RU2804319C2

RU2804319C2 - Deuterized benzimidazole compound and its medical use

Info

Publication number: RU2804319C2
Application number: RU2019132047A
Authority: RU
Inventors: Тосио КАНАИ; Кохеи ИВАМОТО
Original assignee: Сумитомо Фарма Ко., Лтд.
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-14
Publication date: 2023-09-27

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition and a drug based on it for the treatment of a disease in which Nav 1.7 (SCN9A) is involved, selected from neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis, as well as a method of treating such diseases using it. In general formula (I), R^1a, R^1c and R^1d are hydrogen, R^1b is C₆ aryl, C₆ aryloxy or 6-membered heteroaryloxy, wherein the aryl and aryl group in aryloxy and the heteroaryl group in heteroaryloxy may be independently substituted with 1–2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C_1-4 alkyl optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C_1-4 alkoxy optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A; R⁴ is hydrogen, m=0 or 1, L is CR⁷ R⁸, R⁷ and R⁸ are hydrogen; or R² and R³ are methyl or together with the carbon atom to which they are attached form a group of formula (II) with -OR⁴ ; in formula (II), e and f are 1, R⁴ is as defined above, V is an oxygen atom, R^5a, R^5b, R^5c and R^5d are hydrogen, Substituent Group A is independently halogen, and any 1–6 atoms of hydrogen in the compound of formula (I) may be replaced by deuterium atoms.

EFFECT: obtaining a deuterized benzimidazole compound.

11 cl, 5 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболевания, в котором задействован Na канал, в частности, SCN9A (Nav 1.7), которое включает новое соединение, имеющее бензимидазольный скелет, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Более конкретно, оно относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболевания, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия, пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, дизурия и рассеянный склероз.The present invention relates to a medicament for the treatment or prevention of a disease involving a Na channel, in particular SCN9A (Nav 1.7), which includes a novel compound having a benzimidazole skeleton, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient. More specifically, it relates to a medicament for the treatment or prevention of a disease such as neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria and multiple sclerosis.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

[0002][0002]

Известно, что порообразующая α субъединица потенциал–зависимого Na канала включает в настоящее время 9 видов. Недавно было засвидетельствовано, что эта субъединица, в частности, Nav 1.7, широко задействованы в трансдукции сигналов острой и хронической боли.It is known that the pore-forming α subunit of the voltage-dependent Na channel currently includes 9 types. This subunit, in particular Nav 1.7, has recently been documented to be widely involved in acute and chronic pain signal transduction.

[0003][0003]

SCN9A (Nav 1.7) является тетродотоксин (TTX)–чувствительным Na каналом, локализованным в периферическом сенсорном нерве или симпатическом нерве, также упоминающимся как NENA или PN1. Физиологически канал Nav 1.7 функционирует, усиливая сигнал боли (т.е., генерируя генераторный потенциал) на конце сенсорного нерва. В области генных исследований было выявлено, что человек, чей ген SCN9A мутирует с потерей функции, демонстрирует врожденную нечувствительность к боли. Наоборот, было замечено, что у пациентов, страдающих тяжелым орфанным заболеванием, таким как эритромелалгия и пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, ген SCN9A мутирует с усилением функции. Кроме того, сообщалось, что приблизительно у 30% пациентов, страдающих нейропатией малых волокон, имеется генетический полиморфизм с усилением функции Nav 1.7 (Непатентная Литература 1). И было предположено, что функция канала Nav 1.7 непосредственно задействована в повышенной возбудимости нейрона DRG у пациентов, страдающих от боли, поскольку уровень экспрессии и активность нейрона DRG возрастают в модели животных, страдающих от хронической боли, и нейропатическая боль и воспалительная боль уменьшаются в эксперименте с нокаутом (Непатентная Литература 2).SCN9A (Nav 1.7) is a tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na channel located in the peripheral sensory nerve or sympathetic nerve, also referred to as NENA or PN1. Physiologically, Nav channel 1.7 functions by amplifying the pain signal (i.e., generating a generator potential) at the end of the sensory nerve. In the field of gene research, it has been found that a person whose SCN9A gene is mutated to a loss of function exhibits a congenital insensitivity to pain. On the contrary, it has been observed that in patients suffering from severe orphan diseases such as erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder, the SCN9A gene is mutated with a gain of function. In addition, it has been reported that approximately 30% of patients suffering from small fiber neuropathy have a Nav 1.7 gain-of-function genetic polymorphism (Non-Patent Literature 1). And it has been suggested that Nav 1.7 channel function is directly involved in the increased excitability of the DRG neuron in patients suffering from pain, since the expression level and activity of the DRG neuron are increased in an animal model suffering from chronic pain, and neuropathic pain and inflammatory pain are reduced in the experiment with knockout (Non-Patent Literature 2).

[0004][0004]

В Патентной Литературе 1 раскрыто производное бензимидазола, представленное следующей формулой (A), но соединение имеет 2–(4–циклопропилпиридин–2–ил)амино)изоникотинонитрил в качестве существенной частичной структуры, отличающейся от соединения согласно настоящему изобретению. И изобретение, описанное в Патентной Литературе 1, направлено на ингибитор тирозин киназы Syk, таким образом, в Патентной Литературе 1 вообще не раскрыто настоящее изобретение.Patent Literature 1 discloses a benzimidazole derivative represented by the following formula (A), but the compound has 2-(4-cyclopropylpyridin-2-yl)amino)isonicotinonitrile as a significant partial structure different from the compound of the present invention. And the invention described in Patent Literature 1 is directed to a Syk tyrosine kinase inhibitor, so Patent Literature 1 does not disclose the present invention at all.

[0005][0005]

В Патентной Литературе 2 раскрыто производное бензимидазола, представленное следующей формулой (B), которое относится к ингибиторам Nav 1.7, но это соединение имеет 2–(бензимидазол–1–ил)ацетамид в качестве существенной частичной структуры, отличающейся от соединения согласно настоящему изобретению.Patent Literature 2 discloses a benzimidazole derivative represented by the following formula (B), which relates to Nav 1.7 inhibitors, but this compound has 2-(benzimidazol-1-yl)acetamide as a significant partial structure different from the compound of the present invention.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART

[Патентная Литература][Patent Literature]

[0006][0006]

[Патентная литература 1] WO 2012/057262[Patent Literature 1] WO 2012/057262

[Патентная литература 2] WO 2016/117647[Patent Literature 2] WO 2016/117647

[Непатентная Литература][Non-Patent Literature]

[0007][0007]

[Непатентная литература 1] Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013[Non-Patent Literature 1] Nat Rev Neurosci. 14:49, 2013

[Непатентная литература 2] Nat Commun. 3: 791, 2012[Non-Patent Literature 2] Nat Commun. 3: 791, 2012

Сущность изобретенияThe essence of the invention

[0008][0008]

(Техническая задача)(Technical problem)

Цель настоящего изобретения может состоять в получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, в котором задействован Nav 1.7, в частности, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия, пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, дизурия и рассеянный склероз.An object of the present invention may be to provide a medicament for the treatment or prevention of a disease in which Nav 1.7 is involved, in particular such as neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria and multiple sclerosis .

[0009][0009]

(Решение задачи)(The solution of the problem)

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутую задачу и обнаружили, что соединение, имеющее упомянутое ниже бензимидазольное кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль может ингибировать изменение мембранного потенциала или сам ток ионов Na через Na канал в экспрессирующей ген Nav 1.7 клетка, т.е., это соединение или его фармацевтически приемлемая соль являются блокатором, имеющим ингибирующую активность в отношении Nav 1.7. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что это производное может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия и пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, осуществив завершение настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение может обеспечить бензимидазольное соединение, представленное следующей формулой (I) (в дальнейшем также называемое «соединением, представленным формулой (I)» или «соединением формулы (I)»), или его фармацевтически приемлемую соль, или бензимидазольное соединение, представленное следующей формулой (I’) (в дальнейшем также называемое «соединением, представленным формулой (I’)» или «соединением формулы (I’)»), или его фармацевтически приемлемую соль (в дальнейшем также называемую «соединением согласно настоящему изобретению»).The inventors of the present invention have conducted intensive studies in an attempt to solve the above-mentioned problem and have found that a compound having the benzimidazole ring mentioned below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can inhibit the change in membrane potential or the very current of Na ions through the Na channel in a cell expressing the Nav 1.7 gene, i.e. That is, this compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a blocker having inhibitory activity against Nav 1.7. In addition, the inventors of the present invention have discovered that this derivative can be used as a drug for the treatment or prevention of a disease such as neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder, having completed the present invention . Accordingly, the present invention can provide a benzimidazole compound represented by the following formula (I) (hereinafter also referred to as “the compound represented by formula (I)” or “the compound of formula (I)”), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a benzimidazole compound represented by the following formula (I') (hereinafter also referred to as "the compound represented by formula (I')" or "the compound of formula (I')"), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as "the compound of the present invention").

[0010][0010]

Настоящее изобретение может быть показано следующим образом. The present invention can be illustrated as follows.

(Пункт 1)(Paragraph 1)

Соединение формулы (I):Compound of formula (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которойor a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1a, R^1b, R^1c, и R^1d независимо обозначают водород, галоген, циано, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси, C_1–4 алкиламино (причем алкил и алкильная группа в алкокси и алкиламино могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси, C_3–7 циклоалкиламино (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси и циклоалкиламино могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил, или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_1–4 алкилтио, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), при условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси,R ^1a , R ^1b , R ^1c , and R ^1d independently denote hydrogen, halogen, cyano, C _1–4 alkyl, C _1–4 alkoxy, C _1–4 alkylamino (and the alkyl and alkyl group in alkoxy and alkylamino can be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted 1–3 substituents selected independently from Substituent Group B), C _3–7 cycloalkyl, C _3–7 cycloalkoxy, C _3–7 cycloalkylamino (and the cycloalkyl and cycloalkyl group in cycloalkoxy and cycloalkylamino can be independently substituted by 1–5 substituents independently selected from the group , consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B), C _{6 –10} aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl, or 5–12-membered heteroaryloxy (wherein the aryl and aryl group in aryloxy and the heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted by 1–5 substituents chosen independently from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from the Group substituents A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, 3–7 -membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _1-4 alkylthio, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkylsulfonyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A), provided that at least one of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is the above-mentioned C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy , 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy,

R² и R³ независимо обозначают водород, C_1–6 алкил (который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В) или C_3–10 циклоалкил, ^R2 and ^R3 are independently hydrogen, _C1-6 alkyl (which may be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxyl, _C1-4 alkoxy, optionally substituted with 1 –3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents selected regardless of Substituent Group B) or C _3–10 cycloalkyl,

R⁴ обозначает водород, C_1–6 алкил (который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В) или C_3–7циклоалкил (который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), ^R4 is hydrogen, _C1-6 alkyl (which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, _C1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent groups A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3 -7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B) or C _3-7 cycloalkyl (which may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B),

m=0, 1 или 2, m=0, 1 or 2,

L обозначает CR⁷R⁸ при условии, что, когда m равен 2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся, L denotes CR ⁷ R ⁸ with the proviso that when m is 2, each CR ⁷ R ⁸ is independently the same or different,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород, гидроксильную группу, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7циклоалкил или C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), илиR ⁷ and R ⁸ independently denote hydrogen, a hydroxyl group, C _1–4 alkyl, C _1–4 alkoxy (wherein the alkyl and alkyl group in alkoxy can be independently substituted by 1–3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3-7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B), C _3-7 cycloalkyl or C _3–7 cycloalkoxy (wherein the cycloalkyl and cycloalkyl group in cycloalkoxy can be independently substituted with 1–3 substituents selected independently from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkyl, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3-7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group B), or

в R², R³ и –OR⁴, R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (II) с –OR⁴ in R ² , R ³ and –OR ⁴ , R ² and R ³ can, together with the carbon atom to which they are attached, form the following group of formula (II) with –OR ⁴

в формуле (II),in formula (II),

e и f независимо обозначают 1, 2 или 3,e and f independently represent 1, 2 or 3,

R⁴ имеет определенное выше значение, R ⁴ has the value defined above,

V обозначает простую связь или атом кислорода, V stands for single bond or oxygen atom,

R^5a, R^5b, R^5c, и R^5d независимо обозначают водород, галоген, гидроксильную группу, C_1–4 алкил или C_1–4 алкокси, причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, R ^5a , R ^5b , R ^5c , and R ^5d independently represent hydrogen, halogen, hydroxyl, C _1–4 alkyl, or C _1–4 alkoxy, wherein the alkyl and alkyl group in alkoxy may be independently substituted with 1–3 substituents selected independently from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group IN,

Группа заместителей A является независимо галогеном, гидроксильной группой, C_1–4 алкокси, C_3–7 циклоалкилом или C_3–7 циклоалкокси,Substituent group A is independently halogen, hydroxyl, _C1-4 alkoxy, _C3-7 cycloalkyl or _C3-7 cycloalkoxy,

Группа заместителей В является независимо галогеном, гидроксильной группой, C_1–4 алкилом, C_1–4 алкокси, C_3–7 циклоалкилом или C_3–7 циклоалкокси, и далееSubstituent group B is independently halogen, hydroxyl, _C1-4 alkyl, _C1-4 alkoxy, _C3-7 cycloalkyl or _C3-7 cycloalkoxy, etc.

любой 1–6 атомов водорода в соединении формулы (I) могут быть заменены атомами дейтерия.any 1 to 6 hydrogen atoms in a compound of formula (I) may be replaced by deuterium atoms.

[0011][0011]

(Пункт 1–1)(Paragraph 1–1)

Соединение формулы (I’):Compound of formula (I’):

E обозначает водород,E stands for hydrogen,

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, циано, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси, C_1–4 алкиламино (причем алкил и алкильная группа в алкокси и алкиламино могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси, C_3–7 циклоалкиламино (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси и циклоалкиламино могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси, и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_1–4 алкилтио, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), при условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси,R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d independently denote hydrogen, halogen, cyano, C _1–4 alkyl, C _1–4 alkoxy, C _1–4 alkylamino (and the alkyl and alkyl group in alkoxy and alkylamino can be independently substituted 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted 1 –3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents , selected independently from Group of substituents B), C _3–7 cycloalkyl, C _3–7 cycloalkoxy, C _3–7 cycloalkylamino (wherein the cycloalkyl and cycloalkyl group in cycloalkoxy and cycloalkylamino can be independently substituted by 1–5 substituents independently selected from the group, consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A , C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B), C _{6– 10} aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (wherein the aryl and aryl group in aryloxy, and the heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted by 1–5 substituents, independently selected from group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, 3–7– member non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _1-4 alkylthio, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkylsulfonyl, in optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A), provided that at least one of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is the above-mentioned C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy,

m=0, 1 или 2, m=0, 1 or 2,

L обозначает CR⁷R⁸ при условии, что, когда m равняется 2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся, L denotes CR ⁷ R ⁸ with the proviso that when m is 2, each CR ⁷ R ⁸ is independently the same or different,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород, гидроксильную группу, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7циклоалкила или C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), илиR ⁷ and R ⁸ independently denote hydrogen, a hydroxyl group, C _1–4 alkyl, C _1–4 alkoxy (wherein the alkyl and alkyl group in alkoxy can be independently substituted by 1–3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B), C _3–7 cycloalkyl or C _3–7 cycloalkoxy (wherein the cycloalkyl and cycloalkyl group in cycloalkoxy can be independently substituted with 1–3 substituents selected independently from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkyl, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3-7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group B), or

в формуле (II),in formula (II),

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород, галоген, гидроксильную группу, C_1–4 алкил или C_1–4 алкокси, причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d independently represent hydrogen, halogen, hydroxyl group, C _1–4 alkyl or C _1–4 alkoxy, wherein the alkyl and alkyl group in alkoxy may be independently substituted by 1–3 independently selected substituents from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent groups B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B ,

Группа заместителей В является независимо галогеном, гидроксильной группой, C_1–4 алкилом, C_1–4 алкокси, C_3–7 циклоалкилом или C_3–7 циклоалкокси, при условии, чтоSubstituent group B is independently halogen, hydroxyl, _C1-4 alkyl, _C1-4 alkoxy, _C3-7 cycloalkyl or _C3-7 cycloalkoxy, provided that

любой 1–8 атомов водорода в соединении формулы (I’) заменены атомами дейтерия.any 1 to 8 hydrogen atoms in a compound of formula (I') are replaced by deuterium atoms.

[0012][0012]

(Пункт 1–2)(Paragraph 1–2)

Соединение по Пункту 1 или Пункту 1–1 или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что следующие соединения, имеющие атом дейтерия вместо определенного ранее атома водорода, исключены: The compound of Clause 1 or Clause 1-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, provided that the following compounds having a deuterium atom instead of a hydrogen atom as previously defined are excluded:

6–[6–хлор–2–(морфолин–4–ил)пиримидин–4–ил]–1–(2–метоксиэтил)–1H–бензимидазол,6-[6-chloro-2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-4-yl]-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzimidazole,

2–[5–(3,5–диметил–1,2–оксазол–4–ил)–1H–бензимидазол–1–ил]этанол, 2-[5-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1H-benzimidazol-1-yl]ethanol,

2–{5–[5–(тетрагидрофуран–3–ил)–4H–1,2,4–триазол–3–ил]–1H–бензимидазол–1–ил}этанол, 2-{5-[5-(tetrahydrofuran-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-1H-benzimidazol-1-yl}ethanol,

2–{5–[3–(2–метоксиэтил)–1–(2,2,2–трифтороэтил)–1H–1,2,4–триазол–5–ил]–1H–бензимидазол–1–ил}этанол, 2-{5-[3-(2-methoxyethyl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-benzimidazol-1-yl}ethanol ,

2–{5–[3–метил–1–(1–метилпиперидин–4–ил)–1H–1,2,4–триазол–5–ил]–1H–бензимидазол–1–ил}этанол, 2-{5-[3-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-1,2,4-triazol-5-yl]-1H-benzimidazol-1-yl}ethanol,

2–бутил–6–[1–(2–гидроксиэтил)–1H–бензимидазол–6–ил]–3,4–дигидропирроло[1,2–a]пиразин–1(2H)–он, 2-butyl-6-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-one,

6–[1–(2–гидроксиэтил)–1H–бензимидазол–6–ил]–2–(3–метилбутил)–3,4–дигидропирроло[1,2–a]пиразин–1(2H)–он, 6-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-(3-methylbutyl)-3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-one,

2–{5–[1–(2–гидроксиэтил)–1H–бензимидазол–5–ил]–1H–1,2,4–триазол–1–ил}этанол, 2-{5-[1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-1H-1,2,4-triazol-1-yl}ethanol,

6–(2–хлорфенил)–1–(2–гидроксиэтил)–1H–бензимидазол–7–карбонитрил, 6-(2-chlorophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazole-7-carbonitrile,

2–хлор–6–{7–фтор–1–[(1S,3S)–3–метоксициклогексил]–1H–бензимидазол–5–ил}–9–(тетрагидро–2H–пиран–2–ил)–9H–пурин, и2-chloro-6-{7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-methoxycyclohexyl]-1H-benzimidazol-5-yl}-9-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-9H- purine, and

2–{5–[2–(тетрагидрофуран–3–ил)–1H–имидазол–1–ил]–1H–бензимидазол–1–ил}этанол.2-{5-[2-(tetrahydrofuran-3-yl)-1H-imidazol-1-yl]-1H-benzimidazol-1-yl}ethanol.

[0013][0013]

(Пункт 2)(Point 2)

Соединение по Пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхThe compound of Claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, циано, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A).R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d independently denote hydrogen, halogen, cyano, C _1–4 alkyl, C _1–4 alkoxy (and the alkyl and alkyl group in alkoxy can be independently substituted by 1–3 identical or different halogen atoms ), C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (wherein the aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted with 1–3 substituents , selected independently from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A, and C _1-4 alkylsulfonyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A).

[0014][0014]

(Пункт 3)(Point 3)

Соединение по Пункту 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхThe compound according to Claim 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d independently represent hydrogen, C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy, with aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and the heteroaryl group in heteroaryloxy may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A.

[0015][0015]

(Пункт 4)(Point 4)

Соединение по любому из Пунктов 1–3 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R^1a и R^1d обозначают водород.The compound of any one of Claims 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^1a and R ^1d are hydrogen.

[0016][0016]

(Пункт 5)(Clause 5)

Соединение по любому из Пунктов 1–4 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1b или R^1c обозначают C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A).R ^1b or R ^1c denotes C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (wherein aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 alternates selected independently from Alternate Group A).

[0017][0017]

(Пункт 6)(Clause 6)

Соединение по любому из Пунктов 1–5 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R^1a, R^1c и R^1d обозначают водород.The compound of any one of Claims 1 to 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^1a , R ^1c and R ^1d are hydrogen.

[0018][0018]

(Пункт 7)(Clause 7)

Соединение по любому из Пунктов 1–6 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1b обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A).R ^1b denotes C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5-12-membered heteroaryl or 5-12-membered heteroaryloxy (and aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, _C1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and _C1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Alternate Group A).

[0019][0019]

(Пункт 8)(Clause 8)

Соединение по любому из Пунктов 1–7 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, при уловии, что оба из R² и R³ не обозначают водород, илиR ² and R ³ independently represent hydrogen or C _1-6 alkyl, which may be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of cyano, halogen, hydroxyl group and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1 –3 substituents independently selected from Substituent Group A, provided that both ^R2 and ^R3 are not hydrogen, or

R² и R³ может вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (IIa) с –OR⁴ R ² and R ³ may, together with the carbon atom to which they are attached, form the following group of formula (IIa) with –OR ⁴

в формуле (IIa), in formula (IIa),

e и f независимо обозначают 1 или 2,e and f independently denote 1 or 2,

R⁴ и V имеют значения, определенные в Пункте 1, иR ⁴ and V have the meanings defined in Clause 1, and

R^5a, R^5b, R^5c, и R^5d независимо обозначают водород или галоген.R ^5a , R ^5b , R ^5c , and R ^5d are independently hydrogen or halogen.

[0020][0020]

(Пункт 9)(Clause 9)

Соединение по любому из Пунктов 1–8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R² и R³ независимо обозначают C_1–6 алкил, в случае необходимости замещенный 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена, илиR ² and R ³ independently represent C _1–6 alkyl, optionally substituted with 1–5 identical or different halogen atoms, or

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (IIb) с –OR⁴ R ² and R ³ may, together with the carbon atom to which they are attached, form the following group of formula (IIb) with –OR ⁴

в формуле (IIb), in formula (IIb),

e и f обозначают 1,e and f stand for 1,

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

V обозначает атом кислорода, V stands for oxygen atom,

[0021][0021]

(Пункт 10)(Clause 10)

Соединение по любому из Пунктов 1–9 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, в случае необходимости замещенный 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена, и R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, не образуют кольцо.R ² and R ³ independently represent hydrogen or C _1-6 alkyl, optionally substituted with 1-5 identical or different halogen atoms, and R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached do not form a ring.

[0022][0022]

(Пункт 11)(Clause 11)

в формуле (IIb),in formula (IIb),

e и f обозначают 1,e and f stand for 1,

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

V обозначает атом кислорода,V stands for oxygen atom,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген.R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are independently hydrogen or halogen.

[0023][0023]

(Пункт 12)(Clause 12)

Соединение по любому из Пунктов 1–11 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R⁴ обозначает водород, C_1–4 алкил, в случае необходимости замещенный 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена, или C_3–7циклоалкил, который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.R ⁴ is hydrogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 identical or different halogen atoms, or C _3-7 cycloalkyl, which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A.

[0024][0024]

(Пункт 13)(Clause 13)

Соединение по любому из Пунктов 1–12 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁴ обозначает водород.The compound of any one of Clauses 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁴ is hydrogen.

[0025][0025]

(Пункт 14)(Clause 14)

Соединение по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхA compound according to any one of Claims 1 to 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, иR ⁷ and R ⁸ independently represent hydrogen or C _1-4 alkyl, which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents , independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and a 3-7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group B, and

m=0 или 1.m=0 or 1.

[0026][0026]

(Пункт 15)(Clause 15)

Соединение по любому из Пунктов 1–14 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁷ и R⁸ обозначают водород, и m=0 или 1.The compound of any one of Clauses 1 to 14, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ⁷ and R ⁸ are hydrogen and m=0 or 1.

[0027][0027]

(Пункт 16)(Clause 16)

Соединение по Пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из следующих соединений:The compound of Claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:

Пример 1: 6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(1,1–²H₂)пропан–2–ол, Example 1: 6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol,

Пример 2: 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–²H₂)пропан–2–ол, Example 2: 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol ,

Пример 3: 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ол, Example 3: 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(4,4- ² H ₂ )butan-2-ol,

Пример 4: 3–[{6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ол, иExample 4: 3-[{6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazol-1-yl}( ² H ₂ )methyl]oxetan-3-ol, and

Пример 5: 3–[{6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ол.Example 5: 3-[{6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}( ^2H2 ₎ methyl]oxetan-3-ol.

[0028][0028]

(Пункт 17)(Clause 17)

Пример 2: 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–²H₂)пропан–2–ол, иExample 2: 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol , And

Пример 3: 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ол.Example 3: 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(4,4- ² H ₂ )butan-2-ol.

[0029][0029]

(Пункт 18)(Clause 18)

[0030][0030]

(Пункт 19)(Clause 19)

Фармацевтическая комбинация, включающая Соединение по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемую соль.A pharmaceutical combination comprising the Compound of any one of Clauses 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

[0031][0031]

(Пункт 20)(Clause 20)

Лекарственное средство для лечения заболевания, задействующего Nav 1.7 (SCN9A), включающее Соединение по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.A medicament for the treatment of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A), comprising the Compound of any one of Claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0032][0032]

(Пункт 21)(Clause 21)

Лекарственное средство для лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающее Соединение по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.A drug for the treatment of neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis, comprising the Compound of any of Claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

[0033][0033]

(Пункт 22)(Clause 22)

Фармацевтическая комбинация, включающая Соединение по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из противоэпилептического средства, антидепрессанта, наркотического анальгетика, противовоспалительного средства, ингибитора редуктазы и лекарственного средства, являющегося производным простагландина.A pharmaceutical combination comprising the Compound of any one of Clauses 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one drug selected from the group consisting of an antiepileptic drug, an antidepressant, a narcotic analgesic, an anti-inflammatory agent, a reductase inhibitor and a drug derivative prostaglandin.

[0034][0034]

(Пункт 23)(Clause 23)

Применение соединения по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза.Use of a compound according to any of Clauses 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis.

[0035][0035]

(Пункт 24)(Clause 24)

Способ лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из Пунктов 1–18 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.A method of treating neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any of Claims 1 to 18 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof.

[0036][0036]

(Пункт 25)(Clause 25)

Варианты осуществления по Пунктам 2–24, в которых соединения, определенные в Пунктах 2–24, не включают соединения, исключенные в Пункте 1–2.Embodiments of Clauses 2-24, wherein the compounds defined in Clauses 2-24 do not include compounds excluded in Clauses 1-2.

[0037][0037]

(Эффект Изобретения)(Invention Effect)

Настоящее изобретение относится к блокатору Nav 1.7, включающему новое бензимидазольное соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, задействующего Nav 1.7 (SCN9A), а именно, эти соединения применимы к пациенту, страдающему от нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства и т.п. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает превосходное метаболически стабильное соединение путем введения атома дейтерия в определенном положении(ях) соединения.The present invention relates to a Nav 1.7 blocker comprising a novel benzimidazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the present invention can be used as a medicament for the treatment or prevention of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A), namely, these compounds are applicable to a patient suffering from neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, etc. Moreover, the present invention provides an excellent metabolically stable compound by introducing a deuterium atom at specific position(s) of the compound.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

[0038][0038]

В дальнейшем настоящее изобретение объясняется подробно. В описании число атомов углерода в определении «заместителей» может указывать, например, «C_1–6». Конкретное определение «C_1–6 алкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. В настоящем описании группа заместителя, не сопровождающаяся словами «в случае необходимости замещенный» или «замещенный», подразумевает «незамещенную» группу заместителя. Например, «C_1–6 алкил» означает «незамещенный C_1–6 алкил».In the following, the present invention is explained in detail. In the description, the number of carbon atoms in the definition of “substituents” may indicate, for example, “C _1–6 ”. The specific definition of "C _1-6 alkyl" means an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms. As used herein, a substituent group not accompanied by the words “optionally substituted” or “substituted” implies an “unsubstituted” substituent group. For example, " _C1-6 alkyl" means "unsubstituted _C1-6 alkyl".

[0039][0039]

Группы заместителей в настоящем описании могут иногда быть выражены без термина «группа». В случае, если «в случае необходимости замещенный» используется в определении групп заместителя, число замещающих групп не ограничено, при условии, что замещения доступны, т.е., это один или более. Это означает, что возможное число замещающих групп является доступным для замещения числом на атомах углерода или атомах углерода–азота в группе заместителя, которые приемлемы для замещения. Если не указано иное, определение каждой группы заместителей также распространяется на случай частичного включения группы заместителя или случай группы заместителей, замещающей другую группу заместителя.Groups of substituents in the present description may sometimes be expressed without the term "group". In the event that "optionally substituted" is used in the definition of substituent groups, the number of substituting groups is not limited, provided that substitutions are available, i.e., it is one or more. This means that the possible number of substituent groups is the number available for substitution on the carbon atoms or carbon-nitrogen atoms in the substituent group that are acceptable for substitution. Unless otherwise stated, the definition of each substituent group also applies to the case of partial inclusion of a substituent group or the case of a substituent group replacing another substituent group.

[0040][0040]

Если не указано иное, связывающий участок групп заместителя не ограничен, при условии, что этот сайт доступен для связывания.Unless otherwise stated, the binding site of the substituent groups is not limited, provided that the site is available for binding.

[0041][0041]

«Галоген» включает, например, фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор."Halogen" includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.

[0042][0042]

«C_1–2 алкил» означает группу насыщенного углеводорода, имеющую 1–2 атома углерода, «C_1–3 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–3 атома углерода, «C_1–4 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–4 атома углерода, и «C_1–6 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–6 атомов углерода. «C_1–2 алкил» включает, например, метил и этил; «C_1–3 алкил» включает, например, пропил и изопропил, помимо вышеупомянутого алкила; «C_1–4 алкил» включает, например, бутил, изобутил, втор–бутил и трет–бутил, помимо вышеупомянутого алкила; и «C_1–6 алкил» включает, например, пентил, изопентил, неопентил, 1–этилпропил, гексил и его структурный изомер, помимо вышеупомянутого алкила. Предпочтительные примеры «C_1–6 алкила» или «C_1–4 алкила» включают «C_1–3 алкил», и более предпочтительно метил и этил."C _1-2 alkyl" means a saturated hydrocarbon group having 1-2 carbon atoms, "C _1-3 alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1-3 carbon atoms, "C _1-4 alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1-4 carbon atoms, and "C _1-6 alkyl" means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1-6 carbon atoms. "C _1-2 alkyl" includes, for example, methyl and ethyl; "C _1-3 alkyl" includes, for example, propyl and isopropyl, in addition to the above-mentioned alkyl; "C _1-4 alkyl" includes, for example, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, in addition to the above alkyl; and “C _1-6 alkyl” includes, for example, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and a structural isomer thereof, in addition to the above-mentioned alkyl. Preferred examples of "C _1-6 alkyl" or "C _1-4 alkyl" include "C _1-3 alkyl", and more preferably methyl and ethyl.

[0043][0043]

«C_3–7циклоалкил» означает неароматическую циклическую углеводородную группу (т.е., насыщенную углеводородную группу и частично ненасыщенную углеводородную группу), имеющую от 3 до 7 атомов углерода, и «C_3–10 циклоалкил» означает неароматическую циклическую углеводородную группу (т.е., насыщенную углеводородную группу и частично ненасыщенную углеводородную группу), имеющую от 3 до 10 атомов углерода. «C_3–7циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» также включают соединенный мостиковой связью. «C_3–7циклоалкил» включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептил. «C_3–10 циклоалкил» включает, например, циклооктил и адамантил, помимо вышеупомянутого, предпочтительно, «C_3–7циклоалкил»."C _3-7 cycloalkyl" means a non-aromatic cyclic hydrocarbon group (i.e., a saturated hydrocarbon group and a partially unsaturated hydrocarbon group) having from 3 to 7 carbon atoms, and "C _3-10 cycloalkyl" means a non-aromatic cyclic hydrocarbon group ( i.e., a saturated hydrocarbon group and a partially unsaturated hydrocarbon group) having from 3 to 10 carbon atoms. "C _3-7 cycloalkyl" and "C _3-10 cycloalkyl" also include bridged. "C _3-7 cycloalkyl" includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptyl. "C _3-10 cycloalkyl" includes, for example, cyclooctyl and adamantyl, in addition to the above, preferably "C _3-7 cycloalkyl".

[0044][0044]

«C_3–7циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» также включают бициклическое конденсированное кольцо, в котором «C_3–7циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» конденсированы с бензолом или 5– или 6–членным кольцом, имеющим один гетероатом, выбранным из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов (например, «5– или 6–членный моноциклический гетероарил», упомянутый ниже, и 5– или 6–членное кольцо в «3–7–членном неароматическом гетероциклиле», упомянутом ниже), соответственно. Примеры бициклического конденсированного кольца включают группы следующих формул." _C3-7 cycloalkyl" and " _C3-10 cycloalkyl" also include a bicyclic fused ring in which " _C3-7 cycloalkyl" and " _C3-10 cycloalkyl" are fused with benzene or a 5- or 6-membered ring, having one heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, or two or more (for example, 2 to 4) identical or different heteroatoms (for example, a “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl” mentioned below, and 5- or 6-membered ring in the "3-7 membered non-aromatic heterocyclyl" mentioned below), respectively. Examples of the bicyclic fused ring include groups of the following formulas.

[0045][0045]

«C_6–10 арил», используемый здесь, означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно фенил. «C_6–10 арил» включает, например, фенил, 1–нафтил и 2–нафтил."C _6-10 aryl" as used herein means an aromatic hydrocarbon group having from 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl. "C _6-10 aryl" includes, for example, phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl.

[0046][0046]

«C_6–10 арил» также включает конденсированное кольцо, в котором «фенил» конденсирован с 5– или 6–членным кольцом, имеющим один гетероатом, выбранный из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов (например, «5– или 6–членный моноциклический гетероарил», упомянутый ниже, и 5– или 6–членный кольцо в «3–7–членном неароматическом гетероциклиле», упомянутом ниже), или 5–7–членное циклоалкильное кольцо (например, циклопентан, циклогексан и циклогептан). Примеры конденсированного кольца включают группы следующих формул."C _6-10 aryl" also includes a fused ring in which "phenyl" is fused to a 5- or 6-membered ring having one heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, or two or more (for example, 2 to 4) the same or different heteroatoms (for example, the “5- or 6-membered monocyclic heteroaryl” mentioned below, and the 5- or 6-membered ring in the “3-7-membered non-aromatic heterocyclyl” mentioned below), or 5-7 -membered cycloalkyl ring (for example, cyclopentane, cyclohexane and cycloheptane). Examples of a fused ring include groups of the following formulas.

[0047][0047]

«5–12–членный гетероарил» означает 5–12–членный моно– или поли–циклический ароматический радикал, имеющий один гетероатом, выбранный из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов, помимо атомов углерода, в качестве кольцевых атомов, предпочтительно, «5–или 6–членный моноциклический гетероарил». «5– или 6–членный моноциклический гетероарил» означает 5– или 6–членный моноциклический ароматический радикал в «5–12–членном гетероариле»."5 to 12 membered heteroaryl" means a 5 to 12 membered mono- or polycyclic aromatic radical having one heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, or two or more (for example, 2 to 4) of the same or different heteroatoms other than carbon atoms as ring atoms, preferably "5- or 6-membered monocyclic heteroaryl". "5- or 6-membered monocyclic heteroaryl" means a 5- or 6-membered monocyclic aromatic radical in a "5-12-membered heteroaryl".

[0048][0048]

Мульти–циклический гетероарил в «5–12–членном гетероариле» включает, например, конденсированное кольцо, в котором два одинаковых или разных моноциклических гетероарилов конденсированы, или моноциклический гетероарил и ароматическое кольцо (например, бензол) или неароматическое кольцо (например, циклогексан) конденсированы.A multi-cyclic heteroaryl in "5-12 membered heteroaryl" includes, for example, a fused ring in which two identical or different monocyclic heteroaryls are fused, or a monocyclic heteroaryl and an aromatic ring (for example, benzene) or a non-aromatic ring (for example, cyclohexane) are fused .

«5–12–членный гетероарил» включают, например, группы формул, показанных ниже. Предпочтительно, «5–12–членный гетероарил» включают пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Другой вариант осуществления включает, предпочтительно, бензофуранил, в котором связывающий участок находится на гетероарильном (фуран) кольце, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Примеры «5– или 6–членного моноциклического гетероарила» включают моноциклические группы из групп следующих формул."5-12 membered heteroaryl" includes, for example, the groups of formulas shown below. Preferably, "5-12 membered heteroaryl" includes pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl. Another embodiment preferably includes benzofuranyl, in which the binding site is on a heteroaryl (furan) ring, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl. Examples of "5- or 6-membered monocyclic heteroaryl" include monocyclic groups from the groups of the following formulas.

[0049][0049]

«3–7–членный неароматический гетероциклил» означает 3–7–членную циклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы, или два или более (например, от 2 до 4, предпочтительно от 2 до 3) одинаковых или разных гетероатомов, помимо атомов углерода, в качестве кольцевых атомов. Гетероциклил является неароматическим, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Предпочтительным является насыщенный гетероциклил, более предпочтительно 5– или 6–членный насыщенный гетероциклил. «3–7–членный неароматический гетероциклил» включает, например, оксетанил, азетидинил, пиранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксо–оксазолидинил, диоксо–оксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидропиранил и тетрагидропиридинил, и предпочтительно пиранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.“3 to 7 membered non-aromatic heterocyclyl” means a 3 to 7 membered cyclic group having one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur, or two or more (for example, 2 to 4, preferably 2 to 3) of the same or various heteroatoms other than carbon atoms as ring atoms. Heterocyclyl is a non-aromatic which may be saturated or partially unsaturated. Preferred is a saturated heterocyclyl, more preferably a 5- or 6-membered saturated heterocyclyl. "3-7 membered non-aromatic heterocyclyl" includes, for example, oxetanyl, azetidinyl, pyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxothiomorpholinyl, hexamethylene iminyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, oxoimidazolidinyl, dioxoimidazolidinyl, oxo-oxazolidinyl , dioxooxazolidinyl, dioxothiazolidinyl, tetrahydropyranyl and tetrahydropyridinyl, and preferably pyranyl, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl.

[0050][0050]

«3–7–членный неароматический гетероциклил» также включает конденсированное кольцо, в котором 3–7–членный неароматический гетероциклил конденсирован с бензолом или 6–членным гетероарилом (например, пиридином, пиримидином или пиридазином). Примеры этого включают дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидропуринил, дигидротиазолoпиримидинил, дигидробензодиоксанил, изоиндолинил, индазолил, пирролопиридинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, тетрагидронафтиридинил и тетрагидропиридоазепинил."3-7 membered non-aromatic heterocyclyl" also includes a fused ring in which a 3-7 membered non-aromatic heterocyclyl is fused with benzene or a 6-membered heteroaryl (eg, pyridine, pyrimidine or pyridazine). Examples of this include dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydropurinyl, dihydrothiazolopyrimidinyl, dihydrobenzodioxanyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, tetrahydroquinolinyl, decahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, tetrahydronaphthyridinyl and tetrahydropyrido azepinil.

[0051][0051]

«C_1–2 алкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_1–2 алкилом», и «C_1–4 алкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_1–4 алкилом». «C_1–2 алкокси» включает, например, метокси и этокси, и «C_1–4 алкокси» включает, например, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор–бутокси и трет–бутокси, помимо вышеупомянутых примеров. Предпочтительно, «C_1–4 алкокси» включает метокси, этокси и изопропокси."C _1-2 alkoxy" means a hydroxy group substituted by the above "C _1-2 alkyl", and "C _1-4 alkoxy" means a hydroxy group substituted by the above "C _1-4 alkyl". "C _1-2 alkoxy" includes, for example, methoxy and ethoxy, and "C _1-4 alkoxy" includes, for example, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, in addition to the above examples. Preferably, "C _1-4 alkoxy" includes methoxy, ethoxy and isopropoxy.

[0052][0052]

«C_3–7 циклоалкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_3–7 циклоалкилом». «C_3–7 циклоалкокси» включает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси, и предпочтительно циклогексилокси. «C_5–6 циклоалкокси» означает циклоалкокси, имеющий 5 или 6 атомов углерода в «C_3–7 циклоалкокси»."C _3-7 cycloalkoxy" means an oxy group substituted by the above-mentioned "C _3-7 cycloalkyl". "C _3-7 cycloalkoxy" includes, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy, and preferably cyclohexyloxy. "C _5-6 cycloalkoxy" means cycloalkoxy having 5 or 6 carbon atoms in "C _3-7 cycloalkoxy".

[0053][0053]

«C_6–10 арилокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_6–10 арилом». «C_6–10 арилокси» включает, например, фенилокси и нафтилокси, и предпочтительно фенилокси."C _6-10 aryloxy" means an oxy group substituted by the above-mentioned "C _6-10 aryl". "C _6-10 aryloxy" includes, for example, phenyloxy and naphthyloxy, and preferably phenyloxy.

[0054][0054]

«5–12–членный гетероарилокси» означают оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «5–12–членным гетероарилом». «5–12–членный гетероарилокси» включают, например, пиридилокси, имидазолилокси и фурилокси, и предпочтительно пиридилокси."5-12 membered heteroaryloxy" means an oxy group substituted by the above-mentioned "5-12 membered heteroaryl". "5-12 membered heteroaryloxy" includes, for example, pyridyloxy, imidazolyloxy and furyloxy, and preferably pyridyloxy.

[0055][0055]

«C_1–4 алкиламино» означает аминогруппу, замещенную одним или двумя из вышеупомянутого «C_1–4 алкила». «C_1–4 алкиламино» включает, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, диэтиламино и этилметиламино, и предпочтительно метиламино и диметиламино."C _1-4 alkylamino" means an amino group substituted by one or two of the above "C _1-4 alkyl". "C _1-4 alkylamino" includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, dimethylamino, diethylamino and ethylmethylamino, and preferably methylamino and dimethylamino.

[0056][0056]

«C_3–7 циклоалкиламино» означает аминогруппу, замещенную одним или двумя из вышеупомянутого «C_3–7 циклоалкила». «C_3–7 циклоалкиламино» включает, например, циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и дициклопропиламино, и предпочтительно циклогексиламино."C _3-7 cycloalkylamino" means an amino group substituted with one or two of the above "C _3-7 cycloalkyl". "C _3-7 cycloalkylamino" includes, for example, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and dicyclopropylamino, and preferably cyclohexylamino.

[0057][0057]

«C_1–4 алкилсульфонил» означает сульфонильную группу, замещенную вышеупомянутым «C_1–4 алкилом». «C_1–4 алкилсульфонил» включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и бутилсульфонил, и предпочтительно метилсульфонил."C _1-4 alkylsulfonyl" means a sulfonyl group substituted by the above-mentioned "C _1-4 alkyl". "C _1-4 alkylsulfonyl" includes, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl and butylsulfonyl, and preferably methylsulfonyl.

[0058][0058]

«C_1–4 алкилтио» означает тиогруппу, замещенную вышеупомянутым «C_1–4 алкилом». «C_1–4 алкилтио» включает, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и бутилтио, и предпочтительно метилтио."C _1-4 alkylthio" means a thio group substituted by the above "C _1-4 alkyl". "C _1-4 alkylthio" includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio and butylthio, and preferably methylthio.

[0059][0059]

«Любой 1–6 атомов водорода в соединении формулы (I) могут быть заменены атомами дейтерия», или «любой 1–8 атомов водорода в соединении формулы (I’) заменены атомами дейтерия», означает, что атомы водорода в соединении формулы (I) или (I’) заменены атомами дейтерия, а также атомы водорода в вышеупомянутом C_1–6 алкиле, C_1–6 алкокси, C_3–7 циклоалкиле, C_3–7 циклоалкокси, 3–7–членном неароматическом гетероциклиле, C_6–10 ариле, C_6–10 арилокси, 5–12–членном гетероариле, 5–12–членном гетероарилокси, C_1–4 алкилтио или C_1–4 алкилсульфониле заменены атомами дейтерия. Например, это включает (²H₃)метил, (²H₅)этил, (²H₃)метокси, (²H₅)фенил, (²H₅)фенокси и т.д."Any 1 to 6 hydrogen atoms in a compound of formula (I) can be replaced by deuterium atoms," or "any 1 to 8 hydrogen atoms in a compound of formula (I') are replaced by deuterium atoms" means that the hydrogen atoms in a compound of formula (I ) or (I') are replaced by deuterium atoms, as well as hydrogen atoms in the above C _1–6 alkyl, C _1–6 alkoxy, C _3–7 cycloalkyl, C _3–7 cycloalkoxy, 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, C _{6 –10} aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl, 5–12 membered heteroaryloxy, C _1–4 alkylthio or C _1–4 alkylsulfonyl are replaced by deuterium atoms. For example, this ^includes ( ^2H3 )methyl, ( ^2H5 ⁾ ethyl _{, (2H3)methoxy, (2H5} ₎ _phenyl _, ₍ ^2H5 )phenoxy, etc.

[0060][0060]

Для более подробного раскрытия соединения по изобретению вышеупомянутой формулы (I) или (I’), каждый символ, использованный в формуле (I) или (I’), дополнительно объясняется ниже посредством предпочтительных примеров.For a more detailed disclosure of the compound of the invention of the above formula (I) or (I'), each symbol used in formula (I) or (I') is further explained below by way of preferred examples.

[0061][0061]

В варианте осуществления, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, дейтерий, галоген, циано, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси, C_1–4 алкиламино (причем алкил и алкильная группа в алкокси и алкиламино могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси, C_3–7 циклоалкиламино (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси и циклоалкиламино могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В и дейтерия, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В и дейтерия, 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В и дейтерия, C_1–4 алкилтио, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия). При условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси.In an embodiment, R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d are independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkylamino (where alkyl and alkyl group in alkoxy and alkylamino may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _{3– 7} cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and 3–7 membered non-aromatic heterocyclyl, if necessary, substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group B), C _3–7 cycloalkyl, C _3–7 cycloalkoxy, C _3–7 cycloalkylamino (and the cycloalkyl and cycloalkyl group in cycloalkoxy and cycloalkylamino can be independently substituted with 1– 3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkyl, optionally substituted by 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted 1 –3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group B), C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (and aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, cyano, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A and deuterium, C _1-4 alkoxy, in optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A and deuterium, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B and deuterium, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Group B and deuterium, 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Group B and deuterium, C _1–4 alkylthio, optional substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A and deuterium, and C _1-4 alkylsulfonyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A and deuterium). Provided that at least one of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is the above-mentioned C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy.

[0062][0062]

В другом варианте осуществления, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, циано, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A). При условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси.In another embodiment, R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d are independently hydrogen, halogen, cyano, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy (wherein the alkyl and alkyl group in alkoxy may be independently substituted 1-3 identical or different halogen atoms), C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (and aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted 1 -3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkylsulfonyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A). Provided that at least one of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is the above-mentioned C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5-12 membered heteroaryloxy.

[0063][0063]

В другом варианте осуществления среди R^1a, R^1b, R^1c и R^1d, R^1a и R^1d обозначают водород; и R^1b и R^1c независимо обозначают водород, C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A). При условии, что оба из R^1b и R^1c не обозначают водород.In another embodiment, among R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d , R ^1a and R ^1d are hydrogen; and R ^1b and R ^1c independently denote hydrogen, C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12-membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (with aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, _C1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and _C1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A). Provided that both R ^1b and R ^1c are not hydrogen.

[0064][0064]

В другом варианте осуществления среди R^1a, R^1b, R^1c и R^1d, R^1a и R^1d обозначают водород; и любой из R^1b и R^1c обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), и другой является водородом.In another embodiment, among R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d , R ^1a and R ^1d are hydrogen; and any of R ^1b and R ^1c denotes C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5-12-membered heteroaryl or 5-12-membered heteroaryloxy (wherein aryl and the aryl group in aryloxy and heteroaryl and the heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, optionally substituted 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A), and the other is hydrogen.

[0065][0065]

В другом варианте осуществления среди R^1a, R^1b, R^1c и R^1d, R^1a, R^1c и R^1d обозначают водород, и R^1b обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A).In another embodiment, among R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d , R ^1a , R ^1c and R ^1d are hydrogen, and R ^1b is C _6-10 aryl, C _6-10 aryloxy, 5-12 membered heteroaryl or 5–12-membered heteroaryloxy (wherein the aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and the heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted by 1–3 substituents selected independently from the group consisting of halogen, C _1–4 alkyl, if necessary substituted 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A).

[0066][0066]

Предпочтительные примеры R^1a, R^1b, R^1c и R^1d включают водород, дейтерий, фтор, хлор, метил, (²H₃)метил, этил, (²H₅)этил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, метокси, (²H₃)метокси, этокси, фенил, (²H₅)фенил, 2–фторфенил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметил)–(2,3,5,6–²H₄)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, фенокси, (²H₅)фенокси, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 3,4–дифторфенокси, 3,5–дифторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–метоксифенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, 4–цианофенокси, 4–(метилсульфонил)фенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (5–фторпиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 2–фтор–4–(трифторметил)фенил, 2–хлор–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил, (5–хлорпиридин–2–ил)окси, 2,4–дихлорфенил, 2–хлор–4–фторфенокси, 4–хлор–2–фторфенокси и 2,4–дихлорфенокси.Preferred examples of R ^1a , R ^1b _{, R 1c and R 1d include hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methyl, (2H3} ₎ ^methyl ^, ^ethyl , ( ^2H5 )ethyl, isopropyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methoxy, ( ^2H3 )methoxy, ethoxy, phenyl _, ( _2H5 )phenyl, ² -fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-(trifluoromethyl)phenyl, 4-(trifluoromethyl)-(2,3, 5,6- ² H ₄ )phenyl, 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl, phenoxy, ( ² H ₅ )phenoxy, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-methylphenoxy, 4-(trifluoromethyl)phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(trifluoromethoxy)phenoxy, 4-cyanophenoxy, 4-(methylsulfonyl)phenoxy, (5-methylpyridin-2-yl)oxy, (5 –(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy, (5-fluoropyridin-2-yl)oxy, 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl, 2-chloro-4 –(trifluoromethyl)phenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl, (5-chloropyridin-2-yl)oxy, 2,4-dichlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenoxy, 4-chloro-2-fluorophenoxy and 2,4- dichlorophenoxy.

[0067][0067]

Более предпочтительные примеры R^1a, R^1b, R^1c и R^1d включают водород, фтор, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил и (5–хлорпиридин–2–ил)окси.More preferred examples of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d include hydrogen, fluorine, 4-(trifluoromethyl)phenyl, 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl, 3-fluorophenoxy, 4-fluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4 –methylphenoxy, 4-(trifluoromethyl)phenoxy, 4-(trifluoromethoxy)phenoxy, (5-methylpyridin-2-yl)oxy, (5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy, 2-methoxy-4-(trifluoromethyl )phenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl and (5-chloropyridin-2-yl)oxy.

[0068][0068]

Еще более предпочтительные примеры R^1a, R^1b, R^1c и R^1d включают водород, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 4–фторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил и (5–хлорпиридин–2–ил)окси.Even more preferred examples of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d include hydrogen, 4-(trifluoromethyl)phenyl, 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl, 4-fluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-(trifluoromethyl)phenoxy , 4-(trifluoromethoxy)phenoxy, (5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy, 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl and (5-chloropyridin-2-yl)oxy .

[0069][0069]

В качестве предпочтительной комбинации R^1a, R^1b, R^1c и R^1d; R^1a, R^1c и R^1d обозначают водород; R^1b обозначает 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 4–фторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил или (5–хлорпиридин–2–ил)окси.As a preferred combination of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d ; R ^1a , R ^1c and R ^1d are hydrogen; R ^1b is 4-(trifluoromethyl)phenyl, 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl, 4-fluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-(trifluoromethyl)phenoxy, 4-(trifluoromethoxy)phenoxy, (5-(trifluoromethyl)pyridine –2-yl)oxy, 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl or (5-chloropyridin-2-yl)oxy.

[0070][0070]

Предпочтительно, R² и R³ независимо обозначают водород, дейтерий или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; предпочтительно водород или C_1–6 алкил, в случае необходимости замещенный 1–5 атомами галогена.Preferably, R ² and R ³ are independently hydrogen, deuterium or C _1-6 alkyl, which may be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, cyano, halogen, hydroxyl and C _1-4 alkoxy , optionally replaced by 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A; preferably hydrogen or C _1–6 alkyl, optionally substituted with 1–5 halogen atoms.

[0071][0071]

Предпочтительно, R² и R³обозначают, например, водород, дейтерий, метил, (²H₃)метил, этил, (²H₅)этил, изопропил, изобутил, трифторметил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; более предпочтительно водород, метил и этил.Preferably, R ² and R ³ are, for example, hydrogen, deuterium, methyl, ( ² H ₃ )methyl, ethyl, ( ² H ₅ )ethyl, isopropyl, isobutyl, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl; more preferably hydrogen, methyl and ethyl.

[0072][0072]

Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления, R² и R³ включает следующую группу формулы (II) с –OR⁴, которая формируется путем комбинации вместе R² и R³ с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием кольца.Additionally, in another preferred embodiment, R ² and R ³ comprise the following group of formula (II) with –OR ⁴ which is formed by combining R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached to form a ring.

[0073][0073]

В указанной формуле (II),In the said formula (II),

предпочтительно, e и f независимо обозначают 1 или 2,preferably e and f are independently 1 or 2,

предпочтительно, V обозначает простую связь или атом кислорода.preferably V represents a single bond or an oxygen atom.

[0074][0074]

Предпочтительно, R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген.Preferably, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are independently hydrogen or halogen.

[0075][0075]

Предпочтительно, R⁴ включает водород, дейтерий, C_1–4 алкил (который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из одинаковых или разных атомов галогена и дейтерия) и C_3–7циклоалкил (который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A); более предпочтительно водород.Preferably, ^R4 includes hydrogen, deuterium, _C1-4 alkyl (which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of the same or different halogen and deuterium atoms) and _C3-7 cycloalkyl (which may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A); more preferably hydrogen.

[0076][0076]

Предпочтительно, R⁴ включает, например, водород, дейтерий, метил, (²H₃)метил, этил, (²H₅)этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, и циклогексил; более предпочтительно водород, изопропил и циклопентил; еще более предпочтительно водород.Preferably, R ⁴ includes, for example, hydrogen, deuterium _, methyl, ( ^2H3 )methyl, ethyl, ( ^2H5 )ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl _; more preferably hydrogen, isopropyl and cyclopentyl; even more preferably hydrogen.

[0077][0077]

Предпочтительно, m=0 или 1, более предпочтительно 0.Preferably m=0 or 1, more preferably 0.

[0078][0078]

L обозначает CR⁷R⁸, при условии, что, когда m обозначает 2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся.L is CR ⁷ R ⁸ , with the proviso that when m is 2, each CR ⁷ R ⁸ is independently the same or different.

[0079][0079]

Предпочтительно, R⁷ и R⁸ включают независимо водород, дейтерий и C_1–4 алкил, который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В; более предпочтительно водород.Preferably, R ⁷ and R ⁸ independently include hydrogen, deuterium and C _1-4 alkyl, which may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and a 3-7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B; more preferably hydrogen.

[0080][0080]

Предпочтительно, R⁷ и R⁸ включают, например, водород, дейтерий, метил, (²H₃)метил, этил и (²H₅)этил; более предпочтительно водород.Preferably, R ⁷ and R ⁸ include, _for example, hydrogen, deuterium, methyl, ( ^2H3 )methyl, ethyl and ( ^2H5 )ethyl _; more preferably hydrogen.

[0081][0081]

Предпочтительно, Группа заместителей A включает дейтерий, фтор, хлор, гидроксильную группу, C_1–2 алкокси и C_5–6 циклоалкокси; более предпочтительно фтор, гидроксильную группу и C_1–2 алкокси.Preferably, Substituent Group A includes deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl group, C _1-2 alkoxy and C _5-6 cycloalkoxy; more preferably fluorine, hydroxyl group and C _1-2 alkoxy.

[0082][0082]

Предпочтительно, Группа заместителей В включает дейтерий, фтор, хлор, гидроксильную группу, C_1–2 алкил, C_1–2 алкокси и C_5–6 циклоалкокси; более предпочтительно фтор, гидроксильную группу, C_1–2 алкил и C_1–2 алкокси.Preferably, Substituent Group B includes deuterium, fluorine, chlorine, hydroxyl group, _C1-2 alkyl, _C1-2 alkoxy and _C5-6 cycloalkoxy; more preferably fluorine, hydroxyl group, C _1-2 alkyl and C _1-2 alkoxy.

[0083][0083]

В качестве предпочтительной комбинации двух E в формуле (I’), оба или любой обозначает дейтерий; более предпочтительно оба обозначают дейтерий.As a preferred combination of the two E's in formula (I'), either or both are deuterium; more preferably both are deuterium.

[0084][0084]

Один вариант соединения формулы (I) или (I’) включает следующее:One embodiment of a compound of formula (I) or (I') includes the following:

соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в которыхcompound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, дейтерий, C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A и дейтерия, при условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает указанный C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси,R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d independently represent hydrogen, deuterium, C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy, with aryl and aryl group in aryloxy and the heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A and deuterium , and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from Substituent Group A and deuterium, provided that at least one of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is said C _{6 –10} aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy,

R² и R³ независимо обозначают водород, дейтерий или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, циано, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, при условии, что оба из R² и R³ не обозначают водород, илиR ² and R ³ independently represent hydrogen, deuterium or C _1-6 alkyl, which may be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, cyano, halogen, hydroxyl group and C _1-4 alkoxy, in optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from Substituent Group A, provided that both ^R2 and ^R3 are not hydrogen, or

R² и R³ может вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIa) с –OR⁴ R ² and R ³ can, together with the carbon atom to which they are attached, form a ring, i.e., the following group of formula (IIa) with –OR ⁴

в формуле (IIa),in formula (IIa),

R⁴ обозначает водород, дейтерий, C_1–6 алкил (который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В) или C_3–7циклоалкил (который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), ^R4 is hydrogen, deuterium, _C1-6 alkyl (which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group, _C1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents , independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, and a 3-7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents selected independently from the group of substituents B) or C _3-7 cycloalkyl (which can be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting from deuterium, halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, and C _3-7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B),

V обозначает простую связь или атом кислорода, иV represents a single bond or oxygen atom, and

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород, дейтерий или галоген,R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are independently hydrogen, deuterium or halogen,

R⁴ обозначает водород, дейтерий, C_1–4 алкил (который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена и дейтерия) или C_3–7циклоалкил (который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), ^R4 is hydrogen, deuterium, _C1-4 alkyl (which may be substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen and deuterium) or _C3-7 cycloalkyl (which may be substituted with 1-3 substituents selected independently from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A),

m=0 или 1,m=0 or 1,

L обозначает CR⁷R⁸,L stands for CR ⁷ R ⁸ ,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород, дейтерий или C_1–4 алкил, который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В,R ⁷ and R ⁸ independently represent hydrogen, deuterium or C _1-4 alkyl, which may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of deuterium, halogen, hydroxyl group, C _1-4 alkoxy, as appropriate substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents, independently selected from Substituent Group B, and a 3-7 membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B,

далее, что касается соединения формулы (I’), оба или любой из E обозначает дейтерий.further, with respect to the compound of formula (I'), both or either of E is deuterium.

[0085][0085]

Другой вариант соединения формулы (I) или (I’) включает следующее:Another embodiment of the compound of formula (I) or (I') includes the following:

R^1a и R^1d обозначают водород, R ^1a and R ^1d represent hydrogen,

по меньшей мере один из R^1b и R^1c обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A,at least one of R ^1b and R ^1c is C _6–10 aryl, C _6–10 aryloxy, 5–12 membered heteroaryl or 5–12 membered heteroaryloxy, with aryl and aryl group in aryloxy and heteroaryl and heteroaryl group in heteroaryloxy may be independently substituted with 1-3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, in the case need to be substituted with 1–3 substituents selected independently from Substituent Group A,

R² и R³ может вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIb) с –OR⁴ R ² and R ³ can, together with the carbon atom to which they are attached, form a ring, i.e., the following group of formula (IIb) with –OR ⁴

в формуле (IIb),in formula (IIb),

e и f обозначают 1,e and f stand for 1,

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

V обозначает атом кислорода, V stands for oxygen atom,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are independently hydrogen or halogen,

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

m=0 или 1,m=0 or 1,

L обозначает CR⁷R⁸,L stands for CR ⁷ R ⁸ ,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена,R ⁷ and R ⁸ independently represent hydrogen or C _1–4 alkyl, which may be substituted by 1–3 identical or different halogen atoms,

далее, что касается соединения формулы (I), любой 1–6 атомов водорода заменены дейтерием,further, with regard to the compound of formula (I), any 1-6 hydrogen atoms are replaced by deuterium,

что касается соединения формулы (I’), любой 1–8 атомов водорода заменены дейтерием.for a compound of formula (I'), any 1 to 8 hydrogen atoms are replaced by deuterium.

[0086][0086]

R^1a и R^1d обозначают водород, любой из R^1b и R^1c обозначает фенил, 2–фторфенил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, фенокси, 3–фторфенокси, 3,4–дифторфенокси, 3,5–дифторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, 4–цианофенокси, 4–(метилсульфонил)фенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (5–фторпиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 2–фтор–4–(трифторметил)фенил, 2–хлор–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил, (5–хлорпиридин–2–ил)окси, 2,4–дихлорфенил, 2–хлор–4–фторфенокси, 4–хлор–2–фторфенокси или 2,4–дихлорфенокси, и другой является водородом,R ^1a and R ^1d are hydrogen, any of R ^1b and R ^1c is phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-(trifluoromethyl)phenyl, 5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl, phenoxy, 3-fluorophenoxy, 3,4-difluorophenoxy, 3,5-difluorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 4-(trifluoromethyl)phenoxy, 4-(trifluoromethoxy)phenoxy, 4-cyanophenoxy, 4-(methylsulfonyl)phenoxy, (5-methylpyridine- 2-yl)oxy, (5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)oxy, (5-fluoropyridin-2-yl)oxy, 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl )phenyl, 2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl, 4-(trifluoromethoxy)phenyl, (5-chloropyridin-2-yl)oxy, 2,4-dichlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenoxy, 4-chloro- 2-fluorophenoxy or 2,4-dichlorophenoxy, and the other is hydrogen,

оба из R² и R³ обозначают метил, илиR ² and R ³ are both methyl, or

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют следующую группу формулы (IIc) с –OR⁴ R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form the following group of formula (IIc) with –OR ⁴

в формуле (IIc) e и f обозначают 1, R⁴ обозначает водород, V обозначает простую связь или атом кислорода,in formula (IIc) e and f represent 1, R ⁴ represents hydrogen, V represents a single bond or an oxygen atom,

m=0,m=0,

далее, что касается соединения формулы (I’), E является дейтерием.further, with respect to the compound of formula (I'), E is deuterium.

[0087][0087]

Способы получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже. Соединение (I) или (I’) согласно настоящему изобретению может быть получено, например, согласно Способам 1–5, показанным ниже. В следующих способах любые атомы водорода помимо E в каждом соединении могут быть в случае необходимости заменены дейтерием, если возможно.Methods for preparing the compounds of the present invention are described below. Compound (I) or (I') according to the present invention can be obtained, for example, according to Methods 1 to 5 shown below. In the following methods, any hydrogen atoms other than E in each compound may be optionally replaced with deuterium, if possible.

[0088][0088]

Способ 1: Method 1:

Соединение формулы (I) или (I’), в которой R^1b обозначает OR^a, т.е., Соединение (S–5), или его фармацевтически приемлемая соль, может быть получено, например, согласно следующему способу.A compound of formula (I) or (I') in which R ^1b is OR ^a , ie, Compound (S-5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^aO– обозначает R^1b, который выбран из C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_6–10 арилокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, или 5–12–членного гетероарилокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В; и X¹ и X² независимо обозначают уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси и метансульфонилокси.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Clause 1; R ^a O– denotes R ^1b , which is selected from C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _6–10 aryloxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, or 5–12-membered heteroaryloxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B ; and X ¹ and X ² independently represent a leaving group such as halogen, trifluoromethanesulfonyloxy and methanesulfonyloxy.

[0089][0089]

Стадия (1–1):Stage (1–1):

Эта стадия является способом получения соединения нитроанилина (s–2) реакцией соединения нитробензола (s–1) и соединения амина (s–A). Основание, используемое здесь, включает неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и карбонат цезия, и органическое основание, такое как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Когда соединение амина используется в большом избытке, нет необходимости использовать такое основание. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан, и 1,4–диоксан; DMF; NMP; ацетонитрил; и т.п. время реакции составляет обычно от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method of producing a nitroaniline compound (s–2) by the reaction of a nitrobenzene compound (s–1) and an amine compound (s–A). The base used herein includes an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate and cesium carbonate, and an organic base such as triethylamine and diisopropylethylamine. When the amine compound is used in large excess, there is no need to use such a base. The solvent used herein includes ethers such as THF, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; DMF; NMP; acetonitrile; and so on. the reaction time is usually from about 10 minutes to about 10 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0090][0090]

Стадия (1–2):Stage (1–2):

Эта стадия является способом получения соединения нитроанилина (s–3) путем реакции соединения (s–2) и соединения, имеющего гидроксильную группу. Основание, используемое здесь, включает гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия и т.п. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан; DMF; NMP; и ацетонитрил. Время реакции составляет обычно от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method for producing nitroaniline compound (s–3) by reacting compound (s–2) and a compound having a hydroxyl group. The base used herein includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like. The solvent used herein includes ethers such as THF, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; DMF; NMP; and acetonitrile. The reaction time is usually from about 10 minutes to about 10 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0091][0091]

Стадия (1–3):Stage (1–3):

Эта стадия является способом получения соединения фенилендиамина (s–4) путем восстановления соединения (s–3). Условия реакции на этой стадии включают обычно используемые уссловия для восстановления нитрогруппы, например, каталитического восстановления в гидрирующих условиях с палладием на углероде и т.д.; металлическое восстановление с цинком, железом и т.д.; и восстановление гидрида с литий–алюминийгидридом и т.д. Растворитель, используемый в этом восстановлении, включает различные растворители, обычно используемые при каждом условии восстановления. В случае каталитического восстановления он включает метанол, этанол, THF и этилацетат; в случае металлического восстановления он включает THF, уксусную кислоту, метанол и этанол; и в случае восстановления гидрида он включает диэтиловый эфир и THF. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method for preparing the phenylenediamine compound (s–4) by reducing the compound (s–3). The reaction conditions in this step include those commonly used for reduction of the nitro group, such as catalytic reduction under hydrogenating conditions with palladium on carbon, etc.; metal reduction with zinc, iron, etc.; and reduction of hydride with lithium-aluminum hydride, etc. The solvent used in this reduction includes various solvents commonly used under each reduction condition. In the case of catalytic reduction, it includes methanol, ethanol, THF and ethyl acetate; in the case of metal reduction, it includes THF, acetic acid, methanol and ethanol; and in the case of hydride reduction, it includes diethyl ether and THF. The reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0092][0092]

Стадия (1–4):Stage (1–4):

Эта стадия является способом получения Соединения (S–5) путем реакции соединения (s–4) и муравьиной кислоты или эквивалента муравьиной кислоты для циклизации. Эквивалент муравьиной кислоты включает ортоформиаты, такие как метил ортоформиат и этил ортоформиат. На этой стадии может использоваться катализатор, который включает органическую кислоту, такую как муравьиная кислота и уксусная кислота, и кислоту Льюиса, такую как иттербий трифлат. Растворитель, используемый здесь, включает спирты, такие как метанол и этанол. Также возможно использовать как растворитель муравьиную кислоту, ортоформиат и т.п., которые упомянуты выше как реагенты. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method for preparing Compound (S–5) by reacting Compound (s–4) and formic acid or formic acid equivalent for cyclization. Formic acid equivalents include orthoformates such as methyl orthoformate and ethyl orthoformate. A catalyst may be used in this step which includes an organic acid such as formic acid and acetic acid and a Lewis acid such as ytterbium triflate. The solvent used here includes alcohols such as methanol and ethanol. It is also possible to use formic acid, orthoformate, etc., which are mentioned above as reagents, as a solvent. The reaction time is generally from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0093][0093]

Стадия (1–1) и Стадия (1–2) могут быть осуществлены последовательно; например, к смеси после завершения реакции Стадии (1–1) реагенты, которые будут использоваться на Стадии (1–2), могут быть добавлены для получения соединения (s–3), в которое два заместителя вводят за одну стадию. Время реакции последовательных реакций обычно составляет от 20 минут до 20 часов.Stage (1-1) and Stage (1-2) can be carried out sequentially; for example, to a mixture after completion of the reaction of Step (1–1), the reagents to be used in Step (1–2) can be added to produce compound (s–3), to which two substituents are introduced in one step. Reaction times for sequential reactions typically range from 20 minutes to 20 hours.

[0094][0094]

Способ 2: Method 2:

Соединение нитроанилина формулы (s–3) может быть также получено, например, согласно следующему способу.The nitroaniline compound of formula (s-3) can also be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^aO– обозначает R^1b, который выбран из C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_6–10 арилокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, или 5–12–членного гетероарилокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В; и X¹ и X³ независимо обозначают уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси и метансульфонилокси.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Clause 1; R ^a O– denotes R ^1b , which is selected from C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3-7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _6–10 aryloxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, or 5–12-membered heteroaryloxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B ; and X ¹ and X ³ independently represent a leaving group such as halogen, trifluoromethanesulfonyloxy and methanesulfonyloxy.

[0095][0095]

Стадия (2–1):Stage (2–1):

Эта стадия является способом получения соединения аминофенола формулы (s–7) из соединения фенола формулы (s–6) таким же образом, как на Стадии (1–1).This step is a method of preparing an aminophenol compound of formula (s-7) from a phenol compound of formula (s-6) in the same manner as in Step (1-1).

[0096][0096]

Стадия (2–2):Stage (2–2):

Эта стадия является способом получения соединения нитроанилина формулы (s–3) путем реакции соединения формулы (s–7) с R^a–X³. Основание, используемое здесь, включает гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан; DMF; NMP; ацетонитрил; и т.п. время реакции обычно составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a process for preparing a nitroaniline compound of formula (s–3) by reacting a compound of formula (s–7) with R ^a –X ³ . The base used herein includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride. The solvent used herein includes ethers such as THF, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; DMF; NMP; acetonitrile; and so on. the reaction time is usually from about 10 minutes to about 10 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0097][0097]

Стадия (2–1) и Стадия (2–2) могут быть осуществлены последовательно; например, к смеси после заверешения реакции Стадии (2–1) реагенты, которые будут использоваться на Стадии (2–2), могут быть добавлены для получения соединения (s–3), в которое два заместителя вводят за одну стадию. Время реакции последовательных реакций обычно составляет от 20 минут до 20 часов.Stage (2-1) and Stage (2-2) can be carried out sequentially; for example, to a mixture after completion of the reaction of Step (2–1), the reagents to be used in Step (2–2) can be added to produce compound (s–3), to which two substituents are introduced in one step. Reaction times for sequential reactions typically range from 20 minutes to 20 hours.

[0098][0098]

Способ 3: Method 3:

Соединение формулы (I) или (I’), в котором R^1b обозначает OR^a, т.е., Соединение (S–5), или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено, например, согласно следующему способу.The compound of formula (I) or (I') in which R ^1b is OR ^a , ie, Compound (S-5), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^а имеет значение, определенное выше; X¹ и X⁴ независимо обозначают уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси и метансульфонилокси. Bn обозначает бензильную группу, которая может охватывать защитную группу, которая может быть удалена, как бензильная группа, например, замещенная бензильная группа, раскрытая в Protective Groups in Organic Synthesis.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Clause 1; R ^a has the meaning defined above; X ¹ and X ⁴ independently represent a leaving group such as halogen, trifluoromethanesulfonyloxy and methanesulfonyloxy. Bn denotes a benzyl group, which may include a protecting group that may be removed, such as a benzyl group, for example, a substituted benzyl group disclosed in Protective Groups in Organic Synthesis.

[0099][0099]

Стадия (3–1):Stage (3–1):

Эта стадия является способом получения соединения простого эфира формулы (s–9) путем реакции соединения фенола формулы (s–8) с Bn–X⁴, например, в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Bn–X⁴ включает бензилхлорид и бензил бромид. В случае необходимости, йодид натрия, йодид калия, тетрабутиламмоний йодид, тетрабутиламмоний гидросульфат и т.д. может быть добавлен к реакции. Растворитель, используемый здесь, включает ацетон, ацетонитрил, THF, диэтиловый эфир, 1,4–диоксан, 1,2–диметоксиэтан, DMF и NMP. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь. Кроме того, соединение формулы (s–9) может быть получено из соединения формулы (s–8) согласно способу (условия), описанному в Protective Groups in Organic Synthesis и т.п.This step is a process for preparing an ether compound of formula (s–9) by reacting a phenol compound of formula (s–8) with Bn–X ⁴ , for example, in the presence of a base. The base used herein includes sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride. Bn–X ⁴ includes benzyl chloride and benzyl bromide. If necessary, sodium iodide, potassium iodide, tetrabutylammonium iodide, tetrabutylammonium hydrogen sulfate, etc. can be added to the reaction. The solvent used here includes acetone, acetonitrile, THF, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, DMF and NMP. The reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here. In addition, the compound of formula (s-9) can be prepared from the compound of formula (s-8) according to the method (conditions) described in Protective Groups in Organic Synthesis and the like.

[0100][0100]

Стадия (3–2):Stage (3–2):

Эта стадия является способом получения соединения нитроанилина формулы (s–10) из соединения формулы (s–9) таким же образом как на Стадии (1–1).This step is a method of preparing a nitroaniline compound of formula (s-10) from a compound of formula (s-9) in the same manner as in Step (1-1).

[0101][0101]

Стадия (3–3):Stage (3–3):

Эта стадия является способом получения соединения фенилендиамина формулы (s–11) путем селективного восстановления нитрогруппы в соединении формулы (s–10). Условия реакции на этой стадии включают каталитическое восстановление с серой–токсичной платиной–углеродом и т.д. в гидрирующих условиях; металлическое восстановление с цинком, железом, оловом, и т.д.; восстановление гидрида с литий–алюминийгидридом, и т.д. Растворитель, используемый в этом восстановлении, включает различные растворители, обычно используемые в каждых условиях восстановления. В случае каталитического восстановления он включает метанол, этанол, THF и этилацетат; в случае металлического восстановления он включает THF, уксусную кислоту, метанол и этанол; и в случае восстановления гидрида он включает диэтиловый эфир и THF. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method of preparing a phenylenediamine compound of formula (s–11) by selectively reducing the nitro group in the compound of formula (s–10). Reaction conditions at this stage include catalytic reduction with sulfur-toxic platinum-carbon, etc. under hydrogenating conditions; metal reduction with zinc, iron, tin, etc.; reduction of hydride with lithium aluminum hydride, etc. The solvent used in this reduction includes various solvents commonly used in each reduction condition. In the case of catalytic reduction, it includes methanol, ethanol, THF and ethyl acetate; in the case of metal reduction, it includes THF, acetic acid, methanol and ethanol; and in the case of hydride reduction it includes diethyl ether and THF. The reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0102][0102]

Стадия (3–4):Stage (3–4):

Эта стадия является способом получения соединения бензимидазола формулы (s–12) из соединения формулы (s–11) таким же образом, как на Стадии (1–4).This step is a method of preparing a benzimidazole compound of formula (s-12) from a compound of formula (s-11) in the same manner as in Step (1-4).

[0103][0103]

Стадия (3–5):Stage (3–5):

Эта стадия является способом получения соединения гидроксибензимидазола формулы (s–13) путем удаления защитной группы гидроксильной группы в соединении формулы (s–12), например, каталитическим восстановлением в гидрирующих условиях. Катализатор, используемый здесь, включает гетерогенные катализаторы, такие как палладий на углероде. Гидрирующие условия означают «в атмосфере водорода» или «в присутствии муравьиной кислоты, формиата аммония и т.д.». Растворитель, используемый здесь, включает метанол, этанол, THF и этилацетат. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь. Кроме того, соединение формулы (s–13) может быть получено из соединения формулы (s–12) в способе (условия), описанном в Protective Groups in Organic Synthesis и т.д.This step is a method of preparing a hydroxybenzimidazole compound of formula (s-13) by removing the protecting group of the hydroxyl group in the compound of formula (s-12), for example, by catalytic reduction under hydrogenating conditions. The catalyst used herein includes heterogeneous catalysts such as palladium on carbon. Hydrogenating conditions mean "under an atmosphere of hydrogen" or "in the presence of formic acid, ammonium formate, etc." The solvent used herein includes methanol, ethanol, THF and ethyl acetate. The reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here. In addition, the compound of formula (s-13) can be prepared from the compound of formula (s-12) under the method (conditions) described in Protective Groups in Organic Synthesis, etc.

[0104][0104]

Стадия (3–6):Stage (3–6):

Эта стадия является способом получения соединения формулы (s–5) из соединения формулы (s–13), который включает два условия реакции, но не ограничен ими.This step is a process for preparing a compound of formula (s-5) from a compound of formula (s-13), which includes, but is not limited to, two reaction conditions.

1) Условия реакции с использованием основания включают следующую стадию: соединение формулы (s–5) получают путем реакции соединения формулы (s–13) и R^a–X⁵ (где R^a обозначает C_1–4 алкил, в случае необходимости замещенный 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкил, в случае необходимости замещенный 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_6–10 арил, в случае необходимости замещенный 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, или 5–12–членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, которые определены в R^1b, и X⁵ имеет значения, определенные в указанном X¹) таким же образом, как на Стадии (2–2).1) The reaction conditions using a base include the following step: a compound of formula (s-5) is prepared by reacting a compound of formula (s-13) and R ^a –X ⁵ (where R ^a is C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1 –3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, C _6–10 aryl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, or a 5-12 membered heteroaryl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group B as defined in R ^1b , and X ⁵ has the meanings defined in said X ¹ ) in the same manner , as in Stage (2–2).

2) Условия реакции с использованием катализатора и основания включают реакцию с боронатным соединением или галогеновым соединением, имеющим группу R^a. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат меди (II), йодид меди (I) и оксид меди (II). Основание, используемое здесь, включает карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия и триэтиламин. Растворитель, используемый здесь, включает хлороформ, 1,4–диоксан, DMF, DMSO и NMP. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.2) The reaction conditions using a catalyst and a base include a reaction with a boronate compound or a halogen compound having a R ^a group. The catalyst used herein includes copper(II) acetate, copper(I) iodide and copper(II) oxide. The base used herein includes potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide and triethylamine. The solvent used here includes chloroform, 1,4-dioxane, DMF, DMSO and NMP. The reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0105][0105]

Соединение формулы (I) или (I’), в которой один или более R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначают OR^a, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.A compound of formula (I) or (I') in which one or more of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d are OR ^a , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be prepared in the same manner as described above.

[0106][0106]

Способ 4: Method 4:

Соединение формулы (I) или (I’), в которой R^1b обозначает R^b (арил или гетероарил), т.е., Соединение (S–16) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получено, например, согласно следующему способу.A compound of formula (I) or (I') in which R ^1b is R ^b (aryl or heteroaryl), ie, Compound (S-16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; X² имеет определенное выше значение; и R^b обозначает C_6–10 арил или 5–12–членный гетероарил, причем арил и гетероарил могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_1–4 алкилтио, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкилсульфонила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Clause 1; X ² has the meaning defined above; and R ^b is _C6-10 aryl or 5-12 membered heteroaryl, wherein aryl and heteroaryl may be independently substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, _C1-4 alkyl, as appropriate substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _1–4 alkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group A, C _3–7 cycloalkyl, optionally substituted with 1–3 substituents, independently selected from Substituent Group B, C _3–7 cycloalkoxy, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Substituent Group B, 3–7-membered non-aromatic heterocyclyl, optionally substituted with 1–3 substituents independently selected from Group substituents B, C _1-4 alkylthio, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkylsulfonyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A.

[0107][0107]

Стадия (4–1):Stage (4–1):

Эта стадия является способом получения соединения фенилендиамина формулы (s–14) путем селективного восстановления нитрогруппы в соединении нитроанилина формулы (s–2). Условия реакции на этой стадии включают каталитическое восстановление с серой–токсичной платиной–углеродом и т.д. в гидрирующих условиях; металлическое восстановление с цинком, железом, оловом и т.д.; восстановление гидрида с литий–алюминийгидридом и т.д. Растворитель, используемый в этом восстановлении, включает различные растворители, обычно используемые в каждом условии восстановления. В случае каталитического восстановления он включает метанол, этанол, THF и этилацетат; в случае металлического восстановления он включает THF, уксусную кислоту, метанол и этанол; и в случае восстановления гидрида он включает диэтиловый эфир и THF. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method of preparing a phenylenediamine compound of formula (s–14) by selective reduction of the nitro group in a nitroaniline compound of formula (s–2). Reaction conditions at this stage include catalytic reduction with sulfur-toxic platinum-carbon, etc. under hydrogenating conditions; metal reduction with zinc, iron, tin, etc.; reduction of hydride with lithium-aluminum hydride, etc. The solvent used in this reduction includes various solvents commonly used in each reduction condition. In the case of catalytic reduction, it includes methanol, ethanol, THF and ethyl acetate; in the case of metal reduction, it includes THF, acetic acid, methanol and ethanol; and in the case of hydride reduction it includes diethyl ether and THF. The reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0108][0108]

Стадия (4–2):Stage (4–2):

Эта стадия является способом получения соединения бензимидазола формулы (s–15) из соединения формулы (s–14) таким же образом, как на Стадии (1–4).This step is a method of preparing a benzimidazole compound of formula (s-15) from a compound of formula (s-14) in the same manner as in Step (1-4).

[0109][0109]

Стадия (4–3):Stage (4–3):

Эта стадия является способом получения соединения формулы (S–16) путем реакции соединения формулы (s–15) и бороновой кислоты или боронатного соединения, имеющего группу R^b, в присутствии основания и катализатора. Например, эта стадия является реакцией сочетания Suzuki. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a process for preparing a compound of formula (S-16) by reacting a compound of formula (s-15) and a boronic acid or boronate compound having an R ^b group in the presence of a base and a catalyst. For example, this stage is the Suzuki combination reaction. The base used herein includes sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate. The catalyst used herein includes palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine)palladium and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium. The solvent used here includes 1,4-dioxane, toluene and 1,2-dimethoxyethane. The reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0110][0110]

Соединение формулы (I), в которой один или более R^1a, R^1b, R^1c, и R^1d обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.The compound of formula (I) in which one or more of R ^1a , R ^1b , R ^1c , and R ^1d is R ^b , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be prepared in the same manner as described above.

[0111][0111]

Способ 5: Method 5:

Соединение формулы (I) или (I’), в которой R^1b обозначает R^b, т.е., Соединение (S–16) или его фармацевтически приемлемая соль может быть также получено, например, согласно следующему способу.A compound of formula (I) or (I') in which R ^1b is R ^b , ie, Compound (S-16) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^b и X² имеют значения, определенные выше; и R¹⁰ и R¹¹ независимо обозначают в случае необходимости замещенный C_1–4 алкил, в случае необходимости замещенный C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенный C_1–4 диалкиламино, в случае необходимости замещенный C_6–10 арил, в случае необходимости замещенный C_6–10 арилокси, в случае необходимости замещенный 5–12–членный гетероарил, в случае необходимости замененный 5–12–членный гетероарилокси или гидроксильную группу. Предпочтительно, R¹⁰R¹¹B– включает следующие структуры, но не ограничен ими.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Clause 1; R ^b and X ² have the meanings defined above; and R ¹⁰ and R ¹¹ independently represent, if necessary, substituted C _1–4 alkyl, if necessary, substituted C _1–4 alkoxy, if necessary, substituted C _1–4 dialkylamino, if necessary, substituted C _6–10 aryl, if necessary optionally substituted C _6–10 aryloxy, optionally substituted 5–12 membered heteroaryl, optionally substituted 5–12 membered heteroaryloxy or hydroxyl group. Preferably, R ¹⁰ R ¹¹ B– includes, but is not limited to, the following structures.

[0112][0112]

Стадия (5–1):Stage (5–1):

Эта стадия является способом получения боронатного соединения формулы (s–17) путем реакции соединения формулы (s–15) и диборонов, таких как бис(пинаколято)диборон в присутствии катализатора и основания. Катализатор, используемый здесь, включает [1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий. Основание, используемое здесь, включает ацетат калия, трикалий фосфат и карбонат калия. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции обычно составляет от 1 часа до 48 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method of preparing a boronate compound of formula (s-17) by reacting a compound of formula (s-15) and diborons such as bis(pinacolate)diborone in the presence of a catalyst and a base. The catalyst used herein includes [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium. The base used herein includes potassium acetate, tripotassium phosphate and potassium carbonate. The solvent used here includes 1,4-dioxane, toluene and 1,2-dimethoxyethane. The reaction time is generally from 1 hour to 48 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0113][0113]

Стадия (5–2):Stage (5–2):

Эта стадия является способом получения соединения формулы (S–16) путем реакции боронатного соединения формулы (s–17) и галогенида или трифлатного соединения, имеющего группу R^b (R^b–X⁶ (X⁶: атом галогена) или CF₃SO₂O–R^b и т.д.) в присутствии катализатора и основания. Например, эта стадия является реакцией сочетания Suzuki. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 48 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a process for preparing a compound of formula (S–16) by reacting a boronate compound of formula (s–17) and a halide or triflate compound having an R ^b group (R ^b –X ⁶ (X ⁶ : halogen atom) or CF ₃ SO ₂ O–R ^b, etc.) in the presence of a catalyst and base. For example, this stage is the Suzuki combination reaction. The base used herein includes sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and tripotassium phosphate. The catalyst used herein includes palladium acetate, tetrakis(triphenylphosphine)palladium and tris(dibenzylideneacetone)dipalladium. The solvent used here includes 1,4-dioxane, toluene and 1,2-dimethoxyethane. The reaction time is generally from 30 minutes to 48 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0114][0114]

Соединение формулы (I), в которой один или более R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.The compound of formula (I) in which one or more of R ^1a , R ^1b , R ^1c and R ^1d is R ^b , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can also be prepared in the same manner as described above.

[0115][0115]

Способ 6: Method 6:

Соединение формулы (I) или (I’), в которой R⁴ обозначает R^4a (алкил или циклоалкил), т.е., Соединение (S–19) или его фармацевтически приемлемая соль может быть получено, например, согласно следующему способу.A compound of formula (I) or (I') in which R ⁴ is R ^4a (alkyl or cycloalkyl), ie, Compound (S-19) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме E являются одинаковыми или разными и обозначают водород или дейтерий; R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; X⁷ имеет то же определение, как указанное X¹; и R^4a совпадает с R⁴, при условии, что водород исключен.In the above scheme, E are the same or different and represent hydrogen or deuterium; R ^1a , R ^1b , R ^1c , R ^1d , R ² , R ³ , L and m have the meanings defined in Clause 1; X ⁷ has the same definition as the specified X ¹ ; and R ^4a is the same as R ⁴ , provided that hydrogen is excluded.

[0116][0116]

Стадия (6–1):Stage (6–1):

Эта стадия является способом получения соединения формулы (S–19) путем реакции спиртового соединения (s–18), которое является соединением формулы (I), в которой R⁴ обозначает водород, и например, соединения R^4aX⁷ в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает гидрид натрия, гидрид калия, гидрид лития, н–бутиллитий и трет–бутоксид калия. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и THF, DMF, NMP и DMSO. Время реакции обычно составляет от 10 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.This step is a method of preparing a compound of formula (S-19) by reacting an alcohol compound (s-18), which is a compound of formula (I) in which R ⁴ is hydrogen, and for example, a compound R ^4a X ⁷ in the presence of a base. The base used here includes sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, n-butyllithium and potassium tert-butoxide. The solvent used herein includes ethers such as diethyl ether and THF, DMF, NMP and DMSO. The reaction time is usually from 10 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

[0117][0117]

Указанное восстановление нитрогруппы (Стадия (1–3), Стадия (3–3), Стадия (4–1)) и последующая циклизация (Стадия (1–4), Стадия (3–4), Стадия (4–2)) могут быть осуществлены последовательно для циклизации за одну стадию, например, муравьиная кислота или эквивалент муравьиной кислоты, такой как ортоформиат, может быть добавлена к восстановительной реакции (s–3), (s–10) или (s–2) для получения (S–5), (s–12) или (s–15). Время реакции последовательных реакций обычно составляет от 10 минут до 12 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.The indicated reduction of the nitro group (Step (1–3), Step (3–3), Step (4–1)) and subsequent cyclization (Step (1–4), Step (3–4), Step (4–2)) can be carried out sequentially to cyclize in one step, for example formic acid or a formic acid equivalent such as orthoformate can be added to the reduction reaction (s–3), (s–10) or (s–2) to give (S –5), (s–12) or (s–15). The reaction time of the sequential reactions is usually from 10 minutes to 12 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0118][0118]

Способ 7: Method 7:

В указанных соединениях амина (s–A) соединение (s–B), в котором оба E являются дейтерием, или химически приемлемая соль, может быть получено, например, согласно следующему способу.In these amine compounds (s–A), a compound (s–B) in which both E are deuterium, or a chemically acceptable salt, can be prepared, for example, according to the following method.

В указанной схеме, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1, Z обозначает циангруппу, карбамоильную группу и т.п.In the above scheme, R ² , R ³ , R ⁴ , L and m have the meanings defined in Item 1, Z represents a cyano group, a carbamoyl group and the like.

[0119][0119]

Стадия (7–1):Stage (7–1):

Эта стадия является способом получения соединения амина формулы (s–B) восстановительным добавлением дейтерия к соединению формулы (s–20), который включает два условия реакции, но не ограничен ими.This step is a method of preparing an amine compound of formula (s–B) by the reductive addition of deuterium to a compound of formula (s–20), which includes, but is not limited to, two reaction conditions.

1) Условия реакции с исспользованием восстанавливающего агента включают стадия реакции соединения формулы (s–20) с дейтеризованным восстанавливающим агентом. Дейтеризованный восстанавливающий агент включает натрий бордейтерид и литий алюминий дейтерид. Растворитель, используемый здесь, включает метанол, простой эфир и THF. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.1) The reaction conditions using a reducing agent include the step of reacting a compound of formula (s–20) with a deuterated reducing agent. The deuterated reducing agent includes sodium borondeuteride and lithium aluminum deuteride. The solvent used here includes methanol, ether and THF. The reaction time is usually from 30 minutes to 10 hours, and the reaction temperature is from 0ºC to the boiling point of the solvent used here.

2) Условия реакции с использованием катализатора включают стадию каталитического восстановления соединения формулы (s–20) в условиях дейтерирования. Условия дейтерирования означают «в атмосфере дейтерия», «в атмосфере дейтерия под давлением» и т.д. Катализатор, используемый здесь, включает гидроксид палладия на углероде и оксид платины. Растворитель, используемый здесь, включает метанол, этанол, THF и этилацетат. Время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь. 2) The reaction conditions using a catalyst include the stage of catalytic reduction of the compound of formula (s–20) under deuteration conditions. Deuteration conditions mean “in a deuterium atmosphere”, “in a deuterium atmosphere under pressure”, etc. The catalyst used here includes palladium hydroxide on carbon and platinum oxide. The solvent used herein includes methanol, ethanol, THF and ethyl acetate. The reaction time is generally from 1 hour to 24 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent used here.

[0120][0120]

Кроме того, соединение амина формулы (s–B) может быть также получено, например, с использованием дейтеризованного исходного материала. Такой дейтеризованный исходный материал включает лицин–2,2–²H₂.In addition, the amine compound of formula (s-B) can also be prepared, for example, using a deuterated starting material. Such _deuterated starting material includes lycine- ^2,2-2H2 .

[0121][0121]

Комнатная температура в указанных способах означает более конкретно от 10ºC до 30ºC.Room temperature in these methods means more specifically from 10ºC to 30ºC.

[0122][0122]

Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных способах являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений согласно известному способу. В случае, если любая функциональная группа, отличная от целевого сайта реакции, может вступать в реакцию или может быть неподходящей в указанных способах, функциональная группа, отличная от целевого сайта реакции, может быть защищена для реакции, и защитная группа может быть отщеплена с получением желаемого соединения после завершения реакции. Защитная группа, используемая здесь, включает, например, стандартную защитную группу, раскрытую в указанном Protective Groups in Organic Synthesis и т.п. В частности, защитная группа для аминогруппы включает, например, этоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, ацетил, бензил и т.п.; и защитная группа для гидроксильной группы включает, например, три–низший алкилсилил, ацетил, бензил и т.п.The starting materials and intermediates in these methods are known compounds or can be prepared from known compounds according to a known method. In case any functional group other than the target reaction site may react or may be unsuitable in these methods, the functional group other than the target reaction site may be protected for the reaction and the protecting group may be cleaved off to obtain the desired connections after completion of the reaction. The protecting group used herein includes, for example, a standard protecting group disclosed in Protective Groups in Organic Synthesis and the like. In particular, the protecting group for the amino group includes, for example, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like; and the protecting group for the hydroxyl group includes, for example, tri-lower alkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.

[0123][0123]

Введение и отщепление защитных групп могут быть осуществлены стандартным способом, известным в органической химии (например, см. указанный Protective Groups in Organic Synthesis), или подобным способом.The introduction and removal of protective groups can be carried out by a standard method known in organic chemistry (for example, see the specified Protective Groups in Organic Synthesis), or a similar method.

[0124][0124]

Путем подходящего изменения функциональной группы (групп) в промежуточном соединении или конечном продукте в указанных способах также возможно получить различные соединения, определенные в настоящем изобретении. Превращение функциональной группы (групп) может быть осуществлено согласно стандартному способу (например, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989)).By suitable modification of the functional group(s) in the intermediate or final product in these methods, it is also possible to obtain the various compounds defined in the present invention. The transformation of the functional group(s) can be carried out according to a standard method (eg, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989)).

[0125][0125]

Промежуточные соединения и желаемые соединения в указанных способах могут быть выделены/очищены очисткой, обычно используемой в синтетической органической химии, например, нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промывкой, высушиванием, концентрацией, перекристаллизацией, различными хроматографиями и т.д. Некоторые промежуточные соединения могут использоваться на следующей стадии без какой–либо очистки.Intermediates and desired compounds in these methods can be isolated/purified by purification commonly used in synthetic organic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. Some intermediates can be used in the next step without any purification.

Оптические изомеры согласно настоящему изобретению могут быть выделены с использованием известного способа разделения на подходящей стадии, например, разделения оптически активной колонкой и фракционированной кристаллизацией. И это осуществимо с использованием оптически активного исходного материала.The optical isomers of the present invention can be isolated using a known separation method at a suitable stage, for example, optically active column separation and fractional crystallization. And this is feasible using an optically active starting material.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иногда быть оптическим изомером, стереоизомером, таутомером, таким как кето–енольное соединение и/или геометрический изомер, следовательно, они включают все возможные изомеры, включая указанные изомеры и их смесь.The compounds of the present invention may sometimes be an optical isomer, a stereoisomer, a tautomer such as a keto-enol compound and/or a geometric isomer, and therefore includes all possible isomers, including said isomers and mixtures thereof.

[0126][0126]

Соединения согласно настоящему изобретению могут также включать соединение формулы (I) или (I’), его пролекарство и его фармацевтически приемлемую соль, помимо указанных изомеров. И соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме аддукта с водой или каждым растворителем, следовательно, они также включают такие аддукты. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут также включать различные варианты кристаллов и соединений, в которых часть или все атомы, составляющие соединения, заменены другим изотопом (например, с заменой ¹²C на ¹⁴C).The compounds of the present invention may also include a compound of formula (I) or (I'), a prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof, in addition to these isomers. And the compounds of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may be in the form of an adduct with water or each solvent, hence they also include such adducts. In addition, the compounds of the present invention may also include various forms of crystals and compounds in which some or all of the atoms constituting the compounds are replaced by another isotope (eg, replacing ¹² C with ¹⁴ C).

[0127][0127]

Термин «пролекарство соединения формулы (I) или (I’)», используемый здесь, означает соединение, которое может быть преобразовано в соединение формулы (I) или (I’) путем реакции с ферментом, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях, т.е., соединение, которое может ферментативно окисляться, восстанавливаться, гидролизоваться или иначе преобразовываться в соединение формулы (I) или (I’), и соединение, которое может гидролизоваться желудочным соком и т.п. с превращением в соединение формулы (I) или (I’).The term "prodrug of a compound of formula (I) or (I')" as used herein means a compound that can be converted to a compound of formula (I) or (I') by reaction with an enzyme, gastric juice, etc. under physiological conditions, i.e., a compound that can be enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed or otherwise converted into a compound of formula (I) or (I'), and a compound that can be hydrolyzed by gastric juice, etc. converting into a compound of formula (I) or (I’).

[0128][0128]

«Фармацевтически приемлемая соль», используемая здесь, включает, например, соль присоединения с основанием или соль присоединения с кислотой. Соль присоединения с основанием включает, например, соль щелочного металла, такую как соль калия и соль натрия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния; водорастворимую соль присоединения с амином, такую как аммониевую соль и N–метилглюкамин (меглумин); и низшую алканоламмониевую соль органического амина. Соль присоединения с кислотой включает, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п–толуолсульфонат и памоат[1,1’–метилен–бис–(2–гидрокси–3–нафтоат)].A "pharmaceutically acceptable salt" as used herein includes, for example, a base addition salt or an acid addition salt. The base addition salt includes, for example, an alkali metal salt such as a potassium salt and a sodium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; a water-soluble amine addition salt such as ammonium salt and N-methylglucamine (meglumine); and a lower alkanolammonium salt of an organic amine. The acid addition salt includes, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate[1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)].

[0129][0129]

Соли соединения по изобретению могут быть получены, например, следующим образом. Например, когда соединение по изобретению получено в форме соли, его соль может быть получена путем прямой очистки его. соединение по изобретению получено в свободной форме, его соль может быть получена путем растворения или суспендирования его в подходящем органическом растворителе, добавления к нему возможной кислоты или основания и затем обработки полученной смеси обычным образом.Salts of the compounds of the invention can be prepared, for example, as follows. For example, when the compound of the invention is obtained in the form of a salt, its salt can be obtained by directly purifying it. the compound of the invention is obtained in free form, a salt thereof can be prepared by dissolving or suspending it in a suitable organic solvent, adding to it an optional acid or base and then treating the resulting mixture in the usual manner.

[0130][0130]

Соединение формулы (I) или (I’), полученное указанными способами, может быть выделено/очищено стандартным образом, таким как экстракция, колоночная хроматография, перекристаллизация и повторное осаждение. Растворитель для экстракции, используемый здесь, включает, например, диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, толуол и т.п. Очистка колоночной хроматографией может быть осуществлена обработкой кислотой, основанием или различными химическими веществами на силикагеле, оксиде алюминия и т.п. Элюент, используемый здесь, включает, например, гексан/этилацетат, гексан/хлороформ, этилацетат/метанол, хлороформ/метанол, ацетонитрил/вода, метанол/вода и т.п.The compound of formula (I) or (I') obtained by the above methods can be isolated/purified by standard methods such as extraction, column chromatography, recrystallization and reprecipitation. The extraction solvent used herein includes, for example, diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, toluene and the like. Purification by column chromatography can be accomplished by treatment with acid, base, or various chemicals on silica gel, alumina, and the like. The eluent used herein includes, for example, hexane/ethyl acetate, hexane/chloroform, ethyl acetate/methanol, chloroform/methanol, acetonitrile/water, methanol/water and the like.

[0131][0131]

Новые соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие бензимидазольное кольцо, имеют свойство ингибирования Nav 1.7, и таким образом, могут использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения боли, в которой задействован периферический нерв, такой как C–волокна и Aδ–волокна, спонтанной боли, такой как онемение, острая боль, тупая боль, колящая боль и стреляющая боль, нейропатической боли, сопровождаемой гипералгезией, такой как механическая стимуляция и холодовая стимуляция или аллодиния, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатия малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства и т.д. Нейропатическая боль включает, например, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, вызванную химиотерапией нейропатию, раковую боль, повреждение сенсорного нерва, нанесенное вирусной инфекцией при синдроме иммунодефицита человека, тройничную невралгию, комплексный регионарный болевой синдром, симпатическую рефлекторную дистрофию, невралгию после операции на пояснице, фантомную боль, боль после повреждения спинного мозга, персистирующую послеоперационную боль, воспалительную демиелинизирующую полирадикулопатию, алкогольную нейропатию, периферическую нейропатию, связанную с ущемлением органа, ятрогенную нейропатию, внезапное сенсонейронное нарушение, нейропатию, вызванную вызванная плохим питанием, пострадиационную нейропатию, радикулопатию, токсическую периферическую нейропатию, травматическую периферическую нейропатию, разрыв плечевого сплетения, языкоглоточную невралгию, аутоиммунную нейропатию и хронический синдром конского хвоста. Ноцицептивная боль или воспалительная боль включают боль в области поясницы, боль в животе, хронический ревматоидный артрит, боль, вызванную остеоартритом, миалгию, острую послеоперационную боль, боль при переломе, боль после ожогового повреждения и т.п. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения дизурии. Дизурия включает частое мочеиспускание, боль в мочевом пузыре, вызванную гиперплазией предстательной железы и т.п. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения атаксии, развившейся в результате подавления патологической утраты нервов в мозжечке при рассеянном склерозе. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть лекарственным средством, не имеющим побочных эффектов на уровне сердца или центральной нервной системы, которые являются проблемой существующих видов лечении, поскольку они имеют селективную ингибирующую активность по отношению к Nav 1.7.The novel compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts having a benzimidazole ring have Nav 1.7 inhibition property and thus can be used as a drug for the treatment or prevention of pain involving peripheral nerve such as C-fibers and Aδ – fibers, spontaneous pain such as numbness, sharp pain, dull pain, stabbing pain and shooting pain, neuropathic pain accompanied by hyperalgesia such as mechanical stimulation and cold stimulation or allodynia, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, etc. Neuropathic pain includes, for example, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, chemotherapy-induced neuropathy, cancer pain, sensory nerve damage caused by viral infection in human immunodeficiency syndrome, trigeminal neuralgia, complex regional pain syndrome, sympathetic reflex dystrophy, neuralgia after lumbar surgery, phantom pain pain, pain after spinal cord injury, persistent postoperative pain, inflammatory demyelinating polyradiculopathy, alcoholic neuropathy, peripheral neuropathy associated with organ entrapment, iatrogenic neuropathy, sudden sensorineural disorder, neuropathy caused by poor nutrition, post-radiation neuropathy, radiculopathy, toxic peripheral neuropathy, traumatic peripheral neuropathy, brachial plexus rupture, glossopharyngeal neuralgia, autoimmune neuropathy and chronic cauda equina syndrome. Nociceptive pain or inflammatory pain includes lumbar pain, abdominal pain, chronic rheumatoid arthritis, pain caused by osteoarthritis, myalgia, acute postoperative pain, fracture pain, pain after burn injury, and the like. In addition, the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used as a medicament for the treatment or prevention of dysuria. Dysuria includes frequent urination, bladder pain caused by prostatic hyperplasia, etc. In addition, the compounds of the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof may also be used as a medicament for the treatment or prevention of ataxia resulting from suppression of pathological nerve loss in the cerebellum in multiple sclerosis. In addition, the compounds of the invention or their pharmaceutically acceptable salts may be medicinal without the cardiac or central nervous system side effects that are a problem with existing treatments because they have selective inhibitory activity towards Nav 1.7.

[0132][0132]

Соединения по изобретению могут быть введены перорально, парентерально или ректально, и суточная доза может варьировать в зависимости от соединения, способа введения, состояния/возраста пациента и т.д. Для перорального введения, например, соединения по изобретению могут обычно вводиться в дозировке приблизительно от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг в день на килограмм массы тела человека или млекопитающего и от одного раза до нескольких раз. Для парентерального введения, такого как внутривенная инъекция, например, соединения по изобретению могут обычно вводиться в дозировке приблизительно от 0,01 до 300 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мг на килограмм массы тела человека или млекопитающего.The compounds of the invention may be administered orally, parenterally or rectally, and the daily dose may vary depending on the compound, route of administration, condition/age of the patient, etc. For oral administration, for example, the compounds of the invention may generally be administered at a dosage of from about 0.01 to 1000 mg, preferably from about 0.1 to 500 mg per day per kilogram of human or mammal body weight and from one to several times. For parenteral administration, such as intravenous injection, for example, the compounds of the invention may generally be administered at a dosage of from about 0.01 to 300 mg, preferably from about 1 to 100 mg, per kilogram of body weight of a human or mammal.

[0133][0133]

Соединения по изобретению могут вводиться перорально или парентерально непосредственно или в форме подходящего состава, включающего их. Состав может быть, например, таблеткой, капсулой, порошком, гранулой, жидкостью, суспензией, инъекцией, пластырем, гелевым пластырем и т.п., но не ограничивается этим. Состав может быть получен с фармацевтически приемлемыми добавками известными средствами. Добавки могут быть выбраны для любой цели, включая эксципиент, разрыхлитель, связующее, флюидизирующий агент, лубрикант, вещество покрытия, ожижающий агент, солюбилизирующий агент, загуститель, диспергатор, стабилизатор, подсластитель, ароматизатор и т.п. В чатсности, они включают, например, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, частично предварительно желатинированный крахмал, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, стеарат магния, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, оксид титана, тальк и т.п.The compounds of the invention may be administered orally or parenterally, directly or in the form of a suitable formulation containing them. The composition may be, for example, but is not limited to, a tablet, capsule, powder, granule, liquid, suspension, injection, patch, gel patch, and the like. The composition can be prepared with pharmaceutically acceptable additives by known means. Additives may be selected for any purpose, including excipient, disintegrant, binder, fluidizing agent, lubricant, coating agent, fluidizing agent, solubilizing agent, thickener, dispersant, stabilizer, sweetener, flavoring agent, and the like. In particular, they include, for example, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol , titanium oxide, talc, etc.

[0134][0134]

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в комбинации с, например, нестероидным противовоспалительным средством, таким как целекоксиб, вольтарен, ибупрофен, локсопрофен, ацетоаминофен, диклофенак и дексаметазон, и опиоидным анальгетиком, таким как трамадол, морфий и оксикодон, для усиления его действия. Кроме того, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут также использоваться в комбинации с противоэпилептическим агентом (таким как прегабалин и карбамазепин), ингибитором альдоза редуктазы (таким как эпалрестат), лекарственным средством, являющимся производным простагландина (таким как лимапрост альфадекс), антидепрессантом (таким как амитриптилин и дулоксетин), противосудорожным агентом, транквилизатором, агонистом рецептора допамина, антипаркинсоническим агентом, гормональным препаратом, лекарственным средством против мигрени, антагонистом β адренергического рецептора, лекарственным средством для лечения деменции, лекарственным средством для лечения расстройства настроения и т.п. Предпочтительные лекарственные средства, используемые в комбинации с соединением по изобретению и его фармацевтически приемлемой солью, включают противоэпилептический агент, такой как прегабалин и карбамазепин, антидепрессант, такой как амитриптилин и дулоксетин, наркотический анальгетик, такой как морфий, оксикодон и трамадол, противовоспалительное средство, такое как ацетоаминофен, диклофенак и дексаметазон, ингибитор альдоза редуктазы, такой как эпалрестат, и производное простагландина, такое как лимапрост альфадекс. Для уменьшения побочных эффектов, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в комбинации с противорвотным лекарственным средством и снотворным лекарственным средством. Интервал введения соединения по изобретению и сопутствующего ему лекарственного средства не ограничен, т.е., сопутствующее лекарство может быть введено в то же время, что и соединение по изобретению, или в подходящем интервале. Или соединение по изобретению и сопутствующее ему лекарственное средство могут быть составлено в комбинированное лекарственное средство. Доза комбинированного лекарственного средства может быть соответственно определена на основе стандарта его клинически используемой дозы. Отношение комбинации соединения по изобретению и сопутствующего ему лекарственного средства может быть соответственно определено на основе рассматриваемого пациента, пути введения, заболевания, патологии, сопутствующего лекарственного средства и т.д. Например, когда рассматриваемый пациент является человеком, сопутствующее лекарственное средство может использоваться в количестве от 0,01 до 1000 весовых частей на часть соединения по изобретению.The compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in combination with, for example, a non-steroidal anti-inflammatory drug such as celecoxib, voltaren, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen, diclofenac and dexamethasone, and an opioid analgesic such as tramadol, morphine and oxycodone to enhance his actions. In addition, the compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof may also be used in combination with an antiepileptic agent (such as pregabalin and carbamazepine), an aldose reductase inhibitor (such as epalrestat), a prostaglandin derivative drug (such as limaprost alfadex), an antidepressant (such as amitriptyline and duloxetine), an anticonvulsant agent, an anxiolytic agent, a dopamine receptor agonist, an antiparkinsonian agent, a hormonal drug, an anti-migraine drug, a β adrenergic receptor antagonist, a drug for treating dementia, a drug for treating a mood disorder, and the like. Preferred drugs used in combination with a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof include an antiepileptic agent such as pregabalin and carbamazepine, an antidepressant such as amitriptyline and duloxetine, a narcotic analgesic such as morphine, oxycodone and tramadol, an anti-inflammatory agent such as such as acetaminophen, diclofenac and dexamethasone, an aldose reductase inhibitor such as epalrestat, and a prostaglandin derivative such as limaprost alfadex. To reduce side effects, the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salt can be used in combination with an antiemetic drug and a hypnotic drug. The interval of administration of the compound of the invention and its concomitant drug is not limited, ie, the concomitant drug can be administered at the same time as the compound of the invention, or at a suitable interval. Or, the compound of the invention and its concomitant drug may be formulated into a combination drug. The dose of the combination drug can be suitably determined based on its clinically used dose standard. The ratio of the combination of a compound of the invention and its concomitant drug can be suitably determined based on the subject patient, route of administration, disease, pathology, concomitant drug, etc. For example, when the patient in question is a human, the concomitant drug may be used in an amount of from 0.01 to 1000 parts by weight per part of the compound of the invention.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[0135][0135]

Настоящее изобретение объясняется более подробно в следующем разделе посредством Справочных примеров, Сравнительных примеров, Примеров и Тестов; однако технический объем настоящего изобретения не ограничен такими Примерами и т.п. Хроматография на силикагеле, используемая в Справочном примере, Сравнительных примерах и Примерах, представляет собой колоночную хроматографию на силикагеле или колоночную хроматографию на аминосиликагеле производства CORPORATION YAMAZEN. Каждое соединение было идентифицировано со спектром протонного ядерного магнитного резонанса (¹H–ЯМР). ¹H–ЯМР был измерен с помощью JNM–ECS400 (JEOL).The present invention is explained in more detail in the following section through Reference Examples, Comparative Examples, Examples and Tests; however, the technical scope of the present invention is not limited to such Examples and the like. The silica gel chromatography used in the Reference Example, Comparative Examples and Examples is silica gel column chromatography or amino silica gel column chromatography manufactured by YAMAZEN CORPORATION. Each compound was identified with a proton nuclear magnetic resonance ( ^1H -NMR) spectrum. ¹ H-NMR was measured using a JNM-ECS400 (JEOL).

[0136][0136]

Если не указано иное, исходные материалы, реагенты реакции и растворители, используемые здесь, были коммерчески доступными продуктами или были получены согласно известным способам.Unless otherwise stated, the starting materials, reaction reagents and solvents used herein were commercially available products or were prepared according to known methods.

[0137][0137]

В Способах, Справочных примерах, Сравнительных примерах, Примерах и Тестах, сокращения, показанные ниже, могут иногда использоваться для упрощения настоящего описания. Ме: метил, THF: тетрагидрофуран, DMF: N, N–диметилформамид, NMP: N–метил–2–пирролидинон, DMSO: диметилсульфоксид, HEPES: 2–[4–(2–гидроксиэтил)–1–пиперазинил]этансульфоновая кислота, EGTA: O, O’–бис(2–аминоэтил)этиленгликоль–N, N,N',N'–тетраацетат, NADPH: никотинамид аденин динуклеотид фосфат, LC: жидкостная хроматография, MS: массовая спектрография, ЯМР: ядерный магнитный резонанс, D: дейтерий, ²H: дейтерий, J: константа сочетания, с: синглет, д: дублет, т: триплет, дд: дублет дублетов, м: мультиплет, ушир.: уширенный.In the Methods, Reference Examples, Comparative Examples, Examples and Tests, the abbreviations shown below may sometimes be used to simplify the present description. Me: methyl, THF: tetrahydrofuran, DMF: N,N-dimethylformamide, NMP: N-methyl-2-pyrrolidinone, DMSO: dimethyl sulfoxide, HEPES: 2-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid, EGTA: O, O'-bis(2-aminoethyl)ethylene glycol-N, N,N',N'-tetraacetate, NADPH: nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, LC: liquid chromatography, MS: mass spectrography, NMR: nuclear magnetic resonance, D: deuterium, ² H: deuterium, J: coupling constant, s: singlet, d: doublet, t: triplet, dd: doublet of doublets, m: multiplet, broad: broadened.

[0138][0138]

Справочный пример 1: Получение 1–амино–2–метил(1,1– ²H₂ )пропан–2–ол моногидрохлорид (Соединение 5) Reference Example 1: Preparation of 1-amino-2-methyl(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol monohydrochloride (Compound 5)

[0139][0139]

Стадия (i):Stage (i):

К смеси глицин–2,2–²H₂ (Соединение 1, 5,0 г) и метанола (75 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (7,4 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме, и остаток азеотропно высушивали метанолом. Полученный остаток промывали из суспензии этилацетатом, получая Соединение 2 (8,2 г).Thionyl chloride (7.4 ml) was added to a mixture of glycine- ^2,2-2H2 (Compound 1, 5.0 g) and methanol (75 ml) at 0° _C and the mixture was stirred at 50°C for 4 hours . The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated in vacuo, and the residue was azeotropically dried with methanol. The resulting residue was washed from the suspension with ethyl acetate to give Compound 2 (8.2 g).

[0140][0140]

Стадия (ii):Stage (ii):

К смеси Соединения 2 (8,0 г) и THF (75 мл) добавляли триэтиламин (19,2 мл) и ди–трет–бутил бикарбонат (13,7 г), и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая Соединение 3 в форме сырого продукта (11,3 г).To a mixture of Compound 2 (8.0 g) and THF (75 ml) were added triethylamine (19.2 ml) and di-tert-butyl bicarbonate (13.7 g), and the mixture was stirred at 50°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was washed with aqueous sodium bicarbonate and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give Compound 3 as a crude product (11.3 g).

[0141][0141]

Стадия (iii):Stage (iii):

К раствору сырого продукта Соединения 3 (11,2 г) в THF (78 мл) добавляли раствор метилмагний бромид/диэтиловый эфир (3,0 моль/л, 78 мл) по каплям при 0°C за 3 часа, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов. Водный раствор хлорида аммония и этилацетат добавляли к реакционной смеси для разделения слоев. Органический слой промывали водой и высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая Соединение 4 в форме сырого продукта (10,7 г).To a solution of the crude product of Compound 3 (11.2 g) in THF (78 ml), a solution of methylmagnesium bromide/diethyl ether (3.0 mol/L, 78 ml) was added dropwise at 0°C over 3 hours, and the mixture was stirred at room temperature for another 3 hours. An aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture to separate the layers. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give Compound 4 as a crude product (10.7 g).

[0142][0142]

Стадия (iv):Stage (iv):

К раствору сырого продукта Соединения 4 (10,6 г) в этилацетате (25 мл) добавляли раствор 4 моль/л соляная кислота/этилацетат (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и остаток азеотропно высушивали метанолом с получением 1–амино–2–метил(1,1–²H₂)пропан–2–ола (Соединение 5) в форме сырого продукта (7,0 г).To a solution of the crude product of Compound 4 (10.6 g) in ethyl acetate (25 ml) was added a solution of 4 mol/L hydrochloric acid/ethyl acetate (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was concentrated in vacuo and the residue was azeotropically dried with methanol to give 1-amino-2-methyl( ^1,1-2H2 ₎ propan-2-ol (Compound 5) as crude product (7.0 g).

[0143][0143]

Справочный пример 2: Получение 1–амино–2–метил(1,1– ²H₂ )пропан–2–ола (Соединение 7) Reference Example 2: Preparation of 1-amino-2-methyl(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol (Compound 7)

[0144][0144]

Стадия (i):Stage (i):

К смеси литий алюминий дейтерида (1,0 г) и THF (20 мл) добавляли раствор ацетон цианогидрина (Соединение 6, 1,0 г) в THF (10 мл) по каплям в 0°C более чем 30 минут, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли декагидрат сульфата натрия (6,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и затем фильтрат концентрировали в вакууме с получением 1–амино–2–метил(1,1–²H₂)пропан–2–ола (Соединение 7) в форме сырого продукта (0,9 г).To a mixture of lithium aluminum deuteride (1.0 g) and THF (20 ml), a solution of acetone cyanohydrin (Compound 6, 1.0 g) in THF (10 ml) was added dropwise at 0°C over 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Sodium sulfate decahydrate (6.0 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was then concentrated in vacuo to give 1-amino-2-methyl( ^1,1-2H2 ₎ propan-2-ol (Compound 7) as crude product (0.9 g).

[0145][0145]

Также Соединение 7 может быть получено с 2–метил–2–гидроксипропионамидом (Соединение 8) и литий алюминий дейтеридом подобным образом. Also, Compound 7 can be prepared with 2-methyl-2-hydroxypropionamide (Compound 8) and lithium aluminum deuteride in a similar manner.

[0146][0146]

Справочный пример 3: Получение 4–амино–2–метил(4,4– ²H₂ )бутан–2–ола (Соединение 11) Reference Example 3: Preparation of 4-amino-2-methyl(4,4- ² H ₂ )butan-2-ol (Compound 11)

Стадия (i):Stage (i):

К смеси 1–хлор–2–метил–пропан–2–ола (Соединение 9, 523 мг), этанола (10 мл) и дистиллированной воды (2,0 мл) добавляли цианид натрия (283 мг), и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая Соединение 10 (250 мг).Sodium cyanide (283 mg) was added to a mixture of 1-chloro-2-methyl-propan-2-ol (Compound 9, 523 mg), ethanol (10 ml) and distilled water (2.0 ml), and the mixture was stirred while heating reflux for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give Compound 10 (250 mg).

[0147][0147]

Стадия (ii):Stage (ii):

К смеси литий алюминий дейтерида (159 мг) и THF (10 мл) добавляли раствор Соединения 10 (1,0 г) в THF (5,0 мл) по каплям при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 часов. К реакционному раствору добавляли декагидрат сульфата натрия (6,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и затем фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4–амино–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ола (Соединение 11) в форме сырого продукта (240 мг).To a mixture of lithium aluminum deuteride (159 mg) and THF (10 ml), a solution of Compound 10 (1.0 g) in THF (5.0 ml) was added dropwise at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for another 3 hours. Sodium sulfate decahydrate (6.0 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was then concentrated in vacuo to give 4-amino-2-methyl( ^4,4-2H2 ₎ butan-2-ol (Compound 11) as a crude product (240 mg).

[0148][0148]

Справочный пример 4: Получение 3–[амино( ²H₂ )метил]оксетан–3–ола (Соединение 14) Reference Example 4: Preparation of 3-[amino( ^2H2 )methyl]oxetan-3-ol (Compound 14 ₎

Стадия (i):Stage (i):

Смесь оксетан–3–она (Соединение 12, 464 мг), перхлората лития (685 мг) и триметилсилил цианида (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли хлороформ, и смесь фильтровали. Затем органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая Соединение 13 в форме сырого продукта (808 мг).A mixture of oxetan-3-one (Compound 12, 464 mg), lithium perchlorate (685 mg) and trimethylsilyl cyanide (1.0 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. Chloroform was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered. The organic layer was then washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give Compound 13 as a crude product (808 mg).

[0149][0149]

Стадия (ii):Stage (ii):

К суспензии литий алюминий дейтерида (297 мг) и THF (10 мл) добавляли раствор Соединения 13 (808 мг) в THF (10 мл) по каплям при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли декагидрат сульфата натрия (2,0 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 3–[амино(²H₂)метил]оксетан–3–ол (Соединение 14) в форме сырого продукта (632 мг).To a suspension of lithium aluminum deuteride (297 mg) and THF (10 ml), a solution of Compound 13 (808 mg) in THF (10 ml) was added dropwise at 0°C, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Sodium sulfate decahydrate (2.0 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was _filtered through Celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give 3-[amino( ^2H2 )methyl]oxetan-3-ol (Compound 14) as crude product (632 mg).

[0150][0150]

Справочный пример 5: Получение 6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазола (Соединение 18)Reference Example 5: Preparation of 6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazole (Compound 18)

[0151][0151]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 5–фтор–2–нитроанилина (Соединение 15, 100 мг), карбоната цезия (313 мг), 4–фторфенола (86 мг), и NMP (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 16 (124 мг).A mixture of 5-fluoro-2-nitroaniline (Compound 15, 100 mg), cesium carbonate (313 mg), 4-fluorophenol (86 mg), and NMP (1.0 ml) was stirred at 100°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 16 (124 mg).

[0152][0152]

Стадия (ii):Stage (ii):

Смесь Соединения 16 (124 мг), палладия на углероде (120 мг) и THF (5,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая Соединение 17 (106 мг).A mixture of Compound 16 (124 mg), palladium-carbon (120 mg) and THF (5.0 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give Compound 17 (106 mg).

[0153][0153]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 17 (106 мг), моногидрата п–толуолсульфоновой кислоты (10 мг), триметил ортоформиата (0,3 мл) и метанола (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1) с получением 6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазола (Соединение 18, 82 мг).A mixture of Compound 17 (106 mg), p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg), trimethyl orthoformate (0.3 ml) and methanol (5.0 ml) was stirred at room temperature for 2 hours and then at 50°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain 6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazole (Compound 18, 82 mg).

[0154][0154]

Справочный пример 6: Получение 6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазола (Соединение 21)Reference Example 6: Preparation of 6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazole (Compound 21)

[0155][0155]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 4–амино–3–нитрофенола (Соединение 19, 200 мг), карбоната цезия (458 мг), 2–фтор–5–(трифторметил)пиридина (130 мкл) и NMP (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Этилацетат и воду добавляли к реакционной смеси для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1), получая Соединение 20 (320 мг).A mixture of 4-amino-3-nitrophenol (Compound 19, 200 mg), cesium carbonate (458 mg), 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine (130 μl) and NMP (2.0 ml) was stirred at room temperature in within 6 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain Compound 20 (320 mg).

[0156][0156]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 20 (320 мг) в метаноле (6,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,4 мл), триметил ортоформиат (3,0 мл) и порошок цинка (354 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат. Смесь фильтровали через Целит, и фильтрат разделяли на слои. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=30/1) с получением 6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазола (Соединение 21, 135 мг).To a solution of Compound 20 (320 mg) in methanol (6.0 ml) was added formic acid (0.4 ml), trimethyl orthoformate (3.0 ml) and zinc powder (354 mg), and the mixture was stirred at 60°C in within 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added. The mixture was filtered through Celite and the filtrate was separated into layers. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=30/1) to obtain 6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazole (Compound 21, 135 mg).

[0157][0157]

Справочный пример 7: Получение 6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазола (Соединение 24)Reference Example 7: Preparation of 6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazole (Compound 24)

[0158][0158]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 5–фтор–2–нитроанилина (Соединение 15, 100 мг), карбоната цезия (313 мг), 4–хлорфенола (99 мг) и NMP (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 22 (136 мг).A mixture of 5-fluoro-2-nitroaniline (Compound 15, 100 mg), cesium carbonate (313 mg), 4-chlorophenol (99 mg) and NMP (1.0 ml) was stirred at 100°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 22 (136 mg).

[0159][0159]

Стадия (ii):Stage (ii):

Смесь Соединения 22 (136 мг), сульфида платины на углероде (130 мг) и THF (5,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме, получая Соединение 23 (120 мг).A mixture of Compound 22 (136 mg), platinum sulfide on carbon (130 mg) and THF (5.0 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo to give Compound 23 (120 mg).

[0160][0160]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 23 (120 мг), моногидрата п–толуолсульфоновой кислоты (10 мг), триметил ортоформиата (0,3 мл) и метанола (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1) с получением 6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазола (Соединение 24, 88 мг).A mixture of Compound 23 (120 mg), p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg), trimethyl orthoformate (0.3 ml) and methanol (5.0 ml) was stirred at room temperature for 2 hours and then at 50°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain 6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazole (Compound 24, 88 mg).

[0161][0161]

Справочный пример 8: Получение 6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазола (Соединение 27)Reference Example 8: Preparation of 6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazole (Compound 27)

[0162][0162]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 5–фтор–2–нитроанилина (Соединение 15, 100 мг), карбоната цезия (313 мг), 4–(трифторметокси)фенола (99 мкл) и NMP (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 25 (175 мг).A mixture of 5-fluoro-2-nitroaniline (Compound 15, 100 mg), cesium carbonate (313 mg), 4-(trifluoromethoxy)phenol (99 µl) and NMP (1.0 ml) was stirred at 100°C for 1 hour . The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 25 (175 mg).

[0163][0163]

Стадия (ii):Stage (ii):

Смесь Соединения 25 (175 мг), палладия на углероде (150 мг) и THF (5,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме, получая Соединение 26 (152 мг).A mixture of Compound 25 (175 mg), palladium-carbon (150 mg) and THF (5.0 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo to give Compound 26 (152 mg).

[0164][0164]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 26 (120 мг), моногидрата п–толуолсульфоновой кислоты (10 мг), триметил ортоформиата (0,3 мл) и метанола (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1) с получением 6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазола (Соединение 27, 124 мг).A mixture of Compound 26 (120 mg), p-toluenesulfonic acid monohydrate (10 mg), trimethyl orthoformate (0.3 ml) and methanol (5.0 ml) was stirred at room temperature for 2 hours and then at 50°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain 6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazole (Compound 27, 124 mg).

[0165][0165]

Справочный пример 9: Получение 6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазола (Соединение 29)Reference Example 9: Preparation of 6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazole (Compound 29)

[0166][0166]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 6–бромбензимидазола (Соединение 28, 100 мг), 2–метокси–4–(трифторметил)фенилбороновой кислоты (167 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (26 мг), карбоната калия (210 мг), 1,4–диоксана (2,0 мл) и дистиллированной воды (0,5 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, загружали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1) с получением 6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазола (Соединение 29, 86 мг).Mixture of 6-bromobenzimidazole (Compound 28, 100 mg), 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenylboronic acid (167 mg), tetrakis(triphenylphosphine) palladium (26 mg), potassium carbonate (210 mg), 1,4-dioxane (2.0 ml) and distilled water (0.5 ml) were stirred at 100°C for 1 hour. The reaction solution was cooled to room temperature, loaded onto silica gel and purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain 6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazole (Compound 29.86 mg).

[0167][0167]

Сравнительный пример 1: Получение 1–[6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метилпропан–2–олComparative Example 1: Preparation of 1-[6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methylpropan-2-ol

[0168][0168]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 1,6 г), 1–амино–2–метилпропан–2–ола (1,0 г), диизопропилэтиламина (5,2 мл), и DMF (50 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, этилацетат и гексан для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме, получая Соединение 31 в форме сырого продукта.A mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 1.6 g), 1-amino-2-methylpropan-2-ol (1.0 g), diisopropylethylamine (5.2 ml), and DMF (50 ml) was stirred at 60°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water, ethyl acetate and hexane were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo to give Compound 31 as a crude product.

[0169][0169]

Стадия (ii):Stage (ii):

Смесь сырого продукта Соединения 31, 4–фторфенола (1,7 г), карбоната цезия (6,5 г) и NMP (25 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, этилацетат и гексан для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=3/1), получая Соединение 32 (3,1 г).A mixture of the crude product of Compound 31, 4-fluorophenol (1.7 g), cesium carbonate (6.5 g) and NMP (25 ml) was stirred at 100°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water, ethyl acetate and hexane were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=3/1) to obtain Compound 32 (3.1 g).

[0170][0170]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 32 (3,1 г), формиата аммония (3,0 г), палладия на углероде (0,30 г) и метанола (47 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат добавляли к остатку для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=99/1), получая Соединение 33 (2,7 г).A mixture of Compound 32 (3.1 g), ammonium formate (3.0 g), palladium carbon (0.30 g) and methanol (47 ml) was stirred at 50°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated in vacuo. Saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added to the residue to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=99/1) to obtain Compound 33 (2.7 g).

[0171][0171]

Стадия (iv):Stage (iv):

Смесь Соединения 33 (600 мг), триметил ортоформиата (1,7 мл) и моногидрата п–толуолсульфоновой кислоты (79 мг) перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=95/5) с получением 1–[6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метилпропан–2–ола (410 мг).A mixture of Compound 33 (600 mg), trimethyl orthoformate (1.7 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (79 mg) was stirred at 60°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=95/5) to obtain 1-[6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methylpropan-2-ol (410 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 1,06 (6H, с), 4,08 (2H, с), 4,72 (1H, с), 6,87 (1H, m), 6,96–6,99 (2H, м), 7,17 (2H, м), 7,39 (1H, м), 7,62 (1H, м), 8,09 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.08 (2H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, m), 6.96 –6.99 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.09 (1H, s).

[0172][0172]

Сравнительный пример 2: Получение 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)пропан–2–олаComparative Example 2: Preparation of 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)propan-2-ol

[0173][0173]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 3–фтор–4–нитрофенола (Соединение 34, 1,0 г), диизопропилэтиламина (2,1 г), 1–амино–2–метилпропан–2–ола (0,7 г) и NMP (16 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (3,1 г) и 2–фтор–5–(трифторметил)пиридин (1,4 г), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, этилацетат и гексан для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 9/1), получая Соединение 35 (1,5 г).A mixture of 3-fluoro-4-nitrophenol (Compound 34, 1.0 g), diisopropylethylamine (2.1 g), 1-amino-2-methylpropan-2-ol (0.7 g) and NMP (16 ml) was stirred at 100°C for 4 hours. Cesium carbonate (3.1 g) and 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine (1.4 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and water, ethyl acetate and hexane were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (=9/1) to give Compound 35 (1.5 g).

[0174][0174]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 35 (500 мг) в метаноле (7,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,5 мл), триметил ортоформиат (3,7 мл) и цинк (440 мг), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, и этилацетат и водный раствор соли Рошеля добавляли к остатку для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали гексаном/этилацетатом (= 1: 5), получая 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)пропан–2–ол (330 мг).To a solution of Compound 35 (500 mg) in methanol (7.0 ml) was added formic acid (0.5 ml), trimethyl orthoformate (3.7 ml) and zinc (440 mg), and the mixture was stirred at 70°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered through Celite. The filtrate was concentrated in vacuo, and ethyl acetate and an aqueous solution of Rochelle's salt were added to the residue to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was recrystallized with hexane/ethyl acetate (= 1:5), obtaining 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)propan-2 –ol (330 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 1,07 (6H, с), 4,11 (2H, с), 4,73 (1H, с), 7,00 (1H, м), 7,18 (1H, м), 7,56 (1H, м), 7,66 (1H, м), 8,13 (1H, с), 8,20 (1H, м), 8,54 (1H, м). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.73 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, m), 8.54 (1H, m) .

[0175][0175]

Сравнительный пример 3: Получение 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метилбутан–2–олаComparative Example 3: Preparation of 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methylbutan-2-ol

[0176][0176]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 200 мг), 4–амино–2–метилбутан–2–ола (136 мг), диизопропилэтиламина (263 мкл) и NMP (2,0 мл) перемешивали при 110°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (819 мг) и 4–хлорфенол (186 мг), и смесь перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 36 (350 мг).A mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 200 mg), 4-amino-2-methylbutan-2-ol (136 mg), diisopropylethylamine (263 μl) and NMP (2.0 ml) was stirred at 110 °C for 30 minutes. Cesium carbonate (819 mg) and 4-chlorophenol (186 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 150°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 36 (350 mg).

[0177][0177]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 36 (350 мг) в метаноле (5,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,4 мл), триметил ортоформиат (2,8 мл) и порошок цинка (326 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). To a solution of Compound 36 (350 mg) in methanol (5.0 ml) was added formic acid (0.4 ml), trimethyl orthoformate (2.8 ml) and zinc powder (326 mg), and the mixture was stirred at 60°C in within 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1).

Полученный сырой продукт перекристаллизовывали гексаном/этилацетатом (= 1: 1), получая 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метилбутан–2–ол (237 мг).The resulting crude product was recrystallized with hexane/ethyl acetate (= 1:1) to give 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methylbutan-2-ol (237 mg).

¹H–ЯМР (CDCl3) δ: 1,30 (6H, с), 1,99–2,03 (2H, м), 4,28–4,32 (2H, м), 6,90–6,91 (2H, м), 6,98 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,07 (1H, d, J=2,4 Гц), 7,26–7,27 (2H, м), 7,75 (1H, d, J=9,2 Гц), 8,12 (1H, с ушир.). ¹ H–NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 1.99–2.03 (2H, m), 4.28–4.32 (2H, m), 6.90–6, 91 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.26–7.27 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.12 (1H, br).

[0178][0178]

Сравнительный пример 4: Получение 3–({6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил} метил)оксетан–3–олComparative Example 4: Preparation of 3-({6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazol-1-yl} methyl)oxetan-3-ol

[0179][0179]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 17,1 г), 3–(аминометил)оксетан–3–ола (11,7 г), диизопропилэтиламина (24,2 мл) и NMP (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (45,6 г) и 4–(трифторметокси)фенол (14,6 мл), и смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: этилацетат). Сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 3/1), получая Соединение 37 (10,2 г).Mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 17.1 g), 3-(aminomethyl)oxetan-3-ol (11.7 g), diisopropylethylamine (24.2 ml) and NMP (110 ml) stirred at room temperature for 2 hours. Cesium carbonate (45.6 g) and 4-(trifluoromethoxy)phenol (14.6 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: ethyl acetate). The crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (=3/1) to give Compound 37 (10.2 g).

[0180][0180]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 37 (659 мг) в метаноле (8,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,6 мл), триметил ортоформиат (4,5 мл) и порошок цинка (538 мг), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 1: 1), получая 3–({6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил} метил)оксетан–3–ол (306 мг).To a solution of Compound 37 (659 mg) in methanol (8.0 ml) was added formic acid (0.6 ml), trimethyl orthoformate (4.5 ml) and zinc powder (538 mg), and the mixture was stirred at 60°C in within 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (= 1:1) to give 3-({6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazol-1-yl} methyl)oxetan-3-ol (306 mg) .

¹H–ЯМР (CDCl3) δ: 3,82 (1H, с ушир.), 4,49 (2H, с), 4,55–4,63 (4–й, м), 6,92–6,96 (3H, м), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,94 (1H, с). ¹ H–NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, br), 4.49 (2H, s), 4.55–4.63 (4th, m), 6.92–6, 96 (3H, m), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8 .6 Hz), 7.94 (1H, s).

[0181][0181]

Сравнительный пример 5: Получение 3–({6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил} метил)оксетан–3–олаComparative Example 5: Preparation of 3-({6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}methyl)oxetan-3-ol

[0182][0182]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 4–бром–2–фтор–1–нитробензола (Соединение 38, 26,2 г), 3–(аминометил)оксетан–3–ола (12,3 г), диизопропилэтиламина (31,2 мл) и NMP (180 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали из суспензии гексаном/хлороформом (= 3/2), получая Соединение 39 (29,8 г).A mixture of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (Compound 38, 26.2 g), 3-(aminomethyl)oxetan-3-ol (12.3 g), diisopropylethylamine (31.2 ml) and NMP (180 ml) was stirred at 100°C for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was washed from the slurry with hexane/chloroform (=3/2) to give Compound 39 (29.8 g).

[0183][0183]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 39 (22,0 г) в метаноле (200 мл) добавляли муравьиную кислоту (27,8 мл), триметил ортоформиат (120 мл) и порошок цинка (15,7 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Этилацетат и водный раствор соли Рошеля добавляли к полученному остатку для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток промывали из суспензии гептан/2–пропанол (= 4/3), получая Соединение 40 (19,1 г).To a solution of Compound 39 (22.0 g) in methanol (200 ml) was added formic acid (27.8 ml), trimethyl orthoformate (120 ml) and zinc powder (15.7 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. Ethyl acetate and an aqueous Rochelle salt solution were added to the resulting residue to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was washed from a heptane/2-propanol (=4/3) slurry to give Compound 40 (19.1 g).

[0184][0184]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 40 (13,9 г), 2–метокси–4–(трифторметил)фенилбороновой кислоты (16,2 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (5,7 г), карбоната калия (20,4 г), 1,2–диметоксиэтана (180 мл) и дистиллированной воды (60 мл), перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Полученный сырой продукт перекристаллизовывали смесью гептан/2–пропанол (= 2/1) с получением 3–({6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил}метил)оксетан–3–ола (10,60 г).Mixture of Compound 40 (13.9 g), 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenylboronic acid (16.2 g), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (5.7 g), potassium carbonate (20.4 g), 1 ,2-dimethoxyethane (180 ml) and distilled water (60 ml), stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The resulting crude product was recrystallized with heptane/2-propanol (= 2/1) to give 3-({6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}methyl)oxetane-3 -ola (10.60 g).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 3,84 (3H, с), 4,42 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,54 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,59 (2H, с), 6,22 (1H, с), 7,33 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц), 7,37–7,41 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, с), 8,28 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.42 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, d, J=6.7 Hz ), 4.59 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.2, 1.5 Hz), 7.37–7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 8.28 (1H, With).

[0185][0185]

Пример 1: получение 1–[6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(1,1–Example 1: preparation of 1-[6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(1,1- ²² HH ₂₂ )пропан–2–ол)propan–2–ol

[0186][0186]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 1,1 г), сырого продукта Соединения 5 (Справочный пример 1) (1,2 г), диизопропилэтиламина (2,8 мл) и NMP (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Карбонат цезия (3,2–граммовый) и 4–фторфенол (1,0 г) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 41 в форме сырого продукта (2,7 г).A mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 1.1 g), crude product of Compound 5 (Reference Example 1) (1.2 g), diisopropylethylamine (2.8 ml) and NMP (12 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. Cesium carbonate (3.2 grams) and 4-fluorophenol (1.0 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 41 as a crude product (2.7 g).

[0187][0187]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору сырого продукта Соединения 41 (2,7 г) в метаноле (30 мл) добавляли муравьиную кислоту (2,5 мл), триметил ортоформиат (14,6 мл) и порошок цинка (2,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 1: 1), получая 1–[6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(1,1–²H₂)пропан–2–ол (960 мг).To a solution of the crude product of Compound 41 (2.7 g) in methanol (30 ml) was added formic acid (2.5 ml), trimethyl orthoformate (14.6 ml) and zinc powder (2.2 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (= 1:1) to give 1-[6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl] _-2 -methyl( ^1,1-2H2 )propane- 2-ol (960 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 1,06 (6H, с), 4,72 (1H, с), 6,87 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 6,96–7,00 (2H, м), 7,14–7,20 (2H, м), 7,39 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,08 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 1.06 (6H, s), 4.72 (1H, s), 6.87 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 6 .96–7.00 (2H, m), 7.14–7.20 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J =8.5 Hz), 8.08 (1H, s).

[0188][0188]

Пример 2: получение 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–Example 2: preparation of 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)(1,1- ²² HH ₂₂ )пропан–2–ола)propan-2-ol

[0189][0189]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 3–фтор–4–нитрофенола (Соединение 34, 2,1 г), сырого продукта Соединения 5 (Справочный пример 1) (2,0 г), диизопропилэтиламина (8,0 мл) и NMP (25 мл) перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли карбонат цезия (6,4 г) и 2–фтор–5–(трифторметил)пиридин (2,0 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 42 (3,7 г).A mixture of 3-fluoro-4-nitrophenol (Compound 34, 2.1 g), crude product of Compound 5 (Reference Example 1) (2.0 g), diisopropylethylamine (8.0 ml) and NMP (25 ml) was stirred at 110 °C for 4 hours. Cesium carbonate (6.4 g) and 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine (2.0 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 110°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 42 (3.7 g).

[0190][0190]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 42 (1,5 г) в метаноле (20 мл) добавляли муравьиную кислоту (1,5 мл), триметил ортоформиат (11,0 мл) и порошок цинка (1,3 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Этилацетат и водный раствор соли Рошеля добавляли к остатку для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Полученный сырой продукт перекристаллизовывали смесью гептан/2–пропанол (= 1/1) с получением 2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–²H₂)пропан–2–ола (650 мг).To a solution of Compound 42 (1.5 g) in methanol (20 ml), formic acid (1.5 ml), trimethyl orthoformate (11.0 ml) and zinc powder (1.3 g) were added and the mixture was stirred at room temperature within 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. Ethyl acetate and an aqueous Rochelle salt solution were added to the residue to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and then concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The resulting crude product was recrystallized with heptane/2-propanol (= 1/1) to give 2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl )(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol (650 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 1,07 (6H, с), 4,72 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,13 (1H, с), 8,20 (1H, дд, J=9,2, 2,4 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,4 Гц). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 1.07 (6H, s), 4.72 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7 .17 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 8.55 (1H, d, J=2.4 Hz).

[0191][0191]

Пример 3: получение 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–Example 3: preparation of 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(4,4- ²² HH ₂₂ )бутан–2–ола)butan-2-ol

[0192][0192]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 149 мг), сырого продукта Соединения 11 (Справочный пример 3) (235 мг), диизопропилэтиламина (212 мкл) и NMP (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Карбонат цезия (457 мг) и 4–хлорфенол (156 мг) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 150°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: гексан/этилацетат=1/1), получая Соединение 43 (276 мг).A mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 149 mg), crude product of Compound 11 (Reference Example 3) (235 mg), diisopropylethylamine (212 μl) and NMP (2.0 ml) was stirred at room temperature in within 1 hour. Cesium carbonate (457 mg) and 4-chlorophenol (156 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 150°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: hexane/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 43 (276 mg).

[0193][0193]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 43 (276 мг) в метаноле (4,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,3 мл), триметил ортоформиат (1,7 мл) и порошок цинка (256 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 1: 1), получая 4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ол (186 мг).To a solution of Compound 43 (276 mg) in methanol (4.0 ml) was added formic acid (0.3 ml), trimethyl orthoformate (1.7 ml) and zinc powder (256 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (= 1:1) to give 4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl] _-2 -methyl( ^4,4-2H2 )butane- 2-ol (186 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 1,13 (6H, с), 1,84 (2H, с), 4,47 (1H, с), 6,91 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 6,95–6,99 (2H, м), 7,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,36–7,41 (2H, м), 7,66 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,23 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 1.13 (6H, s), 1.84 (2H, s), 4.47 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=8, 5, 2.4 Hz), 6.95–6.99 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36–7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.23 (1H, s).

[0194][0194]

Пример 4: получение 3–[{6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил}(Example 4: preparation of 3-[{6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazol-1-yl}( ²² HH ₂₂ )метил]оксетан–3–ола)methyl]oxetan-3-ol

[0195][0195]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 2,4–дифтор–1–нитробензола (Соединение 30, 261 мг), сырого продукта Соединения 14 (Справочный пример 4) (632 мг), диизопропилэтиламина (372 мкл) и NMP (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Карбонат цезия (801 мг) и 4–(трифторметокси)фенол (317 мкл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1), получая Соединение 44 (353 мг).A mixture of 2,4-difluoro-1-nitrobenzene (Compound 30, 261 mg), crude product of Compound 14 (Reference Example 4) (632 mg), diisopropylethylamine (372 μl) and NMP (3.0 ml) was stirred at room temperature in within 2 hours. Cesium carbonate (801 mg) and 4-(trifluoromethoxy)phenol (317 μL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 120°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and ethyl acetate and water were added. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain Compound 44 (353 mg).

[0196][0196]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 44 (353 мг) в метаноле (4,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,3 мл), триметил ортоформиат (1,9 мл) и порошок цинка (287 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 1: 1), получая 3–[{6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ол (206 мг).To a solution of Compound 44 (353 mg) in methanol (4.0 ml) was added formic acid (0.3 ml), trimethyl orthoformate (1.9 ml) and zinc powder (287 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). _The crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate (= 1:1) to give 3-[{6-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1H-benzimidazol-1-yl}( ^2H2 )methyl]oxetane-3- ol (206 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 4,37–4,49 (4H, м), 6,18 (1H, с), 6,94 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 7,02–7,06 (2H, м), 7,34 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,26 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 4.37–4.49 (4H, m), 6.18 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz), 7.02–7.06 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7, 65 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.26 (1H, s).

[0197][0197]

Пример 5: получение 3–[{6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил}(Example 5: preparation of 3-[{6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}( ²² HH ₂₂ )метил]оксетан–3–ола)methyl]oxetan-3-ol

[0198][0198]

Стадия (i):Stage (i):

Смесь 4–бром–2–фтор–1–нитробензола (Соединение 38, 228 мг), сырого продукта Соединения 14 (Справочный пример 4) (770 мг), диизопропилэтиламина (272 мкл) и NMP (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Этилацетат и воду добавляли к реакционной смеси для разделения слоев. Органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1), получая Соединение 45 (275 мг).A mixture of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (Compound 38, 228 mg), crude product of Compound 14 (Reference Example 4) (770 mg), diisopropylethylamine (272 μl) and NMP (2.0 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture to separate the layers. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain Compound 45 (275 mg).

[0199][0199]

Стадия (ii):Stage (ii):

К раствору Соединения 45 (275 мг) в метаноле (9,0 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,3 мл), триметил ортоформиат (2,0 мл) и порошок цинка (295 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1), получая Соединение 46 (184 мг).To a solution of Compound 45 (275 mg) in methanol (9.0 ml) was added formic acid (0.3 ml), trimethyl orthoformate (2.0 ml) and zinc powder (295 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through Celite and concentrated in vacuo. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1) to obtain Compound 46 (184 mg).

[0200][0200]

Стадия (iii):Stage (iii):

Смесь Соединения 46 (184 мг), 2–метокси–4–(трифторметил)фенилбороновой кислоты (213 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (75 мг), карбоната калия (268 мг), 1,4–диоксана (4,5 мл) и дистиллированной воды (1,5 мл), перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, загружали на силикагель и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюирующий раствор: хлороформ/метанол=20/1). Полученный сырой продукт промывали из суспензии гексаном/этилацетатом (= 1/1) с получением 3–[{6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ола (153 мг).Mixture of Compound 46 (184 mg), 2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenylboronic acid (213 mg), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (75 mg), potassium carbonate (268 mg), 1,4-dioxane (4.5 ml) and distilled water (1.5 ml), stirred at 100°C for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, loaded onto silica gel and purified by silica gel column chromatography (elution solution: chloroform/methanol=20/1). The resulting crude product was washed from the suspension with hexane/ethyl acetate ₍ = 1/1) to give 3-[{6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}( ^2H2 )methyl ]oxetan-3-ol (153 mg).

¹H–ЯМР (DMSO–d6) δ: 3,84 (3H, с), 4,41–4,55 (4H, м), 6,22 (1H, с), 7,33 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,37–7,41 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,66 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,84 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,28 (1H, с). ¹ H–NMR (DMSO–d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.41–4.55 (4H, m), 6.22 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J=8.5, 1.8 Hz), 7.37–7.41 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.28 (1H, s).

[0201][0201]

Тест 1: Измерение тока ионов Na в экспрессирующей ген потенциалзависимого Na канала клеткеTest 1: Measurement of Na ion current in a cell expressing the voltage-gated Na channel gene

Ток Nav 1.7 измеряли в автоматизированном тесте фиксации потенциала с помощью клеток, стабильно экспрессирующих человеческий SCN9A.Nav 1.7 current was measured in an automated voltage clamp test using cells stably expressing human SCN9A.

[0202][0202]

Клетки, стабильно экспрессирующие человеческий SCN9ACells stably expressing human SCN9A

Индуцированные тетрациклином клетки, стабильно экспрессирующие SCN9A, были получены от ChanTest Corporation. Клетки пассировали в среде Хэма F–12, содержащей 10%–ю эмбриональную бычью сыворотку, 100 единиц/мл пенициллина–стрептомицина, 0,01 мг/мл бластицидина и 0,4 мг/мл зеоцина. За день до измерения среду заменяли средой Хэма F–12, содержащей 1 мкг/мл тетрациклина, 100 мкмоль/л бутирата натрия, 10%–ю эмбриональную бычью сыворотку и 100 единиц/мл пенициллина–стрептомицина. На следующий день ток ионов Na измеряли автоматизированным тестом фиксации потенциала.Tetracycline-induced cells stably expressing SCN9A were obtained from ChanTest Corporation. Cells were passaged in Ham's F-12 medium containing 10% fetal bovine serum, 100 units/ml penicillin-streptomycin, 0.01 mg/ml blasticidin and 0.4 mg/ml zeocin. The day before the measurement, the medium was replaced with Ham's F-12 medium containing 1 μg/ml tetracycline, 100 μmol/l sodium butyrate, 10% fetal bovine serum and 100 units/ml penicillin-streptomycin. The next day, Na ion current was measured by an automated voltage clamp test.

[0203][0203]

Электрофизиологическое измерение тока ионов NaElectrophysiological measurement of Na ion current

Ток ионов Na измеряли автоматизированным тестом фиксации потенциала с использованием следующего внеклеточного раствора и внутриклеточного раствора.Na ion current was measured by an automated voltage clamp test using the following extracellular solution and intracellular solution.

[0204][0204]

Внеклеточный раствор (ммоль/л): NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0,1, NiCl2 0,1, Тетраэтиламмоний–Cl 18, 4–аминопиридин 1, HEPES 10, (pH 7,4 с помощью NaOH)Extracellular solution (mmol/l): NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0.1, NiCl2 0.1, Tetraethylammonium-Cl 18, 4-aminopyridine 1, HEPES 10, (pH 7.4 with NaOH)

[0205][0205]

Внутриклеточный раствор (ммоль/л): CsF 120, EGTA 10, NaCl 15, HEPES 10, (pH 7,2 с помощью CsOH)Intracellular solution (mmol/l): CsF 120, EGTA 10, NaCl 15, HEPES 10, (pH 7.2 with CsOH)

[0206][0206]

Контроль стимулирующего импульса и получение данных осуществляли с использованием усилителя EPC10 и программного обеспечения Patch Master Software (HEKA). Данные собирали при 10 кГц и отфильтровывали через фильтр нижних частот при 3 кГц. Все измерения осуществляли при комнатной температуре. Исходный потенциал был установлен на потенциале, инактивирующем каналов 50% Nav 1.7 (приблизительно –60 мВ), и деполяризующий импульс 20 миллисекунд (+10 мВ) давали один раз. Степень ингибирования тестируемых соединений вычисляли на основе результатов клеток, максимальный ток которых составлял 500 Па или более при подаче импульса деполяризации и чей цельноклеточный параметр не значительно варьировал до конца получения данных. Степень ингибирования тестируемых соединений в отношении тока ионов Na вычисляли согласно следующей вычислительной формуле с пиковым значением тока, сгенерированным на основе импульса деполяризации.Stimulus control and data acquisition were performed using an EPC10 amplifier and Patch Master Software (HEKA). Data were collected at 10 kHz and low-pass filtered at 3 kHz. All measurements were carried out at room temperature. The baseline potential was set to the 50% Nav 1.7 channel-inactivating potential (approximately −60 mV), and a 20-millisecond depolarizing pulse (+10 mV) was given once. The degree of inhibition of test compounds was calculated based on the results of cells whose maximum current was 500 Pa or more when applying a depolarization pulse and whose whole cell parameter did not vary significantly until the end of data acquisition. The degree of inhibition of the test compounds on Na ion current was calculated according to the following calculation formula with the peak current value generated based on the depolarization pulse.

Степень ингибирования тока ионов Na (%) = 100 x [(Значение пикового тока в отсутствие Тестируемого Соединения) – (Значение пикового тока в присутствии Тестируемого Соединения)] / (Значение пикового тока в отсутствие Тестируемого Соединения)Na current inhibition rate (%) = 100 x [(Peak current value in the absence of the Test Compound) – (Peak current value in the presence of the Test Compound)] / (Peak current value in the absence of the Test Compound)

[0207][0207]

Результат:Result:

Оценивали степень ингибирования тока ионов Na для соединений из Примеров 1–5. Результаты показали, что соединения согласно настоящему изобретению показывают ингибирующее действие в отношении Nav 1.7. Степень ингибирования (%), при которой концентрация каждого соединения составляет 10 мкмоль/л, показана в следующей таблице.The degree of inhibition of the Na ion current for compounds from Examples 1–5 was assessed. The results showed that the compounds of the present invention exhibit an inhibitory effect on Nav 1.7. The degree of inhibition (%) at which the concentration of each compound is 10 μmol/L is shown in the following table.

[0208][0208]

Анализ 2: Оценка аналгезирующего эффекта на модели стрептозотоцин–индуцированной диабетической периферической нейропатической болиAnalysis 2: Evaluation of analgesic effect in a model of streptozotocin-induced diabetic peripheral neuropathic pain

Используя некоторые типичные соединения среди соединений согласно настоящему изобретению, ингибирующее действие в отношении нейропатической боли определяли посредством оценки аналгезирующего эффекта на крысиной модели стрептозотоцин (STZ)–индуцированной диабетической периферической нейропатии.Using some representative compounds among the compounds of the present invention, the inhibitory effect on neuropathic pain was determined by evaluating the analgesic effect in a rat model of streptozotocin (STZ)-induced diabetic peripheral neuropathy.

Животная модель заболевания была получена посредством частично модифицированного способа Fox et al. (Pain 81, 307–316, 1999). STZ вводили внутрибрюшинно самцам крыс Wistar в возрасте 9 недель в количестве 45 мг/кг массы тела для получения модели животных, страдающей диабетической периферической нейропатией.An animal model of the disease was obtained by partially modifying the method of Fox et al . (Pain 81, 307–316, 1999). STZ was administered intraperitoneally to 9-week-old male Wistar rats at 45 mg/kg body weight to establish an animal model of diabetic peripheral neuropathy.

Аналгезирующий эффект оценивали в тесте фон Фрэя. В частности, механическую чувствительность измеряли путем применения нитей (нити фон Фрэя) на плантарную поверхность задней лапы животного, и затем пороги реакции (50%–е пороги отдергивания лапы) на механическую стимуляцию определяли при помощи формулы на основе Chaplan et al. (Journal of Neuroscience Methods 53, 55–63, 1994).The analgesic effect was assessed using the von Frey test. Specifically, mechanical sensitivity was measured by applying filaments (von Frey filaments) to the plantar surface of the animal's hind paw, and then response thresholds (50% paw withdrawal thresholds) to mechanical stimulation were determined using a formula based on Chaplan et al . (Journal of Neuroscience Methods 53, 55–63, 1994).

В предварительном исследовании уже было подтверждено, что пороги реакции задней лапы животного заметно уменьшались на 21–й день или позже после введения STZ, следовательно, оценку аналгезирующего эффекта с помощью тестируемых соединений делали в любой день между 21–м днем и 30–м днем после введения STZ. За один и два дня перед оценкой тестируемых соединений, пороги реакции измеряли для получения среднего числа, и среднее значение использовали в качестве референсного значения, полученного перед введением тестируемых соединений.In a preliminary study, it was already confirmed that the animal's hind paw response thresholds decreased markedly on or after day 21 after STZ administration, therefore, assessment of analgesic effect with test compounds was made on any day between day 21 and day 30 after STZ administration. One and two days before evaluation of test compounds, response thresholds were measured to obtain an average number, and the average value was used as the reference value obtained before administration of test compounds.

Для уменьшения вариативности усредненных значений среди тестируемых групп и измеренных значений в каждой группе, животных разделяли на 4–5 групп.To reduce the variability of the average values among the tested groups and the measured values in each group, the animals were divided into 4–5 groups.

В тесте для оценки качества тестируемых соединений пороги реакции измеряли после введения каждого тестируемого соединения. За один час до измерения порогов реакции, каждое тестируемое соединение перорально вводили в количестве 3 мг/кг массы тела. Сила аналгезирующего эффекта каждого тестируемого соединения выражается как увеличение ширины (g) порогов реакции, которое получают формулой вычисления (порог реакции, полученный после введения тестируемого соединения) – (порог реакции, полученный до введения тестируемого соединения).In the test to assess the quality of test compounds, response thresholds were measured after administration of each test compound. One hour before measuring response thresholds, each test compound was administered orally at 3 mg/kg body weight. The strength of the analgesic effect of each test compound is expressed as the increase in the width (g) of the response thresholds, which is obtained by the calculation formula (response threshold obtained after administration of the test compound) - (response threshold obtained before administration of the test compound).

[0209][0209]

Результат: Result:

Увеличение ширины порога реакции для соединения Примера 2 составляла 5,0 г. Увеличение ширины в группе введения растворителя в настоящем тесте составляла 0,1 г.The increase in threshold width for the compound of Example 2 was 5.0 g. The increase in width in the solvent injection group in the present test was 0.1 g.

Указанный результат показывает, что соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют хорошие аналгезирующие эффекты, когда соединения перорально вводят в крысиной модели диабетической периферической нейропатии.This result shows that the compounds of the present invention exhibit good analgesic effects when the compounds are orally administered in a rat model of diabetic peripheral neuropathy.

[0210][0210]

Анализ 3: Тестирование метаболической стабильности в микросоме печениAssay 3: Testing Metabolic Stability in the Liver Microsome

К раствору, полученному путем смешивания 4 мкл микросомы печени человека или крысы (производства Xenotech, 20 мг/мл), 100 мкл 100 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4) и 74 мкл ультрачистой воды добавляли 2 мкл 1 мкМ раствора тестируемого соединения в DMSO и дополнительные 40 мкл 10 мМ водного раствора NADPH (производства Oriental Yeast Co., ltd.), и затем смесь инкубировали при 37°C в течение 30 минут. После инкубации 50 мкл реакционного раствора добавляли к метанолу для остановки метаболической реакции. Раствор после остановки реакции центрифугировали при 4°C и 4500 об/мин в течение 5 минут, и супернатант отфильтровывали. 100 мкл супернатанта смешивали с 100 мкл 10 мМ водного раствора ацетата аммония, и смесь анализировали с помощью LC (Shimadzu, NexeraX2) – MS (AB Sciex, TripleTOF5600) для определения количества соответствующего продукта метаболита в смеси.To a solution prepared by mixing 4 μl of human or rat liver microsome (manufactured by Xenotech, 20 mg/ml), 100 μl of 100 mM phosphate buffer solution (pH 7.4) and 74 μl of ultrapure water was added 2 μl of 1 μM solution of the test compound in DMSO and an additional 40 μl of 10 mM NADPH aqueous solution (manufactured by Oriental Yeast Co., ltd.), and then the mixture was incubated at 37°C for 30 minutes. After incubation, 50 μL of the reaction solution was added to methanol to stop the metabolic reaction. After stopping the reaction, the solution was centrifuged at 4°C and 4500 rpm for 5 minutes, and the supernatant was filtered. 100 μL of the supernatant was mixed with 100 μL of 10 mM ammonium acetate aqueous solution, and the mixture was analyzed by LC (Shimadzu, NexeraX2)–MS (AB Sciex, TripleTOF5600) to determine the amount of the corresponding metabolite product in the mixture.

[0211][0211]

Результат:Result:

Что касается соединений, полученных в Сравнительных примерах 1–3 и Примерах 1–3, были протестированы соответствующие продукты метаболита (Справочный пример 5–7). Результаты показали, что скорость генерации продукта метаболита соединения каждого из Примеров была ниже, чем в случае соединения каждого Сравнительного примера. Каждая скорость генерации каждого продукта метаболита (пмоль/мин/мг белка) показана в следующей таблице.Regarding the compounds obtained in Comparative Examples 1-3 and Examples 1-3, the corresponding metabolite products (Reference Example 5-7) were tested. The results showed that the metabolite product generation rate of the compound of each Example was lower than that of the compound of each Comparative Example. Each generation rate of each metabolite product (pmol/min/mg protein) is shown in the following table.

Сравнительный пример/Пример Comparative Example/Example Скорость генерации продукта метаболита (пмоль/мин/мг белка)Metabolite product generation rate (pmol/min/mg protein) человекHuman крысаrat 1/11/1 0,045/n.d.0.045/n.d. 0,262/n.d.0.262/n.d. 2/22/2 0,204/0,0260.204/0.026 2,52/0,2602.52/0.260 3/33/3 0,756/0,0690.756/0.069 3,30/0,403.30/0.40 n.d.: деалкилированный продукт метаболита не обнаружен n.d.: no dealkylated metabolite product detected

[0212][0212]

Анализ 4: Крыса фармакокинетическое исследованиеAssay 4: Rat pharmacokinetic study

Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы, который вводили самцу крысы (Crl: CD (SD)) в дозе 3 мг/5 мл/кг. Взятие крови осуществляли через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 24 часа после введения. Взятие крови (каждый раз по 0,4 мл) осуществляли шприцем, содержащим 4 мкл HEPARIN NOVO. Собранную кровь переносили в холодную пробирку для центрифугирования и центрифугировали при 4°C при 3000 об/мин х 10 минут для получения плазмы. К 50 мкл полученной плазмы добавляли метанол, и смесь перемешивали миксером Vortex и затем центрифугировали при 4°C приблизительно при 9100 х g в течение 5 минут. 150 мкл супернатанта смешивали с 300 мкл воды, и смесь центрифугировали при 4°C приблизительно при 1800 х g в течение 5 минут. Супернатант анализировали с помощью LC (Shimadzu, ряд) – MS (AB Sciex, API4000) для определения количества соответствующего продукта метаболита.The test compound was suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose, which was administered to a male rat (Crl: CD (SD)) at a dose of 3 mg/5 ml/kg. Blood collection was carried out at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 24 hours after administration. Blood was drawn (0.4 ml each time) with a syringe containing 4 μl of HEPARIN NOVO. The collected blood was transferred to a cold centrifugation tube and centrifuged at 4°C at 3000 rpm x 10 minutes to obtain plasma. Methanol was added to 50 μl of the resulting plasma and the mixture was mixed with a Vortex mixer and then centrifuged at 4°C at approximately 9100 x g for 5 minutes. 150 μl of the supernatant was mixed with 300 μl of water, and the mixture was centrifuged at 4°C at approximately 1800 x g for 5 minutes. The supernatant was analyzed by LC (Shimadzu, series)–MS (AB Sciex, API4000) to determine the amount of the corresponding metabolite product.

[0213][0213]

Результат: Result:

Что касается соединений, полученных в Сравнительных примерах 2 и 3 и Примерах 2 и 3, тестировали каждую концентрацию продуктов метаболита после введения самцу крысы. Результаты показали, что экспонирование соответствующего продукта метаболита (Справочный пример 6 и 7) соединения каждого Примера было меньше, чем в случае соединения каждого Сравнительного примера. Каждый фармакокинетический параметр продуктов метаболита показан в следующей таблице, в которой C_max обозначает максимальную плазменную концентрацию, и AUC обозначает область под кривой концентрация в плазме – время от 0 до 24 часов.For the compounds obtained in Comparative Examples 2 and 3 and Examples 2 and 3, each concentration of the metabolite products was tested after administration to a male rat. The results showed that the exposure of the corresponding metabolite product (Reference Example 6 and 7) of the compound of each Example was less than that of the compound of each Comparative Example. Each pharmacokinetic parameter of the metabolite products is shown in the following table, in which _Cmax denotes the maximum plasma concentration, and AUC denotes the area under the plasma concentration-time curve from 0 to 24 hours.

Сравнительный пример/Пример Comparative Example/Example C_max
(ng/mL) _Cmax
(ng/mL) AUC
(ng/h/mL)AUC
(ng/h/mL) 2/22/2 52,0/4,852.0/4.8 131/19,0131/19.0 3/33/3 12,4/7,012.4/7.0 56,1/32,256.1/32.2

Промышленная применимостьIndustrial applicability

[0214][0214]

Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7, например, нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии и рассеянного склероза. Таким образом соединения согласно настоящему изобретению могут быть очень полезными фармацевтическими средствами.The compounds of the present invention can be used as a medicament for the treatment of a disease involving Nav 1.7, for example, neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria and multiple sclerosis. Thus, the compounds of the present invention can be very useful pharmaceutical agents.

Claims

1. Соединение формулы (I)1. Compound of formula (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

R^1a, R^1c и R^1d обозначают водород,R ^1a , R ^1c and R ^1d represent hydrogen,

R^1bозначает C₆ арил, C₆ арилокси или 6–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–2 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A;R ^1b means C ₆ aryl, C ₆ aryloxy or 6-membered heteroaryloxy, wherein the aryl and aryl group in aryloxy and the heteroaryl group in heteroaryloxy can be independently substituted by 1-2 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A, and C _1-4 alkoxy, optionally substituted with 1-3 substituents independently selected from Substituent Group A;

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

m=0 или 1, m=0 or 1,

L обозначает CR⁷R⁸, L stands for CR ⁷ R ⁸ ,

R⁷ и R⁸ обозначают водород, илиR ⁷ and R ⁸ are hydrogen, or

R² и R³ обозначают метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют следующую группу формулы (II) с –OR⁴ R ² and R ³ are methyl or, together with the carbon atom to which they are attached, form the following group of formula (II) with –OR ⁴

в формуле (II) e и f обозначают 1,in formula (II) e and f denote 1,

V обозначает атом кислорода, V stands for oxygen atom,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are hydrogen,

Группа заместителей A является независимо галогеном,Substituent group A is independently halogen,

и любые 1–6 атомов водорода в соединении формулы (I) могут быть заменены атомами дейтерия.and any 1 to 6 hydrogen atoms in the compound of formula (I) may be replaced by deuterium atoms.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где 2. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where

R² и R³ обозначают метил.R ² and R ³ are methyl.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где 3. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют следующую группу формулы (IIb) с –OR⁴ R ² and R ³ together with the carbon atom to which they are attached form the following group of formula (IIb) with –OR ⁴

в формуле (IIb) e и f обозначают 1,in formula (IIb) e and f denote 1,

R⁴ обозначает водород,R ⁴ is hydrogen,

V обозначает атом кислорода, V stands for oxygen atom,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород.R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are hydrogen.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:4. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:

1-[6–(4–фторфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(1,1–²H₂)пропан–2–ол,1-[6-(4-fluorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol,

2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–²H₂)пропан–2–ол,2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol,

4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ол,4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(4,4- ² H ₂ )butan-2-ol,

3–[{6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ол и3–[{6–[4–(trifluoromethoxy)phenoxy]–1H–benzimidazol–1–yl}( ² H ₂ )methyl]oxetan–3–ol and

3–[{6–[2–метокси–4–(трифторметил)фенил]–1H–бензимидазол–1–ил}(²H₂)метил]оксетан–3–ол.3-[{6-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-benzimidazol-1-yl}( ² H ₂ )methyl]oxetan-3-ol.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:5. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:

2–метил–1–(6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1H–бензимидазол–1–ил)(1,1–²H₂)пропан–2–ол и2-methyl-1-(6-{[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy}-1H-benzimidazol-1-yl)(1,1- ² H ₂ )propan-2-ol and

4–[6–(4–хлорфенокси)–1H–бензимидазол–1–ил]–2–метил(4,4–²H₂)бутан–2–ол.4-[6-(4-chlorophenoxy)-1H-benzimidazol-1-yl]-2-methyl(4,4- ² H ₂ )butan-2-ol.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:6. A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following compounds:

7. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–6 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые добавки.7. A pharmaceutical composition for the treatment of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A), containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-6 or its pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable additives.

8. Лекарственное средство для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), содержащее терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.8. A medicament for the treatment of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A), containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims. 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient.

9. Лекарственное средство для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбранного из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, содержащее терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–6 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.9. A medicament for the treatment of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A) selected from neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis, containing a therapeutically effective amount of a compound of any of paragraphs. 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient.

10. Применение соединения по любому из пп. 1–6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбранного из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза.10. Use of the compound according to any one of paragraphs. 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of a disease involving Nav 1.7 (SCN9A) selected from neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or dissipation sclerosis.

11. Способ лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбранного из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1–6 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.11. A method of treating a disease involving Nav 1.7 (SCN9A) selected from neuropathic pain, nociceptive pain, inflammatory pain, small fiber neuropathy, erythromelalgia, paroxysmal extreme pain disorder, dysuria or multiple sclerosis, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of any from paragraphs. 1-6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal in need thereof.