоровья, физического состояния и возраста человека, подлежащего лечению, активности используемых соединений, оценки лечащим врачом медицинской ситуации, состояния субъекта, массы тела субъекта, тяжести нарушения регуляции глюкозы/инсулина и стадии заболевания, а также других соответствующих факторов. Величина дозы также будет определяться существованием, природой и степенью любых неблагоприятных побочных эффектов, которые могут сопровождать введение соединения.In the methods of the present invention, a therapeutically effective amount of a beta-lactam compound is administered to a subject in need thereof. In other words, the beta-lactam compound causes plasma glucose and/or insulin levels to return to normal healthy levels when the compound is delivered into the bloodstream in an effective amount to a patient who did not previously have normal healthy glucose/insulin levels before treatment person. The amount administered will vary depending on the purpose of administration, the health, physical condition and age of the person being treated, the potency of the compounds used, the attending physician's assessment of the medical situation, the condition of the subject, the body weight of the subject, the severity of the glucose/insulin dysregulation and the stage of the disease, and others relevant factors. The dosage size will also be determined by the existence, nature and extent of any adverse side effects that may accompany administration of the compound.

Ожидается, что это количество будет находиться в относительно широком диапазоне, который может быть определен с помощью обычных испытаний. Например, количество соединения, применяемого для восстановления гомеостаза глюкозы, не превышает примерно того количества, которое в противном случае могло бы быть необратимо токсичным для субъекта (т.е. максимально переносимая доза). В других случаях количество примерно или даже значительно ниже порога токсичности, но все же находится в диапазоне эффективных концентраций или даже на уровне пороговой дозы.This amount is expected to be within a relatively wide range, which can be determined by routine testing. For example, the amount of compound used to restore glucose homeostasis does not exceed approximately the amount that would otherwise be irreversibly toxic to the subject (ie, the maximum tolerated dose). In other cases, the amount is around or even well below the toxicity threshold, but is still within the effective concentration range or even at the threshold dose level.

Также подходящие дозы и схемы приема могут быть определены путем сравнения с показателями метаболизма глюкозы. Такие дозы включают в себя дозы, которые приводят к стабилизированным уровням глюкозы и инсулина, например, сравнимым со здоровым индивидуумом, без значительных побочных эффектов. Дозированное лечение может представлять собой схему однократного приема или схему многократного приема (например, включая возрастающие и поддерживающие дозы). Как указано ниже, фармацевтическую композицию можно вводить в сочетании с другими агентами, и, таким образом, дозы и схемы могут варьироваться в этом контексте, а также соответствовать потребностям субъекта.Also, suitable doses and dosage regimens can be determined by comparison with glucose metabolism parameters. Such doses include doses that result in stabilized glucose and insulin levels, eg, comparable to a healthy individual, without significant side effects. Dosage treatment may be a single-dose regimen or a multiple-dose regimen (eg, including escalating and maintenance doses). As discussed below, the pharmaceutical composition may be administered in combination with other agents, and thus dosages and schedules may vary in this context and also suit the needs of the subject.

Индивидуальные дозы обычно не меньше количества, необходимого для оказания измеримого воздействия на субъекта, и могут быть определены на основе фармакокинетики и фармакологии всасывания, распределения, метаболизма и выведения («ADME») соединений или их побочных продуктов, и, следовательно, на основе расположения композиции в субъекте. Сюда входит рассмотрение пути введения, а также величины дозы, которая может быть скорректирована для энтерального (вводится через пищеварительный тракт для системных или местных эффектов, когда сохраняется в части пищеварительного тракта) или парентерального (вводится путями, отличными от пищеварительного тракта для системных или местных эффектов) введений. Например, введение соединений обычно осуществляется путем инъекции и часто внутривенно, внутримышечно или путем их комбинации.Individual dosages are generally no less than the amount required to produce a measurable effect in the subject and can be determined based on the pharmacokinetics and pharmacology of absorption, distribution, metabolism and excretion ("ADME") of the compounds or their by-products, and therefore based on the disposition of the composition in the subject. This includes consideration of the route of administration, as well as the dose amount, which may be adjusted for enteral (administered through the digestive tract for systemic or local effects when retained in part of the digestive tract) or parenteral (administered by routes other than the digestive tract for systemic or local effects ) introductions. For example, administration of the compounds is typically accomplished by injection and often intravenously, intramuscularly, or a combination thereof.

Термин «в эффективном количестве» означает, что существует обнаруживаемая разница между уровнем индикатора, измеренным до и после введения количества конкретной терапии. Индикаторы включают в себя без ограничений глюкозу и инсулин. Например, это может означать, что введение этого количества индивидууму, либо в виде разовой дозы, либо в составе серии одинаковых или разных композиций, эффективно для восстановления гомеостаза метаболизма глюкозы, оцениваемого по уровню глюкозы и/или инсулина у субъекта. Как отмечалось выше, терапевтически эффективное количество может быть скорректировано в связи со схемой приема и диагностическим анализом состояния субъекта (например, мониторинг уровня глюкозы и/или инсулина в плазме крови) и тому подобное.The term "in an effective amount" means that there is a detectable difference between the level of the indicator measured before and after administration of the amount of a particular therapy. Indicators include, but are not limited to, glucose and insulin. For example, this may mean that administration of this amount to a subject, either as a single dose or as part of a series of the same or different compositions, is effective in restoring the homeostasis of glucose metabolism, as assessed by the subject's glucose and/or insulin levels. As noted above, the therapeutically effective amount may be adjusted in connection with the dosage schedule and diagnostic analysis of the subject's condition (eg, monitoring plasma glucose and/or insulin levels) and the like.

Лекарственные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены согласно методикам, которые хорошо известны химикам-фармацевтам, включая смешивание, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и тому подобное.Dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared according to techniques that are well known to pharmaceutical chemists, including mixing, granulation, compression, dissolution, sterilization and the like.

Термины «долгосрочное» или «долгосрочный эффект», используемые здесь взаимозаменяемо, означают эффект предотвращения или лечения нарушения метаболизма глюкозы, продолжающийся, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 48 часов, по меньшей мере, 72 часа, по меньшей мере, 96 часов, по меньшей мере, одну неделю, по меньшей мере, две недели, по меньшей мере, три недели, по меньшей мере, четыре недели, по меньшей мере, пять недель, по меньшей мере, шесть недель, по меньшей мере, семь недель, по меньшей мере, восемь недель, по меньшей мере, девять недель, по меньшей мере, десять недель, по меньшей мере, одиннадцать недель или, по меньшей мере, двенадцать недель даже после прекращения приема лекарственного средства β - лактамного соединения. В одном варианте осуществления изобретения β - лактамные соединения настоящего изобретения не только применимы для предотвращения или лечения нарушения метаболизма глюкозы, но также проявляют эффект длительного действия в отношении предотвращения или лечения нарушения метаболизма глюкозы даже после введения нуждающемуся в этом субъекту, при этом долгосрочный эффект может длиться, по меньшей мере, два дня, по меньшей мере, одну неделю, по меньшей мере, две недели, по меньшей мере, три недели, по меньшей мере, четыре недели, по меньшей мере, пять недель, по меньшей мере, шесть недель, по меньшей мере, семь недель, по меньшей мере, восемь недель, по меньшей мере, девять недель, по меньшей мере, десять недель, по меньшей мере, одиннадцать недель или, по меньшей мере, двенадцать недель.The terms "long-term" or "long-term effect", used interchangeably herein, mean an effect of preventing or treating a disorder of glucose metabolism lasting at least 24 hours, at least 48 hours, at least 72 hours, at least 96 hours, at least one week, at least two weeks, at least three weeks, at least four weeks, at least five weeks, at least six weeks, at least seven weeks, at least eight weeks, at least nine weeks, at least ten weeks, at least eleven weeks, or at least twelve weeks even after discontinuation of the β-lactam compound drug. In one embodiment, the β-lactam compounds of the present invention are not only useful for preventing or treating a disorder of glucose metabolism, but also exhibit a long-lasting effect in preventing or treating a disorder of glucose metabolism even after administration to a subject in need thereof, wherein the long-term effect may last , at least two days, at least one week, at least two weeks, at least three weeks, at least four weeks, at least five weeks, at least six weeks, at least seven weeks, at least eight weeks, at least nine weeks, at least ten weeks, at least eleven weeks or at least twelve weeks.

ПримерыExamples

Следующие ниже примеры представлены для того, чтобы предоставить средним специалистам в данной области техники полное раскрытие и описание того, как осуществить и применять настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, что следует рассматривать как изобретение, или для обозначения того, что приведенные ниже эксперименты являются всеми или единственными выполненными экспериментами. Авторами настоящего изобретения были предприняты усилия для обеспечения точности используемых чисел (например, количества, веса, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения.The following examples are presented to provide those of ordinary skill in the art with complete disclosure and description of how to make and use the present invention, and are not intended to limit the scope of what is to be considered the invention or to indicate that the following experiments are all or only experiments performed. Efforts have been made by the present inventors to ensure the accuracy of the numbers used (eg, quantity, weight, temperature, etc.), but some experimental errors and deviations should be taken into account.

Материалы и методыMaterials and methods

Материалы и методы, использованные в следующих примерах, подробно описаны ниже. Материалы, используемые в настоящем изобретении, но не аннотированные здесь, являются коммерчески доступными.The materials and methods used in the following examples are described in detail below. Materials used in the present invention, but not annotated here, are commercially available.

(1) Животные(1) Animals

В следующих примерах db/db мышей с дефектом гена лептинового рецептора (Lepr), которые проявляют резистентность к инсулину, аналогично пациентам с диабетом 2 типа, использовали для исследования действия соединений-кандидатов на регуляцию гомеостаза глюкозы в крови.In the following examples, db/db mice deficient in the leptin receptor gene (Lepr), which exhibit insulin resistance similar to patients with type 2 diabetes, were used to study the effects of candidate compounds on the regulation of blood glucose homeostasis.

db/db мышей (BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/JNarl) и m/m мышей (BKS.Cg-Dock7m+/Dock7m+) в возрасте от четырех до пяти недель получали из Национального центра лабораторных животных (Нанган, Тайбэй, Тайвань). Этих животных содержали в помещении с 12-часовым циклом темнота-свет при температуре 24 ± 2°C и влажности 65 ± 5%, им давали пищу (№ 5001; PMI Nutrition International, Брентвуд, Миссури) и воду без ограничений. Для экспериментов средняя масса тела m/m мышей составляла приблизительно 20 г, а db/db мышей - приблизительно 30 г.db/db mice (BKS.Cg-Dock7 m +/+Leprdb/JNarl) and m/m mice (BKS.Cg-Dock7 m +/Dock7 m +) four to five weeks old were obtained from the National Laboratory Animal Center ( Nangan, Taipei, Taiwan). These animals were housed on a 12-h dark-light cycle at 24 ± 2°C and 65 ± 5% humidity and provided food (no. 5001; PMI Nutrition International, Brentwood, MO) and water ad libitum. For the experiments, the average body weight of m/m mice was approximately 20 g and db/db mice were approximately 30 g.

Массу тела мышей (м.т.) и количество потребляемой воды и корма регистрировали еженедельно в течение всего периода исследования.Mice body weight (b.w.) and amount of water and food consumed were recorded weekly throughout the study period.

(2) Измерение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН).(2) Fasting plasma glucose (FPG) measurement.

У каждой мыши брали пробы крови из хвостовой вены и измеряли уровни ГПН с помощью глюкометра (OneTouch UltraEasy, Johnson & Johnson, США) в определенный момент времени.Blood samples were collected from the tail vein of each mouse and FPG levels were measured using a glucometer (OneTouch UltraEasy, Johnson & Johnson, USA) at a given time point.

(3) Пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ)(3) Oral glucose tolerance test (OGTT)

Для ПТТГ все мыши перед тестом голодали в течение 16 часов, но имели неограниченный доступ к воде. Кровь брали из хвостовой вены, измеряли уровни ГПН и записывали их как базовые уровни глюкозы в крови. После измерений ГПН мышам перорально вводили 2 мг/г глюкозы (20% раствор глюкозы) и измеряли уровни глюкозы в крови через 15, 30, 60 и 120 минут после кормления. Общую площадь под кривой (AUC) в ПТТГ строили и рассчитывали при помощи программы Area Under Coordinates (сервер StatsToDo, кафедра акушерства и гинекологии, Китайский университет Гонконга).For OGTT, all mice were fasted for 16 hours before testing but had unlimited access to water. Blood was drawn from the tail vein, FPG levels were measured and recorded as baseline blood glucose levels. After FPG measurements, mice were orally administered 2 mg/g glucose (20% glucose solution) and blood glucose levels were measured 15, 30, 60, and 120 minutes after feeding. The total area under the curve (AUC) in OGTT was plotted and calculated using the Area Under Coordinates program (StatsToDo server, Department of Obstetrics and Gynecology, Chinese University of Hong Kong).

(4) Прочие анализы(4) Other tests

Воспалительные маркеры, такие как сывороточная аспартатаминотрансфераза (AST), аланинаминотрансфераза (ALT), азот мочевины крови (BUN), креатинин (Cr) и гемоглобин A1c (HbA1c), измеряли с помощью химического автоматического анализатора BMC-Hitachi 717.Inflammatory markers such as serum aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), blood urea nitrogen (BUN), creatinine (Cr) and hemoglobin A1c (HbA1c) were measured using a BMC-Hitachi 717 chemistry automatic analyzer.

Для гистопатологической оценки всех мышей умерщвляли асфиксией 95% CO2 в конце периода исследования. Их головной мозг, печень, почки, поджелудочную железу и эпидидимальную жировую ткань извлекали, фиксировали в 10% забуференном фосфатом формалине и заливали парафином. Ткани, залитые парафином, разрезали на срезы толщиной 4 мкм, которые затем окрашивали гематоксилином и эозином (т.е. окрашивание H&E).For histopathological evaluation, all mice were killed by asphyxiation with 95% CO 2 at the end of the study period. Their brains, liver, kidneys, pancreas, and epididymal adipose tissue were removed, fixed in 10% phosphate-buffered formalin, and embedded in paraffin. Paraffin-embedded tissues were cut into 4-μm-thick sections, which were then stained with hematoxylin and eosin (i.e., H&E stain).

(5) Статистический анализ(5) Statistical analysis

Результаты, рассчитанные, по меньшей мере, для 6 мышей в каждой экспериментальной группе, были показаны как средние значения ± стандартная ошибка среднего (СОС). Значение P <0,05 считалось значимым (дисперсионный анализ с последующим тестом Дункана). Медикаментозное лечение считалось эффективным (значение P <0,05) для снижения уровня глюкозы в крови, если уровни ГПН после лечения были значимо ниже, чем до лечения, или если значения пероральной толерантности к глюкозе (ПТГ) после лечения были значимо выше, чем до лечения.Results calculated from at least 6 mice in each experimental group were shown as means ± standard error of the mean (SEM). A P value <0.05 was considered significant (analysis of variance followed by Duncan's test). Drug treatment was considered effective (P value <0.05) in lowering blood glucose levels if FPG levels after treatment were significantly lower than before treatment, or if oral glucose tolerance (OTG) values after treatment were significantly higher than before treatment treatment.

Пример 1: Влияние лечения эртапенемом на нарушение метаболизма глюкозы.Example 1: Effect of ertapenem treatment on impaired glucose metabolism.

В этом примере влияние эртапенема (далее также сокращенно «DMH») на нарушение метаболизма глюкозы исследовали в сравнении с метформином (Met), известной фармакотерапией первой линии для лечения диабета 2 типа.In this example, the effect of ertapenem (hereinafter also abbreviated as “DMH”) on impaired glucose metabolism was examined in comparison with metformin (Met), a known first-line pharmacotherapy for the treatment of type 2 diabetes.

Двенадцать db/db мышей в возрасте 7 или 8 недель были случайным образом распределены на 2 группы, и им внутрибрюшинно (в.б.) вводили эртапенем или не вводили его (т.е. группы DB + DMH или DB, соответственно). Лечение каждой группы подробно описано в Таблице 1 ниже.Twelve 7- or 8-week-old db/db mice were randomly assigned to 2 groups and given intraperitoneal (IP) or no ertapenem (i.e., DB + DMH or DB groups, respectively). Treatments for each group are detailed in Table 1 below.

Таблица 1. Мыши были распределены на 2 группы для различного лечения.Table 1. Mice were divided into 2 groups for different treatments.

ГруппаGroup Используемые мышиMice used ЛечениеTreatment DBD.B. 6 m/m мышей6 m/m mice Физиологический раствор, в.б. (10 мкл/г массы тела (м.т.)/сутки)Saline solution, i.p. (10 µl/g body weight (bw)/day) DB+DMHDB+DMH 6 db/db мышей6 db/db mice Эртапенем, в.б. (0,41 мг/г м.т./сутки)Ertapenem, v.b. (0.41 mg/g bw/day)

Каждой мыши вводили физиологический раствор или эртапенем внутрибрюшинно один раз в день, и такое лечение длилось в общей сложности три недели. Тесты и результаты описывали следующим образом.Each mouse was administered saline or ertapenem intraperitoneally once daily for a total of three weeks. The tests and results were described as follows.

(1-1) Лечение эртапенемом уменьшило потребление корма и воды(1-1) Ertapenem treatment decreased feed and water intake

Как показано в Таблице 2 ниже, было обнаружено, что мыши, получавшие эртапенем (т.е. группа DB + DMH), имели пониженное потребление корма и воды в течение всего периода исследования (P <0,05). Этот результат ясно показал, что эртапенем эффективен в контроле потребления корма и воды у мышей с диабетом.As shown in Table 2 below, mice treated with ertapenem (i.e., DB + DMH group) were found to have reduced food and water intake throughout the study period (P < 0.05). This result clearly showed that ertapenem is effective in controlling food and water intake in diabetic mice.

Таблица 2. Среднее потребление корма и воды среди групп мышейTable 2. Average food and water intake among mouse groups

Неделя
ГруппыA week
Groups Потребление корма
(г/мышь/сутки)Feed consumption
(g/mouse/day) Потребление воды
(мл/мышь/сутки)Water consumption
(ml/mouse/day) DBD.B. 5,8±15.8±1 13,3±2,713.3±2.7 DB+DMHDB+DMH 5,0±0,9*5.0±0.9* 6,8±1,6*6.8±1.6*

*P < 0,05*P < 0.05

(1-2) Лечение эртапенемом увеличивало пероральную определяемую толерантность к глюкозе(1-2) Treatment with ertapenem increased oral glucose tolerance.

ПТТГ выполняли на 3-й неделе, то есть в конце лечения эртапенемом. Как показано на Фигуре 1, концентрация глюкозы в группе DB + DMH была значимо ниже, чем в группе DB, в моменты времени 90 и 120 минут.OGTT was performed at week 3, that is, at the end of ertapenem treatment. As shown in Figure 1, the glucose concentration in the DB + DMH group was significantly lower than that in the DB group at time points 90 and 120 minutes.

Кроме того, общая площадь под кривой (AUC) в ПТТГ была построена и рассчитана, как показано в Таблице 3. Результаты показали, что AUC мышей, получавших эртапенем (группа DB + DMH), была значимо меньше (P <0,05), чем у мышей, не получавших лечение (группа DB).In addition, the total area under the curve (AUC) in OGTT was plotted and calculated as shown in Table 3. The results showed that the AUC of mice treated with ertapenem (DB + DMH group) was significantly less (P < 0.05), than in untreated mice (DB group).

Таблица 3. AUC ПТТГ двух групп мышейTable 3. AUC of OGTT in two groups of mice

Неделя
ГруппыA week
Groups 3 Недели3 weeks DBD.B. 1666±811666±81 DB+DMHDB+DMH 1298±186*1298±186*

*P < 0,05*P < 0.05

(1-3) Анализ биохимических параметров плазмы крови(1-3) Analysis of biochemical parameters of blood plasma

AST и ALT, ранее называемые сывороточной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазой (GOT) и сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазой (GPT), соответственно, являются воспалительными маркерами печени. BUN и Cr являются маркерами воспаления почек. Эти маркеры и HbA1c измеряли на 3-й неделе, то есть в конце лечения эртапенемом. Результаты представлены в Таблице 4. Было обнаружено, что уровни AST, ALT, BUN и HbA1c у мышей с диабетом были значительно снижены при лечении эртапенемом.AST and ALT, formerly called serum glutamic oxaloacetic transaminase (GOT) and serum glutamic pyruvic transaminase (GPT), respectively, are inflammatory markers of the liver. BUN and Cr are markers of kidney inflammation. These markers and HbA1c were measured at week 3, i.e., at the end of ertapenem treatment. The results are shown in Table 4. It was found that the levels of AST, ALT, BUN and HbA1c in diabetic mice were significantly reduced by ertapenem treatment.

Таблица 4. Биохимические параметры плазмы крови мышей двух группTable 4. Biochemical parameters of blood plasma of mice of two groups

Неделя
ГруппыA week
Groups AST
(Ед/л)AST
(U/l) ALT
(Ед/л)ALT
(U/l) BUN
(мг/дл)BUN
(mg/dl) Креатинин (мг/дл)Creatinine (mg/dl) HbA1c
(%)HbA1c
(%) DBD.B. 99±2199±21 71±1471±14 36±336±3 0,54±0,020.54±0.02 7,6±0,57.6±0.5 DB+DMHDB+DMH 61±7*61±7* 34±6*34±6* 27±2*27±2* 0,57±0,02*0.57±0.02* 6,1±0,8*6.1±0.8*

*P < 0,05*P < 0.05

(1-4) Гистологические изменения при лечении эртапенемом(1-4) Histological changes during treatment with ertapenem

В конце периода исследования всех мышей умерщвляли, извлекали у них мозг, печень, почки, поджелудочную железу и эпидидимальную жировую ткань и гистологически исследовали на предмет повреждений.At the end of the study period, all mice were sacrificed, their brains, liver, kidneys, pancreas, and epididymal adipose tissue were removed and histologically examined for damage.

Как показано на Фигуре 2, результаты показали отсутствие гистологических изменений поджелудочной железы, эпидидимальной жировой ткани и мозга всех мышей.As shown in Figure 2, the results showed no histological changes in the pancreas, epididymal adipose tissue and brain of all mice.

Кроме того, в тканях печени двух групп наблюдались очень слабые или незначительные уровни накопления гликогена в цитоплазме гепатоцитов вокруг области центральной вены. Тяжесть и частота такого накопления гликогена в группе DB + DMH меньше, чем в группе DB.In addition, very weak or negligible levels of glycogen accumulation in the cytoplasm of hepatocytes around the central vein region were observed in the liver tissues of the two groups. The severity and frequency of this glycogen accumulation is less in the DB + DMH group than in the DB group.

В тканях почек у некоторых мышей наблюдались дегенерация и некроз эпителиальных клеток почечных канальцев, минеральные и гиалиновые отложения, в то время как тяжесть и частота таких гистологических изменений значимо не различались между двумя группами.In the kidney tissues of some mice, degeneration and necrosis of renal tubular epithelial cells, mineral deposits, and hyaline deposits were observed, while the severity and frequency of such histological changes were not significantly different between the two groups.

В целом, после лечения эртапенемом не наблюдалось серьезных повреждений головного мозга, печени, почек, поджелудочной железы и эпидидимальной жировой ткани.Overall, no serious damage to the brain, liver, kidneys, pancreas, or epididymal adipose tissue was observed after treatment with ertapenem.

Пример 2: Влияние лечения эртапенемом на нарушение метаболизма глюкозы после прекращения леченияExample 2: Effect of ertapenem treatment on impaired glucose metabolism after cessation of treatment

Чтобы изучить эффекты лечения эртапенемом и метформином (Met) после прекращения лечения, восемь 8-недельных m/m мышей использовали в качестве нормального контроля (G1) и сорок 8-недельных db/db мышей случайным образом распределяли на 5 групп (от G2 до G6). Каждая группа получает различное лечение, как описано ниже в Таблице 5.To study the effects of ertapenem and metformin (Met) treatment after treatment cessation, eight 8-week-old m/m mice were used as normal controls (G1) and forty 8-week-old db/db mice were randomly assigned to 5 groups (G2 to G6 ). Each group receives a different treatment, as described below in Table 5.

Таблица 5. Мыши были распределены на 6 групп для различного лечения.Table 5. Mice were divided into 6 groups for different treatments.

ГруппаGroup Используемые мышиMice used ЛечениеTreatment G1G1 8 m/m мышей8 m/m mice Физиологический раствор, в.б. (10 мкл/г м.т./сутки)Saline solution, i.p. (10 µl/g bw/day) G2G2 8 db/db мышей8 db/db mice Физиологический раствор, в.б. (10 мкл/г м.т./сутки)Saline solution, i.p. (10 µl/g bw/day) G3G3 8 db/db мышей8 db/db mice Метформин, перорально (0,3 мг/г м.т./сутки)Metformin, orally (0.3 mg/g bw/day) G4G4 8 db/db мышей8 db/db mice Эртапенем, в.б. (0,1 мг/г м.т./сутки)Ertapenem, v.b. (0.1 mg/g bw/day) G5G5 8 db/db мышей8 db/db mice Эртапенем, в.б. (0,2 мг/г м.т./сутки)Ertapenem, v.b. (0.2 mg/g bw/day) G6G6 8 db/db мышей8 db/db mice Эртапенем, в.б. (0,4 мг/г м.т./сутки)Ertapenem, v.b. (0.4 mg/g bw/day)

Лечение длилось в общей сложности шесть недель, и введение всех лекарственных препаратов было прекращено через шесть недель. Тесты проводились в моменты времени с соответствующим возрастом мышей, как показано на схеме на Фигуре 3. Тесты и результаты были описаны следующим образом.Treatment lasted a total of six weeks and all medications were stopped after six weeks. Tests were performed at time points corresponding to the age of the mice, as shown in the diagram in Figure 3. Tests and results were described as follows.

(2-1) Лечение эртапенемом снижает массу тела(2-1) Ertapenem treatment reduces body weight

Как показано в Таблице 6 ниже, было обнаружено, что мыши G1 имели самую низкую массу тела в течение всего периода исследования (P<0,05). Не было обнаружено значимых изменений массы тела среди мышей, получавших метформин (G3), и в других группах подопытных мышей.As shown in Table 6 below, G1 mice were found to have the lowest body weight throughout the study period (P<0.05). There were no significant changes in body weight among mice treated with metformin (G3) or in other groups of experimental mice.

Однако мыши G4 имели значимо меньшую массу тела, чем мыши G2 и G3 в течение недель 2-9, а мыши G6 имели меньшую массу тела, чем мыши G2 (в течение недель 3-7 и 9) и мыши G3 (в течение недель 3-9). Эти данные показали, что лечение эртапенемом (0,1 мг/г м.т. и 0,4 мг/г м.т.) имело положительный эффект снижения массы тела у db/db мышей. Этот эффект имел место из-за того, что db/db мыши уменьшили потребление корма и воды при лечении эртапенемом.However, G4 mice had significantly lower body weights than G2 and G3 mice during weeks 2–9, and G6 mice had lower body weights than G2 mice (during weeks 3–7 and 9) and G3 mice (during weeks 3 -9). These data showed that ertapenem treatment (0.1 mg/g bw and 0.4 mg/g bw) had a beneficial effect on body weight reduction in db/db mice. This effect occurred because db/db mice reduced their food and water intake when treated with ertapenem.

Таблица 6. Масса тела среди групп мышейTable 6. Body weight among groups of mice

## НеделяA week ГруппыGroups Исходное значениеOriginal value 11 22 33 44 55 66 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 19,26±0,21
a 19.26±0.21
a 19,17±0,16
a 19.17±0.16
a 20,33±0,21
a 20.33±0.21
a 20,63±0,25
a 20.63±0.25
a 20,84±0,26
a 20.84±0.26
a 20,98±0,27
a 20.98±0.27
a 21,04±0,23
a 21.04±0.23
a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 31,16±0,55
b 31.16±0.55
b 31,15±0,61
b 31.15±0.61
b 33,61±0,51
c 33.61±0.51
c 36,79±0,56
d 36.79±0.56
d 37,59±0,86
c 37.59±0.86
c 39,88±1,05
c 39.88±1.05
c 40,85±1,35
cd 40.85±1.35
CD G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 31,17±0,47
b 31.17±0.47
b 30,81±0,48
b 30.81±0.48
b 32,61±0,46
bc 32.61±0.46
bc 35,97±0,57
cd 35.97±0.57
CD 37,47±0,79
c 37.47±0.79
c 40,15±0,93
c 40.15±0.93
c 41,82±0,98
d 41.82±0.98
d G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 29,44±2,09
b 29.44±2.09
b 29,21±2,01
b 29.21±2.01
b 29,95±1,79
b 29.95±1.79
b 32,38±1,38
b 32.38±1.38
b 33,49±1,13
b 33.49±1.13
b 35,72±1,01
b 35.72±1.01
b 36,73±0,95
b 36.73±0.95
b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 31,70±1,46
b 31.70±1.46
b 31,31±1,48
b 31.31±1.48
b 31,81±1,12
bc 31.81±1.12
bc 34,36±0,75
bc 34.36±0.75
bc 35,55±0,61
bc 35.55±0.61
bc 37,76±0,49
bc 37.76±0.49
bc 39,06±0,54
bc 39.06±0.54
bc G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 31,61±1,03
b 31.61±1.03
b 31,23±0,98
b 31.23±0.98
b 31,62±0,77
bc 31.62±0.77
bc 33,98±0,54
b 33.98±0.54
b 34,29±0,59
b 34.29±0.59
b 36,44±0,71
b 36.44±0.71
b 37,16±0,8
b 37.16±0.8
b ## НеделяA week ГруппыGroups 77 88 99 1010 11eleven 1212 1313 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 20,76±0,33
a 20.76±0.33
a 22,15±0,39
a 22.15±0.39
a 22,56±0,35
a 22.56±0.35
a 23,21±0,31
a 23.21±0.31
a 23,89±0,23
a 23.89±0.23
a 24,26±0,23
a 24.26±0.23
a 24,43±0,31
a 24.43±0.31
a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 40,10±1,52
cd 40.10±1.52
CD 41,00±1,75
bc 41.00±1.75
bc 42,09±2,07
cd 42.09±2.07
CD 42,23±2,19
b 42.23±2.19
b 43,09±2,5
b 43.09±2.5
b 43,76±2,86
b 43.76±2.86
b 44,22±3,14
b 44.22±3.14
b G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 42,38±1,25
d 42.38±1.25
d 43,04±1,54
c 43.04±1.54
c 43,68±1,58
d 43.68±1.58
d 43,40±1,4
b 43.40±1.4
b 44,15±1,37
b 44.15±1.37
b 45,24±1,37
b 45.24±1.37
b 44,68±1,6
b 44.68±1.6
b G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 36,68±0,83
b 36.68±0.83
b 37,83±0,77
b 37.83±0.77
b 38,46±0,8
b 38.46±0.8
b 39,43±0,81
b 39.43±0.81
b 40,86±0,82
b 40.86±0.82
b 42,59±0,87
b 42.59±0.87
b 44,21±0,99
b 44.21±0.99
b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 39,07±0,45
bc 39.07±0.45
bc 39,99±0,39
bc 39.99±0.39
bc 40,63±0,27
bcd 40.63±0.27
bcd 41,39±0,29
b 41.39±0.29
b 42,98±0,35
b 42.98±0.35
b 44,66±0,38
b 44.66±0.38
b 46,52±0,45
b 46.52±0.45
b G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 37,16±0,93
b 37.16±0.93
b 38,67±1,24
b 38.67±1.24
b 39,72±1,36
bc 39.72±1.36
bc 40,81±1,34
b 40.81±1.34
b 42,61±1,31
b 42.61±1.31
b 44,54±1,63
b 44.54±1.63
b 45,69±1,86
b 45.69±1.86
b ## НеделяA week ГруппыGroups 1414 1515 1616 1717 1818 1919 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 23,07±0,3
a 23.07±0.3
a 24,41±0,34
a 24.41±0.34
a 24,54±0,33
a 24.54±0.33
a 24,59±0,38
a 24.59±0.38
a 24,71±0,41
a 24.71±0.41
a 23,58±0,37
a 23.58±0.37
a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 43,10±3,17
b 43.10±3.17
b 45,06±3,23
b 45.06±3.23
b 46,08±3,33
b 46.08±3.33
b 45,86±3,36
b 45.86±3.36
b 46,57±3,65
b 46.57±3.65
b 47,89±3,7
b 47.89±3.7
b G3: db/db мыши
+ 0,3 DMHG3: db/db mouse
+0.3 DMH 43,94±1,54
b 43.94±1.54
b 46,46±1,39
b 46.46±1.39
b 47,68±1,32
b 47.68±1.32
b 48,31±1,38
b 48.31±1.38
b 49,57±1,47
b 49.57±1.47
b 51,98±1,66
b 51.98±1.66
b G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 43,56±1,08
b 43.56±1.08
b 45,90±1,18
b 45.90±1.18
b 46,80±1,29
b 46.80±1.29
b 47,21±1,26
b 47.21±1.26
b 48,14±1,23
b 48.14±1.23
b 50,91±1,22
b 50.91±1.22
b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 46,10±0,51
b 46.10±0.51
b 48,58±0,55
b 48.58±0.55
b 49,65±0,63
b 49.65±0.63
b 49,96±0,68
b 49.96±0.68
b 50,71±0,87
b 50.71±0.87
b 52,73±1,04
b 52.73±1.04
b G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 45,08±1,89
b 45.08±1.89
b 47,29±1,95
b 47.29±1.95
b 48,79±1,95
b 48.79±1.95
b 48,99±1,87
b 48.99±1.87
b 50,70±1,87
b 50.70±1.87
b 53,56±1,99
b 53.56±1.99
b

В Таблице 6 представлены значения группового среднего ± СОС массы тела, и разница в значении была значимой (P <0,05) между разными курсивными буквами. Например, при сравнении значений, представленных a с b, существует статистическая значимость (P <0,05) в различии массы тела между ними; и при сравнении значений, представленных буквой b и c, между ними также существует статистическая значимость (P <0,05) по массе тела. Кроме того, значение, представленное bc, значимо отличалось от значений, представленных буквой «а» или «d».Table 6 shows the values of the group mean ± SEM of body weight, and the difference in the value was significant (P < 0.05) between different italics. For example, when comparing the values represented by a with b, there is statistical significance (P < 0.05) in the difference in body weight between them; and when comparing the values represented by b and c, there was also statistical significance (P < 0.05) between them for body weight. In addition, the value represented by bc was significantly different from the values represented by “a” or “d.”

(2-2) Лечение эртапенемом снижает уровень глюкозы в крови(2-2) Ertapenem treatment reduces blood glucose levels

Измерение ГПН проводили у мышей в возрасте 8, 11, 14, 17, 20, 24 и 26 недель, при этом уровни ГПН у 8-недельных мышей были установлены как уровни на неделе 0. Таким образом, уровни ГПН У мышей в возрасте 11, 14, 17, 20, 24 и 26 недель представляли собой уровни у мышей через 3, 6, 9, 12, 16 и 18 недель после лечения, соответственно. Уровни ГПН в каждой группе мышей представлены ниже в Таблице 7.FPG measurements were performed in mice at 8, 11, 14, 17, 20, 24, and 26 weeks of age, with FPG levels in 8-week-old mice set to levels at week 0. Thus, FPG levels in mice at 11. 14, 17, 20, 24, and 26 weeks represented levels in mice 3, 6, 9, 12, 16, and 18 weeks after treatment, respectively. FPG levels in each group of mice are presented below in Table 7.

Таблица 7. Средние уровни ГПН у мышейTable 7. Average FPG levels in mice

## НеделяA week ГруппыGroups 00 33 66 99 1212 1616 1818 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 55±3a 55±3 a 61±2a 61± 2a 59±4a 59±4 a 76±3a 76±3 a 74±6a 74± 6a 89±8a 89± 8a 91±4a 91± 4a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 169±27b 169± 27b 209±34c 209±34 s 331±40c 331±40 s 286±31cd 286±31 cd 374±58d 374±58 d 221±59b 221±59 b 377±67b 377±67 b G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 160±21b 160±21 b 136±13b 136±13 b 222±30b 222±30 b 310±25d 310±25 d 267±43cd 267±43 cd 215±27b 215±27 b 346±50b 346±50 b G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 139±21b 139±21 b 134±21b 134±21 b 219±36b 219±36 b 217±37bc 217±37 bc 154±30ab 154±30 ab 126±43ab 126±43 ab 263±58b 263±58 b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 142±20b 142±20 b 158±25bc 158±25 bc 166±21b 166±21 b 212±30bc 212±30 bc 191±42bc 191±42 bc 154±56ab 154±56 ab 308±51b 308±51 b G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 141±23b 141±23 b 121±23ab 121± 23ab 175±30b 175±30 b 172±27b 172±27 b 166±26ac 166±26 ac 108±22ab 108±22 ab 266±35b 266±35 b

В Таблице 7 показаны значения групповых средних ± СОС уровней ГПН, и разница между значениями была значимой (P <0,05), как объяснено выше.Table 7 shows the values of the group means ± SEM of FPG levels, and the difference between the values was significant (P < 0.05) as explained above.

Как показано в Таблице 7 выше, у мышей G1 были самые низкие уровни ГПН во всех точках измерения (P <0,05).As shown in Table 7 above, G1 mice had the lowest FPG levels at all measurement points (P < 0.05).

На 3 неделе уровни ГПН у мышей G3, G4 и G6 были значимо ниже, чем у мышей G2 (P <0,05), что свидетельствует о том, что лечение эртапенемом (0,1 мг/г м.т. и 0,4 мг/г м.т.) было столь же эффективным для снижения уровня глюкозы в крови у db/db мышей, как лечение метформином (0,3 мг/г м.т.).At week 3, FPG levels in G3, G4, and G6 mice were significantly lower than in G2 mice (P < 0.05), indicating that ertapenem treatment (0.1 mg/g b.w. and 0. 4 mg/g bw) was as effective in lowering blood glucose levels in db/db mice as metformin treatment (0.3 mg/g bw).

На 6 неделе уровни ГПН у мышей G3, G4, G5 и G6 были значимо ниже, чем у мышей G2 (P <0,05), что указывает на то, что эртапенем во всех концентрациях оказывал такое же действие на уровень глюкозы в крови у db/db мышей со спонтанным диабетом 2 типа, что и метформин (0,3 мг/г м.т.).At week 6, FPG levels in G3, G4, G5, and G6 mice were significantly lower than in G2 mice (P < 0.05), indicating that ertapenem at all concentrations had the same effect on blood glucose levels in db/db mice with spontaneous type 2 diabetes, the same as metformin (0.3 mg/g b.w.).

На 9, 12, 16 и 18 неделе уровни ГПН у мышей, получавших метформин (G3), были такими же, как у не получавших лечение db/db мышей (G2). Это возможно, поскольку метформин имеет период полувыведения из плазмы всего около 6 часов и выводится из крови в течение 24 часов.At weeks 9, 12, 16, and 18, FPG levels in metformin-treated mice (G3) were similar to those in untreated db/db mice (G2). This is possible because metformin has a plasma half-life of only about 6 hours and is cleared from the blood within 24 hours.

Неожиданно, на 9 неделе уровни ГПН у мышей G6 были значимо ниже, чем у мышей G2 (P <0,05) и G3 (P = 0,0059), а у мышей G4 и G5 также были ниже, чем у мышей G3 (P <0,05). На 12-й неделе уровни ГПН у мышей G4, G5 и G6 были все еще ниже, чем у мышей G2, и не было значимых различий в уровнях ГПН среди мышей G4, G5 и G6. Эти результаты ясно показали, что действие эртапенема является длительным и продолжительным.Surprisingly, at week 9, FPG levels in G6 mice were significantly lower than in G2 (P < 0.05) and G3 (P = 0.0059) mice, and in G4 and G5 mice were also lower than in G3 mice ( P <0.05). At week 12, FPG levels in G4, G5, and G6 mice were still lower than those in G2 mice, and there were no significant differences in FPG levels among G4, G5, and G6 mice. These results clearly showed that the effects of ertapenem are long-lasting and long-lasting.

Эти результаты ясно показали, что эртапенем так же эффективен, как и метформин, в контроле уровня глюкозы в крови, и что действие эртапенема по снижению уровня глюкозы в крови длился не менее 6 недель у мышей, даже несмотря на то, что лечение эртапенемом было прекращено.These results clearly showed that ertapenem was as effective as metformin in controlling blood glucose levels, and that the blood glucose-lowering effects of ertapenem lasted for at least 6 weeks in mice, even though ertapenem treatment was discontinued .

(2-3) Лечение эртапенемом повышает толерантность к глюкозе при пероральном введении(2-3) Ertapenem treatment improves oral glucose tolerance

ПТТГ проводился на 6, 12, 16 и 18 неделе после лечения (возраст мышей 14, 20, 24 и 26 недель).OGTT was performed at 6, 12, 16, and 18 weeks after treatment (mice were 14, 20, 24, and 26 weeks old).

Как показано в таблице 8 и на Фигуре 4, эртапенем значимо повышал толерантность к глюкозе при пероральном введении (ТГ) db/db мышей в большинстве точек времени в течение нескольких недель 6 и 12. Однако не было обнаружено никаких значимых изменений в ТГ у мышей, получавших метформин, и только небольшие изменения наблюдались среди групп db/db мышей в большинстве точек измерения на 16 и 18 неделе.As shown in Table 8 and Figure 4, ertapenem significantly increased oral glucose tolerance (OG) in db/db mice at most time points over weeks 6 and 12. However, no significant changes in TG were detected in mice. treated with metformin, and only small changes were observed among the db/db mice at most measurement points at 16 and 18 weeks.

Таблица 8. Уровни ПТТГ среди групп на 6, 12, 16 и 18 неделеTable 8. OGTT levels among groups at 6, 12, 16 and 18 weeks

## Неделя 6Week 6 Время (мин)Time (min) ГруппыGroups 00 1515 30thirty 6060 120120 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 59±4a 59±4 a 223±28a 223± 28a 116±16a 116± 16a 143±10a 143± 10a 94±5a 94±5 a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 331±40c 331±40 s 937±66c 937±66 s 986±43d 986±43 d 721±98d 721±98 d 538±91d 538±91 d G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 222±30b 222±30 b 828±33bc 828±33 bc 832±42c 832±42 s 710±86cd 710±86 cd 417±42cd 417±42 cd G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 219±36b 219±36 b 866±38bc 866±38 bc 671±62b 671±62 b 486±57b 486±57 b 286±44bc 286±44 bc G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 166±21b 166±21 b 750±57b 750±57 b 618±68b 618±68 b 425±63b 425±63 b 316±92bc 316±92 bc G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 175±30b 175±30 b 747±38b 747±38 b 669±69b 669±69 b 418±56b 418±56 b 223±27ab 223±27 ab ## Неделя 12Week 12 Время (мин)Time (min) ГруппыGroups 00 1515 30thirty 6060 120120 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 74±6a 74± 6a 285±16a 285± 16a 198±14a 198± 14a 150±10a 150± 10a 99±7a 99± 7a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 374±58d 374±58 d 872±15b 872±15 b 933±55d 933±55 d 798±79c 798±79 s 610±82c 610±82 s G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 267±43cd 267±43 cd 821±47b 821±47 b 839±40cd 839±40 cd 741±51c 741±51 s 564±70c 564±70 s G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 154±30ab 154± 30ab 866±36b 866± 36b 794±60bc 794±60 bc 503±67b 503±67 b 372±83b 372±83 b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 191±42bc 191±42 bc 879±45b 879±45 b 790±40bc 790±40 bc 548±69b 548±69 b 440±81bc 440±81 bc G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 166±26ac 166±26 ac 859±50b 859±50 b 698±65b 698±65 b 489±55b 489±55 b 324±47b 324±47 b ## Неделя 16Week 16 Время (мин)Time (min) ГруппыGroups 00 1515 30thirty 6060 120120 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 89±8a 89± 8a 248±24a 248± 24a 155±16a 155± 16a 143±15a 143± 15a 118±10a 118± 10a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 221±59b 221±59 b 592±58b 592±58 b 727±32b 727±32 b 652±50b 652±50 b 409±66cd 409±66 cd G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 215±27b 215±27 b 611±24b 611±24 b 703±15b 703±15 b 637±27b 637± 27b 444±62cd 444±62 cd G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 126±43ab 126± 43ab 575±44b 575±44 b 609±39c 609±39 s 506±52c 506±52 s 270±65bd 270±65 bd G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 154±56ab 154±56 ab 619±48b 619±48 b 686±34bc 686±34 bc 551±52bc 551±52 bc 314±54bc 314±54 bc G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 108±22ab 108± 22ab 543±57b 543±57 b 650±29bc 650±29 bc 535±43bc 535±43 bc 244±35ab 244± 35ab

## Неделя 18Week 18 Время (мин)Time (min) ГруппыGroups 00 1515 30thirty 6060 120120 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 91±4a 91±4 a 352±19a 352± 19a 193±21a 193± 21a 162±19a 162± 19a 120±10a 120± 10a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 377±71b 377±71 b 812±84b 812±84 b 875±105b 875± 105b 819±115b 819±115 b 679±113c 679±113 s G3: db/db мыши
+ 0,3 MetG3: db/db mouse
+ 0.3 Met 346±58b 346±58 b 836±58b 836±58 b 885±73b 885±73 b 769±55b 769±55 b 589±67bc 589±67 bc G4: db/db мыши
+ 0,1 DMHG4: db/db mouse
+0.1 DMH 263±58b 263±58 b 785±57b 785±57 b 894±49b 894±49 b 735±47b 735±47 b 447±53b 447±53 b G5: db/db мыши
+ 0,2 DMHG5: db/db mouse
+ 0.2 DMH 308±51b 308±51 b 943±43b 943±43 b 941±53b 941±53 b 753±70b 753±70 b 541±63bc 541±63 bc G6: db/db мыши
+ 0,4 DMHG6: db/db mouse
+0.4 DMH 266±35b 266±35 b 872±46b 872±46 b 860±58b 860±58 b 637±64b 637±64 b 480±73b 480±73 b

В Таблице 8 приведены значения групповых средних ± СОС уровней ПТТГ. Разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 8 shows group mean ± SEM OGTT levels. The difference between values was significant (P < 0.05) if the italicized letters in the superscript did not overlap, as explained above.

Затем строили и рассчитывали общую площадь под кривой (AUC) в ПТТГ, как показано ниже в Таблице 9. Результаты показали, что AUC мышей, получавших эртапенем (G4 и G5), были значимо меньше (P<0,05), чем у мышей, получавших метформин (G3), и не получавших лечение db/db мышей (G2) на 6, 12 и 16 неделях. Не было статистической значимости в значениях AUC между группами G2 и G3 в любых точках измерения.The total area under the curve (AUC) in OGTT was then plotted and calculated as shown below in Table 9. The results showed that the AUCs of ertapenem-treated mice (G4 and G5) were significantly less (P<0.05) than those of mice metformin-treated (G3) and untreated db/db mice (G2) at 6, 12, and 16 weeks. There was no statistical significance in AUC values between groups G2 and G3 at any measurement points.

Таблица 9. AUC ПТТГ шести групп мышейTable 9. OGTT AUC of six groups of mice

## НеделяA week ГруппыGroups 66 1212 1616 1818 G1: m/m мышиG1: m/m mouse 260±13a 260± 13a 317±12a 317± 12a 297±28a 297± 28a 354±29a 354±29 a G2: db/db мышиG2: db/db mouse 1455±132c 1455±132 s 1518±120d 1518±120 d 1142±101c 1142±101 s 1532±186b 1532±186 b G3: db/db мыши + 0,3 MetG3: mouse db/db + 0.3 Met 1288±93c 1288±93 s 1391±94cd 1391±94 cd 1143±55c 1143±55 s 1456±85b 1456±85 b G4: db/db мыши + 0,1 DMHG4: mouse db/db + 0.1 DMH 1033±87b 1033±87 b 1096±119b 1096±119 b 902±85b 902±85 b 1339±80b 1339±80 b G5: db/db мыши + 0,2 DMHG5: mouse db/db + 0.2 DMH 916±110b 916± 110b 1171±117bc 1171±117 bc 1002±88bc 1002±88 bc 1462±104b 1462±104 b G6: db/db мыши + 0,4 DMHG6: mouse db/db + 0.4 DMH 884±84b 884± 84b 1026±94b 1026±94 b 916±68b 916±68 b 1291±118b 1291±118 b

В Таблице 9 выше перечислены значения групповых средних ± СОС для AUC ПТТГ, и разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 9 above lists the group means ± SEM values for OGTT AUC, and the difference between values was significant (P < 0.05) unless the italicized letters in the superscript did not overlap as explained above.

Эти результаты продемонстрировали, что эртапенем эффективно увеличивал толерантность к глюкозе при пероральном введении у db/db мышей даже после прекращения лечения в течение 10 недель.These results demonstrated that ertapenem effectively increased oral glucose tolerance in db/db mice even after cessation of treatment for 10 weeks.

(2-4) Уровни воспалительных маркеров при лечении DMH(2-4) Levels of inflammatory markers during DMH treatment

Уровни воспалительных маркеров измеряли на 19 неделе. Глюкоза крови (GLU) и креатинин (Cr) были одинаковыми среди мышей в опытных группах (от G2 до G6), но были выше, чем у мышей из группы G1. Не было обнаружено значимых изменений других воспалительных маркеров среди мышей в опытных группах (G2 - G6).Levels of inflammatory markers were measured at 19 weeks. Blood glucose (GLU) and creatinine (Cr) were similar among mice in the experimental groups (G2 to G6), but were higher than those in mice in the G1 group. There were no significant changes in other inflammatory markers among mice in experimental groups (G2 - G6).

(2-5) Гистологические изменения после лечения DMH(2-5) Histological changes after DMH treatment

Гистологически исследовали печень, почки, поджелудочную железу и эпидидимальную жировую ткань мышей на предмет повреждений.The liver, kidney, pancreas, and epididymal adipose tissue of mice were examined histologically for damage.

Как показано на Фигуре 5, результаты исследования показали отсутствие гистологических изменений в поджелудочной железе у всех мышей. Было обнаружено, что следовые количества гликогена накапливаются в гепатоцитах, окружающих центральную вену, у db/db мышей, но не у m/m мышей.As shown in Figure 5, the results of the study showed no histological changes in the pancreas in all mice. Trace amounts of glycogen were found to accumulate in hepatocytes surrounding the central vein in db/db mice, but not in m/m mice.

Не было обнаружено гистологических изменений в почках m/m мышей, но у некоторых db/db мышей наблюдались дегенерация и некроз эпителиальных клеток почечных канальцев, минеральные и гиалиновые отложения. Эти гистологические изменения были более очевидны у мышей, получавших метформин, чем у мышей, получавших эртапенем.No histological changes were observed in the kidneys of m/m mice, but degeneration and necrosis of renal tubular epithelial cells and mineral and hyaline deposits were observed in some db/db mice. These histological changes were more evident in mice treated with metformin than in mice treated with ertapenem.

В эпидидимальной жировой ткани жировые капли были больше у db/db мышей, чем у m/m мышей, и гистологических различий между группами не наблюдалось.In epididymal adipose tissue, fat droplets were larger in db/db mice than in m/m mice, and no histological differences were observed between groups.

После лечения эртапенемом не наблюдалось значительных повреждений печени, почек, поджелудочной железы и эпидидимальной жировой ткани.No significant damage to the liver, kidneys, pancreas, or epididymal adipose tissue was observed after treatment with ertapenem.

Пример 3: Влияние лечения бета-лактамного соединения на нарушение метаболизма глюкозы после прекращения лечения.Example 3: Effect of treatment with a beta-lactam compound on impaired glucose metabolism after cessation of treatment.

Чтобы изучить влияние бета-лактамных соединений после прекращения лечения, шесть 8-недельных m/m мышей использовали в качестве нормального контроля (G7), и 42 7- или 8-недельных db/db мышей случайным образом распределили на 7 групп (от G8 до G14). Каждая группа получала различное лечение, как описано в ниже Таблице 10.To study the effect of beta-lactam compounds after treatment cessation, six 8-week-old m/m mice were used as normal controls (G7), and 42 7- or 8-week-old db/db mice were randomly assigned to 7 groups (G8 to G14). Each group received a different treatment, as described in Table 10 below.

Таблица 10. Мыши были распределены на 8 групп для различного леченияTable 10. Mice were divided into 8 groups for different treatments.

ГруппаGroup Используемые мышиMice used ЛечениеTreatment G7G7 6 m/m мышей6 m/m mice Физиологический раствор, в.б. (10 мкл/г м.т./сутки)Saline solution, i.p. (10 µl/g bw/day) G8G8 6 db/db мышей6 db/db mice Физиологический раствор, в.б. (10 мкл/г м.т./сутки)Saline solution, i.p. (10 µl/g bw/day) G9G9 6 db/db мышей6 db/db mice Эртапенем, в.б. (0.41 мг/г м.т./сутки)Ertapenem, v.b. (0.41 mg/g bw/day) G10G10 6 db/db мышей6 db/db mice Меропенем гидрат, в.б. (0,205 мг/г м.т./сутки)Meropenem hydrate, v.b. (0.205 mg/g bw/day) G11G11 6 db/db мышей6 db/db mice Цефтриаксон, в.б. (0,82 мг/г м.т./сутки)Ceftriaxone, i.p. (0.82 mg/g bw/day) G12G12 6 db/db мышей6 db/db mice Пенициллин G, в.б. (1,473 мг/г м.т./сутки)Penicillin G, i.p. (1.473 mg/g bw/day) G13G13 6 db/db мышей6 db/db mice Тиенам, в.б. (0,41 мг/г м.т./сутки)Tienam, V.B. (0.41 mg/g bw/day) G14G14 6 db/db мышей6 db/db mice Метформин, перорально (0,3 мг/г м.т./сутки)Metformin, orally (0.3 mg/g bw/day)

В частности, лечение, полученное каждой группой, было следующим:Specifically, the treatment received by each group was as follows:

G7: m/m мыши, вода без ограничений, физиологический раствор в.б. (10 мкл/г м.т.) ежедневно;G7: m/m mice, unlimited water, saline solution i.p. (10 µl/g bw) daily;

G8: db/db мыши, вода без ограничений, физиологический раствор в.б. (10 мкл/г м.т.) ежедневно;G8: db/db mice, water ad libitum, saline i.p. (10 µl/g bw) daily;

G9: db/db мыши, эртапенем (DMH) в.б. (0,41 мг/г м.т., что эквивалентно 0,033 г/кг для человека) ежедневно;G9: db/db mice, ertapenem (DMH) i.p. (0.41 mg/g b.w., equivalent to 0.033 g/kg for humans) daily;

G10: db/db мыши, меропенем гидрат (MER), в.б. (0,205 мг/г м.т., что эквивалентно 0,017 г/кг для человека) ежедневно;G10: db/db mice, meropenem hydrate (MER), i.p. (0.205 mg/g b.w., equivalent to 0.017 g/kg for humans) daily;

G11: db/db мыши, цефтриаксон (CEFT) в.б. (0,82 мг/г м.т., что эквивалентно 0,067 г/кг для человека) ежедневно;G11: db/db mice, ceftriaxone (CEFT) i.p. (0.82 mg/g b.w., equivalent to 0.067 g/kg for humans) daily;

G12: db/db мыши, пенициллин G (PEN) в.б. (1,473 мг/г м.т., что эквивалентно 0,12 г/кг для человека) ежедневно;G12: db/db mice, penicillin G (PEN) i.p. (1.473 mg/g b.w., equivalent to 0.12 g/kg for humans) daily;

G13: db/db мыши, тиенам (TIE) в.б. (0,41 мг/г м.т., что эквивалентно 0,033 г/кг для человека) ежедневно; иG13: db/db mice, tienam (TIE) i.p. (0.41 mg/g b.w., equivalent to 0.033 g/kg for humans) daily; And

G14: db/db мыши, метформин (MET) перорально (0,3 мг/г м.т.) ежедневно.G14: db/db mice, metformin (MET) orally (0.3 mg/g bw) daily.

Лечение длилось в общей сложности три недели; то есть введение всех лекарственных препаратов было прекращено через три недели. Тесты или измерения проводили в заранее определенные моменты времени, включая начало введения лекарственного препарата (также обозначенное как исходный уровень или 0 неделя), момент времени, когда введение лекарственного препарата продолжалось в течение 3 недель (также обозначен как неделя 3), момент времени через 3 недели после того как введение лекарственного препарата было прекращено (также обозначен как неделя 6), и момент времени через 6 недель после того как введение лекарственного препарата было прекращено (также обозначен как неделя 9). Тесты и результаты были описаны следующим образом.The treatment lasted a total of three weeks; that is, all medications were stopped after three weeks. Tests or measurements were performed at predetermined time points, including the start of drug administration (also referred to as baseline or week 0), the time point when drug administration continued for 3 weeks (also referred to as week 3), the time point after 3 weeks after the drug was stopped (also referred to as week 6), and a time point 6 weeks after the drug was stopped (also referred to as week 9). The tests and results were described as follows.

(3-1) Влияние лечения бета-лактамным соединением на массу тела(3-1) Effect of beta-lactam compound treatment on body weight

Как показано ниже в Таблице 11, было обнаружено, что, за исключением контрольной группы, мыши G12 имели самую низкую массу тела в течение всего периода исследования (P <0,05)As shown below in Table 11, it was found that, with the exception of the control group, G12 mice had the lowest body weight throughout the study period (P < 0.05)

Таблица 11. Масса тела среди групп мышейTable 11. Body weight among groups of mice

Группы
НеделяGroups
A week G7
m/mG7
m/m G8
db/dbG8
db/db G9
db/db
+DMHG9
db/db
+DMH G10
db/db
+MERG10
db/db
+MER G11
db/db
+CEFTG11
db/db
+CEFT G12
db/db
+PENG12
db/db
+PEN G13
db/db
+TIEG13
db/db
+TIE G14
db/db
+METG14
db/db
+MET Исходное значениеOriginal value 19,1±1a 19.1± 1a 29,6±1b 29.6±1 b 29,3±1b 29.3±1 b 28,3±1b 28.3±1 b 30,0±1b 30.0±1 b 31,1±1b 31.1±1 b 30,6±2b 30.6±2 b 28,9±1b 28.9±1 b Неделя 3 Week 3 20,6±1a 20.6± 1a 34,6±1cd 34.6±1 cd 33,5±1cd 33.5±1 cd 33,6±1cd 33.6±1 cd 32,9±1cd 32.9±1 cd 25,7±1b 25.7±1 b 31,9±2c 31.9±2 s 35,9±1d 35.9±1 d Неделя 6 Week 6 22,2±1a 22.2± 1a 37,7±1bc 37.7±1 bc 35,1±1b 35.1±1 b 37,1±1bc 37.1±1b c 34,1±2b 34.1±2 b 24,6±1a 24.6± 1a 37,7±2bc 37.7±2 bc 39,5±1c 39.5±1 s Неделя 9 Week 9 23,5±1a 23.5± 1a 39,5±1c 39.5±1 s 40,0±1c 40.0±1 s 38,2±2c 38.2±2 s 38,8±2c 38.8±2 s 32,4±1b 32.4±1 b 42,6±3c 42.6±3 s 39,7±1c 39.7±1 s Конечное значениеFinal value 22,9±1a 22.9± 1a 37,6±1c 37.6±1 s 38,3±1c 38.3±1 s 36,0±2bc 36.0±2 bc 37,8±2c 37.8±2 s 32,2±1b 32.2±1 b 40,6±3c 40.6±3 s 37,0±1c 37.0±1 s

В Таблице 11 выше представлены значения группового среднего ± СОС массы тела, и разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 11 above presents the values of the group mean ± SEM of body weight, and the difference between the values was significant (P < 0.05) if the italicized letters in the superscript did not overlap, as explained above.

(3-2) Влияние лечения бета-лактамным соединением на потребление корма и воды(3-2) Effect of beta-lactam compound treatment on feed and water intake

Как показано ниже в Таблице 12, было обнаружено, что лечение DMH, CEFT и PEN значимо снижало потребление корма у db/db мышей (P <0,05), а лечение DMH, CEFT, TIE и PEN значимо снижало потребление воды у db/db мышей (P <0,05).As shown below in Table 12, it was found that treatment with DMH, CEFT and PEN significantly reduced food intake in db/db mice (P < 0.05), and treatment with DMH, CEFT, TIE and PEN significantly reduced water intake in db/db mice. db mice (P < 0.05).

Таблица 12. Среднее потребление корма и воды среди групп мышейTable 12. Average food and water intake among mouse groups

Потребление
ГруппыConsumption
Groups Потребление корма
(г/мышь/сутки)Feed consumption
(g/mouse/day) Потребление воды
(мл/мышь/сутки)Water consumption
(ml/mouse/day) G7: m/mG7: m/m 4,9±1b 4.9±1 b 4,4±1a 4.4± 1a G8: db/dbG8: db/db 6,0±1c 6.0±1 s 14,7±1e 14.7±1 e G9: db/db+DMHG9: db/db+DMH 5,2±1b 5.2±1 b 8,4±1c 8.4±1 s G10: db/db+MERG10: db/db+MER 5,9±1c 5.9±1 s 14,7±1e 14.7±1 e G11: db/db+CEFTG11: db/db+CEFT 5,0±1b 5.0±1 b 7,1±1b 7.1±1 b G12: db/db+PENG12: db/db+PEN 4,0±0,9a 4.0± 0.9a 8,3±4c 8.3±4 s G13: db/db+TIEG13: db/db+TIE 6,8±1d 6.8±1 d 9,4±1c 9.4±1 s G14: db/db+METG14: db/db+MET 6,2±1c 6.2±1 s 12,1±1d 12.1±1 d

В Таблице 12 выше представлены значения группового среднего ± СОСО потребления корма и воды, и разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 12 above presents the values of group mean ± SD of feed and water intake, and the difference between values was significant (P < 0.05) if the italicized letters in the superscript did not overlap as explained above.

(3-3) Влияние лечения бета-лактамным соединением на толерантность к глюкозе при пероральном введении(3-3) Effect of beta-lactam compound treatment on oral glucose tolerance

ПТТГ проводили на 6-й и 9-й неделе, то есть в моменты времени, на 3-й и 6-й неделе после прекращения введение лекарственного препарата, соответственно.OGTT was performed at weeks 6 and 9, i.e., at time points 3 and 6 weeks after drug discontinuation, respectively.

Как показано на Фигуре 6А, концентрации глюкозы в группах G9 и G12 были значимо ниже, чем в группе G8, в моменты времени 30 мин и 60 мин; также, как показано на Фигуре 6B, концентрации глюкозы в группах G9 и G12 были значимо ниже, чем в группе G8 в моменты времени 30 мин, 60 мин и 120 мин, что позволяет предположить, что DMH и PEN по-прежнему эффективны в регуляции гомеостаза глюкозы в крови, даже если прием лекарственных средств был прекращен, по меньшей мере, на 3 недели.As shown in Figure 6A, glucose concentrations in groups G9 and G12 were significantly lower than those in group G8 at the 30 min and 60 min time points; also, as shown in Figure 6B, glucose concentrations in groups G9 and G12 were significantly lower than those in group G8 at the 30 min, 60 min and 120 min time points, suggesting that DMH and PEN are still effective in regulating homeostasis blood glucose, even if medications have been stopped for at least 3 weeks.

Кроме того, строили и рассчитывали общую AUC в ПТТГ, как показано в Таблице 13 ниже. Результаты показали, что AUC в случае лечения бета-лактамным соединением (т.е. группы G9 - G13) были меньше (P <0,05), чем у не получавших лечение мышей (группа G8), даже после того, как лечение было прекращено, по меньшей мере, на 3 недели.In addition, the overall AUC in OGTT was plotted and calculated as shown in Table 13 below. The results showed that the AUCs of beta-lactam compound treatment (i.e., groups G9 to G13) were less (P < 0.05) than those of untreated mice (group G8), even after treatment was discontinued for at least 3 weeks.

Таблица 13. AUC ПТТГ восьми групп мышейTable 13. AUC OGTT of eight groups of mice

Неделя
ГруппыA week
Groups Неделя 6Week 6 Неделя 9Week 9 G7: m/mG7: m/m 267±9a 267±9 a 267±13a 267± 13a G8: db/dbG8: db/db 1691±33c 1691±33 s 1769±30f 1769±30 f G9: db/db+DMHG9: db/db+DMH 1263±135b 1263±135 b 1356±149bc 1356±149 bc G10: db/db+MERG10: db/db+MER 1599±39c 1599±39 s 1648±61def 1648±61 def G11: db/db+CEFTG11: db/db+CEFT 1276±69b 1276±69 b 1483±37ce 1483±37 ce G12: db/db+PENG12: db/db+PEN 1088±91b 1088±91 b 1181±69b 1181±69 b G13: db/db+TIEG13: db/db+TIE 1301±109b 1301±109 b 1453±101cd 1453±101 cd G14: db/db+METG14: db/db+MET 1603±46c 1603±46 s 1707±43f 1707±43 f

В Таблице 13 выше перечислены значения группового среднего ± СОС для AUC ПТТГ, и разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 13 above lists the group mean ± SEM values for OGTT AUC, and the difference between values was significant (P < 0.05) if the italicized letters in the superscript did not overlap as explained above.

(3-4) Анализ биохимических параметров плазмы крови(3-4) Analysis of biochemical parameters of blood plasma

Концентрации AST, ALT, BUN, Cr и HbA1c в плазме крови каждой группы мышей измеряли на 9 неделе, то есть через 6 недель после прекращения лечения. Результаты суммированы ниже в Таблице 14.Concentrations of AST, ALT, BUN, Cr and HbA1c in the blood plasma of each group of mice were measured at week 9, that is, 6 weeks after cessation of treatment. The results are summarized below in Table 14.

Было обнаружено, что уровни AST, ALT, BUN, Cr и HbA1c у мышей с диабетом были снижены при лечении бета-лактамными соединениями. Например, DMH может снижать уровни AST, ALT и HbA1c; MER может снижать уровень AST; CEFT может снижать уровни AST, ALT, BUN, Cr и HbA1c; PEN может снижать уровень ALT, BUN, Cr и HbA1c; и TIE может снижать уровень HbA1c даже после прекращения лечения на 6 недель.It was found that the levels of AST, ALT, BUN, Cr and HbA1c in diabetic mice were reduced by treatment with beta-lactam compounds. For example, DMH can reduce AST, ALT, and HbA1c levels; MER may reduce AST levels; CEFT can reduce AST, ALT, BUN, Cr and HbA1c levels; PEN can reduce ALT, BUN, Cr and HbA1c levels; and TIE may reduce HbA1c levels even after stopping treatment for 6 weeks.

Таблица 14. Биохимические параметры плазмы крови в каждой группе мышейTable 14. Biochemical parameters of blood plasma in each group of mice

Неделя
ГруппыA week
Groups AST
(Ед/л)AST
(U/l) ALT
(Ед/л)ALT
(U/l) BUN
(мг/дл)BUN
(mg/dl) Креатинин (мг/дл)Creatinine (mg/dl) HbA1c
(%)HbA1c
(%) G7: m/mG7: m/m 80±2a 80± 2a 43±4a 43± 4a 17±1a 17± 1a 0,377±0,01a 0.377± 0.01a 3,8±0,1a 3.8± 0.1a G8: db/dbG8: db/db 130±22bcd 130±22 bcd 88±8bc 88±8 bc 44±3cd 44±3 cd 0,465±0,01bc 0.465±0.01 bc 7,2±0,2e 7.2±0.2 e G9: db/db+DMHG9: db/db+DMH 127±13ad 127±13 ad 79±8bc 79±8 bc 44±2d 44±2 d 0,467±0,01bd 0.467±0.01 bd 5,8±0,3d 5.8±0.3 d G10: db/db+MERG10: db/db+MER 93±8ab 93± 8ab 89±5bcd 89± 5bcd 43±2bd 43±2 bd 0,488±0,03cde 0.488±0.03 cde 6,9±0,3e 6.9± 0.3e G11: db/db+CEFTG11: db/db+CEFT 104±10ac 104±10 ac 80±7bc 80±7 bc 38±2bc 38±2 bc 0,428±0,01b 0.428± 0.01b 4,9±0,2c 4.9±0.2 s G12: db/db+PENG12: db/db+PEN 169±24de 169±24 de 72±20ab 72± 20ab 41±5bd 41±5 bd 0,424±0,02ab 0.424±0.02 ab 4,2±0,2a 4.2± 0.2a G13: db/db+TIEG13: db/db+TIE 212±43e 212±43 e 104±10cd 104±10 cd 47±4d 47±4 d 0,473±0,05be 0.473±0.05 be 5,7±0,2d 5.7±0.2 d G14: db/db+METG14: db/db+MET 194±17e 194±17 e 116±12d 116±12 d 37±1b 37±1 b 0,517±0,01e 0.517± 0.01e 6,7±0,2e 6.7±0.2 e

В Таблице 14 выше перечислены значения группового среднего ± СОС каждого параметра, и разница между значениями была значимой (P <0,05), если выделенные курсивом буквы в надстрочном индексе не перекрывались, как объяснено выше.Table 14 above lists the group mean ± SEM values of each parameter, and the difference between the values was significant (P < 0.05) if the italicized letters in the superscript did not overlap as explained above.

Из вышеизложенного можно видеть, что бета-лактамные соединения настоящего изобретения проявляют эффект длительного действия в улучшении нарушения метаболизма глюкозы и, таким образом, могут быть применимы для улучшения качества жизни пациентов и их приверженности лечению при нарушении метаболизма глюкозы.From the above, it can be seen that the beta-lactam compounds of the present invention exhibit a long-acting effect in improving glucose metabolism disorders and thus may be useful for improving the quality of life of patients and their treatment compliance with glucose metabolism disorders.

Хотя некоторые из вариантов осуществления настоящего раскрытия были подробно описаны выше, тем не менее, специалисты в данной области техники могут внести различные модификации и изменения в показанные конкретные варианты осуществления изобретения без существенного отклонения от идеи и преимуществ настоящего изобретения. Такие модификации и изменения включены в сущность и объемом настоящего изобретения в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.Although some of the embodiments of the present disclosure have been described in detail above, those skilled in the art can make various modifications and changes to the specific embodiments shown without significantly deviating from the spirit and advantages of the present invention. Such modifications and changes are included within the spirit and scope of the present invention as defined in the appended claims.

Claims (6)

1. Способ долгосрочного лечения сахарного диабета 2 типа у нуждающегося в этом субъекта, где соединение, которое представляет собой карбапенем, вводят субъекту в эффективном количестве, где долгосрочное лечение диабета 2 типа представляет собой лечение симптома диабета 2 типа в течение по крайней мере одной недели после введения соединения.1. A method of long-term treatment of type 2 diabetes in a subject in need thereof, wherein a compound which is a carbapenem is administered to the subject in an effective amount, wherein long-term treatment of type 2 diabetes is treatment of a symptom of type 2 diabetes for at least one week after introduction of the compound. 2. Способ по п. 1, где соединение является эртапенем, дорипенем, имипенем, меропенем, биапенем, панипенем, томопенем, ленапенем, тебипенем, разупенем или тиенпенем.2. The method of claim 1, wherein the compound is ertapenem, doripenem, imipenem, meropenem, biapenem, panipenem, tomopenem, lenapenem, tebipenem, razupenem or tiepenem. 3. Способ по п. 1, где долгосрочное лечение длится, по меньшей мере, 6 недель после введения.3. The method according to claim 1, wherein the long-term treatment lasts at least 6 weeks after administration. 4. Способ по п. 1, где долгосрочное лечение длится от 6 до 10 недель после введения.4. The method according to claim 1, where long-term treatment lasts from 6 to 10 weeks after administration. 5. Способ по п. 1, где субъектом является млекопитающее.5. The method according to claim 1, wherein the subject is a mammal. 6. Способ по п. 1, где субъектом является человек.6. The method according to claim 1, where the subject is a person.
RU2021120707A 2019-01-23 2020-01-20 Beta-lactam compounds or their salts for use in long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism RU2811476C2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/795,917 2019-01-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023128173A Division RU2023128173A (en) 2019-01-23 2020-01-20 BETA-LACTAM COMPOUNDS OR THEIR SALTS FOR USE IN THE LONG-TERM PREVENTION OR TREATMENT OF DISORDERS OF GLUCOSE METABOLISM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021120707A RU2021120707A (en) 2023-02-27
RU2811476C2 true RU2811476C2 (en) 2024-01-12

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015078A1 (en) * 1992-02-04 1993-08-05 Zeneca Limited Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics
WO2013042121A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Cohen Irun R Beta-lactam compounds for treating diabetes
WO2016030500A2 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Academisch Medisch Centrum Compounds against ralstonia pickettii for use in the treatment of insulin resistance, and method of diagnosis of insulin resistance
WO2017165599A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Quest Diagnostics Investments Llc Methods for detecting bordetella

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015078A1 (en) * 1992-02-04 1993-08-05 Zeneca Limited Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics
WO2013042121A1 (en) * 2011-09-21 2013-03-28 Cohen Irun R Beta-lactam compounds for treating diabetes
WO2016030500A2 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Academisch Medisch Centrum Compounds against ralstonia pickettii for use in the treatment of insulin resistance, and method of diagnosis of insulin resistance
WO2017165599A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Quest Diagnostics Investments Llc Methods for detecting bordetella

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
K.H. MIKKELSEN ET AL. Effect of antibiotics on gut microbiota, glucose metabolism and body weight regulation: a review of the literature. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2016 May;18(5):444-53. doi: 10.1111/dom.12637. K.H. MIKKELSEN ET AL. Effect of Antibiotics on Gut Microbiota, Gut Hormones and Glucose Metabolism. PLoS One. 2015 Nov 12;10(11):e0142352. doi: 10.1371/journal.pone.0142352. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1097710B1 (en) Combination product for treating niddm
US11077092B2 (en) Methods of treating diabetes by administering a glucagon receptor antagonist in combination with a cholesterol absorption inhibitor
CA3113376A1 (en) Compositions for reducing serum uric acid
EP1772149A1 (en) Drug for prevention or treatment of diabetes
JP2023502941A (en) Novel Dosage Forms of Rofecoxib and Associated Methods
AU2020210983B2 (en) Beta-lactam compounds or salts thereof for use in long-acting prevention or treatment of a glucose metabolism disorder
RU2811476C2 (en) Beta-lactam compounds or their salts for use in long-term prevention or treatment of disorders of glucose metabolism
WO2023006747A1 (en) Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
MX2014014317A (en) A method of improving liver function.
WO2017126524A1 (en) Combined usage of diabetes therapeutic agents
US20040176457A1 (en) Novel NIDDM regimen
TWI322687B (en) Combination of antidiabetic drugs
US20240130994A1 (en) Ionic liquid formulations for treating diabetes
EP1757287A1 (en) Pharmaceutical composition for prevention or treatment of lipid metabolism disorder
US20130030053A1 (en) Novel niddm regimen
CN117396197A (en) Method for treating cats suffering from chronic kidney disease
JP2012236820A (en) Composition for preventing or treating chronic kidney disease
JP2015098464A (en) Agent for enhancing dpp-4 inhibitor