RU2809222C2 - Nep inhibitors for treatment of diseases characterized by atrial enlargement or remodeling - Google Patents
Nep inhibitors for treatment of diseases characterized by atrial enlargement or remodeling Download PDFInfo
- Publication number
- RU2809222C2 RU2809222C2 RU2018126749A RU2018126749A RU2809222C2 RU 2809222 C2 RU2809222 C2 RU 2809222C2 RU 2018126749 A RU2018126749 A RU 2018126749A RU 2018126749 A RU2018126749 A RU 2018126749A RU 2809222 C2 RU2809222 C2 RU 2809222C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nep inhibitor
- heart failure
- prodrug
- amino
- patients
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 218
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 title claims description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 54
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 53
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 title description 45
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 claims abstract description 127
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 9
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 236
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 236
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 136
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 136
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 claims description 75
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 claims description 31
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 127
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 100
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 58
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 57
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 57
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 38
- 101800001904 NT-proBNP Proteins 0.000 description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 25
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 24
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 20
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 13
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 12
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 10
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 10
- AEBRINKRALSWNY-SCSAIBSYSA-N (2r)-4-amino-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CCN AEBRINKRALSWNY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 9
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 9
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 9
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 9
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 9
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000020128 Mitral stenosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 5
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000006887 mitral valve stenosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 5
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 4
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101500027366 Rattus norvegicus Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 3
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 3
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 3
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229940126905 angiotensin receptor-neprilysin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 3
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 3
- 229960003953 sacubitril Drugs 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 208000032845 Atrial Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N (2r,4s)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N 0.000 description 1
- CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDQWIKMBLSWIPD-ABLWVSNPSA-N (2s)-2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-4,4-bis(methylsulfanyl)butanoic acid Chemical compound CSC(SC)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KDQWIKMBLSWIPD-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- QAQRHURCJWHRJU-FHWLQOOXSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[[(2s)-2-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O)N[C@@H](CCC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QAQRHURCJWHRJU-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- FGXXIAHRYGHABD-KGLIPLIRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylphenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1C FGXXIAHRYGHABD-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- SJTLQPVWUJMDNP-LYKKTTPLSA-N (2s)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C SJTLQPVWUJMDNP-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- FGXXIAHRYGHABD-KZUDCZAMSA-N (2s)-2-[[2-[(2-methylphenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1C FGXXIAHRYGHABD-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- PQSUQDFBGSIHKA-NEPJUHHUSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[[(2s)-2-[(2-methylphenyl)methyl]-3-sulfanylpropanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C[C@H](CS)C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O PQSUQDFBGSIHKA-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- NLCRGAWADQQVEK-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[[1-[[(2s)-1-oxo-4-phenyl-1-phenylmethoxybutan-2-yl]amino]cyclopentanecarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1(C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O)CCCC1 NLCRGAWADQQVEK-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethoxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOCOC(=O)C(C)(C)C IIEQJSIHKZXTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZESSPPAPLHFEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(NC(=O)C(CS)CC=2C=CC=CC=2)=N1 TZESSPPAPLHFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJSRBCOQRHXEC-LYKKTTPLSA-N 2-[[1-[[(2s)-2-carboxy-2-hydroxyethyl]carbamoyl]cyclopentyl]methyl]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(C(O)=O)CC1(C(=O)NC[C@H](O)C(O)=O)CCCC1 OSJSRBCOQRHXEC-LYKKTTPLSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKNXYMRQLQQMI-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C(CS)CC=2C=CC=CC=2)=C1 SUKNXYMRQLQQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 ZCTDTVUDURCGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTJLCWDHLUAQF-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-phenylpropanoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=CC=1NC(=O)C(CSC(=O)C)CC1=CC=CC=C1 UXTJLCWDHLUAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVVNYZORKKPQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-[(1-phenyl-3-sulfanylpropan-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)NC(CS)CC1=CC=CC=C1 REPVVNYZORKKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSNXXXLRVRXIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 NCSNXXXLRVRXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFGVPMALWRCTK-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC(NC(=O)C(CS)CC=2C=CC=CC=2)=C1 VCFGVPMALWRCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 4-[[1-[(2s)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-oxopropyl]cyclopentanecarbonyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](COCCOC)C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1(C(=O)NC2CCC(CC2)C(O)=O)CCCC1 ZTWZVMIYIIVABD-RZMWZJFBSA-N 0.000 description 1
- ACZWIDANLCXHBM-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclopentanecarbonyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)CCC1NC(=O)C1(CC(COCCOC)C(O)=O)CCCC1 ACZWIDANLCXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 7-[(2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl)amino]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCNC(=O)C(CS)CC1=CC=CC=C1 KJVKOEVEFLXJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 241001553178 Arachis glabrata Species 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013971 Dyspnoea exertional Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002682 Hyperkalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010067286 Left atrial dilatation Diseases 0.000 description 1
- 102400000243 Leu-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 206010031123 Orthopnoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 201000001943 Tricuspid Valve Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010044640 Tricuspid valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- WYPJYXKWBXYEBI-ZDUSSCGKSA-N ethyl (2s)-2-[[1-(acetylsulfanylmethyl)cyclopentanecarbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)C1(CSC(C)=O)CCCC1 WYPJYXKWBXYEBI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZVQXPUMRSJGLSF-ZVAWYAOSSA-N ethyl (2s)-2-[[2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(2-methylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)C(CSC(C)=O)CC1=CC=CC=C1C ZVQXPUMRSJGLSF-ZVAWYAOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCFZTVYDSKXNM-GXSJLCMTSA-N kelatorphan Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 OJCFZTVYDSKXNM-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- 108010050883 kelatorphan Proteins 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000012144 orthopnea Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108700016891 retrothiorphan Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940102035 valsartan 160 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079292 valsartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007279 water homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, пролекарству, используемому для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия; способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или пролекарства ингибитора NEP, или фармацетически приемлемой соли пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции или продажной упаковке, содержащей ингибитор NEP или пролекарство ингибитора NEP, или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, используемое для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.The present invention relates to a prodrug of NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a NEP inhibitor being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug used for the treatment, prevention or slowing the progression of a disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling; a method of treating, preventing, or slowing the progression of a disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a prodrug of an NEP inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug, to a subject, e.g., a human, in need of such treatment. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition or sales package containing a NEP inhibitor or a prodrug of an NEP inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a prodrug used to treat, prevent or slow the progression of a disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Сердечно-сосудистые (СС) заболевания являются ведущей причиной смерти в западном мире. Рост числа СС заболеваний приводит не только к увеличению смертности, но также и к увеличению распространенности СС заболеваний. Одной из основных форм СС заболеваний является сердечная недостаточность (СН). СН является сложным клиническим синдромом, для которого характерна высокая смертность, частая госпитализация, низкое качество жизни и сложный лечебный режим. Только в США от СН страдает около 5 миллионов человек и, по оценкам, ежегодно диагностируется 400000 новых случаев заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas). СН является причиной большего числа госпитализаций, чем все формы рака, взятые вместе, и является основной причиной госпитализации у пациентов старше 65 лет (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38.). Больничная смертность является чрезмерно высокой, и повторная госпитализация происходит удручающе часто, несмотря на успехи, достигнутые в лечении с помощью препаратов и устройств. Необходимость в большом числе госпитализаций приводит к огромным прямым затратам и ежегодно по программе Medicare больше тратится на диагностику и лечение СН, чем на диагностику любого другого заболевания (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). СН классифицируют либо как СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), либо как СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).Cardiovascular (CV) disease is the leading cause of death in the Western world. The increase in the number of CV diseases leads not only to an increase in mortality, but also to an increase in the prevalence of CV diseases. One of the main forms of CV disease is heart failure (HF). HF is a complex clinical syndrome characterized by high mortality, frequent hospitalization, poor quality of life, and complex treatment regimens. In the United States alone, HF affects approximately 5 million people and an estimated 400,000 new cases are diagnosed annually (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas). HF accounts for more hospitalizations than all forms of cancer combined and is the leading cause of hospitalization in patients over 65 years of age (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38.). In-hospital mortality is excessively high, and readmission to hospital occurs at a dismal rate, despite advances in drug and device treatment. The need for large numbers of hospitalizations results in enormous direct costs, and Medicare spends more annually on diagnosing and treating heart failure than on diagnosing any other disease (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). HF is classified as either HF with low ejection fraction (HFpEF) or HF with preserved ejection fraction (HFpEF).
Методы лечения, направленные на улучшение результатов в случае СН-НФВ, были хорошо изучены в течение последних двух десятилетий, что привело к улучшению показателей заболеваемости, в основном в виде сокращения числа повторных госпитализаций для пациентов с СН-НФВ, благодаря использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ACE), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) и β-блокаторов (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325: 303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362: 759-766; The CONSENSUS Trial Study Group, 1987, N Engl J Med, 316: 1429-1435; The SOLVD Investigators, 1992, N Engl J Med, 327: 685-691; The SOLVD Investigators, 1991, N Engl J Med, 325: 293-302; Packer et al., 2002, Circulation, 106: 2194-2199).Treatments aimed at improving outcomes in HFNFEF have been well studied over the past two decades, leading to improved morbidity rates, primarily in the form of reductions in hospital readmissions for patients with HFNFEF, through the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs). ACE), angiotensin receptor blockers (ARBs) and β-blockers (Cohn et al., 1991, N Engl J Med, 325: 303-310; Pfeffer et al., 2003, Lancet, 362: 759-766; The CONSENSUS Trial Study Group 1987 N Engl J Med 316: 1429-1435 The SOLVD Investigators 1992 N Engl J Med 327: 685-691 The SOLVD Investigators 1991 N Engl J Med 325: 293-302 Packer et al., 2002, Circulation, 106: 2194-2199).
Однако несмотря на наличие различных методов лечения, число смертей в результате СН продолжает неуклонно расти. Этот рост обусловлен старением населения и лучшей выживаемостью при первопричинных заболеваниях, таких как, например, инфаркт миокарда, что приводит к более частым случаям СН, а также доступностью большего количества вариантов лечения, что позволяет пациентам с СН жить дольше (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas).However, despite the availability of various treatment options, the number of deaths due to HF continues to rise steadily. This increase is due to an aging population and better survival from underlying conditions, such as myocardial infarction, which leads to more frequent cases of HF, as well as the availability of more treatment options, which allows patients with HF to live longer (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas).
По оценкам, от 35% до 60% пациентов с диагнозом СН имеют нормальную или почти нормальную фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112: 1825-1852). У пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), имеет место нарушение сердечной релаксации, приводящее к аномальному наполнению желудочков (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). Такие пациенты отличаются от тех, которые страдают СН с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), рядом важных особенностей. Пациентами с СН-СФВ, как правило, являются более пожилые люди и женщины, и их состояние, судя по всему, связано с гипертензией, а не с ишемией, и в процентном выражении меньше пациентов имели ранее инфаркт миокарда по сравнению с пациентами с низкой фракцией выброса (Bhatia et al., 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).It is estimated that 35% to 60% of patients diagnosed with HF have normal or near-normal left ventricular ejection fraction (LVEF) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112: 1825–1852). Patients suffering from HF with preserved ejection fraction (HFpEF) have impaired cardiac relaxation leading to abnormal ventricular filling (Adams et al., 2006, J Cardiac Fail, 12(1): 10-38). These patients differ from those with low ejection fraction HF (HF-HFEF) in a number of important ways. Patients with HFpEF tend to be older and female, and their condition appears to be related to hypertension rather than ischemia, and fewer patients have had a previous myocardial infarction compared with low fraction patients. release (Bhatia et al., 2006, N Engl J Med, 355: 260-290).
Патофизиологические механизмы, вовлеченные в СН-СФВ, включают аномальную диастолическую дисфункцию с повышенным вследствие этого давлением наполнения желудочков, увеличение предсердия, повышенную жесткость сосудов и аномальную систолическую функцию, несмотря на относительно сохраненную фракцию выброса.Pathophysiological mechanisms involved in HFpEF include abnormal diastolic dysfunction with resulting increased ventricular filling pressure, atrial enlargement, increased vascular stiffness, and abnormal systolic function despite relatively preserved ejection fraction.
Гипертрофия левого желудочка или концентрическое ремоделирование и увеличение левого предсердия имеют место у большинства пациентов. Кроме того, размер левого предсердия и масса левого желудочка независимо связаны с повышенным риском заболеваемости и смертности. Таким образом, наличие структурного ремоделирования имеет не только диагностическое значение, но также обладает важной прогностической ценностью (Zile et al., 2011, Circulation, 124(23): 2491-501). С этой точки зрения, ремоделированное левое предсердие свидетельствует об увеличении давления наполнения левого желудочка, что отличает сердечную недостаточность, но также служит причиной фибрилляции предсердий. Ожидается, что лечение, которое оказывает влияние или даже уменьшает ремоделирование полостей сердца, будет устранять лежащую в основе патофизиологию и, таким образом, предотвращать прогрессирование заболевания.Left ventricular hypertrophy or concentric remodeling and enlargement of the left atrium occurs in most patients. In addition, left atrial size and left ventricular mass are independently associated with an increased risk of morbidity and mortality. Thus, the presence of structural remodeling not only has diagnostic value, but also has important prognostic value (Zile et al., 2011, Circulation, 124(23): 2491-501). In this view, a remodeled left atrium indicates an increase in left ventricular filling pressure, which is the hallmark of heart failure but also causes atrial fibrillation. Treatments that influence or even reduce cardiac cavity remodeling are expected to correct the underlying pathophysiology and thus prevent disease progression.
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной формой аритмии у пациентов с сердечной недостаточностью (СН); ее распространенность увеличивается с тяжестью СН и ее появление часто связано с ухудшением симптомов и возрастанием заболеваемости.Atrial fibrillation (AF) is the most common form of arrhythmia in patients with heart failure (HF); its prevalence increases with the severity of heart failure and its occurrence is often associated with worsening symptoms and increased morbidity.
Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система (RAAS) участвует во многих процессах, связанных с СН-СФВ, ингибиторы системы RAAS представляют особый интерес для потенциального терапевтического вмешательства в случае таких пациентов. Тем не менее, несколько недавно завершенных крупных проспективных клинических испытаний (испытания PEP-CHF, CHARM-Preserved и I-PRESERVE) не продемонстрировали значительные преимущества блокирования RAAS для улучшения показателей смертности и заболеваемости в данной популяции (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362: 777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23): 2456-67), хотя эти средства продемонстрировали благоприятные эффекты у пациентов с низкой ФВ.Because the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is involved in many processes associated with HFpEF, inhibitors of the RAAS system are of particular interest for potential therapeutic intervention in these patients. However, several recently completed large prospective clinical trials (PEP-CHF, CHARM-Preserved and I-PRESERVE trials) have failed to demonstrate significant benefit of RAAS blockade in improving mortality and morbidity in this population (Cleland et al., 2006, Eur J Heart Failure, 8: 105-110; Yussef et al., 2003, Lancet, 362: 777-781; Massie et al., 2008, N Engl J Med., 359(23): 2456-67), although these remedies demonstrated beneficial effects in patients with low EF.
В результате, до настоящего времени не существует признанной фармакологической терапии для популяции больных с СН-СФВ. Следовательно, многие из методических рекомендаций по лечению сердечной недостаточности не относятся к данной группе пациентов (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29: 2388-2442). Скорее, варианты лечения были направлены на лечение сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия или диабет. Совсем недавно, в 2013 году, Американская ассоциация изучения сердечных заболеваний начала рассматривать введение блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB) для уменьшения частоты госпитализаций пациентов с СН-СФВ.As a result, to date there is no established pharmacological therapy for the HFpEF population. Consequently, many of the guidelines for the treatment of heart failure do not apply to this group of patients (American Heart Association, 2006, Heart Disease and Stroke Statistics, 2006 Update, Dallas, Texas; ESC Guidelines, 2008, Eur Heart J, 29: 2388-2442 ). Rather, treatment options were aimed at treating comorbidities such as hypertension or diabetes. More recently, in 2013, the American Heart Association began considering the introduction of angiotensin receptor blockers (ARBs) to reduce hospitalizations in patients with HFpEF.
Таким образом, было бы крайне полезно предложить новый вариант лечения и действительно добиться облегчения или по меньшей мере улучшения состояния пациентов с СН, и в частности, пациентов, страдающих СН с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).Thus, it would be extremely useful to offer a new treatment option and actually achieve relief or at least improvement in the condition of patients with HF, and in particular, patients suffering from HF with preserved ejection fraction (HF-EF).
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Неожиданным образом, введение ингибитора NEP (нейтральной эндопептидазы, 3.4.24.11) или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или его пролекарства у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), достоверно уменьшает объем левого предсердия, индекс объема левого предсердия (ИОЛП) и размер левого предсердия.Surprisingly, administration of an NEP (neutral endopeptidase, 3.4.24.11) inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, to patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) significantly reduced left atrial volume, left atrial volume index atrium (IOL) and the size of the left atrium.
Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру, или его пролекарству для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.Thus, the present invention relates to an NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for use in treating, preventing or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.Also provided is an NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for use in reducing left atrial volume, left atrial volume index (LAVI) and/or left atrial size in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by enlarged and/or atrial remodeling.
Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.Diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with low ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias including newly diagnosed atrial fibrillation atrial fibrillation and recurrent atrial fibrillation; mitral stenosis and regurgitation, cardiomyopathies, hypertension or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.In one embodiment, diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, new-onset atrial fibrillation, and recurrent atrial fibrillation, mitral regurgitation, cardiomegaly, cardiomyopathy or pulmonary heart disease.
Также предложен ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.Also provided is an NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for use in improving, stabilizing, or delaying the deterioration of the NYHA classification of patients suffering from heart failure.
В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition containing a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for use in treating, preventing or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Другой аспект относится к способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.Another aspect relates to a method of treating, preventing, or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, to a subject, for example, a person who needs such treatment.
Также предложен способ уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.Also proposed is a method for reducing the volume of the left atrium, the left atrial volume index (LAVI) and/or the size of the left atrium in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by enlargement and/or remodeling of the atrium, including the administration of a therapeutically effective amount of an NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable amount thereof a salt, or an ester, or a prodrug thereof to a subject, for example a human, who needs such treatment.
Также предложен способ улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, включающий введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).Also provided is a method of improving, stabilizing, or slowing the deterioration of the NYHA classification of a patient suffering from heart failure, comprising administering a therapeutically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, to a subject, such as a human, in need of such treatment. In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
В следующем аспекте настоящее изобретение относится использованию ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства для лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.In a further aspect, the present invention relates to the use of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for the production of a medicament for treating, preventing or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Также предложено использование ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства для производства лекарственного средства, предназначенного для одной или более из следующих целей:Also proposed is the use of an NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, for the production of a medicinal product intended for one or more of the following purposes:
(a) уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;(a) a decrease in left atrial volume, left atrial volume index (LAVI) and/or left atrial size in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling;
(b) улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью;(b) improving, stabilizing, or slowing the deterioration of the NYHA classification of the condition of patients suffering from heart failure;
(c) лечения или предотвращения фибрилляции предсердий или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия;(c) treating or preventing atrial fibrillation or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling;
(d) лечения пациентов, не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP отсрочивает начало проявления впервые выявленной фибрилляции предсердий.(d) treating patients without a history of atrial fibrillation, wherein a prodrug of an NEP inhibitor or an NEP inhibitor delays the onset of new-onset atrial fibrillation.
Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.Diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with low ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias including newly diagnosed atrial fibrillation atrial fibrillation and recurrent atrial fibrillation; mitral stenosis and regurgitation, cardiomyopathies, hypertension or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
Пролекарство ингибитора NEP предпочтительно представляет собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль; и ингибитор NEP предпочтительно представляет собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.The NEP inhibitor prodrug is preferably N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and the NEP inhibitor is preferably N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят пациентам, уже получающим лечение блокатором рецепторов ангиотензина, таким как валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.In one aspect of the invention, the NEP inhibitor prodrug or NEP inhibitor is administered to patients already receiving treatment with an angiotensin receptor blocker such as valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В другом аспекте изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят совместно, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.In another aspect of the invention, a NEP inhibitor prodrug or NEP inhibitor is co-administered, simultaneously or sequentially with the angiotensin receptor blocker valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
По данному изобретению также предложено, что пролекарство ингибитора NEP вводят в форме LCZ696, то есть, в форме тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илат)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата.The present invention also provides that the NEP inhibitor prodrug is administered in the form of LCZ696, that is, in the form of trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-( S)-3'-methyl-2'-(pentanoyl{2”-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На Фиг. 1 представлены изменения показателей NYHA и комплексной оценки клинических признаков в группах испытуемых, получавших LCZ696 и валсартан.In FIG. Figure 1 shows changes in NYHA indicators and a comprehensive assessment of clinical signs in the groups of subjects receiving LCZ696 and valsartan.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Применение ингибитора NEP или ингибитор NEP для примененияApplication of NEP inhibitor or NEP inhibitor to apply
Настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.The present invention relates to a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4 ethyl ester -amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or pharmaceutical thereof acceptable salts for use in treating, preventing or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.The present invention also relates to a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or the NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts for use to reduce left atrial volume, left atrial volume index (LAVI) and/or left atrial size in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Настоящее изобретение также относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, при этом лечение, предотвращение или задержка прогрессирования заболевания характеризуется уменьшением объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.The present invention also relates to a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts, for use for the purpose of treating, preventing or delaying the progression of a disease characterized and/or manifested by enlargement and/or remodeling of the atrium, wherein the treatment, prevention or delay of progression of the disease is characterized by a decrease in the volume of the left atrium, the left atrial volume index (LAVI) and/or left atrium size in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.Diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with low ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias including newly diagnosed atrial fibrillation atrial fibrillation and recurrent atrial fibrillation; mitral stenosis and regurgitation, cardiomyopathies, hypertension or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий; митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.In one embodiment, diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, new-onset atrial fibrillation, and recurrent atrial fibrillation; mitral regurgitation, cardiomegaly, cardiomyopathy or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment of the invention, the disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
В другом варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с низкой фракция выброса (СН-НФВ).In another embodiment of the invention, the disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling is low ejection fraction heart failure (HFrEF).
В одном варианте осуществления изобретения указанный пациент является теплокровным животным.In one embodiment of the invention, said patient is a warm-blooded animal.
В следующем варианте осуществления изобретения указанное теплокровное животное является человеком.In a further embodiment of the invention, said warm-blooded animal is a human.
Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфиру, или его пролекарству, предпочтительно пролекарству ингибитора NEP, представляющему собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитору NEP, представляющему собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.Furthermore, the present invention relates to a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl ethyl ester )-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof, for use in improving, stabilizing, or delaying the deterioration of the NYHA classification in patients suffering from heart failure.
В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF).
Согласно классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) степень тяжести симптомов сердечной недостаточности относят к одному из четырех функциональных классов. Классификацию NYHA широко используют в клинической практике и в исследованиях, поскольку она предоставляет стандартное описание степени тяжести симптомов, которое можно использовать для оценки ответа на лечение и для направления коррекции.According to the American Heart Association (NYHA) classification, the severity of heart failure symptoms is classified into one of four functional classes. The NYHA classification is widely used in clinical practice and research because it provides a standard description of symptom severity that can be used to assess response to treatment and guide adjustments.
Функциональная классификация Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний, основанная на степени тяжести симптомов и физической активности:American Heart Association functional classification based on symptom severity and physical activity:
Класс I: Отсутствие ограничений физической активности. Обычная физическая активность не вызывает чрезмерной одышки, усталости или учащенного сердцебиения. Class I : No restrictions on physical activity. Normal physical activity does not cause excessive shortness of breath, fatigue, or rapid heart rate.
Класс II: Небольшое ограничение физической активности. Комфортное состояние в покое, но обычная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению. Class II : Slight limitation of physical activity. Feel comfortable at rest, but normal physical activity causes excessive shortness of breath, fatigue, or rapid heart rate.
Класс III: Заметные ограничения физической активности. Комфортное состояние в покое, однако незначительная физическая активность приводит к чрезмерной одышке, усталости или учащенному сердцебиению. Class III : Marked limitations in physical activity. Comfortable at rest, but little physical activity leads to excessive shortness of breath, fatigue, or rapid heart rate.
Класс IV: Неспособность осуществлять любую физическую активность без ощущения дискомфорта. Могут иметь место симптомы в состоянии покоя. При любой физической активности дискомфорт увеличивается. Class IV : Inability to perform any physical activity without discomfort. Symptoms may occur at rest. With any physical activity, discomfort increases.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts intended to treat or prevent atrial fibrillation, or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation.
В следующем варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.In a further embodiment, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4 ethyl ester -amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or pharmaceutical thereof acceptable salts are intended to treat or prevent atrial fibrillation, or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
В другом варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In another embodiment, a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4 ethyl ester -amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or pharmaceutical thereof acceptable salts are intended to treat or prevent atrial fibrillation, or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation in patients suffering from heart failure. In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF).
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts are indicated for the treatment of patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts are indicated for the treatment of patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation, wherein a prodrug of an NEP inhibitor or an NEP inhibitor prevents or delays the first onset of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, превосходят отдельно валсартан и/или отдельно эналаприл в обеспечении отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts are superior to valsartan and/or enalapril alone in delaying the first onset of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, предназначены для снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts are intended to reduce plasma NT-proBNP levels in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, such as heart failure, in particular heart failure with preserved ejection fraction.
В другом варианте осуществления изобретения ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, при введении или использовании в контексте изобретения приводят к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.In another embodiment of the invention, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or their pharmaceutically acceptable salts, when administered or used in the context of the invention, lead to a sustained decrease in the plasma concentration of NT-proBNP.
В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемая соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту или их фармацевтически приемлемые соли, можно дополнительно использовать для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In the context of the present invention and all of the above embodiments, a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, may additionally be used to improve, stabilize, or delay the deterioration of the NYHA classification of heart failure patients. In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
ОпределенияDefinitions
В данной спецификации и в прилагаемой формуле изобретения следующие термины имеют следующие значения, если явно не указано иное.In this specification and the accompanying claims, the following terms have the following meanings unless expressly stated otherwise.
Термин «предотвращение» означает профилактическое введение здоровому субъекту для предотвращения развития состояний, упомянутых в настоящем документе. Кроме того, термин «предотвращение» означает профилактическое введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояний, подлежащих лечению.The term "prevention" means prophylactic administration to a healthy subject to prevent the development of conditions mentioned herein. In addition, the term "prevention" means prophylactic administration to patients who are in the preliminary stages of conditions to be treated.
Используемый в настоящем документе термин «замедление прогрессирования» означает введение пациентам, находящимся на предварительной стадии состояния, подлежащего лечению, у которых диагностирована предварительная форма соответствующего состояния.As used herein, the term “slowing progression” means administering to patients in the pre-stage of a condition to be treated who have been diagnosed with a pre-stage form of the relevant condition.
Под термином «лечение» понимают систему мер и врачебное наблюдение за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением.The term “treatment” refers to a system of measures and medical supervision of a patient in order to combat a disease, condition or disorder.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество лекарственного средства или терапевтического препарата, которое будет вызывать желаемый биологический и/или медицинский ответ в ткани, системе или организме животного (включая человека), на который рассчитывает исследователь или клиницист.The term “therapeutically effective amount” means the amount of a drug or therapeutic agent that will produce the desired biological and/or medical response in a tissue, system or body of an animal (including a human) that is expected by a researcher or clinician.
Термины «теплокровное животное или пациент» включают, но не ограничиваются ими, людей, собак, кошек, лошадей, свиней, коров, обезьян, кроликов и мышей. Предпочтительными млекопитающими являются люди.The terms "warm-blooded animal or patient" include, but are not limited to, humans, dogs, cats, horses, pigs, cows, monkeys, rabbits and mice. The preferred mammals are humans.
Термины «введение» и/или «применение» соединения должны означать обеспечение соединением по изобретению или его фармацевтически приемлемой солью, или эфиром, или его пролекарством субъекта, который нуждается в лечении. Введение композиции по настоящему изобретению для осуществления на практике настоящих методов лечения осуществляют путем введения терапевтически эффективного количества соединений в композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике. Необходимость в профилактическом введении в соответствии со способами по настоящему изобретению определяют, учитывая хорошо известные факторы риска. Эффективное количество отдельного соединения определяет, в конечном счете, лечащий врач, однако оно зависит от таких факторов, как точное заболевание, подлежащее лечению, степень тяжести заболевания и другие заболевания или состояния, от которых страдает пациент, выбранный путь введения, другие лекарственные средства и методы лечения, которые одновременно могут быть необходимы пациенту, а также другие факторы на усмотрение врача.The terms "administration" and/or "use" of a compound are intended to mean providing a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, to a subject in need of treatment. Administration of the composition of the present invention to practice the present treatments is accomplished by administering a therapeutically effective amount of the compounds in the composition to a subject in need of such treatment or prophylaxis. The need for prophylactic administration in accordance with the methods of the present invention is determined by taking into account well-known risk factors. The effective amount of a particular compound is ultimately determined by the attending physician, but depends on factors such as the precise disease being treated, the severity of the disease and other diseases or conditions from which the patient suffers, the route of administration chosen, other drugs and methods. treatments that may simultaneously be necessary for the patient, as well as other factors at the discretion of the doctor.
Используемый в настоящем документе термин «профилактически эффективное количество» означает количество активных соединений в композиции, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ в ткани, системе, у субъекта или человека, на который рассчитывает научный сотрудник, ветеринар, врач или другой клиницист, чтобы предотвратить начало заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.As used herein, the term “prophylactically effective amount” means the amount of active compounds in a composition that will produce a biological or medical response in a tissue, system, subject, or person that is expected by a researcher, veterinarian, physician, or other clinician to prevent the onset of a disease characterized and/or manifested by enlargement and/or remodeling of the atrium.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые» относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями млекопитающих, особенно людей, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, при разумном соотношении польза/риск.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are medically suitable for use in contact with tissues of mammals, especially humans, without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, with a reasonable benefit/risk ratio.
Нейтральная эндопептидазаNeutral endopeptidase
Нейтральная эндопептидаза (EC 3.4.24.11; энкефалинaза; атриопептидаза; NEP; Biochem. J., 241, p. 237-247, 1987) представляет собой цинк-содержащую металлопротеиназу, которая расщепляет различные пептидные субстраты с амино-концевой стороны от ароматических аминокислот. Субстраты для этого фермента включают, но не ограничиваются ими, предсердные натрийуретические факторы (ANF, также известные как ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), met- и leu-энкефалин, брадикинин, нейрокинин A и вещество P.Neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11; enkephalinase; atriopeptidase; NEP; Biochem. J., 241, p. 237-247, 1987) is a zinc-containing metalloproteinase that cleaves various peptide substrates at the amino-terminal side of aromatic amino acids. Substrates for this enzyme include, but are not limited to, atrial natriuretic factors (ANF, also known as ANP), brain natriuretic peptide (BNP), met- and leu-enkephalin, bradykinin, neurokinin A, and substance P.
ANP относятся к семейству сосудорасширяющих, диуретических и антигипертензивных пептидов, о которых много сообщалось в литературе, например, Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. Одна форма, ANF 99-126, представляет собой циркулирующий пептидный гормон, который высвобождается из сердца в условиях растяжения сердца. Функция ANF заключается в поддержании солевого и водного гомеостаза, а также в регулировании кровяного давления. ANF быстро инактивируется в системе кровообращения в результате по меньшей мере двух процессов: за счет рецептор-опосредованного клиренса, как сообщается в статье Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, и за счет ферментативной инактивации с участием NEP, как описано в статье Biochem. J., 243, 183-187, 1987. Ранее было показано, что ингибиторы NEP потенцируют гипотензивное, диуретическое, натрийуретическое и плазматическое действие ANF при фармакологическом введении ANF экспериментальным животным. О потенцировании ANF двумя специфическими ингибиторами NEP сообщалось Sybertz et al. в статье J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631, 1989, и в статье Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, тогда как потенцирование ANF за счет NEP - A - в основном, было описано в патенте США № 4749688. В патенте США № 4740499 Olins описывает использование тиорфана и келаторфана для потенцирования предсердных пептидов. Кроме того, ингибиторы NEP снижают кровяное давление и проявляют ANF-подобные эффекты, такие как диурез и усиленная экскреция циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ), при некоторых формах экспериментальной гипертензии. Антигипертензивное действие ингибиторов NEP опосредуется ANF, поскольку антитела к ANF нейтрализуют снижение кровяного давления.ANPs belong to a family of vasodilatory, diuretic, and antihypertensive peptides that have been widely reported in the literature, such as Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, 23-54, 1989. One form, ANF 99-126, is a circulating peptide hormone that is released from the heart under conditions of cardiac distension. The function of ANF is to maintain salt and water homeostasis and regulate blood pressure. ANF is rapidly inactivated in the circulatory system by at least two processes: receptor-mediated clearance, as reported in Am. J. Physiol., 256, R469-R475, 1989, and by enzymatic inactivation involving NEP, as described in Biochem. J., 243, 183-187, 1987. NEP inhibitors have previously been shown to potentiate the hypotensive, diuretic, natriuretic and plasmatic effects of ANF when ANF is administered pharmacologically to experimental animals. Potentiation of ANF by two specific NEP inhibitors was reported by Sybertz et al. in the article J. Pharmacol. Exp. Ther 250, 2, 624-631, 1989, and in the article Hypertension, 15, 2, 152-161, 1990, while the potentiation of ANF by NEP - A - was mainly described in US patent No. 4749688. In US patent No. 4740499 Olins describes the use of thiorphan and kelatorphan to potentiate atrial peptides. In addition, NEP inhibitors reduce blood pressure and exhibit ANF-like effects, such as diuresis and increased excretion of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate (cGMP), in some forms of experimental hypertension. The antihypertensive effects of NEP inhibitors are mediated by ANF, since antibodies to ANF neutralize the decrease in blood pressure.
Ингибирование in vitro нейтральной эндопептидазы (NEP) 3.4.24.11 можно, например, определять следующим образом: активность нейтральной эндопептидазы 3.4.24.11 можно определять путем гидролиза субстрата глютарил-Ala-Ala-Phe-2-нафтиламида (GAAP) с использованием модифицированного метода Orlowski и Wilk (1981). Инкубационная смесь (общий объем 125 мкл) содержит 4,2 мкг белка (мембраны коры почки крысы, полученные методом Maeda et al., 1983), 50 мМ трис-буфер, pH 7,4 при 25°C, 500 мкМ субстрат (конечная концентрация) и лейцин-аминопептидазу M (2,5 мкг). Смесь инкубируют в течение 10 минут при 25°C и добавляют 100 мкл Fast Garnet (250 мкг Fast Garnet/мл 10% раствора Tween 20 в 1M ацетате натрия, pH 4,2). Активность фермента измеряют спектрофотометрически при длине волны 540 нм. Одну единицу активности NEP 24.11 определяют как 1 нмоль 2-нафтиламина, высвобожденного в минуту при температуре 25°C при pH 7,4. Определяют значения IC50, то есть, концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования высвобождения 2-нафтиламина. In vitro inhibition of neutral endopeptidase (NEP) 3.4.24.11 can, for example, be determined as follows: neutral endopeptidase 3.4.24.11 activity can be determined by hydrolysis of the substrate glutaryl-Ala-Ala-Phe-2-naphthylamide (GAAP) using a modified Orlowski method and Wilk (1981). The incubation mixture (total volume 125 μl) contains 4.2 μg protein (rat renal cortex membranes prepared by the method of Maeda et al. , 1983), 50 mM Tris buffer, pH 7.4 at 25°C, 500 μM substrate (final concentration) and leucine aminopeptidase M (2.5 μg). The mixture is incubated for 10 minutes at 25°C and 100 μl Fast Garnet (250 μg Fast Garnet/ml 10% Tween 20 solution in 1 M sodium acetate, pH 4.2) is added. Enzyme activity is measured spectrophotometrically at a wavelength of 540 nm. One unit of NEP 24.11 activity is defined as 1 nmol of 2-naphthylamine released per minute at 25°C at pH 7.4. The IC50 values are determined, that is, the concentration of the test compound required to inhibit 2-naphthylamine release by 50%.
Активность нейтральной эндопептидазы можно также определять с использованием ANF в качестве субстрата. Разлагающую натрийуретический фактор активность в эксперименте определяют, измеряя исчезновение крысиного ANF (r-ANF) путем 3-минутного разделения методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. Аликвоту фермента в 50 мМ трис-HCl буфере, pH 7,4, предварительно инкубируют при 37°C в течение 2 минут и реакцию начинают добавлением 4 нмолей r-ANF в общем объеме 50 мкл. Реакцию останавливают через 4 минуты добавлением 30 мкл 0,27% трифторуксусной кислоты (ТФУ). Сорок микролитров смеси вводят в систему обращенно-фазовой ВЭЖХ и анализируют с использованием C4 картриджа в 3-минутном изократическом разделении. Используют двадцать три процента буфера B (0,1% ТФУ в 80% ацетонитриле). Буфер A представляет собой 0,1% ТФУ в воде. Одну единицу активности определяют как гидролиз 1 нмоля r-ANF в минуту при температуре 37°C при pH 7,4. Определяют значения IC50, то есть, концентрацию тестируемого соединения, необходимую для 50% ингибирования гидролиза ANF.Neutral endopeptidase activity can also be determined using ANF as a substrate. Natriuretic factor degrading activity was experimentally determined by measuring the disappearance of rat ANF (r-ANF) by 3-minute reverse phase HPLC separation. An aliquot of the enzyme in 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, is preincubated at 37°C for 2 minutes and the reaction is started by adding 4 nmol r-ANF in a total volume of 50 μl. The reaction is stopped after 4 minutes by adding 30 μl of 0.27% trifluoroacetic acid (TFA). Forty microliters of the mixture was injected into a reverse phase HPLC system and analyzed using a C4 cartridge in a 3-minute isocratic separation. Twenty-three percent buffer B (0.1% TFA in 80% acetonitrile) was used. Buffer A is 0.1% TFA in water. One unit of activity is defined as the hydrolysis of 1 nmol r-ANF per minute at 37°C at pH 7.4. The IC50 values are determined, that is, the concentration of the test compound required to achieve 50% inhibition of ANF hydrolysis.
Тестируемое соединение можно растворять, например, в диметилсульфоксиде или 0,25 M растворе бикарбоната натрия, и раствор разбавляют буфером с pH 7,4 до желаемой концентрации.The test compound can be dissolved, for example, in dimethyl sulfoxide or 0.25 M sodium bicarbonate solution, and the solution is diluted with pH 7.4 buffer to the desired concentration.
Пролекарства ингибитора NEP и ингибиторы NEPNEP inhibitor prodrugs and NEP inhibitors
Способы и композиции по настоящему изобретению включают ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство. Ингибитор NEP, используемый в композиции по настоящему изобретению, может быть любым ингибитором NEP, известным в данной области.The methods and compositions of the present invention include a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof. The NEP inhibitor used in the composition of the present invention may be any NEP inhibitor known in the art.
Подходящим ингибитором NEP, который можно использовать по настоящему изобретению, является, например, соединение формулы (I)A suitable NEP inhibitor that can be used in the present invention is, for example, a compound of formula (I)
, ,
гдеWhere
R2 представляет собой C1-C7 алкил, трифторметил, необязательно замещенный фенил или -(CH2)1-4-(необязательно замещенный фенил);R 2 represents C 1 -C 7 alkyl, trifluoromethyl, optionally substituted phenyl or -(CH 2 ) 1-4 - (optionally substituted phenyl);
R3 представляет собой водород, C1-C7 алкил, необязательно замещенный фенил, -(CH2)1-4-(необязательно замещенный фенил);R 3 represents hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, optionally substituted phenyl, -(CH 2 ) 1-4 - (optionally substituted phenyl);
R1 представляет собой гидрокси, C1-C7 алкокси или NH2;R 1 represents hydroxy, C 1 -C 7 alkoxy or NH 2 ;
n представляет собой целое число от 1 до 15;n is an integer from 1 to 15;
или его фармацевтически приемлемые соли.or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Термин «необязательно замещенный фенил» означает фенильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, гидрокси, Cl, Br или F.The term "optionally substituted phenyl" means a phenyl group which may optionally be substituted with a substituent selected from C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, hydroxy, Cl, Br or F.
Предпочтительные избирательные ингибиторы NEP формулы (I) включают соединения, в которых:Preferred selective NEP inhibitors of formula (I) include compounds in which:
R2 представляет собой бензил;R 2 represents benzyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
n представляет собой целое число от 1 до 9;n is an integer from 1 to 9;
R1 представляет собой гидрокси;R 1 represents hydroxy;
или их фармацевтически приемлемые соли.or pharmaceutically acceptable salts thereof.
Кроме того, предпочтительным является избирательный ингибитор NEP формулы (I), который в литературе известен как SQ 28.603, где:Further preferred is the selective NEP inhibitor of formula (I), which is known in the literature as SQ 28.603, where:
R2 представляет собой бензил;R 2 represents benzyl;
R3 представляет собой водород;R 3 represents hydrogen;
n равно единице; иn is equal to one; And
R1 представляет собой гидрокси.R 1 represents hydroxy.
Получение избирательных ингибиторов NEP формулы (I), в которых R2 отличен от трифторметила, описано Delaney et al. in патенте США № 4722810. Получение избирательных ингибиторов NEP формулы (I), в которых R2 представляет собой трифторметил, описано Delaney et al. в патенте США № 5223516.The preparation of selective NEP inhibitors of formula (I) in which R 2 is other than trifluoromethyl is described by Delaney et al. in US Pat. No. 4,722,810. The preparation of selective NEP inhibitors of formula (I) in which R 2 is trifluoromethyl is described by Delaney et al. in US Patent No. 5223516.
Другие ингибиторы NEP в объеме настоящего изобретения включают соединения, описанные в патенте США № 4610816, который включен в настоящий документ посредством ссылки, включая, в частности, N-[N-[1(S)-карбоксил-3-фенилпропил]-(S)-фенилаланил]-(S)-изосерин и N-[N-[((1S)-карбокси-2-фенил)этил]-(S)-фенилаланил]-β-аланин; соединения, описанные в патенте США № 4929641, в частности N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин; SQ 28.603 (N-[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]-β-аланин), описанный в Южно-Африканской патентной заявке 84/0670; UK 69578 (цис-4-[[[1-[2-карбокси-3-(2-метоксиэтокси)пропил]циклопентил]карбонил]амино]циклогексанкарбоновая кислота) и ее активный энантиомер(ы); тиорфан и его энантиомеры; ретро-тиорфан; фосфорамидон и SQ 29.072 (7-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]гептановую кислоту).Other NEP inhibitors within the scope of the present invention include the compounds described in US Pat. No. 4,610,816, which is incorporated herein by reference, including in particular N-[N-[1(S)-carboxyl-3-phenylpropyl]-(S )-phenylalanyl]-(S)-isoserine and N-[N-[((1S)-carboxy-2-phenyl)ethyl]-(S)-phenylalanyl]-β-alanine; the compounds described in US Pat. No. 4,929,641, in particular N-[2(S)-mercaptomethyl-3-(2-methylphenyl)propionyl]methionine; SQ 28.603 (N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-β-alanine), described in South African Patent Application 84/0670; UK 69578 (cis-4-[[[1-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl]cyclopentyl]carbonyl]amino]cyclohexanecarboxylic acid) and its active enantiomer(s); thiorphan and its enantiomers; retro-thiorphan; phosphoramidone and SQ 29.072 (7-[[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]heptanoic acid).
Ингибиторы NEP в объеме настоящего изобретения также включают соединения, описанные в патенте США № 5217996, в частности, этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли; соединения, описанные в EP 00342850, в частности, (S)-цис-4-[1-[2-(5-инданилоксикарбонил)-3-(2-метоксиэтокси)пропил]-1-циклопентанкарбоксамидо]-1-циклогексанкарбоновую кислоту; соединения, описанные в GB 02218983, в частности, 3-(1-[6-эндогидроксиметилбицикло[2,2,1]гептан-2-экзокарбамоил]циклопентил)-2-(2-метоксиэтил)пропионовую кислоту; соединения, описанные в WO 92/14706, в частности, метиловый эфир N-(1-(3-(N-т-бутоксикарбонил-(S)-пролиламино)-2(S)-т-бутоксикарбонилпропил)циклопентанкарбонил)-O-бензил-(S)-серина; соединения, описанные в EP 00343911; соединения, описанные в JP 06234754; соединения, описанные в EP 00361365, в частности, 4-[[2-(меркаптометил)-1-оксо-3-фенилпропил]амино]бензойную кислоту; соединения, описанные в WO 90/09374, в частности, 3-[1-(цис-4-карбоксикарбонил-цис-3-бутилциклогексил-п-1-карбамоил)циклопентил]-2S-(2-метоксиэтоксиметил)пропионовую кислоту; соединения, описанные в JP 07157459, в частности, N-((2S)-2-(4-бифенилметил)-4-карбокси-5-феноксивалерил)глицин; соединения, описанные в WO 94/15908, в частности, N-(1-(N-гидроксикарбамоилметил)-1-циклопентанкарбонил)-L-фенилаланин; соединения, описанные в патенте США № 5273990, в частности, (S)-(2-бифенил-4-ил)-1-(1H-тетразол-5-ил)этиламино)метилфосфоновую кислоту; соединения, описанные в патенте США № 5294632, в частности, (S)-5-(N-(2-(фосфонометиламино)-3-(4-бифенил)пропионил)-2-аминоэтил)тетразол; соединения, описанные в патенте США № 5250522, в частности, β-аланин, 3-[1,1'-бифенил]-4-ил-N-[дифеноксифосфинил)метил]-L-аланил; соединения, описанные в EP 00636621, в частности, N-(2-карбокси-4-тиенил)-3-меркапто-2-бензилпропанамид; соединения, описанные в WO 93/09101, в частности, 2-(2-меркаптометил-3-фенилпропионамидо)тиазол-4-илкарбоновую кислоту; соединения, описанные в EP 00590442, в частности, ((L)-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)карбонил)-2-фенилэтил)-L-фенилаланил)-β-аланин, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси]карбонил]-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, N-[N-[(L)-1-карбокси-2-фенилэтил]-L-фенилаланил]-(R)-аланин, этиловый эфир N-[2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионина, N-[2-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропионил]метионин, N-[2(S)-меркаптометил-3-(2-метилфенил)пропаноил]-(S)-изосерин, N-(S)-[3-меркапто-2-(2-метилфенил)пропионил]-(S)-2-метокси-(R)-аланин, N-[1-[[1(S)-бензилоксикарбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, N-[1-[[1(S)-карбонил-3-фенилпропил]амино]циклопентилкарбонил]-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-изосерин, 1,1'-[дитиобис-[2(S)-(2-метилбензил)-1-оксо-3,1-пропандиил]]-бис-(S)-метионин, N-(3-фенил-2-(меркаптометил)пропионил)-(S)-4-(метилмеркапто)метионин, N-[2-ацетилтиометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[2-меркаптометил-3-фенилпропионил]-3-аминобензойную кислоту, N-[1-(2-карбокси-4-фенилбутил)циклопентанкарбонил]-(S)-изосерин, этиловый эфир N-[1-(ацетилтиометил)циклопентанкарбонил]-(S)-метионина, 3(S)-[2-(ацетилтиометил)-3-фенилпропионил]амино-e-капролактам; и соединения, описанные в WO 93/10773, в частности, этиловый эфир N-(2-ацетилтиометил-3-(2-метилфенил)пропионил)метионина.NEP inhibitors within the scope of the present invention also include the compounds described in US Pat. No. 5,217,996, in particular N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R) ethyl ester -methylbutanoic acid and N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or, in each case, pharmaceutically acceptable salts thereof; the compounds described in EP 00342850, in particular (S)-cis-4-[1-[2-(5-indanyloxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl]-1-cyclopentanecarboxamido]-1-cyclohexanecarboxylic acid; the compounds described in GB 02218983, in particular 3-(1-[6-endohydroxymethylbicyclo[2,2,1]heptane-2-exocarbamoyl]cyclopentyl)-2-(2-methoxyethyl)propionic acid; compounds described in WO 92/14706, in particular N-(1-(3-(N-t-butoxycarbonyl-(S)-prolylamino)-2(S)-t-butoxycarbonylpropyl)cyclopentanecarbonyl)-O- methyl ester benzyl-(S)-serine; compounds described in EP 00343911; compounds described in JP 06234754; the compounds described in EP 00361365, in particular 4-[[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]benzoic acid; the compounds described in WO 90/09374, in particular 3-[1-(cis-4-carboxycarbonyl-cis-3-butylcyclohexyl-p-1-carbamoyl)cyclopentyl]-2S-(2-methoxyethoxymethyl)propionic acid; the compounds described in JP 07157459, in particular N-((2S)-2-(4-biphenylmethyl)-4-carboxy-5-phenoxyvaleryl)glycine; compounds described in WO 94/15908, in particular N-(1-(N-hydroxycarbamoylmethyl)-1-cyclopentanecarbonyl)-L-phenylalanine; the compounds described in US Pat. No. 5,273,990, in particular (S)-(2-biphenyl-4-yl)-1-(1H-tetrazol-5-yl)ethylamino)methylphosphonic acid; compounds described in US Pat. No. 5,294,632, in particular (S)-5-(N-(2-(phosphonomethylamino)-3-(4-biphenyl)propionyl)-2-aminoethyl)tetrazole; the compounds described in US Pat. No. 5,250,522, in particular β-alanine, 3-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N-[diphenoxyphosphinyl)methyl]-L-alanyl; the compounds described in EP 00636621, in particular N-(2-carboxy-4-thienyl)-3-mercapto-2-benzylpropanamide; the compounds described in WO 93/09101, in particular 2-(2-mercaptomethyl-3-phenylpropionamido)thiazol-4-ylcarboxylic acid; compounds described in EP 00590442, in particular ((L)-(1-((2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)carbonyl)-2-phenylethyl)-L-phenylalanyl) -β-alanine, N-[N-[(L)-[1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]carbonyl]-2-phenylethyl]-L-phenylalanyl] -(R)-alanine, N-[N-[(L)-1-carboxy-2-phenylethyl]-L-phenylalanyl]-(R)-alanine, N-[2-acetylthiomethyl-3-(2 -methylphenyl)propionyl]methionine, N-[2-mercaptomethyl-3-(2-methylphenyl)propionyl]methionine, N-[2(S)-mercaptomethyl-3-(2-methylphenyl)propanoyl]-(S)-isoserine , N-(S)-[3-mercapto-2-(2-methylphenyl)propionyl]-(S)-2-methoxy-(R)-alanine, N-[1-[[1(S)-benzyloxycarbonyl- 3-phenylpropyl]amino]cyclopentylcarbonyl]-(S)-isoserine, N-[1-[[1(S)-carbonyl-3-phenylpropyl]amino]cyclopentylcarbonyl]-(S)-isoserine, 1,1'-[ dithiobis-[2(S)-(2-methylbenzyl)-1-oxo-3,1-propanediyl]]-bis-(S)-isoserine, 1,1'-[dithiobis-[2(S)-(2 -methylbenzyl)-1-oxo-3,1-propanediyl]]-bis-(S)-methionine, N-(3-phenyl-2-(mercaptomethyl)propionyl)-(S)-4-(methylmercapto)methionine, N-[2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionyl]-3-aminobenzoic acid, N-[2-mercaptomethyl-3-phenylpropionyl]-3-aminobenzoic acid, N-[1-(2-carboxy-4-phenylbutyl)cyclopentanecarbonyl] -(S)-isoserine, N-[1-(acetylthiomethyl)cyclopentanecarbonyl]-(S)-methionine ethyl ester, 3(S)-[2-(acetylthiomethyl)-3-phenylpropionyl]amino-e-caprolactam; and the compounds described in WO 93/10773, in particular N-(2-acetylthiomethyl-3-(2-methylphenyl)propionyl)methionine ethyl ester.
Также подходят для использования любые формы пролекарства вышеперечисленных ингибиторов NEP, например, соединения, в которых одна или более групп карбоновой кислоты эстерифицированы.Also suitable for use are any forms of prodrugs of the above NEP inhibitors, for example compounds in which one or more carboxylic acid groups are esterified.
Особенно подходящие ингибиторы NEP включают этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту формулParticularly suitable NEP inhibitors include N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester and N-(3-carboxy-1-oxopropyl) -(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid formulas
, ,
соответственно, или в каждом случае, их фармацевтически приемлемые соли.respectively, or in each case, pharmaceutically acceptable salts thereof.
Предпочтительные соли соединения формулы (II) включают, но не ограничиваются ими, натриевую соль, описанную в патенте США № 5217996; и триэтаноламиновую или трис(гидроксиметил)аминометановую соль, описанные в WO 03/059345.Preferred salts of the compound of formula (II) include, but are not limited to, the sodium salt described in US Pat. No. 5,217,996; and triethanolamine or tris(hydroxymethyl)aminomethane salt described in WO 03/059345.
Объект, имеющий отношение к ингибиторам NEP, указанным выше в настоящем документе, например, в патентах США и патентных заявках EP, GB, JP или WO, включен в настоящий документ посредством ссылки, особенно объект, соответствующий ингибиторам NEP, а также фармацевтически приемлемым солям и препаратам ингибиторов NEP, и фармацевтическим композициям из них, которые раскрыты в настоящем документе.Subject matter relating to the NEP inhibitors set forth herein above, for example, in US patents and patent applications EP, GB, JP or WO, is incorporated herein by reference, especially the subject matter corresponding to NEP inhibitors, as well as pharmaceutically acceptable salts and NEP inhibitor preparations, and pharmaceutical compositions thereof, which are disclosed herein.
Пролекарственные производные любого соединения по изобретению являются производными указанного соединения, которые после введения высвобождают исходное соединение in vivo в результате какого-либо химического или физиологического процесса, например, пролекарство при попадании в условия с физиологическим pH или в результате действия ферментов превращается в исходное соединение. Иллюстративными пролекарственными производными являются, например, сложные эфиры свободных карбоновых кислот и S-ацильные и O-ацильные производные тиолов, спиртов или фенолов. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые сложноэфирные производные, превращающиеся в результате сольволиза в физиологических условиях в исходную карбоновую кислоту, например, низшие алкиловые эфиры, циклоалкиловые эфиры, низшие алкениловые эфиры, бензиловые эфиры, моно- или дизамещенные низшие алкиловые эфиры, такие как омега-(амино, моно- или ди-низший алкиламино, карбокси, низший алкоксикарбонил)-низшие алкиловые эфиры, альфа-(низший алканоилокси, низший алкоксикарбонил или ди-низший алкиламинокарбонил)-низшие алкиловые эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый эфир и тому подобные, обычно используемые в данной области.Prodrug derivatives of any compound of the invention are derivatives of the compound that, upon administration, release the parent compound in vivo as a result of some chemical or physiological process, for example, the prodrug when exposed to physiological pH conditions or by the action of enzymes is converted to the parent compound. Exemplary prodrug derivatives are, for example, esters of free carboxylic acids and S-acyl and O-acyl derivatives of thiols, alcohols or phenols. Preferred are pharmaceutically acceptable ester derivatives that are converted by solvolysis under physiological conditions to the parent carboxylic acid, for example, lower alkyl esters, cycloalkyl ethers, lower alkenyl esters, benzyl esters, mono- or disubstituted lower alkyl esters, such as omega-(amino, mono- or di-lower alkylamino, carboxy, lower alkoxycarbonyl)-lower alkyl ethers, alpha-(lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyl or di-lower alkylaminocarbonyl)-lower alkyl ethers such as pivaloyloxymethyl ether and the like commonly used in the art .
Принимая во внимание тесную взаимосвязь между свободными соединениями, пролекарственными производными и соединениями в форме их солей, всякий раз, когда соединение упоминается в этом контексте, имеется в виду также пролекарственное производное и соответствующая соль, при условии, что это возможно или целесообразно в данных условиях.In view of the close relationship between free compounds, prodrug derivatives and compounds in the form of their salts, whenever a compound is mentioned in this context, the prodrug derivative and the corresponding salt are also meant, provided that this is possible or appropriate under the circumstances.
В любом из аспектов, упоминаемых в данной спецификации, термин «ингибитор NEP» или «определенный ингибитор NEP» предпочтительно относится к N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли и термин «пролекарство ингибитора NEP» или «определенное пролекарство ингибитора NEP» предпочтительно относится к этиловому эфиру N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.In any of the aspects referred to in this specification, the term "NEP inhibitor" or "specific NEP inhibitor" preferably refers to N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-( 2R)-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the term “NEP inhibitor prodrug” or “specific NEP inhibitor prodrug” preferably refers to N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-ethyl ester 4-amino-(2R)-methylbutanoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Что касается особенно подходящего пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, и ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, а также их фармацевтически приемлемых солей, в контексте настоящего изобретения их можно использовать либо отдельно, либо для пациентов, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина.Regarding a particularly suitable prodrug of the NEP inhibitor being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester and the NEP inhibitor being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, can be used either alone or in the context of the present invention for patients already receiving treatment with an angiotensin receptor blocker.
Блокатор рецепторов ангиотензина может быть любым, известным в данной области, таким как валсартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, эпросартан, телмисартан, азилсартан или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP используют для пациентов, уже получающих лечение валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью.The angiotensin receptor blocker can be any one known in the art, such as valsartan, irbesartan, losartan, olmesartan, eprosartan, telmisartan, azilsartan, or pharmaceutically acceptable salts thereof. Preferably, the NEP inhibitor prodrug or NEP inhibitor is used for patients already receiving treatment with valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В одном варианте осуществления изобретения, и для всех его применений, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP вводят совместно, одновременно или последовательно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью. Предпочтительно, пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан вводят в молярном соотношении 1:1.In one embodiment of the invention, and for all uses thereof, a NEP inhibitor prodrug or NEP inhibitor is co-administered, simultaneously or sequentially with the angiotensin receptor blocker valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Preferably, the NEP inhibitor prodrug or the NEP inhibitor and the angiotensin receptor blocker valsartan are administered in a 1:1 molar ratio.
В одном варианте осуществления изобретения пролекарство ингибитора NEP и блокатор рецепторов ангиотензина доставляют совместно путем введения тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата (LCZ696). LCZ696 и содержащие его препараты описаны и раскрыты в международных патентных заявках WO 2007/056546 и WO 2009/061713, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.In one embodiment of the invention, the NEP inhibitor prodrug and the angiotensin receptor blocker are co-delivered by administering trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3 '-methyl-2'-(pentanoyl{2”-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate (LCZ696). LCZ696 and preparations containing it are described and disclosed in international patent applications WO 2007/056546 and WO 2009/061713, which are incorporated herein by reference.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
В другом аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP, указанный выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия.In another aspect, the present invention also provides pharmaceutical compositions containing a NEP inhibitor as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl ethyl ester )-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4 -amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, for use in treating, preventing, or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.Furthermore, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S) ethyl ester -p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R )-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, for use in reducing left atrial volume, left atrial volume index (LAVI), and/or left atrial size in patients suffering from a disease characterized by and/or manifested by enlargement and/or remodeling of the atrium.
Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.Diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with low ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias including newly diagnosed atrial fibrillation atrial fibrillation and recurrent atrial fibrillation; mitral stenosis and regurgitation, cardiomyopathies, hypertension or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.In one embodiment, diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, new-onset atrial fibrillation, and recurrent atrial fibrillation, mitral regurgitation, cardiomegaly, cardiomyopathy or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления изобретения заболевание, характеризующееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment of the invention, the disease characterized by atrial enlargement and/or remodeling is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, для применения с целью улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.The invention also relates to pharmaceutical compositions containing a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-ethyl ester phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, for use in improving, stabilizing, or delaying the deterioration of the NYHA classification of heart failure patients.
В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF).
В одном варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенной для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.In one embodiment, the invention also provides a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S) ethyl ester )-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-( 2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment or prevention of atrial fibrillation, or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation.
В следующем варианте осуществления изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенной для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.In a further embodiment, the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S) ethyl ester )-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-( 2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, for the treatment or prevention of atrial fibrillation, or to prevent or delay the first onset of atrial fibrillation in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий или для предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In another embodiment, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-ethyl ester phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is indicated for the treatment or prevention of atrial fibrillation or for the prevention or delay of the first onset of atrial fibrillation in patients suffering from heart failure. In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF).
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий.In one embodiment of the invention, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is indicated for the treatment of patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для лечения пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющих в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.In one embodiment of the invention, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-n ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, are indicated for the treatment of patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation, wherein a prodrug of an NEP inhibitor or an NEP inhibitor prevents or delays the first onset of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, превосходит отдельно валсартан и/или отдельно эналаприл в обеспечении отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.In one embodiment of the invention, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is superior to valsartan and/or enalapril alone in delaying the first onset of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, предназначена для снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.In one embodiment of the invention, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, is indicated for the reduction of plasma NT-proBNP levels in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, such as heart failure, in particular heart failure with preserved ejection fraction .
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, при введении или использовании в контексте изобретения приводит к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.In another embodiment of the invention, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p ethyl ester -phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, when administered or used in the context of the invention, results in a sustained decrease in the plasma concentration of NT-proBNP.
В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, можно дополнительно использовать для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.In the context of the present invention and all of the above embodiments, a pharmaceutical composition comprising a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-( 4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino- (2R)-Methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, can be further used to improve, stabilize, or slow the deterioration of the NYHA classification of heart failure patients.
В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
Фармацевтические композиции, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, содержат терапевтически эффективное количество ингибитора NEP, как определено выше в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства. Каждая единица дозирования может содержать суточную дозу или может содержать часть суточной дозы, например, половину или одну треть такой дозы.Pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention contain a therapeutically effective amount of a NEP inhibitor, as defined herein above, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof. Each dosage unit may contain a daily dose or may contain a portion of a daily dose, for example one-half or one-third of such a dose.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли.In one embodiment, the pharmaceutical composition contains a NEP inhibitor prodrug that is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or a NEP inhibitor , which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать для пациентов, которые уже получают лечение блокатором рецепторов ангиотензина, как указано выше.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can be used for patients who are already receiving treatment with an angiotensin receptor blocker, as described above.
В одном варианте осуществления изобретения, для всех его применений, фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представлящее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан или его фармацевтически приемлемую соль. Такие сочетания, например, раскрыты в международной патентной заявке WO 2003/059345, которая включена в настоящий документ посредством ссылки.In one embodiment of the invention, for all its uses, the pharmaceutical composition contains a NEP inhibitor prodrug, N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R) ethyl ester -methylbutanoic acid or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof and an angiotensin receptor blocker valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Such combinations are, for example, disclosed in international patent application WO 2003/059345, which is incorporated herein by reference.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и блокатор рецепторов ангиотензина валсартан или его фармацевтически приемлемую соль в молярном соотношении 1:1.In one embodiment, the pharmaceutical composition contains a NEP inhibitor prodrug that is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or a NEP inhibitor , which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and the angiotensin receptor blocker valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt in a molar ratio of 1:1.
В следующем варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции, предназначенные для использования в соответствии с настоящим изобретением, доставляют совместно пролекарство ингибитора NEP и блокатор рецепторов ангиотензина в организм пациента путем введения композиций, содержащих тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат (LCZ696). LCZ696 и содержащие его препараты описаны и раскрыты в международных патентных заявках WO 2007/056546 и WO 2009/061713.In a further embodiment, pharmaceutical compositions for use in accordance with the present invention co-deliver a prodrug of an NEP inhibitor and an angiotensin receptor blocker to a patient by administering compositions containing trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4 -ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3'-methyl-2'-(pentanoyl{2”-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate (LCZ696). LCZ696 and preparations containing it are described and disclosed in international patent applications WO 2007/056546 and WO 2009/061713.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены способом, известным как таковой, и подходят для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, они содержат терапевтически эффективное количество фармакологически активного соединения, одного или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, особенно подходящими для энтерального или парентерального применения.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared by a method known per se and are suitable for enteral, such as oral or rectal, and parenteral administration to mammals (warm-blooded animals), including humans, they contain a therapeutically effective amount of a pharmacologically active compound, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, particularly suitable for enteral or parenteral use.
Фармацевтические препараты по изобретению содержат, например, от примерно 0,1% до примерно 100%, например, 80% или 90%, или от примерно 1% до примерно 60% активного ингредиента. Используемый в настоящем документе термин «примерно» или «приблизительно» в каждом случае должен иметь значение в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% от указанного значения или диапазона.The pharmaceutical preparations of the invention contain, for example, from about 0.1% to about 100%, for example 80% or 90%, or from about 1% to about 60% of the active ingredient. As used herein, the term “about” or “approximately” shall in each instance be within 10%, more preferably within 5%, of the stated value or range.
Фармацевтические препараты по изобретению для энтерального или парентерального введения представляют собой, например, препараты в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы, пластинки, саше, гранулы, сиропы, водные или масляные суспензии или суппозитории, а также ампулы. Их можно получать методом, известным как таковой, например, общепринятым методом смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения можно получать путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, при желании, гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул, при желании или необходимости, после добавления соответствующих эксципиентов для получения таблеток или ядер таблеток с сахарным покрытием.The pharmaceutical preparations of the invention for enteral or parenteral administration are, for example, preparations in unit dosage form such as sugar-coated tablets, tablets, capsules, wafers, sachets, granules, syrups, aqueous or oily suspensions or suppositories, and ampoules. They can be prepared by a method known per se, for example by the conventional method of mixing, granulating, sugar-coating, dissolving or lyophilizing. Thus, pharmaceutical preparations for oral use can be prepared by combining the active ingredient with solid carriers, if desired, granulating the resulting mixture and processing the mixture or granules, if desired or necessary, after adding appropriate excipients to obtain sugar-coated tablets or tablet cores.
Таблетки могут быть сформированы из активного соединения с наполнителями, например, фосфатом кальция; разрыхлителями, например, кукурузным крахмалом, смазывающими средствами, например, стеаратом магния; связующими веществами, например, микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными ингредиентами, известными в данной области, чтобы сделать возможным таблетирование смеси известными методами. Аналогично, капсулы, например, твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавлением или без добавления эксципиентов, можно получать известными методами. Содержимое капсул можно формулировать известными методами так, чтобы добиться замедленного высвобождения активного соединения.Tablets may be formed from the active compound with excipients such as calcium phosphate; disintegrating agents such as corn starch; lubricants such as magnesium stearate; binders, for example microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone, and other optional ingredients known in the art to enable tabletting of the mixture by known methods. Likewise, capsules, for example hard or soft gelatin capsules, containing the active compound with or without the addition of excipients, can be prepared by known methods. The contents of the capsules can be formulated by known methods to achieve a sustained release of the active compound.
Другие лекарственные формы для перорального введения включают, например, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего вещества, такого как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие активные соединения в подходящем растительном масле, например, арахисовом масле.Other oral dosage forms include, for example, aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing the active compounds in a suitable vegetable oil, such as peanut oil.
Активное соединение можно формулировать в гранулы с добавлением или без добавления эксципиентов. Гранулы пациент может непосредственно принимать внутрь или их можно добавлять к подходящему жидкому носителю (например, воде) перед приемом внутрь. Гранулы могут содержать разрыхлители, например, образующую шипучую жидкость пару, состоящую из кислоты и карбонатной или бикарбонатной соли, для облегчения диспергирования в жидкой среде.The active compound can be formulated into granules with or without the addition of excipients. The granules may be directly ingested by the patient or they may be added to a suitable liquid carrier (eg, water) prior to ingestion. The granules may contain disintegrants, such as an effervescent pair of an acid and a carbonate or bicarbonate salt, to facilitate dispersion in a liquid medium.
Доза активного ингредиента композиции, безусловно, будет варьироваться в зависимости от природы и степени тяжести состояния, подлежащего лечению, а также от конкретного соединения в композиции и пути его введения. Она также будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответной реакции отдельного пациента.The dosage of the active ingredient of the composition will, of course, vary depending on the nature and severity of the condition being treated, as well as the specific compound in the composition and the route of administration thereof. It will also vary depending on the age, body weight and response of the individual patient.
Кроме того, изобретение относится к продажной упаковке, содержащей ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и вкладыш в упаковку или другую маркировку, содержащую руководство по лечению заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, путем введения ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли или эфира, или его пролекарства пациенту, который нуждается в этом.The invention further relates to a sales package containing a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-ethyl ester p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R) -methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and a package insert or other labeling containing guidance for the treatment of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling by administering a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or prodrugs to a patient who needs it.
В предпочтительном варианте осуществления вкладыш в упаковку или другая маркировка содержит руководство по лечению заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, путем введения терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, пациенту, который нуждается в этом.In a preferred embodiment, the package insert or other labeling contains instructions for treating a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling by administering a therapeutically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or NEP inhibitor, which is N-(3- carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a patient in need thereof.
Как правило, диапазон суточных доз ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, находится в пределах от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг, предпочтительно от примерно 0,1 мг/кг до примерно 50 мг/кг массы тела субъекта в одной или разделенных дозах. В одном варианте осуществления диапазон суточных доз ингибитора NEP составляет от примерно 0,1 мг/кг до примерно 25 мг/кг или от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в одной или разделенных дозах. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым использование доз вне указанных пределов.Typically, the range of daily dosages of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl ethyl ester -4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, ranges from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg, preferably from about 0.1 mg/kg to about 50 mg/kg of the subject's body weight in single or divided doses. In one embodiment, the range of daily doses of the NEP inhibitor is from about 0.1 mg/kg to about 25 mg/kg, or from about 1 mg/kg to about 25 mg/kg of the subject's body weight in single or divided doses. On the other hand, in some cases it may be necessary to use doses outside the specified limits.
В случае использования пероральной композиции подходящий диапазон доз ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли составляет, например, от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг в композиции в сутки, предпочтительно от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг в сутки. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг, например, примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 2,5, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 500, примерно 750, примерно 850, примерно 1000 или примерно 2000 миллиграмм активного ингредиента. Этот режим дозирования можно корректировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Например, ингибитор NEP можно вводить один раз в сутки в течение нескольких дней, нескольких (1, 2, 3, 4 или более) недель или даже дольше. В другом варианте осуществления ингибитор NEP вводят один раз или несколько (например, 1, 2, 3) раз в сутки.If an oral composition is used, a suitable dosage range of the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-p-ethyl ester phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof is, for example, from about 0.01 mg/kg to about 100 mg/kg per composition per day, preferably from about 0.01 mg to about 2000 mg per day. For oral administration, the compositions are preferably provided in the form of tablets containing from about 0.01 mg to about 2000 mg, for example, about 0.01, about 0.05, about 0.1, about 0.2, about 0.5, about 1.0, about 2.5, about 5, about 10, about 15, about 20, about 25, about 30, about 40, about 50, about 75, about 100, about 125, about 150, about 175, about 200 , about 225, about 250, about 500, about 750, about 850, about 1000, or about 2000 milligrams of active ingredient. This dosage regimen may be adjusted to ensure optimal therapeutic response. For example, the NEP inhibitor can be administered once daily for several days, several (1, 2, 3, 4 or more) weeks, or even longer. In another embodiment, the NEP inhibitor is administered once or more (eg, 1, 2, 3) times per day.
Предпочтительно, указанные таблетки содержат от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг, наиболее предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 250 мг, как например, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг активного ингредиента, который предпочтительно представляет собой пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли.Preferably, said tablets contain from about 10 mg to about 1000 mg, more preferably from about 10 mg to about 500 mg, most preferably from about 20 mg to about 250 mg, such as about 10 mg, about 15 mg, about 20 mg , about 25 mg, about 30 mg, about 40 mg, about 50 mg, about 75 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg of active ingredient , which is preferably a prodrug of a NEP inhibitor being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or a NEP inhibitor being is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
В одном варианте осуществления ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство вводят два раза в сутки.In one embodiment, the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, is administered twice daily.
В другом варианте осуществления таблетка содержит 100 мг ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, и ее вводят два раза в сутки.In another embodiment, the tablet contains 100 mg of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-p-ethyl ester phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and is administered twice daily.
В одном варианте осуществления, когда ингибитор NEP или его фармацевтически приемлемую соль, или эфир, или его пролекарство, предпочтительно пролекарство ингибитора NEP, представляющее собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитор NEP, представляющий собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли вводят совместно с блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном или его фармацевтически приемлемой солью, доза блокатора рецепторов ангиотензина валсартана является следующей: валсартан предпочтительно используют в виде пероральной композиции, предпочтительно предоставляемой в форме таблеток (например, в форме утвержденного лекарственного средства, известного под торговой маркой диован®), содержащих от примерно 0,01 мг до примерно 2000 мг, например, примерно 0,01, примерно 0,05, примерно 0,1, примерно 0,2, примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 2,5, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 30, примерно 40, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 500, примерно 750, примерно 850, примерно 1000 или примерно 2000 миллиграмм активного ингредиента.In one embodiment, when the NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably the NEP inhibitor prodrug being N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl) ethyl ester -4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof are co-administered with the angiotensin receptor blocker valsartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dose of the angiotensin receptor blocker valsartan is as follows: valsartan is preferably used in the form of an oral composition, preferably provided in the form of tablets (for example, in the form of an approved drug known as brand name Diovan® ) containing from about 0.01 mg to about 2000 mg, for example, about 0.01, about 0.05, about 0.1, about 0.2, about 0.5, about 1.0, about 2.5, about 5, about 10, about 15, about 20, about 25, about 30, about 40, about 50, about 75, about 100, about 125, about 150, about 175, about 200, about 225, about 250, about 500, about 750, about 850, about 1000, or about 2000 milligrams of active ingredient.
Предпочтительно, указанные таблетки валсартана содержат от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 500 мг, наиболее предпочтительно от примерно 20 мг до примерно 250 мг, как например, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг активного ингредиента. В конкретном варианте осуществления такие таблетки валсартана содержат 80 мг, 160 мг, 320 мг или 640 мг активного ингредиента.Preferably, said valsartan tablets contain from about 10 mg to about 1000 mg, more preferably from about 10 mg to about 500 mg, most preferably from about 20 mg to about 250 mg, such as about 10 mg, about 15 mg, about 20 mg, approximately 25 mg, approximately 30 mg, approximately 40 mg, approximately 50 mg, approximately 75 mg, approximately 100 mg, approximately 125 mg, approximately 150 mg, approximately 175 mg, approximately 200 mg, approximately 225 mg, approximately 250 mg active ingredient. In a specific embodiment, such valsartan tablets contain 80 mg, 160 mg, 320 mg or 640 mg of active ingredient.
В вариантах осуществления, в которых пролекарство ингибитора NEP предоставляют в форме LCZ696, представляющего собой тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат, в фармацевтической композиции при применения в контексте настоящего изобретения стандартная доза лекарственных средств этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и валсартана в совокупности будет находиться в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг, например, от 40 мг до 400 мг (например, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг) в сутки. Альтернативно, можно принимать меньшие дозы, например, дозы 0,5-100 мг; 0,5-50 мг или 0,5-20 мг в сутки. В качестве пояснения, стандартная доза 100 мг LCZ696, доставляющая 100 мг двух средств этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты и валсартана, соответствует 107,8 мг тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата. Соответственно, для стандартной дозы 200 мг требуется 215,6 мг и для стандартной дозы 400 мг требуется 431,2 мг тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрата.In embodiments in which the NEP inhibitor prodrug is provided in the form of LCZ696, which is trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3 '-methyl-2'-(pentanoyl{2”-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate, in a pharmaceutical composition when used in the context of the present invention, a standard dose of ethyl ester drugs N- (3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid and valsartan together will be in the range of from about 1 to about 1000 mg, for example, from 40 mg up to 400 mg (for example, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) per day. Alternatively, smaller doses can be taken, for example, doses of 0.5-100 mg; 0.5-50 mg or 0.5-20 mg per day. By way of clarification, a unit dose of 100 mg of LCZ696 delivering 100 mg of the two agents N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester and valsartan , corresponds to 107.8 mg trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3'-methyl-2'-(pentanoyl{ 2"-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate. Accordingly, a standard dose of 200 mg requires 215.6 mg and a standard dose of 400 mg requires 431.2 mg trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl) propionate-(S)-3'-methyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate] hemipentahydrate.
Способ леченияMethod of treatment
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, предотвращения или замедления прогрессирования заболевания, характеризующегося и/или проявляющегося увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемых солей, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.The present invention also relates to a method of treating, preventing or slowing the progression of a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester or the NEP inhibitor N-( 3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a subject, for example a human, in need of such treatment.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения объема левого предсердия, индекса объема левого предсердия (ИОЛП) и/или размера левого предсердия у пациентов, страдающих заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.The present invention also provides a method for reducing left atrial volume, left atrial volume index (LAVI) and/or left atrial size in patients suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, comprising administering a therapeutically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a NEP inhibitor prodrug of N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)- ethyl ester methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a subject, e.g. , a person who needs such treatment.
Заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечную недостаточность с низкой фракцией выброса (СН-НФВ), сердечные аритмии, включающие фибрилляцию предсердий, впервые выявленную фибрилляцию предсердий и рецидивирующую фибрилляцию предсердий; митральный стеноз и регургитацию, кардиомиопатии, гипертензию или легочно-сердечные заболевания.Diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), heart failure with low ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias including newly diagnosed atrial fibrillation atrial fibrillation and recurrent atrial fibrillation; mitral stenosis and regurgitation, cardiomyopathies, hypertension or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления заболевания, характеризующиеся увеличением и/или ремоделированием предсердия, включают, но не ограничиваются ими, сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), сердечные аритмии, такие как фибрилляция предсердий, впервые выявленная фибрилляция предсердий и рецидивирующая фибрилляция предсердий, митральную регургитацию, кардиомегалии, кардиомиопатии или легочно-сердечные заболевания.In one embodiment, diseases characterized by atrial enlargement and/or remodeling include, but are not limited to, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF), cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation, new-onset atrial fibrillation, and recurrent atrial fibrillation, mitral regurgitation, cardiomegaly, cardiomyopathy or pulmonary heart disease.
В одном варианте осуществления указанное заболевание, характеризующееся и/или проявляющееся увеличением и/или ремоделированием предсердия, представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, said disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling is heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF).
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, включающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.In addition, the present invention provides a method for improving, stabilizing, or slowing the deterioration of the NYHA classification of a patient suffering from heart failure, comprising administering a therapeutically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor representing is the ethyl ester of N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or the NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1- oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a subject, for example a human, in need of such treatment.
В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, субъекту, например, человеку, который нуждается в таком лечении.The present invention also provides a method of treating or preventing atrial fibrillation, or preventing or delaying the first onset of atrial fibrillation, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of a NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or the NEP inhibitor which is N-(3-carboxy-1 -oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a subject, for example a human, in need of such treatment.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли, пациенту, страдающему заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия.In a further embodiment, the present invention relates to a method of treating or preventing atrial fibrillation, or preventing or delaying the first onset of atrial fibrillation, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or NEP inhibitor, which is N-(3- carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a patient suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения фибрилляции предсердий, или предотвращения или отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, страдающему сердечной недостаточностью. В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In another embodiment, the present invention relates to a method of treating or preventing atrial fibrillation, or preventing or delaying the first onset of atrial fibrillation, comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or NEP inhibitor, which is N-(3- carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof to a patient suffering from heart failure. In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, the patients suffering from heart failure are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HF-PEF).
В одном варианте осуществления изобретения способ включает введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, страдающему сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющему в анамнезе фибрилляцию предсердий.In one embodiment of the invention, the method includes administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor that is N-(3-carboxy-1-oxopropyl) ethyl ester -(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4- amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a patient suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациентам, страдающим сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ), не имеющим в анамнезе фибрилляцию предсердий, при этом пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP предотвращает или отсрочивает первое проявление фибрилляции предсердий.In one embodiment, the invention provides a method of treatment comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor being N-(3-carboxy-ethyl ester). 1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl )-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, in patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) without a history of atrial fibrillation, wherein a prodrug of an NEP inhibitor or an NEP inhibitor prevents or delays the first manifestation of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления изобретения введение пролекарства ингибитора NEP или ингибитора NEP превосходит по результатам введение только валсартана и/или только эналаприла с точки зрения отсрочки первого проявления фибрилляции предсердий.In one embodiment, administration of a NEP inhibitor prodrug or NEP inhibitor is superior to administration of valsartan alone and/or enalapril alone in terms of delaying the first onset of atrial fibrillation.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровня NT-proBNP в плазме у пациентов, включающему введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемую солб указанному пациенту, страдающему заболеванием, характеризующимся и/или проявляющимся увеличением и/или ремоделированием предсердия, таким как сердечная недостаточность, в частности, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.In one embodiment, the present invention provides a method of reducing plasma NT-proBNP levels in patients, comprising administering a therapeutically effective amount or prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor that is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid ethyl ester, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl) )-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or a pharmaceutically acceptable solution thereof, to a specified patient suffering from a disease characterized and/or manifested by atrial enlargement and/or remodeling, such as heart failure, in particular, heart failure with preserved ejection fraction.
В другом варианте осуществления изобретения пролекарство ингибитора NEP или ингибитор NEP при введении или использовании в контексте изобретения приводит к устойчивому снижению концентрации NT-proBNP в плазме.In another embodiment of the invention, a prodrug of an NEP inhibitor or an NEP inhibitor, when administered or used in the context of the invention, results in a sustained decrease in the plasma concentration of NT-proBNP.
В контексте настоящего изобретения и всех вышеупомянутых вариантов осуществления способ, включающий введение терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества ингибитора NEP или его фармацевтически приемлемой соли, или эфира, или его пролекарства, предпочтительно пролекарства ингибитора NEP, представляющего собой этиловый эфир N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, или ингибитора NEP, представляющего собой N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли пациенту, нуждающемуся в этом, дополнительно используют для улучшения, стабилизации или замедления ухудшения по классификации NYHA состояния пациентов, страдающих сердечной недостаточностью.In the context of the present invention and all of the above embodiments, a method comprising administering a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount of a NEP inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a prodrug thereof, preferably a prodrug of the NEP inhibitor being N-(3-carboxy ethyl ester -1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or NEP inhibitor, which is N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p- Phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof, to a patient in need thereof, is additionally used to improve, stabilize, or slow down the deterioration of the NYHA classification of heart failure patients.
В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) или сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса (СН-НФВ). В одном варианте осуществления указанные пациенты, страдающие сердечной недостаточностью, являются пациентами, страдающими сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ).In one embodiment, said heart failure patients are patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) or heart failure with low ejection fraction (HFpEF). In one embodiment, said heart failure patients are heart failure patients with preserved ejection fraction (HFpEF).
Следующий пример является иллюстративным, но не служит для ограничения объема изобретения, описанного в настоящем документе.The following example is illustrative and does not serve to limit the scope of the invention described herein.
Пример 1:Example 1:
36-недельное рандомизированное, двойное слепое, многоцентровое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом исследование для оценки эффективности, безопасности и переносимости LCZ696 в сравнении с валсартаном у пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью с сохранением фракции выброса (СН-СФВ) левого желудочка.A 36-week, randomized, double-blind, multicenter, parallel-group, active-control study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of LCZ696 compared with valsartan in patients with chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFrEF).
LCZ696:LCZ696:
LCZ696 представляет собой надмолекулярный комплекс тринатрий [3-((1S,3R)-1-бифенил-4-илметил-3-этоксикарбонил-1-бутилкарбамоил)пропионат-(S)-3'-метил-2'-(пентаноил{2”-(тетразол-5-илaт)бифенил-4'-илметил}амино)бутират]гемипентагидрат. Это соединение и содержащие его фармацевтические композиции ранее описаны в WO2007/056546 и WO 2009/061713, предваряющие идеи которых включены в настоящий документ посредством ссылки.LCZ696 is a supramolecular complex trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3'-methyl-2'-(pentanoyl{2 ”-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl}amino)butyrate]hemipentahydrate. This compound and pharmaceutical compositions containing it are previously described in WO2007/056546 and WO2009/061713, the teachings of which are incorporated herein by reference.
LCZ696 является лучшим в своей категории ингибитором рецепторов ангиотензина и неприлизина, который содержит молекулярные фрагменты пролекарства ингибитора NEP (нейтральной эндопептидазы EC 3.4.24.11) AHU377 (этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты) и блокатора рецепторов ангиотензина валсартана в виде одного соединения. AHU377 метаболизируется путем ферментативного расщепления до LBQ657 (N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты), активного ингибитора нейтральной эндопептидазы, которая является основным ферментом, ответственным за разрушение предсердных натрийуретических пептидов.LCZ696 is a best-in-class angiotensin and neprilysin receptor inhibitor that contains molecular fragments of the prodrug NEP (neutral endopeptidase EC 3.4.24.11) inhibitor AHU377 (N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl ethyl ester )-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid) and the angiotensin receptor blocker valsartan in the form of a single compound. AHU377 is metabolized by enzymatic cleavage to LBQ657 (N-(3-carboxy-1-oxopropyl)-(4S)-p-phenylphenylmethyl)-4-amino-(2R)-methylbutanoic acid), an active inhibitor of neutral endopeptidase, which is a major enzyme , responsible for the destruction of atrial natriuretic peptides.
Валсартан:Valsartan:
Валсартан или (S)-N-валерил-N-{[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) можно приобретать из коммерческих источников или можно получать известными методами, такими как те, которые описаны в патенте США № 5399578 и EP 0443983, предваряющие идеи которых включены в настоящий документ посредством ссылки.Valsartan or (S)-N-valeryl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}valine) can be purchased from commercial sources or can be prepared by known methods such as those , which are described in US Patent No. 5399578 and EP 0443983, the prior art of which is incorporated herein by reference.
Дизайн исследования:Study design:
В исследовании могут принимать участие мужчины и женщины в возрасте 40 лет или старше, имеющие фракцию выброса левого желудочка 45% или выше и документированную историю сердечной недостаточности с ассоциированными признаками или симптомами (диспноэ при физической нагрузке, ортопноэ, пароксизмальное диспноэ и периферический отек). При скрининге пациенты должны иметь концентрацию NT-proBNP >400 пг/мл, проходить лечение диуретиками и иметь систолическое кровяное давление менее 140 мм ртутного столба, или 160 мм ртутного столба или менее, если принимают три или более препаратов от повышенного кровяного давления при рандомизации. Дополнительными критериями включения являются расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR), составляющая по меньшей мере 30 мл/мин/1,73 м2 при скрининге (рассчитанная по формуле модификации диеты при заболевании почек), и концентрация калия не более 5,2 ммоль/л.The study is eligible for enrollment in men and women aged 40 years or older who have a left ventricular ejection fraction of 45% or greater and a documented history of heart failure with associated signs or symptoms (exercise dyspnea, orthopnea, paroxysmal dyspnea, and peripheral edema). At screening, patients must have an NT-proBNP concentration >400 pg/mL, be on diuretic treatment, and have a systolic blood pressure of less than 140 mmHg, or 160 mmHg or less if taking three or more high blood pressure medications at randomization. Additional inclusion criteria are an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of at least 30 ml/min/1.73 m2 at screening (calculated using the Modification of Diet for Kidney Disease formula) and a potassium concentration of no more than 5.2 mmol/L .
Пациентов исключали из исследования, если они когда-либо прежде имели фракцию выброса левого желудочка менее 45%, изолированную недостаточность правых отделов сердца вследствие легочного заболевания, диспноэ по не связанной с сердцем причине, например, из-за легочного заболевания, анемию или тяжелое ожирение, первичные поражения клапанов или миокарда, либо поражение коронарных артерий или мозговых сосудов с необходимостью реваскуляризации в течение 3 месяцев скрининга или вероятной необходимостью реваскуляризации во время исследования.Patients were excluded from the study if they had ever previously had a left ventricular ejection fraction less than 45%, isolated right heart failure due to pulmonary disease, dyspnea due to a non-cardiac cause such as pulmonary disease, anemia or severe obesity, primary valvular or myocardial lesions, or coronary artery or cerebral vascular lesions with the need for revascularization within 3 months of screening or the likely need for revascularization during the study.
Отвечающих требованиям пациентов включают в 2-недельное простое слепое вводное исследование с плацебо, во время которого они продолжают принимать свои обычные препараты. Прием ингибиторов ACE и блокатора рецепторов ангиотензина должен быть прекращен за 24 часа дондомизации. Через две недели всех пациентов, отвечающих критериям включения/исключения, рандомизируют для приема либо LCZ696, либо валсартана в соотношении 1:1.Eligible patients are enrolled in a 2-week, single-blind, placebo run-in study, during which they continue to take their usual medications. ACE inhibitors and angiotensin receptor blocker should be discontinued within 24 hours of donation. After two weeks, all patients meeting inclusion/exclusion criteria are randomized to receive either LCZ696 or valsartan in a 1:1 ratio.
Пациенты начинают принимать LCZ696 50 мг два раза в сутки или валсартан 40 мг два раза в сутки и дозу препаратов постепенно изменяют до конечных доз лекарственных средств LCZ696 200 мг два раза в сутки или валсартана 160 мг два раза в сутки в течение периода от 2 до 4 недель. Пациенты получают их начальную дозу в течение 1 недели и дозу повышают в случае LCZ696 до 100 мг два раза в сутки или в случае валсартана до 80 мг два раза в сутки в течение 1 недели. При максимальной дозе LCZ696 достигается экспозиция, аналогичная дозе валсартана, что обеспечивает сравнимые уровни блокады AT1. По усмотрению исследователя пациентам позволяют оставаться на каждой измененной дозе в течение дополнительной недели. Затем для всех пациентов дозы изменяют до их конечных доз два раза в сутки 200 мг LCZ696 или два раза в сутки 160 мг валсартана, в дополнение к стандартной фоновой терапии. Пациенты продолжают принимать эти дозы в течение оставшейся части исследования, хотя для тех, кто не переносит максимальную дозу исследуемого препарата, дозу можно понижать по усмотрению исследователя, а затем повторно переводить на максимальную дозу исследуемого препарата, или оставлять более низкую дозу.Patients begin taking LCZ696 50 mg twice daily or valsartan 40 mg twice daily and the drug dose is gradually adjusted to the final drug doses of LCZ696 200 mg twice daily or valsartan 160 mg twice daily over a period of 2 to 4 weeks Patients receive their initial dose for 1 week and the dose is increased in the case of LCZ696 to 100 mg twice daily or in the case of valsartan to 80 mg twice daily for 1 week. At the maximum dose of LCZ696, an exposure similar to that of valsartan was achieved, resulting in comparable levels of AT1 blockade. At the discretion of the investigator, patients are allowed to remain on each adjusted dose for an additional week. All patients' doses were then adjusted to their final doses of twice daily 200 mg LCZ696 or twice daily 160 mg valsartan, in addition to standard background therapy. Patients continue to take these doses for the remainder of the study, although for those who do not tolerate the maximum dose of the study drug, the dose may be lowered at the discretion of the investigator and then switched back to the maximum dose of the study drug, or maintained at a lower dose.
Подбор дозы отражает одинаковую с валсартаном экспозицию в обеих группах исследования, как опубликовано Gu et al., 2010, J Clin Pharmacol., 401-14 и Ruilope et al., 2010, Lancet, 375(9722): 1255-66.The dose adjustment reflects similar exposure to valsartan in both arms of the study, as published by Gu et al., 2010, J Clin Pharmacol., 401-14 and Ruilope et al., 2010, Lancet, 375(9722): 1255-66.
Процедуры исследования:Study procedures:
Основным критерием оценки является изменение NT-proBNP по сравнению с исходным значением, оцененное через 12 недель, и его анализируют с использованием переноса данных последнего наблюдения после исходного. Вторичные критерии оценки включают изменения в показателях эхокардиографии (объемы левого желудочка и фракция выброса, объем левого предсердия, показатели диастолической функции), изменение кровяного давления, а также изменение комбинированной клинической оценки по классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) и показателей качества жизни (Анкета кардиомиопатии Канзас-Сити).The primary outcome measure is the change from baseline in NT-proBNP assessed at 12 weeks and analyzed using last observation carried forward after baseline. Secondary outcome measures include changes in echocardiographic parameters (left ventricular volumes and ejection fraction, left atrial volume, diastolic function measures), changes in blood pressure, and changes in the combined American Heart Association (NYHA) clinical score and quality of life measures ( Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire).
Эхокардиографические обследования проводили при скрининге, рандомизации, в неделю 12 и неделю 36 или в конце исследования, или при посещениях в случае досрочного прекращения приема препаратов. Эхокардиограммы, полученные при скрининге, оценивают местные специалисты для квалификационной информации. Все остальные эхокардиограммы выполняют только для пациентов, отвечающих критериям приема, основанным на NT-proBNP, и оценивают в центре, где проводится исследование. Для оценки общего размера и функции желудочков получают конечный диастолический и конечный систолический объемы левого желудочка, используя метод правил Симпсона и фракцию выброса левого желудочка получают обычным образом. Максимальный размер левого предсердия измеряют по длинной окологрудинной оси, и объем левого предсердия оценивают, используя метод правил Симпсона, и индексируют по площади поверхности тела. Измерения производят в трех повторах в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии. Кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряют при каждом посещении на протяжении исследования с помощью калиброванного стандартного тонометра и манжеты соответствующего размера. Использование сопутствующих препаратов регистрируют при каждом посещении.Echocardiographic examinations were performed at screening, randomization, week 12 and week 36 or at the end of the study, or at visits in the event of early drug discontinuation. Echocardiograms obtained at screening are assessed by local experts for qualifying information. All other echocardiograms are performed only on patients meeting NT-proBNP-based admission criteria and assessed at the study center. To assess overall ventricular size and function, left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes are obtained using the Simpson's rule method and left ventricular ejection fraction is obtained in the usual manner. The maximum size of the left atrium is measured along the long axis of the left atrium, and the volume of the left atrium is estimated using the Simpson's rule method and indexed by body surface area. Measurements were performed in triplicate in accordance with the recommendations of the American Society of Echocardiography. Blood pressure and heart rate are measured at each visit throughout the study using a calibrated standard blood pressure monitor and an appropriately sized cuff. Use of concomitant medications is recorded at each visit.
Комбинированная клиническая оценка основана на комплексной функциональной классификации NYHA, общей оценке состояния пациента и основных нежелательных клинических явлениях. Считают, что у пациентов наступило улучшение, если при последнем посещении у них имело место улучшение состояния по функциональной классификации NYHA или по общей оценке состояния пациента (или и то и другое), и не было серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Считают, что у пациентов наступило ухудшение, если при последнем посещении выяснялось, что они испытывали серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы во время двойной слепой терапии или у них было отмечено изменение в худшую сторону класса по классификации NYHA или ухудшение по общей оценке состояния пациента. Считают, что состояние пациентов не изменилось, если отсутствовало как улучшение, так и ухудшение.The combined clinical assessment is based on a comprehensive NYHA functional classification, global assessment of the patient's condition, and major adverse clinical events. Patients were considered to have improved if, at the last visit, they had an improvement in the NYHA functional classification or the Patient Global Assessment (or both), and there were no serious cardiovascular adverse events. Patients are considered to have worsened if, at their last visit, they were found to have experienced a serious cardiovascular adverse event during double-blind therapy or to have experienced a worsening change in NYHA class or worsening global assessment. patient. It is considered that the patient's condition has not changed if there was no improvement or deterioration.
Результаты:Results:
LCZ696 хорошо переносился, при этом нежелательные явления были аналогичны таковым в случае валсартана.LCZ696 was well tolerated, with adverse events similar to those of valsartan.
Из 301 пациента, для 261 пациента оценка была завершена через 12 недель и для 241 пациента через 36 недель. Средний возраст составлял 71 год, 57% пациентов составляли женщины, и большая часть пациентов имела класс II по классификации NYHA. Фибрилляцию предсердий исходно испытывали 85 (28%) пациентов. Средняя фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла 58 ± 7,7%, и ФВЛЖ была выше 50% у 238 (87%) пациентов. Кровяное давление находилось под контролем (среднее кровяное давление в положении сидя составляло 135/77 мм ртутного столба, медианное кровяное давление в положении сидя составляло 136/79 мм ртутного столба). Исходный уровень NT-proBNP был повышен (среднее геометрическое 830,6 пг/мл, 95% СИ (CI) 744-928). Все пациенты исходно принимали диуретики и большинство пациентов принимали ингибитор ACE или блокатор рецепторов ангиотензина до включения в исследование. Эхокардиографическое оценка в начале исследования продемонстрировала снижение скорости релаксации митрального кольца, повышение E/e’ и увеличение левого предсердия, что согласуется с небольшим увеличением давления заполнения сердца.Of the 301 patients, assessment was completed at 12 weeks for 261 patients and at 36 weeks for 241 patients. The mean age was 71 years, 57% of patients were women, and the majority of patients were NYHA class II. 85 (28%) patients experienced atrial fibrillation at baseline. Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) was 58 ± 7.7%, and LVEF was greater than 50% in 238 (87%) patients. Blood pressure was controlled (mean sitting blood pressure was 135/77 mmHg, median sitting blood pressure was 136/79 mmHg). Baseline NT-proBNP levels were elevated (geometric mean 830.6 pg/mL, 95% CI 744–928). All patients were taking diuretics at baseline and most patients were taking an ACE inhibitor or angiotensin receptor blocker before enrollment. Echocardiographic evaluation at baseline demonstrated decreased mitral annular relaxation rate, increased E/e', and left atrial enlargement, consistent with a slight increase in cardiac filling pressure.
Основной критерий оценки, изменение уровня NT-proBNP по сравнению с исходным за 12 недель, в значительной степени отличался в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана (отношение изменений LCZ696/валсартан 0,77, 95% СИ 0,64-0,92, p=0,005; см. таблицу 1), с большим снижением уровня в группе пациентов, получавших LCZ696.The primary outcome measure, change from baseline in NT-proBNP at 12 weeks, was significantly different in the LCZ696 group compared with the valsartan group (LCZ696/valsartan change ratio 0.77, 95% CI 0.64-0.92, p=0.005; see Table 1), with a greater reduction in the LCZ696-treated group.
Анализ основного критерия оценки только для завершивших курс лечения (p=0,007) или с множественным восстановлением пропущенных данных (p=0,01) дал аналогичные результаты. Эффект LCZ696 на уровень NT-proBNP проявлялся довольно рано, хотя раннее снижение уровня NT-proBNP через 4 недели лечения в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана не было статистически значимым (p=0,063). Снижение уровня NT-proBNP через 12 недель было отмечено во всех заранее определенных подгруппах. Из этих подгрупп, только у пациентов с диабетом имело место заметно большее снижение уровня NT-proBNP при лечении LCZ696 по сравнению с пациентами без диабета (для взаимосвязи p=0,02).Analysis of the primary outcome measure only among treatment completers (p=0.007) or with multiple imputation of missing data (p=0.01) yielded similar results. The effect of LCZ696 on NT-proBNP levels appeared quite early, although the early decrease in NT-proBNP levels after 4 weeks of treatment in the LCZ696 group compared with the valsartan group was not statistically significant (p=0.063). Reductions in NT-proBNP levels at 12 weeks were observed in all prespecified subgroups. Of these subgroups, only patients with diabetes had a significantly greater reduction in NT-proBNP levels with LCZ696 treatment compared with patients without diabetes (for interaction p=0.02).
Уровень NT-proBNP исходный, через 12 недель и 36 недель, и соотношение изменений уровня NT-proBNP через 12 и 36 недельTable 1
NT-proBNP levels at baseline, 12 weeks and 36 weeks, and the ratio of changes in NT-proBNP levels at 12 and 36 weeks
(670-
914)783
(670-
914)
(512-
714)605
(512-
714)
(646-
901)763
(646-
901)
(733-1012)862
(733-1012)
(710-
981)835
(710-
981)
(688-
983)822
(688-
983)
валсартан)Attitude change (LZC696/
valsartan)
СИ 0,64-0,92), p=0,0050.77 (95%
SI 0.64-0.92), p=0.005
СИ 0,65-1,09), p=0,200.85 (95%
SI 0.65-1.09), p=0.20
Через 12 недель лечения кровяное давление снижалось на 9,3 (SD 14)/4,9 (10) мм ртутного столба в группе LCZ696 и 2,9 (17)/2,1 (11) мм ртутного столба в группе валсартана (p=0,001 для разницы в систолическом и p=0,09 для разницы в диастолическом кровяном давлении). LCZ696 вызывал большее снижение уровня NT-proBNP, чем валсартан, даже после корректировки на изменения в кровяном давлении между двумя группами (p=0,01). Более того, изменение кровяного давления плохо коррелировало с уровнем NT-proBNP (r=0,104, p=0,1).After 12 weeks of treatment, blood pressure decreased by 9.3 (SD 14)/4.9 (10) mmHg in the LCZ696 group and 2.9 (17)/2.1 (11) mmHg in the valsartan group (p =0.001 for the difference in systolic and p=0.09 for the difference in diastolic blood pressure). LCZ696 caused a greater reduction in NT-proBNP levels than valsartan, even after adjusting for changes in blood pressure between the two groups (p=0.01). Moreover, change in blood pressure correlated poorly with NT-proBNP levels (r=0.104, p=0.1).
Наблюдали минимальные изменения в эхокардиографических параметрах, таких как размер или функция левого желудочка, диастолическая функция, масса левого желудочка (ЛЖ) или скорость трикуспидальной регургитации, от исходных значений за 12 недель между группами лечения. Размер левого предсердия через 12 недель снижался в количественном выражении, но не значительно.Minimal changes in echocardiographic parameters such as left ventricular size or function, diastolic function, left ventricular (LV) mass, or tricuspid regurgitation velocity were observed from baseline values at 12 weeks between treatment groups. Left atrial size decreased quantitatively after 12 weeks, but not significantly.
Хотя уровень NT-proBNP оставался сниженным по сравнению с исходным через 36 недель в группе LCZ696 (см. таблицу 1), разница между группами лечения через 36 недель больше не была статистически значимой (p=0,20; таблица 1). Через 36 недель кровяное давление снижалось на 7,5 (15)/5,1 (10,8) в группе LCZ696 против 1,5 (16)/0,34 (11,5) в группе валсартана (p=0,006 для разницы в систолическом и p=0,001 для разницы в диастолическом кровяном давлении).Although NT-proBNP levels remained reduced from baseline at 36 weeks in the LCZ696 group (see Table 1), the difference between treatment groups at 36 weeks was no longer statistically significant (p=0.20; Table 1). At 36 weeks, blood pressure decreased by 7.5 (15)/5.1 (10.8) in the LCZ696 group versus 1.5 (16)/0.34 (11.5) in the valsartan group (p=0.006 for difference in systolic and p=0.001 for the difference in diastolic blood pressure).
Объем левого предсердия и индекс объема левого предсердия (ИОЛП) снижался значительно в группе LCZ696 через 36 недель лечения (p=0,003 и 0,007, для объема левого предсердия и ИОЛП, соответственно), как и размер левого предсердия (p=0,034) (таблица 2).Left atrial volume and left atrial volume index (LAVI) decreased significantly in the LCZ696 group after 36 weeks of treatment (p=0.003 and 0.007, for left atrial volume and LAVI, respectively), as did left atrial size (p=0.034) (Table 2 ).
Изменение размера левого предсердия было наиболее очевидным у пациентов, исходно не имеющих фибрилляцию предсердий. Никакие другие эхокардиографические параметры, включая ФВЛЖ, объемы желудочков, индекс массы миокарда левого желудочка, относительную толщину стенок или параметры диастолической функции, не отличались в двух группах лечения через 36 недель.Changes in left atrium size were most evident in patients without baseline atrial fibrillation. No other echocardiographic parameters, including LVEF, ventricular volumes, left ventricular myocardial mass index, relative wall thickness, or diastolic function parameters, differed between the two treatment groups at 36 weeks.
Изменения в эхокардиографических параметрах через 36 недель (размер левого предсердия (размер ЛП), объем левого предсердия (объем ЛП), индекс объема левого предсердия (индекс объема ЛП), индекс массы миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда ЛЖ) и относительная толщина стенки).table 2
Changes in echocardiographic parameters at 36 weeks (left atrial size (LA size), left atrial volume (LA volume), left atrial volume index (LA volume index), left ventricular myocardial mass index (LV myocardial mass index), and relative wall thickness) .
Изменение в лучшую сторону класса NYHA через 12 недель существенно не различалось между группами (p=0,11), однако авторы изобретения отметили изменение в лучшую сторону класса NYHA через 36 недель в группе LCZ696 по сравнению с группой валсартана (p=0,05, фигура 1).Change in NYHA class improvement at 12 weeks was not significantly different between groups (p=0.11), but we noted a change in NYHA class improvement at 36 weeks in the LCZ696 group compared with the valsartan group (p=0.05, figure 1).
Комбинированная клиническая оценка через 12 недель (p=0,19) и 36 недель (p=0,17) лечения существенно не различалась между группами (фигура 1). Различие в показателе KCCQ между группами лечения отсутствовало в любой момент времени.The combined clinical score at 12 weeks (p=0.19) and 36 weeks (p=0.17) of treatment did not differ significantly between groups (Figure 1). There was no difference in KCCQ score between treatment groups at any time point.
Целевая доза была достигнута у 121 (81%) пациента в группе LCZ696 и у 119 (78%) в группе валсартана. Использование сопутствующих снижающих кровяное давление лекарственных средств, в частности петлевых диуретиков, было выше в группе валсартана во время исследования, хотя использование β-блокатора было аналогичным. В группе LCZ696 22 пациента (15%) имели одно или более серьезных нежелательных явлений, включая один случай смерти; в группе валсартана 30 пациентов (20%) имели одно или более серьезных нежелательных явлений, включая два случая смерти. В группе валсартана нежелательное явление «фибрилляцию предсердий» наблюдали у 8 пациентов (5,3%), тогда как в группе LCZ696 только 2 пациента (2,0%) испытали это нежелательное явление.The target dose was achieved in 121 (81%) patients in the LCZ696 group and 119 (78%) in the valsartan group. The use of concomitant blood pressure-lowering medications, particularly loop diuretics, was higher in the valsartan group during the study, although β-blocker use was similar. In the LCZ696 group, 22 patients (15%) had one or more serious adverse events, including one death; in the valsartan group, 30 patients (20%) had one or more serious adverse events, including two deaths. In the valsartan group, the adverse event of atrial fibrillation was observed in 8 patients (5.3%), whereas in the LCZ696 group, only 2 patients (2.0%) experienced this adverse event.
Число пациентов с гипотонией, дисфункцией почек или гиперкалиемией не различалось между группами. Ангионевротический отек имел место у одного пациента в группе LCZ696, которому не потребовалась госпитализация, и ни у одного из пациентов в группе валсартана.The number of patients with hypotension, renal dysfunction, or hyperkalemia did not differ between groups. Angioedema occurred in one patient in the LCZ696 group who did not require hospitalization and in none of the patients in the valsartan group.
ВыводConclusion
В итоге, у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, ингибитор рецепторов ангиотензина и неприлизина LCZ696 снижал уровень NT-proBNP в большей степени, чем валсартан через 12 недель терапии. Снижение уровня NT-proBNP у пациентов, получающих LCZ696, становилось заметным через 4 недели и сохранялось до 36 недель, хотя различие между группами больше не было статистически значимым. Авторы изобретения также наблюдали уменьшение размера левого предсердия, что свидетельствовало об обратном ремоделировании левого предсердия, у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, через 36 недель, по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема валсартана. Авторы изобретения наблюдали тенденцию к изменению в лучшую сторону класса NYHA у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, который был в целом хорошо переносим. Эти результаты показывают, что ингибитор NEP может иметь благоприятные эффекты у пациентов с СН-СФВ.Finally, in patients suffering from heart failure with preserved ejection fraction, the angiotensin-neprilysin receptor inhibitor LCZ696 reduced NT-proBNP levels to a greater extent than valsartan after 12 weeks of therapy. The reduction in NT-proBNP levels in patients receiving LCZ696 became noticeable at 4 weeks and persisted until 36 weeks, although the difference between groups was no longer statistically significant. We also observed a decrease in left atrium size, indicative of left atrial remodeling, in patients randomized to LCZ696 at 36 weeks compared with patients randomized to valsartan. We observed a trend toward NYHA class change in patients randomized to receive LCZ696, which was generally well tolerated. These results suggest that NEP inhibitor may have beneficial effects in patients with HFpEF.
Кроме того, индукция обратного ремоделирования левого предсердия, то есть, значительное сокращение объема левого предсердия и размера левого предсердия, при лечении LCZ696 указывает на потенциальную возможность использования LCZ696 для лечения или предотвращения фибрилляции предсердий и/или на снижение вероятности для впервые выявленной фибрилляции предсердий при лечении LCZ696 в сравнении с другими лекарственными средствами, которые в настоящее время являются стандартами лечения. Эта гипотеза подтверждается также тем, что частота нежелательного явления фибрилляции предсердий была ниже в группе пациентов, получающих лечение LCZ696, чем в группе пациентов, получающих лечение валсартаном.Additionally, the induction of left atrial reverse remodeling, i.e., significant reduction in left atrial volume and left atrial size, with LCZ696 treatment indicates the potential use of LCZ696 to treat or prevent atrial fibrillation and/or a reduced likelihood of new-onset atrial fibrillation with treatment LCZ696 compared to other drugs that are currently standard of care. This hypothesis is also supported by the fact that the incidence of the adverse event of atrial fibrillation was lower in the group of patients treated with LCZ696 than in the group of patients treated with valsartan.
Пример 2:Example 2:
Рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом, с двумя параллельными группами, управляемое исходами исследование для сравнения долговременной эффективности и безопасности эналаприла и LCZ696, их влияния на заболеваемость и смертность у пациентов с хронической симптоматической сердечной недостаточностью и низкой фракцией выброса (СН-НФВ) [PARADIGM-HF].A randomized, double-blind, parallel-group, active-control, two-parallel-group, outcome-driven study to compare the long-term efficacy and safety of enalapril and LCZ696 and their effects on morbidity and mortality in patients with chronic symptomatic heart failure and low ejection fraction ( HFpEF) [PARADIGM-HF].
LCZ696: см. Пример 1. LCZ696: See Example 1.
ЭналаприлEnalapril
Ингибитор ACE эналаприл или (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-этокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновую кислоту можно приобретать из коммерческих источников или можно получать известными методами.The ACE inhibitor enalapril or (2S)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid can be used purchased from commercial sources or can be obtained by known methods.
Цель и методы:Purpose and methods:
В исследовании могут принимать участие пациенты, страдающие хронической СН с симптомами функционального класса II-IV NYHA, повышенным уровнем в плазме натрийуретического пептида B-типа (BNP) или уровнем NT-proBNP и, первоначально, фракцией выброса левого желудочка ≤40% (позже скорректировано до ≤35%). Пациентов включают в простое слепое вводное исследование с приемом эналаприла (постепенное изменение дозы до 10 мг два раза в сутки), за которым, в зависимости от переносимости, следует вводное исследование с приемом LCZ696 (постепенное изменение дозы от 100 мг до 200 мг два раза в сутки). Затем пациентов, которые переносят оба лекарственных средства в целевой дозе, рандомизируют в соотношении 1:1 для приема либо эналаприла 10 мг два раза в сутки, либо LCZ696 200 мг два раза в сутки. Основным критерием оценки является комплексный показатель смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации вследствие СН, хотя мощность исследования позволяет обнаруживать снижение на 15% относительного риска смерти от сердечно-сосудистых причин в случае приема LCZ696, по сравнению с эналаприлом. Вторичными критериями оценки являются изменение клинического суммарного балла по Анкете кардиомиопатии Канзас-Сити (KCCQ) через 8 месяцев, изменение в функции почек, а также время до смерти от любых причин.Patients suffering from chronic HF with NYHA functional class II-IV symptoms, elevated plasma B-type natriuretic peptide (BNP) or NT-proBNP levels and, initially, a left ventricular ejection fraction ≤40% (later adjusted) are eligible to participate in the study. up to ≤35%). Patients are enrolled in a single-blind run-in study with enalapril (step-up to 10 mg twice daily), followed by a run-in study with LCZ696 (step-up from 100 mg to 200 mg twice daily) depending on tolerability. day). Patients who tolerate both drugs at the target dose are then randomized 1:1 to receive either enalapril 10 mg twice daily or LCZ696 200 mg twice daily. The primary outcome measure is a composite measure of cardiovascular death or hospitalization due to HF, although the study was powered to detect a 15% reduction in the relative risk of cardiovascular death with LCZ696 compared with enalapril. Secondary outcome measures include change in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) clinical total score at 8 months, change in renal function, and time to death from any cause.
Дизайн исследования и процедурыStudy design and procedures
Подробный дизайн исследования и процедуры можно найти по сетевому адресу www.clinicaltrials.gov, номер исследования NCT01035255, и в публикации в The European Journal of Heart Failure авторов McMurray et al. (18го апреля 2013 г.), озаглавленной «Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)».Detailed study design and procedures can be found at www.clinicaltrials.gov, study number NCT01035255, and in The European Journal of Heart Failure by McMurray et al. (April 18, 2013), entitled “Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)".
Пример 3Example 3
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с активным контрольным препаратом исследование для оценки эффективности и безопасности LCZ696 в сравнении с валсартаном, и влияния на заболеваемость и смертность у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью (класс II-IV NYHA) с сохраненной фракцией выброса [PARAGON-HF].A multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, active-control study to evaluate the efficacy and safety of LCZ696 compared with valsartan, and the effect on morbidity and mortality in patients with heart failure (NYHA class II-IV) with preserved ejection fraction [PARAGON-HF].
LCZ696: см. Пример 1. LCZ696: See Example 1.
Валсартан: см. Пример 1. Valsartan : see Example 1.
Предпосылки исследованияBackground of the study
На сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СН-СФВ) приходится до половины случаев сердечной недостаточности (СН) и для нее характерна высокая степень заболеваемости и смертности. К настоящему времени как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACEI), так и блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB), были протестированы в клинических испытаниях для СН-СФВ и не показали улучшение в основном критерии оценки. Несколько патофизиологических механизмов вовлечены в это заболевание, включая нарушения диастолической функции и нарушение натрийуретического ответа на острое увеличение объема.Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) accounts for up to half of heart failure (HF) cases and is associated with high morbidity and mortality. To date, both angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers (ARBs) have been tested in clinical trials for HFpEF and have failed to show improvement in primary endpoints. Several pathophysiological mechanisms are implicated in this disease, including impaired diastolic function and impaired natriuretic response to acute volume expansion.
LCZ696 является лучшим в своей категории ингибитором рецепторов ангиотензина и неприлизина (ARNI), обеспечивающим системное воздействие AHU377, ингибитора неприлизина (NEP) и валсартана, ARB. Потенциальные клинические преимущества от ингибирования NEP могут быть максимально эффективно использованы, только если одновременно ингибируется система RAAS.1, 2LCZ696 is a category-leading angiotensin receptor neprilysin inhibitor (ARNI), providing systemic exposure to AHU377, a neprilysin inhibitor (NEP) and valsartan, an ARB. The potential clinical benefits of NEP inhibition can only be maximized if the RAAS system is simultaneously inhibited.1,2
Механизмы действия LCZ696 предполагают, что он может оказать влияние на патофизиологию СН-СФВ, при которой, как считают, чрезмерный фиброз и гипертрофия миоцитов приводят к аномальному расслаблению и заполнению левого желудочка, нарушению диастолической растяжимости и/или повышению жесткости сосудов, с последующим повышением давления заполнения сердца.The mechanisms of action of LCZ696 suggest that it may have an impact on the pathophysiology of HFpEF, in which excessive fibrosis and myocyte hypertrophy is thought to lead to abnormal relaxation and filling of the left ventricle, impaired diastolic compliance and/or increased vascular stiffness, with a subsequent increase in pressure filling the heart.
В исследовании PARAMOUNT были протестированы безопасность и эффективность LCZ696 для пациентов с СН-СФВ и результаты показали значительное снижение уровня N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP) через 12 недель и значительное изменение в лучшую сторону размера левого предсердия и класса по классификации Американской ассоциации изучения сердечных заболеваний (NYHA) у пациентов, рандомизированных для приема LCZ696, по сравнению с пациентами, принимающими валсартан, через 36 недель. NT-proBNP не является субстратом для неприлизина.The PARAMOUNT trial tested the safety and efficacy of LCZ696 in patients with HFpEF and results showed a significant reduction in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) levels at 12 weeks and a significant improvement in left atrial size and grade American Heart Association (NYHA) classification in patients randomized to LCZ696 versus valsartan at 36 weeks. NT-proBNP is not a substrate for neprilysin.
МетодыMethods
- В PARAGON-HF оценивается эффект LCZ696 на показатели (смерть от сердечно-сосудистых [СС] причин и совокупные - первые и повторные - госпитализации в связи с СН) у пациентов с СН-СФВ.- PARAGON-HF evaluates the effect of LCZ696 on outcomes (cardiovascular [CV] death and cumulative first and repeat HF hospitalizations) in patients with HFpEF.
- Скрининг: до 2 недель- Screening: up to 2 weeks
- Активное вводное исследование: 3-8 недель (может быть короче для пациентов, ранее принимавших стандартные дозы блокаторов RAAS; более продолжительным для пациентов, ранее не принимавших или принимавших низкие дозы ACEI или ARB).- Active run-in study: 3-8 weeks (may be shorter for patients previously on standard doses of RAAS blockers; longer for patients naïve or on low doses of ACEIs or ARBs).
- Двойное слепое исследование: прогнозируемый охват 2,75 лет; с минимум 2 годами последующего наблюдения.- Double-blind study: projected coverage 2.75 years; with a minimum of 2 years of follow-up.
Основная и второстепенные цели:Main and secondary goals:
Основная цель: Основная цель данного исследования заключается в сравнении LCZ696 с валсартаном в отношении снижения показателей комплексного критерия оценки: смерти от СС причин и совокупных (первых и повторных) госпитализаций в связи с СН у пациентов, страдающих СН (класса II-IV NYHA) с сохраненной ФВ (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≥45%).Primary Objective: The primary objective of this study is to compare LCZ696 with valsartan in reducing the composite endpoint of CV death and cumulative (first and repeat) HF hospitalizations in patients with HF (NYHA class II-IV) with preserved EF (left ventricular ejection fraction [LVEF] ≥45%).
Второстепенные цели:Secondary Goals:
- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении снижения показателей комплексного критерия оценки: смерти от СС причин, совокупных госпитализаций в связи с СН, совокупных не смертельных инсультов и совокупных не смертельных инфарктов миокарда (ИМ). Совокупные определяют как первые и все повторные события.- Comparison of LCZ696 with valsartan in terms of reductions in the composite endpoint of death from CV causes, cumulative HF hospitalizations, cumulative non-fatal strokes and cumulative non-fatal myocardial infarction (MI). Cumulative is defined as the first and all repeated events.
- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении улучшения по функциональной классификации NYHA через 8 месяцев.- Comparison of LCZ696 with valsartan for improvement in NYHA functional classification at 8 months.
- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении отсрочки первого проявления ФП у пациентов без ФП в анамнезе и без ФП на электрокардиограмме (ЭКГ) в начале исследования.- Comparison of LCZ696 with valsartan in delaying the first onset of AF in patients without a history of AF and without electrocardiogram (ECG) AF at baseline.
- Сравнение LCZ696 с валсартаном в отношении отсрочки наступления смерти по любой причине.- Comparison of LCZ696 with valsartan in delaying death from any cause.
Дизайн исследования и подробные процедурыStudy design and detailed procedures
Подробное описание дизайна исследования и процедур можно найти по сетевому адресу www.clinicaltrials.gov, номер исследования NCT01920711.A detailed description of the study design and procedures can be found at www.clinicaltrials.gov, study number NCT01920711.
Claims (10)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261692911P | 2012-08-24 | 2012-08-24 | |
| US61/692,911 | 2012-08-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015110240A Division RU2667643C2 (en) | 2012-08-24 | 2013-08-22 | Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018126749A RU2018126749A (en) | 2019-03-12 |
| RU2018126749A3 RU2018126749A3 (en) | 2021-12-28 |
| RU2809222C2 true RU2809222C2 (en) | 2023-12-07 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| WO2003059345A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| WO2012027237A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Treatment of hypertension and/or prevention or treatment of heart failure in a mammal receiving anti-coagulant therapy |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| WO2003059345A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| WO2012027237A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Treatment of hypertension and/or prevention or treatment of heart failure in a mammal receiving anti-coagulant therapy |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАКАЛЕЦ Н. Ф. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. Проблемы здоровья и экологии, 2012, номер 1(31), стр. 7-11. DEBERADINIS, BENEDETTA et al. Use of biomarkers to guide outpatient therapy of heart failure. Current Opinion in Cardiology, 2012, Vol. 27(6), pр. 661-668. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7407508B2 (en) | NEP inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling | |
| US20210077461A1 (en) | New use | |
| EP3038653A1 (en) | New use | |
| EP3294283B1 (en) | Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating heart failure | |
| JP6598985B2 (en) | New use | |
| RU2809222C2 (en) | Nep inhibitors for treatment of diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |