RU2804663C2 - Method of producing two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-il} butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives - Google Patents

Method of producing two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-il} butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
RU2804663C2
RU2804663C2 RU2020133706A RU2020133706A RU2804663C2 RU 2804663 C2 RU2804663 C2 RU 2804663C2 RU 2020133706 A RU2020133706 A RU 2020133706A RU 2020133706 A RU2020133706 A RU 2020133706A RU 2804663 C2 RU2804663 C2 RU 2804663C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
chloro
compound
phenyl
triazol
Prior art date
Application number
RU2020133706A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2020133706A (en
Inventor
Юлиан ЭГГЕР
Даниель ГЁТЦ
Михаль ЗОВА
Original Assignee
Байер Акциенгезельшафт
Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Акциенгезельшафт, Байер Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Акциенгезельшафт
Priority claimed from PCT/EP2019/055815 external-priority patent/WO2019175043A1/en
Publication of RU2020133706A publication Critical patent/RU2020133706A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2804663C2 publication Critical patent/RU2804663C2/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to a method of obtaining 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5 -methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II), the said method includes adding 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H -1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF3) to react with 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}- 2-fluorobenzamide (XIX) in the presence of a base in a solvent, followed by isolation of the compound of formula (II). The invention also relates to intermediate compounds of formulas (XV-CF3), (XVI-CF3), (XIX) used in the said method.
, ,
EFFECT: development of a new method of obtaining 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide with high yield.
13 cl, 9 dwg

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамида (I) или 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) из 2,5-диметоксипиридина (III), 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазола (Х-Cl) или 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола (X-CF3), 4-амино-2-фторбензамида (XIII) и (2R)-2-аминомасляной кислоты (XVII).The present invention relates to a method for the preparation of 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I) or 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl )-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) from 2,5- dimethoxypyridine (III), 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl) or 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4- (trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ), 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) and (2R)-2-aminobutyric acid (XVII).

Соединения 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамид (I) и 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид (II) известны из WO 2017/005725 и соответствуют формулам (I) и (II)Compounds 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine -1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I) and 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1 ,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II) are known from WO 2017/005725 and correspond to the formulas (I) and (II)

Соединения формул (I) и (II) действуют в качестве ингибиторов фактора XIa и, благодаря их специфическому механизму действия, могут после перорального введения приводить in vivo к безопасной и эффективной антикоагуляции.The compounds of formulas (I) and (II) act as inhibitors of factor XIa and, due to their specific mechanism of action, can lead in vivo to safe and effective anticoagulation after oral administration.

В WO 2014/154794 и WO 2017/005725 описан синтез для получения соединений формул (I) и (II) в диапазоне размерности в граммах, исходя из 2,5-диметоксипиридина (III), 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазола (Х-Cl) или 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола (X-CF3), соответственно, 4-амино-2-фторбензамида (XIII) и трет-бутил- 2-бромбутаноата (VII) (Схема 1).WO 2014/154794 and WO 2017/005725 describe the synthesis for the preparation of compounds of formulas (I) and (II) in the gram size range starting from 2,5-dimethoxypyridine (III), 1-(2-bromo-4-chlorophenyl )-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl) or 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X -CF 3 ), respectively, 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) and tert-butyl-2-bromobutanoate (VII) (Scheme 1).

Схема 1Scheme 1

Химические названия по ИЮПАК соединений (I) - (XIV-Cl)/(XIV-CF3):IUPAC chemical names of compounds (I) - (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ):

4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамид (I),4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I),

4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамид (II),4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2- oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II),

2,5-диметоксипиридин (III),2,5-dimethoxypyridine (III),

(2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновая кислота (IV),(2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV),

4-бром-2,5-диметоксипиридин (V),4-bromo-2,5-dimethoxypyridine (V),

4-бром-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (VI),4-bromo-5-methoxypyridin-2(1H)-one (VI),

трет-бутил 2-бромбутаноат (VII),tert-butyl 2-bromobutanoate (VII),

трет-бутил 2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бутаноат (VIII),tert-butyl 2-(4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)butanoate (VIII),

трет-бутил 2-[5-метокси-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Н)-ил]бутаноат (IX),tert-butyl 2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-1(2H)-yl]butanoate ( IX),

1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазол (Х-Cl),1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl),

1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол (X-CF3),1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ),

трет-бутил 2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноат (XI-Cl),tert-butyl 2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1(2H)- yl}butanoate (XI-Cl),

трет-бутил 2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноат (XI-CF3),tert-butyl 2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridine-1(2H )-yl]butanoate (XI-CF 3 ),

2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}масляная кислота (XII-Cl),2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}oil acid (XII-Cl),

2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]масляная кислота (XII-CF3),2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl ]butyric acid (XII-CF 3 ),

4-амино-2-фторбензамид (XIII),4-amino-2-fluorobenzamide (XIII),

4-(2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутанамидо)-2-фторбензамид (XIV-Cl),4-(2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1(2H)- yl}butanamido)-2-fluorobenzamide (XIV-Cl),

4-{2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутанамидо}-2-фторбензамид (XIV-CF3).4-{2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2 -oxopyridin-1(2H)-yl]butanamido}-2-fluorobenzamide (XIV-CF 3 ).

Синтез соединений формул (I) и (II), указанных на схеме 1, может быть разделен на три части:The synthesis of the compounds of formulas (I) and (II) shown in Scheme 1 can be divided into three parts:

a) Получение трет-бутил 2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноата (XI-Cl) или трет-бутил 2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноата (XI-CF3) из 2,5-диметоксипиридина (III) и 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазола (Х-Cl) или 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола (X-CF3), соответственно, через трет-бутил 2-[5-метокси-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Н)-ил]бутаноат (IX).a) Preparation of tert-butyl 2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1( 2H)-yl}butanoate (XI-Cl) or tert-butyl 2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl} -5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoate (XI-CF 3 ) from 2,5-dimethoxypyridine (III) and 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H -1,2,3-triazole (X-Cl) or 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ), respectively, via tert-butyl 2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-1(2H)-yl]butanoate (IX).

Схема 2Scheme 2

b) Получение 4-(2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутанамидо)-2-фторбензамида (XIV-Cl) или 4-{2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил]бутанамидо}-2-фторбензамида (XIV-CF3) из трет-бутил 2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1((2H)-ил}бутаноата (XI-Cl) или трет-бутил 2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноата (XI-CF3), соответственно, через 2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}масляную кислоту (XII-Cl) или 2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил]масляную кислоту (XII-CF3), соответственно, и 4-амино-2-фторбензамид (XIII)b) Preparation of 4-(2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1( 2H)-yl}butanamido)-2-fluorobenzamide (XIV-Cl) or 4-{2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-1,2 ,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanamido}-2-fluorobenzamide (XIV-CF 3 ) from tert-butyl 2-{4-[5 -chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1((2H)-yl}butanoate (XI-Cl) or tert-butyl 2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridine-1(2H )-yl]butanoate (XI-CF 3 ), respectively, through 2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butyric acid (XII-Cl) or 2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole -1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butyric acid (XII-CF 3 ), respectively, and 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII)

Схема 3Scheme 3

с) Разделение двух энантиомеров 4-(2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутанамидо)-2-фторбензамида (XIV-Cl) или 4-{2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-4,5-дигидро-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил]бутанамидо}-2-фторбензамида (XIV-CF3) с получением одного энантиомера 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамид (I) или 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамид (II), соответственно.c) Separation of two enantiomers 4-(2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridinium- 1(2H)-yl}butanamido)-2-fluorobenzamide (XIV-Cl) or 4-{2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1H-1 ,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanamido}-2-fluorobenzamide (XIV-CF 3 ) to give one enantiomer 4-{[( 2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1(2H)- yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I) or 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole -1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II), respectively.

Схема 4Scheme 4

Для промышленного внедрения и производства большего количества килограммов способы и пути получения, описанные в WO 2014/154794 и WO 2017/005725, подходят только в очень ограниченной степени. Путь длинный (9 линейных стадий) и требует утомительных процедур обработки и очистки, что приводит к низкому общему выходу. Самый большой недостаток состоит в том, что последовательность обеспечивает вещество только в рацемической форме, такой как соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3), и ее необходимо разделить с помощью хиральной хроматографии для получения желаемых единичных энантиомеров соединения формулы (I)/(II). Последовательность стадий синтеза, описанная в WO 2014/154794 и WO 2017/005725, делает получение асимметричной версии с использованием тех же промежуточных продуктов маловероятным Приоритет в литературе указывает на то, что введение стереоцентра между пиридоновым кольцом и сложным эфиром, как в соединениях формул (VIII), (IX) и (XI-Cl)/(XI-CF3), является сложной задачей из-за высокой склонность к рацемизации этого положения в молекуле (P.S. Dragovich, et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 4572). Кроме того, есть четкие доказательства того, что в условиях удаления защитных групп или амидного сочетания такой стереоцентр в сильно кислой позиции очень склонен к рацемизации (L. Chen, et al., Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838). Необходимость хирального разделения представляет собой не только экономически невыгодный процесс, но также делает производство активного фармацевтического ингредиента (API) трудоемким процессом.For industrial implementation and production of larger quantities of kilograms, the methods and production routes described in WO 2014/154794 and WO 2017/005725 are only suitable to a very limited extent. The path is long (9 linear stages) and requires tedious processing and purification procedures, resulting in low overall yield. The biggest disadvantage is that the sequence provides the substance only in racemic form, such as the compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ), and must be resolved by chiral chromatography to obtain the desired single enantiomers of the compound of formula (I )/(II). The sequence of synthetic steps described in WO 2014/154794 and WO 2017/005725 makes the preparation of an asymmetric version using the same intermediates unlikely. Priority in the literature indicates that the introduction of a stereocenter between the pyridone ring and the ester, as in compounds of formulas (VIII ), (IX) and (XI-Cl)/(XI-CF 3 ), is a difficult task due to the high tendency for racemization of this position in the molecule (PS Dragovich, et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 4572). In addition, there is clear evidence that under conditions of deprotection or amide coupling, such a stereocenter in a strongly acidic position is very prone to racemization (L. Chen, et al., Organic Process Research & Development, 2006, 10, 838). The need for chiral resolution is not only an economically unviable process, but also makes the production of active pharmaceutical ingredient (API) a labor-intensive process.

Таким образом, неожиданно был обнаружен новый путь синтеза, который справляется с большинством проблем для предыдущего способа, описанного выше на схеме 1. Путь, описанный на схеме 5, намного короче, с 4 стадиями в самой длинной линейной последовательности (всего 6). Достигается более высокий выход для отдельных стадий, что приводит к более высокому общему выходу для всей последовательности. Путь является конвергентным, что позволяет выполнять стадии синтеза параллельно и оптимизировать управление временем. Наиболее важно, что новый путь следует асимметричной стратегии и обеспечивает желаемое соединение формулы (I)/(II) в высоком энантиомерном избытке (ее), независимо от дорогостоящего и трудоемкого хирального разделения с помощью ВЭЖХ или SFC.Thus, unexpectedly, a new synthesis route has been discovered that overcomes most of the problems of the previous method described in Scheme 1 above. The route described in Scheme 5 is much shorter, with 4 steps in the longest linear sequence (6 in total). Higher yields are achieved for individual steps, resulting in higher overall yields for the entire sequence. The path is convergent, allowing synthesis steps to be performed in parallel and optimized time management. Most importantly, the new route follows an asymmetric strategy and provides the desired compound of formula (I)/(II) in high enantiomeric excess (ee), independent of costly and time-consuming chiral resolution by HPLC or SFC.

Схема 5Scheme 5

Химические названия по ИЮПАК соединений (XV-Cl)/(XV-CF3)-(XIX):IUPAC chemical names of compounds (XV-Cl)/(XV-CF 3 )-(XIX):

4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2б5-диметокси-пиридин (XV-Cl)4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-26-dimethoxy-pyridine (XV-Cl)

4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридин (XV-CF3)4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 )

4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-Cl)4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-Cl)

4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-CF3)4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF 3 )

(2R)-2-аминомасляная кислота (XVII)(2R)-2-aminobutyric acid (XVII)

(2R)-2-броммасляная кислота (XVIII)(2R)-2-bromobutyric acid (XVIII)

4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамид (XIX)4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX)

Соединение формулы (II) может быть превращено в соответствующие сольваты посредством обработки соответствующими растворителями. Растворителями являются, например, изопропилацетат, тетрагидрофуран и ацетон, приводящие к соединению 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид изопропилацетат (IIa), 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид тетрагидрофуран (IIb) и 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид ацетон (IIc), соответственно.The compound of formula (II) can be converted into the corresponding solvates by treatment with appropriate solvents. Solvents are, for example, isopropyl acetate, tetrahydrofuran and acetone, leading to the compound 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole -1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide isopropyl acetate (IIa), 4-({(2S)-2-[4- {5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino )-2-fluorobenzamide tetrahydrofuran (IIb) and 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl ]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide acetone (IIc), respectively.

Краткое описание чертежей:Brief description of drawings:

Фиг. 1: График XRPD соединения формулы (IIa).Fig. 1: XRPD plot of compound of formula (IIa).

Фиг. 2: График XRPD соединения формулы (IIb).Fig. 2: XRPD plot of compound of formula (IIb).

Фиг. 3: График XRPD соединения формулы (IIc).Fig. 3: XRPD plot of compound of formula (IIc).

Фиг. 4: График DSC соединения формулы (IIa).Fig. 4: DSC plot of compound of formula (IIa).

Фиг. 5: График DSC соединения формулы (IIb).Fig. 5: DSC plot of compound of formula (IIb).

Фиг. 6: График DSC соединения формулы (IIc).Fig. 6: DSC plot of compound of formula (IIc).

Фиг. 7: Микроснимок соединения формулы (IIa).Fig. 7: Micrograph of a compound of formula (IIa).

Фиг. 8: Микроснимок соединения формулы (IIb).Fig. 8: Micrograph of a compound of formula (IIb).

Фиг. 9: Микроснимок соединения формулы (IIc).Fig. 9: Micrograph of a compound of formula (IIc).

В случае промежуточных соединений синтеза и рабочих примеров согласно настоящему изобретению, описанных ниже, любое соединение, указанное в форме сольвата, обычно является сольватом неизвестного точного стехиометрического состава, полученным посредством соответствующего способа получения и/или очистки. Если не указано более подробно, дополнения к названиям и структурным формулам, такие как «изопропилацетат», «тетрагидрофуран» или «ацетон», не следует понимать в стехиометрическом смысле в случае таких сольватов, а имеют просто описательный характер в отношении компонентов, образующих сольват, присутствующих в них.In the case of the synthetic intermediates and working examples of the present invention described below, any compound indicated in the form of a solvate is typically a solvate of unknown exact stoichiometric composition obtained through an appropriate method of preparation and/or purification. Unless specified in more detail, additions to names and structural formulas such as "isopropyl acetate", "tetrahydrofuran" or "acetone" are not to be understood in a stoichiometric sense in the case of such solvates, but are merely descriptive of the components forming the solvate. those present in them.

Предпочтительными являются сольваты со стехиометрическим составом соединение: растворитель, равным 1:1.Preferred are solvates with a stoichiometric composition of compound:solvent equal to 1:1.

Сравнение последовательностей синтеза:Comparison of synthesis sequences:

а) Соединение формулы (III) в соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) через соединение формулы (ГХ) (описано в WO 2017/005725) по сравнению с превращением соединения формулы (III) в соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) (настоящее изобретение)a) Compound of formula (III) to compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) via compound of formula (GC) (described in WO 2017/005725) versus conversion of compound of formula (III) to compound of formula (XVI -Cl)/(XVI-CF 3 ) (present invention)

Соединение формулы (III) в соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) через соединение формулы (IX) (описано в WO 2017/005725)Compound of formula (III) to compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) via compound of formula (IX) (described in WO 2017/005725)

Последовательность, описанная в WO 2017/005725 и частично в WO 2014/154794, начинается с последовательности литирования-борилирования 2,5-диметоксипиридина (III) с обеспечением (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV), и на следующей стадии бор ильную группу на пиридиновом кольце замещают на бромид с получением 4-бром-2,5-диметоксипиридина (V). 4-Бром-2,5-диметоксипиридин (V) затем деметилируют с получением 4-бром-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (VI), который является N-алкилированным трет-бутил 2-бромбутаноатом (VII), с получением трет-бутил 2-(4-бром-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)бутаноата (VIII). В соединение формулы (VIII) вводят сложный пинаколовый эфир бороновой кислоты в реакции борилирования, катализируемой Pd, с получением трет-бутил 2-[5-метокси-2-оксо-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-1(2Н)-ил]бутаноата (IX). Соединение формулы (IX) затем сочетают с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолом (Х-Cl) / 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолом (X-CF3) с получением промежуточного соединения трет-бутил 2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноата (XI-Cl) / трет-бутил 2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноата (XI-CF3). Несмотря на то, что последовательность позволяет получить целевое соединение формулы (I)/(II), она имеет некоторые недостатки для получения молекул в более крупном масштабе. Введение бромида в пиридин (соединение формулы (V)) через бороновую кислоту (соединение формулы (IV)) является относительно неэкономичной и низкопродуктивной методикой, особенно потому, что другой сложный эфир бороновой кислоты включается в том же положении позже в последовательности для получения формулы (IX). Кроме того, применение реагента (бис)пинаколатодибор на стадии из соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX) и катализатора Pd(dppf)Cl2 при превращении из соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX) и соединения формулы (IX) в соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) делает последовательность относительно затратной. Кроме того, последовательность требует нежелательных растворителей DMF и диоксан при превращениях из соединения формулы (V) в соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3). Бромид меди для получения соединения формулы (V) также может создать проблемы с удалением отходов при индустриализации способа получения.The sequence described in WO 2017/005725 and partly in WO 2014/154794 begins with the lithiation-borylation sequence of 2,5-dimethoxypyridine (III) to provide (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV), and in the next step, the boryl group on the pyridine ring is replaced by a bromide to give 4-bromo-2,5-dimethoxypyridine (V). 4-Bromo-2,5-dimethoxypyridine (V) is then demethylated to give 4-bromo-5-methoxypyridin-2(1H)-one (VI), which is an N-alkylated tert-butyl 2-bromobutanoate (VII), with obtaining tert-butyl 2-(4-bromo-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl)butanoate (VIII). The compound of formula (VIII) is treated with pinacol boronic acid ester in a Pd-catalyzed borylation reaction to give tert-butyl 2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-1(2H)-yl]butanoate (IX). The compound of formula (IX) is then combined with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl)/1-(2-bromo-4-chlorophenyl) -4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ) to give the intermediate tert-butyl 2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1, 2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoate (XI-Cl) / tert-butyl 2-[4-{5-chloro-2- [4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoate (XI-CF 3 ). Although the sequence produces the target compound of formula (I)/(II), it has some disadvantages for producing molecules on a larger scale. The introduction of bromide into pyridine (compound of formula (V)) via boronic acid (compound of formula (IV)) is a relatively uneconomical and low-yield technique, especially since another boronic acid ester is included at the same position later in the sequence to give formula (IX ). In addition, the use of a (bis)pinacolatodiboron reagent in the step from a compound of formula (VIII) to a compound of formula (IX) and a Pd(dppf)Cl 2 catalyst in the conversion from a compound of formula (VIII) to a compound of formula (IX) and a compound of formula (IX ) into a compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) makes the sequence relatively expensive. In addition, the sequence requires the undesirable solvents DMF and dioxane in the conversions from the compound of formula (V) to the compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ). Copper bromide to produce the compound of formula (V) may also create waste disposal problems when the production process is industrialized.

Соединение формулы (III) в соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) (настоящее изобретение)Compound of formula (III) to compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ) (present invention)

Последовательность, описанная в настоящем изобретении, значительно уменьшает длину последовательности и связанные с ней проблемы за счет использования различных синтетических промежуточных соединений и более выгодных условий реакции. Первое превращение 2,5-диметоксипиридина (III) в (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (IV) остается без изменений с улучшенным выходом благодаря улучшенным условиям реакции и методике обработки. В отличие от ранее описанных условий реакции превращение теперь можно проводить при -60°С вместо -78°С, что представляет собой преимущество для индустриализации способа. Кроме того, для качества и выхода продукта выгодно получать диизопропиламид лития непосредственно in situ и не использовать коммерчески доступный раствор диизопропиламида лития. После завершения реакции ее гасят смесью уксусной кислоты и воды, а оставшийся органический растворитель удаляют в вакууме при температуре не выше 70°С (стабильность продукта).The sequence described in the present invention significantly reduces sequence length and associated problems through the use of various synthetic intermediates and more favorable reaction conditions. The first conversion of 2,5-dimethoxypyridine (III) to (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) remains unchanged with improved yield due to improved reaction conditions and workup procedure. In contrast to the previously described reaction conditions, the transformation can now be carried out at -60°C instead of -78°C, which represents an advantage for the industrialization of the process. In addition, it is advantageous for product quality and yield to obtain lithium diisopropylamide directly in situ and not to use a commercially available lithium diisopropylamide solution. After completion of the reaction, it is quenched with a mixture of acetic acid and water, and the remaining organic solvent is removed in vacuum at a temperature not exceeding 70°C (product stability).

Полученную (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (IV) непосредственно сочетают с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолом (Х-Cl) / 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолом (Х-CF3) с получением 4- [5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридина (XV-Cl) / 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3) без прохождения через другую стадию броминирования/введения сложного эфира бороновой кислоты. Реакцию кросс-сочетания проводят в устойчивых и надежных условиях с использованием каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе, что обеспечивает эффективное сочетание, и процедуры обработки, которая удаляет оставшийся палладий и приводит к удобной кристаллизации целевого соединения из обработанной смеси в отличном качестве. Ключом к этой улучшенной процедуре обработки является переключение каталитической системы на основе Pd на Pd(Amphos)2Cl2 (A.S. Guram, et al., Organic Letters, 2006, 8, 1787), реализация стратегии дозирования и переключение растворителя реакции с ТГФ на трет-амиловый спиртThe resulting (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) is directly combined with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl) / 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ) to give 4-[5-chloro-2-(4-chloro- 1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl) / 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1, 2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) without going through another bromination/boronic ester step. The cross-coupling reaction is carried out under stable and reliable conditions using a Pd-based catalyst system with a base in the solvent to ensure efficient coupling, and a processing procedure that removes remaining palladium and results in convenient crystallization of the target compound from the treated mixture in excellent quality. The key to this improved processing procedure is switching the Pd-based catalyst system to Pd(Amphos) 2 Cl 2 (AS Guram, et al., Organic Letters, 2006, 8, 1787), implementing a dosing strategy, and switching the reaction solvent from THF to tert -amyl alcohol

Реакция хорошо проходит с различными каталитическими системами на основе Pd, такими как Pd(OAc)2/PPh3, Pd(Amphos)2Cl2 или системы прекатализаторов. Особенно хорошие результаты дает применение Pd(Amphos)2Cl2 в качестве каталитической системы на основе Pd. Каталитическая система на основе Pd используется при соотношении от 0,5 мол. % до 5 мол. %, предпочтительно при соотношении от 0,7 мол. % до 1,3 мол. % и особенно предпочтительно при соотношении 1 мол. % на основе соединения формулы (Х-Cl)/(Х-CF3).The reaction works well with various Pd-based catalyst systems, such as Pd(OAc)2/PPh3, Pd(Amphos)2Cl2 or precatalyst systems. Particularly good results are obtained by using Pd(Amphos)2Cl2 as a Pd-based catalytic system. The Pd-based catalytic system is used at a ratio of 0.5 mol. % up to 5 mol. %, preferably at a ratio of 0.7 mol. % up to 1.3 mol. % and especially preferably at a ratio of 1 mol. % based on a compound of the formula (X-Cl)/(X-CF 3 ).

В качестве основания в этом способе могут использоваться различные неорганические основания. Особое предпочтение отдается основаниям, таким как фосфат калия, гидрофосфат калия, карбонат натрия или калия, особенно предпочтительно карбонат натрия. Соответствующее основание применяют в виде раствора в воде. Основание применяют при соотношении от 2 до 4 молярных эквивалентов на основе соединение формулы (X-Cl)/(X-CF3), предпочтительно при соотношении от 2,5 до 3,5 молярных эквивалентов и особенно предпочтительно при соотношении 3 молярных эквивалента.Various inorganic bases can be used as the base in this method. Particular preference is given to bases such as potassium phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium or potassium carbonate, particularly preferably sodium carbonate. The appropriate base is used as a solution in water. The base is used at a ratio of 2 to 4 molar equivalents based on the compound of formula (X-Cl)/(X-CF 3 ), preferably at a ratio of 2.5 to 3.5 molar equivalents and especially preferably at a ratio of 3 molar equivalents.

(2,5-Диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (IV) применяют при соотношении от 1.0 до 1.5 молярных эквивалента. Предпочтительно применяют при соотношении от 1.2 до 1.4 молярных эквивалента на основе соединения формулы (Х-Cl) и особенно предпочтительно применяют при соотношении 1.2 молярных эквивалента на основе соединения формулы (Х-Cl). Предпочтительно ее применяют при соотношении от 1.05 до 1.15 молярных эквивалента на основе соединения формулы (X-CF3) и особенно предпочтительно применяют при соотношении 1.07 молярных эквивалента на основе соединения формулы (X-CF3).(2,5-Dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) is used at a ratio of 1.0 to 1.5 molar equivalents. Preferably used at a ratio of 1.2 to 1.4 molar equivalents based on a compound of formula (X-Cl), and particularly preferably used at a ratio of 1.2 molar equivalents based on a compound of formula (X-Cl). Preferably, it is used at a ratio of 1.05 to 1.15 molar equivalents based on the compound of formula (X-CF 3 ), and particularly preferably used at a ratio of 1.07 molar equivalents based on the compound of formula (X-CF 3 ).

В качестве растворителя можно использовать различные высококипящие органические растворители, такие как спирты или тетрагидрофуран. Предпочтительными спиртами являются 2-пропанол, 1-пропанол, 1-бутанол или трет-амиловый спирт (2-метил-2-бутанол), предпочтительным является трет-амиловый спирт (2-метил-2-бутанол). Особенно предпочтительно применяют трет-амиловый спирт (2-метил-2-бутанол) при соотношении 1:10 (мас/об) на основе соединения формулы (Х-Cl)/(Х-CF3). Трет-амиловый спирт (2-метил-2-бутанол) оказывается особенно полезным, так как обеспечивает отличные скорости превращения, что приводит к короткому времени реакции, а также допускает возможность высоких температур реакции и хорошего разделения фаз от водных фаз в ходе обработки.Various high-boiling organic solvents, such as alcohols or tetrahydrofuran, can be used as a solvent. Preferred alcohols are 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol or tert-amyl alcohol (2-methyl-2-butanol), with tert-amyl alcohol (2-methyl-2-butanol) being preferred. Particularly preferably, tert-amyl alcohol (2-methyl-2-butanol) is used in a ratio of 1:10 (w/v) based on a compound of the formula (X-Cl)/(X-CF 3 ). Tert-amyl alcohol (2-methyl-2-butanol) is particularly useful as it provides excellent conversion rates, resulting in short reaction times, and also allows for high reaction temperatures and good phase separation from aqueous phases during processing.

Температура реакции предпочтительно находится в интервале от 55°С до 100°С, особенно предпочтительным является интервал температур от 63°С до 67°С для соединения формулы (XV-Cl) и от 93°С до 97°С для соединения формулы (XV-CF3).The reaction temperature is preferably in the range from 55°C to 100°C, particularly preferred is the temperature range from 63°C to 67°C for the compound of formula (XV-Cl) and from 93°C to 97°C for the compound of formula (XV -CF 3 ).

Чтобы избежать образования побочных продуктов, а именно сочетания связывания формулы (XV-Cl)/(XV-CF3) с другой молекулой формулы (IV) через хлорид в фенильном кольце, используется стратегия дозирования.To avoid the formation of by-products, namely coupling of formula (XV-Cl)/(XV-CF 3 ) with another molecule of formula (IV) via the chloride on the phenyl ring, a dosing strategy is used.

Медленное добавление (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) к активной каталитической системе (Каталитическую систему на основе Pd с соединением формулы (Х-Cl)/(Х-CF3)) выбирают для обеспечения селективности сочетания (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) с бромидом в соединении формулы (X-Cl)/(X-CF3) по сравнению с нежелательным вторым сочетанием с первичным продуктом сочетания, которое означает реакцию с хлоридом в фенильном кольце соединения формулы (XV-Cl)/(XV-CF3).Slow addition of (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) to the active catalyst system (Pd-based catalyst system with a compound of formula (X-Cl)/(X-CF 3 )) is selected to ensure coupling selectivity ( 2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) with bromide in the compound of formula (X-Cl)/(X-CF 3 ) compared to the undesirable second coupling with the primary coupling product, which means the reaction with the chloride in the phenyl ring of a compound of the formula (XV-Cl)/(XV-CF 3 ).

Дозирование раствора соединения формулы (IV) и основания в воде проводят в диапазоне времени от 0.5 до 5 часов и предпочтительно от 1 до 4 часов. Особенно предпочтительным является добавление вышеуказанной смеси за 2-3 часа, предпочтительно 2.5 часа, для получения соединения формулы (XV-Cl) и за 3-4 часа, предпочтительно 4 часа, для получения соединения формулы (XV-CF3).Dosing of a solution of the compound of formula (IV) and the base in water is carried out over a time range of 0.5 to 5 hours and preferably from 1 to 4 hours. Particularly preferred is the addition of the above mixture over 2-3 hours, preferably 2.5 hours, to obtain the compound of formula (XV-Cl) and over 3-4 hours, preferably 4 hours, to obtain the compound of formula (XV-CF 3 ).

Полученное соединение формулы (XV-Cl)/(XV-CF3) непосредственно применяют в реакции деметилирования, которая селективно удаляет одну из двух метильных групп (метильную группу рядом с азотом) с получением пиридона, который представляет собой соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Деметилирование проводят в очень предпочтительных условиях с использованием недорогого хлорида лития и п-толуолсульфоновой кислоты. Реакция деметилирования проводится в полярных и высококипящих растворителях, таких как спирты или этиленгликоль. Поскольку необходима температура реакции ≥ 75°С, требуются спирты с ≥ 3 атомами углерода, например 2-пропанол, 1-пропанол, 1-бутанол или трет-амиловый спирт (2-метил-2-бутанол). Предпочтительный температурный интервал для деметилирования составляет от 75°С до 120°С. Особенно предпочтительным является использование для реакции 2-пропанола при температуре возврата флегмы. Такой выбор растворителя обеспечивает очень удобную процедуру обработки. Простое добавление воды при температуре возврата флегмы и охлаждение до более низких температур приводит к осаждению соединения формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) при отличном качестве и выходе.The resulting compound of formula (XV-Cl)/(XV-CF 3 ) is directly used in a demethylation reaction that selectively removes one of the two methyl groups (the methyl group next to the nitrogen) to produce pyridone, which is the compound of formula (XVI-Cl) /(XVI-CF 3 ). Demethylation is carried out under very favorable conditions using inexpensive lithium chloride and p-toluenesulfonic acid. The demethylation reaction is carried out in polar and high-boiling solvents such as alcohols or ethylene glycol. Since a reaction temperature of ≥ 75° C. is required, alcohols with ≥ 3 carbon atoms are required, such as 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol or tert-amyl alcohol (2-methyl-2-butanol). The preferred temperature range for demethylation is from 75°C to 120°C. Particular preference is given to using 2-propanol for the reaction at reflux temperature. This choice of solvent provides a very convenient processing procedure. Simply adding water at reflux temperature and cooling to lower temperatures results in the precipitation of the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ) with excellent quality and yield.

Описанные стадии синтеза представляют собой важный сокращенный путь в общем синтезе сравнимых синтетических промежуточных соединений формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) и соединений формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3). В обеих формулах триазол связан с ядром пиридона, и для завершения структурного образования требуется присоединение бензамида. Другими словами, оба промежуточных соединения, соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) и соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3), представляют собой лишь еще одну стадию синтеза, образующую структуру, из промежуточного соединения, которое содержит все структурные элементы конечного целевого соединения формулы (I)/(II). В то время как путь синтеза, описанный в WO 2017/005725, требует 6 стадий с общим выходом 9,3%, тогда как для пути синтеза согласно настоящему изобретению требуется всего 3 стадии с общим выходом 47%.The synthetic steps described represent an important shortcut in the general synthesis of comparable synthetic intermediates of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) and compounds of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ). In both formulas, the triazole is linked to a pyridone core and the addition of a benzamide is required to complete the structural formation. In other words, both intermediates, the compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) and the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ), represent just another structure-forming synthetic step from the intermediate a compound which contains all the structural elements of the final target compound of formula (I)/(II). While the synthesis route described in WO 2017/005725 requires 6 steps with an overall yield of 9.3%, whereas the synthesis route according to the present invention requires only 3 steps with an overall yield of 47%.

b) Соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) в соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (описано в WO 2017/005725) по сравнение с превращением соединения формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) в соединение формулы (I)/(II) (настоящее изобретение)b) Compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) to compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) (described in WO 2017/005725) compared to conversion of compound of formula (XVI-Cl) /(XVI-CF 3 ) into a compound of formula (I)/(II) (present invention)

Соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) в соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3) (описано в WO 2017/005725)Compound of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) to compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) (described in WO 2017/005725)

В WO 2017/005725 промежуточное соединение формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) превращают в линейной последовательности в рацемическую версию целевого соединения формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3). Следовательно, трет-бутиловый сложный эфир формулы (XI-Cl)/(XI-CF3) превращают в ходе гидролиза сложного эфира кислоты в соединение карбоновой кислоты формулы (XII-Cl)/(XII-CF3) с использованием 4М хлорида водорода в диоксане. Соединение формулы (XII-Cl)/(XII-CF3) затем подвергают сочетанию с 4-амино-2-фторбензамидом (XIII) с получением формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3). Удаление защитной группы трет-бутилового сложного эфира добавляет к последовательности еще одну непродуктивную стадию, поскольку не образуются дополнительные связи конечного соединения. Одним из самых больших недостатков всего синтеза является то, что исходный продукт последовательности, описанный в WO 2017/005725, соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3), является полностью рацемическим, и возможность с его помощью можно получить энантиомерно чистый материал в ходе этой последовательность очень ограничена (см. литературу уровня техники, упомянутую выше).In WO 2017/005725, an intermediate of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) is converted in a linear sequence to a racemic version of the target compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ). Therefore, the tert-butyl ester of formula (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) is converted by hydrolysis of the acid ester to the carboxylic acid compound of formula (XII-Cl)/(XII-CF 3 ) using 4M hydrogen chloride in dioxane. The compound of formula (XII-Cl)/(XII-CF 3 ) is then coupled with 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) to give formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ). Removal of the tert-butyl ester protecting group adds another unproductive step to the sequence because no additional bonds are formed in the final compound. One of the biggest disadvantages of the entire synthesis is that the starting product of the sequence described in WO 2017/005725, a compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ), is completely racemic, and it is possible to obtain enantiomerically pure The material during this sequence is very limited (see prior art literature mentioned above).

Соединение формулы (XVI-С1)/(XVI-CF3) в соединение формулы (I)/(II) (настоящее изобретение)Compound of formula (XVI-C1)/(XVI-CF 3 ) into compound of formula (I)/(II) (present invention)

Согласно настоящему изобретению всю восточную часть соединения формулы которая представляет собой соединение формулы (XIX), получают отдельно и подвергают реакции сочетания с соединением формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) на последней стадии, что добавляет высокий уровень конвергентности стратегии синтеза. Для того, чтобы получить высокие уровни энантиомерной чистоты конечная стадия должна протекать в виде чистой SN2-реакции с полной инверсией стереоцентра с образованием соединения формулы (I)/(II) из энантиомерно чистого R-стереоизомера 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX).According to the present invention, the entire eastern portion of the compound of formula (XIX) is prepared separately and subjected to a coupling reaction with the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ) in a final step, which adds a high level of convergence to the synthetic strategy. In order to obtain high levels of enantiomeric purity, the final step must proceed as a pure SN 2 reaction with complete inversion of the stereocenter to form the compound of formula (I)/(II) from the enantiomerically pure R-stereoisomer 4-{[(2R)-2 -bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX).

Получение 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX) начинают с (2R)-2-аминомасляной кислоты (XVII), которая легко превращается в (2R)-2-броммасляную кислоту (XVIII) с бромидом калия и нитритом натрия в водной серной кислоте (Н. Rapoport, et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1713).The preparation of 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) begins with (2R)-2-aminobutyric acid (XVII), which is easily converted into (2R)-2-bromobutyric acid (XVIII ) with potassium bromide and sodium nitrite in aqueous sulfuric acid (H. Rapoport, et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 1713).

Энантиомерно чистую (2R)-2-броммасляную кислоту (XVIII) затем подвергают реакции сочетания с 4-амино-2-фторбензамидом (XIII) с получением 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX) который вместе с пиридоном, который представляет собой соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3), является прямым предшественником для получения соединения формулы (I)/(II). Сочетание осуществляется в случае карбоновой кислоты с карбодиимидами, такими как EDC или DIC, или с применяемой согласно настоящему изобретению системой сочетания Т3Р/пиридин (J.R. Dunetz, et al., Org. Lett., 2011, 13, 5048) в качестве реагентов для реакции сочетания, или через хлорид карбоновой кислоты, необязательно в присутствии основания, например, триэтиламина. Методика, разработанная для реакции сочетания с использованием Т3Р/пиридина в качестве системы реагентов, оказывается особенно полезной и позволяет образование амида без какой-либо рацемизации в хиральном центре соединения формулы (XIX) в ходе реакции или обработки. В способе предпочтение отдается использованию от 1,1 до 2,2 молярных эквивалентов Т3Р и от 0,5 до 3,5 молярных эквивалентов пиридина, при этом реакцию проводят в диапазоне температур от 0°С до 40°С. Предпочтительно использование от 1,2 до 1,8 молярных эквивалента Т3Р, особенно предпочтительно использование 1,5 молярных эквивалента Т3Р.Enantiomerically pure (2R)-2-bromobutyric acid (XVIII) is then coupled with 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) to give 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX ) which, together with pyridone, which is the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ), is a direct precursor for the preparation of the compound of formula (I)/(II). The coupling is carried out in the case of a carboxylic acid with carbodiimides such as EDC or DIC, or with the T 3 P/pyridine coupling system used according to the present invention (JR Dunetz, et al., Org. Lett., 2011, 13, 5048) as reagents for a coupling reaction, or via a carboxylic acid chloride, optionally in the presence of a base, for example triethylamine. The procedure developed for the coupling reaction using T 3 P/pyridine as the reagent system is particularly useful and allows amide formation without any racemization at the chiral center of the compound of formula (XIX) during the reaction or workup. The method prefers to use from 1.1 to 2.2 molar equivalents of T 3 P and from 0.5 to 3.5 molar equivalents of pyridine, and the reaction is carried out in a temperature range from 0°C to 40°C. Preferably, 1.2 to 1.8 molar equivalents of T 3 P are used, and 1.5 molar equivalents of T 3 P are particularly preferred.

Предпочтительным является использование от 0,8 до 2,5 молярных эквивалентов пиридина, особенно предпочтительно использование 1,1 молярных эквивалента пиридина. Предпочтительная температура реакции составляет от 15°С до 30°С, особенно предпочтительная температура реакции составляет 22°С. Благодаря свойствам растворимости соединения формулы (XIX) тетрагидрофуран особенно полезен в качестве растворителя.It is preferred to use 0.8 to 2.5 molar equivalents of pyridine, with 1.1 molar equivalents of pyridine being particularly preferred. The preferred reaction temperature is from 15°C to 30°C, with a particularly preferred reaction temperature being 22°C. Due to the solubility properties of the compound of formula (XIX), tetrahydrofuran is particularly useful as a solvent.

Для настоящего изобретения тщательно разработанная процедура обработки, основанная на добавлении воды и затравке, позволяет кристаллизацию соединения формулы (XIX) из обрабатываемой смеси с превосходным качеством и выходом без снижения энантиоселективности. Следовательно, необходимо избегать попадания противоионов галогенидов из промывочных растворов, таких как водный раствор хлорида натрия и водный раствор хлорида аммония. Процедура обработки проводится следующим образом. На первой стадии добавление воды производится предпочтительно при соотношении от 1:8 до 1:12 (мас/об) на основе соединения формулы (XVIII), наиболее предпочтительно при соотношении 1:10 (мас/об). Затем в смесь добавляют затравку соединения формулы (XIX) и еще воду, предпочтительно при соотношении от 1:4 до 1:8 (мас/об) на основе соединения формулы (XVIII), наиболее предпочтительно при соотношении 1:6 (мас/об). Удаление тетрагидрофуран перегонкой в вакууме приводит к легко фильтруемой суспензии, содержащей соединение формулы (XIX) с высоким выходом и превосходным качеством.For the present invention, a carefully designed work-up procedure based on the addition of water and seeding allows the compound of formula (XIX) to crystallize from the work mixture with excellent quality and yield without loss of enantioselectivity. Therefore, it is necessary to avoid the introduction of halide counterions from wash solutions such as aqueous sodium chloride and aqueous ammonium chloride. The processing procedure is carried out as follows. In the first step, the addition of water is preferably carried out at a ratio of 1:8 to 1:12 (w/v) based on the compound of formula (XVIII), most preferably at a ratio of 1:10 (w/v). A seed of the compound of formula (XIX) and more water are then added to the mixture, preferably at a ratio of 1:4 to 1:8 (w/v) based on the compound of formula (XVIII), most preferably at a ratio of 1:6 (w/v) . Removal of tetrahydrofuran by vacuum distillation results in an easily filtered suspension containing the compound of formula (XIX) in high yield and excellent quality.

Наконец, соединение формулы (XIX) и соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3) подвергают сочетанию в реакции N-алкилирования, опосредованной основанием. Задача этого превращения состоит в том, чтобы найти условия реакции, которые одновременно являются оптимальными с точки зрения превращения (времени и выхода), селективности N/O-алкилирования и энантиоселективности. Основание должно иметь pKa>13 в воде и предпочтительно является неионным органическим основанием. Более слабые основания приводят к отсутствию или недостаточному превращению, в то время как более сильные ионные основания также хуже с точки зрения превращения, энантиоселективности и селективности N/O-алкилирования. Наилучшие результаты получены с сильными неионными органическими основаниями, такими как основания амидин, гуанидин или фосфазен. Предпочтительными неионными органическими основаниями являются 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, N,N,N,N-тетраметилгуанидин и 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин.Finally, the compound of formula (XIX) and the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ) are coupled in a base-mediated N-alkylation reaction. The challenge of this conversion is to find reaction conditions that are simultaneously optimal in terms of conversion (time and yield), N/O-alkylation selectivity, and enantioselectivity. The base must have a pKa>13 in water and is preferably a non-ionic organic base. Weaker bases result in no or insufficient conversion, while stronger ionic bases are also inferior in terms of conversion, enantioselectivity, and N/O-alkylation selectivity. The best results are obtained with strong nonionic organic bases such as amidine, guanidine or phosphazene bases. Preferred nonionic organic bases are 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, N,N,N,N-tetramethylguanidine and 2-tert-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethylperhydro-1,3 ,2-diazaphosphorine.

Особенно предпочтительным является основание N,N,N,N-тетраметилгуанидин, так как оно является недорогостоящим и опосредует реакцию с хорошими показателями превращения, а также хорошей энантиоселективностью и селективностью N/O-алкилирования. Кроме того, N,N,N,N-тетраметилгуанидин является смешиваемым с водой, что позволяет легко удалять его в ходе водной обработки. Основание используют при соотношении от 0,8 до 5 молярных эквивалента на основе соединения формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3), предпочтительно от 1,1 до 3 молярных эквивалента. Особенно предпочтительным является диапазон от 1,2 до 1,6 молярных эквивалента на основе соединения формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3).The base N,N,N,N-tetramethylguanidine is particularly preferred since it is inexpensive and mediates the reaction with good conversion rates as well as good enantioselectivity and N/O-alkylation selectivity. In addition, N,N,N,N-tetramethylguanidine is water miscible, allowing it to be easily removed during aqueous processing. The base is used in a ratio of 0.8 to 5 molar equivalents based on the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ), preferably 1.1 to 3 molar equivalents. Particularly preferred is the range of 1.2 to 1.6 molar equivalents based on the compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ).

В качестве растворителя можно использовать многие органические растворители в чистом виде или в смесях с тем или иным преимуществом, например, селективность N/O-алкилирования или энантиоселективность, или выход или время превращения. Спирты обеспечивают очень хорошую селективность N/O-алкилирования. Предпочтительно хорошие результаты дают трет-бутанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Однако эти растворители неудовлетворительны с точки зрения растворимости и превращения. Ни одна из реакций не завершается через 50 часов. Время реакции составляет более 50 часов, и во многих случаях реакция не доходит до полного завершения. С другой стороны, полярные непротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диоксан или ацетон, приводят к полному превращению менее чем за 3 часа, но страдают от плохой селективности предпочтительного N-алкилирования по сравнению с нежелательным O-алкилированием. Как следствие, смеси растворителей используют для сочетания хороших превращений, наблюдаемых с более полярными непротонными растворителями, с высокой энантиоселективностью и селективностью N/O-алкилирования, наблюдаемыми в спиртах. Хотя работают многие смеси вышеупомянутых растворителей, предпочтительной является комбинация ацетона и 1-бутанола или ацетона и 2-пропанола. Особое предпочтение отдается смеси ацетона и 2-пропанола. Смесь используется в диапазоне от 1:2 до 1:9 ацетона/2-пропанола, особенно предпочтительно соотношение ацетона/2-пропанола от 1:3 до 1:5.As a solvent, many organic solvents can be used in pure form or in mixtures with one or another advantage, for example, N/O-alkylation selectivity or enantioselectivity, or yield or conversion time. Alcohols provide very good selectivity for N/O alkylation. Preferably, tert-butanol, 1-butanol or 2-propanol give good results. However, these solvents are unsatisfactory in terms of solubility and conversion. None of the reactions are complete after 50 hours. The reaction time is more than 50 hours, and in many cases the reaction does not reach complete completion. On the other hand, polar non-protic solvents such as tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dioxane or acetone lead to complete conversion in less than 3 hours, but suffer from poor selectivity for favored N-alkylation over unfavorable O-alkylation. As a consequence, solvent mixtures are used to combine the good conversions observed with more polar nonprotic solvents with the high enantioselectivity and N/O-alkylation selectivity observed in alcohols. Although many mixtures of the above solvents work, a combination of acetone and 1-butanol or acetone and 2-propanol is preferred. Particular preference is given to a mixture of acetone and 2-propanol. The mixture used is in the range of 1:2 to 1:9 acetone/2-propanol, especially preferably an acetone/2-propanol ratio of 1:3 to 1:5.

Температурный диапазон реакции составляет от 0°С до 60°С для получения приемлемых превращений. Однако на более высоком конце этого температурного диапазона полученные энантиоселективности в целом неудовлетворительны. Реакции на нижнем конце описанного диапазона температур требуют более длительного времени превращения, что, в свою очередь, также отрицательно сказывается на получаемой энантиоселективности. Поэтому предпочтительный температурный диапазон определяется от 15°С до 25°С, а особенно предпочтительный температурный диапазон от 18°С до 23°С.The reaction temperature range is from 0°C to 60°C to obtain acceptable transformations. However, at the higher end of this temperature range, the enantioselectivities obtained are generally unsatisfactory. Reactions at the lower end of the described temperature range require longer conversion times, which in turn also negatively affects the resulting enantioselectivity. Therefore, a preferred temperature range is defined as 15°C to 25°C, and a particularly preferred temperature range is 18°C to 23°C.

Таким образом, смесь протонного (т.е. спирта) и полярного непротонного растворителя при умеренных температурах (от 15°С до 25°С) является предпочтительной для получения хорошего общего превращения и хорошей энантиоселективности и селективности N/O-алкилирования. Наилучшие результаты достигаются при использовании смесей ацетона и спиртов при соотношении 1: 4 при температуре реакции 20°С. Соединение формулы (I)/(II) получают в аморфной форме с высокими значениями ее от 85% до 93% после фильтрации и выпаривания растворителей. Кроме того, предпочтительное N-алкилирование по сравнению с нежелательным O-алкилированием достигается при соотношении N-алкилирования к О-алкилированию от 9:1 до 10:1.Thus, a mixture of protic (ie alcohol) and polar non-protic solvent at moderate temperatures (15°C to 25°C) is preferred to obtain good overall conversion and good enantioselectivity and N/O-alkylation selectivity. The best results are achieved when using mixtures of acetone and alcohols at a ratio of 1: 4 at a reaction temperature of 20°C. The compound of formula (I)/(II) is obtained in amorphous form with high ee values from 85% to 93% after filtration and evaporation of the solvents. In addition, preferred N-alkylation over undesirable O-alkylation is achieved with a ratio of N-alkylation to O-alkylation of 9:1 to 10:1.

с) Соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3) в соединение формулы (I)/(II) через хиральное разделение (описано в WO 2017/005725) по сравнению с обогащением желательного энантиомера соединения формулы (I)/(II) (настоящее изобретение)c) Compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) into a compound of formula (I)/(II) via chiral resolution (described in WO 2017/005725) versus enrichment of the desired enantiomer of the compound of formula (I)/( II) (present invention)

Соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3) в соединение формулы (I)/(II) через хиральное разделение (описано в WO 2017/005725)Compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) into compound of formula (I)/(II) via chiral resolution (described in WO 2017/005725)

Получение соединения формулы (I)/(II), описанная в WO 2017/005725, основано на разделении двух энантиомеров рацемического соединения формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3) с помощью хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC). Это представляет собой очень дорогую и трудоемкую процедуру, которая не подходит для получения соединения формулы (I)/(II) в более крупных масштабах. Это особенно верно, поскольку время обработки стандартной лабораторной SFC уже очень низкое (3-4 г эутометра/день/устройство). Вдобавок к этому, половина произведенного материала является нежелательным энантиомером и не может быть использована сразу, но должна быть подвергнута условиям рацемизации и SFC-разделению снова.The preparation of the compound of formula (I)/(II), described in WO 2017/005725, is based on the separation of two enantiomers of the racemic compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) using chiral supercritical liquid chromatography (SFC). This is a very expensive and time-consuming procedure which is not suitable for the preparation of the compound of formula (I)/(II) on a larger scale. This is especially true since the turnaround time of standard laboratory SFC is already very low (3-4 g eumeter/day/device). In addition to this, half of the material produced is an undesired enantiomer and cannot be used immediately, but must be subjected to racemization conditions and SFC separation again.

Обогащение желаемого энантиомера соединения формулы (I)/(II) (настоящее изобретение)Enrichment of the desired enantiomer of the compound of formula (I)/(II) (present invention)

Напротив, процедура, описанная в настоящем изобретении, показывает простой и масштабируемый способ достижения обогащения желаемого энантиомера до значений ее>99%. Энантиомерно чистое соединение формулы (I)/(II) присутствует в аморфной твердой форме, тогда как рацемический материал соединения формулы (I)/(II) (который в настоящем документе аналогичен соединению формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3)) является кристаллическим с гораздо меньшей растворимостью в органических растворителях. Органический растворитель представляет собой этилацетат, дихлорметан, метанол, 2-пропанол, ацетон и их смеси, очень предпочтительно этилацетат. На основе этого принципа различной растворимости желаемого энантиомерно чистого соединения формулы (I)/(II) и рацемического материала соединения формулы (I)/(II), продукт со значениями ее от 85% ее до 93% ее (как указано выше) растворяют в определенном количестве этилацетата, нагретого до возврата флегмы, и перемешивают. Предпочтение отдается соотношению соединения формулы (I)/(II) и этилацетата от 1:1 до 1:10 (мас/мас), особенно предпочтительно соотношению соединения формулы (I)/(II) и этилацетата от 1:2 до 1:5 (мас/мас). Менее растворимое кристаллическое рацемическое соединение формулы (I)/(II) образует суспензию, в то время как желаемый энантиомерно чистый аморфный материал соединения формулы (I)/(II) растворяется в органическом растворителе. Горячая фильтрация отделяет кристаллический рацемат от далее энантиобогащенного отдельного энантиомера. Через рацемат из продукта удаляют оставшийся нежелательный энантиомер, и получают значения ее>99%. Это означает, что энантиомерно чистое соединение формулы (I)/(II) (значения ее> 99% ее) получают посредством нагревания соединения формулы (I)/(II) со значениями ее от 85% ее до 93% ее до возврата флегмы в органическом растворителе, предпочтительным является этилацетат, и последующей фильтрации. Выпаривание растворителя из фильтрата дает энантиомерно чистое соединение формулы (I)/(II) (значения ее> 99% ее), которое дополнительно очищают с помощью колоночной хроматографии с нормальной фазой для отделения от других химических примесей. Другие химические примеси представляют собой побочные продукты, образующиеся в ходе реакции.In contrast, the procedure described in the present invention shows a simple and scalable method for achieving enrichment of the desired enantiomer to values of >99%. The enantiomerically pure compound of formula (I)/(II) is present in amorphous solid form, whereas the racemic material of the compound of formula (I)/(II) (which is analogous herein to the compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) ) is crystalline with much lower solubility in organic solvents. The organic solvent is ethyl acetate, dichloromethane, methanol, 2-propanol, acetone and mixtures thereof, very preferably ethyl acetate. Based on this principle of different solubilities of the desired enantiomerically pure compound of formula (I)/(II) and the racemic material of the compound of formula (I)/(II), a product with ee values from 85% ee to 93% ee (as above) is dissolved in a certain amount of ethyl acetate, heated to reflux, and stirred. Preference is given to a ratio of the compound of formula (I)/(II) and ethyl acetate from 1:1 to 1:10 (w/w), especially preferably a ratio of the compound of formula (I)/(II) to ethyl acetate from 1:2 to 1:5 (w/w). The less soluble crystalline racemic compound of formula (I)/(II) forms a suspension while the desired enantiomerically pure amorphous material of the compound of formula (I)/(II) dissolves in the organic solvent. Hot filtration separates the crystalline racemate from the further enantiomerized individual enantiomer. The remaining undesired enantiomer is removed from the product via a racemate and ee values of >99% are obtained. This means that an enantiomerically pure compound of formula (I)/(II) (ee values >99% ee) is prepared by heating a compound of formula (I)/(II) with ee values between 85% ee and 93% ee before refluxing organic solvent, preferably ethyl acetate, and subsequent filtration. Evaporation of the solvent from the filtrate yields an enantiomerically pure compound of formula (I)/(II) (ee values >99% ee), which is further purified by normal phase column chromatography to separate it from other chemical impurities. Other chemical impurities are by-products formed during the reaction.

В альтернативной методике очистка сырого продукта соединения формулы (I)/(II) достигается путем кристаллизации энантиомерно обогащенного соединения формулы (I)/(II) в виде сольвата. Соответствующим растворителем для сольвата является этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран или ацетон, предпочтительно ацетон. В качестве сольвата могут быть получены кристаллические фазы энантиомерно обогащенного соединения формулы (I)/(II) и, в частности, энантиомерно обогащенного соединения формулы (II), что позволяет эффективно удалять органические побочные продукты, все еще присутствующие в неочищенном продукте соединения формулы (I)/(II). Таким образом, преимущество сольватов состоит в том, что стадию очистки можно проводить путем кристаллизации сольватов.In an alternative procedure, purification of the crude product of the compound of formula (I)/(II) is achieved by crystallizing the enantiomerically enriched compound of formula (I)/(II) as a solvate. A suitable solvent for the solvate is ethyl acetate, isopropyl acetate, tetrahydrofuran or acetone, preferably acetone. As a solvate, crystalline phases of the enantiomerically enriched compound of formula (I)/(II) and in particular of the enantiomerically enriched compound of formula (II) can be obtained, thereby effectively removing organic by-products still present in the crude product of the compound of formula (I )/(II). Thus, the advantage of solvates is that the purification step can be carried out by crystallizing the solvates.

Кристаллы, образованные в виде сольватов, которые представляют собой в особенности соединения формулы (IIa), (IIb) и (IIc), лучше растворяются в органических растворителях, чем рацемические кристаллы соединения формулы (II) как таковые. Следовательно, кристаллы, образованные в виде сольватов, растворяют в органическом растворителе, таком как этанол, с последующим отфильтровыванием оставшихся рацемических кристаллов соединения формулы (II), что приводит к раствору, содержащему соединение формулы (II) с ее-обогащением. Соединение формулы (II) с ее значениями> 99% ее выделяют путем медленного дозирования раствора в холодную воду и последующей фильтрации. Таким образом, преимущество сольватов заключается в том, что очистку от побочных продуктов для соединения формулы (II) можно проводить через сольваты, и это можно комбинировать с последующим ее-обогащением путем удаления кристаллического рацемата.Crystals formed as solvates, which are especially the compounds of formula (IIa), (IIb) and (IIc), are more soluble in organic solvents than racemic crystals of the compound of formula (II) as such. Therefore, the crystals formed as solvates are dissolved in an organic solvent such as ethanol, followed by filtering off the remaining racemic crystals of the compound of formula (II), resulting in a solution containing the compound of formula (II) with its enrichment. The compound of formula (II) with its values >99% is isolated by slowly dosing the solution into cold water and subsequent filtration. Thus, the advantage of solvates is that purification from by-products for the compound of formula (II) can be carried out through solvates, and this can be combined with its subsequent enrichment by removal of the crystalline racemate.

Энантиомерно обогащенное соединение означает соединение с предпочтительно значениями ее от 85% до 93% ее, но энантиомерная чистота также может быть ниже значений ее 85% или выше значений ее 93% для этой стадии очистки.An enantiomerically enriched compound means a compound with preferably 85% to 93% ee values, but the enantiomeric purity may also be lower than 85% ee values or higher than 93% ee values for this purification step.

В целом новый способ синтеза, описанный в настоящем изобретении, является более эффективным, экономичным и оптимизированным по времени для производства количеств соединения формулы (I)/(II) в килограммовом диапазоне. Самая длинная линейная последовательность представляет собой четыре стадии синтеза, а общий выход шести стадий в сумме составляет от 20% до 25%. Кроме того, для синтеза согласно настоящему изобретению требуется меньше стадий введения и удаления защитных групп, которые не вносят прямого вклада в построение соединения формулы (I)/(II).Overall, the new synthesis method described in the present invention is more efficient, economical and time optimized for the production of quantities of the compound of formula (I)/(II) in the kilogram range. The longest linear sequence represents four synthesis steps, and the total yield of the six steps adds up to 20% to 25%. In addition, the synthesis according to the present invention requires fewer steps of introduction and removal of protecting groups, which do not directly contribute to the construction of the compound of formula (I)/(II).

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамида (I) или 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамида (II), отличающийся тем, что, соответственно, 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-Cl) или 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-CF3) вводят в реакцию с 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамидом (XIX) в присутствии основания в растворителе, и соединение формулы (I) или (II) затем выделяют.The present invention also covers a process for preparing 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I) or 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl )-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II), characterized in that that, accordingly, 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-Cl) or 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF 3 ) is reacted with 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) in the presence of a base in a solvent, and the compound of formula (I) or (II) is then isolated.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}2-фторбензамида (XIX) посредством реакции (2R)-2-броммасляной кислоты (XVIII) с 4-амино-2-фторбензамидом (XIII).The present invention also covers a process for preparing 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}2-fluorobenzamide (XIX) by reacting (2R)-2-bromobutyric acid (XVIII) with 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) .

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-CF3) посредством реакции 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3) с хлоридом лития и n-толуолсульфоновой кислотой в растворителе.The present invention also covers a process for the preparation of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one ( XVI-CF 3 ) via the reaction of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) with lithium chloride and n-toluenesulfonic acid in a solvent.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3) посредством реакции (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолом (X-CF3) в присутствии каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе.The present invention also covers a process for the preparation of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) via the reaction of (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ) in the presence of a Pd-based catalytic system with a base in a solvent.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-Cl) посредством реакции 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридина (XV-Cl) с хлоридом лития и n-толуолсульфоновой кислотой в растворителе.The present invention also covers a process for the preparation of 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI- Cl) via the reaction of 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl) with lithium chloride and n-toluenesulfonic acid in a solvent.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридина (XV-Cl) посредством реакции (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолом (Х-Cl) в присутствии каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе.The present invention also covers a process for preparing 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl) by reactions of (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl) in the presence catalytic system based on Pd with a base in a solvent.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамида (I), отличающийся тем, чтоThe present invention also covers a process for preparing 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I), characterized in that

i.) на первой стадии, (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (IV) вводят в реакцию с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазолом (X-Cl) в присутствии каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе с образованием 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридина (XV-Cl),i.) in the first stage, (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) is reacted with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3 -triazole (X-Cl) in the presence of a Pd-based catalyst system with a base in a solvent to form 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl] -2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl),

ii.) на второй стадии, 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридин (XV-Cl) вводят в реакцию с хлоридом лития и n-толуолсульфоновой кислотой в растворителе с образованием 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-Cl),ii.) in the second stage, 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl) react with lithium chloride and p-toluenesulfonic acid in a solvent to form 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridinium- 2(1H)-one (XVI-Cl),

iii.) на третьей стадии, 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-Cl) вводят в реакцию с 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамидом (XIX) в присутствии основания в растворителе, и соединение формулы (I) затем выделяют.iii.) in the third stage, 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI -Cl) is reacted with 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) in the presence of a base in a solvent, and the compound of formula (I) is then isolated.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамида (II), отличающийся тем, чтоThe present invention also covers a process for preparing 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}- 5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II), characterized in that

i.) на первой стадии, (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту (IV) вводят в реакцию с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолом (X-CF3) в присутствии каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе с образованием 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3),i.) in the first stage, (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) is reacted with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2 ,3-triazole (X-CF 3 ) in the presence of a Pd-based catalyst system with a base in a solvent to form 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole-1 -yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ),

ii.) на второй стадии, 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридин (XV-CF3) вводят в реакцию с хлоридом лития и n-толуолсульфоновой кислотой в растворителе с образованием 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-CF3),ii.) in the second stage, 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) is reacted with lithium chloride and p-toluenesulfonic acid in a solvent to form 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5 -methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF 3 ),

iii.) на третьей стадии, 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-CF3) вводят в реакцию с 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамидом (XIX) в присутствии основания в растворителе, и соединение формулы (II) затем выделяют.iii.) in the third stage, 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF 3 ) is reacted with 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) in the presence of a base in a solvent, and the compound of formula (II) is then isolated.

Настоящее изобретение также охватывает способ получения 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамида (II), отличающийся тем, что последующее выделение осуществляют через 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид ацетон (IIc).The present invention also covers a process for preparing 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}- 5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II), characterized in that subsequent isolation is carried out through 4-({(2S)-2-[4-{ 5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino) -2-fluorobenzamide acetone (IIc).

Последовательности синтеза согласно настоящему изобретению:Synthesis sequences according to the present invention:

Соединение формулы (XVII) превращают в соединение формулы (XVIII).The compound of formula (XVII) is converted into a compound of formula (XVIII).

Соединение формулы (XVIII) подвергают реакции с соединением формулы (XIII) с получением соединения формулы (XIX).A compound of formula (XVIII) is reacted with a compound of formula (XIII) to produce a compound of formula (XIX).

Соединение формулы (III) превращают в соединение формулы (IV).The compound of formula (III) is converted into a compound of formula (IV).

Соединение формулы (IV) подвергают реакции с соединением формулы (Х-Cl) с получением соединения формулы (XV-Cl).A compound of formula (IV) is reacted with a compound of formula (X-Cl) to produce a compound of formula (XV-Cl).

Соединение формулы (IV) подвергают реакции с соединением формулы (X-CF3) с получением соединения формулы (XV-CF3).A compound of formula (IV) is reacted with a compound of formula (X-CF 3 ) to produce a compound of formula (XV-CF 3 ).

Соединение формулы (XV-Cl) превращают в соединение формулы (XVI-Cl). Соединение формулы (XV-CF3) превращают в соединение формулы (XVI-CF3).The compound of formula (XV-Cl) is converted to the compound of formula (XVI-Cl). The compound of formula (XV-CF 3 ) is converted to the compound of formula (XVI-CF 3 ).

Соединение формулы (XVI-Cl) подвергают реакции с соединением формулы (XIX) с получением соединения формулы (I).A compound of formula (XVI-Cl) is reacted with a compound of formula (XIX) to produce a compound of formula (I).

Соединение формулы (XVI-CF3) подвергают реакции с соединением формулы (XIX) с получением соединения формулы (II).A compound of formula (XVI-CF 3 ) is reacted with a compound of formula (XIX) to produce a compound of formula (II).

Настоящее изобретение также охватывает 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридин формулыThe present invention also covers 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine of the formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметокси-пиридин формулыThe present invention also covers 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxy-pyridine of the formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-он формулыThe present invention also covers 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one of the formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-пиридин-2(1Н)-он формулыThe present invention also covers 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-pyridin-2(1H)-one of the formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамид формулыThe present invention also covers 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide of the formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамид изопропилацетат формулыThe present invention also covers 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide isopropyl acetate formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-({(2S)-2-[4-{5-клор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]6утаноил)-амино)-2-фтор6ензамид тетрагидрофуран формулыThe present invention also covers 4-({(2S)-2-[4-{5-chlor-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]6utanoyl)-amino)-2-fluoro6enzamide tetrahydrofuran formula

Настоящее изобретение также охватывает 4-(((2S)-2-[4-(5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]6утаноил)-амино)-2-фтор6ензамид ацетон формулыThe present invention also covers 4-(((2S)-2-[4-(5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl)-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]6utanoyl)-amino)-2-fluoro6enzamide acetone formula

ПримерыExamples

Аббревиатуры и АкронимыAbbreviations and Acronyms

Pd(amphos)2Cl2 - бис [(дициклогексил)(4-диметиламинофенил)фосфин]палладия(II)-хлоридPd(amphos) 2 Cl 2 - bis[(dicyclohexyl)(4-dimethylaminophenyl)phosphine]palladium(II)-chloride

масс % - процент по массеmass% - percentage by mass

% по площади - процент по площади% by area - percentage by area

% от теор. - Процент от теоретического выхода% of theoretical - Percentage of theoretical yield

скорр. - скорректированныйcorr. - adjusted

нескор. - нескорректированныйnot soon - uncorrected

мин - минутmin - minutes

ч - часыh - hours

мг - миллиграммmg - milligram

г - граммg - gram

кг - килограммkg - kilogram

л - литрl - liter

мл - миллилитрml - milliliter

ESI - электронная распылительная ионизацияESI - electron spray ionization

GC - газовая хроматографияGC - gas chromatography

ВЭЖХ - жидкостная хроматография высокого давления (высокоэффективная)HPLC - high pressure liquid chromatography (high performance)

SFC - сверхкритическая жидкостная хроматографияSFC - supercritical liquid chromatography

Br - широкийBr - wide

s - синглетs - singlet

d - дублетd - doublet

t - триплетt - triplet

spt - сеплетspt - seplet

quin - квинтетquin - quintet

ppm - частей на миллионppm - parts per million

m - мультиплетm - multiplet

Гц - ГерцHz - Hertz

М - молярныйM - molar

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидEDC - 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide

DIC - N,N'-диизопропилкарбодиимидDIC - N,N'-diisopropylcarbodiimide

T3P - пропилфосфоновый ангидридT 3 P - propylphosphonic anhydride

THF - тетрагидрофуранTHF - tetrahydrofuran

(м/м) - масса/масса(m/m) - mass/mass

(мас/об) - масса/объем(w/v) - mass/volume

XRPD - Рентгеновская порошковая дефрактометрияXRPD - X-ray powder defractometry

DSC - Дифференциальная сканирующая калориметрия.DSC - Differential scanning calorimetry.

Термин "соединение формулы (XVI-Cl)/(XVI-CF3)" означает, что соединение формулы (XVI-Cl) или соединение формулы (XVI-CF3) применяют в соответствии с путем синтеза в соединение формулы (I), которое содержит заместитель хлор, или соединение формулы (II), которое содержит заместитель трифторметил. То же самое также относится к другим терминам, которые означают соединение формулы (X-Cl)/(X-CF3) и (XI-Cl)/(XI-CF3) и (XII-Cl)/(XII-CF3) и (XIV-Cl)/(XIV-CF3) и (XV-Cl)/(XV-CF3) и (XVI-Cl)/(XVI-CF3) и (I)/(II), а также если применяются химические названия соединений.The term "compound of formula (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 )" means that a compound of formula (XVI-Cl) or a compound of formula (XVI-CF 3 ) is used in accordance with the route of synthesis into a compound of formula (I) which contains a chloro substituent, or a compound of formula (II) which contains a trifluoromethyl substituent. The same also applies to other terms that mean a compound of the formula (X-Cl)/(X-CF 3 ) and (XI-Cl)/(XI-CF 3 ) and (XII-Cl)/(XII-CF 3 ) and (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ) and (XV-Cl)/(XV-CF 3 ) and (XVI-Cl)/(XVI-CF 3 ) and (I)/(II), and also if chemical names of compounds are used.

Если термин "соединение формулы (....)" применяют, этот термин может быть заменен названием по ИЮПАК соединения формулы (....). Названия по ИЮПАК соединений приведены выше.If the term "compound of formula (....)" is used, this term may be replaced by the IUPAC name of the compound of formula (....). The IUPAC names of the compounds are given above.

Рацемическое вещество соединения формулы (I)/(II) в настоящем документе представляет собой то же самое, что соединение формулы (XIV-Cl)/(XIV-CF3).The racemic substance of the compound of formula (I)/(II) herein is the same as the compound of formula (XIV-Cl)/(XIV-CF 3 ).

В контексте настоящего изобретения термин «энантиомерно чистый» следует понимать как означающий, что рассматриваемое соединение в отношении абсолютной конфигурации хирального центра присутствует в энантиомерном избытке более 95%, предпочтительно более 97%. Энантиомерный избыток, ее, вычисляют в контексте настоящего изобретения посредством оценки соответствующей хроматограммы ВЭЖХ на хиральной фазе с использованием формулы ниже:In the context of the present invention, the term "enantiomerically pure" should be understood to mean that the compound in question, with respect to the absolute configuration of the chiral center, is present in an enantiomeric excess of greater than 95%, preferably greater than 97%. The enantiomeric excess, ee, is calculated in the context of the present invention by evaluating the corresponding HPLC chromatogram on the chiral phase using the formula below:

ее = [EA (% по площади) - EB (% по площади)] × 100% / [EA (% по площади) + EB (% по площади)]ee = [E A (% by area) - E B (% by area)] × 100% / [E A (% by area) + E B (% by area)]

(EA: основной энантиомер, EB: второстепенный энантиомер)(E A : major enantiomer, E B : minor enantiomer)

Рабочие примерыWorking examples

Синтез (2,5 диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV)Synthesis of (2,5 dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV)

66,9 г (661,1 ммоль) N,N-диизопропиламина растворяли в 380 г THF и охлаждали до температуры -60°С. 395,2 мл (632,4 ммоль) н-бутиллития (1,6 М в гексане) добавляли в течение 45 минут, поддерживая температуру ниже -50°С. Смесь перемешивали при -60°С еще 15 мин. Затем в течение 45 минут добавляли 80 г (574,9 ммоль) 2,5-диметоксипиридина, поддерживая температуру от -50 до -60 С. После завершения добавления капельную воронку промывали еще 10 мл THF. Реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч, перед добавлением 118.9 г (632.4 ммоль) триизопропилбората в течение 30 мин. Капельную воронку снова промывали 10 мл THF. Реакционную смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение 30 мин.66.9 g (661.1 mmol) of N,N-diisopropylamine were dissolved in 380 g of THF and cooled to -60°C. 395.2 ml (632.4 mmol) n-butyllithium (1.6 M in hexane) was added over 45 minutes, maintaining the temperature below -50°C. The mixture was stirred at -60°C for another 15 minutes. 80 g (574.9 mmol) of 2,5-dimethoxypyridine was then added over 45 minutes, maintaining the temperature at -50 to -60 C. Once addition was complete, the addition funnel was rinsed with a further 10 mL of THF. The reaction mixture was stirred at -60°C for 2 hours before adding 118.9 g (632.4 mmol) triisopropyl borate over 30 minutes. The addition funnel was washed again with 10 ml THF. The reaction mixture was heated to 20°C and stirred for 30 minutes.

Затем добавляли смесь уксусной кислоты (106 г) и воды (602 г) в течение 15 минут и смесь перемешивали еще 30 минут. Затем органические растворители (650 г) выпаривали в вакууме (300 мбар) при максимальной температуре 70°С, полученную суспензию охлаждали до 20°С и фильтровали. Осадок продукта промывали холодной водой (трижды по 100 мл) и сушили при 40°С в течение примерно 16 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 78,6 г (75% от теоретического выхода).A mixture of acetic acid (106 g) and water (602 g) was then added over 15 minutes and the mixture was stirred for a further 30 minutes. The organic solvents (650 g) were then evaporated under vacuum (300 mbar) at a maximum temperature of 70°C, the resulting suspension was cooled to 20°C and filtered. The product precipitate was washed with cold water (three times 100 ml each) and dried at 40°C for approximately 16 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 78.6 g (75% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=184.1 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=184.1 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (d, 6H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.15 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.78 (d, 6H).

Синтез 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметокси-пиридина (XV-Cl)Synthesis of 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-Cl)

5 г (17,1 ммоль) 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-хлор-1Н-1,2,3-триазола (Х-Cl) и 121 мг (0,17 ммоль) Pd(amphos)2Cl2 суспендировали в 40,3 г трет-амилового спирта. Реакционную смесь нагревали до 65°С, и смесь 5,4 г (51,2 ммоль) карбоната натрия и 3,8 г (20,5 ммоль) (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) в воде (35 мл) добавляли за 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 65°С еще 5 ч до наблюдения полного израсходования триазола (Х-Cl). Затем добавляли 0,8 г (5,1 ммоль) N-ацетилцистеина и перемешивали еще 30 мин, после чего добавляли еще 8 мл воды. Смесь охлаждали до 8°С в течение 40 минут, и полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодным этанолом (два раза по 4 мл) и водой (два раза по 5 мл) перед сушкой при 50°С в течение около 15 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 4,46 г (74% от теоретического выхода).5 g (17.1 mmol) 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-chloro-1H-1,2,3-triazole (X-Cl) and 121 mg (0.17 mmol) Pd(amphos ) 2 Cl 2 was suspended in 40.3 g of tert-amyl alcohol. The reaction mixture was heated to 65°C, and a mixture of 5.4 g (51.2 mmol) sodium carbonate and 3.8 g (20.5 mmol) (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) in water (35 ml) was added over 1 hour. The reaction mixture was stirred at 65°C for another 5 hours until complete consumption of triazole (X-Cl) was observed. Then 0.8 g (5.1 mmol) of N-acetylcysteine was added and stirred for another 30 minutes, after which another 8 ml of water was added. The mixture was cooled to 8°C over 40 minutes and the resulting suspension was filtered. The filter cake was washed with cold ethanol (two times 4 ml) and water (two times 5 ml) before drying at 50°C for about 15 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 4.46 g (74% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=351.0 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=351.0 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (400МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.56 (s, 1Н), 7.68-7.79 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 3.76-3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 8.56 (s, 1H), 7.68-7.79 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 3.76-3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).

Синтез 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметокси-пиридина (XV-CF3)Synthesis of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxy-pyridine (XV-CF 3 )

5 г (15.3 ммоль) 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазола (X-CF3) и 108 мг (0.15 ммоль) Pd(amphos)2Cl2 суспендировали в 40.3 г трет-амилового спирта. Реакционную смесь нагревали до 85°С, и смесь 4.8 г (45.9 ммоль) карбоната натрия, и 3.6 г (19.9 ммоль) (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) в воде (35 мл) добавляли за 3 ч. Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение еще 1 ч до полного израсходования триазола (X-CF3). Затем 0.8 г (5.1 ммоль) N-ацетил-цистеина добавляли и перемешивали еще 30 мин, прежде чем 40 мл трет-амилового спирта отгоняли, и добавляли 20 мл этанола. Смесь охлаждали до 2°С в течение 120 минут и перемешивали еще 1 час. Затем полученную суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодным этанолом (трижды по 3 мл) и водой (два раза по 5 мл) перед сушкой при 50°С в течение примерно 15 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 3,62 г (62% от теоретического выхода).5 g (15.3 mmol) 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazole (X-CF 3 ) and 108 mg (0.15 mmol) Pd(amphos) 2 Cl 2 was suspended in 40.3 g of tert-amyl alcohol. The reaction mixture was heated to 85°C, and a mixture of 4.8 g (45.9 mmol) sodium carbonate, and 3.6 g (19.9 mmol) (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) in water (35 ml) was added at 3 hours. The reaction mixture was stirred at 85°C for another 1 hour until the triazole (X-CF 3 ) was completely consumed. Then 0.8 g (5.1 mmol) of N-acetyl-cysteine was added and stirred for another 30 min before 40 ml of tert-amyl alcohol was distilled off and 20 ml of ethanol was added. The mixture was cooled to 2°C over 120 minutes and stirred for another 1 hour. The resulting suspension was then filtered. The filter cake was washed with cold ethanol (3 times 3 ml) and water (twice 5 ml) before drying at 50°C for approximately 15 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 3.62 g (62% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=385.1 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=385.1 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.14 (s, 1Н), 7.82 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 9.14 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.81 (s , 3H), 3.38 (s, 3H).

Синтез 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-CI)Synthesis of 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CI)

9,0 г (25,6 ммоль) 4-[5-хлор-2-(4-хлор-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-2,5-диметоксипиридина (XV-Cl), 5,4 г (128,1 ммоль) хлорида лития и 1,8 г (46,4 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты растворяли в 60 мл 2-пропанола и перемешивали при температуре возврата флегмы в течение около 16 ч до полного израсходования исходного вещества. Затем добавляли 120 мл воды за 60 минут, и смесь охлаждали до 10°С в течение еще 60 минут. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой (три раза по 20 мл). Затем его сушили при 50°С в течение около 15 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 7,46 г (86% от теоретического выхода).9.0 g (25.6 mmol) 4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-2,5-dimethoxypyridine (XV-Cl ), 5.4 g (128.1 mmol) of lithium chloride and 1.8 g (46.4 mmol) p-toluenesulfonic acid were dissolved in 60 ml of 2-propanol and stirred at reflux temperature for about 16 hours until completely consumed original substance. 120 ml of water was then added over 60 minutes and the mixture was cooled to 10°C for a further 60 minutes. The suspension was filtered, and the filter cake was washed with water (three times with 20 ml each). It was then dried at 50°C for about 15 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 7.46 g (86% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=337.0 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=337.0 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.24 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.24 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.66-7.78 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.29 (s, 3H).

Синтез 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-пиридин-2(1Н)-она (XVI-CF3)Synthesis of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-pyridin-2(1H)-one (XVI-CF 3 )

7.0 г (18.2 ммоль) 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3), 3.9 г (91.0 ммоль) хлорида лития и 6.3 г (32.9 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты растворяли в 60 мл 2-пропанола и перемешивали при температуре возврата флегмы в течение около 16 ч до полного израсходования исходного вещества. Затем добавляли 120 мл воды за 60 минут, и смесь охлаждали до 10°С в течение еще 60 минут. Суспензию фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой (три раза по 20 мл). Затем его сушили при 50°С в течение около 15 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 6.58 г (97% от теоретического выхода).7.0 g (18.2 mmol) 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) , 3.9 g (91.0 mmol) of lithium chloride and 6.3 g (32.9 mmol) of p-toluenesulfonic acid were dissolved in 60 ml of 2-propanol and stirred at reflux temperature for about 16 hours until the starting material was completely consumed. 120 ml of water was then added over 60 minutes and the mixture was cooled to 10°C for a further 60 minutes. The suspension was filtered, and the filter cake was washed with water (three times with 20 ml each). It was then dried at 50°C for about 15 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 6.58 g (97% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=371.0 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=371.0 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.21 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.23 (s, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 11.21 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 6.95 ( s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.23 (s, 3H).

Синтез (2R)-2-броммасляной кислоты (XVIII)Synthesis of (2R)-2-bromobutyric acid (XVIII)

В перемешиваемом сосуде 150 г (1454,6 ммоль) (2R)-2-аминомасляной кислоты (XVII) и 605,8 г (5091,1 ммоль) бромида калия растворяли в 809 г 2,5 М водной серной кислоты. Смесь охлаждали до -10°С и добавляли водный раствор 150,4 г (2181,9 ммоль) нитрита натрия в 150 мл воды в течение 30 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 18 ч.In a stirred vessel, 150 g (1454.6 mmol) of (2R)-2-aminobutyric acid (XVII) and 605.8 g (5091.1 mmol) potassium bromide were dissolved in 809 g of 2.5 M aqueous sulfuric acid. The mixture was cooled to -10°C and an aqueous solution of 150.4 g (2181.9 mmol) sodium nitrite in 150 ml water was added over 30 minutes. The reaction mixture was then stirred at 0°C for 18 hours.

После повышения температуры реакции до 20°С реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (трижды по 500 мл), и органический слой концентрировали в вакууме с получением указанного в названии соединения. Выход: 193,9 г (80% от теоретического выхода).After raising the reaction temperature to 20°C, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 times 500 ml), and the organic layer was concentrated in vacuo to obtain the title compound. Yield: 193.9 g (80% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=166.0 [М+Н]+;MS (ESI+): m/z=166.0 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (500МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.28 (dd, 1Н), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.97 (t, 3H). 1H -NMR (500MHz, DMSO- d6 ): δ [ppm] = 4.28 (dd, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 1H), 0.97 (t, 3H).

Синтез 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX)Synthesis of 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX)

5.0 г (32.4 ммоль) 4-амино-2-фторбензамида (XIII) суспендировали в THF (50 мл) и охлаждали до 0°С. Затем 5.9 г (35.6 ммоль) (2И)-2-броммасляной кислоты (XVIII) и 2.8 г (35.6 ммоль) пиридина добавили, прежде чем добавили 31.0 г (48.6 ммоль) 50%-ого раствора Т3Р в этилацетате за 20 мин. Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем давали нагреться до 22°С. Смесь перемешивали еще 3 ч до полного израсходования исходных веществ. Затем за 45 минут добавляли 60 г воды и добавляли затравочные кристаллы. Дозирование прекращали на 30 мин, а затем добавляли еще 40 г воды через 15 мин. Смесь перегоняли для удаления растворителя до достижения внутренней температуры 40°С при вакууме 300 мбар. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодной водой (10 мл) и сушили при 50°С в течение примерно 16 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 8,4 г (85% от теоретического выхода).5.0 g (32.4 mmol) of 4-amino-2-fluorobenzamide (XIII) was suspended in THF (50 ml) and cooled to 0°C. Then 5.9 g (35.6 mmol) of (2H)-2-bromobutyric acid (XVIII) and 2.8 g (35.6 mmol) of pyridine were added before 31.0 g (48.6 mmol) of a 50% solution of T 3 P in ethyl acetate was added over 20 min . The mixture was stirred for 10 minutes and then allowed to warm to 22°C. The mixture was stirred for another 3 hours until the starting materials were completely consumed. Then 60 g of water was added over 45 minutes and the seed crystals were added. Dosing was stopped for 30 min, and then another 40 g of water was added after 15 min. The mixture was distilled to remove the solvent until an internal temperature of 40°C was reached under a vacuum of 300 mbar. It was then cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with cold water (10 ml) and dried at 50°C for approximately 16 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 8.4 g (85% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=303.0 [М+H]+;MS (ESI+): m/z=303.0 [M+H] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.70 (s, 1Н), 7.70 (t, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.10 (spt, 1H), 1.95 (dquin, 1H), 0.96 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.70 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 2.10 (spt, 1H), 1.95 (dquin, 1H), 0.96 (t, 3H).

Синтез 4-{[(2S)-2-{4-[5-хлор-2-(4-хлор-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1-(2H)-ил}бутаноил]амино}-2-фторбензамида (I)Synthesis of 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine -1-(2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (I)

10.0 г (30 ммоль) 4-[5-хлор-2-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метоксипиридин-2(1Н)-она (XVI-Cl) растворили в 2-пропанола (85 мл) и ацетоне (21 мл) при 22°С, и 10.3 г (90 ммоль) N,N,N,N-тетраметилгуанидина добавляли. После перемешивания в течение 15 мин при 22°С 9.89 г (33 ммоль) 4-{[(2R-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX) добавляли, и смесь перемешивали в течение 6 ч. Затем смесь фильтровали, и добавляли этилацетат (125 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (125 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (125 мл). Затем органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (140 мл), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ацетон). Выход: 12,5 (75% от теоретического выхода).10.0 g (30 mmol) 4-[5-chloro-2-(4-chloro-2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxypyridine-2(1H )-one (XVI-Cl) was dissolved in 2-propanol (85 ml) and acetone (21 ml) at 22°C, and 10.3 g (90 mmol) N,N,N,N-tetramethylguanidine was added. After stirring for 15 min at 22°C, 9.89 g (33 mmol) of 4-{[(2R-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) was added and the mixture was stirred for 6 h. The mixture was then filtered, and ethyl acetate (125 ml) was added. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride (125 ml) and saturated aqueous sodium chloride (125 ml). The organic layer was then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (140 ml), stirred for 30 min and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (silica gel, hexane/acetone gradient). Yield: 12.5 (75% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=558.1 [M]+;MS (ESI+): m/z=558.1 [M] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62-7.81 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.02-2.19 (m, 2H), 0.82 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.62-7.81 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.02-2.19 (m, 2H), 0.82 (t, 3H) .

Синтез 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2- фторбензамида (II)Synthesis of 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2 -oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II)

10.0 г (27 ммоль) 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-пиридин-2(1Н)-она (XVI-CF3) растворяли в 2-пропанола (85 мл) и ацетона (21 мл) при 22°С, и 9.2 г (81 ммоль) N,N,N,N-тетраметилгуанидина добавляли. После перемешивания в течение 15 мин при 22°С 9.0 г (30 ммоль) 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX) добавляли, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и добавляли этилацетат (125 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (125 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (140 мл), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, градиент гексан/ацетон). Выход: 11.1 г (70% от теоретического выхода).10.0 g (27 mmol) 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-pyridine-2(1H)- it (XVI-CF 3 ) was dissolved in 2-propanol (85 ml) and acetone (21 ml) at 22°C, and 9.2 g (81 mmol) N,N,N,N-tetramethylguanidine was added. After stirring for 15 min at 22°C, 9.0 g (30 mmol) of 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) was added and the mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture was filtered and ethyl acetate (125 ml) was added. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride (125 ml) and saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (140 ml), stirred for 30 minutes and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and purified by column chromatography (silica gel, hexane/acetone gradient). Yield: 11.1 g (70% of theoretical yield).

MS (ESI+): m/z=593.1 [М]+;MS (ESI+): m/z=593.1 [M] + ;

1Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.58-7.95 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (br dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.02-2.22 (m, 2H), 0.79 (t, 3H). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 10.77 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.58-7.95 (m, 5H), 7.53 (br d, 2H) , 7.37 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.53 (br dd, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.02-2.22 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).

Альтернативный способ:Alternative way:

25.0 г (67 ммоль) 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-пиридин-2(1Н)-она (XVI-CF3) растворяли в 2-пропаноле (125 мл), и добавляли ацетон (31.4 мл) при 22°С и 11.6 г (101 ммоль) N,N,N,N-тетраметилгуанидина. После перемешивания в течение 15 мин при 22°С 22.5 г (74 ммоль) 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамида (XIX) добавляли, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь медленно добавляли в ледяную (0°С) воду (661 мл). Неочищенный продукт выпадал в осадок, и его фильтровали. Неочищенный продукт затем суспендировали в ацетоне (125 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем воду (98.5g) добавляли через 4 ч, в смесь добавляли затравку и перемешивали еще в течение 18 ч. Полученный сольват ацетона фильтровали, сушили и повторно растворяли в этаноле (108 мл) при 22°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут, фильтровали, и фильтрат медленно добавляли в холодную воду (5°С, 427 г). Полученную суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали и сушили при 60°С в течение 16 часов при пониженном давлении в сушильном шкафу. Выход: 24,4 г (61% от теоретического выхода).25.0 g (67 mmol) 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-pyridine-2(1H)- it (XVI-CF 3 ) was dissolved in 2-propanol (125 ml), and acetone (31.4 ml) was added at 22°C and 11.6 g (101 mmol) of N,N,N,N-tetramethylguanidine. After stirring for 15 min at 22°C, 22.5 g (74 mmol) of 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) was added and the mixture was stirred for 16 h. The reaction mixture was then slowly added to ice-cold (0°C) water (661 ml). The crude product precipitated and was filtered. The crude product was then suspended in acetone (125 ml) and stirred for 30 minutes. Then water (98.5g) was added after 4 hours, the mixture was seeded and stirred for another 18 hours. The resulting acetone solvate was filtered, dried and redissolved in ethanol (108 ml) at 22°C. The mixture was stirred for 30 minutes, filtered, and the filtrate was slowly added to cold water (5°C, 427 g). The resulting suspension was filtered, the filter cake was washed and dried at 60°C for 16 hours under reduced pressure in an oven. Yield: 24.4 g (61% of theoretical yield).

Выделение 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1-(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамид изопропилацетата (IIa)Isolation of 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2 -oxopyridin-1-(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide isopropyl acetate (IIa)

46.9 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде, и 100 мкл изопропилацетата добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С. В ходе около 1 недели перемешивания происходило образование кристаллических частиц. Полученную суспензию сушили на воздухе всю ночь, и полученное твердое вещество применяли для последующих экспериментов.46.9 mg amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5 -methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vial and 100 μl of isopropyl acetate was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C. During about 1 week of stirring, crystalline particles formed. The resulting suspension was air dried overnight and the resulting solid was used for subsequent experiments.

Затем, 198.6 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде, и 600 мкл изопропилацетата добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли небольшое количество (около 5 мг) ранее выделенного твердого вещества (как описано в абзаце выше) добавляли в качестве затравки. Содержимое далее перемешивали при 25°С, и завершение кристаллизации наблюдали в течение минуты. Полученную суспензию сушили на глинистой поверхности всю ночь. Фиг. 1 показывает XRPD полученного твердого вещества соединения формулы (IIa), Фиг. 4 показывает DSC, и Фиг. 7 показывает изображение микроскопа.Then, 198.6 mg of amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl} -5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vial and 600 μl of isopropyl acetate was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C for 30 minutes. To the resulting solution was added a small amount (about 5 mg) of the previously isolated solid (as described in the paragraph above) and added as a seed. The contents were further stirred at 25°C, and completion of crystallization was observed within a minute. The resulting suspension was dried on a clay surface overnight. Fig. 1 shows the XRPD of the resulting solid of the compound of formula (IIa), FIG. 4 shows DSC, and FIG. 7 shows a microscope image.

Выделение 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1-(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамид-тетрагидрофурана (IIb)Isolation of 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2 -oxopyridin-1-(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide-tetrahydrofuran (IIb)

53.9 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде, и 50 мкл THF добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С. В течение около 1 недели перемешивания происходило образование кристаллических частиц. Полученную суспензию сушили на воздухе всю ночь, и полученное твердое вещество применяли для последующих экспериментов.53.9 mg amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5 -methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vial and 50 μl of THF was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C. During about 1 week of stirring, crystalline particles formed. The resulting suspension was air dried overnight and the resulting solid was used for subsequent experiments.

Затем, 198.5 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде, и 600 мкл THF добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли небольшое количество (около 5 мг) ранее выделенного твердого вещества (как описано в абзаце выше) добавляли в качестве затравки. Содержимое далее перемешивали при 25°С, и завершение кристаллизации наблюдали в течение 30 минут. Полученную суспензию сушили на глинистой поверхности всю ночь. Фиг. 2 показывает XRPD полученного твердого вещества соединения формулы (IIb), Фиг. 5 показывает DSC, и Фиг. 8 показывает изображение микроскопа.Then, 198.5 mg of amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl} -5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vial and 600 μl of THF was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C for 30 minutes. To the resulting solution was added a small amount (about 5 mg) of the previously isolated solid (as described in the paragraph above) and added as a seed. The contents were further stirred at 25°C, and completion of crystallization was observed within 30 minutes. The resulting suspension was dried on a clay surface overnight. Fig. 2 shows the XRPD of the resulting solid of the compound of formula (IIb), FIG. 5 shows DSC, and FIG. 8 shows a microscope image.

Выделение 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1-(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамид ацетона (IIc)Isolation of 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-2 -oxopyridin-1-(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide acetone (IIc)

50.5 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде, и 50 мкл ацетона добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С. В течение около 1 недели перемешивания происходило образование кристаллических частиц. Полученную суспензию сушили на воздухе всю ночь, и полученное твердое вещество применяли для последующих экспериментов.50.5 mg amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5 -methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vessel and 50 μl of acetone was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C. During about 1 week of stirring, crystalline particles formed. The resulting suspension was air dried overnight and the resulting solid was used for subsequent experiments.

Затем, 203.9 мг аморфного твердого вещества 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}амино)-2-фторбензамида (II) взвешивали в стеклянном сосуде и 600 мкл ацетона добавляли. Сосуд закрывали, и содержимое перемешивали с помощью магнитной мешалки при 25°С в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли небольшое количество (около 5 мг) ранее выделенного твердого вещества (как описано в абзаце выше) в качестве затравки. Содержимое далее перемешивали при 25°С, и завершение кристаллизации наблюдали в течение минуты. Полученную суспензию сушили на глинистой поверхности всю ночь. Фиг. 3 показывает XRPD полученного твердого вещества соединения формулы (IIc), Фиг. 6 показывает DSC, и Фиг. 9 показывает изображение микроскопа.Then, 203.9 mg of amorphous solid 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl} -5-methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}amino)-2-fluorobenzamide (II) was weighed in a glass vessel and 600 μl of acetone was added. The vessel was closed and the contents were stirred using a magnetic stirrer at 25°C for 30 minutes. A small amount (about 5 mg) of the previously isolated solid (as described in the paragraph above) was added to the resulting solution as a seed. The contents were further stirred at 25°C, and completion of crystallization was observed within a minute. The resulting suspension was dried on a clay surface overnight. Fig. 3 shows the XRPD of the resulting solid of the compound of formula (IIc), FIG. 6 shows DSC, and FIG. 9 shows a microscope image.

Рентгеновская порошковая дефрактометрияX-ray powder defractometry

Данные рентгеновской порошковой дефрактометрии (XRPD) собирали на дефрактометре Bruker D2 PHASER с детектором LynxEye с применением Cu Kα1,2 излучения (1.5418 ). Все образцы измеряли при температуре окружающей среды. Данные были собраны в горизонтальной геометрии Брэгга-Брентано (θ / 2θ) между 3.00149 и 40.0046° (2θ) при шаге 0.0264119° при 0.5 с шаг-1. Рентгеновская трубка работала при 30 кВ и 10 мА.X-ray powder defractometry (XRPD) data were collected on a Bruker D2 PHASER defractometer with a LynxEye detector using Cu Kα 1.2 radiation (1.5418 ). All samples were measured at ambient temperature. Data were collected in horizontal Bragg-Brentano geometry (θ/2θ) between 3.00149 and 40.0046° (2θ) at a step size of 0.0264119° at 0.5 s step -1 . The X-ray tube was operated at 30 kV and 10 mA.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)Differential Scanning Calorimetry (DSC)

Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) проводили на Mettler Toledo DSC 2, калиброванном по индиевому стандарту. Ячейку калориметра продували азотом со скоростью 100 мл/мин. Примерно 5-10 мг каждого образца при измерении в алюминиевом тигле. Температурная программа была установлена в диапазоне 25-260°С (для сольватов изопропилацетата и тетрагидрофурана) или в диапазоне 25-250°С (для сольвата ацетона) при скорости нагрева 5°С мин-1. Данные обрабатывали с использованием системы Mettler Toledo Star System.Differential scanning calorimetry (DSC) was performed on a Mettler Toledo DSC 2 calibrated to an indium standard. The calorimeter cell was purged with nitrogen at a rate of 100 ml/min. Approximately 5-10 mg of each sample when measured in an aluminum crucible. The temperature program was set in the range of 25-260°C (for isopropyl acetate and tetrahydrofuran solvates) or in the range of 25-250°C (for acetone solvate) at a heating rate of 5°C min -1 . Data were processed using the Mettler Toledo Star System.

Данные рентгеновской порошковой дефрактометрии (XRPD) соединений формулы (IIa), (IIb) и (IIc).X-ray powder defractometry (XRPD) data for compounds of formula (IIa), (IIb) and (IIc).

Claims (16)

1. Способ получения 4-({(2S)-2-[4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил]бутаноил}-амино)-2-фторбензамида (II), отличающийся тем, что 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-CF3) вводят в реакцию с 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамидом (XIX) в присутствии основания в растворителе, и соединение формулы (II) затем выделяют.1. Method for preparing 4-({(2S)-2-[4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5- methoxy-2-oxopyridin-1(2H)-yl]butanoyl}-amino)-2-fluorobenzamide (II), characterized in that 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1, 2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridin-2(1H)-one (XVI-CF3) is reacted with 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) in the presence of a base in a solvent, and the compound of formula (II) is then isolated. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят с применением N,N,N,N-тетраметилгуанидина в качестве основания.2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out using N,N,N,N-tetramethylguanidine as a base. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят с применением смеси протонного и полярного непротонного растворителя.3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out using a mixture of protic and polar non-protic solvent. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 15 до 25°С.4. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at a temperature from 15 to 25°C. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) затем выделяют в энантиомерно чистой форме посредством нагревания соединения формулы (II) со значениями ее от 85%ее до 93%ее до возврата флегмы в органическом растворителе и последующей фильтрации после выпаривания органического растворителя.5. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula (II) is then isolated in enantiomerically pure form by heating the compound of formula (II) with its values from 85% ee to 93% ee until reflux in an organic solvent and subsequent filtration after evaporation of the organic solvent. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 4-{[(2R)-2-бромбутаноил]амино}-2-фторбензамид (XIX) получают посредством реакции (2R)-2-броммасляной кислоты (XVIII) с 4-амино-2-фторбензамидом (XIII).6. The method according to claim 1, characterized in that 4-{[(2R)-2-bromobutanoyl]amino}-2-fluorobenzamide (XIX) is obtained by reacting (2R)-2-bromobutyric acid (XVIII) with 4- amino-2-fluorobenzamide (XIII). 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метоксипиридин-2(1Н)-он (XVI-CF3) получают посредством реакции 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридина (XV-CF3) с хлоридом лития и п-толуолсульфоновой кислотой в растворителе.7. Method according to claim 1, characterized in that 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxypyridine-2 (1H)-one (XVI-CF 3 ) is prepared by the reaction of 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5 -dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) with lithium chloride and p -toluenesulfonic acid in a solvent. 8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что 4-{5-хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметоксипиридин (XV-CF3) получают посредством реакции (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновой кислоты (IV) с 1-(2-бром-4-хлорфенил)-4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазолом (X-CF3) в присутствии каталитической системы на основе Pd с основанием в растворителе.8. The method according to claim 7, characterized in that 4-{5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxypyridine (XV-CF 3 ) is prepared by the reaction of (2,5-dimethoxypyridin-4-yl)boronic acid (IV) with 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-1,2, 3-triazole (X-CF 3 ) in the presence of a Pd-based catalyst system with a base in a solvent. 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что реакцию проводят с применением Pd(Amphos)2Cl2 в качестве каталитической системы на основе Pd.9. The method according to claim 8, characterized in that the reaction is carried out using Pd(Amphos) 2 Cl 2 as a Pd-based catalyst system. 10. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что реакцию проводят с применением спирта в качестве растворителя.10. Method according to claim 7 or 8, characterized in that the reaction is carried out using alcohol as a solvent. 11. 4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-2,5-диметокси-пиридин, имеющий формулу11. 4-{5-Chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-2,5-dimethoxy-pyridine, having the formula 12. 4-{5-Хлор-2-[4-(трифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}-5-метокси-пиридин-2(1Н)-он, имеющий формулу12. 4-{5-Chloro-2-[4-(trifluoromethyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]phenyl}-5-methoxy-pyridin-2(1H)-one, having the formula 13. 4-([(2R)-2-Бромбутаноил]амино)-2-фторбензамид, имеющий формулу13. 4-([(2R)-2-bromobutanoyl]amino)-2-fluorobenzamide having the formula
RU2020133706A 2018-03-15 2019-03-08 Method of producing two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-il} butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives RU2804663C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18161983 2018-03-15
EP18161983.4 2018-03-15
PCT/EP2019/055815 WO2019175043A1 (en) 2018-03-15 2019-03-08 Preparative process of two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023117500A Division RU2023117500A (en) 2018-03-15 2019-03-08 METHOD FOR PRODUCING TWO 4-{ [(2S)-2-{ 4-[5-CHLORO-2-(1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)PHENYL]-5-METOXY-2-OXOPYRIDINE-1 (2H)-IL} BUTANOYL]AMINO} -2-FLUOROBENZAMIDE DERIVATIVES
RU2022129311A Division RU2022129311A (en) 2018-03-15 2019-03-08 METHOD FOR PRODUCING TWO 4-{[(2S)-2-{4-[5-CHLORO-2-(1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)PHENYL]-5-METHOXY-2-OXOPYRIDIN-1 (2H)-IL} BUTANOYL]AMINO}-2-FLUOROBENZAMIDE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020133706A RU2020133706A (en) 2022-04-18
RU2804663C2 true RU2804663C2 (en) 2023-10-03

Family

ID=

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014154794A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof in the treatment of cardiovascular disorders
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
WO2016046159A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
WO2017005725A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
WO2014154794A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives and use thereof in the treatment of cardiovascular disorders
US20160052884A1 (en) * 2013-03-28 2016-02-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted Oxopyridine Derivatives and Use Thereof in the Treatment of Cardiovascular Disorders
WO2016046159A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
WO2017005725A1 (en) * 2015-07-09 2017-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7287978B2 (en) two 4-{[(2S)-2-{4-[5-chloro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridine-1 Method for preparing (2H)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives
EP2072503B1 (en) Process for the preparation of bosentan
EP2451786B1 (en) Improved process for the preparation of ambrisentan and novel intermediates thereof
CN107365275B (en) High purity celecoxib
RU2736722C2 (en) Method of producing a pyrazolamide compound
US11434238B2 (en) Method for producing triazolopyridine compound
RU2804663C2 (en) Method of producing two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-il} butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives
JP6884857B2 (en) Method for producing phenylalanine compounds
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
JP4501015B2 (en) Method for producing aminopyrimidine compound
KR102060318B1 (en) Novel intermediate, processes for preparing the same, and processes for preparing rosuvastatin calcium salt using the same
JP7292517B2 (en) Process and intermediates for the preparation of oxetan-2-ylmethanamine
JPWO2006083010A1 (en) Method for producing 4-acetylpyrimidine compound and crystal thereof
TW591025B (en) Production of the piperazine derivative
JPH0641066A (en) Production of pyrrole derivative
EP0947505B1 (en) Process for preparing optically active 4-hydroxy-2-pyrrolidone
JP4194856B2 (en) 2-Phenyl-4- (1-naphthyl) imidazole
WO2023140809A1 (en) Novel polymorph of vismodegib and method of preparation
JP4449211B2 (en) 6- (1-fluoroethyl) -5-iodo-4-pyrimidone and process for producing the same
KR20190131983A (en) Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof
JP2005154433A (en) Azlactone compound and method for producing the same
HU186977B (en) Process for preparing pyroxycam derivatives
KR20160069892A (en) Novel voriconazole intermediate and synthesis of voriconazole
CA2439208A1 (en) Process for producing optically active n-aryl-1-amino-2-propanol derivatives