RU2811406C2

RU2811406C2 - Cancer treatment methods

Info

Publication number: RU2811406C2
Application number: RU2020137434A
Authority: RU
Inventors: Элисон А. АРМУР
Original assignee: Эндосайт, Инк.
Priority date: 2018-04-17
Filing date: 2019-04-16
Publication date: 2024-01-11

Abstract

FIELD: medicine; oncology.

SUBSTANCE: invention relates to a method of treating cancer expressing PSMA in a patient in need of such treatment. The method involves administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, wherein the compound forms a complex with a metal, wherein the metal is ¹⁷⁷Lu, the therapeutically effective amount being from about 7 GBq to about 8 GBq of ¹⁷⁷Lu radioactivity. The compound is administered in a regimen of once every 4–8 weeks for about 4–6 cycles of the regimen, and the method provides a total dose of ¹⁷⁷Lu radioactivity of about 28 GBq to about 48 GBq.

EFFECT: invention makes it possible to achieve a beneficial effect, which may include overall patient survival, tumor growth inhibition, stable disease, partial patient response to therapy, complete patient response to therapy, and disease control.

31 cl, 1 dwg, 1 ex

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC § 119 (e) к предварительной заявке США с серийным номером 62/659016, поданной 17 апреля 2018 г., и к предварительной заявке США с серийным номером 62/670442, поданной 11 мая 2018 г., описание которых включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.This application claims priority under 35 USC § 119(e) to US Provisional Application Serial No. 62/659016, filed April 17, 2018, and US Provisional Application Serial No. 62/670442, filed May 11, 2018, Description which are incorporated herein by reference in their entirety.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Описанное в данном документе изобретение относится к конъюгатам для доставки лекарств для таргетной терапии. Описанное в данном документе изобретение относится к способам лечения рака, экспрессирующего PSMA, с помощью соединения формулы 1. Изобретение, описанное в данном документе, также относится к способам лечения рака, экспрессирующего PSMA, с помощью соединения формулы 1 у пациентов, у которых после лечения соединением формулы 1 возникает стабильное заболевание.The invention described herein relates to drug delivery conjugates for targeted therapy. The invention described herein relates to methods of treating cancer expressing PSMA with a compound of Formula 1. The invention described herein also relates to methods of treating cancer expressing PSMA with a compound of Formula 1 in patients who, after treatment with a compound formula 1, a stable disease occurs.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Простатоспецифический мембранный антиген (PSMA) представляет собой гликопротеин, связанный с мембраной клеточной поверхности II типа с молекулярной массой ~ 110 кДа, включая внутриклеточный сегмент (аминокислоты 1-18), трансмембранный домен (аминокислоты 19-43) и обширный внеклеточный домен (аминокислоты 44-750). В то время как функции внутриклеточного сегмента и трансмембранных доменов в настоящее время считаются незначительными, внеклеточный домен участвует в нескольких различных действиях. PSMA играет роль в центральной нервной системе, где он метаболизирует N-ацетил-аспартилглутамат (NAAG) в глутаминовую и N-ацетиласпарагиновую кислоту. Соответственно, ее также иногда называют кислотной дипептидазой, связанной с N-ацетил-альфа группой (NAALADase). PSMA также иногда называют фолатгидролазой I (FOLH I) или глутаматкарбоксипептидазой (GCP II) из-за его роли в проксимальном отделе тонкой кишки, где он удаляет γ-связанный глутамат из поли-γ-глутаматного фолата и α-связанного глутамата из пептидов и малых молекул.Prostate-specific membrane antigen (PSMA) is a type II cell surface membrane-associated glycoprotein with a molecular mass of ~110 kDa, including an intracellular segment (amino acids 1-18), a transmembrane domain (amino acids 19-43), and an extensive extracellular domain (amino acids 44- 750). While the functions of the intracellular segment and transmembrane domains are currently considered minor, the extracellular domain is involved in several different activities. PSMA plays a role in the central nervous system, where it metabolizes N-acetyl-aspartyl glutamate (NAAG) into glutamic acid and N-acetylaspartic acid. Accordingly, it is also sometimes called N-acetyl alpha group-linked acid dipeptidase (NAALADase). PSMA is also sometimes called folate hydrolase I (FOLH I) or glutamate carboxypeptidase (GCP II) due to its role in the proximal small intestine where it removes γ-linked glutamate from poly-γ-glutamate folate and α-linked glutamate from peptides and small molecules.

PSMA назван в основном из-за его более высокого уровня экспрессии в клетках рака простаты; однако его конкретная функция в отношении клеток рака простаты остается нерешенной. PSMA чрезмерно экспрессируется в злокачественных тканях предстательной железы по сравнению с другими органами человеческого тела, такими как почки, проксимальный отдел тонкой кишки и слюнные железы. В отличие от многих других мембраносвязанных белков, PSMA подвергается быстрой интернализации в клетку аналогично рецепторам, связанным с клеточной поверхностью, таким как рецепторы витаминов. PSMA проникает внутрь через ямки, покрытые клатрином, и впоследствии может либо возвращаться на поверхность клетки, либо попадать в лизосомы. Было высказано предположение, что димерная и мономерная формы PSMA взаимно превращаются, хотя прямые доказательства взаимного превращения обсуждаются. Даже в этом случае только димер PSMA обладает ферментативной активностью, а мономер - нет. PSMA is named primarily because of its higher expression level in prostate cancer cells; however, its specific function in prostate cancer cells remains unresolved. PSMA is overexpressed in malignant prostate tissues compared to other organs of the human body such as the kidneys, proximal small intestine, and salivary glands. Unlike many other membrane-bound proteins, PSMA undergoes rapid internalization into the cell in a manner similar to cell surface-associated receptors such as vitamin receptors. PSMA enters through clathrin-coated pits and can subsequently either return to the cell surface or enter lysosomes. It has been suggested that the dimeric and monomeric forms of PSMA are interconvertible, although direct evidence for interconversion is debated. Even in this case, only the PSMA dimer has enzymatic activity, and the monomer does not.

Хотя активность PSMA на клеточной поверхности клеток предстательной железы все еще исследуется, авторами данного изобретения было признано, что PSMA представляет собой жизнеспособную мишень для селективной и/или специфической доставки биологически активных агентов, включая лекарственные соединения, в такие клетки предстательной железы. Одним из таких лекарственных соединений является соединение 1. Although the activity of PSMA on the cell surface of prostate cells is still under investigation, it has been recognized by the present inventors that PSMA represents a viable target for selective and/or specific delivery of biologically active agents, including drug compounds, to such prostate cells. One such medicinal compound is compound 1.

11

(также известное как (3S,10S,14S)-3-[(нафталин-2-ил)метил]-1,4,12-триоксо-1-[(1R,4S)-4-[[2-[4,7,10-(also known as (3S,10S,14S)-3-[(naphthalene-2-yl)methyl]-1,4,12-trioxo-1-[(1R,4S)-4-[[2-[4 ,7,10-

трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетамидо]метил]циклогексил]-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl]acetamido]methyl]cyclohexyl]-

2,5,11,13-тетраазагексадекан-10,14,16-трикарбоновая кислота), где ¹⁷⁷Lu образует комплекс с соединением, применяемым для лечения рака, как описано в WO2015/055318. Соединение 1 можно получить в соответствии со способами, описанными в WO2015/055318 и WO2015/055318 включен в качестве ссылки для получения соединения 1, как описано в Примере 3 и Примере 5. 2,5,11,13-tetraazahexadecane-10,14,16-tricarboxylic acid), where ¹⁷⁷ Lu forms a complex with a compound used for the treatment of cancer, as described in WO2015/055318. Compound 1 can be prepared in accordance with the methods described in WO2015/055318 and WO2015/055318 is incorporated by reference for the preparation of Compound 1 as described in Example 3 and Example 5.

Не ограничиваясь теорией, можно предположить, что PSMA-617 состоит из фармакофорного лиганда глутамат-мочевина-лизин; хелатор DOTA (способный образовывать комплекс 177Lu); и линкер, соединяющий эти 2 объекта. Также считается, что мотив связывания на основе мочевины позволяет агенту связываться и интернализоваться с PSMA в месте заболевания. Кроме того, предполагается, что связывание 177Lu-PSMA-617 приводит к интернализации через эндоцитоз и устойчивому удержанию лиганда и связанного с ним радиоактивного груза в раковой клетке.Without wishing to be bound by theory, it is believed that PSMA-617 consists of the pharmacophore ligand glutamate-urea-lysine; chelator DOTA (capable of forming a 177Lu complex); and a linker connecting these 2 objects. It is also believed that the urea-based binding motif allows the agent to bind and internalize PSMA at the site of disease. In addition, it is proposed that the binding of 177Lu-PSMA-617 leads to internalization through endocytosis and stable retention of the ligand and associated radioactive cargo in the cancer cell.

Еще одно такое соединение представляет собой PSMA-визуализирующий конъюгат 4 Another such compound is PSMA imaging conjugate 4

(так же известный как 4,6,12,19-тетраазадокозан-1,3,7-трикарбоновая кислота, 22-[3-[[[2-[[[5-(2-карбоксиэтил)-2-гидроксифенил]метил](карбоксиметил))амино]этил](карбоксиметил)амино]метил]-4-гидроксифенил]-5,13,20-триоксо-, (3S,7S)), где ⁶⁸Ga (или аналогичный изотоп радиоактивного металла) образует комплекс с конъюгатом, пригодным для визуализации рака, как описано в Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U, Hull WE, Wangler C, Mier W, и др. Липофильность комплекса 68Ga и целенаправленное свойство ингибитора PSMA на основе мочевины для ПЭТ-визуализации. Bioconjug Chem. 2012;23:688-97. PSMA-визуализирующий конъюгат 4 может быть приготовлен в соответствии с методами, описанными в (Eder, 2012), а также (Eder, 2012) включен посредством ссылки для приготовления PSMA-визуализирующего конъюгата 4, как описано в примерах. (also known as 4,6,12,19-tetraazadocosane-1,3,7-tricarboxylic acid, 22-[3-[[[2-[[[5-(2-carboxyethyl)-2-hydroxyphenyl]methyl ](carboxymethyl))amino]ethyl](carboxymethyl)amino]methyl]-4-hydroxyphenyl]-5,13,20-trioxo-, (3S,7S)), where ⁶⁸ Ga (or a similar radioactive metal isotope) forms a complex with a conjugate suitable for cancer imaging as described in Eder M, Schafer M, Bauder-Wust U, Hull WE, Wangler C, Mier W, et al. Lipophilicity of the 68Ga complex and the targeting property of a urea-based PSMA inhibitor for PET imaging. Bioconjug Chem. 2012;23:688-97. PSMA Imaging Conjugate 4 can be prepared in accordance with the methods described in (Eder, 2012), and (Eder, 2012) is incorporated by reference for the preparation of PSMA Imaging Conjugate 4 as described in the Examples.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения 1.In some embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено применение соединения 1 для лечения рака у пациента. В некоторых аспектах применение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения 1.In some embodiments, the present disclosure provides the use of Compound 1 for treating cancer in a patient. In some aspects, the use includes administering to a patient a therapeutically effective amount of Compound 1.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено применение соединения 1 для приготовления лекарственного средства, пригодного для лечения рака у пациента. В некоторых аспектах лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество соединения 1. In some embodiments, the present disclosure provides the use of Compound 1 for the preparation of a medicament useful for treating cancer in a patient. In some aspects, the medicament contains a therapeutically effective amount of Compound 1.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак представляет собой рак, экспрессирующий PSMA. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления соединение имеет чистоту по меньшей мере около 98 процентов. В некоторых вариантах осуществления рак выбран из группы, состоящей из глиомы, карциномы, саркомы, лимфомы, меланомы, мезотелиомы, карциномы носоглотки, лейкемии, аденокарциномы и миеломы.In some aspects of these embodiments, the cancer is a cancer that expresses PSMA. In some aspects of these embodiments, the compound is at least about 98 percent pure. In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of glioma, carcinoma, sarcoma, lymphoma, melanoma, mesothelioma, nasopharyngeal carcinoma, leukemia, adenocarcinoma, and myeloma.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака легких, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы, рака шеи, кожной меланомы, внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, рака эндометрия, рака прямой кишки, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, тройного отрицательного рака молочной железы, метастатического рака молочной железы, рака маточных труб, рака эндометрия, рака шейки матки, рака влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака простаты, хронического лейкоза, острого лейкоза, лимфоцитарных лимфом, мезотелиомы плевры, рака мочевого пузыря, лимфомы Беркитта, рака мочеточника, рака почки, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, новообразований центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухолей оси позвоночника, глиомы, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза и аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак представляет собой первичный или вторичный рак мозга. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак представляет собой рак простаты. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак представляет собой метастатический рак простаты. In some aspects of these embodiments, the cancer is selected from the group consisting of lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head cancer, neck cancer, cutaneous melanoma, intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, rectal cancer , stomach cancer, colon cancer, breast cancer, triple negative breast cancer, metastatic breast cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, non-small cell lung cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic leukemia, acute leukemia, lymphocytic lymphomas, pleural mesothelioma, bladder cancer, lymphoma Burkitt, ureteral cancer, renal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) neoplasms, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, gliomas, brainstem gliomas, pituitary adenomas, and gastroesophageal junction adenocarcinomas. In some aspects of these embodiments, the cancer is a primary or secondary brain cancer. In some aspects of these embodiments, the cancer is prostate cancer. In some aspects of these embodiments, the cancer is metastatic prostate cancer.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления соединение 1 вводят в парентеральной лекарственной форме. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления парентеральная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из внутрикожного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутривенного и интратекального. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 2 ГБк до около 13 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 4 ГБк до около 11 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 5 ГБк до около 10 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 6 ГБк до около 9 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 6,5 ГБк до около 8,5 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 7 ГБк до около 8 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет около 7,4 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления общая доза находится в диапазоне от около 15 ГБк до около 200 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления общая доза находится в диапазоне от около 25 ГБк до около 185 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления общая доза находится в диапазоне от около 35 ГБк до около 150 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления общая доза находится в диапазоне от около 40 ГБк до около 100 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления общая доза составляет около 44 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления максимальная продолжительность лечения субъекта составляет от около 19 до 23 месяцев.In some aspects of these embodiments, Compound 1 is administered in a parenteral dosage form. In some aspects of these embodiments, the parenteral dosage form is selected from the group consisting of intradermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, and intrathecal. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 2 GBq to about 13 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 4 GBq to about 11 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 5 GBq to about 10 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 6 GBq to about 9 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 6.5 GBq to about 8.5 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 7 GBq to about 8 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is about 7.4 GBq. In some aspects of these embodiments, the total dose ranges from about 15 GBq to about 200 GBq. In some aspects of these embodiments, the total dose ranges from about 25 GBq to about 185 GBq. In some aspects of these embodiments, the total dose ranges from about 35 GBq to about 150 GBq. In some aspects of these embodiments, the total dose ranges from about 40 GBq to about 100 GBq. In some aspects of these embodiments, the total dose is about 44 GBq. In some aspects of these embodiments, the maximum duration of treatment for a subject is from about 19 to 23 months.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 2 ГБк до 13 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 4 ГБк до 11 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 5 ГБк до 10 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 6 ГБк до 9 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 6,5 ГБк до 8,5 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 7 ГБк до 8 ГБк. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет 7,4 ГБк.In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 2 GBq to 13 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 4 GBq to 11 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 5 GBq to 10 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 6 GBq to 9 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 6.5 GBq to 8.5 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 7 GBq to 8 GBq. In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is 7.4 GBq.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 6,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 5,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 4,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 3,5 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 3,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 2,5 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от около 0,1 мг/м² до около 2,0 мг/м². In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 6.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 5.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 4.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 3.5 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 3.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 2.5 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from about 0.1 mg/m ² to about 2.0 mg/m ² .

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 6,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 5,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 4,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 3,5 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 3,0 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 2,5 мг/м². В некоторых аспектах данных вариантов осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 мг/м² до 2,0 мг/м².In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 6.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 5.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 4.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 3.5 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 3.0 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 2.5 mg/m ² . In some aspects of these embodiments, the therapeutically effective amount is from 0.1 mg/m ² to 2.0 mg/m ² .

В других аспектах описанные здесь способы и применения дополнительно включают визуализацию экспрессии PSMA при раке. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап визуализации происходит перед этапом введения. В некоторых аспектах данные варианты осуществления формирование изображения выполняют путем визуализации и при этом визуализация выбрана из группы, состоящей из визуализации SPECT, визуализации PET (ПЭТ), IHC и FISH. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления визуализацию выполняют с помощью визуализации SPECT.In other aspects, the methods and applications described herein further include imaging PSMA expression in cancer. In some aspects of these embodiments, the imaging step occurs before the administration step. In some aspects, these embodiments perform imaging by imaging, and wherein the imaging is selected from the group consisting of SPECT imaging, PET imaging, IHC, and FISH. In some aspects of these embodiments, imaging is performed using SPECT imaging.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап визуализации включает введение пациенту PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 2In some aspects of these embodiments, the imaging step includes administering to the patient a PSMA ligand imaging conjugate of Formula 2

22

или его фармацевтически приемлемой соли, где R' представляет собой водород, или R' выбран из группы, состоящей из алкила, аминоалкила, карбоксиалкила, гидроксиалкила, гетероалкила, арила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен, и причем радионуклид связан с конъюгатом.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R' is hydrogen, or R' is selected from the group consisting of alkyl, aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl and heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted, and wherein the radionuclide is associated with the conjugate .

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап визуализации включает введение PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 3In some aspects of these embodiments, the imaging step includes administering the PSMA ligand imaging conjugate of formula 3

33

или его фармацевтически приемлемой соли, где R' представляет собой водород, или R' выбран из группы, состоящей из алкила, аминоалкила, карбоксиалкила, гидроксиалкила, гетероалкила, арила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен, и причем M представляет собой катион радионуклида. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления M в конъюгате или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группы, состоящей из изотопа галлия, изотопа индия, изотопа меди, изотопа технеция и изотопа рения. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления M в конъюгате или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой изотоп технеция. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R' is hydrogen, or R' is selected from the group consisting of alkyl, aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl and heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted, and wherein M is a cation radionuclide. In some aspects of these embodiments, the M in the conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of a gallium isotope, an indium isotope, a copper isotope, a technetium isotope, and a rhenium isotope. In some aspects of these embodiments, M in the conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an isotope of technetium.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат имеет формулу 2aIn some aspects of these embodiments, the PSMA ligand-imaging conjugate has formula 2a

2a2a

или его фармацевтически приемлемой соли, где радионуклид связан с конъюгатом. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат имеет формулу 3aor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the radionuclide is associated with the conjugate. In some aspects of these embodiments, the PSMA ligand-imaging conjugate has formula 3a

3а3a

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап визуализации включает введение пациенту PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 4In some aspects of these embodiments, the imaging step includes administering to the patient a PSMA ligand imaging conjugate of Formula 4

44

или его фармацевтически приемлемой соли, где радионуклид связан с конъюгатом. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления радионуклид представляет собой ⁶⁸Ga.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the radionuclide is associated with the conjugate. In some aspects of these embodiments, the radionuclide is ⁶⁸ Ga.

В других аспектах описанные в данном документе способы и применения дополнительно включают определение PSMA статуса пациента по данным визуализации. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления визуализация представляет собой визуализацию SPECT. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления статус PSMA пациента коррелирует с клиническим благоприятным эффектом для пациента. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления клинический благоприятный эффект выбран из группы, состоящей из ингибирования роста опухоли, стабильного заболевания, частичного ответа и полного ответа. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления клинический благоприятный эффект представляет собой стабильное заболевание. В некоторых аспектах данных вариантов осуществленияположительные поражения PSMA указывают на функционально активный PSMA.In other aspects, the methods and applications described herein further include determining the PSMA status of a patient from imaging data. In some aspects of these embodiments, the imaging is SPECT imaging. In some aspects of these embodiments, the PSMA status of the patient correlates with clinical benefit for the patient. In some aspects of these embodiments, the clinical benefit is selected from the group consisting of tumor growth inhibition, stable disease, partial response, and complete response. In some aspects of these embodiments, the clinical benefit is a stable disease. In some aspects of these embodiments, positive PSMA lesions indicate functionally active PSMA.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап определения включает введение пациенту PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 2.In some aspects of these embodiments, the determination step includes administering the PSMA ligand imaging conjugate of Formula 2 to the patient.

22

или его фармацевтически приемлемой соли, где R' представляет собой водород, или R' выбран из группы, состоящей из алкила, аминоалкила, карбоксиалкила, гидроксиалкила, гетероалкила, арила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен, и причем конъюгат связан с радионуклидом.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R' is hydrogen, or R' is selected from the group consisting of alkyl, aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl and heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted, and wherein the conjugate is associated with a radionuclide .

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап определения включает введение PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 3In some aspects of these embodiments, the detection step includes administering the PSMA ligand imaging conjugate of Formula 3

33

или его фармацевтически приемлемой соли, где R' представляет собой водород, или R' выбран из группы, состоящей из алкила, аминоалкила, карбоксиалкила, гидроксиалкила, гетероалкила, арила, арилалкила и гетероарилалкила, каждый из которых необязательно замещен, и причем M представляет собой катион радионуклида. or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R' is hydrogen, or R' is selected from the group consisting of alkyl, aminoalkyl, carboxyalkyl, hydroxyalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl and heteroarylalkyl, each of which is optionally substituted, and wherein M is a cation radionuclide.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления M в конъюгате или его фармацевтически приемлемой соли выбран из группы, состоящей из изотопа галлия, изотопа индия, изотопа меди, изотопа технеция и изотопа рения. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления M в конъюгате или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой изотоп технеция. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат имеет формулу 2aIn some aspects of these embodiments, the M in the conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of a gallium isotope, an indium isotope, a copper isotope, a technetium isotope, and a rhenium isotope. In some aspects of these embodiments, M in the conjugate or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an isotope of technetium. In some aspects of these embodiments, the PSMA ligand-imaging conjugate has formula 2a

2a2a

или его фармацевтически приемлемой соли, где радионуклид связан с конъюгатом.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the radionuclide is associated with the conjugate.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат имеет формулу 3aIn some aspects of these embodiments, the PSMA ligand-imaging conjugate has formula 3a

3а3a

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления этап определения включает введение пациенту PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата формулы 4.In some aspects of these embodiments, the determination step includes administering the PSMA ligand imaging conjugate of Formula 4 to the patient.

44

В других вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения 1.In other embodiments, the present disclosure provides a method of treating cancer in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of Compound 1.

11

где ¹⁷⁷Lu образует комплекс с соединением 1, причем стабильное заболевание возникает после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. where ¹⁷⁷ Lu forms a complex with compound 1, and a stable disease occurs after administration of compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В других вариантах осуществления в настоящем раскрытии предложено применение cоединения 1In other embodiments, the present disclosure provides the use of Compound 1

11

где ¹⁷⁷Lu образует комплекс с соединением 1, причем стабильное заболевание возникает после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления применение включает введение пациенту терапевтически эффективного количества cоединения 1.where ¹⁷⁷ Lu forms a complex with compound 1, and a stable disease occurs after administration of compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some aspects of these embodiments, use includes administering to a patient a therapeutically effective amount of Compound 1.

11

где ¹⁷⁷ Lu образует комплекс с соединением 1, при приготовлении лекарственного средства, пригодного для лечения рака у пациента, причем стабильное заболевание возникает после введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых аспектах лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли. wherein ¹⁷⁷ Lu forms a complex with compound 1 in the preparation of a medicament useful for treating cancer in a patient, wherein stable disease occurs after administration of compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some aspects, the drug contains a therapeutically effective amount of Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В некоторых аспектах данных вариантов осуществления пациент проходил лечение по меньшей мере одним предшествующим лечением. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из системного лечения андрогенной оси, химиотерапевтического средства, хирургии, лучевой терапии, иммунотерапии, фотодинамической терапии, терапии стволовыми клетками и гипертермии. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления по меньшей мере одно предшествующее лечение является системным лечением. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления системное лечение выбрано из группы, состоящей из палифосфамида, 5-фторурацила, капецитабина, пеметрекседа, цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, паклитаксела, винорелбина, эрибулина, доцетаксела, циклофосфамида, доксорубицина, регорафениба и их комбинаций. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления рак представляет собой рак, экспрессирующий PSMA. В некоторых аспектах данных вариантов осуществления соединение имеет чистоту по меньшей мере около 98 процентов.In some aspects of these embodiments, the patient has been treated with at least one prior treatment. In some aspects of these embodiments, the at least one prior treatment is selected from the group consisting of systemic androgen axis treatment, chemotherapy, surgery, radiation therapy, immunotherapy, photodynamic therapy, stem cell therapy, and hyperthermia. In some aspects of these embodiments, the at least one prior treatment is a systemic treatment. In some aspects of these embodiments, the systemic treatment is selected from the group consisting of palifosfamide, 5-fluorouracil, capecitabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, vinorelbine, eribulin, docetaxel, cyclophosphamide, doxorubicin, regorafenib, and combinations thereof. In some aspects of these embodiments, the cancer is a cancer that expresses PSMA. In some aspects of these embodiments, the compound is at least about 98 percent pure.

Варианты осуществления данного изобретения дополнительно описаны в следующих пронумерованных пунктах: Embodiments of the present invention are further described in the following numbered paragraphs:

1. Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или 2.1. A method of treating cancer in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1 or 2.

11

причем соединение образует комплекс с металлом.wherein the compound forms a complex with the metal.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак представляет собой рак, экспрессирующий PSMA.2. The method according to claim 1, characterized in that the cancer is a cancer expressing PSMA.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы 1 имеет чистоту по меньшей мере около 98%.3. The method of claim 1 or 2, wherein the compound of Formula 1 is at least about 98% pure.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что рак представляет собой рак простаты.4. A method according to any of the previous claims, characterized in that the cancer is prostate cancer.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что рак представляет собой метастатический устойчивый к кастрации рак простаты.5. A method according to any of the preceding claims, characterized in that the cancer is metastatic castration-resistant prostate cancer.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором соединение формулы 1 вводят в парентеральной лекарственной форме.6. The method according to any of the previous claims, in which the compound of formula 1 is administered in parenteral dosage form.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что парентеральная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из форм для внутрикожного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутривенного и интратекального введения.7. The method according to claim 6, characterized in that the parenteral dosage form is selected from the group consisting of forms for intradermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous and intrathecal administration.

8. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 2 ГБк до около 13 ГБк.8. The method of any one of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 2 GBq to about 13 GBq.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 4 ГБк до около 11 ГБк.9. The method of any of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 4 GBq to about 11 GBq.

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 5 ГБк до около 10 ГБк.10. The method of any one of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 5 GBq to about 10 GBq.

11. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 6 ГБк до около 9 ГБк.11. The method of any one of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 6 GBq to about 9 GBq.

12. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 6,5 ГБк до около 8,5 ГБк.12. The method of any one of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 6.5 GBq to about 8.5 GBq.

13. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет от около 7 ГБк до около 8 ГБк.13. The method of any of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is from about 7 GBq to about 8 GBq.

14. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет около 7,4 ГБк.14. The method according to any of the previous claims, characterized in that the therapeutically effective amount is about 7.4 GBq.

15. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий визуализацию экспрессии PSMA раком.15. The method of any one of the preceding claims, further comprising visualizing PSMA expression by the cancer.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что визуализацию проводят перед этапом введения.16. The method according to claim 15, characterized in that visualization is carried out before the injection stage.

17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что формирование изображения выполняют путем визуализации и при этом визуализация выбрана из группы, состоящей из визуализации SPECT, визуализации PET, IHC и FISH.17. The method of claim 16, wherein the imaging is performed by imaging, and wherein the imaging is selected from the group consisting of SPECT imaging, PET imaging, IHC and FISH.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что визуализацию выполняют с помощью визуализации SPECT.18. The method according to claim 17, characterized in that the imaging is performed using SPECT imaging.

19. Способ по любому одному из пп. 1-14, дополнительно включающий определение статуса PSMA пациента по данным визуализации.19. Method according to any one of paragraphs. 1-14, further including determining the PSMA status of the patient from imaging data.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что визуализация представляет собой визуализацию SPECT.20. The method of claim 19, wherein the imaging is SPECT imaging.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что статус PSMA пациента коррелирует с клиническим благоприятным эффектом для пациента.21. The method of claim 20, wherein the PSMA status of the patient correlates with clinical benefit for the patient.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что клинический благоприятный эффект выбран из группы, состоящей из ингибирования роста опухоли, стабильного заболевания, частичного ответа и полного ответа. 22. The method of claim 21, wherein the clinical benefit is selected from the group consisting of tumor growth inhibition, stable disease, partial response and complete response.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что клинический благоприятный эффект представляет собой стабильное заболевание. 23. The method according to claim 22, characterized in that the clinical benefit is a stable disease.

24. Способ по п. 21, отличающийся тем, что по меньшей мере одно PSMA-положительное поражение указывает на функционально активный PSMA.24. The method of claim 21, wherein at least one PSMA-positive lesion indicates functionally active PSMA.

25. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что пациент прошел лечение по меньшей мере одним предшествующим лечением.25. The method according to any of the previous claims, characterized in that the patient has been treated with at least one previous treatment.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из системного лечения оси андрогенов, химиотерапевтического агента, хирургии, лучевой терапии, иммунотерапии, фотодинамической терапии, терапии стволовыми клетками и гипертермии.26. The method of claim 25, wherein the at least one prior treatment is selected from the group consisting of systemic androgen axis treatment, a chemotherapeutic agent, surgery, radiation therapy, immunotherapy, photodynamic therapy, stem cell therapy, and hyperthermia.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предшествующее лечение представляет собой системное лечение лекарственными средствами андрогенной оси.27. The method according to claim 26, characterized in that at least one previous treatment is a systemic treatment with drugs of the androgen axis.

28. Способ по п. 26, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из абиратерона, ортеронела, галетерона, севитеронела, апалутамида, энзалутамида и их комбинаций.28. The method according to claim 26, characterized in that at least one previous treatment is selected from the group consisting of abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide and combinations thereof.

29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из палифосфамида, 5-фторурацила, капецитабина, пеметрекседа, цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, паклитаксела, винорелбина, эрибулина, доцетаксела, циклофосфамида, доксорубицина, регорафениба и их комбинации.29. The method according to claim 25, characterized in that at least one previous treatment is selected from the group consisting of palifosfamide, 5-fluorouracil, capecitabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, vinorelbine, eribulin, docetaxel, cyclophosphamide, doxorubicin, regorafenib and their combinations.

30. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят в сочетании со вторым лечением.30. The method according to any of the previous claims, characterized in that the compound of formula 1 is administered in combination with a second treatment.

31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что второе лечение является наилучшим поддерживающим лечением.31. The method according to claim 30, characterized in that the second treatment is the best supportive treatment.

32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что второе лечение является лучшим стандартным лечением.32. The method according to claim 30, characterized in that the second treatment is the best standard treatment.

33. Способ по п. 30, отличающийся тем, что второе лечение является наилучшим поддерживающим/наилучшим стандартным лечением.33. The method according to claim 30, characterized in that the second treatment is best supportive care/best standard treatment.

34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что второе лечение представляет собой системное лечение андрогенной оси. 34. The method according to claim 30, characterized in that the second treatment is a systemic treatment of the androgen axis.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что системное лечение андрогенной оси выбрано из группы, состоящей из абиратерона, ортеронела, галетерона, севитеронела, апалутамида, энзалутамида и их комбинаций.35. The method according to claim 34, characterized in that the systemic treatment of the androgen axis is selected from the group consisting of abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide and combinations thereof.

36. Способ по п. 30, отличающийся тем, что второе лечение представляет собой лучевую терапию.36. The method according to claim 30, characterized in that the second treatment is radiation therapy.

37. Способ по п. 30, отличающийся тем, что лучевая терапия представляет собой внешнюю лучевую терапию (EBRT).37. The method according to claim 30, characterized in that the radiation therapy is external beam radiation therapy (EBRT).

38. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в неделю.38. The method according to any of the previous claims, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a once-weekly schedule.

39. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 2 недели.39. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 2 weeks.

40. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 3 недели.40. Method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 3 weeks.

41. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 4 недели.41. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 4 weeks.

42. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 5 недель.42. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 5 weeks.

43. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 6 недель.43. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 6 weeks.

44. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 7 недель.44. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 7 weeks.

45. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 8 недель.45. Method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 8 weeks.

46. Способ по любому одному из пп. 1-37, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят по графику один раз в каждые 4-6 недель.46. The method according to any one of paragraphs. 1-37, characterized in that the compound of formula 1 is administered on a schedule once every 4-6 weeks.

47. Способ по любому одному из пп. 38-46, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят в течение около 2-8 циклов данного графика.47. Method according to any one of paragraphs. 38-46, characterized in that the compound of formula 1 is administered over about 2-8 cycles of this schedule.

48. Способ по любому одному из пп. 38-46, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят в течение около 3-7 циклов данного графика.48. The method according to any one of paragraphs. 38-46, characterized in that the compound of formula 1 is administered over about 3-7 cycles of this schedule.

49. Способ по любому одному из пп. 38-46, отличающийся тем, что соединение формулы 1 вводят в течение около 4-6 циклов данного графика.49. The method according to any one of paragraphs. 38-46, characterized in that the compound of formula 1 is administered over about 4-6 cycles of this schedule.

50. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что металл, образующий комплекс с соединением 1 или соединением 2, выбран из группы, состоящей из ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu, ⁶⁴Cd, ¹⁵³Gd, ¹⁵⁵Gd, ¹⁵⁷Gd, ²¹³Bi и ²²⁵Ac. 50. The method according to any of the preceding claims, characterized in that the metal forming a complex with compound 1 or compound 2 is selected from the group consisting of ⁹⁰ Y, ¹⁷⁷ Lu, ⁶⁴ Cd, ¹⁵³ Gd, ¹⁵⁵ Gd, ¹⁵⁷ Gd, ²¹³ Bi and ²²⁵ Ac.

51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что металл, образующий комплекс с соединением 1, представляет собой ¹⁷⁷Lu.51. The method according to claim 50, characterized in that the metal forming a complex with compound 1 is ¹⁷⁷ Lu.

52. Способ по п. 50, отличающийся тем, что металл, образующий комплекс с соединением 1, представляет собой ²²⁵Ас.52. The method according to claim 50, characterized in that the metal forming a complex with compound 1 is ²²⁵ Ac.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS

На ФИГ. 1 представлена схема протокола способа лечения.In FIG. Figure 1 shows a diagram of the protocol for the treatment method.

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

В соответствии с данным изобретением «функционально активный PSMA» означает гликопротеин, связанный с мембраной клеточной поверхности, который связывается с лигандом PSMA. Следует понимать, что лиганды PSMA хорошо известны специалистам в данной области, например, как те, которые описаны в патентной публикации США № US 2010/0324008 A1, включенной в данный документ посредством ссылки.In accordance with this invention, “functionally active PSMA” means a cell surface membrane-bound glycoprotein that binds to a PSMA ligand. It should be understood that PSMA ligands are well known to those skilled in the art, such as those described in US Patent Publication No. US 2010/0324008 A1, incorporated herein by reference.

В соответствии с данным изобретением «клинический благоприятный эффект» означает ответ пациента на лечение соединением 1, где ответ включает общую выживаемость пациента, возможность получить четыре или более циклов терапии (например, четыре недели терапии) соединением 1, ингибирование роста опухоли, стабильное заболевание, частичный ответ и/или полный ответ, среди прочих клинических благоприятных эффектов, определенных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов Америки. In accordance with this invention, "clinical benefit" means a patient's response to treatment with Compound 1, where the response includes overall survival of the patient, the ability to receive four or more cycles of therapy (for example, four weeks of therapy) with Compound 1, inhibition of tumor growth, stable disease, partial response and/or complete response, among other clinical benefits as determined by the United States Food and Drug Administration.

В соответствии с данным изобретением «ингибирование роста опухоли» означает уменьшение размера опухоли, полное исчезновение опухоли или рост опухоли пациента менее чем на 30% в ходе терапии соединением 1. As used herein, “tumor growth inhibition” means a reduction in tumor size, complete disappearance of a tumor, or growth of a patient's tumor by less than 30% during therapy with Compound 1.

В соответствии с данным изобретением «стабильное заболевание» означает отсутствие существенного прогрессирования заболевания у пациента в течение курса терапии соединением 1. In accordance with this invention, "stable disease" means the absence of significant progression of the patient's disease during the course of therapy with Compound 1.

В соответствии с данным изобретением «частичный ответ» означает уменьшение размера опухоли на 30% или более у пациента, получавшего соединение 1. In accordance with this invention, "partial response" means a reduction in tumor size of 30% or more in a patient receiving Compound 1.

В соответствии с данным изобретением «полный ответ» означает исчезновение выявляемого заболевания у пациента, получавшего соединение 1. In accordance with this invention, "complete response" means the disappearance of detectable disease in a patient receiving Compound 1.

В соответствии с данным изобретением «предшествующее лечение» означает, что пациент проходил лечение по меньшей мере одним предшествующим лечением, известным в данной области техники. Следует понимать, что предшествующее лечение может представлять собой любое лечение, известное специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, химиотерапевтическое средство, хирургию, лучевую терапию, иммунотерапию, фотодинамическую терапию, терапию стволовыми клетками, гипертермию и тому подобное. Предыдущее лечение может включать методы системного лечения, включая, но не ограничиваясь ими, лечение абиратероном, ортеронелом, галетероном, севитеронелом, апалутамидом, энзалутамидом, палифосфамидом, 5-фторурацилом, капецитабином, пеметрекседом, цисплатином, карбоплатином, гемцитабином, паклитакселом, винорелбином, эрибулином, доцетакселом, циклофосфамидом, доксорубицином, регорафенибом и их комбинацииями.In accordance with this invention, "previous treatment" means that the patient has been treated with at least one previous treatment known in the art. It should be understood that the prior treatment may be any treatment known to those skilled in the art, including, but not limited to, chemotherapy, surgery, radiation therapy, immunotherapy, photodynamic therapy, stem cell therapy, hyperthermia, and the like. Previous treatment may include systemic treatments including, but not limited to, treatment with abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide, palifosfamide, 5-fluorouracil, capecitabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, vinorelbine, eribulin, docetaxel, cyclophosphamide, doxorubicin, regorafenib and their combinations.

В соответствии с данным изобретением термин «алкил» включает цепь атомов углерода, которая необязательно является разветвленной. Также будет понятно, что в некоторых вариантах осуществления алкил преимущественно имеет ограниченную длину, включая C₁-C₂₄, C₁-C₁₂, C₁-C₈, C₁-C₆ и C₁-C₄. Например, такие алкильные группы с особенно ограниченной длиной, включая C₁-C₈, C₁-C₆ и C₁-C_4, могут называться низшим алкилом. В данном документе следует понимать, что более короткие алкильные, алкенильные и/или алкинильные группы могут придавать соединению меньшую липофильность и, соответственно, будут иметь другое фармакокинетическое поведение. В вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе, в каждом случае следует понимать, что указание алкила относится к алкилу, как определено в данном документе, и необязательно к низшему алкилу. Иллюстративные примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, гексил, гептил, октил и тому подобное. В контексте данного документа, «карбоксиалкильная» группа включает комбинацию «алкильной» группы, как описано в данном документе, с «карбоксильной» группой. В контексте данного документа, «гидроксиалкильная» группа включает комбинацию «алкильной» группы, как описано в данном документе, с «гидрокси» группой. В данном контексте «аминоалкильная» группа включает комбинацию «алкильной» группы, как описано в данном документе, с «аминогруппой».In accordance with this invention, the term "alkyl" includes a chain of carbon atoms, which is not necessarily branched. It will also be understood that in some embodiments, alkyl preferably has a limited length, including C ₁ -C ₂₄ , C ₁ -C ₁₂ , C ₁ -C ₈ , C ₁ -C ₆ and C ₁ -C ₄ . For example, such alkyl groups of particularly limited length, including C ₁ -C ₈ , C ₁ -C ₆ and C ₁ -C _{4 ,} may be referred to as lower alkyl. It is understood herein that shorter alkyl, alkenyl and/or alkynyl groups may render the compound less lipophilic and will therefore have different pharmacokinetic behavior. In the embodiments of the invention described herein, in each case it should be understood that the reference to alkyl refers to alkyl as defined herein, and optionally to lower alkyl. Illustrative examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl , octyl and the like. As used herein, a “carboxyalkyl” group includes the combination of an “alkyl” group, as described herein, with a “carboxyl” group. As used herein, a “hydroxyalkyl” group includes the combination of an “alkyl” group, as described herein, with a “hydroxy” group. As used herein, an "aminoalkyl" group includes the combination of an "alkyl" group, as described herein, with an "amine" group.

В соответствии с данным изобретением термин «гетероалкил» включает цепь атомов, которая включает как углерод, так и по меньшей мере один гетероатом, и необязательно является разветвленной. Иллюстративные примеры гетероатомов включают азот, кислород и серу. В определенных вариантах иллюстративные гетероатомы также включают фосфор и селен. In accordance with this invention, the term “heteroalkyl” includes a chain of atoms that includes both carbon and at least one heteroatom, and is optionally branched. Illustrative examples of heteroatoms include nitrogen, oxygen and sulfur. In certain embodiments, exemplary heteroatoms also include phosphorus and selenium.

В соответствии с данным изобретением термин «арил» включает моноциклические и полициклические ароматические карбоциклические группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода в кольце, каждая из которых может быть необязательно замещена. Иллюстративные примеры ароматических карбоциклических групп, описанные в данном документе, включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и тому подобное. В соответствии с данным изобретением термин «гетероарил» включает ароматические гетероциклические группы, содержащие от 5 до 10 кольцевых атомов, каждая из которых может быть необязательно замещена. Иллюстративные ароматические гетероциклические группы включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил и т. п. В соответствии с данным изобретением термин «гетероарилалкил» включает комбинацию «алкильной» группы, описанной в данном документе, с описанной в данном документе «гетероарильной» группой. В соответствии с данным изобретением термин «арилалкил» включает комбинацию «алкильной» группы, описанной в данном документе, с «арильной» группой, описанной в данном документе, например бензильной группой.In accordance with this invention, the term "aryl" includes monocyclic and polycyclic aromatic carbocyclic groups containing from 6 to 14 carbon atoms in the ring, each of which may be optionally substituted. Illustrative examples of aromatic carbocyclic groups described herein include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, and the like. In accordance with this invention, the term “heteroaryl” includes aromatic heterocyclic groups containing from 5 to 10 ring atoms, each of which may be optionally substituted. Exemplary aromatic heterocyclic groups include, but are not limited to, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, tetrazinyl, quinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, benzime idazolyl, benzoxazolyl , benzthiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, etc. In accordance with this invention, the term “heteroarylalkyl” includes the combination of an “alkyl” group as described herein with a “heteroaryl” group as described herein. In accordance with this invention, the term "arylalkyl" includes the combination of an "alkyl" group as defined herein with an "aryl" group as defined herein, such as a benzyl group.

Используемый в данном документе термин «необязательно замещенный» включает замену атомов водорода другими функциональными группами на радикале, который необязательно замещен. Такие другие функциональные группы иллюстративно включают, но не ограничиваются ими, амино, гидроксил, галоген, тиол, алкил, галогеналкил, гетероалкил, арил, арилалкил, арилгетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилгетероалкил, нитро, сульфоновые кислоты и их производные, карбоновые кислоты и их производные. их производные и тому подобное. Например, любой из амино, гидроксила, тиола, алкила, галогеналкила, гетероалкила, арила, арилалкила, арилгетероалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилгетероалкила и/или сульфоновой кислоты является необязательно замещенным.As used herein, the term “optionally substituted” includes the replacement of hydrogen atoms with other functional groups on a radical that is optionally substituted. Such other functional groups illustratively include, but are not limited to, amino, hydroxyl, halogen, thiol, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, arylheteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylheteroalkyl, nitro, sulfonic acids and derivatives thereof, carboxylic acids and their derivatives. their derivatives and the like. For example, any of amino, hydroxyl, thiol, alkyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, arylalkyl, arylheteroalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylheteroalkyl and/or sulfonic acid is optionally substituted.

В соответствии с данным изобретением термин «введение», используемый в данном документе, включает все способы введения пациенту соединения 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанные в данном документе, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный (п/о), внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), трансдермальный, ингаляционный, буккальный, глазной, сублингвальный, вагинальный, ректальный и тому подобное. Соединение 1 и PSMA лиганд-визуализирующие конъюгаты, описанные в данном документе, можно вводить в стандартных лекарственных формах и/или составах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и несущие среды.In accordance with this invention, the term "administration" as used herein includes all routes of administration to a patient of Compound 1 and the PSMA ligand imaging conjugates described herein, including, but not limited to, oral (PO), intravenous (i.v.), intramuscular (i.m.), subcutaneous (s.c.), transdermal, inhalation, buccal, ophthalmic, sublingual, vaginal, rectal and the like. Compound 1 and the PSMA ligand-imaging conjugates described herein can be administered in unit dosage forms and/or formulations containing conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and carrier media.

В соответствии с данным изобретением, «Беккерель» означает производную единицу радиоактивности в системе СИ, как это обычно понимается специалистом в данной области техники. Один беккерель определяется как активность определенного количества радиоактивного материала, в котором одно ядро распадается в секунду. Следовательно, беккерель эквивалентен обратной секунде, с − 1. Беккерель известен специалистам в данной области как преемник кюри (Ки), более старой несистемной единицы радиоактивности, основанной на активности 1 грамма радия-226. Кюри определяется как 3,7. 1010 с−1, или 37 ГБк.In accordance with this invention, "Becquerel" means the SI derived unit of radioactivity as commonly understood by one skilled in the art. One becquerel is defined as the activity of a certain amount of radioactive material in which one nucleus decays per second. Therefore, the becquerel is equivalent to the reciprocal second, s − 1. The becquerel is known to those skilled in the art as the successor to the curie (Ci), an older non-systematic unit of radioactivity based on the activity of 1 gram of radium-226. Curie is defined as 3.7. 1010 s−1, or 37 GBq.

В соответствии с данным изобретением, «кюри» или «Ки» означает единицу радиоактивности, названную в честь французского физика и химика Марии Кюри, как обычно понимается специалистом в данной области техники. Приставки «милли» и «микро» взяты из метрической системы и представляют 0,001 и 0,000001, соответственно. Итак, милликюри (мКи) составляет 0,001 кюри. Микрокюри (мкКи) составляет 0,000001 кюри.In accordance with this invention, "Curie" or "Ci" means a unit of radioactivity named after the French physicist and chemist Marie Curie, as commonly understood by one skilled in the art. The prefixes "milli" and "micro" are taken from the metric system and represent 0.001 and 0.000001, respectively. So a millicurie (mCi) is 0.001 curie. A microcurie (µCi) is 0.000001 curie.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

В соответствии с описанным в данном документе изобретением заявителя, варианты осуществления пронумерованных пунктов, представленных в приведенном выше кратком изложении, или любая их комбинация, предусмотрены для комбинации с любым из вариантов осуществления, описанных в разделе «Подробное описание» данной патентной заявки.In accordance with Applicant's invention described herein, embodiments of the numbered claims presented in the above summary, or any combination thereof, are provided for combination with any of the embodiments described in the Detailed Description section of this patent application.

Обращаясь к ФИГ. 1 протокол способа может быть описан в соответствии с изображенной схемой. В некоторых вариантах осуществления факторы стратификации для протокола включают, но не ограничиваются ими, сывороточную лактатдегидрогеназу (LDH) (</ = 260 МЕ/л значение > 260 МЕ/л), наличие метастазов в печень, оценка ECOG (0-1 значение 2), включение NAAD в список наилучших поддерживающих/наилучших стандартов лечения и т. д. В некоторых вариантах осуществления первичной конечной точкой может быть общая выживаемость. В некоторых вариантах осуществления вторичные конечные точки включают, но не ограничиваются ими, рентгенологическую выживаемость без прогрессирования (rPFS), ответ RECIST, время до первого симптоматического скелетного события (SSE) и т. п. В некоторых вариантах осуществления дополнительные вторичные конечные точки включают, помимо прочего, безопасность и переносимость, качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL; EQ-5D-5L, FACT-P и краткий опросник выраженности боли - краткая форма [BPI-SF]), фармаэкономика, выживаемость без прогрессирования (PFS) (радиологическое, клиническое или прогрессирование PSA), биохимический ответ, такой как уровни PSA, уровень щелочной фосфатазы и/или уровень лактатдегидрогеназы. В некоторых вариантах осуществления изобретения конечной точкой для описанных в данном документе способов лечения может быть: пациент, у которого достигнуто снижение> / = 50% от исходного уровня, что подтверждается вторым измерением уровня PSA > / = 4 недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения конечной точкой для описанных в данном документе способов лечения может быть: пациент, у которого достигнуто снижение > / = 40% от исходного уровня, что подтверждено вторым измерением уровня PSA > / = 4 недели. В некоторых вариантах осуществления изобретения конечной точкой для описанных в данном документе способов лечения может быть: пациент, у которого достигнуто снижение > / = 30% по сравнению с исходным уровнем, что подтверждается вторым измерением уровня PSA > / = 4 недели.Referring to FIG. 1, the method protocol can be described in accordance with the diagram shown. In some embodiments, stratification factors for the protocol include, but are not limited to, serum lactate dehydrogenase (LDH) (</=260 IU/L value >260 IU/L), presence of liver metastases, ECOG score (0-1 value 2) , inclusion of NAAD in the best supportive care/best standard of care list, etc. In some embodiments, the primary endpoint may be overall survival. In some embodiments, secondary endpoints include, but are not limited to, radiographic progression-free survival (rPFS), RECIST response, time to first symptomatic skeletal event (SSE), etc. In some embodiments, additional secondary endpoints include, in addition to other, safety and tolerability, health-related quality of life (HRQoL; EQ-5D-5L, FACT-P and Brief Pain Inventory - Short Form [BPI-SF]), pharmacoeconomics, progression-free survival (PFS) (radiological, clinical or PSA progression), biochemical response such as PSA levels, alkaline phosphatase levels and/or lactate dehydrogenase levels. In some embodiments, the endpoint for the treatments described herein may be: a patient who achieves a reduction of >/=50% from baseline as confirmed by a second PSA measurement >/=4 weeks. In some embodiments, the endpoint for the treatments described herein may be: a patient who achieves a reduction of >/=40% from baseline as confirmed by a second PSA measurement >/=4 weeks. In some embodiments, the endpoint for the treatments described herein may be: a patient who achieves a reduction of >/=30% from baseline as confirmed by a second PSA measurement >/=4 weeks.

В одном варианте осуществления способы, описанные в данном документе, можно применять как для клинической медицины, так и для ветеринарии. Таким образом, «пациенту» могут быть введены соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты, описанные в данном документе, и он может быть человеком или, в случае применения в ветеринарии, может быть лабораторным, сельскохозяйственным, домашним или диким животным. В одном из аспектов пациентом может быть человек, лабораторное животное, такое как грызун (например, мыши, крысы, хомяки и т. д.), кролик, обезьяна, шимпанзе, домашние животные, такие как собаки, кошки и кролики, сельскохозяйственные животные, такие как коровы, лошади, свиньи, овцы, козы и дикие животные в неволе, такие как медведи, панды, львы, тигры, леопарды, слоны, зебры, жирафы, гориллы, дельфины и киты.In one embodiment, the methods described herein can be used in both clinical medicine and veterinary medicine. Thus, the “patient” may be administered Compound 1 or the PSMA ligand-imaging conjugates described herein and may be a human or, in the case of veterinary applications, may be a laboratory, farm, domestic or wild animal. In one aspect, the patient may be a human, a laboratory animal such as a rodent (e.g., mice, rats, hamsters, etc.), a rabbit, a monkey, a chimpanzee, pets such as dogs, cats, and rabbits, farm animals, such as cows, horses, pigs, sheep, goats and captive wild animals such as bears, pandas, lions, tigers, leopards, elephants, zebras, giraffes, gorillas, dolphins and whales.

В некоторых вариантах осуществления пациенты с положительными результатами сканирования PSMA могут быть рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо соединения 1 плюс наилучшее поддерживающее лечение/ наилучший стандарт лечения, либо для получения только наилучшего поддерживающего лечения/наилучшего стандарта лечения. В некоторых вариантах осуществления наилучшее поддерживающее лечение/наилучший стандарт лечения может быть определен лечащим врачом/исследователем. В некоторых вариантах осуществления наилучшее поддерживающее лечение/наилучший стандарт лечения может быть определен лечащим врачом/исследователем, но исключает исследуемые агенты, цитотоксическую химиотерапию, другие системные радиоизотопы и лучевую терапию половины тела. В некоторых вариантах осуществления разрешены новые препараты андрогенной оси [NAAD], такие как абиратерон или энзалутамид.In some embodiments, patients with positive PSMA scan results may be randomized 2:1 to receive either Compound 1 plus best supportive care/best standard of care or best supportive care/best standard of care alone. In some embodiments, the best supportive care/best standard of care may be determined by the treating physician/investigator. In some embodiments, best supportive care/best standard of care may be determined by the treating physician/investigator but excludes investigational agents, cytotoxic chemotherapy, other systemic radioisotopes, and half-body radiation therapy. In some embodiments, newer androgen axis drugs [NAADs], such as abiraterone or enzalutamide, are approved.

В некоторых вариантах осуществления пациенты будут находиться под наблюдением в течение 6-10-месячного периода лечения на предмет выживаемости, прогрессирования заболевания и нежелательных явлений. В некоторых вариантах осуществления длительный период последующего наблюдения может включать сбор данных о выживаемости и лечении, оценку нежелательных явлений, а также анализ крови для гематологического и химического анализа. In some embodiments, patients will be monitored over a 6-10 month treatment period for survival, disease progression, and adverse events. In some embodiments, long-term follow-up may include collection of survival and treatment data, assessment of adverse events, and blood testing for hematology and chemistry analyses.

В некоторых вариантах осуществления пациенту исполнилось 18 лет или больше. В некоторых вариантах осуществления пациентом является мужчина. В некоторых вариантах осуществления у пациента ранее был диагностирован рак простаты. В некоторых вариантах осуществления у пациента ранее был диагностирован метастатический устойчивый к кастрации рак простаты (mCRPC). В некоторых вариантах осуществления пациент соответствует одному или более критериям, выбранным из группы, состоящей из статуса эффективности от 0 до 2 Восточной объединенной онкологической группы (ECOG); продолжительности жизни не менее 6 месяцев; гистологического, патологического и/или цитологического подтверждения рака простаты; положительного результата сканирования ПЭТ/КТ ⁶⁸Ga-PSMA-11; предшествующей орхиэктомии и/или текущей антиандрогенной терапии и кастрационного уровня тестостерона сыворотки (<50 нг/дл или <1,7 нмоль/л); ранее полученного хотя бы одного NAAD, такого как энзалутамид и/или абиратерон; ранее полученных по меньшей мере 1 или 2 предшествующих схем таксанов, при этом схема таксанов включает минимальное воздействие из 2 циклов таксана или ранее полученной только одной схемы таксанов, и a. пациента не желающего получать вторую схему лечения таксаном, или b. Врач пациента считает его неподходящим для приема второй схемы лечения таксанами, например, из-за слабости, установленной гериатрической или медицинской оценкой, или непереносимости; прогрессивного mCRPC, такого как документированный прогрессивный mCRPC, основанный по меньшей мере на одном критерии, таком как a. прогрессирование уровня PSA в сыворотке, определяемое как 2 последовательных увеличения PSA по сравнению с предыдущим эталонным значением, измеренным не менее чем за 1 неделю до этого, где минимальное начальное значение составляет 2,0 нг/мл, b. прогрессирование мягких тканей, определяемое как увеличение ≥20% суммы диаметров (SOD) (короткая ось для узловых поражений и длинная ось для неузловых поражений) всех целевых поражений на основе наименьшего SOD с момента начала лечения или появления одного или более новых очагов поражения и c. прогрессирование заболевания костей, такое как поддающееся оценке заболевание или новые поражения костей при сканировании костей (критерии 2+2 PCWG3); по меньшей мере одно метастатическое поражение, которое присутствует на исходной компьютерной томографии, МРТ или изображениях сканирования костей, полученных за 28 дней до начала терапии соединением 1; восстановление до стадии ≤ 2 от всех клинически значимых токсических эффектов, связанных с предшествующими терапиями, такими как предшествующая химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и тому подобное; адекватная функция органа, например a. костномозговой резерв, включая количество лейкоцитов (лейкоцитов) ≥2,5×109/л (2,5×10^9/л эквивалентно 2,5×10³/мкл и 2,5 x K/мкл и 2,5×10 ³/куб.м и 2500/мкл) или абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л (1,5×10⁹/л эквивалентно 1,5×10³/мкл и 1,5 x K/мкл и 1,5×10³/куб.мм и 1500/мкл), тромбоциты ≥ 100×10^ 9/л (100×10^9/л эквивалентно 100×10^3/мкл и 100 x K/мкл и 100×10^3/куб.мм и 100000/мкл), и/или гемоглобин ≥ 9 г/дл (9 г/дл эквивалентно 90 г/л и 5,59 ммоль/л); b. печеночный, например, общий билирубин ≤1,5 x установленный верхний предел нормы (ULN) (для пациентов с известным синдромом Жильберта допускается ≤ 3 x ULN), аланинаминотрансфераза (ALT) или аспартатаминотрансфераза (AST) ≤3,0 x ULN OR ≤ 5,0 х ULN для пациентов с метастазами в печень и c. почечный, такой как креатинин сыворотки ≤1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин; альбумин > 3,0 г/дл (3,0 г/дл эквивалентно 30 г/л); и стабильный режим приема бисфосфонатов или деносумаба в течение ≥30 дней до лечения.In some embodiments, the patient is 18 years of age or older. In some embodiments, the patient is a man. In some embodiments, the patient has previously been diagnosed with prostate cancer. In some embodiments, the patient has previously been diagnosed with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). In some embodiments, the patient meets one or more criteria selected from the group consisting of an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2; life expectancy of at least 6 months; histological, pathological and/or cytological confirmation of prostate cancer; positive PET/CT scan ⁶⁸ Ga-PSMA-11; previous orchiectomy and/or current antiandrogen therapy and castration serum testosterone level (<50 ng/dL or <1.7 nmol/L); previously received at least one NAAD, such as enzalutamide and/or abiraterone; previously received at least 1 or 2 prior taxane regimens, wherein the taxane regimen includes a minimum exposure of 2 cycles of a taxane or previously received only one taxane regimen, and a. a patient unwilling to receive a second taxane regimen, or b. The patient's physician deems him or her unsuitable for a second taxane regimen, for example, because of frailty as determined by geriatric or medical evaluation or intolerance; progressive mCRPC, such as documented progressive mCRPC based on at least one criterion, such as a. progression of serum PSA level, defined as 2 consecutive increases in PSA compared to the previous reference value measured at least 1 week previously, where the minimum initial value is 2.0 ng/ml, b. soft tissue progression, defined as an increase of ≥20% in the sum of diameters (SOD) (short axis for nodular lesions and long axis for nonnodular lesions) of all target lesions based on the lowest SOD since the start of treatment or the appearance of one or more new lesions, and c. progression of bone disease, such as measurable disease or new bone lesions on a bone scan (2+2 PCWG3 criteria); at least one metastatic lesion that is present on the baseline computed tomography, MRI, or bone scan images obtained 28 days before the start of Compound 1 therapy; recovery to stage ≤ 2 from all clinically significant toxicities associated with prior therapies, such as prior chemotherapy, radiation therapy, immunotherapy, and the like; adequate organ function, eg a. bone marrow reserve, including white blood cell (WBC) count ≥2.5 x 109/L (2.5 x 10^9/L is equivalent to 2.5 x 10 ³ /µl and 2.5 x K/µl and 2.5 x 10 ³ /cu.m and 2500/µl) or absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5×10 ⁹ /l (1.5 x 10 ⁹ /l is equivalent to 1.5 x 10 ³ /µl and 1.5 x K /μl and 1.5×10 ³ /cub.mm and 1500/μl), platelets ≥ 100×10^9/l (100×10^9/l is equivalent to 100×10^3/μl and 100 x K/μl and 100×10^3/cub.mm and 100,000/µl), and/or hemoglobin ≥ 9 g/dl (9 g/dl is equivalent to 90 g/l and 5.59 mmol/l); b. hepatic, e.g. total bilirubin ≤1.5 x established upper limit of normal (ULN) (for patients with known Gilbert's syndrome, ≤ 3 x ULN allowed), alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ≤3.0 x ULN OR ≤ 5 .0 x ULN for patients with liver metastases and c. renal, such as serum creatinine ≤1.5 x ULN or creatinine clearance ≥50 ml/min; albumin > 3.0 g/dL (3.0 g/dL is equivalent to 30 g/L); and a stable regimen of bisphosphonates or denosumab for ≥30 days prior to treatment.

В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент может не получать лечение, если он прошел одно или более предыдущих курсов лечения стронцием-89, самарием-153, рением-186, рением-188, радием-223 или облучением половины тела в течение около 6 месяцев до лечения; предыдущую радиолигандную терапию, нацеленную на PSMA; предшествующую системную противораковую терапию (например, химиотерапию, иммунотерапию или биологическую терапию [включая моноклональные антитела]) в течение около 28 дней до лечения; предыдущее введение исследуемых агентов в течение около 28 дней до лечения; у пациента известна гиперчувствительность к компонентам терапии или ее аналогам; любую другую сопутствующую цитотоксическую химиотерапию, иммунотерапию, радиолигандную терапию или исследовательскую терапию; переливание крови в течение 30 дней после лечения; наличие в анамнезе метастазов в ЦНС, которые прошли терапию (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, гамма-нож) и являются неврологически стабильными, бессимптомными и не получают кортикостероиды в целях поддержания неврологической целостности; суперскан, как видно на базовом сканировании кости; симптоматическую компрессию позвонков или клинические или рентгенологические данные, указывающие на приближающуюся компрессию позвонков; сопутствующие серьезные (по определению врача) заболевания, включая, помимо прочего, застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе, неконтролируемую инфекцию, активный гепатит B или C или другие значительные сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут затруднить лечение или сотрудничество; или были диагностированы другие злокачественные новообразования, которые, как ожидается, повлияют на продолжительность жизни или могут помешать оценке болезни. In some embodiments, a patient may not receive treatment if he has completed one or more previous courses of treatment with strontium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, radium-223, or half-body irradiation within about 6 months prior to treatment ; previous radioligand therapy targeting PSMA; previous systemic anticancer therapy (eg, chemotherapy, immunotherapy, or biological therapy [including monoclonal antibodies]) for about 28 days before treatment; previous administration of investigational agents within approximately 28 days prior to treatment; the patient has known hypersensitivity to the components of therapy or its analogues; any other concomitant cytotoxic chemotherapy, immunotherapy, radioligand therapy or investigational therapy; blood transfusion within 30 days after treatment; a history of CNS metastases that have undergone therapy (surgery, radiation therapy, gamma knife) and are neurologically stable, asymptomatic and not receiving corticosteroids to maintain neurological integrity; superscan, as seen on the baseline bone scan; symptomatic vertebral compression or clinical or radiological findings indicating impending vertebral compression; underlying serious (as determined by a physician) medical conditions, including, but not limited to, New York Heart Association class III or IV congestive heart failure, history of congenital long QT syndrome, uncontrolled infection, active hepatitis B or C, or other significant underlying medical conditions that , in the opinion of the investigator, may impede treatment or collaboration; or other malignancies have been diagnosed that are expected to affect life expectancy or may interfere with disease assessment.

В различных вариантах осуществления описанные в данном документе раковые заболевания могут представлять собой популяцию раковых клеток, которая является онкогенной, включая доброкачественные опухоли и злокачественные опухоли, или рак может быть неканцерогенным. Рак может возникать спонтанно или в результате таких процессов, как мутации, присутствующие в зародышевой линии пациента, или соматические мутации, или рак может быть вызван химическим, вирусным или радиационным действием. Рак, применимый в описанном в данном документе изобретении, включает в себя, но не ограничиваются ими, глиому, карциному, саркому, лимфому, меланому, мезотелиому, карциному носоглотки, лейкемию, аденокарциному и миелому.In various embodiments, the cancers described herein may be a population of cancer cells that is tumorigenic, including benign tumors and malignant tumors, or the cancer may be non-carcinogenic. Cancer may arise spontaneously or as a result of processes such as mutations present in the patient's germline or somatic mutations, or cancer may be caused by chemical, viral, or radiation exposure. Cancers useful in the invention described herein include, but are not limited to, glioma, carcinoma, sarcoma, lymphoma, melanoma, mesothelioma, nasopharyngeal carcinoma, leukemia, adenocarcinoma and myeloma.

В некоторых аспектах рак может представлять собой рак легких, рак костей, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы, рак шеи, меланому кожи, внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак эндометрия, рак прямой кишки, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди, тройной отрицательный результат рак груди, метастатический рак груди, рак маточных труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак влагалища, карциному вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринная система, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак надпочечников, саркому мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак простаты, хронический лейкоз, острый лейкоз, лимфоцитарные лимфомы, плевральную мезотелиому рак мочевого пузыря, лимфому Беркитта, рак мочеточника, рак почки, почечно-клеточный рак, рак почечной лоханки, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС, опухоли оси позвоночника, глиому, глиому ствола мозга, аденому гипофиза и аденокарциному гастроэзофагеального перехода. In some aspects, the cancer may be lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head cancer, neck cancer, cutaneous melanoma, intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, rectal cancer, stomach cancer, colon cancer colon, breast cancer, triple negative breast cancer, metastatic breast cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, non-small cell lung cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic leukemia, acute leukemia, lymphocytic lymphomas, pleural mesothelioma, bladder cancer, Burkitt's lymphoma, ureteral cancer, kidney cancer, renal -cell carcinoma, renal pelvis cancer, central nervous system (CNS) neoplasms, primary CNS lymphoma, spinal axis tumors, glioma, brainstem glioma, pituitary adenoma and adenocarcinoma of the gastroesophageal junction.

Соединение 1 имеет формулу Compound 1 has the formula

11

где ¹⁷⁷ Lu образует комплекс с соединением.where ¹⁷⁷ Lu forms a complex with the compound.

В других вариантах осуществления может применяться любой из множества PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, обнаруживаемых с помощью ПЭТ-визуализации, визуализации SPECT и т.п. Точный способ визуализации не ограничивается агентами визуализации, описанными в данном документе. В совокупности PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты, пригодные для визуализации, описанные в данном документе, включая те, которые описаны формулами, и агенты, пригодные для ПЭТ-визуализации, визуализации SPECT и т. д., называются «PSMA-лиганд-визуализирующими конъюгатами».In other embodiments, any of a variety of PSMA ligand imaging conjugates detectable by PET imaging, SPECT imaging, and the like may be used. The exact rendering method is not limited to the rendering agents described in this document. Collectively, the PSMA ligand imaging conjugates useful for imaging described herein, including those described by the formulas, and agents useful for PET imaging, SPECT imaging, etc., are referred to as “PSMA ligand imaging conjugates.” "

В одном варианте осуществления описанные в данном документе соединение 1 и PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты связываются с экспрессированным PSMA на раковых клетках. В одном иллюстративном аспекте соединение 1 и PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты способны по-разному связываться с PSMA на раковых клетках по сравнению с нормальными клетками из-за преимущественной экспрессии (или сверхэкспрессии) PSMA на раковых клетках.In one embodiment, Compound 1 and PSMA ligand imaging conjugates described herein bind to expressed PSMA on cancer cells. In one illustrative aspect, Compound 1 and PSMA ligand-imaging conjugates are capable of binding differently to PSMA on cancer cells compared to normal cells due to the preferential expression (or overexpression) of PSMA on cancer cells.

В других вариантах реализации способов, описанных в данном документе, представлены фармацевтически приемлемые соли соединения 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе. Фармацевтически приемлемые соли соединения 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе, включают их соли присоединения кислоты и основания. Other embodiments of the methods described herein provide pharmaceutically acceptable salts of Compound 1 and the PSMA ligand imaging conjugates described herein. The pharmaceutically acceptable salts of Compound 1 and the PSMA ligand imaging conjugates described herein include their acid and base addition salts.

Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Иллюстративные примеры включают ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, гидрокарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, боратную, камсилатную, цитратную, эдисилатную, эзилатную, формиатную, фумаратную, глюцепатную, глюконатную, глюкуронатную, гексафторфосфатную, гидрохлоридную/хлоридную, гидрохлоридную/хлоридную, бромидную, гидроиодидную/иодидную, изетионатную, лактатную, малатную, малеатную, малонатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтилатную, 2-напсилатную, никотинатную, нитратную, оротатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрогенфосфатную, сахаратную, стеаратную, сукцинатную, тартратную, тозилатную и трифторацетатную соли. Suitable acid addition salts are formed from acids that form non-toxic salts. Illustrative examples include acetate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, edisylate, esylate, formate, fumarate, glucepate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hydrochloride/chloride, hydrochloride chloride/bromide , hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogenphosphate/dihydrogenphosphate, saccharate, stearate, succinate, tartrate , tosylate and trifluoroacetate salts.

Подходящие основные соли соединений 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе, образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Иллюстративные примеры включают в себя соли аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка. Также могут быть образованы полусоли кислот и оснований, например, гемисульфатные и гемикальциевые соли. Suitable base salts of compounds 1 and the PSMA ligand imaging conjugates described herein are formed from bases that form non-toxic salts. Illustrative examples include arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts. Hemisalts of acids and bases can also be formed, for example hemisulfate and hemicalcium salts.

В одном варианте осуществления описанные в данном документе соединение 1 и PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты можно вводить в виде композиции в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Носители могут представлять собой эксципиенты. Выбор носителя будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние носителя на растворимость и стабильность, а также от природы лекарственной формы. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединения 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе, и способы их получения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Такие композиции и способы их приготовления могут быть найдены, например, в Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21-е издание (Lippincott Williams & Wilkins, 2005), включенном в данный документ посредством ссылки. In one embodiment, Compound 1 and the PSMA ligand imaging conjugates described herein can be administered as a composition in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers. The carriers may be excipients. The choice of carrier will depend largely on factors such as the particular route of administration, the effect of the carrier on solubility and stability, and the nature of the dosage form. Pharmaceutical compositions suitable for delivering Compound 1 and the PSMA ligand-imaging conjugates described herein, and methods for their preparation, will be apparent to those skilled in the art. Such compositions and methods for their preparation can be found, for example, in Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 21st edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005), incorporated herein by reference.

В одном иллюстративном аспекте фармацевтически приемлемый носитель включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие абсорбцию, и т. п., а также их комбинации, которые являются физиологически совместимыми. В некоторых вариантах осуществления носитель подходит для парентерального введения. Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Дополнительные активные соединения также могут быть включены в композиции по данному изобретению. In one illustrative aspect, a pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption retarding agents, and the like, as well as combinations thereof that are physiologically compatible. In some embodiments, the carrier is suitable for parenteral administration. Pharmaceutically acceptable carriers include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the immediate preparation of sterile injectable solutions or dispersions. Additional active compounds may also be included in the compositions of this invention.

В различных вариантах осуществления жидкие составы могут включать суспензии и растворы. Такие составы могут содержать носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, а также один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены путем восстановления твердого вещества. In various embodiments, liquid formulations may include suspensions and solutions. Such compositions may contain a carrier, for example water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose or a suitable oil, and one or more emulsifying agents and/or suspending agents. Liquid formulations can also be prepared by reconstituting a solid.

В одном варианте осуществления водная суспензия может содержать активные вещества в смеси с соответствующими эксципиентами. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и камедь акации; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, например лецитин; продукт конденсации оксида алкилена с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат; продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанолом; продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром жирных кислот и гекситом, таким как моноолеат полиоксиэтиленсорбита; или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например аскорбиновую кислоту, этил, н-пропил или п-гидроксибензоат; или один или более красителей. In one embodiment, the aqueous suspension may contain the active substances in admixture with appropriate excipients. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and acacia gum; dispersing or wetting agents, which may be a naturally occurring phosphatide, such as lecithin; a condensation product of an alkylene oxide with a fatty acid, for example polyoxyethylene stearate; the condensation product of ethylene oxide with a long chain aliphatic alcohol, for example heptadecaethyleneoxycetanol; a condensation product of ethylene oxide with a partial fatty acid ester and hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate; or a condensation product of ethylene oxide with a partial ester derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ascorbic acid, ethyl, n-propyl or p-hydroxybenzoate; or one or more dyes.

В одном иллюстративном варианте осуществления диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например красители. In one illustrative embodiment, dispersible powders and granules suitable for preparing an aqueous suspension by adding water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, a suspending agent and one or more preservatives. Additional fillers such as dyes may also be present.

Подходящими эмульгирующими агентами могут быть натуральные камеди, например камедь акации или трагакантовая камедь; встречающиеся в природе фосфатиды, например лецитин соевых бобов; и сложные эфиры, включая неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с оксидом этилена, например, моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.Suitable emulsifying agents may be natural gums, such as acacia gum or gum tragacanth; naturally occurring phosphatides, such as soybean lecithin; and esters, including partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of these partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.

В других вариантах осуществления в композицию могут быть включены изотонические агенты, например сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит или хлорид натрия. Длительное всасывание композиций для инъекций может быть достигнуто путем включения в композицию агента, замедляющего абсорбцию, например, солей моностеарата и желатина. In other embodiments, isotonic agents such as sugars, polyhydric alcohols such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride may be included in the composition. Prolonged absorption of injectable compositions can be achieved by including an absorption delaying agent in the composition, for example, monostearate salts and gelatin.

Иллюстративные форматы для перорального введения включают таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и т.п. Exemplary formats for oral administration include tablets, capsules, elixirs, syrups, and the like.

В зависимости от типа рака, как описано в данном документе, пути введения и/или от того, вводят ли соединение 1 и/или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты локально или системно, в данном документе рассматривается широкий диапазон допустимых дозировок, включая дозы, попадающие в диапазон от около 1 мкг/кг до около 1 г/кг. В некоторых вариантах осуществления допустимые дозировки в данном документе рассматриваются в единицах ГБк, включая дозы, попадающие в диапазон от около 2 ГБк до около 13 ГБк. Дозировки могут быть однократными или разделенными и могут вводиться в соответствии с широким спектром протоколов, включая один раз в день, два раза в день, трижды или даже через день, два раза в неделю (два раза в неделю), один раз в неделю, один раз в месяц, один раз в квартал и подобное, аналогичное, похожее. В каждом из этих случаев понятно, что терапевтически эффективные количества, описанные в данном документе, соответствуют случаю введения или, альтернативно, общей дневной, еженедельной, ежемесячной или квартальной дозе, как определено протоколом дозирования. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 можно вводить один раз в неделю, или один раз в две недели, или один раз в три недели, или один раз в четыре недели, или один раз в пять недель, или один раз в шесть недель, или один раз каждые семь недель или раз в восемь недель и т.д.Depending on the type of cancer as described herein, the route of administration, and/or whether Compound 1 and/or PSMA ligand-imaging conjugates are administered locally or systemically, a wide range of acceptable dosages is contemplated herein, including doses within in the range from about 1 μg/kg to about 1 g/kg. In some embodiments, permissible dosages are discussed herein in terms of GBq, including doses falling in the range of about 2 GBq to about 13 GBq. Dosages may be single or divided doses and may be administered according to a wide range of protocols, including once daily, twice daily, thrice or even every other day, twice weekly (twice a week), once weekly, once once a month, once a quarter and similar, similar, similar. In each of these cases, it is understood that the therapeutically effective amounts described herein correspond to the occasion of administration or, alternatively, the total daily, weekly, monthly or quarterly dosage as determined by the dosing protocol. In some embodiments, a compound of Formula 1 may be administered once a week, or once every two weeks, or once every three weeks, or once every four weeks, or once every five weeks, or once every six weeks, or once every seven weeks or once every eight weeks, etc.

В одном аспекте соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат, как описано в данном документе, можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие пути для такого парентерального введения включают внутривенную, внутриартериальную, внутрибрюшинную, интратекальную, эпидуральную, интрацеребровентрикулярную, внутриуретральную, внутригрудинную, внутричерепную, внутриопухолевую, внутримышечную и подкожную доставку. Подходящие средства для парентерального введения включают игольчатые (включая микроиглы) инъекторы, безыгольные инъекторы и методы инфузии. In one aspect, Compound 1 or a PSMA ligand-imaging conjugate as described herein can be administered directly into the bloodstream, into a muscle, or into an internal organ. Suitable routes for such parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, epidural, intracerebroventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intratumoral, intramuscular and subcutaneous delivery. Suitable means for parenteral administration include needle (including microneedle) injectors, needleless injectors, and infusion methods.

В одном иллюстративном аспекте парентеральные композиции обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать носители или эксципиенты, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно при pH от 3 до 9), но для некоторых применений они могут быть более подходящими в виде стерильного неводного раствора или высушенной формы для применения в сочетании с подходящей несущей средой, такой как стерильная апирогенная вода. В других вариантах осуществления любой из жидких составов, описанных в данном документе, может быть адаптирован для парентерального введения соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе. Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например лиофилизацией в стерильных условиях, можно легко осуществить с применением стандартных фармацевтических методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В одном варианте осуществления растворимость соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата, применяемого при приготовлении парентерального препарата, может быть увеличена с помощью использования подходящих методик составления, таких как включение агентов, повышающих растворимость. In one illustrative aspect, parenteral compositions are typically aqueous solutions that may contain carriers or excipients such as salts, carbohydrates and buffering agents (preferably at a pH of 3 to 9), but for some applications they may be more suitable in the form of a sterile non-aqueous solution or dried form for use in combination with a suitable carrier medium such as sterile pyrogen-free water. In other embodiments, any of the liquid formulations described herein can be adapted for parenteral administration of Compound 1 or the PSMA ligand imaging conjugates described herein. The preparation of parenteral compositions under sterile conditions, for example by lyophilization under sterile conditions, can be easily accomplished using standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art. In one embodiment, the solubility of Compound 1 or a PSMA ligand-imaging conjugate used in the preparation of a parenteral formulation can be increased through the use of suitable formulation techniques, such as the inclusion of solubility enhancing agents.

В различных вариантах осуществления составы для парентерального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. В одном иллюстративном аспекте активные агенты по данному изобретению (то есть, соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты) можно вводить в составе с замедленным высвобождением, например в составе, который включает полимер с медленным высвобождением. Активные соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты могут быть получены с носителями, которые будут защищать соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат от быстрого высвобождения, например, состав с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Могут применяться биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры, полимолочная кислота и полимолочные полигликолевые сополимеры (PGLA). Способы приготовления таких составов обычно известны специалистам в данной области техники. В другом варианте осуществления соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты, описанные в данном документе, или композиции, содержащие соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты, можно вводить непрерывно, где это необходимо. In various embodiments, parenteral formulations may be formulated for immediate and/or modified release. In one illustrative aspect, the active agents of this invention (ie, Compound 1 or PSMA ligand-imaging conjugates) can be administered in a sustained release formulation, for example, in a formulation that includes a slow release polymer. The active compound 1 or PSMA ligand-imaging conjugates can be formulated with carriers that will protect compound 1 or the PSMA ligand-imaging conjugate from rapid release, such as controlled release formulations, including implants and microencapsulated delivery systems. Biodegradable, biocompatible polymers such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, polylactic acid and polylactic polyglycol copolymers (PGLA) can be used. Methods for preparing such compositions are generally known to those skilled in the art. In another embodiment, Compound 1 or PSMA ligand imaging conjugates described herein, or compositions containing Compound 1 or PSMA ligand imaging conjugates, can be administered continuously as needed.

В одном варианте осуществления предложен набор. Если необходимо вводить комбинацию активного соединения 1 и PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, две или более фармацевтических композиций можно объединить в форме набора, подходящего для последовательного введения или совместного введения композиций. Такой набор включает две или более отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере, одна из которых содержит соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты, описанные в данном документе, и средства для раздельного хранения композиций, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. В другом варианте осуществления предложены композиции, содержащие одно или более из соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе, в контейнерах, имеющих этикетки, которые предоставляют инструкции по применению соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов для выбора и/или лечения пациента.In one embodiment, a kit is provided. If it is necessary to administer a combination of active compound 1 and PSMA ligand-imaging conjugates, two or more pharmaceutical compositions can be combined in the form of a kit suitable for sequential administration or co-administration of the compositions. Such a kit includes two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains Compound 1 or the PSMA ligand-imaging conjugates described herein, and means for separately storing the compositions, such as a container, a divided bottle, or a divided pouch of foil. In another embodiment, compositions are provided containing one or more of Compound 1 or the PSMA ligand imaging conjugates described herein in containers having labels that provide instructions for use of Compound 1 or the PSMA ligand imaging conjugates for selection and /or treatment of the patient.

В одном варианте осуществления стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активного агента в необходимом количестве в соответствующий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, описанных выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрацией. Обычно дисперсии готовят путем включения активного соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов в стерильную несущую среду, которая содержит дисперсионную среду и любые дополнительные ингредиенты из тех, что описаны выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными методами приготовления являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые дают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент из его раствора, предварительно стерилизованного фильтрацией, или ингредиенты можно стерилизовать вместе. In one embodiment, sterile injectable solutions can be prepared by incorporating the active agent in the required amount into an appropriate diluent with one or a combination of the ingredients described above, if necessary, followed by sterilization by filtration. Typically, dispersions are prepared by incorporating active compound 1 or PSMA ligand-imaging conjugates into a sterile carrier medium that contains the dispersion medium and any additional ingredients as described above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred methods of preparation are vacuum drying and freeze drying, which yield a powder of the active ingredient plus any additional desired ingredient from its solution previously sterilized by filtration, or the ingredients can be sterilized together.

Композиция может быть приготовлена в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, подходящей для высокой концентрации лекарственного средства. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т. п.) и их подходящие смеси. В одном варианте осуществления надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и использования поверхностно-активных веществ. The composition may be formulated as a solution, microemulsion, liposome, or other ordered structure suitable for high drug concentrations. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, a polyol (eg, glycerin, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, etc.), and suitable mixtures thereof. In one embodiment, proper fluidity can be maintained, for example, by using a coating such as lecithin, maintaining the desired particle size in the case of a dispersion, and using surfactants.

Можно применять любую эффективную схему введения соединения 1. Например, соединение 1 можно вводить в виде однократных доз, или дозы можно разделить и вводить в виде ежедневного режима приема нескольких доз. Кроме того, поэтапный режим, например, от одного до пяти дней в неделю, можно использовать в качестве альтернативы ежедневному лечению, и для целей описанных в данном документе способов такой прерывистый или поэтапный ежедневный режим считается эквивалентным ежедневному лечению и предполагается. В одном иллюстративном варианте осуществления пациента лечат множественными инъекциями соединения 1 для лечения рака. В одном варианте осуществления пациенту вводят несколько раз (предпочтительно от 2 до 50 раз) соединения 1, например, с интервалами 12-72 часа или с интервалами 48-72 часа. Дополнительные инъекции соединения 1 можно вводить пациенту с интервалом в дни или месяцы после первоначальной инъекции (й), и дополнительные инъекции могут предотвратить рецидив рака. Any effective schedule for administering Compound 1 can be used. For example, Compound 1 can be administered in single doses, or the doses can be divided and administered as a multiple dose daily regimen. In addition, a stepped regimen, such as one to five days per week, can be used as an alternative to daily treatment, and for the purposes of the methods described herein, such an intermittent or stepped daily regimen is considered equivalent to daily treatment and is intended. In one illustrative embodiment, a patient is treated with multiple injections of Compound 1 to treat cancer. In one embodiment, the patient is administered multiple times (preferably 2 to 50 times) of Compound 1, for example at 12-72 hour intervals or at 48-72 hour intervals. Additional injections of Compound 1 can be administered to the patient at intervals of days or months after the initial injection(s), and additional injections may prevent recurrence of the cancer.

Можно применять любой подходящий курс терапии соединением 1. В одном варианте осуществления индивидуальные дозы и режимы дозирования выбирают таким образом, чтобы общая доза, вводимая в течение месяца, составляла около 15 мг. В одном иллюстративном примере соединение 1 вводят в виде однократной суточной дозы пять дней в неделю, в недели 1, 2 и 3 каждого 4-недельного цикла, без введения дозы на 4 неделе. В альтернативном примере соединение 1 вводят в виде однократной суточной дозы, вводимой три дня в неделю, на 1 и 3 неделях каждого 4-недельного цикла, без введения дозы на 2 и 4 неделях. В альтернативном примере соединение 1 вводят раз в две недели на 1 и 2 неделе, т. е. на 1, 4, 8, 11 дни 3-недельного цикла. В альтернативном примере соединение 1 вводят один раз в неделю на 1 и 2 неделе, т. е. на 1 и 8 дни 3-недельного цикла.Any suitable course of therapy with Compound 1 may be administered. In one embodiment, individual doses and dosage regimens are selected such that the total dose administered over a month is about 15 mg. In one illustrative example, Compound 1 is administered as a single daily dose, five days per week, in weeks 1, 2 and 3 of each 4-week cycle, with no dosing at week 4. In an alternative example, Compound 1 is administered as a single daily dose administered three days per week, on weeks 1 and 3 of each 4-week cycle, with no dosing on weeks 2 and 4. In an alternative example, Compound 1 is administered biweekly on weeks 1 and 2, i.e., days 1, 4, 8, 11 of a 3-week cycle. In an alternative example, Compound 1 is administered once per week on weeks 1 and 2, i.e., days 1 and 8 of a 3-week cycle.

Единичная суточная доза соединения 1 может значительно варьироваться в зависимости от состояния пациента, рака, который лечат, пути введения соединения 1 и распределения в тканях, а также возможности совместного использования других терапевтических методов лечения, таких как лучевая терапия. или дополнительные лекарственные средства в комбинированной терапии. Эффективное количество для введения пациенту основывается на площади поверхности тела, массе и оценке состояния пациента врачом. Терапевтически эффективные дозы (также называемые в данном документе «терапевтически эффективным количеством») могут находиться в диапазоне, например, от около 0,5 мг/м² до около 10,0 мг/м². Описанные здесь терапевтически эффективные дозы также включают диапазоны от около 0,5 мг/м² до около 9,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 9,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 8,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 8,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 7,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 7,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 6,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 6,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 5,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 5,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 4,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 4,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 3,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 3,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 2,5 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 2,0 мг/м², от около 0,5 мг/м² до около 1,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 9,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 9,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 8,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 8,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 7,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 7,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 6,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 6,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 5,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 5,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 4,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 4,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 3,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 3,0 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 2,5 мг/м², от около 1,0 мг/м² до около 2,0 мг/м² и от около 1,0 мг/м² до около 1,5 мг/м². Специалист в данной области легко поймет, что терапевтически эффективная доза может варьироваться в разнообразных диапазонах, представленных выше, на основе факторов, указанных выше. Терапевтически эффективная доза для любого конкретного пациента или группы пациентов может иметь любое числовое значение от около 0,5 мг/м² до около 10,0 мг/м², включая, но не ограничиваясь ими, 1,0 мг/м², 1,5, мг/м², 2,0 мг/м², 2,5 мг/м², 3,0 мг/м², 3,5 мг/м², 4,0 мг/м², 4,5 мг/м², 5,0 мг/м², 5,5 мг/м², 6,0 мг/м², 6,5 мг/м², 7,0 мг/м², 7,5 мг/м², 8,0 мг/м², 8,5 мг/м², 9,0 мг/м², 9,5 мг/м² и 10,0 мг/м². Общая доза может быть введена в виде однократной или разделенной дозы и может, по усмотрению врача, выходить за пределы типичного диапазона, указанного в данном документе. The unit daily dose of Compound 1 may vary significantly depending on the patient's condition, the cancer being treated, the route of administration of Compound 1 and tissue distribution, and the possibility of concurrent use of other therapeutic treatments such as radiation therapy. or additional drugs in combination therapy. The effective amount to administer to a patient is based on body surface area, weight, and the physician's assessment of the patient's condition. A therapeutically effective dose (also referred to herein as a “therapeutically effective amount”) may range, for example, from about 0.5 mg/m ² to about 10.0 mg/m ² . Therapeutically effective doses described herein also include ranges from about 0.5 mg/ ^m2 to about 9.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 9.0 mg/ ^m2 , from about 0. 5 mg/ ^m2 to about 8.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 8.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 7.5 mg/m2 ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 7.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 6.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 6.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 5.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 5.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 4.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 4.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 3.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 3.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 2.5 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/m2 ^m2 to about 2.0 mg/ ^m2 , from about 0.5 mg/ ^m2 to about 1.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 9.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 9.0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 8.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 8 .0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 7.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 7.0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 6.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 6.0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 5.5 mg/m ² , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 5.0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 4.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 4.0 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 3.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 3.0 mg/ ^m2 , from about 1 .0 mg/ ^m2 to about 2.5 mg/ ^m2 , from about 1.0 mg/ ^m2 to about 2.0 mg/m2 ^and from about 1.0 mg/ ^m2 to about 1.5 mg / ^m2 . One of ordinary skill in the art will readily appreciate that the therapeutically effective dose may vary within the various ranges presented above based on the factors noted above. The therapeutically effective dose for any particular patient or group of patients may be any numerical value from about 0.5 mg/m ² to about 10.0 mg/m ² , including, but not limited to, 1.0 mg/m ² , 1 .5, mg/ ^m2 , 2.0 mg/ ^m2 , 2.5 mg/ ^m2 , 3.0 mg/m2, 3.5 mg ^/m2 ^, 4.0 mg/ ^m2 , 4, 5 mg/ ^m2 , 5.0 mg/ ^m2 , 5.5 mg/m2, 6.0 mg/ ^m2 , 6.5 mg/ ^m2 , 7.0 ^mg/m2 ^, 7.5 mg / ^m2 , 8.0 mg/ ^m2 , 8.5 mg/ ^m2 , 9.0 mg/ ^m2 , 9.5 mg/ ^m2 and 10.0 mg/ ^m2 . The total dose may be administered as a single or divided dose and may, at the discretion of the physician, be outside the typical range specified herein.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы 1 можно вводить в сочетании со вторым лечением. В некоторых вариантах осуществления второе лечение является наилучшим поддерживающим лечением. В некоторых вариантах осуществления второе лечение является наилучшим стандартным лечением. В некоторых вариантах осуществления второе лечение является лучшим поддерживающим/наилучшим стандартным лечением. В некоторых вариантах осуществления второе лечение представляет собой системное лечение андрогенной оси. В некоторых вариантах осуществления системное лечение андрогенной оси выбрано из группы, состоящей из абиратерона, ортеронела, галетерона, севитеронела, апалутамида, энзалутамида и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления второе лечение представляет собой лучевую терапию. В некоторых вариантах осуществления лучевая терапия представляет собой внешнюю лучевую терапию (EBRT).In some embodiments, a compound of Formula 1 may be administered in combination with a second treatment. In some embodiments, the second treatment is the best supportive treatment. In some embodiments, the second treatment is the best standard treatment. In some embodiments, the second treatment is the best maintenance/best standard treatment. In some embodiments, the second treatment is a systemic treatment of the androgen axis. In some embodiments, the systemic androgen axis treatment is selected from the group consisting of abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide, and combinations thereof. In some embodiments, the second treatment is radiation therapy. In some embodiments, the radiation therapy is external beam radiation therapy (EBRT).

Описанные в данном документе PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты и соединение 1 могут содержать один или более хиральных центров или иным образом могут существовать в виде множества стереоизомеров. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение включает чистые стереоизомеры, а также смеси стереоизомеров, такие как энантиомеры, диастереомеры и смеси, обогащенные энантиомером или диастереомером. Описанные в данном документе PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты и соединение 1 могут существовать в виде геометрических изомеров. Соответственно, следует понимать, что настоящее изобретение включает чистые геометрические изомеры или смеси геометрических изомеров.The PSMA ligand imaging conjugates and Compound 1 described herein may contain one or more chiral centers or may otherwise exist as multiple stereoisomers. Accordingly, it should be understood that the present invention includes pure stereoisomers, as well as mixtures of stereoisomers, such as enantiomers, diastereomers, and mixtures enriched with an enantiomer or diastereomer. The PSMA ligand imaging conjugates and Compound 1 described herein may exist as geometric isomers. Accordingly, it should be understood that the present invention includes pure geometric isomers or mixtures of geometric isomers.

Понятно, что PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты и соединение 1, описанные в данном документе, могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Описанные в данном документе PSMA-лиганд-визуализирующие конъюгаты и соединение 1 могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. В общем, все физические формы эквивалентны для применения, предусмотренного настоящим изобретением, и предполагается, что они находятся в пределах объема настоящего изобретения.It is understood that the PSMA ligand imaging conjugates and Compound 1 described herein may exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, solvated forms are equivalent to non-solvated forms and are within the scope of the present invention. The PSMA ligand imaging conjugates and Compound 1 described herein may exist in a variety of crystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present invention and are intended to be within the scope of the present invention.

В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения соединения 1 получают из соединения 1 с чистотой по меньшей мере около 90%, или около 95%, или около 96%, или около 97%, или около 98%, или около 99%, или около 99,5%. В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения соединения 1 получают из соединения 1 с чистотой по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 96%, или по меньшей мере 97%, или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99%, или по меньшей мере 99,5%.In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering Compound 1 are prepared from Compound 1 at a purity of at least about 90%, or about 95%, or about 96%, or about 97%, or about 98%, or about 99 %, or about 99.5%. In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering Compound 1 are prepared from Compound 1 with a purity of at least 90%, or at least 95%, or at least 96%, or at least 97%, or at least at least 98%, or at least 99%, or at least 99.5%.

В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата получают из PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата с чистотой по меньшей мере около 90%, или около 95%, или около 96%, или около 97%, или около 98%, или около 99%, или около 99,5%. В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата получают из PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата с чистотой по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 97%, или не менее 98%, или не менее 99%, или не менее 99,5%.In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering a PSMA ligand imaging conjugate are prepared from a PSMA ligand imaging conjugate with a purity of at least about 90%, or about 95%, or about 96%, or about 97%, or about 98%, or about 99%, or about 99.5%. In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering a PSMA ligand imaging conjugate are prepared from a PSMA ligand imaging conjugate with a purity of at least 90%, or at least 95%, or at least 97%, or not less than 98%, or not less than 99%, or not less than 99.5%.

В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения радиоактивно меченного PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата получают из PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата с радиохимической чистотой по меньшей мере около 90%, или около 95%, или около 96%, или около 97%, или около 98%, или около 99%, или около 99,5%. В другом варианте осуществления композиции и/или лекарственные формы для введения PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата получают из PSMA-лиганд-визуализирующего конъюгата с чистотой по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 96%, или не менее 97%, или не менее 98%, или не менее 99%, или не менее 99,5%.In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering a radiolabeled PSMA ligand imaging conjugate are prepared from a PSMA ligand imaging conjugate having a radiochemical purity of at least about 90%, or about 95%, or about 96%, or about 97%, or about 98%, or about 99%, or about 99.5%. In another embodiment, compositions and/or dosage forms for administering a PSMA ligand imaging conjugate are prepared from a PSMA ligand imaging conjugate with a purity of at least 90%, or at least 95%, or at least 96%, or not less than 97%, or not less than 98%, or not less than 99%, or not less than 99.5%.

Чистота соединения 1 или PSMA-лиганд-визуализирующих конъюгатов, описанных в данном документе, может быть измерена с использованием любого обычного метода, включая различные хроматографические или спектроскопические методы, такие как жидкостная хроматография высокого давления или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), спектроскопия ядерного магнитного резонанса, ТСХ, УФ спектроскопия поглощения, флуоресцентная спектроскопия и тому подобное.The purity of Compound 1 or the PSMA ligand imaging conjugates described herein can be measured using any conventional method, including various chromatographic or spectroscopic techniques such as high pressure liquid chromatography or high performance liquid chromatography (HPLC), nuclear magnetic resonance spectroscopy , TLC, UV absorption spectroscopy, fluorescence spectroscopy and the like.

В другом варианте осуществления описанный в данном документе соединение 1 или PSMA-лиганд-визуализирующий конъюгат предложен в стерильном контейнере или упаковке.In another embodiment, Compound 1 or the PSMA ligand-imaging conjugate described herein is provided in a sterile container or package.

В одном аспекте клинический благоприятный эффект пациента от лечения соединением 1 может быть охарактеризован как общая выживаемость (ОС). Используемый в данном документе термин «общая выживаемость (ОС)» означает время от даты рандомизации до даты смерти от любой причины.In one aspect, a patient's clinical benefit from treatment with Compound 1 can be characterized as overall survival (OS). As used herein, the term “overall survival (OS)” refers to the time from the date of randomization to the date of death from any cause.

В одном аспекте клинический благоприятный эффект пациента от лечения соединением 1 может быть охарактеризован с использованием критериев оценки ответа на солидные опухоли (RECIST). Например, критерии были адаптированы из оригинального Руководства ВОЗ (3) с учетом измерения наибольшего диаметра для всех целевых поражений: полный ответ, (CR) - исчезновение всех целевых поражений; частичный ответ (PR) - уменьшение как минимум на 30% суммы наибольшего диаметра целевых поражений, принимая в качестве эталона базовую сумму наибольшего диаметра; стабильное заболевание (SD) - ни достаточное сжатие, чтобы квалифицировать частичный ответ, ни достаточное увеличение, чтобы квалифицироваться как прогрессирующее заболевание, принимая за эталон наименьшую сумму самого длинного диаметра с момента начала лечения; прогрессирующее заболевание (PD) - увеличение как минимум на 20% суммы наибольшего диаметра целевых поражений, принимая в качестве эталона наименьшую сумму наибольшего диаметра, зарегистрированную с момента начала лечения или появления одного или более новых поражений. В другом аспекте общий коэффициент ответа заболевания (ORR) представляет собой клинический благоприятный эффект и рассчитывается как процент пациентов, у которых достигается лучший ответ по CR или PR. Общий коэффициент контроля заболевания (DCR) может быть еще одним клиническим благоприятным эффектом и рассчитывается как процент пациентов, у которых достигается лучший ответ CR, PR или SD. В некоторых вариантах осуществления ответ может быть уровень контроля заболеваний (DCR) согласно критериям RECIST v1.1.In one aspect, a patient's clinical benefit from treatment with Compound 1 can be characterized using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). For example, the criteria were adapted from the original WHO Guidelines (3) , taking into account the measurement of the largest diameter for all target lesions: complete response (CR) - disappearance of all target lesions; partial response (PR) - a reduction of at least 30% in the sum of the largest diameter of the target lesions, using the base sum of the largest diameter as the reference; stable disease (SD)—neither sufficient contraction to qualify as a partial response nor sufficient increase to qualify as progressive disease, using the smallest sum of the longest diameter since the start of treatment as the reference; Progressive disease (PD) - an increase of at least 20% in the sum of the greatest diameter of the target lesions, taking as the reference the smallest sum of the greatest diameter recorded since the start of treatment or the appearance of one or more new lesions. In another aspect, the overall disease response rate (ORR) represents the clinical benefit and is calculated as the percentage of patients who achieve a better response by CR or PR. Overall disease control rate (DCR) may be another clinical benefit and is calculated as the percentage of patients who achieve a better CR, PR, or SD response. In some embodiments, the response may be a disease control rate (DCR) according to RECIST v1.1 criteria.

В другом аспекте клинический благоприятный эффект пациента от лечения соединением 1 может быть охарактеризована как рентгенологическая выживаемость без прогрессирования (rPFS). В данном контексте « рентгенологическая выживаемость без прогрессировани (rPFS)» означает время от даты рандомизации до даты прогрессирования рентгенологического заболевания, как указано в Рекомендациях Рабочей группы 3 по раку простаты (PCWG3), или смерть по любой причине.См., например, Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, Higano C, Basch E, Fizazi K и др. Протокол исследования и цели рака простаты, устойчивого к кастрации: обновленные рекомендации Рабочей группы 3 по клиническим исследованиям рака простаты. J Clin Oncol 2016; 34 (12): 1402-18. В другом аспекте клинический благоприятный эффект пациента от лечения соединением 1 может быть охарактеризован как время до первого симптоматического поражения скелета (SSE). Следует понимать, что симптоматическое поражение скелета означает клинически значимый патологический перелом, хирургическое вмешательство, облучение кости или компрессия спинного мозга. В данном контексте «время до первого симптоматического поражения скелета» означает дату рандомизации до даты первого нового симптоматического патологического перелома кости, компрессии спинного мозга, связанного с опухолью ортопедического хирургического вмешательства или потребности в лучевой терапии для облегчения боли в костях, в зависимости от того, что произойдет раньше.In another aspect, a patient's clinical benefit from treatment with Compound 1 can be characterized as radiographic progression-free survival (rPFS). In this context, “radiographic progression-free survival (rPFS)” means the time from the date of randomization to the date of radiographic disease progression, as defined in the Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) Guidelines, or death from any cause. See, for example, Scher HI , Morris MJ, Stadler WM, Higano C, Basch E, Fizazi K, et al. Study protocol and goals for castration-resistant prostate cancer: updated recommendations from Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol 2016; 34 (12): 1402-18. In another aspect, a patient's clinical benefit from treatment with Compound 1 can be characterized as the time to first symptomatic skeletal lesion (SSE). It should be understood that symptomatic skeletal injury refers to a clinically significant pathological fracture, surgery, bone irradiation, or spinal cord compression. In this context, “time to first symptomatic skeletal lesion” means the date of randomization before the date of the first new symptomatic pathological bone fracture, spinal cord compression, tumor-related orthopedic surgery, or the need for radiation therapy to relieve bone pain, whichever will happen sooner.

В одном иллюстративном примере общая выживаемость представляет собой время до смерти для данного пациента, определяемое как количество дней с первого дня, когда пациент получил лечение по протоколу (C1D1), до даты смерти пациента. Могут быть включены все события смерти, независимо от того, произошло ли это событие, когда пациент все еще принимал исследуемый препарат, или после того, как пациент прекратил прием исследуемого препарата. Если пациент не умер, то данные могут быть подвергнуты цензуре при последнем визите для исследования, дате последнего контакта или дате, когда в последний раз было известно, что пациент жив, в зависимости от того, что из них было последним.In one illustrative example, overall survival is the time to death for a given patient, defined as the number of days from the first day that the patient received protocol treatment (C1D1) to the date of death of the patient. All death events may be included, regardless of whether the event occurred while the patient was still taking the study drug or after the patient had stopped taking the study drug. If the patient has not died, then data may be censored at the last study visit, date of last contact, or date the patient was last known to be alive, whichever was most recent.

Альтернативно, клинический благоприятных эффект для пациента в результате лечения соединением 1 может быть охарактеризован как ингибирование роста опухоли, которое может быть идентифицировано у пациента, например, посредством последующей визуализации рака пациента после лечения соединением 1. Например, ингибирование роста опухоли можно охарактеризовать путем измерения размера опухолей у пациента после введения соединения 1 в соответствии с любым из описанных в данном документе методов визуализации, где ингибирование роста опухоли указывается стабильным размером опухоли или уменьшением размера опухоли. Следует принимать во внимание, что идентификация ингибирования роста опухоли может быть выполнена с использованием множества методов и не ограничивается описанными в данном документе методами визуализации (например, КТ, МРТ, визуализация ПЭТ, визуализация SPECT или рентген грудной клетки).Alternatively, the clinical benefit to a patient resulting from treatment with Compound 1 may be characterized as inhibition of tumor growth, which may be identified in the patient, for example, by subsequent imaging of the patient's cancer following treatment with Compound 1. For example, inhibition of tumor growth may be characterized by measuring the size of tumors in a patient after administration of Compound 1 according to any of the imaging modalities described herein, wherein inhibition of tumor growth is indicated by stable tumor size or reduction in tumor size. It should be appreciated that identification of tumor growth inhibition can be accomplished using a variety of techniques and is not limited to the imaging modalities described herein (eg, CT, MRI, PET imaging, SPECT imaging, or chest x-ray).

В одном варианте осуществления предложен способ определения, показано ли соединение 1 для лечения пациента с раком, включающий стадию определения статуса PSMA у пациента с раком, при этом соединение 1 показано для лечения пациента, если статус PSMA пациента положительный. In one embodiment, a method is provided for determining whether Compound 1 is indicated for treating a patient with cancer, comprising the step of determining the PSMA status of the patient with cancer, wherein Compound 1 is indicated for treating the patient if the patient's PSMA status is positive.

В одном варианте осуществления предложен способ оценки того, показано ли соединение 1 для лечения пациента с одним из видов рака, описанных в данном документе. Способ включает этапы визуального определения статуса PSMA у пациента, причем статус PSMA основан на визуализации опухолей, которые являются PSMA-положительными у пациента, и при этом соединение 1 показано для лечения пациента, когда статус PSMA пациента положительный.In one embodiment, a method is provided for assessing whether Compound 1 is indicated for treating a patient with one of the types of cancer described herein. The method includes the steps of visually determining the PSMA status of a patient, wherein the PSMA status is based on imaging of tumors that are PSMA positive in the patient, and wherein Compound 1 is indicated for treating the patient when the patient's PSMA status is positive.

В описанных выше вариантах осуществления, показано лечение, если пациент находится в группе с положительным статусом PSMA, клинический благоприятный эффект от Соединение 1. В одном варианте осуществления клинический благоприятный эффект для пациента может заключаться в общей выживаемости пациента, способности пройти четыре или более циклов терапии соединением 1, ингибирование роста опухоли, стабильное заболевание, частичный ответ пациента на терапию, полный ответ пациента на терапию, контроль заболевания (т. е. наилучший полученный результат представляет собой полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание), и/или общий ответ на заболевание (т. е. наилучший полученный результат представляет собой полный или частичный ответ). В одном иллюстративном примере клинический благоприятный эффект для пациента, получающего лечение от мезотелиомы плевры или аденокарциномы (например, аденокарциномы желудочно-пищеводного перехода), представляет собой стабильное заболевание. In the embodiments described above, treatment is indicated if the patient is in the PSMA positive group, the clinical benefit of Compound 1. In one embodiment, the clinical benefit for the patient may be the patient's overall survival, ability to complete four or more cycles of compound therapy 1, tumor growth inhibition, stable disease, partial patient response to therapy, complete patient response to therapy, disease control (i.e., the best result obtained is a complete response, partial response, or stable disease), and/or overall disease response (i.e., the best result obtained represents a complete or partial answer). In one illustrative example, the clinical benefit for a patient receiving treatment for pleural mesothelioma or adenocarcinoma (eg, gastroesophageal junction adenocarcinoma) is stable disease.

В другом варианте осуществления описанные в данном документе способы включают следующие примеры. Примеры дополнительно иллюстрируют дополнительные особенности различных вариантов осуществления данного изобретения, описанных в данном документе. Однако следует понимать, что примеры являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие другие варианты осуществления изобретения, описанные в данном документе. Кроме того, следует понимать, что другие варианты примеров включены в различные варианты осуществления изобретения, описанные в данном документе.In another embodiment, the methods described herein include the following examples. The examples further illustrate additional features of the various embodiments of the present invention described herein. However, it should be understood that the examples are illustrative and should not be construed as limiting other embodiments of the invention described herein. In addition, it should be understood that other embodiments of the examples are included in the various embodiments of the invention described herein.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1:Example 1:

A. Протокол:A. Protocol:

Пациенты с положительным результатом сканирования на PSMA были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо соединения 1 плюс наилучший поддерживающий/наилучший стандарт лечения, либо только для получения наилучшего поддерживающего/наилучшего стандарта лечения. Наилучший поддерживающий/наилучший стандарт лечения был определен лечащим врачом/исследователем. Это открытое исследование, и пациенты находятся под наблюдением в течение 6-10-месячного периода лечения на предмет выживаемости, прогрессирования заболевания и побочных эффектов. Долгосрочный период последующего наблюдения включает сбор данных о выживаемости и лечении, оценку побочных эффектов, а также анализ крови для гематологического и химического анализа. Во время наблюдения с пациентами связываются каждые 3 месяца (± 1 месяц) по телефону, электронной почте или письмом в течение 24 месяцев или до тех пор, пока общий коэффициент цензуры на выживаемость не снизится до уровня, указанного в SAP.Patients with a positive PSMA scan were randomized 2:1 to receive either Compound 1 plus best supportive care/best standard of care or best supportive care/best standard of care alone. Best supportive care/best standard of care was determined by the treating physician/investigator. This is an open-label study and patients are monitored over a 6-10 month treatment period for survival, disease progression and side effects. Long-term follow-up includes collection of survival and treatment data, assessment of side effects, and blood testing for hematology and chemistry. During follow-up, patients are contacted every 3 months (±1 month) by telephone, email, or letter for 24 months or until the overall survival censoring rate decreases to the level specified in the SAP.

B. Группа 1: Соединение 1 плюс наилучший поддерживающий/наилучший стандарт лечения (BS/BSOC) B. Group 1: Compound 1 plus best supportive care/best standard of care (BS/BSOC)

Приблизительно 160 пациентов были рандомизированы для получения исследуемого продукта в дозе 7,4 ГБк (± 10%) соединения 1 (доза эквивалентна 200 мКи) внутривенно каждые 6 недель (± 1 неделя) в течение максимум 6 циклов, плюс наилучшее поддерживающее лечение/наилучший стандарт лечения (BS/BSOC). После 4 циклов пациентов оценивают на (1) подтверждение ответа, (2) остаточное заболевание и (3) толерантность к соединению 1. Промывание физиологического раствора с=10 мл нормального физиологического раствора проводят для обеспечения проходимости внутривенной линии перед введением с ¹⁷⁷Lu-PSMA-617. ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617 вводили медленно внутривенно через постоянный катетер с последующей промывкой солевым раствором. Время приема необходимо записать. Необходимо измерить общую введенную активность (ГБк). На сегодняшний день пациенты получили 1-6 циклов в рандомизированной группе. На сегодняшний день около 320 пациентов просканированы с помощью Ga- PSMA-визуализирующего конъюгата 4.Approximately 160 patients were randomized to receive the investigational product at a dose of 7.4 GBq (±10%) of compound 1 (dose equivalent to 200 mCi) intravenously every 6 weeks (±1 week) for a maximum of 6 cycles, plus best supportive care/best standard treatment (BS/BSOC). After 4 cycles, patients are assessed for (1) confirmation of response, (2) residual disease, and (3) tolerance to Compound 1. A saline flush with = 10 mL of normal saline is performed to ensure intravenous line patency prior to administration with ¹⁷⁷ Lu-PSMA- 617. ¹⁷⁷ Lu-PSMA-617 was administered slowly intravenously through an indwelling catheter followed by saline flushing. Appointment times must be recorded. The total injected activity (GBq) must be measured. To date, patients have received 1-6 cycles in the randomized group. To date, approximately 320 patients have been scanned with Ga-PSMA imaging conjugate 4.

C. Группа 2: Только наилучшее поддерживающее лечение/наилучший стандарт лечения (BS/BSOC)C. Group 2: Best supportive care/best standard of care only (BS/BSOC)

Пациенты, рандомизированные в эту группу, получат наилучшее поддерживающее лечение/наилучший стандарт лечения (BS/BSOC), как определено исследователем.Patients randomized to this group will receive best supportive care/best standard of care (BS/BSOC) as determined by the investigator.

D. Критерии эффективности:D. Performance criteria:

Общая выживаемость (OS) у пациентов с прогрессирующим PSMA-положительным mCRPC, которые получали соединение 1 в дополнение к наилучшему поддерживающему/стандартному лечению. Overall survival (OS) in patients with advanced PSMA-positive mCRPC who received compound 1 in addition to best supportive care/standard care.

Claims

1. Способ лечения рака, экспрессирующего PSMA у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы 11. A method of treating a cancer expressing PSMA in a patient in need of such treatment, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of formula 1

1,1,

причем соединение образует комплекс с металлом, где металл представляет собой ¹⁷⁷Lu, терапевтически эффективное количество составляет от около 7 ГБк до около 8 ГБк радиоактивности ¹⁷⁷Lu, где соединение вводят по схеме один раз каждые 4-8 недель в течение около 4-6 циклов по схеме, и где способ обеспечивает общую дозу радиоактивности ¹⁷⁷Lu от около 28 ГБк до около 48 ГБк.wherein the compound forms a complex with a metal, wherein the metal is ¹⁷⁷ Lu, the therapeutically effective amount is from about 7 GBq to about 8 GBq of ¹⁷⁷ Lu radioactivity, wherein the compound is administered on a schedule of once every 4-8 weeks for about 4-6 cycles of scheme, and wherein the method provides a total dose of ¹⁷⁷ Lu radioactivity from about 28 GBq to about 48 GBq.

2. Способ по п. 1, где соединение формулы 1 имеет чистоту по меньшей мере около 98%.2. The method of claim 1, wherein the compound of Formula 1 is at least about 98% pure.

3. Способ по п. 1 или 2, где рак представляет собой рак простаты или метастатический устойчивый к кастрации рак простаты.3. The method of claim 1 or 2, wherein the cancer is prostate cancer or metastatic castration-resistant prostate cancer.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы 1 вводят в парентеральной лекарственной форме.4. The method according to any of the preceding claims, wherein the compound of formula 1 is administered in parenteral dosage form.

5. Способ по п. 4, где парентеральная лекарственная форма выбрана из группы, состоящей из форм для внутрикожного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, внутривенного и интратекального введения.5. The method according to claim 4, where the parenteral dosage form is selected from the group consisting of forms for intradermal, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intravenous and intrathecal administration.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов где терапевтически эффективное количество составляет около 7,4 ГБк.6. The method of any one of the preceding claims, wherein the therapeutically effective amount is about 7.4 GBq.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий визуализацию экспрессии PSMA при раке.7. The method of any one of the preceding claims, further comprising visualizing PSMA expression in cancer.

8. Способ по п. 7, где визуализацию проводят перед этапом введения.8. The method according to claim 7, where visualization is carried out before the injection step.

9. Способ по п. 8, где визуализацию выполняют посредством визуализации и при этом визуализация выбрана из группы, состоящей из визуализации SPECT, визуализации PET, IHC и FISH.9. The method of claim 8, wherein the imaging is performed by imaging, and wherein the imaging is selected from the group consisting of SPECT imaging, PET imaging, IHC and FISH.

10. Способ по п. 9, где визуализацию выполняют с помощью визуализации SPECT.10. The method of claim 9, wherein the imaging is performed using SPECT imaging.

11. Способ по любому одному из пп. 1-6, дополнительно включающий определение статуса PSMA пациента по данным визуализации.11. Method according to any one of paragraphs. 1-6, further including determining the PSMA status of the patient based on imaging data.

12. Способ по п. 11, где визуализация представляет собой визуализацию SPECT.12. The method of claim 11, wherein the imaging is SPECT imaging.

13. Способ по п. 12, где статус PSMA пациента коррелирует с клиническим благоприятным эффектом для пациента.13. The method of claim 12, wherein the PSMA status of the patient correlates with clinical benefit for the patient.

14. Способ по п. 13, где клинический благоприятный эффект выбран из группы, состоящей из ингибирования роста опухоли, стабильного заболевания, частичного ответа и полного ответа.14. The method of claim 13, wherein the clinical benefit is selected from the group consisting of tumor growth inhibition, stable disease, partial response, and complete response.

15. Способ по п. 14, где клинический благоприятный эффект представляет собой стабильное заболевание.15. The method of claim 14, wherein the clinical benefit is a stable disease.

16. Способ по п. 12, где по меньшей мере одно PSMA-положительное поражение указывает на функционально активный PSMA.16. The method of claim 12, wherein the at least one PSMA-positive lesion indicates functionally active PSMA.

17. Способ по любому из предшествующих пунктов, где пациент прошел лечение по меньшей мере одним предшествующим лечением.17. The method as claimed in any one of the preceding claims, wherein the patient has been treated with at least one previous treatment.

18. Способ по п. 17, где по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из системного лечения оси андрогенов, химиотерапевтического агента, хирургии, лучевой терапии, иммунотерапии, фотодинамической терапии, терапии стволовыми клетками и гипертермии.18. The method of claim 17, wherein the at least one prior treatment is selected from the group consisting of systemic androgen axis treatment, a chemotherapeutic agent, surgery, radiation therapy, immunotherapy, photodynamic therapy, stem cell therapy, and hyperthermia.

19. Способ по п. 18, где по меньшей мере одно предшествующее лечение представляет собой системное лечение лекарственными средствами андрогенной оси.19. The method of claim 18, wherein the at least one prior treatment is systemic treatment with androgen axis drugs.

20. Способ по п. 18, где по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из абиратерона, ортеронела, галетерона, севитеронела, апалутамида, энзалутамида и их комбинаций.20. The method of claim 18, wherein the at least one prior treatment is selected from the group consisting of abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide, and combinations thereof.

21. Способ по п. 17, где по меньшей мере одно предшествующее лечение выбрано из группы, состоящей из палифосфамида, 5-фторурацила, капецитабина, пеметрекседа, цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, паклитаксела, винорелбина, эрибулина, доцетаксела, циклофосфамида, доксорубицина, регорафениба и их комбинации.21. The method according to claim 17, where at least one previous treatment is selected from the group consisting of palifosfamide, 5-fluorouracil, capecitabine, pemetrexed, cisplatin, carboplatin, gemcitabine, paclitaxel, vinorelbine, eribulin, docetaxel, cyclophosphamide, doxorubicin, regorafenib and their combinations.

22. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы 1 вводят в сочетании со вторым лечением.22. The method according to any of the preceding claims, wherein the compound of formula 1 is administered in combination with a second treatment.

23. Способ по п. 22, где второе лечение является наилучшим поддерживающим лечением.23. The method of claim 22, wherein the second treatment is best supportive care.

24. Способ по п. 22, где второе лечение является наилучшим стандартным лечением.24. The method of claim 22, wherein the second treatment is the best standard treatment.

25. Способ по п. 22, где второе лечение является наилучшим поддерживающим/наилучшим стандартом лечения.25. The method of claim 22, wherein the second treatment is best supportive care/best standard of care.

26. Способ по п. 22, где второе лечение представляет собой системное лечение андрогенной оси. 26. The method of claim 22, wherein the second treatment is a systemic treatment of the androgen axis.

27. Способ по п. 26, где системное лечение андрогенной оси выбрано из группы, состоящей из абиратерона, ортеронела, галетерона, севитеронела, апалутамида, энзалутамида и их комбинаций.27. The method of claim 26, wherein the systemic treatment of the androgen axis is selected from the group consisting of abiraterone, orteronel, galeterone, seviteronel, apalutamide, enzalutamide, and combinations thereof.

28. Способ по п. 22, где второе лечение представляет собой лучевую терапию.28. The method of claim 22, wherein the second treatment is radiation therapy.

29. Способ по п. 28, где лучевая терапия представляет собой внешнюю лучевую терапию (EBRT).29. The method of claim 28, wherein the radiation therapy is external beam radiation therapy (EBRT).

30. Способ по любому из предшествующих пунктов, где соединение формулы 1 вводят по схеме один раз в каждые 4 недели, или один раз в каждые 5 недель, или один раз в каждые 6 недель, или один раз в каждые 7 недель, или один раз в каждые 8 недель.30. The method according to any of the preceding claims, wherein the compound of formula 1 is administered according to a schedule of once every 4 weeks, or once every 5 weeks, or once every 6 weeks, or once every 7 weeks, or once every 8 weeks.

31. Способ по любому одному из пп. 1-29, где соединение формулы 1 вводят по графику один раз каждые 4-6 недель.31. Method according to any one of paragraphs. 1-29, wherein the compound of formula 1 is administered on a schedule of once every 4-6 weeks.