RU2810112C2

RU2810112C2 - Лечебное применение пирролопиримидинового соединения и твердая фармацевтическая композиция пирролопиримидинового соединения

Info

Publication number: RU2810112C2
Application number: RU2021119947A
Authority: RU
Inventors: Дун ВАН; Цинся ЛИ; Цзюнь ДАЙ; Чэнь Ли; Чжулянь ЦЗЯН; Яньцин СУНЬ; Цзинцзин ЧЭНЬ; Линлин ЦЗИН; Цзюньдун ЛЮ; Цидэ ЛИ
Original assignee: Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.; Ляньюньган Жуньчжун Фармасьютикал Ко., Лтд.; Шоуяо Холдингз (Бейдзин) Ко., Лтд.
Priority date: 2018-12-24
Filing date: 2019-12-24
Publication date: 2023-12-21

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к лечению миелопролиферативного новообразования. Раскрывается применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения миелопролиферативного новообразования, твердая фармацевтическая композиция для лечения миелопролиферативного новообразования, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент и разрыхлитель, и применение такой твердой фармацевтической композиции в получении лекарственного средства для лечения миелопролиферативного новообразования. Использование изобретения позволяет эффективно лечить миелопролиферативные новообразования. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 табл., 6 пр.

Description

Настоящая заявка претендует на преимущество и приоритет китайской заявки на патент №201811581815.8, поданной в Китайское национальное управление интеллектуальной собственностью 24 декабря 2018, и китайской заявки на патент №201910679429.0, поданной в Китайское национальное управление интеллектуальной собственностью 26 июля 2019, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к области медицинской химии и, конкретно, к терапевтическому применению и твердой фармацевтической композиции пирролопиримидинового соединения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Янус-киназа (JAK), которая находится в клетках и передает сигналы цитокиновой стимуляции посредством пути JAK-STAT, представляет собой группу нерецепторных тирозинкиназ (nRTKs). Путь JAK-STAT передает внеклеточные химические сигналы через клеточную мембрану к промотору гена ДНК в ядре, что в конечном счете вызывает изменения в транскрипции и активности ДНК. Путь JAK-STAT состоит из трех основных компонентов: 1) рецептора; 2) JAK; и 3) белка сигнального трансдуктора и активатора транскрипции (STAT). Рецептор может быть активирован посредством интерферонов, интерлейкинов, факторов роста или других химических мессенджеров, что приводит к аутофосфорилированию JAK; белок STAT связывается с фосфорилированным рецептором так, что белок STAT фосфорилируется посредством JAK; затем фосфорилированный белок STAT отделяется от рецептора, димеризуется и перемещается в ядро для связывания со специфическими сайтами на ДНК и изменения транскрипции (Scott, М. I, С.J. Godshall, et al., (2002) "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis", Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).

Семейство JAK играет роль в пролиферации клеток и функциональной цитокин-зависимой регуляции иммунных ответов. В настоящее время известно четыре члена семейства JAK у млекопитающих: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 (тирозинкиназа 2). Размер белков JAK находится в диапазоне 120-140 кДа. Белок JAK содержит 7 консервативных доменов гомологии JAK (JH), один из которых представляет собой функциональный каталитический киназный домен, и еще один из которых представляет собой псевдокиназный домен, который эффективно осуществляет регуляторную функцию и/или действует в качестве докинг-сайта для белков STAT (Scott, Godshall, et al., 2002, выше).

Миелопролиферативные новообразования (MPN) представляют собой клональные заболевания гемопоэтических стволовых клеток, характеризующиеся чрезмерной пролиферацией относительно зрелых клеток костного мозга одной или более линий. Главным образом, MPN включают истинную полицитемию (PV), эссенциальную тромбоцитемию (ЕТ) и первичный миелофиброз (PMF).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ

В настоящей заявке предложено соединение формулы I, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении миелопролиферативного новообразования:

где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6алкила, С_1-6алкилацила и С_1-6алкилсульфонила; каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила и оксо.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложена фармацевтическая композиция для лечения миелопролиферативного новообразования, содержащая соединение формулы I, его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, как описано выше.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложен способ лечения миелопролиферативного новообразования, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы I, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение соединения формулы I, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше, в получении лекарственного средства для лечения миелопролиферативного новообразования.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение соединения формулы I, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше, в лечении миелопролиферативного новообразования.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент и разрыхлитель.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложена твердая фармацевтическая композиция, как описано выше, для применения в лечении заболевания, опосредованного JAK.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение твердой фармацевтической композиции, как описано выше, в получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного JAK.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложен способ лечения заболевания, опосредованного JAK, включающий введение субъекту эффективного количества твердой фармацевтической композиции, как описано выше.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение твердой фармацевтической композиции, как она описана выше, в лечении заболевания, опосредованного JAK.

ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, С_1-6алкилацила и C_1-6алкилсульфонила; каждый из R³ и R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, гидроксила и оксо.

В некоторых воплощениях настоящей заявки фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, формила, ацетила, пропаноила, бутирила, валерила, гексаноила, метилсульфонила, этилсульфонила, пропилсульфонила, бутил суль фонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила

В некоторых воплощениях настоящей заявки R¹ представляет собой Н, и R² выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, формила, ацетила, пропаноила, бутирила, валерила, гексаноила, метилсульфонила, этилсульфонила, пропилсульфонила, бутил суль фонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила.

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I имеет конфигурацию, показанную в следующих формулах:

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль предпочтительно выбраны из группы, состоящей из:

В некоторых воплощениях настоящей заявки предпочтительной является гидрохлоридная соль соединения формулы I. В некоторых воплощениях настоящей заявки предпочтительной является моногидрохлоридная соль соединения формулы I. В некоторых воплощениях настоящей заявки предпочтительной является кристаллическая моногидрохлоридная соль соединения формулы I.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предпочтительным является свободное основание соединения формулы I. В некоторых воплощениях настоящей заявки предпочтительным является кристаллическое свободное основание соединения формулы I.

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I представляет собой соединение формулы II:

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении истинной полицитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении тромбоцитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении миелофиброза.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении истинной полицитемии, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении тромбоцитемии, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложена фармацевтическая композиция для применения в лечении миелофиброза, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложен способ лечения истинной полицитемии, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложен способ лечения тромбоцитемии, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложен способ лечения миелофиброза, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в получении лекарственного средства для лечения истинной полицитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в получении лекарственного средства для лечения тромбоцитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в получении лекарственного средства для лечения миелофиброза.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в лечении истинной полицитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в лечении тромбоцитемии.

В некоторых воплощениях настоящей заявки предложено применение соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции в лечении миелофиброза.

Фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, может быть получена путем комбинирования соединения, раскрытого в настоящем документе, с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом и может быть приготовлена, например, в виде твердой, полутвердой, жидкой или газообразной композиции, такой как таблетка, пилюля, капсула, порошок, гранула, мазь, эмульсия, суспензия, суппозиторий, инъекция, средство для ингаляции, гель, микросфера и аэрозоль. Фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, может быть изготовлена посредством способов, хорошо известных в данной области техники, таких как общепринятое смешивание, растворение, гранулирование, дражирование, растирание в порошок, эмульгирование и лиофилизация. Подходящие эксципиенты включают, но без ограничения: связующие вещества, разбавители, смачивающие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители или вкусоароматические агенты и тому подобное.

В некоторых воплощениях настоящей заявки фармацевтическая композиция представляет собой композицию, подходящую для перорального введения, включая таблетки, капсулы, порошки, гранулы, микропилюли, пасты, порошок и тому подобное, предпочтительно таблетки и капсулы. Пероральную композицию моно получать посредством общепринятого способа с использованием фармацевтически приемлемого носителя, хорошо известного в данной области техники. Фармацевтически приемлемый носитель включает разбавители, связующие вещества, смачивающие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества и тому подобное. Разбавители включают микрокристаллическую целлюлозу, маннит, лактозу, сахарозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстрин и так далее или их смесь; связующие вещества включают гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, желатин, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, глюкозу, желатин и так далее или их смесь; смачивающие агенты включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, додецилсульфат натрия, микропорошок силикагеля, талька и так далее или их смесь; разрыхлители включают карбоксиметилкрахмал натрия, сухой крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, низкозамещенную гидроксипропилметилцеллюлозу, кросповидон и так далее или их смесь; и смазывающие вещества включают стеарат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту, стеароилфумарат натрия и так далее или их смесь. Фармацевтические эксципиенты также включают окрашивающие агенты, подсластители, покрывающие агенты и тому подобные.

В некоторых воплощениях настоящей заявки фармацевтическая композиция находится в стандартной лекарственной форме. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит от 1 мг до 50 мг соединения, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит 1 мг, 2 мг, 5 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 18 мг, 20 мг, 22 мг, 25 мг, 28 мг, 30 мг, 32 мг, 35 мг, 38 мг, 40 мг, 42 мг, 45 мг, 48 мг или 50 мг, или любой диапазон, определенный конечными точками любых перечисленных выше значений или любое значение в указанном диапазоне соединения, или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, например от 2 мг до 50 мг, от 10 мг до 40 мг, от 5 мг до 30 мг, от 5 мг до 20 мг, и так далее

Твердая фармацевтическая композиция

В настоящей заявке предложена твердая фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или соединение формулы II, или его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент и разрыхлитель.

В некоторых воплощениях заявки твердая фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I или соединение формулы II и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент и разрыхлитель.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В некоторых воплощениях настоящей заявки количество соединения формулы I или соединения формулы II выбрано из 1-30% масс., предпочтительно 1-25% масс., 1-20% масс., 2-20% масс., 2-15% масс., 2-10% масс., 3-10% масс или 2-8% масс., более предпочтительно 3-8% масс., еще более предпочтительно 3,5-6% масс; или в некоторых воплощениях количество соединения формулы I или соединения формулы II выбрано из группы, состоящей из 1% масс., 1,2% масс., 1,4% масс., 1,6% масс., 1,8% масс., 2% масс., 2,2% масс., 2,4% масс., 2,6% масс., 2,8% масс., 3% масс., 3,2% масс., 3,4% масс., 3,6% масс., 3,8% масс., 4% масс., 4,2% масс., 4,4% масс., 4,6% масс., 4,8% масс., 5% масс., 5,2% масс., 5,4% масс., 5,6% масс., 5,8% масс., 6% масс., 6,2% масс., 6,4% масс., 6,6% масс., 6,8% масс., 7% масс., 7,2% масс., 7,4% масс., 7,6% масс., 7,8% масс., 8% масс., 8,2% масс., 8,4% масс., 8,6% масс., 8,8% масс., 9% масс., 9,2% масс., 9,4% масс., 9,6% масс., 9,8% масс., 10% масс., 10,5% масс., 11% масс., 11,5% масс., 12% масс., 12,5% масс., 13% масс., 13,5% масс., 14% масс., 14,5% масс., 15% масс., 15,5% масс., 16% масс., 16,5% масс., 17% масс., 17,5% масс., 18% масс., 18,5% масс., 19% масс., 19,5% масс., 20% масс., 21% масс., 22% масс., 23% масс., 24% масс., 25% масс., 26% масс., 27% масс., 28% масс., 29% масс., и 30% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, сахарозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала и декстрина или их смеси; предпочтительно микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы и прежелатинизированного крахмала или их смеси; более предпочтительно микрокристаллической целлюлозы и маннита или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки количество разбавителя выбрано из 50-95% масс., предпочтительно 60-95% масс., 65-95% масс., 70-95% масс., 75-95% масс., 80-95% масс., 80-90% масс., или 85-95% масс., более предпочтительно 85-90% масс; или в некоторых воплощениях количество разбавителя выбрано из группы, состоящей из 55% масс., 60% масс., 65% масс., 70% масс., 75% масс., 80% масс., 85% масс., 90% масс., и 95% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), кар боксиметил целлюлозы натрия (CMC-Na), этилцеллюлозы (ЕС), метилцеллюлозы (МС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), желатина, поливинилпирролидона (PVP), частично гидролиз ованного крахмала, крахмала, прежелатинизированного крахмала, сахарозы, глюкозы, желатина, полиэтиленгликоля (PEG) и поливинилового спирта или их смеси; предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), карбоксиметилцеллюлозы (CMC), карбоксиметилцеллюлозы натрия (CMC-Na), этилцеллюлозы (ЕС), метилцеллюлозы (МС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC) и поливинилпирролидона или их смеси; более предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки количество связующего вещества выбрано из 1,0-10% масс., предпочтительно 1,0-8,0% масс., 1,0-6,0% масс., или 1,0-5,0% масс., более предпочтительно 2,0-4,0% масс; или в некоторых воплощениях количество связующего вещества выбирают из группы, состоящей из 1,0% масс., 1,5% масс., 2,0% масс., 2,5% масс., 3,0% масс., 3,5% масс., 4,0% масс., 4,5% масс., 5,0% масс., 5,5% масс., 6,0% масс., 6,5% масс., 7,0% масс., 7,5% масс., 8,0% масс., 8,5% масс., 9,0% масс., 9,5% масс., и 10% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки смачивающий агент выбран из группы, состоящей из додецилбензолсульфоната натрия, додецилбензолсульфоната магния, тетрадецилбензолсульфоната натрия, гексадецилбензолсульфоната натрия, октадецилбензолсульфоната натрия, додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, гексадецилсульфоната натрия, октадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия, лауроилсаркозина натрия, лактата натрия, пальмитата натрия, изопропаноламида лауриновой кислоты, диэтаноламида лауриновой кислоты, тетрадециллактата, гексадециллактата, полисорбата 20, полисорбата 40, полисорбата 60, полисорбата 65, полисорбата 80, полисорбата 85, полиоксиэтиленлаурилового эфира, полиоксиэтиленцетилового эфира, полиоксиэтиленсорбиттетраолеоилового эфира, полиоксиэтилен стеарата, полиоксиэтиленового касторового масла и полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла или их смеси; предпочтительно додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия и лауроилсаркозина натрия или их смеси; более предпочтительно додецилсульфата натрия и додецилсульфата магния или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки количество смачивающего агента выбрано из 0,01-5,0% масс., предпочтительно 0,01-4,0% масс., 0,01-3,0% масс., 0,02-2,5% масс., 0,02-2,0% масс., более предпочтительно 0,03-2,0% масс., еще более предпочтительно 0,05-1,0% масс., еще более предпочтительно 0,1-0,5% масс; или в некоторых воплощениях количество смазывающего вещества выбрано из группы, состоящей из 0,01% масс., 0,02% масс., 0,03% масс., 0,04% масс., 0,05% масс., 0,06% масс., 0,07% масс., 0,08% масс., 0,09% масс., 0,1% масс., 0,2% масс., 0,3% масс., 0,4% масс., 0,5% масс., 0,6% масс., 0,7% масс., 0,8% масс., 0,9% масс., 1,0% масс., 1,1% масс., 1,2% масс., 1,3% масс., 1,4% масс., 1,5% масс., 1,6% масс., 1,7% масс., 1,8% масс., 1,9% масс., 2,0% масс., 2,1% масс., 2,2% масс., 2,3% масс., 2,4% масс., 2,5% масс., 2,6% масс., 2,7% масс., 2,8% масс., 2,9% масс., 3,0% масс., 3,2% масс., 3,4% масс., 3,6% масс., 3,8% масс., 4,0% масс., 4,2% масс., 4,4% масс., 4,6% масс., 4,8% масс., и 5,0% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки разрыхлитель выбран из группы, состоящей из карбоксиметилкрахмала натрия, сухого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, крое карме ллозы натрия, низкозамещенной гидроксипропилметилцеллюлозы или кросповидона, додецилсульфата натрия и додецилсульфата магния или их смеси; предпочтительно из карбоксиметилкрахмала натрия и кроскармеллозы натрия или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки количество разрыхлителя выбрано из 1,0-7,0% масс., предпочтительно 1,0-6,5% масс., 1,0-6,5% масс., 1,0-6,0% масс., 1,5-5,5% масс., 1,5-5,0% масс., или 1,5-4,5% масс., более предпочтительно 2,0-4,0% масс; или в некоторых воплощениях количество разрыхлителя выбрано из группы, состоящей из 1,0% масс., 1,5% масс., 2,0% масс., 2,5% масс., 3,0% масс., 3,5% масс., 4,0% масс., 4,5% масс., 5,0% масс., 5,5% масс., 6,0% масс., 6,5% масс., и 7,0% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, талька, полиэтиленгликоля 4000, полиэтиленгликоля 6000, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия и додецилсульфата натрия или их смеси, предпочтительно из стеарата магния и коллоидного диоксида кремния или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки количество смазывающего вещества выбрано из 0,1-3% масс., предпочтительно 0,2-2,5% масс., 0,3-2,0% масс., или 0,4-1,5% масс., более предпочтительно 0,5-1% масс; или в некоторых воплощениях количество смазывающего вещества выбрано из группы, состоящей из 0,1% масс., 0,2% масс., 0,3% масс., 0,4% масс., 0,5% масс., 0,6% масс., 0,7% масс., 0,8% масс., 0,9% масс., 1,0% масс., 1,1% масс., 1,2% масс., 1,3% масс., 1,4% масс., 1,5% масс., 1,6% масс., 1,7% масс., 1,8% масс., 1,9% масс., 2,0% масс., 2,1% масс., 2,2% масс., 2,3% масс., 2,4% масс., 2,5% масс., 2,6% масс., 2,7% масс., 2,8% масс., 2,9% масс., и 3,0% масс., или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция содержит 50-95% масс., микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы или прежелатинизированного крахмала или их смеси; предпочтительно 60-95% масс., 65-95% масс., 70-95% масс., 75-95% масс., 80-95% масс., 80-90% масс., или 85-95% масс. микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы или прежелатинизированного крахмала или их смеси; более предпочтительно 85-90% масс., микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, и прежелатинизированного крахмала или их смеси; еще более предпочтительно 85-90% масс., микрокристаллической целлюлозы или маннита или их смеси. В некоторых предпочтительных воплощениях разбавитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и маннита, где массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту выбрано из от 1:1 до 5:1, предпочтительно от 1:1 до 4:1, от 1,2:1 до 3,5:1 или от 1,2:1 до 3:1, более предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1; или массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту выбирают из группы, состоящей из 1:1, 1,2:1, 1,5:1, 1,8:1, 1,9:1, 2:1, 2,2:1, 2,5:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,5:1, 3,8:1, 4:1, 4,2:1, 4,5:1, 4,8:1 и 5:1.

В некоторых воплощениях настоящей заявки, основываясь на количестве твердой фармацевтической композиции, разбавитель в твердой фармацевтической композиции выбран из 50-70% масс., микрокристаллической целлюлозы и 20-40% масс., маннита, предпочтительно 52-68% масс., микрокристаллической целлюлозы и 22-38% масс., маннита, 54-66% масс., микрокристаллической целлюлозы и 24-36% масс., маннита, 54-64% масс., микрокристаллической целлюлозы и 24-34% масс., маннита, или 56-62% масс., микрокристаллической целлюлозы и 26-32% масс., маннита, более предпочтительно 56-60% масс., микрокристаллической целлюлозы и 26-30% масс., маннита, еще более предпочтительно 58,3% масс., микрокристаллической целлюлозы и 29,4% масс., маннита.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция содержит 1,0-10% масс. НРМС, CMC, CMC-Na, ЕС, МС, НРС, L-HPC или PVP или их смеси; предпочтительно 1,0-8,0% масс., 1,0-6,0% масс., или 1,0-5,0% масс. НРМС, CMC, CMC-Na, ЕС, МС, НРС, L-HPC или PVP или их смеси; более предпочтительно 2,0-4,0% масс. НРМС, CMC, CMC-Na, ЕС, МС, НРС или L-HPC или их смеси; еще более предпочтительно 2,0-4,0% масс. НРС или PVP или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция содержит 0,01-5,0% масс., додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия или лауроилсаркозина натрия или их смеси; предпочтительно 0,01-4,0% масс., 0,01-3,0% масс., 0,02-2,5% масс., или 0,02-2,0% масс., додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия или лауроилсаркозина натрия или их смеси; более предпочтительно 0,03-2,0% масс., додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецисульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия или лауроилсаркозина натрия или их смеси; еще более предпочтительно 0,03-2,0% масс., додецилсульфата натрия или додецилсульфата магния или их смеси; еще более предпочтительно 0,1-0,5% масс., додецилсульфата натрия или додецилсульфата магния или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция содержит 1,0-7,0% масс. карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси; предпочтительно 1,0-6,5% масс., 1,0-6,5% масс., 1,0-6,0% масс., 1,5-5,5% масс., 1,5-5,0% масс. или 1,5-4,5% масс., карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси; более предпочтительно 2,0-4,0% масс., карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция содержит 0,1-3% масс., стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси; предпочтительно 0,2-2,5% масс., 0,3-2,0% масс. или 0,4-1,5% масс., стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси; более предпочтительно 0,5-1% масс., стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, содержит:

А) 1-30% масс. соединения формулы I или соединения формулы II;

50-95% масс. микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы или прежелатинизированного крахмала или их смеси;

1,0-10% масс. НРМС, CMC, CMC-Na, ЕС, МС, НРС, L-HPC или PVP или их смеси;

0,01-5,0% масс. додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия или лауроилсаркозина натрия или их смеси;

1,0-7,0% масс. карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси; и

возможно 0,1-3% масс. стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси; или

B) 2-10% масс. соединения формулы I или соединения формулы II;

75-95% масс. микрокристаллической целлюлозы или маннита или их смеси, где массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту в смеси выбрано из от 1,2:1 до 3,5:1;

1,0-6,0% масс. гидроксипропилцеллюлозы или поливинилпирролидона или их смеси;

0,01-3,0% масс. додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия или лауроилсаркозина натрия или их смеси;

1,0-6,0% масс. карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси; и

возможно 0,3-2,0% масс. стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси; или

C) 3-8% масс., соединения формулы I или соединения формулы II;

85-90% масс., микрокристаллической целлюлозы или маннита или их смеси, где массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту в смеси выбрано из от 1,5:1 до 2,5:1;

2,0-4,0% масс., гидроксипропилацеллюлозы или поливинилпирролидона или их смеси;

0,03-2,0% масс., додецилсульфата натрия или додецилсульфата магния или их смеси;

2,0-4,0% масс., карбоксиметилкрахмала натрия или кроскармеллозы натрия или их смеси; и

возможно 0,5-1% масс., стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси; или

D) 3,0-5,0% масс., соединения формулы I или соединения формулы II;

50-70% масс., микрокристаллической целлюлозы;

20-40% масс., маннита;

2,0-6,0% масс., гидроксипропилцеллюлозы;

0,05-0,2% масс., додецилсульфата натрия;

2,0-6,0% масс., кроскармеллозы натрия; и возможно

0,5-2% масс., стеарата магния; или

E) 3,4-4,6% масс., соединения формулы I или соединения формулы II;

55-60% масс., микрокристаллической целлюлозы;

26-32% масс., маннита;

2,0-4,0% масс., гидроксипропилцеллюлозы;

0,1-0,5% масс., додецилсульфата натрия;

2,0-4,0% масс., кроскармеллозы натрия; и возможно

0,5-1% масс., стеарата магния; или

F) 4,2% масс., соединения формулы I или соединения формулы II;

58,3% масс., микрокристаллической целлюлозы;

29,4% масс., маннита;

4,0% масс., гидроксипропилцеллюлозы;

0,1% масс., додецилсульфата натрия

3,0% масс., кроскармеллозы натрия; и возможно

1,0% масс., стеарата магния.

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I или соединение формулы II присутствует в форме свободного основания или гидрохлоридной соли. В некоторых типичных воплощениях настоящей заявки соединение формулы I или соединение формулы II присутствует в форме свободного основания. В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I или соединение формулы II присутствует в форме моногидрохлоридной соли.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит покрывающий агент. В некоторых воплощениях покрывающий агент образуется из водной композиции пленочного покрытия, где водная композиция пленочного покрытия содержит пленкообразующий полимер, воду и/или спирт в качестве носителя и возможно один или более вспомогательных агентов, таких как добавки, известные в области пленочных покрытий. В некоторых воплощениях покрывающий агент выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидр оксиэтил целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, сульфата натрийэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, зеина, акриловых полимеров (например, сополимеров метакриловая кислота/метакрилат, таких как сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат) и поливинилового спирта. В некоторых типичных воплощениях покрывающий агент содержит поливиниловый спирт.

В некоторых воплощениях настоящей заявки скорость растворения твердой фармацевтической композиции в течение 30 минут равна не менее 60% заявленного количества. В некоторых воплощениях настоящей заявки скорость растворения твердой фармацевтической композиции в течение 30 минут равна не менее 80% заявленного количества. В некоторых воплощениях настоящей заявки скорость растворения твердой фармацевтической композиции в течение 30 минут в растворе соляной кислоты (рН 1,0), ацетатном буфере (рН 4,5), фосфатном буфере (рН 6,8) или в очищенной воде равна не менее 80% заявленного количества, предпочтительно не менее 85% заявленного количества. В некоторых воплощениях настоящей заявки скорость растворения твердой фармацевтической композиции в течение 30 минут в очищенной воде равна не менее 80% заявленного количества, предпочтительно не менее 85% заявленного количества, более предпочтительно не менее 90% заявленного количества. В некоторых типичных воплощениях настоящей заявки скорость растворения твердой фармацевтической композиции в течение 15 минут в очищенной воде равна не менее 85% заявленного количества.

В некоторых воплощениях настоящей заявки лекарственная форма твердой фармацевтической композиции может быть выбрана из группы, состоящей из порошков, гранул, таблеток, капсул, пилюль, пеллет, дисперсий и порошков для ингаляции, предпочтительно из таблеток и капсул, более предпочтительно из таблеток.

В некоторых воплощениях настоящей заявки твердая фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию в стандартной дозе, и количество соединения формулы I или соединения формулы II на стандартную дозу равно 5-20 мг. В некоторых воплощениях настоящей заявки количество соединения формулы I или соединения формулы II на стандартную дозу равно 5 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 18 мг или 20 мг, или любому диапазону, определенному конечными точками любых перечисленных выше значений, или любому значению в указанном диапазоне.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложен способ получения твердой фармацевтической композиции соединения формулы I или соединения формулы П. В настоящей заявке для получения твердых гранул можно использовать влажное гранулирование. В процессе влажного гранулирования, при необходимости, могут быть добавлены дополнительные эксципиенты, совместимые с соединением формулы I или соединением формулы П. Влажное гранулирование можно проводить во влажном грануляторе (гранулирование со смешиванием) или в псевдоожиженном слое (гранулирование в псевдоожиженном слое), предпочтительно в псевдоожиженном слое. При влажном гранулировании соединение формулы I или соединение формулы II может быть добавлено к премиксу в виде твердой добавки вместе с другими добавками или получено в виде раствора (суспензия или прозрачный раствор) для гранулирования. Предпочтительно, его получают в виде суспензии, которую включают в гранулы на стадии гранулирования.

В некоторых воплощениях настоящей заявки способ получения твердой фармацевтической композиции соединения формулы I или соединения формулы II включает:

1) смешивание разбавителя с разрыхлителем с получением смеси для дальнейшего использования; смешивание соединения формулы I или соединения формулы II, связующего вещества и смачивающего агента с водой с получением смешанного раствора;

2) распыление смешанного раствора со стадии (1) на смесь со стадии (1), гранулирование и сушку в псевдоожиженном слое и калибрование полученной смеси с получением высушенных гранул; и

3) возможно смешивание высушенных гранул со смазывающим веществом и таблетирование;

где смешанный раствор на стадии (1) представляет собой суспензию или прозрачный раствор, предпочтительно суспензию; и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент, разрыхлитель и смазывающее вещество являются такими, как описано выше.

В некоторых воплощениях настоящей заявки на стадии (2) температура воздуха на входе выбрана из 35-90°С, предпочтительно 45-85°С, более предпочтительно 55-80°С. В некоторых воплощениях настоящей заявки на стадии (2) давление распыления выбрано из 400-1200 мбар (4-12×10⁴ Па), предпочтительно 500-1100 мбар (5-11×10⁴ Па), более предпочтительно 600-1000 мбар (6-10×10⁴ Па). В некоторых воплощениях настоящей заявки на стадии (2) температура вещества выбрана из 20-40°С, предпочтительно 25-35°С. В некоторых воплощениях настоящей заявки на стадии (2) размер ячейки сита равен Φ 0,4-1,5 мм, предпочтительно Φ 0,5-1,4 мм, более предпочтительно Φ 0,6-1,2 мм.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение твердой фармацевтической композиции соединения формулы I или соединения формулы II в получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного JAK.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложена твердая фармацевтическая композиция соединения формулы I или соединения формулы II для применения в лечении заболевания, опосредованного JAK.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложено применение твердой фармацевтической композиции соединения формулы I или соединения формулы II в лечении заболевания, опосредованного JAK.

В еще одном аспекте в настоящей заявке предложен способ лечения заболевания, опосредованного JAK, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической композиции соединения формулы I или соединения формулы П.

В некоторых воплощениях настоящей заявки заболевание, опосредованное JAK, включает, но без ограничения, опухоли. В некоторых воплощениях опухоль, описанная в настоящем документе, представляет собой лимфому или лейкоз. Лимфома, описанная в настоящем документе, включает, но без ограничения: болезнь Ходжкина и неходжкинскую лимфому, и неходжкинская лимфома включает, но без ограничения: В-клеточную лимфому и Т-клеточную лимфому. Лейкоз, описанный в настоящем документе, включает, но без ограничения: острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз и хронический миелоцитарный лейкоз.

В некоторых воплощениях настоящей заявки заболевание, опосредованное JAK, представляет собой миелопролиферативное новообразование.

В некоторых воплощениях настоящей заявки миелопролиферативное новообразование включает истинную полицитемию, тромбоцитемию и миелофиброз. Истинная полицитемия включает резистентную и/или неустойчивую к гидроксимочевине и/или интерферону истинную полицитемию. Тромбоцитемия включает эссенциальную тромбоцитемию, и резистентную и/или неустойчивую к гидроксимочевине и/или интерферону эссенциальную тромбоцитемию. Миелофиброз включает первичный миелофиброз, миелофиброз, развившийся после истинной полицитемии (PPV-MF), и миелофиброз, развившийся после эссенциальной тромбоцитемии (PET-MF).

В некоторых воплощениях настоящей заявки миелопролиферативное новообразование и заболевания, включающие его, включают миелопролиферативные новообразования низкого риска, среднего риска и высокого риска. Например, истинная полицитемиия может включать истинную полицитемию низкого риска и высокого риска; тромбоцитемия может включать тромбоцитемию очень низкого риска, низкого риска, среднего риска и высокого риска; миелофиброз может включать миелофиброз низкого риска, среднего риска и/или высокого риска. В некоторых воплощениях истинная полицитемия представляет собой истинную полицитемию среднего риска и/или высокого риска, тромбоцитемия представляет собой тромбоцитемию среднего риска и/или высокого риска, миелофиброз представляет собой миелофиброз среднего риска и/или высокого риска и эссенциальная тромбоцитемия представляет собой эссенциальную тромбоцитемию среднего риска и/или высокого риска. Например, все из первичного миелофиброза, миелофиброза, развившегося после истинной полицитемии, и миелофиброза, развившегося после эссенциальной тромбоцитемии, принадлежат к соответствующему миелофиброзу среднего или высокого риска. В настоящей заявке для критериев диагностики и стратификации риска (например, очень низкий риск, низкий риск, средний риск и высокий риск) миелопролиферативного новообразования можно обращаться к основным принципам в этой области. Это можно оценивать со ссылкой на руководство редакции 2.2019 Myeloproliferative Neoplasms NCCN (Национальной онкологической сети США), например динамическую международную шкалу оценки прогноза (DIPSS). В некоторых воплощениях в качестве критериев диагностики используют ВОЗ 2016 и IWG-MRT (Международная рабочая группа по исследованию и лечению миелопролиферативных новообразований).

В настоящей заявке миелопролиферативное новообразование включает мутантные миелопролиферативные новообразования, и мутантные гены включают, но без ограничения: JAK2 (например JAK2 V617F), MPL, CALR, ASXL1/SRSF2/IDH1/21, 12 экзон JAK2, ТР53, SH2B3/IDH2/U2AF1/SF3B1/EZH2/TP53, MPL W515L/K, CALR типа 1/тип 1-подобные, трижды негативный (нет мутаций JAK2, MPL и CALR), ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2, SF3B1, CALR/ASXL1, ТР53 и U2AF1 Q157.

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I или соединение формулы II вводят в форме свободного основания. В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы I или соединение формулы II вводят в форме кристаллического свободного основания. В некоторых воплощениях настоящей заявки кристаллическое свободное основание соединения формулы II может быть выбрано из кристаллической формы А и кристаллической формы В, раскрытых в WO 2017215630.

В некоторых воплощениях настоящей заявки соединение формулы II вводят в форме гидрохлоридной соли. В некоторых воплощениях настоящей заявки гидрохлоридная соль соединения формулы II может быть выбрана из гидрохлоридных солей, раскрытых в WO 2017101777.

Соединение или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, можно вводить посредством различных путей, включая, но без ограничения: пероральное, парентеральное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутриартериальное, трансдермальное, подъязычное, внтримышечное, ректальное, трансбуккальное, интраназальное, ингаляционное, вагинальное, внутриглазное, местное, подкожное, интралипидное, внутрисуставное и интратекальное введение. В одном конкретном воплощении его вводят перорально.

Количество соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его твердой фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, может быть определено исходя из тяжести заболевания, ответа, любой связанной с лечением токсичности, а также возраста и состояния здоровья субъекта. Например, оно может быть определено исходя из общего анализа крови субъекта, который включает количество тромбоцитов, количество нейтрофилов, концентрацию гемоглобина и так далее. В некоторых воплощениях суточная доза для введения соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его твердой фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, составляет от 1 мг до 100 мг. В некоторых воплощениях суточная доза для введения соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его твердой фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, может быть выбрана из группы, состоящей из 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг и 100 мг, или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне, например от 1 мг до 90 мг, от 5 мг до 80 мг, от 10 мг до 70 мг, от 15 мг до 60 мг и от 20 мг до 50 мг и так далее. В некоторых конкретных воплощениях суточная доза для введения соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его твердой фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, может быть выбрана из от 1 мг до 50 мг, от 5 мг до 50 мг, от 5 до 45 мг, от 5 до 40 мг, от 10 до 35 мг или от 10 до 30 мг. В некоторых конкретных воплощениях суточная доза для введения соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, или его твердой фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, может быть выбрана из группы, состоящей из 1 мг, 2 мг, 5 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг, 15 мг, 18 мг, 20 мг, 22 мг, 25 мг, 28 мг, 30 мг, 32 мг, 35 мг, 38 мг, 40 мг, 42 мг, 45 мг, 48 мг и 50 мг, или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне, например от 2 мг до 50 мг, от 10 мг до 40 мг, от 5 мг до 30 мг и от 5 мг до 20 мг и так далее.

Соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, или его твердую фармацевтическую композицию, раскрытые в настоящем документе, можно вводить один раз или несколько раз в сутки. В некоторых воплощениях соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль, или его твердую фармацевтическую композицию, раскрытые в настоящем документе, можно вводить один раз или два раза в сутки. Соединение, или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль также можно вводить в стандартной лекарственной форме. В одном воплощении его вводят в стандартной лекарственной форме один или два раза в сутки. В одном воплощении его вводят в стандартной лекарственной форме пероральной твердой композиции один или два раза в сутки.

Путь введения может быть определен в зависимости от факторов, таких как активность и токсичность лекарственного средства и переносимость субъектом. В некоторых воплощениях соединение или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль вводят в прерывистом режиме.

Соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, или его твердую фармацевтическую композицию, раскрытые в настоящем документе, можно вводить в прерывистом режиме. Прерывистый режим включает периоды лечения и периоды перерыва. Во время периодов лечения соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, или его твердую фармацевтическую композицию можно вводить один раз, два раза или несколько раз в сутки. Прерывистый режим может быть назначен исходя из тяжести заболевания, ответа, любой связанной с лечением токсичностью, и возраста и состояния здоровья субъекта. Например, он может быть назначен исходя из общего анализа крови пациента/субъекта, который включает количество тромбоцитов, количество нейтрофилов и концентрацию гемоглобина и так далее

Технические эффекты

Соединение, раскрытое в настоящем документе, может эффективно сокращать объем селезенки субъекта. Соединение, раскрытое в настоящем документе, обладает хорошим терапевтическим эффектом при миелопролиферативном новообразовании и имеет исключительную безопасность.

Твердая фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, имеет превосходные стабильность и свойства растворения и является подходящей для клинического применения. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция настоящей заявки в виде таблетки имеет свойство быстрого высвобождения со скоростью растворения в течение 30 минут не менее 80% заявленного количества.

Определения и описание

Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, будут иметь нижеследующие значения. Конкретный термин, если специально не определено иное, не следует считать неопределенным или неясным, а следует толковать в соответствии с его обычным значением в данной области. Под торговым названием подразумевается соответствующий коммерческий продукт или его активный ингредиент.

Термин «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем документе для тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках здравого медицинского суждения, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений и соизмеримо с разумным соотношением польза/риск.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, образованные основными радикалами и свободными кислотами, и соли, образованные кислотными радикалами и свободными основаниями, например гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, фумарат, оксалат, малеат, цитрат, сукцинат, мезилат, бензолсульфонат и n-метилбензолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, сульфат, формиат, ацетат, трифторацетат, фумарат, малеат, мезилат, и-метилбензолсульфонат, натриевую соль, калиевую соль, аммонийную соль и соль аминокислоты, и так далее. В настоящей заявке при образовании фармацевтически приемлемой соли свободная кислота и основный радикал находятся в молярном соотношении примерно от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 или 1:8. В настоящей заявке при образовании фармацевтически приемлемой соли свободное основание и кислотный радикал находятся в молярном соотношении примерно от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно 1:0,5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7 или 1:8.

Как используется в настоящем документе, если соединение формулы I или соединение формулы II имеет, например, по меньшей мере один основный участок, может быть образована соль присоединения кислоты. Если потребуется, она может также образовывать соль присоединения кислоты с дополнительными основными участками. Соединение с по меньшей мере одной кислотной группой (например, -СООН) может также образовывать соль с основанием. Соединение, содержащее, например, как карбоксильную, так и аминогруппу, может также образовывать внутреннюю соль.

Соединение, раскрытое в настоящем документе, может быть асимметричным, например иметь один или более стереоизомеров. Если не указано иное, включены все стереоизомеры, например энантиомеры и диастереоизомеры. Соединение, содержащее асимметрические атомы углерода, раскрытые в настоящем документе, может быть выделено в оптически чистой форме или в рацемической форме. Оптически чистая форма может быть выделена из рацемической смеси или может быть синтезирована с использованием хирального сырья или хирального реагента.

Термин «субъект» относится к млекопитающему. В некоторых воплощениях субъект представляет собой человека.

Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси, состоящей из одного или более соединений или их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, и фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтическая композиция предназначена обеспечивать введение соединения субъекту.

Термины «лечить», «получение лечения» и «лечение» относятся к введению соединения или фармацевтической композиции, раскрытых в настоящем документе, для улучшения состояния или устранения заболевания или одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием, и включают:

1) подавление заболевания или болезненного состояния, то есть прекращение его развития; и

2) облегчение заболевания или болезненного состояния, то есть вызывание его регрессии.

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, раскрытого в настоящем документе, для (1) лечения конкретного заболевания, состояния или расстройства; (2) облегчения, ослабления или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждения или задержания начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, раскрытого в настоящем документе, образующее «терапевтически эффективное количество», варьирует в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, режима введения и возраста млекопитающего, подлежащего лечению, но может быть определено согласно обычной практике специалистом в данной области техники, в соответствии с их знаниями и настоящим описанием.

В настоящей заявке «фармацевтически приемлемая соль» включает, но без ограничения: соли присоединения кислоты неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; или соли присоединения кислоты органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислоты, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или n-толуолсульфоновая кислота; или соли присоединения кислоты кислых аминокислот, таких как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота. Сольваты включают, но без ограничения, гидраты.

В настоящей заявке количество соединения формулы I или соединения формулы II в фармацевтической композиции определяют на основе формы свободного основания.

Разбавитель, описанный в настоящем документе, также называется наполнителем, и подразделяется главным образом на водорастворимые разбавители, водонерастворимые разбавители, разбавители для прямого прессования и так далее, включая, но без ограничения: крахмал, сахарозу, декстрин, лактозу, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, неорганические соли и/или сахарные спирты. Лактоза включает, но без ограничения: безводную лактозу и моногидрат лактозы или их смеси.

По данным источников, связующее вещество, описанное в настоящем документе, может быть подразделено на природные связующие вещества и синтетические связующие вещества. В зависимости от использования связующее вещество также может быть подразделено связующие вещества, демонстрирующие вязкость только в водных растворах или слизи, связующие вещества, демонстрирующие вязкость в сухом состоянии, и связующие вещества, демонстрирующие вязкость после растворения или смачивания неводным растворителем. Связующие вещества включают, но без ограничения: крахмальную суспензию, производные целлюлозы, поливидон, желатин, полиэтиленгликоль, растворы сахарозы и/или растворы альгината натрия.

Смачивающий агент, описанный в настоящем документе, включает жидкости и/или поверхностно-активные вещества с низким поверхностным натяжением и способные к смешиванию с водой. Поверхностно-активные вещества включают анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества и/или неионные поверхностно-активные вещества. Анионные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения: соли алкилбензолсульфонаты, соли сложных эфиров алкилсульфонатов, соли алкилсульфонатов, соли алкилсульфатов, соли фторированных жирных кислот, полисилоксаны и/или сульфатные соли жирных спиртов. Катионные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения: соединения четвертичного аммония, соли алкилпиридиния и/или соли аминов. Цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения: лецитин, аминокислоты и/или бетаины; неионные поверхностно-активные вещества включают, но без ограничения: алкилполигликозиды (APGs), глицериды жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (Span), полисорбаты (Tween), полиоксиэтилены и/или полоксамеры.

Разрыхлитель, описанный в настоящем документе, включает, но без ограничения: крахмал и его производные, целлюлозы, поверхностно-активные вещества, шипучие разрыхлители, камеди, альгинаты и/или ионообменные смолы.

В широком смысле, смазывающее вещество, описанное в настоящем документе, включает три эксципиента: смазывающие вещества (в узком смысле), скользящие вещества и антиадгезивы. Смазывающее вещество, описанное в настоящем документе, включает, но без ограничения: стеараты, коллоидный диоксид кремния, тальк, гидрогенизированное растительное масло и/или полиэтиленгликоли.

Количество «% масс.» конкретного компонента (включая активные вещества или эксципиенты), используемого в настоящем документе, относится к процентному содержанию массы компонента, отнесенной к суммарной массе твердой фармацевтической композиции (массу соединения формулы I и соединения формулы II вычисляют в форме свободного основания). Суммарная масса твердой фармацевтической композиции не включает массу покрывающих агентов.

Получение твердых фармацевтических композиций или соответствующих лекарственных форм, раскрытых в настоящем документе, можно осуществлять в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Конкретно, способ получения может включать процедуры растирания, смешивания, просеивания сквозь сито, гранулирования, наполнения, таблетирования и так далее Необходимые стадии и способ или устройство для осуществления конкретных методик выбирают, исходя из целесообразности. Например, процедуру растирания можно осуществлять посредством ступки, шаровой мельницы, вальцового пресса, ударной мельницы, молотковой мельницы и/или струйной мельницы; процедура смешивания может представлять собой смешивание с помощью мешалки, смешивание с помолом и/или смешивание с просеиванием сквозь сито; процедуру просеивания сквозь сито можно выполнять посредством встряхивателя с ситом и/или вибрационного сита; или со ссылкой на Pharmacy (6th или 7th Edition, People's Medical Publishing House), под редакцией Cui Fude et al.

Термин «или их смесь» означает смесь двух или более, например, «разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, сахарозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала и декстрина или их смеси» означает, что разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы, сахарозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала и декстрина или смеси двух или более.

Термин «заявленное количество» в области фармацевтических композиций относится к содержанию конкретного активного вещества в стандартной дозе композиции.

Соединение формулы I и соединение формулы II, раскрытые в настоящем документе, могут быть приготовлены со ссылкой на способы получения в WO 2016095805 или WO 2017215627.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение будет иллюстрировано более подробно посредством конкретных примеров. Нижеследующие примеры предложены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким бы то ни было образом.

Пример 1 (3R)-3-{3-амино-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-1-ил}-3-циклопентилпропионитрил (II)

Указанное в заголовке соединение получали со ссылкой на WO 2016095805 или WO 2017215627.

Пример 2 Таблетки твердой фармацевтической композиции (3R)-3-{3-амино-4-{7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-1-ил}-3-циклопентилпропионитрила (II)

Составы таблеток 5 мг и 20 мг твердой фармацевтической композиции показаны в Таблице 1:

Процедуры:

1) Маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия смешивали с получением смеси А для дальнейшего использования;

Получение суспензии лекарственного вещества: гидроксипропилцеллюлозу растворяли в очищенной воде для получения 4% (масс./масс.) раствора гидроксипропилцеллюлозы; растворяли додецилсульфат натрия; добавляли соединение формулы II и диспергировали путем перемешивания с получением суспензии лекарственного вещества;

2) Гранулирование в псевдоожиженном слое и сушка: суспензию лекарственного вещества наносили на смесь А посредством распыления для гранулирования в псевдоожиженном слое. Параметры гранулирования: температура воздуха на входе: 55-80°С, давление распыления: 600-1000 мбар (6-10×10⁴ Па), температура вещества: 25-35°С.Сушка начиналась после распыления и заканчивалась, когда температура вещества была выше 45°С. Вещество калибровали в мельнице через сито с размером ячейки Φ 0,6-1,2 мм и получали высушенные гранулы;

3) Высушенные гранулы и стеарат магния последовательно подавали в бункерный смеситель и хорошо перемешивали с получением твердой фармацевтической композиции для таблетирования.

Пример 3 Получение твердых фармацевтических композиций с составами A-I

Твердые фармацевтические композиции с составами A-I получали в виде 5 мг таблеток со ссылкой на способ Примера 2. Конкретные составы были следующими:

Пример 4. Исследование стабильности твердых фармацевтических композиций

Стабильность твердых фармацевтических композиций с составами, раскрытыми выше, исследовали согласно Руководству по тестированию стабильности активных фармацевтических ингредиентов и препаратов, Китай. Полученные в Примере 2 таблетки 5 мг и 20 мг твердой фармацевтической композиции размещали в открытом состоянии при освещении (6000 люкс) и при высокой температуре (60°С) и высокой влажности (RH75%). Подходящее количество образца добавляли в смесь вода-ацетонитрил (30:70) для получения тестируемого раствора, содержащего примерно 0,5 мг тестируемого образца на 1 мл; октадецилсилан, химически связанный с силикагелем, использовали в качестве наполнителя; выполняли элюирование в линейном градиенте, используя смесь калий-дигидрофосфатный буфер-ацетонитрил (90:10) и ацетонитрил в качестве подвижной фазы А и подвижной фазы В, соответственно; скорость потока составляла 1,0 мл в минуту; длина волны детектирования составляла 220 нм; температура колонки составляла 30°С. Анализировали общее содержание примесей, и результаты были следующими:

Пример 5. Исследование свойств растворения

Характеристики растворения твердых фармацевтических композиций с указанными выше составами исследовали в четырех средах согласно второму способу для тестирования на растворение и высвобождение Chapter 0931 в Китайской Фармакопее (Volume IV, 2015 Edition). Четыре среды представляли собой раствор соляной кислоты (рН 1,0), ацетатный буфер (рН 4,5), фосфатный буфер (рН 6,8) и очищенную воду, соответственно, с объемом 900 мл. Получали контрольный раствор, содержащий примерно 5,6 мкг соединения формулы II в 1 мл. Способ и условия представляли собой: способ с использованием лопастной мешалки, скорость вращения: 50 об/мин, температура среды: 37°С ± 0,5°С, точки времени отбора проб: 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин и 45 мин. Октадецилсилан, химически связанный с силикагелем, использовали в качестве наполнителя; смесь калий-дигидрофосфатный буфер-ацетонитрил (70:30) использовали в качестве подвижной фазы; скорость потока составляла 0,4 мл в минуту; длина волны детектирования составляла 220 нм; температура колонки составляла 30°С. Результаты были следующими:

Пример 6. Дозировка и соединение

6.1 Режим

Используемое лекарственное средство представляло собой 5 мг таблетку из Примера 2.

Введение: пероральное введение натощак, один раз в сутки в период проведения предварительных испытаний. Последовательно, для групп лечения лекарственное средство вводили перорально каждые 12 часов, и субъектов лишали пищи на 2 часа после введения. Лечение оказывали в течение 28-суточного цикла.

Отобранные субъекты должны получать лечение в течение по меньшей мере 1 цикла и подвергаться наблюдению на предмет переносимости и наблюдению на предмет предварительной эффективности. Для субъектов с оцененными исследователем клиническими выгодами и соглашающихся продолжать исследуемое лечение, лечение должно быть продолжено бесплатно до тех пор, пока заболевание прогрессирует, или исследователь определит, что продолжение исследуемого лечения не является подходящим. После завершения отбора исследование закрывали, когда субъекты получали лечение в течение 6 последовательных циклов.

6.2 Критерии отбора

1) Возраст не менее 18 лет; оценка по ECOG: 0-2; ожидаемая выживаемость более 3 месяцев;

2) Диагностированные PMF, PV, ЕТ, PPV-MF или PET-MF согласно критериям PMF, PV и ЕТ, опубликованным Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2016, и критериям PPV-MF и PET-MF, рекомендованным Международной рабочей группой по исследованию и лечению миелопролиферативных новообразований (IWG-MRT);

3) Субъекты с миелофиброзом среднего риска-1 или вышеуказанные пациены на лечении согласно динамической международной шкале оценки прогноза (DIPSS).

4) Субъекты с PV или ЕТ, резистентные или неустойчивые к гидроксимочевине и/или интерферонам;

5) Результаты основных гематологических лабораторных исследований соответствуют следующим критериям:

Количество тромбоцитов (PLT) > 100 × 10⁹/л;

Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1,5 × 10%;

Концентрация гемоглобина (Hgb) > 75 г/л (без инфузии препаратов крови, таких как суспензии цельной крови, красных кровяных клеток, или подобные, в пределах четырех недель);

6) Самая выступающая часть селезенки субъекта равна ≥ 5 см от нижнего края

ребра;

7) Властные клетки костного мозга и бластные клетки периферической крови < 20%;

8) Результаты основных лабораторных исследований печени и почек соответствуют следующим критериям:

Аланинтрансаминаза (ALT) и аспартаттрансаминаза (AST) ≤ 2,5 × верхний предел нормы (ULN);

Сывороточный креатинин ≤ 2,0 мг/дл (176,82 мкмоль/л);

Прямой билирубин ≤ 2 × ULN;

9) Результаты основного лабораторного теста на коагуляцию соответствуют следующим критериям:

Протромбиновое время (РТ) или тромбиновое время (ТТ) находится в пределах нормального диапазона ±3 с;

Активированное частичное тромбопластиновое время (АРТТ) находится в пределах нормального диапазона ±10 с;

10) 2 недели или более с момента другого лечения MPN; 4 недели или более с момента операции MPN;

11) Субъектам женского пола следует согласиться принимать меры контрацепции (такие как внутриматочные устройства, контрацептивы или презервативы) на протяжении исследования и в течение по меньшей мере 6 месяцев после исследования; результаты серологического теста на беременность должны быть отрицательными в пределах 7 суток до исследования, и субъекты не должны кормить грудью; субъектам мужского пола следует согласиться принимать меры контрацепции на протяжении исследования и в течение по меньшей мере 6 месяцев после исследования;

12) Добровольное участие.

6.3 Критерии исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих пунктов, не будут отобраны в исследования:

1) Наличие других злокачественных опухолей в пределах 5 лет за исключением вылеченной немеланоцитарной опухоли, рака кожи и карциномы in situ;

2) Участие в клинических исследованиях других лекарственных средств в пределах четырех недель;

3) Факторы, влияющие на пероральное введение (такие как расстройство глотания, резекция желудочно-кишечного тракта, хроническая диарея и кишечная непроходимость, и так далее);

4) Неправильное употребление психотропного лекарственного средства в анамнезе и трудности в реабилитации или наличие умственных расстройств;

5) Положительный в отношении HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В); положительный в отношении HBcAb (антитело к капсидному антигену вируса гепатита В) и имеющий результат теста на ДНК HBV (вируса гепатита В) ≥ ULN; положительный в отношении антител к HCV (вирусу гепатита С); положительный в отношении антител к HIV (вирус иммунодефицита человека);

6) Иммунодефицит (приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или наличие в анамнезе трансплантации органа);

7) При наличии событий артериального/венозного тромбоза в пределах 4 недель, таких как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и эмболию легких;

8) Получение продолжительной (≥3 суток) высокодозовой (≥10 мг эквивалентная доза преднизона) глюкокортикоидной или другой иммуносупрессивной терапии в пределах 28 суток до скринингового визита или увеличение дозы;

9) Системные активные инфекции, такие как бактериальные, грибковые, паразитарные или вирусные инфекции, которые нуждаются в лечении и имеют клиническую значимость. Для тех, кто нуждается в антибиотиках для лечения острых бактериальных инфекций, скрининг/отбор следует отложить до окончания лечения антибиотиками;

10) Значимые сердечнососудистые заболевания, такие как сердечная недостаточность, возрастающая до 2 и выше с точки зрения Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, ишемия миокарда или инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, аритмия (для женщин QTc > 470 мс, для мужчин QTc > 450 мс) и сердечная недостаточность I степени;

11) Гипертензия (систолическое давление крови>150 мм Hg, диастолическое давление крови ≥ 100 мм Hg), которую нельзя контролировать лекарственным средством;

12) Другие сопутствующие заболевания, которые серьезно влияют на безопасность субъекта, или завершение исследования, по усмотрению исследователя.

6.4 График отбора образцов крови

Образцы крови отбирали посредством полостного катетера в вене верхней конечности субъектов, и примерно 3 мл венозной крови отбирали в каждый момент времени. Образцы крови отбирали в предварительно обработанные пробирки для забора крови с гепарином натрия для торможения свертывания (не более 0,5 ч при комнатной температуре), центрифугировали при 4°С в течение 10 мин (2500 g), разделяли для получения плазмы и хранили при -80°С для тестирования (при комнатной температуре в течение не более 2 ч).

6.5 Наблюдения

Начиная со второго цикла непрерывного лечения:

1) Комплексное физическое обследование выполняли при каждом посещении: масса, основные показатели состояния организма, физикальное обследование различных органов;

2) Наблюдали различные клинические проявления, симптомы и признаки (включая увеличение печени и увеличение селезенки) на протяжении периода лечения, и комплексную переносимость симптомов у субъектов измеряли согласно шкале оценки общих симптомов миелопролиферативной опухоли каждые 3 цикла;

3) В конце второго цикла, каждые 3 цикла, начиная с третьего цикла, и при досрочном удалении выполняли MRI (магнитно-резонансную визуализацию) селезенки.

4) В конце второго цикла, каждые 3 цикла, начиная с третьего цикла, и при досрочном удалении выполняли мазок пункции костного мозга и определение лейкоцитарной формулы мазка периферической крови;

5) В конце второго цикла, каждые 3 цикла, начиная с третьего цикла, и при досрочном удалении выполняли биопсию костного мозга для патологического цитологического анализа и (силверофильное) окрашивание ретикулярных волокон.

6.6 Результаты и оценка

Claims

1. Применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения миелопролиферативного новообразования:

2. Твердая фармацевтическая композиция для лечения миелопролиферативного новообразования, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, и разбавитель, связующее вещество, смачивающий агент и разрыхлитель

где количество соединения формулы II выбрано из 1-30% масс.,

где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, маннита, лактозы и прежелатинизированного крахмала или их смеси, и количество разбавителя выбрано из 50-95% масс.,

где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона или их смеси, и количество связующего вещества выбрано из 1,0-10% масс.,

где смачивающий агент выбран из группы, состоящей из додецилсульфоната натрия, додецилсульфоната магния, тетрадецилсульфоната натрия, додецилсульфата натрия, додецилсульфата магния, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия и лауроилсаркозина натрия, и количество смачивающего агента выбрано из 0,01-5,0% масс.,

где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из карбоксиметилкрахмала натрия, сухого крахмала, микрокристаллической целлюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилцеллюлозы кальция, кроскармеллозы натрия, низкозамещенной гидроксипропилметилцеллюлозы или кросповидона, додецилсульфата натрия и додецилсульфата магния или их смеси, и количество разрыхлителя выбрано из 1,0-7,0% масс.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 2, где количество соединения формулы II выбрано из 1-25% масс., 1-20% масс., 2-20% масс., 2-15% масс., 2-10% масс., 3-10% масс. или 2-8% масс., предпочтительно 3-8% масс. и более предпочтительно 3,5-6% масс.

4. Твердая фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, где разбавитель выбран из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы и маннита или их смеси; и/или количество разбавителя выбрано из 60-95% масс., 65-95% масс., 70-95% масс., 75-95% масс., 80-95% масс., 80-90% масс. или 85-95% масс., предпочтительно 85-90% масс; или

где разбавитель представляет собой смесь микрокристаллической целлюлозы и маннита, где массовое соотношение микрокристаллической целлюлозы к манниту выбрано из от 1:1 до 5:1, предпочтительно от 1:1 до 4:1, от 1,2:1 до 3,5:1 или от 1,2:1 до 3:1, более предпочтительно от 1,5:1 до 2,5:1.

5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-4, где связующее вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона или их смеси; и/или

количество связующего вещества выбрано из 1,0-8,0% масс., 1,0-6,0% масс. или 1,0-5,0% масс., более предпочтительно 2,0-40% масс.

6. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-5, где смачивающий агент выбран из группы, состоящей из додецилсульфата натрия и додецилсульфата магния или их смеси; и/или

количество смачивающего агента выбрано из 0,01-4,0% масс., 0,01-3,0% масс., 0,02-2,5% масс. или 0,02-2,0% масс., предпочтительно 0,03-2,0% масс., более предпочтительно 0,05-1,0% масс., еще более предпочтительно 0,1-0,5% масс.

7. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-6, где разрыхлитель выбран из группы, состоящей из карбоксиметилкрахмала натрия и кроскармеллозы натрия или их смеси; и/или количество разрыхлителя выбрано из 1,0-6,5% масс., 1,0-6,0% масс., 1,5-5,5% масс., 1,5-5,0% масс. или 1,5-4,5% масс., более предпочтительно 2,0-4,0% масс.

8. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-7, дополнительно содержащая смазывающее вещество, которое выбрано из группы, состоящей из стеарата магния, коллоидного диоксида кремния, талька, полиэтиленгликоля 4000, полиэтиленгликоля 6000, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия и додецилсульфата натрия или их смеси, предпочтительно стеарата магния и коллоидного диоксида кремния или их смеси; и/или

количество смазывающего вещества выбрано из 0,1-3% масс., предпочтительно 0,2-2,5% масс., 0,3-2,0% масс. или 0,4-1,5% масс., более предпочтительно 0,5-1% масс.

9. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-8, содержащая:

1-30% масс. соединения формулы II;

1,0-10% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, L-HPC (низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы) или поливинилпирролидона или их смеси;

возможно 0,1-3% масс. стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси;

или

2-10% масс. соединения формулы II;

возможно 0,3-2,0% масс. стеарата магния или коллоидного диоксида кремния или их смеси.

10. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-9, содержащая:

3,4-4,6% масс. соединения формулы II;

55-60% масс. микрокристаллической целлюлозы;

26-32% масс. маннита;

2,0-4,0% масс. гидроксипропилцеллюлозы;

0,1-0,5% масс. додецилсульфата натрия;

2,0-4,0% масс. кроскармеллозы натрия; и

возможно 0,5-1% масс. стеарата магния;

или

4,2% масс. соединения формулы II;

58,3% масс. микрокристаллической целлюлозы;

29,4% масс. маннита;

4,0% масс. гидроксипропилцеллюлозы;

0,1% масс. додецилсульфата натрия;

3,0% масс. кроскармеллозы натрия; и

возможно 1,0% масс. стеарата магния.

11. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп. 2-10, где дозированная форма твердой фармацевтической композиции выбрана из таблеток и капсул.

12. Применение твердой фармацевтической композиции по любому из пп. 2-11 в получении лекарственного средства для лечения миелопролиферативного новообразования.

13. Применение по п. 1 или 12, где миелопролиферативное новообразование выбрано из истинной полицитемии, тромбоцитемии и миелофиброза.

14. Применение по любому из пп. 1, 12 и 13, где суточная доза составляет от 1 мг до 100 мг; предпочтительно суточная доза может быть выбрана из группы, состоящей из 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг и 100 мг, или любого диапазона, определенного конечными точками любых перечисленных выше значений, или любого значения в указанном диапазоне.

15. Применение по любому из пп. 1 и 12-14, где одну или более доз вводят ежедневно, возможно в разовой дозе; предпочтительно единичную лекарственную форму вводят один или два раза в сутки.