RU2807611C2

RU2807611C2 - Pyridazine derivative inhibitor, method of its preparation and its use

Info

Publication number: RU2807611C2
Application number: RU2021118958A
Authority: RU
Inventors: Пэн ГАО; Ми ЦЗЭН; Сунлян ТАНЬ; Гуанцзюнь СУНЬ; Шаобао ВАН; Вэньхуа СЮ; Жуди Бао
Original assignee: Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.; Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Priority date: 2019-01-28
Filing date: 2020-01-20
Publication date: 2023-11-17

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to an inhibitor that is a pyridazine derivative, namely a compound of formula (V), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where R₉ is C_3-6 cycloalkyl, R is C_1-6 alkoxy, R₃ is selected from a group consisting of hydrogen and halogen, R₄ is cyclopropyl, R₅ and R₆ are hydrogen, x is either 0 or 1. The invention also relates to a method of producing a compound of formula (V), to a pharmaceutical composition containing it and to its use for the production of a TYK2 inhibitory medicinal product for the treatment of an inflammatory disease and an autoimmune disease, wherein the inflammatory disease and the autoimmune disease are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis and inflammatory bowel disease.

EFFECT: development of a safer selective TYK2 inhibitor for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases.

10 cl, 1 dwg, 121 ex, 5 tbl

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD

Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств и, в частности, относится к ингибитору, представляющему собой производное пиридазина, способу его получения и его применению.The present invention relates to the field of drug synthesis and, in particular, relates to a pyridazine derivative inhibitor, a method for its preparation and its use.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Янус-киназа (JAK) представляет собой внутриклеточную нерецепторную тирозинкиназу опосредующую передачу сигнала и активацию различных цитокинов. Семейство JAK-киназ делится на четыре подтипа: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждый подтип опосредует разные типы сигнальных путей цитокинов. JAK-1, JAK-2 и TYK-2 экспрессируются в клетках всех тканей человеческого организма, а JAK-3 в основном экспрессируется в различных клетках кроветворной ткани. Общей чертой цитокиновых рецепторов является то, что сам рецептор не обладает киназной активностью, в то время как внутриклеточный сегмент рецептора имеет сайт связывания для тирозинкиназы JAK. Когда цитокиновый рецептор связывается со своим лигандом, JAK, связанные с рецептором, активируются, тем самым вызывая фосфорилирование рецептора. Фосфорилированный тирозиновый сайт может связываться с белком STAT, содержащим домен SH2, так что STAT рекрутируется к рецептору и фосфорилируется посредством JAK. Фосфотирозин опосредует димеризацию STAT. Активированный димер STAT переносится в ядро и активирует транскрипцию своих генов-мишеней, тем самым регулируя рост, активацию, дифференцировку и другие функции различных клеток.Janus kinase (JAK) is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that mediates signal transduction and activation of various cytokines. The JAK kinase family is divided into four subtypes: JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2. Each subtype mediates different types of cytokine signaling pathways. JAK-1, JAK-2 and TYK-2 are expressed in cells of all tissues of the human body, and JAK-3 is mainly expressed in various cells of hematopoietic tissue. A common feature of cytokine receptors is that the receptor itself does not have kinase activity, while the intracellular segment of the receptor contains a binding site for the JAK tyrosine kinase. When a cytokine receptor binds to its ligand, JAKs bound to the receptor are activated, thereby causing phosphorylation of the receptor. The phosphorylated tyrosine site can bind to the SH2 domain-containing STAT protein, so that STAT is recruited to the receptor and phosphorylated by JAK. Phosphotyrosine mediates STAT dimerization. The activated STAT dimer translocates into the nucleus and activates the transcription of its target genes, thereby regulating the growth, activation, differentiation, and other functions of various cells.

TYK2 является первым подтипом, открытым в семействе JAK, который опосредует функции цитокинов, таких как IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Исследования показали, что делеционная мутация TYK2 может эффективно подавлять возникновение иммунных заболеваний, таких как аллергии, аутоиммунитет и воспаление. IL-23 играет ключевую роль в возникновении и развитии псориаза. Последние исследования показывают, что патогенез псориаза заключается в том, что неизвестный эндогенный антиген активирует секрецию IL-23, IL-23 антигенпрезентирующей клеткой (АПК), активирует секрецию Th 17-клетками цитокинов, таких как IL-17, тем самым вызывая деление кератиноцитов и секрецию ими IL-23, а также дополнительно стимулируя воспаление и пролиферацию кератиноцитов, вызывая псориаз. TYK2 и JAK2 совместно опосредуют нижележащий сигнальный путь IL-23. Ингибирование JAK2 может вызвать анемию и другие побочные действия, связанные с кровью. Следовательно, нацеливание TYK2 на ингибирование сигнального пути IL-23 является хорошей стратегией для лечения псориаза.TYK2 is the first subtype discovered in the JAK family, which mediates the functions of cytokines such as IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 and IL-23. Research has shown that TYK2 deletion mutation can effectively suppress the occurrence of immune diseases such as allergies, autoimmunity and inflammation. IL-23 plays a key role in the occurrence and development of psoriasis. Recent studies indicate that the pathogenesis of psoriasis is that an unknown endogenous antigen activates the secretion of IL-23, IL-23 by the antigen presenting cell (APC), activates the secretion of cytokines such as IL-17 by Th 17 cells, thereby causing the division of keratinocytes and their secretion of IL-23, as well as additionally stimulating inflammation and proliferation of keratinocytes, causing psoriasis. TYK2 and JAK2 jointly mediate the downstream IL-23 signaling pathway. Inhibition of JAK2 may cause anemia and other blood-related side effects. Therefore, targeting TYK2 to inhibit the IL-23 signaling pathway is a good strategy for the treatment of psoriasis.

Все ранние ингибиторы TYK2 являются неселективными ингибиторами JAK, например, как тофацитиниб, который является первым пероральным ингибитором JAK и обладает значительной ингибирующей активностью в отношении подтипов JAK1, 2 и 3. Ингибирование активности других подтипов, таких как JAK1, JAK2 и JAK3, увеличивает эффективность тофацитиниба, но вызывает серьезные побочные действия. Нежелательные реакции включают инфекцию, туберкулез, опухоль, анемию, повреждение печени, повышение уровня холестерина и тому подобное. Поскольку активность JAK2 связана с дифференцировкой клеток эритроидного ряда и метаболизмом липидов, некоторые из вышеупомянутых нежелательных реакций (например, анемия), как полагают, связаны с недостаточной селективностью тофацитиниба к JAK-2 и вызваны неселективным ингибирующим действием этого препарата. В настоящее время на рынке нет селективного ингибитора TYK2. Ранние ингибиторы JAK действуют в основном за счет конкуренции за связывание киназного домена и АТФ, поэтому существует общая проблема низкой селективности.All early TYK2 inhibitors are non-selective JAK inhibitors, such as tofacitinib, which is the first oral JAK inhibitor and has significant inhibitory activity against JAK1, 2 and 3 subtypes. Inhibition of the activity of other subtypes, such as JAK1, JAK2 and JAK3, increases the effectiveness of tofacitinib , but causes serious side effects. Adverse reactions include infection, tuberculosis, tumor, anemia, liver damage, increased cholesterol and the like. Because JAK2 activity is associated with erythroid cell differentiation and lipid metabolism, some of the above-mentioned adverse reactions (eg, anemia) are believed to be due to the lack of selectivity of tofacitinib for JAK-2 and are caused by a non-selective inhibitory effect of this drug. There is currently no selective TYK2 inhibitor on the market. Early JAK inhibitors act primarily by competing for kinase domain and ATP binding, so there is a general problem of low selectivity.

В связи с тем, что неселективные ингибиторы JAK обладают хорошей эффективностью и серьезными побочными действиями, связанными с несколькими мишенями, разработка более безопасного селективного ингибитора TYK2 для лечения воспалительных заболеваний, таких как псориаз, имеет большой потенциал клинического применения. В международных заявках WO 2015069310 A1 и WO 2018081488 A1, поданных BMS, описаны селективные ингибиторы TYK2. BMS-986165, разработанный BMS, показал хорошие результаты в клинических исследованиях фазы II и начал клинические исследования фазы III. Это демонстрирует преимущество и значительную клиническую ценность селективного ингибитора TYK2.Due to the fact that non-selective JAK inhibitors have good efficacy and serious side effects associated with multiple targets, the development of a safer selective TYK2 inhibitor for the treatment of inflammatory diseases such as psoriasis has great potential for clinical application. International applications WO 2015069310 A1 and WO 2018081488 A1 filed by BMS describe selective TYK2 inhibitors. BMS-986165, developed by BMS, showed good results in phase II clinical studies and has entered phase III clinical studies. This demonstrates the advantage and significant clinical value of a selective TYK2 inhibitor.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где структура соединения формулы (I) является следующей:An object of the present invention is to provide a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound of formula (I) is as follows:

где:Where:

R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR_aa, -SR_aa, -C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb;R is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR _aa , -SR _aa , -C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -S(O) _m1 R _aa , -NR _aa R _bb , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb and -NR _aa S(O) _m1 R _bb ;

R₁ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетеро циклила, арила, гетероарила, -R_aa, -(CH₂)_n1OR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -NR_aaCR_bb=NR_cc, -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -NR_aaC(O)OR_bb, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_aa, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa и -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, тиоксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R ₁ is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _bb , -(CH ₂ ) _n1 NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb , -NR _aa C(O)NR _bb R _cc , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa S(O) _m1 R _bb , -NR _aa CR _bb =NR _cc , -NR _aa CR _bb =CR _cc R _dd , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 NR _aa R _bb , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -NR _aa C(O)OR _bb , -(CH ₂ ) _n1 S (O) _m1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 NR _aa C(O)C(O)R _aa and -(CH ₂ ) _n1 NR _aa S(O) _m1 R _bb , where each is cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl , substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

R₂ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -R_aa, -C(O)R_aa, -(CH₂)_n1OR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -NR_aaCR_bb=NR_cc, -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -NR_aaC(O)OR_bb, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_aa и -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, тиоксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R ₂ is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -R _aa , -C(O)R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _bb , -(CH ₂ ) _n1 NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb , -NR _aa C(O)NR _bb R _cc , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa S(O) _m1 R _bb , -NR _aa CR _bb =NR _cc , -NR _aa CR _bb =CR _cc R _dd , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 NR _aa R _bb , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -NR _aa C(O)OR _bb , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _aa and -(CH ₂ ) _n1 NR _aa S(O) _m1 R _bb , wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, thioxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ присутствует или отсутствует, и каждый из них, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb;each of R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ is present or absent, and each of them, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino , thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _aa , -SR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -S(O) _m1 R _aa , -NR _aa R _bb , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb and -NR _aa S(O) _m1 R _bb ;

или R₄ и R₆ или R₆ и R₇ связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;or R ₄ and R ₆ or R ₆ and R ₇ are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium , alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R _aa , R _bb , R _cc and R _dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted ring oalkyl substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

или любые два смежных или несмежных из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;or any two adjacent or non-adjacent of R _aa , R _bb , R _cc and R _dd are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of from hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

х представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;x is an integer equal to 0, 1, 2 or 3;

m1 представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; иm1 is an integer equal to 0, 1 or 2; And

n1 представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.n1 is an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5.

В предпочтительном варианте осуществления: R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, галогенС_1-6 алкокси, галогена, амино, тиола, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, предпочтительно водорода, C_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, галогенС_1-3 алкокси, фтора, хлора, брома, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, ClCH₂-, Cl₂CH-, Cl₃C-, СН₃О-, СН₃СН₂О-, СН₃СН₂СН₂О-, FCH₂O-, F₂CHO-, F₃CO-, фтора, хлора, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, и еще более предпочтительно СН₃О-, (CH₃)₂N-, CH₃S-, F₃CO-, F₂HCO-, F- и CH₃S(O)₂-;In a preferred embodiment: R is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, _C1-6 alkyl, _C1-6 haloalkyl, _C1-6 alkoxy, _haloC1-6 alkoxy, halogen, amino, thiol, -OR _aa . -SR _aa , -S(O) _m1 R _aa and -NR _aa R _bb , preferably hydrogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, halogenC _1-3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, -OR _aa , -SR _aa , -S(O) _m1 R _aa and -NR _aa R _bb , more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, ClCH ₂ -, Cl ₂ CH-, Cl ₃ C-, CH ₃ O-, CH ₃ CH ₂ O-, CH ₃ CH ₂ CH ₂ O-, FCH ₂ O-, F ₂ CHO-, F ₃ CO-, fluorine , chlorine, -OR _aa , -SR _aa , -S(O) _m1 R _aa and -NR _aa R _bb , and even more preferably CH ₃ O-, (CH ₃ ) ₂ N-, CH ₃ S-, F ₃ CO-, F ₂ HCO-, F- and CH ₃ S(O) ₂ -;

где каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, гидрокси, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, циклопропила, циклобутила, циклогексила, эпоксиэтила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, тетрагидропирролила и пиперидинила, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, циклопропила и циклобутила;wherein each of R _aa and R _bb is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, cyano, C _{2 -6} alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl and 3-7 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, hydroxy, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _{1- 3} hydroxyalkyl, cyano, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 atoms N, O or S, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, - CD ₃ , -CD ₂ CD ₃ , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, epoxyethyl, epoxypropyl, epoxybutyl , epoxypentyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl, and even more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl and cyclobutyl;

R₁ выбран из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R₈, -(CH₂)_n1NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, предпочтительно C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R_g, -(CH₂)_n1NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, более предпочтительно C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R_g, -(CH₂)_n1NR_cS(O)m₁R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, и еще более предпочтительно R ₁ is selected from the group consisting of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl, 3-7 member heteroaryl, -NR _c C(O)R _d , -NR _c C(O )NR _d R _e , -NR _c S(O) _m1 R _d , -NR _c CR _d =NR _e , -NR _c CR _d =CR _e R _f , -NR _c C(O)OR _d , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _c , -(CH ₂ ) _n1 NR _c C(O)C(O)R ₈ , -(CH ₂ ) _n1 NR _c S(O) _m1 R _d , -NR _c CR _d R _e R _f , -NR _c C(S)R _d , -OC=ONR _c R _d and -CR _e R _f C=ONR _c R _d , preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, 3-6-membered heteroaryl, -NR _c C(O)R _d , -NR _c C(O)NR _d R _e , -NR _c S(O) _m1 R _d , -NR _c CR _d =NR _e , -NR _c CR _d =CR _e R _f , -NR _c C(O)OR _d , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _c , -(CH ₂ ) _n1 NR _c C( O)C(O)R _g , -(CH ₂ ) _n1 NR _c S(O) _m1 R _d , -NR _c CR _d R _e R _f , -NR _c C(S)R _d , -OC=ONR _c R _d and -CR _e R _f C=ONR _c R _d , more preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, -NR _c C(O)R _d , -NR _c C(O)NR _d R _e , -NR _c S(O) _m1 R _d , -NR _c CR _d =NR _e , -NR _c CR _d =CR _e R _f , -NR _c C(O)OR _d , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _c , -(CH ₂ ) _n1 NR _c C( O)C(O)R _g , -(CH ₂ ) _n1 NR _c S(O)m ₁ R _d , -NR _c CR _d R _e R _f , -NR _c C(S)R _d , -OC=ONR _c R _d and -CR _e R _f C=ONR _c R _d , and even more preferably

каждый из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃СН₂О-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃СН₂О-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, each of R _c , R _d , R _e , R _f and R _g is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _{1 -6} hydroxyalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 hydroxyalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, C _6-10 aryl and 3- 6-membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD ₃ , -CD ₂ CD ₃ , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, cyano, fluorine, chlorine, CH ₃ O-, CH ₃ CH ₂ O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and even more preferably hydrogen, methyl, ethyl, -CD ₃ , -CD ₂ CD ₃ , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, cyano, fluorine, chlorine, CH ₃ O-, CH ₃ CH ₂ O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

или любые два смежных или несмежных из R_c, R_d, R_c и R_f связаны с образованием С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, арила или 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила или 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила или 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, О или S, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и еще более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, or any two adjacent or non-adjacent of _Rc , _Rd , _Rc and _Rf are linked to form a _C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, aryl or 3-7 membered heteroaryl, preferably _C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl or 3-6 membered heteroaryl, more preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, C _6-10 aryl or 3-6 membered heteroaryl containing 1-2 N, O or S atoms, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and even more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

R₂ выбран из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, C_1-6 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -NR_hhC(O)R_ii, -NR_hhC(O)NR_iiR_jj, -C(O)NR_hhR_ii, -NR_hhS(O)_m1R_ii, -NR_hhCR_ii=NR_jj, -NR_hhCR_iiCR_jjR_kk, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -NR_hhC(O)OR_ii, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и С_3-6 циклоалкила; предпочтительно С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила, замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероарила, С_1-3 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -NR_hhC(O)R_ii, -NR_hhC(O)NR_iiR_jj, -C(O)NR_hhR_ii, -NR_hhS(O)_m1R_ii, -NR_hhCR_ii=NR_jj, -NR_hhCR_ii=CR_jjR_kk, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -NR_hhC(O)OR_ii -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, С_1-3 алкила и С_3-5 циклоалкила; более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_1-3 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -C(O)NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; и еще более предпочтительно НОСН₂-, НОСН₂СН₂-, НОСН₂С(O)-, CH₃NHC(O)-, D₃CNHC(O)-, CH₃NHS(O)₂-, D₃CNHS(O)₂-, R ₂ is selected from the group consisting of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl, 3-7 member heteroaryl, C _1-6 hydroxyalkyl, -C(O)R _hh , -( CH ₂ ) _n1 OR _ii , -(CH ₂ ) _n1 NR _hh R _ii , -NR _hh C(O)R _ii , -NR _hh C(O)NR _ii R _jj , -C(O)NR _hh R _ii , -NR _hh S(O) _m1 R _ii , -NR _hh CR _ii =NR _jj , -NR _hh CR _ii CR _jj R _kk , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 NR _hh R _ii , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _hh , -NR _hh C(O)OR _ii , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _hh and -(CH ₂ ) _n1 NR _hh S(O) _m1 R _ii , where each of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 member heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and C _3-6 cycloalkyl; preferably C _3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, substituted or unsubstituted 3-6 membered heteroaryl, C _1-3 hydroxyalkyl, -C(O)R _hh , -(CH ₂ ) _n1 OR _ii , -(CH ₂ ) _n1 NR _hh R _ii , -NR _hh C(O)R _ii , -NR _hh C(O)NR _ii R _jj , -C(O)NR _hh R _ii , - NR _hh S(O) _m1 R _ii , -NR _hh CR _ii =NR _jj , -NR _hh CR _ii =CR _jj R _kk , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 NR _hh R _ii , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _hh , -NR _hh C(O)OR _ii -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _hh and -(CH ₂ ) _n1 NR _hh S(O) _m1 R _ii , where each of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C _1-3 alkyl and C _3-5 cycloalkyl; more preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, C _{1 -3} hydroxyalkyl, -C(O)R _hh , -(CH ₂ ) _n1 OR _ii , -(CH ₂ ) _n1 NR _hh R _ii , -C(O)NR _hh R _ii , -(CH ₂ ) _n1 S( O) _m1 NR _hh R _ii , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _hh , -(CH ₂ ) _n1 S(O) _m1 R _hh and -(CH ₂ ) _n1 NR _hh S(O) _m1 R _ii wherein each of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 member heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and even more preferably HOCH ₂ -, HOCH ₂ CH ₂ -, HOCH ₂ C(O)-, CH ₃ NHC(O)-, D ₃ CNHC(O)-, CH ₃ NHS(O) ₂ -, D ₃ CNHS (O) ₂ -,

каждый из R_hh, R_ii, R_jj и R_kk независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, C_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, CH₃O-, CH₃CH₂O-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, эпоксигексила, тетрагидропирролила и пиперидинила;R _hh , R _ii , R _jj and R _kk are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl , C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C _{1- 3} alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 hydroxyalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C _2-5 alkenyl, C _{2 -5} alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CD ₃ , -CD ₂ CD ₃ , propyl , hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, cyano, fluorine, chlorine, CH ₃ O-, CH ₃ CH ₂ O-, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl , cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси и циано, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси, C_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси и циано, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, метокси, этокси, фтора, хлора, гидрокси и циано;R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino , thiol, nitro, hydroxy and cyano, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine , amino, thiol, nitro, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ присутствует или отсутствует, и каждый из них, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, арила, 3-7-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_ll, -(CH₂)_n1OR_ll, -SR_ll, -(CH₂)_n1C(O)R_ll, -C(O)OR_ll -S(O)_m1R_ll, -NR_llR_mm, -C(O)NR_llR_mm, -NR_llC(O)R_mm и -NR_llS(O)_m1R_mm, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-12 арила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_ll, -(CH₂)_n1OR_ll, -SR_ll, -(CH₂)_n1C(O)R_ll, -C(O)OR_ll, -S(O)_m1R_ll, -NR_llR_mm, -C(O)NR_llR_mm, -NR_llC(O)R_mm и -NR_llS(O)_m1R_mm, более предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, C_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_ll, -(СН₂)_n1OR_ll и -NR_llR_mm, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, (СН₃)₃С-, CF₃CH₂-, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклобутила, винила, СН₂=СНСН₂-, этинила, циано, CNCH₂-, CNCH₂CH₂-, СН₃ОСН₂-, СН₃ОСН₂СН₂-, CF₃C(CH₃)₂-, each of R ₄ , R ₅ , R ₆ and R ₇ is present or absent, and each of them, if present, is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _{3- 7} cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclyl, aryl, 3-7-membered heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 R _ll , -(CH ₂ ) _n1 OR _ll , -SR _ll , -(CH ₂ ) _n1 C(O )R _ll , -C(O)OR _ll -S(O) _m1 R _ll , -NR _ll R _mm , -C(O)NR _ll R _mm , -NR _ll C(O)R _mm and -NR _ll S (O) _m1 R _mm , preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino , thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 atoms N, O or S, C _{6- 12} aryl, 3-6-membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, -(CH ₂ ) _n1 R _ll , -(CH ₂ ) _n1 OR _ll , -SR _ll , -(CH ₂ ) _n1 C (O)R _ll , -C(O)OR _ll , -S(O) _m1 R _ll , -NR _ll R _mm , -C(O)NR _ll R _mm , -NR _ll C(O)R _mm and - NR _ll S(O) _m1 R _mm , more preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, oxo, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, C _6-10 aryl, 3-6-membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, -(CH ₂ ) _n1 R _ll , -(CH ₂ ) _n1 OR _ll and -NR _ll R _mm , and even more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, (CH ₃ ) ₃ C-, CF ₃ CH ₂ -, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclobutyl, vinyl, CH ₂ =CHCH ₂ -, ethynyl, cyano, CNCH ₂ -, CNCH ₂ CH ₂ -, CH ₃ OCH ₂ -, CH ₃ OCH ₂ CH ₂ -, CF ₃ C(CH ₃ ) ₂ -,

каждый из R_ll и R_mm независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, эпоксигексила, тетрагидропирролила и пиперидинила;each of R _ll and R _mm is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, hydroxy, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 alkoxy , C _1-6 haloalkoxy, halogen, cyano, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _{1- 3} deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 hydroxyalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _{3 -6} cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, -CD ₃ , -CD ₂ CD ₃ , propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, vinyl , propenyl, ethynyl, propynyl, FCH ₂ -, F ₂ CH-, F ₃ C-, cyano, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, epoxypropyl, epoxybutyl, epoxypentyl, epoxyhexyl, tetrahydropyrrolyl and piperidinyl;

или R₄ и R₆ или R₆ и R₇ связаны с образованием гетероциклила или гетероарила, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила; предпочтительно с образованием 3-6-членного гетероциклила или 3-7-членного гетероарила, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, С_1-3 алкила и С_3-5 циклоалкила; более предпочтительно с образованием 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, или 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; и еще более предпочтительно с образованием or R ₄ and R ₆ or R ₆ and R ₇ are linked to form a heterocyclyl or heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C _1-6 alkyl and C _{3 -6} cycloalkyl; preferably to form a 3-6 membered heterocyclyl or 3-7 membered heteroaryl, wherein the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C _1-3 alkyl and C _3-5 cycloalkyl; more preferably to form a 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, or a 3-7 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, where the heterocyclyl or heteroaryl is optionally substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; and even more preferably with education

необязательно при условии, что соединение формулы I не является optionally provided that the compound of formula I is not

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (II):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is additionally as represented by formula (II):

где:Where:

R-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).RR ₆ and x are as defined in formula (I).

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (III):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is additionally as represented by formula (III):

где:Where:

R, R₁, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).R, R ₁ , R ₃ -R ₆ and x are as defined in formula (I).

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (IV):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is additionally as represented by formula (IV):

где:Where:

кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и предпочтительно гетероарила;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and preferably heteroaryl;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;R ₈ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

у равно 0, 1, 2 или 3; иy is 0, 1, 2 or 3; And

R, R₁, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I). В предпочтительном варианте осуществления кольцо А выбрано из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, еще более предпочтительно R, R ₁ , R ₃ -R ₆ and x are as defined in formula (I). In a preferred embodiment, ring A is selected from the group consisting of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl and 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, even more preferably

и наиболее предпочтительно and most preferably

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, хлорзамещенного метила, хлорзамещенного этила, фторзамещенного метила, фторзамещенного этила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, винила, пропенила, этинила, пропинила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, R ₈ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-6 alkenyl , C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl , fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atom, C _6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methyl chlorine, ethyl chlorine, fluorinated methyl, fluorinated ethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, amino, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (V):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as represented in formula (V):

где:Where:

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из алкила, галогеналкила, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; иR ₉ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _aa , -SR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -S(O) _m1 R _aa , -NR _aa R _bb , - C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb and -NR _aa S(O) _m1 R _bb , where each is alkyl, haloalkyl, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; And

R, R₃-R₆, R_aa, R_bb и х являются такими, как определено в формуле (I).R, R ₃ -R ₆ , R _aa , R _bb and x are as defined in formula (I).

В предпочтительном варианте осуществления: R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, более предпочтительно водорода, дейтерия, гидроксизамещенного С_1-3 алкила, С_1-3 циклоалкил-замещенного С_1-3 алкила, гидроксизамещенного С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-3 галогеналкила, гидрокси, С_3-6 циклоалкил-замещенного амино, галогензамещенного С_2-5 алкенила, галогензамещенного С_2-5 алкинила, галогензамещенного С_3-6 циклоалкила, C_1-3 алкил-замещенного С_3-6 циклоалкила, цианозамещенного С_3-6 циклоалкила, С_1-3 алкокси-замещенного С_3-6 циклоалкила, С_1-3 галогеналкил-замещенного С_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)n₁OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa и -NR_aaR_bb, и еще более предпочтительно In a preferred embodiment: R ₉ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, 3-7-membered heterocyclyl, C _6-12 aryl, 3-7-membered heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _aa , -SR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -S(O) _m1 R _aa , -NR _aa R _bb , -C(O )NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb and -NR _aa S(O) _m1 R _bb , preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine , cyano, nitro, C _1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl, C _6-10 aryl, 3-6- member heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _aa , -SR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -S(O ) _m1 R _aa , -NR _aa R _bb , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb and -NR _aa S(O) _m1 R _bb , more preferably hydrogen, deuterium, hydroxy-substituted C _1-3 alkyl, C _1-3 cycloalkyl-substituted C _1-3 alkyl, hydroxy-substituted C _1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-3 haloalkyl, hydroxy, C _3-6 cycloalkyl- substituted amino, halogen-substituted C _2-5 alkenyl, halogen-substituted C _2-5 alkynyl, halogen-substituted C _3-6 cycloalkyl, C _1-3 alkyl-substituted C _3-6 cycloalkyl, cyano-substituted C _3-6 cycloalkyl, C _1-3 alkoxy- substituted C _3-6 cycloalkyl, C _1-3 haloalkyl-substituted C _3-6 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl, 3-7 membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ )n ₁ OR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa and -NR _aa R _bb , and more more preferable

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, C_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и бифенила;each of R _aa and R _bb is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C _1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C _{2- 6} alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1 -3 atoms N, O or S, C _6-10 aryl and 3-7 membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl and biphenyl;

m1 равно 0, 1, 2 или 3; иm1 is 0, 1, 2 or 3; And

n1 равно 0, 1, 2 или 3.n1 is 0, 1, 2 or 3.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VI):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as represented in formula (VI):

где:Where:

кольцо В выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и предпочтительно гетероарила;ring B is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and preferably heteroaryl;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;R ₁₀ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, where each of alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

z равно 0, 1, 2 или 3;z is 0, 1, 2 or 3;

R, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I). В предпочтительном варианте осуществления кольцо В выбрано из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, еще более предпочтительно наиболее предпочтительно и иR, R ₃ -R ₆ and x are as defined in formula (I). In a preferred embodiment, ring B is selected from the group consisting of C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl, more preferably C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, phenyl, naphthyl and 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, even more preferably most preferable And And

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, гидрокси, амино, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.R ₁₀ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C _1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, C _3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-7 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano , nitro, C _1-3 haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, C _6-10 aryl and 3-6 -membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, hydroxy, amino, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VII):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) is further as represented in formula (VII):

где:Where:

М представляет собой S, NR_cc или CR_ccR_dd;M represents S, NR _cc or CR _cc R _dd ;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерированного алкила, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;R ₁₁ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and preferably hydrogen, halogen, amino, cyano, alkyl, haloalkyl and cycloalkyl;

каждый из R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;R _cc and R _dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

или R_cc и R_dd связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерированного алкила, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; иor R _cc and R _dd are linked to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterated alkyl, deuterium, alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; And

R, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).R, R ₃ -R ₆ and x are as defined in formula (I).

В предпочтительном варианте осуществления: М представляет собой S, NR_cc или CR_ccR_dd, и предпочтительно S, NCH₃, NOCH₃, NCN, CH₂, CHCH₃ или In a preferred embodiment: M is S, NR _cc or CR _cc R _dd , and preferably S, NCH ₃ , NOCH ₃ , NCN, CH ₂ , CHCH ₃ or

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-8-членного гетероарила, предпочтительно водорода, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, галогена, амино, циано, алкила, С_1-3 галогеналкила и С_3-5 циклоалкила, и более предпочтительно метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фтора, хлора, брома, дифторметила, дифторэтила, трифторметила и трифторэтила; иR ₁₁ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, nitro, C _1-6 haloalkyl, hydroxy, amino, C _2-6 alkenyl, C _{2- 6} alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-8 membered heteroaryl, preferably hydrogen, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, halogen, amino, cyano , alkyl, C _1-3 haloalkyl and C _3-5 cycloalkyl, and more preferably methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fluorine, chlorine, bromine, difluoromethyl, difluoroethyl, trifluoromethyl and trifluoroethyl; And

каждый из R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, C_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-12 арила и 3-6-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, метокси, этокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, амино, гидрокси и циано;R _cc and R _dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C _6-12 aryl and 3-6 membered heteroaryl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 hydroxyalkyl, C _1-3 haloalkoxy, fluorine , chlorine, bromine, cyano, nitro, hydroxy, amino, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6-membered heterocyclyl containing 1-3 atoms N, O or S, C _6-10 aryl and 3-6 membered heteroaryl containing 1-3 atoms N, O or S, and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, amino, hydroxy and cyano;

или R_cc и R_dd связаны с образованием С_3-6 циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, or R _cc and R _dd are linked to form a C _3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl, preferably a C _3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, and more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно являющегося таким, как представлено в формуле (VII):The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, further as represented by formula (VII):

где:Where:

R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).R ₃ -R ₆ and x are as defined in formula (I).

В предпочтительном варианте осуществления:In a preferred embodiment:

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора и брома, предпочтительно водорода, дейтерия и фтора, и более предпочтительно водорода и фтора;R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine and bromine, preferably hydrogen, deuterium and fluorine, and more preferably hydrogen and fluorine;

R₄ выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, где каждый из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, фтора и хлора; предпочтительно C_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-5 циклоалкила и 3-5-членного гетероциклила, более предпочтительно С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-5 циклоалкила и 3-5-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и еще более предпочтительно метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, винила, пропенила, аллила, этинила, пропинила, пропаргила,R ₄ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl, where each of C _1-6 alkyl, C _{2 -6} alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, fluorine and chlorine; preferably C _1-3 alkyl, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl, more preferably C _1-3 alkyl, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-5 cycloalkyl and 3-5 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, and even more preferably methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, pierced, pierced,

каждый из R₅ и R₆ независимо представляет собой водород или дейтерий; и х равно 0, 1, 2 или 3.R ₅ and R ₆ are each independently hydrogen or deuterium; and x is 0, 1, 2 or 3.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения каждой из формул, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, гдеThe present invention also provides a preferred embodiment of a compound of each formula, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

кольцо А и кольцо В выбраны из группы, состоящей из:ring A and ring B are selected from the group consisting of:

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения каждой из формул, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где:The present invention also provides a preferred embodiment of a compound of each formula, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:

R выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, -OR_aa, -SR_aa И -NR_aaR_bb;R is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, -OR _aa , -SR _aa , and -NR _aa R _bb ;

R₁ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(=S)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)OR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa, -NR_aaCR_bb=NR_cc и -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано, оксо и С_3-8 циклоалкила;R ₁ is selected from the group consisting of 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb , -NR _aa C(=S )R _bb , -NR _aa C(O)NR _bb R _cc , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)OR _bb , -NR _aa S(O) _m1 R _bb , -(CH ₂ ) _n1 NR _aa C(O)C(O)R _aa , -NR _aa CR _bb =NR _cc and -NR _aa CR _bb =CR _cc R _dd , where each is a 3-8-membered heterocyclyl and a 5-8- the heteroaryl member is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano, oxo and C _3-8 cycloalkyl;

R₂ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -C(O)R_aa, -(CH₂)n₁OR_aa, -C(O)NR_aaR_bb и -S(O)_m1NR_aaR_bb, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано и С_3-8 циклоалкила;R ₂ is selected from the group consisting of 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -C(O)R _aa , -(CH ₂ )n ₁ OR _aa , -C(O)NR _aa R _bb and -S(O) _m1 NR _aa R _bb wherein each of the 3-8 membered heterocyclyl and the 5-8 membered heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl , C _1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano and C _3-8 cycloalkyl;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl and C _1-6 haloalkyl;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;R ₅ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl and C _1-6 haloalkyl;

каждый из R₄ и R₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, и предпочтительно водорода, циклопропила и each of R ₄ and R ₆ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa , and preferably hydrogen, cyclopropyl and

или R₄ и R₆ связаны с образованием С_3-8 циклоалкила и предпочтительно циклопентанила;or R ₄ and R ₆ are linked to form C _3-8 cycloalkyl and preferably cyclopentanyl;

R₇ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;R ₇ is absent or selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl and C _1-6 haloalkyl;

или R₆ и R₇ связаны с образованием С_3-8 циклоалкила и предпочтительно циклопентанила;or R ₆ and R ₇ are linked to form C _3-8 cycloalkyl and preferably cyclopentanyl;

каждый из R₈ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и С_3-8 циклоалкила;each of R ₈ and R ₁₀ is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl and C _3-8 cycloalkyl;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -NR_aaR_bb и -C(O)NR_aaR_bb, где каждый из C_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;R ₉ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, -(CH ₂ ) _n1 R _aa , -(CH ₂ ) _n1 OR _aa , -(CH ₂ ) _n1 C(O)R _aa , -C(O)OR _aa , -NR _aa R _bb and -C(O)NR _aa R _bb , where each of C _1-6 alkyl, C _3-8 cycloalkyl and 3 The -8-membered heterocyclyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, nitro, cyano, C _{2- 6} alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила; иR ₁₁ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, halogen, cyano, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C _{6 -10} aryl and 5-8 membered heteroaryl; And

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;R _aa , R _bb , R _cc and R _dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _{1- 6} alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, where each is C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl , C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8- membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

или R_cc и R_dd связаны с образованием С_3-8 циклоалкила, где С_3-8 циклоалкил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, галогена, амино, оксо, циано, гидрокси, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси и C_1-6 гидроксиалкила.or R _cc and R _dd are linked to form a C _3-8 cycloalkyl, wherein the C _3-8 cycloalkyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl , halogen, amino, oxo, cyano, hydroxy, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy and C _1-6 hydroxyalkyl.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (IX), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:The present invention also relates to a technical solution providing a compound of formula (IX), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

кольцо С выбрано из группы, состоящей из:ring C is selected from the group consisting of:

R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из -OR_ee, -C(O)NR_eeR_ff, -(CH₂)_n1NR_eeR_ff и -S(O)_m2NR_eeR_ff;R ₁₂ is independently selected from the group consisting of -OR _ee , -C(O)NR _ee R _ff , -(CH ₂ ) _n1 NR _ee R _ff and -S(O) _m2 NR _ee R _ff ;

R₁₇ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa;R ₁₇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa ;

каждый из R_ee и R_ff независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;R _ee and R _ff are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, wherein each of C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl is optionally additional substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

n1 равно 0, 1 или 2;n1 is 0, 1 or 2;

m2 равно 0, 1 или 2; иm2 is 0, 1 or 2; And

q равно 0, 1, 2 или 3.q is 0, 1, 2 or 3.

R₁₂ выбран из группы, состоящей из CD₃NHC(O)-, CH₃NHC(O)-, CH₃NHS(O)₂-, СН₃О-, D₃CNHS(O)₂-, R ₁₂ is selected from the group consisting of CD ₃ NHC(O)-, CH ₃ NHC(O)-, CH ₃ NHS(O) ₂ -, CH ₃ O-, D ₃ CNHS(O) ₂ -,

R₁₇ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_1-3 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, предпочтительно водорода, галогена, циано, С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_1-3 алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, хлора или брома, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и -(CH₂)_n1R_aa, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, азациклобутила, азациклопентила, азациклогексила, тиоциклобутила, тиоциклопентила, тиоциклогексила, аллила, пропаргила, CF₃CH₂-, (СН₃)₂CF₃C-, CN-, CNCH₂-, CNCH₂CH₂-, R ₁₇ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-3 alkyl, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _1-3 haloalkyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa , preferably hydrogen, halogen, cyano, C _1-3 alkyl, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _1-3 alkyl, substituted with 1-3 fluorine, chlorine or bromine, C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 atoms N, O or S, and -(CH ₂ ) _n1 R _aa , and more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n -butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxacyclobutyl, oxacyclopentyl, oxacyclohexyl, azacyclobutyl, azacyclopentyl, azacyclohexyl, thiocyclobutyl, thiocyclopentyl, thiocyclohexyl, allyl, propargyl, CF ₃ CH ₂ -, ( CH ₃ ) ₂ CF ₃ C-, CN-, CNCH ₂ -, CNCH ₂ CH ₂ -,

R_aa выбран из группы, состоящей из алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, арила и гетероарила, предпочтительно C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, C_1-6 галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, С_6-12 арила и 3-12-членного гетероарила, более предпочтительно С_1-3 алкокси, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила, и еще более предпочтительно метокси, этокси, пропокси, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, С_1-3 алкокси, замещенного 1-3 атомами фтора, хлора или брома, нитро, гидрокси, циано, амино, арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S; иR _aa is selected from the group consisting of alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, aryl and heteroaryl, preferably C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _1-6 haloalkoxy, nitro, hydroxy, cyano , amino, C _6-12 aryl and 3-12 membered heteroaryl, more preferably C _1-3 alkoxy, C _1-3 hydroxyalkyl, C _1-3 haloalkoxy, nitro, hydroxy, cyano, amino, C _6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl, and even more preferably methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, C _1-3 alkoxy substituted with 1-3 fluorine, chlorine or bromine atoms, nitro, hydroxy, cyano, amino, aryl and 3-6-membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms; And

n1 равно 1 или 2.n1 is equal to 1 or 2.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (X), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:The present invention also relates to a technical solution providing a compound of formula (X), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere

каждый из R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила;each of R ₁₃ and R ₁₄ is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl;

R₁₅ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(=S)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)OR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa, -NR_aaCR_bb=NR_cc и -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано и С_3-8 циклоалкила;R ₁₅ is selected from the group consisting of 3-8 membered heterocyclyl, 5-8 membered heteroaryl, -(CH ₂ ) _n1 NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)R _bb , -NR _aa C(=S )R _bb , -NR _aa C(O)NR _bb R _cc , -C(O)NR _aa R _bb , -NR _aa C(O)OR _bb , -NR _aa S(O) _m1 R _bb , -(CH ₂ ) _n1 NR _aa C(O)C(O)R _aa , -NR _aa CR _bb =NR _cc and -NR _aa CR _bb =CR _cc R _dd , where each is a 3-8-membered heterocyclyl and a 5-8- the heteroaryl member is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, C _1-6 haloalkyl, halogen, hydroxy, amino, cyano and C _3-8 cycloalkyl;

R₁₆ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa;R ₁₆ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 haloalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa ;

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;R _aa , R _bb , R _cc and R _dd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, cyano, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _{1- 6} alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl, where each is C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl , C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and 5-8 membered heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, C _1-6 alkyl, halogen, hydroxy, amino, oxo, cyano, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _3-8 cycloalkyl, 3-8- membered heterocyclyl, C _6-10 aryl and 5-8 membered heteroaryl;

n1 равно 0, 1 или 2; иn1 is 0, 1 or 2; And

m1 равно 0, 1 или 2.m1 is 0, 1 or 2.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (XI), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:The present invention also relates to a technical solution providing a compound of formula (XI), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R₁₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, циано, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, гидрокси, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, и более предпочтительно водорода, метила, циклопропила, R ₁₈ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, cyano, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _{1 -6} haloalkoxy, C _3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa , preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl, C _3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl and -(CH ₂ ) _n1 R _aa , and more preferably hydrogen, methyl, cyclopropyl,

R₁₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6, дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, амино, гидрокси и циано, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, гидрокси и циано, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, метокси, этокси, фтора, хлора, гидрокси и циано;R ₁₉ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 haloalkoxy, amino, hydroxy and cyano, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _1-3 alkoxy, C _1-3 haloalkoxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy and cyano, and more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, hydroxy and cyano;

R_aa выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, гидрокси, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила и С_3-6 циклоалкила, и более предпочтительно водорода, метила, этинила и циклопропила;R _aa is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, cyano, hydroxy, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 deuterated alkyl, C _1-6 haloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 hydroxyalkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, C _3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocyclyl, preferably hydrogen, deuterium, C _1-3 alkyl, C _1-3 deuterated alkyl, C _1-3 haloalkyl, C _{1 -3} hydroxyalkyl, C _1-3 alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, C _2-5 alkenyl, C _2-5 alkynyl and C _3-6 cycloalkyl, and more preferably hydrogen, methyl, ethynyl and cyclopropyl;

n1 равно 0, 1 или 2; иn1 is 0, 1 or 2; And

r равно 0, 1, 2 или 3.r is 0, 1, 2 or 3.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к способу получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:The present invention also relates to a technical solution relating to a method for producing a compound of formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

подвергание соединения формулы (V-1) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V-3), затем подвергание взаимодействию соединения формулы (V-3) с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;subjecting a compound of formula (V-1) to a compound of formula (V-2) to yield a compound of formula (V-3), then reacting a compound of formula (V-3) to yield a compound of formula (V), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutical thereof acceptable salt;

где:Where:

X представляет собой галоген; иX represents halogen; And

R₃-R₆, R₉ и х являются такими, как определено в формуле (V).R ₃ -R ₆ , R ₉ and x are as defined in formula (V).

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к способу получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующемуся тем, что он включает следующие стадии:The present invention also relates to a technical solution relating to a method for producing a compound of formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that it comprises the following steps:

подвергание соединения формулы (V-4) взаимодействию с соединением формулы (V-5) с получением соединения формулы (V-6), затем подвергание соединения формулы (V-6) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;subjecting a compound of formula (V-4) to a compound of formula (V-5) to produce a compound of formula (V-6), then reacting a compound of formula (V-6) with a compound of formula (V-2) to yield a compound of formula ( V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

где:Where:

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.The present invention also relates to a technical solution relating to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective dose of a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к применению соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2.The present invention also relates to a technical solution relating to the use of a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, or a pharmaceutical composition described above, for the preparation of a medicinal product. TYK2 inhibitory agent.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к применению соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, где воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание выбраны из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника (язвенного колита и болезни Крона).The present invention also relates to a technical solution relating to the use of a compound of formula (I), a compound of formula (IX), a compound of formula (X), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, or a pharmaceutical composition described above, for the preparation of a medicinal product. agents for treating an inflammatory disease and an autoimmune disease, wherein the inflammatory disease and the autoimmune disease are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного заболевания с помощью соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его фармацевтической композиции.The present invention also relates to a method of treating an inflammatory disease using a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включающему стадию введения пациенту терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его фармацевтической композиции.The present invention also relates to a method of preventing and/or treating an autoimmune disease, comprising the step of administering to a patient a therapeutically effective dose of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния с помощью соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где патологическое состояние включает, не ограничиваясь перечисленным, состояние, связанное с дисфункцией киназы TYK2.The present invention also provides a method of treating a condition with a compound or pharmaceutical composition of the present invention, wherein the condition includes, but is not limited to, a condition associated with TYK2 kinase dysfunction.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного согласно настоящему изобретению.The present invention also provides a method of treating a hyperproliferative disorder in a mammal, comprising the step of administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof according to the present invention.

В некоторых вариантах осуществления способ включает лечение таких состояний, как рак, заболевание костей, воспалительное заболевание, иммунное заболевание, неврологическое заболевание, метаболическое расстройство, респираторное заболевание и заболевание сердца.In some embodiments, the method includes treating conditions such as cancer, bone disease, inflammatory disease, immune disease, neurological disease, metabolic disorder, respiratory disease, and heart disease.

В некоторых вариантах осуществления способ включает воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника (язвенного колита и болезни Крона).In some embodiments, the method includes an inflammatory disease and an autoimmune disease selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease).

Предложенный в настоящем документе способ лечения включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включая аутоиммунное заболевание, у млекопитающего. Указанный способ включает стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного согласно настоящему изобретению.A method of treatment provided herein includes the step of administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. In one embodiment, the present invention provides a method for treating an inflammatory condition, including an autoimmune disease, in a mammal. The method includes the step of administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug, solvate, hydrate or derivative thereof of the present invention.

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.Unless otherwise specified, terms used in the specification and claims have the meanings described below.

Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метил пентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5 -диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя может быть присоединена в любой доступной точке соединения. Группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила. Алкил согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкоксизамещенного алкила и гидроксизамещенного алкила.The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group that is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl containing from 1 to 8 carbon atoms, more preferably alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms carbon, and most preferably alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 -ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 ,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methyl pentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2, 3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5 - dimethylhexyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n- nonyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, n-decyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl and their various branched isomers. More preferably, the alkyl group is lower alkyl having from 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc. The alkyl group may be substituted or unsubstituted. In substitution, the substituent group(s) can be attached at any available connection point. The substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl. The alkyl of the present invention is preferably selected from the group consisting of methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.

Термин «алкилен» относится к алкилу, атом водорода в котором дополнительно замещен, например, «метилен» относится к -СН₂-, «этилен» относится к -(СН₂)₂-, «пропилен» относится к -(СН₂)₃-, «бутилен» относится к -(СН₂)₄-, и т.п. Термин «алкенил» относится к алкилу, как определено выше, который состоит из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной двойной углерод-углеродной связи, например, этенилу, 1-пропенилу, 2-пропенилу 1-, 2- или 3-бутенилу и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклилтио.The term "alkylene" refers to an alkyl in which the hydrogen atom is additionally substituted, for example, "methylene" refers to -CH ₂ -, "ethylene" refers to -(CH ₂ ) ₂ -, "propylene" refers to -(CH ₂ ) ₃ -, "butylene" refers to -(CH ₂ ) ₄ -, etc. The term "alkenyl" refers to an alkyl, as defined above, which consists of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl 1-, 2- or 3 -butenyl, etc. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio and heterocyclylthio.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной замещающей группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent group having from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 8 carbon atoms, and most preferably from 3 to 6 carbon atoms . Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl and the like. Polycyclic cycloalkyl includes cycloalkyl having a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.

Термин «спироциклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной я-электронной системы. Спироциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спироциклоалкил. В зависимости от количества спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и спироциклоалкил предпочтительно представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил, и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:The term "spirocycloalkyl" refers to a 5-20 membered polycyclic group with individual rings connected via a single common carbon atom (called a spiroatom), where the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π electron systems. Spirocycloalkyl is preferably a 6-14 membered spirocycloalkyl and more preferably a 7-10 membered spirocycloalkyl. Depending on the number of spiroatoms common to the rings, spirocycloalkyl can be divided into monospirocycloalkyl, dispirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, and spirocycloalkyl is preferably monospirocycloalkyl or dispirocycloalkyl, and more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl. Non-limiting examples of spirocycloalkyl include:

а также включают спироциклоалкил, в котором циклоалкил и гетероциклил связаны через один спироатом, его неограничивающие примеры включают:and also include spirocycloalkyl, in which the cycloalkyl and heterocyclyl are linked through a single spiroatom, non-limiting examples thereof include:

Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом, одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной л-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В зависимости от количества колец в его составе конденсированный циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил, и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings does not have a fully coupled l-electronic system. The fused cycloalkyl is preferably a 6-14 membered fused cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered fused cycloalkyl. Depending on the number of rings in its composition, the fused cycloalkyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and the fused cycloalkyl is preferably a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/ 6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Non-limiting examples of fused cycloalkyl include:

Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома углерода, кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В зависимости от количества колец в его составе мостиковый циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковьш циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковьш циклоалкил, и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-20 membered all-carbon polycyclic group in which each two rings in the system share two unbonded carbon atoms, the rings may have one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated π -electronic system. The bridged cycloalkyl is preferably a 6-14 membered bridged cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered bridged cycloalkyl. Depending on the number of rings therein, the bridged cycloalkyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and the bridged cycloalkyl is preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl include:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, where the ring associated with the parent structure is a cycloalkyl. Non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl and the like. Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «гетероциклил» относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -О-О-, -O-S- или -S-S- в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно от 3 до 8 атомов кольца; и наиболее предпочтительно от 3 до 8 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают оксациклобутил, тиоциклобутил, пирролидинил, пирролидонил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил и тому подобное, и предпочтительно оксациклобутил, пирролидонил, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, морфолинил, пиперазинил и пиранил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо, необязательно связан с другой группой посредством одинарной связи, или дополнительно связан с другими циклоалкилом, гетеро цикл илом, арилом и гетероарилом посредством любых двух или более атомов в кольце.The term "heterocyclyl" refers to a 3-20 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S(O) _m (where m represents is an integer from 0 to 2), but excluding -O-O-, -OS- or -SS- in the ring, and the remaining ring atoms are carbon atoms. Preferably, the heterocyclyl has from 3 to 12 ring atoms, where from 1 to 4 atoms are heteroatoms; more preferably 3 to 8 ring atoms; and most preferably from 3 to 8 ring atoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include oxacyclobutyl, thiocyclobutyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopi perazinil, pyranyl and the like, and preferably oxacyclobutyl, pyrrolidonyl, tetrahydrofuranyl, pyrazolidinil, morpholinyl, piperazinil and pyranil. Polycyclic heterocyclyl includes heterocyclyl having a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. A heterocyclyl having a spiro ring, fused ring or bridged ring is optionally linked to another group by a single bond, or is further linked to other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl via any two or more ring atoms.

Термин «спирогетероциклил» относится к 3-20-членной полициклической гетероциклильной группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатомом), где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, и кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спирогетероциклил. В зависимости от количества спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил можно разделить на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, и спирогетероциклил предпочтительно представляет собой моноспирогетероциклил или диспирогетероциклил, и более предпочтительно 3-членный/5-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают:The term "spiroheterocyclyl" refers to a 3-20 membered polycyclic heterocyclyl group with individual rings connected through a single common atom (called a spiroatom), where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or S( O) _m (where m is an integer between 0 and 2) and the remaining ring atoms are carbon atoms, and the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated π electron system. The spiroheterocyclyl is preferably a 6-14 membered spiroheterocyclyl and more preferably a 7-10 membered spiroheterocyclyl. Depending on the number of spiroatoms common to the rings, spiroheterocyclyl can be divided into monospiroheterocyclyl, dispyroheterocyclyl or polyspyroheterocyclyl, and spiroheterocyclyl is preferably monospiroheterocyclyl or dispyroheterocyclyl, and more preferably 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclyl. Non-limiting examples of spiroheterocyclyl include:

Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов с другим кольцом, причем одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В зависимости от количества колец в его составе конденсированный гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, и предпочтительно он представляет собой бшщклический или трициклический конденсированный гетероциклил, и более предпочтительно 3-членный/5-членный, 4-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:The term "fused heterocyclyl" refers to a 5-20 membered polycyclic heterocyclyl group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with another ring, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π electron system, and one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and S(O) _m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms represent carbon atoms. The fused heterocyclyl is preferably a 6-14 membered fused heterocyclyl, and more preferably a 7-10 membered fused heterocyclyl. Depending on the number of rings in its composition, the fused heterocyclyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, and preferably it is a bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, and more preferably 3-membered/5-membered, 4-membered/5 -membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Non-limiting examples of fused heterocyclyl include:

Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В зависимости от количества колец в его составе мостиковый гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил, и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостиков ого гетер оциклила включают:The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-14 membered polycyclic heterocyclyl group in which each two rings in the system share two unbonded atoms, where the rings may have one or more double bonds but none of the rings have a fully conjugated π- electronic system, and one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and S(O) _m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon atoms. The bridged heterocyclyl is preferably a 6-14 membered bridged heterocyclyl, and more preferably a 7-10 membered bridged heterocyclyl. Depending on the number of rings therein, the bridged heterocyclyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl, and the bridged heterocyclyl is preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Non-limiting examples of heter cyclyl bridges include:

и . And .

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Его неограничивающие примеры включают:The heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is a heterocyclyl. Non-limiting examples include:

и тому подобное. etc.

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (то есть каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арил более предпочтительно представляет собой фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:The term "aryl" refers to a 6-14 membered all-carbon monocyclic ring or polycyclic fused ring (that is, each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) having a conjugated π electron system, preferably 6-10 -membered aryl, for example, phenyl and naphthyl. Aryl is more preferably phenyl. An aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is an aryl ring. Non-limiting examples include:

и And

Арил может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.Aryl may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил и более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и т.п., предпочтительно триазолил, тиенил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил и тиазолил, и более предпочтительно триазолил, пирролил, тиенил, тиазолил, пиридил и пиримидинил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:The term "heteroaryl" refers to a 5-14 membered heteroaromatic system having from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. Heteroaryl is preferably a 5-10 membered heteroaryl and more preferably a 5- or 6-membered heteroaryl, for example imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, etc. etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and thiazolyl, and more preferably triazolyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl and pyrimidinyl. A heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is a heteroaryl ring. Non-limiting examples include:

и . And .

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «алкокси» относится к -О-(алкильной) или -O-(незамещенной циклоалкильной) группе, где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.The term "alkoxy" refers to an -O-(alkyl) or -O-(unsubstituted cycloalkyl) group, where alkyl is as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше."Haloalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.

«Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, где алкокси является таким, как определено выше."Haloalkoxy" refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной гидроксилом(ами), где алкил является таким, как определено выше."Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted with hydroxyl(s), where alkyl is as defined above.

«Алкенил» относится к цепочечному алкенилу также известному как алкеновая группа. Алкенил может быть дополнительно замещен другой родственной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтиотио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом."Alkenyl" refers to a chain alkenyl group also known as an alkene group. Alkenyl may be further substituted with another related group, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthiothio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

«Алкинил» относится к (СН≡С-). Алкинил может быть дополнительно замещен другой родственной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтиотио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.“Alkynyl” refers to (CH≡C-). Alkynyl may be further substituted with another related group, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthiothio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

«Гидрокси» относится к группе -ОН.“Hydroxy” refers to the -OH group.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду."Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

«Амино» относится к группе -NH₂."Amino" refers to the -NH ₂ group.

«Циано» относится к группе -CN."Cyano" belongs to the -CN group.

«Нитро» относится к группе -NO₂."Nitro" refers to the -NO ₂ group.

«Карбокси» относится к группе -С(O)ОН.“Carboxy” refers to the group -C(O)OH.

«ТГФ» относится к тетрагидрофурану."THF" refers to tetrahydrofuran.

«EtOAc» относится к этилацетату."EtOAc" refers to ethyl acetate.

«МеОН» относится к метанолу."MeOH" refers to methanol.

«ДМФА» относится к N,N-диметилформамиду."DMF" refers to N,N-dimethylformamide.

«DIPEA» относится к диизопропилэтиламину."DIPEA" refers to diisopropylethylamine.

«TFA» относится к трифторуксусной кислоте."TFA" refers to trifluoroacetic acid.

«MeCN» относится к ацетонитрилу."MeCN" refers to acetonitrile.

«DMA» относится к N,N-диметилацетамиду."DMA" refers to N,N-dimethylacetamide.

«Et₂O» относится к диэтиловому эфиру."Et ₂ O" refers to diethyl ether.

«DCE» относится к 1,2-дихлорэтану."DCE" refers to 1,2-dichloroethane.

«DIPEA» относится к N,N-диизопропилэтиламину."DIPEA" refers to N,N-diisopropylethylamine.

«NBS» относится к N-бромсукцинимиду."NBS" refers to N-bromosuccinimide.

«NIS» относится к N-иодсукцинимиду."NIS" refers to N-iodosuccinimide.

«Cbz-Cl» относится к бензилхлорформиату."Cbz-Cl" refers to benzyl chloroformate.

«Pd₂(dba)₃» относится к трис(дибензилиденацетон)дипалладию."Pd ₂ (dba) ₃ " refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.

«Dppf» относится к 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцену."Dppf" refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.

«HATU» относится к 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфату."HATU" refers to 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.

«KHMDS» относится к гексаметилдисилазиду калия."KHMDS" refers to potassium hexamethyldisilazide.

«LiHMDS» относится к бис(триметилсилил)амиду лития."LiHMDS" refers to lithium bis(trimethylsilyl)amide.

«MeLi» относится к метиллитию."MeLi" refers to methyllithium.

«n-BuLi» относится к н-бутиллитию."n-BuLi" refers to n-butyllithium.

«NaBH(OAc)₃» относится к триацетоксиборгидриду натрия."NaBH(OAc) ₃ " refers to sodium triacetoxyborohydride.

«DMAP» относится к 4-диметиламинопиридину."DMAP" refers to 4-dimethylaminopyridine.

«SEM-Cl» относится к 2-хлорметил-2-(триметилсилил)этиловому эфиру."SEM-Cl" refers to 2-chloromethyl-2-(trimethylsilyl)ethyl ether.

«Xantphos» относится к 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену."Xantphos" refers to 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene.

«ДХМ» относится к дихлорметану."DCM" refers to dichloromethane.

Различные выражения, такие как «X выбран из группы, состоящей из А, В или С», «X выбран из группы, состоящей из А, В и С», «X представляет собой А, В или С», «X представляет собой А, В и С» и т.п. выражают одно и то же значение, то есть, X может представлять собой любой один или более из А, В и С.Various expressions such as "X is selected from the group consisting of A, B or C", "X is selected from the group consisting of A, B and C", "X is A, B or C", "X is A, B and C”, etc. express the same meaning, that is, X can represent any one or more of A, B, and C.

Атом водорода согласно настоящему изобретению может быть замещен его изотопом дейтерием. Любой из атомов водорода в соединениях согласно примерам настоящего изобретения также может быть замещен атомом дейтерия.The hydrogen atom according to the present invention may be replaced by its isotope deuterium. Any of the hydrogen atoms in the compounds of the examples of the present invention may also be replaced by a deuterium atom.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может, но не обязательно должно, произойти, и такое описание включает ситуацию, в которой событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкильная группа может, но не обязательно должна, присутствовать, и такое описание включает ситуацию, когда гетероциклил замещен алкилом и гетероциклил не замещен алкилом.“Optional” or “optional” means that the event or circumstance described below may, but does not necessarily have to, occur, and such description includes a situation in which the event or circumstance does or does not occur. For example, “heterocyclyl optionally substituted with alkyl” means that an alkyl group may, but need not, be present, and such description includes the situation where the heterocyclyl is substituted with alkyl and the heterocyclyl is not substituted with alkyl.

«Замещенный» относится к одному или более атомам водорода в группе, предпочтительно до 5, и более предпочтительно от 1 до 3 атомам водорода, независимо замещенным соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в их возможном химическом положении. Специалист в данной области техники может, не прилагая чрезмерных усилий, определить, возможна ли замена, экспериментальным или теоретическим путем. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющего свободный водород, и атомов углерода, имеющих ненасыщенные связи (например, олефиновые), может быть нестабильной."Substituted" refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently substituted with an appropriate number of substituents. It goes without saying that substituents exist only in their possible chemical positions. One skilled in the art can determine, without undue effort, whether replacement is possible, either experimentally or theoretically. For example, the combination of an amino or hydroxy having a free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (eg, olefinic) may be unstable.

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм, которое способствует абсорбции активного ингредиента, чтобы он проявил биологическую активность."Pharmaceutical composition" refers to a mixture of one or more compounds of the present invention or physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof with other chemical components and other components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of a compound into the body that promotes absorption of the active ingredient so that it exhibits biological activity.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, которая безопасна и эффективна у млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью."Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention that is safe and effective in mammals and has the desired biological activity.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВDESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS

На фиг. 1 показаны результаты оценки по шкале PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза.In fig. Figure 1 shows the results of the PASI (Psoriasis Prevalence and Severity Index) assessment of various compounds in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, но примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.The present invention will be further described with reference to the following examples, but the examples should not be construed as limiting the scope of the present invention.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Структуры соединений согласно настоящему изобретению были идентифицированы с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Сдвиги ЯМР (δ) приведены в миллионных долях (ppm). ЯМР определяли на аппарате Bruker AVANCE-400. Растворители для определения представляли собой дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), дейтерированный метанол (CD₃OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl₃), а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (ТМС).The structures of the compounds of the present invention were identified using nuclear magnetic resonance (NMR) and/or liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR shifts (δ) are given in parts per million (ppm). NMR was determined on a Bruker AVANCE-400 apparatus. Determination solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d ₆ ), deuterated methanol (CD ₃ OD) and deuterated chloroform (CDCl ₃ ), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).

Жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) проводили на масс-спектрометре Agilent 1200 Infinity Series. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1200DAD (хроматографическая колонка Sunfire С₁₈ 150×4,6 мм) и жидкостном хроматографе высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini C₁₈ 150×4,6 мм).Liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS) was performed on an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer. High-performance liquid chromatography (HPLC) was performed on an Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C _18,150 ×4.6 mm chromatography column) and a Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C _18,150 ×4.6 mm chromatography column).

В качестве пластины для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ) использовали пластину с силикагелем Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254. Размер пластины с силикагелем, использованной в ТСХ, составлял от 0,15 мм до 0,2 мм, а размер пластины с силикагелем, использованной при очистке продукта, составлял от 0,4 мм до 0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии использовали Yantai Huanghai на 200-300 меш.Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate was used as a silica gel thin layer chromatography (TLC) plate. The size of the silica gel plate used in TLC ranged from 0.15 mm to 0.2 mm, and the size of the silica gel plate used in product purification ranged from 0.4 mm to 0.5 mm. Yantai Huanghai 200-300 mesh was used as the column chromatography carrier.

Исходные вещества, используемые в примерах настоящего изобретения, известны и коммерчески доступны, или могут быть синтезированы посредством или в соответствии с методами, известными в данной области техники.The starting materials used in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized by or in accordance with methods known in the art.

Если не указано иное, все реакции согласно настоящему изобретению проводили при непрерывном перемешивании магнитной мешалкой в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель был сухим, а температура реакции была выражена в градусах Цельсия.Unless otherwise specified, all reactions according to the present invention were carried out under continuous magnetic stirring under an atmosphere of dry nitrogen or argon, the solvent was dry, and the reaction temperature was expressed in degrees Celsius.

Пример 1Example 1

ПолучениеReceipt

6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

Стадия 1: получение 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилинаStep 1: Preparation of 2-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline

3-бром-2-метоксианилин (2,02 г, 10 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,05 г, 12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (816,6 мг, 1 ммоль) и ацетат калия (2,45 г, 25 ммоль) смешивали в диоксане (20 мл). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (2,0 г, 80%).3-bromo-2-methoxyaniline (2.02 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboron (3.05 g, 12 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) complex with dichloromethane (816.6 mg, 1 mmol) and potassium acetate (2.45 g, 25 mmol) were mixed in dioxane (20 ml). The reaction system was purged with nitrogen three times and reacted at 100°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain the title compound 2-methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (2.0 g, 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (s, 12Н), 3,83 (s, 3Н), 6,92-6,99 (m, 2Н), 7,16-7,20 (m, 2Н); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.36 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.16-7.20 ( m, 2H);

MS m/z (ESI): 250,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 250.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 2: получение 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилинаStep 2: Preparation of 2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

2-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (2,0 г, 8 ммоль), 3-бром-1-метил-1Н-1,2,4-триазол (1,61 г, 10 ммоль), Cs₂CO₃ (7,6 г, 20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (924,5 мг, 0,8 ммоль) смешивали с 1,4-диоксаном (40 мл) и водой (5 мл). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (1,14 г, 70%).2-Methoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (2.0 g, 8 mmol), 3-bromo-1-methyl-1H- 1,2,4-triazole (1.61 g, 10 mmol), Cs ₂ CO ₃ (7.6 g, 20 mmol), tetrakis(triphenylphosphine) palladium (924.5 mg, 0.8 mmol) were mixed with 1 ,4-dioxane (40 ml) and water (5 ml). The reaction system was purged with nitrogen three times and reacted at 100°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between water and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain the title compound 2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4 -triazol-3-yl)aniline (1.14 g, 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,77 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,81-6,86 (m, 1Н), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 8,1 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.77 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96-7.02 ( m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 8.1 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 205,1 [M+H]⁺.MS m/z (ESI): 205.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 3: получение 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата литияStep 3: preparation of lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate

Метил-4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат (2,07 г, 10 ммоль) и бромид лития (2,6 г, 30 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и воде (2 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли DIPEA (5,2 мл, 30 ммоль). Реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и проводили реакцию в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (2 мл×4), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата лития (1,73 г, 87%).Methyl 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (2.07 g, 10 mmol) and lithium bromide (2.6 g, 30 mmol) were dissolved in acetonitrile (20 ml) and water (2 ml). The resulting solution was cooled to 0°C and DIPEA (5.2 ml, 30 mmol) was added dropwise. The reaction solution was naturally warmed to room temperature and reacted for 1 hour. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with acetonitrile (2 ml×4), collected and dried to obtain the title compound lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (1.73 g, 87%).

MS m/z (ESI): 193,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 193.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 4: получениеStage 4: receiving

((6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка((6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-carbonyl)oxy)zinc

2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (1,02 г, 5,0 ммоль), 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат лития (1,19 г, 6,0 ммоль) и ацетат цинка (1,1 г, 6,0 ммоль) смешивали в изопропаноле (1 мл) и воде (7 мл) и проводили реакцию при 65°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (6 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (6 мл×2) и ТГФ (6 мл), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения ((6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка (1,44 г, 73%).2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline (1.02 g, 5.0 mmol), lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (1 .19 g, 6.0 mmol) and zinc acetate (1.1 g, 6.0 mmol) were mixed in isopropanol (1 ml) and water (7 ml) and reacted at 65°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (6 ml) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with water (6 ml×2) and THF (6 ml), collected and dried to obtain the title compound ((6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl -1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-carbonyl)oxy)zinc (1.44 g, 73%).

MS m/z (ESI): 361,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 361.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 5: получение ((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинкаStep 5: preparation of ((6-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl )phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc

((6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинк (157 мг, 0,4 ммоль), бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (111 мг, 1,0 ммоль), DBU (61 мг, 0,4 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль) смешивали в толуоле (1,2 мл) и ацетонитриле (0,6 мл) с последующим добавлением ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (22 мг, 0,04 ммоль). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 75°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (4 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и промывали петролейным эфиром (6 мл×2). Водную фазу отделяли, затем добавляли воду (2 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения ((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка (122 мг, 65,2%). MS m/z (ESI): 436,2 [М+Н]⁺.((6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-carbonyl)oxy)zinc (157 mg, 0.4 mmol), bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamide (111 mg, 1.0 mmol), DBU (61 mg, 0.4 mmol) and potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol ) were mixed in toluene (1.2 ml) and acetonitrile (0.6 ml) followed by the addition of palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmol) and (R)-(-)-1-[(S)- 2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine (22 mg, 0.04 mmol). The reaction system was purged with nitrogen three times and reacted at 75°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (4 ml) and acetic acid (2 ml) were added and washed with petroleum ether (6 ml×2). The aqueous phase was separated, then water (2 ml) was added and extracted with CH ₂ Cl ₂ (5 ml×3). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaCl. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to obtain the title compound ((6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)-4-((2-methoxy- 3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc (122 mg, 65.2%). MS m/z (ESI): 436.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 6: получение 6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамидаStep 6: Preparation of 6-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинк (94 мг, 0,2 ммоль), дейтерированный гидрохлорид метиламина (71 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA(258 мг, 2,0 ммоль) смешивали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1,0 ммоль), и реакционный раствор реагировал при 40°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и CH₂Cl₂. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (41 мг, 45%).((6-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )pyridazine-3-carbonyl)oxy)zinc (94 mg, 0.2 mmol), deuterated methylamine hydrochloride (71 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) were mixed in DMF (1 ml) followed by the addition of HATU (380 mg, 1.0 mmol), and the reaction solution was reacted at 40°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed with saturated aqueous NaCl, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to obtain the title compound 6-(bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxamido)- 4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide (41 mg , 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,17 (s, 6Н), 2,53 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,09-8,14 (m, 2Н), 8,21 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 11,03 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 2.17 (s, 6H), 2.53 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23 -7.29 (m, 1H), 7.51 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.03 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 2 ПолучениеExample 2 Receipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(оксетан-3-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(oxetane-3- carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(оксетан-3-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(oxetane-3- Carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] ⁺ .

Пример 3 ПолучениеExample 3 Receipt

6-(циклобутанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(cyclobutanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide

6-(Циклобутанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclobutanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,85-2,05 (m, 2Н), 2,16-2,27 (m, 2Н), 2,45-2,33 (m, 2Н), 3,33-3,43 (m, 1Н), 3,82 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,0 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,03-8,15 (m, 2Н), 8,29 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,06 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.85-2.05 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.55 (dd, J=7.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.03-8.15 (m, 2H), 8.29 (s, 1H ), 9.18 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 4Example 4

ПолучениеReceipt

6-((1R,2R)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((1R,2R)-2-fluorocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((1R,2R)-2-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((1R,2R)-2-Fluorocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,18-1,28 (m, 1H), 1,88-2,06 (m, 2Н), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 10 3H), 4,65-4,95 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 9,82 (s, 1H), 11,07 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 ( s, 10 3H), 4.65-4.95 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H ), 7.81 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9 .82 (s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 5 ПолучениеExample 5 Receipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1S,2R)-2-м етилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1S,2R )-2-ethylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1S,2R)-2-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1S,2R )-2-methylcyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 6Example 6

ПолучениеReceipt

6-((3-циклопропилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((3-cyclopropyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((3-Циклопропилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((3-Cyclopropyloxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 7Example 7

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((3-methyloxetane -3-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((3-methyloxetane -3-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 428,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 428.2 [M+H] ⁺ .

Пример 8Example 8

ПолучениеReceipt

6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((1-Cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] ⁺ .

Пример 9Example 9

ПолучениеReceipt

(R)-6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(R)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(R)-6-((1-Циютопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(R)-6-((1-Cyutopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] ⁺ .

Пример 10Example 10

ПолучениеReceipt

(S)-6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(S)-6-((1-cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(S)-6-((1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(S)-6-((1-Cyclopropyl-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] ⁺ .

Пример 11Example 11

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1,1 ,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1,1 ,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 12 Получение (R)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамидаExample 12 Preparation of (R)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )- 6-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide

(R)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(R)-4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-( (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 13Example 13

ПолучениеReceipt

(S)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида(S)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-( (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

(S)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(S)-4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-( (1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 14Example 14

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(1-methylcyclopropane- 1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

Пример 16Example 16

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(1-methylcyclopropane- 1-Carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0,77-0,78 (m, 2Н), 1,23-1,25 (m, 2Н), 1,48 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 0.77-0.78 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 15Example 15

ПолучениеReceipt

6-(1-цианоциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(1-cyanocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(1-Цианоциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(1-Cyanocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared according to the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,20-1,31 (m, 2Н), 1,63-1,67 (m, 2Н), 3,76 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,45 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 10,99 (br s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.20-1.31 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.01 ( s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 10.99 ( br s, 1H);

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(1-(trifluoromethyl )cyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-Н-(метил-d₃)-6-(1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-H-(methyl-d ₃ )-6-(1-(trifluoromethyl )cyclopropane-1-carboxamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 1,28-1,38 (m, 2Н), 1,40-1,48 (m, 2Н), 3,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 1.28-1.38 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0 , 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.48 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 494,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 494.2 [M+H] ⁺ .

Пример 17Example 17

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1-метоксициклопропан-1-карбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1-methoxycyclopropane-1-carboxamido)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1-метоксициклопропан-1-карбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1-methoxycyclopropane-1-carboxamido)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared according to the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 456,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 456.2 [M+H] ⁺ .

Пример 18Example 18

ПолучениеReceipt

(S)-6-(2,2-диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(S)-6-(2,2-dimethylcyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(S)-6-(2,2-Диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(S)-6-(2,2-Dimethylcyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 19Example 19

ПолучениеReceipt

(R)-6-(2,2-диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(R)-6-(2,2-dimethylcyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(R)-6-(2,2-Диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(R)-6-(2,2-Dimethylcyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 20Example 20

ПолучениеReceipt

(R)-6-(2,2-дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(R)-6-(2,2-difluoriotopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(R)-6-(2,2-Дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(R)-6-(2,2-Difluorotopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] ⁺ .

Пример 21Example 21

ПолучениеReceipt

(S)-6-(2,2-дифторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(S)-6-(2,2-difluorocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(S)-6-(2,2-Дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(S)-6-(2,2-Difluorotopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] ⁺ .

Пример 22Example 22

ПолучениеReceipt

6-(циклопропансульфонамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(cyclopropanesulfonamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide

6-(Циклопропансульфонамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanesulfonamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0.80-0.87 (m, 2Н), 0.90-0.93 (m, 2Н), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.20 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 0.80-0.87 (m, 2H), 0.90-0.93 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.20 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] ⁺ .

Пример 23Example 23

ПолучениеReceipt

N-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)морфолин-4-карбоксамидаN-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d ₃ )carbamoyl)pyridazin- 3-yl)morpholine-4-carboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-l,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d ₃ )carbamoyl)pyridazin- 3-yl)morpholine-4-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 471,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 471.2 [M+H] ⁺ .

Пример 24Example 24

ПолучениеReceipt

6-(3-циклопропилуреидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(3-cyclopropylureido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) pyridazine-3-carboxamide

6-(3-Циклопропилуреидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(3-Cyclopropylureido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) Pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,64-0,66 (m, 2Н), 0,82-0,87 (m, 2Н), 2,71-2,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,23-7,27 (m, 1Н), 7,45 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,01 (brs, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.64-0.66 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, 2H), 2.71-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 11.01 (brs, 1H);

MS m/z (ESI): 441,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 441.2 [M+H] ⁺ .

Пример 25Example 25

ПолучениеReceipt

циклопропил-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)карбаматаcyclopropyl-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d ₃ )carbamoyl)pyridazin- 3-yl)carbamate

Циклопропил-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)карбамат получали способом, описанным в примере 1.Cyclopropyl-(5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-((methyl-d ₃ )carbamoyl)pyridazin- 3-yl)carbamate was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] ⁺ .

Пример 26Example 26

ПолучениеReceipt

6-(2-циклопропилацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-(2-cyclopropylacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) pyridazine-3-carboxamide

6-(2-Циклопропилацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(2-Cyclopropylacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) Pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0,24-0,28 (m, 2Н), 0,57-0,61 (m, 2Н), 1,12-1,15 (m, 1H), 2,37 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,50 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 0.24-0.28 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.12-1.15 (m, 1H) , 2.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.50(s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 27Example 27

ПолучениеReceipt

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxycyclopropanecarboximidamido)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Е)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxycyclopropanecarboximidamido)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 455,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 455.2 [M+H] ⁺ .

Пример 28Example 28

ПолучениеReceipt

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimidamido)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиаце тимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyace thymidamido)-N- (methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 429,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 429.2 [M+H] ⁺ .

Пример 29Example 29

ПолучениеReceipt

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициютопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyciutopropanecarboximidamido)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxycyclopropanecarboximidamido)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 455,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 455.2 [M+H] ⁺ .

Пример 30Example 30

ПолучениеReceipt

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-l,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimidamido)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(Z)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N'-methoxyacetimidamido)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 429,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 429.2 [M+H] ⁺ .

Пример 31Example 31

ПолучениеReceipt

(Е)-6-(N'-цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(E)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Е)-6-(N'-Цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-6-(N'-Cyanocyclopropanecarboximimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 32Example 32

ПолучениеReceipt

(Е)-6-(N'-цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(E)-6-(N'-cyanoacetimidamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Е)-6-(N'-Цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-6-(N'-Cyanoacetimidamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] ⁺ .

Пример 33Example 33

ПолучениеReceipt

(Z)-6-(N'-цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(Z)-6-(N'-cyanocyclopropanecarboximimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Z)-6-(N'-Цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(Z)-6-(N'-Cyanocyclopropanecarboximimido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 34Example 34

ПолучениеReceipt

(Z)-6-(N'-цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(Z)-6-(N'-cyanoacetimidamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Z)-6-(N'-Цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(Z)-6-(N'-Cyanoacetimidamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] ⁺ .

Пример 35Example 35

ПолучениеReceipt

6-((циклопропилиденфторметил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((cyclopropylidenefluoromethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((Циклопропилиденфторметил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((Cyclopropylidenefluoromethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 428,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 428.2 [M+H] ⁺ .

Пример 36Example 36

ПолучениеReceipt

(Z)-6-((1-фторпроп-1-ен-1-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(Z)-6-((1-fluoroprop-1-en-1-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Z)-6-((1-Фторпроп-1-ен-1-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(Z)-6-((1-Fluoroprop-1-en-1-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3- yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 416,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 416.2 [M+H] ⁺ .

Пример 37Example 37

ПолучениеReceipt

6-((1-циклопропилиден-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((1-cyclopropylidene-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((1-Циклопропилиден-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((1-Cyclopropylidene-2,2,2-trifluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 478,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 478.2 [M+H] ⁺ .

Пример 38Example 38

ПолучениеReceipt

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида(E)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-( (1,1,1-trifluorobut-2-en-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

(Е)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-( (1,1,1-trifluorobut-2-en-2-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 466,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 466.2 [M+H] ⁺ .

Пример 39Example 39

ПолучениеReceipt

6-((1-циклопропилиден-2,2-дифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида6-((1-cyclopropylidene-2,2-difluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-((1-Циклопропилиден-2,2-дифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((1-Cyclopropylidene-2,2-difluoroethyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 460,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 460.2 [M+H] ⁺ .

Пример 40Example 40

ПолучениеReceipt

(Е)-6-((1,1-дифторбут-2-ен-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида(E)-6-((1,1-difluorobut-2-en-2-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol- 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

(Е)-6-((1,1-Дифторбут-2-ен-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(E)-6-((1,1-Difluorobut-2-en-2-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol- 3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 448,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 448.2 [M+H] ⁺ .

Пример 41Example 41

ПолучениеReceipt

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метилциклопропил)амино)пиридазин-3-карбоксамида4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1-methylcyclopropyl )amino)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метилциклопропил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1-methylcyclopropyl )Amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] ⁺ .

Пример 42Example 42

6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl )phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl )phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 43Example 43

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridazin-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(5-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] ⁺ .

Пример 44Example 44

6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фен ил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(5-Cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(5-Cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 449,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 449.2 [M+H] ⁺ .

Пример 45Example 45

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(5-methyl- 1H-imidazol-2-yl)pyridazin-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(5-methyl- 1H-imidazol-2-yl)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 423,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 423.2 [M+H] ⁺ .

Пример 46Example 46

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(пиридин-2-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(pyridin-2- sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(пиридин-2-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-(pyridin-2- Sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 499,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 499.2 [M+H] ⁺ .

Пример 47Example 47

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метил-1Н-пиразол)-3-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1-methyl -1H-pyrazole)-3-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метил-1Н-пиразол)-3-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-6-((1-methyl -1H-pyrazole)-3-sulfonamido)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 502,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 502.2 [M+H] ⁺ .

Пример 48Example 48

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylamino)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylamino)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-(d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 439,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 439.2 [M+H] ⁺ .

Пример 49Example 49

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилтио)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-(d ₃ )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methylthio)phenyl)amino )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилтио)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-(d ₃ )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methylthio)phenyl)amino )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87-0,92 (m, 2Н), 1,09-1,12 (m, 2Н), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,27 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 7,41-7,49 (m, 2Н), 7,57-7,59 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,30 (s, 1Н); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.87-0.92 (m, 2H), 1.09-1.12 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.30 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] ⁺ .

Пример 50Example 50

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметокси)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-(d ₃ )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl)amino )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметокси)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-(d ₃ )-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(trifluoromethoxy)phenyl)amino )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 480.2 [M+H] ⁺ .

Пример 51Example 51

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(дифторметокси)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(difluoromethoxy)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ ) pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(дифторметокси)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(difluoromethoxy)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-(d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,85-0,99 (m, 2Н), 1,03-1,12 (m, 2Н), 1,73-1,81 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 6,63-7,01 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 2Н), 8,08-8,16 (m, 2Н), 9,83 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.85-0.99 (m, 2H), 1.03-1.12 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.63-7.01 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7. 92-7.99 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 2H), 9.83 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] ⁺ .

Пример 52Example 52

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((6-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,84-0,95 (m, 2Н), 1,02-1,11 (m, 2Н), 1,67-1,76 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1Н), 7,91-7,97 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,80 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.84-0.95 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91-7, 97 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.80 (s, 1H) ;

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 53Example 53

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,89-0,94 (m, 2Н), 1,11-1,15 (m, 2Н), 1,78-1,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,04 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,30 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,17 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.11-1.15 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.17 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 54Example 54

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((4-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((4-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((4-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((4-fluoro-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 55Example 55

4-((6-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид4-((6-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

4-((6-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((6-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

Пример 56Example 56

4-((5-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид4-((5-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

4-((5-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((5-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

Пример 57Example 57

4-((4-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид4-((4-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

4-((4-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((4-Cyano-2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

Пример 58Example 58

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-цию1опропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-ciu1opropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin-3 -carboxamide

Стадия 1: получение 2-метокси-3-нитробензамидаStep 1: Preparation of 2-methoxy-3-nitrobenzamide

Метил-2-метокси-3-нитробензоат (5 г, 23,7 ммоль) растворяли в растворе аммиака в метаноле (100 мл, 7 М) при комнатной температуре с последующим добавлением водного раствора аммиака (28 мас. %, 50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (300 мл), а затем органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2) и насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-нитробензамида (4,3 г, 92%).Methyl 2-methoxy-3-nitrobenzoate (5 g, 23.7 mmol) was dissolved in a solution of ammonia in methanol (100 ml, 7 M) at room temperature, followed by the addition of aqueous ammonia solution (28 wt.%, 50 ml). The resulting mixture was stirred overnight at room temperature, diluted with ethyl acetate (300 ml), and then the organic phase was washed successively with saturated aqueous NaHCO ₃ (300 ml x 2) and saturated brine. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to obtain the title compound 2-methoxy-3-nitrobenzamide (4.3 g, 92%).

MS m/z (ESI): 197,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 197.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 2: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 2: Preparation of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

2-Метокси-3-нитробензамид (4,2 г, 21,4 ммоль) растворяли в ДМФА-DMA (28,6 мл), и полученный раствор нагревали до 95°С в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA, который растворяли в этаноле (20 мл) для дальнейшего использования. В реакционную колбу на ледяной бане добавляли этанол (70 мл) и уксусную кислоту (21 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 5 минут. Медленно по каплям добавляли гидразин-гидрат (80 мас. %, 10,5 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 15 минут с последующим добавлением по каплям раствора указанного выше неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA в этаноле. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (300 мл). Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2) и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (4,5 г, 95%).2-Methoxy-3-nitrobenzamide (4.2 g, 21.4 mmol) was dissolved in DMF-DMA (28.6 ml) and the resulting solution was heated to 95°C for 1 hour and concentrated under reduced pressure to give the crude DMF-DMA adduct, which was dissolved in ethanol (20 ml) for further use. Ethanol (70 mL) and acetic acid (21 mL) were added to the reaction flask in an ice bath, and the resulting solution was stirred for 5 minutes. Hydrazine hydrate (80 wt %, 10.5 ml) was slowly added dropwise and the resulting solution was stirred for 15 minutes, followed by the dropwise addition of a solution of the above crude DMF-DMA adduct in ethanol. The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate (300 ml). The organic phase was washed successively with saturated aqueous NaHCO ₃ (300 ml×2) and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain the title compound 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl )-1H-1,2,4-triazole (4.5 g, 95%).

MS m/z (ESI): 221,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 221.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 3: получение 1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 3: Preparation of 1-cyclopropyl-3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

3-(2-Метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (200 мг, 0,91 ммоль), ацетат меди (198 мг, 1,1 ммоль), 2,2'-бипиридин (170 мг, 1,1 ммоль) и карбонат натрия (192 мг, 1,8 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с последующим добавлением циклопропилбороновой кислоты (234 мг, 2,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли большим количеством этилацетата. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (125 мг, 53%).3-(2-Methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (200 mg, 0.91 mmol), copper acetate (198 mg, 1.1 mmol), 2,2'-bipyridine ( 170 mg, 1.1 mmol) and sodium carbonate (192 mg, 1.8 mmol) were mixed in 1,2-dichloroethane (5 ml) followed by the addition of cyclopropylboronic acid (234 mg, 2.72 mmol) at room temperature. The reaction solution was heated to 85°C and stirred overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and diluted with more ethyl acetate. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 1-cyclopropyl-3-(2-methoxy-3-nitrophenyl )-1H-1,2,4-triazole (125 mg, 53%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,15-1,21 (m, 2Н), 1,24-1,29 (m, 2Н), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,36 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.15-1.21 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8. 36(s, 1H);

MS m/z (ESI): 261,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 261.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 4: получение 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилинаStep 4: Preparation of 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline

Pd/C (30 мг) добавляли к растворуPd/C (30 mg) was added to the solution

1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (120 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционный раствор реагировал в атмосфере водорода при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 12 часов, а затем фильтровали через диатомовую землю для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилина (102 мг), которое сразу же использовали на следующей стадии.1-cyclopropyl-3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (120 mg, 0.46 mmol) in methanol (5 ml). The reaction solution was reacted under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 12 hours, and then filtered through diatomaceous earth to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to obtain the title compound 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline (102 mg), which was immediately used for next stage.

MS m/z (ESI): 231,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 231.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 5: получение 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинкаStep 5: Preparation of zinc 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate

3-(1-Циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилин (100 мг, 0,4 ммоль), 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат лития (103,7 мг, 0,5 ммоль) и ацетат цинка (95,6 мг, 0,5 ммоль) смешивали в изопропаноле (0,5 мл) и воде (3,5 мл) и нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (3 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (3 мл×2) и ТГФ (2 мл), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка (130 мг, 78%).3-(1-Cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyaniline (100 mg, 0.4 mmol), lithium 4,6-dichloropyridazine-3-carboxylate (103.7 mg , 0.5 mmol) and zinc acetate (95.6 mg, 0.5 mmol) were mixed in isopropanol (0.5 ml) and water (3.5 ml) and heated to 80°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (3 ml) was added and stirred for 1 hour. The reaction solution was filtered, the filter cake was washed with water (3 ml×2) and THF (2 ml), collected and dried to obtain the title compound 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2 Zinc ,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (130 mg, 78%).

MS m/z (ESI): 387,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 387.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинкаStep 6: Preparation of zinc 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate

6-Хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилат цинка (130 мг, 0,31 ммоль), циклопропанамид (86 мг, 1,0 ммоль), DBU (61 мг, 0,4 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль) смешивали в толуоле (1,2 мл) и ацетонитриле (0,6 мл) с последующим добавлением ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (22 мг, 0,04 ммоль). Реакционную систему трижды продували азотом и нагревали до 75°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (4 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и промывали петролейным эфиром (6 мл×2). Водную фазу отделяли, затем добавляли воду (2 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифен ил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка (109 мг, 75%).Zinc 6-Chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (130 mg, 0.31 mmol ), cyclopropanamide (86 mg, 1.0 mmol), DBU (61 mg, 0.4 mmol) and potassium carbonate (110 mg, 0.8 mmol) were mixed in toluene (1.2 ml) and acetonitrile (0.6 ml) followed by the addition of palladium acetate (4.5 mg, 0.02 mmol) and (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert-butylphosphine (22 mg, 0.04 mmol). The reaction system was purged with nitrogen three times and heated to 75°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, then water (4 ml) and acetic acid (2 ml) were added and washed with petroleum ether (6 ml×2). The aqueous phase was separated, then water (2 ml) was added and extracted with CH ₂ Cl ₂ (5 ml×3). The organic phases were combined and washed with saturated aqueous NaCl. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to obtain the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazole Zinc -3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (109 mg, 75%).

MS m/z (ESI): 436,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 436.1 [M+H] ⁺ .

Стадия 7: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамидаStep 7: Preparation of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилат цинка (90 мг, 0,19 ммоль), декларированный гидрохлорид метиламина (71 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (258 мг, 2,0 ммоль) смешивали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1,0 ммоль), и реакционный раствор реагировал при 50°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и CH₂Cl₂. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифен ил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (35 мг, 38%).Zinc 6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyridazine-3-carboxylate (90 mg, 0. 19 mmol), declared methylamine hydrochloride (71 mg, 1.0 mmol) and DIPEA (258 mg, 2.0 mmol) were mixed in DMF (1 ml) followed by the addition of HATU (380 mg, 1.0 mmol), and the reaction the solution was reacted at 50°C overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed with saturated aqueous NaCl, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to obtain the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl -1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide (35 mg, 38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,99 (m, 2Н), 1,07-1,18 (m, 4Н), 1,22-1,26 (m, 2Н), 1,73-1,82 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,81-7,84(m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17-8,24 (m, 2Н), 9,87 (s, 1H), 11,27 (s, 1Н); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.86-0.99 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 4H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7. 48-7.52 (m, 1H), 7.81-7.84(m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.17-8.24 (m, 2H), 9.87 ( s, 1H), 11.27 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 59Example 59

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin-3 -carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-isopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin-3 -carboxamide was prepared by the method described in example 58.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 60Example 60

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -(d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 58.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,96 (m, 2Н), 1,08-1,13 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 5,07-5,09 (m, 2Н), 5,17-5,21 (m, 2Н), 5,57-5,64 (m, 1Н), 7,27-7,32 (m, 1Н), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23-8,27 (m, 2Н), 9,64 (s, 1H), 11,21 (s, 1Н); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.90-0.96 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 5.07-5.09 (m, 2H), 5.17-5.21 (m, 2H), 5.57-5.64 (m, 1H), 7. 27-7.32 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23- 8.27 (m, 2H), 9.64 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 468,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] ⁺ .

Пример 61Example 61

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2-methoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-( d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 58.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,80-0,95 (m, 2Н), 1,05-1,15 (m, 2Н), 1,85-1,93 (m, 1H), 3,35 (s, 3Н), 3,77-3,86 (m, 5Н), 4,36-4,44 (m, 2Н), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,52 (dd, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,17-8,30 (m, 2Н), 10,14 (s, 1H), 11,06 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.80-0.95 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.85-1.93 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.77-3.86 (m, 5H), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7. 52 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.17-8.30 (m, 2H ), 10.14 (s, 1H), 11.06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] ⁺ .

Пример 62Example 62

4-((3-(1-(2-Цианоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-(2-Cyanoethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

4-((3-(1-(2-Цианоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.4-((3-(1-(2-Cyanoethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 58.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,94 (m, 2Н), 1,07-1,12 (m, 2Н), 1,22-1,26 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1H), 3,08 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 4,53 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,57 (br s, 1Н), 11,11 (br s, 1Н); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.86-0.94 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.08 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (t, J=8.0 Hz , 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.05 (s, 1H ), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 11.11 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 465,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 465.2 [M+H] ⁺ .

Пример 63Example 63

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- N-(methyl-(d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,95 (m, 2Н), 1,08-1,12 (m, 2Н), 1,68-1,75 (m, 1Н), 2,72-2,79 (m, 2Н), 2,98-3,05 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,21-4,27 (m, 2Н), 7,23-7,28 (m, 1Н), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,12 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.21-4.27 (m, 2H), 7, 23-7.28 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.19 ( s, 1H), 9.42 (s, 1H), 11.12 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 64Example 64

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,94-1,02 (m, 2Н), 1,07-1,11 (m, 2Н), 1,76-1,84 (m, 1H), 3,48 (s, 3Н), 3,83 (s, 3Н), 7,30-7,42 (m, 2Н), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,97-8,02 (m, 2Н), 8,19 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,28 (s, 1Н); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.94-1.02 (m, 2H), 1.07-1.11 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.97-8, 02 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 11.28 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] ⁺ .

Пример 65Example 65

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)- N-(methyl-(d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,97 (m, 2Н), 1,08-1,12 (m, 2Н), 1,96-2,02 (m, 2Н), 1,71-1,76 (m, 1H), 2,76-2,80 (m, 2Н), 3,13-3,16 (m, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 4,16-4,19 (m, 2Н), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,84 (s, 1Н); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.91-0.97 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4, 16-4.19 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 11.84 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 66Example 66

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(5-фтор-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(5-fluoro-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(5-фтор-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(5-fluoro-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 67Example 67

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-фтор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-5-fluoro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-фтор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-5-fluoro-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 68Example 68

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-метил-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-methyl-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-метил-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-methyl-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 69Example 69

5-Циано-6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид5-Cyano-6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

5-Циано-6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.5-Cyano-6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-( d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared according to the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

Пример 70Example 70

N-(6-(1Н-Имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(6-(1H-Imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin- 3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(6-(1Н-Имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(6-(1H-Imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin- 3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 432,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 432.2 [M+H] ⁺ .

Пример 71Example 71

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(4H-1,2,4-triazol- 3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 433,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 433.2 [M+H] ⁺ .

Пример 72Example 72

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1H-tetrazol-5-yl)pyridazin- 3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(1H-tetrazol-5-yl)pyridazin- 3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 434,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 434.2 [M+H] ⁺ .

Пример 73Example 73

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-1H-imidazol-2- yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-1H-imidazol-2- yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 446,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 446.2 [M+H] ⁺ .

Пример 74Example 74

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-yl)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 447,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 447.2 [M+H] ⁺ .

Пример 75Example 75

N-(6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(6-(5-Cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(6-(5-Cyclopropyl-1H-imidazol-2-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl) amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 472,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 472.2 [M+H] ⁺ .

Пример 76Example 76

N-(6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol- 3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(6-(5-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol- 3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 473,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 473.2 [M+H] ⁺ .

Пример 77Example 77

N⁶-Циклопропил-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N³-(метил-d₃)пиридазин-3,6-дикарбоксамидN ⁶ -Cyclopropyl-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N ³ -(methyl-d ₃ )pyridazin- 3,6-dicarboxamide

N⁶-Циклопропил-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N³-(метил-d₃)пиридазин-3,6-дикарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N ⁶ -Cyclopropyl-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N ³ -(methyl-d ₃ )pyridazin- 3,6-dicarboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,67-0,72 (m, 2Н), 0,86-0,90 (m, 2Н), 2,92-2,99 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 7,23-7,27(m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,88-7,90 (m, 2Н), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.67-0.72 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.88-7, 90 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 11.15 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] ⁺ .

Пример 78Example 78

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N-(метил-(d₃)сульфамоил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(N-(methyl-(d ₃ )sulfamoyl )pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(Н-(метил-(d₃)сульфамоил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(5-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-6-(H-(methyl-(d ₃ )sulfamoyl )pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] ⁺ .

Пример 79Example 79

N-(6-(Гидроксиметил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(6-(Hydroxymethyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide

N-(6-(Гидроксиметил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(6-(Hydroxymethyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl)cyclopropanecarboxamide was prepared in the manner described in example 1.

MS m/z (ESI): 396,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 396.2 [M+H] ⁺ .

Пример 80Example 80

N-(6-(2-Гидроксиацетил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамидN-(6-(2-Hydroxyacetyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl) cyclopropanecarboxamide

N-(6-(2-Гидроксиацетил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(6-(2-Hydroxyacetyl)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-yl) Cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] ⁺ .

Пример 81Example 81

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиримидин-5-карбоксамид2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyrimidin- 5-carboxamide

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиримидин-5-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyrimidin- 5-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 426.2 [M+H] ⁺ .

Пример 82Example 82

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-1,2,4-триазин-6-карбоксамид3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-1 ,2,4-triazine-6-carboxamide

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-1,2,4-триазин-6-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )-1 ,2,4-triazine-6-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 427,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 427.2 [M+H] ⁺ .

Пример 83Example 83

6-Метокси-N²-(2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин6-Methoxy-N ² -(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-N ⁴ -(5-methyl-1H-pyrazol-3- yl)pyrimidine-2,4-diamine

6-Метокси-N²-(2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин получали способом, описанным в примере 1.6-Methoxy-N ² -(2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-N ⁴ -(5-methyl-1H-pyrazol-3- yl)pyrimidin-2,4-diamine was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 408,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 408.2 [M+H] ⁺ .

Пример 84Example 84

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метилпиримидин-5-карбоксамид2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methylpyrimidine-5-carboxamide

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метилпиримидин-5-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.2-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methylpyrimidine-5-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,76-0,95 (m, 4Н), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,82 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 7,15 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,67 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 11,90 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.76-0.95 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.15 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8 , 1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.92 (s, 1H ), 11.90 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 423,2 [M+H]⁺.MS m/z (ESI): 423.2 [M+H] ⁺ .

Пример 85Example 85

N-(4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамидN-(4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-(N-methylsulfamoyl)pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxamide

N-(4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.N-(4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-5-(N-methylsulfamoyl)pyridin-2-yl) Cyclopropanecarboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 458,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 458.2 [M+H] ⁺ .

Пример 86Example 86

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксамид3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl-1,2,4- triazine-6-carboxamide

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.3-(Cyclopropanecarboxamido)-5-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-methyl-1,2,4- triazine-6-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 424.2 [M+H] ⁺ .

Пример 87Example 87

6-(2-Циклопропил-2-оксоацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(2-Cyclopropyl-2-oxoacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(2-Циклопропил-2-оксоацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(2-Cyclopropyl-2-oxoacetamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared according to the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 454.2 [M+H] ⁺ .

Пример 88Example 88

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

Стадия 1: получение 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 1: Preparation of 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole

5-Фтор-2-метоксибензамид (3,5 г, 20,7 ммоль) растворяли в ДМФА-DMA (25 мл), и полученный раствор нагревали до 95°С в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA, который растворяли в этаноле (20 мл) для дальнейшего использования. В реакционную колбу на ледяной бане добавляли этанол (56 мл) и уксусную кислоту (17 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 5 минут. По каплям добавляли гидразин-гидрат (80 мас. %, 8,4 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 15 минут с последующим добавлением по каплям раствора указанного выше неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA в этаноле. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазола (3,1 г, 77%).5-Fluoro-2-methoxybenzamide (3.5 g, 20.7 mmol) was dissolved in DMF-DMA (25 ml) and the resulting solution was heated to 95°C for 1 hour and concentrated under reduced pressure to give the crude addition product DMF-DMA, which was dissolved in ethanol (20 ml) for further use. Ethanol (56 mL) and acetic acid (17 mL) were added to the reaction flask in an ice bath, and the resulting solution was stirred for 5 minutes. Hydrazine hydrate (80 wt.%, 8.4 ml) was added dropwise and the resulting solution was stirred for 15 minutes, followed by the dropwise addition of a solution of the above crude DMF-DMA adduct in ethanol. The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (300 ml) and washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution (300 ml×2). The organic phase was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain the title compound 3-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole (3.1 g, 77%).

MS m/z (ESI): 194,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 194.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 2: получение 3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 2: Preparation of 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

3-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол (1,1 г, 5,69 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (10 мл) с последующим добавлением по каплям азотной кислоты (68 мас. %, 1,05 г, 11,39 ммоль) на ледяной бане. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и медленно по каплям добавляли водный раствор аммиака, чтобы довести рН до приблизительно 9. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу отделяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и затем получали неочищенное указанное в заголовке соединение 3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (1,26 г), который сразу же использовали на следующей стадии.3-(5-Fluoro-2-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazole (1.1 g, 5.69 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (10 ml) followed by dropwise addition of nitric acid (68 wt.%, 1.05 g, 11.39 mmol) in an ice bath. After addition was completed, the reaction solution was stirred for 2 hours in an ice bath. The reaction solution was poured into ice water, and an aqueous ammonia solution was slowly added dropwise to adjust the pH to approximately 9. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic phase was separated, dried, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then the crude title compound was obtained. 3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (1.26 g), which was immediately used in the next step.

MS m/z (ESI): 239,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 239.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3: получение 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 3: Preparation of 1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole

3-(5-Фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (600 мг, 2,52 ммоль), ацетат меди (688 мг, 3,8 ммоль), 2,2'-бипиридин (590 мг, 3,8 ммоль) и карбонат натрия (534 мг, 5,0 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с последующим добавлением циклопропилбороновой кислоты (865 мг, 10,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли большим количеством этилацетата. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (260 мг, 38%).3-(5-Fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (600 mg, 2.52 mmol), copper acetate (688 mg, 3.8 mmol), 2.2 '-Bipyridine (590 mg, 3.8 mmol) and sodium carbonate (534 mg, 5.0 mmol) were mixed in 1,2-dichloroethane (5 ml) followed by the addition of cyclopropylboronic acid (865 mg, 10.0 mmol) at room temperature. The reaction solution was heated to 85°C and stirred overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and diluted with more ethyl acetate. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxy -3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (260 mg, 38%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,16-1,20 (m, 2Н), 1,24-1,27 (m, 2Н), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,23 (s, Ш); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.16-1.20 (m, 2H), 1.24-1.27 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.23 (s, W);

MS m/z (ESI): 279,0 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 279.0 [M+H] ⁺ .

Стадия 4: получение 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилинаStep 4: Preparation of 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyaniline

Pd/C (60 мг) добавляли к раствору 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (260 мг, 0,93 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционный раствор подвергали взаимодействию в атмосфере водорода при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 8 часов, а затем фильтровали через диатомовую землю для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилина (230 мг), которое сразу же использовали на следующей стадии.Pd/C (60 mg) was added to a solution of 1-cyclopropyl-3-(5-fluoro-2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (260 mg, 0.93 mmol) in methanol (5 ml). The reaction solution was reacted under a hydrogen atmosphere at normal temperature and normal pressure for 8 hours, and then filtered through diatomaceous earth to remove the catalyst. The filtrate was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent to obtain the title compound 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyaniline (230 mg), which immediately used in the next step.

MS m/z (ESI): 249,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 249.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 5: получение 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамидаStep 5: Preparation of 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl- d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

Раствор LiHMDS (1 М, 2,78 мл, 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране по каплям добавляли к раствору 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилина (230 мг, 0,93 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (194 мг, 0,93 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и останавливали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (290 мг, 74%).A solution of LiHMDS (1 M, 2.78 mL, 2.78 mmol) in tetrahydrofuran was added dropwise to a solution of 3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2 -methoxyaniline (230 mg, 0.93 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide (194 mg, 0.93 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) at room temperature. The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and the reaction was stopped with a saturated aqueous ammonium chloride solution. The reaction solution was diluted with dichloromethane. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 6-chloro-4-((3-(1-cyclopropyl -1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin-3-carboxamide (290 mg, 74%).

MS m/z (ESI): 421,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 421.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамидаStep 6: Preparation of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-( methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-Хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид (155 мг, 0,37 ммоль), циклопропиламид (62 мг, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (360 мг, 1,1 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия (101 мг, 0,11 ммоль) и 4,5-(бисдифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (127 мг, 0,22 ммоль). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут и проводили реакцию в микроволновой печи при 145°С в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (116 мг, 67%).6-Chloro-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine -3-carboxamide (155 mg, 0.37 mmol), cyclopropylamide (62 mg, 0.74 mmol) and cesium carbonate (360 mg, 1.1 mmol) were mixed in dioxane (5 ml) followed by the addition of tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (101 mg, 0.11 mmol) and 4,5-(bisdiphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (127 mg, 0.22 mmol). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes and reacted in a microwave oven at 145°C for 2 hours. The reaction solution was diluted with dichloromethane. The organic phase was washed several times with saturated brine, separated, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1 -cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide (116 mg, 67%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,95 (m, 2Н), 1,11-1,16 (m, 4Н), 1,21-1,26 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.90-0.95 (m, 2H), 1.11-1.16 (m, 4H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7. 51-7.54 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 11.21 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] ⁺ .

Пример 89Example 89

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-5-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-5-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-5-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-5-methyl-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 90Example 90

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-фтор-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-fluoro-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d ₃ )pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,93 (m, 2Н), 1,06-1,11 (m, 2Н), 1,78-1,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 2Н), 9,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.86-0.93 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8. 03 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 9.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 414,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 414.2 [M+H] ⁺ .

Пример 91Example 91

4-((3-(1-Аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-Allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3 -carboxamide

Стадия 1: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазолаStep 1: Preparation of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole

Раствор SEM-Cl (0,964 мл, 5,45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно по каплям добавляли к раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г, 4,54 ммоль), DMAP (55,0 мг, 0,454 ммоль) и DIPEA (1,05 мл, 6,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -20°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения неочищенного продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола, который сразу же использовали на следующей стадии.A solution of SEM-Cl (0.964 ml, 5.45 mmol) in dichloromethane (10 ml) was slowly added dropwise to a solution of 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazole (1.00 g, 4.54 mmol), DMAP (55.0 mg, 0.454 mmol) and DIPEA (1.05 ml, 6.36 mmol) in dichloromethane (20 ml) at -20°C. After addition was complete, the reaction solution was slowly warmed to -10°C and stirred at this temperature overnight. The reaction solution was washed with saturated brine. The organic phase was separated, dried, filtered and then concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and obtain the crude product, 3-(2-methoxy-3-nitrophenyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H- 1,2,4-triazole, which was immediately used in the next step.

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 2: получениеStage 2: receiving

2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

Вышеупомянутый неочищенный продукт растворяли в смеси этанола (30 мл) и воды (5 мл). Последовательно добавляли твердый хлорид аммония (1,60 г, 30,0 ммоль) и порошок восстановленного железа (1,67 г, 30,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали, растворяли остаток в дихлорметане и промывали полученный раствор насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над осушителем, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (650 мг, выход для двух стадий: 45%).The above crude product was dissolved in a mixture of ethanol (30 ml) and water (5 ml). Solid ammonium chloride (1.60 g, 30.0 mmol) and reduced iron powder (1.67 g, 30.0 mmol) were added sequentially. The reaction solution was stirred at 50°C for 2 hours, then cooled and filtered through diatomaceous earth to remove insoluble matter. The filtrate was concentrated, the residue was dissolved in dichloromethane, and the resulting solution was washed with saturated brine. The organic phase was separated, dried over drying agent, filtered, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography to give the title compound 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H -1,2,4-triazol-3-yl)aniline (650 mg, yield for two steps: 45%).

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3: получение 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамидаStep 3: Preparation of 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d ₃ )pyridazine-3-carboxamide

LiHMDS (1 M в ТГФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали раствор ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).LiHMDS (1 M in THF, 5.00 ml) was added dropwise to a solution of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3- yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) in THF (20 ml) at 0°C . After addition was completed, the reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction in the solution was stopped with saturated brine and the solution was extracted twice with DCM. The organic phases were combined, dried, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography to give the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 4: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаStep 4: Preparation of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С в микроволновой печи в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed in 1,4- dioxane (20 ml). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd ₂ (dba) ₃ (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added sequentially. The reaction solution was heated to 130°C in a microwave oven for 90 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to give the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (680 mg, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] ⁺ .

Стадия 5: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаStep 5: Preparation of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin-3 -carboxamide

TFA (6,0 мл) добавляли к раствору 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (630 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в ДХМ и последовательно промывали полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (270 мг, 57%).TFA (6.0 ml) was added to a solution of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin-3-carboxamide (630 mg, 1.16 mmol) in DCM at 0°C. The reaction solution was stirred at room temperature overnight. The next day, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in DCM and the resulting solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine. The organic phase was dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to give the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (270 mg, 57%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11, 37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 6: получение 4-((3-(1-аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаStep 6: Preparation of 4-((3-(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (30 мг, 0,073 ммоль), аллилбромид (8,7 мг, 0,073 ммоль) и карбонат калия (20 мг, 0,15 ммоль) смешивали в MeCN (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 4-((3-(1-аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (12 мг, 39%).6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (30 mg, 0.073 mmol), allyl bromide (8.7 mg, 0.073 mmol) and potassium carbonate (20 mg, 0.15 mmol) were mixed in MeCN (3 ml). The reaction solution was stirred at 0°C for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the title compound 4-((3-(1-allyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6 -(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (12 mg, 39%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,92 (m, 2Н), 1,10-1,12 (m, 2Н), 1,80-1,85 (m, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 4,86-4,88 (m, 2Н), 5,35-5,38 (m, 2Н), 6,03-6,11 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,88 (br s, 1Н), 11,05 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.88-0.92 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.86-4.88 (m, 2H), 5.35-5.38 (m, 2H), 6.03-6.11 (m, 1H), 7. 27-7.31 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H ), 8.15 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 92Example 92

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 2: получение 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилинаStep 2: preparation of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)aniline

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 3: получение 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаStep 3: Preparation of 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino )-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

LiHMDS (1 M в ТТФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали раствор ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).LiHMDS (1 M in TTP, 5.00 ml) was added dropwise to a solution of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3- yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) in THF (20 ml) at 0°C . After addition was completed, the reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction in the solution was stopped with saturated brine and the solution was extracted twice with DCM. The organic phases were combined, dried, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography to give the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] ⁺ .

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С под воздействием микроволнового излучения в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed in 1,4- dioxane (20 ml). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd ₂ (dba) ₃ (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added sequentially. The reaction solution was heated to 130°C under microwave irradiation for 90 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and purified by column chromatography to give the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl )ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (680 mg, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] ⁺ .

TFA (6,0 мл) добавляли к раствору 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (630 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в ДХМ и последовательно промывали полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (270 мг, 57%).TFA (6.0 ml) was added to a solution of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazole -3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin-3-carboxamide (630 mg, 1.16 mmol) in DCM (20 ml) at 0°C. The reaction solution was stirred at room temperature overnight. The next day, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent. The residue was dissolved in DCM and the resulting solution was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine. The organic phase was dried, concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to give the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (270 mg, 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11, 37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] ⁺ .

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамидаStep 6: Preparation of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (30 мг, 0,073 ммоль), бромпропин (8,7 мг, 0,073 ммоль) и карбонат калия (20 мг, 0,15 ммоль) смешивали в MeCN (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (10 мг, 31%).6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (30 mg, 0.073 mmol), bromopropine (8.7 mg, 0.073 mmol) and potassium carbonate (20 mg, 0.15 mmol) were mixed in MeCN (3 ml). The reaction solution was stirred at 0°C for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to obtain the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (10 mg, 31%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,07 (s, 2Н), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,88 (br s, 1H), 11,13 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J=8, 0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9 .88 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 93Example 93

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1 -(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 494,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 494.2 [M+H] ⁺ .

Пример 94Example 94

4-((3-(1-(Трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-(Tret-butyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide

4-((3-(1-(Трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((3-(1-(Tret-butyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3) Pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 468,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] ⁺ .

Пример 95Example 95

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил))фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl ))phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил))фенил)амино)-N-(метил-(d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl ))phenyl)amino)-N-(methyl-(d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 522,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 522.2 [M+H] ⁺ .

Пример 96Example 96

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-Н-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -H-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

4-((3-(1-(Бициюто[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((3-(1-(Bicyuto[1.1.1]pentan-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 478,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 478.2 [M+H] ⁺ .

Пример 97Example 97

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(thietan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циютопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyyutopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(thietan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 484,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 484.2 [M+H] ⁺ .

Пример 98Example 98

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(3-methyloxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(3-methyloxetan-3-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-(d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,93 (m, 2Н), 1,08-1,13 (m, 2Н), 1,72-1,75 (m, 1Н), 2,07 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 4,71 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 5,25 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H) 8,05 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 2Н), 9,31 (s, 1H), 11,16 (s, 1Н); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.91-0.93 (m, 2H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.71 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.25 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.23 -8.25 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 11.16 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 482.2 [M+H] ⁺ .

Пример 99Example 99

6-(Циклопропанкарботиоамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarbothioamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin-3 -carboxamide

6-(Циклопропанкарботиоамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarbothioamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin-3 -carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 442.2 [M+H] ⁺ .

Пример 100Example 100

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметилфосфорил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylphosphoryl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine -3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметилфосфорил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-(dimethylphosphoryl)-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine -3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 472,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 472.2 [M+H] ⁺ .

Пример 101Example 101

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methylsulfonyl)phenyl)amino)pyridazine -3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)-4-((3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-(methylsulfonyl)phenyl)amino)pyridazine -3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 474,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 474.2 [M+H] ⁺ .

Пример 102Example 102

4-((3-(1-(Цианометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-(Cyanomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazin- 3-carboxamide

4-((3-(1-(Цианометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((3-(1-(Cyanomethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido)-N-(methyl-d3)pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.2 [M+H] ⁺ .

Пример 103Example 103

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид4-((3-(1-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((3-(1-(Bicyclo[1.1.1]pentan-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-6-(cyclopropanecarboxamido) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 492,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 492.2 [M+H] ⁺ .

Пример 104Example 104

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(oxetan-3-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 92.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,94 (m, 2Н), 1,08-1,14 (m, 2Н), 3,55-3,62 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 4,54-4,59 (m, 4Н), 4,80-4,90 (m, 2Н), 7,27-7,29 (m, 1Н), 7,50-7,52 (m, 1Н), 7,80-7,82 (m, 1Н), 8,06 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1Н), 11,09 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.91-0.94 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.54-4.59 (m, 4H), 4.80-4.90 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7. 50-7.52 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H) , 9.14 (s, 1H), 11.09 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 482.2 [M+H] ⁺ .

Пример 105Example 105

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-(4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-(4-oxo-5 -azaspiro[2.4]heptan-5-yl)pyridazin-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-(4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-(4-oxo-5 -azaspiro[2.4]heptan-5-yl)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 452.2 [M+H] ⁺ .

Пример 106Example 106

6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-((Cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((Cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-( Methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] ⁺ .

Пример 107Example 107

(R)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид(R)-6-((Cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

(R)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(R)-6-((Cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] ⁺ .

Пример 108Example 108

(S)-6-((Циано(циютопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид(S)-6-((Cyano(ciutopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

(S)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.(S)-6-((Cyano(cyclopropyl)methyl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino) -N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 437.2 [M+H] ⁺ .

Пример 109Example 109

6-(1-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(1-Fluorocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(1-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(1-Fluorocyclopropan-1-carboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl -d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,38-1,50 (m, 4Н), 3,81 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,49 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,09-8,22 (m, 3Н), 9,09 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.38-1.50 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.23-7.29 ( m, 1H), 7.49 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.09-8 .22 (m, 3H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] ⁺ .

Пример 110Example 110

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-((3-винилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)-6-((3-vinyloxetane- 3-yl)amino)pyridazine-3-carboxamide

4-((2-Метокси-3-(1-метил-2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-М-(метил-d3)-6-((3-винилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.4-((2-Methoxy-3-(1-methyl-2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-M-(methyl-d3)-6-((3-vinyloxetan-3-yl) amino)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 440.2 [M+H] ⁺ .

Пример 111Example 111

6-((3-Этинилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-((3-Ethynoxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-((3-Этинилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-((3-Ethynoxetan-3-yl)amino)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N -(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared as described in example 1.

MS m/z (ESI): 438,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 438.2 [M+H] ⁺ .

Пример 112Example 112

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 351.2 [M+H] ⁺ .

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 321.2 [M+H] ⁺ .

LiHMDS (1 M в ТГФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).LiHMDS (1 M in THF, 5.00 ml) was added dropwise to a solution of 2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3- yl)aniline (640 mg, 2.00 mmol) and 4,6-dichloro-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (417 mg, 2.00 mmol) in THF (20 ml) at 0°C . After addition was completed, the reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction in solution was stopped with saturated brine and extracted twice with DCM. The organic phases were combined, dried, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent and purified by column chromatography to give the title compound 6-chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (780 mg, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 493.2 [M+H] ⁺ .

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор реагировал при 130°С под воздействием микроволнового излучения в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).6-Chloro-4-((2-methoxy-3-(1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N- (methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (850 mg, 1.73 mmol), cyclopropanamide (372 mg, 4.38 mmol) and cesium carbonate (2.14 g, 6.57 mmol) were mixed in 1,4- dioxane (20 ml). The reaction solution was purged with nitrogen for 5 minutes. Pd ₂ (dba) ₃ (400 mg, 0.438 mmol) and Xantphos (506 mg, 0.876 mmol) were added sequentially. The reaction solution was reacted at 130°C under microwave irradiation for 90 minutes under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, and then purified by column chromatography to obtain the title compound 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-((2- (trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide (680 mg, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 542.3 [M+H] ⁺ .

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1Н), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.99-1.03 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 7.29-7.38 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.98-8.10 (m, 4H), 11, 37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 412.2 [M+H] ⁺ .

Пример 113Example 113

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)pyridazin-3-carboxamide was prepared by the method described in the example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 0,79-0,86 (m, 4Н), 2,04-2,12 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,53-8,58 (m, 2Н), 11,06 (s, 1H), 11,33 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 0.79-0.86 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s , 3H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.89 (s, 1H ), 8.16 (s, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 11.06 (s, 1H), 11.33 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 409,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 409.2 [M+H] ⁺ .

Пример 114Example 114

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((5-фтор-2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((5-fluoro-2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((5-фтор-2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((5-fluoro-2-methoxy-3-(1-(prop-2-yn-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl )Amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 92.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,84-0,87 (m, 2Н), 1,23-1,34 (m, 2Н), 2,09-2,12 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 5,24 (s, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 11,41 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 1.23-1.34 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 1H ), 3.60 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 11.41 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 468,2 [M+H]⁺.MS m/z (ESI): 468.2 [M+H] ⁺ .

Пример 115Example 115

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin- 3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-(cyclopropylmethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazin- 3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,44-0,48 (m, 2Н), 0,70-0,76 (m, 2Н), 0,86-0,93 (m, 2Н), 1,08-1,11 (m, 2Н), 1,33-1,40 (m, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 4,10 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 2Н), 9,98 (s, 1H), 11,04 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.44-0.48 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4, 10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 11.04 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 466,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 466.2 [M+H] ⁺ .

Пример 116Example 116

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92, и соединение примера 116 было одним из продуктов стадии 6.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared in the manner described in Example 92, and Example 116 was one of the products of Step 6.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 2,39 (s, 1H), 3,48 (s, 3Н), 4,94 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 4.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 117Example 117

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3) pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3) Pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in example 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 5 0,93-1,02 (m, 4Н), 1,05-1,11 (m, 4Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 3,48 (s, 3Н), 3,61-3,70 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,93 (s, 2Н), 8,18 (s, 1Н), 10,61 (s, 1H), 11,59 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) 5 0.93-1.02 (m, 4H), 1.05-1.11 (m, 4H), 1.75-1.82 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7. 93 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 11.59 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 470.1 [M+H] ⁺ .

Пример 118Example 118

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92, и соединение примера 118 было одним из продуктов стадии 6.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(4-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide was prepared by the method described in Example 92, and Example 118 was one of the products of Step 6.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 1,71 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,71 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.88-0.93 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.71 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 450.2 [M+H] ⁺ .

Пример 119Example 119

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)nicotinamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 92.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-(prop-2-in-1-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)- N-(methyl-d3)nicotinamide was prepared by the method described in example 92.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,88-0,91 (m, 2Н), 1,03-1,09 (m, 2Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,06 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,26-7,77 (m, 2H), 8,06-8,37 (m, 3H), 9,01 (br s, 1H), 10,63 (br s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, DMSO- _d6 ) δ 0.88-0.91 (m, 2H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H ), 3.81 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.26-7.77 (m, 2H), 8.06-8.37 ( m, 3H), 9.01 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 449,2 [M+H]⁺.MS m/z (ESI): 449.2 [M+H] ⁺ .

Пример 120Example 120

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3)nicotinamide was prepared by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,84-0,89 (m, 2Н), 1,03-1,08 (m, 2Н), 1,11-1,14 (m, 2Н), 1,21-1,25 (m, 2Н), 1,51-1,57 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 6,46 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,60 (s, 1Н), 10,41 (s, 1H); ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.84-0.89 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6, 46 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.06 ( s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.41 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 451,1 [М+Н]⁺.MS m/z (ESI): 451.1 [M+H] ⁺ .

Пример 121Example 121

6-(Циютопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид6-(Cyutopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3) nicotinamide

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 1.6-(Cyclopropanecarboxamido)-4-((3-(1-cyclopropyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-5-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-N-(methyl-d3) nicotinamide was obtained by the method described in example 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87-0,94 (m, 2Н), 1,06-1,16 (m, 4Н), 1,20-1,25 (m, 2Н), 1,56-1,66 (m, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 6,84 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2Н), 8,47 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.87-0.94 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 4H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.44-7, 50 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 469,2 [M+H]⁺.MS m/z (ESI): 469.2 [M+H] ⁺ .

Биологический анализ и оценкаBiological analysis and evaluation

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании с нижеследующими тестовыми примерами, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.The present invention is further described below in conjunction with the following test examples, which do not limit the scope of the present invention.

Тестовый пример 1. Определение ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на клеточный сигнальный путь TYK2Test Example 1 Determination of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the TYK2 cell signaling pathway

Цель эксперимента: Целью этого тестового примера является определение ингибирующего действия соединений на клеточный сигнальный путь TYK2.Purpose of the Experiment: The purpose of this test case is to determine the inhibitory effect of the compounds on the TYK2 cell signaling pathway.

Оборудование для эксперимента:Equipment for the experiment:

Центрифуга (5702R), приобретенная у Eppendorf,Centrifuge (5702R), purchased from Eppendorf,

Пипетка, приобретенная у Eppendorf,Pipette purchased from Eppendorf

Считыватель микропланшетов (модель: полнофункциональный считыватель микропланшетов SynergyH1), приобретенный у BioTek, США.Microplate reader (Model: SynergyH1 full microplate reader) purchased from BioTek, USA.

Методика эксперимента: Experimental procedure:

В эксперименте использовали клеточную линию U266, экспрессирующую TYK2. Сигнальный путь TYK2 активировали стимуляцией INF-α, определяли ингибирующую активность соединения в отношении последующего фосфорилирования STAT3 и получали концентрацию полумаксимального ингибирования IC₅₀ соединения в отношении активности сигнального пути TYK2.The U266 cell line expressing TYK2 was used in the experiment. The TYK2 signaling pathway was activated by INF-α stimulation, the inhibitory activity of the compound on subsequent STAT3 phosphorylation was determined, and the half-maximal inhibition concentration IC ₅₀ of the compound on TYK2 signaling pathway activity was obtained.

Конкретный процесс эксперимента представляет собой следующий:The specific process of the experiment is as follows:

3-12 мкл клеток U266 высевали в 384-луночный планшет для определения (100-300 тыс. клеток на лунку). Добавляли 2 мкл раствора соединения (в последовательном разведении). Планшет инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 2 мкл INF-α (конечная концентрация FNF-α составляла 1000 Ед/мл) и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2-5 мкл (5Х) раствора лизирующего буфера LANCE Ultra Lysis Buffer 2 и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 5 мкл раствора меченого LANCE Ultra Eu антитела к STAT5(Y694/Y699) (PerkinElmer) (конечная концентрация составляла 2 нМ) и меченого LANCE Ultra ULight антитела к STAT5 (PerkinElmer) (конечная концентрация 20 нМ), и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение ночи. Значение сигнала флуоресценции каждой лунки при 665 нм определяли с помощью считывателя микропланшетов. Степень ингибирования рассчитывали по значению сигнала флуоресценции. IC₅₀ соединения получали путем аппроксимации кривой на основании степеней ингибирования различных концентраций. Методика обработки экспериментальных данных:3-12 μl of U266 cells were seeded into a 384-well detection plate (100-300 thousand cells per well). 2 μl of compound solution (serial dilution) was added. The plate was incubated in a carbon dioxide incubator for 2 hours. After 2 hours, 2 μl of INF-α was added (final concentration of FNF-α was 1000 U/ml) and the plate was shaken at room temperature for 20 minutes. Add 2-5 µl (5X) of LANCE Ultra Lysis Buffer 2 solution and shake the plate at room temperature for 2 hours. After 2 hours, 5 μl of a solution of LANCE Ultra Eu labeled anti-STAT5(Y694/Y699) antibody (PerkinElmer) (final concentration was 2 nM) and LANCE Ultra ULight labeled anti-STAT5 antibody (PerkinElmer) (final concentration 20 nM) was added and the plate was incubated at room temperature overnight. The fluorescence signal value of each well at 665 nm was determined using a microplate reader. The degree of inhibition was calculated from the fluorescence signal value. The IC ₅₀ of the compounds was obtained by curve fitting based on the degrees of inhibition of various concentrations. Methodology for processing experimental data:

Данные процента ингибирования для лунки, обработанной соединением рассчитывали, исходя из лунки с положительным контролем (контрольная лунка с ДМССГ и лунки с отрицательным контролем (без добавления клеток) на планшете {% степень ингибирования=100 - [(значение тестируемого соединения - значение отрицательной: контроля)] / (значение положительного контроля - значение отрицательного контроля) × 100}. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации данных различных концентрации и соответствующих процентных степеней ингибирования четырехпараметрической нелинейной логической формулой с помощью GraphPad prism.The percent inhibition data for a compound-treated well was calculated from the positive control well (control well with DMSS and the negative control wells (no cells added) on the plate {% inhibition rate=100 - [(test compound value - negative control value )] / (positive control value - negative control value) × 100} The IC ₅₀ value was calculated by fitting the different concentration data and corresponding percentage inhibition rates to a four-parameter nonlinear logic formula using GraphPad prism.

Вывод эксперимента:Conclusion of the experiment:

Экспериментальные данные по активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении ингибирования клеточного сигнального пути TYK2 полученные с помощью приведенной выше схемы, приведены в следующей таблице:Experimental data on the activity of the compounds of the present invention in inhibiting the TYK2 cell signaling pathway obtained using the above scheme are shown in the following table:

Тестовый пример 2. Определение ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на клеточный сигнальный путь JAK2Test Example 2 Determination of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the JAK2 cell signaling pathway

Цель эксперимента: Целью этого тестового примера является определение ингибирующего действия соединений на клеточный сигнальный путь JAK2.Purpose of the Experiment: The purpose of this test case is to determine the inhibitory effect of the compounds on the JAK2 cellular signaling pathway.

Методика эксперимента: В эксперименте использовали клеточную линию TF-1. Сигнальный путь JAK2 активировали стимуляцией IL6, определяли ингибирующую активность соединения в отношении последующего фосфорилирования STAT3 и получали концентрацию полумаксимального ингибирования IC₅₀ соединения в отношении активности сигнального пути JAK2.Experimental procedure: The TF-1 cell line was used in the experiment. The JAK2 signaling pathway was activated by IL6 stimulation, the inhibitory activity of the compound on subsequent STAT3 phosphorylation was determined, and the half-maximal inhibition concentration IC ₅₀ of the compound on JAK2 signaling pathway activity was obtained.

3-12 мкл клеток TF-1 высевали в 384-луночный планшет для определения (100-300 тыс. клеток на лунку). Добавляли 2 мкл раствора соединения (в последовательном разведении). Планшет инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 2 мкл IL6 (конечная концентрация IL6 составляла 30 нг/мл) и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2-5 мкл (5Х) раствора лизирующего буфера LANCE Ultra Lysis Buffer 2 и встряхивали планшет при 4°С в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 5 мкл раствора меченого LANCE Ultra Eu антитела к STAT3 (Tyr705) (PerkinElmer) (конечная концентрация составляла 2 нМ) и меченого LANCE Ultra ULight антитела к STAT3 (PerkinElmer) (конечная концентрация 20 нМ), и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение ночи. Значение сигнала флуоресценции каждой лунки при 665 нм определяли с помощью считывателя микропланшетов. Степень ингибирования рассчитывали по значению сигнала флуоресценции. IC₅₀ соединения получали путем аппроксимации кривой на основании степеней ингибирования различных концентраций.3-12 μl of TF-1 cells were seeded into a 384-well plate for detection (100-300 thousand cells per well). 2 μl of compound solution (serial dilution) was added. The plate was incubated in a carbon dioxide incubator for 2 hours. After 2 hours, 2 μl of IL6 was added (final IL6 concentration was 30 ng/ml) and the plate was shaken at room temperature for 20 minutes. Add 2-5 µl (5X) of LANCE Ultra Lysis Buffer 2 solution and shake the plate at 4°C for 2 hours. After 2 hours, 5 μl of a solution of LANCE Ultra Eu labeled anti-STAT3 antibody (Tyr705) (PerkinElmer) (final concentration was 2 nM) and LANCE Ultra ULight labeled anti-STAT3 antibody (PerkinElmer) (final concentration 20 nM) were added and the plate was incubated at room temperature. temperature overnight. The fluorescence signal value of each well at 665 nm was determined using a microplate reader. The degree of inhibition was calculated from the fluorescence signal value. The IC ₅₀ of the compounds was obtained by curve fitting based on the degrees of inhibition of various concentrations.

Методика обработки экспериментальных данных:Methodology for processing experimental data:

Данные процента ингибирования для лунки, обработанной соединением, рассчитывали, исходя из лунки с положительным контролем (контрольная лунка с ДМСО) и лунки с отрицательным контролем (без добавления клеток) на планшете {% степень ингибирования=100 - [(значение тестируемого соединения - значение отрицательного контроля)] / (значение положительного контроля - значение отрицательного контроля) × 100}. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации данных различных концентраций и соответствующих процентных степеней ингибирования четырехпараметрической нелинейной логической формулой с помощью GraphPad prism. Вывод эксперимента:The percentage inhibition data for a compound treated well was calculated from the positive control well (DMSO control well) and the negative control well (no added cells) on the plate {% inhibition rate=100 - [(test compound value - negative value control)] / (positive control value - negative control value) × 100}. The IC ₅₀ value was calculated by fitting the various concentration data and corresponding percentage inhibition rates to a four-parameter nonlinear logic formula using GraphPad prism. Conclusion of the experiment:

Экспериментальные данные по активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении ингибирования клеточного сигнального пути JAK2, полученные с помощью приведенной выше схемы, приведены в следующей таблице:Experimental data on the activity of the compounds of the present invention in inhibiting the JAK2 cellular signaling pathway obtained using the above scheme are shown in the following table:

Вывод эксперимента: Conclusion of the experiment:

Из данных, приведенных в таблице, можно видеть, что соединения согласно примерам обладают высокой селективностью в отношении клеточной активности JAK2 по сравнению с клеточной активностью TYK2.From the data shown in the table, it can be seen that the compounds of the examples have high selectivity for JAK2 cellular activity compared to TYK2 cellular activity.

Тестовый пример 3. Тест степени связывания с белками плазмы на мышахTest Case 3: Plasma Protein Binding Test in Mice

1. Цель исследования:1. Purpose of the study:

Целью этого теста является оценка степени связывания с белками Примера 58, Примера 88 и Примера 92 (5 мкМ) в плазме мышей методом равновесного диализа.The purpose of this test is to evaluate the extent of protein binding of Example 58, Example 88 and Example 92 (5 μM) in mouse plasma by equilibrium dialysis.

2. Тестируемые соединения и материалы:2. Compounds and materials tested:

1) готовили 10 мМ исходный раствор тестируемого соединения в ДМСО и хранили в холодильнике при -20°С для последующего использования;1) prepare a 10 mM stock solution of the test compound in DMSO and store it in a refrigerator at -20°C for later use;

2) замороженная плазма требуемых видов, диализат (100 мМ фосфатный буфер (серийный № SLBS7904 и серийный № SLBR3106V), рН 7,4).2) frozen plasma of the required types, dialysate (100 mM phosphate buffer (serial no. SLBS7904 and serial no. SLBR3106V), pH 7.4).

3. Оборудование для эксперимента:3. Equipment for the experiment:

96-луночный планшет (серийный №07917415), мембранное устройство для детекции (серийный № SD2369421), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией/масс-спектрометрия (ЖХ-МС/МС) (LC-20AD, АРГ4000), центрифуга (Eppendorf 5804R/5424R), вихревой смеситель (IKA VORTEX GENIUS 3), пипетка (Eppendorf 10-100 мкл (PIP-100-002), Eppendorf 100-1000 мкл (PIP-1000-002), RAIN IN 0,5-10 мкл (PIP-10-002)), водяная баня (Shanghai Hengke).96-well plate (serial no. 07917415), membrane detection device (serial no. SD2369421), liquid chromatography with mass spectrometry/mass spectrometry (LC-MS/MS) (LC-20AD, ARG4000), centrifuge (Eppendorf 5804R/ 5424R), vortex mixer (IKA VORTEX GENIUS 3), pipette (Eppendorf 10-100 µl (PIP-100-002), Eppendorf 100-1000 µl (PIP-1000-002), RAIN IN 0.5-10 µl (PIP -10-002)), water bath (Shanghai Hengke).

4. Методика эксперимента4. Experimental procedure

4.1 Приготовление диализата4.1 Preparation of dialysate

4,01 мл 1 М K₂HPO₄ (ч.д.а.) и 0,99 мл 1 М K₂HPO₄ (ч.д.а.) разбавляли до 50 мл сверхчистой водой с получением 100 мМ фосфатного буфера (рН=7,4) в качестве диализата.4.01 ml of 1 M K ₂ HPO ₄ (analytical grade) and 0.99 ml of 1 M K ₂ HPO ₄ (analytical grade) were diluted to 50 ml with ultrapure water to obtain 100 mM phosphate buffer ( pH=7.4) as a dialysate.

4.2 Подготовка плазмы4.2 Plasma preparation

Замороженную плазму размораживали при комнатной температуре или на водяной бане при 37°С и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 минут. Собирали супернатант.Frozen plasma was thawed at room temperature or in a water bath at 37°C and centrifuged at 3500 rpm for 5 minutes. The supernatant was collected.

4.3 Приготовление стоп-раствора4.3 Preparation of stop solution

Ацетонитрил (или другой подходящий раствор), содержащий внутренний стандарт, использовали в качестве стоп-раствора и хранили в холодильнике при 2-8°С. Конкретную концентрацию внутреннего стандарта можно найти в итоговом отчете.Acetonitrile (or other suitable solution) containing the internal standard was used as a stop solution and stored in a refrigerator at 2-8°C. The specific concentration of the internal standard can be found in the final report.

4.4 Приготовление рабочего раствора соединения4.4 Preparation of working solution of the compound

Приготовление рабочего раствора соединения: исходный раствор разбавляли ДМСО до конечной концентрации 1 мМ.Preparation of a working solution of the compound: the stock solution was diluted with DMSO to a final concentration of 1 mM.

4.5 Приготовление раствора плазмы4.5 Preparation of plasma solution

4 мкл рабочего раствора соединения добавляли к 796 мкл холостой плазмы (конечная концентрация составляла 5 мкМ), и полученный раствор хорошо встряхивали.4 μl of the working solution of the compound was added to 796 μl of blank plasma (final concentration was 5 μM), and the resulting solution was shaken well.

4.6 Равновесный диализ4.6 Equilibrium dialysis

1) было настроено устройство для равновесного диализа, мембранное устройство для детекции было помещено в 96-луночный планшет для равновесного диализа;1) the device was set up for equilibrium dialysis, the membrane detection device was placed in a 96-well plate for equilibrium dialysis;

2) 200 мкл приготовленного раствора плазмы добавляли в мембрану, n=2;2) 200 μl of the prepared plasma solution was added to the membrane, n=2;

3) еще 4 мкл раствора плазмы разводили в 10 раз с помощью 36 мкл холостой плазмы от того же вида и добавляли 160 мкл стоп-раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, для получения образца Т0 (общего), который хранили в холодильнике при температуре -20°С;3) another 4 µl plasma solution was diluted 10-fold with 36 µl blank plasma from the same species and added 160 µl acetonitrile stop solution containing internal standard to obtain a T0 (total) sample, which was stored in a refrigerator at -20 °C;

4) 350 мкл диализата (100 мМ фосфатный буфер) добавляли с наружной стороны мембраны;4) 350 μl of dialysate (100 mM phosphate buffer) was added to the outside of the membrane;

5) планшет для диализа хорошо запечатывали и инкубировали на водяной бане при 37°С в течение 6 часов;5) the dialysis plate was well sealed and incubated in a water bath at 37°C for 6 hours;

6) после завершения диализа из лунки для образца внутри мембраны отбирали 4 мкл раствора и разбавляли его в 10 раз с помощью 36 мкл холостой плазмы от того же вида; отбирали 40 мкл диализата из лунки для образца с наружной стороны мембраны с последующим добавлением 160 мкл стоп-раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт; таким образом были получены образец Т6 (общий) и образец F6 (общий);6) after completion of dialysis, 4 μL of solution was taken from the sample well inside the membrane and diluted 10-fold with 36 μL of blank plasma from the same species; 40 μl of dialysate was taken from the sample well on the outside of the membrane, followed by the addition of 160 μl of acetonitrile stop solution containing the internal standard; thus, sample T6 (total) and sample F6 (total) were obtained;

7) образцы Т0 (общий) и Т6 (общий) центрифугировали и собирали супернатант;7) samples T0 (total) and T6 (total) were centrifuged and the supernatant was collected;

8). ЖХ-МС анализ.8). LC-MS analysis.

5. Результаты эксперимента5. Experimental results

Тестовый пример 4. Фармакокинетический анализ на мышах Balb/cTest Case 4: Pharmacokinetic Analysis in Balb/c Mice

1. Цель исследования:1. Purpose of the study:

В качестве подопытных животных использовали мышей Balb/c. Было изучено фармакокинетическое поведение в плазме мышей соединений Примера 58, Примера 88 и Примера 92, вводимых перорально в дозе 5 мг/кг.Balb/c mice were used as experimental animals. The pharmacokinetic behavior in mouse plasma of the compounds Example 58, Example 88 and Example 92 administered orally at a dose of 5 mg/kg was studied.

2. Протокол испытаний2. Test report

2.1 Тестируемые соединения2.1 Test connections

Соединения Примера 58, Примера 88 и Примера 92 настоящего изобретения, полученные заявителем.Compounds of Example 58, Example 88 and Example 92 of the present invention prepared by the Applicant.

2.2 Подопытные животные2.2 Experimental animals

18 самцов мышей Balb/c (6 мышей/пример), приобретенных у Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, с сертификатом №: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.18 male Balb/c mice (6 mice/example) purchased from Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, with Certificate No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.

2.3 Введение2.3 Introduction

После ночного голодания 18 самцам мышей Balb/c перорально вводили тестируемое соединение в дозе введения 5 мг/кг и при объеме введения 10 мл/кг.After an overnight fast, 18 male Balb/c mice were orally administered the test compound at an administration dose of 5 mg/kg and an administration volume of 10 ml/kg.

2.4 Сбор образцов:2.4 Sample collection:

0,1 мл крови брали из глазницы мыши перед введением и через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Образцы хранили в пробирках с ЭДТА-K₂ и центрифугировали в течение 6 минут при 4°С, 6000 об/мин для отделения плазмы. Образцы плазмы хранили при -80°С.0.1 ml of blood was collected from the mouse orbit before administration and 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after administration. Samples were stored in EDTA-K ₂ tubes and centrifuged for 6 minutes at 4°C, 6000 rpm to separate plasma. Plasma samples were stored at -80°C.

2.5 Обработка образцов:2.5 Sample processing:

1) 160 мкл ацетонитрила добавляли к 40 мкл образца плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугировали в течение 5-20 минут при 3500 × g.1) 160 μL of acetonitrile was added to 40 μL of plasma sample to precipitate, and then the mixture was centrifuged for 5-20 minutes at 3500 × g.

2) 100 мкл обработанного супернатанта отбирали для анализа концентрации тестируемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС.2) 100 μl of the treated supernatant was taken for analysis of the concentration of the test compound using LC/MS/MS.

2.6 Анализ методом жидкостной хроматографии2.6 Liquid chromatography analysis

- Условия проведения жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD- Liquid chromatography conditions: Shimadzu LC-20AD pump

- Условия проведения масс-спектрометрии: масс-спектрометр АВ Sciex API 4000- Conditions for mass spectrometry: mass spectrometer AB Sciex API 4000

- Хроматографическая колонка: Gemiu 5 мкм С18 50 × 4,6 мм от phenomenex- Chromatographic column: Gemiu 5 µm C18 50 × 4.6 mm from phenomenex

- Подвижная фаза: элюент А представлял собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, а элюент В - ацетонитрил.- Mobile phase: eluent A was 0.1% formic acid in water, and eluent B was acetonitrile.

- Скорость потока: 0,8 мл/мин- Flow rate: 0.8 ml/min

- Время элюирования: 0-4,0 мин, элюент представлял собой следующий:- Elution time: 0-4.0 min, the eluent was as follows:

3. Результаты теста и анализ3. Test results and analysis

Основные фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью WinNonlin 6.1. Результаты фармакокинетического теста на мышах приведены в следующей таблице:Main pharmacokinetic parameters were calculated using WinNonlin 6.1. The results of the pharmacokinetic test in mice are shown in the following table:

Вывод эксперимента: Из данных, приведенных в таблице, можно видеть, что фармакокинетическая экспозиция AUC_0-t (нг/мл*ч) соединений согласно примерам у мышей была лучше, чем у контрольного соединения BMS-986165. В частности, фармакокинетическая экспозиция соединений Примеров 58 и 88 была намного выше, чем у контрольного соединения BMS-986165 (более чем в 6 и 10 раз лучше, чем у контрольного соединения).Conclusion of the experiment: From the data shown in the table, it can be seen that the pharmacokinetic exposure AUC _0-t (ng/ml*h) of the compounds according to the examples in mice was better than that of the control compound BMS-986165. In particular, the pharmacokinetic exposure of compounds of Examples 58 and 88 was much higher than that of the control compound BMS-986165 (more than 6 and 10 times better than the control compound).

Тестовый пример 5. Определение эффективности соединений согласно настоящему изобретению на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния.Test Example 5: Determination of the effectiveness of the compounds of the present invention in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis-like condition.

1. Цель эксперимента:1. Purpose of the experiment:

Оценить эффективность соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния.To evaluate the effectiveness of the compounds in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis-like condition.

2. Основное оборудование и реагенты для эксперимента2. Basic equipment and reagents for the experiment

2.1 Оборудование2.1 Equipment

2.2 Реагенты2.2 Reagents

3. Методика эксперимента3. Experimental technique

3.1 Моделирование3.1 Simulation

В день 0 тестируемый участок на спине животного был выбрит. С 1 по 6 день 62,5 мг имиквимода наносили на тестируемый участок на спине животного один раз в сутки.On day 0, the test area on the animal's back was shaved. From days 1 to 6, 62.5 mg of imiquimod was applied to the test site on the animal's back once daily.

3.2 Введение3.2 Introduction

С 1 по 7 день введение осуществляли в каждой группе животных в соответствии с протоколом эксперимента. Схема эксперимента на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния показана в следующей таблице:From days 1 to 7, administration was carried out in each group of animals in accordance with the experimental protocol. The experimental design of the mouse model of imiquimod-induced psoriasis-like condition is shown in the following table:

3.3 Индекс тяжести поражения кожи дерматитом3.3 Index of severity of skin lesions by dermatitis

С 1 по 7 день степень покраснения, шелушения и утолщения тестируемого участка на спине животного оценивали по шкале от 0 до 4. 0 - отсутствие поражения; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 - выраженная; 4 - очень выраженная. Общая оценка указывает на тяжесть поражения.From days 1 to 7, the degree of redness, peeling and thickening of the test area on the animal’s back was assessed on a scale from 0 to 4. 0 - no lesion; 1 - weak; 2 - moderate; 3 - pronounced; 4 - very pronounced. The overall score indicates the severity of the lesion.

4. Данные испытаний4. Test data

4.1 Результаты сравнения оценки по шкале PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза приведены в следующей таблице:4.1 The results of the comparison of the PASI (Psoriasis Prevalence and Severity Index) scores of various compounds in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis are shown in the following table:

4.2 Результаты оценки по шкале PASI различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза показаны на фиг. 1, где значения данных представляют собой среднее значение оценки по шкале PASI в группе, N=8, по сравнению с группой носителя с помощью однофакторного дисперсионного анализа, ***р <0,001.4.2 The PASI results of various compounds in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis are shown in FIG. 1, where data values represent the mean PASI scores of the group, N=8, compared with the vehicle group by one-way ANOVA, ***p < 0.001.

5. Результаты эксперимента5. Experimental results

Из приведенных выше результатов можно видеть, что на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза соединения Примеров 58, 88 и 92 настоящей заявки могут эффективно улучшать симптом псориаза и имеют очень значительную разницу по сравнению с группой носителя (Р<0,001) и демонстрируют лучшие результаты, чем контрольное соединение BMS-986165 (Р <0,01).From the above results, it can be seen that in the mouse model of imiquimod-induced psoriasis, the compounds of Examples 58, 88 and 92 of the present application can effectively improve the symptom of psoriasis and have a very significant difference compared with the vehicle group (P<0.001) and show better results than control compound BMS-986165 (P < 0.01).

Claims

1. Соединение формулы (V), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:1. A compound of formula (V), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R₉ – C_3-6 циклоалкил;R ₉ – C _3-6 cycloalkyl;

R – C_1-6 алкокси; R – C _1-6 alkoxy;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₄ – циклопропил;R ₄ – cyclopropyl;

R₅и R₆ – водород;R ₅ and R ₆ – hydrogen;

x равен 0 или 1.x is 0 or 1.

2. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что2. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, characterized in that

R₉ выбран из группы, состоящей из R ₉ selected from the group consisting of

3. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где формула (V) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VIII):3. A compound, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein formula (V) is further as represented in formula (VIII):

где:Where:

R₃-R₆ и x являются такими, как определено в п. 1.R ₃ -R ₆ and x are as defined in paragraph 1.

4. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, характеризующееся тем, что4. The compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 3, characterized in that

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора; R ₃ is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine;

R₅ и R₆ – водород; иR ₅ and R ₆ – hydrogen; And

x равно 0 или 1.x is 0 or 1.

5. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что соединение формулы (V) выбрано из группы, состоящей из:5. The compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that the compound of formula (V) is selected from the group consisting of:

6. Способ получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:6. A method for producing a compound of formula (V), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that it includes the following steps:

подвергание соединения формулы (V-1) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V-3), затем подвергание взаимодействию соединения формулы (V-3) с дейтерированным гидрохлоридом метиламина с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;subjecting a compound of formula (V-1) to a compound of formula (V-2) to yield a compound of formula (V-3), then reacting a compound of formula (V-3) with deuterated methylamine hydrochloride to yield a compound of formula (V), its a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

где:Where:

R₃-R₆, R₉ и x являются такими, как определено в п. 1.R ₃ -R ₆ , R ₉ and x are as defined in paragraph 1.

7. Способ получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:7. A method for producing a compound of formula (V), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, characterized in that it includes the following steps:

где:Where:

8. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2, содержащая терапевтически эффективную дозу соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.8. A pharmaceutical composition for the production of a medicinal product that inhibits TYK2, containing a therapeutically effective dose of a compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-5 and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

9. Применение соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 8 для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2.9. Use of a compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-5 or the pharmaceutical composition according to claim 8 for obtaining a drug that inhibits TYK2.

10. Применение соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 8 для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2, для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, где воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание выбраны из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника.10. Use of a compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-5 or a pharmaceutical composition according to claim 8 for producing a TYK2 inhibitory drug for treating an inflammatory disease and an autoimmune disease, wherein the inflammatory disease and the autoimmune disease are selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis and inflammatory bowel disease.