RU2806313C1 - Method for preventing erosive and ulcerative lesions of stomach and duodenum during chemotherapy - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: used for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy. Patients with localized or locally advanced tumors of the colon and rectosigmoid in the postoperative period for 10 days before starting chemotherapy with 5-fluorouracil take rabeprazole 20 milligrams 2 times a day, amoxicillin 1000 milligrams 2 times a day, josamycin 1000 milligrams 2 once a day, probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day during meals. Then, for maintenance purposes, they continue to take the probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day during meals for 18 days, as well as rabeprazole 20 milligrams 1 time a day and rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout adjuvant chemotherapy programs including 5-fluorouracil.

EFFECT: improving long-term results of treatment of colon and rectosigmoid cancer through complete and timely administration of adjuvant cytotoxic chemotherapy containing 5-fluorouracil, as well as ensuring a high quality of life for the patient undergoing this treatment.

1 cl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии. The invention relates to the field of medicine and can be used for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy.

Химиотерапия используется у больных с локализованными или местнораспространенными новообразованиями ободочной кишки и ректосигмоидного отдела в послеоперационном периоде для уничтожения отдаленных микрометастазов (Демидов Д.А. Колоректальный рак и рак прямой кишки: учебное пособие - Екатеринбург: Издательство УГМУ - 2016. - С. 7). Ее основным компонентом является 5-фторурацил. Однако, наряду с положительным противоопухолевым эффектом, 5-фторурацил-содержащие режимы оказывают негативное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (Семиглазова Т.Ю. Практические рекомендации по лечению и профилактике мукозитов / Семиглазова Т.Ю., Беляк И.П., Владимирова Л.Ю., Корниецкая А.Л., Королева И.А., Нечаева М.Н., Раджабова З.А., Телетаева Г.М., Ткаченко Е.В. // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11. - №. 3S2-2. - С. 224-232). Возникновение эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии нередко приводит к необходимости замены или отмены препаратов, что снижает эффективность лечения злокачественных новообразований. Отсутствие общепринятых рекомендаций по профилактике и лечению повреждений оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки во время применения химиотерапии является серьезной проблемой в современной врачебной практике. Гастроинтестинальная токсичность, возникающая при применении 5-фторурацила у больных со злокачественными новообразованиями ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, заслуживает пристального внимания.Chemotherapy is used in patients with localized or locally advanced tumors of the colon and rectosigmoid region in the postoperative period to destroy distant micrometastases (Demidov D.A. Colorectal cancer and rectal cancer: a textbook - Ekaterinburg: USMU Publishing House - 2016. - P. 7). Its main component is 5-fluorouracil. However, along with the positive antitumor effect, 5-fluorouracil-containing regimens have a negative effect on the mucous membrane of the gastrointestinal tract (Semiglazova T.Yu. Practical recommendations for the treatment and prevention of mucositis / Semiglazova T.Yu., Belyak I.P., Vladimirova L.Yu., Kornietskaya A.L., Koroleva I.A., Nechaeva M.N., Radzhabova Z.A., Teletaeva G.M., Tkachenko E.V. // Malignant tumors. - 2021. - T. 11. - No. 3S2-2. - P. 224-232). The occurrence of erosive and ulcerative lesions of the mucous membrane of the stomach and duodenum during chemotherapy often leads to the need to replace or discontinue drugs, which reduces the effectiveness of treatment of malignant neoplasms. The lack of generally accepted recommendations for the prevention and treatment of damage to the lining of the stomach and duodenum during chemotherapy is a serious problem in modern medical practice. Gastrointestinal toxicity that occurs when using 5-fluorouracil in patients with malignant neoplasms of the colon and rectosigmoid region deserves close attention.

Из практики медицины известен способ профилактики острых гастродуоденальных язв у больных колоректальным раком в раннем послеоперационном периоде путем назначения озонированного физиологического раствора. В частности, используют трехкратное внутривенное введение озонированного физиологического раствора за 5-6 дней до операции (Патент РФ №2274455, МПК A61K 33/14, А61Р 1/00, А61Р 35/00, 2004).From medical practice, a method is known for the prevention of acute gastroduodenal ulcers in patients with colorectal cancer in the early postoperative period by administering ozonated saline solution. In particular, three intravenous injections of ozonized saline are used 5-6 days before surgery (RF Patent No. 2274455, IPC A61K 33/14, A61R 1/00, A61R 35/00, 2004).

Недостатком известного способа является то, что он применяется только в раннем послеоперационном периоде, не предупреждая эрозивно-язвенные дефекты при дальнейшей адъювантном лекарственном лечении. Таким образом, данный способ не дает возможности получить конкретный технический результат - снижение частоты острых гастродуоденальных эрозий и язв у пациентов с новообразованиями ободочной кишки и ректосигмоидного отдела в послеоперационном периоде.The disadvantage of this known method is that it is used only in the early postoperative period, without preventing erosive and ulcerative defects during further adjuvant drug treatment. Thus, this method does not make it possible to obtain a specific technical result - reducing the incidence of acute gastroduodenal erosions and ulcers in patients with neoplasms of the colon and rectosigmoid region in the postoperative period.

Также известен способ применения 5-этинилурацила в качестве инактиватора урацилредуктазы (Патент РФ №2194511, МПК A61K 31/7105, 1991). Суть этого метода заключается в использовании 5-этинилурацила одновременно с 5-фторурацилом, что снижает его токсичность.There is also a known method of using 5-ethynyluracil as an inactivator of uracil reductase (RF Patent No. 2194511, IPC A61K 31/7105, 1991). The essence of this method is to use 5-ethynyluracil simultaneously with 5-fluorouracil, which reduces its toxicity.

Недостатком способа является отсутствие единой формулы препарата с данным действующим веществом, в форме которого бы он применялся, в необходимости расчета индивидуальной дозировки для каждого больного, а также возможность перекрестного взаимодействия с препаратами, которые вводятся пациенту совместно с 5-фторурацилом с противоопухолевой целью. Поэтому этот способ не подходит для профилактики эрозивно-язвенных поражений при проведении химиотерапии.The disadvantage of this method is the lack of a single formula for the drug with this active substance, in the form in which it would be used, the need to calculate an individual dosage for each patient, as well as the possibility of cross-reaction with drugs that are administered to the patient together with 5-fluorouracil for antitumor purposes. Therefore, this method is not suitable for the prevention of erosive and ulcerative lesions during chemotherapy.

Существует способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных не менее гастротоксичными препаратами, чем 5-фторурацил - нестероидными противовоспалительными средствами (Патент РФ №2330671, МПК A61K 31/732, А61Р 1/04, 2007). Сущностью известного изобретения является энтеральное применение кальция пектата в течение не менее 8 дней до приема нестероидных противоспалительных средств. Также автор заявляет, что применение данного способа профилактики может быть использовано для поражений желудка любой этиологии, поэтому рассмотрен нами в качестве аналога. Недостатками разработки являются отсутствие активного компонента против Helicobacter pylori, отсутствие универсальной усредненной дозировки кальция пектата, отсутствие данных о длительности протективного эффекта при длительном применении гастротоксичных препаратов. В следствие всего перечисленного известный способ не представляет собой универсальный подход к профилактике гастроинтестинальных поражений при гастротоксичном лечении.There is a method for the prevention of gastric ulcers caused by drugs no less gastrotoxic than 5-fluorouracil - non-steroidal anti-inflammatory drugs (RF Patent No. 2330671, IPC A61K 31/732, A61P 1/04, 2007). The essence of the known invention is the enteral use of calcium pectate for at least 8 days before taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. The author also states that the use of this method of prevention can be used for stomach lesions of any etiology, therefore we considered it as an analogue. The disadvantages of the development are the lack of an active component against Helicobacter pylori, the lack of a universal average dosage of calcium pectate, and the lack of data on the duration of the protective effect during long-term use of gastrotoxic drugs. As a result of all of the above, the known method does not represent a universal approach to the prevention of gastrointestinal lesions during gastrotoxic treatment.

Также известен пролиферативный фактор (GIPF), представляющий собой полипептид, способный стимулировать пролиферацию эпителиальных клеток у пациентов, подвергающихся противоопухолевому цитотоксическому лечению (Патент РФ №2343158, МПК C07K 14/00, 2005). Однако не разработана схема применения данного вещества с профилактической целью при длительном применении гастротоксичных режимов химиотерапии. Отсутствуют данные о длительности гастропротективного эффекта после применения пролиферативного фактора, отсутствует антибактериальная направленность против Helicobacter pylori. Поэтому данная разработка не является альтернативной для профилактики эрозивно-язвенных поражений при цитотоксическом лечении.Also known is the proliferative factor (GIPF), which is a polypeptide that can stimulate the proliferation of epithelial cells in patients undergoing antitumor cytotoxic treatment (RF Patent No. 2343158, IPC C07K 14/00, 2005). However, a regimen for the use of this substance for prophylactic purposes during long-term use of gastrotoxic chemotherapy regimens has not been developed. There is no data on the duration of the gastroprotective effect after the use of a proliferative factor, and there is no antibacterial activity against Helicobacter pylori. Therefore, this development is not an alternative for the prevention of erosive and ulcerative lesions during cytotoxic treatment.

Группа бразильских ученых под руководством Medeiros А.С. в 2018 г. поделилась своим опытом назначения симвастатина для профилактики развития желудочно-кишечных мукозитов на фоне применения химиотерапии с включением 5-фторурацила у крыс (Medeiros А.С.et al. Effects of simvastatin on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis in rats // Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões. - 2018. - T. 45). Исследователи пришли к выводу, что применение симвастатина и фармакологической группы статинов в целом ослабляет проявления желудочно-кишечного мукозита в модели на животных. Однако клинические испытания проводились только на крысах. Еще одним недостатком является отсутствие комплексного подхода в профилактике эрозивно-язвенных поражений и недостаток антисекреторной и антихеликобактерной терапии.A group of Brazilian scientists led by Medeiros A.S. in 2018, she shared her experience of prescribing simvastatin to prevent the development of gastrointestinal mucositis during the use of chemotherapy containing 5-fluorouracil in rats (Medeiros A.S. et al. Effects of simvastatin on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis in rats / / Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões. - 2018. - T. 45). The researchers concluded that the use of simvastatin and the pharmacological group of statins in general attenuated the manifestations of gastrointestinal mucositis in an animal model. However, clinical trials were conducted only on rats. Another disadvantage is the lack of an integrated approach to the prevention of erosive and ulcerative lesions and the lack of antisecretory and anti-Helicobacter therapy.

Наиболее близким способом к предлагаемому является метод профилактики эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта по патенту №2322999 «Способ профилактики и лечения осложнений при лучевой и/или химиотерапии рака различной локализации». Данный способ представляет собой подготовку больного к терапии путем местной обработки слизистых оболочек органов, подвергающихся химио- и/или лучевому воздействию, масляными экстрактами лекарственных растений; и введение иммуномодулирующего препарата (ИМП) и адсорбента в течение и после курса лучевой и/или химиотерапии. Дополнительно вводят перорально протекторный сбор, составленный из совместимых между собой фармакопейных лекарственных растений, подобранных с возможностью их совокупного протекторного действия на непораженные опухолью ткани больного органа и на ткани всех здоровых органов, попадающих в зону химио- и/или лучевого воздействия.The closest method to the proposed one is the method for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract according to patent No. 2322999 “Method for the prevention and treatment of complications during radiation and/or chemotherapy for cancer of various localizations.” This method involves preparing the patient for therapy by local treatment of the mucous membranes of organs exposed to chemotherapy and/or radiation with oil extracts of medicinal plants; and administration of an immunomodulatory drug (IMD) and adsorbent during and after a course of radiation and/or chemotherapy. Additionally, a protective mixture is administered orally, composed of mutually compatible pharmacopoeial medicinal plants, selected with the possibility of their combined protective effect on the tissues of the diseased organ not affected by the tumor and on the tissues of all healthy organs falling into the zone of chemo- and/or radiation exposure.

После детального изучения прототипа были выявлены следующие недостатки:After a detailed study of the prototype, the following shortcomings were identified:

- отсутствуют данные применения протективного сбора у больных с раком ободочной кишки и ректосигмоидного отдела;- there are no data on the use of a protective preparation in patients with cancer of the colon and rectosigmoid region;

- не разработан состав сбора для всех больных, проходящих химиотерапию, в том числе по поводу злокачественных новообразований ободочной кишки и ректосигмоидного отдела;- the composition of the collection has not been developed for all patients undergoing chemotherapy, including those for malignant neoplasms of the colon and rectosigmoid region;

- нет воздействия на Helicobacter pylori, что не является комплексной терапией;- no effect on Helicobacter pylori, which is not complex therapy;

- нет препаратов, снижающих кислотность желудочного сока;- there are no drugs that reduce the acidity of gastric juice;

- введение множества различных форм препаратов (таблетки, сборы, отвары, экстракты) в определенной последовательности за короткий промежуток времени, что требует внимательности и участия медицинского работника для точности исполнения предписанных назначений.- administration of many different forms of drugs (tablets, mixtures, decoctions, extracts) in a certain sequence in a short period of time, which requires the care and participation of a medical professional for the accuracy of the prescribed prescriptions.

Из патентно-технической литературы и практики обследования пациентов неизвестно о способе профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии с включением 5-фторурацила в послеоперационном периоде, который был бы идентичен заявляемому. Используя имеющиеся клинические рекомендации научного общества гастроэнтерологов России и Российской гастроэнтерологической ассоциации, мы разработали актуальную схему профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии с включением 5-фторурацила с подбором оптимальных доз и продолжительности приема препаратов этой схемы.From the patent and technical literature and the practice of examining patients, it is not known about a method for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil in the postoperative period, which would be identical to the claimed one. Using the existing clinical recommendations of the Scientific Society of Gastroenterologists of Russia and the Russian Gastroenterological Association, we have developed an up-to-date scheme for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil with the selection of optimal doses and duration of taking the drugs of this scheme.

Отсюда правомерен вывод о соответствии заявляемого решения критерию «новизна».Hence, it is legitimate to conclude that the proposed solution meets the “novelty” criterion.

Указанная выше совокупность существенных признаков необходима и достаточна для получения технического улучшения результатов лечения злокачественных новообразований ободочной кишки и ректосигмоидного отдела посредством полного и своевременного проведения химиотерапии с включением 5-фторурацила.The above set of essential features is necessary and sufficient to obtain a technical improvement in the results of treatment of malignant neoplasms of the colon and rectosigmoid through complete and timely chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil.

Предлагаемый способ дает возможность снизить частоту развития гастродуоденальных эрозий и язв у больных на протяжение всей программы химиотерапии с включением 5-фторурацила, проводимой в послеоперационном периоде с 28,1% до 7,1% по сравнению с группой контроля.The proposed method makes it possible to reduce the incidence of gastroduodenal erosions and ulcers in patients throughout the entire chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil carried out in the postoperative period from 28.1% to 7.1% compared to the control group.

Между существующими признаками и решаемой задачей существует причинно-следственная связь, где каждый признак необходим и влияет на получение технического результата, а вместе взятые признаки достаточны для его получения. Правомерен вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию «изобретательский уровень».There is a cause-and-effect relationship between existing features and the problem being solved, where each feature is necessary and affects the achievement of a technical result, and the features taken together are sufficient to obtain it. It is legitimate to conclude that the claimed technical solution meets the “inventive step” criterion.

Предлагаемый способ может быть реализован многократно с использованием присущих ему существенных признаков, а, значит, заявляемое техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость».The proposed method can be implemented many times using its inherent essential features, which means that the proposed technical solution meets the “industrial applicability” criterion.

Предлагаемое изобретение решает основную задачу - улучшение отдаленных результатов лечения рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела путем полного и своевременного проведения адъювантной цитотоксической химиотерапии, содержащей 5-фторурацил, а также обеспечение высокого качества жизни больного, проходящего это лечение.The present invention solves the main problem - improving long-term results of treatment of colon and rectosigmoid cancer through complete and timely administration of adjuvant cytotoxic chemotherapy containing 5-fluorouracil, as well as ensuring a high quality of life for the patient undergoing this treatment.

Предлагаемый технический результат достигается тем, что пациенту с локализованными или местнораспространенными новообразованиями ободочной кишки и ректосигмоидного отдела в послеоперационном периоде в течение 10 дней до начала химиотерапии с включением 5-фторурацила назначают рабепразол по 20 миллиграмм 2 раза в день, амоксициллин по 1000 миллиграмм 2 раза в день, джозамицин по 1000 миллиграмм 2 раза в день, пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, затем с поддерживающей целью продолжают прием пробиотика Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 18 дней, а также рабепразола по 20 миллиграмм 1 раза в день и ребамипида 100 миллиграмм 3 раза в день в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила.The proposed technical result is achieved by the fact that a patient with localized or locally advanced neoplasms of the colon and rectosigmoid in the postoperative period for 10 days before the start of chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil is prescribed rabeprazole 20 milligrams 2 times a day, amoxicillin 1000 milligrams 2 times a day day, josamycin 1000 milligrams 2 times a day, probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 1 capsule 2 times a day with meals, then for maintenance purposes continue to take the probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 1 capsule 2 times a day with meals for 18 days , as well as rabeprazole 20 milligrams once a day and rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil.

По данным литературы частота возникновения мукозитов при проведении химиотерапии 5-фторурацилом составляет 25-33% (Донюш Е.К., Тиганова О.А., Абузин М.Н., Бельмер С.В. Диагностика и лечение гастроэнтерологических осложнений химиотерапии у онкогематологических больных в педиатрической практике // Лечащий врач. 2017. №1. С. 27-33). Данное явление чаще обусловлено прямым воздействием цитостатиков на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вследствие чего замедляется скорость пролиферации и дифференцировки эпителия. К факторам риска развития мукозитов относятся следующие критерии: возраст моложе 30 лет, пол (чаще у женщин), наличие сахарного диабета, нарушения функции почек и печени, режим химиотерапии и дозы препаратов, пути введения противоопухолевых препаратов, недостаточность питания, гипофункция слюнных желез или ксеростомия.According to the literature, the incidence of mucositis during chemotherapy with 5-fluorouracil is 25-33% (Donyush E.K., Tiganova O.A., Abuzin M.N., Belmer S.V. Diagnosis and treatment of gastroenterological complications of chemotherapy in oncohematological patients in pediatric practice // Attending physician. 2017. No. 1. P. 27-33). This phenomenon is often caused by the direct effect of cytostatics on the mucous membrane of the gastrointestinal tract, as a result of which the rate of proliferation and differentiation of the epithelium slows down. Risk factors for the development of mucositis include the following criteria: age under 30 years, gender (more often in women), diabetes mellitus, renal and liver dysfunction, chemotherapy regimen and drug dosage, route of administration of anticancer drugs, malnutrition, hypofunction of the salivary glands or xerostomia .

При применении 5-фторурацила также возможно язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки (Karthikeyan K. et al. Case report on 5-fluorouracil induced cerebrovascular accident // J Oncol Pharm Pract. - 2021. - T. 27. - №. 4. - c. 1016-1019). К фактору, отягощающему данное нежелательное явление, относят инфицированность Helicobacter pylori (Niv Y. Helicobacter pylori and gastric mucin expression: a systematic review and meta-analysis // World J Gastroenterol. - 2015. - T. 21. - №. 31. - c. 9430). Воспалительная реакция, развивающаяся в результате ее наличия, усугубляет повреждение желудочного эпителия. В настоящее время инфекция Helicobacter pylori обладает весьма высоким показателем распространенности (50-85% во взрослой популяции) (Габибов Р.С., Дадамов Р.А., Ахмедов Т.С. Проблемы распространения, патогенеза, диагностики и лечения хронического гастрита и язвенной болезни, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori // Доказательная гастроэнтерология. - 2017. - Т. 6. - №. 4. - с. 20-24).When using 5-fluorouracil, ulcerative damage to the stomach and duodenum is also possible (Karthikeyan K. et al. Case report on 5-fluorouracil induced cerebrovascular accident // J Oncol Pharm Pract. - 2021. - T. 27. - No. 4. - pp. 1016-1019). A factor aggravating this undesirable phenomenon includes infection with Helicobacter pylori (Niv Y. Helicobacter pylori and gastric mucin expression: a systematic review and meta-analysis // World J Gastroenterol. - 2015. - T. 21. - No. 31. - c. 9430). The inflammatory reaction that develops as a result of its presence aggravates the damage to the gastric epithelium. Currently, Helicobacter pylori infection has a very high prevalence rate (50-85% in the adult population) (Gabibov R.S., Dadamov R.A., Akhmedov T.S. Problems of distribution, pathogenesis, diagnosis and treatment of chronic gastritis and ulcerative diseases associated with Helicobacter pylori infection // Evidence-based gastroenterology. - 2017. - Vol. 6. - No. 4. - pp. 20-24).

Все вышеизложенное обуславливает актуальность и необходимость проведения исследований, направленных на своевременную диагностику, профилактику и лечение поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне проведения цитотоксической лекарственной терапии 5-фторурацилом, а также разработку новых методов и алгоритмов ведения пациентов в клинической практике.All of the above determines the relevance and need for research aimed at timely diagnosis, prevention and treatment of lesions of the mucous membrane of the stomach and duodenum during cytotoxic drug therapy with 5-fluorouracil, as well as the development of new methods and algorithms for patient management in clinical practice.

С учетом вышеизложенного лица, инфицированные Helicobacter pylori, и лица с проходящие цитотоксическую терапию с включением 5-фторурацила являются наиболее подверженными к возникновению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки до начала адъювантной химиотерапии по сравнению с лицами, неинфицированными Helicobacter pylori.Taking into account the above, persons infected with Helicobacter pylori and persons undergoing cytotoxic therapy with the inclusion of 5-fluorouracil are most susceptible to the occurrence of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum before the start of adjuvant chemotherapy compared with persons not infected with Helicobacter pylori.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.The proposed method is carried out as follows.

В основу заявляемого изобретения положена обеспечивающая решение поставленной задачи новая совокупность оригинальных отличительных признаков.The basis of the claimed invention is a new set of original distinctive features that provides a solution to the problem.

Пациенту, которого радикально прооперировали по поводу злокачественного новообразования ободочной кишки или ректосигмоидного отдела, проводят профилактику по следующей схеме.A patient who has undergone radical surgery for a malignant neoplasm of the colon or rectosigmoid is given prophylaxis according to the following scheme.

До начала химиотерапии с включением 5-фторурацила в течение 10 дней:Before starting chemotherapy with 5-fluorouracil for 10 days:

- Рабепразол 20 мг 2 раза в день до еды,- Rabeprazole 20 mg 2 times a day before meals,

- Джозамицин 1000 мг 2 раза в день,- Josamycin 1000 mg 2 times a day,

- Амоксицилин 1000 мг 2 раза в день,- Amoxicillin 1000 mg 2 times a day,

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 no 1 капсуле 2 раза в день во время еды.- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 no 1 capsule 2 times a day with meals.

Затем:Then:

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, 18 дней;- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day with meals, 18 days;

- Рабепразол 20 мг 1 раза в день до еды в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила;- Rabeprazole 20 mg 1 time per day before meals for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil;

- Ребамипид 100 миллиграмм 3 раза в день в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила.- Rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil.

Под нашим наблюдением находилось 60 пациентов, перенесших хирургические вмешательства по поводу злокачественных новообразований ободочной кишки и ректосигмоидного отдела в Астраханском областном клиническом онкологическом диспансере (ГБУЗ АО ОКОД). Всем пациентам было выполнено радикальное хирургическое лечение. Гистологическое заключение в 100% случаях подтвердило наличие аденокарциномы.We observed 60 patients who underwent surgery for malignant neoplasms of the colon and rectosigmoid region at the Astrakhan Regional Clinical Oncology Center (GBUZ JSC OKOD). All patients underwent radical surgical treatment. Histological findings confirmed the presence of adenocarcinoma in 100% of cases.

Больные были разделены на две группы. Группу наблюдения составили 28 человек. Им была выполнена фиброгастродуоденоскопия после проведенного хирургического лечения по поводу рака ободочной кишки или ректосигмоидного отдела, но до начала адъювантной химиотерапии. Целью проводимого обследования являлась оценка исходного состояния слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта до воздействия химиотерапии, выявление лиц, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, а также взятие биоптата для определения активности уреазы с целью выявления Helicobacter pylori. Также была проведена диагностика инфицированности данной группы Helicobacter pylori при помощи быстрого уреазного теста во время проведения фиброгастродуоденоскопии и ¹³С-дыхательного уреазного теста.The patients were divided into two groups. The observation group consisted of 28 people. They underwent fibrogastroduodenoscopy after surgical treatment for colon or rectosigmoid cancer, but before the start of adjuvant chemotherapy. The purpose of the examination was to assess the initial state of the mucous membrane of the upper digestive tract before exposure to chemotherapy, to identify individuals suffering from gastric and duodenal ulcers, as well as to take a biopsy to determine urease activity in order to identify Helicobacter pylori. We also diagnosed the infection of this group with Helicobacter pylori using a quick urease test during fibrogastroduodenoscopy and ^{a 13} C-respiratory urease test.

Контрольная группа составила 32 человека, которые также были радикально прооперированы, обследованы при помощи фиброгастродуоденоскопии, но оба теста на инфицированность Helicobacter pylori были отрицательными. Пациентам не проводилось профилактическое лечение.The control group consisted of 32 people who also underwent radical surgery and were examined using fibrogastroduodenoscopy, but both tests for Helicobacter pylori infection were negative. The patients did not receive prophylactic treatment.

Из исследования в обеих группах исключались больные с язвенной болезнью желудка в анамнезе, получающие антисекреторную или антихеликобактерную терапию, с наличием эрозивно-язвенных поражений на момент проведения обследования до начала лекарственной терапии 5-фторурациом, получающие системное фармакологическое лечение по поводу различных сопутствующих патологий.Patients with a history of gastric ulcer, receiving antisecretory or anti-Helicobacter therapy, with the presence of erosive and ulcerative lesions at the time of examination before the start of drug therapy with 5-fluorouraciome, and receiving systemic pharmacological treatment for various concomitant pathologies were excluded from the study in both groups.

Инфицированные пациенты получали курс профилактического лечения по вышеописанной схеме. Побочного действия указанных препаратов мы не наблюдали ни у одного из пациентов. Проводилось определение антигена Helicobacter pylori в кале через 28 дней после окончания курса эрадикации. Данное исследование позволяло выявлять больных, у которых произошла полная эрадикация Helicobacter pylori.Infected patients received a course of preventive treatment according to the above-described regimen. We did not observe any side effects of these drugs in any of the patients. Helicobacter pylori antigen was determined in feces 28 days after the end of the eradication course. This study made it possible to identify patients who had complete eradication of Helicobacter pylori.

Для макроскопической оценки изменений слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта на фоне химиотерапии и оценки эффективности проведенного при возникновении симптомов язвенного поражения желудка и профилактического лечения всем пациентам каждые 3 курса либо двенадцатиперстной кишки проводилась фиброгастростродуоденоскопия.For macroscopic assessment of changes in the mucous membrane of the upper digestive tract during chemotherapy and to assess the effectiveness of gastric ulcer and preventive treatment carried out when symptoms appeared, all patients underwent fibrogastroduodenoscopy every 3 courses or duodenum.

Основными методами оценки эффективности предлагаемого способа были:The main methods for assessing the effectiveness of the proposed method were:

1. ФГДС - фиброгастродуоденоскопия (при помощи фиброгастроскопа OLYMPUS GIF-H180, производитель Япония).1. FGDS - fibrogastroduodenoscopy (using a fiber gastroscope OLYMPUS GIF-H180, manufacturer Japan).

2. Определение антигена Helicobacter pylori в кале через 28 дней после окончания курса эрадикации (при помощи иммунохроматографии на тест-системе NOVA-Med, Израиль).2. Determination of Helicobacter pylori antigen in feces 28 days after the end of the eradication course (using immunochromatography on the NOVA-Med test system, Israel).

Были достигнуты следующие результаты: при осуществлении превентивного противоязвенного лечения шанс развития язвенных осложнений у пациентов уменьшался в 5,08 раза; разность частоты возникновения гастроинтестинальных нежелательных явлений с группой контроля составила 17,9% (7,1% против 28,1%); полная эрадикация Helicobacter pylori была достигнута у 19 человек; слизистая оболочка пищеварительного тракта лучше и быстрее поддавалась противоязвенному лечению; увеличения периода между курсами химиотерапии не потребовалось.The following results were achieved: when implementing preventive antiulcer treatment, the chance of developing ulcerative complications in patients decreased by 5.08 times; the difference in the incidence of gastrointestinal adverse events with the control group was 17.9% (7.1% versus 28.1%); complete eradication of Helicobacter pylori was achieved in 19 people; the mucous membrane of the digestive tract responded better and faster to antiulcer treatment; no increase in the period between chemotherapy courses was required.

Ниже проводятся примеры клинических испытаний:Below are examples of clinical trials:

Клинический пример № 1Clinical example No. 1

Больной О., 70 лет, находился на стационарном лечении в ГБУЗ АО ОКОД с диагнозом: Cr селезеночного угла ободочной кишки IIB стадия (T4aN0M0). Диагноз установлен при колоноскопии, КТ, подтвержден гистологически. Выполнена гемиколэктомия слева в условиях стационара. Выписан, послеоперационные период без осложнений. Через десять дней больному выполнено ФГДС и тестирование на инфицированность Helicobacter pylori. При обследовании оба теста на Helicobacter pylori были положительные. Ввиду этого после операции начат курс профилактики эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта по схеме в течение 10 дней до химиотерапии:Patient O., 70 years old, was hospitalized at the State Budgetary Healthcare Institution JSC OKOD with a diagnosis of Cr splenic angle of the colon stage IIB (T4aN0M0). The diagnosis was made by colonoscopy, CT scan, and confirmed histologically. Left hemicolectomy was performed in a hospital setting. Discharged, postoperative period without complications. Ten days later, the patient underwent FGDS and testing for Helicobacter pylori infection. During the examination, both tests for Helicobacter pylori were positive. In view of this, after the operation, a course of prevention of erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract was started according to the following scheme for 10 days before chemotherapy:

- Рабепразол по 20 мг 2 раза в день до еды;- Rabeprazole 20 mg 2 times a day before meals;

- Джозамицин по 1000 мг 2 раза в день;- Josamycin 1000 mg 2 times a day;

- Амоксицилин по 1000 мг 2 раза в день;- Amoxicillin 1000 mg 2 times a day;

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды.- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day with meals.

Затем продолжена гастропротективная терапия:Then gastroprotective therapy was continued:

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, 18 дней;- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day with meals, 18 days;

- Рабепразол 20 мг 1 раза в день до еды в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила;- Rabeprazole 20 mg 1 time per day before meals for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil;

- Ребамипид 100 миллиграмм 3 раза в день в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила.- Rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil.

А также начата химиотерапия по схеме De Gramont (кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день+фторурацил 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день+фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² 46-часовая инфузия в 1-2-й дни; цикл 14 дней).Chemotherapy was also started according to the De Gramont regimen (calcium folinate 400 mg/ ^m2 on the 1st day + fluorouracil 400 mg/ ^m2 IV bolus on the 1st day + fluorouracil 2400 mg/ ^m2 (1200 mg/m2 each) ² 46-hour infusion on days 1-2; cycle 14 days).

При проведении фиброгастродуоденоскопии после 3-го, 6-го, 9-го курсов химиотерапии эрозий и язв не наблюдалось. Больной прошел программу адъювантной химиотерапии полностью без перерывов и отсрочек очередных курсов. В дальнейшем выписан на диспансерное наблюдение у онколога по месту жительства.When performing fibrogastroduodenoscopy after the 3rd, 6th, 9th courses of chemotherapy, no erosions or ulcers were observed. The patient completed the adjuvant chemotherapy program completely without interruptions or delays in the next courses. Subsequently, he was discharged for follow-up with an oncologist at his place of residence.

Клинический пример № 2Clinical example No. 2

Больная А., 62 года, находилась на стационарном лечении в ГБУЗ АО ОКОД с диагнозом: Cr ректосигмоидного отдела толстой кишки 2 В стадия (T4aN0M0). Диагноз установлен при колоноскопии и подтвержден гистологически.Patient A., 62 years old, was hospitalized at the State Budgetary Healthcare Institution JSC OKOD with a diagnosis of Cr of the rectosigmoid colon, stage 2 B (T4aN0M0). The diagnosis was made by colonoscopy and confirmed histologically.

Выполнена нервосберегающая передняя резекция прямой кишки в условиях стационара. Выписана, послеоперационные период без осложнений. Через девять дней больной выполнено ФГДС и тестирование на инфицированность Helicobacter pylori. При обследовании оба теста на Helicobacter pylori были положительные. Ввиду этого после операции начат курс профилактики эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта по схеме в течение 10 дней до химиотерапии:Nerve-sparing anterior resection of the rectum was performed in a hospital setting. She was discharged, postoperative period without complications. Nine days later, the patient underwent FGDS and testing for Helicobacter pylori infection. During the examination, both tests for Helicobacter pylori were positive. In view of this, after the operation, a course of prevention of erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract was started according to the following scheme for 10 days before chemotherapy:

- Рабепразол по 20 мг 2 раза в день до еды;- Rabeprazole 20 mg 2 times a day before meals;

- Джозамицин по 1000 мг 2 раза в день;- Josamycin 1000 mg 2 times a day;

- Амоксицилин по 1000 мг 2 раза в день;- Amoxicillin 1000 mg 2 times a day;

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 1 capsule 2 times a day with meals

Затем продолжена гастропротективная терапия:Then gastroprotective therapy was continued:

- пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, 18 дней;- probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648, 1 capsule 2 times a day with meals, 18 days;

- Рабепразол 20 мг 1 раза в день до еды в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила;- Rabeprazole 20 mg 1 time per day before meals for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil;

- Ребамипид 100 миллиграмм 3 раза в день в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила.- Rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil.

А также начата химиотерапия по схеме De Gramont (кальция фолинат 400 мг/м² в 1-й день+фторурацил 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день+фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² 46-часовая инфузия в 1-2-й дни; цикл 14 дней).Chemotherapy was also started according to the De Gramont regimen (calcium folinate 400 mg/ ^m2 on the 1st day + fluorouracil 400 mg/ ^m2 IV bolus on the 1st day + fluorouracil 2400 mg/ ^m2 (1200 mg/m2 each) ² 46-hour infusion on days 1-2; cycle 14 days).

При проведении фиброгастродуоденоскопии после 3-го, 6-го, 9-го курсов химиотерапии эрозий и язв не наблюдалось. Больная прошла программу адъювантной химиотерапии полностью без перерывов и отсрочек очередных курсов. В дальнейшем выписана на диспансерное наблюдение у онколога по месту жительства.When performing fibrogastroduodenoscopy after the 3rd, 6th, 9th courses of chemotherapy, no erosions or ulcers were observed. The patient completed the adjuvant chemotherapy program completely without interruptions or delays in the next courses. She was subsequently discharged for follow-up with an oncologist at her place of residence.

Клинический пример № 3Clinical example No. 3

Предлагаемый способ профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии не применялся.The proposed method for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy has not been used.

Пример приводится для сопоставления с предлагаемым способом как дополнительное доказательство его эффективности. Больная А., 66 лет, находилась на стационарном лечении в ГБУЗ АО ОКОД с диагнозом: Cr восходящей ободочной кишки 2 В стадия (T4aN0M0). Диагноз установлен при колоноскопии и подтвержден гистологически.An example is provided for comparison with the proposed method as additional evidence of its effectiveness. Patient A., 66 years old, was hospitalized at the State Budgetary Healthcare Institution JSC OKOD with a diagnosis of Cr ascending colon stage 2 B (T4aN0M0). The diagnosis was made by colonoscopy and confirmed histologically.

Выполнена гемиколэктомия справа в условиях стационара. Выписана, послеоперационные период без осложнений. Через девять дней больной выполнено ФГДС и тестирование на инфицированность Helicobacter pylori. При обследовании оба теста на Helicobacter pylori были отрицательные. Ввиду этого после операции курс профилактики эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта не проводился.A right hemicolectomy was performed in a hospital setting. She was discharged, postoperative period without complications. Nine days later, the patient underwent FGDS and testing for Helicobacter pylori infection. During the examination, both tests for Helicobacter pylori were negative. In view of this, after the operation, a course of prevention of erosive and ulcerative lesions of the gastrointestinal tract was not carried out.

На 28 день после операции начата химиотерапия по схеме De Gramont (кальция фолинат 400 мг/м² в 1 -й день+фторурацил 400 мг/м² в/в струйно в 1-й день+фторурацил 2400 мг/м² (по 1200 мг/м² 46-часовая инфузия в 1-2-й дни; цикл 14 дней).On the 28th day after surgery, chemotherapy was started according to the De Gramont regimen (calcium folinate 400 mg/ ^m2 on day 1 + fluorouracil 400 mg/ ^m2 IV bolus on day 1 + fluorouracil 2400 mg/ ^m2 (1200 each) mg/ ^m2 46-hour infusion on days 1-2; cycle 14 days).

При проведении фиброгастродуоденоскопии после 3-го курса химиотерапии у больной возникли жалобы на изжогу в эпигастрии после приема пищи. Выполнена ФГДС: выявлены единичные эрозии в антральном отделе желудка. Больная направлена на лечение к гастроэнтерологу по месту жительства. Выполнен контроль ФГДС через 12 дней: единичные эрозии в антральном отделе желудка в стадии заживления. Отсрочка очередного курса введения химиотерапии составила 7 дней. Пациентке продолжена адъювантная химиотерапия с включением 5-фторурацила.During fibrogastroduodenoscopy after the 3rd course of chemotherapy, the patient complained of heartburn in the epigastrium after eating. FGDS was performed: single erosions were detected in the antrum of the stomach. The patient was referred for treatment to a gastroenterologist at her place of residence. FGDS control was performed after 12 days: single erosions in the antrum of the stomach in the healing stage. The delay in the next course of chemotherapy was 7 days. The patient continued adjuvant chemotherapy including 5-fluorouracil.

При проведении фиброгастродуоденоскопии после 6-го, 9-го курсов химиотерапии эрозий и язв больше не наблюдалось, но сохранялись жалобы на изжогу в области эпигастрия после приема пищи на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила. В дальнейшем выписана на диспансерное наблюдение у онколога по месту жительства.When performing fibrogastroduodenoscopy after the 6th and 9th courses of chemotherapy, erosions and ulcers were no longer observed, but complaints of heartburn in the epigastric region after meals persisted throughout the entire program of adjuvant chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil. She was subsequently discharged for follow-up with an oncologist at her place of residence.

Предлагаемым способом достигаются следующие положительные эффекты:The proposed method achieves the following positive effects:

• Уменьшение или полное отсутствие эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии с включением 5-фторурацила;• Reduction or complete absence of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil;

• Существенное улучшение качества жизни у онкологических больных, получающих химиотерапию с включением 5-фторурацила;• Significant improvement in the quality of life in cancer patients receiving chemotherapy containing 5-fluorouracil;

• Сокращение сроков лечения развившихся эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки между курсами химиотерапии, включающей 5-фторурацил;• Reducing the treatment time for developed erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum between courses of chemotherapy, including 5-fluorouracil;

• Улучшение отдаленных результатов лечения рака ободочной кишки и ректосигмоидного отдела путем полного и своевременного проведения химиотерапии с включением 5-фторурацила.• Improving long-term results of treatment of colon and rectosigmoid cancer through complete and timely chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil.

Claims (1)

Способ профилактики эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при химиотерапии, включающий введение пациенту препаратов до и во время химиотерапии, отличающийся тем, что пациенты с локализованными или местнораспространенными новообразованиями ободочной кишки и ректосигмоидного отдела при отсутствии эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в послеоперационном периоде в течение 10 дней до начала химиотерапии с включением 5-фторурацила принимают рабепразол по 20 миллиграмм 2 раза в день, амоксициллин по 1000 миллиграмм 2 раза в день, джозамицин по 1000 миллиграмм 2 раза в день, пробиотик Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, затем с поддерживающей целью продолжают прием пробиотика Lactobacillus reuteri DSMZ17648 по 1 капсуле 2 раза в день во время еды в течение 18 дней, а также рабепразола по 20 миллиграмм 1 раза в день и ребамипида 100 миллиграмм 3 раза в день в течение 6 месяцев на протяжении всей программы адъювантной химиотерапии с включением 5-фторурацила.A method for the prevention of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum during chemotherapy, including the administration of drugs to the patient before and during chemotherapy, characterized in that patients with localized or locally advanced tumors of the colon and rectosigmoid region in the absence of erosive and ulcerative lesions of the stomach and duodenum in the postoperative period for 10 days before the start of chemotherapy with the inclusion of 5-fluorouracil, take rabeprazole 20 milligrams 2 times a day, amoxicillin 1000 milligrams 2 times a day, josamycin 1000 milligrams 2 times a day, probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 1 capsule 2 times per day with meals, then for maintenance purposes continue to take the probiotic Lactobacillus reuteri DSMZ17648 1 capsule 2 times a day with meals for 18 days, as well as rabeprazole 20 milligrams 1 time per day and rebamipide 100 milligrams 3 times a day for 6 months throughout the entire adjuvant chemotherapy program with the inclusion of 5-fluorouracil.