RU2806075C2 - New catecholamine-based prodrugs for use in treatment of parkinson's disease - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry; pharmaceuticals.

SUBSTANCE; group of inventions is related to catecholamine-based prodrugs for use in treatment of neurodegenerative diseases and disorders. A compound of formula (Id), wherein R1 is H and R2 is selected from one of substituents (i) and (ii); or R1 is selected from one of substituents (i) and (ii) below, and R2 represents H; or R1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i) below; or R1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii) below; or R1 is substituent (i) and R2 is substituent (ii); or R1 is substituent (ii) and R2 is substituent (i); where * denotes the attachment point; and the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) is in the S-configuration; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, are disclosed. In addition, a pharmaceutical composition having dopamine agonist activity and containing a therapeutically effective amount of the above compound, methods for treating a neurodegenerative and neuropsychiatric disease, and in addition, the use of the compound Id for the treatment of diseases and for production of a medicinal product are disclosed.

EFFECT: group of inventions provides effective treatment of neurodegenerative diseases through prodrug compounds with optimal pharmacokinetic profiles.

23 cl, 8 dwg, 4 tbl, 6 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

В настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые являются пролекарствами агониста дофамина (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола, и их применение в лечении болезни Паркинсона и/или других состояний, для которых лечение с помощью агониста дофамина является терапевтически благоприятным, таких как без ограничения синдром беспокойных ног, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера; а также нейропсихиатрических заболеваний и нарушений, таких как без ограничения шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и наркотическая зависимость. В настоящем изобретении также предусмотрены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению.The present invention provides compounds that are prodrugs of the dopamine agonist (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol , and their use in the treatment of Parkinson's disease and/or other conditions for which treatment with a dopamine agonist is therapeutically beneficial, such as, without limitation, restless leg syndrome, Huntington's disease and Alzheimer's disease; as well as neuropsychiatric diseases and disorders such as, but not limited to, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder and drug addiction. The present invention also provides pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой распространенное нейродегенеративное нарушение, которое становится все более распространенным с возрастом и, по оценкам, поражает от семи до десяти миллионов человек во всем мире. Болезнь Паркинсона является многогранным заболеванием, характеризующимся как моторными, так и немоторными симптомами. Моторные симптомы включают тремор в покое (дрожание), брадикинезию/акинезию (медлительность и скудность движений), мышечную ригидность, постуральную неустойчивость и дисфункцию походки; при этом немоторные симптомы включают нейропсихиатрические нарушения (например депрессию, психотические симптомы, тревожность, апатию, умеренное когнитивное нарушение и деменцию), а также вегетативные дисфункции и нарушения сна (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol 3 article 17013: 1-21).Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disorder that becomes increasingly common with age and is estimated to affect seven to ten million people worldwide. Parkinson's disease is a multifaceted disease characterized by both motor and non-motor symptoms. Motor symptoms include resting tremor (shaking), bradykinesia/akinesia (slowness and limited movement), muscle rigidity, postural instability, and gait dysfunction; non-motor symptoms include neuropsychiatric disorders (e.g. depression, psychotic symptoms, anxiety, apathy, mild cognitive impairment and dementia), as well as autonomic dysfunction and sleep disorders (Poewe et al., Nature Review, (2017) vol 3 article 17013: 1 -21).

Ключевой характерной особенностью патофизиологии болезни Паркинсона является потеря пигментированных дофаминергических нейронов в компактном слое черного вещества, который обеспечивает дофаминергическую иннервацию полосатого тела и других зон головного мозга. Такая прогрессирующая нейродегенерация приводит к уменьшению уровней дофамина в полосатом теле, что в конечном итоге вызывает ряд изменений межнейронных связей в базальных ганглиях, что в конечном итоге приводит к появлению четырех основных моторных признаков болезни Паркинсона. Основной мишенью дофамина в полосатом теле являются срединные шипиковые GABA-ергические нейроны (MSN), селективно экспрессирующие рецепторы D1 или D2, продолжающиеся в виде их топографических проекций. GABA-ергический MSN, проецирующийся во внешний отдел бледного шара, также называемый стриатопаллидальным 'непрямым путем', экспрессирует рецепторы D2 (MSN-2); при этом GABA-ергический MSN, проецирующийся в ретикулярную часть черного вещества и внутренний отдел бледного шара, также называемый стриатонигральным 'прямым путем', экспрессирует рецепторы D1 (MSN-1). Уменьшение количества дофамина вследствие потери нейронов приводит к несбалансированной активности двух путей, что приводит к заметному уменьшению на выходе таламической и кортикальной активности и, в конечном итоге, моторным дисфункциям (Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32; Delong, (1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; и для обзора Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 article 17013: 1-21).A key characteristic feature of the pathophysiology of Parkinson's disease is the loss of pigmented dopaminergic neurons in the substantia nigra compacta, which provides dopaminergic innervation to the striatum and other areas of the brain. This progressive neurodegeneration results in decreased dopamine levels in the striatum, which ultimately causes a series of changes in interneuronal connections in the basal ganglia, ultimately leading to the four cardinal motor features of Parkinson's disease. The main targets of dopamine in the striatum are median spiny GABAergic neurons (MSNs), selectively expressing D1 or D2 receptors, extending as their topographic projections. The GABAergic MSN projecting to the outer globus pallidus, also called the striatopallidal 'indirect pathway', expresses D2 receptors (MSN-2); whereby the GABAergic MSN projecting to the substantia nigra pars reticularis and internal globus pallidus, also called the striatonigral 'forward pathway', expresses D1 receptors (MSN-1). Decreased dopamine due to neuronal loss results in unbalanced activity of the two pathways, resulting in marked reductions in thalamic and cortical output and ultimately motor dysfunction (Gerfen et al, Science (1990) 250: 1429-32; Delong, ( 1990) Trends in Neuroscience 13: 281-5; Alexander et Crutcher, (1990) Trends in Neuroscience 13: 266-71; and for review by Poewe et al., Nature Review (2017) vol. 3 article 17013: 1-21) .

Наиболее эффективными терапевтическими стратегиями, доступными для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, и направленными на контроль моторных симптомов, в основном являются непрямые и прямые агонисты дофамина. Классическая и общепринятая стандартная схема лечения включает постоянный пероральный прием L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-DOPA), который декарбоксилируется в головном мозге с образованием дофамина. Другие подходы заключаются во введении агонистов дофаминовых рецепторов, таких как апоморфин, который действует как на подтипы рецепторов D1, так и на подтипы рецепторов D2, или прамипексол, ропинирол и другие, которые преимущественно направлены на подтипы рецепторов D2. Оптимальное облегчение в отношении моторных симптомов обеспечивается с помощью применения как L-DOPA, так и апоморфина за счет активации ими как подтипов рецепторов D1, так и подтипов рецепторов D2 и целостного уравновешивания непрямых и прямых путей (т.е. агонисты D2 при этом способствуют устранению только дисфункции непрямого пути).The most effective therapeutic strategies available for patients suffering from Parkinson's disease aimed at controlling motor symptoms are mainly indirect and direct dopamine agonists. The classic and accepted standard treatment regimen involves chronic oral administration of L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), which is decarboxylated in the brain to produce dopamine. Other approaches are to administer dopamine receptor agonists such as apomorphine, which acts on both the D1 and D2 receptor subtypes, or pramipexole, ropinirole, and others, which preferentially target the D2 receptor subtypes. Optimal relief of motor symptoms is provided by both L-DOPA and apomorphine by activating both D1 and D2 receptor subtypes and holistically balancing the indirect and direct pathways (i.e., D2 agonists help eliminate indirect pathway dysfunction only).

L-DOPA и апоморфин, характеризующиеся структурами, изображенными ниже, в настоящее время представляют собой наиболее эффективные лекарственные средства для лечения PD в клинической практике.L-DOPA and apomorphine, characterized by the structures depicted below, currently represent the most effective drugs for the treatment of PD in clinical practice.

L-DOPA представляет собой пролекарство дофамина и остается наиболее эффективным лекарственным средством при лечении болезни Паркинсона с моторными симптомами. Однако после нескольких лет лечения (т.е. периода "медового месяца") возникают осложнения вследствие присущего заболеванию прогрессирования (т.е. длительной потери дофаминергических нейронов), а также плохого фармакокинетического (PK) профиля L-DOPA. Эти осложнения включают ¹⁾ дискинезию, которая представляет собой патологические непроизвольные движения, возникающие во время оптимального 'своевременного эффекта' лекарственного средства; и ²⁾ флуктуации в фазе «выключения», что представляет собой период, в течение которого положительный эффект L-DOPA ослабевает и симптомы снова появляются или ухудшаются (Sprenger and Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272).L-DOPA is a prodrug of dopamine and remains the most effective drug in the treatment of Parkinson's disease with motor symptoms. However, after several years of treatment (ie, the honeymoon period), complications arise due to the inherent progression of the disease (ie, long-term loss of dopaminergic neurons) as well as the poor pharmacokinetic (PK) profile of L-DOPA. These complications include ¹⁾ dyskinesia, which is abnormal involuntary movements that occur during the optimal 'on-time effect' of the drug; and ²⁾ off-phase fluctuations, which is the period during which the beneficial effects of L-DOPA wear off and symptoms reappear or worsen (Sprenger and Poewe, CNS Drugs (2013), 27: 259-272).

Прямые агонисты дофаминовых рецепторов способны активировать ауторецепторы дофамина, а также постсинаптические дофаминовые рецепторы, расположенные на срединных шипиковых нейронах MSN-1 и MSN-2. Апоморфин относится к классу агонистов дофамина с 1,2-дигидроксибензольным (катехольным) фрагментом. В сочетании с фенетиламиновым мотивом, катехоламины часто обладают низкой пероральной биодоступностью или не обладают ей, как в случае с апоморфином. Апоморфин применяют в клинической терапии PD, хотя и с использованием непероральной доставки (как правило, посредством периодического подкожного введения или непрерывной парентеральной инфузии с помощью насоса в течение дня). В случае апоморфина исследования на животных показали, что трансдермальная доставка или доставка с помощью имплантатов могут обеспечивать возможные формы введения. Однако при исследовании доставки апоморфина из имплантатов у обезьян (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78) было установлено, что в большинстве случаев животные должны были подвергаться лечению с помощью иммунодепрессанта дексаметазона для предупреждения местного раздражения и других осложнений после операции по имплантации. Были тщательно изучены альтернативные стратегии доставки для апоморфиновой терапии при PD, такие как ингаляционные и сублингвальные составы (см., например, Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171 and Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). Однако эти меры еще не применяются в клинической практике для лечения PD.Direct dopamine receptor agonists are able to activate dopamine autoreceptors, as well as postsynaptic dopamine receptors located on the median spiny neurons MSN-1 and MSN-2. Apomorphine belongs to the class of dopamine agonists with a 1,2-dihydroxybenzene (catechol) moiety. When combined with a phenethylamine motif, catecholamines often have low or no oral bioavailability, as is the case with apomorphine. Apomorphine is used in the clinical therapy of PD, albeit using non-oral delivery (usually through intermittent subcutaneous administration or continuous parenteral infusion using a pump throughout the day). In the case of apomorphine, animal studies have indicated that transdermal or implant delivery may provide possible forms of administration. However, in a study of apomorphine delivery from implants in monkeys (Bibbiani et al., Chase Experimental Neurology (2005), 192: 73-78) it was found that in most cases the animals had to be treated with the immunosuppressant dexamethasone to prevent local irritation and other complications after implantation surgery. Alternative delivery strategies for apomorphine therapy in PD, such as inhaled and sublingual formulations, have been extensively studied (see, for example, Grosset et al., Acta Neurol Scand. (2013), 128:166-171 and Hauser et al., Movement Disorders (2016), Vol. 32 (9): 1367-1372). However, these measures have not yet been applied in clinical practice to treat PD.

Альтернатива составам для неперорального применения на основе катехоламинов предусматривает применение пролекарства, обеспечивающего маскировку свободных гидроксильных групп катехола, чтобы обеспечить возможность перорального введения. Однако известной проблемой, связанной с разработкой пролекарств для клинического применения, являются трудности, связанные с прогнозированием превращения в исходное соединение в организме людей.An alternative to non-oral catecholamine formulations involves the use of a prodrug to mask the free hydroxyl groups of the catechol to allow oral administration. However, a known problem associated with the development of prodrugs for clinical use is the difficulty in predicting conversion to the parent compound in humans.

В литературе сообщалось о различных представляющих собой сложные эфиры пролекарствах на основе катехоламинов, таких как покрытые энтеросолюбильной оболочкой сложные эфиры N-пропилапоморфина (NPA) для дуоденальной доставки (см., например, WO 02/100377) и агонист D1-подобного рецептора адроголид, представляющий собой пролекарство, содержащее диацетил, А-86929 (Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). Адроголид подвергается активному метаболизированию при первичном прохождении через печень в организме человека после перорального приема и вследствие этого обладает низкой пероральной биодоступностью (прибл. 4%). У пациентов с PD адроголид, вводимый внутривенно (IV), обладает антипаркинсонической эффективностью, сравнимой с эффективностью L-DOPA (Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316).Various catecholamine ester prodrugs have been reported in the literature, such as enteric-coated N-propylapomorphine (NPA) esters for duodenal delivery (see, for example, WO 02/100377) and the D1-like receptor agonist adrogolide. is a diacetyl-containing prodrug, A-86929 (Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316). Adrogolide is extensively metabolized during the first pass through the liver in humans after oral administration and, as a result, has low oral bioavailability (approx. 4%). In patients with PD, adrogolide administered intravenously (IV) has antiparkinsonian efficacy comparable to that of L-DOPA (Giardina and Williams; CNS Drug Reviews (2001), Vol. 7 (3): 305-316).

В дополнение к представляющим собой сложные эфиры пролекарствам на основе катехоламинов альтернативный подход в отношении пролекарства предусматривает маскировку двух гидроксильных групп катехола в виде соответствующего ацеталя, содержащего метилендиокси-группу (MDO), в виде ацеталя, полученного из альдегидов, за исключением формальдегида, или в виде кеталя, полученного из различных кетонов. Этот принцип получения пролекарства был описан, например, в Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961 и в US 4543256, WO 2009/026934 и WO 2009/026935.In addition to catecholamine ester prodrugs, an alternative prodrug approach involves masking the two hydroxyl groups of catechol as the corresponding methylenedioxy group-containing acetal (MDO), as an acetal derived from aldehydes other than formaldehyde, or as ketal, derived from various ketones. This principle for preparing a prodrug has been described, for example, in Campbell et al., Neuropharmacology (1982); 21(10): 953-961 and in US 4543256, WO 2009/026934 and WO 2009/026935.

Еще одним предлагаемым подходом для пролекарства на основе катехоламина является образование производного енона, как предлагается, например, в WO 2001/078713 и в Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444. Дополнительные примеры пролекарств на основе катехоламина см., например, в Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406.Another proposed approach for catecholamine prodrug is the formation of an enone derivative, as proposed, for example, in WO 2001/078713 and in Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444. For additional examples of catecholamine prodrugs, see, for example, Sozio et al., Exp. Opin. Drug Disc. (2012); 7(5): 385-406.

Соединение (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диол, изображенное как соединение (I), указанное ниже, раскрыто в WO 2009/026934. Транс-изомер был раскрыт ранее в Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 и затем в Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444, включая фармакологические данные, указывающие на то, что соединение обладает низкой пероральной биодоступностью у крыс. Рацемат впервые был раскрыт в Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.Compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol depicted as compound (I) below , disclosed in WO 2009/026934. The trans isomer was previously disclosed in Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 and then in Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444, including pharmacological data indicating that the compound has low oral bioavailability in rats. The racemate was first disclosed in Cannon et al., J. Heterocyclic Chem. (1980); 17: 1633-1636.

Соединение (I) является агонистом дофаминовых рецепторов со смешанной активностью в отношении D1 и D2. Три пролекарственных производных соединения (I) известны из уровня техники.Compound (I) is a dopamine receptor agonist with mixed activity on D1 and D2. Three prodrug derivatives of compound (I) are known in the art.

В Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 и Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 раскрыто еноновое производное формулы (Ia), изображенной ниже, которое, как было показано, превращается в активное соединение (I) в организме крыс.In Liu et al., J. Med. Chem. (2006), 49: 1494-1498 and Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444 discloses an enone derivative of formula (Ia) shown below, which has been shown to be converted to the active compound (I) in rats.

В WO 2009/026934 и WO 2009/026935 раскрыты два типа пролекарственных производных соединения (I), в том числе MDO-производное формулы (Ib) ниже:WO 2009/026934 and WO 2009/026935 disclose two types of prodrug derivatives of compound (I), including an MDO derivative of formula (Ib) below:

Превращение соединения (Ib) в соединение (I) в гепатоцитах крысы и человека было продемонстрировано в WO 2010/097092. Кроме того, фармакология in vivo соединений (Ia) и (Ib), а также активного "исходного соединения" (I) была исследована на различных животных моделях, соответствующих болезни Паркинсона (WO 2010/097092). Было обнаружено, что как соединение (I), так и соединения (Ia) и (Ib) являются эффективными, указывая на то, что соединения (Ia) и (Ib) превращаются in vivo в соединение (I). Сообщалось, что все три соединения характеризовались продолжительностью действия, которая была больше, чем наблюдаемая для L-dopa и апоморфина.The conversion of compound (Ib) to compound (I) in rat and human hepatocytes was demonstrated in WO 2010/097092. In addition, the in vivo pharmacology of compounds (Ia) and (Ib), as well as the active parent compound (I), has been studied in various animal models of Parkinson's disease (WO 2010/097092). Both compound (I) and compounds (Ia) and (Ib) were found to be effective, indicating that compounds (Ia) and (Ib) are converted in vivo to compound (I). All three compounds were reported to have a duration of action that was longer than that observed for L-dopa and apomorphine.

Другое пролекарство соединения (I), раскрытое в WO 2009/026934 и WO 2009/026935, является традиционным представляющим собой сложный эфир пролекарством согласно формуле (Ic):Another prodrug of compound (I) disclosed in WO 2009/026934 and WO 2009/026935 is a traditional ester prodrug according to formula (Ic):

Несмотря на долголетний интерес в данной области, очевидно, что по-прежнему существует неудовлетворенная потребность в разработке эффективных, хорошо переносимых и активных при пероральном применении лекарственных средств для лечения PD. Пролекарственное производное смешанного D1/D2-агониста, характеризующееся стабильным PK-профилем, которое может обеспечить непрерывную дофаминергическую стимуляцию, может удовлетворить такие неудовлетворенные потребности.Despite long-standing interest in this area, it is clear that there remains an unmet need to develop effective, well-tolerated, and orally active drugs for the treatment of PD. A mixed D1/D2 agonist prodrug derivative characterized by a stable PK profile that can provide continuous dopaminergic stimulation may address such unmet needs.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE PRESENT INVENTION

Настоящее изобретение относится к новым соединениям для лечения болезни Паркинсона. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым пролекарственным производным соединения (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола (соединения (I)). Было доказано, что соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для пероральной доставки соединения (I).The present invention relates to new compounds for the treatment of Parkinson's disease. More particularly, the present invention relates to novel prodrug derivatives of the compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol (compounds (I)). The compounds of the present invention have been found to be particularly useful for oral delivery of compound (I).

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Id),Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (Id),

гдеWhere

R1 представляет собой Н, и R2 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже; илиR1 is H, and R2 is selected from one of substituents (i) and (ii) below; or

R1 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже, и R2 представляет собой Н; илиR1 is selected from one of substituents (i) and (ii) below, and R2 is H; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (i), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i) below; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (ii), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii) below; or

R1 представляет собой заместитель (i), и R2 представляет собой заместитель (ii); илиR1 represents substituent (i), and R2 represents substituent (ii); or

R1 представляет собой заместитель (ii), и R2 представляет собой заместитель (i);R1 represents substituent (ii), and R2 represents substituent (i);

где * обозначает точку присоединения; иwhere * denotes the attachment point; And

при этом атом углерода в точке присоединения при заместителе (i) находится в S-конфигурации;in this case, the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) is in the S-configuration;

или их фармацевтически приемлемой соли.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с формулой (Id) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound according to formula (Id) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Id) для применения в качестве лекарственного препарата.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (Id) for use as a drug.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Id) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость.In one embodiment, the present invention provides a compound of formula (Id) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease; or a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, or drug addiction.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость; при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (Id) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.In one embodiment, the present invention relates to a method of treating a neurodegenerative disease or disorder, such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless legs syndrome or Alzheimer's disease; or a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder or drug addiction; the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (Id) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Id) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или для лечения нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость.In one embodiment, the present invention relates to the use of a compound of formula (Id) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a neurodegenerative disease or disorder such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease; or for the treatment of a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, or drug addiction.

В контексте настоящего изобретения известно, что атом углерода в точке присоединения при заместителе (i) находится в аномерном положении (i).In the context of the present invention, it is known that the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) is in the anomeric position (i).

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

Соединения по настоящему изобретениюCompounds of the present invention

Ссылка на соединения, охватываемые настоящим изобретением, включает свободное вещество (цвиттер-ион) на основе соединений по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, такие как соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, и полиморфные и аморфные формы соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли потенциально могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как сольватированные, так и несольватированные формы охватываются настоящим изобретением.Reference to the compounds covered by the present invention includes the free substance (zwitterion) based on the compounds of the present invention, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, such as acid addition salts or base addition salts, and polymorphic and amorphous forms of the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts. In addition, the compounds of the present invention and their pharmaceutically acceptable salts may potentially exist in unsolvated as well as solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Both solvated and non-solvated forms are covered by the present invention.

Фармацевтически приемлемые солиPharmaceutically acceptable salts

Фармацевтически приемлемые соли в настоящем контексте предназначены для обозначения нетоксичных, то есть физиологически приемлемых солей.Pharmaceutically acceptable salts in the present context are intended to mean non-toxic, that is, physiologically acceptable salts.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые представляют собой соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами при атоме азота в исходной молекуле. Указанные кислоты могут быть выбраны из, например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, азотистой кислоты, серной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, гентизиновой кислоты, сахарина и сульфоновых кислот, таких как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота.The term "pharmaceutically acceptable salts" includes pharmaceutically acceptable acid addition salts, which are salts formed with inorganic and/or organic acids at the nitrogen atom of the parent molecule. Said acids may be selected from, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitrous acid, sulfuric acid, benzoic acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, maleic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, propionic acid , oxalic acid, malonic acid, fumaric acid, glutamic acid, pyroglutamic acid, salicylic acid, gentisic acid, saccharin and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid and benzenesulfonic acid.

Термин фармацевтически приемлемые соли также включает фармацевтически приемлемые соли присоединения основания, которые представляют собой соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями на кислотных группах соединений формулы (Id). Указанные основания могут быть выбраны из, например, гидроксида цинка и оснований щелочных металлов, таких как гидроксид натрия гидроксид лития, гидроксид калия, и щелочноземельных оснований, таких как гидроксид кальция и гидроксид магния, и органических оснований, таких как холин, диэтиламин, триметиламин и триэтиламин.The term pharmaceutically acceptable salts also includes pharmaceutically acceptable base addition salts, which are salts formed with inorganic and/or organic bases on the acid groups of compounds of formula (Id). Said bases may be selected from, for example, zinc hydroxide and alkali metal bases such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, and alkaline earth bases such as calcium hydroxide and magnesium hydroxide, and organic bases such as choline, diethylamine, trimethylamine and triethylamine.

Дополнительные примеры пригодных кислот и оснований для образования фармацевтически приемлемых солей можно найти, например, в Stahl и Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.Additional examples of useful acids and bases for the formation of pharmaceutically acceptable salts can be found, for example, in Stahl and Wermuth (Eds) "Handbook of Pharmaceutical salts. Properties, selection, and use", Wiley-VCH, 2008.

Твердая формаSolid form

В контексте настоящего изобретения, если соединение по настоящему изобретению представлено в твердой форме, это указывает на то, что указанное соединение не растворено в какой-либо жидкости, такой как водосодержащие жидкости, органические жидкости и их смеси. Настоящее изобретение охватывает твердые формы свободного вещества (цвиттер-иона) на основе соединений по настоящему изобретению, а также твердые формы фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению. Термин "твердая форма" охватывает как аморфные формы соединений по настоящему изобретению и их солей, так и кристаллические формы соединений по настоящему изобретению и их солей.In the context of the present invention, if a compound of the present invention is present in solid form, it indicates that the compound is not dissolved in any liquid such as aqueous liquids, organic liquids and mixtures thereof. The present invention covers solid forms of the free substance (zwitterion) based on the compounds of the present invention, as well as solid forms of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention. The term “solid form” includes both amorphous forms of the compounds of the present invention and their salts and crystalline forms of the compounds of the present invention and their salts.

ПролекарствоProdrug

В контексте настоящего изобретения термины "пролекарство" или "пролекарственное производное" обозначают соединение, которое после введения живому субъекту, такому как млекопитающее, предпочтительно человек; превращается в организме в фармакологически активный фрагмент. Превращение предпочтительно происходит в организме млекопитающего, например в организме мыши, крысы, собаки, карликовой свиньи, кролика, обезьяны и/или человека. В контексте настоящего изобретения под "пролекарством соединения (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола" или "пролекарством соединения формулы (I)" или "пролекарством соединения (I)" понимают соединение, которое после введения превращается в организме в соединение (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диол. Указанное введение можно осуществлять любым традиционным путем введения фармацевтических композиций, известным из уровня техники, предпочтительно путем перорального введения.In the context of the present invention, the terms “prodrug” or “prodrug derivative” mean a compound that, when administered to a living subject, such as a mammal, preferably a human; turns into a pharmacologically active fragment in the body. The transformation preferably occurs in a mammal, such as a mouse, rat, dog, pygmy pig, rabbit, monkey and/or human. In the context of the present invention, "prodrug of the compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol" or " "prodrug of a compound of formula (I)" or "prodrug of compound (I)" means a compound which, after administration, is converted in the body to the compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5, 10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol. Said administration can be accomplished by any conventional route of administration of pharmaceutical compositions known in the art, preferably by oral administration.

В контексте настоящего изобретения термины "исходное соединение" и "исходная молекула" обозначают фармакологически активный фрагмент, полученный при превращении соответствующего пролекарства. Например, под "исходным соединением" одного из соединений (Ia), (Ib), (Ic) или любого из соединений по настоящему изобретению понимают соединение формулы (I).In the context of the present invention, the terms "parent compound" and "parent molecule" refer to the pharmacologically active fragment obtained by conversion of the corresponding prodrug. For example, by “parent compound” of one of the compounds (Ia), (Ib), (Ic) or any of the compounds of the present invention is meant a compound of formula (I).

Химическое получениеChemical preparation

В контексте настоящего изобретения соединение, "изготовленное путем химического получения", обозначает то, что указанное соединение было получено с помощью химического способа, такого как без ограничения один из способов, описанных в экспериментальном разделе в данном документе.In the context of the present invention, a compound “manufactured by chemical preparation” means that said compound was produced by a chemical process, such as, without limitation, one of the methods described in the experimental section herein.

Фармакокинетические определения и сокращенияPharmacokinetic Definitions and Abbreviations

Применяемый в данном документе "PK-профиль" является сокращением термина "фармакокинетический профиль". Фармакокинетические профили и фармакокинетические параметры, описанные в данном документе, основаны на данных концентрации в плазме крови в зависимости от времени, полученных для соединения формулы (I) после перорального введения дозы соединения по настоящему изобретению с применением некомпартментного моделирования. Сокращенными PK-параметрами являются: C_max (максимальная концентрация); t_max (время до достижения C_max); (период полувыведения); AUC_0-∞ (площадь под кривой от времени введения дозы до бесконечности).As used herein, “PK profile” is short for the term “pharmacokinetic profile.” The pharmacokinetic profiles and pharmacokinetic parameters described herein are based on plasma concentration-time data obtained for a compound of formula (I) following oral dosing of a compound of the present invention using non-compartmental modeling. Abbreviated PK parameters are: C _max (maximum concentration); t _max (time to reach C _max ); (half-life); AUC _0-∞ (area under the curve from dosing time to infinity).

Терапевтически эффективное количествоTherapeutically effective amount

В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для облегчения, остановки, частичной остановки, устранения или задержки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть, например, от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определения соответствующей дозировки можно достигнуть с применением общепринятых экспериментов, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в пределах компетенции квалифицированного врача.In the context of the present invention, the term "therapeutically effective amount" of a compound means an amount sufficient to alleviate, arrest, partially arrest, eliminate or delay the clinical manifestations of a given disease and its complications during a therapeutic intervention involving the administration of the specified compound. An amount sufficient to accomplish this is defined as a "therapeutically effective amount." Effective amounts for each purpose will depend, for example, on the severity of the disease or injury, as well as the weight and general condition of the subject. It should be understood that determination of the appropriate dosage can be achieved using conventional experimentation, constructing a matrix of values and testing various points in the matrix, which is within the skill of a qualified physician.

В контексте настоящего изобретения "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению обозначает количество указанного соединения по настоящему изобретению, которое способно обеспечить такое количество соединения (I), которое является достаточным для облегчения, остановки, частичной остановки, устранения или задержки клинических проявлений определенного заболевания и его осложнений, если указанное соединение по настоящему изобретению вводят, предпочтительно пероральным путем, млекопитающему, предпочтительно человеку.In the context of the present invention, a "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention means an amount of said compound of the present invention that is capable of providing an amount of compound (I) that is sufficient to alleviate, arrest, partially arrest, eliminate or delay the clinical manifestations of a particular disease and its complications if said compound of the present invention is administered, preferably orally, to a mammal, preferably a human.

Лечение и осуществление леченияTreatment and implementation of treatment

В контексте настоящего изобретения "лечение" или "осуществление лечения" предназначено для обозначения ведения пациента и ухода за ним с целью облегчения, остановки, частичной остановки, устранения или задержки развития клинического проявления заболевания. Пациентом, подлежащим лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.In the context of the present invention, “treating” or “providing treatment” is intended to mean the management and care of a patient with the aim of alleviating, stopping, partially stopping, eliminating or delaying the progression of the clinical manifestation of a disease. The patient to be treated is preferably a mammal, in particular a human.

Состояния, подлежащие лечениюConditions to be treated

Соединения по настоящему изобретению предназначены для лечения ней роде генеративных заболеваний и расстройств, как например болезнь Паркинсона, и/или других состояний, для которых лечение с помощью агониста дофамина является терапевтически благоприятным.The compounds of the present invention are intended for the treatment of such generative diseases and disorders, such as Parkinson's disease, and/or other conditions for which treatment with a dopamine agonist is therapeutically beneficial.

Терапевтические показания включают ряд расстройств центральной нервной системы, характеризующихся моторными и/или немоторными нарушениями и для которых компонентом лежащей в основе патофизиологии является дисфункция межнейронных связей, опосредованных полосатым телом. Такие функциональные нарушения можно наблюдать при нейродегенеративных заболеваниях, таких как без ограничения болезнь Паркинсона (PD), синдром беспокойных ног, болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера, а также при нейропсихиатрических заболеваниях, таких как без ограничения шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью и наркотическая зависимость.Therapeutic indications include a range of central nervous system disorders characterized by motor and/or non-motor deficits and for which dysfunction of striatal-mediated interneuronal connections is a component of the underlying pathophysiology. Such functional impairments may be observed in neurodegenerative diseases such as, but not limited to, Parkinson's disease (PD), restless legs syndrome, Huntington's disease, and Alzheimer's disease, as well as in neuropsychiatric diseases, such as, but not limited to, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, and drug addiction.

В дополнение к нейродегенеративным заболеваниям и нарушениям существуют другие состояния, при которых увеличение дофаминергического обмена может быть благоприятным, связанные с улучшением психических функций, в том числе различных аспектов когнитивных функций. Это также может иметь положительный эффект у пациентов с депрессией, и это также можно использовать в лечении ожирения в качестве анорексигенного средства и в лечении наркотической зависимости. Это может обеспечить улучшение в случае минимальной мозговой дисфункции (MBD), нарколепсии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью и, возможно, негативных, позитивных, а также когнитивных симптомов шизофрении.In addition to neurodegenerative diseases and disorders, there are other conditions in which increased dopaminergic metabolism may be beneficial, associated with improvements in mental function, including various aspects of cognitive function. It may also have a positive effect in patients with depression, and it can also be used in the treatment of obesity as an anorexic and in the treatment of drug addiction. It may provide improvement in minimal brain dysfunction (MBD), narcolepsy, attention deficit hyperactivity disorder, and possibly negative, positive, and cognitive symptoms of schizophrenia.

Синдром беспокойных ног (RLS) и синдром периодических движений конечностей (PLMD) являются альтернативными показаниями, которые клинически лечат агонистами дофамина. Кроме того, в случае импотенции, эректильной дисфункции, половой дисфункции, индуцированной SSRI, синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS) и некоторых видов опухоли гипофиза (пролактиномы) также, вероятно, можно обеспечить улучшение путем лечения агонистами дофамина. Дофамин участвует в регуляции сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем и, соответственно, почечную недостаточность и гипертензию можно рассматривать как альтернативные показания для применения соединений по настоящему изобретению.Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD) are alternative indications that are clinically treated with dopamine agonists. In addition, impotence, erectile dysfunction, SSRI-induced sexual dysfunction, ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), and certain types of pituitary tumors (prolactinomas) are also likely to benefit from dopamine agonist treatment. Dopamine is involved in the regulation of the cardiovascular and urinary systems and, accordingly, renal failure and hypertension can be considered as alternative indications for the use of the compounds of the present invention.

Настоящее изобретение охватывает применение соединений по настоящему изобретению для лечения заболеваний и нарушений, перечисленных выше.The present invention covers the use of the compounds of the present invention for the treatment of diseases and disorders listed above.

КомбинацииCombinations

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (Id) предназначены для применения в качестве используемого самостоятельно терапевтического средства в виде единственного активного соединения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (Id) можно применять в комбинации с другими средствами, применимыми в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона. Термины "комбинированное применение", "в комбинации с" и "комбинация" и т.п., применяемые в данном документе в контексте способа по настоящему изобретению, предусматривающему комбинированное введение терапевтически эффективных количеств соединения формулы (Id) и другого соединения, которое является применимым в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, подразумевают введение соединения формулы (Id) одновременно или последовательно в любом порядке вместе с указанным вторым соединением.In one embodiment of the present invention, the compounds of formula (Id) are intended for use as a stand-alone therapeutic agent in the form of a single active compound. In another embodiment of the present invention, compounds of formula (Id) can be used in combination with other agents useful in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder, such as Parkinson's disease. The terms "combined use", "in combination with" and "combination", etc., as used herein in the context of the method of the present invention involving the combined administration of therapeutically effective amounts of a compound of formula (Id) and another compound that is useful in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder, involves administering a compound of formula (Id) simultaneously or sequentially in any order together with said second compound.

Два соединения можно вводить одновременно или с временным промежутком между введениями двух соединений. Два соединения можно вводить либо как часть одних и тех же фармацевтических состава или композиции, либо в виде отдельных фармацевтических составов или композиций. Два соединения можно вводить в один и тот же день или в различные дни. Их можно вводить с помощью одного и того же пути введения, как например путем перорального введения, подкожной инъекции, путем трансдермального введения, путем введения препарата-депо, путем внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции, или с помощью различных путей, где одно соединение, например, вводят перорально или размещают в виде препарата-депо, а другое соединение, например, вводят инъекцией. Два соединения можно вводить в соответствии с одними и теми же схемой или интервалом введения доз, как например один раз или два раза в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц; или в соответствии с разными схемами введения доз, например, где одно вводят один раз в сутки, а другое вводят два раза в сутки, или один раз в неделю, или один раз в месяц.The two compounds can be administered simultaneously or with a time interval between administrations of the two compounds. The two compounds can be administered either as part of the same pharmaceutical formulation or composition or as separate pharmaceutical formulations or compositions. The two compounds can be administered on the same day or on different days. They can be administered by the same route of administration, such as by oral administration, subcutaneous injection, by transdermal administration, by depot administration, by intramuscular injection or intravenous injection, or by different routes, where one compound, for example, administered orally or as a depot formulation, and the other compound, for example, administered by injection. The two compounds may be administered according to the same dosing schedule or interval, such as once or twice daily, once weekly, or once monthly; or according to different dosing schedules, for example, where one is administered once a day and the other is administered twice a day, or once a week, or once a month.

В некоторых случаях пациент, подлежащий лечению, уже может проходить лечение с помощью одного или нескольких других соединений, применимых в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, когда начинают лечение с помощью соединения формулы (Id). В других случаях пациент может уже проходить лечение с помощью соединения формулы (Id), когда начинают лечение с помощью одного или нескольких других соединений, применимых в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения. В других случаях лечение с помощью соединения формулы (Id) и лечение с помощью одного или нескольких других соединений, применимых в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, начинают одновременно.In some cases, the patient to be treated may already be being treated with one or more other compounds useful in treating a neurodegenerative disease or disorder when treatment with a compound of formula (Id) is initiated. In other cases, the patient may already be being treated with a compound of formula (Id) when treatment with one or more other compounds useful in treating a neurodegenerative disease or disorder is initiated. In other cases, treatment with a compound of formula (Id) and treatment with one or more other compounds useful in treating a neurodegenerative disease or disorder are initiated simultaneously.

Соединения для комбинированного леченияCompounds for combination treatment

В контексте настоящего изобретения соединения, подлежащие применению в комбинации с соединением формулы (Id), могут быть выбраны из, например, L-DOPA, дроксидопы, ингибиторов МАО-В, таких как селегилин или разагилин, ингибиторов СОМТ, таких как энтакапон или толкапон, антагонистов аденозиновых 2а-рецепторов, таких как истрадефиллин, антиглутаматергических средств, таких как амантадин или мемантин, ингибиторов ацетилхолинэстеразы, таких как ривастигмин, донепезил или галантамин, и антипсихотических средств, таких как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол.In the context of the present invention, the compounds to be used in combination with the compound of formula (Id) may be selected from, for example, L-DOPA, droxidopa, MAO-B inhibitors such as selegiline or rasagiline, COMT inhibitors such as entacapone or tolcapone, adenosine 2a receptor antagonists such as istradefylline, antiglutamatergic agents such as amantadine or memantine, acetylcholinesterase inhibitors such as rivastigmine, donepezil or galantamine, and antipsychotics such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole.

В дополнение к малым молекулам соединения для применения в комбинации также могут включать новые основанные на применении биологических препаратов подходы в способах лечения нейродегенеративных заболеваний или нарушений, такие как, например, применение антител, нацеленных на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.In addition to small molecules, compounds for use in combination may also include novel biologic-based approaches in the treatment of neurodegenerative diseases or disorders, such as, for example, the use of antibodies targeting alpha-synuclein protein, tau protein, or A-protein. beta.

Пути введенияRoutes of administration

Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (Id) либо в виде единственного активного соединения, либо в комбинации с другим активным соединением, могут быть, в частности, составлены для введения любым подходящим путем, как например пероральный, ректальный, назальный, трансбуккальный, сублингвальный, пульмональный, трансдермальный и парентеральный (например, подкожный, внутримышечный и внутривенный) пути. В контексте настоящего изобретения пероральный путь является предпочтительным путем введения.Pharmaceutical compositions containing a compound of formula (Id) either as a single active compound or in combination with another active compound may, in particular, be formulated for administration by any suitable route, such as oral, rectal, nasal, buccal, sublingual, pulmonary , transdermal and parenteral (eg, subcutaneous, intramuscular and intravenous) routes. In the context of the present invention, the oral route is the preferred route of administration.

Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подлежащего лечению, природы патологического состояния, подлежащего лечению, и активного ингредиента.It will be appreciated that the route will depend on the general condition and age of the subject being treated, the nature of the pathological condition being treated, and the active ingredient.

Фармацевтические составы и вспомогательные веществаPharmaceutical formulations and excipients

Далее термин "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" относится к фармацевтическим вспомогательным веществам, в том числе без ограничения носителям, наполнителям, разбавителям, средствам против прилипания, связующим, покрытиям, красителям, разрыхлителям, ароматизаторам, веществам, улучшающим скольжение, смазывающим средствам, консервантам, сорбентам, подсластителям, растворителям, средам-носителям и вспомогательным средствам.Hereinafter, the term "excipient" or "pharmaceutically acceptable excipient" refers to pharmaceutical excipients, including, but not limited to, carriers, excipients, diluents, anti-tack agents, binders, coatings, colorants, disintegrants, flavorings, glidants, lubricants agents, preservatives, sorbents, sweeteners, solvents, carrier media and auxiliary agents.

В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Id), такое как одно из соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в данном документе. В настоящем изобретении также предусмотрен способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Id). Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно составлять с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами в соответствии с традиционными методиками, такими как раскрытые в Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22^th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (Id), such as one of the compounds disclosed in the experimental section herein. The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition containing a compound of formula (Id). Pharmaceutical compositions in accordance with the present invention can be formulated with pharmaceutically acceptable excipients in accordance with traditional techniques, such as those disclosed in Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 22 ^th edition (2012), Edited by Allen, Loyd V., Jr.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию для перорального введения. Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки и гранулы; и жидкие пероральные лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, суспензии и сиропы, а также порошки и гранулы для растворения или суспендирования в подходящей жидкости.The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention is preferably an oral pharmaceutical composition. Pharmaceutical compositions for oral administration include solid oral dosage forms such as tablets, capsules, powders and granules; and liquid oral dosage forms such as solutions, emulsions, suspensions and syrups, as well as powders and granules for dissolution or suspension in a suitable liquid.

Твердые пероральные лекарственные формы могут быть представлены в виде отдельных единиц (например, таблеток или твердых или мягких капсул), каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и предпочтительно одно или несколько подходящих вспомогательных веществ. При необходимости твердые лекарственные формы можно покрывать оболочкой разных типов, таких как энтеросолюбильные оболочки, или их можно составлять так, чтобы обеспечивать регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как замедленное или пролонгированное высвобождение, в соответствии со способами, хорошо известными из уровня техники. При необходимости твердая лекарственная форма может представлять собой лекарственную форму, распадающуюся под действием слюны, такую как, например, таблетка, диспергируемая в полости рта.Solid oral dosage forms may be presented in discrete units (eg tablets or hard or soft capsules), each containing a predetermined amount of the active ingredient and preferably one or more suitable excipients. If desired, solid dosage forms can be coated with different types of coating, such as enteric coatings, or they can be formulated to provide controlled release of the active ingredient, such as sustained or sustained release, according to methods well known in the art. If desired, the solid dosage form may be a salivary disintegrating dosage form, such as, for example, an orally dispersible tablet.

Примеры вспомогательных веществ, пригодных для перорального твердого состава, включают без ограничения микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, лактозу, маннит, повидон, кроскармеллозу натрия, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые простые эфиры целлюлозы. Аналогичным образом, твердый состав может включать вспомогательные вещества для составов с замедленным или пролонгированным высвобождением, известные в области техники, такие как глицерилмоностеарат и гипромеллоза. Если для перорального введения применяют твердый материал, то состав можно получать, например, путем смешивания активного ингредиента с твердыми вспомогательными веществами, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине; или состав, например, в виде порошка, гранулы или мини таблетки, может быть помещен, например, в твердую капсулу. Количество твердого вспомогательного вещества в стандартной дозе будет существенно варьировать, но, как правило, будет находиться в пределах от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г.Examples of excipients suitable for oral solid formulation include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, corn starch, lactose, mannitol, povidone, croscarmellose sodium, sucrose, cyclodextrin, talc, gelatin, pectin, magnesium stearate, stearic acid, and lower alkyl cellulose ethers. Likewise, the solid formulation may include delayed or extended release formulation excipients known in the art, such as glyceryl monostearate and hypromellose. If a solid material is used for oral administration, the formulation can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with the solid excipients and then compressing the mixture in a standard tabletting machine; or the composition, for example in the form of a powder, granule or mini tablet, can be placed, for example, in a hard capsule. The amount of solid excipient in a unit dose will vary widely, but will generally range from about 25 mg to about 1 g.

Жидкие пероральные лекарственные формы могут быть представлены в виде, например, настоек, сиропов, капель для перорального применения или наполненных жидкостью капсул. Жидкие пероральные лекарственные формы также могут быть представлены в виде порошков для растворения или суспендирования в водной или неводной жидкости. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для перорального жидкого состава, включают без ограничения этанол, пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли, полоксамеры, сорбит, полисорбат, моно- и диглицериды, циклодекстрины, кокосовое масло, пальмовое масло и воду. Жидкие пероральные лекарственные формы можно получать, например, растворением или суспендированием активного ингредиента в водной или неводной жидкости, или путем включения активного ингредиента в жидкую эмульсию типа "масло-в-воде" или "вода-в-масле".Liquid oral dosage forms may be presented as, for example, tinctures, syrups, oral drops, or liquid-filled capsules. Liquid oral dosage forms may also be provided as powders for dissolution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid. Examples of excipients suitable for an oral liquid formulation include, but are not limited to, ethanol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycols, poloxamers, sorbitol, polysorbate, mono- and diglycerides, cyclodextrins, coconut oil, palm oil and water. Liquid oral dosage forms can be prepared, for example, by dissolving or suspending the active ingredient in an aqueous or non-aqueous liquid, or by incorporating the active ingredient in an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion.

В твердых и жидких пероральных составах могут использоваться дополнительные вспомогательные вещества, такие как красители, вкусовые добавки и консерванты и т.п.Solid and liquid oral formulations may contain additional excipients such as coloring agents, flavoring agents and preservatives, etc.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии для инъекции или вливания, концентраты для инъекции или вливания, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных растворах или дисперсиях для инъекции или вливания перед применением. Примеры вспомогательных веществ, пригодных для парентерального состава, включают без ограничения воду, кокосовое масло, пальмовое масло и растворы циклодекстринов. Водные составы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, и приведены в состояние изотоничности с помощью достаточного количества соляного раствора или глюкозы.Pharmaceutical compositions for parenteral administration include sterile aqueous and non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions for injection or infusion, concentrates for injection or infusion, and sterile powders to be resuspended in sterile solutions or dispersions for injection or infusion before use. Examples of excipients suitable for parenteral formulation include, but are not limited to, water, coconut oil, palm oil, and cyclodextrin solutions. Aqueous formulations must be suitably buffered, if necessary, and rendered isotonic with sufficient saline or glucose.

Другие типы фармацевтических композиций включают суппозитории, ингаляторы, кремы, гели, кожные пластыри, имплантаты и составы для трансбуккального или подъязычного введения.Other types of pharmaceutical compositions include suppositories, inhalers, creams, gels, skin patches, implants, and buccal or sublingual formulations.

Необходимо, чтобы вспомогательные вещества, используемые для любого фармацевтического состава, соответствовали предполагаемому пути введения и были совместимы с активными ингредиентами.It is essential that excipients used for any pharmaceutical formulation are appropriate for the intended route of administration and are compatible with the active ingredients.

ДозыDoses

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят в количестве от приблизительно 0,0001 мг/кг массы тела до приблизительно 5 мг/кг массы тела в день. В частности, ежедневная дозировка может находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 1 мг/кг массы тела в день. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, предполагаемого эффекта лечения, а также других факторов, известных специалистам в данной области.In one embodiment, a compound of the present invention is administered in an amount of from about 0.0001 mg/kg body weight to about 5 mg/kg body weight per day. Specifically, the daily dosage may range from 0.001 mg/kg body weight to about 1 mg/kg body weight per day. The exact dosage will depend on the frequency and route of administration, sex, age, weight and general condition of the subject being treated, the nature and severity of the condition being treated and any concomitant diseases being treated, the intended effect of the treatment, as well as other factors known to those skilled in the art. areas.

Типичная дозировка для перорального введения взрослым будет находится в диапазоне 0,01-100 мг/день соединения по настоящему изобретению, как например 0,05-50 мг/день, как например 0,1-10 мг/день или 0,1-5 мг/день. Для удобства соединения по настоящему изобретению вводят в единичной лекарственной форме, содержащей указанные соединения в количестве от приблизительно 0,01 до 50 мг, как например 0,05 мг, 0,1 мг, 0,2 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг или не более 50 мг, соединения по настоящему изобретению.A typical dosage for oral administration in adults will be in the range of 0.01-100 mg/day of a compound of the present invention, such as 0.05-50 mg/day, such as 0.1-10 mg/day or 0.1-5 mg/day. For convenience, the compounds of the present invention are administered in a unit dosage form containing said compounds in an amount of from about 0.01 to 50 mg, such as 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg , 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, or not more than 50 mg, of a compound of the present invention.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHIC MATERIALS

Фигура 1: графическое изображение равновесного состояния конъюгации и деконъюгации в организме между соединением (I) и соединениями (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib).Figure 1: Graphical representation of the equilibrium state of conjugation and deconjugation in the body between compound (I) and compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib).

Фигура 2: PK-профили у крыс линии Wistar, полученные после перорального введения дозы в соответствии с примером 4. Профили получены на основе средних значений концентрации в плазме крови у 3 субъектов для каждого соединения.Figure 2: PK profiles in Wistar rats obtained after oral dosing in accordance with Example 4. Profiles are based on the average plasma concentration values of 3 subjects for each compound.

Ось X: время (часы); ось Y: концентрация в плазме крови соединения (I) (пг/мл), полученная после введения дозы следующих соединений: соединения (Ia) соединения (Ib); : соединения (Id-ia); X: соединения (Id-ib); соединения (Id-iia); +: соединения (Id-iib), X: соединения (Id-iab) и соединения (Id-iiab).X-axis: time (hours); Y-axis: plasma concentration of compound (I) (pg/ml) obtained after dosing of the following compounds: compound (Ia) compounds (Ib); : connections (Id-ia); X: connections (Id-ib); connections (Id-iia); +: connections (Id-iib), X: connections (Id-iab) and connections (Id-iiab).

Фигуры 3 и 4: изменение локомоторной активности с течением времени (фигура 3) и общее пройденное расстояние (фигура 4) после обработки с помощью среды-носителя (Н₂О, р.о.) или соединения (Id-ia) (10, 30, 100 или 300 мкг/кг, р.о.) и сравнение с видами обработки с помощью стандарта лечения (SoC): апоморфина (АРО, 3 мг/кг, s.c.), прамипексола (РРХ, 0,3 мг/кг, s.c.). Животным вводили дозу при t=60 минут после 60-мин. периода привыкания в испытательных камерах, и затем контролировали активность в течение 350 минут. Данные оценивали с применением критерия Крускала-Уоллиса с тестом множественных сравнений Данна, в результате чего получали общее значение Р<0,0001.Figures 3 and 4: change in locomotor activity over time (Figure 3) and total distance traveled (Figure 4) after treatment with carrier medium (H ₂ O, p.o.) or compound (Id-ia) (10, 30, 100 or 300 µg/kg, p.o.) and comparison with standard of care (SoC) treatments: apomorphine (APO, 3 mg/kg, sc), pramipexole (PPX, 0.3 mg/kg, sc). Animals were dosed at t=60 minutes after 60 min. habituation period in the test chambers, and then activity was monitored for 350 minutes. Data were assessed using the Kruskal-Wallis test with Dunn's multiple comparison test, resulting in an overall P value of <0.0001.

Фигура 3: ось X: время (мин.); ось Y: пройденное расстояние (см) ± SEM/5-минутные интервалы.Figure 3: X-axis: time (min); Y-axis: distance traveled (cm) ± SEM/5-minute intervals.

Фигура 4: ось Y: общее пройденное расстояние (см) ± SEM. Указаны уровни значимости для апостериорных сравнений (относительно группы, обработанной средой-носителем): *<0,05, **<0,01, ***<0,001, ****<0,0001.Figure 4: Y-axis: total distance traveled (cm) ± SEM. Significance levels for post hoc comparisons (relative to the vehicle-treated group) are indicated: *<0.05, **<0.01, ***<0.001, ****<0.0001.

Фигуры 5 и 6: Взаимосвязь между значениями концентрации в плазме крови соединения (Id-ia) и соединения (I) и гиперактивностью, вызванной соединением (Id-ia) (100 мкг/кг, р.о.) (фигура 5), и соответствующая взаимосвязь между значениями концентрации в плазме крови апоморфина и гиперактивностью, вызванной апоморфином (3 мг/кг, s.c.) (фигура 6).Figures 5 and 6: Relationship between plasma concentration values of compound (Id-ia) and compound (I) and compound-induced hyperactivity (Id-ia) (100 μg/kg, p.o.) (Figure 5), and corresponding relationship between plasma concentration values of apomorphine and hyperactivity induced by apomorphine (3 mg/kg, s.c.) (Figure 6).

Ось X: время (мин.); ось Y слева: пройденное расстояние (см) ± SEM/5-минутные интервалы; ось Y справа (фигура 5): концентрация в плазме крови соединения (I) (пг/мл); ось Y справа (фигура 6): концентрация в плазме апоморфина (нг/мл).X-axis: time (min); Y-axis left: distance traveled (cm) ± SEM/5-minute intervals; Y-axis on the right (Figure 5): plasma concentration of compound (I) (pg/ml); Y-axis on the right (Figure 6): plasma concentration of apomorphine (ng/ml).

□: пройденное расстояние (см), : концентрация в плазме крови.□: distance traveled (cm), : plasma concentration.

Фигура 7: превращение соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) и (Id-iab) в соединение (I) в гепатоцитах крысы (7а) и человека (7b).Figure 7: Conversion of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) and (Id-iab) into compound (I) in rat (7a) and human (7b) hepatocytes .

Ось X: время (мин.); ось Y: концентрация соединения (I) (пг/мл).X-axis: time (min); Y-axis: concentration of compound (I) (pg/ml).

: соединение (Id-ia); X: соединение (Id-ib); соединение (Id-iia); +: соединение (Id-iib); : соединение (Id-iab).: connection (Id-ia); X: connection (Id-ib); connection (Id-iia); +: connection (Id-iib); : connection (Id-iab).

Фигура 8: превращение соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) в соединение (I) в цельной крови крысы (8а) и человека (8b).Figure 8: Conversion of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) to compound (I) in rat (8a) and human (8b) whole blood.

Ось X: время (мин.); ось Y: концентрация соединения (I) (пг/мл).X-axis: time (min); Y-axis: concentration of compound (I) (pg/ml).

: соединение (Id-ia); X: соединение (Id-ib); соединение (Id-iia); соединение (Id-iib).: connection (Id-ia); X: connection (Id-ib); connection (Id-iia); connection (Id-iib).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Авторы настоящего изобретения идентифицировали новые соединения, которые являются пролекарствами (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола [соединения (I)], который является двойным агонистом D1/D2, характеризующиеся данными in vitro, приведенными в таблице 2.The present inventors have identified new compounds that are prodrugs of (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol [ compound (I)], which is a dual D1/D2 agonist, characterized by in vitro data shown in table 2.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение (I) подвергается конъюгированию в гепатоцитах крысы и человека с образованием глюкуронидных производных (Id-ia) и (Id-ib) и сульфатных производных (Id-iia) и (Id-iib). Было показано, что конъюгаты превращаются в соединение (I) путем конъюгации и деконъюгации в организме, как показано на фиг. 1.The present inventors have found that compound (I) undergoes conjugation in rat and human hepatocytes to form glucuronide derivatives (Id-ia) and (Id-ib) and sulfate derivatives (Id-iia) and (Id-iib). The conjugates have been shown to be converted to compound (I) by conjugation and deconjugation in the body, as shown in FIG. 1.

Известно, что глюкуронидные и сульфатные производные нестабильны в кишечнике. Производные образуются в виде высокополярных и растворимых метаболитов для облегчения элиминации соединений из организма и впоследствии легко выводятся из организма. Например, у крыс с канюлированным желчным протоком глюкуронидные и сульфатные конъюгаты часто обнаруживаются в желчи, тогда как их деконъюгат (т.е. исходное соединение) обнаруживается в фекалиях. Обратное превращение глюкуронидных и сульфатных конъюгатов в кишечнике в исходное соединение, которое затем время от времени реабсорбируется, известно как часть процесса кишечно-печеночной рециркуляции. Как упоминалось ранее, пероральное введение дозы фенэтилкатехоламинов, как например апоморфин, в целом оказалось безрезультатным из-за их низкой биодоступности. Аналогично, соединение (I) имеет недостаток в виде низкой пероральной биодоступности (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Учитывая все вышеперечисленное и принимая во внимание нестабильность глюкуронидных и сульфатных конъюгатов в желудочно-кишечном тракте, не следует ожидать, что пероральное введение дозы глюкуронидных и сульфатных конъюгатов соединения (I) можно использовать для достижения достаточной концентрации соединения в плазме крови.It is known that glucuronide and sulfate derivatives are unstable in the intestine. Derivatives are formed as highly polar and soluble metabolites to facilitate the elimination of compounds from the body and are subsequently easily excreted from the body. For example, in bile duct cannulated rats, glucuronide and sulfate conjugates are often found in bile, whereas their deconjugate (i.e., the parent compound) is found in feces. The conversion of glucuronide and sulfate conjugates in the intestine back to the parent compound, which is then occasionally reabsorbed, is known as part of the enterohepatic recycling process. As mentioned earlier, oral dosing of phenethylcatecholamines, such as apomorphine, has generally been unsuccessful due to their low bioavailability. Likewise, compound (I) has the disadvantage of low oral bioavailability (Liu et al., Bioorganic Med. Chem. (2008), 16: 3438-3444). Given the above and taking into account the instability of glucuronide and sulfate conjugates in the gastrointestinal tract, it should not be expected that an oral dose of glucuronide and sulfate conjugates of compound (I) can be used to achieve sufficient plasma concentrations of the compound.

Принцип применения глюкуронидных производных в качестве пролекарств для пероральной доставки был исследован для ретиноевой кислоты (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) и для морфина (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Оба исследования показали очень низкие уровни концентрации исходных соединений после перорального введения дозы производных. Другое исследование предполагает применение буденозид-β-D-глюкуронида в качестве пролекарства для местной доставки буденозида в толстый кишечник для лечения язвенного колита исходя из плохого всасывания пролекарства самого по себе из пищеварительной системы (Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995), 84 (6): 677-681).The principle of using glucuronide derivatives as prodrugs for oral delivery has been explored for retinoic acid (Goswami et al., J. Nutritional Biochem. (2003) 14: 703-709) and for morphine (Stain-Texier et al., Drug Metab. and Disposition (1998) 26 (5): 383-387). Both studies showed very low concentration levels of the parent compounds following oral dosing of the derivatives. Another study suggests the use of budenoside-β-D-glucuronide as a prodrug for local delivery of budenoside to the colon for the treatment of ulcerative colitis based on the poor absorption of the prodrug itself from the digestive system (Nolen et al., J. Pharm Sci. (1995) , 84 (6): 677-681).

Тем не менее, неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что пероральное введение дозы глюкуронидных конъюгатов (Id-ia), (Id-ib) и сульфатных конъюгатов (Id-iia) и (Id-iib), все из которых были идентифицированы как метаболиты соединения (I), у крыс и карликовых свиней обеспечивало системную концентрацию соединения (I) в плазме крови, что свидетельствует о применимости глюкуронидных и сульфатных производных соединения (I) в качестве активных при пероральном применении пролекарств соединения (I). Авторы настоящего изобретения дополнительно исследовали соединения (Id-iab) и (Id-iiab), каждое из которых замещено либо глюкуронидом, либо сульфатом при обеих гидроксильных группах катехола, и обнаружили, что эти два соединения также проявляют пролекарственную активность.However, unexpectedly, the present inventors discovered that oral dosing of glucuronide conjugates (Id-ia), (Id-ib) and sulfate conjugates (Id-iia) and (Id-iib), all of which were identified as metabolites of the compound (I), in rats and miniature pigs, provided systemic plasma concentrations of Compound (I), indicating the utility of glucuronide and sulfate derivatives of Compound (I) as orally active prodrugs of Compound (I). The inventors of the present invention further examined compounds (Id-iab) and (Id-iiab), each of which is substituted with either a glucuronide or a sulfate on both hydroxyl groups of catechol, and found that these two compounds also exhibit prodrug activity.

Профили концентрации в плазме крови соединения (I), полученные после перорального введения дозы соединений (Ia) и (Ib) и каждого из соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab) крысам линии Wistar в соответствии с примером 4, показаны на фигуре 2. Для всех соединений дозы скорректировали по молекулярной массе до дозы, равной 300 мкг/кг соединения (Ib), соответствующей 287 мкг/кг соединения (I). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пероральное введение дозы соединений (Ia) и (Ib) крысам линии Wistar обеспечивает ранние и высокие пиковые концентрации соединения (I). Такие высокие пиковые концентрации у людей могут быть ассоциированы с дофаминергическими побочными эффектами, такими как, например, тошнота, рвота и головокружение. С другой стороны, введение дозы соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib); (Id-iab) и (Id-iiab) обеспечивает более медленную скорость всасывания с избеганием быстрых пиковых концентраций, сопровождаемую устойчивой концентрацией соединения (I) в плазме крови. Кроме того, концентрация в плазме крови соединения (I) у крыс линии Wistar сохраняется в течение 24 часов, хотя полученное значение AUC соединения (I), как правило, ниже, чем значение AUC, полученное после введения дозы соединения (Ib). Однако, поскольку пиковые концентрации соединения (I), которые, как ожидается, будут вызывать побочные эффекты, являются более низкими, можно вводить более высокие дозы соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab) для потенциального достижения более высоких общих концентраций в плазме крови соединения (I) по сравнению с достигаемыми после введения дозы соединений (Ia) и (Ib). При исследовании PK-свойств соединения (Ic) авторы настоящего изобретения обнаружили, что концентрации в плазме крови соединения (I) были чрезвычайно низкими, что делало соединение (Ic) непригодным в качестве пролекарства соединения (I) для перорального введения и подтверждало, что пероральная биодоступность соединений по настоящему изобретению является крайне непредсказуемой. PK-параметры для PK-исследований у крыс линии Wistar перечислены в таблице 3.Plasma concentration profiles of compound (I) obtained after oral dosing of compounds (Ia) and (Ib) and each of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) , (Id-iab) and (Id-iiab) Wistar rats according to Example 4 are shown in Figure 2. For all compounds, doses were adjusted by molecular weight to a dose of 300 μg/kg of compound (Ib), corresponding to 287 μg /kg of compound (I). The present inventors have discovered that oral dosing of Compounds (Ia) and (Ib) to Wistar rats provides early and high peak concentrations of Compound (I). Such high peak concentrations in humans may be associated with dopaminergic side effects such as, for example, nausea, vomiting and dizziness. On the other hand, administration of a dose of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib); (Id-iab) and (Id-iiab) provide a slower rate of absorption, avoiding rapid peak concentrations, followed by a steady-state concentration of compound (I) in the blood plasma. In addition, the plasma concentration of compound (I) in Wistar rats is maintained for 24 hours, although the resulting AUC value of compound (I) is generally lower than the AUC value obtained after dosing of compound (Ib). However, since the peak concentrations of compound (I) expected to cause side effects are lower, higher doses of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id -iib), (Id-iab) and (Id-iiab) to potentially achieve higher total plasma concentrations of compound (I) compared to those achieved after dosing of compounds (Ia) and (Ib). When studying the PK properties of compound (Ic), the present inventors found that the plasma concentrations of compound (I) were extremely low, which made compound (Ic) unsuitable as a prodrug of compound (I) for oral administration and confirmed that oral bioavailability of the compounds of the present invention is highly unpredictable. PK parameters for PK studies in Wistar rats are listed in Table 3.

PK-эксперименты также были проведены с пероральным введением дозы соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) карликовым свиньям в соответствии с примером 5. Исследование продемонстрировало, что все четыре соединения превращаются в соединение (I) в организме карликовых свиней и обеспечивают содержание в плазме крови соединения (I) после перорального введения дозы. PK параметры для данного исследования перечислены в таблице 4.PK experiments were also conducted with oral dosing of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) to miniature pigs according to Example 5. The study demonstrated that all four compounds were converted into compound (I) in the body of miniature pigs and ensure the content of compound (I) in the blood plasma after oral dosing. PK parameters for this study are listed in Table 4.

Биоконверсия соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) и (Id-iab) у человека подтверждается экспериментами из примера 1, указывающими на превращение соединений в соединение формулы (I) в гепатоцитах крысы и человека, а для (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) в крови крысы и человека (фигуры 7 и 8).Bioconversion of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) and (Id-iab) in humans is confirmed by experiments from Example 1, indicating the conversion of compounds of formula (I) to hepatocytes of rats and humans, and for (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) in the blood of rats and humans (Figures 7 and 8).

Таким образом, в заключение, соединения по настоящему изобретению являются применимыми в качестве активных при пероральном применении пролекарств соединения (I), и наблюдалось, что у крыс они обеспечивали PK-профиль с избежанием пика C_max, наблюдаемого в случае известных пролекарств (Ia) и (Ib), и обеспечивали значительно более высокое значение AUC соединения (I), чем соединения (Ic). Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются глюкуронидные конъюгаты (Id-ia), (Id-ib) и (Id-iab).Thus, in conclusion, the compounds of the present invention are useful as orally active prodrugs of compound (I) and were observed to provide a PK profile in rats avoiding the _Cmax peak observed with known prodrugs (Ia) and (Ib), and provided a significantly higher AUC of compound (I) than compound (Ic). Preferred compounds of the present invention are the glucuronide conjugates (Id-ia), (Id-ib) and (Id-iab).

В качестве сравнительного примера крысам линии Wistar вводили дозу одного глюкуронидного и двух сульфатных конъюгатов апоморфина ((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил]окси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислоты; [(6aR)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил]гидросульфата и [(6aR)-10-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-11-ил]гидросульфата). Введение дозы конъюгатов апоморфина перорально крысе линии Wistar при дозах до 4977 мкг/кг не обеспечивало значительной концентрации апоморфина в плазме крови (нижний предел количественного определения 500 пг/мл), за исключением 916 пг/мл в один момент времени (4 ч.) после введения дозы глюкуронидного конъюгата, что указывает на низкую пероральную биодоступность конъюгатов апоморфина или ее отсутствие. Для сравнения, пероральное введение дозы 3000 мкг/кг апоморфина самого по себе обеспечивало значение AUC в плазме крови в >100 раз ниже, чем наблюдаемое после подкожного введения 3000 мкг/кг апоморфина, что подтверждает известную плохую пероральную биодоступность апоморфина. Это дополнительно подтверждает, что пероральная доступность соединений по настоящему изобретению является крайне неожиданной (в отношении экспериментальной части см. пример 4).As a comparative example, Wistar rats were dosed with one glucuronide and two sulfate conjugates of apomorphine ((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a ,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl]oxy]-3,4,5-trihydroxytetrahydropyran-2-carboxylic acid [(6aR)-11-hydroxy-6-methyl-5, 6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl]hydrosulfate and [(6aR)-10-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo [de,g]quinolin-11-yl]hydrosulfate). Oral dosing of apomorphine conjugates to Wistar rats at doses up to 4977 μg/kg did not produce significant plasma concentrations of apomorphine (lower limit of quantitation 500 pg/ml), with the exception of 916 pg/ml at one time point (4 hours) after administration of a glucuronide conjugate dose, indicating low or no oral bioavailability of apomorphine conjugates. In comparison, an oral dose of 3000 μg/kg apomorphine alone produced a plasma AUC value >100-fold lower than that observed after subcutaneous administration of 3000 μg/kg apomorphine, confirming the known poor oral bioavailability of apomorphine. This further confirms that the oral availability of the compounds of the present invention is extremely surprising (for the experimental part, see Example 4).

Соединение (Id-ia) дополнительно исследовали в анализе локомоторной активности крыс в соответствии с примером 6. Анализ продемонстрировал дофаминергический эффект, полученный после перорального введения соединения (Id-ia), см. также фигуры 3, 4 и 5. Факт того, что соединения по настоящему изобретению, в том числе (Id-ia), не обладают дофаминергической активностью in vitro, см. также пример 2 и таблицу 1, дополнительно указывает на то, что эффект соединения (Id-ia) в анализе локомоторной активности крыс достигается путем превращения соединения (Id-ia) в соединение (I).Compound (Id-ia) was further tested in a rat locomotor activity assay according to Example 6. The assay demonstrated the dopaminergic effect obtained following oral administration of compound (Id-ia), see also Figures 3, 4 and 5. The fact that compounds of the present invention, including (Id-ia), do not have dopaminergic activity in vitro, see also example 2 and table 1, further indicates that the effect of compound (Id-ia) in the analysis of locomotor activity of rats is achieved by converting compounds (Id-ia) into compound (I).

В заключение, важной проблемой, связанной с соединением (Ib) из уровня техники, является то, что данное соединение является агонистом рецептора 5-НТ2В. Поскольку агонисты рецептора 5-НТ2В связаны с патогенезом порока клапана сердца (VHD) после их длительного воздействия, такие соединения не подходят для применения в лечении хронических заболеваний (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; and Cavero and Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Таким образом, дополнительное преимущество соединений по настоящему изобретению заключается в том, что они не являются агонистами 5-НТ2В, см. также пример 3 и таблицу 1.In conclusion, an important problem with the prior art compound (Ib) is that the compound is a 5-HT2B receptor agonist. Because 5-HT2B receptor agonists are associated with the pathogenesis of valvular heart disease (VHD) after long-term exposure, such compounds are not suitable for use in the treatment of chronic diseases (Rothman et al., Circulation (2000), 102: 2836-2841; and Cavero and Guillon, J. Pharmacol. Toxicol. Methods (2014), 69: 150-161). Thus, an additional advantage of the compounds of the present invention is that they are not 5-HT2B agonists, see also Example 3 and Table 1.

Соединения по настоящему изобретению являются пригодными в лечении нейродегенеративных заболеваний и нарушений, как например болезнь Паркинсона, и/или других состояний, для которых лечение с помощью агониста дофамина является терапевтически благоприятным. Соединения, подходящие для перорального введения, имеют потенциал в обеспечении новых стандартных способов лечения при болезни Паркинсона.The compounds of the present invention are useful in the treatment of neurodegenerative diseases and disorders, such as Parkinson's disease, and/or other conditions for which treatment with a dopamine agonist is therapeutically beneficial. Compounds suitable for oral administration have the potential to provide new standard treatments for Parkinson's disease.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения предназначены для применения в качестве используемого самостоятельно терапевтического средства для нейродегенеративного заболевания или нарушения. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения подлежат применению в комбинации с другими средствами для лечения PD, такими как соединение, выбранное из группы, состоящей из L-DOPA, ингибитора МАО-В, такого как селегилин или разагилин, ингибитора СОМТ, такого как энтакапон или толкапон, антагониста аденозиновых 2а-рецепторов, такого как истрадефиллин, антиглутаматергического средства, такого как амантадин или мемантин, ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как ривастигмин, донепезил или галантамин, антипсихотического средства, такого как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол; или в комбинации в антителом, нацеленным на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.In one embodiment of the present invention, the compounds are for use as a self-administered therapeutic agent for a neurodegenerative disease or disorder. In another embodiment of the present invention, the compounds are to be used in combination with other agents for the treatment of PD, such as a compound selected from the group consisting of L-DOPA, a MAO-B inhibitor such as selegiline or rasagiline, a COMT inhibitor such as entacapone, or tolcapone, an adenosine 2a receptor antagonist such as istradefylline, an antiglutamatergic agent such as amantadine or memantine, an acetylcholinesterase inhibitor such as rivastigmine, donepezil or galantamine, an antipsychotic such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole; or in combination with an antibody targeting alpha-synuclein protein, tau protein or A-beta protein.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯOPTIONS FOR IMPLEMENTING THE INVENTION

Раскрыты следующие варианты осуществления настоящего изобретения. Первый вариант осуществления обозначен как Е1, второй вариант осуществления обозначен как Е2 и так далее.The following embodiments of the present invention are disclosed. The first embodiment is designated as E1, the second embodiment is designated as E2, and so on.

Е1. Соединение формулы (Id),E1. Compound of formula (Id),

гдеWhere

R1 представляет собой Н, и R2 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже; илиR1 is H, and R2 is selected from one of substituents (i) and (ii) below; or

R1 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже, и R2 представляет собой Н; илиR1 is selected from one of substituents (i) and (ii) below, and R2 is H; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (i), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i) below; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (ii), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii) below; or

R1 представляет собой заместитель (i), и R2 представляет собой заместитель (ii); илиR1 represents substituent (i), and R2 represents substituent (ii); or

R1 представляет собой заместитель (ii), и R2 представляет собой заместитель (i);R1 represents substituent (ii), and R2 represents substituent (i);

где * обозначает точку присоединения; иwhere * denotes the attachment point; And

при этом атом углерода в точке присоединения при заместителе (i) находится в S-конфигурации;in this case, the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) is in the S-configuration;

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 1, гдеE2. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Embodiment 1, wherein

R1 представляет собой Н, и R2 выбран из одного из заместителей (i) и (ii); илиR1 is H, and R2 is selected from one of substituents (i) and (ii); or

R1 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), и R2 представляет собой Н; илиR1 is selected from one of substituents (i) and (ii), and R2 represents H; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (i); илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i); or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (ii).R1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii).

Е3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 1, где R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой заместитель (i); илиE3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to embodiment 1, wherein R1 is H and R2 is substituent (i); or

R1 представляет собой заместитель (i), и R2 представляет собой Н; илиR1 represents substituent (i), and R2 represents H; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (i).R1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i).

Е4. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-ia), приведенной ниже,E4. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-ia) below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е5. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-ib), приведенной ниже,E5. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-ib) given below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е6. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iab), приведенной ниже,E6. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-iab) below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 1, где R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой заместитель (ii); илиE7. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to embodiment 1, wherein R1 represents H and R2 represents substituent (ii); or

R1 представляет собой заместитель (ii), и R2 представляет собой Н; илиR1 represents substituent (ii), and R2 represents H; or

R1 и R2 одновременно представлены заместителем (ii).R1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii).

Е8. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iia), приведенной ниже,E8. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-iia) below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е9. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iib), приведенной ниже,E9. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-iib) below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е10. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iiab), приведенной ниже,E10. The compound according to Embodiment 1, wherein said compound is the compound represented by the formula (Id-iiab) below,

или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Е11. Соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:E11. The connection according to embodiment 1, where the connection is selected from the group consisting of:

(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid;

(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты;(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid;

(Id-iia): (4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илгидросульфата;(Id-iia): (4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ylhydrosulfate;

(Id-iib): (4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)гидросульфата;(Id-iib): (4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)hydrogen sulfate;

(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил)бис(окси))бис(3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота);(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-propyl-1,2 ,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl)bis(oxy))bis(3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid);

(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил-бис(гидросульфат);(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl-bis(hydrogen sulfate);

или фармацевтически приемлемая соль любого из этих соединений.or a pharmaceutically acceptable salt of any of these compounds.

Е12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-11, где указанное соединение получено вне организма млекопитающего.E12. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-11, wherein the compound is obtained outside a mammalian body.

Е13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-12, где указанное соединение изготовлено путем химического получения.E13. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1 to 12, wherein said compound is manufactured by chemical preparation.

Е14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-13, где указанное соединение представлено в выделенной форме.E14. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-13, wherein the compound is in isolated form.

Е15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-14, где указанное соединение представлено в выделенной форме, по сути не предусматривающей присутствия соединений, с которыми оно в естественных условиях находится в состоянии равновесия.E15. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-14, wherein the compound is in an isolated form substantially free of compounds with which it is naturally in equilibrium.

Е16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-15, где указанное соединение представлено в выделенной форме, по сути не предусматривающей присутствия соединения формулы (I).E16. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-15, wherein said compound is in an isolated form substantially free of the presence of the compound of formula (I).

Е17. Соединение, которое представляет собой пролекарство соединения (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола (соединения (I)), где указанное пролекарство обеспечивает PK-профиль, где C_max (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола составляет от 500 до 2500 пг/мл, как например от 750 до 2500 пг/мл, как например от 1000 до 2500 пг/мл, как например от 1000 до 2000 пг/мл, если указанное пролекарство вводят перорально крысе линии Wistar в дозе, соответствующей 287 мкг/кг (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола;E17. A compound which is a prodrug of the compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol (compound (I )), where the specified prodrug provides a PK profile, where C _max (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6, 7-diol is 500 to 2500 pg/ml, such as 750 to 2500 pg/ml, such as 1000 to 2500 pg/ml, such as 1000 to 2000 pg/ml, when said prodrug is administered orally to a Wistar rat at a dose corresponding to 287 μg/kg (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound.

Е18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 17, которое представляет собой пролекарство соединения (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола (соединения (I)), где указанное пролекарство обеспечивает PK-профиль, где AUC0-∞ (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола составляет более 7000 пг*ч./мл, как например более 8000, как например более 9000, как например более 10000, как например более 11000, как например более 12000, как например более 13000, как например более 14000, как например более 15000, как например более 16000 пг*ч./мл, если указанное пролекарство вводят перорально крысе линии Wistar в дозе, соответствующей 287 мг/кг (4aR,10aR)-1-н-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола.E18. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to embodiment 17, which is a prodrug of the compound (4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g] quinoline-6,7-diol (compound (I)), wherein said prodrug provides a PK profile where AUC0-∞(4aR,10aR)-1-n-propyl-1,2,3,4,4a,5, 10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol is more than 7000 pg*h/ml, such as more than 8000, such as more than 9000, such as more than 10000, such as more than 11000, such as more than 12000, such as more than 13,000, such as more than 14,000, such as more than 15,000, such as more than 16,000 pg*h/ml, if said prodrug is administered orally to a Wistar rat at a dose corresponding to 287 mg/kg (4aR,10aR)-1- n-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol.

Е19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 17-18, где указанный PK-профиль был получен с помощью PK-эксперимента, как описано в примере 4 в данном документе.E19. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 17-18, wherein said PK profile was obtained using a PK experiment as described in Example 4 herein.

Е20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-19, где указанные соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в твердой форме.E20. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-19, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in solid form.

Е21. Фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20.E21. A pharmaceutically acceptable salt of the compound according to any one of embodiments 1-20.

Е22. Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 21, где указанная соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20.E22. The pharmaceutically acceptable salt according to Embodiment 21, wherein said salt is the acid addition salt of the compound according to any one of Embodiments 1-20.

Е23. Фармацевтически приемлемая соль в соответствии с вариантом осуществления 21, где указанная соль представляет собой соль присоединения основания соединения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-20.E23. The pharmaceutically acceptable salt according to Embodiment 21, wherein the salt is a base addition salt of the compound according to any one of Embodiments 1-20.

Е24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в терапии.E24. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of embodiments 1-23 for use in therapy.

Е25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в качестве лекарственного препарата.E25. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 for use as a drug.

Е26. Соединение или фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата в соответствии с вариантом осуществления 25, где указанный лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для перорального применения, такой как таблетка или капсула для перорального введения.E26. The compound or pharmaceutically acceptable salt for use as a drug according to Embodiment 25, wherein the drug is an oral drug such as an oral tablet or capsule.

Е27. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.E27. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of embodiments 1-23 and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Е28. Фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 27, где указанная фармацевтическая композиция предназначена для перорального введения.E28. The pharmaceutical composition according to embodiment 27, wherein said pharmaceutical composition is for oral administration.

Е29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-28, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения.E29. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27-28, wherein said pharmaceutical composition is an oral pharmaceutical composition.

Е30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-29, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердую пероральную лекарственную форму.E30. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27-29, wherein said pharmaceutical composition is a solid oral dosage form.

Е31. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-30, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу для перорального введения.E31. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27-30, wherein said pharmaceutical composition is a tablet or capsule for oral administration.

Е32. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-31, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит другое средство, которое применяется в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.E32. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27-31, wherein said pharmaceutical composition further comprises another agent that is used in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder, such as Parkinson's disease.

Е33. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-31, где указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из L-DOPA, ингибитора МАО-В, такого как селегилин или разагилин, ингибитора СОМТ, такого как энтакапон или толкапон, антагониста аденозиновых 2а-рецепторов, такого как истрадефиллин, антиглутаматергического средства, такого как амантадин или мемантин, ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как ривастигмин, донепезил или галантамин, антипсихотического средства, такого как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол; или антитела, нацеленного на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.E33. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments 27-31, wherein said pharmaceutical composition further comprises a compound selected from the group consisting of L-DOPA, a MAO-B inhibitor such as selegiline or rasagiline, a COMT inhibitor such as entacapone or tolcapone , an adenosine 2a receptor antagonist such as istradefylline, an antiglutamatergic agent such as amantadine or memantine, an acetylcholinesterase inhibitor such as rivastigmine, donepezil or galantamine, an antipsychotic such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole; or an antibody targeting alpha-synuclein protein, tau protein, or A-beta protein.

Е34. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость.E34. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of embodiments 1-23 for use in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease; or a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, or drug addiction.

Е35. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении в соответствии с вариантом осуществления 34, где указанное нейродегенеративное заболевание или нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.E35. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 for use in the treatment according to embodiment 34, wherein said neurodegenerative disease or disorder is Parkinson's disease.

Е36. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении в соответствии с любым из вариантов осуществления 34-35, где указанное соединение подлежит применению в комбинации с другим средством, которое является применимым в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.E36. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in accordance with any of embodiments 1-23 for use in the treatment in accordance with any of embodiments 34-35, wherein the compound is to be used in combination with another agent that is useful in the treatment of a neurodegenerative disease or disorders such as Parkinson's disease.

Е37. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении в соответствии с любым из вариантов осуществления 34-35, где указанное соединение подлежит применению в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из L-DOPA, ингибитора МАО-В, такого как селегилин или разагилин, ингибитора СОМТ, такого как энтакапон или толкапон, антагониста аденозиновых 2а-рецепторов, такого как истрадефиллин, антиглутаматергического средства, такого как амантадин или мемантин, ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как ривастигмин, донепезил или галантамин, антипсихотического средства, такого как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол; или в комбинации с антителом, нацеленным на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.E37. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 for use in the treatment according to any one of embodiments 34-35, wherein said compound is to be used in combination with a compound selected from the group consisting of L-DOPA , an MAO-B inhibitor such as selegiline or rasagiline, a COMT inhibitor such as entacapone or tolcapone, an adenosine 2a receptor antagonist such as istradefylline, an antiglutamatergic agent such as amantadine or memantine, an acetylcholinesterase inhibitor such as rivastigmine, donepezil or galantamine , an antipsychotic such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole; or in combination with an antibody targeting alpha-synuclein protein, tau protein or A-beta protein.

Е38. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении в соответствии с любым из вариантов осуществления 34-37, где указанное лечение проводят путем перорального введения указанного соединения.E38. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 for use in the treatment according to any one of embodiments 34-37, wherein said treatment is carried out by oral administration of said compound.

Е39. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 для применения в лечении в соответствии с любым из вариантов осуществления 34-38, где указанное соединение содержится в фармацевтической композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула для перорального введения.E39. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 for use in the treatment according to any one of embodiments 34-38, wherein said compound is contained in an oral pharmaceutical composition such as an oral tablet or capsule .

Е40. Способ лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость; при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 пациенту, нуждающемуся в этом.E40. A method of treating a neurodegenerative disease or disorder such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease; or a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder or drug addiction; wherein the method comprises administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in accordance with any of embodiments 1-23 to a patient in need thereof.

Е41. Способ в соответствии с вариантом осуществления 40, где указанное нейродегенеративное заболевание или нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.E41. The method according to embodiment 40, wherein said neurodegenerative disease or disorder is Parkinson's disease.

Е42. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-41, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 применяют в комбинации с другим средством, которое является применимым в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.E42. The method according to any one of embodiments 40-41, wherein said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 is used in combination with another agent that is useful in treating a neurodegenerative disease or disorder, such as Parkinson's.

43. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-41, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 применяют в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из L-DOPA, ингибитора МАО-В, такого как селегилин или разагилин, ингибитора СОМТ, такого как энтакапон или толкапон, антагониста аденозиновых 2а-рецепторов, такого как истрадефиллин, антиглутаматергического средства, такого как амантадин или мемантин, ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как ривастигмин, донепезил или галантамин, антипсихотического средства, такого как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол; или в комбинации с антителом, нацеленным на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.43. The method according to any one of embodiments 40-41, wherein said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 is used in combination with a compound selected from the group consisting of L-DOPA, a MAO inhibitor -B such as selegiline or rasagiline, a COMT inhibitor such as entacapone or tolcapone, an adenosine 2a receptor antagonist such as istradefylline, an antiglutamatergic agent such as amantadine or memantine, an acetylcholinesterase inhibitor such as rivastigmine, donepezil or galantamine, an antipsychotic agent such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole; or in combination with an antibody targeting alpha-synuclein protein, tau protein or A-beta protein.

Е44. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-43, где указанное введение проводят пероральным путем.E44. The method according to any one of embodiments 40-43, wherein said administration is carried out orally.

Е45. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 40-44, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 содержится в фармацевтической композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула для перорального введения.E45. The method according to any one of embodiments 40-44, wherein the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of embodiments 1-23 is contained in an oral pharmaceutical composition such as an oral tablet or capsule.

Е46. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-23 в получении лекарственного препарата, предназначенного для лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера; или для лечения нейропсихиатрического заболевания или нарушения, такого как шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическая зависимость.E46. Use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of embodiments 1-23 in the preparation of a medicament for the treatment of a neurodegenerative disease or disorder such as Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease; or for the treatment of a neuropsychiatric disease or disorder such as schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, or drug addiction.

Е47. Применение в соответствии с вариантом осуществления 46, где указанное нейродегенеративное заболевание или нарушение представляет собой болезнь Паркинсона.E47. Use according to embodiment 46, wherein said neurodegenerative disease or disorder is Parkinson's disease.

Е48. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 46-47, где указанный лекарственный препарат применяют в комбинации с другим средством, которое является применимым в лечении нейродегенеративного заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.E48. Use according to any one of embodiments 46-47, wherein the drug is used in combination with another agent that is useful in treating a neurodegenerative disease or disorder, such as Parkinson's disease.

Е49. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 46-47, где указанный лекарственный препарат применяют в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из L-DOPA, ингибитора МАО-В, такого как селегилин или разагилин, ингибитора СОМТ, такого как энтакапон или толкапон, антагониста аденозиновых 2а-рецепторов, такого как истрадефиллин, антиглутаматергического средства, такого как амантадин или мемантин, ингибитора ацетилхолинэстеразы, такого как ривастигмин, донепезил или галантамин, антипсихотического средства, такого как кветиапин, клозапин, рисперидон, пимавансерин, оланзапин, галоперидол, арипипразол или брекспипразол; или в комбинации с антителом, нацеленным на белок альфа-синуклеин, тау-белок или белок А-бета.E49. Use according to any one of embodiments 46-47, wherein said drug is used in combination with a compound selected from the group consisting of L-DOPA, a MAO-B inhibitor such as selegiline or rasagiline, a COMT inhibitor such as entacapone, or tolcapone, an adenosine 2a receptor antagonist such as istradefylline, an antiglutamatergic agent such as amantadine or memantine, an acetylcholinesterase inhibitor such as rivastigmine, donepezil or galantamine, an antipsychotic such as quetiapine, clozapine, risperidone, pimavanserin, olanzapine, haloperidol, aripiprazole or brexpiprazole; or in combination with an antibody targeting alpha-synuclein protein, tau protein or A-beta protein.

Е50. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 46-49, где указанный лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат для перорального применения, такой как таблетка или капсула для перорального введения.E50. Use according to any one of embodiments 46-49, wherein the drug is an oral drug such as an oral tablet or capsule.

В контексте настоящего изобретения известно, что атом углерода в точке присоединения при заместителе (i) (изображено в варианте осуществления 1) находится в аномерном положении (i).In the context of the present invention, it is known that the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) (depicted in embodiment 1) is in the anomeric position (i).

Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы было указано, что каждая ссылка индивидуально и конкретно включена посредством ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени допускаемой законом).All references, including publications, patent applications and patents cited herein, are incorporated herein by reference in their entirety and to the same extent as if each reference was individually and specifically incorporated by reference and incorporated in in its entirety (to the maximum extent permitted by law).

Заголовки и подзаголовки применяются в данном документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.Headings and subheadings are used herein for convenience only and should not be construed as limiting the present invention in any way.

Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием таких терминов, как "включающий", "имеющий", "в том числе" или "содержащий", по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который "состоит из", "состоит практически из" данного конкретного элемента или элементов или "по сути содержит" их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из данного элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).The description herein of any aspect or aspects of the present invention using terms such as "including", "having", "including" or "comprising" with respect to an element or elements is intended to be representative of a similar aspect or aspects of the present invention. that “consists of,” “consists substantially of,” or “essentially contains” that particular element or elements, unless otherwise stated or clearly inconsistent with the context (e.g., a composition described herein as containing a specified element must also be understood as describing a composition consisting of a given element, unless otherwise indicated or clearly inconsistent with the context).

Использование всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "как например", "например", "к примеру" и "собственно") в данном описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не предусматривает ограничение объема настоящего изобретения, если не указано иное.The use of any examples or exemplary phrases (including “as for example,” “for example,” “for example,” and “actually”) in this specification is intended solely to better illuminate the present invention and is not intended to limit the scope of the present invention unless otherwise indicated. .

Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и признаки настоящего изобретения, упомянутые в данном документе, могут быть заявлены по отдельности или в любом сочетании.It should be understood that various aspects, embodiments, implementations and features of the present invention mentioned herein may be claimed individually or in any combination.

Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, изложенного в прилагаемой к данному документу формуле изобретения согласно действующему законодательству.The present invention includes all modifications and equivalents to the subject matter set forth in the claims appended hereto as provided in law.

СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮCONNECTIONS OF THE PRESENT INVENTION

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛEXPERIMENTAL SECTION

Получение соединений по настоящему изобретениюPreparation of the compounds of the present invention

Соединения формулы (Id) можно получать с помощью способов, описанных ниже, в сочетании со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями, с которыми знакомы специалисты в данной области. Исходные материалы, используемые в данном документе, являются коммерчески доступными, или их можно получить с помощью традиционных способов, известных из уровня техники, таких как способы, описанные в стандартной справочной литературе, такой как "Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII" (опубликованный Wiley-Interscience). Предпочтительные способы включают без ограничений способы, описанные ниже.Compounds of formula (Id) can be prepared using the methods described below in combination with synthetic methods known in the field of organic chemistry, or modifications with which those skilled in the art are familiar. The starting materials used herein are commercially available or can be prepared using conventional methods known in the art, such as those described in standard reference literature such as the Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII " (published by Wiley-Interscience). Preferred methods include, without limitation, the methods described below.

На схемах представлены способы, пригодные в синтезе соединений согласно настоящему изобретению. Они никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The diagrams present methods useful in the synthesis of compounds according to the present invention. They are in no way intended to limit the scope of the present invention.

Способы LC-MSLC-MS methods

Аналитические данные LC-MS получали с применением способов, определенных ниже.Analytical LC-MS data were obtained using the methods defined below.

Способ 550. LC-MS проводили на приборе Waters Aquity UPLC-MS, состоящем из Waters Aquity, включающем управляющее устройство колонки, бинарную градиентную систему управления, органайзер для образцов, детектор PDA (работающий при 254 нМ), детектор ELS и TQ-MS, оборудованный APPI-источником, работающем в режиме положительных ионов.Method 550 LC-MS was performed on a Waters Aquity UPLC-MS instrument consisting of a Waters Aquity including column control, binary gradient control system, sample organizer, PDA detector (operating at 254 nM), ELS detector and TQ-MS, equipped with an APPI source operating in positive ion mode.

Условия LC. Колонка представляла собой Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм; 2,1×50 мм, работающую при 60°С с 1,2 мл/мин. бинарного градиента, состоящего из воды + 0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрил/вода (95:5) + 0,05% трифторуксусной кислоты.LC terms. The column was Acquity UPLC VEN C18 1.7 µm; 2.1x50 mm, operating at 60°C with 1.2 ml/min. a binary gradient consisting of water + 0.05% trifluoroacetic acid (A) and acetonitrile/water (95:5) + 0.05% trifluoroacetic acid.

ГрадиентGradient

0,00 мин.0.00 min. 10% В10% B 1,00 мин.1.00 min. 100% В100% B 1,01 мин.1.01 min. 10% В10% B 1,15 мин.1.15 min. 10% В10% B

Общее время прогона: 1,15 мин.Total run time: 1.15 min.

Способ 551. LC-MS проводили на приборе Waters Aquity UPLC-MS, состоящем из Waters Aquity, включающем управляющее устройство колонки, бинарную градиентную систему управления, органайзер для образцов, детектор PDA (работающий при 254 нМ), детектор ELS и TQ-MS, оборудованный APPI-источником, работающем в режиме положительных ионов.Method 551 LC-MS was performed on a Waters Aquity UPLC-MS instrument consisting of a Waters Aquity including column control, binary gradient control system, sample organizer, PDA detector (operating at 254 nM), ELS detector and TQ-MS, equipped with an APPI source operating in positive ion mode.

Условия LC. Колонка представляла собой Acquity UPLC HSS Т3 1,8 мкм; 2,1×50 мм, работающую при 60°С с 1,2 мл/мин. бинарного градиента, состоящего из воды+0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрил/вода (95:5) + 0,05% трифторуксусной кислоты.LC terms. The column was Acquity UPLC HSS T3 1.8 µm; 2.1x50 mm, operating at 60°C with 1.2 ml/min. a binary gradient consisting of water + 0.05% trifluoroacetic acid (A) and acetonitrile/water (95:5) + 0.05% trifluoroacetic acid.

ГрадиентGradient

0,00 мин.0.00 min. 2% В2% B 1,00 мин.1.00 min. 100% В100% B 1,15 мин.1.15 min. 2% В2% B

Общее время прогона: 1,15 мин.Total run time: 1.15 min.

Способ 555. LC-MS проводили на приборе Waters Aquity UPLC-MS, состоящем из Waters Aquity, включающем управляющее устройство колонки, бинарную градиентную систему управления, органайзер для образцов, детектор PDA (работающий при 254 нМ), детектор ELS и TQ-MS, оборудованный APPI-источником, работающем в режиме положительных ионов.Method 555 LC-MS was performed on a Waters Aquity UPLC-MS instrument consisting of a Waters Aquity including column control, binary gradient control system, sample organizer, PDA detector (operating at 254 nM), ELS detector and TQ-MS, equipped with an APPI source operating in positive ion mode.

Условия LC. Колонка представляла собой Acquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм; 2,1×150 мм, работающую при 60°С с 0,6 мл/мин. бинарного градиента, состоящего из воды + 0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрил/вода (95:5) + 0,05% трифторуксусной кислоты.LC terms. The column was Acquity UPLC VEN C18 1.7 µm; 2.1x150 mm, operating at 60°C with 0.6 ml/min. a binary gradient consisting of water + 0.05% trifluoroacetic acid (A) and acetonitrile/water (95:5) + 0.05% trifluoroacetic acid.

ГрадиентGradient

0,00 мин.0.00 min. 10% В10% B 3,00 мин.3.00 min. 100% В100% B 3,60 мин.3.60 min. 10% В10% B

Общее время прогона: 3,6 мин.Total run time: 3.6 min.

Способ 111. LC-MS проводили на Shimadzu LCMS-2020, состоящем из детектора PDA, работающем при 190-800 нМ, и MS, оборудованном ESI-источником, работающем в режиме положительных ионов.Method 111 LC-MS was performed on a Shimadzu LCMS-2020 consisting of a PDA detector operating at 190-800 nM and an MS equipped with an ESI source operating in positive ion mode.

Условия LC. Колонка представляла собой Phenomenex Kinetex EVO С18 2,6 мкм; 2,1×100 мм, работающую при 25°С с 0,5 мл/мин. градиента, состоящего из воды + 0,1% муравьиной кислоты (А) и ацетонитрила + 0,1% муравьиной кислоты (В).LC terms. The column was Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6 µm; 2.1×100 mm, operating at 25°C with 0.5 ml/min. gradient consisting of water + 0.1% formic acid (A) and acetonitrile + 0.1% formic acid (B).

ГрадиентGradient

0,00 мин0.00 min 2% В2% B 1,00 мин1.00 min 2% В2% B 10,00 мин10.00 min 90% В90% B 13,00 мин13.00 min 90% В90% B 13,10 мин13.10 min 2% В2% B 18,00 мин18.00 min 2% В2% B

Общее время прогона: 18 мин.Total run time: 18 min.

Способ 222. LC-MS проводили на Shimadzu LCMS-2020, состоящем из детектора PDA, работающем при 190-800 нМ, и MS, оборудованном ESI-источником, работающем в режиме положительных ионов.Method 222 LC-MS was performed on a Shimadzu LCMS-2020 consisting of a PDA detector operating at 190-800 nM and an MS equipped with an ESI source operating in positive ion mode.

Условия LC. Колонка представляла собой Phenomenex Kinetex EVO С18 2,6 мкм; 2,1×100 мм, работающую при 25° с 0,5 мл/мин. градиента, состоящего из воды + 0,1% муравьиной кислоты (А) и ацетонитрила (В).LC terms. The column was Phenomenex Kinetex EVO C18 2.6 µm; 2.1×100 mm, operating at 25° with 0.5 ml/min. gradient consisting of water + 0.1% formic acid (A) and acetonitrile (B).

ГрадиентGradient

0,00 мин0.00 min 2% В2% B 1,00 мин1.00 min 2% В2% B 10,00 мин10.00 min 90% В90% B 13,00 мин13.00 min 90% В90% B 13,10 мин13.10 min 2% В2% B 18,00 мин18.00 min 2% В2% B

Общее время прогона: 18 мин.Total run time: 18 min.

Препаративную LCMS проводили с применением способа, указанного ниже.Preparative LCMS was performed using the method outlined below.

Система Waters AutoPurification с применением комбинированного масс/УФ-обнаружения.Waters AutoPurification system using combined mass/UV detection.

Колонка: Sunfire 30×100 мм, частицы размером 5 мкм. Колонка работала при 40°С с 90 мл/мин. бинарного градиента, состоящего из воды + 0,05% трифторуксусной кислоты (А) и ацетонитрил/вода (3:5) + 0,05% трифторуксусной кислоты.Column: Sunfire 30×100 mm, particles 5 µm. The column was operated at 40°C with 90 ml/min. a binary gradient consisting of water + 0.05% trifluoroacetic acid (A) and acetonitrile/water (3:5) + 0.05% trifluoroacetic acid.

ГрадиентGradient

0,00 мин0.00 min 98% А98% A 5,00 мин5.00 min 50% А50% A 5,50 мин5.50 min 98% А98% A 6,00 мин6.00 min 98% А98% A

HighRes MS проводили на Bruker Compact qTOF, оборудованном электрораспылением, работающем в режиме положительных и отрицательных ионов. Применяли прямую инфузию и выполняли калибровку с помощью формиата натрия.HighRes MS was performed on a Bruker Compact qTOF equipped with electrospray operating in positive and negative ion mode. Direct infusion was used and calibration was performed using sodium formate.

Общие способы получения соединений по настоящему изобретениюGeneral methods for preparing the compounds of the present invention

Соединение (I), которое, например, можно получать, как раскрыто в WO 2009/026934, применяли в качестве промежуточного соединения в синтезе соединений по настоящему изобретению.Compound (I), which, for example, can be obtained as disclosed in WO 2009/026934, was used as an intermediate in the synthesis of the compounds of the present invention.

Вкратце, соединения (Id-ia) и (Id-ib) по настоящему изобретению можно получать из (I) путем осуществления реакции (I) с триизопропилсилилхлоридом в присутствии DIPEA (N,N-диизопропилэтиламина) в дихлорметане с получением смеси моносилилированных промежуточных соединений, представляющих собой (4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ол и (4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ол, которые затем подвергали защите с помощью трет-бутилоксикарбонильной защитной группы для обеспечения Вос-защиты с получением промежуточных соединений, представляющих собой трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)карбонат [А] и трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)карбонат [В При этом можно проводить последующее удаление сил ильной группы с применением TEA-3HF (триэтиламинтригидрофторида) и повторное обеспечение защиты с применением ацетилового ангидрида с получением смеси (4aR,10aR)-6-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илацетата и (4aR,10aR)-7-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илацетата. Затем можно проводить реакцию сочетания глюкуронида с применением тетра-ацетатного донора для реакции сочетания, представляющего собой ((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетат), в присутствии диэтилового эфирата трифторида бора (BF₃-OEt₂) в качестве кислотного катализатора Льюиса с получением смеси необходимых аддуктов реакции сочетания, представляющих собой (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат и (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат. Затем неочищенную смесь можно подвергать гидролизу с применением KCN во влажном метаноле с получением (Id-ia) и (Id-ib), которые можно разделить с помощью колоночной хроматографии.Briefly, the compounds (Id-ia) and (Id-ib) of the present invention can be prepared from (I) by reacting (I) with triisopropylsilyl chloride in the presence of DIPEA (N,N-diisopropylethylamine) in dichloromethane to obtain a mixture of monosilylated intermediates, representing (4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ol and (4aR, 10aR)-1-propyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ol, which were then protected with tert- butyloxycarbonyl protecting group to provide Boc protection to give intermediates tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5, 10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)carbonate [A] and tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4, 4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)carbonate [B This can be followed by removal of the silyl group using TEA-3HF (triethylamine trihydrofluoride) and reprotection using acetyl anhydride to obtain a mixture ( 4aR,10aR)-6-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ylacetate and (4aR,10aR )-7-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ylacetate. The glucuronide coupling reaction can then be carried out using the tetra-acetate coupling reaction donor being ((2S,3R,4S,5S,6S)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5- tetrayltetraacetate), in the presence of boron trifluoride diethyl etherate (BF ₃ -OEt ₂ ) as a Lewis acid catalyst to produce a mixture of the desired coupling reaction adducts being (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR, 10aR)-7-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran -3,4,5-triyltriacetate and (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5 ,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate. The crude mixture can then be hydrolyzed using KCN in wet methanol to give (Id-ia) and (Id-ib), which can be separated using column chromatography.

Вкратце, соединения (Id-iia) и (Id-iib) по настоящему изобретению можно получать из (I) (путем осуществления реакции (I) с комплексом пиридина с триоксидом серы в пиридине с получением смеси моносульфатов (Id-iia) и (Id-iib), которые можно разделить с помощью колоночной хроматографии.Briefly, the compounds (Id-iia) and (Id-iib) of the present invention can be prepared from (I) (by reacting (I) with a pyridine sulfur trioxide complex in pyridine to obtain a mixture of monosulfates (Id-iia) and (Id -iib), which can be separated using column chromatography.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретениюExemplary Compounds of the Present Invention

(Id-iia): (4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илгидросульфат и(Id-iia): (4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ylhydrosulfate and

(Id-iib): (4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илгидросульфат.(Id-iib): (4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ylhydrosulfate.

(4aR,10aR)-1-Пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидрохлорид (1,51 г) суспендировали в пиридине (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли комплекс пиридина с триоксидом серы (2,31 г), и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 15 ч. и 23 ч. добавляли дополнительное количество комплекса пиридина с триоксидом серы (2×(2,1 г, 13,1 ммоль)) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.(4aR,10aR)-1-Propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol hydrochloride (1.51 g) was suspended in pyridine (25 ml ) under nitrogen atmosphere at room temperature, pyridine sulfur trioxide complex (2.31 g) was added and the suspension was stirred at room temperature. After 15 hours and 23 hours, additional pyridine sulfur trioxide complex (2×(2.1 g, 13.1 mmol)) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.

После перемешивания в течение полных двух дней неочищенную смесь разбавляли с помощью МеОН/дихлорметан и выпаривали непосредственно на вспомогательном фильтровальном веществе. Очистка с помощью колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/триэтиламин/МеОН, 95:5:0-70:5:25) обеспечивала соотношение двух сульфатов приблизительно 3:1. Смесь суспендировали в 10 мл МеОН, медленно добавляли 50 мл воды, и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 7 ч. суспензию фильтровали и осадок промывали с помощью 2×10 мл воды и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением 1,26 г неочищенного продукта в виде твердого вещества. Смесь сульфатов разделяли с применением препаративной LC-MS, и как (Id-iib), так и (Id-iia) подвергали очистке посредством растирания, путем нагревания с обратным холодильником в 50 мл МеОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 32 ч. Суспензию фильтровали и осадок промывали с помощью 2×5 мл МеОН и высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение ночи, затем суспендировали в 50 мл ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч., и осадок промывали с помощью 2×10 мл ацетонитрила и высушивали в вакуумной печи при 40°С с получением (Id-iib) (4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илгидросульфата (0,52 г, 1,5 ммоль, выход 30%) в виде твердого вещества и (Id-iia) (4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илгидросульфата (0,15 г, 0,45 ммоль, выход 9%) в виде твердого вещества.After stirring for a full two days, the crude mixture was diluted with MeOH/dichloromethane and evaporated directly on the filter aid. Purification by column chromatography (eluent: ethyl acetate/triethylamine/MeOH, 95:5:0-70:5:25) provided a ratio of the two sulfates of approximately 3:1. The mixture was suspended in 10 ml of MeOH, 50 ml of water was slowly added, and the resulting suspension was stirred at room temperature. After 7 hours, the suspension was filtered and the precipitate was washed with 2×10 ml of water and dried overnight in a vacuum oven at 40°C to obtain 1.26 g of crude product as a solid. The sulfate mixture was separated using preparative LC-MS, and both (Id-iib) and (Id-iia) were purified by trituration, reflux in 50 ml MeOH and stirred at room temperature for 32 hours. The suspension filtered and the precipitate was washed with 2x5 ml MeOH and dried in a vacuum oven at 40°C overnight, then suspended in 50 ml acetonitrile and stirred at room temperature for 19 hours, and the precipitate was washed with 2x10 ml acetonitrile and dried in a vacuum oven at 40°C to obtain (Id-iib) (4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g ]quinolin-7-yl hydrogen sulfate (0.52 g, 1.5 mmol, 30% yield) as a solid and (Id-iia) (4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3 ,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ylhydrosulfate (0.15 g, 0.45 mmol, 9% yield) as a solid.

(Id-iib)(Id-iib)

LCMS (способ 555) 1,29 мин.LCMS (555 method) 1.29 min.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 9,06 (s, 1Н), 8,89 (s, 1Н), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,52 (d, J=12,1 Гц, 1H), 3,35-3,32 (m, 1Н), 3,31-3,22 (m, 2Н), 3,10-3,01 (m, 2Н), 2,97 (dd, J=17,4, 5,1 Гц, 1H), 2,74 (dd, J=15,6, 11,1 Гц, 1H), 2,18 (dd, J=17,4, 11,6 Гц, 1H), 1,97-1,69 (m, 5Н), 1,68-1,56 (m, 1Н), 1,35 (qd, J=13,0, 3,8 Гц, 1H), 0,96 (t, J=7,3 Гц, 3Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.31-3.22 ( m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.97 (dd, J=17.4, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=15.6, 11.1 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=17.4, 11.6 Hz, 1H), 1.97-1.69 (m, 5H), 1.68-1.56 (m , 1H), 1.35 (qd, J=13.0, 3.8 Hz, 1H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3H).

(Id-iia)(Id-iia)

LCMS (способ 555) 1,37 мин.LCMS (555 method) 1.37 min.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 6,82 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 3,51 (d, J=12,0 Гц, 1Н), 3,34-3,30 (m, 1Н), 3,26 (bs, 2Н), 3,17-2,94 (m, 3Н), 2,75-2,67 (m, 1Н), 2,35 (dd, J=17,6, 11,9 Гц, 1Н), 1,90 (t, J=13,8 Гц, 2Н), 1,85-1,69 (m, 3Н), 1,67-1,57 (m, 1Н), 1,40-1,31 (m, 1Н), 0,95 (t, J=7,3 Гц, 3Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.26 (bs, 2H) , 3.17-2.94 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.35 (dd, J=17.6, 11.9 Hz, 1H), 1.90 (t, J=13.8 Hz, 2H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H ), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).

(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил-бис(гидросульфат) (триэтиламиновая соль)(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl-bis(hydrogen sulfate) (triethylamine salt)

(4aR,10aR)-1-Пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидрохлорид (0,500 г, 1,68 ммоль) и комплекс пиридина с триоксидом серы (5,34 г, 33,6 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (10 мл) и добавляли триэтиламин (7,02 мл, 50,4 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию нагревали до 80°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 16,5 ч. Обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры, и выпаривали ее на вспомогательном фильтровальном веществе (10 г). Очистка с помощью колоночной хроматографии (элюент: этилацетат/триэтиламин/МеОН, 75:5:20-45:5:50) обеспечивала получение масла (1,51 г). Масло разбавляли с помощью МеОН (10 мл+3 капли DMSO), и добавляли трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) (2×10 мл) с помощью шприца. Маслянистое твердое вещество немедленно осаждалось. Суспензию концентрировали, и полученный осадок поглощали в МеОН (20 мл) и триэтиламине (5 мл) и фильтровали. МТВЕ (40 мл) добавляли к фильтрату в течение двух минут, и твердое вещество постепенно осаждалось. Осадок фильтровали и высушивали в вакуумной печи при 35°С в течение 15 минут с получением (4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил-бис(гидросульфат) в виде твердого вещества и в виде комплекса с триэтиламином 1:1,3 согласно анализу ¹Н ЯМР (0,531 г, 0,957 ммоль, выход 57%).(4aR,10aR)-1-Propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol hydrochloride (0.500 g, 1.68 mmol) and pyridine complex with sulfur trioxide (5.34 g, 33.6 mmol) was suspended in acetonitrile (10 ml) and triethylamine (7.02 ml, 50.4 mmol) was added at room temperature. The suspension was heated to 80° C. and stirred under nitrogen for 16.5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature and evaporated on filter aid (10 g). Purification by column chromatography (eluent: ethyl acetate/triethylamine/MeOH, 75:5:20-45:5:50) provided an oil (1.51 g). The oil was diluted with MeOH (10 ml + 3 drops DMSO) and tert-butyl methyl ether (MTBE) (2 x 10 ml) was added using a syringe. An oily solid immediately precipitated. The suspension was concentrated and the resulting precipitate was taken up in MeOH (20 ml) and triethylamine (5 ml) and filtered. MTBE (40 ml) was added to the filtrate over two minutes, and the solid gradually precipitated. The precipitate was filtered and dried in a vacuum oven at 35°C for 15 minutes to obtain (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6 ,7-diyl-bis(hydrogen sulfate) as a solid and as a complex with triethylamine 1:1.3 by ¹ H NMR analysis (0.531 g, 0.957 mmol, 57% yield).

LCMS (способ 555) rt=1,00 мин.LCMS (method 555) rt=1.00 min.

Из-за нестабильности дисульфата в кислотных условиях LCMS не обеспечивала хорошего определения чистоты.Due to the instability of the disulfate under acidic conditions, LCMS did not provide good purity determination.

¹Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8,93 (s, 1Н), 8,80 (s, 1Н), 7,40 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 3,48 (d, J=11,7 Гц, 1Н), 3,37-3,19 (m, 5Н), 3,10 (q, J=7,3 Гц, 7,8Н, триэтиламин), 3,02 (s, 1Н), 2,76-2,67 (m, 1Н), 2,46 (dd, J=17,7, 12,2 Гц, 1Н), 1,85 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,81-1,56 (m, 4Н), 1,37-1,26 (m, 1Н), 1,17 (t, J=7,3 Гц, 11,7Н, триэтиламин), 0,95 (t, J=7,3 Гц, 3Н). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.37-3.19 (m, 5H), 3.10 (q, J= 7.3 Hz, 7.8H, triethylamine), 3.02 (s, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.46 (dd, J=17.7, 12.2 Hz , 1H), 1.85 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.81-1.56 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 1H), 1.17 ( t, J=7.3 Hz, 11.7H, triethylamine), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3H).

HRMS (ESI): рассч. масса/заряд для C16H21NO8S22- [М-2Н+] 209,5360, найденное значение 209,5360HRMS (ESI): calc. mass/charge for C16H21NO8S22- [M-2H+] 209.5360, found value 209.5360

Промежуточные соединения для получения (Id-ia), (Id-ib) и (Id-iab)Intermediates to produce (Id-ia), (Id-ib) and (Id-iab)

Промежуточные соединения: (4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ол и (4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ол.Intermediates: (4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ol and (4aR ,10aR)-1-propyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ol.

(4aR,10aR)-1-Пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидрохлорид (2,21 г, 7,43 ммоль) суспендировали в дихлорметане (80 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,44 г, 6,0 мл, 34,4 ммоль) с последующим добавлением триизопропилсилилхлорида (2,73 г, 3,0 мл, 14,16 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 92 ч. Добавляли 10 мл МеОН, и неочищенную смесь выпаривали, дважды выпаривали совместно с дихлорметан/гептан, повторно растворяли в дихлорметане, и выпаривали непосредственно на вспомогательном фильтровальном веществе, и очищали с помощью колоночной хроматографии (элюент: н-гептан/этилацетат/триэтиламин, 100:0:0-35:60:5) с получением 3,14 г в виде смеси (4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ола (3,14 г) и (4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ола в виде масла.(4aR,10aR)-1-Propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol hydrochloride (2.21 g, 7.43 mmol) was suspended in dichloromethane (80 ml) under nitrogen atmosphere at room temperature, N,N-diisopropylethylamine (4.44 g, 6.0 ml, 34.4 mmol) was added followed by triisopropylsilyl chloride (2.73 g, 3.0 ml, 14.16 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 92 hours. 10 ml of MeOH was added and the crude mixture was evaporated, co-evaporated twice with dichloromethane/heptane, re-dissolved in dichloromethane, and evaporated directly on the filter aid, and purified by column chromatography (eluent: n-heptane/ethyl acetate/triethylamine, 100:0:0-35:60:5) to give 3.14 g as a mixture of (4aR,10aR)-1-propyl-7-(( triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ol (3.14 g) and (4aR,10aR)-1-propyl-6-( (triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ol in oil form.

Результаты ЯМР (CDCl3) демонстрировали смесь >30:1 силилированных изомеров.NMR results (CDCl3) showed a mixture of >30:1 silylated isomers.

Промежуточные соединения: трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)карбонат [А] и трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)карбонат [В].Intermediates: tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6- yl)carbonate [A] and tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g] quinolin-7-yl)carbonate [B].

Смесь из предыдущей стадии в виде (4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ола и (4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ола (2,94 г, 7,04 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли пиридин (6,00 мл) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (6,30 г), и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры в течение 3-4 ч., а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 10 мл МеОН, и реакционную смесь выпаривали, выпаривали совместно с дихлорметан/н-гептан дважды, растворяли в дихлорметане и выпаривали на вспомогательном фильтровальном веществе.The mixture from the previous step in the form of (4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ol and (4aR,10aR)-1-propyl-6-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ol (2.94 g , 7.04 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 ml) under a nitrogen atmosphere and cooled to 0°C. Pyridine (6.00 ml) was added followed by di-tert-butyl dicarbonate (6.30 g) and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 3-4 hours and then stirred at room temperature overnight. 10 ml of MeOH was added and the reaction mixture was evaporated, co-evaporated with dichloromethane/n-heptane twice, dissolved in dichloromethane and evaporated on a filter aid.

Очистка с помощью колоночной хроматографии (элюент: н-гептан/этилацетат/триэтиламин, 100:0:0-75:20:5) обеспечивала получение смеси трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)карбоната [А] и трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-6-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)карбоната [В] (3,6 г) в виде масла.Purification by column chromatography (eluent: n-heptane/ethyl acetate/triethylamine, 100:0:0-75:20:5) provided a mixture of tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl )oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)carbonate [A] and tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-6 -((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)carbonate [B] (3.6 g) as an oil.

Результаты ЯМР (CDCl3) после высушивания демонстрировали смесь региоизомеров.NMR results (CDCl3) after drying showed a mixture of regioisomers.

Промежуточные соединения: (4aR,10aR)-6-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илацетат и (4aR,10aR)-7-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илацетат.Intermediates: (4aR,10aR)-6-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl acetate and (4aR,10aR)-7-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl acetate.

Трет-бутил((4aR,10aR)-1-пропил-7-((триизопропилсилил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)карбонат (3,600 г, 6,95 ммоль) (смесь [А]:[В] из предыдущей стадии) растворяли в THF (150 мл) в атмосфере азота при 0°С, добавляли триэтиламинтригидрофторид (2,97 г, 3,00 мл, 18,42 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С. Через 3 ч. при 0°С добавляли пиридин (10,0 мл, 124 ммоль) и уксусный ангидрид (4,33 г, 4,00 мл, 42,4 ммоль) непосредственно в реакционную смесь при 0°С, и обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры. Через 16 ч. добавляли 20 мл МеОН, и реакционную смесь выпаривали, повторно растворяли в дихлорметан/гептан и выпаривали на вспомогательном фильтровальном веществе с последующей очисткой с помощью хроматографии под вакуумом на сухой колонке с получением (4aR,10aR)-6-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илацетата и (4aR,10aR)-7-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илацетата в виде масла/пены.Tert-butyl((4aR,10aR)-1-propyl-7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)carbonate (3.600 g, 6.95 mmol) (mixture [A]:[B] from the previous step) was dissolved in THF (150 ml) under nitrogen at 0°C, triethylamine trihydrofluoride (2.97 g, 3.00 ml, 18.42 mmol), and the mixture was stirred at 0°C. After 3 hours at 0°C, pyridine (10.0 mL, 124 mmol) and acetic anhydride (4.33 g, 4.00 mL, 42.4 mmol) were added directly to the reaction mixture at 0°C and allowed to heat reaction mixture to room temperature. After 16 hours, 20 ml of MeOH was added and the reaction mixture was evaporated, redissolved in dichloromethane/heptane and evaporated on a filter aid, followed by purification by vacuum dry column chromatography to give (4aR,10aR)-6-((tert -butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ylacetate and (4aR,10aR)-7-((tert-butoxycarbonyl) oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl acetate as an oil/foam.

LCMS (способ 550) rt=0,56 мин., [М+Н]⁺=404 e/z.LCMS (method 550) rt=0.56 min., [M+N] ⁺ =404 e/z.

Промежуточные соединения: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат и (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат.Intermediates: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo [g]quinolin-6-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate and (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR, 10aR)-6-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran -3,4,5-triyl triacetate.

(4aR,10aR)-6-((Трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илацетат (2,489 г, 6,17 ммоль) (смесь (4aR,10aR)-6-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-илацетата и предположительно (4aR,10aR)-7-((трет-бутоксикарбонил)окси)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илацетата) растворяли в дихлорметане (60 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре, добавляли (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-2,3,4,5-тетраилтетраацетат (7,529 г, 20,01 ммоль) с последующим добавлением диэтилового эфирата трифторида бора (6,72 г, 6,0 мл, 47,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь разбавляли с помощью дихлорметана и МеОН и выпаривали на вспомогательном фильтровальном веществе. Очистку проводили с помощью хроматографии под вакуумом на сухой колонке с получением смеси (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата и (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (4,37 г) в виде пены/твердого вещества.(4aR,10aR)-6-((T-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-ylacetate (2.489 g, 6.17 mmol) (mixture of (4aR,10aR)-6-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline- 7-yl acetate and presumably (4aR,10aR)-7-((tert-butoxycarbonyl)oxy)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6- yl acetate) was dissolved in dichloromethane (60 ml) under a nitrogen atmosphere at room temperature, (2S,3R,4S,5S,6S)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-2,3,4,5-tetrayltetraacetate ( 7.529 g, 20.01 mmol) followed by the addition of boron trifluoride diethyl etherate (6.72 g, 6.0 mL, 47.3 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The mixture was diluted with dichloromethane and MeOH and evaporated on a filter aid. Purification was carried out by vacuum chromatography on a dry column to obtain a mixture of (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4 ,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate and (2S,3R,4S,5S, 6S)-2-(((4aR,10aR)-6-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)- 6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate (4.37 g) as foam/solid.

LC-MS (способ 555) rt=1,94 мин., [М+Н]⁺=620 e/z.LC-MS (method 555) rt=1.94 min., [M+H] ⁺ =620 e/z.

Промежуточное соединение: метил(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-пропил-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-метоксикарбонил-тетрагидропиран-2-ил]окси-3,4,4а,5,10,10а-гексагидро-2Н-бензо[g]хинолин-7-ил]окси]-3,4,5-триацетокси-тетрагидропиран-2-карбоксилатIntermediate: methyl(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-propyl-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5 -triacetoxy-6-methoxycarbonyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H-benzo[g]quinolin-7-yl]oxy]-3,4,5- triacetoxy-tetrahydropyran-2-carboxylate

(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(Метоксикарбонил)-6-(2,2,2-трихлор-1-иминоэтокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат (1,286 г, 2,69 ммоль) и (4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диола гидрохлорид (0,4 г, 1,343 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,28 г, 4,00 мл, 62,2 ммоль), затем добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (0,381 г, 0,340 мл, 2,69 ммоль) в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 3 дней в атмосфере азота в 8 мл флаконе. Добавляли дополнительное количество (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(метоксикарбонил)-6-(2,2,2-трихлор-1-иминоэтокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (1,286 г, 2,69 ммоль) и диэтилового эфирата трифторида бора (0,381 г, 0,340 мл, 2,69 ммоль), и смесь перемешивали в течение 4 ч., затем смесь выливали в насыщенный водный NaHCO₃ (30 мл), затем экстрагировали с помощью дихлорметана (2×20 мл), и объединенные органические фазы высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали до сухого состояния под вакуумом. Неочищенную пену суспендировали в гептан/этилацетат (1:1) и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли HCl в простом эфире (0,672 мл, 1,343 ммоль, 2 мольный) и смесь перемешивали в течение 1 ч. и выпаривали до сухого состояния под вакуумом, и добавляли МТВЕ (40 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем смесь фильтровали и твердое вещество высушивали в вакуумной печи в течение 1 дня при 40°С с получением метил(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-пропил-6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-метоксикарбонил-тетрагидропиран-2-ил]окси-3,4,4а,5,10,10а-гексагидро-2Н-бензо[g]хинолин-7-ил]окси]-3,4,5-триацетокситетрагидропиран-2-карбоксилата гидрохлорида (1,0854 г, 1,167 ммоль, выход 87%).(2S,3S,4S,5R,6R)-2-(Methoxycarbonyl)-6-(2,2,2-trichloro-1-iminoethoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate (1.286 g, 2.69 mmol) and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diol hydrochloride (0.4 g, 1.343 mmol) was dissolved in dichloromethane (5.28 g, 4.00 mL, 62.2 mmol), then boron trifluoride diethyl etherate (0.381 g, 0.340 mL, 2.69 mmol) was added under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred for 3 days in a nitrogen atmosphere in an 8 ml bottle. Additional (2S,3S,4S,5R,6R)-2-(methoxycarbonyl)-6-(2,2,2-trichloro-1-iminoethoxy)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate ( 1.286 g, 2.69 mmol) and boron trifluoride diethyl etherate (0.381 g, 0.340 ml, 2.69 mmol), and the mixture was stirred for 4 hours, then the mixture was poured into saturated aqueous NaHCO ₃ (30 ml), then extracted with dichloromethane (2×20 ml), and the combined organic phases were dried (Na ₂ SO ₄ ), filtered and evaporated to dryness under vacuum. The crude foam was suspended in heptane/ethyl acetate (1:1) and stirred overnight. HCl in ether (0.672 ml, 1.343 mmol, 2 mol) was then added and the mixture was stirred for 1 hour and evaporated to dryness under vacuum, and MTBE (40 ml) was added and the mixture was refluxed and left to cool until room temperature, then the mixture was filtered and the solid was dried in a vacuum oven for 1 day at 40°C to obtain methyl(2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(4aR,10aR)-1-propyl- 6-[(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetoxy-6-methoxycarbonyl-tetrahydropyran-2-yl]oxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2H -benzo[g]quinolin-7-yl]oxy]-3,4,5-triacetoxytetrahydropyran-2-carboxylate hydrochloride (1.0854 g, 1.167 mmol, 87% yield).

LC-MS, способ 550, rt=0,63 мин., [М+Н]⁺=895,7 e/z.LC-MS, method 550, rt=0.63 min., [M+H] ⁺ =895.7 e/z.

(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота и(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid and

(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid.

Смесь (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата и (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-6-ацетокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата (3,82 г, 6,17 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл) и воде (20 мл), охлаждали до 0°С, добавляли цианид калия (7,295 г, 112 ммоль), и обеспечивали медленное нагревание суспензии до комнатной температуры в течение 17,5 ч. Неочищенную смесь выпаривали на вспомогательном фильтровальном веществе и высушивали. Неочищенную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/МеОН/вода 100:0:0-0:50:50) с получением соотношения (Id-ib) и (Id-ia), составляющего 5-6:1. Смесь разделяли с помощью препаративной LCMS.A mixture of (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR)-7-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g ]quinolin-6-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate and (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((4aR,10aR) -6-acetoxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3 ,4,5-triyl triacetate (3.82 g, 6.17 mmol) was dissolved in MeOH (100 ml) and water (20 ml), cooled to 0°C, potassium cyanide (7.295 g, 112 mmol) was added and provided slowly warming the suspension to room temperature over 17.5 hours. The crude mixture was evaporated on the filter aid and dried. The crude mixture was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate/MeOH/water 100:0:0-0:50:50) to obtain a ratio of (Id-ib) to (Id-ia) of 5-6:1 . The mixture was separated using preparative LCMS.

Собранные фракции, соответствующие пику 1, содержащие (Id-ib), объединяли, выпаривали и объединяли с другой партией 186 мг (Id-ib)-TFA, которая была получена подобным образом с применением МеОН, выпаривали и высушивали с получением твердого вещества, (Id-ib) повторно суспендировали в 10 мл EtOH, и добавляли 100 мл МТВЕ, и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч., суспензию фильтровали, и осадок промывали с помощью 2×10 мл МТВЕ и высушивали в вакуумной печи в течение ночи с получением 1,601 г (Id-ib) в виде твердого вещества, соответствующего (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоте.The collected fractions corresponding to peak 1 containing (Id-ib) were pooled, evaporated and combined with another 186 mg batch of (Id-ib)-TFA which was similarly prepared using MeOH, evaporated and dried to give a solid, ( Id-ib) was resuspended in 10 ml EtOH and 100 ml MTBE was added and the resulting suspension was stirred at room temperature for 8 hours, the suspension was filtered and the precipitate was washed with 2 x 10 ml MTBE and dried in a vacuum oven for overnight to obtain 1.601 g of (Id-ib) as a solid corresponding to (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-6-hydroxy- 1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid.

Собранные фракции, соответствующие пику 2, содержащие (Id-ia), объединяли, выпаривали, переносили в меньшую колбу с МеОН, выпаривали, повторно растворяли в приблизительно 12 мл МеОН, и повторно очищали с помощью препаративной LCMS, и выпаривали с получением пены/твердого вещества. Соответствующие фракции объединяли, выпаривали, переносили с МеОН в меньшую колбу и выпаривали и объединяли с другой партией 40,7 мг (Id-ia), которая была получена подобным образом. Объединенную партию растворяли в 2,5 мл EtOH, добавляли 25 мл МТВЕ, и суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 8 ч. суспензию фильтровали и осадок промывали с помощью 2×2,5 мл МТВЕ и высушивали в вакуумной печи в течение ночи с получением 362,2 мг (Id-ia) в виде твердого вещества, (Id-ia) суспендировали в приблизительно 10 мл EtOH, добавляли 50 мл МТВЕ, и суспензию перемешивали при комнатной температуре и фильтровали через 19 ч., и осадок промывали с помощью 2×10 мл МТВЕ и высушивали в вакуумной печи при 40°С с получением 0,279 г (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (Id-ia) в виде твердого вещества.The collected fractions corresponding to peak 2 containing (Id-ia) were pooled, evaporated, transferred to a smaller flask with MeOH, evaporated, redissolved in approximately 12 ml MeOH, and repurified by preparative LCMS, and evaporated to give a foam/solid substances. The appropriate fractions were pooled, evaporated, transferred with MeOH to a smaller flask and evaporated and combined with another 40.7 mg batch (Id-ia) that was similarly prepared. The combined batch was dissolved in 2.5 ml EtOH, 25 ml MTBE was added and the suspension was stirred at room temperature. After 8 hours, the suspension was filtered and the precipitate was washed with 2 x 2.5 ml MTBE and dried in a vacuum oven overnight to give 362.2 mg of (Id-ia) as a solid, (Id-ia) suspended in ca. 10 ml EtOH, 50 ml MTBE was added and the suspension was stirred at room temperature and filtered after 19 hours, and the precipitate was washed with 2x10 ml MTBE and dried in a vacuum oven at 40°C to obtain 0.279 g (2S,3S, 4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo [g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (Id-ia) as a solid.

(Id-ib)(Id-ib)

LCMS (способ 551) rt=0,37 мин.LCMS (method 551) rt=0.37 min.

¹Н ЯМР (600 МГц, Метанол-d₄) δ 7,02 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н),4,73 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 3,89 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 3,68-3,58 (m, 2Н), 3,54 (dd, J=9,3, 7,7 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=9,1 Гц, 1Н), 3,47-3,36 (m, 2Н), 3,30 (dt, J=11,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,21-3,11 (m, 3Н), 2,85 (dd, J=15,4, 11,3 Гц, 1Н),2,35 (dd, J=17,6, 11,5 Гц, 1Н), 2,12-2,02 (m, 2Н), 2,02-1,84 (m, 3Н), 1,81-1,71 (m, 1Н), 1,49 (qd, J=13,0, 3,7 Гц, 1Н), 1,09 (t, J=7,3 Гц, 3Н). ¹ H NMR (600 MHz, Methanol-d ₄ ) δ 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.73 (d , J=7.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.54 (dd, J=9, 3, 7.7 Hz, 1H), 3.49 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.30 (dt, J=11.2 , 5.6 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 3H), 2.85 (dd, J=15.4, 11.3 Hz, 1H), 2.35 (dd, J= 17.6, 11.5 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H) , 1.49 (qd, J=13.0, 3.7 Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H).

(Id-ia)(Id-ia)

LCMS (способ 551) rt=0,39 мин.LCMS (method 551) rt=0.39 min.

¹Н ЯМР (600 МГц, Метанол-d₄) δ 6,87 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 4,62 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,75 (dd, J=17,7, 4,9 Гц, 1Н), 3,66-3,62 (m, 2Н), 3,61-3,51 (m, 2Н), 3,50-3,35 (m, 3Н), 3,31-3,22 (m, 1Н), 3,14 (qd, J=12,7, 4,0 Гц, 2Н), 2,83 (dd, J=15,2, 11,3 Гц, 1Н), 2,37 (dd, J=17,7, 11,7 Гц, 1Н), 2,12 (d, J=13,4 Гц, 1Н), 2,08-2,00 (m, 1Н), 1,98-1,83 (m, 3Н), 1,81-1,71 (m, 1Н), 1,44 (qd, J=13,2,3,9 Гц, 1Н), 1,09 (t, J=7,3 Гц, 3Н). ¹ H NMR (600 MHz, Methanol-d ₄ ) δ 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.62 (d , J=7.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=17.7, 4.9 Hz, 1H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.61-3, 51 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.14 (qd, J=12.7, 4.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J=15.2, 11.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=17.7, 11.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J =13.4 Hz, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1, 44 (qd, J=13.2,3.9 Hz, 1H), 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H).

(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил)бис(окси))бис(3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота).(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-propyl-1,2 ,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl)bis(oxy))bis(3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid).

Синтез АSynthesis A

(1S,4aR,10aR)-1-Пропил-6,7-бис(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин (0,25 г, 0,269 ммоль) растворяли в воде (1,209 г, 1,209 мл, 67,1 ммоль), и добавляли МеОН (3,83 г, 4,84 мл, 120 ммоль) и KOH (0,393 г, 0,270 мл, 3,22 ммоль, 46%), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в закрытом флаконе. В течение ночи образовывался осадок, который выделяли посредством фильтрации. Твердое вещество промывали с помощью МеОН (1,5 мл) с получением 2-калий-(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-((4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил)бис(окси))бис(3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота) (0,096 г, 0,139 ммоль, выход 51,6%).(1S,4aR,10aR)-1-Propyl-6,7-bis(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetoxy-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline (0.25 g, 0.269 mmol) was dissolved in water (1.209 g, 1.209 ml, 67.1 mmol), and MeOH (3.83 g, 4.84 mL, 120 mmol) and KOH (0.393 g, 0.270 mL, 3.22 mmol, 46%) were added and stirred overnight at room temperature in a closed vial. A precipitate formed overnight and was isolated by filtration. The solid was washed with MeOH (1.5 ml) to give 2-potassium-(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-((4aR ,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl)bis(oxy))bis(3,4,5-trihydroxytetrahydro -2H-pyran-2-carboxylic acid) (0.096 g, 0.139 mmol, 51.6% yield).

LC-MS способ 551 rt 0,31 мин, [М+Н]⁺=614,2 e/z.LC-MS method 551 rt 0.31 min, [M+H] ⁺ =614.2 e/z.

Синтез ВSynthesis B

(1S,4aR,10aR)-1-Пропил-6,7-бис(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин (0,2585 г, 0,278 ммоль) растворяли в воде (1,250 г, 1,25 мл, 69,4 ммоль) и МеОН (3,96 г, 5 мл, 124 ммоль), и добавляли KCN (0,344 г, 5,28 ммоль), и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в закрытом флаконе. В течение ночи образовывался осадок, который выделяли посредством фильтрации. Твердое вещество промывали с помощью МеОН (1,5 мл) с получением 2-калий-(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил)бис(окси))бис(3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота) (0,0963 г, 0,139 ммоль, выход 50,1%).(1S,4aR,10aR)-1-Propyl-6,7-bis(((2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-triacetoxy-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline (0.2585 g, 0.278 mmol) was dissolved in water (1.250 g, 1.25 ml, 69 .4 mmol) and MeOH (3.96 g, 5 mL, 124 mmol), and KCN (0.344 g, 5.28 mmol) was added and stirred overnight at room temperature in a closed vial. A precipitate formed overnight and was isolated by filtration. The solid was washed with MeOH (1.5 ml) to give 2-potassium-(2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-((( 4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl)bis(oxy))bis(3,4,5- trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid) (0.0963 g, 0.139 mmol, 50.1% yield).

LC-MS способ 551 rt=0,34 мин, [М+Н]⁺=614,6 e/z.LC-MS method 551 rt=0.34 min, [M+H] ⁺ =614.6 e/z.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 7,09 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 4,91-4,79 (m, 1Н), 4,78-4,66 (m, 1Н), 3,93 (bs, 22Н (ОН/вода)), 3,42 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 3,37-3,21 (m, 7H), 3,19 (s, 1Н), 3,11 (dd, J=16,2, 4,9 Гц, 1H), 2,90 (d, J=11,0 Гц, 1H),2,67 (ddd, J=12,9, 10,7, 5,6 Гц, 1H), 2,49 (dd, J=15,9, 10,9 Гц, 1H), 2,39-2,27 (m, 1Н), 2,15 (dt, J=17,5, 11,5 Гц, 2H), 2,05 (td, J=10,4, 4,9 Гц, 1H), 1,86 (d, J=11,7 Гц, 1H), 1,67-1,38 (m, 5Н), 1,03 (qd, J=12,3, 5,1 Гц, 1H), 0,85 (t, J=7,3 Гц, 3Н).1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.78-4.66 (m, 1H), 3.93 (bs, 22H (OH/water)), 3.42 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3 .37-3.21 (m, 7H), 3.19 (s, 1H), 3.11 (dd, J=16.2, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (d, J=11 ,0 Hz, 1H),2.67 (ddd, J=12.9, 10.7, 5.6 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H) , 2.39-2.27 (m, 1H), 2.15 (dt, J=17.5, 11.5 Hz, 2H), 2.05 (td, J=10.4, 4.9 Hz , 1H), 1.86 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.67-1.38 (m, 5H), 1.03 (qd, J=12.3, 5.1 Hz, 1H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Дополнительные соединения, охватываемые объемом настоящего изобретенияAdditional connections within the scope of the present invention

Следующие два соединения также включены в объем настоящего изобретения:The following two compounds are also included within the scope of the present invention:

(Id-iaiib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-1-пропил-7-сульфо-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота и(Id-iaiib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-1-propyl-7-sulfo-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid and

(Id-iiaib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-1-пропил-6-сульфо-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота.(Id-iiaib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-1-propyl-6-sulfo-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid.

Получение апоморфиновых конъюгатов для PK-сравненияPreparation of apomorphine conjugates for PK comparison

(R)-11-Гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ила гидросульфат(R)-11-Hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl hydrogen sulfate

1,0 г (3,19 ммоль, 1,0 экв.) полугидрата апоморфина гидрохлорида суспендировали в 3,3 мл пиридина в атмосфере аргона при комнатной температуре. 1,7 г (10,68 ммоль, 3,34 экв.). Комплекс триоксида серы с пиридином добавляли в данную суспензию, и смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 17 часов и очищали с помощью препаративной HPLC.1.0 g (3.19 mmol, 1.0 eq.) of apomorphine hydrochloride hemihydrate was suspended in 3.3 ml of pyridine under argon at room temperature. 1.7 g (10.68 mmol, 3.34 eq.). Sulfur trioxide pyridine complex was added to this suspension and the mixture was stirred at 40° C. for 17 hours and purified by preparative HPLC.

Выделяли основной изомер, представляющий собой (R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ила гидросульфат (78 мг), УФ-чистота 98,8%.The main isomer was isolated, which was (R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl hydrogen sulfate (78 mg), UV purity 98.8%.

LC-MS способ 111 rt=5,18 мин, [М+Н]⁺=348,1 e/z.LC-MS method 111 rt=5.18 min, [M+H] ⁺ =348.1 e/z.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,91 (br, 1Н), 9,30 (s, 1Н), 8,27 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,39 (m, 1Н), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,42 (bs, 1Н), 3,77 (bs, 1Н), 3,45 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 3,25-3,21 (m, 1h), 3,20-3,10 (m, 4h), 2,71 (t, J=10,0 Гц, 1H).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 (m , 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.0 Hz, 1H ), 4.42 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.45 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 1h), 3 ,20-3.10 (m, 4h), 2.71 (t, J=10.0 Hz, 1H).

(R)-10-Гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-11-ила гидросульфат(R)-10-Hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-11-yl hydrogen sulfate

Применяли тот же способ, что и для (R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ила гидросульфата, только небольшие изменения были сделаны для получения второстепенного компонента: продолжительность реакции уменьшили до 3 часов и тремя частями добавляли триоксид серы - пиридин. (Использовали три партии, начиная с 850 мг и дважды по 500 мг). Реакционные смеси объединяли и очищали с помощью препаративной HPLC с получением 50 мг минорного изомера, представляющего собой (R)-10-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-11-ила гидросульфат.The same method was used as for (R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl hydrogen sulfate, only minor changes were made to obtain a minor component: the reaction time was reduced to 3 hours and sulfur trioxide, pyridine, was added in three parts. (Used three batches, starting with 850 mg and twice with 500 mg). The reaction mixtures were combined and purified by preparative HPLC to yield 50 mg of the minor isomer, (R)-10-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline- 11-yl hydrogen sulfate.

LC-MS способ 222 rt=4,99 мин, [М+Н]⁺=348,1 e/z.LC-MS method 222 rt=4.99 min, [M+H] ⁺ =348.1 e/z.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 10,00 (br, 1Н), 9,30 (s, 1Н), 8,26 (bs, 1Н), 7,23 (bs, 1Н), 7,11 (bs, 1Н), 7,01 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 3,50-2,20 (m, 7h).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.26 (bs, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.11 (bs, 1H), 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.50-2.20 (m, 7h) .

Промежуточное соединение: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетатIntermediate: (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline -10-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate

480 мг(1,796 ммоль) апоморфина (свободное основание) и 4,72 г (12,54 ммоль, 7,0 экв.) 1,2,3,4-тетра-о-ацетил-β-D-глюкопирануроната растворяли в 40 мл дихлорметана в атмосфере аргона при комнатной температуре. Исходные материалы растворялись через 10 минут с получением голубого раствора. К этому раствору добавляли 3,0 мл (3,45 г, 13,5 экв.) этилового эфирата трифторида бора в атмосфере Ar, и полученное перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивали в течение 10 минут, затем разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (3×40 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия (1×40 мл) и солевого раствора (1×40 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получали 4,5 г твердого вещества (теоретический выход ~1,0 г). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с применением CH₂Cl₂:МеОН=96:4. После очистки получали 190 мг (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6a,7-тетрагидро-4H-дибензо[de,g]хинолин-10-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата.480 mg (1.796 mmol) of apomorphine (free base) and 4.72 g (12.54 mmol, 7.0 eq.) 1,2,3,4-tetra-o-acetyl-β-D-glucopyranuronate were dissolved in 40 ml of dichloromethane in an argon atmosphere at room temperature. The starting materials dissolved after 10 minutes to obtain a blue solution. To this solution was added 3.0 ml (3.45 g, 13.5 eq.) of boron trifluoride ethyl etherate under an Ar atmosphere, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into 80 ml of saturated sodium bicarbonate solution, stirred for 10 minutes, then separated. The aqueous phase was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3×40 ml). The combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate (1 x 40 ml) and brine (1 x 40 ml), dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give 4.5 g of solid (theoretical yield ~1.0 g ). The crude product was purified by flash chromatography using CH ₂ Cl ₂ :MeOH=96:4. After purification, 190 mg of (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g] were obtained ]quinolin-10-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate.

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[ de,g]quinolin-10-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid

250 мг (0,432 ммоль) (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил)окси)-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата растворяли в смеси 6,1 мл МеОН и 1,2 мл воды и охлаждали до 0°С. При этой температуре добавляли 526 мг (8,07 ммоль 18,7 экв.) KCN. Реакционную смесь перемешивали, и обеспечивали ее нагревание до комнатной температуры, и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и очищали непосредственно посредством препаративной HPLC в элюенте вода-ацетонитрил-0,1% TFA. Из собранных фракций выпаривали ацетонитрил при комнатной температуре в вакууме, и водный остаток лиофилизировали с получением 133 мг TFA-соли (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((R)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил)окси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты в виде порошка. Ее структуру подтверждали с помощью LCMS и ЯМР.250 mg (0.432 mmol) (2S,3R,4S,5S,6S)-2-(((R)-11-hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de, g]quinolin-10-yl)oxy)-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyltriacetate was dissolved in a mixture of 6.1 ml MeOH and 1.2 ml water and cooled to 0°C. At this temperature, 526 mg (8.07 mmol 18.7 eq) KCN was added. The reaction mixture was stirred and allowed to warm to room temperature and stirred for an additional 2 hours. The reaction mixture was filtered and purified directly by preparative HPLC in water-acetonitrile-0.1% TFA eluent. Acetonitrile was evaporated from the collected fractions at room temperature under vacuum, and the aqueous residue was lyophilized to obtain 133 mg of TFA salt (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((R)- 11-Hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid in powder form. Its structure was confirmed by LCMS and NMR.

LC-MS способ 111 rt=4,30 мин, [М+Н]⁺=444,2 e/z.LC-MS method 111 rt=4.30 min, [M+H] ⁺ =444.2 e/z.

1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 12,84 (br, 1Н), 10,00 (bs, 1Н), 8,87 (s, 1Н), 8,29 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 7,40 (m, 1Н), 7,21 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,02 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 6,83 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 5,77 (s, 1Н), 5,45-5,20 (m, 2Н), 4,84 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 4,34 (bs, 1Н), 3,92 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 3,76 (bs, 1h), 3,55-3,00 (m, 11Н, ОН/вода), 2,75-3,30 (m, 4Н).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br, 1H), 10.00 (bs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.29 (d, J=10.0 Hz , 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.83 (d , J=5.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.45-5.20 (m, 2H), 4.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4 .34 (bs, 1H), 3.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.76 (bs, 1h), 3.55-3.00 (m, 11H, OH/water), 2.75-3.30 (m, 4H).

Характеристика in vitro и in vivo соединений по настоящему изобретениюIn vitro and in vivo characterization of the compounds of the present invention

Пример 1а. Превращение соединений по настоящему изобретению в гепатоцитах крысы и человекаExample 1a. Conversion of the compounds of the present invention in rat and human hepatocytes

Соединения (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab) инкубировали по отдельности при 1 мкг/мл с гепатоцитами человека или крысы, суспендированными в DMEM (модифицированной по способу Дульбекко среде Игла) с HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислотой) при рН 7,4. Концентрация клеток при инкубации составляла 1×10⁶ жизнеспособных клеток/мл. Инкубации проводили в стеклянных пробирках при 37°С с общим инкубируемым объемом 3,5 мл и с проведением инкубации в двух повторностях для каждого исследуемого образца. 3,5 мл суспензии гепатоцитов уравновешивали в течение 10 минут на водяной бане, установленной на 37°С, где затем инициировали инкубацию путем добавления 3,5 мкл исходного раствора исследуемого образца в DMSO (диметилсульфоксиде) и осторожного переворачивания пробирок. Конечная концентрация растворителя в инкубируемых средах составляла 0,1% DMSO. Образцы объемом 600 мкл отбирали из инкубируемых сред в заданные моменты времени, равные 0,25, 5, 15, 30 и 60 минутам, после обеспечения гомогенности суспензий гепатоцитов. Отобранный объем добавляли в криопробирки Nunc объемом 1 мл на жидкий лед, содержащие 60 мкл охлажденной льдом аскорбиновой кислоты (100 мг/мл) и 30 мкл охлажденного льдом 100 мМ 1,4-лактона сахарной кислоты в 0,5 М лимонной кислоте. Содержимое пробирок смешивали и добавляли 35 мкл раствора охлажденной льдом 20% муравьиной кислоты. Содержимое пробирок тщательно смешивали и хранили при -80°С в ожидании анализа. Способ анализа и оборудование, применяемое для анализа (I) после введения дозы (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib), являлись такими, как описано в примерах 4 и 5 ниже в разделе "Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединений (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab)".Compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) and (Id-iiab) were incubated separately at 1 μg/ml with human or rat hepatocytes, suspended in DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) with HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinethanesulfonic acid) at pH 7.4. The cell concentration during incubation was 1×10 ⁶ viable cells/ml. Incubations were carried out in glass tubes at 37°C with a total incubation volume of 3.5 ml and incubation was carried out in duplicate for each test sample. 3.5 ml of hepatocyte suspension was equilibrated for 10 minutes in a water bath set at 37°C, where incubation was then initiated by adding 3.5 μl of a stock solution of the test sample in DMSO (dimethyl sulfoxide) and carefully inverting the tubes. The final solvent concentration in the incubation media was 0.1% DMSO. Samples of 600 μl were collected from the incubation media at specified time points of 0.25, 5, 15, 30 and 60 minutes after ensuring the homogeneity of the hepatocyte suspensions. The collected volume was added to 1-mL Nunc cryovials on liquid ice containing 60 μL of ice-cold ascorbic acid (100 mg/mL) and 30 μL of ice-cold 100 mM 1,4-lactone sugar acid in 0.5 M citric acid. The contents of the tubes were mixed and 35 μl of an ice-cold 20% formic acid solution was added. The contents of the tubes were thoroughly mixed and stored at -80°C pending analysis. The assay method and equipment used for analysis (I) after dosing (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) were as described in Examples 4 and 5 below in Section "Equipment used to analyze compound (I) after dosing of compounds (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) and ( Id-iiab)".

Способ анализа и оборудование, применяемое для анализа (I) после введения дозы (Id-iab) и (Id-iiab), включали смешивание равных аликвот образцов и раствора для осаждения (ацетонитрила (MeCN) с 10% метанолом (МеОН) и 1% муравьиной кислотой) с последующим центрифугированием при 4°С при 16000 g в течение 10 минут. Образцы надосадочной жидкости собирали и анализировали с помощью LC-MS/MS. Масс-спектрометр: Waters Acquity - Waters Xevo TQ-MS. Аналитическая колонка: Acquity UPLC HSS T3, 100×2,1 мм, 1,8 мкм. Подвижная фаза А: 0,2% муравьиная кислота в воде. Подвижная фаза В: 0,2% муравьиная кислота в ацетонитриле. Применяли градиент от 95/5% до 60/40 за 5 мин. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Осуществляли MRM-мониторинг (I) в исследуемых образцах и в аналитических стандартах.The assay method and equipment used for post-dose (Id-iab) and (Id-iiab) assays involved mixing equal aliquots of samples and precipitation solution (acetonitrile (MeCN) with 10% methanol (MeOH) and 1% formic acid) followed by centrifugation at 4°C at 16000 g for 10 minutes. Supernatant samples were collected and analyzed by LC-MS/MS. Mass spectrometer: Waters Acquity - Waters Xevo TQ-MS. Analytical column: Acquity UPLC HSS T3, 100x2.1 mm, 1.8 µm. Mobile phase A: 0.2% formic acid in water. Mobile phase B: 0.2% formic acid in acetonitrile. A gradient was applied from 95/5% to 60/40 in 5 min. The flow rate was 0.3 ml/min. MRM monitoring (I) was carried out in the studied samples and in analytical standards.

На фигуре 7 показано зависимое от времени превращение (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) и (Id-iab) в соединение (I) в гепатоцитах как крысы, так и человека. В случае (Id-iiab) образование соединения (I) не поддавалось обнаружению при данных условиях исследования.Figure 7 shows the time-dependent conversion of (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) and (Id-iab) to compound (I) in both rat and human hepatocytes . In the case of (Id-iiab), the formation of compound (I) was undetectable under the given test conditions.

Пример 1b. Превращение соединений по настоящему изобретению в свежей крови крысы и человекаExample 1b. Conversion of the compounds of the present invention in fresh rat and human blood

Превращение (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) в крови человека (среднее значение для 3 доноров) и крови крысы (среднее значение для 45 доноров) в (I) демонстрировали в свежей крови при 37°С с добавлением 1 мкг/мл (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) по отдельности, при этом (I) в выделенной плазме крови измеряли через 0, 5, 15, 30 и 60 минут. Способ анализа и оборудование являются такими, как описано в примерах 4 и 5 ниже в разделе "Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединений (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab)".The conversion of (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) in human blood (average of 3 donors) and rat blood (average of 45 donors) to (I) was demonstrated in fresh blood at 37°C with the addition of 1 μg/ml (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) separately, while (I) in the isolated blood plasma was measured after 0 , 5, 15, 30 and 60 minutes. The assay method and equipment are as described in Examples 4 and 5 below in the section “Equipment used for analysis of compound (I) after dosing of compounds (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id- iia), (Id-iib), (Id-iab) and (Id-iiab)".

На фигуре 8 показано зависимое от времени превращение (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) в соединение (I) в крови как крысы, так и человека.Figure 8 shows the time-dependent conversion of (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) to compound (I) in both rat and human blood.

Пример 2. Дофаминовая агонистическая активностьExample 2: Dopamine Agonist Activity

Агонизм дофаминового рецептора D1Dopamine D1 receptor agonism

Агонизм дофаминового рецептора D1_измеряли с применением HTRF сАМР от CisBio с использованием протокола, разработанного HD Biosciences (Китай). Вкратце, анализ представляет собой анализ способом резонансного переноса энергии гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF), в котором измеряют продуцирование сАМР клетками в конкурентном иммуноанализе между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и сАМР, меченным XL-665. Меченное криптатом антитело к сАМР визуализирует метку. Анализ проводили в соответствии с инструкциями от производителя.Dopamine D1 receptor agonism was measured using HTRF cAMP from CisBio using a protocol developed by HD Biosciences (China). Briefly, the assay is a homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTRF) assay that measures cellular cAMP production in a competitive immunoassay between native cellular-produced cAMP and XL-665-labeled cAMP. Cryptate-labeled anti-cAMP antibody visualizes the label. The analysis was performed according to the manufacturer's instructions.

Исследуемые соединения добавляли в лунки микропланшетов (384-луночный формат). Клетки HEK-293, экспрессирующие рецептор D1 человека, высевали при 1000 клеток/лунка и инкубировали 30 мин. при комнатной температуре. Метку cAMP-d2 добавляли в лунки, и затем добавляли препарат на основе меченного криптатом антитела к сАМР, и инкубировали в течение 1 ч. при комнатной температуре в темноте. Измеряли HTRF сАМР путем возбуждения донора лазером при 337 нм ("световая единица TRF") и последующим (время задержки 100 микросекунд) измерением эмиссии криптата и d2 при 615 нм и 665 нм в течение временного промежутка 200 микросекунд с временным промежутком 2000 микросекунд между повторениями/100 импульсов). Измерения HRTF проводили на планшет-ридере Envision (PerkinElmer). Сигнал HTRF рассчитывали как соотношение эмиссии при 665 нм и 615 нм. Показатель соотношения HTRF для исследуемых соединений подвергали нормализации до 0% и 100% стимуляции с применением контрольных лунок с DMSO-растворителем или 30 мкМ дофамина. Эффективность исследуемого соединения (ЕС50) оценивали с помощью нелинейной регрессии с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ (переменный угловой коэффициент) с применением Xlfit 4 (IDBS, Гилфорд, Суррей, Великобритания, модель 205).Test compounds were added to the wells of microplates (384-well format). HEK-293 cells expressing human D1 receptor were seeded at 1000 cells/well and incubated for 30 min. at room temperature. The cAMP-d2 label was added to the wells, and then a cryptate-labeled anti-cAMP antibody preparation was added and incubated for 1 hour at room temperature in the dark. HTRF cAMP was measured by excitation of the donor with a laser at 337 nm ("TRF light unit") and subsequent (lag time 100 microseconds) measurement of cryptate and d2 emission at 615 nm and 665 nm for a time interval of 200 microseconds with a time interval of 2000 microseconds between repetitions. 100 pulses). HRTF measurements were performed on an Envision tablet reader (PerkinElmer). The HTRF signal was calculated as the ratio of emission at 665 nm and 615 nm. HTRF ratios for test compounds were normalized to 0% and 100% stimulation using DMSO or 30 μM dopamine control wells. The efficacy of the test compound (EC50) was assessed using non-linear regression using a sigmoidal dose-response curve (variable slope) using Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, UK, model 205).

y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))),y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))),

где у представляет собой нормализованное значение измеренного соотношения HTRF для заданной концентрации исследуемого соединения, х представляет собой концентрацию исследуемого соединения, А представляет собой расчетную эффективность при бесконечном разбавлении соединения, и В представляет собой максимальную эффективность. С представляет собой значение ЕС50, и D представляет собой угловой коэффициент Хилла. Оценки ЕС50 получали из независимого эксперимента, и рассчитывали логарифмическое среднее значение.where y is the normalized value of the measured HTRF ratio for a given concentration of the test compound, x is the concentration of the test compound, A is the calculated efficiency at infinite dilution of the compound, and B is the maximum efficiency. C represents the EC50 value, and D represents the Hill slope. EC50 estimates were obtained from an independent experiment and the logarithmic mean was calculated.

Агонизм дофаминового рецептора D2Dopamine D2 receptor agonism

Агонизм дофаминового рецептора D2 измеряли с применением протокола анализа мобилизации кальция, разработанного HD Biosciences (Китай). Вкратце, клетки HEK293/G15, экспрессирующие рецептор D2 человека, высеивали при плотности 15000 клеток/лунка в покрытых матригелем 384-луночных планшетах с прозрачным дном и выращивали в течение 24 ч. при 37°С в присутствии 5% СО₂. Клетки инкубировали с чувствительным к кальцию флуоресцентным красителем Fluo8 в течение 60-90 минут при 37°С в темноте. Исследуемые соединения получали в 3-кратно концентрированном растворе в буфере 1×HBSS с Са²⁺ и Mg²⁺. Сигнал потока кальция регистрировался непосредственно после добавления соединений из планшета для соединений в клеточный планшет для FLIPR (Molecular Devices). Данные флуоресценции подвергали нормализации с получением ответов на отсутствие стимуляции (буфер) и полную стимуляцию (1 мкМ дофамина), составляющих 0% и 100% стимуляцию соответственно. Эффективность исследуемого соединения (ЕС50) оценивали с помощью нелинейной регрессии с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ (переменный угловой коэффициент) с применением Xlfit 4 (IDBS, Гилфорд, Суррей, Великобритания, модель 205).Dopamine D2 receptor agonism was measured using the calcium mobilization assay protocol developed by HD Biosciences (China). Briefly, HEK293/G15 cells expressing human D2 receptor were seeded at a density of 15,000 cells/well in Matrigel-coated clear-bottom 384-well plates and grown for 24 hours at 37°C in the presence of 5% CO ₂ . Cells were incubated with the calcium-sensitive fluorescent dye Fluo8 for 60-90 minutes at 37°C in the dark. The compounds under study were prepared in a 3-fold concentrated solution in 1×HBSS buffer with Ca ²⁺ and Mg ²⁺ . The calcium flux signal was recorded directly after adding compounds from the compound plate to the FLIPR cell plate (Molecular Devices). Fluorescence data were normalized to yield responses to no stimulation (buffer) and full stimulation (1 μM dopamine), constituting 0% and 100% stimulation, respectively. The efficacy of the test compound (EC50) was assessed using non-linear regression using a sigmoidal dose-response curve (variable slope) using Xlfit 4 (IDBS, Guildford, Surrey, UK, model 205).

y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))),y=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))),

где у представляет собой нормализованное значение измеренного соотношения для заданной концентрации исследуемого соединения, х представляет собой концентрацию исследуемого соединения, А представляет собой расчетную эффективность при бесконечном разбавлении соединения, и В представляет собой максимальную эффективность. С представляет собой значение ЕС50, и D представляет собой угловой коэффициент Хилла. Оценки ЕС50 получали из независимого эксперимента, и рассчитывали логарифмическое среднее значение.where y is the normalized value of the measured ratio for a given concentration of the test compound, x is the concentration of the test compound, A is the calculated efficiency at infinite dilution of the compound, and B is the maximum efficiency. C represents the EC50 value, and D represents the Hill slope. EC50 estimates were obtained from an independent experiment and the logarithmic mean was calculated.

Пример 3. Анализ агонистической активности в отношении 5-НТ2В и связыванияExample 3 5-HT2B Agonist Activity and Binding Assay

Анализ агонистической активности в отношении 5-НТ2ВAnalysis of 5-HT2B agonist activity

Оценку агонистической активности соединений (I), (Ia) и (Ib) в отношении рецептора 5-НТ2В человека проводили Eurofins/Cerep (Франция) с измерением влияния соединений на продуцирование инозитолмонофосфата (IP1) с применением способа обнаружения с HTRF. Вкратце, рецептор 5-НТ2В человека экспрессировался в трансфицированных клетках СНО. Клетки суспендировали в буфере, содержащем 10 мМ Hepes/NaOH (рН 7,4), 4,2 мМ KCl, 146 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 0,5 мМ MgCl2, 5,5 мМ глюкозу и 50 мМ LiCl, затем распределяли в микропланшеты при плотности 4100 клеток/лунка и инкубировали в течение 30 мин. при 37°С в присутствии буфера (контроля фонового уровня), исследуемого соединения или эталонного агониста. Для контрольного измерения при стимулировании отдельные лунки для анализа содержали 1 мкМ 5-НТ. После инкубации клетки лизировали и добавляли акцептор флуоресценции (фторфен-D2-меченный IP1) и донор флуоресценции (антитело к IP1, меченное криптатом европия). Через 60 мин. при комнатной температуре измеряли перенос энергии флуоресценции при значении возбуждения lambda(Ex), равном 337 нм, и значении излучения lambda(Em), равном 620 и 665 нм, с применением планшет-ридера (Rubystar, BMG). Концентрацию IP1 определяли путем деления значения сигнала, измеренного при 665 нм, на значение сигнала, измеренного при 620 нм (соотношение). Результаты выражали в виде процента контрольного ответа на 1 мкМ 5-НТ. Стандартным эталонным агонистом являлся 5-НТ, который тестировали в каждом эксперименте при нескольких концентрациях для получения кривой концентрация-ответ, из которой рассчитывали его значение ЕС50, как описано выше для функциональных анализов в отношении дофамина.The agonist activity of compounds (I), (Ia) and (Ib) on the human 5-HT2B receptor was assessed by Eurofins/Cerep (France) by measuring the effect of the compounds on the production of inositol monophosphate (IP1) using the HTRF detection method. Briefly, the human 5-HT2B receptor was expressed in transfected CHO cells. Cells were suspended in a buffer containing 10 mM Hepes/NaOH (pH 7.4), 4.2 mM KCl, 146 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5.5 mM glucose and 50 mM LiCl, then distributed into microplates at a density of 4100 cells/well and incubated for 30 min. at 37°C in the presence of buffer (background control), test compound, or reference agonist. For the stimulation control measurement, individual assay wells contained 1 μM 5-HT. After incubation, cells were lysed and a fluorescence acceptor (fluorophen-D2-labeled IP1) and a fluorescence donor (anti-IP1 antibody labeled with europium cryptate) were added. After 60 min. Fluorescence energy transfer was measured at room temperature at excitation value lambda(Ex) of 337 nm and emission value lambda(Em) of 620 and 665 nm using a plate reader (Rubystar, BMG). The concentration of IP1 was determined by dividing the signal value measured at 665 nm by the signal value measured at 620 nm (ratio). Results were expressed as the percentage of control response to 1 μM 5-HT. The standard reference agonist was 5-HT, which was tested in each experiment at several concentrations to obtain a concentration-response curve from which its EC50 value was calculated as described above for dopamine functional assays.

Анализ связывания 5-НТ2В5-HT2B Binding Assay

Оценку аффинности соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) и (Id-iab) в отношении рецептора 5-НТ2В человека определяли в анализе связывания радиолиганда в Eurofins/Cerep (Франция). Гомогенаты мембран получали из клеток СНО, экспрессирующих рецептор 5НТ2В человека, инкубировали в течение 60 мин. при комнатной температуре с 0,2 нМ [125I](±)DOI (1-(4-йод-2,5-диметоксифенил)пропан-2-амин) в отсутствие или в присутствии исследуемого соединения в буфере, содержащем 50 мМ трис-HCl (рН 7,4), 5 мМ MgCl₂, 10 мкМ паргилин и 0,1% аскорбиновую кислоту. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ (±)DOI. После инкубации образцы быстро фильтровали в вакууме через фильтры из стекловолокна (GF/B, Packard), предварительно пропитанные 0,3% полиэтиленимином (PEI), и ополаскивали несколько раз охлажденным льдом 50 мМ трис-HCl с применением коллектора клеток на 96 образцов (Unifilter, Packard). Фильтры высушивали и измеряли радиоактивность посредством сцинтилляционного счетчика (Topcount, Packard) с применением сцинтилляционного коктейля (Microscint 0, Packard). Результаты выражены в проценте ингибирования специфического связывания контрольного радиолиганда. Стандартное эталонное соединение представляло собой (±)DOI, которое тестировали в каждом эксперименте при нескольких концентрациях с получением кривой конкуренции, из которой рассчитывали его IC₅₀.The affinity of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib) and (Id-iab) for the human 5-HT2B receptor was determined in a radioligand binding assay at Eurofins/Cerep (France ). Membrane homogenates were prepared from CHO cells expressing the human 5HT2B receptor and incubated for 60 min. at room temperature with 0.2 nM [125I](±)DOI (1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine) in the absence or presence of the test compound in a buffer containing 50 mM tris- HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl ₂ , 10 μM pargyline and 0.1% ascorbic acid. Nonspecific binding was determined in the presence of 1 μM (±)DOI. After incubation, samples were quickly vacuum filtered through glass fiber filters (GF/B, Packard) presoaked with 0.3% polyethyleneimine (PEI) and rinsed several times with ice-cold 50 mM Tris-HCl using a 96-sample cell collector (Unifilter). , Packard). The filters were dried and radioactivity was measured using a scintillation counter (Topcount, Packard) using a scintillation cocktail (Microscint 0, Packard). Results are expressed as percentage inhibition of specific binding of control radioligand. The standard reference compound was (±)DOI, which was tested in each experiment at several concentrations to obtain a competition curve from which its IC ₅₀ was calculated.

Пример 4. PK-эксперименты в отношении крысExample 4. PK experiments on rats

Для всех экспериментов образцы крови объемом примерно 0,68 мл брали из хвостовой или подъязычной вены и помещали в пробирки K3EDTA, которые были предварительно охлаждены и получены с использованием стабилизирующего раствора, состоящего из 80 мкл аскорбиновой кислоты и 40 мкл 100 мМ 1,4 лактона D-сахарной кислоты в воде. Пробирки осторожно переворачивали 6-8 раз, чтобы обеспечить тщательное перемешивание, а затем помещали в жидкий лед. Пробирку для сбора образцов помещали в жидкий лед на срок до 30 минут до центрифугирования. После удаления из жидкого льда немедленно начинали центрифугирование. Сразу после окончания центрифугирования образцы возвращали в жидкий лед. Три подобразца по 130 мкл плазмы крови переносили в каждую из трех соответствующим образом меченных криопробирок, содержащих 6,5 мкл предварительно охлажденной муравьиной кислоты (20%) (в пробирки предварительно осуществляли добавление и хранили охлажденными до применения). Крышку пробирки немедленно заменяли, и раствор плазмы крови тщательно смешивали путем осторожного переворачивания 6-8 раз. Образцы хранили замороженными при номинальной температуре -70°С в течение 60 минут после отбора образцов. Условия центрифугирования: при 3000 G в течение 10 минут при 4°С. После сбора плазму крови помещали на водный лед. Конечное хранение проводили при примерно -70°С.For all experiments, approximately 0.68 mL of blood samples were drawn from the tail or hypoglossal vein and placed in K3EDTA tubes that had been pre-cooled and prepared using a stabilizing solution consisting of 80 μL ascorbic acid and 40 μL 100 mM 1,4 lactone D -saccharic acid in water. The tubes were carefully inverted 6-8 times to ensure thorough mixing and then placed in liquid ice. The sample collection tube was placed in liquid ice for up to 30 minutes before centrifugation. After removal from liquid ice, centrifugation was started immediately. Immediately after centrifugation was completed, the samples were returned to liquid ice. Three subsamples of 130 μl of blood plasma were transferred to each of three appropriately labeled cryovials containing 6.5 μl of pre-cooled formic acid (20%) (tubes were pre-spiked and kept refrigerated until use). The tube cap was immediately replaced and the blood plasma solution was thoroughly mixed by gently inverting 6-8 times. Samples were kept frozen at a nominal temperature of -70°C for 60 minutes after sampling. Centrifugation conditions: at 3000 G for 10 minutes at 4°C. After collection, blood plasma was placed on water ice. Final storage was carried out at approximately -70°C.

Образцы плазмы крови анализировали с помощью твердофазной экстракции или непосредственного осаждения белка с последующей UPLC-MS/MS. Осуществляли MS-обнаружение с применением электрораспыления в режиме положительных ионов с мониторингом конкретного отношения массы к заряду при переходах для соединения (I) с применением внутренних стандартов для корректирования ответа. Анализировали данные зависимости концентрации от времени с применением стандартного программного обеспечения с применением подходящих некомпартментных методик с получением оценок полученных PK-параметров.Blood plasma samples were analyzed by solid phase extraction or direct protein precipitation followed by UPLC-MS/MS. Electrospray MS detection was performed in positive ion mode, monitoring specific mass-to-charge transition ratios for compound (I) using internal standards to correct the response. Concentration-time data were analyzed using standard software using appropriate non-compartmental techniques to obtain estimates of the resulting PK parameters.

Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединения (Ia)Equipment used to analyze compound (I) after dosing of compound (Ia)

Масс-спектрометр (LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. Аналитическая колонка представляла собой колонку Waters ВЕН UPLC Phenyl 100×2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм. Подвижная фаза А: 20 мМ формиат аммония (водн.) + 0,5% муравьиная кислота. Подвижная фаза В: ацетонитрил. Применяли градиент от 95/5% до 2/98 за 6,1 мин. Скорость потока составляла 0,5 мл/мин. Осуществляли MRM-мониторинг (мониторинг множественных реакций) исследуемого образца и добавленных аналитических стандартов.Mass spectrometer (LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. The analytical column was a Waters BEN UPLC Phenyl column 100×2.1 mm, particle size 1.7 μm. Mobile phase A: 20 mM ammonium formate (aq) + 0.5% formic acid. Mobile phase B: acetonitrile. A gradient was applied from 95/5% to 2/98 in 6.1 min. The flow rate was 0.5 ml/min. MRM monitoring (multiple reaction monitoring) of the test sample and added analytical standards was carried out.

Введение дозы и забор образцов крови Крысы линии Wistar Han предоставлены от Charles River Laboratories, Зульцфельд, Германия. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Крысы получали стандартный лабораторный корм от Brogaarden (пеллеты Altromin 1324). Крысы имели неограниченный доступ к корму. Во время исследования (4-недельное исследование токсичности) крысы перорально получали один раз в день дозы (Ia) через желудочный зонд. У крыс, которым давали 300 мкг/кг (Ia), собирали образцы крови) у 3 самцов сателлитных животных в следующие моменты времени в день 29: 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.Dosing and Blood Sample Collection Wistar Han rats were provided by Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. The rats received standard laboratory chow from Brogaarden (Altromin 1324 pellets). The rats had unlimited access to food. During the study (4-week toxicity study), rats received a once-daily dose (Ia) orally via gavage. In rats given 300 μg/kg (Ia), blood samples were collected from 3 male satellite animals at the following time points on day 29: 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours post-administration doses.

Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединения (Ib)Equipment used to analyze compound (I) after dosing of compound (Ib)

Масс-спектрометр (LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. Аналитическая колонка представляла собой колонку Waters ВЕН UPLC Phenyl 100×2,1 мм, размер частиц 1,7 мкм. Подвижная фаза А: 20 мМ формиат аммония (водн.) + 0,5% муравьиная кислота. Подвижная фаза В: ацетонитрил. Применяли градиент от 95/5% до 2/98 за 6,1 мин. Скорость потока составляла 0,5 мл/мин. Осуществляли MRM-мониторинг исследуемого образца и добавленных аналитических стандартов.Mass spectrometer (LC-MS/MS) Waters Acquity - Sciex API 5000. The analytical column was a Waters BEN UPLC Phenyl column 100×2.1 mm, particle size 1.7 μm. Mobile phase A: 20 mM ammonium formate (aq) + 0.5% formic acid. Mobile phase B: acetonitrile. A gradient was applied from 95/5% to 2/98 in 6.1 min. The flow rate was 0.5 ml/min. MRM monitoring of the test sample and added analytical standards was carried out.

Введение дозы и забор образцов крови Крысы линии Wistar Han предоставлены от Charles River Laboratories, Великобритания. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Крысы получали стандартный лабораторный корм (корм Teklad 2014С). Крысы имели неограниченный доступ к корму. Во время исследования (26-недельное исследование токсичности) крысы перорально получали один раз в день дозы (Ib) через желудочный зонд. У крыс, которым давали 300 мкг/кг (Ib), собирали образцы крови у 3 самцов сателлитных животных в следующие моменты времени в день 182: 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы.Dosing and blood sampling Wistar Han rats were provided from Charles River Laboratories, UK. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. The rats received standard laboratory food (Teklad 2014C food). The rats had unlimited access to food. During the study (26-week toxicity study), rats received a once-daily dose (Ib) orally via gavage. In rats given 300 μg/kg (Ib), blood samples were collected from 3 male satellite animals at the following time points on day 182: 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours postdose.

Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединений (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) и (Id-iiab)Equipment used to analyze compound (I) after dosing of compounds (Ic), (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia), (Id-iib), (Id-iab) and (Id- iiab)

Масс-спектрометр (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Аналитическая колонка Acquity ВЕН C18 100×2,1 мм, 1,7 мкм. Подвижная фаза А: 20 мМ NH₄-формиат + 0,2% муравьиная кислота. Подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,2% муравьиная кислота. Применяли градиент от 95/5% до 5/95% за 11,0 мин. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Осуществляли MRM-мониторинг исследуемого образца и добавленных аналитических стандартов.Mass spectrometer (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Analytical column Acquity BEH C18 100×2.1 mm, 1.7 µm. Mobile phase A: 20 mM NH ₄ -formate + 0.2% formic acid. Mobile phase B: acetonitrile + 0.2% formic acid. A gradient was applied from 95/5% to 5/95% in 11.0 min. The flow rate was 0.3 ml/min. MRM monitoring of the test sample and added analytical standards was carried out.

Введение дозы и забор образцов крови для соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) Крысы линии Wistar Han предоставлены от Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Германия. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Крысы получали стандартный лабораторный корм от Brogaarden (пеллеты Altromin 1324). Крысы имели неограниченный доступ к корму. Самцам крыс линии Wistar Han перорально через желудочный зонд вводили дозу путем однократного перорального введения через желудочный зонд (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) соответственно. Крысам давали 633 мкг/кг (Id-ia) и (Id-ib)) или 392 мкг/кг (Id-iia) и (Id-iib)), собирали образцы крови у 3 самцов животных в следующие моменты времени в день 1: 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы.Dosing and blood sampling for compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) Wistar Han rats were provided by Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Germany. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. The rats received standard laboratory chow from Brogaarden (Altromin 1324 pellets). The rats had unlimited access to food. Male Wistar Han rats were dosed by single oral gavage with (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib), respectively. Rats were given 633 μg/kg (Id-ia) and (Id-ib)) or 392 μg/kg (Id-iia) and (Id-iib)), and blood samples were collected from 3 male animals at the following time points on day 1 : 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after dosing.

Введение дозы и забор образцов крови для соединений (Ic), (Id-iab) и (Id-iiab) Крысы линии Wistar Han предоставлены от Envigo, Великобритания. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Крысы получали стандартный лабораторный корм Teklad 2014С. Крысы имели неограниченный доступ к корму. Самцам крыс линии Wistar Han через желудочный зонд вводили дозу путем однократного перорального введения через желудочный зонд (Ic), (Id-iab) и (Id-iiab) соответственно. Крысам давали 793 мкг/кг (Id-iab), 703 мкг/кг (Id-iiab) и 494 мкг/кг (Ic). Собирали образцы крови у 3 самцов животных в следующие моменты времени в день 1: 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы.Dosing and blood sampling for compounds (Ic), (Id-iab) and (Id-iiab) Wistar Han rats were provided from Envigo, UK. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. The rats received standard laboratory food Teklad 2014C. The rats had unlimited access to food. Male Wistar Han rats were dosed via a single oral gavage (Ic), (Id-iab) and (Id-iiab), respectively. Rats were given 793 μg/kg (Id-iab), 703 μg/kg (Id-iiab), and 494 μg/kg (Ic). Blood samples were collected from 3 male animals at the following time points on day 1: 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours post-dose.

Оборудование, применяемое для анализа апоморфина после введения дозы апоморфина и соответствующего глюкуронидного конъюгата, представляющего собой (((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил]окси]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновую кислоту, и сульфатных конъюгатов, представляющих собой [(6aR)-11-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4Н-дибензо[de,g]хинолин-10-ил]гидросульфат и [(6aR)-10-гидрокси-6-метил-5,6,6а,7-тетрагидро-4H-дибензо[de,g]хинолин-11-ил]гидросульфат)Equipment used for the analysis of apomorphine after administration of a dose of apomorphine and the corresponding glucuronide conjugate, which is (((2S,3S,4S,5R,6S)-6-[[(6aR)-11-hydroxy-6-methyl-5,6 ,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl]oxy]-3,4,5-trihydroxytetrahydropyran-2-carboxylic acid, and sulfate conjugates, which are [(6aR)-11- hydroxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-10-yl]hydrosulfate and [(6aR)-10-hydroxy-6-methyl-5,6,6a ,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin-11-yl]hydrosulfate)

Масс-спектрометр (UPCLC-MS/MS) Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S. Аналитическая колонка Acquity HSS Т3 C18 50×2,1 мм, 1,8 мкм. Подвижная фаза А: 10 мМ NH₄-формиат, 0,2% муравьиная кислота : ацетонитрил (95:5). Подвижная фаза В: 10 мМ NH₄-формиат, 0,2% муравьиная кислота : ацетонитрил (5:95). Применяли градиент от 95/5% до 5/95% за 2,40 мин. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Осуществляли MRM-обнаружение исследуемых образцов и добавленных аналитических стандартов.Mass spectrometer (UPCLC-MS/MS) Waters Acquity I-Class-Waters Xevo TQ-S. Analytical column Acquity HSS T3 C18 50×2.1 mm, 1.8 µm. Mobile phase A: 10 mM NH ₄ -formate, 0.2% formic acid: acetonitrile (95:5). Mobile phase B: 10 mM NH ₄ -formate, 0.2% formic acid: acetonitrile (5:95). A gradient from 95/5% to 5/95% was applied in 2.40 min. The flow rate was 0.3 ml/min. MRM detection of the studied samples and added analytical standards was carried out.

Введение дозы и забор образцов крови Крысы линии Wistar Han предоставлены от Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Германия. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Крысы получали стандартный лабораторный корм от Brogaarden (пеллеты Altromin 1324). Крысы имели неограниченный доступ к корму. Самцам крыс линии Wistar Han вводили однократную дозу апоморфина либо подкожно, либо перорально через желудочный зонд, или перорально вводили однократную дозу апоморфиновых конъюгатов через желудочный зонд. У крыс, которым вводили 3000 мкг/кг (апоморфина), или 3899 мкг/кг (сульфатного конъюгата), или 4977 мкг/кг (глюкуронидных конъюгатов) собирали образцы крови у 3 самцов животных в следующие моменты времени в день 1: 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 8 часов после SC-введения и 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч. после РО-введения дозы.Dosing and blood sampling Wistar Han rats were provided by Charles River Laboratories, Wiga GmbH, Germany. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. The rats received standard laboratory chow from Brogaarden (Altromin 1324 pellets). The rats had unlimited access to food. Male Wistar Han rats were administered a single dose of apomorphine either subcutaneously or orally by gavage, or a single dose of apomorphine conjugates was administered orally by gavage. In rats administered 3000 μg/kg (apomorphine), or 3899 μg/kg (sulfate conjugate), or 4977 μg/kg (glucuronide conjugates), blood samples were collected from 3 male animals at the following time points on day 1: 0.25 , 0.5, 1, 2, 4 and 8 hours after SC dosing and 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 h after RO dosing.

Пример 5. PK-эксперименты в отношении карликовых свинейExample 5: PK experiments with miniature pigs

Образцы крови объемом примерно 0,5 мл отбирали из яремной вены с помощью шприца и помещали в предварительно охлажденные пробирки с EDTA со стабилизирующим раствором, как описано в случае крыс в примере 4. Измеряли значения концентрации соединений в плазме крови. Образцы плазмы крови анализировали с помощью твердофазной экстракции или непосредственного осаждения белка с последующей UPLC-MS/MS. Осуществляли MS-обнаружение с применением электрораспыления в режиме положительных ионов с мониторингом конкретного отношения массы к заряду при переходах для рассматриваемого соединения с применением внутренних стандартов для корректирования ответа. Анализировали данные зависимости концентрации от времени с применением стандартного программного обеспечения с применением подходящих однокомпартментных методик с получением оценок полученных PK-параметров.Blood samples of approximately 0.5 ml were collected from the jugular vein using a syringe and placed in pre-chilled EDTA tubes with stabilizing solution as described for rats in Example 4. Plasma concentrations of the compounds were measured. Blood plasma samples were analyzed by solid phase extraction or direct protein precipitation followed by UPLC-MS/MS. Electrospray MS detection was performed in positive ion mode, monitoring specific mass-to-charge transition ratios for the compound of interest, using internal standards to correct the response. Concentration-time data were analyzed using standard software using appropriate one-compartment techniques to obtain estimates of the resulting PK parameters.

Оборудование, применяемое для анализа соединения (I) после введения дозы соединений (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib)Equipment used to analyze compound (I) after dosing of compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib)

Масс-спектрометр (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Аналитическая колонка Acquity ВЕН C18 100×2,1 мм, 1,7 мкм. Подвижная фаза А: 20 мМ NH₄-формиат + 0,2% муравьиная кислота. Подвижная фаза В: ацетонитрил + 0,2% муравьиная кислота. Применяли градиент от 95/5% до 95/5 за 11,0 мин. Скорость потока составляла 0,3 мл/мин. Осуществляли MRM-мониторинг исследуемого образца и добавленных аналитических стандартов.Mass spectrometer (LC-MS/MS) Waters Acquity - Waters Xevo TQ-S. Analytical column Acquity BEH C18 100×2.1 mm, 1.7 µm. Mobile phase A: 20 mM NH ₄ -formate + 0.2% formic acid. Mobile phase B: acetonitrile + 0.2% formic acid. A gradient was applied from 95/5% to 95/5 in 11.0 min. The flow rate was 0.3 ml/min. MRM monitoring of the test sample and added analytical standards was carried out.

Введение дозы и забор образцов крови при фармакокинетическом исследовании однократной дозы у самки карликовой свиньи Ellegaard предоставленной Ellegaard, Дания. Поддерживали искусственный автоматически контролируемый 12-часовой цикл света и темноты. Карликовые свиньи получали стандартный лабораторный корм от Brogaarden (пеллеты Altromin). Карликовые свиньи имели неограниченный доступ к корму. Карликовым свиньям перорально через желудочный зонд вводили соединения (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) и (Id-iib) соответственно. Карликовым свиньям вводили дозу 160 мкг/кг соединений (Id-ia) и (Id-ib) соответственно или 80 мкг/кг соединений (Id-iia) и (Id-iib) соответственно, собирали образцы крови у 3 самок животных в следующие моменты времени в день 1: 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.Dosing and blood sampling in a single dose pharmacokinetic study in the female Ellegaard Minipig provided by Ellegaard, Denmark. An artificial, automatically controlled 12-h light-dark cycle was maintained. Miniature pigs were fed standard laboratory diet from Brogaarden (Altromin pellets). Miniature pigs had unlimited access to food. Compounds (Id-ia), (Id-ib), (Id-iia) and (Id-iib) were administered orally to miniature pigs via gavage, respectively. Miniature pigs were dosed with 160 μg/kg of compounds (Id-ia) and (Id-ib), respectively, or 80 μg/kg of compounds (Id-iia) and (Id-iib), respectively, and blood samples were collected from 3 female animals at the following times times on day 1: 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 24 hours after dosing.

Пример 6. PK/PD соединения (Id-ia)/соединения (I) у крыс в анализе гиперактивностиExample 6 PK/PD Compounds (Id-ia)/Compounds (I) in Rat Hyperactivity Assay

ЖивотныеAnimals

Всего в исследовании использовали 206 самцов крыс CD (Charles River, Германия) весом 200-250 грамм (165-190 грамм по прибытии). Животных содержали при стандартной температуре (22±1°С) и в среде с контролируемым освещением (свет включен с 7 утра до 8 вечера) с доступом к пище и воде по желанию. Эксперимент, описанный ниже, проводили в соответствии со стандартными рабочими процедурами Charles River Discovery Research Services Finland Ltd. и в соответствии с руководством национального совета по экспериментам на животных Финляндии ( ELLA) в отношении испытаний на животных.A total of 206 male CD rats (Charles River, Germany) weighing 200–250 grams (165–190 grams upon arrival) were used in the study. Animals were kept at standard temperature (22 ± 1°C) and in a light-controlled environment (lights on from 7 am to 8 pm) with access to food and water ad libitum. The experiment described below was carried out in accordance with Charles River Discovery Research Services Finland Ltd standard operating procedures. and in accordance with the guidelines of the Finnish National Council for Animal Experimentation ( ELLA) regarding animal testing.

Исследование локомоторной активности, тест "открытое поле"Study of locomotor activity, open field test

Испытательное устройство представляет собой квадратную плексигласовую площадку (размером 40×40×40 см), на которой регистрируют траектории движения крыс с помощью монитора активности (Med. Associates Inc.). Перед началом периода испытаний крысам давали привыкнуть к их клетке для испытаний в течение 60 минут. После завершения привыкания животных обрабатывали либо соединением, либо средой-носителем и помещали обратно в установку "открытое поле". Основным измеряемым параметром теста является пройденное расстояние (регистрировали через 5-минутные отрезки времени). Общее время измерения после получения начальной обработки составляло 360 минут. Общий период наблюдения в исследовании составлял 420 минут, включая 60 минут привыкания.The testing device is a square Plexiglas platform (40 x 40 x 40 cm in size) on which the rats' movement trajectories are recorded using an activity monitor (Med. Associates Inc.). Before the testing period began, rats were allowed to habituate to their testing cage for 60 minutes. Once habituation was complete, animals were treated with either compound or vehicle and placed back into the open field setup. The main measured parameter of the test is the distance traveled (recorded in 5-minute time intervals). The total measurement time after receiving the initial treatment was 360 minutes. The total observation period in the study was 420 minutes, including 60 minutes of habituation.

Результатыresults

Оценивали пероральное введение соединения (Id-ia) в анализе локомоторной активности крыс и данные функциональные показатели затем коррелировали со значениями концентрации в плазме крови соединения (I). Апоморфин и прамипексол также одновременно исследовали в данном анализе в качестве препаратов сравнения (т.е. известного стандарта лечения (SoC) в области терапии болезни Паркинсона), и анализировали концентрацию в плазме крови в отношении апоморфина.Oral administration of compound (Id-ia) was assessed in rat locomotor activity assays and these functional indices were then correlated with plasma concentration values of compound (I). Apomorphine and pramipexole were also simultaneously tested in this analysis as comparators (ie, the known standard of care (SoC) in the field of Parkinson's disease therapy), and plasma concentrations were analyzed in relation to apomorphine.

Как показано на фигуре 3, соединение (Id-ia) (от 10 до 300 мкг/кг, р.о.) увеличивает локомоторную активность с эффектом, начинающимся примерно через 2 часа после введения (приблизительно 180-минутный момент времени) и сохраняющимся до конца регистрирования (в 415-минутный момент времени). Напротив, гиперактивность, вызванная апоморфином (3 мг/кг, s.c.), является мгновенной, но кратковременной, поскольку эффект исчезает через 1,5 часа после введения (в 150-минутный момент времени). Прамипексол (0,3 мг/кг, s.c.) также вызывает увеличение активности, но его эффект проявляется через приблизительно 1 час после введения и исчезает через 2,5 часа (в 270-минутный момент времени). Общее пройденное расстояние, как видно на фигуре 4, демонстрирует значительно увеличенную активность как для соединения (Id-ia), так и для двух исследуемых препаратов сравнения, и данный эффект является эффектом, который следует ожидать от агонистов дофамина.As shown in Figure 3, compound (Id-ia) (10 to 300 μg/kg, p.o.) increases locomotor activity with an effect beginning approximately 2 hours after administration (approximately 180-minute time point) and lasting until end of registration (at the 415-minute time point). In contrast, the hyperactivity induced by apomorphine (3 mg/kg, s.c.) is immediate but short-lived, as the effect disappears 1.5 hours after administration (at the 150-minute time point). Pramipexole (0.3 mg/kg, s.c.) also causes an increase in activity, but its effect appears approximately 1 hour after administration and disappears after 2.5 hours (at the 270-minute time point). The total distance traveled, as seen in Figure 4, demonstrates significantly increased activity for both compound (Id-ia) and the two test comparators, and this effect is the effect to be expected from dopamine agonists.

Параллельно с оценкой локомоторной активности отбирали образцы плазмы крови у сателлитных животных в 6 различных моментов времени (0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 часов после введения дозы для животных, обработанных соединением (Id-ia)). Фармакокинетический анализ демонстрирует, что влияние на поведение соединения (Id-ia) (100 мкг/кг, р.о.) коррелирует со значениями концентрации в плазме крови соединения (I) (см. фигуру 5) с подтверждением того, что влияние на поведение соединения (Id-ia) обусловлено соединением (I), а не соединением (Id-ia) самим по себе. В соответствующем анализе воздействия апоморфина (через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 6 часов после введения дозы) в результате получали корреляцию между значениями концентрации апоморфина в плазме крови и гиперактивным поведением (см. фигуру 6).In parallel with the assessment of locomotor activity, plasma samples were collected from satellite animals at 6 different time points (0.5, 1, 2, 3, 4 and 6 hours post-dose for compound-treated animals (Id-ia)). Pharmacokinetic analysis demonstrates that the behavioral effect of compound (Id-ia) (100 μg/kg, p.o.) correlates with the plasma concentration values of compound (I) (see Figure 5), confirming that the behavioral effect the compound (Id-ia) is caused by the compound (I), not the compound (Id-ia) itself. In the corresponding analysis of apomorphine exposure (at 0.25, 0.5, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose), a correlation was obtained between apomorphine plasma concentration values and hyperactive behavior (see Figure 6).

Claims (54)

1. Соединение формулы (Id)1. Compound of formula (Id) где R1 представляет собой Н и R2 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже; илиwhere R1 represents H and R2 is selected from one of substituents (i) and (ii) below; or R1 выбран из одного из заместителей (i) и (ii), указанных ниже, и R2 представляет собой Н; илиR1 is selected from one of substituents (i) and (ii) below, and R2 is H; or R1 и R2 одновременно представлены заместителем (i), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (i) below; or R1 и R2 одновременно представлены заместителем (ii), указанным ниже; илиR1 and R2 are simultaneously represented by substituent (ii) below; or R1 представляет собой заместитель (i) и R2 представляет собой заместитель (ii); илиR1 represents substituent (i) and R2 represents substituent (ii); or R1 представляет собой заместитель (ii) и R2 представляет собой заместитель (i)R1 represents substituent (ii) and R2 represents substituent (i) где * обозначает точку присоединения; иwhere * denotes the attachment point; And при этом атом углерода в точке присоединения при заместителе (i) находится в S-конфигурации;in this case, the carbon atom at the point of attachment at the substituent (i) is in the S-configuration; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из2. The connection according to claim 1, where the connection is selected from the group consisting of (Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR, 10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-6-ил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислоты;(Id-ia): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR, 10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid; (Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(((4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10a-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)окси)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновой кислоты;(Id-ib): (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3, 4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid; (Id-iia): (4aR, 10aR)-7-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6-илгидросульфата;(Id-iia): (4aR, 10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-ylhydrosulfate; (Id-iib): (4aR,10aR)-6-гидрокси-1-пропил-1,2,3,4,4a,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-7-ил)гидросульфата;(Id-iib): (4aR,10aR)-6-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-7-yl)hydrogen sulfate; (Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил)бис(окси))бис(3,4,5-тригидрокситетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты);(Id-iab): (2S,2'S,3S,3'S,4S,4'S,5R,5'R,6S,6'S)-6,6'-(((4aR,10aR)-1-propyl-1,2 ,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl)bis(oxy))bis(3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid); (Id-iiab): (4aR,10aR)-1-пропил-1,2,3,4,4а,5,10,10а-октагидробензо[g]хинолин-6,7-диил-бис(гидросульфата);(Id-iiab): (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoline-6,7-diyl-bis(hydrosulfate); или фармацевтически приемлемой соли любого из этих соединений.or a pharmaceutically acceptable salt of any of these compounds. 3. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-ia), приведенной ниже,3. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by formula (Id-ia) below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-ib), приведенной ниже,4. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by the formula (Id-ib) given below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iab), приведенной ниже,5. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by the formula (Id-iab) below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iia), приведенной ниже,6. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by formula (Id-iia) below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iib), приведенной ниже,7. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by the formula (Id-iib) given below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение, представленное формулой (Id-iiab), приведенной ниже,8. A compound according to claim 1, wherein said compound is a compound represented by the formula (Id-iiab) below, или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представлено в выделенной форме, по сути, не предусматривающей присутствия соединения формулы (I) ниже9. Connection according to any one of paragraphs. 1-8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein said compound is in isolated form substantially devoid of the presence of the compound of formula (I) below 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где указанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль представлены в твердой форме.10. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-9, wherein said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is presented in solid form. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного препарата.11. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-10 for use as a medicinal product. 12. Фармацевтическая композиция, имеющая дофаминовую агонистическую активность, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.12. A pharmaceutical composition having dopamine agonist activity, containing a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-10 and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 13. Фармацевтическая композиция по п. 12, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для перорального применения, такую как таблетка или капсула для перорального введения.13. The pharmaceutical composition according to claim 12, wherein said pharmaceutical composition is an oral pharmaceutical composition such as a tablet or capsule for oral administration. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 для лечения заболевания, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома беспокойных ног или болезни Альцгеймера.14. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-10 for treating a disease selected from Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease. 15. Применение по п. 14, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.15. Use according to claim 14, wherein the disease is Parkinson's disease. 16. Способ лечения заболевания, выбранного из болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, синдрома беспокойных ног или болезни Альцгеймера, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 пациенту, нуждающемуся в этом.16. A method of treating a disease selected from Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-10 to the patient in need. 17. Способ по п. 16, где заболевание представляет собой болезнь Паркинсона.17. The method according to claim 16, wherein the disease is Parkinson's disease. 18. Способ лечения нейропсихиатрического заболевания или нарушения, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 пациенту, нуждающемуся в этом.18. A method of treating a neuropsychiatric disease or disorder, the method comprising administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-10 to the patient in need. 19. Способ по п. 18, где нейропсихиатрическое заболевание или нарушение представляет собой шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическую зависимость.19. The method of claim 18, wherein the neuropsychiatric disease or disorder is schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, or drug addiction. 20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения нейродегенеративного заболевания или нарушения.20. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-10 for the preparation of a medicinal product intended to treat a neurodegenerative disease or disorder. 21. Применение по п. 20, где нейродегенеративное заболевание или нарушение представляет собой болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром беспокойных ног или болезнь Альцгеймера.21. Use according to claim 20, wherein the neurodegenerative disease or disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, restless leg syndrome or Alzheimer's disease. 22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-10 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения нейропсихиатрического заболевания или нарушения.22. Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-10 to obtain a medicinal product intended to treat a neuropsychiatric disease or disorder. 23. Применение по п. 22, где нейропсихиатрическое заболевание или нарушение представляет собой шизофрению, синдром дефицита внимания с гиперактивностью или наркотическую зависимость.23. Use according to claim 22, wherein the neuropsychiatric disease or disorder is schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder or drug addiction.