RU2810163C2 - Compositions in fixed doses - Google Patents
Compositions in fixed doses Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810163C2 RU2810163C2 RU2019142143A RU2019142143A RU2810163C2 RU 2810163 C2 RU2810163 C2 RU 2810163C2 RU 2019142143 A RU2019142143 A RU 2019142143A RU 2019142143 A RU2019142143 A RU 2019142143A RU 2810163 C2 RU2810163 C2 RU 2810163C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ezetimibe
- bempedoic acid
- composition
- tablet
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 189
- HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N bempedoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCCCCC(O)CCCCCC(C)(C)C(O)=O HYHMLYSLQUKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 179
- 229950002974 bempedoic acid Drugs 0.000 claims abstract description 165
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 119
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims description 171
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims description 151
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 63
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 50
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 45
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 45
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 34
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 19
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- -1 pyrrolidone compound Chemical class 0.000 claims description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 14
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 11
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 6
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 abstract 3
- 101100021847 Homo sapiens LPXN gene Proteins 0.000 abstract 2
- 102100032755 Leupaxin Human genes 0.000 abstract 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 abstract 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 87
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 38
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 19
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 15
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 11
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 11
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 5
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 4
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 4
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 2
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 2
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000939456 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029818 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 29 Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002355 dual-layer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010925 quality by design Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229910002024 Aerosil® 200 Pharma Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001376 Familial Combined Hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 231100001125 band 2 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 238000009789 rate limiting process Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000012496 stress study Methods 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Ссылка на родственные заявкиLink to related applications
По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США №62/511889, поданной 26 мая 2017 г., и заявкой на патент США №15/859279, поданной 29 декабря 2017 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством отсылки.This application claims benefit from U.S. Provisional Patent Application No. 62/511889, filed May 26, 2017, and U.S. Patent Application No. 15/859279, filed Dec. 29, 2017, both of which are incorporated herein by reference in their entirety. .
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения BACKGROUND OF THE INVENTION
Область техники настоящего изобретенияField of the present invention
Настоящее изобретение относится к составам, наборам, способам применения и способам изготовления фармацевтических составов, содержащих бемпедоевую кислоту и эзетимиб.The present invention relates to compositions, kits, methods of use and methods of manufacturing pharmaceutical compositions containing bempedoic acid and ezetimibe.
Описание предшествующего уровня техникиDescription of the Prior Art
Определенные терапевтические молекулы, относящиеся к категориям или химическим классам, были идентифицированы или, точнее, признаны обладающими плохой сыпучестью и липкими свойствами материала. Кроме того, хотя это формально не выраженное правило, химики, как правило, отмечают, что соединения из класса II Биофармацевтической системы классификации (BCS) трудно составлять из-за того факта, что соединения класса II плохо растворимы в воде и, следовательно, характеризуются плохим растворением в желудочно-кишечном тракте. Как бемпедоевая кислота (ETC-1002), так и эзетимиб относятся к соединениям лекарственных продуктов класса II BCS. Оба плохо растворимы в воде и обладают высокой проницаемостью. В твердом состоянии бемпедоевая кислота обладает плохими характеристиками сыпучести и является очень липкой. Наблюдаемая липкость отрицательно влияет на различные стадии при разработке фармацевтических составов, включая в себя взвешивание, смешивание, гранулирование и прессование. Эти проблемы отрицательно влияют на операции по производству лекарственных средств, особенно на прессование таблеток (работа на низких оборотах, изменение массы, частые остановки машины и т.д.). Стандартное гранулирование бемпедоевой кислоты лишь незначительно снижает липкое поведение, тем самым улучшая технологичность. Бемпедоевая кислота также характеризуется относительно низкой температурой плавления, 88-91°С, и как таковая способствует уменьшению пластичности массы.Certain therapeutic molecules belonging to categories or chemical classes have been identified, or more precisely recognized, as having poor flowability and sticky material properties. Additionally, although this is not a formally expressed rule, chemists typically note that compounds in Class II of the Biopharmaceutical Classification System (BCS) are difficult to formulate due to the fact that Class II compounds are poorly soluble in water and therefore characterized by poor dissolution in the gastrointestinal tract. Both bempedoic acid (ETC-1002) and ezetimibe are BCS Class II drug product compounds. Both are poorly soluble in water and have high permeability. In its solid state, bempedoic acid has poor flow characteristics and is very sticky. The observed stickiness negatively affects various steps in the development of pharmaceutical formulations, including weighing, mixing, granulation and compression. These problems negatively impact drug manufacturing operations, especially tablet compression (low speed operation, weight changes, frequent machine stops, etc.). Standard granulation of bempedoic acid only slightly reduces sticky behavior, thereby improving processability. Bempedoic acid also has a relatively low melting point, 88-91°C, and as such helps to reduce the plasticity of the mass.
Разрабатывающие составы химики предоставили растворы; однако такая работа является уникальной для конкретного изучаемого лекарственного средства. Должен быть достигнут баланс между стабильностью и характеристиками высвобождения, чтобы адаптированный поток и другие объемные физические свойства соответствовали заранее определенным требованиям безопасности для каждого API. Это делает область техники составов API очень непредсказуемой. Таким образом, разрабатывающие составы химики не имеют единого универсального набора правил или добавок, которые улучшают фармакодинамические и/или объемные свойства любого данного API.The chemists developing the formulations provided the solutions; however, such work is unique to the specific drug being studied. A balance must be achieved between stability and release characteristics so that the tailored flow and other bulk physical properties meet the predefined safety requirements for each API. This makes the field of API formulation technology very unpredictable. Thus, formulation chemists do not have a single universal set of rules or additives that improve the pharmacodynamic and/or bulk properties of any given API.
Соответственно, существует необходимость в разработке стабильных и эффективных фармацевтических композиций, которые позволяют составу бемпедоевой кислоты и эзетимиба иметь улучшенные, желаемые РК и объемные физические свойства.Accordingly, there is a need to develop stable and effective pharmaceutical compositions that allow the bempedoic acid and ezetimibe formulation to have improved, desirable DO and bulk physical properties.
Настоящее раскрытие преодолевает трудности, связанные с совместным составом бемпедоевой кислоты и эзетимиба, как подробно описано ниже.The present disclosure overcomes the difficulties associated with the co-formulation of bempedoic acid and ezetimibe, as described in detail below.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияBrief Disclosure of the Present Invention
В настоящем документе раскрыта разработка новых комбинированных составов для лекарственного продукта, содержащего бемпедоевую кислоту (ETC-1002) и эзетимиб. Также в настоящем документе раскрыты гранулированные композиции бемпедоевой кислоты.Disclosed herein is the development of new combination formulations for a drug product containing bempedoic acid (ETC-1002) and ezetimibe. Also disclosed herein are granular compositions of bempedoic acid.
Два варианта состава для комбинации определены как улучшенные и совместимые как для бемпедоевой кислоты (ETC-1002), так и для эзетимиба из исследования биодоступности, проведенного и раскрытого в настоящем документе: однослойный и двухслойный таблетированный состав. Однослойная таблетка изготавливается из гранулированных смесей обоих соединений, смешанных в один слой. Двухслойная таблетка изготавливается из гранулированных смесей каждого соединения, спрессованных в два (2) отдельных слоя.Two combination formulation options were identified as improved and compatible for both bempedoic acid (ETC-1002) and ezetimibe from the bioavailability study conducted and disclosed herein: a single-layer and a bilayer tablet formulation. A single-layer tablet is made from granular mixtures of both compounds mixed into a single layer. A bilayer tablet is made from granular mixtures of each compound compressed into two (2) separate layers.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обработка поверхности ETC-1002 коллоидным диоксидом кремния уменьшает или устраняет проблему липкости. Эта обработка включает в себя смешивание ETC-1002 сначала с коллоидным диоксидом кремния, а затем смешивание смеси с гидроксипропилцеллюлозой (HPC-L) и микрокристаллической целлюлозой в высокоскоростном смесителе-грануляторе; до гранулирования. Гранулирование также проводят с помощью связующего раствора, содержащего коллоидный диоксид кремния и гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L). Обработку ETC-1002 и приготовление премикса для гранулирования проводят таким образом, чтобы: 1) активному веществу не была придана чрезмерная гидрофобность, 2) профиль растворения и высвобождения ETC-1002 не подвергался неблагоприятному воздействию, 3) на стабильность ETC-1002 это не влияло отрицательно и 4) не возникала несовместимость ни с одним из вспомогательных веществ в комбинированном составе в фиксированных дозах, содержащей эзетимиб, особенно в однослойном составе.The present inventors have found that treating the surface of ETC-1002 with colloidal silica reduces or eliminates the problem of stickiness. This treatment involves mixing ETC-1002 first with colloidal silica and then mixing the mixture with hydroxypropyl cellulose (HPC-L) and microcrystalline cellulose in a high-speed mixer-granulator; before granulation. Granulation is also carried out using a binder solution containing colloidal silica and hydroxypropyl cellulose (HPC-L). Processing of ETC-1002 and preparation of the premix for granulation is carried out in such a way that: 1) the active substance is not rendered excessively hydrophobic, 2) the dissolution and release profile of ETC-1002 is not adversely affected, 3) the stability of ETC-1002 is not adversely affected and 4) there was no incompatibility with any of the excipients in the fixed-dose combination formulation containing ezetimibe, particularly in the single-layer formulation.
Краткое описание графических материаловBrief description of graphic materials
На фиг. 1 показан профиль растворения Зетии для эзетимиба в 500 мл среды для растворения с использованием USP Apparatus-II при 50 об/мин.In fig. Figure 1 shows the dissolution profile of Zetia for ezetimibe in 500 ml of dissolution medium using USP Apparatus-II at 50 rpm.
На фиг. 2 показан профиль растворения таблетки бемпедоевой кислоты в различных средах с 2,0% мас./об. лаур ил сульфата натрия (SLS).In fig. Figure 2 shows the dissolution profile of a bempedoic acid tablet in various media with 2.0% w/v. sodium lauryl sulfate (SLS).
На фиг. 3 показан профиль растворения для комбинаций эталонных продуктов при различных условиях растворения.In fig. Figure 3 shows the dissolution profile for combinations of reference products under different dissolution conditions.
Фиг. 4 представляет собой график профилей растворения эталонного продукта и продукта комбинации в фиксированных дозах в дискриминативных средах растворения, отражающих разницу в обработке гранулирования.Fig. 4 is a plot of the dissolution profiles of the reference product and the combination product at fixed doses in discriminative dissolution media reflecting differences in granulation processing.
На фиг. 5 показан профиль растворения бемпедоевой кислоты в трех различных дискриминативных средах.In fig. Figure 5 shows the dissolution profile of bempedoic acid in three different discriminative media.
Фиг. 6 представляет собой график, на котором показан сравнительный профиль растворения таблетки бемпедоевой кислоты (эталонный продукт) по сравнению с однослойными таблетками комбинации фиксированных доз, содержащими крупнодисперсную и мелкодисперсную бемпедоевую кислоту.Fig. 6 is a graph showing the comparative dissolution profile of a bempedoic acid tablet (reference product) compared to single-layer fixed dose combination tablets containing coarse and fine bempedoic acid.
На фиг. 7 показана обработка поверхности гранулированных частиц, содержащих бемпедоевую кислоту, с помощью связующего вещества Aerosil® и HPC-L.In fig. 7 shows the surface treatment of granular particles containing bempedoic acid using Aerosil® binder and HPC-L.
Фиг. 8 представляет собой график, на котором показан профиль растворения таблеток, имеющих различные концентрации связующего вещества.Fig. 8 is a graph showing the dissolution profile of tablets having different binder concentrations.
На фиг. 9 показан сравнительный профиль растворения таблетки-прототипа с комбинацией фиксированных доз и исследуемой таблетки эзетимиба (10 мг) в дискриминативной среде растворения.In fig. 9 shows a comparative dissolution profile of a prototype fixed dose combination tablet and a test ezetimibe tablet (10 mg) in a discriminative dissolution environment.
На фиг. 10 представлен сравнительный профиль растворения для разных партий гранулированного эзетимиба.In fig. 10 shows a comparative dissolution profile for different batches of ezetimibe granules.
На фиг. 11 показан способ изготовления однослойных таблеток с комбинацией фиксированных доз.In fig. 11 shows a method for preparing single-layer fixed dose combination tablets.
На фиг. 12 показан способ изготовления двухслойных таблеток с комбинацией фиксированных доз.In fig. 12 shows a method for preparing bilayer fixed dose combination tablets.
На фиг. 13 показаны сравнительные профили растворения для эзетимиба из однослойных и двухслойных таблеток по сравнению с эталонным продуктом.In fig. 13 shows comparative dissolution profiles for ezetimibe from single-layer and bilayer tablets compared to the reference product.
На фиг. 14 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойных и двухслойных таблеток по сравнению с эталонным продуктом.In fig. Figure 14 shows comparative dissolution profiles of bempedoic acid from single- and double-layer tablets compared to the reference product.
На фиг. 15 показаны сравнительные профили растворения эзетимиба из однослойной таблетки с комбинацией фиксированной доз по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.In fig. 15 shows comparative dissolution profiles of ezetimibe from a single-layer fixed-dose combination tablet compared to the ezetimibe study product.
На фиг. 16 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойной и двухслойной таблетки по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.In fig. 16 shows comparative dissolution profiles of bempedoic acid from a single-layer and a bilayer tablet compared to the study product ezetimibe.
На фиг. 17 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из однослойной и двухслойной таблетки по сравнению с исследуемым продуктом эзетимибом.In fig. Figure 17 shows comparative dissolution profiles of bempedoic acid from a single- and double-layer tablet compared to the study product ezetimibe.
На фиг. 18 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из исследуемого продукта с комбинацией фиксированных доз в среде QC.In fig. Figure 18 shows comparative dissolution profiles of bempedoic acid from the test product with a fixed dose combination in QC medium.
Подробное описание настоящего изобретенияDetailed Description of the Present Invention
Вкратце, и как описано более подробно ниже, в настоящем документе описаны новые композиции, содержащие бемпедоевую кислоту или бемпедоевую кислоту и эзетимиб, наборы, способы применения и способы изготовления указанных композиций. Преимущества этого подхода многочисленны и включают в себя, без ограничения, улучшенные фармакокинетические (РK) свойства одного или обоих из бемпедоевой кислоты и эзетимиба, а также улучшенную сыпучесть и другие объемные физико-химические свойства композиции в твердом состоянии. Как описано выше, многие соединения класса II BCS характеризуются сниженными РK и объемными свойствами. Следовательно, существует значительная потребность в составах, которые улучшают физико-химические свойства фармацевтических композиций, содержащих бемпедоевую кислоту.Briefly, and as described in more detail below, novel compositions containing bempedoic acid or bempedoic acid and ezetimibe, kits, methods of use and methods of making said compositions are described herein. The advantages of this approach are numerous and include, but are not limited to, improved pharmacokinetic (PK) properties of one or both of bempedoic acid and ezetimibe, as well as improved flowability and other bulk physicochemical properties of the solid state composition. As described above, many class II BCS compounds are characterized by reduced PK and bulk properties. Therefore, there is a significant need for formulations that improve the physicochemical properties of pharmaceutical compositions containing bempedoic acid.
ОпределенияDefinitions
Термины, используемые в формуле изобретения и описании, определены, как изложено ниже, если не указано иное. Кроме того, если какой-либо термин или символ, используемый в настоящем документе, не определен, как изложено ниже, он будет характеризоваться своим обычным значением в настоящей области техники.Terms used in the claims and description are defined as set forth below unless otherwise indicated. In addition, if any term or symbol used herein is not defined as set forth below, it will be characterized by its usual meaning in the art.
Практика настоящего изобретения включает в себя применение обычных технологий органической химии, молекулярной биологии (включая в себя рекомбинантные технологии), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в настоящей области техники.The practice of the present invention includes the use of conventional techniques of organic chemistry, molecular biology (including recombinant technologies), microbiology, cell biology, biochemistry and immunology, which are known to those skilled in the art.
Как используется в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, отдельные элементы, такие как в единственном и множественном числе, и аналогичные ссылки в контексте описания элементов (особенно в контексте следующей формулы изобретения), должны истолковываться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если иное не указано в настоящем документе или явно не противоречит контексту. Перечисление диапазонов значений в настоящем документе просто предназначено для того, чтобы служить кратким способом индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, включая в себя верхнюю и нижнюю границы диапазона, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включается в описание, как если бы оно было индивидуально изложено в настоящем документе. Все способы, описанные в настоящем документе, могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иное явно не противоречит контексту. Использование любых и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, «таких как»), представленных в настоящем документе, предназначено просто для лучшего освещения вариантов осуществления и не налагает ограничения на объем формулы изобретения, если не указано иное. Ни одна формулировка в описании не должна быть истолкована как указывающая на необязательный элемент как существенный.As used herein and in the accompanying claims, distinct elements, such as singular and plural, and similar references in the context of the description of elements (especially in the context of the following claims) are to be construed to cover both the singular and the plural, unless otherwise stated herein or clearly contrary to the context. The listing of value ranges herein is simply intended to serve as a concise way of individually referring to each individual value falling within the range, including the upper and lower limits of the range, unless otherwise noted herein and each individual value is included in the description , as if individually set forth herein. All methods described herein may be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly inconsistent with the context. The use of any and all examples or illustrative language (eg, “such as”) presented herein is intended merely to better illuminate the embodiments and does not constitute a limitation on the scope of the claims unless otherwise indicated. No language in the specification should be construed as indicating that an optional element is essential.
Используемый в настоящем документе термин «сердечно-сосудистые заболевания» относится к заболеваниям сердца и системы кровообращения. Эти заболевания часто связаны с дислипопротеинемиями и/или дислипидемиями. Сердечно-сосудистые заболевания, при которых композиции по настоящему изобретению применимы для профилактики или лечения, включают в себя, без ограничения, атеросклероз; инсульт; ишемию; дисфункции эндотелия, в частности дисфункции, влияющие на эластичность кровеносных сосудов; заболевание периферических сосудов; ишемическую болезнь сердца; инфаркт миокарда; инфаркт головного мозга и рестеноз.As used herein, the term “cardiovascular disease” refers to diseases of the heart and circulatory system. These diseases are often associated with dyslipoproteinemias and/or dyslipidemias. Cardiovascular diseases for which the compositions of the present invention are useful for prevention or treatment include, but are not limited to, atherosclerosis; stroke; ischemia; endothelial dysfunction, in particular dysfunction affecting the elasticity of blood vessels; peripheral vascular disease; coronary heart disease; myocardial infarction; cerebral infarction and restenosis.
Используемый в настоящем документе термин «дислипидемия» относится к нарушениям, которые приводят к аберрантным уровням циркулирующих липидов или проявляются ими. Поскольку уровни липидов в крови слишком высоки, композиции по настоящему изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни липидов сообщаются в медицинских трактатах, известных специалистам в настоящей области техники. Например, рекомендуемые уровни в крови ЛПНП, ЛПВП, свободных триглицеридов и других параметров, относящихся к метаболизму липидов, можно найти на веб-сайте Американской кардиологической ассоциации и Национальной образовательной программы по холестерину Национального института сердца, легких и крови (http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html и http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html, соответственно). В настоящее время рекомендуемый уровень холестерина ЛПВП в крови превышает 35 мг/дл; рекомендуемый уровень холестерина ЛПНП в крови ниже 130 мг/дл; рекомендуемое соотношение холестерина ЛПНП:ЛПВП в крови ниже 5:1, в идеале 3,5:1; и рекомендуемый уровень свободных триглицеридов в крови составляет менее чем 200 мг/дл. Термин «субъект» относится к любому млекопитающему, включая в себя людей, и, таким образом, включает в себя млекопитающих, таких как представляющие ветеринарный и исследовательский интерес животные, которые включают в себя, без ограничения: обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, собак, кошек и грызунов. Термин «субъект» взаимозаменяем с термином «пациент».As used herein, the term “dyslipidemia” refers to disorders that result in or are manifested by aberrant levels of circulating lipids. Since blood lipid levels are too high, the compositions of the present invention are administered to the patient to restore normal levels. Normal lipid levels are reported in medical treatises known to those skilled in the art. For example, recommended blood levels for LDL, HDL, free triglycerides, and other parameters related to lipid metabolism can be found on the website of the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute's National Cholesterol Education Program (http://www. americanheart.org/cholesterol-/about_level.html and http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb-c_what.html, respectively). Currently, the recommended level of HDL cholesterol in the blood exceeds 35 mg/dL; the recommended LDL cholesterol level in the blood is below 130 mg/dL; The recommended ratio of LDL:HDL cholesterol in the blood is below 5:1, ideally 3.5:1; and the recommended level of free triglycerides in the blood is less than 200 mg/dL. The term "subject" refers to any mammal, including humans, and thus includes mammals such as animals of veterinary and research interest, which include, but are not limited to: monkeys, cattle, horses, dogs , cats and rodents. The term "subject" is interchangeable with the term "patient".
Термин «достаточное количество» означает количество, достаточное для достижения желаемого эффекта, например, количество, достаточное для модулирования агрегации белка в клетке.The term "sufficient amount" means an amount sufficient to achieve the desired effect, for example, an amount sufficient to modulate protein aggregation in a cell.
Термин «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество, которое эффективно для улучшения симптома заболевания. Терапевтически эффективное количество может, согласно некоторым вариантам осуществления, представлять собой «профилактически эффективное количество», так как профилактика может рассматриваться как терапия.The term "therapeutically effective amount" is an amount that is effective to improve a symptom of a disease. A therapeutically effective amount may, in some embodiments, be a “prophylactically effective amount” since prophylaxis may be considered therapy.
Термин «введение» лекарственного средства и/или терапии субъекту (и грамматические эквиваленты этой фразы) относится как к прямому, так и опосредованному введению, которое может представлять собой введение субъекту медицинским работником, может быть самостоятельным введением и/или опосредованным введением, которое может быть действием, предписывающим или побуждающим назначать лекарственное средство и/или терапию субъекту.The term "administration" of a drug and/or therapy to a subject (and grammatical equivalents of this phrase) refers to both direct and indirect administration, which may be administration to the subject by a health care professional, may be self-administration, and/or indirect administration, which may be an act that prescribes or encourages the administration of a drug and/or therapy to a subject.
Термин «лечение» нарушения или заболевания относится к принятию мер по смягчению симптомов нарушения или заболевания или иным образом для получения некоторых полезных или желаемых результатов для субъекта, в том числе клинических результатов. Любые полезные или желательные клинические результаты могут включать в себя, без ограничения, ослабление или улучшение одного или нескольких симптомов рака или условной выживаемости и уменьшение нагрузки опухоли или объема опухоли; уменьшение степени заболевания; задержку или замедление прогрессирования опухоли или прогрессирования заболевания; улучшение, смягчение или стабилизацию опухоли и/или болезненного состояния; или другие полезные результаты.The term “treating” a disorder or disease refers to taking measures to alleviate the symptoms of the disorder or disease or otherwise to obtain certain beneficial or desired results for the subject, including clinical results. Any beneficial or desirable clinical results may include, without limitation, reduction or improvement of one or more symptoms of cancer or conditional survival and reduction of tumor burden or tumor volume; reduction in the severity of the disease; delaying or slowing tumor progression or disease progression; improvement, mitigation or stabilization of a tumor and/or disease state; or other useful results.
Соединения по настоящей технологии могут существовать в виде сольватов, особенно гидратов. Гидраты могут образовываться во время изготовления соединений или композиций, содержащих соединения, или гидраты могут образовываться с течением времени из-за гигроскопической природы соединений. Соединения по настоящей технологии также могут существовать в виде органических сольватов, в том числе сольватов DMF, эфира и спирта. Идентификация и получение любого конкретного сольвата находится в компетенции обычного специалиста по синтетической органической или медицинской химии.Compounds using this technology can exist in the form of solvates, especially hydrates. Hydrates may form during the manufacture of compounds or compositions containing the compounds, or hydrates may form over time due to the hygroscopic nature of the compounds. Compounds of the present technology may also exist as organic solvates, including DMF, ether and alcohol solvates. The identification and preparation of any specific solvate is within the skill of ordinary synthetic organic or medicinal chemist.
Для целей настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, все числа, выражающие количества, размеры, величины, пропорции, формы, составы, параметры, проценты, параметры, количества, характеристики и другие числовые значения, использованные в описании и формуле изобретения, должны пониматься как изменяемые во всех случаях термином «приблизительно», даже если термин «приблизительно» может явно не указываться со значением, количеством или диапазоном. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в нижеследующем описании и прилагаемой формуле изобретения, не являются и не должны быть точными, но могут быть приблизительными и/или больше или меньше по желанию, отражая допуски, коэффициенты пересчета, округление, погрешность измерения и тому подобное, а также другие факторы, известные специалистам в настоящей области техники, в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены раскрытым в настоящее время объектом изобретения. Например, термин «приблизительно», когда он относится к значению, может означать изменение согласно некоторым аспектам ± 100%, согласно некоторым аспектам ± 50%, согласно некоторым аспектам ± 20%, согласно некоторым аспектам ± 10%, согласно некоторым аспектам ± 5%, согласно некоторым аспектам ± 1%, согласно некоторым аспектам ± 0,5% и согласно некоторым аспектам ± 0,1% от указанного количества, поскольку такие вариации являются подходящими для выполнения раскрытых способов или использования раскрытых композиций.For the purposes of this description and the accompanying claims, unless otherwise indicated, all numbers expressing quantities, sizes, values, proportions, shapes, compositions, parameters, percentages, parameters, quantities, characteristics and other numerical values used in the description and claims , shall be understood to be modified in all cases by the term “about” even though the term “about” may not be expressly stated with a value, amount or range. Accordingly, unless otherwise indicated, the numerical parameters set forth in the following description and the accompanying claims are not and are not intended to be exact, but may be approximate and/or larger or smaller as desired to reflect tolerances, conversion factors, rounding, measurement uncertainty and the like, as well as other factors known to those skilled in the art, depending on the desired properties to be obtained by the presently disclosed subject matter. For example, the term "about" when referring to a value may mean a change in some respects ± 100%, in some respects ± 50%, in some respects ± 20%, in some respects ± 10%, in some respects ± 5% , in some aspects ± 1%, in some aspects ± 0.5%, and in some aspects ± 0.1% of the stated amount, as such variations are appropriate for performing the disclosed methods or using the disclosed compositions.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, характеризуются значением, общепринятым для специалиста в области техники, к которой относится настоящее изобретение.Unless otherwise specified, all technical and scientific terms used herein have the meaning commonly accepted by one skilled in the art to which this invention relates.
На протяжении всей настоящей заявки текст относится к различным вариантам осуществления настоящих соединений, композиций и способов. Различные описанные варианты осуществления предназначены для предоставления множества иллюстративных примеров и не должны рассматриваться как описания альтернативных видов. Скорее следует отметить, что описания различных предоставленных в настоящем документе вариантов осуществления могут иметь перекрывающийся объем. Варианты осуществления, обсуждаемые в настоящем документе, являются просто иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящей технологии.Throughout this application, the text refers to various embodiments of the present compounds, compositions and methods. The various embodiments described are intended to provide a variety of illustrative examples and should not be construed as descriptions of alternative views. Rather, it should be noted that the descriptions of the various embodiments provided herein may have overlapping scope. The embodiments discussed herein are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the present technology.
Составы и фармацевтические композицииFormulations and pharmaceutical compositions
В настоящем документе раскрыты комбинации бемпедоевой кислоты и эзетимиба, составленные в фармацевтических композициях.Disclosed herein are combinations of bempedoic acid and ezetimibe formulated in pharmaceutical compositions.
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising: bempedoic acid admixed with a lubricant selected from the group consisting of: colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; ezetimibe and a pharmaceutically acceptable excipient.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция содержит по меньшей мере 40% и не более чем 95% бемпедоевой кислоты от общей массы композиции и по меньшей мере 0,5% и не более чем 20% эзетимиба от общей массы композиции.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, the composition comprising at least 40% and not more than 95% bempedoic acid by weight of the total composition and at least 0.5% and not more than 20% ezetimibe by weight of the total composition.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция дополнительно содержит один или несколько из: стеарата магния, гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L), соединения пирролидона, сахарида, анионного поверхностно-активного вещества, микрокристаллической целлюлозы и крахмала.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the composition further comprises one or more of: magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose (HPC-L), a pyrrolidone compound, a saccharide, an anionic surfactant, microcrystalline cellulose, and starch.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция дополнительно содержит каждый из следующих компонентов: стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L), соединение пирролидона, сахарид, анионное поверхностно-активное вещество, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the composition further comprises each of the following: magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose (HPC-L), a pyrrolidone compound, a saccharide, an anionic surfactant, microcrystalline cellulose, and starch.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем микрокристаллическая целлюлоза, когда она присутствует, характеризуется средним размером частиц по меньшей мере 100 мкм и содержанием влаги по меньшей мере 3% и не более чем 5% по массе микрокристаллической целлюлозы.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition wherein microcrystalline cellulose, when present, has an average particle size of at least 100 microns and a moisture content of at least 3% and no more than 5% by weight of microcrystalline cellulose.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем анионное поверхностно-активное вещество, когда оно присутствует, представляет собой лаурилсульфат натрия.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the anionic surfactant, when present, is sodium lauryl sulfate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем соединение пирролидона, когда оно присутствует, представляет собой повидон.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the pyrrolidone compound, when present, is povidone.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем сахарид, когда он присутствует, представляет собой моногидрат лактозы.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the saccharide, when present, is lactose monohydrate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем 1,03% по массе от общего количества стеарата магния, когда он присутствует, характеризуется размером частиц по меньшей мере 45 мкм и не более чем 150 мкм.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition wherein 1.03% by weight of the total magnesium stearate, when present, has a particle size of at least 45 microns and no more than 150 microns.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем композиция находится в форме таблетки и дополнительно содержит покрытие на основе поливинилового спирта (PVA); и причем покрытие содержит: поливиниловый спирт (PVA), глицеринмонокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the composition is in the form of a tablet and further comprises a polyvinyl alcohol (PVA) coating; and wherein the coating comprises: polyvinyl alcohol (PVA), glycerin monocaprylocaprate type 1, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide and talc.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, причем количество стеарата магния составляет от 1 до 10 мг, количество гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L) составляет от 5 до 25 мг, количество соединения пирролидона составляет от 0,5 до 5 мг, количество сахарида составляет от 50 до 100 мг, количество анионного поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 5 мг, количество микрокристаллической целлюлозы составляет от 25 до 100 мг и количество натрия крахмал гликолята составляет от 5 до 50 мг.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition, wherein the amount of magnesium stearate is from 1 to 10 mg, the amount of hydroxypropyl cellulose (HPC-L) is from 5 to 25 mg, the amount of pyrrolidone compound is from 0.5 to 5 mg, the amount of saccharide is from 50 to 100 mg, the amount of anionic surfactant is from 0.5 to 5 mg, the amount of microcrystalline cellulose is from 25 to 100 mg and the amount of sodium starch glycolate is from 5 to 50 mg.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты составляет от 80 мг до 250 мг и количество эзетимиба составляет от 5 мг до 25 мг. Согласно некоторым аспектам количество бемпедоевой кислоты составляет от 100 мг до 200 мг и количество эзетимиба составляет от 7 мг до 15 мг. Согласно некоторым аспектам количество бемпедоевой кислоты составляет от 150 мг до 200 мг и количество эзетимиба составляет от 9 мг до 12 мг.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition wherein the amount of bempedoic acid is from 80 mg to 250 mg and the amount of ezetimibe is from 5 mg to 25 mg. In some aspects, the amount of bempedoic acid is from 100 mg to 200 mg and the amount of ezetimibe is from 7 mg to 15 mg. In some aspects, the amount of bempedoic acid is from 150 mg to 200 mg and the amount of ezetimibe is from 9 mg to 12 mg.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты составляет 180 мг, а количество эзетимиба составляет 10 мг. Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, в которой количество бемпедоевой кислоты представляет собой фиксированную дозу и количество эзетимиба представляет собой фиксированную дозу.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition in which the amount of bempedoic acid is 180 mg and the amount of ezetimibe is 10 mg. In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition wherein the amount of bempedoic acid is a fixed dose and the amount of ezetimibe is a fixed dose.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками сыпучести, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid, as described herein, that has improved flow characteristics, as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками нелипкости, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid as described herein that has improved non-stick characteristics as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая характеризуется улучшенными характеристиками РK, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid, as described herein, that has improved PK characteristics, as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками растворимости, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid, as described herein, that has improved solubility characteristics, as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая обладает улучшенными характеристиками пролонгированного высвобождения, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid as described herein that has improved sustained release characteristics as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая имеет улучшенные химико-физические характеристики, такие как размер частиц, площадь поверхности, объем пор и другие свойства, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising ezetimibe and bempedoic acid, as described herein, that has improved chemical-physical characteristics, such as particle size, surface area, pore volume, and other properties, as described herein.
Согласно некоторым аспектам эзетимиб в фармацевтической композиции является аморфным. Согласно некоторым аспектам эзетимиб в фармацевтической композиции является полиморфным.In some aspects, ezetimibe in the pharmaceutical composition is amorphous. In some aspects, ezetimibe in a pharmaceutical composition is polymorphic.
Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в фармацевтической композиции является аморфной. Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в фармацевтической композиции является полиморфной.In some aspects, bempedoic acid in the pharmaceutical composition is amorphous. In some aspects, bempedoic acid in a pharmaceutical composition is polymorphic.
Согласно некоторым аспектам один из бемпедоевой кислоты или эзетимиба является аморфным. Согласно некоторым аспектам один из бемпедоевой кислоты или эзетимиба является полиморфным.In some aspects, one of bempedoic acid or ezetimibe is amorphous. In some aspects, one of bempedoic acid or ezetimibe is polymorphic.
Раскрытые в настоящем документе композиции содержат активное соединение(я), фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны мешать эффективности активного ингредиента. Точная природа носителя или другого материала может зависеть от пути введения, например, пероральный, внутривенный, кожный или подкожный, назальный, внутримышечный, внутрибрюшинный пути.The compositions disclosed herein contain active compound(s), pharmaceutically acceptable excipient, carrier, buffer, stabilizer, or other materials well known to those skilled in the art. Such materials must be non-toxic and must not interfere with the effectiveness of the active ingredient. The exact nature of the carrier or other material may depend on the route of administration, for example, oral, intravenous, dermal or subcutaneous, nasal, intramuscular, intraperitoneal routes.
Соединения в комбинации и их сольваты по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут содержать фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в настоящей области техники. Точная природа носителя или другого материала может зависеть от пути введения, например, пероральный, внутривенный, кожный или подкожный, назальный, внутримышечный, внутрибрюшинный пути.The combination compounds and their solvates of the present invention can be formulated as pharmaceutical compositions. These compositions may contain a pharmaceutically acceptable excipient, carrier, buffer, stabilizer, or other materials well known to those skilled in the art. The exact nature of the carrier or other material may depend on the route of administration, for example, oral, intravenous, dermal or subcutaneous, nasal, intramuscular, intraperitoneal routes.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть в форме таблеток, капсул, порошка или жидкости. Таблетка может включать в себя твердый носитель, такой как желатин или вспомогательное средство. Жидкие фармацевтические композиции, как правило, включают в себя жидкий носитель, такой как вода, нефтяные, животные или растительные масла, минеральное масло или синтетическое масло. Могут быть включены физиологический солевой раствор, раствор декстрозы или другой раствор сахарида или такие гликоли, как этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.Pharmaceutical compositions for oral administration may be in the form of tablets, capsules, powder or liquid. The tablet may include a solid carrier such as gelatin or an excipient. Liquid pharmaceutical compositions typically include a liquid carrier such as water, petroleum, animal or vegetable oils, mineral oil or synthetic oil. Physiological saline, dextrose or other saccharide solution, or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol may be included.
Для внутривенной, кожной или подкожной инъекции или инъекции в место поражения активный ингредиент будет в форме парентерально приемлемого водного раствора, который не содержит пирогенов и характеризуется подходящим значением рН, изотоничностью и стабильностью. Специалисты в настоящей области техники способны приготовить подходящие растворы, используя, например, изотонические наполнители, такие как хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, лактатный раствор Рингера для инъекций. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки.For intravenous, dermal, subcutaneous or intralesional injection, the active ingredient will be in the form of a parenterally acceptable aqueous solution that is pyrogen-free and has a suitable pH, isotonicity and stability. Those skilled in the art are able to prepare suitable solutions using, for example, isotonic excipients such as sodium chloride injection, Ringer's solution for injection, lactated Ringer's solution for injection. If necessary, preservatives, stabilizers, buffers, antioxidants and/or other additives may be included.
Композицию можно вводить отдельно или в комбинации с другими видами лечения, либо одновременно, либо последовательно, в зависимости от подлежащего лечению состояния.The composition may be administered alone or in combination with other treatments, either simultaneously or sequentially, depending on the condition being treated.
В общем, соединения по настоящей технологии будут вводиться в терапевтически эффективном количестве любым из приемлемых способов введения для средств, которые служат аналогичным целям. Фактическое количество соединения по настоящей технологии, т.е. активного ингредиента, будет зависеть от множества факторов, таких как тяжесть подлежащего лечению заболевания, возраст и относительное здоровье субъекта, эффективность используемого соединения, путь и форма введения, а также другие факторы, хорошо известные специалисту в настоящей области техники. Лекарственное средство можно вводить по меньшей мере один раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Эффективное количество таких средств может быть легко определено обычными экспериментами, как и наиболее эффективный и удобный путь введения и наиболее подходящий состав. Различные составы и системы доставки лекарственных средств доступны в настоящей области техники. Смотрите, например, Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.In general, the compounds of the present technology will be administered in a therapeutically effective amount by any of the acceptable routes of administration for agents that serve similar purposes. The actual amount of compound using this technology, i.e. active ingredient will depend on a variety of factors, such as the severity of the disease being treated, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used, the route and form of administration, and other factors well known to one skilled in the art. The drug can be administered at least once a day, preferably once or twice a day. The effective amount of such agents can be readily determined by routine experimentation, as can the most effective and convenient route of administration and the most suitable formulation. Various formulations and drug delivery systems are available in the art. See, for example, Gennaro, AR, ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.
Терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена с использованием множества технологий, хорошо известных в настоящей области техники. Начальные дозы, используемые в исследованиях на животных, могут основываться на эффективных концентрациях, установленных в анализах клеточных культур. Диапазоны дозировок, подходящие для людей, могут быть определены, например, с использованием данных, полученных из исследований на животных и анализов клеточных культур.The therapeutically effective dose can be initially assessed using a variety of techniques well known in the art. Initial doses used in animal studies may be based on effective concentrations established in cell culture assays. Dosage ranges suitable for humans can be determined, for example, using data obtained from animal studies and cell culture analyses.
Эффективное количество или терапевтически эффективное количество или доза средства, например соединения по настоящей технологии, относится к такому количеству средства или соединения, которое приводит к ослаблению симптомов или продлению выживаемости у субъекта. Токсичность и терапевтическую эффективность таких молекул можно определить стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) и ED50 (доза, терапевтически эффективная для 50% популяции). Соотношение доз токсического и терапевтического эффектов является терапевтическим показателем, который может быть выражен как отношение LD50/ED50. Средства, которые проявляют высокие терапевтические показатели, являются предпочтительными.An effective amount or therapeutically effective amount or dose of an agent, for example a compound of the present technology, refers to that amount of the agent or compound that results in alleviation of symptoms or prolongation of survival in a subject. The toxicity and therapeutic efficacy of such molecules can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, for example, by determining the LD 50 (dose lethal to 50% of the population) and ED 50 (dose therapeutically effective to 50% of the population). The dose ratio of toxic and therapeutic effects is a therapeutic indicator, which can be expressed as the ratio LD 50 /ED 50 . Agents that exhibit high therapeutic performance are preferred.
Эффективное количество или терапевтически эффективное количество представляет собой количество соединения или фармацевтической композиции, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Дозировки, в частности, попадают в диапазон циркулирующих концентраций, который включает в себя ED50 с минимальной токсичностью или без нее. Дозировки могут варьировать в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и/или пути введения. Точный состав, способ введения, дозировка и интервал дозировки следует выбирать в соответствии со способами, известными в настоящей области техники, с учетом специфики состояния субъекта.An effective amount or therapeutically effective amount is an amount of a compound or pharmaceutical composition that produces a biological or medical response in a tissue, system, animal, or human being sought by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician. Dosages specifically fall within a circulating concentration range that includes the ED 50 with minimal or no toxicity. Dosages may vary within this range depending on the dosage form used and/or route of administration. The exact composition, route of administration, dosage and dosage interval should be selected in accordance with methods known in the art, taking into account the specific condition of the subject.
Количество и интервал дозировки могут регулироваться индивидуально для обеспечения содержания активного фрагмента в плазме, которое является достаточным для достижения желаемых эффектов; т.е. минимальная эффективная концентрация (МЕС). МЕС будет варьировать для каждого соединения, но ее можно оценить, например, из данных in vitro и экспериментов на животных. Дозировки, необходимые для достижения МЕС, будут зависеть от индивидуальных характеристик и пути введения. В случаях местного введения или селективного поглощения эффективная локальная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.The dosage amount and interval may be individually adjusted to provide plasma levels of the active moiety that are sufficient to achieve the desired effects; those. minimum effective concentration (MEC). The MEC will vary for each compound, but can be estimated, for example, from in vitro data and animal experiments. Dosages required to achieve MEC will depend on individual characteristics and route of administration. In cases of local administration or selective absorption, the effective local drug concentration may not be related to the plasma concentration.
Количество вводимого средства или композиции может зависеть от множества факторов, включающих в себя пол, возраст и массу подвергаемого лечению субъекта, тяжесть заболевания, способ введения и мнение лечащего врача.The amount of agent or composition administered may depend on a variety of factors, including the sex, age and weight of the subject being treated, the severity of the disease, the route of administration and the judgment of the attending physician.
Настоящая технология не ограничена какой-либо конкретной композицией или фармацевтическим носителем, так как они могут варьировать. Как правило, соединения по настоящей технологии будут вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или с помощью суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным) введением. Предпочтительным способом введения является пероральный с использованием удобной схемы ежедневной дозировки, которую можно регулировать в зависимости от степени поражения. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых веществ, порошков, составов с замедленным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций. Другим предпочтительным способом введения соединений по настоящей технологии является ингаляция.The present technology is not limited to any particular composition or pharmaceutical carrier, as these may vary. In general, the compounds of the present technology will be administered as pharmaceutical compositions by any of the following routes: oral, systemic (eg, transdermal, intranasal, or suppository), or parenteral (eg, intramuscular, intravenous, or subcutaneous) administration. The preferred route of administration is oral, using a convenient daily dosage schedule that can be adjusted depending on the extent of the lesion. The compositions may take the form of tablets, pills, capsules, semi-solids, powders, sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols or any other suitable compositions. Another preferred method of administering compounds of the present technology is inhalation.
Выбор состава зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарственного средства и биодоступность лекарственного вещества. Для доставки посредством ингаляции соединение может быть составлено в виде жидкого раствора, суспензии, аэрозольных пропеллентов или сухого порошка и загружено в подходящий дозатор для введения. Существует несколько типов фармацевтических ингаляционных устройств - ингаляторы-небулайзеры, ингаляторы отмеренных доз (MDI) и ингаляторы для сухого порошка (DPI). Распылительные устройства производят поток воздуха с высокой скоростью, который вызывает распыление терапевтических средств (которые составлены в жидкой форме) в виде тумана, который переносится в дыхательные пути субъекта. MDI, как правило, представляют собой состав, упакованный с сжатым газом. После приведения в действие устройство выпускает измеренное количество терапевтического средства сжатым газом, обеспечивая тем самым надежный способ введения заданного количества средства. DPI распределяет терапевтические средства в форме свободно текучего порошка, который может быть диспергирован в дыхательном потоке субъекта во время дыхания устройством. Чтобы получить свободно текучий порошок, терапевтическое средство составляют со вспомогательным веществом, таким как лактоза. Отмеренное количество терапевтического средства хранится в форме капсулы и распределяется при каждом приведении в действие.The choice of formulation depends on various factors such as the route of drug administration and the bioavailability of the drug substance. For delivery by inhalation, the compound may be formulated as a liquid solution, suspension, aerosol propellants, or dry powder and loaded into a suitable dispenser for administration. There are several types of pharmaceutical inhalation devices—nebulizer inhalers, metered dose inhalers (MDIs), and dry powder inhalers (DPIs). Nebulization devices produce a high-velocity air stream that causes the therapeutic agents (which are formulated in liquid form) to be aerosolized into a mist that is carried into the subject's respiratory tract. MDIs are typically a compound packed with compressed gas. Once activated, the device releases a measured amount of therapeutic agent through compressed gas, thereby providing a reliable method of administering a predetermined amount of agent. The DPI dispenses therapeutic agents in the form of a free-flowing powder that can be dispersed in the subject's respiratory stream as the device breathes. To obtain a free-flowing powder, the therapeutic agent is formulated with an excipient such as lactose. A measured amount of therapeutic agent is stored in capsule form and dispensed with each activation.
Фармацевтические дозированные формы соединения по настоящей технологии могут быть изготовлены любым из способов, хорошо известных в настоящей области техники, таких как, например, обычное смешивание, просеивание, растворение, плавление, гранулирование, получение драже, таблетирование, суспендирование, экструдирование, распылительная сушка, левигация, эмульгирование, (нано/микро-)капсулирование, захватывание или лиофилизация. Как отмечено выше, композиции по настоящей технологии могут включать в себя один или несколько физиологически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают переработку активных молекул в препараты для фармацевтического применения.Pharmaceutical dosage forms of the compound of the present technology can be prepared by any of the methods well known in the art, such as, for example, conventional mixing, sieving, dissolving, melting, granulating, drageeing, tableting, suspending, extruding, spray drying, levigation , emulsification, (nano/micro-)encapsulation, entrapment or lyophilization. As noted above, compositions of the present technology may include one or more physiologically acceptable inactive ingredients that facilitate processing of the active molecules into preparations for pharmaceutical use.
ТаблеткиPills
Согласно некоторым аспектам настоящее раскрытие предусматривает однослойную или двухслойную таблетку, как описано в настоящем документе. Однослойная или двухслойная таблетка содержит композицию бемпедоевой кислоты и эзетимиба и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a single-layer or dual-layer tablet, as described herein. The single or double layer tablet contains a composition of bempedoic acid and ezetimibe and, optionally, one or more pharmaceutically acceptable excipients as described herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, содержащая бемпедоевую кислоту и эзетимиб, причем первый слой содержит: эзетимиб, гранулированный с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; и причем второй слой содержит: бемпедоевую кислоту, гранулированную со смазывающим веществом и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, причем смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.In some aspects, the present disclosure provides a bilayer tablet containing bempedoic acid and ezetimibe, the first layer comprising: ezetimibe granulated with a pharmaceutically acceptable excipient; and wherein the second layer comprises: bempedoic acid granulated with a lubricant and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the lubricant is selected from the group consisting of colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой бемпедоевая кислота составляет по меньшей мере 20% и не более чем 64% от общей массы таблетки, а эзетимиб составляет по меньшей мере 1% и не более чем 7% от общей массы таблетки.In some aspects, the present disclosure provides a bilayer tablet wherein bempedoic acid constitutes at least 20% and not more than 64% of the total tablet weight and ezetimibe constitutes at least 1% and not more than 7% of the total tablet weight.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой первый слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 23% от общей массы таблетки, а второй слой составляет по меньшей мере 0,1% и не более чем 74% от общей массы таблетки.In some aspects, the present disclosure provides a two-layer tablet wherein the first layer constitutes at least 0.1% and no more than 23% of the total tablet weight and the second layer constitutes at least 0.1% and no more than 74% of the total weight of the tablet.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена двухслойная таблетка, в которой истираемость таблетки составляет по меньшей мере 0,01% и не более чем 0,1%. Истираемость представляет собой обычное испытание для композиций таблеток, квалифицированный специалист может определить истираемость несколькими способами. Например, специалист в настоящей области техники может определить истираемость композиций по настоящему раскрытию с помощью способов, описанных в монографии USP Tablet Friability <1216>, в которой описаны рекомендуемое устройство и процедура испытаний. В настоящем документе USP Tablet Friability <1216> полностью включена посредством ссылки.In some aspects, the present disclosure provides a two-layer tablet wherein the tablet friability is at least 0.01% and not more than 0.1%. Friability is a common test for tablet formulations, and friability can be determined by a skilled person in several ways. For example, one skilled in the art can determine the friability of the compositions of the present disclosure using the methods described in the USP Tablet Friability monograph <1216>, which describes a recommended test apparatus and procedure. As used herein, USP Tablet Friability <1216> is incorporated by reference in its entirety.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена однослойная или двухслойная таблетка, содержащая эзетимиб и бемпедоевую кислоту, как описано в настоящем документе, которая имеет улучшенные физические характеристики, такие как истираемость и другие свойства, как описано в настоящем документе.In some aspects, the present disclosure provides a single or dual layer tablet containing ezetimibe and bempedoic acid as described herein that has improved physical characteristics such as friability and other properties as described herein.
Гранулированные композицииGranular compositions
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, содержащая: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition comprising: bempedoic acid admixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, wherein the composition further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, в которой смазывающее вещество представляет собой коллоидный диоксид кремния.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition in which the lubricant is colloidal silica.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция характеризуется объемной плотностью по меньшей мере 0,25 г/мл и не более чем 0,55 г/мл.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, the composition having a bulk density of at least 0.25 g/ml and no more than 0.55 g/ml.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция характеризуется индексом Карра по меньшей мере 10 и не более чем 30. Индекс Карра относится к прессуемости и, следовательно, к сыпучести материала. Индекс Карра является обычным измерением для специалиста в настоящей области техники, и могут быть использованы многочисленные способы. Например, специалист в настоящей области техники может использовать способы, устройство и процедуры, описанные в монографии USP29-NF24 (стр. 2638), для определения индекса Карра композиции по настоящему раскрытию. В настоящем документе монография USP29 полностью включена посредством ссылки.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, the composition having a Carr index of at least 10 and no more than 30. The Carr index relates to the compressibility and, therefore, flowability of the material. The Carr Index is a common measurement for one skilled in the art, and numerous methods can be used. For example, one skilled in the art may use the methods, apparatus, and procedures described in USP29-NF24 (page 2638) to determine the Carr Index of a composition of the present disclosure. The USP29 monograph is incorporated by reference in its entirety herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем гранулы композиции характеризуются углом естественного откоса по меньшей мере 20, не более чем 45. Морфология данного материала и его композиция оба влияют на угол естественного откоса. Угол естественного откоса зависит от плотности, площади поверхности, формы частиц и коэффициента трения материала. Специалист в настоящей области техники может использовать многочисленные способы для определения угла естественного откоса, одним примером может быть использование способов и процедур, описанных в USP29.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, wherein the composition granules have an angle of repose of at least 20, but not more than 45. The morphology of a given material and its composition both influence the angle of repose. The angle of repose depends on the density, surface area, particle shape and coefficient of friction of the material. One skilled in the art may use numerous methods to determine the angle of repose, one example would be the use of the methods and procedures described in USP29.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, в которой бемпедоевая кислота присутствует в количестве по меньшей мере 50% и не более чем 95% по массе от общего состава.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition in which bempedoic acid is present in an amount of at least 50% and not more than 95% by weight of the total composition.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L). Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрена гранулированная композиция, причем композиция дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу. Согласно некоторым аспектам количество HPC-L составляет по меньшей мере 3% и не более чем 10% от общей массы состава; количество бемпедоевой кислоты составляет по меньшей мере 50% и не более чем 95% от общей массы состава и количество микрокристаллической целлюлозы составляет по меньшей мере 1% и не более чем 20% от общей массы состава.In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, wherein the composition further comprises hydroxypropyl cellulose (HPC-L). In some aspects, the present disclosure provides a granular composition, wherein the composition further comprises microcrystalline cellulose. In some aspects, the amount of HPC-L is at least 3% and no more than 10% by weight of the total composition; the amount of bempedoic acid is at least 50% and not more than 95% of the total weight of the composition; and the amount of microcrystalline cellulose is at least 1% and not more than 20% of the total weight of the composition.
Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в гранулированной композиции является аморфной. Согласно некоторым аспектам бемпедоевая кислота в гранулированной композиции является полиморфной.In some aspects, bempedoic acid in the granular composition is amorphous. In some aspects, bempedoic acid in a granular composition is polymorphic.
НаборыSets
В настоящем раскрытии также предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций, которые сами содержат бемпедоевую кислоту или комбинацию бемпедоевой кислоты и эзетимиба, и инструкции по применению. В настоящем раскрытии дополнительно предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций.The present disclosure also provides a kit containing one or more compositions that themselves contain bempedoic acid or a combination of bempedoic acid and ezetimibe, and instructions for use. The present disclosure further provides a kit containing one or more compositions.
В настоящем раскрытии дополнительно предусмотрен набор, содержащий одну или несколько композиций, содержащих бемпедоевую кислоту или бемпедоевую кислоту и эзетимиб, и, необязательно, композиция и/или набор включают в себя по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.The present disclosure further provides a kit containing one or more compositions comprising bempedoic acid or bempedoic acid and ezetimibe, and optionally the composition and/or kit includes at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен набор, содержащий комбинированную композицию, содержащую: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния, и эзетимиб, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.In some aspects, the present disclosure provides a kit comprising a combination composition comprising: bempedoic acid mixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate, and ezetimibe, and optionally at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрен набор и инструкции по применению, причем в инструкциях по применению приводится способ или приводятся инструкции для смешивания одной или нескольких гранулированных композиций или одной или нескольких фармацевтических композиций, или одной или нескольких таблеток с одной или несколькими композициями.In one aspect, the present disclosure provides a kit and instructions for use, wherein the instructions for use provide a method or provide instructions for mixing one or more granular compositions or one or more pharmaceutical compositions, or one or more tablets with one or more compositions.
Отдельные компоненты набора могут быть упакованы в отдельные контейнеры и могут быть связаны с такими контейнерами в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических или биологических продуктов, причем это уведомление отражает одобрение Агентством по производству, использованию или продаже. Набор может необязательно содержать инструкции или указания, описывающие способ применения или схему введения антигенсвязывающей конструкции.The individual components of the kit may be packaged in separate containers and may be associated with such containers in a form prescribed by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceutical or biological products, which notice reflects the Agency's approval of the manufacture, use, or sale. The kit may optionally contain instructions or directions describing the method of use or the schedule of administration of the antigen-binding construct.
Когда один или несколько компонентов набора предоставляются в виде растворов, например, водного раствора или стерильного водного раствора, контейнер сам по себе может представлять собой ингалятор, шприц, пипетку, капельницу или другое подобное устройство, из которого раствор может быть введен субъекту или применен и смешан с другими компонентами набора.When one or more kit components are provided in the form of solutions, such as an aqueous solution or a sterile aqueous solution, the container itself may be an inhaler, syringe, pipette, dropper, or other similar device from which the solution can be administered to a subject or applied and mixed with other components of the set.
Компоненты набора также могут быть предоставлены в высушенной или лиофилизированной форме, и набор может дополнительно содержать подходящий растворитель для восстановления лиофилизированных компонентов. Независимо от количества или типа контейнеров описанные в настоящем документе наборы также могут содержать инструмент для оказания помощи при введении композиции пациенту. Таким инструментом может быть ингалятор, устройство для назального спрея, шприц, пипетка, щипцы, мерная ложка, капельница или аналогичное медицинское средство доставки.The kit components may also be provided in dried or lyophilized form, and the kit may further contain a suitable solvent for reconstituting the lyophilized components. Regardless of the number or type of containers, the kits described herein may also contain an instrument to assist in administering the composition to a patient. This instrument may be an inhaler, nasal spray device, syringe, dropper, forceps, measuring spoon, dropper, or similar medical delivery device.
Синтез бемпедоевой кислоты (ЕТС-1002) и эзетимибаSynthesis of bempedoic acid (ETS-1002) and ezetimibe
Структура ЕТС-1002 представляет собой:The structure of ETS-1002 is:
ЕТС-1002 и способы синтеза ЕТС-1002 раскрыты в выданном патенте США №7335799. Подробности этого способа можно найти в опубликованной патентной публикации США № US 2005/0043278 A1, в параграфах [0247] - [0343] описания, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.ETC-1002 and methods for synthesizing ETC-1002 are disclosed in issued US Pat. No. 7,335,799. Details of this method can be found in US Patent Publication No. US 2005/0043278 A1, specification paragraphs [0247] to [0343], which are incorporated herein by reference.
Структура эзетимиба представляет собой:The structure of ezetimibe is:
Эзетимиб и способ синтеза эзетимиба раскрыты в опубликованном патенте США №5631365. Подробности этого способа можно найти в описании, начиная с правого столбца страницы 4, строки 43, до правого столбца страницы 11, строки 65, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки.Ezetimibe and a method for synthesizing ezetimibe are disclosed in US Patent Published No. 5,631,365. Details of this method can be found in the description starting from the right column of page 4, line 43, to the right column of page 11, line 65, each of which is incorporated herein by reference.
Кроме того, оба соединения представляют собой небольшие молекулы массой до 500 Да, и специалист в настоящей области техники сможет использовать синтетические справочные тексты для синтеза желаемого конечного соединения из легко доступных или коммерчески доступных химикатов. Такие ссылки включают в себя, без ограничения: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.Moreover, both compounds are small molecules weighing up to 500 Da, and one skilled in the art will be able to use synthetic reference texts to synthesize the desired final compound from readily available or commercially available chemicals. Such references include, without limitation: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989 ), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) , T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.
ГранулированиеGranulation
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, предусматривающий: сухое смешивание: бемпедоевой кислоты, смазывающего вещества и фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, причем смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из: коллоидного кремния, диоксид натрия, стеарилфумарата и стеарата магния; раздельное смешивание водного препарата HPC-L; смешивание сухой смеси и водного препарата; и гранулирование смеси.In some aspects, the present disclosure provides a method for granulating bempedoic acid comprising: dry mixing: bempedoic acid, a lubricant and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the lubricant is selected from the group consisting of: colloidal silica, sodium dioxide, stearyl fumarate and magnesium stearate; separate mixing of HPC-L aqueous preparation; mixing the dry mixture and the aqueous preparation; and granulating the mixture.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает применение высокоскоростного смесителя для гранулирования смеси.In some aspects, the present disclosure provides a method for granulating bempedoic acid, the method further comprising using a high speed mixer to granulate the mixture.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает сушку смеси.In some aspects, the present disclosure provides a method for granulating bempedoic acid, the method further comprising drying the mixture.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем способ дополнительно предусматривает измельчение и совместное просеивание смеси.In some aspects, the present disclosure provides a method for granulating bempedoic acid, the method further comprising grinding and co-sieving the mixture.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем сухое смешивание проводят в течение по меньшей мере сорока пяти (45) минут.In some aspects, the present disclosure provides a process for granulating bempedoic acid, wherein dry mixing is conducted for at least forty-five (45) minutes.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ гранулирования бемпедоевой кислоты, причем сухое смешивание проводят в течение не более чем двадцати четырех (24) часов.In some aspects, the present disclosure provides a process for granulating bempedoic acid, wherein dry mixing is conducted for no more than twenty-four (24) hours.
ПроизводствоProduction
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, содержащей эзетимиб и бемпедоевую кислоту, причем этот способ предусматривает: гранулирование композиции, содержащей эзетимиб, и гранулирование композиции, содержащей бемпедоевую кислоту, причем каждая композиция гранулируется отдельно; смешивание гранул эзетимиба и бемпедоевой кислоты вместе; прессование смеси в один слой и покрытие одного слоя.In some aspects, the present disclosure provides a method of making a single-layer tablet containing ezetimibe and bempedoic acid, the method comprising: granulating a composition containing ezetimibe and granulating a composition containing bempedoic acid, each composition being granulated separately; mixing ezetimibe granules and bempedoic acid together; pressing the mixture into one layer and covering one layer.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.In some aspects, the present disclosure provides a method for making a single-layer tablet, the method further comprising drying the tablets.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем покрытие содержит один или несколько из следующих компонентов: PVA, глицерин монокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.In some aspects, the present disclosure provides a method of making a single-layer tablet, the coating comprising one or more of the following: PVA, glycerol monocaprylocaprate type 1, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide, and talc.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления однослойной таблетки, причем покрытие содержит каждое из: PVA, глицерин монокаприлокапрат типа 1, лаурилсульфат натрия, диоксид титана и тальк.In some aspects, the present disclosure provides a method of making a single-layer tablet, the coating comprising each of PVA, glycerol monocaprylocaprate type 1, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide, and talc.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, содержащей эзетимиб и бемпедоевую кислоту, причем способ предусматривает: гранулирование композиции, содержащей эзетимиб, и гранулирование композиции, содержащей бемпедоевую кислоту, причем каждая композиция гранулируется отдельно; смешивание гранул эзетимиба с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; смешивание гранул бемпедоевой кислоты с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом; прессование эзетимиба и бемпедоевой кислоты, причем они смешиваются в одну композицию, содержащую два (2) отдельных слоя; и покрытие композиции.In some aspects, the present disclosure provides a method of making a bilayer tablet containing ezetimibe and bempedoic acid, the method comprising: granulating a composition containing ezetimibe and granulating a composition containing bempedoic acid, each composition being granulated separately; mixing ezetimibe granules with a pharmaceutically acceptable excipient; mixing bempedoic acid granules with a pharmaceutically acceptable excipient; compressing ezetimibe and bempedoic acid, and they are mixed into one composition containing two (2) separate layers; and coating the composition.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем способ дополнительно предусматривает сушку таблеток.In some aspects, the present disclosure provides a method for making a bilayer tablet, the method further comprising drying the tablets.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем композиция бемпедоевой кислоты включает в себя коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия или стеарат магния.In some aspects, the present disclosure provides a method of making a bilayer tablet, wherein the bempedoic acid composition includes colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, or magnesium stearate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрен способ изготовления двухслойной таблетки, причем композиция эзетимиба включает в себя анионное поверхностно-активное вещество.In some aspects, the present disclosure provides a method for making a bilayer tablet, wherein the ezetimibe composition includes an anionic surfactant.
Способы примененияMethods of application
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: эзетимиб и бемпедоевую кислоту, смешанные со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.In one aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing cardiovascular disease, said methods comprising administering a pharmaceutical composition comprising: ezetimibe and bempedoic acid admixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silica, sodium stearyl fumarate and stearate magnesium
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, натрия стеарилфумарат и стеарат магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.In one aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing cardiovascular disease, said methods comprising administering a pharmaceutical composition comprising: bempedoic acid mixed with a lubricant selected from the group consisting of: colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate ; ezetimibe and a pharmaceutically acceptable excipient to a subject in need thereof.
Согласно одному аспекту в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: фиксированную дозу бемпедоевой кислоты, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; фиксированную дозу эзетимиба и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.In one aspect, the present disclosure provides methods for treating or preventing cardiovascular disease, said methods comprising administering a pharmaceutical composition comprising: a fixed dose of bempedoic acid mixed with a lubricant selected from the group consisting of: colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; a fixed dose of ezetimibe and a pharmaceutically acceptable excipient to a subject in need thereof.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, причем указанные способы предусматривают введение фиксированной дозы раскрытой в настоящем документе фармацевтической композиции.In some aspects, the present disclosure provides methods for treating or preventing cardiovascular disease, which methods comprise administering a fixed dose of a pharmaceutical composition disclosed herein.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики дислипидемии, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: эзетимиб и бемпедоевую кислоту, смешанные со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из: коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния.In some aspects, the present disclosure provides methods for treating or preventing dyslipidemia, said methods comprising administering a pharmaceutical composition comprising: ezetimibe and bempedoic acid admixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate.
Согласно некоторым аспектам в настоящем раскрытии предусмотрены способы лечения или профилактики дислипидемии, причем указанные способы предусматривают введение фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество нуждающемуся в этом субъекту.In some aspects, the present disclosure provides methods for treating or preventing dyslipidemia, the methods comprising administering a pharmaceutical composition comprising: bempedoic acid mixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silica, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; ezetimibe and a pharmaceutically acceptable excipient to a subject in need thereof.
Дислипидемии, при которых композиции по настоящему изобретению применимы для профилактики или лечения, включают в себя, без ограничения, гиперлипидемию и низкие уровни в крови холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL). Согласно некоторым вариантам осуществления гиперлипидемия для профилактики или лечения соединениями по настоящему изобретению представляет собой семейную гиперхолестеринемию; семейную комбинированную гиперлипидемию; пониженные или недостаточные уровни или активность липопротеинлипазы или липазы, включая в себя снижение или дефицит в результате мутаций липопротеинлипазы; гипертриглицеридемию; гиперхолестеринемию; высокие уровни содержания мочевины в крови (например, β-ОН масляная кислота); высокий уровень Lp(a) холестерина в крови; высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови; высокий уровень холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови и высокий уровень неэтерифицированных жирных кислот в крови.Dyslipidemias for which the compositions of the present invention are useful for prevention or treatment include, but are not limited to, hyperlipidemia and low blood levels of high-density lipoprotein cholesterol (HDL). In some embodiments, the hyperlipidemia to be prevented or treated with the compounds of the present invention is familial hypercholesterolemia; familial combined hyperlipidemia; reduced or deficient levels or activity of lipoprotein lipase or lipase, including reduction or deficiency resulting from lipoprotein lipase mutations; hypertriglyceridemia; hypercholesterolemia; high levels of urea in the blood (eg, β-OH butyric acid); high level of Lp(a) cholesterol in the blood; high levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol in the blood; high levels of very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL) in the blood and high levels of non-esterified fatty acids in the blood.
В настоящем раскрытии предусмотрены способы изменения липидного обмена у пациента, например, снижения ЛПНП в крови пациента, уменьшения свободных триглицеридов в крови пациента, повышения уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови пациента, снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови пациента, уменьшение количества частиц липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в крови пациента, уменьшение размера частиц ЛПОНП в крови пациента, повышение уровня аполипопротеина А-l (ApoAl) в крови пациента, уменьшение отношения аполипопротеина В (АроВ) к аполипопротеину А-l (ApoAl) в крови пациента, увеличение отношения ЛПВП к ЛПНП в крови пациента и ингибирование синтеза омыленной и/или неомыленной жирной кислоты, причем указанные способы предусматривают введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей: бемпедоевую кислоту, смешанную со смазывающим веществом, выбранным из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния, стеарилфумарата натрия и стеарата магния; эзетимиб и фармацевтически приемлемый наполнитель, в количестве, эффективном для изменения липидного обмена.The present disclosure provides methods for altering lipid metabolism in a patient, for example, reducing LDL in the patient's blood, reducing free triglycerides in the patient's blood, increasing the level of high-density lipoprotein (HDL) in the patient's blood, decreasing the level of very low-density lipoprotein (VLDL) in the patient's blood. , a decrease in the number of very low-density lipoprotein (VLDL) particles in the patient’s blood, a decrease in the size of VLDL particles in the patient’s blood, an increase in the level of apolipoprotein A-l (ApoAl) in the patient’s blood, a decrease in the ratio of apolipoprotein B (ApoB) to apolipoprotein A-l (ApoAl ) in the patient's blood, increasing the ratio of HDL to LDL in the patient's blood and inhibiting the synthesis of saponified and/or unsaponified fatty acid, and these methods involve administering to the patient a pharmaceutical composition containing: bempedoic acid mixed with a lubricant selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate and magnesium stearate; ezetimibe and a pharmaceutically acceptable excipient, in an amount effective to modify lipid metabolism.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Разработку составов начинали с характеристики обоих API вместе с оценкой отдельных эталонных продуктов. Характеризовали профиль растворения и совместимость лекарственных средств и лекарственного средства и вспомогательного вещества. Кроме того, определяли операции способа и изучали стратегию управления способом. Разработка способа производства определила влажное гранулирование, смешивание, прессование и покрытие в качестве основных вариантов способа. Риск оценивали на протяжении всего способа разработки для определения составов с высоким риском и переменных способа, а также для определения пути разработки стратегии контроля. Оценки риска обновляли после разработки, чтобы зафиксировать снижение риска благодаря улучшению продукта и понимания способа.Formulation development began with characterization of both APIs along with evaluation of individual reference products. The dissolution profile and compatibility of drugs and drug and excipient were characterized. In addition, the operations of the method were determined and the control strategy of the method was studied. The development of the production method identified wet granulation, mixing, pressing and coating as the main process options. Risk was assessed throughout the development process to identify high-risk formulations and process variables and to determine how to develop a control strategy. Risk assessments were updated after development to capture risk reductions due to improvements in product and process understanding.
Параметры растворения (например, среду растворения, объем, аппарат и скорость перемешивания) выбирали на основании находящейся на рассмотрении монографии USP для эзетимиба и аналитических способов, перечисленных в FND №106654 для бемпедоевой кислоты. Размер частиц эзетимиба является критическим для растворения; следовательно, использовали микронизированную форму каждого API. Пределы каждой из известных и неспецифицированных примесей устанавливали в соответствии с ICH Q3B (R2) для контроля примесей в готовых лекарственных продуктах.Dissolution parameters (eg, dissolution medium, volume, apparatus, and mixing speed) were selected based on the pending USP monograph for ezetimibe and the analytical methods listed in FND No. 106654 for bempedoic acid. Ezetimibe particle size is critical for dissolution; therefore, a micronized form of each API was used. Limits for each of the known and unspecified impurities were established in accordance with ICH Q3B (R2) for the control of impurities in finished drug products.
Целевой профиль качества продукта (QTPP) определяют на основании свойств лекарственного вещества, характеристики эталонного продукта и другой информации, доступной для двух соединений. Критические характеристики качества (CQA) определяли как атрибуты лекарственного продукта, которые могут повлиять на риск для пациента (безопасность и эффективность). Настоящее раскрытие сосредоточено на тех CQA, которые влияют на реалистичное изменение состава лекарственного продукта или способа производства, а именно: содержание основного вещества, однородность состава, растворение и продукты разложения.The Quality Target Product Profile (QTPP) is determined based on the properties of the drug substance, the characteristics of the reference product, and other information available for the two compounds. Critical quality attributes (CQAs) were defined as attributes of a drug product that may influence patient risk (safety and efficacy). This disclosure focuses on those CQAs that affect realistic variation in the composition of a drug product or production method, namely: base content, uniformity of composition, dissolution, and degradation products.
Первоначально было обнаружено, что бемпедоевая кислота характеризуется липкостью в качестве гранулированного материала. Такое поведение приводит к чрезвычайным трудностям при изготовлении таблеток путем прессования. Чтобы решить эту проблему, способ гранулирования модифицировали путем обработки активного вещества смесью коллоидного кремния и целлюлозного связующего вещества.Bempedoic acid was initially found to be sticky as a granular material. This behavior leads to extreme difficulties in the manufacture of tablets by compression. To solve this problem, the granulation process was modified by treating the active substance with a mixture of colloidal silica and cellulose binder.
Гранулирование бемпедоевой кислоты изменяют смесью коллоидного диоксида кремния и гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L). Эту смесь дополнительно гранулировали с использованием раствора HPC-L. Растворимость эзетимиба улучшали гомогенизацией с лаурилсульфатом натрия (SLS) и повидоном. Эту дисперсию затем использовали для гранулирования смеси вспомогательных веществ с использованием верхнего распылительного крепления сушилки с псевдоожиженным слоем. Opadry АМВII белый 88 Аl80040 был выбран в качестве покрывающего средства, чтобы избежать несовместимости эзетимиба с полиэтиленгликолем и/или поливиниловым спиртом.Bempedoic acid granulation is modified with a mixture of colloidal silica and hydroxypropyl cellulose (HPC-L). This mixture was further granulated using HPC-L solution. The solubility of ezetimibe was improved by homogenization with sodium lauryl sulfate (SLS) and povidone. This dispersion was then used to granulate the excipient mixture using the top spray mount of a fluid bed dryer. Opadry AMBII white 88 Al80040 was chosen as the coating agent to avoid incompatibility of ezetimibe with polyethylene glycol and/or polyvinyl alcohol.
Для целей данной разработки использовались лекарственные продукты, содержащие покрытую пленкой таблетку бемпедоевой кислоты (180 мг), от Esperion Therapeutics, Inc., и Zetia® (эзетимиб, 10 мг), производимую MSD International GmbH (NDA №: 21445), в качестве эталонных продуктов.For the purposes of this development, drug products containing bempedoic acid film-coated tablet (180 mg), from Esperion Therapeutics, Inc., and Zetia® (ezetimibe, 10 mg), manufactured by MSD International GmbH (NDA No.: 21445), were used as reference products. products.
Цель была разбита на следующие виды деятельности: изучение совместимости обоих лекарственных веществ вместе и с выбранными вспомогательными веществами; разработка продукта с удовлетворительным способом и стабильным профилем; сопоставление профиля высвобождения продукта FDC с индивидуальным эталонным продуктом в QC и дискриминативных средах для растворения. Изучить фармакокинетику разработанного продукта FDC вместе с эталонным продуктом (совместно введенные таблетки ЕТС-1002 (180 мг) и Зетии (10 мг).The goal was divided into the following activities: studying the compatibility of both drug substances together and with selected excipients; developing a product with a satisfactory method and stable profile; comparison of the release profile of an FDC product to an individual reference product in QC and discriminative dissolution media. To study the pharmacokinetics of the developed FDC product together with the reference product (co-administered ETC-1002 (180 mg) and Zetia (10 mg) tablets).
Zetia® (эзетимиб): Зетия коммерчески доступна в виде таблетки для перорального введения, содержащая 10 мг эзетимиба. Была одобрена в Соединенных Штатах в 2002 году (NDA №: 21445).Zetia® (ezetimibe): Zetia is commercially available as an oral tablet containing 10 mg ezetimibe. It was approved in the United States in 2002 (NDA No: 21445).
Таблетка бемпедоевой кислоты (ЕТС-1002): бемпедоевая кислота (ЕТС-1002) представляет собой инновационную, первую в своем классе, небольшую молекулу, предназначенную для снижения повышенных уровней LDL-C и для избегания побочных эффектов, связанных с существующими снижающими LDL-C терапиями. Предполагается принимать один раз в день.Bempedoic Acid Tablet (ETC-1002): Bempedoic Acid (ETC-1002) is an innovative, first-in-class, small molecule designed to reduce elevated LDL-C levels and avoid the side effects associated with existing LDL-C-lowering therapies. . Supposed to be taken once daily.
Пример 1. Высвобождение лекарственного средства.Example 1: Drug release.
Как эзетимиб, так и бемпедоевая кислота представляют собой соединения класса II BCS (плохо растворимые и высокопроницаемые), и поэтому высвобождение лекарственного средства является процессом, ограничивающим скорость абсорбции. Была проведена тщательная оценка профиля высвобождения лекарственного средства из контрольных продуктов.Both ezetimibe and bempedoic acid are class II BCS (poorly soluble and highly permeable) compounds, and therefore drug release is a rate-limiting process for absorption. A thorough evaluation of the drug release profile of control products was carried out.
Растворение Зетии во многих средах: характеристику растворения выполняли в соответствии с ожидаемой монографией USP (500 мл 0,45% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН растворяющей среды 4,5, Apparatus-II, 50 об/мин). Температуру растворяющей среды поддерживали на уровне 37±0,5°С, а концентрацию высвобождаемого лекарственного средства определяли с помощью ВЭЖХ. Высвобождение лекарственного средства также изучали в двух дополнительных средах при чередующемся рН (0,1 н. НСl с 0,45% мас./об. SLS и фосфатным буфером рН 6,8 с 0,45% мас./об. SLS). Профили растворения во многих средах показаны в таблице 1 и на фиг. 1.Dissolution of Zetia in multiple media: Dissolution characterization was performed according to the expected USP monograph (500 ml of 0.45% SLS in 0.05 M acetate buffer, dissolution medium pH 4.5, Apparatus-II, 50 rpm). The temperature of the dissolution medium was maintained at 37 ± 0.5 °C, and the concentration of the released drug was determined using HPLC. Drug release was also studied in two additional media at alternating pH (0.1 N HCl with 0.45% w/v SLS and phosphate buffer pH 6.8 with 0.45% w/v SLS). Dissolution profiles in many media are shown in Table 1 and FIG. 1.
Зетия проявила быстрое растворение с более чем 80% высвобождением лекарственного средства в течение 15 минут во всех трех исследованных средах. Растворимость эзетимиба в воде очень низкая; однако применение 0,45% SLS обеспечивает условия достаточного разбавления.Zetia exhibited rapid dissolution with more than 80% drug release within 15 minutes in all three media tested. The solubility of ezetimibe in water is very low; however, the use of 0.45% SLS provides sufficient dilution conditions.
Растворение во многих средах таблеток бемпедоевой кислоты. Характеристику растворения проводили в соответствии со способом растворения, подробно описанным в IND №106654. Условия растворения составляли 900 мл фосфатный буфер, рН 6,8, с использованием Apparatus-II при 50 об/мин. Данные представлены в таблице 2 и на фиг. 2.Dissolution of bempedoic acid tablets in many media. Dissolution characterization was carried out in accordance with the dissolution method detailed in IND No. 106654. Dissolution conditions were 900 ml phosphate buffer, pH 6.8, using Apparatus-II at 50 rpm. The data is presented in Table 2 and Fig. 2.
Бемпедоевая кислота содержит две функциональные группы карбоксильной кислоты (-СООН), которые делают растворимость зависимой от рН, как это наблюдалось в настоящем исследовании растворения во многих средах. Низкие значения растворения наблюдались в 0,1 и. НСl и ацетатном буфере, рН 4,5, однако в среде QC (фосфатный буфер, рН 6,8) более 85% лекарственного средства высвобождалось за 20 минут.Bempedoic acid contains two carboxylic acid (-COOH) functional groups that make solubility pH dependent, as observed in the present dissolution study in multiple media. Low dissolution values were observed at 0.1 and. HCl and acetate buffer, pH 4.5, but in QC medium (phosphate buffer, pH 6.8), more than 85% of the drug was released in 20 minutes.
Физико-химические характеристики эталонных продуктов приведены в таблице 3.The physicochemical characteristics of the reference products are given in Table 3.
На основании маркировки эталонного продукта и соответствующей литературы в таблице 4 приведена прогнозируемая композиция Зетии (10 мг). Композиция таблетки бемпедоевой кислоты 180 мг, предоставленной Esperion, подробно описана в таблице 5.Based on the reference product labeling and related literature, Table 4 shows the predicted composition of Zetia (10 mg). The composition of bempedoic acid 180 mg tablet provided by Esperion is detailed in Table 5.
Комбинированный продукт в фиксированных дозах (FDC)Fixed dose combination (FDC) product
Целевой профиль качества продукта (QTPP) представляет собой проспективную сводку характеристик лекарственного продукта, которая в идеале будет достигнута для обеспечения желаемого качества с учетом безопасности и эффективности лекарственного продукта. QTPP представляет собой важный элемент подхода «Качество, закладываемое при разработке» (QbD) и лежит в основе разработки лекарственного продукта. Набор QTPP для продукта FDC приведен в таблице 6.A Quality Target Product Profile (QTPP) is a prospective summary of the characteristics of a drug product that would ideally be achieved to achieve the desired quality, taking into account the safety and effectiveness of the drug product. QTPP is an important element of the Quality by Design (QbD) approach and underpins drug product development. The QTPP set for the FDC product is shown in Table 6.
В таблице 7 суммированы качественные характеристики FDC эзетимиба (10 мг) и бемпедоевой кислоты (180 мг) и указано, какие характеристики были классифицированы как критические характеристики качества (CQA). CQA, которые могут быть затронуты переменными состава и/или способа, исследовали в ходе исследований по разработке. CQA, которые вряд ли будут затронуты переменными состава и/или способа, не исследовали. Тем не менее, эти CQA по-прежнему являются целевыми элементами QTPP и обеспечиваются хорошей системой обеспечения качества фармацевтических препаратов и стратегией контроля.Table 7 summarizes the quality characteristics of the FDCs of ezetimibe (10 mg) and bempedoic acid (180 mg) and indicates which characteristics were classified as critical quality attributes (CQAs). CQAs that may be affected by formulation and/or method variables were investigated in development studies. CQAs, which are unlikely to be affected by composition and/or method variables, were not examined. However, these CQAs are still the target elements of the QTPP and are supported by a good pharmaceutical quality assurance system and control strategy.
Способ растворенияDissolution method
Разработка способа растворения для продукта FDC бемпедоевой кислоты и эзетимиба. В таблице 8 показан способ растворения, используемый для измерения высвобождения лекарственного средства из продукта FDC. Профили высвобождения лекарственного средства для обоих активных веществ оценивали с использованием общих хроматографических условий с различными объемами впрыска.Development of a dissolution method for the FDC product bempedoic acid and ezetimibe. Table 8 shows the dissolution method used to measure drug release from the FDC product. Drug release profiles for both active substances were assessed using general chromatographic conditions with different injection volumes.
Разработка способа дискриминативного растворения эзетимибаDevelopment of a method for discriminatory dissolution of ezetimibe
Эзетимиб проявляет плохую растворимость в воде (не растворим в водной среде при всех значениях рН); следовательно, включение SLS в среду для растворения необходимо.Ezetimibe exhibits poor water solubility (insoluble in aqueous media at all pH values); therefore, inclusion of SLS in the dissolution medium is necessary.
Среда растворения QC, 0,45% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН 4,5 дает более 85% высвобождения лекарственного средства в течение 15 минут. Оценивали пониженные концентрации SLS и переменные объемы сред растворения для выявления подходящей дискриминации для растворения эталонного продукта.QC dissolution medium, 0.45% SLS in 0.05 M acetate buffer, pH 4.5 gives more than 85% drug release within 15 minutes. Reduced SLS concentrations and variable volumes of dissolution media were evaluated to determine appropriate discrimination for dissolution of the reference product.
В таблице 9 и на фиг. 3 показаны данные о растворении для комбинаций эталонных продуктов при различных условиях растворения.In Table 9 and Fig. Figure 3 shows dissolution data for combinations of reference products under different dissolution conditions.
На основании полученных профилей растворения было предложено, чтобы среда 2 (900 мл ацетатного буфера, рН 4,5 с 0,1% SLS) была дискриминативной средой. Среды 1 и 3 не были выбраны, поскольку среда 3 (0,2% SLS) демонстрирует сброс дозы (что также наблюдалось в средах высвобождения QC), а среда 1 (уменьшенный объем среды) показала неадекватные условия полного растворения для высвобождения полного лекарственного средства.Based on the obtained dissolution profiles, it was proposed that medium 2 (900 ml acetate buffer, pH 4.5 with 0.1% SLS) was the discriminative medium. Media 1 and 3 were not selected because media 3 (0.2% SLS) exhibited dose dumping (which was also observed in QC release media) and media 1 (reduced media volume) showed inadequate complete dissolution conditions to release full drug.
Состав-прототип FDC (партия №: 4759-S1-096) демонстрирует сравнимое высвобождение с комбинированным эталонным продуктом (таблетка Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг)) в дискриминативных средах растворения, и дискриминативная способность способа продемонстрирована в примере, показанном в таблице 10 и на фиг. 4.The prototype FDC formulation (Lot No: 4759-S1-096) demonstrates comparable release to the combination reference product (Zetia tablet (10 mg) + bempedoic acid (180 mg)) in discriminatory dissolution media, and the discriminative ability of the method is demonstrated in the example shown in table 10 and fig. 4.
Чтобы понять дискриминативную способность среды растворения, контролировали профили растворения следующих двух партий:To understand the discriminatory ability of the dissolution medium, the dissolution profiles of the following two batches were monitored:
Партия №: 4759-S 1-096 - гомогенизированный эзетимиб с гранулированием верхним распылением Batch No.: 4759-S 1-096 - homogenized ezetimibe with top spray granulation
Партия №: 4490-S1-047 - эзетимиб, смешанный со вспомогательными веществами (разбавителями и супер-разрыхлителем) с последующим влажным гранулированием. Batch No.: 4490-S1-047 - ezetimibe mixed with excipients (diluents and super-disintegrant) followed by wet granulation.
Ожидалось, что партия с гомогенизированным API, партия №4759-SI-096, будет характеризоваться более быстрым профилем высвобождения по сравнению с другой партией, где эзетимиб не был гомогенизирован. В таблице 10 показаны результаты сравнения растворения с таблеткой эзетимиба (10 мг). Условия растворения были следующими: 0,1% SLS в 0,05 М ацетатном буфере, рН 4,5. USP Apparatus-II, 50 об/мин, 900 мл.The batch with the homogenized API, batch #4759-SI-096, was expected to have a faster release profile compared to the other batch where ezetimibe was not homogenized. Table 10 shows the results of a dissolution comparison with ezetimibe tablet (10 mg). The dissolution conditions were as follows: 0.1% SLS in 0.05 M acetate buffer, pH 4.5. USP Apparatus-II, 50 rpm, 900 ml.
Дискриминативные среды растворения отражали разницу в обработке для гранулирования эзетимиба и коррелировали с ожидаемым поведением растворения. Дискриминативная способность выбранных сред была подтверждена. Было обнаружено, что профиль растворения Зетии (10 мг) + бемпедоевой кислоты (180 мг) (эталонный продукт) сопоставим с исследуемым продуктом FDC (партия №: 4759-S1-096).Discriminative dissolution environments reflected differences in ezetimibe granulation processing and correlated with expected dissolution behavior. The discriminative ability of the selected media was confirmed. The dissolution profile of Zetia (10 mg) + bempedoic acid (180 mg) (reference product) was found to be comparable to the FDC study product (Lot No: 4759-S1-096).
Разработка способа дискриминативного способа растворения бемпедоевой кислоты.Development of a discriminative method for dissolving bempedoic acid.
Среда высвобождения QC (фосфатный буфер, рН 6,8) показала сброс дозы (-90% за 15 минут). Оптимизацию концентрации поверхностно-активного вещества (от 0,1% до 0,45%) выполняли с 1000 мл различных сред для растворения с использованием USP Apparatus II при 50 об/мин.QC release medium (phosphate buffer, pH 6.8) showed dose reset (-90% in 15 minutes). Optimization of surfactant concentration (from 0.1% to 0.45%) was performed with 1000 ml of different dissolution media using USP Apparatus II at 50 rpm.
Растворение проводили на эталонном продукте Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг), и данные о растворении показаны в таблице 11 и на фиг. 5.Dissolution was carried out on the reference product Zetia (10 mg) + bempedoic acid (180 mg), and the dissolution data is shown in Table 11 and FIG. 5.
Среда 1 (0,1% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5) показала более медленный профиль высвобождения и полное восстановление не наблюдалось в течение 2 часов. Среда 3 (0,2 М фосфатный буфер, рН 6,8) показала поведение сброса. Среда 2 (0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5) показала заметный постепенный профиль растворения бемпедоевой кислоты. Таким образом, 0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/мин, USP Арр-II были определены в качестве условия дискриминативного растворения.Medium 1 (0.1% SLS in acetate buffer, pH 4.5) showed a slower release profile and complete recovery was not observed within 2 hours. Medium 3 (0.2 M phosphate buffer, pH 6.8) showed dumping behavior. Medium 2 (0.45% SLS in acetate buffer, pH 4.5) showed a noticeable gradual dissolution profile of bempedoic acid. Thus, 0.45% SLS in acetate buffer, pH 4.5, 1000 ml, 50 rpm, USP App-II was determined as the discriminative dissolution condition.
Дискриминативная способность способа была продемонстрирована с небольшим изменением размера частиц бемпедоевой кислоты в составе и показана в таблице 12 и на фиг. 6.The discriminatory ability of the method was demonstrated with a small change in the particle size of bempedoic acid in the formulation and is shown in Table 12 and FIG. 6.
Как и ожидалось, партия с крупнодисперсной бемпедоевой кислотой (№60 удержанных/прошедших = 32/68) показала более низкое высвобождение по сравнению с партией с более мелкодисперсной бемпедоевой кислотой (№60 удержанных/прошедших = 11,5/88,5). Разница в профиле растворения (из-за изменения размера частиц активного вещества) отражает дискриминативную способность выбранного условия растворения.As expected, the batch with coarse bempedoic acid (#60 retained/passed = 32/68) showed lower release compared to the batch with finer bempedoic acid (#60 retained/passed = 11.5/88.5). The difference in dissolution profile (due to changes in particle size of the active substance) reflects the discriminatory power of the selected dissolution condition.
5. Лекарственное вещество5. Medicinal substance
Бемпедоевую кислоту получали от Esperion Therapeutics, Inc., а эзетимиб закупали у Teva API India Ltd.Bempedoic acid was obtained from Esperion Therapeutics, Inc. and ezetimibe was purchased from Teva API India Ltd.
5.1 Физические свойства5.1 Physical properties
В таблице 13 даны физические свойства для обоих API.Table 13 gives the physical properties for both APIs.
Коэффициенты прессуемости 32,6% и 29,60% и индексы Хауснера 1,48 и 1,42 для бемпедоевой кислоты и эзетимиба, соответственно, указывают на очень плохую сыпучесть API.The compressibility factors of 32.6% and 29.60% and Hausner indices of 1.48 and 1.42 for bempedoic acid and ezetimibe, respectively, indicate very poor flowability of the API.
5.2 Химические свойства:5.2 Chemical properties:
Химические свойства подробно описаны в таблице 14.The chemical properties are detailed in Table 14.
5.2.1 Полиморфизм5.2.1 Polymorphism
Лекарственное вещество эзетимиб обладает различными полиморфными/гидратными формами.The drug substance ezetimibe has various polymorphic/hydrate forms.
Безводная (обозначенная как форма А)Anhydrous (designated as Form A)
Гидратная форма (обозначенная как форма В)Hydrate form (designated Form B)
Обе полиморфные формы проявляют одинаковые физико-химические свойства. Для фармацевтической разработки FDC использовали безводную форму эзетимиба (форма А).Both polymorphic forms exhibit the same physicochemical properties. For the pharmaceutical development of FDC, an anhydrous form of ezetimibe (Form A) was used.
Бемпедоевая кислота представляет собой кристаллический порошок без признаков полиморфного образования.Bempedoic acid is a crystalline powder without signs of polymorphic formation.
5.2.2 Химическая стабильность5.2.2 Chemical stability
Форсированную деградацию бемпедоевой кислоты проводили для изучения профиля примесей, пути деградации и для облегчения разработки способа, указывающего на стабильность. Кроме того, знания, полученные в результате исследований по форсированной деградации, использовали во время составления, а также проектирования и разработки способа для предотвращения образования примесей. Указанные стрессовые условия были предназначены для достижения 5-20% деградации. Образцы, подвергнутые стрессовым воздействиям, сравнивали с образцом без стрессового воздействия (контроль).Forced degradation of bempedoic acid was carried out to study the impurity profile, degradation pathway and to facilitate method development indicating stability. In addition, knowledge gained from accelerated degradation studies was used during the formulation, design and development of a method to prevent the formation of impurities. The specified stress conditions were designed to achieve 5-20% degradation. Samples exposed to stress were compared with a sample without stress (control).
Условия форсированной деградации и результаты для бемпедоевой кислоты приведены в таблице 15.The conditions for accelerated degradation and the results for bempedoic acid are given in Table 15.
(1) Подходящие контрольные образцы готовили для каждого стрессового воздействия, но не показаны в таблице выше. (2) Мас./мас. % бемпедоевой кислоты в NaOH, результат отличается от ожидаемого значения приблизительно на 100% из-за неколичественной нейтрализации перед инъекцией.(1) Suitable controls were prepared for each stress condition but are not shown in the table above. (2) W/w % bempedoic acid in NaOH, the result differs from the expected value by approximately 100% due to non-quantitative neutralization before injection.
Во время исследования стрессового воздействия не наблюдалось значительного изменения профиля чистоты бемпедоевой кислоты. Это указывает на то, что API устойчив в любых исследуемых условиях.No significant change in the purity profile of bempedoic acid was observed during the stress study. This indicates that the API is stable under all conditions tested.
Сводные данные по форсированной деградации для эзетимиба представлены в таблице 16.A summary of accelerated degradation data for ezetimibe is presented in Table 16.
Было отмечено, что эзетимиб является относительно нестабильным, особенно при воздействии щелочи (NaOH) и пероксида (Н2O2). Основным идентифицированным продуктом деградации является EZT циклический простой эфир. Однако в твердой форме он устойчив к нагреванию и фотооблучению. Следовательно, эзетимиб классифицируется как чувствительный к щелочи и перекиси.It has been noted that ezetimibe is relatively unstable, especially when exposed to alkali (NaOH) and peroxide (H2O2). The main degradation product identified is EZT cyclic ether. However, in solid form it is resistant to heat and photoirradiation. Consequently, ezetimibe is classified as alkali- and peroxide-sensitive.
5.3 Биологические свойства5.3 Biological properties
Биологические свойства приведены в таблице 17.Biological properties are given in Table 17.
5.4 Оценка риска характеристик лекарственного вещества5.4 Risk assessment of drug substance characteristics
Проводили оценку риска характеристик лекарственного вещества для оценки влияния каждой характеристики на CQA лекарственного продукта. Система ранжирования относительного риска, используемая на протяжении всей фармацевтической разработки, суммирована в таблице 18. Результаты оценки и сопутствующие обоснования представлены в таблице 19, таблице 20, таблице 21 и таблице 22. Относительный риск заключается в том, что каждую характеристику лекарственного вещества оценивали как высокий, средний или низкий. Те характеристики, которые могут оказывать сильное влияние на CQA лекарственного продукта, требуют дальнейшего изучения, в то время как те характеристики, которые оказали слабое влияние на CQA лекарственного продукта, не требуют дальнейшего изучения.A risk assessment of drug substance characteristics was conducted to assess the impact of each characteristic on the CQA of the drug product. The relative risk ranking system used throughout pharmaceutical development is summarized in Table 18. The results of the assessment and accompanying rationale are presented in Table 19, Table 20, Table 21 and Table 22. The relative risk is that each characteristic of the drug substance was rated as high , medium or low. Those characteristics that may have a strong impact on the CQA of a drug product require further study, while those characteristics that have a weak impact on the CQA of a drug product do not require further study.
5.5 Взаимодействие лекарственных соединений5.5 Drug interactions
Разрабатываемый комбинированный продукт в фиксированных дозах представляет собой новую комбинацию двух лекарственных веществ, и поэтому определение совместимости активных веществ друг с другом считалось критическим. Совместимость активных компонентов оценивали с помощью ВЭЖХ-анализа бинарных смесей лекарственных веществ в соотношении 1:18 (эзетимиб:бемпедоевая кислота) в твердом состоянии. Образцы хранили при температуре 60°С и 40°С/относительной влажности 75% как в открытых, так и в закрытых контейнерах в течение 2 недель и 4 недель, соответственно. Продукты деградации оценивали для открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) образцов ускоренных условий (40°С/75% относительной влажности) и температуре 60°С. Содержание основного вещества для образцов также проводили. Результаты суммированы в таблице 23.The fixed-dose combination product under development is a new combination of two drug substances, and therefore determining the compatibility of the active substances with each other was considered critical. The compatibility of the active components was assessed using HPLC analysis of binary mixtures of drugs in a ratio of 1:18 (ezetimibe:bempedoic acid) in the solid state. Samples were stored at 60°C and 40°C/75% relative humidity in both open and closed containers for 2 weeks and 4 weeks, respectively. Degradation products were assessed for open (stressed) samples under accelerated conditions (40°C/75% relative humidity) at 60°C. The content of the main substance for the samples was also carried out. The results are summarized in Table 23.
Не было значительного увеличения каких-либо примесей для каждого из активных веществ в присутствие друг друга в ускоренных условиях, и было обнаружено, что содержание основного вещества находится в допустимых пределах. Следовательно, бемпедоевая кислота и эзетимиб могут считаться химически совместимыми.There was no significant increase in any impurities for each of the active substances in the presence of each other under accelerated conditions, and the content of the main substance was found to be within acceptable limits. Therefore, bempedoic acid and ezetimibe can be considered chemically compatible.
5.6 Вспомогательные вещества5.6 Excipients
Вспомогательные вещества, используемые в комбинированном лекарственном продукте, выбирали на основании вспомогательных веществ, используемых в отдельных эталонных продуктах, исследований совместимости вспомогательных веществ и предшествующего применения в утвержденных лекарственных продуктах. Исследуемая совместимость лекарственного средства с вспомогательным веществом сочетало оба API с выбранными вспомогательными веществами.Excipients used in the combination drug product were selected based on excipients used in individual reference products, excipient compatibility studies, and prior use in approved drug products. The drug-excipient compatibility studied combined both APIs with selected excipients.
5.6.1 Исследование совместимости лекарственного средства с вспомогательным веществом5.6.1 Study of compatibility of the drug with the excipient
Совместимость вспомогательных веществ с лекарственным веществом оценивали с использованием ВЭЖХ-анализа тройных смесей вспомогательных веществ и обоих API вместе в необходимом соотношении в твердом состоянии. Образцы хранили при температуре 60°С и 40°С/относительной влажности 75% как в открытых, так и в закрытых контейнерах в течение 2 недель и 4 недель, соответственно. Оценивали общие вспомогательные вещества, действующие как наполнитель, разрыхлитель, связующее вещество и смазывающее вещество. Содержание деграданта (родственного вещества) для каждого API оценивали с использованием анализа ВЭЖХ для количественной оценки деградации в случае любой несовместимости. Продукты деградации оценивали для открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) образцов при ускоренных условиях (40°С/75% относительной влажности) и температуре 60°С. Образцы, удерживаемые закрытыми в ускоренном состоянии (40°С/75% относительной влажности), оценивали, когда наблюдалось значительное увеличение деградации в открытых (подвергнутых стрессовому воздействию) условиях. Содержание основного вещества образцов также проводили. Результаты суммированы в таблице 24.The compatibility of excipients with the drug substance was assessed using HPLC analysis of ternary mixtures of excipients and both APIs together in the required ratio in the solid state. Samples were stored at 60°C and 40°C/75% relative humidity in both open and closed containers for 2 weeks and 4 weeks, respectively. Common excipients acting as filler, disintegrant, binder and lubricant were evaluated. Degradant (related substance) content for each API was assessed using HPLC analysis to quantify degradation in case of any incompatibility. Degradation products were assessed for open (stressed) samples under accelerated conditions (40°C/75% relative humidity) and a temperature of 60°C. Samples held closed in an accelerated condition (40°C/75% RH) were evaluated when a significant increase in degradation was observed under open (stressed) conditions. The content of the main substance of the samples was also measured. The results are summarized in Table 24.
В таблице 25 описано исследование совместимости обоих активных веществ со вспомогательными веществами, используемыми в составе.Table 25 describes the compatibility study of both active substances with the excipients used in the formulation.
Для бемпедоевой кислоты значительного изменения внешнего вида не наблюдалось; однако увеличение содержания циклического простого эфира наблюдалось для открытого эзетимиба при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Комбинация высокой температуры и влажности могла бы спровоцировать эту деградацию. Однако в присутствии бемпедоевой кислоты и вспомогательного вещества эзетимиб разбавляется, и воздействие тепла и влажности может быть уменьшено.For bempedoic acid, no significant change in appearance was observed; however, an increase in cyclic ether content was observed for open ezetimibe at 40°C/75% relative humidity. The combination of high temperature and humidity could trigger this degradation. However, in the presence of bempedoic acid and the excipient, ezetimibe is diluted and exposure to heat and humidity may be reduced.
Увеличение циклического простого эфира эзетимиба наблюдалось при объединении с HPC-L в открытом контейнере, выдерживаемом в течение 4 недель при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Однако было обнаружено, что эта комбинация лекарственного средства со вспомогательным веществом совместима при следующем: 4 недели, 40°С/75% относительной влажности в закрытом контейнере. HPC-L используется при гранулировании бемпедоевой кислоты и не находится в прямом контакте с эзетимибом; поэтому вспомогательное вещество было выбрано в окончательном составе.An increase in ezetimibe cyclic ether was observed when combined with HPC-L in an open container maintained for 4 weeks at 40°C/75% relative humidity. However, this drug-excipient combination has been found to be compatible under the following conditions: 4 weeks, 40°C/75% relative humidity in a closed container. HPC-L is used in bempedoic acid granulation and is not in direct contact with ezetimibe; therefore, the excipient was selected in the final formulation.
Значения содержание основного вещества как для эзетимиба, так и бемпедоевой кислоты были сопоставимы с исходными образцами, за исключением Opadry белого, где наблюдалось падение значения содержания основного вещества эзетимиба наряду с увеличением содержания примесей. При увеличении содержания примесей при любых условиях вспомогательное вещество Opadry белый (85F18422) оказалось несовместимым. Важно отметить, что эталонный продукт для монопродукта бемпедоевой кислоты представляет собой таблетку с покрытием, тогда как эталонный продукт Зетия представляет собой таблетку без покрытия. Целью комбинации в фиксированных дозах является таблетка с покрытием. Поэтому было предложено дополнительное исследование совместимости с другой системой Opadry, без полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (основного компонента изучаемого Opadry).The core content values for both ezetimibe and bempedoic acid were comparable to the parent samples, with the exception of Opadry white, where a drop in the core content of ezetimibe was observed along with an increase in impurity content. With increasing levels of impurities under all conditions, the excipient Opadry white (85F18422) was found to be incompatible. It is important to note that the reference product for bempedoic acid monoproduct is a coated tablet, whereas the reference product Zetia is an uncoated tablet. The purpose of the fixed dose combination is a coated tablet. Therefore, additional compatibility research was proposed with another Opadry system, without polyethylene glycol and polyvinyl alcohol (the main component of the Opadry studied).
5.6.2 Выбор класса вспомогательного вещества5.6.2 Selection of excipient class
На основании результатов исследований совместимости лекарственного средства с вспомогательным веществом, вспомогательные вещества, идентичные эталонным составам продукта, выбирали для разработки комбинированного продукта в фиксированных дозах. Содержание вспомогательных веществ, которые должны использоваться в составе, изучали в последующих исследованиях по разработке состава.Based on the results of drug-excipient compatibility studies, excipients identical to the reference product formulations were selected for development of a fixed-dose combination product. The content of excipients to be used in the formulation was studied in subsequent formulation development studies.
Моногидрат лактозы (Pharmatose® 200М):Lactose monohydrate (Pharmatose® 200M):
Моногидрат лактозы, как правило, применяется в качестве наполнителя. Как правило, мелкодисперсная лактоза применяется при приготовлении таблеток способом влажного гранулирования. Был выбран Pharmatose® 200М, моногидрат лактозы, от DFE Pharma. Данные о распределении частиц по размерам Pharmatose 200М показывают, что более чем 90% частиц характеризуются размером менее чем 100 мкм и объемной плотностью 0,56 г/см3.Lactose monohydrate is typically used as a filler. As a rule, finely divided lactose is used in the preparation of tablets using the wet granulation method. Pharmatose® 200M, lactose monohydrate, from DFE Pharma was selected. Data on the particle size distribution of Pharmatose 200M show that more than 90% of the particles are characterized by a size of less than 100 μm and a bulk density of 0.56 g/cm3.
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН-102):Microcrystalline cellulose (Avicel® PH-102):
Микрокристаллическая целлюлоза широко применяется в качестве наполнителя при прямом прессовании и роликовом компактировании. Она подвергается пластической деформации во время компактирования, так как она является волокнистой и пластичной. Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel® РН-102) применяется в текущем составе таблеток бемпедоевой кислоты в качестве разбавителя с большим размером частиц (100 мкм), который помогает обеспечить лучшие свойства сыпучести смеси. Содержание влаги составляет 3,0-5,0%, а объемная плотность составляет 0,28-0,33 г/см3.Microcrystalline cellulose is widely used as a filler in direct compression and roller compaction. It undergoes plastic deformation during compaction because it is fibrous and plastic. Microcrystalline cellulose (Avicel® PH-102) is used in the current formulation of bempedoic acid tablets as a diluent with a large particle size (100 microns) that helps provide better flow properties of the mixture. The moisture content is 3.0-5.0% and the bulk density is 0.28-0.33 g/cm3.
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-L):Hydroxypropylcellulose (HPC-L):
Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой частично замещенный поли(гидроксипропил)эфир целлюлозы. Гидроксипропилцеллюлоза коммерчески доступна во множестве различных марок, которые характеризуются различными вязкостями раствора. Марка, используемая в составе, представляет собой мелкодисперсный порошок обычного качества с диапазоном вязкости от 6,0 до 10,0 мПз, который в основном применяют в качестве связующего вещества в лекарственной форме для таблеток.Hydroxypropyl cellulose is a partially substituted poly(hydroxypropyl) cellulose ether. Hydroxypropylcellulose is commercially available in many different grades that have varying solution viscosities. The grade used in the formulation is a regular quality fine powder with a viscosity range of 6.0 to 10.0 mP, which is mainly used as a binder in tablet dosage form.
Повидон К30 (Kollidon® 30):Povidone K30 (Kollidon® 30):
Повидон (Kollidon® 30) представляет собой повидон со средней молекулярной массой со значением K 27,0-32,1. Он универсален и широко применяется в качестве связующего вещества в таблетках и гранулах. В текущем составе водный раствор повидона применяется в качестве связующего вещества в процессе гранулирования с верхним распылением для эзетимиба.Povidone (Kollidon® 30) is an average molecular weight povidone with a K value of 27.0-32.1. It is versatile and widely used as a binder in tablets and granules. In the current formulation, an aqueous solution of povidone is used as a binder in the top spray granulation process for ezetimibe.
Лаурилсульфат натрия (Kolliphor® SLS мелкодисперсный):Sodium lauryl sulfate (Kolliphor® SLS fine):
Лаурилсульфат натрия представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, используемое в широком спектре пероральных фармацевтических составов для улучшения растворения нерастворимых молекул лекарственного средства.Sodium lauryl sulfate is an anionic surfactant used in a wide range of oral pharmaceutical formulations to improve the dissolution of insoluble drug molecules.
Лаурилсульфат натрия применяют в качестве солюбилизатора в концентрациях, превышающих критическую концентрацию мицелл, т.е. >0,0025%. Его применяют в качестве увлажняющего средства, эффективного как в щелочных, так и в кислых условиях. В текущем составе его применяют в качестве усилителя растворения для эзетимиба.Sodium lauryl sulfate is used as a solubilizer in concentrations exceeding the critical concentration of micelles, i.e. >0.0025%. It is used as a moisturizer, effective in both alkaline and acidic conditions. In its current formulation, it is used as a dissolution enhancer for ezetimibe.
Натрия крахмал гликолят (Primojel®):Sodium starch glycolate (Primojel®):
Натрия крахмал гликолят представляет собой белый или почти белый сыпучий очень гигроскопичный порошок. Он широко применим в пероральных фармацевтических средствах в качестве разрыхлителя при производстве таблеток. Распад происходит при быстром поглощении воды с последующим быстрым и огромным набуханием таблеток, содержащих натрия крахмал гликолят.Sodium starch glycolate is a white or almost white free-flowing, very hygroscopic powder. It is widely used in oral pharmaceuticals as a disintegrant in tablet manufacturing. Disintegration occurs upon rapid absorption of water, followed by rapid and enormous swelling of tablets containing sodium starch glycolate.
На эффективность многих разрыхлителей влияет присутствие гидрофобных вспомогательных веществ, таких как смазывающие вещества. Увеличение давления прессования таблетки, по-видимому, не влияет на время распадаемости.The effectiveness of many disintegrants is influenced by the presence of hydrophobic excipients such as lubricants. Increasing tablet compression pressure does not appear to affect disintegration time.
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200Р):Colloidal silicon dioxide (Aerosil® 200P):
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil® 200 Pharma), коммерческий класс коллоидного диоксида кремния, выпускаемый Evonik, применяли в качестве скользящего вещества в текущем составе таблеток бемпедоевой кислоты.Colloidal silica (Aerosil® 200 Pharma), a commercial grade of colloidal silica manufactured by Evonik, was used as a glidant in the current formulation of bempedoic acid tablets.
Стеарат магния:Magnesium stearate:
Стеарат магния, изготовленный Avantor с использованием растительного происхождения, применяли в качестве смазочного вещества в текущем составе. Он имеет спецификацию размера частиц от 99 до 100% по массе, проходящих через сито # 325 (ASTM, 45 мкм), и LOD <5,0% по массе.Magnesium stearate, manufactured by Avantor from a plant source, was used as a lubricant in the current formulation. It has a particle size specification of 99 to 100% by weight passing a #325 (ASTM, 45 µm) sieve and an LOD of <5.0% by weight.
Opadry АМВ II 88А1 80040 белый:Opadry AMB II 88A1 80040 white:
Opadry АМВ II 88А1 80040 представляет собой систему нефункциональных пленочных покрытий на основе поливинилацетата (PVA) с глицерином монокаприлокапратом типа 1, лаурилсульфатом натрия, диоксидом титана и тальком, используемыми для эстетического внешнего вида таблеток.Opadry AMB II 88A1 80040 is a non-functional film coating system based on polyvinyl acetate (PVA) with glycerol monocaprylocaprate type 1, sodium lauryl sulfate, titanium dioxide and talc used for the aesthetic appearance of tablets.
В таблице 26 и таблице 27 суммированы классы вспомогательных веществ, выбранные для предлагаемого состава, и их пределы IID.Table 26 and Table 27 summarize the excipient classes selected for the proposed formulation and their IID limits.
6. Лекарственный продукт6. Medicinal product
6.1 Общая информация6.1 General information
6.2 Разработка состава6.2 Formulation development
Исследования совместимости показали, что как бемпедоевая кислота, так и эзетимиб были химически совместимы друг с другом, и, следовательно, было возможно разработать однослойную таблетку. Однако отдельные API будут гранулироваться отдельно по следующим причинам.Compatibility studies showed that both bempedoic acid and ezetimibe were chemically compatible with each other and therefore it was possible to develop a single-layer tablet. However, individual APIs will be granulated separately for the following reasons.
Эзетимиб проявляет плохую растворимость в воде при физиологическом значении рН, и поэтому в составе Зетии использовали поверхностно-активное вещество, лаурилсульфат натрия (SLS). То же самое является предпочтительным в комбинированном продукте для достижения биоэквивалентности. Бемпедоевая кислота, однако, несмотря на наличие растворимости, зависящей от значения рН, не требует поверхностно-активного вещества, как установлено в монопродукте, уже разработанном Esperion. Его повышенная растворимость при высоком значении рН обеспечивает растворение и абсорбцию in vivo.Ezetimibe exhibits poor solubility in water at physiological pH, and therefore the surfactant sodium lauryl sulfate (SLS) was used in Zetia. The same is preferred in a combination product to achieve bioequivalence. Bempedoic acid, however, despite having pH-dependent solubility, does not require a surfactant, as established in the single product already developed by Esperion. Its increased solubility at high pH ensures dissolution and absorption in vivo.
Бемпедоевая кислота является липкой и обладает плохой сыпучестью. Этот аспект требует определенных стадий способа и/или вспомогательных веществ, которые могут не подходить для эзетимиба.Bempedoic acid is sticky and has poor flowability. This aspect requires certain process steps and/or excipients that may not be suitable for ezetimibe.
Варианты состава:Composition options:
Исследования совместимости исключили любое потенциальное химическое взаимодействие между двумя API; однако, все еще возможно, что некоторое физическое взаимодействие может привести к нарушенному растворению. Кроме того, присутствие SLS в однослойном составе может изменить растворение бемпедоевой кислоты и ее абсорбцию. Поэтому было решено разработать следующие два состава:Compatibility studies have ruled out any potential chemical interaction between the two APIs; however, it is still possible that some physical interaction may result in impaired dissolution. In addition, the presence of SLS in a monolayer formulation may alter bempedoic acid dissolution and absorption. Therefore, it was decided to develop the following two compositions:
FDC-однослойный, с обоими активными веществами (в форме отдельных гранул), спрессованными в однослойную таблетку, иFDC-single-layer, with both active substances (in the form of separate granules) compressed into a single-layer tablet, and
FDC-двухслойный, обе гранулы спрессованы в двухслойную таблетку с активными компонентами в отдельных слоях.FDC is two-layer, both granules are compressed into a two-layer tablet with the active components in separate layers.
6.2.1 Начальная оценка риска переменных состава6.2.1 Initial risk assessment of composition variables
Проводили общую оценку риска воздействия состава лекарственного средства на CQA лекарственного средства. Каждый компонент состава, который имел высокий риск воздействия на CQA лекарственного средства, дополнительно оценивали для снижения риска. Начальная оценка риска переменных состава представлена в таблице 29, а обоснование присвоения риска представлено в таблице 30.An overall risk assessment of the impact of the drug composition on the CQA of the drug was carried out. Each formulation component that had a high risk of affecting the CQA of the drug was further assessed to reduce the risk. The initial risk assessment of the composition variables is presented in Table 29, and the rationale for the risk assignment is presented in Table 30.
6.2.2 Исследования по разработке состава6.2.2 Formulation development studies
Разработка состава была сосредоточена на оценке переменных состава высокого и среднего риска, определенных в первоначальной оценке риска, показанной в таблице 28. Разработку проводили в четыре стадии. В первом исследовании оптимизировали способ гранулирования бемпедоевой кислоты. Во втором исследовании оценивали влияние содержания повидона в гранулах эзетимиба на CQA лекарственного средства с помощью AT (один фактор за один раз). В третьем исследовании завершали способ включения лаурилсульфата натрия в компонент эзетимиба лекарственного продукта. В четвертом исследовании выбирали подходящую систему покрытия для прессованной таблетки, содержащей бемпедоевую кислоту и эзетимиб.Formulation development focused on assessing the high and medium risk formulation variables identified in the initial risk assessment shown in Table 28. Development was carried out in four stages. In the first study, the bempedoic acid granulation method was optimized. The second study assessed the effect of povidone content of ezetimibe granules on drug CQA using AT (one factor at a time). The third study completed a method for incorporating sodium lauryl sulfate into the ezetimibe component of a drug product. In the fourth study, a suitable coating system was selected for a compressed tablet containing bempedoic acid and ezetimibe.
Выбор способаChoosing a method
Была предпринята попытка разработки комбинации в фиксированных дозах бемпедоевой кислоты и эзетимиба путем изготовления таблеток с немедленным высвобождением в соответствии с эталонными продуктами. Оба API гранулировали отдельно с использованием влажного гранулирования. Этот подход гарантировал, что эзетимиб был обработан SLS для улучшения растворимости, а бемпедоевая кислота была обработана коллоидным диоксидом кремния, чтобы избежать липкого поведения. Начальную разработку выполняли с использованием однослойного подхода.An attempt was made to develop a fixed-dose combination of bempedoic acid and ezetimibe by preparing immediate-release tablets according to reference products. Both APIs were granulated separately using wet granulation. This approach ensured that ezetimibe was treated with SLS to improve solubility and bempedoic acid was treated with colloidal silica to avoid sticky behavior. Initial development was performed using a single-layer approach.
Пример 2: Исследование №1 по разработке состава: композиция гранул бемпедоевой кислоты и выбор способаExample 2: Formulation Development Study #1: Bempedoic Acid Granule Composition and Method Selection
Цель исследования №1 по разработке состава состояла в том, чтобы выбрать композицию гранул бемпедоевой кислоты и способ ее изготовления на основании исследования, чтобы уменьшить липкость API.The purpose of formulation development study #1 was to select a bempedoic acid granule composition and manufacturing method based on the study to reduce the stickiness of the API.
Бемпедоевая кислота проявляла плохую сыпучесть и прилипание во время гранулирования и прессования. Прилипание API предотвращали путем создания физического барьера между API и контактирующей поверхностью. Это было достигнуто путем покрытия API материалом, характеризующимся высокой площадью поверхности. Был выбран коллоидный диоксид кремния; он характеризуется небольшим размером частиц и большой удельной поверхностью. В предварительных исследованиях этот подход был признан многообещающим, и поэтому проводили дополнительные исследования для оптимизации концентрации коллоидного диоксида кремния и способа обработки поверхности.Bempedoic acid exhibited poor flowability and adhesion during granulation and compression. Adhesion of the API was prevented by creating a physical barrier between the API and the contacting surface. This was achieved by coating the API with a material characterized by a high surface area. Colloidal silica was chosen; it is characterized by a small particle size and a large specific surface area. Preliminary studies found this approach to be promising, and further studies were therefore carried out to optimize the concentration of fumed silica and the surface treatment method.
Оптимизационные исследования начинали с использованием состава и способа, полученных от Esperion. В таблице 32 представлена формула, используемая для гранулирования бемпедоевой кислоты, а в таблице 33 описаны пробные партии для устранения прилипания.Optimization studies began using the formulation and method obtained from Esperion. Table 32 shows the formula used to granulate bempedoic acid, and Table 33 describes trial batches for de-sticking.
Способность к прилипанию может быть значительно уменьшена путем обработки коллоидным диоксидом кремния при повышенных концентрациях перед гранулированием. Кроме того, поддержание содержания коллоидного диоксида кремния и увеличение продолжительности обработки поверхности с 30 до 45 минут привели к удовлетворительным параметрам обработки без какого-либо прилипания во время способов гранулирования или прессования. Окончательная композиция гранул бемпедоевой кислоты приведена в таблице 34.Sticking properties can be significantly reduced by treating with fumed silica at elevated concentrations prior to granulation. Moreover, maintaining the fumed silica content and increasing the surface treatment time from 30 to 45 minutes resulted in satisfactory processing parameters without any sticking during the granulation or pressing methods. The final composition of bempedoic acid granules is shown in Table 34.
В таблице 35 приведены параметры способа, выбранные для дальнейшей работы по разработке. Изображение способа обработки показано на фиг. 7.Table 35 shows the method parameters selected for further development work. An image of the processing method is shown in FIG. 7.
Пример 3: Исследование №2 по разработке состава: оптимизация гранул эзетимиба:Example 3: Formulation Development Study #2: Optimization of Ezetimibe Granules:
Цель исследования №2 разработки состава состояла в том, чтобы оптимизировать концентрацию связующего вещества, используемого для гранулирования эзетимиба. Влажное гранулирование использовали для приготовления гранул эзетимиба. Раствор связующего вещества, повидон с SLS и эзетимиб использовали для гранулирования смеси сухих порошковых смесей. Выполняли одно исследование с более высокой концентрацией повидона (3 мг/таблетка) и другое с более низкой концентрацией (1 мг/таблетка), чтобы наблюдать влияние концентрации связующего вещества на растворение. Гранулы эзетимиба смешивали с гранулами бемпедоевой кислоты отдельно и прессовали в однослойную таблетку для обоих исследований. Краткое описание составов приведено в таблице 36. Профили растворения исследовали в среде QC (с 0,45% SLS) и они показаны в таблице 37 и на фиг. 8.The goal of formulation development study #2 was to optimize the concentration of the binder used to granulate ezetimibe. Wet granulation was used to prepare ezetimibe granules. The binder solution, povidone with SLS, and ezetimibe were used to granulate the dry powder mixture. One study was performed with a higher concentration of povidone (3 mg/tablet) and another with a lower concentration (1 mg/tablet) to observe the effect of binder concentration on dissolution. Ezetimibe granules were mixed with bempedoic acid granules separately and compressed into a single-layer tablet for both studies. A summary of the formulations is given in Table 36. Dissolution profiles were tested in QC medium (with 0.45% SLS) and are shown in Table 37 and FIG. 8.
Таблетки с более высокой концентрацией связующего вещества первоначально демонстрировали более медленное высвобождение, чем таблетки с более низкой концентрацией связующего вещества. Более высокая концентрация связующего вещества может задерживать высвобождение из гранул первоначально после распада таблеток. Поэтому для гранулирования эзетимиба была выбрана концентрация связующего 1 мг/таблетка.Tablets with higher binder concentrations initially exhibited slower release than tablets with lower binder concentrations. A higher concentration of binder may delay release from granules initially after tablet disintegration. Therefore, a binder concentration of 1 mg/tablet was chosen for ezetimibe granulation.
Пример 4: Исследование №3 по разработке состава: Гранулы эзетимиба - оптимизация способа включения SLS:Example 4: Formulation Development Study #3: Ezetimibe Granules - Optimization of SLS Incorporation Method:
Концентрацию лаурилсульфата натрия оценивали по эталонному продукту Зетия с использованием титрования. Было измерено, что Зетия содержит 1,8 мг (~2,0 мг) SLS на таблетку. Такая же концентрация поверхностно-активного вещества была рассмотрена для способа гранулирования эзетимиба для достижения соответствующего профиля растворения.The concentration of sodium lauryl sulfate was estimated from the reference product Zetia using titration. Zetia has been measured to contain 1.8 mg (~2.0 mg) of SLS per tablet. The same surfactant concentration was considered for the ezetimibe granulation process to achieve the appropriate dissolution profile.
Первоначально гранулы эзетимиба готовили посредством влажного гранулирования. Способ гранулирования предусматривал сухое смешивание эзетимиба с разбавителями, МСС и лактозой и суперразрыхлителем, SSG, с последующим гранулированием со связующим раствором, содержащим повидон К30 и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества в очищенной воде. Однако полученный профиль растворения был медленнее, чем профиль растворения Зетии. Поэтому проводили серию исследований по модификации способа.Initially, ezetimibe granules were prepared by wet granulation. The granulation method involved dry mixing ezetimibe with diluents, MCC and lactose and superdisintegrant, SSG, followed by granulation with a binder solution containing povidone K30 and sodium lauryl sulfate as a surfactant in purified water. However, the resulting dissolution profile was slower than that of Zetia. Therefore, a series of studies were carried out to modify the method.
Совместное просеивание эзетимиба с гидрофильными вспомогательными веществами (партия №: 4759-S1-064).Co-sieving of ezetimibe with hydrophilic excipients (batch no.: 4759-S1-064).
Эзетимиб совместно просеивали с гидрофильными вспомогательными веществами, моногидратом лактозы (Pharmatose® 200М), поливинилпирролидоном (Kollidon® 30), через сито №50, чтобы уменьшить гидрофобность. Затем смесь гранулировали со связующим раствором, содержащим SLS. Гранулы эзетимиба затем смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетки. Это следование не дало желаемого улучшения в растворении.Ezetimibe was co-screened with hydrophilic excipients, lactose monohydrate (Pharmatose® 200M), polyvinylpyrrolidone (Kollidon® 30), through a No. 50 sieve to reduce hydrophobicity. The mixture was then granulated with a binder solution containing SLS. Ezetimibe granules were then mixed with extragranular excipients and compressed into tablets. This following did not give the desired improvement in dissolution.
Гомогенизация связующего раствора с эзетимибом с последующим гранулированием RMG (4759-S1-065)Homogenization of the binder solution with ezetimibe followed by granulation of RMG (4759-S1-065)
При гранулировании с SLS поверхностно-активное вещество распределялось по всей массе, включая в себя вспомогательное вещество. В результате желаемое улучшение растворения не было достигнуто. Для обеспечения адекватного контакта между эзетимибом и SLS к связующему раствору добавляли эзетимиб и затем гомогенизировали в течение 30 минут для достижения равномерного диспергирования. Затем эту дисперсию гранулировали со смесью вспомогательных веществ. Затем гранулы смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетку. Хотя профиль растворения улучшился, он не был эквивалентен профилю растворения Зетии.When granulating with SLS, the surfactant was distributed throughout the mass, including the excipient. As a result, the desired improvement in dissolution was not achieved. To ensure adequate contact between ezetimibe and SLS, ezetimibe was added to the binder solution and then homogenized for 30 minutes to achieve uniform dispersion. This dispersion was then granulated with a mixture of excipients. The granules were then mixed with extragranular excipients and compressed into a tablet. Although the dissolution profile improved, it was not equivalent to that of Zetia.
Гомогенизация связующего раствора с эзетимибом с последующим гранулированием верхним распылением (партия №: 4759-S1-094)Homogenization of ezetimibe binder solution followed by top spray granulation (batch no.: 4759-S1-094)
Для дополнительного улучшения профиля растворения гомогенизированный связующий раствор вводили с гранулированием верхним распылением с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (FBP) вместо гранулятора с быстрым смесителем. Затем гранулы смешивали с экстрагранулярными вспомогательными веществами и прессовали в таблетки. Растворение в полученных дискриминативных средах растворения показано в таблице 38 и на фиг. 9.To further improve the dissolution profile, the homogenized binder solution was injected with top spray granulation using a fluid bed dryer (FBP) instead of a rapid mix granulator. The granules were then mixed with extragranular excipients and compressed into tablets. Dissolution in the resulting discriminative dissolution media is shown in Table 38 and FIG. 9.
Параметры способа гранулирования эзетимиба (способ верхнего распыления). Параметры способа, перечисленные в таблице 39, использовали для гранулирования эзетимиба:Parameters of the ezetimibe granulation method (top spray method). The process parameters listed in Table 39 were used to granulate ezetimibe:
Две партии воспроизводимости (партия №: 4759-S1-104 и 4759-S1-106) изготавливали с использованием одного и того же набора параметров. Профили растворения, полученные в ходе исследований на воспроизводимость, показаны в таблице 40, а сравнительный профиль растворения показан на фиг. 10.Two reproducibility lots (Lot No: 4759-S1-104 and 4759-S1-106) were manufactured using the same set of parameters. Dissolution profiles obtained from reproducibility studies are shown in Table 40, and a comparative dissolution profile is shown in FIG. 10.
Воспроизводимые партии демонстрировали профили высвобождения, аналогичные предыдущей партии и эталонному продукту. Способ можно считать воспроизводимым в лабораторном масштабе.Reproducible batches exhibited release profiles similar to the previous batch and the reference product. The method can be considered reproducible on a laboratory scale.
Исследование №4 по разработке состава: Выбор системы покрытия Formulation Development Study #4: Coating System Selection
Во время исследований совместимости лекарственного соединения со вспомогательным веществом было установлено, что Opadry белый 85F18422 несовместим с эзетимибом. Это наблюдение было подтверждено в ходе исследований стабильности таблеток, покрытых Opadry белым. Содержание основного вещества и профиль примесей приведены в таблице 41.During compatibility studies of the drug compound with the excipient, it was found that Opadry white 85F18422 is incompatible with ezetimibe. This observation was confirmed in stability studies of tablets coated with Opadry white. The content of the main substance and the profile of impurities are given in Table 41.
Opadry белый (85F18422) представляет собой систему покрытия на основе поливинилового спирта (PVA) с полиэтиленгликолем (PEG), используемым в качестве пластификатора. Увеличение содержания примеси циклического эфира было связано с любым из этих материалов. Таким образом, следующие системы покрытий Opadry изучали на совместимость с эзетимибом. Для подтверждения результатов прессованные таблетки покрывали этими системами Opadry и подвергали исследованию в стрессовых условиях. Система Opadry, содержащая PVA & PEG (Opadry белый 88А1 80040) Opadry белый, не содержащий PEG на основе PEG (Opadry белый АМВ II 88А1 80040)Opadry White (85F18422) is a polyvinyl alcohol (PVA) coating system with polyethylene glycol (PEG) as a plasticizer. Increases in cyclic ether impurity levels were associated with any of these materials. Therefore, the following Opadry coating systems were studied for compatibility with ezetimibe. To confirm the results, compressed tablets were coated with these Opadry systems and tested under stress conditions. Opadry system containing PVA & PEG (Opadry white 88A1 80040) Opadry white, PEG-free based on PEG (Opadry white AMB II 88A1 80040)
Opadry белый на основе PVA и PEG, не содержащий PEGM (Opadry белый 03K58821).Opadry white is based on PVA and PEG and does not contain PEGM (Opadry white 03K58821).
В качестве ответа для сравнительной оценки использовали профиль примеси после воздействия в течение одной недели при температуре 600°С в открытом контейнере. Результаты представлены в таблице 42.The impurity profile after exposure for one week at 600°C in an open container was used as an answer for comparative evaluation. The results are presented in Table 42.
Данные о стабильности по способу ускоренной деградации:Stability data by accelerated degradation method:
Данные по устойчивости к воздействию стрессовых условий прессованных таблеток, покрытых другой системой Opadry, при температуре 60°С в течение 1 недели, приведены в таблице 43.Stress resistance data for compressed tablets coated with another Opadry system at 60°C for 1 week are shown in Table 43.
Исследование подтвердило предыдущие наблюдения нестабильности лекарственного средства с Opadry белым 88А1 80040. Было обнаружено, что альтернативные системы Opadry, Opadry белый АМВ II 88А1 80040 и Opadry белый 03K58821, совместимы с API, что отражается в содержании примеси в виде циклического простого эфира эзетимиба. Эти результаты подтверждали в ходе исследований устойчивости к стрессовому воздействию для таблетированного состава с покрытием. Среди двух систем Opadry; был выбран Opadry белый АМВ II 88А1 80040, так как он не содержал полиэтиленгликоль и демонстрировал относительно превосходную технологичность.The study confirmed previous observations of drug instability with Opadry white 88A1 80040. Alternative Opadry systems, Opadry white AMB II 88A1 80040 and Opadry white 03K58821, were found to be compatible with the API, as reflected by the content of the ezetimibe cyclic ether impurity. These results were confirmed in stress resistance studies for the coated tablet formulation. Among the two Opadry systems; Opadry white AMB II 88A1 80040 was selected as it did not contain polyethylene glycol and demonstrated relatively superior processability.
6.2.3 Обновленная оценка риска для характеристик лекарственного вещества 6.2.3 6.2.3 Updated risk assessment for drug substance characteristics 6.2.3
В таблице 44 и таблица 45 суммирована обновленная оценка риска характеристик лекарственного вещества бемпедоевой кислоты и эзетимиба.Table 44 and Table 45 summarize the updated risk assessment of the drug substance characteristics of bempedoic acid and ezetimibe.
6.2.4 Обновленная оценка риска компонентов состава:6.2.4 Updated risk assessment of formulation components:
Установлены приемлемые диапазоны для переменных состава высокого риска и были включены в стратегию контроля. На основании результатов исследования разработки состава, оценка риска переменных состава была обновлена в таблице 46.Acceptable ranges for high-risk composition variables were established and included in the control strategy. Based on the results of the formulation development study, the risk assessment of formulation variables has been updated in Table 46.
6.3 Разработка способа производства.6.3 Development of the production method.
Для изготовления таблеток FDC использовали два подхода: однослойный и двухслойный. Партии производятся там, где ставят исследование стабильности.Two approaches were used to prepare FDC tablets: single-layer and double-layer. Batches are produced where stability studies are carried out.
Однослойный способ предусматривал производство гранул эзетимиба и бемпедоевой кислоты по отдельности, их смешивание и прессование в однослойную таблетку. Затем таблетку покрывали оболочкой.The single-layer method involved producing ezetimibe and bempedoic acid granules separately, mixing them and compressing them into a single-layer tablet. The tablet was then coated.
Двухслойный подход предусматривал смешивание гранул бемпедоевой кислоты с экстрагранулярными вспомогательными веществами и смешивание гранул эзетимиба с экстрагранулярными вспомогательными веществами. Две пластифицированные смеси прессовали в двухслойную таблетку FDC, один слой которой содержал бемпедоевую кислоту, а другой - эзетимиб. Двухслойные таблетки FDC затем покрывали оболочкой.The two-layer approach involved mixing bempedoic acid granules with extragranular excipients and mixing ezetimibe granules with extragranular excipients. The two plasticized mixtures were compressed into a bilayer FDC tablet, one layer containing bempedoic acid and the other containing ezetimibe. The bilayer FDC tablets were then coated.
6.3.1 Однослойная таблетка FDC:6.3.1 Single layer FDC tablet:
В таблице 47 представлена композиция однослойной таблетки.Table 47 shows the composition of a single-layer tablet.
Способ изготовления однослойной таблетки FDC показан на фиг. 11.A method for producing a single-layer FDC tablet is shown in FIG. eleven.
6.3.2 Двухслойная таблетка FDC6.3.2 Double-layer FDC tablet
Композиция конечного состава двухслойной таблетки представлена в таблице 48.The composition of the final bilayer tablet formulation is presented in Table 48.
Способ изготовления двухслойной таблетки FDC показан на фиг. 12. Физические параметры прессованных таблеток. В таблице 49 представлены параметры прессования для обоих вариантов таблеток:A method for producing a double-layer FDC tablet is shown in FIG. 12. Physical parameters of pressed tablets. Table 49 shows the compression parameters for both tablet options:
Наблюдения. Было установлено, что физические параметры пластифицированной смеси и таблеток для прессования являются удовлетворительными для обоих вариантов. Параметры покрытия были признаны удовлетворительными.Observations. It was found that the physical parameters of the plasticized mixture and tablets for compression are satisfactory for both options. The coating parameters were found to be satisfactory.
Растворение составов FDC в дискриминативных средах для растворения. Профиль растворения для эзетимиба в дискриминативных средах растворения: сравнительный профиль растворения эзетимиба из обоих вариантов продукта FDC по сравнению с продуктом Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг) показан в таблице 50 и на фиг. 13. Таблица 50: высвобождение эзетимиба из однослойного и двухслойного FDC в дискриминативных средах.Dissolution of FDC formulations in discriminatory dissolution media. Dissolution profile for ezetimibe in discriminatory dissolution media: The comparative dissolution profile of ezetimibe from both FDC product variants compared to Zetia (10 mg) + bempedoic acid (180 mg) product is shown in Table 50 and FIG. 13. Table 50: Release of ezetimibe from single-layer and double-layer FDC in discriminative media.
Заключение. Было обнаружено, что растворимость как однослойных, так и двухслойных таблеток FDC сопоставима с растворением продукта Зетия (10 мг) (эзетимиб) + бемпедоевая кислота (180 мг) (эталонный продукт).Conclusion. The solubility of both single-layer and bilayer FDC tablets was found to be comparable to that of Zetia (10 mg) (ezetimibe) + bempedoic acid (180 mg) product (reference product).
Профиль растворения бемпедоевой кислоты в дискриминативной среде растворения.Dissolution profile of bempedoic acid in a discriminative dissolution medium.
Среда высвобождения QC, фосфатный буфер, рН 6,8, показала снижение дозы (почти более чем 90% за 15 минут). На основании оптимизации концентрации поверхностно-активного вещества (от 0,1% до 0,45%) и объема растворения (от 500 мл до 1000 мл), 0,45% SLS в ацетатном буфере, рН 4,5, 1000 мл, 50 об/мин, лопасть (USP Арр-II) давала постепенный профиль высвобождения по сравнению со средой QC.QC release medium, phosphate buffer, pH 6.8, showed dose reduction (almost more than 90% in 15 minutes). Based on optimization of surfactant concentration (0.1% to 0.45%) and dissolution volume (500 ml to 1000 ml), 0.45% SLS in acetate buffer, pH 4.5, 1000 ml, 50 rpm, paddle (USP App-II) gave a gradual release profile compared to the QC medium.
В таблице 51 и на фиг. 14 показаны сравнительные профили растворения бемпедоевой кислоты из обоих вариантов продукта FDC по сравнению с продуктом Зетия (10 мг) + бемпедоевая кислота (180 мг) (эталонный продукт).In table 51 and fig. 14 shows comparative dissolution profiles of bempedoic acid from both FDC product variants compared to Zetia (10 mg) + bempedoic acid (180 mg) (reference product).
% высвобождения лекарственного средства бемпедоевой кислоты из обоих вариантов FDC демонстрирует профили высвобождения, сравнимые с эталонным продуктом.The % drug release of bempedoic acid from both FDC variants showed release profiles comparable to the reference product.
Профиль растворения продукта-прототипа FDC (компонента-эзетимиба) в среде для растворения QC:Dissolution profile of the prototype FDC product (ezetimibe component) in QC dissolution medium:
Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонент-эзетимиб) в среде QC приведен в таблице 52, таблице 53, фиг. 15 и фиг. 16.The dissolution profile of the test product FDC (ezetimibe component) in QC medium is shown in Table 52, Table 53, FIG. 15 and fig. 16.
Растворение обоих вариантов (однослойного и двухслойного) показало сходное растворение с эталонным продуктом Зетия (10 мг) в среде QC. Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонента-бемпедоевой кислоты) в среде QC: Профиль растворения исследуемого продукта FDC (компонента-бемпедоевой кислоты) приведен в таблице 54, таблице 55, на фиг. 17 и на фиг. 18.The dissolution of both variants (single-layer and double-layer) showed similar dissolution to the reference product Zetia (10 mg) in QC medium. Dissolution profile of the test product FDC (component-bempedoic acid) in QC medium: The dissolution profile of the test product FDC (component-bempedoic acid) is shown in Table 54, Table 55, Fig. 17 and FIG. 18.
Растворение бемпедоевой кислоты в обоих вариантах показало сходные профили растворения с эталонным продуктом в среде QC.The dissolution of bempedoic acid in both treatments showed similar dissolution profiles to the reference product in QC medium.
6.4 Исследование стабильности6.4 Stability study
Для стабильной загрузки 30 таблеток упаковывали в HDPE флаконы размером 30 см с полиэфирной катушкой массой 1 г и сорбитовой фильтрующей коробкой массой 1 г. Бутылки закрывали колпачками CRC 28 мм.For stable loading, 30 tablets were packaged in 30 cm HDPE bottles with a 1 g polyester spool and a 1 g sorbitol filter box. The bottles were sealed with 28 mm CRC caps.
6.4.1 Данные по стабильности однослойного варианта FDC:6.4.1 Stability data for single layer FDC:
Данные по стабильности для однослойных таблеток приведены в таблице 56.Stability data for single-layer tablets are given in Table 56.
Данные по стабильности для двухслойной таблетки (двухслойный вариант FDC) приведены в таблице 57. Вывод: все физико-химические параметры были признаны удовлетворительными и сопоставимыми с исходными через 2 месяца в условиях ускоренной деградации. Было обнаружено, что растворение в среде QC сопоставимо (>90% высвобождения за 30 минут). Менее чем 0,1% неспецифицируемой примеси бемпедоевой кислоты образовывалось через 2 месяца в условиях ускоренной деградации. Было установлено, что профилирование примесей находится в пределах спецификации через 2 месяца в условиях ускоренной деградации в соответствии с ICН Q3B (R2) на основе максимальной суточной дозы.Stability data for a two-layer tablet (two-layer FDC version) are shown in Table 57. Conclusion: all physicochemical parameters were found to be satisfactory and comparable to the original after 2 months under conditions of accelerated degradation. Dissolution in QC medium was found to be comparable (>90% release in 30 minutes). Less than 0.1% of the unspecified impurity bempedoic acid was formed after 2 months under conditions of accelerated degradation. Impurity profiling was found to be within specification after 2 months under accelerated degradation conditions in accordance with ICH Q3B (R2) based on the maximum daily dose.
Пример 5: Исследование ETC 1002 для разрешения проблемы склеивания; лабораторные испытанияExample 5: ETC 1002 Study to Solve Bonding Problem; laboratory tests
Способ производства для формулы I (4490-S1-024):Production method for formula I (4490-S1-024):
Все ингредиенты в сухой смеси совместно просеивали и гранулировали с раствором связующего вещества, и полученные гранулы сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенные гранулы смешивали с гранулами эзетимиба вместе с микрокристаллической целлюлозой, натрием крахмал гликолятом и пластифицировали. Затем гранулы прессовали в таблетки. Способ производства для формулы II (4759-S1-058):All ingredients in the dry mixture were sieved together and granulated with a binder solution, and the resulting granules were dried in a fluid bed dryer. The dried granules were mixed with ezetimibe granules along with microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and plasticized. The granules were then compressed into tablets. Production method for formula II (4759-S1-058):
ETC 1002 и коллоидный диоксид кремния совместно просеивали и смешивали. Эту смесь затем дополнительно смешивали с микрокристаллической целлюлозой и гранулированным раствором связующего вещества. Гранулы высушивали и просеивали. Высушенные гранулы смешивали с гранулами эзетимиба вместе с микрокристаллической целлюлозой, натрием крахмал гликолятом и пластифицировали. Затем гранулы прессовали в таблетки.ETC 1002 and fumed silica were sieved and mixed together. This mixture was then further mixed with microcrystalline cellulose and a granular binder solution. The granules were dried and sieved. The dried granules were mixed with ezetimibe granules along with microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and plasticized. The granules were then compressed into tablets.
Заключение: Обработка поверхности ETC 1002 коллоидным диоксидом кремния снижает прилипание, которое наблюдается при прессовании с необработанными API.Conclusion: Surface treatment of ETC 1002 with colloidal silica reduces the sticking observed when pressed with untreated APIs.
Claims (56)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762511889P | 2017-05-26 | 2017-05-26 | |
| US62/511,889 | 2017-05-26 | ||
| US15/859,279 | 2017-12-29 | ||
| US15/859,279 US20180338922A1 (en) | 2017-05-26 | 2017-12-29 | Fixed dose formulations |
| PCT/US2018/034646 WO2018218147A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | Fixed dose formulations |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023132871A Division RU2023132871A (en) | 2017-05-26 | 2018-05-25 | FORMULATIONS IN FIXED DOSES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019142143A RU2019142143A (en) | 2021-06-28 |
| RU2019142143A3 RU2019142143A3 (en) | 2021-07-19 |
| RU2810163C2 true RU2810163C2 (en) | 2023-12-22 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010033179A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Mylan Laboratories, Inc. | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them |
| RU2491070C2 (en) * | 2011-10-11 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases |
| US20140093564A1 (en) * | 2011-06-14 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with simvastatin |
| WO2017023165A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Dezima Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010033179A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Mylan Laboratories, Inc. | Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them |
| US20140093564A1 (en) * | 2011-06-14 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with simvastatin |
| RU2491070C2 (en) * | 2011-10-11 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases |
| WO2017023165A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Dezima Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PAUL D. THOMPSON, et al., "Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance, Journal of Clinical Lipidology, 2016 DOI: 10.1016/j.jacl.2015.12.025. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI798228B (en) | Fixed dose formulations | |
| TWI453203B (en) | New solid pharmaceutical formulations comprising bibw 2992 | |
| JP5285105B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA026144B1 (en) | Solid phase pharmaceutical composition comprising a hemifumarate salt of 1-{4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)ethyl]-2-ethyl-benzyl}azetidine-3-carboxylic acid and a tablet comprising same | |
| US20230414578A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EP2514422B1 (en) | Elution stabilized teneligliptin preparation | |
| JP2023544327A (en) | Pharmaceutical formulations for treating diseases mediated by KDM1A | |
| EA030982B1 (en) | Solid galenic form with high fexofenadine content and process for the preparation thereof | |
| RU2810163C2 (en) | Compositions in fixed doses | |
| Rahul et al. | A review on immediate release drug delivery systems | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| CA3094115A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meta arsenite and method of manufacture | |
| Karunanithy | Development and Evaluation of Multi-Layer Controlled Release Tablet of Pentoxifylline | |
| Saravanan | Formulation and Evaluation of Sustained Release Solid Oral Dosage Form of a Calcium Channel Blocker | |
| WO2024085821A1 (en) | Content uniformity of teriflunomid in pharmaceutical dosage forms | |
| Chaithra | Formulation and Invitro Evaluation of Promethazine Hcl Rapid Dissolving Tablets | |
| Patel | Formulation, Development and Evaluation of Expectorant Extended Release Tablet | |
| Sandeep | Formulation and evaluation of rapid dissolving tablets of an antiemetic drug | |
| US20150320686A1 (en) | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer | |
| Appala Raju | Formulation and Evaluation of Sustained Release Cyclobenzaprine Hydrochloride Capsules. | |
| Anusha | Formulation and Evaluation of Sorafenib Tosylate Film Coated Tablets. | |
| Krishan | FORMULATION AND OPTIMIZATION OF SUSTAINED RELEASE TABLETS OF TRAMADOL AND DALFAMPRIDINE BY FACTORIAL DESIGN MODEL | |
| Prawin | Formulation and Evaluation of Tamsulosin Hydrochloride Sustained Release Tablets. | |
| Rahul et al. | Submit Resume Now | |
| GUPTA | FORMULATION, DEVELOPMENT AND EVALUATION OF MONTELUKAST SODIUM CHEWABLE TABLETS |