RU2804686C2 - SYNTHESIS OF 3-METHYL-1,2,4-THIADIAZOLE-5-CARBOHYDRAZIDE OR ITS METHYL-d3 DUTERATED FORM - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a process for the synthesis of 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or its methyl-d ₃ deuterated form of formula (I) wherein R¹ is methyl or methyl-d₃. The said method comprises the following steps: a) carrying out an alkoxycarbonylation reaction of a compound of formula (III), where X is halogen, R¹ is either methyl or methyl-d₃, to obtain a compound of formula (II), where R¹ is either methyl or methyl-d₃, R² means either alkyl or arylalkyl; and b) preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with hydrazine monohydrate. The compounds obtained by the claimed method are applicable as key intermediates in the synthesis of pharmaceutical compounds, in particular phesolinetant and deuterated phesolinetant.

EFFECT: technical result of the invention is a safer, more reliable, scalable and more efficient synthesis of the intermediate compound of formula (I).

15 cl, 10 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к области химического синтеза и относится к способу синтеза соединения (I):The present invention relates to the field of chemical synthesis and relates to a method for the synthesis of compound (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3, что соответствует 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразиду или его метил-d3 дейтерированной форме. Эти соединения применимы в качестве ключевых промежуточных продуктов в синтезе фармацевтических соединений, в особенности фезолинетанта и дейтерированного фезолинетанта.or a salt thereof, wherein R ¹ is methyl or methyl-d3, corresponding to 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or the deuterated form of methyl-d3 thereof. These compounds are useful as key intermediates in the synthesis of pharmaceutical compounds, especially fezolinetant and deuterated fezolinetant.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

Фезолинетант разработан, как селективный антагонист рецептора NK-3 и применяется в качестве терапевтического соединения, в частности, для лечения и/или предупреждения зависимых от полового гормона заболеваний. Фезолинетант соответствует (R)-(4-фторфенил)-(8-метил-3-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанону и описан в WO2014/154895.Fezolinetant is developed as a selective NK-3 receptor antagonist and is used as a therapeutic compound, in particular for the treatment and/or prevention of sex hormone-dependent diseases. Fezolinetant corresponds to (R)-(4-fluorophenyl)-(8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone and is described in WO2014/154895.

Дейтерированный фезолинетант, (R)-(4-фторфенил)-(8-метил-3-(3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон, также разработан для тех же целей и описан в WO2019/012033.Deuterated fezolinetant, (R)-(4-fluorophenyl)-(8-methyl-3-(3-(methyl-d3)-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone, also developed for the same purposes and described in WO2019/012033.

Фезолинетант Дейтерированный фезолинетантFezolinetant Deuterated fezolinetant

Способы синтеза фезолинетанта и дейтерированного фезолинетанта описаны в WO2014/154895 и WO2019/012033. Эти способы включают 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид или его дейтерированную форму в качестве ключевого промежуточного продукта (I):Methods for the synthesis of fezolinetant and deuterated fezolinetant are described in WO2014/154895 and WO2019/012033. These methods include 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide or its deuterated form as a key intermediate (I):

где R¹ означает метил или метил-d3.where R ¹ means methyl or methyl-d3.

Способ синтеза недейтерированного промежуточного продукта 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-1) раскрыт в WO2013/050424, где его получают из соответствующего метилового эфира (II-1-а), этот последний получают в одну стадию из ацетамида, хлоркарбонилсульфенилхлорида и метилцианоформиата:A method for the synthesis of the non-deuterated intermediate 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (I-1) is disclosed in WO2013/050424, where it is prepared from the corresponding methyl ester (II-1-a), this latter being prepared in one step of acetamide, chlorocarbonylsulfenyl chloride and methyl cyanoformate:

Однако хлоркарбонилсульфенилхлорид и метилцианоформиат являются опасными реагентами, для которых затруднительно снабжение в крупном масштабе и следует избегать увеличения масштаба. Кроме того, этот путь синтеза приводит к загрязнению серой, что вредно влияет на качество конечного фармацевтического продукта. Кроме того, даже после оптимизации общий выход промежуточного продукта (I-1) остается меньшим, чем 30%.However, chlorocarbonylsulfenyl chloride and methyl cyanoformate are hazardous reagents that are difficult to supply on a large scale and scale-up should be avoided. In addition, this synthesis route leads to sulfur contamination, which adversely affects the quality of the final pharmaceutical product. Moreover, even after optimization, the overall yield of intermediate (I-1) remains less than 30%.

Соответствующий дейтерированный промежуточный продукт 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид (I-2) получали по такой же методике, как описанная в WO2019/012033, с теми же недостатками.The corresponding deuterated intermediate 3-(methyl-d3)-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (I-2) was prepared using the same procedure as described in WO2019/012033, with the same disadvantages.

Поэтому, необходим более безопасный, надежный, масштабируемый и более эффективный синтез промежуточного продукта (I).Therefore, a safer, more reliable, scalable and more efficient synthesis of intermediate (I) is needed.

Настоящее изобретение относится к способу синтеза промежуточного продукта (I) из его соответствующего эфира (II), который получают путем алкоксикарбонилирования соответствующего галогенированного промежуточного продукта (III):The present invention relates to a method for the synthesis of intermediate (I) from its corresponding ester (II), which is obtained by alkoxycarbonylation of the corresponding halogenated intermediate (III):

или его солей, где R¹ означает метил или метил-d3, R² означает алкильную или арилалкильную группу и X означает атом галогена.or salts thereof, wherein R ¹ is methyl or methyl-d3, R ² is an alkyl or arylalkyl group and X is a halogen atom.

Этот тип алкоксикарбонилирования описан ранее для более прочных 5-членных гетероциклов, таких как тиофены, фураны, тиазолы, имидазол, оксазолы, пиразолы и индолы. Однако не описана обработка менее прочных гетероциклов (т. е. содержащих более 2 гетероатомов), намного более подверженных раскрытию цикла, например, таких как тиадиазольные кольца, как в настоящем изобретении. В случае образования раскрытых промежуточных 1,2,4-тиадиазолов это может привести к очень реакциоонноспособным промежуточным продуктам (таким как меркаптоамидин) и летучим побочным продуктам (в особенности, если R¹ означает метил) (см. аналогию для более прочного оксазола в: Verrier et al., Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 1584-1601; Bellina et al., Current Org. Chem., 2008, 12(9), 774-790 and Strotman et al., Org. Lett., 2010, 12, 3578-3581).This type of alkoxycarbonylation has been described previously for stronger 5-membered heterocycles such as thiophenes, furans, thiazoles, imidazoles, oxazoles, pyrazoles, and indoles. However, the treatment of weaker heterocycles (ie, those containing more than 2 heteroatoms) that are much more susceptible to ring opening, such as thiadiazole rings, as in the present invention, is not described. In the case of the formation of the disclosed 1,2,4-thiadiazoles intermediates, this can lead to highly reactive intermediates (such as mercaptoamidine) and volatile by-products (especially if R ¹ is methyl) (see analogy for the stronger oxazole in: Verrier et al., Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 1584-1601; Bellina et al., Current Org. Chem., 2008, 12(9), 774-790 and Strotman et al., Org. Lett ., 2010, 12, 3578-3581).

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает тем преимуществом, что включает не особенно опасные специальные реагенты. Общий выход весьма удовлетворительный (более 67%) даже при масштабировании, что показывает приведенная ниже экспериментальная часть.The method proposed in the present invention has the advantage that it includes special reagents that are not particularly dangerous. The overall yield is very satisfactory (more than 67%) even when scaled up, as shown in the experimental section below.

Исходное галогенированное соединение формулы (III) можно получить по реакции Зандмейера из амина формулы (IV):The starting halogenated compound of formula (III) can be prepared by the Sandmeyer reaction from the amine of formula (IV):

Настоящее изобретение также относится к новому способу синтеза дейтерированного промежуточного продукта (IV). Этот способ включает реакцию Пиннера с дейтерированным ацетонитрилом (VII-2), который сначала превращают в соль Пиннера (VI-2) (стадия a) и затем в дейтерированный ацетамидин (V-2) (стадия b), затем образуется тиадиазольное кольцо (стадия c) с получением соединения (IV-2):The present invention also relates to a new method for the synthesis of deuterated intermediate (IV). This method involves the Pinner reaction with deuterated acetonitrile (VII-2), which is first converted to the Pinner salt (VI-2) (step a) and then to deuterated acetamidine (V-2) (step b), then a thiadiazole ring is formed (step c) to obtain compound (IV-2):

Этот способ обладает тем преимуществом, что обеспечивает весьма высокую изотопную чистоту, что показывает приведенная ниже экспериментальная часть.This method has the advantage that it provides very high isotopic purity, as shown in the experimental part below.

Настоящее изобретение также относится к альтернативному новому способу синтеза дейтерированного промежуточного продукта (IV). Этот способ включает образование дейтерированного N-гидроксиацетамидина (IХ-2) из дейтерированного ацетонитрила (VII-2), который затем активируют путем тозилирования с образованием промежуточного продукта (X-2) с последующим образованием тиадиазольного кольца с получением соединения (IV-2):The present invention also relates to an alternative new method for the synthesis of deuterated intermediate (IV). This method involves the formation of deuterated N-hydroxyacetamidine (IX-2) from deuterated acetonitrile (VII-2), which is then activated by tosylation to form the intermediate (X-2) followed by the formation of a thiadiazole ring to give compound (IV-2):

Этот способ также обладает тем преимуществом, что обеспечивает весьма высокую изотопную чистоту.This method also has the advantage of providing very high isotopic purity.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):Thus, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; указанный способ включает следующие стадии: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III):or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d3; said method includes the following steps: a) carrying out an alkoxycarbonylation reaction of a compound of formula (III):

где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II):where X is halogen; and R ¹ is methyl or methyl-d3; to obtain the compound of formula (II):

где R¹ означает метил или метил-d3; и R² означает алкил или арилалкил; иwhere R ¹ means methyl or methyl-d3; and R ² is alkyl or arylalkyl; And

b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.b) preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with hydrazine monohydrate.

В одном варианте осуществления в способе, предлагаемом в настоящем изобретении X означает бром или йод; предпочтительно, если X означает бром. В одном варианте осуществления в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, R² означает метил или этил; предпочтительно, если R² означает этил.In one embodiment, in the method of the present invention, X is bromine or iodine; preferably X is bromine. In one embodiment, in the method of the present invention, R ² is methyl or ethyl; preferably R ² is ethyl.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя, и необязательно в присутствии фосфорорганического лиганда.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide, a palladium catalyst, a base and an alcohol solvent, and optionally in the presence of an organophosphorus ligand.

В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является Pd(OAc)2, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворитель выбран из группы, включающей этанол, метанол и смеси метил-трет-бутилового эфира с этанолом или метанолом. Предпочтительно, если стадию a) проводят в этаноле в качестве растворителя или в смеси этанола и метил-трет-бутилового эфира. Предпочтительно, если стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50°C до 150°C; предпочтительно от 63°C до 67°C; более предпочтительно примерно при 65°C. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.In one embodiment, the palladium catalyst is Pd(OAc)2, the organophosphorus ligand is 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), the base is sodium acetate, and the solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol, and mixtures methyl tert-butyl ether with ethanol or methanol. Preferably, step a) is carried out in ethanol as solvent or in a mixture of ethanol and methyl tert-butyl ether. Preferably, step a) is carried out at a temperature in the range from 50°C to 150°C; preferably from 63°C to 67°C; more preferably at about 65°C. In one embodiment, step a) is carried out in the presence of Fe(CO) ₅ .

В другом варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl₂), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол.In another embodiment, the palladium catalyst is bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ), the base is triethylamine and the solvent is ethanol.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития с помощью проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; с последующим добавлением хлорформиата или цианоформиата. Предпочтительно, если литийорганическим реагентом является н-гексиллитий и хлорформиатом является алкилхлорформиат, предпочтительно этилхлорформиат.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out via lithium exchange by first reacting a compound of formula (III) with an organolithium reagent; followed by the addition of chloroformate or cyanoformate. Preferably, the organolithium reactant is n-hexyllithium and the chloroformate is an alkyl chloroformate, preferably ethyl chloroformate.

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV):In one embodiment, the method of the present invention comprises a preliminary Sandmeyer reaction step of a compound of formula (IV):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (III).or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d3; to obtain a compound of formula (III).

Реакцию Зандмейера можно провести в присутствии нитрита натрия и бромида водорода в водной среде. Альтернативно, реакцию Зандмейера можно провести в присутствии трет-бутилнитрита и йода или в присутствии йодида калия и п-толуолсульфоновой кислоты.The Sandmeyer reaction can be carried out in the presence of sodium nitrite and hydrogen bromide in an aqueous medium. Alternatively, the Sandmeyer reaction can be performed in the presence of tert-butyl nitrite and iodine or in the presence of potassium iodide and p-toluenesulfonic acid.

Настоящее изобретение также относится к способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2):The present invention also relates to a process for the preparation of 3-(methyl-d3)-1,2,4-thiadiazol-5-amine (IV-2):

или его соли, включающему следующие стадии:or a salt thereof, comprising the following steps:

a) реакция d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):a) reaction of d3-acetonitrile with ethanol in the presence of HCl to form the Pinner salt of formula (VI-2):

b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d3-ацетамидина (V-2) или его соли:b) reaction of Pinner's salt (VI-2) with ammonia to form d3-acetamidine (V-2) or its salt:

иAnd

c1) реакция d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); илиc1) reaction of d3-acetamidine (V-2) with bromine, thiocyanate and sodium methoxide to form a compound of formula (IV-2); or

c2) реакция d3-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).c2) reacting d3-acetamidine (V-2) first with sodium hypochlorite (NaOCl) and then with thiocyanate to form the compound of formula (IV-2).

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

В настоящем изобретении указанные ниже термины обладают следующими значениями:In the present invention, the following terms have the following meanings:

"Примерно" перед числом означает±10% от значения указанного числа."About" in front of a number means ±10% of the value of the specified number.

"Спиртовый растворитель" означает вещество, которое растворяет растворенное вещество (химически иную жидкость, твердое вещество или газ) с образованием раствора и которым является спирт, т. е. органическое соединение, содержащее по меньшей мере одну функциональную гидроксигруппу (-OH), связанную с атомом углерода. Примеры спиртовых растворителей включают метанол, этанол и изопропиловый спирт."Alcohol solvent" means a substance that dissolves a solute (chemically other liquid, solid or gas) to form a solution and which is an alcohol, i.e. an organic compound containing at least one hydroxy functional group (-OH) associated with carbon atom. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol and isopropyl alcohol.

"Реакция алкоксикарбонилирования" означает химическую реакцию образования связи C-C, обеспечивающую введение алкоксикарбонильного фрагмента в каркас. "Алкоксикарбонильный фрагмент означает группу -C(=O)-O-алкил, где алкил является таким, как определено ниже, включая случаи, когда сам алкил является замещенным, например, арильной группой (т. е. образование арилалкильной группы) с получением -C(=O)-O-алкиларила."Alkoxycarbonylation reaction" means a chemical reaction that forms a C-C bond to introduce an alkoxycarbonyl moiety into the framework. "Alkoxycarbonyl moiety means a -C(=O)-O-alkyl group, where alkyl is as defined below, including cases where the alkyl itself is substituted, for example, with an aryl group (i.e., formation of an arylalkyl group) to give - C(=O)-O-alkylaryl.

"Алкил" означает гидрокарбильный радикал формулы C_nH_2n+1, где n является числом, большим или равным 1. Обычно алкильные группы в настоящем изобретении содержат от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены, как указано в настоящем изобретении. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры"Alkyl" means a hydrocarbyl radical of the formula C _n H _2n+1 where n is a number greater than or equal to 1. Typically, alkyl groups in the present invention contain from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4. Alkyl groups can be linear or branched and may be substituted as indicated in the present invention. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl and its isomers (eg n-butyl, isobutyl and tert-butyl); pentyl and its isomers, hexyl and its isomers

"Арил" означает полиненасыщенную ароматическую гидрокарбильную группу, содержащую одно кольцо (т. е. фенил) или несколько ароматических колец, сконденсированных друг с другом (например, нафтил), или связанных ковалентно, обычно содержащее от 5 до 12 атомов; предпочтительно от 6 до 10, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо необязательно включать от 1 до 2 дополнительных сконденсированных с ним колец (циклоалкил, гетероциклил или гетероарил). Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, нафталин-1- или -2-ил. В одном варианте осуществления арильной группой является фенил. Необязательно, арильные группы могут быть замещены одной или большим количеством групп, таких как например, алкоксигруппа. В предпочтительном варианте осуществления арильная группа замещена с помощью от 1 до 3 алкоксигрупп, предпочтительно с помощью от 1 до 3 метоксигрупп."Aryl" means a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group containing a single ring (ie, phenyl) or multiple aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or linked covalently, typically containing from 5 to 12 atoms; preferably from 6 to 10, where at least one ring is aromatic. The aromatic ring does not need to include 1 to 2 additional rings fused to it (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl). Non-limiting examples of aryl include phenyl, biphenylyl, biphenylenyl, naphthalene-1- or -2-yl. In one embodiment, the aryl group is phenyl. Optionally, aryl groups may be substituted with one or more groups, such as, for example, an alkoxy group. In a preferred embodiment, the aryl group is substituted with 1 to 3 alkoxy groups, preferably with 1 to 3 methoxy groups.

"Арилалкил" означает фрагмент арилалкил, где арил и алкил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 4-метоксибензил (PMB), 2,4-диметоксибензил (DMB) и 2,4,6-триметоксибензил (TMB)."Arilalkyl" means an arylalkyl moiety, where aryl and alkyl are as defined herein. Examples of arylalkyl groups include benzyl, 4-methoxybenzyl (PMB), 2,4-dimethoxybenzyl (DMB) and 2,4,6-trimethoxybenzyl (TMB).

"Реакция карбонилирования" означает химическую реакцию образования связи C-C, обеспечивающую введение карбонильного фрагмента в каркас, например, группы -C(=O)-O-R², где R² означает, например, алкил или арилалкил."Carbonylation reaction" means a chemical reaction that forms a CC bond to introduce a carbonyl moiety into the framework, for example a -C(=O)-OR ² group, where R ² is, for example, alkyl or arylalkyl.

"Хлорформиат" означает реагент формулы ROC(O)Cl, где R может означать алкил или арилалкил, например, с образованием алкилхлорформиата и арилалкилхлорформиата соответственно."Chloroformate" means a reagent of the formula ROC(O)Cl, where R may be alkyl or arylalkyl, for example to form alkyl chloroformate and arylalkyl chloroformate, respectively.

"Цианоформиат" означает реагент формулы ROC(O)CN, где R может означать алкил или арилалкил, например, с образованием алкилцианоформиата и арилалкилцианоформиата соответственно."Cyanoformate" means a reagent of the formula ROC(O)CN, where R may be alkyl or arylalkyl, for example to form alkyl cyanoformate and arylalkyl cyanoformate, respectively.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. В настоящем изобретении предпочтительными галогенидными группами являются бром и йод."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. In the present invention, the preferred halide groups are bromine and iodine.

"Метил-d3" означает дейтерированный фрагмент -CD₃."Methyl-d3" means the deuterated fragment -CD ₃ .

"Литийорганический реагент" означает металлоорганическое соединение, которое содержит связи углерод-литий. Примеры литийорганических реагентов включают н-гексиллитий и н-бутиллитий."Organolithium reagent" means an organometallic compound that contains carbon-lithium bonds. Examples of organolithium reagents include n-hexyllithium and n-butyllithium.

"Фосфорорганический лиганд" означает органическое соединение, содержащее фосфор, предпочтительно фосфиновые лиганды, т. е. соединения формулы PR₃ где R означает органическое производное. Примеры фосфорорганического лиганда включают трифенилфосфин (PPh₃), три-трет-бутилфосфин (РtBu₃), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP),"Organophosphorus ligand" means an organic compound containing phosphorus, preferably phosphine ligands, ie compounds of the formula PR ₃ where R is an organic derivative. Examples of the organophosphorus ligand include triphenylphosphine (PPh ₃ ), tri-tert-butylphosphine (PtBu ₃ ), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), 2,2'-bis(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl (BINAP),

1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (cataCXium® A).1,3-bis(diphenylphosphino)propane (dppp) and di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (cataCXium® A).

"Палладиевый катализатор" означает комплекс палладия, способный катализировать реакцию. Примеры палладиевых катализаторов включают: ацетат палладия (Pd(OAc)2), хлорид палладия (PdCl₂), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, (Pd(PPh₃)₂Cl). Палладиевый катализатор включает прекатализаторы, которые становятся активированными in situ, такие как например, Pd(PPh₃)₂Cl, который восстанавливается в комплекс Pd(0) или трансметаллируется в арильный комплекс Pd(II) перед участием в каталитическом цикле."Palladium catalyst" means a palladium complex capable of catalyzing a reaction. Examples of palladium catalysts include: palladium acetate (Pd(OAc)2), palladium chloride ( _PdCl2 ), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, (Pd( _PPh3 ) _2Cl ). The palladium catalyst includes precatalysts that become activated in situ, such as for example Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl, which is reduced to a Pd(0) complex or transmetallated to an aryl Pd(II) complex before participation in the catalytic cycle.

"Соль Пиннера" означает продукт реакции нитрила со спиртом, т. е. соль сложного иминоэфира (соль алкилимидата)."Pinner's salt" means the reaction product of a nitrile with an alcohol, i.e., an iminoester salt (alkylimidate salt).

"Реакция Зандмейера" означает химическую реакцию, использующуюся для синтеза арил- или гетероарилгалогенидов из арильных или гетероарильных диазониевых солей, с помощью радикального нуклеофильного ароматического замещения."Sandmeyer reaction" means a chemical reaction used to synthesize aryl or heteroaryl halides from aryl or heteroaryl diazonium salts by radical nucleophilic aromatic substitution.

"Тиоцианат" означает анион [SCN]". Его можно использовать в виде соли с противоионами, такими как например, калий или натрий."Thiocyanate" means the anion [SCN]." It can be used as a salt with counterions such as potassium or sodium.

"Тозилирование" означает реакцию, обеспечивающую введение п-толуолсульфонильной группы (также называющейся тозильной группой) в гидроксильный фрагмент. В предпочтительном варианте осуществления тозилирование проводят с помощью п-толуолсульфонилхлорида."Tosylation" means a reaction that introduces a p-toluenesulfonyl group (also called a tosyl group) into the hydroxyl moiety. In a preferred embodiment, tosylation is carried out using p-toluenesulfonyl chloride.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Синтез соединения (I)Synthesis of compound (I)

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I):The present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3; указанный способ включает следующие стадии: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III):or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d3; said method includes the following steps: a) carrying out an alkoxycarbonylation reaction of a compound of formula (III):

где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II):where X is halogen; and R ¹ is methyl or methyl-d3; to obtain the compound of formula (II):

где R¹ означает метил или метил-d3; и R² означает алкил илиwhere R ¹ means methyl or methyl-d3; and R ² is alkyl or

арилалкил; иarylalkyl; And

b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.b) preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with hydrazine monohydrate.

Конечное соединение или промежуточные продукты, использующиеся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться в форме солей, включая соли присоединения с кислотой и с основанием. В одном варианте осуществления солями являются фармацевтически приемлемые соли. Подходящими солями присоединения с кислотой являются, например, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат. Подходящими солями присоединения с основанием являются, например, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка.The final compound or intermediates used in the methods of the present invention may be in the form of salts, including acid and base addition salts. In one embodiment, the salts are pharmaceutically acceptable salts. Suitable acid addition salts are, for example, acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate , gibensate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate /dihydrogen phosphate, pyroglutamate, sucrose, stearate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacetate and xinofoate. Suitable base addition salts are, for example, aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamino, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanolamine, morpholine salts , 4-(2-hydroxyethyl)morpholine and zinc.

Стадия a) - АлкоксикарбонилированиеStep a) - Alkoxycarbonylation

В одном варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает бром или йод. В предпочтительном варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает бром. В другом варианте осуществления в соединении формулы (III) X означает йод.In one embodiment, in a compound of formula (III), X is bromine or iodine. In a preferred embodiment, in the compound of formula (III) X is bromine. In another embodiment, in the compound of formula (III), X is iodine.

В одном варианте осуществления в соединении формулы (II) R² означает C1-C4 алкильную группу, предпочтительно метил или этил, более предпочтительно, если R² означает этил. В другом варианте осуществления в соединении формулы (II) R² означает арилалкильную группу, предпочтительно бензил, 4-метоксибензил (PMB), 2,4-диметоксибензил (DMB) или 2,4,6-триметоксибензил (TMB).In one embodiment, in a compound of formula (II), R ² is a C1-C4 alkyl group, preferably methyl or ethyl, more preferably R ² is ethyl. In another embodiment, in a compound of formula (II), R ² is an arylalkyl group, preferably benzyl, 4-methoxybenzyl (PMB), 2,4-dimethoxybenzyl (DMB) or 2,4,6-trimethoxybenzyl (TMB).

Алкоксикарбонилирование с помощью CO/PdAlkoxycarbonylation with CO/Pd

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода. В одном варианте осуществления монооксид углерода используют при давлении в диапазоне от 1 до 20 бар, предпочтительно от 3,5 до 8,5 бар, более предпочтительно от 4 до 5 бар.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide. In one embodiment, carbon monoxide is used at a pressure in the range of 1 to 20 bar, preferably 3.5 to 8.5 bar, more preferably 4 to 5 bar.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии палладиевого катализатора. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является, например, выбранный из группы, включающей ацетат палладия (Pd(OAc)2), хлорид палладия (PdCl), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий и бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl). В предпочтительном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия. В предпочтительном варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of a palladium catalyst. In one embodiment, the palladium catalyst is, for example, selected from the group consisting of palladium acetate (Pd(OAc)2), palladium chloride (PdCl), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, bis(dibenzylideneacetone)palladium and bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd (PPh ₃ ) ₂ Cl). In a preferred embodiment, the palladium catalyst is palladium acetate. In a preferred embodiment, the palladium catalyst is bis(triphenylphosphine)palladium chloride.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии фосфорорганического лиганда. В одном варианте осуществления фосфорорганический лиганд выбран из группы, включающей трифенилфосфин (PPh₃), три-трет-бутилфосфин (РtBu₃), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp) и ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (cataCXium® A). В предпочтительном варианте осуществления фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos). В другом варианте осуществления фосфорорганическим лигандом является трифенилфосфин (PPh₃).In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of an organophosphorus ligand. In one embodiment, the organophosphorus ligand is selected from the group consisting of triphenylphosphine (PPh ₃ ), tri-tert-butylphosphine (PtBu ₃ ), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), 2,2'- bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP), 1,3-bis(diphenylphosphino)propane (dppp) and di(1-adamantyl)-n-butylphosphine (cataCXium® A). In a preferred embodiment, the organophosphorus ligand is 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos). In another embodiment, the organophosphorus ligand is triphenylphosphine (PPh ₃ ).

Альтернативно, в зависимости от палладиевого катализатора реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят при отсутствии фосфорорганического лиганда. Это так, например, при использовании бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl) в качестве палладиевого катализатора.Alternatively, depending on the palladium catalyst, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the absence of an organophosphorus ligand. This is the case, for example, when using bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl) as a palladium catalyst.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии основания. В одном варианте осуществления основанием является выбранное из группы, включающей ацетат натрия (NaOAc), N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), лутидин, N-метилморфолин (NMM), трибутиламин, триэтиламин (TEA) и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления основанием является ацетат натрия. В одном варианте осуществления основание используют в сухой форме.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of a base. In one embodiment, the base is selected from the group consisting of sodium acetate (NaOAc), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), lutidine, N-methylmorpholine (NMM), tributylamine, triethylamine (TEA), and mixtures thereof. In a preferred embodiment, the base is sodium acetate. In one embodiment, the base is used in dry form.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят в растворителе, приспособленном для введения фрагмента R². В одном варианте осуществления стадию a) проводят в спирте, предпочтительно в метаноле или этаноле. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в смеси спиртового растворителя и метил-трет-бутилового эфира (MTBE), такой как например, смесь MTBE с метанолом или этанолом. В одном варианте осуществления, если R² означает этил, стадию a) проводят в этаноле или в смеси этанола и MTBE. Растворитель может быть сухим или не сухим. В одном варианте осуществления используют от 2 до 30 объемов растворителя, предпочтительно от 5 до 10 объемов, более предпочтительно примерно 10 объемов.In one embodiment, step a) is carried out in a solvent adapted to introduce the R ² moiety. In one embodiment, step a) is carried out in alcohol, preferably methanol or ethanol. In one embodiment, step a) is carried out in a mixture of an alcohol solvent and methyl tert-butyl ether (MTBE), such as for example a mixture of MTBE with methanol or ethanol. In one embodiment, if R ² is ethyl, step a) is carried out in ethanol or a mixture of ethanol and MTBE. The solvent may be dry or non-dry. In one embodiment, 2 to 30 volumes of solvent are used, preferably 5 to 10 volumes, more preferably about 10 volumes.

В одном варианте осуществления соединение формулы (III) используют в концентрации в диапазоне от 0,01 M до 1 M, предпочтительно от 0,1 M до 0,5 M, более предпочтительно от 0,2 M до 0,4 M.In one embodiment, the compound of formula (III) is used at a concentration ranging from 0.01 M to 1 M, preferably from 0.1 M to 0.5 M, more preferably from 0.2 M to 0.4 M.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как ацетат натрия) находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 1,1 до 2; более предпочтительно от 1,1 до 1,5, более предпочтительно примерно 1,3 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of base (such as sodium acetate) is in the range of 1 to 3, based on compound (III); preferably from 1.1 to 2; more preferably 1.1 to 1.5, more preferably about 1.3 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов палладиевого катализатора (такого как ацетат палладия) находится в диапазоне от 0,003 до 0,1 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,005 до 0,05; более предпочтительно от 0,005 до 0,01, более предпочтительно примерно 0,005 молярного эквивалента.In one embodiment, the amount of molar equivalents of palladium catalyst (such as palladium acetate) is in the range of 0.003 to 0.1, based on compound (III); preferably from 0.005 to 0.05; more preferably 0.005 to 0.01, more preferably about 0.005 molar equivalent.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов фосфорорганического лиганда (такого как Xantphos) находится в диапазоне от 0,003 до 0,2 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,005 до 0,15; более предпочтительно от 0,005 до 0,05, более предпочтительно примерно 0,005 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of the organophosphorus ligand (such as Xantphos) is in the range of 0.003 to 0.2, based on compound (III); preferably from 0.005 to 0.15; more preferably 0.005 to 0.05, more preferably about 0.005 molar equivalent.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50°C до 150°C, предпочтительно от 63°C до 67°C, более предпочтительно примерно при 65°C. Альтернативно, стадию a) можно провести при температуре в диапазоне от 90°C до 120°C, предпочтительно от 100°C до 110°C.In one embodiment, step a) is carried out at a temperature in the range from 50°C to 150°C, preferably from 63°C to 67°C, more preferably at about 65°C. Alternatively, step a) can be carried out at a temperature in the range from 90°C to 120°C, preferably from 100°C to 110°C.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение не менее 3 ч, предпочтительно в диапазоне от 10 ч до 48 ч, предпочтительно от 15 до 40 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 19 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 30 ч. В одном варианте осуществления стадию a) проводят в течение примерно 37 ч. Длительность реакции подбирают в соответствии с количествами, участвующими в реакции.In one embodiment, step a) is carried out for at least 3 hours, preferably in the range of 10 hours to 48 hours, preferably from 15 to 40 hours. In one embodiment, step a) is carried out for about 19 hours. In one embodiment step a) is carried out for about 30 hours. In one embodiment, step a) is carried out for about 37 hours. The duration of the reaction is selected in accordance with the quantities involved in the reaction.

В одном варианте осуществления после завершения реакции полученный продукт экстрагируют дихлорметаном, трет-бутилметиловым эфиром или метилциклогексаном, предпочтительно метилциклогексаном.In one embodiment, after completion of the reaction, the resulting product is extracted with dichloromethane, tert-butyl methyl ether or methylcyclohexane, preferably methylcyclohexane.

В одном варианте осуществления полученный продукт (II) можно очистить с помощью перегонки.In one embodiment, the resulting product (II) can be purified by distillation.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, фосфорорганического лиганда, основания и спиртового растворителя. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола. В другом варианте осуществления палладиевым катализатором является ацетат палладия, фосфорорганическим лигандом является трифенилфосфин (PPh₃), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide, a palladium catalyst, an organophosphorus ligand, a base and an alcohol solvent. In one embodiment, the palladium catalyst is palladium acetate, the organophosphorus ligand is 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), the base is sodium acetate, and the solvent is ethanol or a mixture of MTBE and ethanol. In another embodiment, the palladium catalyst is palladium acetate, the organophosphorus ligand is triphenylphosphine (PPh ₃ ), the base is triethylamine, and the solvent is ethanol or a mixture of MTBE and ethanol.

В другом варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя. В одном варианте осуществления палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол или смесь MTBE и этанола.In another embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide, a palladium catalyst, a base and an alcohol solvent. In one embodiment, the palladium catalyst is bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl), the base is triethylamine and the solvent is ethanol or a mixture of MTBE and ethanol.

Алкоксикарбонилирование с помощью Fe(CO)₅ Alkoxycarbonylation with Fe(CO) ₅

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of Fe(CO) ₅ .

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, фосфорорганического лиганда, основания и Fe(CO)₅ в спиртовом растворителе. Варианты осуществления, подробно описанные выше для условий алкоксикарбонилирования и особенно для этих компонентов, также применимы для случая использования Fe(CO)₅.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide, palladium catalyst, organophosphorus ligand, base and Fe(CO) ₅ in an alcohol solvent. The embodiments described in detail above for the alkoxycarbonylation conditions and especially for these components are also applicable when Fe(CO) ₅ is used.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов Fe(CO)₅ находится в диапазоне от 0,01 до 0,5 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 0,05 до 0,2; более предпочтительно примерно 0,01 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of Fe(CO) ₅ is in the range from 0.01 to 0.5 in terms of compound (III); preferably from 0.05 to 0.2; more preferably about 0.01 molar equivalent.

Алкоксикарбонилирование с использованием обмена LiAlkoxycarbonylation using Li exchange

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития.In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out via lithium exchange.

В одном варианте осуществления реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят путем проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; и затем путем добавления хлорформиата или цианоформиата с получением соединения формулы (II).In one embodiment, the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out by first reacting a compound of formula (III) with an organolithium reagent; and then by adding chloroformate or cyanoformate to obtain the compound of formula (II).

В одном варианте осуществления литийорганический реагент выбран из группы, включающей н-гексиллитий и н-бутиллитий; предпочтительным литийорганическим реагентом является н-гексиллитий.In one embodiment, the organolithium reagent is selected from the group consisting of n-hexyllithium and n-butyllithium; the preferred organolithium reagent is n-hexyllithium.

В одном варианте осуществления хлорформиат выбран из группы, включающей алкилхлорформиат и арилалкилхлорформиат; предпочтительно, если алкилхлорформиат выбран из группы, включающей этилхлорформиат, метилхлорформиат и сим-бутилхлорформиат, и арилалкилхлорформиатом является, например, бензилхлорформиат; более предпочтительно, если хлорформиатом является алкилхлорформиат, такой как этилхлорформиат.In one embodiment, the chloroformate is selected from the group consisting of alkyl chloroformate and arylalkyl chloroformate; preferably, the alkyl chloroformate is selected from the group consisting of ethyl chloroformate, methyl chloroformate and sim-butyl chloroformate, and the arylalkyl chloroformate is, for example, benzyl chloroformate; more preferably, the chloroformate is an alkyl chloroformate such as ethyl chloroformate.

В одном варианте осуществления цианоформиат выбран из группы, включающей алкилцианоформиат и арилалкилцианоформиат; предпочтительно, если алкилцианоформиат выбран из группы, включающей этилцианоформиат, метилцианоформиат и трет-бутилцианоформиат, и арилалкилцианоформиатом является, например, бензилцианоформиат; более предпочтительно, если цианоформиатом является алкилцианоформиат, такой как этилцианоформиат.In one embodiment, the cyanoformate is selected from the group consisting of alkyl cyanoformate and arylalkyl cyanoformate; preferably, the alkyl cyanoformate is selected from the group consisting of ethyl cyanoformate, methyl cyanoformate and tert-butyl cyanoformate, and the arylalkyl cyanoformate is, for example, benzyl cyanoformate; more preferably, the cyanoformate is an alkyl cyanoformate such as ethyl cyanoformate.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов литийорганического реагента (предпочтительно гексиллитий) находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 1 до 1,5 более предпочтительно примерно 1,1 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of the organolithium reagent (preferably hexyllithium) is in the range of 1 to 2, based on compound (III); preferably 1 to 1.5, more preferably about 1.1 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов хлорформиата (предпочтительно этилхлорформиата) находится в диапазоне от 1 до 10 в пересчете на соединение (III); предпочтительно от 4 до 8, более предпочтительно примерно 6 молярных эквивалентов.In one embodiment, the number of molar equivalents of chloroformate (preferably ethyl chloroformate) is in the range of 1 to 10, based on compound (III); preferably 4 to 8, more preferably about 6 molar equivalents.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят в инертной атмосфере.In one embodiment, the lithium exchange is carried out in an inert atmosphere.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят в сухом растворителе, таком как метилтетрагидрофуран (MeTHF), тетрагидрофуран (THF), трет-бутилметиловый эфир (TBME), н-гексан и их смеси, предпочтительно в метилтетрагидрофуране.In one embodiment, the lithium exchange is carried out in a dry solvent such as methyltetrahydrofuran (MeTHF), tetrahydrofuran (THF), tert-butyl methyl ether (TBME), n-hexane and mixtures thereof, preferably methyltetrahydrofuran.

В одном варианте осуществления обмен лития проводят при температуре ниже 0°C, предпочтительно примерно при -65°C.In one embodiment, the lithium exchange is carried out at a temperature below 0°C, preferably at about -65°C.

В одном варианте осуществления полученное соединение формулы (II) можно очистить с помощью перегонки.In one embodiment, the resulting compound of formula (II) can be purified by distillation.

Стадия b) - Образование ацилгидразина (стадия b)Step b) - Formation of acylhydrazine (step b)

На стадии b) соединение формулы (I) получают по реакции соединения формулы (II) с гидразином, предпочтительно гидразинмоногидратом.In step b), a compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (II) with hydrazine, preferably hydrazine monohydrate.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гидразина находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на соединение формулы (II); предпочтительно от 1,1 до 1,2; более предпочтительно примерно 1,14 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of hydrazine is in the range of 1 to 2, based on the compound of formula (II); preferably from 1.1 to 1.2; more preferably about 1.14 molar equivalents.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей метанол, этанол и изопропиловый спирт. В предпочтительном варианте осуществления растворителем является изопропиловый спирт. В другом предпочтительном варианте осуществления растворителем является этанол.In one embodiment, step b) is carried out in a solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol and isopropyl alcohol. In a preferred embodiment, the solvent is isopropyl alcohol. In another preferred embodiment, the solvent is ethanol.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно в диапазоне от 0°C до 5°C.In one embodiment, step b) is carried out at a temperature below 10°C, preferably in the range from 0°C to 5°C.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 ч до 48 ч, более предпочтительно от 1 ч до 24 ч.In one embodiment, step b) is carried out for at least 30 minutes, preferably at least 1 hour, preferably in the range from 1 hour to 48 hours, more preferably from 1 hour to 24 hours.

В одном варианте осуществления после завершения реакции соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества и его можно промыть растворителем, таким как метанол или изопропиловый спирт.In one embodiment, after completion of the reaction, the compound of formula (I) is isolated as a solid and can be washed with a solvent such as methanol or isopropyl alcohol.

Реакция Зандмейера (предварительная стадия)Sandmeyer reaction (preliminary stage)

В одном варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV), приводящую к соединению формулы (III). Например, если X означает Br, соединение (III-1-а) можно получить по методике, описанной в публикации Goerdeler et al. in Chem. Ber, 1956, 89, 1534-1540 или в US2007/0078155.In one embodiment, the method of the present invention includes a preliminary Sandmeyer reaction step of a compound of formula (IV) leading to a compound of formula (III). For example, if X is Br, compound (III-1-a) can be prepared according to the procedure described in Goerdeler et al. in Chem. Ber, 1956, 89, 1534-1540 or in US2007/0078155.

В одном варианте осуществления галогенид формулы (III) получают по реакции Зандмейера из соединения формулы (IV):In one embodiment, the halide of formula (III) is prepared by the Sandmeyer reaction from a compound of formula (IV):

или его соли, где R¹ означает метил или метил-d3.or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d3.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят путем проводимого сначала образования соли диазония из амина в присутствии азотистой кислоты, образованной in situ, с последующим ее замещением галогенидным анионом в качестве нуклеофила.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out by first forming a diazonium salt from an amine in the presence of in situ generated nitrous acid, followed by its replacement with a halide anion as the nucleophile.

В одном варианте осуществления бромирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия (NaNO₂) и бромида водорода (HBr), предпочтительно в водной среде. В этом случае в соединении формулы (III) X означает бром.In one embodiment, the Sandmeyer bromination is carried out in the presence of sodium nitrite (NaNO ₂ ) and hydrogen bromide (HBr), preferably in an aqueous environment. In this case, in the compound of formula (III), X is bromine.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов бромида водорода находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 2 до 4; более предпочтительно примерно 3 молярных эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of hydrogen bromide is in the range of 1 to 5, based on compound (IV); preferably from 2 to 4; more preferably about 3 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов нитрита натрия находится в диапазоне от 1,15 до 4 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1,5 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of sodium nitrite ranges from 1.15 to 4, based on compound (IV); preferably from 1.5 to 2; more preferably about 1.5 molar equivalents.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно от 35°C до 50°C, более предпочтительно от примерно 40°C до примерно 45°C.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to 60°C, preferably from 35°C to 50°C, more preferably from about 40°C to about 45°C.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 22 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение примерно 1 ч.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 30 minutes to 22 hours, preferably from 30 minutes to 2 hours, more preferably for about 1 hour.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 3 молярных эквивалентов бромида водорода и 1,5 молярного эквивалента нитрита натрия в воде. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре, равной примерно 40°C. Предпочтительно, если реакцию проводят в 5 объемах воды.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of 1 molar equivalent of the amine of formula (IV), 3 molar equivalents of hydrogen bromide and 1.5 molar equivalent of sodium nitrite in water. Preferably, the reaction is carried out at a temperature of about 40°C. It is preferable if the reaction is carried out in 5 volumes of water.

В одном варианте осуществления после завершения реакции продукт выделяют экстрагированием дихлорметаном. Предпочтительно, если органическую фазу нейтрализуют раствором NaOH.In one embodiment, after completion of the reaction, the product is isolated by extraction with dichloromethane. Preferably, the organic phase is neutralized with NaOH solution.

В другом варианте осуществления бромирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита (tBuONO) и CuBr₂. В этом случае в соединении формулы (III) X означает бром.In another embodiment, the Sandmeyer bromination is carried out in the presence of tert-butyl nitrite (tBuONO) and CuBr ₂ . In this case, in the compound of formula (III), X is bromine.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов CuBr₂ находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 1,1; более предпочтительно примерно 1,03 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of CuBr ₂ is in the range of 1 to 3, based on compound (IV); preferably from 1 to 1.1; more preferably about 1.03 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов трет-бутилнитрита находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of tert-butyl nitrite is in the range of 1 to 3, based on compound (IV); preferably from 1 to 2; more preferably about 1.5 molar equivalents.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от 0°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out at a temperature in the range of 0°C to 40°C, preferably from 0°C to room temperature.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 10 ч, предпочтительно от 30 мин до 5 ч, более предпочтительно от 2 ч до 3 ч.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 30 minutes to 10 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours, more preferably from 2 hours to 3 hours.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 1,03 молярного эквивалента CuBr₂ и 1,5 молярного эквивалента трет-бутилнитрита в ацетонитриле. Предпочтительно, если реакцию сначала проводят при температуре, равной примерно 0-5°C и затем при комнатной температуре.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of 1 molar equivalent of the amine of formula (IV), 1.03 molar equivalent of CuBr ₂ and 1.5 molar equivalent of tert-butyl nitrite in acetonitrile. Preferably, the reaction is first carried out at a temperature of about 0-5°C and then at room temperature.

В одном варианте осуществления после завершения реакции продукт выделяют экстракцией трет-бутилметиловым эфиром.In one embodiment, after completion of the reaction, the product is isolated by extraction with tert-butyl methyl ether.

В другом варианте осуществления йодирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита (tBuONO) и йода. В этом случае в соединении формулы (III) X означает йод. Предпочтительно, если такую реакцию проводят в растворителе, таком как например, ацетонитрил.In another embodiment, Sandmeyer iodination is carried out in the presence of tert-butyl nitrite (tBuONO) and iodine. In this case, in the compound of formula (III), X is iodine. Preferably, such a reaction is carried out in a solvent such as, for example, acetonitrile.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов йода находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1 эквивалент.In one embodiment, the number of molar equivalents of iodine is in the range of 1 to 3, based on compound (IV); preferably from 1 to 2; more preferably about 1 equivalent.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов трет-бутилнитрита находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 3 до 5; более предпочтительно примерно 4 молярных эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of tert-butyl nitrite is in the range of 1 to 5, based on compound (IV); preferably from 3 to 5; more preferably about 4 molar equivalents.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to boiling temperature.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 5 ч, предпочтительно от 30 мин до 2 ч, более предпочтительно в течение примерно 1 ч.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 30 minutes to 5 hours, preferably from 30 minutes to 2 hours, more preferably for about 1 hour.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 1 молярного эквивалента йода и 4 молярных эквивалентов трет-бутилнитрита.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of 1 molar equivalent of the amine of formula (IV), 1 molar equivalent of iodine and 4 molar equivalents of tert-butyl nitrite.

В одном варианте осуществления после завершения реакции избыток йода нейтрализуют, предпочтительно путем добавления Na₂SO₃. Затем полученное соединение можно экстрагировать метил-трет-бутиловым эфиром.In one embodiment, after completion of the reaction, the excess iodine is neutralized, preferably by adding Na ₂ SO ₃ . The resulting compound can then be extracted with methyl tert-butyl ether.

В другом варианте осуществления йодирование по реакции Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия (NaNO₂), йодида калия (KI) и п-толуолсульфоновой кислоты (TsOH). В этом случае в соединении формулы (III) X означает йод.In another embodiment, Sandmeyer iodination is carried out in the presence of sodium nitrite (NaNO ₂ ), potassium iodide (KI) and p-toluenesulfonic acid (TsOH). In this case, in the compound of formula (III), X is iodine.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов йодида калия находится в диапазоне от 1 до 4 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 2 до 3; более предпочтительно примерно 2,6 эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of potassium iodide is in the range of 1 to 4, based on compound (IV); preferably from 2 to 3; more preferably about 2.6 equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов нитрита натрия находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 1,5 до 2,5; более предпочтительно примерно 2 эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of sodium nitrite is in the range of 1 to 3, based on compound (IV); preferably from 1.5 to 2.5; more preferably about 2 equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов п-толуолсульфоновой кислоты находится в диапазоне от 1 до 6 в пересчете на соединение (IV); предпочтительно от 3 до 4; более предпочтительно примерно 3,5 эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of p-toluenesulfonic acid ranges from 1 to 6, based on compound (IV); preferably from 3 to 4; more preferably about 3.5 equivalents.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера предпочтительно проводят при комнатной температуре.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is preferably carried out at room temperature.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 ч до 24 ч, предпочтительно в течение примерно 12 ч.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out for at least 1 hour, preferably in the range of 1 hour to 24 hours, preferably for about 12 hours.

В одном варианте осуществления реакцию Зандмейера проводят в присутствии 1 молярного эквивалента амина формулы (IV), 2,6 молярных эквивалентов йодида калия, примерно 2 молярных эквивалентов нитрита натрия и 3,5 молярных эквивалентов п-толуолсульфоновой кислоты.In one embodiment, the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of 1 molar equivalent of the amine of formula (IV), 2.6 molar equivalents of potassium iodide, about 2 molar equivalents of sodium nitrite, and 3.5 molar equivalents of p-toluenesulfonic acid.

Синтез дейтерированного соединения (IV-2)Synthesis of deuterated compound (IV-2)

Недейтерированный промежуточный продукт (IV-1), т. е. соединение формулы (IV) где R¹ означает метил, также обозначаемый, как AMTD, имеется в продаже или его можно получить по методикам, известным специалисту в данной области техники.The non-deuterated intermediate (IV-1), i.e., the compound of formula (IV) wherein R ¹ is methyl, also referred to as AMTD, is commercially available or can be prepared by methods known to one skilled in the art.

Для соответствующего дейтерированного промежуточного продукта (IV-2), т. е. соединения формулы (IV), где R¹ означает метил-d3, на основании путей синтеза недейтерированного продукта, невозможно предсказать, какую изотопную чистоту можно обеспечить. Настоящее изобретение относится к способу синтеза промежуточного продукта (IV-2) с обеспечением очень высокой изотопной чистоты, а именно, общей изотопной чистоты, составляющей более 90%, более предпочтительно более 95%.For the corresponding deuterated intermediate (IV-2), i.e., the compound of formula (IV) where R ¹ is methyl-d3, based on the synthetic routes for the non-deuterated product, it is not possible to predict what isotopic purity can be achieved. The present invention relates to a method for synthesizing intermediate (IV-2) with very high isotopic purity, namely a total isotopic purity of greater than 90%, more preferably greater than 95%.

Путь с использованием d3-ацетамидинаThe d3-acetamidine route

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2):Thus, the present invention also relates to a process for the preparation of 3-(methyl-d3)-1,2,4-thiadiazol-5-amine (IV-2):

или его соли, включающему следующие стадии:or a salt thereof, comprising the following steps:

a) реакция d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):a) reaction of d3-acetonitrile with ethanol in the presence of HCl to form the Pinner salt of formula (VI-2):

; ;

b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d3-ацетамидина (V-2) или его соли:b) reaction of Pinner's salt (VI-2) with ammonia to form d3-acetamidine (V-2) or its salt:

иAnd

c1) реакция d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); илиc1) reaction of d3-acetamidine (V-2) with bromine, thiocyanate and sodium methoxide to form a compound of formula (IV-2); or

c2) реакция d3-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с получением соединения формулы (IV-2).c2) reacting d3-acetamidine (V-2) first with sodium hypochlorite (NaOCl) and then with thiocyanate to obtain the compound of formula (IV-2).

В этом способе стадию a) проводят для образования соли Пиннера по реакции Пиннера. "Реакция Пиннера" означает катализируемую кислотой реакцию нитрила (в этом случае d3-ацетонитрила) со спиртом (в этом случае этанолом) с образованием простого иминоэфира соли, также называющейся солью Пиннера. Соли Пиннера сами являются реакционноспособными и вступают в последующее нуклеофильное присоединение, например, с аммиаком с образованием амидина на стадии b).In this method, step a) is carried out to form Pinner salt by Pinner reaction. "Pinner reaction" means the acid-catalyzed reaction of a nitrile (in this case d3-acetonitrile) with an alcohol (in this case ethanol) to form an imino ester salt, also called a Pinner salt. Pinner salts are themselves reactive and undergo subsequent nucleophilic addition, for example with ammonia to form an amidine in step b).

Последнюю стадию можно провести "путем с использованием брома" (стадия c1) или "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2), оба приводят к удовлетворительным результатам.The last step can be carried out by the "bromine route" (step c1) or the "hypochlorite route" (step c2), both of which give satisfactory results.

Как отмечено выше, конечное соединение или промежуточные продукты, использующиеся в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, могут находиться в форме солей, включая соль присоединения с кислотой и с основанием.As noted above, the final compound or intermediates used in the methods of the present invention may be in the form of salts, including acid and base addition salts.

Стадия a) - Получение соли ПиннераStep a) - Preparation of Pinner's salt

На стадии a) соль Пиннера формулы (VI-2) получают по реакции d3-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl.In step a), Pinner's salt of formula (VI-2) is prepared by reacting d3-acetonitrile with ethanol in the presence of HCl.

В одном варианте осуществления соль Пиннера (VI-2) образуется на стадии a) путем пропускания газообразного HCl через смесь, содержащую этанол (предпочтительно абсолютный этанол) и d3-ацетонитрил.In one embodiment, Pinner's salt (VI-2) is formed in step a) by passing HCl gas through a mixture containing ethanol (preferably absolute ethanol) and d3-acetonitrile.

В одном варианте осуществления пропускание HCl проводят при температуре ниже 15°C, предпочтительно ниже 10°C.In one embodiment, the HCl passing is carried out at a temperature below 15°C, preferably below 10°C.

В одном варианте осуществления газообразный HCl пропускают через смесь в течение не менее 10 ч, предпочтительно не менее 8 ч, более предпочтительно примерно 6 ч.In one embodiment, HCl gas is passed through the mixture for at least 10 hours, preferably at least 8 hours, more preferably about 6 hours.

В одном варианте осуществления после завершения пропускания HCl реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, предпочтительно при температуре в диапазоне от 20°C до 25°C.In one embodiment, after completion of the HCl flow, the reaction mixture is stirred at room temperature, preferably at a temperature in the range of 20°C to 25°C.

В одном варианте осуществления после завершения пропускания HCl реакционную смесь перемешивают в течение не менее 10 ч, предпочтительно в диапазоне от 10 ч до 24 ч, предпочтительно от 15 ч до 20 ч, более предпочтительно в течение примерно 16,5 ч.In one embodiment, after completion of the HCl flush, the reaction mixture is stirred for at least 10 hours, preferably in the range of 10 hours to 24 hours, preferably from 15 hours to 20 hours, more preferably for about 16.5 hours.

В одном варианте осуществления после завершения реакции реакционную смесь обрабатывают трет-бутилметиловым эфиром (TBME), предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C, для выделения соли Пиннера (VI-2) в виде твердого вещества.In one embodiment, after completion of the reaction, the reaction mixture is treated with tert-butyl methyl ether (TBME), preferably at a temperature in the range of 0°C to 5°C, to isolate Pinner's salt (VI-2) as a solid.

Стадия b) - Получение дейтерированного ацетамидинStage b) - Preparation of deuterated acetamidine

На стадии b) дейтерированный ацетамидин (V-2) получают по реакции соли Пиннера (VI-2) с аммиаком (NH₃).In step b), deuterated acetamidine (V-2) is prepared by reacting Pinner's salt (VI-2) with ammonia (NH ₃ ).

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии b), является спирт, такой как этанол или метанол; предпочтительно этанол; более предпочтительно абсолютный этанол.In one embodiment, the solvent used in step b) is an alcohol such as ethanol or methanol; preferably ethanol; more preferably absolute ethanol.

В одном варианте осуществления стадию b) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.In one embodiment, step b) is carried out at a temperature below 10°C, preferably at a temperature in the range from 0°C to 5°C.

В одном варианте осуществления аммиак (NH₃) используют в качестве газа и прямо абсорбируют в реакционной смеси. Предпочтительно, если используют от 3 до 5 молярных эквивалентов аммиака в пересчете на соль Пиннера (VI-2); предпочтительно 4,1 молярных эквивалентов.In one embodiment, ammonia (NH ₃ ) is used as the gas and directly absorbed into the reaction mixture. Preferably, 3 to 5 molar equivalents of ammonia are used, based on Pinner's salt (VI-2); preferably 4.1 molar equivalents.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии b) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 2 до 4 ч, более предпочтительно примерно 3 ч.In one embodiment, the reaction in step b) is carried out for at least 1 hour, preferably in the range of 1 to 6 hours, preferably 2 to 4 hours, more preferably about 3 hours.

В одном варианте осуществления после завершения реакции реакционную смесь выпаривают и обрабатывают метилциклогексаном для выделения d3-ацетамидин (V-2) в виде твердого вещества.In one embodiment, after completion of the reaction, the reaction mixture is evaporated and treated with methylcyclohexane to isolate d3-acetamidine (V-2) as a solid.

Предпочтительно, если d3-ацетамидин (V-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 90%, предпочтительно не менее 95%.Preferably, d3-acetamidine (V-2) is obtained with an isotopic purity of at least 90%, preferably at least 95%.

Стадия c1) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольца "путем с использованием брома"Step c1) - Cyclization to form thiadiazole ring "by bromine route"

Последнюю стадию с получением соединения формулы (IV-2) можно провести "путем с использованием брома" (стадия c1).The last step to obtain the compound of formula (IV-2) can be carried out by the “bromine route” (step c1).

На стадии c1), соединение формулы (IV-2) получают по реакции d3-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия.In step c1), the compound of formula (IV-2) is prepared by reacting d3-acetamidine (V-2) with bromine, thiocyanate and sodium methoxide.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в форме тиоцианата калия.In one embodiment, the thiocyanate is preferably used in the form of potassium thiocyanate.

В одном варианте осуществления метоксид натрия можно получить путем солюбилизации натрия в метаноле.In one embodiment, sodium methoxide can be prepared by solubilizing sodium in methanol.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 2,6 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно примерно 1,1 эквивалента.In one embodiment, the number of thiocyanate molar equivalents ranges from 1 to 2.6, based on d3-acetamidine (V-2); preferably about 1.1 equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов метоксида натрия (NaOMe) находится в диапазоне от 2 до 5 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 3 до 3,5; более предпочтительно примерно 3,1 молярных эквивалента.In one embodiment, the amount of sodium methoxide (NaOMe) molar equivalents ranges from 2 to 5, based on d3-acetamidine (V-2); preferably from 3 to 3.5; more preferably about 3.1 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов брома (Br) находится в диапазоне от 1 до 3 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно примерно 1,5 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of bromine (Br) is in the range of 1 to 3, based on d3-acetamidine (V-2); preferably from 1 to 2; more preferably about 1.5 molar equivalents.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии c1), является спирт; предпочтительно метанол. Предпочтительно, если растворитель является сухим, предпочтительно сухим метанолом.In one embodiment, the solvent used in step c1) is an alcohol; preferably methanol. Preferably, the solvent is dry, preferably dry methanol.

В одном варианте осуществления стадию c1) проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.In one embodiment, step c1) is carried out at a temperature below 10°C, preferably at a temperature in the range from 0°C to 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии c1) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 2 ч.In one embodiment, the reaction in step c1) is carried out for at least 1 hour, preferably in the range of 1 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours, more preferably about 2 hours.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом и получают в виде твердого вещества.In one embodiment, the product is extracted with ethyl acetate and obtained as a solid.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 90%.Preferably, thiadiazole (IV-2) is obtained with an isotopic purity of at least 90%.

Стадия c2) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольца "путем с использованием гипохлорита"Step c2) - Cyclization to form thiadiazole ring "by hypochlorite route"

Альтернативно, последнюю стадию с получением соединения формулы (IV-2) можно провести "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2).Alternatively, the last step to obtain the compound of formula (IV-2) can be carried out by the "hypochlorite route" (step c2).

На стадии c2), соединение формулы (IV-2) получают путем проводимого сначала взаимодействия d3-ацетамидина (V-2) с гипохлоритом натрия (NaOCl), с образованием промежуточного продукта (VIII-2) или его соли:In step c2), a compound of formula (IV-2) is prepared by first reacting d3-acetamidine (V-2) with sodium hypochlorite (NaOCl) to form intermediate (VIII-2) or a salt thereof:

и затем взаимодействия полученного промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом.and then reacting the resulting intermediate (VIII-2) with thiocyanate.

В одном варианте осуществления гипохлорит натрия (NaOCl) используют в водной форме и его можно получить растворением пентагидрата NaOCl в воде.In one embodiment, sodium hypochlorite (NaOCl) is used in aqueous form and can be prepared by dissolving NaOCl pentahydrate in water.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гипохлорита натрия (NaOCl) находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на d3-ацетамидин (V-2); предпочтительно от 1,5 до 2.In one embodiment, the number of molar equivalents of sodium hypochlorite (NaOCl) ranges from 1 to 5, based on d3-acetamidine (V-2); preferably from 1.5 to 2.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся для реакции с гипохлоритом натрия, является вода; предпочтительно деионизированная вода.In one embodiment, the solvent used to react with sodium hypochlorite is water; preferably deionized water.

В одном варианте осуществления реакцию с гипохлоритом натрия проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.In one embodiment, the reaction with sodium hypochlorite is carried out at a temperature below 10°C, preferably at a temperature in the range from 0°C to 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию с гипохлоритом натрия проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 2 ч.In one embodiment, the reaction with sodium hypochlorite is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 1 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours, more preferably about 2 hours.

В одном варианте осуществления полученный промежуточный продукт (VIII-2) экстрагируют этилацетатом.In one embodiment, the resulting intermediate (VIII-2) is extracted with ethyl acetate.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в виде тиоцианата натрия.In one embodiment, the thiocyanate is preferably used in the form of sodium thiocyanate.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на промежуточный продукт (VIII-2); предпочтительно от 1 до 1,5; более предпочтительно примерно 1,1 эквивалент.In one embodiment, the number of molar equivalents of thiocyanate is in the range of 1 to 2, based on intermediate (VIII-2); preferably from 1 to 1.5; more preferably about 1.1 equivalents.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся для реакции промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом является спирт; предпочтительно метанол. Предпочтительно, если растворитель является сухим, предпочтительно сухим метанолом.In one embodiment, the solvent used to react intermediate (VIII-2) with the thiocyanate is an alcohol; preferably methanol. Preferably, the solvent is dry, preferably dry methanol.

В одном варианте осуществления реакцию промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C.In one embodiment, the reaction of intermediate (VIII-2) with thiocyanate is carried out at a temperature below 10°C, preferably at a temperature in the range from 0°C to 5°C.

В одном варианте осуществления реакцию промежуточного продукта (VIII-2) с тиоцианатом проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 1 до 6 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч, более предпочтительно примерно 1,5 ч.In one embodiment, the reaction of intermediate (VIII-2) with the thiocyanate is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 1 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours, more preferably about 1.5 hours.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом и получают в виде твердого вещества.In one embodiment, the product is extracted with ethyl acetate and obtained as a solid.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 95%.Preferably, thiadiazole (IV-2) is obtained with an isotopic purity of at least 95%.

Путь с использованием d3-гидроксиацетамидинаThe d3-hydroxyacetamidine route

Настоящее изобретение также относится к другому способу получения 3-(метил-d3)-1,2,4-тиадиазол-5-амин (IV-2):The present invention also relates to another method for the preparation of 3-(methyl-d3)-1,2,4-thiadiazol-5-amine (IV-2):

или его соли,or its salts,

включающему следующие стадии:including the following stages:

a) реакция d3-ацетонитрил с гидроксиламином (H₂N-OH) с образованием d3-гидроксиацетамидина (IХ-2) или его соли:a) reaction of d3-acetonitrile with hydroxylamine (H ₂ N-OH) to form d3-hydroxyacetamidine (IX-2) or its salt:

b) проведение тозилирования d3-гидроксиацетамидина (IХ-2) с образованием промежуточного продукта (X-2) или его соли:b) carrying out tosylation of d3-hydroxyacetamidine (IX-2) to form the intermediate product (X-2) or its salt:

иAnd

c) реакция промежуточного продукта (X-2) с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).c) reacting intermediate (X-2) with thiocyanate to form a compound of formula (IV-2).

Стадия a) - Получение дейтерированного гидроксиацетамидинStep a) - Preparation of deuterated hydroxyacetamidine

На стадии a) d3-гидроксиацетамидин (IX-2) получают по реакции d3-ацетонитрила с гидроксиламином (H₂N-OH).In step a), d3-hydroxyacetamidine (IX-2) is prepared by reacting d3-acetonitrile with hydroxylamine (H ₂ N-OH).

В одном варианте осуществления гидроксиламин можно использовать в виде водного гидроксиламина или гидроксиламингидрохлорида.In one embodiment, hydroxylamine can be used in the form of aqueous hydroxylamine or hydroxylamine hydrochloride.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов гидроксиламина находится в диапазоне от 1 до 4 в пересчете на d3-ацетонитрил; предпочтительно от 2 до 2,5; более предпочтительно примерно 2,2 эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of hydroxylamine ranges from 1 to 4, based on d3-acetonitrile; preferably from 2 to 2.5; more preferably about 2.2 equivalents.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии a), является спирт; предпочтительно этанол.In one embodiment, the solvent used in step a) is an alcohol; preferably ethanol.

В одном варианте осуществления стадию a) проводят при кипячении с обратным холодильником.In one embodiment, step a) is carried out at reflux.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии a) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 1 до 24 ч, предпочтительно примерно 18 ч.In one embodiment, the reaction in step a) is carried out for at least 1 hour, preferably in the range of 1 to 24 hours, preferably about 18 hours.

Предпочтительно, если изотопная чистота сохраняется на стадии a).Preferably, the isotopic purity is maintained in step a).

Стадия b) - Тозилирование дейтерированного гидроксиацетамидинаStep b) - Tosylation of deuterated hydroxyacetamidine

На стадии b) реакцию тозилирования проводят с d3-гидроксиацетамидином (IX-2) и получают соответствующий тозилированный промежуточный продукт (X-2). Тозилирование можно провести в присутствии п-толуолсульфонилхлорида и основания.In step b), the tosylation reaction is carried out with d3-hydroxyacetamidine (IX-2) to obtain the corresponding tosylated intermediate (X-2). Tosylation can be carried out in the presence of p-toluenesulfonyl chloride and a base.

В одном варианте осуществления основанием является выбранное из группы, включающей триэтиламин (TEA), ацетат натрия (NaOAc), N, N-диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин (NMM) и их смеси. В предпочтительном варианте осуществления основанием является триэтиламин.In one embodiment, the base is selected from the group consisting of triethylamine (TEA), sodium acetate (NaOAc), N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine (NMM), and mixtures thereof. In a preferred embodiment, the base is triethylamine.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов п-толуолсульфонилхлорида находится в диапазоне от 0,8 до 1,5 в пересчете на d3-гидроксиацетамидин (IX-2); предпочтительно от 0,9 до 1,1; более предпочтительно примерно 0,9 эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of p-toluenesulfonyl chloride ranges from 0.8 to 1.5, based on d3-hydroxyacetamidine (IX-2); preferably from 0.9 to 1.1; more preferably about 0.9 equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как триэтиламин) находится в диапазоне от 1 до 2 в пересчете на d3-гидроксиацетамидин (IX-2); предпочтительно от 1 до 1,5; более предпочтительно примерно 1,3 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of base (such as triethylamine) is in the range of 1 to 2, based on d3-hydroxyacetamidine (IX-2); preferably from 1 to 1.5; more preferably about 1.3 molar equivalents.

В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии b), является тетрагидрофуран; предпочтительно сухой тетрагидрофуран.In one embodiment, the solvent used in step b) is tetrahydrofuran; preferably dry tetrahydrofuran.

В одном варианте осуществления добавление п-толуолсульфонилхлорид проводят при температуре ниже 10°C, предпочтительно при температуре в диапазоне от 0°C до 5°C. После завершения добавления п-толуолсульфонилхлорида, реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре.In one embodiment, the addition of p-toluenesulfonyl chloride is carried out at a temperature below 10°C, preferably at a temperature in the range from 0°C to 5°C. After the addition of p-toluenesulfonyl chloride is complete, the reaction is preferably carried out at room temperature.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии b) проводят в течение не менее 30 мин, предпочтительно в диапазоне от 30 мин до 3 ч, предпочтительно примерно 1 ч.In one embodiment, the reaction in step b) is carried out for at least 30 minutes, preferably in the range of 30 minutes to 3 hours, preferably about 1 hour.

В одном варианте осуществления продукт экстрагируют этилацетатом.In one embodiment, the product is extracted with ethyl acetate.

Предпочтительно, если изотопная чистота сохраняется на стадии b).Preferably, the isotopic purity is maintained in step b).

Стадия c) - Циклизация с образованием тиадиазольного кольцаStep c) - Cyclization to form a thiadiazole ring

На стадии c) соединение формулы (IV-2) получают по реакции d3-тозилоксиацетамидина (X-2) с тиоцианатом.In step c), the compound of formula (IV-2) is prepared by reacting d3-tosyloxyacetamidine (X-2) with thiocyanate.

В одном варианте осуществления тиоцианат предпочтительно используют в виде тиоцианата калия.In one embodiment, the thiocyanate is preferably used in the form of potassium thiocyanate.

В одном варианте осуществления стадию c) необязательно можно провести в присутствии основания. Если используют основание, его можно выбрать из группы, включающей N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), ацетат натрия (NaOAc), триэтиламин (TEA), N-метилморфолин (NMM) и их смеси.In one embodiment, step c) may optionally be carried out in the presence of a base. If a base is used, it can be selected from the group consisting of N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), sodium acetate (NaOAc), triethylamine (TEA), N-methylmorpholine (NMM) and mixtures thereof.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов тиоцианата находится в диапазоне от 1 до 5 в пересчете на d3-тозилоксиацетамидин (X-2); предпочтительно от 2 до 4: более предпочтительно примерно 3 молярных эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of thiocyanate is in the range of 1 to 5, based on d3-tosyloxyacetamidine (X-2); preferably 2 to 4: more preferably about 3 molar equivalents.

В одном варианте осуществления количество молярных эквивалентов основания (такого как DIPEA) находится в диапазоне от 0 до 2 в пересчете на d3-тозилоксиацетамидин (X-2); предпочтительно от 1 до 2; более предпочтительно от 1 до 1,5; еще более предпочтительно примерно 1,1 молярного эквивалента.In one embodiment, the number of molar equivalents of base (such as DIPEA) ranges from 0 to 2, based on d3-tosyloxyacetamidine (X-2); preferably from 1 to 2; more preferably from 1 to 1.5; even more preferably about 1.1 molar equivalents.

В одном варианте осуществления растворитель, использующийся на стадии c), выбран из группы, включающей спирт (такой как метанол), диметилформамид (DMF), ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), диметилсульфоксид (DMSO) и их смеси. В одном варианте осуществления растворителем, использующимся на стадии c), является метанол.In one embodiment, the solvent used in step c) is selected from the group consisting of alcohol (such as methanol), dimethylformamide (DMF), acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and mixtures thereof. In one embodiment, the solvent used in step c) is methanol.

В одном варианте осуществления стадию c) проводят при температуре в диапазоне от 20°C до 50°C, предпочтительно примерно при 40°C.In one embodiment, step c) is carried out at a temperature in the range from 20°C to 50°C, preferably at about 40°C.

В одном варианте осуществления реакцию на стадии c) проводят в течение не менее 1 ч, предпочтительно в диапазоне от 2 до 20 ч.In one embodiment, the reaction in step c) is carried out for at least 1 hour, preferably in the range of 2 to 20 hours.

Предпочтительно, если тиадиазол (IV-2) получают с изотопной чистотой, составляющей не менее 95%.Preferably, thiadiazole (IV-2) is obtained with an isotopic purity of at least 95%.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами. Схемы реакций, описанные в разделе примеров, иллюстрируют в качестве примеров разные возможные подходы.The present invention is further illustrated by the following examples. The reaction schemes described in the examples section illustrate by way of example the different possible approaches.

Материалы и методикиMaterials and methods

Все приведенные температуры выражены в градусах Цельсия (°C); все реакции проводили при комнатной температуре (rt), если не указано иное.All temperatures shown are expressed in degrees Celsius (°C); all reactions were performed at room temperature (rt) unless otherwise stated.

Методики анализа:Analysis methods:

Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) использовали для слежения за реакциями, определения условий для флэш-хроматографии и проверки чистоты промежуточных продуктов или конечных продуктов. Использовали пластины для ТСХ фирмы Merck ТСХ с силикагелем 60 F254 на листе алюминия. Пластины ТСХ проявляли ультрафиолетовым излучением (длина волны=254 нм) при комнатной температуре или проявителем KMnO₄ при нагревании при 160°C. Проявитель с KMnO₄ для ТСХ получали путем растворения 3 г перманганата калия, 20 г карбоната натрия в 300 мл дистиллированной воды.Analytical thin layer chromatography (TLC) was used to monitor reactions, determine conditions for flash chromatography, and verify the purity of intermediates or final products. Merck TLC plates were used with silica gel 60 F254 on an aluminum sheet. TLC plates were developed with ultraviolet radiation (wavelength=254 nm) at room temperature or with KMnO ₄ developer when heated at 160°C. Developer with KMnO ₄ for TLC was prepared by dissolving 3 g of potassium permanganate, 20 g of sodium carbonate in 300 ml of distilled water.

Спектры ¹H и ¹³C ЯМР записывали на приборе Bruker Avance 500 МГц. Химические выражали в миллионных долях (м.д., единицы δ). Константы спин-спинового взаимодействия выражали в герцах (Гц). Характеристики расщепления описаны с помощью кажущихся мультиплетностей, как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), гепт (гептуплет), м (мультиплет), или уш (уширенный). ¹ H and ¹³ C NMR spectra were recorded on a Bruker Avance 500 MHz instrument. Chemicals were expressed in parts per million (ppm, δ units). Spin-spin interaction constants were expressed in hertz (Hz). Cleavage characteristics are described using apparent multiplicities, as s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), hept (heptuplet), m (multiplet), or ush (broad).

Исследования посредством ГХ проводили с помощью (условия A) прибора Varian 3900 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 260°C; использовали колонку RTX-1301, 30 м×0,32 мм×0,5 мкм; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 60°C на 4 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 260°C и поддерживали при 260°C в течение 10 мин; или (условия B) прибора Shimadzu GC-2010 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 260°C; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали колонку Rxi-17Sil MS, 30 м×0,32 мм×0,25 мкм; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 60°C на 5 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 300°C и поддерживали при 300°C в течение 8 мин; или (условия C) прибора Varian 3900 с использованием пламенного ионизационного детектора (FID) при 270°C; использовали колонку DB-624, 60 м×0,32 мм×3 мкм; температура инжектора равнялась 200°C, коэффициент деления пробы равнялся 50; инжектируемый объем равнялся 1 мкл; использовали следующую температурную программу: температуру печи устанавливали равной 80°C на 4 мин, линейно повышали со скоростью 20°C/мин до 260°C и поддерживали при 260°C в течение 11 мин.GC studies were performed on a (condition A) Varian 3900 using a flame ionization detector (FID) at 260°C; used column RTX-1301, 30 m×0.32 mm×0.5 µm; the injector temperature was 200°C, the sample division factor was 50; the injected volume was 1 μl; The following temperature program was used: the oven temperature was set at 60°C for 4 min, increased linearly at a rate of 20°C/min to 260°C, and maintained at 260°C for 10 min; or (condition B) Shimadzu GC-2010 using a flame ionization detector (FID) at 260°C; the injector temperature was 200°C, the sample division factor was 50; the injected volume was 1 μl; Rxi-17Sil MS column, 30 m×0.32 mm×0.25 μm, was used; The following temperature program was used: the oven temperature was set at 60°C for 5 min, increased linearly at a rate of 20°C/min to 300°C, and maintained at 300°C for 8 min; or (Condition C) Varian 3900 using a flame ionization detector (FID) at 270°C; used a DB-624 column, 60 m×0.32 mm×3 µm; the injector temperature was 200°C, the sample division factor was 50; the injected volume was 1 μl; The following temperature program was used: the oven temperature was set at 80°C for 4 min, increased linearly at a rate of 20°C/min to 260°C, and maintained at 260°C for 11 min.

Спектры ГХ-МС получали на приборе Shimadzu GCMS-QP2010 с использованием детектора с электронной ионизацией (EI) при 250°C. Использовали колонку Phenomenex XB-5MS, 30 м×0,25 мм×0,25 мкм. Скорость потока через колонку равнялась 1,50 мл/мин. Температура инжектора равнялась 250°C, коэффициент деления пробы равнялся 50. Инжектируемый объем равнялся 1 мкл. Использовали следующую температурную программу: в начале выдерживали при 40°C в течение 5 мин, затем повышали до 250°C со скоростью 20°C/мин, затем поддерживали при 250°C в течение 5 мин.GC-MS spectra were acquired on a Shimadzu GCMS-QP2010 using an electron ionization (EI) detector at 250°C. A Phenomenex XB-5MS column, 30 m×0.25 mm×0.25 μm, was used. The column flow rate was 1.50 mL/min. The injector temperature was 250°C, the sample division factor was 50. The injected volume was 1 μL. The following temperature program was used: initially held at 40°C for 5 min, then increased to 250°C at a rate of 20°C/min, then maintained at 250°C for 5 min.

Спектры ВЭЖХ получали на приборе Thermo Scientific Ultimate 3000 HPLC, снабженном УФ детектором.HPLC spectra were obtained on a Thermo Scientific Ultimate 3000 HPLC instrument equipped with a UV detector.

Условия A: использовали колонку Phenomenex - Kinetex EVO C18 50×4,6 мм×2,6 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (10 мМ HCO₂NH₄ в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,0 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 1% раствора В в течение 3 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 7 мин, поддерживали при 90% в течение 2 мин, возвращались к начальным условиям за 1,0 мин и поддерживали в течение 5 мин. Условия B: использовали колонку Purospher Star RP18e 55 мм×4,6 мм×3,0 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (20 мМ HCO₂NH₄ в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,0 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 2% раствора В в течение 1 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 8 мин, поддерживали при 90% в течение 2 мин, возвращались к начальным условиям за 1,0 мин и поддерживали в течение 3 мин.Conditions A: Phenomenex - Kinetex EVO C18 50 x 4.6 mm x 2.6 µm column was used. The eluent was a mixture of solution A (10 mM HCO ₂ NH ₄ in H ₂ O) and solution B (MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 1.0 ml min ^-1 : maintain initial conditions using 1% solution B for 3 min, linearly increase to 90% solution B over 7 min, maintain at 90% for 2 min , returned to the initial conditions in 1.0 min and maintained for 5 min. Condition B: Purospher Star RP18e 55 mm x 4.6 mm x 3.0 µm column was used. The eluent was a mixture of solution A (20 mM HCO ₂ NH ₄ in H ₂ O) and solution B (MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 1.0 ml min ^-1 : maintain initial conditions using 2% solution B for 1 min, linearly increase to 90% solution B over 8 min, maintain at 90% for 2 min , returned to initial conditions in 1.0 min and maintained for 3 min.

Спектры ВЭЖХ-МС получали на приборе Shimadzu LCMS-2020 с использованием УФ детектора при 210 нм и с электронной ионизацией (ESI). Изотопную чистоту определяли путем сопоставления площадей пиков для каждого изотопа в выбранном режиме мониторинга ионов. Условия A: использовали колонку SeQuant ZIC-HILIC 150×4,6 мм×5 мкм. Элюентом являлась смесь 25% раствора A (20 мМ NH₄Ac в H₂O) и 75% раствора В (MeCN) при скорости потока, равной 1 мл мин^-1.HPLC-MS spectra were obtained on a Shimadzu LCMS-2020 instrument using a UV detector at 210 nm and electron ionization (ESI). Isotopic purity was determined by comparing the peak areas for each isotope in the selected ion monitoring mode. Conditions A: SeQuant ZIC-HILIC 150 x 4.6 mm x 5 µm column was used. The eluent was a mixture of 25% solution A (20 mM NH ₄ Ac in H ₂ O) and 75% solution B (MeCN) at a flow rate of 1 ml min ^-1 .

Условия B: использовали колонку YMC-Triart C18 100×3,0 мм×3 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 0% раствора В в течение 12 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 5 мин, поддерживали при 90% в течение 6 мин, возвращались к начальным условиям за 0,1 мин и поддерживали в течение 7 мин. Условия C: использовали колонку Phenomenex - Kinetex EVO C18 100×2,1 мм×2,6 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 2% раствора В в течение 1 мин, линейно увеличивали до 90% раствора В за 9 мин, поддерживали при 90% в течение 3 мин, возвращались к начальным условиям за 0,1 мин и поддерживали в течение 5 мин. Условия D: использовали колонку YMC-Triart C18 100×3,0 мм×3 мкм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% HCO₂H в H₂O) и раствора В (MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 0,5 мл мин^-1: поддерживали начальные условия с использованием 90% раствора В в течение 23 мин, линейно уменьшали до 1% раствора В за 0,1 мин и поддерживали в течение 7 мин.Condition B: YMC-Triart C18 100 x 3.0 mm x 3 µm column was used. The eluent was a mixture of solution A (0.1% HCO ₂ H in H ₂ O) and solution B (MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 0.5 ml min ^-1 : maintain initial conditions using 0% solution B for 12 min, linearly increase to 90% solution B in 5 min, maintain at 90% for 6 min , returned to initial conditions in 0.1 min and maintained for 7 min. Condition C: Phenomenex - Kinetex EVO C18 100 x 2.1 mm x 2.6 µm column was used. The eluent was a mixture of solution A (0.1% HCO ₂ H in H ₂ O) and solution B (MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 0.5 ml min ^-1 : maintain initial conditions using 2% solution B for 1 min, linearly increase to 90% solution B over 9 min, maintain at 90% for 3 min , returned to the initial conditions in 0.1 min and maintained for 5 min. Condition D: YMC-Triart C18 100 x 3.0 mm x 3 µm column was used. The eluent was a mixture of solution A (0.1% HCO ₂ H in H ₂ O) and solution B (MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 0.5 ml min ^-1 : maintain initial conditions using 90% solution B for 23 min, linearly decrease to 1% solution B in 0.1 min and maintain for 7 min.

Альтернативно, спектры ВЭЖХ-МС получали на приборе Agilent LCMS с использованием ионизации электрораспылением (ESI). Прибор Agilent включает автоматический пробоотборник 1100, бинарный насос 1100, ультрафиолетовый многоволновый детектор 1100 и 6100 масс-спектрометр с одной квадрупольной линзой. Условия D: использовали колонку Sunfire 3,5 мкм, C18, 3,0×50 мм. Элюентом являлась смесь раствора A (0,1% TFA в H₂O) и раствора В (0,1% TFA в MeCN). Использовали следующий градиентный режим при скорости потока, равной 1,3 мл мин^-1: (для анализа конечных соединений и промежуточных продуктов): поддерживали начальные условия с использованием 5% раствора В в течение 0,2 мин, линейно увеличивали до 95% раствора В за 6 мин, поддерживали при 95% в течение 1,75 мин, возвращались к начальным условиям за 0,25 мин и поддерживали в течение 2,0 мин.Alternatively, HPLC-MS spectra were acquired on an Agilent LCMS instrument using electrospray ionization (ESI). The Agilent instrument includes a 1100 autosampler, 1100 binary pump, 1100 UV multiwavelength detector, and 6100 single quadrupole lens mass spectrometer. Condition D: Sunfire 3.5 µm, C18, 3.0 x 50 mm column was used. The eluent was a mixture of solution A (0.1% TFA in H ₂ O) and solution B (0.1% TFA in MeCN). The following gradient mode was used at a flow rate of 1.3 ml min ^-1 : (for analysis of final compounds and intermediates): maintain initial conditions using 5% solution B for 0.2 min, increase linearly to 95% solution B for 6 min, maintained at 95% for 1.75 min, returned to initial conditions for 0.25 min and maintained for 2.0 min.

Содержание ионов хлора определяли с помощью Mettler Toledo DL50 или эквивалентного прибора для титрования, DM-141 или эквивалентного электрода, аналитических весов, стандартной лабораторной стеклянной посуды. Использовали раствор для титрования: 0,1 моль/л нитрат серебра (получение 0,1 моль/л нитрата серебра: отвешивают примерно 17 г нитрата серебра (AgNO₃) в мерную колбу объемом 1000 мл и растворяют и доводят до объема деионизированной водой. Определяют титр раствора. Приготовление образца: отвешивают 30-500 мг твердого образца на аналитических весах и помещают в сосуд для определения содержания галогенида. Образцы разбавляют до 60 мл растворителем (деионизированная вода, 2-пропанол и т. п.). Расчет результата:Chlorine ion content was determined using a Mettler Toledo DL50 or equivalent titration apparatus, DM-141 or equivalent electrode, analytical balance, and standard laboratory glassware. Titration solution used: 0.1 mol/L silver nitrate (preparation of 0.1 mol/L silver nitrate: weigh approximately 17 g of silver nitrate (AgNO ₃ ) into a 1000 ml volumetric flask and dissolve and dilute with deionized water. Determine titer of the solution. Sample preparation: weigh 30-500 mg of solid sample on an analytical balance and place it in a vessel to determine the halide content. Samples are diluted to 60 ml with a solvent (deionized water, 2-propanol, etc.). Calculation of the result:

где:Where:

Q1: количество раствора для титрования (в ммолях) для точки эквивалентности,Q1: amount of titration solution (in mmol) for equivalence point,

M_x, молярная масса (мг/ммоль), w масса образца (мг) и V объем образца (мкл)M _x , molar mass (mg/mmol), w sample mass (mg) and V sample volume (µl)

ГалогенидHalide ХлоридChloride M_x (мг/ммоль)M _x (mg/mmol) 35,4535.45

Результат для содержания хлорид-иона рассчитывали по результату анализа хлорида следующим образом:The result for chloride ion content was calculated from the chloride analysis result as follows:

где 97,56 ^г/_моль молекулярная масса соединения (V-2) и 53,45 ^г/_моль молекулярная масса NH4Cl, m_product масса выделенной соли с HCl и w_cl- содержание в мас.% хлорид-иона, определенное титрованием.where 97.56 ^g / _mol is the molecular weight of compound (V-2) and 53.45 ^g / _mol is the molecular weight of NH4Cl, m _product is the mass of the isolated salt with HCl and w _{cl is} the content in wt.% of the chloride ion, determined by titration.

РеагентыReagents

Растворители, реагенты и исходные вещества приобретали и использовали в том виде, в котором они получены от поставщиков, если не указано иное.Solvents, reagents, and starting materials were purchased and used as received from suppliers unless otherwise stated.

Используются следующие аббревиатуры:The following abbreviations are used:

AMTD: 5-амино-3-метил-1,2,4-тиадиазолAMTD: 5-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole

DCM: дихлорметан,DCM: dichloromethane,

экв.: эквивалент(ы),eq.: equivalent(s),

EtOAc: этилацетат,EtOAc: ethyl acetate,

EtOH: этанол,EtOH: ethanol,

г: грамм(ы),g: gram(s),

ГХ: газовая хроматография,GC: gas chromatography,

Гекс: н-гексан,Hex: n-hexane,

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,HPLC: high performance liquid chromatography,

IPA: изопропиловый спирт,IPA: isopropyl alcohol,

л: литр(ы),l: liter(s),

ЖХМС: жидкостная хроматография с масс-спектрометриейLCMS: liquid chromatography with mass spectrometry

MeCN: ацетонитрил,MeCN: acetonitrile,

MeOH: метанол,MeOH: methanol,

мл: миллилитр(ы),ml: milliliter(s),

мин: минута (минуты),min: minute(s),

МС: масс-спектрометрия,MS: mass spectrometry,

NMM: N-метилморфолинNMM: N-methylmorpholine

MW: молекулярная масса,MW: molecular weight,

ЯМР: ядерный магнитный резонансNMR: nuclear magnetic resonance

rt: комнатная температура,rt: room temperature,

TBME: трет-бутилметиловый эфир,TBME: tert-butyl methyl ether,

TEA: триэтиламин,TEA: triethylamine,

THF: тетрагидрофуран,THF: tetrahydrofuran,

ТСХ: тонкослойная хроматография, Ts: тозил (т. е. п-толуолсульфонил) об.: объем(ы).TLC: thin layer chromatography, Ts: tosyl (i.e. p-toluenesulfonyl) vol: volume(s).

Все соединения, раскрытые в настоящем изобретении, называли с помощью программы ChemDraw Ultra 12®, приобретенной у фирмы CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).All compounds disclosed in the present invention were named using the ChemDraw Ultra 12® program purchased from CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).

Пример 1A: Синтез дейтерированного d3-AMTD (IV-2) путем с использованием ацетамидинаExample 1A: Synthesis of deuterated d3-AMTD (IV-2) via acetamidine

d3-Ацетамидин (V-2) получали по реакции Пиннера через соль Пиннера (VI-2) до проведения циклизации с образованием тиадиазольного кольца соединения (IV-2) "путем с использованием брома" (стадия c1) или "путем с использованием гипохлорита" (стадия c2).d3-Acetamidine (V-2) was prepared by the Pinner reaction via Pinner's salt (VI-2) prior to cyclization to form the thiadiazole ring of compound (IV-2) by the "bromine route" (step c1) or the "hypochlorite route" (stage c2).

Стадия a: Получение соли Пиннера (VI-2)Step a: Preparation of Pinner's salt (VI-2)

В трехгорлую колбу объемом 750 мл, снабженную двумя патрубками для подачи газа, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 74 мл абсолютного EtOH, и 51,2 г (1,161 моля, 1,0 экв.) d3-ацетонитрила (VII-2), затем охлаждали до 0-5°C (охлаждали смесью соли со льдом). При поддержании температуры ниже 10°C через смесь в течение 6 ч пропускали газообразный HCl. Реакционную смесь нагревали до 20-25°C и перемешивали в течение 16,5 ч (смесь превращалась в густую белую суспензию, которую трудно перемешивать). К смеси добавляли 500 мл TBME, затем смесь хорошо перемешивалась и образовывалась белая суспензия. Ее перемешивали в течение 1 ч при 0-5°C, затем фильтровали, промывали с помощью 2×50 мл холодного TBME. Отфильтрованное твердое вещество сушили при 40°C в вакууме и получали 104,3 г белого твердого вещества, соли Пиннера (VI-2), которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.In a three-neck flask with a volume of 750 ml, equipped with two gas supply pipes, a thermometer and a magnetic stirrer, at 20-25°C were placed: 74 ml of absolute EtOH, and 51.2 g (1.161 mol, 1.0 eq.) d3-acetonitrile (VII-2), then cooled to 0-5°C (cooled with a mixture of salt and ice). While maintaining the temperature below 10°C, HCl gas was passed through the mixture for 6 hours. The reaction mixture was heated to 20-25°C and stirred for 16.5 hours (the mixture turned into a thick white suspension that was difficult to stir). 500 ml of TBME was added to the mixture, then the mixture was mixed well to form a white suspension. It was stirred for 1 hour at 0-5°C, then filtered, washed with 2x50 ml of cold TBME. The filtered solid was dried at 40° C. under vacuum to obtain 104.3 g of a white solid, Pinner's salt (VI-2), which was used without further purification in the next step.

Стадия b: Получение d3-ацетамидина (V-2).Step b: Preparation of d3-acetamidine (V-2).

В трехгорлую колбу объемом 2 л, снабженную двумя патрубками для подачи газа, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 835 мл (658,8 г) абсолютного EtOH, затем охлаждали до 0-5°C (охлаждали смесью соли со льдом). При этой температуре абсорбировали 57,3 г (3,37 моля, 4,1 экв.) газообразного NH₃. Затем при 0-5°C добавляли 104,3 г (823,8 ммоля, 1,0 экв.) соли Пиннера (VI-2) и перемешивали в течение 3 ч. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. Реакционную смесь выпаривали досуха при 30°C в роторном испарителе. К остатку добавляли 200 мл метилциклогексана и перемешивали в течение 15 мин при 0-5°C (охлаждали в бане со льдом). Белый осадок отфильтровывали, промывали с помощью 25 мл холодного метилциклогексана и сушили в вакууме при 45°C. Это давало 77,1 г (790,3 ммоля) белого твердого вещества d3-ацетамидингидрохлорида (V-2). Скорректированный выход: 89,3%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 9,20 (уш, 1H), 8,75 (уш, 2H), 7,51 (уш, 1H). Изотопная чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия A): 95,8%. Содержание хлорид-иона: 38,46 мас./мас.%. Анализ на основании содержания хлорид-иона: 93,1 мас./мас.%In a 2-liter three-neck flask equipped with two gas supply pipes, a thermometer and a magnetic stirrer, the following was placed at 20-25°C: 835 ml (658.8 g) of absolute EtOH, then cooled to 0-5°C (cooled with a mixture of salt with ice). At this temperature, 57.3 g (3.37 mol, 4.1 eq.) of NH ₃ gas were absorbed. Then, 104.3 g (823.8 mmol, 1.0 eq.) of Pinner's salt (VI-2) was added at 0-5° C. and stirred for 3 hours. The reaction was monitored by HPLC. The reaction mixture was evaporated to dryness at 30°C in a rotary evaporator. 200 ml of methylcyclohexane was added to the residue and stirred for 15 min at 0-5°C (cooled in an ice bath). The white precipitate was filtered off, washed with 25 ml of cold methylcyclohexane and dried in vacuum at 45°C. This gave 77.1 g (790.3 mmol) of a white solid, d3-acetamidine hydrochloride (V-2). Adjusted yield: 89.3%. ^1H NMR (DMSO-d6): δ 9.20 (br, 1H), 8.75 (br, 2H), 7.51 (br, 1H). Isotopic purity by HPLC-MS (condition A): 95.8%. Chloride ion content: 38.46 w/w%. Analysis based on chloride ion content: 93.1 w/w%

Стадия c1: Синтез d3-AMTD (IV-2) путем с использованием бромаStep c1: Synthesis of d3-AMTD (IV-2) via bromine route

В четырехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,8 г (59,45 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетамидингидрохлорида (V-2) (изотопная чистота: 96,5%, анализ на основе содержания хлорида: 64,7 мас./мас.%), 6,35 г (65,4 ммоля, 1,1 экв.) KSCN и 11 мл сухого MeOH (сушили над молекулярными ситами 4A). Эту смесь (суспензию) охлаждали до температуры ниже 10°C при перемешивании. Поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C, к смеси в течение 25 мин одновременно добавляли 42,6 мл (184,3 ммоля, 3,1 экв.) 25 мас./мас.% раствора NaOMe в MeOH (54,03 г/моль) и 4,6 мл (14,26 г, 89,16 моля, 1,5 экв.) Br₂ (неразбавленного, MW: 159,81 г/моль, d: 3,119 г/мл). Смесь становилась серо-фиолетовой, затем при добавлении образовывалась белая суспензия. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 0-10°C и проводили мониторинг с помощью ТСХ (элюент CH₂Cl₂: MeOH=5:1). К смеси постепенно добавляли 20 мл воды, поддерживая температуру ниже 25°C. Смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды, затем отгоняли 40 мл MeOH при пониженном давлении (80-120 мбар, 40°C). Водный остаток (около 40 мл) образовывал суспензию, которую фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 3×40 мл EtOAc и получали 6,95 г побочного продукта в виде белого твердого вещества. Каждый фильтрат использовали для экстракции первого водного фильтрата. Водный фильтрат экстрагировали: 3×40 мл EtOAc (т.е. три промывки осадка на фильтре) и еще 3×40 мл EtOAc. Объединенные органические фазы промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора NaCl. Экстракт концентрировали при 40°C в вакууме (100-120 мбар). Образовавшуюся взвесь (30 мл) нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждали до 0-5°C. После выдерживания при 0-5°C в течение ночи суспензию фильтровали и промывали с помощью 2×5 мл холодного EtOAc. Продукт (IV-2) получали в виде почти белого твердого вещества, 1,62 г. Скорректированный выход: 30%. Изотопная чистота: 93,4% по данным ВЭЖХ-МС (условия B) и 93% по данным ¹H ЯМР. Анализ титрованием: 85 мас./мас.%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 7,77 (уш, 2H), 2,18 (с, 0,07H - приписано сигналу CD₂H).In a 250 ml four-neck flask equipped with two dropping funnels, a thermometer and a magnetic stirrer, at 20-25°C was placed: 5.8 g (59.45 mmol, 1.0 eq.) d3-acetamidine hydrochloride (V-2) ( isotopic purity: 96.5%, analysis based on chloride content: 64.7 w/w%), 6.35 g (65.4 mmol, 1.1 eq.) KSCN and 11 ml dry MeOH (dried over molecular sieves 4A). This mixture (suspension) was cooled to a temperature below 10°C while stirring. While maintaining the temperature in the range of 0-5°C, 42.6 ml (184.3 mmol, 3.1 eq.) of a 25 w/w% solution of NaOMe in MeOH (54.03 g) was simultaneously added to the mixture over 25 min. /mol) and 4.6 ml (14.26 g, 89.16 mol, 1.5 eq.) Br ₂ (undiluted, MW: 159.81 g/mol, d: 3.119 g/ml). The mixture turned grey-violet, then formed a white slurry upon addition. After addition, the mixture was stirred for 2 hours at 0-10°C and monitored by TLC (eluent CH ₂ Cl ₂ : MeOH=5:1). 20 ml of water was gradually added to the mixture, maintaining the temperature below 25°C. The mixture was stirred for 15 min at ambient temperature, then 40 ml of MeOH was distilled off under reduced pressure (80-120 mbar, 40°C). The aqueous residue (about 40 ml) formed a suspension, which was filtered. The filter cake was washed with 3×40 ml EtOAc to obtain 6.95 g of by-product as a white solid. Each filtrate was used to extract the first aqueous filtrate. The aqueous filtrate was extracted with: 3x40 ml EtOAc (ie three washes of the filter cake) and another 3x40 ml EtOAc. The combined organic phases were washed with 50 ml saturated NaCl solution. The extract was concentrated at 40°C in vacuum (100-120 mbar). The resulting suspension (30 ml) was heated and refluxed for 30 minutes, then cooled to 0-5°C. After standing at 0-5°C overnight, the suspension was filtered and washed with 2x5 ml cold EtOAc. Product (IV-2) was obtained as an off-white solid, 1.62 g. Adjusted yield: 30%. Isotopic purity: 93.4% by HPLC-MS (condition B) and 93% by ¹ H NMR. Titration analysis: 85 w/w%. ^1H NMR (DMSO-d6): δ 7.77 (br, 2H), 2.18 (s, 0.07H - attributed to CD _2H signal).

Стадия c2: Синтез d3-AMTD (IV-2) путем с использованием гипохлоритаStep c2: Synthesis of d3-AMTD (IV-2) via hypochlorite route

В четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 15,15 г (132,5 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетамидингидрохлорида (V-2) (изотопная чистота: 96,7%, анализ на основании содержания хлорида: 85,7 мас./мас.%), и 75 мл (5 об.) деионизированной воды, затем охлаждали до 0-5°C, поддерживая температуру в диапазоне 0 -5°C, 26,95 г (164 ммоля, 1,24 экв.) NaOCl пентагидрат, растворенный в 160 мл (10,5 об.) воды, добавляли к реакционной смеси в течение 40 мин. За протеканием реакции следили с помощью ТСХ (CH₂Cl₂:MeOH=5:1). Дополнительное количество реагента добавляли после перемешивания в течение 1 ч, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C, 13,48 г (82 ммоля, 0,62 экв.) добавляли NaOCl пентагидрат, растворенный в 80 мл (5,25 об.) воды. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0 -5°C. Затем к водной смеси добавляли 85 г NaCl, затем экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме (при 40°C 10 мбар). Промежуточный продукт (VIII-2): 10,0 г красного масла.In a 500 ml four-neck flask equipped with two dropping funnels, a thermometer and a magnetic stirrer, the following was placed at 20-25°C: 15.15 g (132.5 mmol, 1.0 eq.) d3-acetamidine hydrochloride (V-2) ( isotopic purity: 96.7%, analysis based on chloride content: 85.7 w/w%), and 75 ml (5 vol.) deionized water, then cooled to 0-5°C, maintaining the temperature in the range of 0 -5°C, 26.95 g (164 mmol, 1.24 eq.) NaOCl pentahydrate dissolved in 160 ml (10.5 vol) water was added to the reaction mixture over 40 minutes. The reaction progress was monitored by TLC (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=5:1). Additional reagent was added after stirring for 1 hour, maintaining the temperature in the range of 0-5°C, 13.48 g (82 mmol, 0.62 eq.) NaOCl pentahydrate dissolved in 80 ml (5.25 vol.) was added. water. The mixture was stirred for 1 hour at 0 -5°C. 85 g NaCl was then added to the aqueous mixture, then extracted with 3x200 ml EtOAc, then dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated in vacuo (40°C 10 mbar). Intermediate (VIII-2): 10.0 g red oil.

Затем в четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную двумя капельными воронками, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 10,0 г промежуточного продукта (VIII-2) и 100 мл сухого MeOH (сушили над молекулярными ситами 4A), затем охлаждали до 0-5°C. К этому раствору в течение 20 мин осторожно добавляли 11,75 г (145,5 ммоля, 1,1 экв.) NaSCN. Полученную суспензию перемешивали в течение 1,5 ч, затем реакцию останавливали с помощью 60 мл воды. Затем реакционную смесь фильтровали затем MeOH выпаривали при 40°C в вакууме 100-200 мбар. Остаток (80 мл) фильтровали, осадок промывали с помощью 3×100 мл EtOAc. Маточный раствор экстрагировали каждой жидкостью для промывки, затем с помощью 100 мл EtOAc. Органические фазы (4×100 мл) объединяли и концентрировали до 27 мл. Этот остаток кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин, затем охлаждали до 0-5°C, выдерживали в течение 1 ч и отфильтровывали. Отфильтрованный материал являлся продуктом. Неочищенное вещество: 26% (4,1 г) бледно-желтое твердое вещество. Скорректированный выход: 12% (1,93 г). ВЭЖХ(условия B): 47 мас./мас.%. Изотопная чистота: 96,8% по данным ВЭЖХ-МС (условия B). ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 7,77 (уш, 2H), 3,46 (уш, 1H), 2,18 (с, 0,03H - приписано сигналу CD₂H).Then, in a 500 ml four-neck flask equipped with two dropping funnels, a thermometer and a magnetic stirrer, at 20-25°C were placed: 10.0 g of intermediate (VIII-2) and 100 ml of dry MeOH (dried over 4A molecular sieves), then cooled to 0-5°C. To this solution 11.75 g (145.5 mmol, 1.1 eq.) NaSCN was carefully added over 20 minutes. The resulting suspension was stirred for 1.5 hours, then the reaction was stopped with 60 ml of water. Then the reaction mixture was filtered and then the MeOH was evaporated at 40°C in a vacuum of 100-200 mbar. The residue (80 ml) was filtered, the precipitate was washed with 3x100 ml EtOAc. The mother liquor was extracted with each wash then with 100 ml EtOAc. The organic phases (4 x 100 ml) were combined and concentrated to 27 ml. This residue was refluxed for 15 minutes, then cooled to 0-5°C, kept for 1 hour and filtered. The filtered material was the product. Crude: 26% (4.1 g) pale yellow solid. Adjusted yield: 12% (1.93 g). HPLC(conditions B): 47 w/w%. Isotopic purity: 96.8% by HPLC-MS (conditions B). ^1H NMR (DMSO-d6): δ 7.77 (br, 2H), 3.46 (br, 1H), 2.18 (s, 0.03H - attributed to CD _2H signal).

Пример 1B: Синтез дейтерированного d3-AMTD (IV-2) путем с использованием гидроксиацетамидинаExample 1B: Synthesis of deuterated d3-AMTD (IV-2) by using hydroxyacetamidine

d3-Гидроксиацетамидин (IX-2) получали из дейтерированного ацетонитрила (VII-2). Соответствующий тозилированный промежуточный продукт (X-2) после этого циклизовали в присутствии тиоцианата с образованием тиадиазольного кольца соединения (IV-2).d3-Hydroxyacetamidine (IX-2) was prepared from deuterated acetonitrile (VII-2). The corresponding tosylated intermediate (X-2) was then cyclized in the presence of thiocyanate to form the thiadiazole ring of compound (IV-2).

Стадия a: Получение d3-гидроксиацетамидина (IX-2)Step a: Preparation of d3-hydroxyacetamidine (IX-2)

В колбу объемом 100 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,5 мл (4,65 г, 105,4 ммоля, 1,0 экв.) d3-ацетонитрила (d: 0,844 г/мл), 33 мл EtOH и 25,1 мл (27,87 г, 422,3 ммоля, 4,0 экв.) водного раствора гидроксиламина (50 мас./мас.%, MW: 33 г/моль, d: 1,11 г/мл). Смесь кипятили с обратным холодильником и перемешивали в течение 5 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали из реакционной смеси в вакууме при 40°C. Продукт (IX-2) получали в виде белого твердого вещества. Выход: 84% (6,84 г). Изотопная чистота: 98,5% по данным ВЭЖХ-МС (условия C). ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 8,67 (уш, 1H), 5,33 (уш, 2H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 149,9, 16,3.In a 100 ml flask equipped with a reflux condenser, a thermometer and a magnetic stirrer, at 20-25°C was placed: 5.5 ml (4.65 g, 105.4 mmol, 1.0 eq.) d3-acetonitrile (d: 0.844 g/ml), 33 ml EtOH and 25.1 ml (27.87 g, 422.3 mmol, 4.0 eq.) aqueous hydroxylamine solution (50 w/w%, MW: 33 g/mol, d: 1.11 g/ml). The mixture was refluxed and stirred for 5 hours at reflux. The solvent was evaporated from the reaction mixture in vacuum at 40°C. Product (IX-2) was obtained as a white solid. Yield: 84% (6.84 g). Isotopic purity: 98.5% by HPLC-MS (condition C). ^1H NMR (DMSO-d6): δ 8.67 (br, 1H), 5.33 (br, 2H). ^13C NMR (DMSO-d6): δ 149.9, 16.3.

Стадия b: Тозилирование d3-гидроксиацетамидина с образованием соединения (X-2)Step b: Tosylation of d3-hydroxyacetamidine to form compound (X-2)

В колбу объемом 500 мл, снабженную термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 6,3 г (81,74 ммоля 1,0 экв.) d3-гидроксиацетамидина (IX-2), 170 мл (151 г) сухого THF (над молекулярными ситами). Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, затем 14,8 мл (10,75 г, 106,3 ммоля, 1,3 экв.) TEA добавляли при 20-25°C.In a 500 ml flask equipped with a thermometer and a magnetic stirrer at 20-25°C was placed: 6.3 g (81.74 mmol 1.0 eq.) d3-hydroxyacetamidine (IX-2), 170 ml (151 g) dry THF (over molecular sieves). The mixture was stirred for 30 minutes at ambient temperature, then 14.8 ml (10.75 g, 106.3 mmol, 1.3 eq.) TEA was added at 20-25°C.

После перемешивания в течение 30 мин добавляли 45 мл сухого THF, но в смеси оставалось некоторое количество нерастворенного вещества. Смесь охлаждали до 0-5°C в бане из соли со льдом, затем к смеси несколькими порциями в течение 15 мин добавляли 14,02 г (73,57 ммоля, 0,9 экв.) п-толуолсульфонилхлорида. После добавления смеси давали нагреться до 20-25°C путем удаления охлаждающей бани и перемешивали в течение 1 ч при 20-25°C. Смесь превращалась в белую суспензию. Мониторинг: ТСХ: CH₂Cl₂ : MeOH=95:5. После завершения (потребления п-толуолсульфонилхлорида) осадок (9,9 г белое твердое вещество) отфильтровывали, промывали с помощью 2×40 мл THF. Фильтрат выпаривали досуха при 40°C в вакууме. К остатку добавляли 130 мл (118 г) EtOAc, органическую фазу промывали с помощью 1×65 мл воды и 1×65 мл насыщенного водного раствора NaCl. После промывки водой органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, промывали с помощью 2×20 мл EtOAc. Растворитель выпаривали в вакууме при 40°C и получали бесцветное масло, которое затвердевало при выдерживании. Выход: 84% (15,9 г, 68,88 ммоля). Изотопная чистота сохранялась (98,5% по данным ВЭЖХ-МС (условия C)).After stirring for 30 minutes, 45 ml of dry THF was added, but some undissolved material remained in the mixture. The mixture was cooled to 0-5°C in an ice-salt bath, then 14.02 g (73.57 mmol, 0.9 eq.) p-toluenesulfonyl chloride was added to the mixture in several portions over 15 minutes. After addition, the mixture was allowed to warm to 20-25°C by removing the cooling bath and stirred for 1 hour at 20-25°C. The mixture turned into a white suspension. Monitoring: TLC: CH ₂ Cl ₂ : MeOH=95:5. Upon completion (consumption of p-toluenesulfonyl chloride), the precipitate (9.9 g white solid) was filtered, washed with 2x40 ml THF. The filtrate was evaporated to dryness at 40°C in vacuum. 130 ml (118 g) EtOAc was added to the residue and the organic phase was washed with 1 x 65 ml water and 1 x 65 ml saturated aqueous NaCl solution. After washing with water, the organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered, washed with 2×20 ml EtOAc. The solvent was evaporated in vacuo at 40°C to obtain a colorless oil which solidified on standing. Yield: 84% (15.9 g, 68.88 mmol). Isotopic purity was maintained (98.5% by HPLC-MS (condition C)).

Стадия c: Синтез d3-AMTD (IV-2)Step c: Synthesis of d3-AMTD (IV-2)

В колбу объемом 100 мл, снабженную термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 6,39 г (65,76 ммоля, 3,0 экв.) KSCN, 25 мл (19,8 г) сухого MeOH (над молекулярными ситами). Во время перемешивания 5,06 г (21,92 ммоля, 1,0 экв.) d3-N-тозилоксиацетамидина (X-2) добавляли к смеси в виде твердого вещества. После перемешивания в течение 5 мин при 20 -25°C добавляли 4,2 мл (3,12 г, 24,11 ммоля, 1,1 экв.) DIPEA. Реакционную смесь перемешивали при 20 -25°C в течение ночи и она постепенно превращалась в белую суспензию. Мониторинг: ТСХ: CH₂Cl₂ : MeOH=95:5, визуализация с помощью KMnO₄. Реакция не завершалась через 18 ч, затем реакционную смесь нагревали до 40°C и перемешивали в течение 2 ч. Затем осадок (белое твердое вещество) отфильтровывали, промывали с помощью 2×20 мл MeOH. К фильтрату добавляли 30 мл воды, затем MeOH выпаривали при 40°C в вакууме (100-150 мбар). Водный остаток экстрагировали с помощью 7×50 мл EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, затем выпаривали. Неочищенный продукт представлял собой 4,2 г масла апельсинового цвета. После обработки с помощью 10 мл CH₂Cl₂, 700 мг липкого осадка отфильтровывали и обрабатывали с помощью 5 мл iPrOAc и выделяли продукт в виде 173 мг бледно-желтого твердого вещества (выход неочищенного вещества: 7%). Анализ: 63 мас./мас.% с помощью ВЭЖХ(условия B). Изотопная чистота: 73% по данным ВЭЖХ-МС (условия B). Маточные растворы после обработки посредством CH₂Cl₂ и iPrOAc объединяли и выпаривали в вакууме при 40°C и получали 2,55 г липкого, оранжевого твердого вещества. Анализ: 10 мас./мас.% с помощью ВЭЖХ (условия B). Для реакции в целом скорректированный выход: 14,5% (анализ 0,109 г+0,255 г).In a 100 ml flask equipped with a thermometer and a magnetic stirrer, at 20-25°C were placed: 6.39 g (65.76 mmol, 3.0 eq.) KSCN, 25 ml (19.8 g) dry MeOH (sup. molecular sieves). While stirring, 5.06 g (21.92 mmol, 1.0 eq.) d3-N-tosyloxyacetamidine (X-2) was added to the mixture as a solid. After stirring for 5 minutes at 20 -25°C, 4.2 ml (3.12 g, 24.11 mmol, 1.1 eq.) DIPEA was added. The reaction mixture was stirred at 20 -25°C overnight and it gradually turned into a white suspension. Monitoring: TLC: CH ₂ Cl ₂ : MeOH=95:5, visualization with KMnO ₄ . The reaction was not complete after 18 hours, then the reaction mixture was heated to 40°C and stirred for 2 hours. The precipitate (white solid) was then filtered off, washed with 2x20 ml MeOH. 30 ml of water was added to the filtrate, then MeOH was evaporated at 40°C in vacuum (100-150 mbar). The aqueous residue was extracted with 7×50 ml EtOAc, the combined organic phases were dried over Na ₂ SO ₄ then evaporated. The crude product was 4.2 g of orange blossom oil. After treatment with 10 ml CH ₂ Cl ₂ , 700 mg of the sticky precipitate was filtered and treated with 5 ml iPrOAc and the product was isolated as 173 mg of a pale yellow solid (crude yield: 7%). Analysis: 63 w/w% by HPLC (conditions B). Isotopic purity: 73% by HPLC-MS (condition B). The mother liquors after treatment with CH ₂ Cl ₂ and iPrOAc were combined and evaporated in vacuo at 40°C to obtain 2.55 g of a sticky, orange solid. Analysis: 10% w/w by HPLC (conditions B). For the reaction as a whole, corrected yield: 14.5% (assay 0.109 g + 0.255 g).

Пример 2: Синтез дейтерированного 3-метил-d3-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-2)Example 2: Synthesis of deuterated 3-methyl-d3-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (I-2)

Изотопная чистота сохранялась на всех стадиях.Isotopic purity was maintained at all stages.

Стадия 1: Бромирование по реакции Зандмейера с образованием (III-2-а)Step 1: Bromination by Sandmeyer reaction to form (III-2-a)

В колбу объемом 25 мл, снабженную патрубком для выхода газа, ведущим к газовой ловушке, заполненной 10 мас./мас.% раствором NaOH, капельной воронкой, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 2,7 мл (4,61 г раствора, содержащего 2,85 г HBr, 35,2 ммоля, 3,0 экв.) 62 мас./мас.% раствора HBr (d: 1,702 г/мл), 2,1 мл воды и 1,39 г (11,76 ммоля, 1 экв.) соединения (IV-2) (изотопная чистота: 93,4%, Анализ титрованием: 85%). Смесь нагревали до 40°C. Затем из капельной воронки добавляли: 1,22 г (17,64 ммоля, 1,5 экв.) NaNO₂, растворенного в 2 мл воды со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в диапазоне 40-45°C (в течение 5 мин). Во время добавления образовывался коричневый газ, наблюдалось интенсивное прохождение газа в поглотителе и на дне колбы осаждалась масляная фаза. После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч и проводили мониторинг с помощью ТСХ (гексан:EtOAc =1:1) и ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°C. Двухфазную систему экстрагировали с помощью 2×10 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу (темно-коричневую) промывали с помощью: 5 мл 5 мас./мас.% раствора NaOH. Фазы разделяли. Органическую фазу выпаривали в вакууме (300-100 мбар) при 40°C и получали 1,51 г желтого масла (III-2-a). Выход: 78% (1,51 г). ГХ (условия A): 94,4%. Изотопная чистота по данным ГХ-МС: 93,1%). Не наблюдалось изменение изотопной чистоты.In a 25 ml flask equipped with a gas outlet pipe leading to a gas trap filled with a 10 w/w% NaOH solution, a dropping funnel, a thermometer and a magnetic stirrer, the following was placed at 20-25°C: 2.7 ml (4 .61 g solution containing 2.85 g HBr, 35.2 mmol, 3.0 eq.) 62 w/w% HBr solution (d: 1.702 g/ml), 2.1 ml water and 1.39 g (11.76 mmol, 1 eq.) compound (IV-2) (isotopic purity: 93.4%, Titration analysis: 85%). The mixture was heated to 40°C. The following was then added from the addition funnel: 1.22 g (17.64 mmol, 1.5 eq.) NaNO ₂ dissolved in 2 ml water at a rate to maintain the temperature in the range of 40-45°C (for 5 min). During the addition, a brown gas was formed, intense gas passage was observed in the absorber, and an oil phase was deposited at the bottom of the flask. After addition, the mixture was stirred for 1 hour and monitored by TLC (hexane:EtOAc=1:1) and HPLC. The reaction mixture was cooled to 20-25°C. The two-phase system was extracted with 2×10 ml dichloromethane. The combined organic phase (dark brown) was washed with: 5 ml of 5 w/w% NaOH solution. The phases were separated. The organic phase was evaporated in vacuo (300-100 mbar) at 40°C to obtain 1.51 g of yellow oil (III-2-a). Yield: 78% (1.51 g). GC (conditions A): 94.4%. Isotopic purity according to GC-MS: 93.1%). No change in isotopic purity was observed.

Стадия 2: Этоксикарбонилирование с образованием (II-2-b)Step 2: Ethoxycarbonylation to form (II-2-b)

В инертной атмосфере в автоклав объемом 50 мл при 20-25°C помещали: 1,2 г (6,60 ммоля, 1,0 экв.) неочищенного соединения (III-2-а) (изотопная чистота: 93,1%, ГХ: 94,9%), 12 мл (10 об.) сухого этанола и 706 мг (8,58 ммоля, 1,3 экв.) NaOAc. Затем через смесь пропускали азот, затем добавляли 19 мг (0,033 ммоля, 0,005 моля экв.) Xantphos и 7,5 мг (0,033 ммоля, 0,005 моля экв.) Pd(OAc)₂. Колбу закрывали, четырежды продували азотом, затем четырежды продували с помощью CO, затем заполняли с помощью CO до давления в 4 бар. При интенсивном перемешивании смесь нагревали при 65°C. Реакционную смесь выдерживали при 65°C, поддерживая давление в 4 бар до завершения реакции (~ 45 ч). За протеканием реакции следили с помощью ГХ. После удаления CO и продувки азотом растворитель удаляли в вакууме при 40°C, затем добавляли 15 мл метилциклогексана, осадок отфильтровывали и промывали с помощью 5 мл метилциклогексана. Растворитель удаляли в роторном испарителе при 40°C в вакууме (10 мбар). После этой обработки продукт (II-2-b) выделяли в виде зеленого масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 52% (706 мг). ГХ (условия A): 81%. Изотопная чистота по данным ЖХМС (условия C): 93,4%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 4,43 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 179,0, 175,9 (д), 158,4, 63,3, 18,2 (гепт), 14,3. Не наблюдалось уменьшение изотопной чистоты.Under an inert atmosphere, the following was placed in a 50 ml autoclave at 20-25°C: 1.2 g (6.60 mmol, 1.0 eq.) of crude compound (III-2-a) (isotopic purity: 93.1%, GC: 94.9%), 12 ml (10 vol) dry ethanol and 706 mg (8.58 mmol, 1.3 eq) NaOAc. Nitrogen was then passed through the mixture, followed by the addition of 19 mg (0.033 mmol, 0.005 mol eq) of Xantphos and 7.5 mg (0.033 mmol, 0.005 mol eq) of Pd(OAc) ₂ . The flask was capped, purged with nitrogen four times, then purged with CO four times, then filled with CO to a pressure of 4 bar. With vigorous stirring, the mixture was heated at 65°C. The reaction mixture was kept at 65°C, maintaining a pressure of 4 bar until the reaction was complete (~45 h). The reaction progress was monitored using GC. After removing CO and purging with nitrogen, the solvent was removed in vacuo at 40°C, then 15 ml of methylcyclohexane was added, the precipitate was filtered and washed with 5 ml of methylcyclohexane. The solvent was removed by rotary evaporation at 40°C under vacuum (10 mbar). After this treatment, product (II-2-b) was isolated as a green oil. It was used in the next step without further purification. Yield: 52% (706 mg). GC (conditions A): 81%. Isotopic purity by LCMS (condition C): 93.4%. ¹ H NMR (DMSO-d6): δ 4.43 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H). ^13C NMR (DMSO-d6): δ 179.0, 175.9(d), 158.4, 63.3, 18.2(hept), 14.3. No decrease in isotopic purity was observed.

Стадия 3: Гидразинолиз с образованием (I-2)Step 3: Hydrazinolysis to form (I-2)

В колбу объемом 10 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 4 мл IPA и 177 мкл (181 мг, содержащих 100 мг, 3,11 ммоля, 1,14 экв.) гидразингидрата (55 мас./мас.% в воде, d: 1,027 г/мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C. К смеси из капельной воронки добавляли раствор 595 мг (2,73 ммоля, 1,0 экв.) соединения (II-2-b) (изотопная чистота: 93,4%, ГХ: 81%) в 2 мл IPA со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в диапазоне 0-5°C. После добавления смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ. После завершения суспензию охлаждали до 0-5° С, затем фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью 2×1 мл холодного IPA и сушили в вакууме при 35°C. После этой обработки продукт (1-2) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 72% (321 мг). ВЭЖХ-МС (условия D): 96,4%. Изотопная чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия C): 93,4%. ¹H ЯМР (DMSO-d6): δ 10,50 (уш, 1H), 4,79 (уш, 2H). ¹³C ЯМР (DMSO-d6): δ 183,4, 175,0 (д), 157,8 (д), 18,0 (гепт). Не наблюдалось уменьшение изотопной чистоты.In a 10 ml flask equipped with a dropping funnel, thermometer and magnetic stirrer at 20-25°C were placed: 4 ml IPA and 177 μl (181 mg, containing 100 mg, 3.11 mmol, 1.14 eq.) hydrazine hydrate ( 55 w/w% in water, d: 1.027 g/ml). The reaction mixture was cooled to 0°C. A solution of 595 mg (2.73 mmol, 1.0 eq.) of compound (II-2-b) (isotopic purity: 93.4%, GC: 81%) in 2 ml IPA was added to the mixture from a dropping funnel at a rate of ensuring temperature maintenance in the range of 0-5°C. After addition, the mixture was stirred at 0-5°C for 1 hour, then overnight at room temperature. The reaction progress was monitored by HPLC. Once complete, the suspension was cooled to 0-5°C, then filtered, the filter cake was washed with 2 x 1 ml cold IPA and dried in vacuum at 35°C. After this treatment, product (1-2) was isolated as a pale yellow solid. Yield: 72% (321 mg). HPLC-MS (conditions D): 96.4%. Isotopic purity by HPLC-MS (condition C): 93.4%. ^1H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (br, 1H), 4.79 (br, 2H). ^13C NMR (DMSO-d6): δ 183.4, 175.0 (d), 157.8 (d), 18.0 (hept). No decrease in isotopic purity was observed.

Пример 3: Синтез 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразида (I-1)Example 3: Synthesis of 3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5-carbohydrazide (I-1)

Стадия 1: Бромирование по реакции Зандмейера с образованием (III-1-а)Step 1: Bromination by Sandmeyer reaction to form (III-1-a)

Процедуру бромирования по реакции Зандмейера успешно проводили с использованием 100 кг 5-амино-3-метил-1,2,4-тиадиазола (AMTD) с выходом 82%: 439,5 кг (295 л) 48% раствора HBr и 100,0 кг AMTD добавляли к 54 кг (л) воды в реакторе. Раствор нагревали максимально до 40°C и перемешивали до растворения всего исходного вещества, что проверяли путем отбора проб. Если исходное вещество полностью не растворялось, было достаточным проводимое после этого перемешивание в течение 2 ч при 40°C. 89,7 кг Нитрита натрия растворяли в 150 кг (л) воды в другом оборудовании, затем раствор помещали в контейнер. Раствор нитрита натрия порциями вводили в реактор, это требовало примерно 6 ч, поддерживая температуру в диапазоне 40-45°C. Образец отбирали через 1 ч после завершения добавления. Критерий завершения: содержание исходного вещества < 1,0%. Если содержание исходного вещества > 1,0%, к реакционной смеси необходимо дополнительно добавить раствор нитрита натрия (10-20%). В случае, если реакционная смесь соответствует критерию завершения, ее охлаждали до 20-25°C и добавляли 399,0 кг (300 л) DCM. После перемешивания в течение 10 мин и осаждения в течение 10 мин нижнюю органическую фазу загружали в контейнер. Водную фазу экстрагировали с помощью 133,0 кг (100 л) DCM в реакторе. Значение pH объединенной органической фазы устанавливали равным 10-11 путем добавления 5% раствора гидроксида натрия. Если pH превышает 11, может образоваться большое количество влаги. Смесь перемешивали в течение 20 мин и после осаждения в течение 30 мин органическую фазу отделяли и помещали в сухое оборудование, и концентрировали в вакууме (примерно -0,9 бар) при температуре не выше 30°C. При отборе образца критерий завершения, для концентрации: максимальное содержание DCM 5,0%. После завершения перегонки необходимо перемешивание в вакууме в течение 4-6 ч для обеспечения равного 5,0% максимального содержания DCM. Содержание DCM, равное 2,0%, может быть благоприятно на следующей стадии. В случае, если вещество соответствует критерию завершения, его помещали в бочку, облицованную с помощью PE (полиэтилен). Получали 126,8 кг соединения (III-1-а); Выход: 81,6%; ГХ чистота (условия C): 97,2%.The Sandmeyer bromination procedure was successfully carried out using 100 kg of 5-amino-3-methyl-1,2,4-thiadiazole (AMTD) with a yield of 82%: 439.5 kg (295 L) 48% HBr solution and 100.0 kg AMTD was added to 54 kg (L) water in the reactor. The solution was heated to a maximum of 40°C and stirred until all the starting material had dissolved, which was verified by sampling. If the starting material was not completely dissolved, stirring for 2 hours at 40°C was sufficient. 89.7 kg of sodium nitrite was dissolved in 150 kg (l) of water in another equipment, then the solution was placed in a container. The sodium nitrite solution was introduced into the reactor in portions, this required approximately 6 hours, maintaining the temperature in the range of 40-45°C. The sample was collected 1 hour after completion of addition. Completion criterion: starting material content < 1.0%. If the content of the starting substance is > 1.0%, an additional solution of sodium nitrite (10-20%) must be added to the reaction mixture. If the reaction mixture met the completion criterion, it was cooled to 20-25°C and 399.0 kg (300 L) of DCM was added. After stirring for 10 min and settling for 10 min, the lower organic phase was loaded into the container. The aqueous phase was extracted with 133.0 kg (100 L) of DCM in the reactor. The pH of the combined organic phase was adjusted to 10-11 by adding 5% sodium hydroxide solution. If the pH exceeds 11, large amounts of moisture can form. The mixture was stirred for 20 minutes and after sedimentation for 30 minutes, the organic phase was separated and placed in dry equipment and concentrated in vacuo (about -0.9 bar) at a temperature not exceeding 30°C. When selecting a sample, the completion criterion for concentration is: maximum DCM content of 5.0%. After completion of distillation, stirring under vacuum for 4-6 hours is necessary to ensure equal to 5.0% maximum DCM content. A DCM content of 2.0% may be beneficial in the next stage. If the substance met the completion criterion, it was placed in a barrel lined with PE (polyethylene). 126.8 kg of compound (III-1-a) were obtained; Yield: 81.6%; GC purity (conditions C): 97.2%.

Стадия 2: Этоксикарбонилирование с образованием (II-1-b)Step 2: Ethoxycarbonylation to form (II-1-b)

Процедуру этоксикарбонилирования успешно проводили с использованием 87,5 кг соединения (III-1-а) с выходом 87%:The ethoxycarbonylation procedure was successfully carried out using 87.5 kg of compound (III-1-a) with a yield of 87%:

87,5 кг Соединения (III-1-а) добавляли к 44 кг абсолютного этанола в бочке, облицованной с помощью PE, и перемешивали до образования прозрачного раствора. 383 кг (484 л) Абсолютного этанола помещали в сухое, стойкое к давлению оборудование. После образования инертной атмосферы с помощью N₂ добавляли раствор катализатора, полученный из 0,672 кг ацетата палладия(II) и 1,68 кг Xantphos в 14,5 кг ледяной уксусной кислоты. К смеси добавляли 52,5 кг безводного ацетата натрия. Систему повторно продували с помощью N₂ и реакционную смесь нагревали до 63-67°C. Оборудование заполняли с помощью CO до 4-4,5 бар, затем загружали раствор (III-1-а) за 2-3 ч. После добавления 16 кг (20 л) этанола использовали для ополаскивания. Отбор образцов проводили каждые 12 ч, критерий завершения: содержание исходного вещества (III-1-а) максимально 1,0%. Когда реакция отвечала критерию завершения давление сбрасывали с помощью катализатора CATOX и оборудование 6 раз продували с помощью N₂. Смесь фильтровали в сухой контейнер с помощью технологического фильтра, промывали с помощью 80 кг (100 л) абсолютного этанола. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при температуре не выше 50°C. Концентрат разбавляли с помощью 120 кг метилциклогексана и перемешивали в течение 30-40 мин. Раствор фильтровали с помощью технологического фильтра, который промывали с помощью 40 кг метилциклогексана. Растворитель удаляли при пониженном давлении при температуре не выше 50°C и продукт выделяли путем фракционированной перегонки в вакууме. Получали 73,5 кг соединения (II-1-b); Выход: 87,0%; ГХ чистота (условия A): 96,9%.87.5 kg of Compound (III-1-a) was added to 44 kg of absolute ethanol in a PE-lined barrel and stirred until a clear solution was formed. 383 kg (484 L) of absolute ethanol was placed in dry, pressure-resistant equipment. After forming an inert atmosphere with N ₂ , a catalyst solution prepared from 0.672 kg palladium(II) acetate and 1.68 kg Xantphos in 14.5 kg glacial acetic acid was added. 52.5 kg of anhydrous sodium acetate was added to the mixture. The system was purged again with N ₂ and the reaction mixture was heated to 63-67°C. The equipment was filled with CO to 4-4.5 bar, then solution (III-1-a) was charged for 2-3 hours. After adding 16 kg (20 l) of ethanol, it was used for rinsing. Sampling was carried out every 12 hours, completion criterion: the content of the starting substance (III-1-a) was maximum 1.0%. When the reaction met completion criteria, the pressure was released using the CATOX catalyst and the equipment was purged 6 times with N ₂ . The mixture was filtered into a dry container using a process filter, washed with 80 kg (100 L) of absolute ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure at a temperature not exceeding 50°C. The concentrate was diluted with 120 kg of methylcyclohexane and stirred for 30-40 minutes. The solution was filtered using a process filter, which was washed with 40 kg of methylcyclohexane. The solvent was removed under reduced pressure at a temperature not exceeding 50°C and the product was isolated by fractional distillation in vacuo. 73.5 kg of compound (II-1-b) were obtained; Yield: 87.0%; GC purity (condition A): 96.9%.

Стадия 3: Гидразинолиз с образованием (1-1)Step 3: Hydrazinolysis to form (1-1)

Процедуру гидразинолиза успешно проводили с использованием 50 кг соединения (II-1-b) с выходом 91%:The hydrazinolysis procedure was successfully carried out using 50 kg of compound (II-1-b) with a yield of 91%:

50,0 кг Соединения (II-1-b) растворяли в 212,2 кг (270 л) изопропилового спирта. 26,7 кг Гидразингидрата (55% раствор в воде) добавляли к 340 кг (432 л) изопропилового спирта и смесь охлаждали до 0°C. Раствор (II-1-b) порциями добавляли к холодному раствору гидразингидрата, что требовало 1-2 ч, поддерживая температуру в диапазоне 0-5°C. После завершения добавления смесь перемешивают в течение еще 1 ч при 0-5°C. После перемешивания в течение 1 ч проверяли содержание (II-1-b), если содержание (II-1-b) > 1,0%, смесь нагревали до 20-25°C и отбирали образцы для мониторинга протекания реакции, ожидаемое время реакции равно 20 ч, до выполнения критерия завершения: (II-1-b) < 1,0%. В случае, если обеспечивался критерий завершения реакции, суспензию охлаждали до 0-5°C и фильтровали. Отфильтрованное вещество промывали с помощью 31,8 кг (40 л) 0-5°C изопропилового спирта. Получали 37,5 кг соединения (1-1); Выход: 91%; Чистота: 99,9% по данным ВЭЖХ(условия A).50.0 kg of Compound (II-1-b) was dissolved in 212.2 kg (270 L) of isopropyl alcohol. 26.7 kg of Hydrazine hydrate (55% solution in water) was added to 340 kg (432 L) of isopropyl alcohol and the mixture was cooled to 0°C. The solution (II-1-b) was added in portions to the cold hydrazine hydrate solution, which required 1-2 hours, maintaining the temperature in the range of 0-5°C. After addition is complete, the mixture is stirred for another 1 hour at 0-5°C. After stirring for 1 hour, the content of (II-1-b) was checked, if the content of (II-1-b) > 1.0%, the mixture was heated to 20-25°C and samples were taken to monitor the progress of the reaction, the expected reaction time equals 20 hours until the completion criterion is met: (II-1-b) < 1.0%. If the reaction completion criterion was met, the suspension was cooled to 0-5°C and filtered. The filtered material was washed with 31.8 kg (40 L) of 0-5°C isopropyl alcohol. 37.5 kg of compound (1-1) were obtained; Yield: 91%; Purity: 99.9% by HPLC (condition A).

Пример 4: Бромирование по реакции Зандмейера с использованием трет-бутилнитрита с образованием (III-1-а)Example 4: Bromination by Sandmeyer reaction using tert-butyl nitrite to form (III-1-a)

В колбу Шленка помещали CuBr (14 г, 62,68 ммоль, 1,03 экв.), безводный MeCN (110 мл) и трет-бутилнитрит (11 мл, 92,59 ммоля, 1,5 экв.) в атмосфере N₂, затем полученную темно-зеленую смесь охлаждали до температуры 0-5°C (в бане со льдом). К этой смеси порциями в течение 1 мин добавляли AMTD (7 г, 60,78 ммоля, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 30 мин и затем ей давали нагреться до rt и перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли 1:1 смесью 25% аммиака (50 мл) и 10% Na₂CO₃ (50 мл) и добавляли TBME (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью TBME (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (3×50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (1 мбар, 30°C) досуха и получали соединение (III-1-а) в виде суспензии желтой твердого вещества в оранжевом масле (7,16 г, 39,99 ммоля, 66% выход, > 98% чистота по данным ВЭЖХ-МС (условия D). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,69 (с, 3H).A Schlenk flask was charged with CuBr (14 g, 62.68 mmol, 1.03 eq), anhydrous MeCN (110 mL), and tert-butyl nitrite (11 mL, 92.59 mmol, 1.5 eq) under _N2. , then the resulting dark green mixture was cooled to 0-5°C (in an ice bath). AMTD (7 g, 60.78 mmol, 1.0 eq.) was added to this mixture in portions over 1 min. The resulting mixture was stirred at 0-5°C for 30 minutes and then allowed to warm to rt and stirred for 2 hours. The mixture was diluted 1:1 with a mixture of 25% ammonia (50 ml) and 10% Na ₂ CO ₃ (50 ml ) and TBME (100 ml) was added. The phases were separated and the aqueous layer was extracted with TBME (2×50 ml). The combined organic layer was washed with brine (3×50 ml), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure (1 mbar, 30°C) to dryness to obtain compound (III-1-a) as a suspension of a yellow to orange solid oil (7.16 g, 39.99 mmol, 66% yield, >98% purity by HPLC-MS (condition D). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.69 (s, 3H).

Пример 5: Йодирование по реакции Зандмейера с использованием трет-бутилнитрита с образованием (III-1-b)Example 5: Sandmeyer iodination using tert-butyl nitrite to form (III-1-b)

В трехгорлую колбу объемом 1000 мл, снабженную патрубком для подачи газа, капельной воронкой и термометром, помещали 55,0 г (217,1 ммоля 1,0 экв.) йод, 250 мл сухого CH₃CN и 102,7 мл (89,54 г, 868,4 ммоля, 4,0 экв.) tBuONO. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. При комнатной температуре порциями добавляли 25,0 г (217,1 ммоля, 1,0 экв.) AMTD в виде твердого вещества. Через несколько минут реакционная смесь (коричневая) начинала самопроизвольно кипеть, наблюдалось бурное выделение газа и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Этого времени (примерно 40 мин) было достаточно для завершения реакции по данным ТСХ. Избыток йода устраняли путем добавления 450 мл 20 мас./мас.% водного раствора Na₂SO₃, смесь становилась желтой, но при выдерживании она повторно становилась коричневатой, добавление дополнительного количества водного раствора Na₂SO₃ (50 мл) делало смесь желтой, но она повторно становилась коричневатой. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью TBME (4×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали с помощью 200 мл рассола, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали в вакууме при 30°C. Продукт (III-1-b) получали в виде коричневатого твердого вещества с выходом неочищенного вещества, равным 72,2% (65,7% скорректированный выход) (35,4 г, чистота по данным ВЭЖХ (условия A): 92,3% площади, количественный ЯМР: 91 мас./мас.%). Продукт очищали путем перекристаллизации из кипящего 2-пропанола (2 мл/г неочищенного вещества) с выходом 63% (23,9 г, чистота по данным ВЭЖХ (условия A): 99,3% площади, количественный ЯМР: 99 мас./мас.%). ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,73 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 175,9, 124,8, 18,9.55.0 g (217.1 mmol 1.0 eq.) of iodine, 250 ml of dry CH ₃ CN and 102.7 ml (89. 54 g, 868.4 mmol, 4.0 eq.) tBuONO. The reaction mixture was stirred for 10 minutes. At room temperature, 25.0 g (217.1 mmol, 1.0 eq.) AMTD as a solid was added portionwise. After a few minutes, the reaction mixture (brown) began to spontaneously boil, rapid evolution of gas was observed, and the reaction mixture was cooled to room temperature. This time (approximately 40 min) was sufficient to complete the reaction according to TLC. Excess iodine was eliminated by adding 450 ml of 20 w/w% aqueous Na ₂ SO ₃ solution, the mixture turned yellow, but upon standing it re-turned brownish, adding more aqueous Na ₂ SO ₃ solution (50 ml) turned the mixture yellow, but it again turned brownish. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with TBME (4×150 ml). The combined organic phase was washed with 200 ml brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated in vacuo at 30°C. Product (III-1-b) was obtained as a brownish solid with a crude yield of 72.2% (65.7% corrected yield) (35.4 g, HPLC purity (condition A): 92.3 area %, quantitative NMR: 91 w/w%). The product was purified by recrystallization from boiling 2-propanol (2 ml/g crude) in 63% yield (23.9 g, HPLC purity (condition A): 99.3 area%, quantitative NMR: 99 w/w .%). ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.73 (s, 3H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 175.9, 124.8, 18.9.

Йодированный промежуточный продукт (III-1-b) успешно превращали в соединения (II-1-а) при условиях примера 3 - Стадия 2 (CO, Pd(OAc)₂, Xantphos) или при условиях примера 9 (CO, Pd(PPh₃)₂Cl₂).The iodinated intermediate (III-1-b) was successfully converted to compounds (II-1-a) under the conditions of Example 3 - Step 2 (CO, Pd(OAc) ₂ , Xantphos) or under the conditions of Example 9 (CO, Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ).

Пример 6: Йодирование по реакции Зандмейера с использованием нитрита натрия с образованием (III-1-b)Example 6: Iodination by Sandmeyer reaction using sodium nitrite to form (III-1-b)

К смеси AMTD (58 мг, 0,50 ммоля) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (305 мг, 1,74 ммоля) в безводном MeCN (2 мл) в течение 5 мин добавляли раствор нитрита натрия (70 мг, 1,01 ммоля) и йодид калия (215 мг, 1,3 ммоля) в воде (0,5 мл) при 0°C (бесцветный раствор становился желтым после первой капли и затем превращался в черный сироп, но после завершения добавления становился прозрачным черным раствором). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении (1-2 мбар, 30°C) досуха и получали 149 мг в виде темного масла. ВЭЖХ-МС (условия D): 90% площади. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,73 (с, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 175,9, 124,8, 18,9.To a mixture of AMTD (58 mg, 0.50 mmol) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (305 mg, 1.74 mmol) in anhydrous MeCN (2 ml) was added a solution of sodium nitrite (70 mg, 1.01 mmol) over 5 min ) and potassium iodide (215 mg, 1.3 mmol) in water (0.5 ml) at 0°C (the colorless solution turned yellow after the first drop and then turned into a black syrup, but became a clear black solution after addition was completed). The reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was then diluted with saturated NaHCO ₃ solution (15 ml) and extracted with EtOAc (3×10 ml). The combined organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure (1-2 mbar, 30°C) to dryness to give 149 mg as a dark oil. HPLC-MS (conditions D): 90% area. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 2.73 (s, 3H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 175.9, 124.8, 18.9.

Пример 7: Этоксикарбонилирование посредством обмена литияExample 7: Ethoxycarbonylation via lithium exchange

Введение алкоксикарбонильной группы в тиадиазол также можно провести посредством обмена лития:The introduction of an alkoxycarbonyl group into thiadiazole can also be accomplished through lithium exchange:

В трехгорлой колбе, снабженной патрубком для подачи газа, капельной воронкой и термометром, 10,0 г (55,87 ммоля, 1 экв.) соединения (III-1-а) растворяли в 100 мл сухого MeTHF в атмосфере аргона. Полученную смесь охлаждали до -65°C. Затем в течение 20 мин по каплям добавляли 15,6 г (22,0 мл, 55,87 ммоля) гексиллития в гексане (33%), поддерживая температуру равной -65°C. После завершения добавления отбирали образец реакционной смеси: реакционная смесь+этилхлорформиат+вода+TBME.In a three-neck flask equipped with a gas supply nozzle, a dropping funnel and a thermometer, 10.0 g (55.87 mmol, 1 eq.) of compound (III-1-a) was dissolved in 100 ml of dry MeTHF under an argon atmosphere. The resulting mixture was cooled to -65°C. 15.6 g (22.0 mL, 55.87 mmol) of hexyllithium in hexane (33) was then added dropwise over 20 minutes while maintaining the temperature at -65°C. After addition was complete, a sample of the reaction mixture was taken: reaction mixture+ethyl chloroformate+water+TBME.

Фазу с TBME анализировали с помощью ВЭЖХ (условия B). С помощью встроенного контроля обнаруживали 5,5% непрореагировавшего исходного вещества, поэтому к реакционной смеси при -65°C добавляли 2,2 мл (5,58 ммоля) гексиллития в гексане. Через 20 мин обнаружено полное израсходование исходного бромида, поэтому реакционную смесь с помощью охлажденной канюли за 15 мин переносили в предварительно охлажденную смесь 32 мл (335,16 ммоля, 6 экв.) этилхлорформиата и 30 мл сухого MeTHF при - 65°. Затем полученной темно-оранжевой реакционной смеси давали нагреваться до комнатной температуры и затем добавляли 200 мл деионизированной воды. Фазы разделяли и органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали и получали 13,2 г коричневого неочищенного продукта. 8 г Неочищенного продукта очищали с помощью перегонки в вакууме при 1 мбар и собирали 4 фракции. После перегонки собранные фракции объединяли и получали 1,9 г продукта (выход: 29%, чистота поданным ВЭЖХ (условия B): 92%) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (CDCl₃): δ 4,51 (кв, J =1,1 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H). ¹³C ЯМР (CDCl₃): δ 178,8, 175,2, 158,6, 63,4, 19,1, 14,3.The TBME phase was analyzed by HPLC (condition B). The on-line control detected 5.5% unreacted starting material, so 2.2 ml (5.58 mmol) of hexyllithium in hexane was added to the reaction mixture at -65°C. After 20 minutes, complete consumption of the starting bromide was detected, so the reaction mixture was transferred over 15 minutes using a cooled cannula into a pre-cooled mixture of 32 ml (335.16 mmol, 6 equiv.) of ethyl chloroformate and 30 ml of dry MeTHF at -65°. The resulting dark orange reaction mixture was then allowed to warm to room temperature and then 200 ml of deionized water was added. The phases were separated and the organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give 13.2 g of brown crude product. 8 g of crude product was purified by distillation under vacuum at 1 mbar and 4 fractions were collected. After distillation, the collected fractions were combined to give 1.9 g of product (yield: 29%, HPLC purity (condition B): 92%) as a colorless oil. ¹ H NMR (CDCl ₃ ): δ 4.51 (sq, J=1.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ): δ 178.8, 175.2, 158.6, 63.4, 19.1, 14.3.

Пример 8: Этоксикарбонилирование с помощью Fe(CO)₅ Example 8: Ethoxycarbonylation with Fe(CO) ₅

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Fe(CO)₅:Alkoxycarbonylation was also successfully carried out in the presence of Fe(CO) ₅ :

В инертной атмосфере в автоклав объемом 270 мл при 20-25°C помещали: 5,0 г (28,0 ммоля, 1,0 экв.) неочищенного соединения (III-1-а) (чистота: 96 мас./мас.%, содержало 3% дихлорметана), 50,0 мл (10 об.) сухого этанола (содержание воды 256 част./млн) и 3,0 г (36,55 ммоля, 1,3 экв.) NaOAc (содержание воды 256 част./млн). Через эту смесь в течение 5 мин пропускали азот, затем добавляли 80,0 мг (0,14 ммоля, 0,005 мол. экв.) Xantphos, 31,5 мг (0,14 ммоля, 0,005 мол. экв.) Pd(OAc)₂ и 376 мкл (560 мг, 2,86 ммоля, 0,1 экв.) Fe(CO)₅ (d: 1,45 г/мл). Сосуд закрывали, четырежды продували азотом, затем четырежды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 4 бар. При интенсивном перемешивании смесь нагревали до 65°C. Во время нагревания давление повышалось до 5 бар. Реакционную смесь выдерживали при 65°C и давление поддерживали при 4 бар до завершения реакции (~ 24 ч). За протеканием реакции следили с помощью ГХ (условия A), отбор образца: 0,4 мл реакционной смеси разбавляли с помощью 3,6 мл EtOH). Степень превращения по данным ГХ: через 17,5 ч: 59%, через 24 ч: 84,5%.Under an inert atmosphere, the following was placed in a 270 ml autoclave at 20-25°C: 5.0 g (28.0 mmol, 1.0 eq.) of crude compound (III-1-a) (purity: 96 wt./wt. %, contained 3% dichloromethane), 50.0 ml (10 vol.) dry ethanol (water content 256 ppm) and 3.0 g (36.55 mmol, 1.3 eq.) NaOAc (water content 256 ppm). Nitrogen was passed through this mixture for 5 min, then 80.0 mg (0.14 mmol, 0.005 mol equiv.) Xantphos, 31.5 mg (0.14 mmol, 0.005 mol equiv.) Pd(OAc) were added. ₂ and 376 µl (560 mg, 2.86 mmol, 0.1 eq.) Fe(CO) ₅ (d: 1.45 g/ml). The vessel was sealed, purged four times with nitrogen, then purged four times with CO, then filled with CO to 4 bar. With vigorous stirring, the mixture was heated to 65°C. During heating, the pressure increased to 5 bar. The reaction mixture was kept at 65°C and the pressure was maintained at 4 bar until the reaction was complete (~24 h). The reaction progress was monitored by GC (conditions A), sample collection: 0.4 ml reaction mixture was diluted with 3.6 ml EtOH). Conversion rate according to GC data: after 17.5 hours: 59%, after 24 hours: 84.5%.

Пример 9: Этоксикарбонилирование с помощью катализатора Pd(PPh₃)₂Cl₂ Example 9: Ethoxycarbonylation with Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ Catalyst

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Pd(PPh₃)₂Cl₂ в качестве катализатора.Alkoxycarbonylation was also successfully carried out in the presence of Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ as a catalyst.

Алкоксикарбонилирование бромированного промежуточного продукта (III-1-а)Alkoxycarbonylation of brominated intermediate (III-1-a)

В инертной атмосфере в автоклав объемом 800 мл, снабженный магнитной мешалкой, при 20-25°C помещали: 5,0 г (27,9 ммоля, 1,0 экв.) дистиллированного (III-1-а), 140 мл (28 об.) сухого этанола и 5 мл (3,64 г, 35,9 ммоля, 1,28 экв.) TEA. Эту смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 1,0 г (1,42 ммоля, 0,05 экв.) Pd(PPh₃)₂Cl₂. Сосуд закрывали, трижды продували азотом, затем трижды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 5 бар. При интенсивном перемешивании нагревали до 100°C и давление повышалось до 6,5 бар и смесь перемешивали до завершения реакции (~31 ч). За протеканием реакции следили с помощью ЖХМС (условия B) через 8 ч, через 14 ч и через 31 ч (отбор образца: 150 мкл реакционной смеси фильтровали через целит, промывали этанолом (2×150 мкл) и сразу использовали). Затем, реакционную смесь фильтровали через 5 г целита и промывали с помощью 2×50 мл EtOH. EtOH выпаривали из фильтрата в вакууме при 40°C и получали 12,09 г коричневого твердого вещества, которое суспендировали в 150 мл TBME. Затем органическую фазу промывали с помощью 3×50 мл воды, затем выпаривали в вакууме при 40°C и получали желтую смесь масла и твердого вещества. Выход неочищенного вещества: 82,5% (3,96 г), ЖХМС (условия B): 42% площади. ¹H ЯМР: по оценке 66 мас./мас.% (без учета PPh₃O).In an inert atmosphere, the following were placed in an 800 ml autoclave equipped with a magnetic stirrer at 20-25°C: 5.0 g (27.9 mmol, 1.0 eq.) of distilled (III-1-a), 140 ml (28 vol.) dry ethanol and 5 ml (3.64 g, 35.9 mmol, 1.28 eq.) TEA. This mixture was purged with nitrogen for 10 minutes, then 1.0 g (1.42 mmol, 0.05 eq.) Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ was added. The vessel was closed, purged three times with nitrogen, then purged three times with CO, then filled with CO to 5 bar. With vigorous stirring, heated to 100°C and the pressure increased to 6.5 bar and the mixture was stirred until the reaction was complete (~31 h). The reaction was monitored by LCMS (condition B) after 8 h, after 14 h and after 31 h (sample collection: 150 μl of the reaction mixture was filtered through celite, washed with ethanol (2 x 150 μl) and used immediately). The reaction mixture was then filtered through 5 g of celite and washed with 2 x 50 ml EtOH. EtOH was evaporated from the filtrate in vacuo at 40°C to obtain 12.09 g of a brown solid, which was suspended in 150 ml of TBME. The organic phase was then washed with 3 x 50 ml water, then evaporated in vacuo at 40°C to obtain a yellow oil/solid mixture. Crude yield: 82.5% (3.96 g), LCMS (condition B): 42% area. ¹ H NMR: estimated 66 w/w% (excluding PPh ₃ O).

Алкоксикарбонилирование иодированого промежуточного продукта (III-1-b)Alkoxycarbonylation of iodinated intermediate (III-1-b)

В автоклав помещали соединение (III-1-b) (1 г, 4,34 ммоля), TEA (0,75 мл, 5,34 ммоля), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (60 мг, 0,08 ммоля) в безводном этаноле (20 мл). Затем сосуд дважды продували монооксидом углерода и давление повышали до 10 бар и нагревали при 110°C. ВЭЖХ-МС мониторинг (условия D) показывал полное превращение через 4 ч. Смесь фильтровали через целит, твердые вещества промывали с помощью EtOH (20 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении (1-2 мбар, 40°C) досуха и получали желтое органическое твердое вещество. Это последнее солюбилизировали в дихлорметане (5 мл) и добавляли TBME (15 мл) до образования осадка. Это почти белое твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью TBME (10 мл) и фильтрат концентрировали в высоком вакууме (2 мбар, 40°C) досуха и получали 854 мг в виде оранжевого твердого вещества. Чистоту оценивали в 59 мас.% нс основании ¹H ЯМР (обнаруживали PPh₃O и соль TEA-HI), что приводило к скорректированному выходу в 67%.Compound (III-1-b) (1 g, 4.34 mmol), TEA (0.75 ml, 5.34 mmol), dichlorobis(triphenylphosphine) palladium(II) (60 mg, 0.08 mmol) were placed in the autoclave ) in anhydrous ethanol (20 ml). The vessel was then purged twice with carbon monoxide and the pressure was increased to 10 bar and heated to 110°C. HPLC-MS monitoring (condition D) showed complete conversion after 4 hours. The mixture was filtered through celite, the solids were washed with EtOH (20 ml) and the filtrate was concentrated under reduced pressure (1-2 mbar, 40°C) to dryness to give a yellow organic solid. This latter was solubilized in dichloromethane (5 ml) and TBME (15 ml) was added until a precipitate formed. This off-white solid was filtered and washed with TBME (10 ml) and the filtrate was concentrated to dryness under high vacuum (2 mbar, 40°C) to give 854 mg as an orange solid. Purity was estimated at 59 wt.% based on ¹ H NMR (PPh ₃ O and TEA-HI salt were detected), resulting in a corrected yield of 67%.

Пример 10: Этоксикарбонилирование с помощью катализатора Pd(OAc)₂ - PPh₃ Example 10: Ethoxycarbonylation using Pd(OAc) ₂ - PPh ₃ catalyst

Алкоксикарбонилирование также успешно проводили в присутствии Pd(OAc)₂ - PPh₃ в качестве катализатора.Alkoxycarbonylation has also been successfully carried out in the presence of Pd(OAc) ₂ - PPh ₃ as a catalyst.

В инертной атмосфере в автоклав объемом 250 мл с механическим перемешиванием при 20-25°C помещали: 3,75 г (20,9 ммоля, 1,0 экв.) дистиллированный (III-1-а), 105 мл (28 об.) сухого этанола и 3,75 мл (2,73 г, 26,99 ммоля, 1,29 экв.) TEA. Эту смесь продували азотом в течение 10 мин, затем добавляли 578 мг (1,05 ммоля, 0,105 экв.) PPh₃ и 235 мг (11,17 ммоля, 0,05 экв.) Pd(OAc)₂. Сосуд закрывали, трижды продували азотом, затем трижды продували с помощью CO, затем заполняли посредством CO до 5 бар. При интенсивном перемешивании нагревали до 100°C и давление повышалось до 6,5 бар и ее перемешивали до завершения реакции (-17 ч). За протеканием реакции следили с помощью ВЭЖХ(условия B) через 17 ч (отбор образца: 150 мкл реакционной смеси фильтровали через целит, промывали этанолом (2×150 мкл) и сразу использовали). Затем реакционную смесь фильтровали через 5 г целита и промывали с помощью 2×50 мл EtOH. EtOH выпаривали из фильтрата в вакууме при 40°C и получали 7,03 г коричневого твердого вещества, которое суспендировали в 150 мл TBME. Затем органическую фазу промывали с помощью 3×50 мл воды, затем выпаривали в вакууме при 40°C и получали желтую смесь масла и твердого вещества. Выход неочищенного вещества: 84,7% (3,05 г), ЖХМС (условия B): 71% площади. ¹H-NMR: оценка 80 мас./мас.% (без учета PPH₃O).In an inert atmosphere, the following were placed in a 250 ml autoclave with mechanical stirring at 20-25°C: 3.75 g (20.9 mmol, 1.0 eq.) distilled (III-1-a), 105 ml (28 vol. ) dry ethanol and 3.75 ml (2.73 g, 26.99 mmol, 1.29 eq.) TEA. This mixture was purged with nitrogen for 10 minutes, then 578 mg (1.05 mmol, 0.105 eq.) PPh ₃ and 235 mg (11.17 mmol, 0.05 eq.) Pd(OAc) ₂ were added. The vessel was closed, purged three times with nitrogen, then purged three times with CO, then filled with CO to 5 bar. With vigorous stirring, the mixture was heated to 100°C and the pressure was increased to 6.5 bar and it was stirred until the reaction was complete (-17 hours). The reaction progress was monitored by HPLC (condition B) after 17 hours (sample collection: 150 μl of the reaction mixture was filtered through celite, washed with ethanol (2 x 150 μl) and used immediately). The reaction mixture was then filtered through 5 g of celite and washed with 2 x 50 ml EtOH. EtOH was evaporated from the filtrate in vacuo at 40°C to obtain 7.03 g of a brown solid, which was suspended in 150 ml of TBME. The organic phase was then washed with 3 x 50 ml water, then evaporated in vacuo at 40°C to obtain a yellow oil/solid mixture. Crude yield: 84.7% (3.05 g), LCMS (condition B): 71 area%. ¹ H-NMR: estimate 80 w/w% (excluding PPH ₃ O).

Claims (34)

1. Способ получения соединения формулы (I)1. Method for preparing the compound of formula (I) или его соли, где R¹ означает метил или метил-d₃; указанный способ включает следующие стадии:or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d ₃ ; this method includes the following stages: a) проведение реакции алкоксикарбонилирования соединения формулы (III)a) carrying out the alkoxycarbonylation reaction of a compound of formula (III) , , где X означает галоген; и R¹ означает метил или метил-d3; с получением соединения формулы (II)where X is halogen; and R ¹ is methyl or methyl-d3; to obtain a compound of formula (II) , , где R¹ означает метил или метил-d₃; и R² означает алкил или арилалкил; иwhere R ¹ means methyl or methyl-d ₃ ; and R ² is alkyl or arylalkyl; And b) получение соединения формулы (I) по реакции соединения формулы (II) с гидразинмоногидратом.b) preparing a compound of formula (I) by reacting a compound of formula (II) with hydrazine monohydrate. 2. Способ по п.1, где X означает бром или йод.2. Method according to claim 1, where X means bromine or iodine. 3. Способ по п.1 или 2, где R² означает метил или этил.3. Method according to claim 1 or 2, where R ² means methyl or ethyl. 4. Способ по любому из пп.1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят в присутствии монооксида углерода, палладиевого катализатора, основания и спиртового растворителя и необязательно в присутствии фосфорорганического лиганда.4. A method according to any one of claims 1 to 3, wherein the alkoxycarbonylation reaction in step a) is carried out in the presence of carbon monoxide, a palladium catalyst, a base and an alcohol solvent and optionally in the presence of an organophosphorus ligand. 5. Способ по п.4, где палладиевым катализатором является Pd(OAc)₂, фосфорорганическим лигандом является 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), основанием является ацетат натрия и растворитель выбран из группы, включающей этанол, метанол и смеси метил-трет-бутилового эфира с этанолом или метанолом.5. The method of claim 4, wherein the palladium catalyst is Pd(OAc) ₂ , the organophosphorus ligand is 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (Xantphos), the base is sodium acetate, and the solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol and mixtures of methyl tert-butyl ether with ethanol or methanol. 6. Способ по п.4 или 5, где стадию a) проводят в этаноле в качестве растворителя или в смеси этанола и метил-трет-бутилового эфира.6. Method according to claim 4 or 5, where step a) is carried out in ethanol as solvent or in a mixture of ethanol and methyl tert-butyl ether. 7. Способ по любому из пп.4-6, где стадию a) проводят при температуре в диапазоне от 50 до 150°C.7. Method according to any one of claims 4 to 6, where step a) is carried out at a temperature in the range from 50 to 150°C. 8. Способ по любому из пп.4-7, где стадию a) проводят в присутствии Fe(CO)₅.8. Method according to any one of claims 4 to 7, where step a) is carried out in the presence of Fe(CO) ₅ . 9. Способ по п.4, где палладиевым катализатором является бис(трифенилфосфин)палладийхлорид (Pd(PPh₃)₂Cl₂), основанием является триэтиламин и растворителем является этанол.9. The method according to claim 4, wherein the palladium catalyst is bis(triphenylphosphine)palladium chloride (Pd(PPh ₃ ) ₂ Cl ₂ ), the base is triethylamine and the solvent is ethanol. 10. Способ по любому из пп.1-3, где реакцию алкоксикарбонилирования на стадии a) проводят посредством обмена лития с помощью проводимого сначала взаимодействия соединения формулы (III) с литийорганическим реагентом; с последующим добавлением хлорформиата или цианоформиата.10. The method according to any one of claims 1 to 3, where the alkoxycarbonylation reaction in stage a) is carried out by exchanging lithium by first reacting a compound of formula (III) with an organolithium reagent; followed by the addition of chloroformate or cyanoformate. 11. Способ по п.10, где литийорганическим реагентом является н-гексиллитий и хлорформиатом является алкилхлорформиат.11. The method of claim 10, wherein the organolithium reagent is n-hexyllithium and the chloroformate is an alkyl chloroformate. 12. Способ по любому из пп.1-11, включающий предварительную стадию реакции Зандмейера соединения формулы (IV)12. Method according to any one of claims 1 to 11, including a preliminary stage of the Sandmeyer reaction of a compound of formula (IV) или его соли, где R¹ означает метил или метил-d₃; с получением соединения формулы (III).or a salt thereof, where R ¹ is methyl or methyl-d ₃ ; to obtain a compound of formula (III). 13. Способ по п.12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии нитрита натрия и бромида водорода в водной среде.13. The method according to claim 12, where the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of sodium nitrite and hydrogen bromide in an aqueous medium. 14. Способ по п.12, где реакцию Зандмейера проводят в присутствии трет-бутилнитрита и йода или в присутствии йодида калия и п-толуолсульфоновой кислоты.14. The method according to claim 12, where the Sandmeyer reaction is carried out in the presence of tert-butyl nitrite and iodine or in the presence of potassium iodide and p-toluenesulfonic acid. 15. Способ по п.12, где соединение формулы (IV) представляет собой 3-(метил-d₃)-1,2,4-тиадиазол-5-амин (IV-2)15. The method according to claim 12, where the compound of formula (IV) is 3-(methyl-d ₃ )-1,2,4-thiadiazol-5-amine (IV-2) , , и способ включает предварительную стадию получения 3-(метил-d₃)-1,2,4-тиадиазол-5-амина (IV-2) или его соли, включающий следующие стадии:and the method includes a preliminary step of obtaining 3-(methyl-d ₃ )-1,2,4-thiadiazol-5-amine (IV-2) or a salt thereof, comprising the following steps: a) реакция d₃-ацетонитрила с этанолом в присутствии HCl с образованием соли Пиннера формулы (VI-2):a) reaction of d ₃ -acetonitrile with ethanol in the presence of HCl to form Pinner's salt of formula (VI-2): b) реакция соли Пиннера (VI-2) с аммиаком с образованием d₃-ацетамидина (V-2) или его солиb) reaction of Pinner's salt (VI-2) with ammonia to form d ₃ -acetamidine (V-2) or its salt иAnd c1) реакция d₃-ацетамидина (V-2) с бромом, тиоцианатом и метоксидом натрия с образованием соединения формулы (IV-2); илиc1) reaction of d ₃ -acetamidine (V-2) with bromine, thiocyanate and sodium methoxide to form a compound of formula (IV-2); or c2) реакция d₃-ацетамидина (V-2) сначала с гипохлоритом натрия (NaOCl) и затем с тиоцианатом с образованием соединения формулы (IV-2).c2) reaction of d ₃ -acetamidine (V-2) first with sodium hypochlorite (NaOCl) and then with thiocyanate to form the compound of formula (IV-2).