RU2804366C2 - Composition of bcl-2 inhibitor based on cyclodextrin - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a pharmaceutical composition containing 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide referred to in this application as a 'Compound A', or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a cyclodextrin. More specifically, the invention relates to a solid pharmaceutical composition containing Compound A and a cyclodextrin and a pharmaceutical composition for parenteral administration prepared by dissolving this solid pharmaceutical composition. In addition, the invention relates to the use of such compositions for the treatment of malignancy.

EFFECT: obtaining a composition of bcl-2 inhibitor based on cyclodextrin.

31 cl, 9 ex, 1 tbl, 2 dwg

Description

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)- 1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, обозначаемый в настоящей заявке как 'Соединение А', или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин. Более специфически, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей Соединение А и циклодекстрин, и фармацевтической композиции для парентерального введения, приготовленной путем растворения этой твердой фармацевтической композиции. Кроме того, изобретение относится к применению таких композиций для лечения злокачественного новообразования. 'Соединение А', как используется в настоящей заявке, необязательно включает его фармацевтически приемлемые соли.The invention relates to a pharmaceutical composition containing 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)- N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, referred to herein as ' Compound A', or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cyclodextrin. More specifically, the invention relates to a solid pharmaceutical composition containing Compound A and cyclodextrin, and a pharmaceutical composition for parenteral administration prepared by dissolving this solid pharmaceutical composition. In addition, the invention relates to the use of such compositions for the treatment of malignant neoplasms. 'Compound A', as used herein, does not necessarily include pharmaceutically acceptable salts thereof.

Структура Соединения А представляет собой:The structure of Compound A is:

5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano- 1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide.

Приготовление Соединения А, его применение в качестве ингибитора Вс1-2 для лечения злокачественного новообразования и его фармацевтические составы, описаны в WO 2015/011400, содержание которой включено путем ссылки. Приготовление специфически раскрыто в Примере 386 заявки WO 2015/011400 в форме соли - гидрохлорида.The preparation of Compound A, its use as a Bcl-2 inhibitor for the treatment of cancer and its pharmaceutical compositions are described in WO 2015/011400, the contents of which are incorporated by reference. The preparation is specifically disclosed in Example 386 of WO 2015/011400 in the form of a hydrochloride salt.

Соединение А имеет ограниченную растворимость в воде для всего диапазона рН (<0,01 мг/мл для свободного основания и 1,4 мг/мл для 'Соединения А, H₂SO₄' при рН=2,5), включая физиологически релевантные значения рН. Для обеспечения безопасного и эффективного введения Соединения А, и для проявления необходимых терапевтических эффектов, Соединение А должно быть растворено при более высокой концентрации, чем его растворимость в воде.Compound A has limited solubility in water over the entire pH range (<0.01 mg/ml for free base and 1.4 mg/ml for 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' at pH=2.5), including physiologically relevant pH values. To ensure safe and effective administration of Compound A, and to exhibit the desired therapeutic effects, Compound A must be dissolved at a concentration higher than its solubility in water.

Существуют различные пути растворения плохо растворимых соединений для парентерального введения. Обычными подходами являются оптимизация значения рН или применение сорастворителей (например, PEG300, PEG400, пропиленгликоль, или этанол). Если эти подходы невозможны, независимо от причин, то можно рассматривать применение поверхностно-активных веществ (например, Tween® 80 или Kolliphor™ ELP). Тем не менее, эти типы поверхностно-активных веществ часто связаны с неблагоприятными явлениями и не всегда пригодны для растворения представляющих интерес соединений при целевых концентрациях. Циклодекстрины хорошо известны в качестве солюбилизирующих агентов, но с ограничениями, поскольку они не являются эффективными растворителями для всех соединений.There are various ways to dissolve poorly soluble compounds for parenteral administration. Common approaches are optimization of the pH value or the use of cosolvents (eg, PEG300, PEG400, propylene glycol, or ethanol). If these approaches are not possible, regardless of the reasons, then the use of surfactants (eg, Tween® 80 or Kolliphor™ ELP) may be considered. However, these types of surfactants are often associated with adverse events and are not always suitable for dissolving compounds of interest at target concentrations. Cyclodextrins are well known as solubilizing agents, but with limitations because they are not effective solvents for all compounds.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая подходяще может использоваться для растворения и парентеральной доставки Соединения А при целевых концентрациях для предоставления клинической эффективности. В особенности, существует необходимость обеспечения фармацевтической композиции для Соединения А, которая является безопасной и эффективной. Дальнейшими задачами являются обеспечение композиции, которая является стабильной в релевантных условиях и контейнерах, что предоставляет возможность введения подходящей дозы Соединения А в течение разумно необходимого интервала времени. Согласно дальнейшей задаче, композицию можно будет приготовить надежным и устойчивым процессом для приготовления парентеральных дозированных форм.It is an object of the present invention to provide a composition that can suitably be used to dissolve and parenterally deliver Compound A at target concentrations to provide clinical efficacy. In particular, there is a need to provide a pharmaceutical composition for Compound A that is safe and effective. Further objectives are to provide a composition that is stable under relevant conditions and containers, allowing the appropriate dose of Compound A to be administered over a reasonably necessary time interval. According to a further object, the composition can be prepared in a reliable and stable process for the preparation of parenteral dosage forms.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую Соединение А и циклодекстрин, подходящую для парентерального введения пациентам. В особенности, такое введение осуществляют путем внутривенной инъекции или инфузии. Изобретение также обеспечивает твердую композицию на основе циклодекстрина, которая может быть растворена в одном или нескольких растворителях незадолго до введения пациенту, для обеспечения композиции, подходящей для парентерального введения. Предпочтительно, твердая композиция на основе циклодекстрина в соответствии с изобретением помещена в водный раствор. В фармацевтической композиции, приготовленной таким образом, Соединение А растворено с помощью циклодекстрина.The present invention provides a composition containing Compound A and cyclodextrin suitable for parenteral administration to patients. In particular, such administration is carried out by intravenous injection or infusion. The invention also provides a solid cyclodextrin composition that can be dissolved in one or more solvents shortly before administration to a patient to provide a composition suitable for parenteral administration. Preferably, the solid cyclodextrin composition according to the invention is placed in an aqueous solution. In the pharmaceutical composition prepared in this manner, Compound A is dissolved with cyclodextrin.

Предпочтительно, изобретение обеспечивает композицию, содержащую Соединение А, которое имеет оптимальную физическую стабильность; например, предотвращено осаждение компонентов, когда твердая композиция помещена в водный раствор и дополнительно растворена в растворе глюкозы и когда полученную фармацевтическую композицию инъецируют в плазму.Preferably, the invention provides a composition containing Compound A which has optimal physical stability; for example, precipitation of components is prevented when the solid composition is placed in an aqueous solution and further dissolved in a glucose solution and when the resulting pharmaceutical composition is injected into plasma.

Предпочтительно, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, содержащую Соединение А, которая является химически и физически стабильной. При высоких концентрациях циклодекстрина, хорошо известно, что комплексы лекарственное средство/циклодекстрин имеют тенденцию к образованию крупных и видимых частиц (Saokham и др., Molecules 2018 23, стр. 1161). Эти твердые микрочастицы безусловно препятствуют процессу стерилизующей фильтрации. Чрезвычайно интересным является тот факт, что растворы лекарственное средство/циклодекстрин в соответствии с изобретением остаются совершенно прозрачными и легко могут быть отфильтрованы через фильтр 0,2 мкм.Preferably, the invention provides a cyclodextrin-based pharmaceutical composition containing Compound A that is chemically and physically stable. At high concentrations of cyclodextrin, it is well known that drug/cyclodextrin complexes tend to form large and visible particles (Saokham et al., Molecules 2018 23, p. 1161). These solid microparticles certainly interfere with the sterilizing filtration process. It is extremely interesting that the drug/cyclodextrin solutions according to the invention remain completely clear and can be easily filtered through a 0.2 µm filter.

Предпочтительно, изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, имеющую приемлемое время восстановления в растворителях для инъекций (более предпочтительно в воде для инъекций), и, следовательно, предоставляя возможность легкого применения для приготовления фармацевтической композиции, которая будет доставляться парентерально.Preferably, the invention provides a solid pharmaceutical composition having an acceptable reconstitution time in injectable solvents (more preferably water for injection), and therefore allows easy use for the preparation of a pharmaceutical composition to be delivered parenterally.

Предпочтительно, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, которая предоставляет возможность быстрой солюбилизации и хорошего распределения Соединения А после внутривенного введения.Preferably, the invention provides a cyclodextrin-based pharmaceutical composition that allows for rapid solubilization and good distribution of Compound A after intravenous administration.

В целом, изобретение раскрывает в настоящей заявке возможность эффективного введения Соединения А пациентам, несмотря на сложные физико-химические характеристики Соединения А.Overall, the invention discloses herein the possibility of effectively administering Compound A to patients despite the complex physicochemical characteristics of Compound A.

Краткое описание фигурBrief description of the figures

На Фигуре 1 представлена эффективность Соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей.Figure 1 shows the efficacy of Compound A in a cyclodextrin-based formulation following IV administration at 15 and 40 mg/kg once weekly for two weeks in RS4;11 grafted female SCID mice.

На Фигуре 2 представлена переносимость Соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей. Потерю веса тела измеряли относительно времени после лечения.Figure 2 shows the tolerability of Compound A in a cyclodextrin-based formulation following IV administration at 15 and 40 mg/kg once weekly for two weeks in RS4;11 grafted female SCID mice. Body weight loss was measured relative to time after treatment.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

'Соединение А' обозначает 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид.'Compound A' means 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N- (5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide.

'Соединение A, H₂SO₄' обозначает, что 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид представлен в форме соли - гидросульфата.'Compound A, H ₂ SO ₄ ' means that 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl] carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide is presented in salt form - hydrogen sulfate.

'Свободная молекула' и 'свободное основание' используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к Соединению А, когда оно не находится в форме соли.'Free molecule' and 'free base' are used interchangeably in this application and refer to Compound A when it is not in salt form.

Циклодекстрин, описанный в настоящей заявке, представляет собой природный или дериватизированный циклодекстрин. Природные циклодекстрины включают три хорошо известных промышленно вырабатываемых (главный и второстепенный) циклических олигосахарида. Наиболее распространенными природными циклодекстринами являются α, β и γ, состоящие из 6, 7 и 8 глюкопиранозных единиц. Дериватизированные циклодекстрины включают гидроксиалкилированные циклодекстрины, выбранные из группы, включающей гидроксиэтил циклодекстрин, гидроксипропил циклодекстрин и гидроксибутил циклодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления, циклодекстрин представляет собой сам β-циклодекстрин или его производные. Производные в настоящей заявке обозначают β-циклодекстрины, имеющие различные заместители, включая метил-β-циклодекстрин, этил-β-циклодекстрин, (2-гидроксипропил)-β-циклодекстрин, (3-гидроксипропил)-β-циклодекстрин, (2-гидроксиэтил)-β-циклодекстрин, карбоксиметил-β-циклодекстрин, карбоксиметил-этил-β-циклодекстрин, диэтил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, триметил-β-циклодекстрин, глюкозил-β-циклодекстрин, гидроксибутенил-β-циклодекстрин, мальтозил-β-циклодекстрин, случайно метилированный-β-циклодекстрин, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, 2-селен-мостиковый β-циклодекстрин, и 2-теллур-мостиковый β-циклодекстрин. Кроме β-циклодекстрина, в настоящем изобретении можно применять 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин. Дериватизированные циклодекстрины также включают полимеризованные циклодекстрины, которые представляют собой высокомолекулярные соединения, либо растворимые в воде или нерастворимые. Примерами полимеризованных циклодекстринов являются растворимый анионный β-циклодекстриновый полимер, растворимый γ-циклодекстриновый полимер, и эпихлоргидриновый β-циклодекстриновый полимер.The cyclodextrin described herein is a natural or derivatized cyclodextrin. Natural cyclodextrins include three well-known industrially produced (major and minor) cyclic oligosaccharides. The most common natural cyclodextrins are α, β and γ, consisting of 6, 7 and 8 glucopyranose units. Derivatized cyclodextrins include hydroxyalkylated cyclodextrins selected from the group consisting of hydroxyethyl cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin and hydroxybutyl cyclodextrin. In a preferred embodiment, the cyclodextrin is β-cyclodextrin itself or derivatives thereof. Derivatives in this application refer to β-cyclodextrins having various substituents, including methyl-β-cyclodextrin, ethyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (3-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxyethyl )-β-cyclodextrin, carboxymethyl-β-cyclodextrin, carboxymethyl-ethyl-β-cyclodextrin, diethyl-β-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, trimethyl-β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, hydroxybutenyl-β-cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, randomly methylated-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, 2-selenium-bridged β-cyclodextrin, and 2-tellurium-bridged β-cyclodextrin. In addition to β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin can be used in the present invention. Derivatized cyclodextrins also include polymerized cyclodextrins, which are high molecular weight compounds, either water-soluble or insoluble. Examples of polymerized cyclodextrins are soluble anionic β-cyclodextrin polymer, soluble γ-cyclodextrin polymer, and epichlorohydrin β-cyclodextrin polymer.

'α-циклодекстрин', 'β-циклодекстрин' и 'γ-циклодекстрин' также называются 'альфадекс', 'бетадекс', и 'гаммадекс', соответственно.'α-cyclodextrin', 'β-cyclodextrin' and 'γ-cyclodextrin' are also called 'alphadex', 'betadex', and 'gammadex', respectively.

'HP- β-циклодекстрин' также называется 'гидроксипропил- β-циклодекстрин' или '2-гидроксипропил- β-циклодекстрин' или 'гидроксипропилбетадекс'. В особенности, HP- β-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Cavitron™ W7HP7 (типичная степень замещения: 6,0-8,0; приблизительный молекулярный вес: 1520), Cavitron™ W7HP5 (типичная степень замещения: 4,1-5,1; приблизительный молекулярный вес: 1410), Kleptose™ НРВ или Kleptose™ HP.'HP-β-cyclodextrin' is also called 'hydroxypropyl-β-cyclodextrin' or '2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin' or 'hydroxypropyl betadex'. Specifically, HP-β-cyclodextrin is marketed under the following trade names: Cavitron™ W7HP7 (typical degree of substitution: 6.0-8.0; approximate molecular weight: 1520), Cavitron™ W7HP5 (typical degree of substitution: 4.1- 5.1; approximate molecular weight: 1410), Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.

'SBE- β-циклодекстрин' также называется как 'натрий сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина' или 'бетадекс натрий сульфобутиловый эфир. В особенности, SBE- β-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Dexsolve™ или Captisol™.'SBE-β-cyclodextrin' is also called 'β-cyclodextrin sodium sulfobutyl ether' or 'betadex sodium sulfobutyl ether'. Specifically, SBE-β-cyclodextrin is marketed under the following trade names: Dexsolve™ or Captisol™.

Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, в особенности представляет собой фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина. 'Фармацевтическая композиция на основе циклодекстрина' обозначает композицию, содержащую циклодекстрин, которая является подходящей для фармацевтического введения.The pharmaceutical composition described in the present application is particularly a cyclodextrin-based pharmaceutical composition. 'Cyclodextrin-based pharmaceutical composition' means a composition containing cyclodextrin that is suitable for pharmaceutical administration.

'TPGS' обозначает d-α-токоферил полиэтилленгликоль сукцинат или токоферсолан. Он представляет собой водорастворимую форму витамина Е (α-токоферол).'TPGS' refers to d-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate or tocophersolane. It is a water-soluble form of vitamin E (α-tocopherol).

'Агент, регулирующий тоничность', обозначает фармацевтически приемлемое соединение, которое может быть добавлено к препарату для придания изотоничности с плазмой человека. Агенты, регулирующие тоничность, включают, например, декстрозу, глюкозу, маннит, сахарозу, лактозу, трегалозу, глицерин и NaCl, в особенности сахарозу или глицерин, более предпочтительно сахароза. Тоничность представляет собой 'эффективную осмоляльность' и равна сумме концентраций растворенных веществ, которые имеют способность проявлять осмотическую силу через мембрану. Парентеральные составы должны быть изотоничными по отношению к плазме крови. Агенты, регулирующие тоничность, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники.'Tonicity adjusting agent' refers to a pharmaceutically acceptable compound that can be added to a formulation to render it isotonic with human plasma. Tonicity adjusting agents include, for example, dextrose, glucose, mannitol, sucrose, lactose, trehalose, glycerol and NaCl, especially sucrose or glycerol, more preferably sucrose. Tonicity is the 'effective osmolality' and is equal to the sum of the concentrations of solutes that have the ability to exert osmotic force across the membrane. Parenteral formulations must be isotonic with respect to blood plasma. Agents that regulate tonicity are well known to one skilled in the art.

'Буфер' используется для предотвращения изменений значения рН раствора, и подходящие примеры хорошо известны специалисту, занимающемуся приготовлением составов, в данной области техники.A 'buffer' is used to prevent changes in the pH value of the solution, and suitable examples are well known to one of ordinary skill in the art.

'Контейнер' обозначает ампулу или флакон с резиновой пробкой и крышкой, одно- или двухкамерный шприц, инфузионный мешок или сосуд, изготовленный из полимерных материалов или стекла, подходящий для хранения композиций для парентерального введения. Он также включает любой флакон для удерживания жидкостей.'Container' means an ampoule or vial with a rubber stopper and cap, a single or dual chamber syringe, an infusion bag or a vessel made of polymeric materials or glass, suitable for storing compositions for parenteral administration. It also includes any bottle to hold liquids.

Как используется в настоящей заявке, термин "растворитель" представляет собой растворитель, используемый для восстановления фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, используя в качестве исходной твердую фармацевтическую композицию. Твердая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизат. предпочтительном варианте, растворитель представляет собой воду. В контексте настоящего изобретения, используемая вода представляет собой воду для инъекций.As used herein, the term "solvent" is a solvent used to reconstitute a pharmaceutical composition suitable for parenteral administration using a solid pharmaceutical composition as a starting material. The solid pharmaceutical composition is preferably a lyophilisate. Preferably, the solvent is water. In the context of the present invention, the water used is water for injection.

Как используется в настоящей заявке, термин 'содержащий' обозначает 'включающий', и не предназначен для исключения присутствия любого дополнительного компонента, если из контекста не является очевидным обратное, например, когда компоненты совместно равны 100%.As used herein, the term 'comprising' means 'including', and is not intended to exclude the presence of any additional component unless the contrary is obvious from the context, for example, when the components together equal 100%.

Как используется в настоящей заявке, термин 'лечить', 'лечение' или 'терапия' любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления, к ослаблению заболевания или нарушения (то есть, замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления, 'лечить', 'лечение' или 'терапия' относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не отличаться пациентов. В еще другом варианте осуществления, 'лечить', 'лечение' или 'терапия' относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически, (например, стабилизация различимого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоих.As used herein, the term 'treat', 'cure' or 'therapy' any disease or disorder refers, in one embodiment, to attenuating the disease or disorder (that is, slowing or stopping or reducing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, 'treat', 'cure' or 'therapy' refers to attenuating or alleviating at least one physical parameter, including those that may not be different in patients. In yet another embodiment, 'treat', 'treatment' or 'therapy' refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilization of a discernible symptom), physiologically (eg, stabilization of a physical parameter), or both.

Как используется в настоящей заявке, "терапевтически эффективное количество композиции" обозначает эффективное количество композиции в соответствии с изобретением, содержащее эффективную дозу активного начала для обеспечения терапевтического преимущества для пациента. Доза Соединения А, вводимого в соответствии с изобретением, составляет от 5 мг до 1000 мг (выражаемая в виде свободного основания).As used herein, a “therapeutically effective amount of a composition” means an effective amount of a composition in accordance with the invention containing an effective dose of the active principle to provide a therapeutic benefit to a patient. The dose of Compound A administered in accordance with the invention is from 5 mg to 1000 mg (expressed as free base).

Смешивания 'незадолго до введения пациенту' обозначает вплоть до трех дней до, в особенности вплоть до 24 часов до, и, например, вплоть до 6 часов до введения пациенту.Mixing 'shortly before administration to the patient' means up to three days before, in particular up to 24 hours before, and, for example, up to 6 hours before administration to the patient.

Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention

Ниже представлены различные варианты осуществления изобретения.Various embodiments of the invention are presented below.

Е1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин.E1. Solid pharmaceutical composition containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl }phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or its a pharmaceutically acceptable salt, and cyclodextrin.

Е2. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.E2. Solid pharmaceutical composition in accordance with E1, where Compound A is presented in the form of a hydrochloride salt.

Е3. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где Соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.E3. Solid pharmaceutical composition in accordance with E1, where Compound A is presented in the form of a salt - hydrogen sulfate.

Е4. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1 - Е3, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBE- β-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (HP- β-циклодекстрин).E4. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1 to E3, wherein the cyclodextrin is sodium salt of β-cyclodextrin sulfobutyl ether (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin).

Е5. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е4, где сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.E5. A solid pharmaceutical composition according to E4, wherein the β-cyclodextrin sulfobutyl ether is selected from Dexsolve™ and Captisol™.

Е6. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1 - Е3, где циклодекстрин представляет собой HP- β-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ НРB или Kleptose™ HP.E6. A solid pharmaceutical composition according to E1 to E3, wherein the cyclodextrin is HP-β-cyclodextrin, more preferably Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.

Е7. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е6, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5: 1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 10: 1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E7. A solid pharmaceutical composition according to E6, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 10:1 for solid pharmaceutical compositions in accordance with the invention.

Е8. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е7, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 10: 1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E8. A solid pharmaceutical composition according to E7, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 10:1 for the solid pharmaceutical compositions of the invention.

Е9. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6 - Е8, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.E9. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E6 to E8, wherein the HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.

Е10. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6 - Е8, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ НРВ.E10. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E6 to E8, wherein the HP-β-cyclodextrin is Kleptose™ HPB.

Е11. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления El - Е10, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой поверхностно-активное вещество.E11. A solid pharmaceutical composition in accordance with any of the El-E10 embodiments, which further contains one or more pharmaceutically acceptable excipients. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable excipient is a surfactant.

Е12. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1 - Е10, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.E12. A solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1 to E10, comprising at least one of pharmaceutically acceptable excipients selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.

Е13. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления E1 - Е12, которая представляет собой лиофилизат.E13. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1 to E12, which is a lyophilisate.

Е14. Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и один или несколько растворителей. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.E14. Pharmaceutical composition containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl} phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or pharmaceutical thereof an acceptable salt, cyclodextrin and one or more solvents. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises a surfactant.

Е15. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 где растворитель представляет собой водный буфер или воду, и более предпочтительно воду.E15. Pharmaceutical composition according to E14 wherein the solvent is an aqueous buffer or water, and more preferably water.

Е16. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.E16. Pharmaceutical composition in accordance with E14 or E15, where Compound A is presented in the form of a hydrochloride salt.

Е17. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.E17. Pharmaceutical composition in accordance with E14 or E15, where Compound A is presented in the form of a salt - hydrogen sulfate.

Е18. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1.E18. A pharmaceutical composition according to E17 having a pH value in the range of 2.8 and 3.2, more preferably a pH value in the range of 2.9 to 3.1.

Е19. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17 имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.E19. A pharmaceutical composition according to E17 having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3.5.

Е20. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е19, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBE- β-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (HP- β-циклодекстрин).E20. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14 to E19, wherein the cyclodextrin is sodium salt of β-cyclodextrin sulfobutyl ether (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin).

Е21. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е20, где сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.E21. Pharmaceutical composition according to E20, wherein the β-cyclodextrin sulfobutyl ether is selected from Dexsolve™ and Captisol™.

Е22. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е19, где циклодекстрин представляет собой HP- β-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ НРВ или Kleptose™ HP.E22. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14 to E19, wherein the cyclodextrin is HP-β-cyclodextrin, more preferably Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.

Е23. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е22, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5: 1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E23. A pharmaceutical composition according to E22, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 10 :1 for pharmaceutical compositions according to the invention.

Е24. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е23, где молярное соотношение между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP- β-циклодекстрином и Соединением А составляет 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E24. Pharmaceutical composition according to E23, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 10:1 for the pharmaceutical compositions of the invention.

Е25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22 - Е24, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.E25. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22 to E24, wherein the HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.

Е26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22 - Е24, где HP- β-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ НРВ.E26. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22 to E24, wherein the HP-β-cyclodextrin is Kleptose™ HPB.

Е27. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22 - Е26, имеющая концентрацию, содержащую от 50 до 300 мг/мл HP- β-циклодекстрина.E27. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22 to E26, having a concentration containing from 50 to 300 mg/ml HP-β-cyclodextrin.

Е28. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е27, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP- β-циклодекстрина.E28. Pharmaceutical composition in accordance with E27, having a concentration of 200 mg/ml HP-β-cyclodextrin.

Е29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22 - Е26 имеющая концентрацию 20 мг/мл Соединения А, свободное основание.E29. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22 to E26 having a concentration of 20 mg/ml of Compound A, free base.

Е30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е29, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.E30. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14 to E29, which further comprises a tonicity-regulating agent.

Е31. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е30, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.E31. Pharmaceutical composition according to E30, wherein the tonicity adjusting agent is selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.

Е32. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H₂SO₄' и Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду.E32. A pharmaceutical composition according to E14 comprising Compound A, H ₂ SO ₄ ' and Cavitron™ W7HP5, and having a pH value ranging from 2.8 to 3.2, more preferably a pH value ranging from 2.9 to 3.1. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises water.

Е33. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая 'Соединение A, H₂SO₄' и Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5. В другом варианте осуществления, растворитель, используемый в фармацевтической композиции, представляет собой воду.E33. Pharmaceutical composition according to E14, containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' and Cavitron™ W7HP5, and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 up to 3.5. In another embodiment, the solvent used in the pharmaceutical composition is water.

Е34. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E34. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5 и воду,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5 and water,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.3, more preferably the pH value is in the range from 2.5 to 3.5,

- где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.- wherein the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 5:1.

Е35. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E35. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5 и воду,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5 and water,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.3, more preferably the pH value is in the range from 2.5 to 3.5,

- где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет 5:1.- where the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 5:1.

Е36. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E36. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5 и воду,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5 and water,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.3, more preferably the pH value is in the range from 2.5 to 3.5,

- где соотношение вес/вес между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10: 1.- wherein the weight/weight ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 10:1.

Е37. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E37. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5 и воду,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5 and water,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.3, more preferably the pH value is in the range from 2.5 to 3.5,

- где соотношение вес/вес между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет 10: 1.- where the w/w ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 10:1.

Е38. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4.E38. Pharmaceutical composition according to E14, containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5, water and glucose, and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4.

Е39. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E39. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5, water and glucose,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4,

- где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.- wherein the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 5:1.

Е40. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E40. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5, water and glucose,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4,

- где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет 5:1.- where the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 5:1.

Е41. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E41. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5, water and glucose,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4,

- где соотношение вес/вес между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10: 1.- wherein the weight/weight ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 10:1.

Е42. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14:E42. Pharmaceutical composition in accordance with E14:

- содержащая 'Соединение A, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу,- containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5, water and glucose,

- и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4,- and having a pH value in the range from 2.5 to 4.4, more preferably the pH value is in the range from 3.3 to 4.4,

- где соотношение вес/вес между Cavitron™ W7HP5 и Соединением А (свободное основание) составляет 10: 1.- where the w/w ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 10:1.

Е43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е42, для парентерального введения.E43. Pharmaceutical composition in accordance with any of embodiments E14 - E42, for parenteral administration.

Е44. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е43, для инфузии или внутривенной инъекции.E44. Pharmaceutical composition in accordance with E43, for infusion or intravenous injection.

Е45. Способ приготовления фармацевтической композиции в соответствии с Е14, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в E1 - Е13, в растворителе, более предпочтительно в воде.E45. A method of preparing a pharmaceutical composition according to E14 suitable for parenteral administration, comprising dissolving a solid pharmaceutical composition as defined in E1 to E13 in a solvent, more preferably water.

Е46. Способ в соответствии с Е45, включающий дополнительную стадию разведения с применением инфузионного раствора, более предпочтительно раствора 5% глюкозы.E46. The method according to E45, comprising an additional dilution step using an infusion solution, more preferably a 5% glucose solution.

Е47. Способ в соответствии с Е45 или Е46, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.E47. Method according to E45 or E46, where dissolution occurs immediately before administration to the patient.

Е48. Способ модуляции активности Вс1-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е44.E48. A method of modulating Bcl-2 receptor activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition in accordance with any of embodiments E14 to E44.

Е49. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е44.E49. A method of treating cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a composition in accordance with any of embodiments E14 to E44.

Е50. Способ в соответствии с Е49, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.E50. Method according to E49, wherein the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas, for example , non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer .

Е51. Способ в соответствии с Е50, где злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E51. The method according to E50, wherein the malignancy is selected from non-Hodgkin's B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, more preferably non-Hodgkin's B-cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.

Е52. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Е48 - Е51, где композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е36, вводят один раз в неделю.E52. The method according to any one of embodiments E48 to E51, wherein the composition according to any one of embodiments E14 to E36 is administered once a week.

Е53. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е44 для применения в качестве лекарственного средства.E53. A pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14 to E44 for use as a medicinal product.

Е54. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е53, где указанное применение предназначено для лечения злокачественного новообразования, в особенности, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.E54. Pharmaceutical composition for use in accordance with E53, wherein said use is for the treatment of a malignant neoplasm, in particular where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, for example, non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, malignant blood diseases, for example, myelodysplastic syndrome, myelomas, for example, multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.

Е55. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с вариантом осуществления Е54, где указанное злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E55. A pharmaceutical composition for use in accordance with embodiment E54, wherein said malignancy is selected from non-Hodgkin's B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, more preferably non-Hodgkin's B-cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.

Е56. Применение твердой фармацевтической композиции в соответствии с любым из El - Е13, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.E56. Use of a solid pharmaceutical composition in accordance with any of El - E13, for the preparation of a medicinal product for the treatment of malignant neoplasm.

Е57. Применение в соответствии с Е56, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких, в особенности неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, и более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E57. Use according to E56, wherein the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas, e.g. , non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer , especially non-Hodgkin B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, and more preferably non-Hodgkin B-cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.

Е58. Комбинация, содержащая:E58. Combination containing:

фармацевтическую композицию в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14 - Е44, и a pharmaceutical composition in accordance with any of embodiments E14 to E44, and

один или несколько терапевтически активных агентов, для одновременного, последовательного или раздельного применения. one or more therapeutically active agents, for simultaneous, sequential or separate use.

Благоприятно, в предпочтительном варианте осуществления согласно изобретению, обеспечивается лиофилизат, содержащей Соединение А и Cavitron™ W7HP5, который может быть растворен в растворителе, предпочтительно воде, незадолго до введения для получения прозрачной композиции. В другом варианте осуществления, предварительный раствор может быть разведен раствором глюкозы 5%. В особенности, это достигают путем переноса фармацевтической композиции, содержащей Соединение А и Cavitron™ W7HP5, как описано в настоящей заявке, в мешок 250 мл глюкозы.Advantageously, in a preferred embodiment according to the invention, a lyophilisate is provided containing Compound A and Cavitron™ W7HP5, which can be dissolved in a solvent, preferably water, shortly before administration to obtain a clear composition. In another embodiment, the pre-solution may be diluted with a 5% glucose solution. In particular, this is achieved by transferring a pharmaceutical composition containing Compound A and Cavitron™ W7HP5, as described herein, into a 250 ml glucose bag.

Приготовление твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может включать этап доведения значения рН исходного раствора перед высушиванием. В особенности, значение рН раствора доводят путем добавления по каплям, либо раствора НСl или раствора NaOH, в зависимости от концентрации Соединения А, содержащегося в исходном растворе.The preparation of a solid pharmaceutical composition in accordance with the invention may include the step of adjusting the pH of the original solution before drying. Specifically, the pH of the solution is adjusted by adding dropwise either a HCl solution or a NaOH solution, depending on the concentration of Compound A contained in the original solution.

ПРИМЕР 1: Исследования растворимости Соединения А в различных носителях для приготовления состава, подходящего для парентерального путиEXAMPLE 1: Solubility studies of Compound A in various vehicles to prepare a formulation suitable for the parenteral route

Задачей данных исследований было определение растворимости при насыщении Соединения А с целью приготовления инъецируемого раствора, характеризующегося концентрацией активного компонента, являющейся достаточно высокой для удовлетворения терапевтических потребностей введения у людей. В особенности, необходимо иметь доступный носитель, который предоставляет возможность достижения высоких суточно вводимых доз активного компонента, принимая во внимание допустимые суточные дозы для самого носителя. В особенности, допустимая суточная доза для НР-β-циклодекстрина достигает 320 мг/кг/сутки.The objective of these studies was to determine the saturation solubility of Compound A with the aim of preparing an injectable solution having a concentration of active ingredient that is high enough to meet therapeutic administration requirements in humans. In particular, it is necessary to have a carrier available that allows high daily administered doses of the active component to be achieved, taking into account the permissible daily doses for the carrier itself. In particular, the permissible daily dose for HP-β-cyclodextrin reaches 320 mg/kg/day.

Растворимость 'Соединения A, H₂SO₄' исследовали в различных средах, включая:The solubility of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' was studied in various media, including:

- цитратный буфер (рН=2; 50 мМ), ацетатный буфер (рН=4; 50 мМ) и фосфатный буфер (рН=6-7,4; 67,7 мМ);- citrate buffer (pH=2; 50 mM), acetate buffer (pH=4; 50 mM) and phosphate buffer (pH=6-7.4; 67.7 mM);

- циклодекстрины типа сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин (SBE-β-циклодекстрин) или гидроксипропил β-циклодекстрин (НР-β-циклодекстрин); более точно, тестированный SBE-β-циклодекстрин представляет собой Dexsolve™, выпускаемый на рынке Cyclolab, в то время как тестированные НР-β-циклодекстрины представляют собой Cavitron™ W7HP7 и Cavitron™ W7HP5, выпускаемые на рынке Wacker; Kleptose™ HP и Kleptose™ НРВ, выпускаемые на рынке Roquette;- cyclodextrins such as sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin); more specifically, the SBE-β-cyclodextrin tested was Dexsolve™, marketed by Cyclolab, while the HP-β-cyclodextrins tested were Cavitron™ W7HP7 and Cavitron™ W7HP5, marketed by Wacker; Kleptose™ HP and Kleptose™ HPB, marketed by Roquette;

- поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и Kolliphor™ ELP;- surfactants such as polysorbate 80 and Kolliphor™ ELP;

- смесь РЕG400/этанол/0,9% NaCl (40/10/50).- mixture of PEG400/ethanol/0.9% NaCl (40/10/50).

Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:

(I) 20% по весу раствора циклодекстрина 5 г исследуемого циклодекстрина (Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP или Kleptose™ НРВ) взвешивали в 20 мл мерной колбы. Добавляли приблизительно 15 мл воды и все полученное количество подвергали магнитному перемешиванию. Затем объем доводили вплоть до 25 мл путем добавления воды. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 10 минут.(I) 20% by weight cyclodextrin solution 5 g of test cyclodextrin (Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP or Kleptose™ HPB) was weighed into a 20 ml volumetric flask. Approximately 15 ml of water was added and the entire amount was subjected to magnetic stirring. The volume was then adjusted up to 25 ml by adding water. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 10 minutes.

(II) 2% по весу растворов поверхностно-активных веществ(II) 2% by weight surfactant solutions

1 г исследуемого поверхностно-активного вещества взвешивали в 50 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 50 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 часа.1 g of the test surfactant was weighed into a 50 ml volumetric flask. After this, the volume was adjusted to 50 ml using a 0.9% NaCl solution. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 1 hour.

(III) РЕG/этанол/0,9% раствор NaCl (40/10/50) об./об./об.(III) PEG/ethanol/0.9% NaCl solution (40/10/50) v/v/v.

Брали 20 мл PEG 400, 5 мл этанола и 25 мл NaCl. Все количество помещали в 100 мл коническую колбу Эрленмейера и магнитно перемешивали в течение 30 минут.We took 20 ml of PEG 400, 5 ml of ethanol and 25 ml of NaCl. The entire amount was placed in a 100 mL conical Erlenmeyer flask and magnetically stirred for 30 minutes.

Испытание на растворимость:Solubility test:

Приблизительно 340 мг 'Соединения A, H₂SO₄' взвешивали в пробирке объемом 5 мл. После этого добавляли 3 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию. Затем все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 2 часов или 24 часов. Таким образом полученную суспензию или раствор пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана -Millipore) перед анализом с помощью ВЭЖХ. Дополнительно, исследовали присутствие продуктов разложения Соединения А в образцах, которые хранили в течение 72 часов при температуре окружающей среды.Approximately 340 mg of Compound A, H ₂ SO ₄ was weighed into a 5 ml tube. After this, 3 ml of medium containing the vehicle to be tested was added. The entire amount obtained was then placed under magnetic stirring for 2 hours or 24 hours. The suspension or solution thus obtained was passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane -Millipore) before analysis by HPLC. Additionally, the presence of degradation products of Compound A was examined in samples that were stored for 72 hours at ambient temperature.

Результаты:Results:

Вывод:Conclusion:

5 носителей, которые позволяли существенное растворение Соединения А, представляют собой: Cavitron™ W7HP5 ≈ Kleptose™ НРВ > Kleptose™ HP ≈ Dexsolve™ ≈ Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50). Растворимости в этих средах находятся в диапазоне от 10 до 30 мг/мл после перемешивания в течение 24 часов. Cavitron™ W7HP5 и Kleptose™ НРВ представляют собой наиболее эффективный носитель для солюбилизации Соединения А и предоставляет возможность приготовления растворов с достаточным содержанием активного компонента для парентерального введения людям. В особенности, растворы, в которых молярное соотношение между НР-β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1, являются компромиссным решением между содержанием действующего вещества и содержанием НР-β-циклодекстрина в соответствии с допустимой суточной дозой. Более высокие соотношения также являются приемлемыми в пределах допустимой суточной дозы.The 5 vehicles that allowed significant dissolution of Compound A were: Cavitron™ W7HP5 ≈ Kleptose™ HPB > Kleptose™ HP ≈ Dexsolve™ ≈ Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50) . Solubilities in these media range from 10 to 30 mg/ml after stirring for 24 hours. Cavitron™ W7HP5 and Kleptose™ HPB provide the most effective vehicle for solubilizing Compound A and provide the ability to prepare solutions containing sufficient active ingredient for parenteral administration in humans. In particular, solutions in which the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1 represent a compromise between the content of the active substance and the content of HP-β-cyclodextrin in accordance with the permissible daily dose. Higher ratios are also acceptable within the acceptable daily dose.

Растворимости, полученные после перемешивания в течение 2 часов, были величинами того же порядка. Не было обнаружено существенного количества (>0,1%) продукта разложения или побочного продукта в образцах.The solubilities obtained after stirring for 2 hours were of the same order of magnitude. No significant amount (>0.1%) of degradation product or by-product was detected in the samples.

ПРИМЕР 2: Исследования растворимости Соединения А в НР-β-циклодекстрине в зависимости от значения рНEXAMPLE 2: Solubility studies of Compound A in HP-β-cyclodextrin depending on pH value

Исследование 1, используя в качестве исходного вещества Соединение А, НСlStudy 1 using Compound A, HCl as starting material

Растворимость Соединения А, НС1 исследовали в присутствии НР-β-циклодекстрина в зависимости от значения рН с помощью различных буферов (ацетат рН=4 и фосфат рН=7,4).The solubility of Compound A, HC1 was studied in the presence of HP-β-cyclodextrin depending on the pH value using various buffers (acetate pH=4 and phosphate pH=7.4).

Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:

(I) Ацетатный буфер рН 4(I) Acetate buffer pH 4

0,75 г натрия ацетата тригидрат (NаС₂Н₃О₂, 3Н₂О) вносили в мерную колбу объемом 250 мл. Добавляли 3,5 мл 2 н. раствора уксусной кислоты (приготовленного из ледяной уксусной кислоты). После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl, и затем все количество перемешивали. После этого значение рН доводили до 4 с помощью 1 н. раствора НСl.0.75 g of sodium acetate trihydrate (NaC ₂ H ₃ O ₂ , 3H ₂ O) was added to a 250 ml volumetric flask. Added 3.5 ml of 2 N. acetic acid solution (prepared from glacial acetic acid). After this, the volume was adjusted to 250 ml with 0.9% NaCl solution, and then the entire amount was stirred. After this, the pH value was adjusted to 4 using 1 N. HCl solution.

(II) Фосфатный буфер рН 7,4(II) Phosphate buffer pH 7.4

2,075 г калия дигидрофосфата (KН₂РО₄) и 0,238 г натрия дигидрофосфата (Na₂HPO₄) растворяли в 100 мл воды. Все количество перемешивали до завершения солюбилизации. После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Значение рН доводили до желательного значения (7,4) с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия.2.075 g of potassium dihydrogen phosphate (KH ₂ PO ₄ ) and 0.238 g of sodium dihydrogen phosphate (Na ₂ HPO ₄ ) were dissolved in 100 ml of water. The entire quantity was stirred until solubilization was complete. After this, the volume was adjusted to 250 ml using a 0.9% NaCl solution. The pH was adjusted to the desired value (7.4) using 1 N. sodium hydroxide solution.

(III) 20% по весу раствора циклодекстрина 2 г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) взвешивали в 10 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 10 мл с помощью смеси вода/0,9% NaCl (80/20) или раствора ацетатного или фосфатного буфера, в зависимости от желательного значения рН.(III) 20% by weight cyclodextrin solution 2 g of test cyclodextrin (Cavitron™ W7HP5) was weighed into a 10 ml volumetric flask. The volume was then adjusted to 10 mL with water/0.9% NaCl (80/20) or acetate or phosphate buffer solution, depending on the desired pH.

Исследование максимальной растворимости:Maximum solubility study:

Взвешивали приблизительно 10 мг Соединения А, НСl. Затем перемешивали 1 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию, то есть Cavitron™ W7HP5 без доведения значения рН, Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН=4 или Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН=7,4. После этого все количество помещали под магнитное перемешивание. Затем добавляли 5 мг Соединения А, НСl. Операцию повторяли, если соединение солюбилизировалось. Смесь перемешивали в течение 24 часов. Суспензию затем пропускали через 0,45 мкм фильтр перед анализом с помощью ВЭЖХ хроматографии.Approximately 10 mg of Compound A, HCl, was weighed out. Then 1 ml of medium containing the vehicle to be tested, i.e. Cavitron™ W7HP5 without pH adjustment, Cavitron™ W7HP5 adjusted to pH=4 or Cavitron™ W7HP5 adjusted to pH=7.4, was mixed. After this, the entire amount was placed under magnetic stirring. Then 5 mg of Compound A, HCl was added. The operation was repeated if the compound was solubilized. The mixture was stirred for 24 hours. The suspension was then passed through a 0.45 μm filter before analysis by HPLC chromatography.

Результаты:Results:

Исследование 2, используя в качестве исходного вещества Соединение А, H₂SO₄ Study 2 using Compound A, H ₂ SO ₄ as starting material

Растворимость 'Соединения A, H₂SO₄' исследовали в присутствии НР-β-циклодекстрина в зависимости от значения рН.The solubility of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' was studied in the presence of HP-β-cyclodextrin depending on the pH value.

Приготовление 20% мас./об раствора циклодекстрина (200 мг/мл) 10 г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) помещали в мерную колбу объемом 50 мл. Затем добавляли 40 мл воды. Все количество помещали под магнитное перемешивание. После этого объем доводили водой до 50 мл.Preparation of 20% w/v cyclodextrin solution (200 mg/ml) 10 g of the test cyclodextrin (Cavitron™ W7HP5) was placed in a 50 ml volumetric flask. Then 40 ml of water was added. The entire quantity was placed under magnetic stirring. After this, the volume was adjusted to 50 ml with water.

Испытание на растворимость:Solubility test:

Взвешивали приблизительно 856,7 мг 'Соединения A, H₂SO₄'. Затем добавляли 30 мл среды, содержащей носитель, подвергаемый тестированию, то есть Cavitron™ W7HP5. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 24 часов. Суспензию затем пропускали через фильтр 0,2 мкм (PALL - PES мембрана - диаметр 25 мм) перед анализом с помощью ВЭЖХ.Approximately 856.7 mg of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' was weighed out. 30 ml of medium containing the vehicle to be tested, i.e. Cavitron™ W7HP5, was then added. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 24 hours. The suspension was then passed through a 0.2 μm filter (PALL - PES membrane - 25 mm diameter) before analysis by HPLC.

В других исследованиях, после этого модифицировали значение рН раствора с помощью 0,1 н. раствора NaOH до достижения значения 4 и 8,8, перед осуществлением анализа с помощью ВЭЖХ хроматографии.In other studies, the pH value of the solution was then modified with 0.1 N. NaOH solution until the value reaches 4 and 8.8, before analysis using HPLC chromatography.

Результаты:Results:

Визуально наблюдали осадок от рН 3,2. Вывод:A precipitate from pH 3.2 was visually observed. Conclusion:

Эти результаты подтверждают, что Соединение А эффективно растворяется с помощью Cavitron™ W7HP5. Растворимость существенным образом зависит от значения рН раствора. Для 'Соединения A, H₂SO₄', осаждение наблюдали от рН 3,2 и оно становилось более заметным при повышении значений рН. Это критическое значение рН зависит от параметров процесса. Осуществляли дальнейшие эксперименты с оптимизированным комплексообразованием и процессами растворения для определения точного значения рН, при котором происходит осаждение. Это исследование подробно представлено в Примере 9.These results confirm that Compound A is effectively dissolved by Cavitron™ W7HP5. Solubility significantly depends on the pH value of the solution. For 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', precipitation was observed from pH 3.2 and became more noticeable with increasing pH values. This critical pH value depends on the process parameters. Further experiments were carried out with optimized complexation and dissolution processes to determine the exact pH at which precipitation occurs. This study is presented in detail in Case Study 9.

ПРИМЕР 3: Исследование феномена осаждения Соединения А, приготовленного в различных носителях, при разведении в плазме собакEXAMPLE 3: Study of the precipitation phenomenon of Compound A, prepared in various vehicles, when diluted in dog plasma

Задачей этого исследования была оценка возможности осаждения Соединения А, приготовленного в НР-β-циклодекстрине (то есть Cavitron™ W7HP5) или в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (в присутствии или отсутствии TPGS) в плазме собак.The objective of this study was to evaluate the precipitation of Compound A formulated in HP-β-cyclodextrin (i.e. Cavitron™ W7HP5) or PEG400/EtOH/0.9% NaCl (with or without TPGS) in canine plasma.

Тестировали следующие 7 составов:The following 7 compounds were tested:

- 3 мг/мл Соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30),- 3 mg/ml Compound A in 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in water/0.9% NaCl (70/30),

- 6 мг/мл Соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30),- 6 mg/ml Compound A in 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in water/0.9% NaCl (70/30),

- 3 мг/мл Соединения А в среде, полученной путем растворения в 5% растворе глюкозы для инфузии (G5 раствор) раствора, содержащего дозу 20 мг/мл Соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/NaCl (70/30),- 3 mg/ml Compound A in a medium prepared by dissolving in a 5% glucose infusion solution (G5 solution) a solution containing a dose of 20 mg/ml Compound A in a 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in water/NaCl (70 /thirty),

- 3 мг/мл Соединения А в смеси PEG 400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50),- 3 mg/ml Compound A in a mixture of PEG 400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50),

- 6 мг/мл Соединения А в смеси PEG 400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50),- 6 mg/ml Compound A in a mixture of PEG 400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50),

- 3 мг/мл Соединения А в смеси PEG 400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5),- 3 mg/ml Compound A in a mixture of PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS (40/10/49.5/0.5),

- 6 мг/мл Соединения А в смеси PEG 400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5).- 6 mg/ml Compound A in a mixture of PEG 400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS (40/10/49.5/0.5).

Тестировали два протокола добавления составов к плазме:Two protocols for adding compounds to plasma were tested:

- 10 мкл/мин в течение 15 минут при 37°С,- 10 µl/min for 15 minutes at 37°C,

- 7,5 мкл/мин в течение 10 минут при 37°С.- 7.5 µl/min for 10 minutes at 37°C.

Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:

(I) 200 мг/мл циклодекстринов(I) 200 mg/ml cyclodextrins

Взвешивали 4 г Cavitron™ W7HP5 в мерную колбу объемом 20 мл. Добавляли приблизительно 15 мл смеси вода /0,9% NaCl (70/30) об./об. Все количество помещали под магнитное перемешивание до полного растворения компонентов.Weigh 4 g of Cavitron™ W7HP5 into a 20 ml volumetric flask. Approximately 15 ml of water/0.9% NaCl (70/30) v/v mixture was added. The entire amount was placed under magnetic stirring until the components were completely dissolved.

Объем среды доводили до 20 мл путем добавления необходимых количеств воды/0,9% NaCl и все количество магнитно перемешивали в течение 10 минут.The volume of the medium was adjusted to 20 ml by adding the required amounts of water/0.9% NaCl and the entire amount was magnetically stirred for 10 minutes.

(II) PEG400/EtOH/0,9% раствора NaCl(II) PEG400/EtOH/0.9% NaCl solution

Барли 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 10 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 часа.Barley 8 ml PEG 400, 2 ml ethanol and 10 ml 0.9% NaCl. They were added to a 25 ml Erlenmeyer flask and the entire amount was placed under magnetic stirring for 1 hour.

(III) PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS(III) PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS solution

Брали 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 9,9 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 часа. Взвешивали 100 мг TPGS и добавляли его к вышеуказанной смеси. Магнитно перемешивали в течение 16 часов.We took 8 ml of PEG 400, 2 ml of ethanol and 9.9 ml of 0.9% NaCl. They were added to a 25 ml Erlenmeyer flask and the entire amount was placed under magnetic stirring for 1 hour. 100 mg of TPGS was weighed and added to the above mixture. Stir magnetically for 16 hours.

(IV) Приготовление смесей для испытания на растворимость Взвешивали желательное количество 'Соединения A, H₂SO₄' (X мг). Добавляли 5 мл среды, подлежащей тестированию (Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS). Помещали среду, полученную таким образом, под магнитное перемешивание при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Следует отметить, что для приготовления 20 мг/мл раствора Соединения А в циклодекстрине, необходимо нагреть среду при 60°С в течение 2 часов. В тех случаях, когда растворы основаны на циклодекстрине, необходимо довести значение рН до 3. Пропускали растворы, полученные таким образом, через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).(IV) Preparation of mixtures for solubility test The desired amount of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' (X mg) was weighed. Add 5 ml of medium to be tested (Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0.9% NaCl solution, PEG/EtOH/0.9% NaCl solution/TPGS). The medium thus obtained was placed under magnetic stirring at ambient temperature for 24 hours. It should be noted that to prepare a 20 mg/ml solution of Compound A in cyclodextrin, it is necessary to heat the medium at 60°C for 2 hours. In cases where solutions are based on cyclodextrin, it is necessary to adjust the pH value to 3. The solutions obtained in this way were passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane - Millipore).

Для раствора, приготовленного при концентрации 20 мг/мл, затем осуществляли растворение в G5 растворе для получения конечной концентрации 3 мг/мл.The solution prepared at a concentration of 20 mg/ml was then dissolved in G5 solution to obtain a final concentration of 3 mg/ml.

Растворение в плазме & результатыDissolution in plasma & results

Помещали 1,0 мл плазмы в сосуд подходящего объема. Помещали сосуд в печь, установленную на 37°С. После этого:Place 1.0 ml of plasma in a vessel of suitable volume. The vessel was placed in an oven set at 37°C. After that:

- добавляли при 10 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 15 минут, или- added at 10 µl/min of each solution to be tested for 15 minutes, or

- добавляли при 7,5 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 10 минут.- added at 7.5 µl/min of each solution to be tested for 10 minutes.

Перемешивали вручную после добавления раствора, затем предоставляли смеси возможность отстояться.Stir by hand after adding the solution, then allow the mixture to settle.

Растворы, полученные таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).The solutions obtained in this way were passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane - Millipore).

Для 7 тестируемых составов, значение рН, измеренное после растворения в плазме, находилось в интервале от 7,5 до 8.For the 7 formulations tested, the pH value measured after dissolution in plasma ranged from 7.5 to 8.

Независимо от применяемого протокола добавления, осаждение наблюдали для всех следующих образцов:Regardless of the addition protocol used, precipitation was observed for all of the following samples:

- PEG/EtOH/0,9% NaCl 3 и 6 мг/мл- PEG/EtOH/0.9% NaCl 3 and 6 mg/ml

- PEG/EtOH/0,9% NaCl/TPGS 3 и 6 мг/мл- PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 3 and 6 mg/ml

Это осаждение немедленно происходит в образцах без TPGS и появляется немого позже в тех, которые содержат TPGS.This precipitation occurs immediately in samples without TPGS and appears slightly later in those containing TPGS.

Осаждение наблюдали в течение времени от 8 минут с протоколом добавления при 10 мкл/мин в течение 15 минут с раствором Cavitron™ W7HP5, содержащим дозу 6 мг/мл активного компонента.Precipitation was observed over a period of 8 minutes with an addition protocol at 10 μl/min for 15 minutes with a Cavitron™ W7HP5 solution containing a dose of 6 mg/ml of the active component.

Визуально не наблюдали осаждения для других тестируемых образов, в которых Соединение А приготовлено в Cavitron™ W7HP5.No precipitation was visually observed for other test samples in which Compound A was prepared in the Cavitron™ W7HP5.

ПРИМЕР 4: Исследование физической стабильности лиофилизатов, приготовленных из Соединения А и НР-β-циклодекстрина, в присутствии или отсутствии других наполнителейEXAMPLE 4: Physical stability study of lyophilisates prepared from Compound A and HP-β-cyclodextrin in the presence or absence of other excipients

Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 20 мг/мл Соединения А, при отсутствии или в присутствии глюкозыPreparation of 20% cyclodextrin solutions containing a dose of 20 mg/ml Compound A, in the absence or presence of glucose

В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 2,26 г 'Соединение A, H₂SO₄'. Все количество нагревали при 60°С при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 3 с помощью 0,5 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,2 г безводной глюкозы.In a 100 ml flask, 20 g of Cavitron™ W7HP5 and 2.26 g of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' were added. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. Allowed to return to ambient temperature, transferred to a beaker and then measured for pH. The pH value was adjusted to 3 using 0.5 N. NaOH solution. If appropriate, 1.2 g of anhydrous glucose was added.

Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.The volume was brought to 100 ml with water. Then the pH and osmolality were checked. The resulting solution was filtered through a cellulose syringe filter. The solutions thus obtained (with or without glucose) were then lyophilized.

Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 15 мг/мл Соединения А, при отсутствии или в присутствии различных сахаров, включая глюкозу, маннит. сахарозу, трегалозу и сорбитPreparation of 20% cyclodextrin solutions containing a dose of 15 mg/ml Compound A, in the absence or presence of various sugars, including glucose, mannitol. sucrose, trehalose and sorbitol

В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 1,70 г 'Соединения A, H₂SO₄'. Все количество нагревали при 60°С при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 4,0 с помощью 1,0 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,0 или 2,0 г безводной глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита. Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.In a 100 ml flask, 20 g of Cavitron™ W7HP5 and 1.70 g of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' were added. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. Allowed to return to ambient temperature, transferred to a beaker and then measured for pH. The pH was adjusted to 4.0 with 1.0 N. NaOH solution. When appropriate, 1.0 or 2.0 g of anhydrous glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol was added. The volume was brought to 100 ml with water. Then the pH and osmolality were checked. The resulting solution was filtered through a cellulose syringe filter. The solutions thus obtained (with or without glucose) were then lyophilized.

Результатыresults

Осмоляльность растворов, содержащих в интервале от 10 до 20 мг/мл глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, составляет больше, чем 400 мОсм/кг, в то время как растворов без глюкозы равна приблизительно 300 мОсм/кг. Факт исключения глюкозы из составов существенно уменьшает осмоляльность. Тем не менее, осмоляльность растворов без глюкозы является приемлемой для парентерального введения.The osmolality of solutions containing between 10 and 20 mg/ml glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol is greater than 400 mOsm/kg, while solutions without glucose are approximately 300 mOsm/kg. The fact that glucose is excluded from the formulations significantly reduces osmolality. However, the osmolality of solutions without glucose is acceptable for parenteral administration.

Полученные лиофилизаты, с и без глюкозы, маннита. сахарозы, трегалозы или сорбита, имеют очень хорошие физические свойства, а именно хороший вид материала и приемлемое время восстановления.The resulting lyophilisates, with and without glucose, mannitol. sucrose, trehalose or sorbitol have very good physical properties, namely good material appearance and acceptable recovery time.

Выводыconclusions

В данном исследовании было показано, что присутствие глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, не является существенно важным для приготовления лиофилизатов, что предоставляет возможность преодолеть риски деградации, связанные с этим наполнителем. Дополнительные тесты в присутствии 5% глюкозы или 5% маннита в растворах, содержащих дозу 20 мг/мл Соединения А и 200 мг/мл НР-β-циклодекстрина, не приводили к улучшению физических свойств лиофилизатов.In this study, it was shown that the presence of glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol is not essential for the preparation of lyophilisates, which provides an opportunity to overcome the degradation risks associated with this excipient. Additional tests in the presence of 5% glucose or 5% mannitol in solutions containing a dose of 20 mg/ml Compound A and 200 mg/ml HP-β-cyclodextrin did not lead to an improvement in the physical properties of the lyophilisates.

ПРИМЕР 5: Приготовление лиофилизатов Соединения А, солюбилизированных в HР-β-циклодекстрине, во флаконах объемом 20 млEXAMPLE 5: Preparation of lyophilisates of Compound A solubilized in HP-β-cyclodextrin in 20 ml vials

Лиофилизаты приготавливали во флаконах объемом 20 мл, в которых будет возможно восстанавливать раствор для введения парентеральным путем. Их получали путем лиофилизации 20% раствора Cavitron™ W7HP5, содержащего дозу 20 мг/мл Соединения А (свободное основание).Lyophilisates were prepared in 20 ml bottles, in which it will be possible to reconstitute the solution for parenteral administration. They were prepared by lyophilizing a 20% solution of Cavitron™ W7HP5 containing a dose of 20 mg/ml Compound A (free base).

ПроцедураProcedure

В реактор объемом 5 л, взвешивали 1500 г воды. При магнитном перемешивании, создавали вихрь и затем вливали в 600 г Cavitron™ W7HP5. Среду перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока циклодекстрин полостью не солюбилизировался, и добавляли 68,16 г 'Соединения A, H₂SO₄' и нагревали раствор не более, чем до 60°С. Помещали суспензию под магнитное перемешивание в течение нескольких часов и затем предоставляли возможность среде вернуться до температуры ниже 30°С. Измеряли значение рН раствора, полученного таким образом, затем доводили его до рН 3,0 с помощью 0,5М раствора NaOH, который вливали медленно. Объем раствора доводили до 3 л путем добавления воды, осуществляя при этом магнитное перемешивание.1500 g of water were weighed into a 5 L reactor. With magnetic stirring, a vortex was created and then poured into 600 g of Cavitron™ W7HP5. The medium was stirred at ambient temperature until the cyclodextrin was completely solubilized, and 68.16 g of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' was added and the solution was heated to no more than 60°C. Place the suspension under magnetic stirring for several hours and then allow the medium to return to a temperature below 30°C. The pH value of the solution thus obtained was measured, then it was adjusted to pH 3.0 with 0.5 M NaOH solution, which was poured in slowly. The volume of the solution was brought to 3 L by adding water while performing magnetic stirring.

Раствор, полученный таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм. Флаконы объемом 20 мл заполняли отфильтрованным раствором таким образом, что каждый флакон содержал по меньшей мере 150 мг Соединения А (выраженного в виде свободного основания) и образцы подвергали стадии лиофилизации.The solution thus obtained was passed through a 0.2 μm filter. 20 ml vials were filled with the filtered solution such that each vial contained at least 150 mg of Compound A (expressed as free base) and the samples were subjected to a lyophilization step.

Полученный лиофилизат предназначен для применения для приготовления фармацевтической композиции для парентерального введения. В дальнейших экспериментах было показано, что значение рН фармацевтических композиций, содержащих дозу 20 мг/мл Соединения А, после восстановления в воде, используя в качестве исходного продукта вышеописанный лиофилизат, главным образом идентично значению рН раствора, наблюдаемому перед стадией лиофилизации, то есть находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. Следовательно, спецификация значения рН для лекарственного продукта должна быть установлена в диапазоне от 2,5 до 3,5.The resulting lyophilisate is intended for use in the preparation of a pharmaceutical composition for parenteral administration. In further experiments, it was shown that the pH value of pharmaceutical compositions containing a dose of 20 mg/ml Compound A, after reconstitution in water, using the above-described lyophilisate as a starting product, is essentially identical to the pH value of the solution observed before the lyophilization step, that is, it is in range from 2.9 to 3.1. Therefore, the pH value specification for a drug product should be set in the range of 2.5 to 3.5.

ПРИМЕР 6: Стабильность растворов Соединения А при разведении в 250 мл 5% раствора глюкозы (G5)EXAMPLE 6: Stability of solutions of Compound A when diluted in 250 ml of 5% glucose solution (G5)

Задачей данного исследования было определение значения рН при 7 различных концентрациях Соединения А, солюбилизированного в Cavitron™ W7H5 и разведенного в мешке 250 мл глюкозы 5% (G5 раствор), и затем осуществляли визуальную проверку, чтобы исключить наличие осаждения при различных тестируемых концентрациях (12 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1 г активного компонента в 250 мл G5). Соединение А использовали в форме соли - гидросульфата. Также контролировали контаминацию растворов невидимыми частицами путем исследования методом светотени.The objective of this study was to determine the pH value at 7 different concentrations of Compound A, solubilized in Cavitron™ W7H5 and diluted in a 250 ml bag of glucose 5% (G5 solution), and then visually check to exclude the presence of precipitation at the various concentrations tested (12 mg , 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg and 1 g of active ingredient in 250 ml G5). Compound A was used in the form of a salt - hydrogen sulfate. Contamination of solutions with invisible particles was also monitored by studying the chiaroscuro method.

ПроцедураProcedure

Приготавливали маточный раствор, содержащий дозу 200 мг/мл Cavitron™ W7H5 и 20 мг/мл Соединения А (выраженное для свободного основания) путем растворения лиофилизата, как описано в Примере 5, в необходимом количестве воды. После этого раствор, полученный таким образом, разводили с помощью 5% раствора глюкозы (G5).A stock solution containing a dose of 200 mg/ml Cavitron™ W7H5 and 20 mg/ml Compound A (expressed as free base) was prepared by dissolving the lyophilisate as described in Example 5 in the required amount of water. The solution thus obtained was then diluted with 5% glucose solution (G5).

Измеряли значение рН полученных растворов и наблюдали за внешним видом растворов. Значение рН повышали, используя 0,01 н. раствор NaOH до тех пор, пока не наблюдали осаждения.The pH value of the resulting solutions was measured and the appearance of the solutions was observed. The pH value was increased using 0.01 N. NaOH solution until precipitation was observed.

Результатыresults

Значение рН G5 раствора находилось в диапазоне от 3,02 до 4,353.The G5 pH value of the solution ranged from 3.02 to 4.353.

Растворы Соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, не осаждались при разведении в G5 растворе при концентрациях в диапазоне от 12 до 1000 мг/250 мл G5 раствора. Следовательно, Соединение А, как приготовлено в виде состава в настоящем изобретении, может быть восстановлено в воде и разведено в мешке 250 мл глюкозы 5% в широком диапазоне концентраций перед введением парентеральным путем.Solutions of Compound A solubilized with Cavitron™ W7H5 solution did not precipitate when diluted in G5 solution at concentrations ranging from 12 to 1000 mg/250 ml G5 solution. Therefore, Compound A, as formulated in the present invention, can be reconstituted in water and diluted in a 250 ml bag of 5% glucose over a wide range of concentrations before administration by the parenteral route.

Кроме того, были проведены исследования физической стабильности в динамике (24 ч, 48 ч и 72 ч) на растворах, полученных выше. В особенности, эти исследования включают количество частиц тестируемых растворов в соответствии с методом, описанным в Европейской Фармакопее 2.9.19. Тесты 1. В (то есть определение количества частиц, невидимых невооруженным глазом, путем светоблокировки).In addition, studies of physical stability over time (24 hours, 48 hours and 72 hours) were carried out on the solutions obtained above. In particular, these studies include particle counts of test solutions according to the method described in European Pharmacopoeia 2.9.19. Tests 1. B (that is, determining the number of particles invisible to the naked eye by light blocking).

Также проводили исследования химической стабильности в динамике (24 ч, 48 ч и 72 ч) для обеспечения стабильности продукта при лабораторном освещении (1500 люкс) и различных температурных режимах (температура окружающей среды, 5°С). Эти исследования включают в особенности измерения количества активного компонента и продуктов разложения. Тестировали фармацевтические композиции Соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, разведенного в G5 растворе, для следующих концентраций: 12 мг/250 мл, 20 мг/250 мл и 1000 мг/250 мл G5 раствора. Не было обнаружено продуктов существенного химического разложения при всех тестируемых условиях в течение 72 ч. Кроме того, процент частиц, невидимых невооруженным глазом, обнаруженных с использование метода светоблокировки, находилось в соответствии с требованиями Европейской Фармакопее 2.9.19. В заключение следует отметить, что вышеописанные фармацевтические композиции стабильны в релевантных условиях и контейнерах для обеспечения введения подходящей дозы Соединения А в течение целесообразного временного диапазона.Chemical stability studies were also carried out over time (24 h, 48 h and 72 h) to ensure product stability under laboratory lighting (1500 lux) and various temperature conditions (ambient temperature, 5°C). These studies include particularly measurements of the amount of active component and degradation products. Pharmaceutical compositions of Compound A solubilized with Cavitron™ W7H5 solution diluted in G5 solution were tested at the following concentrations: 12 mg/250 ml, 20 mg/250 ml and 1000 mg/250 ml G5 solution. No significant chemical degradation products were detected under all conditions tested over 72 hours. In addition, the percentage of particles not visible to the naked eye detected using the light blocking method was in accordance with the requirements of European Pharmacopoeia 2.9.19. In conclusion, the above-described pharmaceutical compositions are stable under appropriate conditions and containers to ensure administration of a suitable dose of Compound A over a suitable time range.

ПРИМЕР 7: Эффективность Соединения А, приготовленного в НР-β-циклодекстрине, на модели RS4;11 ксенотрансплантата у мышей, используя схему внутривенного введения один раз в неделюEXAMPLE 7: Efficacy of Compound A formulated in HP-β-cyclodextrin in the RS4;11 xenograft mouse model using a once-weekly intravenous dosing regimen

Терапевтический эффект в условиях in vivo Соединения А, приготовленного в растворе, содержащем 20% НР-β-циклодекстрина маc./об., определяли на модели RS4;11 после внутривенного введения.The therapeutic effect in vivo of Compound A prepared in a solution containing 20% HP-β-cyclodextrin w/v was determined in the RS4;11 model after intravenous administration.

Материалы и методыMaterials and methods

RS4;11 Клеточную линию, полученную от АТСС, подкожно инъецировали самкам SCID мышей, поставляемых Charles River. Когда опухоли достигали подходящего объема опухоли, мышей рандомизировали, используя программное обеспечение Easy stat. Соединение А (15 мг/кг или 40 мг/кг, выраженное в виде свободного основания) инъецировали в/в один раз в неделю в течение двух недель.RS4;11 The ATCC-derived cell line was injected subcutaneously into female SCID mice supplied by Charles River. When tumors reached an appropriate tumor volume, mice were randomized using Easy stat software. Compound A (15 mg/kg or 40 mg/kg, expressed as free base) was injected IV once a week for two weeks.

Приготовление растворов для инъекций:Preparation of solutions for injections:

В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и добавляли приблизительно 75 мл раствора вода/0,9% NaCl (70/30, об./об.). Перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем, объем раствора доводили до 100 мл путем добавления предыдущего раствора воду/0,9% NaCl, в то время как поддерживали магнитное перемешивание. Взвешивали необходимое количество 'Соединения A, H₂SO₄' и растворяли его с предыдущим раствором 20% маc. /об. Cavitron™ W7H5. Все количество нагревали при 60°С при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Осуществляли измерение значений рН раствора. Доводили значение рН до 3 путем добавления по каплям, либо НСl 0,1 н. или NaOH 0,1 н., в зависимости от концентрации Соединения А. Перемешивали смесь по меньшей мере в течение 1 часа. Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Приготавливали 20% маc./об. раствора Cavitron™ W7H5, содержащего дозу 4 мг/мл Соединения, согласно этой процедуре. Также приготавливали второй раствор, содержащий дозу 1,5 мг/мл Соединения А, путем дополнительного разведения предыдущего раствора с помощью 20% раствора маc./об. Cavitron™ W7H5.In a 100 mL flask, add 20 g of Cavitron™ W7HP5 and add approximately 75 mL of water/0.9% NaCl (70/30, v/v) solution. Stir for 15 minutes at room temperature. The solution volume was then adjusted to 100 mL by adding the previous water/0.9% NaCl solution while magnetic stirring was maintained. Weighed the required amount of 'Compound A, H ₂ SO ₄ ' and dissolved it with the previous solution of 20% wt. /about. Cavitron™ W7H5. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. The pH values of the solution were measured. The pH value was adjusted to 3 by adding dropwise or HCl 0.1 N. or NaOH 0.1 N, depending on the concentration of Compound A. Stir the mixture for at least 1 hour. The resulting solution was filtered through a 0.2 μm filter. Prepared 20% w/v. Cavitron™ W7H5 solution containing a dose of 4 mg/ml of Compound according to this procedure. A second solution containing a dose of 1.5 mg/ml Compound A was also prepared by further diluting the previous solution with a 20% w/v solution. Cavitron™ W7H5.

За мышами осуществляли наблюдение относительно развития опухоли и веса тела три раза в неделю и размер опухоли измеряли, используя электронные циркули. Объем опухоли оценивали путем измерения минимального и максимального диаметров опухоли, используя формулу: (минимальный диаметр)²(максимальный диаметр)/2. В последний день, при котором еще все контрольные животные присутствовали в исследовании, рассчитывали ингибирование роста опухоли, используя формулу:Mice were monitored for tumor development and body weight three times per week, and tumor size was measured using electronic calipers. Tumor volume was assessed by measuring the minimum and maximum tumor diameters using the formula: (minimum diameter) ² (maximum diameter)/2. On the last day, when all control animals were still present in the study, tumor growth inhibition was calculated using the formula:

где 'DTV (дельта Объема опухоли) при Dx' рассчитывали следующим образом: TV при Dx - TV при рандомизации контрольной 'TV обозначает 'Объем опухоли'.where 'DTV (delta Tumor Volume) at Dx' was calculated as follows: TV at Dx - TV at randomization control 'TV denotes 'Tumor Volume'.

Мышей умертвляли при первом измерении, для которого объем опухоли превышал 2000 мм³ или ухудшении здоровья животного. Все эксперименты осуществляли в соответствии с законодательством Франции, действующим с 2018 г. SCID мышей содержали в соответствии с правилами, принятыми в учреждении.Mice were sacrificed at the first measurement for which the tumor volume exceeded 2000 mm ³ or the health of the animal deteriorated. All experiments were carried out in accordance with French legislation in force since 2018. SCID mice were kept in accordance with the rules adopted by the institution.

Результатыresults

Было продемонстрировано, что Соединение А, приготовленное в 20% НР-β-растворе циклодекстрина и которое вводили внутривенно один раз в неделю в течение 2 недель, имеет противоопухолевую активность в дозе 15 мг/кг и 40 мг/кг на RS4;11 привитых самках SCID мышей (Фигура 1). После окончания исследования, в день 21, ингибирование роста опухоли составляло 57,83% при дозе 15 мг/кг и 75,52% при дозе 40 мг/кг, с экспозицией 20463 нг.ч/мл и 46509 нг.ч/мл соответственно. С_mах повышала дозу пропорционально от 14692 нг/мл до 23290 нг/мл (Таблица 1).Compound A, prepared in a 20% HP-β-cyclodextrin solution and administered intravenously once weekly for 2 weeks, was demonstrated to have antitumor activity at 15 mg/kg and 40 mg/kg in RS4;11 grafted females. SCID mice (Figure 1). At the end of the study, on day 21, tumor growth inhibition was 57.83% at 15 mg/kg and 75.52% at 40 mg/kg, with exposures of 20,463 ng.h/ml and 46,509 ng.h/ml, respectively. . _Cmax increased the dose proportionally from 14692 ng/ml to 23290 ng/ml (Table 1).

'AUC_t' соответствует площади под кривой наблюдаемой концентрацией в крови относительно времени введения до последней точки.'AUC _t ' corresponds to the area under the curve of the observed blood concentration relative to the time of administration to the last point.

Не было обнаружено клинически релевантной потери веса тела вследствие лечения (Фигура 2) в течение исследования и мыши не имели никаких других клинических признаков, включая некроз для большинства мышей. В заключение следует отметить, что на основании изменения веса тела обе схемы дозирования препарата циклодекстрина характеризуются хорошей переносимостью.There was no clinically relevant loss of body weight due to treatment (Figure 2) during the study and mice had no other clinical signs, including necrosis for the majority of mice. In conclusion, based on changes in body weight, both cyclodextrin dosing regimens were well tolerated.

ПРИМЕР 8: Протокол клинического исследованияEXAMPLE 8: Clinical Study Protocol

Осуществляли А фазу I, без контроля плацебо, нерандомизированного, несравнительного, многоцентрового клинического испытания для оценки Соединения А, вводимого внутривенно, у пациентов с рецидивирующим или устойчивым острым миелоидным лейкозом, неходжкинской лимфомой или множественной миеломой. В исследование было включено приблизительно 60 пациентов. Это исследование было разделено на две части: первая часть для повышения дозы, вторая часть для применения максимально переносимой дозы, определенной в ходе этапа повышения доз.A phase I, non-placebo controlled, non-randomised, single-comparative, multi-centre clinical trial was conducted to evaluate Compound A administered intravenously in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma or multiple myeloma. Approximately 60 patients were included in the study. This study was divided into two parts: the first part for dose escalation, the second part for the application of the maximum tolerated dose determined during the dose escalation phase.

Первичные цели:Primary goals:

Определение профиля безопасности (включая дозолимитирующую токсичность (DLT) и максимально переносимую дозу (MTD) и переносимость Соединения А у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML), неходжкинской лимфомой (NHL) или множественной миеломы (ММ) и рекомендация дозы для II фазы (RP2D) в соответствии с безопасностью, ФК и предварительными результатами эффективности.Determination of the safety profile (including dose-limiting toxicity (DLT) and maximum tolerated dose (MTD) and tolerability of Compound A in patients with acute myeloid leukemia (AML), non-Hodgkin's lymphoma (NHL) or multiple myeloma (MM) and phase II dose recommendation (RP2D) ) according to safety, PK and preliminary efficacy results.

Вторичные цели:Secondary Goals:

- Определить фармакокинетический (ФК) профиль Соединения А в плазме и в моче.- Determine the pharmacokinetic (PK) profile of Compound A in plasma and urine.

- Оценить предварительную противоопухолевую активность Соединения А, используя подходящие критерии ответа для каждой оцениваемой популяции (AML, NHL, ММ).- Assess the preliminary antitumor activity of Compound A using appropriate response criteria for each population assessed (AML, NHL, MM).

Тестируемое лекарственное средство:Test drug:

- Соединение А будут вводить путем в/в инфузии через центральный или периферический венозный катетер.- Compound A will be administered by IV infusion through a central or peripheral venous catheter.

- Раствор для инфузии готовили с применением флаконов объемом 20 мл, содержащих 150 мг Соединения А (выраженного в виде свободного основания), приготовленного с НР-β-циклодекстрином, как описано в Примере 5.- The infusion solution was prepared using 20 ml vials containing 150 mg of Compound A (expressed as free base) prepared with HP-β-cyclodextrin as described in Example 5.

- Длительность инфузии, на основании предварительных данных безопасности и ФК, можно адаптировать.- The duration of infusion, based on preliminary safety and PK data, can be adapted.

Методология распределения дозы:Dose distribution methodology:

Байесовскую иерархическую модель (ВНМ), в комбинации со всеми показаниями и под руководством метода контроля избыточной дозы (EWOC), использовали для управления повышением дозы и оценки MTD на основе проявления DLT во время Цикла 1.A Bayesian hierarchical model (BHM), in combination with all indications and guided by excess dose control (EWOC), was used to guide dose escalation and estimate MTD based on the occurrence of DLT during Cycle 1.

Альтернативно, адаптивную байесовскую регрессионную логистическую модель (BLRM), под руководством метода контроля избыточной дозы (EWOC), использовали для предоставления рекомендаций относительно доз на основе проявления DLT во время Цикла 1 и оценки MTD/RP2D для Соединения А, вводимого в качестве однокомпонентного средства.Alternatively, an adaptive Bayesian logistic regression model (BLRM), guided by excess dose control (EWOC), was used to provide dose recommendations based on the occurrence of DLT during Cycle 1 and the MTD/RP2D estimate for Compound A administered as a single agent.

Период лечения:Treatment period:

Период лечения был запланирован до прогрессирования заболевания. Пациенты могут прекратить лечение с применением исследуемого лекарственного средства ранее вследствие неприемлемой токсичности и/или лечение прекращают по инициативе исследователя или пациента.The treatment period was planned until disease progression. Patients may discontinue treatment with the investigational drug early due to unacceptable toxicity and/or treatment is discontinued at the initiative of the investigator or the patient.

ПРИМЕР 9: Исследование значения рН осаждения Соединения А путем добавления NaOH к раствору НР-β- циклодекстринаEXAMPLE 9: Study of the pH value of precipitation of Compound A by adding NaOH to a solution of HP-β-cyclodextrin

Задачей этого исследования было определить значение рН осаждения Соединения А (гидросульфатная соль) из раствора НР-β-циклодекстрина для лучшего понимания риска осаждения и выбора значения рН для лекарственного продукта.The objective of this study was to determine the precipitation pH of Compound A (hydrogen sulfate salt) from HP-β-cyclodextrin solution to better understand the risk of precipitation and select the pH value for the drug product.

Приготовление раствора, содержащего НР-β-циклодекстрин и Соединение АPreparation of a solution containing HP-β-cyclodextrin and Compound A

Взвешивали 10 г Cavitron™ W7H5 в колбе объ емом 50 мл. Добавляли 26 г воды и затем солюбилизировали Cavitron™ W7H5 при магнитном взбалтывании. Осторожно добавляли 1,14 г Соединения А при магнитном взбалтывании и затем добавляли 6,5 мл воды. Солюбилизировали Соединение А, используя магнитное взбалтывание при 60°С. После полной солюбилизации, раствор охлаждали при комнатной температуре, затем промывали верхние края колбы с помощью 0,5 мл воды. Общее количество добавленной воды составляли 35 мл.We weighed 10 g of Cavitron™ W7H5 in a 50 ml flask. 26 g of water was added and Cavitron™ W7H5 was then solubilized with magnetic agitation. 1.14 g of Compound A was carefully added with magnetic shaking and then 6.5 ml of water was added. Compound A was solubilized using magnetic agitation at 60°C. After complete solubilization, the solution was cooled at room temperature, then the upper edges of the flask were washed with 0.5 ml of water. The total amount of water added was 35 ml.

Доведение рН, используя 0,5М раствор NaOHAdjust pH using 0.5M NaOH solution

Медленно добавляли 0,5М раствор NaOH при непрерывном взбалтывании (на каждой стадии добавления добавляли 100 мкл) вплоть до визуального наблюдения осаждения. Эксперимент осуществляли в двух повторах. Осажденное твердое вещество отделяли и высушивали для анализа с помощью RMN, XRPD, XRF и ВЭЖХ.0.5 M NaOH solution was slowly added with continuous shaking (100 μL was added at each addition step) until precipitation was visually observed. The experiment was carried out in duplicate. The precipitated solid was separated and dried for analysis by RMN, XRPD, XRF and HPLC.

Результатыresults

Осаждение лекарственного средства наблюдали при рН 4,27. Объем добавленного NaOH соответствовал 5% объема конечного нерасфасованного раствора при достижении рН 3,0 и соответствовал 6% объема конечного нерасфасованного раствора при достижении рН 4,27.Drug precipitation was observed at pH 4.27. The volume of NaOH added corresponded to 5% of the volume of the final bulk solution when a pH of 3.0 was reached and corresponded to 6% of the volume of the final bulk solution when a pH of 4.27 was reached.

На основании этого результата, значение рН фармацевтической композиции может быть повышено до 4,3.Based on this result, the pH value of the pharmaceutical composition can be increased to 4.3.

Результаты ЯМР и XRPD продемонстрировали, что Соединение А осаждается в виде свободного основания в аморфной форме в присутствии НР-β-циклодекстрина при молярном соотношении 1: 1,4. Результаты ВЭЖХ подтвердили, осадок состоял на 25% мас./мас. Соединения А без присутствия дополнительных примесей, что согласуется с соотношением Соединение А:НР-β-циклодекстрин, обнаруженным с помощью ЯМР.NMR and XRPD results demonstrated that Compound A precipitated as free base in amorphous form in the presence of HP-β-cyclodextrin at a molar ratio of 1:1.4. The HPLC results confirmed that the precipitate was 25% w/w. Compound A without the presence of additional impurities, which is consistent with the Compound A:HP-β-cyclodextrin ratio detected by NMR.

Claims (31)

1. Твердая фармацевтическая композиция для модуляции активности Bcl-2 рецептора, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксипропил-β-циклодекстрин (НР-β-циклодекстрин), где молярное соотношение между HP-β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5:1 и где твердая фармацевтическая композиция представляет собой лиофилизат.1. Solid pharmaceutical composition for modulating the activity of the Bcl-2 receptor, containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline -2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H -pyrrole-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin), wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1 and wherein the solid pharmaceutical composition is a lyophilisate. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида или соли - гидросульфата.2. Solid pharmaceutical composition according to claim 1, where Compound A is presented in the form of a hydrochloride salt or a hydrogen sulfate salt. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где молярное соотношение между HP-β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1.3. Solid pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, where the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1. 4. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-3, где HP-β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5 или Kleptose™ НРВ.4. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-3, where HP-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5 or Kleptose™ HPB. 5. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-4, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.5. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-4, which additionally contains one or more pharmaceutically acceptable excipients. 6. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп. 1-5, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.6. Solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-5, containing at least one of pharmaceutically acceptable excipients selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol. 7. Фармацевтическая композиция для модуляции активности Bcl-2 рецептора, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропил-β-циклодекстрин (HP-β-циклодекстрин), где молярное соотношение между HP-β-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5:1, и растворитель, где растворитель представляет собой водный буфер или воду и где фармацевтическая композиция имеет значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3.7. Pharmaceutical composition for modulating the activity of the Bcl-2 receptor, containing Compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H- pyrrole-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin), wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 5:1, and a solvent, wherein the solvent is an aqueous buffer or water and wherein the pharmaceutical composition has a pH value ranging from 2.5 to 4.3. 8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где растворитель представляет собой воду.8. Pharmaceutical composition according to claim 7, where the solvent is water. 9. Фармацевтическая композиция по п. 7 или 8, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида или соли - гидросульфата.9. Pharmaceutical composition according to claim 7 or 8, where Compound A is presented in the form of a hydrochloride salt or a hydrogen sulfate salt. 10. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-9, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 3,5.10. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-9, having a pH value ranging from 2.5 to 3.5. 11. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-10, где HP- р-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5 или Kleptose™ HPB.11. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-10, where the HP-p-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5 or Kleptose™ HPB. 12. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-11, где молярное соотношение между HP-β-циклодекстрином и Соединением А составляет 5:1.12. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-11, where the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 5:1. 13. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-12, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP-β-циклодекстрина.13. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-12, having a concentration of 200 mg/ml HP-β-cyclodextrin. 14. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-12, имеющая концентрацию 20 мг/мл Соединения А, свободное основание.14. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-12, having a concentration of 20 mg/ml Compound A, free base. 15. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-14, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.15. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-14, which further contains an agent that regulates tonicity. 16. Фармацевтическая композиция по п. 15, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.16. The pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the tonicity-regulating agent is selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol. 17. Фармацевтическая композиция по п. 7, содержащая 'Соединение А, H₂SO₄', Cavitron™ W7HP5 и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.17. The pharmaceutical composition according to claim 7, containing 'Compound A, H ₂ SO ₄ ', Cavitron™ W7HP5 and having a pH value ranging from 2.5 to 4.3, more preferably a pH value ranging from 2. 5 to 3.5. 18. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-17 для парентерального введения.18. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-17 for parenteral administration. 19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для инфузии или внутривенной инъекции.19. Pharmaceutical composition according to claim 18 for infusion or intravenous injection. 20. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 7, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в пп. 1-6, в воде.20. A method of preparing a pharmaceutical composition according to claim 7, suitable for parenteral administration, comprising dissolving a solid pharmaceutical composition as defined in claims. 1-6, in water. 21. Способ по п. 20, включающий дополнительную стадию растворения с раствором 5% глюкозы.21. The method according to claim 20, including an additional stage of dissolution with a solution of 5% glucose. 22. Способ по п. 20 или 21, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.22. Method according to claim 20 or 21, where dissolution occurs immediately before administration to the patient. 23. Способ модуляции активности Bcl-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 7-19.23. A method of modulating the activity of the Bcl-2 receptor in a subject, where the method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of the composition according to one of claims. 7-19. 24. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 7-19.24. A method of treating a malignant neoplasm, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a composition according to one of claims. 7-19. 25. Способ по п. 24, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, меланом, злокачественных болезней крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.25. The method according to claim 24, where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas , melanomas, malignant blood diseases, myelomas, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer. 26. Способ по п. 24 или 25, где злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза.26. The method of claim 24 or 25, wherein the malignancy is selected from non-Hodgkin B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia. 27. Способ по одному из пп. 23-26, где композицию по одному из пп. 7-17 вводят один раз в неделю.27. Method according to one of paragraphs. 23-26, where the composition according to one of paragraphs. 7-17 is administered once a week. 28. Фармацевтическая композиция по одному из пп. 7-17 для применения в качестве лекарственного средства.28. Pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 7-17 for use as a medicine. 29. Фармацевтическая композиция для применения по п. 28, где указанное применение предназначено для лечения злокачественного новообразования, в особенности, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.29. A pharmaceutical composition for use according to claim 28, wherein said use is for the treatment of a malignant neoplasm, in particular where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer , malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, e.g. non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, malignant blood diseases, e.g. myelodysplastic syndrome, myelomas, e.g. multiple myeloma, cancer ovarian, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer. 30. Применение твердой фармацевтической композиции по одному из пп. 1-6 для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.30. Use of a solid pharmaceutical composition according to one of paragraphs. 1-6 for the preparation of a medicinal product for the treatment of malignant neoplasms. 31. Применение по п. 30, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких, в особенности неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза.31. Use according to claim 30, where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas eg non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer, especially non-Hodgkin B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia.

Images