RU2804108C9

RU2804108C9 - Use of diarylthiohydantoin compound as an androgen receptor antagonist

Info

Publication number: RU2804108C9
Application number: RU2020107868A
Authority: RU
Inventors: Чуньли ШЭНЬ; Чэндэ У; Шэнлинь ЧЭНЬ; Шухуэй ЧЭНЬ; Сицуан ЧЗАН; Синь ТЯНЬ
Original assignee: Чиа Тай Тянцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date: 2017-08-07
Filing date: 2018-08-07
Publication date: 2024-02-27

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to a diarylthiohydantoin compound of formula (I), where R¹, T, rings A and B are defined in the claims, as an androgen receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a pharmaceutical composition containing the compound, and to its use in the treatment of cellular proliferative disease mediated by androgens.

EFFECT: compound of the present application has a good androgen receptor antagonistic effect and excellent antitumor effect.

20 cl, 7 tbl, 80 ex

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

Настоящая заявка имеет приоритеты и преимущества Китайской заявки на патент на изобретение №201710667860.4, поданной в Ведомство интеллектуальной собственности Китая 7 августа 2017 года, и Китайской заявки на патент на изобретение №201810333652.5, поданной в Ведомство интеллектуальной собственности Китая 26 июня 2017 года, и Китайской заявки на патент на изобретение №201710867863.2, поданной в Ведомство интеллектуальной собственности Китая 13 апреля 2018 года. Полное содержание этих патентных заявок включено в данное описание посредством ссылки.This application has the priority and advantages of Chinese Invention Patent Application No. 201710667860.4 filed with the China Intellectual Property Office on August 7, 2017, and Chinese Invention Patent Application No. 201810333652.5 filed with the China Intellectual Property Office on June 26, 2017, and China Application for invention patent No. 201710867863.2, filed with the China Intellectual Property Office on April 13, 2018. The entire contents of these patent applications are incorporated herein by reference.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD

Настоящая заявка относится к области медицины и конкретно относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, к способу получения таковых, к фармацевтической композиции, содержащей соединение, и к применению его в приготовлении лекарственного средства для лечения опосредованного андрогеном заболевания.The present application relates to the field of medicine and specifically relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the compound, and its use in the preparation of a medicament for the treatment of an androgen-mediated disease.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART

Андрогеновый рецептор (AR) относится к стероидному рецептору надсемейства ядерных рецепторов. Связываясь с андрогеном (таким как тестостерон и дигидротестостерон), AR высвобождается из комплекса, образованного белками теплового шока, подвергается реакции фосфорилирования с образованием димера, который переносится в ядро и связывается с фрагментом ДНК, ассоциированным с ним, тем самым стимулируя транскрипцию его целевого гена. Транскрипционная активность андрогенового рецептора, активируемая связыванием с лигандом, достигается за счет координации белков ко-активаторов. Основная роль антагонистов AR заключается в том, чтобы непосредственно препятствовать связыванию тестостерона или дигидротестостерона с андрогеновым рецептором, блокировать воздействие андрогена на клетки, играть роль антиандрогена, ингибировать рост клеток и, в конечном счете, способствовать апоптозу и сыграть важную роль в лечении рака предстательной железы. В продаже имеется энзалутамид, антагонист андрогенового рецептора, разработанный Medivation & Astell.The androgen receptor (AR) belongs to the steroid receptor superfamily of nuclear receptors. Upon binding to an androgen (such as testosterone and dihydrotestosterone), AR is released from the complex formed by heat shock proteins, undergoes a phosphorylation reaction to form a dimer, which is transported into the nucleus and binds to the DNA fragment associated with it, thereby stimulating the transcription of its target gene. The transcriptional activity of the androgen receptor, activated by ligand binding, is achieved through the coordination of co-activator proteins. The main role of AR antagonists is to directly interfere with the binding of testosterone or dihydrotestosterone to the androgen receptor, block the effects of androgen on cells, play an antiandrogen role, inhibit cell growth and ultimately promote apoptosis and play an important role in the treatment of prostate cancer. Enzalutamide, an androgen receptor antagonist developed by Medivation & Astell, is commercially available.

Ввиду важной роли антагонистов андрогенового рецептора особенно важно разработать антагонисты андрогенового рецептора, подходящие в качестве терапевтических лекарственных средств. В общем, необходимо, чтобы соединение в качестве фармацевтического активного ингредиента, имело превосходные свойства в следующих аспектах: биологическая активность, безопасность, биодоступность, стабильность и т.п. Согласно настоящему изобретению предложено соединение диарилтиогидантоина, имеющее новую структуру, для применения в качестве антагониста андрогенового рецептора, и обнаружено, что соединение, имеющее такую структуру, демонстрирует превосходные противоопухолевые эффекты и обладает вышеупомянутыми превосходными свойствами.In view of the important role of androgen receptor antagonists, it is particularly important to develop androgen receptor antagonists suitable as therapeutic drugs. In general, it is necessary for a compound, as a pharmaceutical active ingredient, to have excellent properties in the following aspects: biological activity, safety, bioavailability, stability, and the like. The present invention provides a diarylthiohydantoin compound having a novel structure for use as an androgen receptor antagonist, and it is found that the compound having such a structure exhibits excellent antitumor effects and has the above-mentioned excellent properties.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли,In one aspect, the present application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

гдеWhere

Т выбран из группы, состоящей из СН и N;T is selected from the group consisting of CH and N;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-2алкила и замещенного галогеном С_1-12алкила;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-2 alkyl and halogen-substituted C _1-12 alkyl;

кольцо А выбрано из группы, состоящей из ring A is selected from the group consisting of

каждый из R² и R³ независимо выбран из С_1-12алкила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-6-членного циклоалкила;each of R ² and R ³ is independently selected from C _1-12 alkyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form a 3-6 membered cycloalkyl;

каждый из X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и по меньшей мере один из них представляет собой N;each of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is independently selected from the group consisting of CH and N, and at least one of them is N;

n равно 0, 1, 2 или 3;n is 0, 1, 2 or 3;

каждый R⁴ независимо выбран из С_1-12алкила;each R ⁴ is independently selected from C _1-12 alkyl;

кольцо В представляет собой ring B represents

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-12алкила, С_1-12алкокси и галогена;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-12 alkyl, C _1-12 alkoxy and halogen;

R⁶ выбран из С_1-12алкиламинокарбонила;R ⁶ is selected from C _1-12 alkylaminocarbonyl;

один из Х⁵, Х⁶ и Х⁷ представляет собой N(-R^a), а остальные представляют собой СН или N;one of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ is N(-R ^a ), and the others are CH or N;

R^a выбран из 5-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом, 3-6-членным циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, С_1-4алкокси, гидроксилом или амино;R ^a is selected from 5-membered heterocycloalkyl, where heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C _{1- 4} alkoxy, hydroxyl or amino;

каждый из X⁸, X⁹, X¹⁰ и X¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН, С(=O), N и NH, и три из X⁸, X⁹, X¹⁰ и X¹¹ представляют собой С(=O), N и NH соответственно;each of X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ and X ¹¹ is independently selected from the group consisting of CH, C(=O), N and NH, and three of X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ and X ¹¹ are C( =O), N and NH respectively;

R^b выбран из С_1-12алкила, где С_1-12алкил возможно замещен галогеном;R ^b is selected from C _1-12 alkyl, wherein the C _1-12 alkyl is optionally substituted with halogen;

каждый из Y⁸, Y⁹, Y¹⁰ и Y¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и по меньшей мере два из Y⁸, Y⁹, Y¹⁰ и Y¹¹ представляют собой N;each of Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ and Y ¹¹ is independently selected from the group consisting of CH and N, and at least two of Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ and Y ¹¹ are N;

m равно 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, гидроксила, С_1-12алкокси, амино, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила и С_1-12алкиламино, где С_1-12алкил, 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членный гетер оциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или С_1-12алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, -С_1-12алкил-(3-10-членный гетероциклоалкил), -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-12алкил-NR^dR^e, -С_1-12алкил- C(=O)NR^fR^g, -C_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-10-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом;each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, hydroxyl, C _1-12 alkoxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and C _1-12 alkylamino, wherein C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or C _1-12 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl is substituted with a -C group _1-12 alkyl-OH, -C _1-12 alkyl-(3-10-membered heterocycloalkyl), -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-12 alkyl- C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl), possibly substituted with halogen or hydroxyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl, possibly substituted halogen or hydroxyl;

каждый из Z⁸, Z⁹, Z¹⁰ и Z¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН, С(=O) и N;each of Z ⁸ , Z ⁹ , Z ¹⁰ and Z ¹¹ is independently selected from the group consisting of CH, C(=O) and N;

j равно 0, 1 или 2;j is 0, 1 or 2;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, С_1-12алкокси и гидроксила, где С_1-12алкил возможно замещен галогеном или С_1-12алкокси, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-О-С_1-12алкил, -C_1-12алкил-ОН или -C_1-12алкил-C(=O)NR^fR^g;each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, C _1-12 alkoxy and hydroxyl, wherein the C _1-12 alkyl is optionally substituted with halogen or C _1-12 alkoxy, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C group _1-12 alkyl-O-C _1-12 alkyl, -C _1-12 alkyl-OH or -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g ;

каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-12алкила, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_1-12алкокси, гидроксила и амино;each of R ^c , R ^d , R ^e , R ^f and R ^g is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C _1-12 alkoxy , hydroxyl and amino;

два из X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁵ и X¹⁶ представляют собой NH и С(=O) соответственно, а остальные представляют собой СН₂, О или S;two of X ¹² , X ¹³ , X ¹⁴ , X ¹⁵ and X ¹⁶ are NH and C(=O), respectively, and the rest are CH ₂ , O or S;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4; иq is 0, 1, 2, 3 or 4; And

каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, гидроксила, амино, 3-10-членного циклоалкила, С_1-12алкокси, 3-10-членного гетероциклоалкила и С_1-12алкиламино;each R ⁸ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, hydroxyl, amino, 3-10 membered cycloalkyl, C _1-12 alkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl, and C _1-12 alkylamino;

при условии, что когда кольцо А выбрано из тогда кольцо В не представляет собой и когда R⁷ выбран из С_1-12алкокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹.provided that when ring A is chosen from then ring B does not represent and when R ⁷ is selected from C _1-12 alkoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ .

В другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящей заявке. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция согласно настоящей заявке дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.In another aspect, the present application relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present application. In some embodiments, the pharmaceutical composition of this application further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.

В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения опосредованного андрогеном заболевания у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферагивные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application provides a method of treating an androgen-mediated disease in a mammal, comprising administering to the mammal, preferably a human, in need of treatment, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof, and the disease includes, without restrictions, cell proliferative diseases (eg cancer).

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции в приготовлении лекарственного средства для лечения опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферагивные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for the treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, but is not limited to, cell proliferative diseases (eg, cancer).

В еще одном аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции в лечении опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферагивные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application relates to the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof in the treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, without limitation, cell proliferative diseases (eg, cancer).

В другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции для применения в предупреждении или лечении опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферагивные заболевания (например, рак).In another aspect, the present application provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutical composition thereof for use in the prevention or treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, without limitation, cell proliferative diseases (eg, cancer).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

гдеWhere

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-12алкила и замещенного галогеном С_1-12алкила;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-12 alkyl and halogen-substituted C _1-12 alkyl;

n равно 0, 1, 2 или 3;n is 0, 1, 2 or 3;

кольцо В представляет собой ring B represents

один из X⁵, X⁶ и X⁷ представляет собой N(-R^a), а остальные представляют собой СН или N;one of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ is N(-R ^a ), and the others are CH or N;

m равно 0, 1 или 2;m is 0, 1 or 2;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, гидроксила, С_1-12алкокси, амино, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила и С_1-12алкиламино, где С_1-12алкил, 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членный гетер оциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или С_1-12алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, -С_1-12алкил-(3-10-членный гетероциклоалкил), -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c, -С_1-12алкил-NR^dR^e, -C_1-12алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-10-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом;each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, hydroxyl, C _1-12 alkoxy, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl and C _1-12 alkylamino, wherein C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heteroaryl or C _1-12 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl is substituted with a -C group _1-12 alkyl-OH, -C _1-12 alkyl-(3-10-membered heterocycloalkyl), -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl), possibly substituted with halogen or hydroxyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl, possibly substituted halogen or hydroxyl;

j равно 0, 1 или 2;j is 0, 1 or 2;

каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, С_1-12алкокси и гидроксила, где С_1-12алкил возможно замещен галогеном или С_1-12алкокси, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-О-С_1-12алкил, -С_1-12алкил-ОН или -С_1-12алкил-C(=O)NR^fR^g;each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, C _1-12 alkoxy and hydroxyl, wherein the C _1-12 alkyl is optionally substituted with halogen or C _1-12 alkoxy, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C group _1-12 alkyl-O-C _1-12 alkyl, -C _1-12 alkyl-OH or -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g ;

q равно 0, 1, 2, 3 или 4; иq is 0, 1, 2, 3 or 4; And

при условии, что когда кольцо А выбрано из тогда кольцо В не представляет собой и когда R⁷ выбран из С_1-12алкокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹.provided that when ring A is selected from then ring B does not represent and when R ⁷ is selected from C _1-12 alkoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ .

Гетероатомом(ами) в гетероциклоалкиле или гетероариле, описанных в данном документе, обычно являются 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из серы, кислорода и/или азота; и в некоторых воплощениях гетероциклоалкил содержит 1 или 2 атома О, и гетероарил содержит 1 или 2 атома N.The heteroatom(s) in the heterocycloalkyl or heteroaryl described herein are typically 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of sulfur, oxygen and/or nitrogen; and in some embodiments, heterocycloalkyl contains 1 or 2 O atoms, and heteroaryl contains 1 or 2 N atoms.

В некоторых воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила и замещенного галогеном С_1-6алкила; в некоторых воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из галогена и замещенного галогеном С_1-4алкила; в некоторых воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и замещенного фтором С_1-4алкила; в некоторых воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и замещенного фтором метила; и в некоторых воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, дифторметила и трифторметила.In some embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl, and halogen-substituted C _1-6 alkyl; in some embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of halogen and halogen-substituted C _1-4 alkyl; in some embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and fluorine-substituted C _1-4 alkyl; in some embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and fluorine-substituted methyl; and in some embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, difluoromethyl and trifluoromethyl.

В некоторых воплощениях R¹ выбран из замещенного галогеном С_1-4алкила; в некоторых воплощениях R¹ выбран из замещенного фтором С_1-4алкила; в некоторых воплощениях R¹ выбран из замещенного фтором метила; и в некоторых воплощениях R¹ выбран из трифторметила.In some embodiments, R ¹ is selected from halogen-substituted C _1-4 alkyl; in some embodiments, R ¹ is selected from fluorine-substituted C _1-4 alkyl; in some embodiments, R ¹ is selected from fluoro-substituted methyl; and in some embodiments, R ¹ is selected from trifluoromethyl.

В некоторых воплощениях каждый из X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и один или два из X¹, X², X³ и X⁴ представляют собой N, а остальные представляют собой СН.In some embodiments, each of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is independently selected from the group consisting of CH and N, and one or two of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ are N and the rest are itself CH.

В некоторых воплощениях каждый из X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой N, а остальные представляют собой СН.In some embodiments, each of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is independently selected from the group consisting of CH and N, and one of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is N and the others are CH .

В некоторых воплощениях кольцо А выбрано из группы, состоящей из и где каждый из X¹ и X² независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и по меньшей мере один из них представляет собой N, и n равно 0, 1, 2 или 3.In some embodiments, ring A is selected from the group consisting of And where each of X ¹ and X ² is independently selected from the group consisting of CH and N, and at least one of them is N, and n is 0, 1, 2 or 3.

В некоторых воплощениях кольцо А выбрано из группы, состоящей из и и n равно 0 или 1.In some embodiments, ring A is selected from the group consisting of And and n is 0 or 1.

В некоторых воплощениях каждый из R² и R³ независимо выбран из С_1-6алкила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-6-членного циклоалкила; в некоторых воплощениях каждый из R² и R³ независимо выбран из C_1-4алкила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-4-членного циклоалкила; в некоторых воплощениях каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из метила и этила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-4-членного циклоалкила; и в некоторых воплощениях вместе взятые R² и R³ выбраны из метила, или R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила.In some embodiments, R ² and R ³ are each independently selected from C _1-6 alkyl, or R ² and R ³ taken together are linked to each other to form a 3-6 membered cycloalkyl; in some embodiments, R ² and R ³ are each independently selected from C _1-4 alkyl, or R ² and R ³ taken together are linked to each other to form a 3-4 membered cycloalkyl; in some embodiments, R ² and R ³ are each independently selected from the group consisting of methyl and ethyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form a 3-4 membered cycloalkyl; and in some embodiments, R ² and R ³ taken together are selected from methyl, or R ² and R ³ are linked to each other to form cyclobutyl.

В некоторых конкретных воплощениях кольцо А выбрано из группы, состоящей из In certain specific embodiments, ring A is selected from the group consisting of

В некоторых воплощениях каждый R⁴ независимо выбран из С_1-6алкила; в некоторых воплощениях каждый R⁴ независимо выбран из С_1-4алкила; и в некоторых воплощениях каждый R⁴ независимо выбран из метила.In some embodiments, each R ⁴ is independently selected from C _1-6 alkyl; in some embodiments, each R ⁴ is independently selected from C _1-4 alkyl; and in some embodiments, each R ⁴ is independently selected from methyl.

В некоторых воплощениях кольцо В представляет собой In some embodiments, ring B is

В некоторых воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и галогена; в некоторых воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и галогена; в некоторых воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фтора, хлора, брома и йода; и в некоторых воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фтора и хлора.In some embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halogen; in some embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and halogen; in some embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine; and in some embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine and chlorine.

В некоторых воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена.In some embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen.

В некоторых других воплощениях R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора.In some other embodiments, R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen and fluorine.

В некоторых воплощениях структурная единица представляет собой и в некоторых воплощениях структурная единица представляет собой In some embodiments, the structural unit represents and in some embodiments the structural unit represents

В некоторых воплощениях R⁶ выбран из С_1-6алкиламинокарбонила; в некоторых воплощениях R⁶ выбран из С_1-4алкиламинокарбонила; и в некоторых воплощениях R⁶ выбран из метиламинокарбонила.In some embodiments, R ⁶ is selected from C _1-6 alkylaminocarbonyl; in some embodiments, R ⁶ is selected from C _1-4 alkylaminocarbonyl; and in some embodiments, R ⁶ is selected from methylaminocarbonyl.

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица представляет собой In some specific embodiments, the structural unit represents

В некоторых воплощениях каждый из X⁵, X⁶ и X⁷ независимо выбран из группы, состоящей из СН, N и N(-R^a), и по меньшей мере два из X⁵, X⁶ и X⁷ представляют собой N и N(-R^a) соответственно, а остальные представляет собой СН или N.In some embodiments, each of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ is independently selected from the group consisting of CH, N and N(-R ^a ), and at least two of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ are N and N (-R ^a ) respectively, and the rest is CH or N.

В некоторых воплощениях каждый из X⁵, X⁶ и X⁷ независимо выбран из группы, состоящей из СН, N и N(-R^a), и два из X⁵, X⁶ и X⁷ представляют собой N и N(-R^a) соответственно, а остальной представляет собой СН или N.In some embodiments, each of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ is independently selected from the group consisting of CH, N and N(-R ^a ), and two of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ are N and N(-R ^a ) respectively, and the rest is CH or N.

В некоторых воплощениях X⁵, X⁶ и X⁷, каждый, независимо выбраны из группы, состоящей из СН, N и N(-R^a), и отличаются друг от друга.In some embodiments, X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ are each independently selected from the group consisting of CH, N and N(-R ^a ) and are different from each other.

В некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из в некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из и в некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из In some embodiments, the structural unit selected from a group consisting of in some embodiments, a structural unit selected from a group consisting of and in some embodiments the structural unit selected from a group consisting of

В некоторых воплощениях R^a выбран из 3-7-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, С_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, 3-6-членным циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, С_1-6алкокси, гидроксилом или амино; в некоторых воплощениях R^a выбран из 5-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, С_1-4алкилом, С_2-4алкенилом, С_2-4алкинилом, 3-6-членным циклоалкилом, 3-6-членным гетероциклоалкилом, С_1-4алкокси, гидроксилом или амино; в некоторых воплощениях R^a выбран из 5-членного оксациклоалкила, где оксациклоалкил замещен гидроксилом; и в некоторых воплощениях R^a выбран из In some embodiments, R ^a is selected from 3-7 membered heterocycloalkyl, where the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C _1-6 alkoxy, hydroxyl or amino; in some embodiments, R ^a is selected from 5-membered heterocycloalkyl, where the heterocycloalkyl is optionally substituted with halogen, C _1-4 alkyl, C _2-4 alkenyl, C _2-4 alkynyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, With _1-4 alkoxy, hydroxyl or amino; in some embodiments, R ^a is selected from 5-membered oxacycloalkyl, wherein the oxacycloalkyl is substituted with hydroxyl; and in some embodiments R ^a is selected from

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица представляет собой и структурная единица представляет собой In some specific embodiments, the structural unit represents and structural unit represents

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из In some specific embodiments, the structural unit selected from a group consisting of

В некоторых воплощениях X⁸, X⁹, X¹⁰ и X¹¹, каждый, независимо выбраны из группы, состоящей из СН, С(=O), N и NH, и отличаются друг от друга.In some embodiments, X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ and X ¹¹ are each independently selected from the group consisting of CH, C(=O), N and NH, and are different from each other.

В некоторых воплощениях R^b замещает водород на NH или СН.In some embodiments, R ^b replaces hydrogen with NH or CH.

В некоторых воплощениях R^b замещает водород на NH.In some embodiments, R ^b replaces hydrogen with NH.

В некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из и в некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из In some embodiments, the structural unit selected from a group consisting of and in some embodiments the structural unit selected from a group consisting of

В некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из и в некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из и In some embodiments, the structural unit selected from a group consisting of and in some embodiments the structural unit selected from a group consisting of And

В некоторых воплощениях R^b выбран из C_1-6алкила, где С_1-6алкил возможно замещен фтором или хлором; в некоторых воплощениях R^b выбран из С_1-4алкила, где С_1-4алкил возможно замещен фтором; в некоторых воплощениях R^b выбран из этила, где этил возможно замещен фтором; и в некоторых воплощениях R^b выбран из группы, состоящей из -СН₂СН₃ и -CH₂CF₃.In some embodiments, R ^b is selected from C _1-6 alkyl, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with fluorine or chlorine; in some embodiments, R ^b is selected from C _1-4 alkyl, wherein the C _1-4 alkyl is optionally substituted with fluorine; in some embodiments, R ^b is selected from ethyl, where ethyl is optionally substituted with fluorine; and in some embodiments, R ^b is selected from the group consisting of -CH ₂ CH ₃ and -CH ₂ CF ₃ .

В некоторых воплощениях R^b выбран из С_1-6алкила, где С_1-6алкил замещен фтором или хлором; в некоторых воплощениях R^b выбран из С_1-4алкила, где С_1-4алкил замещен фтором; в некоторых воплощениях R^b выбран из этила, где этил замещен фтором; и в некоторых воплощениях R^b выбран из -CH₂CF₃.In some embodiments, R ^b is selected from C _1-6 alkyl, wherein the C _1-6 alkyl is substituted with fluorine or chlorine; in some embodiments, R ^b is selected from C _1-4 alkyl, wherein the C _1-4 alkyl is substituted with fluorine; in some embodiments, R ^b is selected from ethyl, where ethyl is substituted with fluorine; and in some embodiments, R ^b is selected from -CH ₂ CF ₃ .

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица представляет собой структурная единица представляет собой и структурная единица представляет собой In some specific embodiments, the structural unit represents structural unit represents and structural unit represents

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из и In some specific embodiments, the structural unit selected from a group consisting of And

В некоторых воплощениях каждый из Y⁸, Y⁹, Y¹⁰ и Y¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N, и два из Y⁸, Y⁹, Y¹⁰ и Y¹¹ представляют собой N, а остальные представляют собой СН.In some embodiments, each of Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ and Y ¹¹ is independently selected from the group consisting of CH and N, and two of Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ and Y ¹¹ are N and the rest are CH .

В некоторых воплощениях структурная единица представляет собой In some embodiments, the structural unit represents

В некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d и R^e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-12алкила, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, С_1-12алкокси, гидроксила и амино. В некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d и R^e независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкокси, гидроксила и амино; в некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d и R^e независимо выбран из С_1-4алкила; и в некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d и R^e независимо выбран из метила.In some embodiments, R ^c , R ^d , and R ^e are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, C _1-12 alkoxy, hydroxyl, and amino. In some embodiments, R ^c , R ^d , and R ^e are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C _1-6 alkoxy, hydroxyl, and amino; in some embodiments, R ^c , R ^d and R ^e are each independently selected from C _1-4 alkyl; and in some embodiments, ^Rc , ^Rd , and Re ^are each independently selected from methyl.

В некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, С_1-6алкокси, гидроксила и амино; в некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила; и в некоторых воплощениях каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила.In some embodiments, R ^c , R ^d , R ^e , R ^f , and R ^g are each independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C _{1 -6} alkoxy, hydroxyl and amino; in some embodiments, R ^c , R ^d , R ^e , R ^f and R ^g are each independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-4 alkyl; and in some embodiments, ^Rc , ^Rd , ^Re , ^Rf , and ^Rg are each independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.

В некоторых воплощениях m равно 1 или 2.In some embodiments, m is 1 or 2.

В некоторых воплощениях R⁷ замещает водород на СН.In some embodiments, R ⁷ replaces hydrogen with CH.

В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, гидроксила, С_1-6алкокси, амино, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила и С_1-6алкиламино, где С_1-6алкил, 3-6-членный циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил или С_1-6алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-6алкил-NR^dR^e, -C_1-6алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-6алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом, при условии, что когда R⁷ выбран из С_1-6алкокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкокси, амино, 3-6-членного циклоалкила, 5-6-членного гетероарила и С_1-4алкиламино, где С_1-4алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-4алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-ОН, -С_1-4алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -С_1-4алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-4алкил-NR^dR^e, -C_1-4алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-4алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 5-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом, при условии, что когда R⁷ выбран из С_1-4алкокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, метокси, этокси, циклопропила, пиразолила, имидазолила и метиламино, где метил, этил или циклопропил возможно замещен фтором, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, тетрагидропиранил, -метил-(оксетан), -пропил-S(=O)₂R^c, -этил-NR^dR^e, -метил-C(=O)NR^fR^g, циклопропилметил-, возможно замещенной гидроксилом, или тетрагидрофуранилом, возможно замещенным гидроксилом, при условии, что когда R⁷ выбран из метокси или этокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, метокси, этокси, циклопропила, пиразолила, имидазолила и метиламино, где метил или этил возможно замещен фтором, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂СН₃, -CH₂C(=O)NHCH₃, -CH₂C(=O)NH₂, -этил-N(СН₃)₂, возможно замещенной гидроксилом, или возможно замещенным гидроксилом, при условии, что когда R⁷ выбран из группы, состоящей из метокси и этокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, метокси, этокси, пиразолила, имидазолила, дифторметила, дифторэтила и метиламино, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂CH₃, -CH₂C(=O)NHCH₃, -CH₂C(=O)NH₂ или -этил-N(СН₃)₂, при условии, что когда R⁷ выбран из группы, состоящей из метокси и этокси, тогда R⁷ замещает водород на Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹.In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl and C _1-6 alkylamino, wherein C _1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or C _1-6 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl is optionally substituted group -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-(3-6-membered heterocycloalkyl), -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-6 alkyl-(3-6 membered cycloalkyl), possibly substituted with halogen or hydroxyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl , optionally substituted with halogen or hydroxyl, with the proviso that when R ⁷ is selected from C _1-6 alkoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ . In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl, and C _1-4 alkylamino , wherein C _1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or C _1-4 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-4 alkyl-OH, -C _1-4 alkyl-(3-6 -membered heterocycloalkyl), -C _1-4 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-4 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-4 alkyl-(3-6 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl, provided that when R ⁷ is selected from C _1-4 alkoxy , then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ . In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, pyrazolyl, imidazolyl, and methylamino, wherein methyl, ethyl, or cyclopropyl is optionally substituted with fluorine, and wherein hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl- group. OH, tetrahydropyranyl, -methyl-(oxetane), -propyl-S(=O) ₂ R ^c , -ethyl-NR ^d R ^e , -methyl-C(=O)NR ^f R ^g , cyclopropylmethyl-, possibly substituted with hydroxyl , or tetrahydrofuranyl, optionally substituted with hydroxyl, with the proviso that when R ⁷ is selected from methoxy or ethoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ . In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, pyrazolyl, imidazolyl, and methylamino, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with fluorine, and wherein hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ , -CH ₂ C(=O)NH ₂ , -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ , possibly substituted with hydroxyl, or optionally substituted hydroxyl, with the proviso that when R ⁷ is selected from the group consisting of methoxy and ethoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ . In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, pyrazolyl, imidazolyl, difluoromethyl, difluoroethyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ , -CH ₂ C(=O)NH ₂ or -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ , provided that when R ⁷ is selected from the group consisting of methoxy and ethoxy, then R ⁷ replaces hydrogen with Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ .

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, дифторметила, метиламино, метокси, этокси, In certain specific embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, methylamino, methoxy, ethoxy,

В некоторых более конкретных воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, дифторметила, метиламино, метокси, этокси, In some more specific embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, methylamino, methoxy, ethoxy,

В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-12алкила, гидроксила, амино, 3-10-членного циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и С_1-12алкиламино, где гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, 3-10-членный гетероциклоалкил, -C_1-12алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-12алкил-NR^dR^e, где С_1-12алкил, 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членный гетеро циклоалкил, или С_1-12алкиламино возможно замещен галогеном.In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-12 alkyl, hydroxyl, amino, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, and C _1-12 alkylamino, wherein the hydroxyl is substituted with a - C _1-12 alkyl-OH, 3-10-membered heterocycloalkyl, -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , where C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkyl, or C _1-12 alkylamino is optionally substituted with halogen.

В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, гидроксила, амино, 3-6-членного циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и С_1-6алкиламино, где гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, 3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-6алкил-NR^dR^e, где С_1-6алкил, 3-6-членный циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, или C_1-6алкиламино возможно замещен галогеном. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, гидроксила, амино, 3-6-членного циклоалкила и C_1-4алкиламино, где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН, 5-6-членный гетероциклоалкил, -C_1-4алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-4алкил-NR^dR^c, где С_1-4алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-4алкиламино возможно замещен галогеном. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, циклопропила и метиламино, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, тетрагидропиранил, -пропил-S(=O)₂R^c или -этил-NR^dR^e, где метил, этил, циклопропил или метиламино возможно замещен фтором. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, циклопропила и метиламино, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂СН₃ или -этил-N(СН₃)₂, где метил, этил, циклопропил или метиламино возможно замещен фтором. В некоторых воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, дифторметила и метиламино, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂СН₃ или -этил-N(CH₃)₂.In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl, amino, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, and C _1-6 alkylamino, wherein the hydroxyl is substituted with a - C _1-6 alkyl-OH, 3-6-membered heterocycloalkyl, -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e , where C _1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, or C _1-6 alkylamino is optionally substituted with halogen. In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, hydroxyl, amino, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-4 alkylamino, wherein the hydroxyl is replaced by a -C _1-4 alkyl-OH group , 5-6-membered heterocycloalkyl, -C _1-4 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-4 alkyl-NR ^d R ^c , where C _1-4 alkyl, 3-6-membered cycloalkyl or The _1-4 alkylamino is possibly substituted with halogen. In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, cyclopropyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is replaced by -ethyl-OH, tetrahydropyranyl, -propyl-S(=O) ₂ R ^c or -ethyl-NR ^d R ^e where methyl, ethyl, cyclopropyl or methylamino is optionally substituted with fluorine. In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, cyclopropyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ or -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ , where methyl, ethyl, cyclopropyl or methylamino is optionally substituted with fluorine. In some embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, difluoromethyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ or -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ .

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, дифторметила, метиламино, In certain specific embodiments, each R ⁷ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, difluoromethyl, methylamino,

В некоторых более конкретных воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из где каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-10-членного гетероарила, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-ОН, -С_1-12алкил-(3-10-членный гетероциклоалкил), -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-12алкил-NR^dR^e, -С_1-12алкил- C(=O)NR^fR^g, -C_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-10-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом; и каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-12алкила, гидроксила, С_1-12алкокси, 3-10-членного циклоалкила и С_1-12алкиламино, где С_1-12алкил, 3-10-членный циклоалкил или С_1-12алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, 3-10-членный гетероциклоалкил, -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c или -С_1-12алкил-NR^dR^e.In some more specific embodiments, the structural unit selected from a group consisting of wherein each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and 5-10 membered heteroaryl, where hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-12 alkyl-OH, -C _1-12 alkyl-(3-10 membered heterocycloalkyl) group, -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl; and each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-12 alkyl, hydroxyl, C _1-12 alkoxy, 3-10 membered cycloalkyl and C _1-12 alkylamino, wherein C _1-12 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl or C _1-12 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where the hydroxyl is substituted by a -C _1-12 alkyl-OH group, 3-10 membered heterocycloalkyl, -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e .

В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-6-членного гетероарила, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-6алкил-NR^dR^e, -C_1-6алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-6алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-6-членного гетероарила, где гидроксил возможно замещен группой: -С_1-4алкил-ОН, -С_1-4алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -С_1-4алкил-S(=O)₂R^c, -С_1-4алкил-NR^dR^c, -C_1-4алкил-С(=O)NR^fR^g, -С_1-4алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 5-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, пиразолила и имидазолила, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, тетрагидропиранил, -метил-(оксетан), -пропил-S(=O)₂R^c, -этил-NR^dR^e, -метил-C(=O)NR^fR^g, циклопропилметил-, возможно замещенной гидроксилом, или тетрагидрофуранилом, возможно замещенным гидроксилом. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, пиразолила и имидазолила, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂СН₃, -CH₂C(=O)NHCH₃, -CH₂C(=O)NH₂, -этил-N(СН₃)₂, возможно замещенной гидроксилом, или возможно замещенным гидроксилом.In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and a 5-6 membered heteroaryl, wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-(3-6 membered heterocycloalkyl) group ), -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _{1 -6} alkyl-(3-6 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl. In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and a 5-6 membered heteroaryl, wherein the hydroxyl is optionally substituted with a group: -C _1-4 alkyl-OH, -C _1-4 alkyl-(3-6 membered heterocycloalkyl), -C _1-4 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-4 alkyl-NR ^d R ^c , -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-4 alkyl-(3-6 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl. In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl, pyrazolyl, and imidazolyl, wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -ethyl-OH, tetrahydropyranyl, -methyl-(oxetane), -propyl-S(=O) ₂ R ^c group. -ethyl-NR ^d R ^e , -methyl-C(=O)NR ^f R ^g , cyclopropylmethyl-, possibly substituted with hydroxyl, or tetrahydrofuranyl, possibly substituted with hydroxyl. In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl, pyrazolyl, and imidazolyl, wherein the hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ , -CH ₂ C(=O)NH ₂ , -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ , possibly substituted with hydroxyl, or possibly substituted hydroxyl.

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из In certain specific embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of

В некоторых более конкретных воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, In some more specific embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl,

В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксила, С_1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила и С_1-6алкиламино, где C_1-6алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-6алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, 5-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c или -С_1-6алкил-NR^dR^e. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкокси, 3-6-членного циклоалкила и С_1-4алкиламино, где С_1-4алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-4алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, метокси, этокси, циклопропила и метиламино, где метил, этил или циклопропил возможно замещен фтором; где гидроксил замещен группой -этил-ОН. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, метокси, этокси, дифторметила, дифторэтила и метиламино, где гидроксил замещен группой -этил-ОН.In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-6 alkylamino, wherein C _1-6 alkyl, 3-6 -membered cycloalkyl or C _1-6 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where the hydroxyl is substituted by a -C _1-6 alkyl-OH group, 5-6 membered heterocycloalkyl, -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e . In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-4 alkylamino, wherein C _1-4 alkyl, 3-6 -membered cycloalkyl or C _1-4 alkylamino is optionally substituted with halogen, and where the hydroxyl is substituted with a -C _1-4 alkyl-OH group. In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl and methylamino, wherein methyl, ethyl or cyclopropyl is optionally substituted with fluorine; where the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group. In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, difluoroethyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group.

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, дифторметила, метокси, этокси, метиламино и In certain specific embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, difluoromethyl, methoxy, ethoxy, methylamino and

В некоторых воплощениях структурная единица выбрана из группы, состоящей из где каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, и гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, 3-10-членный гетероциклоалкил, -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-12алкил-NR^dR^c; и каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-12алкила, гидроксила, 3-10-членного циклоалкила и С_1-12алкиламино, где гидроксил замещен группой -С_1-12алкил-ОН, 3-10-членный гетероциклоалкил, -С_1-12алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-12алкил-NR^dR^e, где С_1-12алкил, 3-10-членный циклоалкил или С_1-12алкиламино возможно замещен галогеном.In some embodiments, the structural unit selected from a group consisting of wherein each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, and the hydroxyl is substituted with a -C _1-12 alkyl-OH, 3-10 membered heterocycloalkyl, -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-12 group alkyl-NR ^d R ^c ; and each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-12 alkyl, hydroxyl, 3-10 membered cycloalkyl, and C _1-12 alkylamino, wherein the hydroxyl is replaced by a -C _1-12 alkyl-OH, 3-10 membered group heterocycloalkyl, -C _1-12 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , where C _1-12 alkyl, 3-10-membered cycloalkyl or C _1-12 alkylamino is possible replaced by halogen.

В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, и гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, 3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c или -С_1-6алкил-NR^dR^e. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН, 5-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-4алкил-S(=O)₂R^c или -C_1-4алкил-NR^dR^e. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, эпоксигексил, -пропил-S(=O)₂R^c или -этил-NR^dR^e. В некоторых воплощениях каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, -пропил-S(=O)₂СН₃ или -этил-N(СН₃)₂.In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, and the hydroxyl is substituted with a -C _1-6 alkyl-OH, 3-6 membered heterocycloalkyl, -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , or -C ₁ group _-6 alkyl-NR ^d R ^e . In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, wherein the hydroxyl is substituted with a -C _1-4 alkyl-OH group, a 5-6 membered heterocycloalkyl, -C _1-4 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _{1 -4} alkyl-NR ^d R ^e . In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, wherein the hydroxyl is substituted with an -ethyl-OH, epoxyhexyl, -propyl-S(=O) ₂ R ^c or -ethyl-NR ^d R ^e group. In some embodiments, each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group, -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ or -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ .

В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксила, 3-6-членного циклоалкила и С_1-6алкиламино, где С_1-6алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-6алкиламино возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, 5-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c или -С_1-6алкил-NR^dR^e. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, гидроксила, 3-6-членного циклоалкила и С_1-4алкиламино, где С_1-4алкил, 3-6-членный циклоалкил или С_1-4алкиламино возможно замещен галогеном, где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, циклопропила и метиламино, где метил, этил или циклопропил возможно замещен фтором; и где гидроксил замещен группой -этил-ОН. В некоторых воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, дифторметила и метиламино, где гидроксил замещен группой -этил-ОН.In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, hydroxyl, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-6 alkylamino, wherein C _1-6 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, or C _{1 -6} alkylamino is optionally substituted with halogen, and where the hydroxyl is substituted by -C _1-6 alkyl-OH, 5-6 membered heterocycloalkyl, -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -C _1-6 alkyl -NR ^d R ^e . In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, hydroxyl, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-4 alkylamino, wherein C _1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, or C _{1 The -4} alkylamino is optionally substituted with halogen, where the hydroxyl is substituted with a -C _1-4 alkyl-OH group. In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, cyclopropyl and methylamino, wherein methyl, ethyl or cyclopropyl is optionally substituted with fluorine; and where the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group. In some embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, difluoromethyl, and methylamino, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group.

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, дифторметила, метиламино и In certain specific embodiments, each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, difluoromethyl, methylamino, and

В некоторых конкретных воплощениях структурная единица или выбрана из группы, состоящей из In some specific embodiments, the structural unit or selected from a group consisting of

В некоторых конкретных воплощениях выбран из группы, состоящей из In some specific embodiments selected from the group consisting of

В некоторых воплощениях каждый из Z⁸, Z⁹, Z¹⁰ и Z¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН, С(=O) и N, и по меньшей мере один из них выбран из N; в некоторых воплощениях по меньшей мере один из них выбран из С(=O), и по меньшей мере один из них выбран из N; и в некоторых воплощениях один из них выбран из С(=O), еще один из них выбран из N, а другие два, каждый, представляют собой СН.In some embodiments, Z ⁸ , Z ⁹ , Z ¹⁰ and Z ¹¹ are each independently selected from the group consisting of CH, C(=O) and N, and at least one of them is selected from N; in some embodiments, at least one of them is selected from C(=O), and at least one of them is selected from N; and in some embodiments, one of them is selected from C(=O), another of them is selected from N, and the other two are each CH.

В некоторых воплощениях структурная единица представляет собой где каждый из Z⁹, Z¹⁰ и Z¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН, С(=O) и N; в некоторых воплощениях структурная единица представляет собой где каждый из Z⁹ и Z¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из СН и N; в некоторых воплощениях структурная единица представляет собой и в некоторых воплощениях структурная единица представляет собой In some embodiments, the structural unit represents where each of Z ⁹ , Z ¹⁰ and Z ¹¹ is independently selected from the group consisting of CH, C(=O) and N; in some embodiments, a structural unit represents where each of Z ⁹ and Z ¹⁰ is independently selected from the group consisting of CH and N; in some embodiments, a structural unit represents and in some embodiments the structural unit represents

В некоторых воплощениях j равно 1 или 2.In some embodiments, j is 1 or 2.

В некоторых воплощениях каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-6алкила, С_1-6алкокси и гидроксила, где С_1-6алкил возможно замещен галогеном или С_1-6алкокси, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-O-C_1-6алкил, -C_1-6алкил-ОН или -С_1-6алкил-С(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и гидроксила, где С_1-4алкил возможно замещен галогеном или С_1-4алкокси, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил, -С_1-4алкил-ОН, или -С_1-4алкил-С(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен галогеном или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил, -этил-ОН, или -метил-C(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен фтором или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил, -этил-ОН, -CH₂C(=O)NHCH₃ или -CH₂C(=O)NH₂.In some embodiments, each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and hydroxyl, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with halogen or C _1-6 alkoxy, and wherein the hydroxyl is optionally substituted group -C _1-6 alkyl-OC _1-6 alkyl, -C _1-6 alkyl-OH or -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g . In some embodiments, each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, and hydroxyl, wherein the C _1-4 alkyl is optionally substituted with halogen or C _1-4 alkoxy, and wherein the hydroxyl is optionally substituted group -C _1-4 alkyl-O-C _1-4 alkyl, -C _1-4 alkyl-OH, or -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g . In some embodiments, each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with halogen or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with the group -ethyl-O-methyl, -ethyl -OH, or -methyl-C(=O)NR ^f R ^g . In some embodiments, each R ⁹ is independently selected from the group consisting of halogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with fluorine or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with the group -ethyl-O-methyl, -ethyl -OH, -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ or -CH ₂ C(=O)NH ₂ .

В некоторых конкретных воплощениях каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из этила, гидроксила, метокси, фтор, этокси, дифторметил и In certain specific embodiments, each R ⁹ is independently selected from the group consisting of ethyl, hydroxyl, methoxy, fluorine, ethoxy, difluoromethyl and

В некоторых воплощениях структурная единица или выбрана из группы, состоящей из , - и , где R⁹¹ выбран из группы, состоящей из С_1-12алкила, С_1-12алкокси и гидроксила, где С_1-12алкил возможно замещен С_1-12алкокси или галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-ОН или -С_1-12алкил-О-С_1-12алкил, где R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, -С_1-12галкокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-ОН, -С_1-12алкил-О-С_1-12алкил или -C_1-12алкил-C(=O)NR^fR^g.In some embodiments, the structural unit or selected from a group consisting of , - And wherein R ⁹¹ is selected from the group consisting of C _1-12 alkyl, C _1-12 alkoxy and hydroxyl, wherein C _1-12 alkyl is optionally substituted with C _1-12 alkoxy or halogen, and where hydroxyl is optionally substituted with a -C _1- group ₁₂ alkyl-OH or -C _1-12 alkyl-O-C _1-12 alkyl, where R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, -C _1-12 galkoxy and halogen, where the hydroxyl is optionally substituted by a -C _1-12 group alkyl-OH, -C _1-12 alkyl-O-C _1-12 alkyl or -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g .

В некоторых воплощениях R⁹¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6алкокси и гидроксила, где С_1-6алкил возможно замещен С_1-6алкокси или галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН или -С_1-6алкил-О-С_1-6алкил. В некоторых воплощениях R⁹¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкокси и гидроксила, где С_1-4алкил возможно замещен С_1-4алкокси или галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-ОН или -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил. В некоторых воплощениях R91 выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен галогеном или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил или -этил-ОН. В некоторых воплощениях R⁹¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен фтором или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил или -этил-ОН.In some embodiments, R ⁹¹ is selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and hydroxyl, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with a C _1-6 alkoxy or halogen, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C ₁ group _-6 alkyl-OH or -C _1-6 alkyl-O-C _1-6 alkyl. In some embodiments, R ⁹¹ is selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, and hydroxyl, wherein the C _1-4 alkyl is optionally substituted with a C _1-4 alkoxy or halogen, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C ₁ group _-4 alkyl-OH or -C _1-4 alkyl-O-C _1-4 alkyl. In some embodiments, R91 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with halogen or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-O-methyl or -ethyl-OH group. In some embodiments, R ⁹¹ is selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with fluorine or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-O-methyl or -ethyl-OH group.

В некоторых конкретных воплощениях R⁹¹ выбран из группы, состоящей из этила, метокси, этокси, дифторметила, In certain specific embodiments, R ⁹¹ is selected from the group consisting of ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl,

В некоторых воплощениях R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_1-6алкокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкил или -C_1-6алкил-C(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_1-4алкокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-ОН, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил или -С_1-4алкил-C(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -этил-О-метил или -метил-C(=O)NR^fR^g. В некоторых воплощениях R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси и галоген, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -этил-О-метил, -CH₂C(=O)NHCH₃ или -CH₂C(=O)NH₂.In some embodiments, R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, C _1-6 alkoxy, and halogen, wherein hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-O-C _1-6 alkyl group, or -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g . In some embodiments, R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, C _1-4 alkoxy, and halogen, wherein hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-4 alkyl-OH, -C _1-4 alkyl-O-C _1-4 alkyl group, or -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g . In some embodiments, R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy and halogen, wherein the hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-OH, -ethyl-O-methyl or -methyl-C(=O)NR ^f R ^g group. In some embodiments, R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, and halogen, wherein hydroxyl is optionally substituted with -ethyl-OH, -ethyl-O-methyl, -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ or -CH ₂ C( =O)NH ₂ .

В некоторых конкретных воплощениях R⁹² выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси, и фтора.In certain specific embodiments, R ⁹² is selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy, and fluoride.

В некоторых воплощениях два из X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁵ и X¹⁶ представляют собой NH и С(=O) соответственно, а остальные представляют собой СН₂ или О.In some embodiments, two of X ¹² , X ¹³ , X ¹⁴ , X ¹⁵ and X ¹⁶ are NH and C(=O), respectively, and the rest are CH ₂ or O.

В некоторых воплощениях структурная единица представляет собой ; и в некоторых воплощениях структурная единица представляет собой In some embodiments, the structural unit represents ; and in some embodiments the structural unit represents

В некоторых воплощениях каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6алкила, гидроксила, амино, 3-6-членного циклоалкила, С_1-6алкокси, 3-6-членного гетероциклоалкила и С_1-6алкиламино; в некоторых воплощениях каждый R⁸ независимо выбран из С_1-4алкила; и в некоторых воплощениях каждый R⁸ независимо выбран из этила.In some embodiments, each R ⁸ is independently selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, hydroxyl, amino, 3-6 membered cycloalkyl, C _1-6 alkoxy, 3-6 membered heterocycloalkyl, and C _1-6 alkylamino ; in some embodiments, each R ⁸ is independently selected from C _1-4 alkyl; and in some embodiments, each R ⁸ is independently selected from ethyl.

В некоторых воплощениях q равно 0, 1 или 2; в некоторых воплощениях q равно 1 или 2; и в некоторых воплощениях q равно 1.In some embodiments, q is 0, 1, or 2; in some embodiments, q is 1 or 2; and in some embodiments q is 1.

В еще одном аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль:Another aspect of the present application provides a compound of formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

гдеWhere

R² и R³ выбраны из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила; аR ² and R ³ are selected from methyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form cyclobutyl; A

структурная единица и X⁵, X⁶, X⁷, Т и R⁵ такие, как определено для соединения формулы (I).structural unit and X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ , T and R ⁵ are as defined for the compound of formula (I).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения Т выбран из СН.In some embodiments of the present invention, T is selected from CH.

В еще одном другом аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (III-1) или соединение формулы (III-2) или его фармацевтически приемлемая соль:In yet another aspect of the present application there is provided a compound of formula (III-1) or a compound of formula (III-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere

структурные единицы и X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, Y⁸, Y⁹, Y¹⁰, Y¹¹, Т, R⁵, R^b, R⁷ и m такие, как определено для соединения формулы (I).structural units and X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ , Y ¹¹ , T, R ⁵ , R ^b , R ⁷ and m are as defined for the compound of formula (I).

В еще одном другом аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (III-21) или соединение формулы (III-22) или его фармацевтически приемлемая соль:In yet another aspect of the present application there is provided a compound of formula (III-21) or a compound of formula (III-22) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

гдеWhere

m равно 1 или 2; R² и R³ выбраны из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила; аm is equal to 1 or 2; R ² and R ³ are selected from methyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form cyclobutyl; A

структурная единица и Т, R⁵ и R⁷ такие, как определено для соединения формулы (I).structural unit and T, R ⁵ and R ⁷ are as defined for the compound of formula (I).

В некоторых воплощениях структурная единица представляет собой где определение структурной единицы такое, как упомянуто выше.In some embodiments, the structural unit represents where is the definition of a structural unit such as mentioned above.

В еще одном другом аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль:In yet another aspect of the present application there is provided a compound of formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

гдеWhere

q равно 1 или 2; R² и R³ выбраны из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила; аq is equal to 1 or 2; R ² and R ³ are selected from methyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form cyclobutyl; A

структурная единица и Т, X¹², X¹³, X¹⁴, X¹⁵, X¹⁶, R⁵ и R⁸ такие, как определено для соединения формулы (I).structural unit and T, X ¹² , X ¹³ , X ¹⁴ , X ¹⁵ , X ¹⁶ , R ⁵ and R ⁸ are as defined for the compound of formula (I).

В некоторых воплощениях настоящей заявки Т выбран из СН.In some embodiments of the present application, T is selected from CH.

В другом аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемая соль:Another aspect of the present application provides a compound of formula (V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

где структурные единицы и Т, R⁴, n, R⁵ и R⁶ такие, как определено для соединения формулы (I).where are the structural units and T, R ⁴ , n, R ⁵ and R ⁶ are as defined for the compound of formula (I).

Предпочтительно, согласно настоящей заявке предложено соединение формулы (VI) или его фармацевтически приемлемая соль:Preferably, the present application provides a compound of formula (VI) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

где Where

структурная единица и T, R¹, R⁵, R⁹, Z⁸, Z⁹, Z¹⁰, Z¹¹ и j такие, как определено для соединения формулы (I); иstructural unit and T, R ¹ , R ⁵ , R ⁹ , Z ⁸ , Z ⁹ , Z ¹⁰ , Z ¹¹ and j are as defined for the compound of formula (I); And

R² и R³ выбраны из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила.R ² and R ³ are selected from methyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form cyclobutyl.

В некоторых конкретных воплощениях R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и трифторметила.In certain specific embodiments, R ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, and trifluoromethyl.

Предпочтительно, согласно настоящей заявке предложено соединение формулы (VI-1) или его фармацевтически приемлемая соль:Preferably, the present application provides a compound of formula (VI-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

гдеWhere

Т, R¹, R⁵, R⁹ и j такие, как определено для соединения формулы (I); и R² и R³ выбраны из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила.T, R ¹ , R ⁵ , R ⁹ and j are as defined for the compound of formula (I); and R ² and R ³ are selected from methyl, or R ² and R ³ taken together are linked to each other to form cyclobutyl.

В другом аспекте настоящей заявки предложено соединение формулы (VII) или его фармацевтически приемлемая соль:Another aspect of the present application provides a compound of formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

, ,

гдеWhere

T, R¹, R⁴ и n такие, как определено для соединения формулы (I); иT, R ¹ , R ⁴ and n are as defined for the compound of formula (I); And

кольцо В выбрано из группы, состоящей из , где X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, Y⁸, Y⁹, Y¹⁰, Y¹¹, Z⁸, Z⁹, Z¹⁰, Z¹¹, R⁵, R⁶, R^b, R⁷, R⁹, m, j и структурные единицы и такие, как определено для соединения формулы (I).ring B is selected from the group consisting of , where X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ , Y ¹¹ , Z 8, Z ⁹ , Z ¹⁰ , ^{Z 11} ^, R ⁵ , R ⁶ , R ^b , R ⁷ , R ⁹ , m, j and structural units And such as defined for the compound of formula (I).

В еще одном аспекте настоящей заявки предложены следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли:In yet another aspect of the present application, the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided:

В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящей заявке. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция по настоящей заявке дополнительно содержит фармацевтически приемлемый эксципиент.In yet another aspect, the present application provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22 ), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present application. In some embodiments, the pharmaceutical composition of the present application further comprises a pharmaceutically acceptable excipient.

В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к способу лечения опосредованного андрогеном заболевания у млекопитающего, включающему введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферативные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application provides a method of treating an androgen-mediated disease in a mammal, comprising administering to the mammal, preferably a human, in need of treatment, a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) or a pharmaceutically acceptable thereof salt or a pharmaceutical composition thereof, and the disease includes, without limitation, cell proliferative diseases (eg, cancer).

В другом аспекте настоящая заявка относится к применению соединения формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции в приготовлении лекарственного средства для лечения опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферативные заболевания (например, рак).In another aspect, the present application relates to the use of a compound of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV ), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a medicament for the treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, without limitation, cellular proliferative diseases (for example, cancer).

В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции для применения в лечении опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферативные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application provides a compound of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula ( IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, without limitation, cell proliferative diseases (for example, cancer).

В еще одном другом аспекте настоящая заявка относится к соединению формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции для применения в предупреждении или лечении опосредованного андрогеном заболевания, и заболевание включает, без ограничения, клеточные пролиферативные заболевания (например, рак).In yet another aspect, the present application provides a compound of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula ( IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition thereof for use in the prevention or treatment of an androgen-mediated disease, and the disease includes, without limitation, cell proliferative diseases (eg cancer).

ОПРЕДЕЛЕНИЯDEFINITIONS

Если не указано иное, нижеследующие термины, использованные в данном документе, имеют нижеследующие значения. Если конкретный термин специально не определен, он не может считаться неопределенным или неясным, и следует понимать, что он имеет значение, общепринятое в данной области. Если в данном документе приводится торговое наименование, то оно предназначено для обозначения соответствующего продукта или его активного ингредиента.Unless otherwise specified, the following terms as used herein have the following meanings. Unless a particular term is specifically defined, it shall not be considered vague or unclear and shall be understood to have the meaning generally accepted in the art. Where a trade name is given herein, it is intended to identify the relevant product or its active ingredient.

Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на конкретном атоме заменены заместителями при условии, что валентное состояние конкретного атома является нормальным, и замещенное соединение является стабильным. Когда заместитель представляет собой оксо или кето (то есть =O), тогда это означает, что замещены два атома водорода.The term "substituted" means that one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by substituents, provided that the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. When the substituent is oxo or keto (ie =O), then it means that two hydrogen atoms are substituted.

Термин "возможный" или "возможно" означает, что события или обстоятельства, описанные после него, могут иметь место или нет, и что данное описание включает в себя случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда указанное событие или обстоятельство не имеет места. Например, когда этил "возможно" замещен фтором или хлором, тогда это означает, что этил может быть незамещенным (например, -СН₂СН₃), монозамещенным (например, -CH₂CH₂F, -CHFCH₃), полизамещенным (например, -CHFCH₂F, -CHClCH₂F, -CH₂CHCl₂, -CH₂CHF₂ и т.п.) или полностью замещенным (-CFClCF₃, -CF₂CF₃). Что касается любых групп, содержащих один или более заместителей, специалистам в данной области будет понятно, что такие группы не предназначены для введения каких-либо замещений или схем замещения, которые стерически не осуществимы на практике и/или синтетически не выполнимы. Если конкретно не указано иное, виды и количества заместителей могут быть произвольными, исходя из условия, что они химически доступны.The term "possible" or "perhaps" means that the events or circumstances described thereafter may or may not occur, and that the description includes cases in which the specified event or circumstance occurs and cases in which the specified event or circumstance does not take place. For example, when ethyl is "optionally" substituted with fluorine or chlorine, then this means that ethyl may be unsubstituted (for example, -CH ₂ CH ₃ ), monosubstituted (for example, -CH ₂ CH ₂ F, -CHFCH ₃ ), polysubstituted (for example , -CHFCH ₂ F, -CHClCH ₂ F, -CH ₂ CHCl ₂ , -CH ₂ CHF _2, etc.) or fully substituted (-CFClCF ₃ , -CF ₂ CF ₃ ). With respect to any groups containing one or more substituents, those skilled in the art will appreciate that such groups are not intended to introduce any substitutions or substitution patterns that are sterically and/or synthetically impracticable. Unless specifically stated otherwise, the types and amounts of substituents may be arbitrary as long as they are chemically available.

Когда заместитель может быть связан с более чем одним атомом на кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце; например, структурная единица включает , но не включает When a substituent can be bonded to more than one atom on the ring, then such a substituent can be bonded to any atom on the ring; for example, structural unit includes , but does not include

"C_m-n" в данном документе означает, что данная группировка имеет целое число атомов углерода в данном диапазоне. Например, "С_1-6" означает, что группа может иметь 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода; и "С_3-6" означает, что группа может иметь 3 атома углерода, 4 атома углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода."C _mn " as used herein means that the moiety has an integer number of carbon atoms in the given range. For example, "C _1-6 " means that the group may have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms; and "C _3-6 " means that the group may have 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms or 6 carbon atoms.

Когда переменная (например, R⁷) встречается в составе или структуре соединения больше одного раза, тогда переменная в каждом случае определена независимо. Так, например, (R⁷)_m представляет собой группу, замещенную m R⁷, и каждый R⁷ имеет независимые варианты; и конкретно, например, когда m=2, тогда одна группа замещена 2 R⁷, и каждый R⁷ имеет независимые варианты.When a variable (eg R ⁷ ) occurs more than once in the composition or structure of a compound, then the variable in each occurrence is defined independently. Thus, for example, (R ⁷ ) _m is a group substituted with m R ⁷ , and each R ⁷ has independent variants; and specifically, for example, when m=2, then one group is substituted with 2 R ⁷ and each R ⁷ has independent variants.

Термин "галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду.The term "halogen" or "halogeno" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Термин "гидроксил" относится к группе -ОН.The term "hydroxyl" refers to the -OH group.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.The term "amino" refers to the -NH ₂ group.

Термин "трифторметил" относится к группе -CF₃.The term "trifluoromethyl" refers to the -CF ₃ group.

Термин "алкил" относится к гидрокарбилу, имеющему общую формулу C_nH_2n+1, Алкил может быть прямым или разветвленным. Например, термин "С_1-6алкил" относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, гексил, 2-метилпентил и т.п.). Аналогично, алкильная группировка (т.е. алкил) в алкокси имеет такое же определение, как указанное выше; и термин "С_1-3алкил" относится к алкилу, содержащему от 1 до 3 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил или изопропил).The term "alkyl" refers to hydrocarbyl having the general formula C _n H _2n+1 . Alkyl may be straight or branched. For example, the term "C _1-6 alkyl" refers to an alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n- pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopentyl, hexyl, 2-methylpentyl, etc.). Likewise, the alkyl moiety (i.e., alkyl) in alkoxy has the same definition as above; and the term "C _1-3 alkyl" refers to an alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl).

Термин "алкокси" относится к группе -О-алкил.The term "alkoxy" refers to the -O-alkyl group.

Термин "алкиламино" относится к группе -NH-алкил.The term "alkylamino" refers to the group -NH-alkyl.

Термин "алкиламинокарбонил" относится к группе -С(=O)-NH-алкил.The term "alkylaminocarbonyl" refers to the group -C(=O)-NH-alkyl.

Термин "алкенил" относится к прямому или разветвленному ненасыщенному алифатическому гидрокарбонилу, состоящему из атомов углерода и атомов водорода и имеющему по меньшей мере одну двойную связь. Не ограничивающие примеры алкенила включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Например, термин "С_2-6алкенил" относится к алкенилу содержащему от 2 до 6 атомов углерода и термин "С₂-С₃алкенил" относится к алкенилу содержащему от 2 до 3 атомов углерода (например, этенил, 1-пропенил или 2-пропенил).The term "alkenyl" refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbonyl consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one double bond. Non-limiting examples of alkenyl include, without limitation, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl and the like. For example, the term "C _2-6 alkenyl" refers to alkenyl containing 2 to 6 carbon atoms and the term "C ₂ -C ₃ alkenyl" refers to alkenyl containing 2 to 3 carbon atoms (for example, ethenyl, 1-propenyl or 2 -propenyl).

Термин "алкинил" относится к прямому или разветвленному ненасыщенному алифатическому гидрокарбонилу, состоящему из атомов углерода и атомов водорода и имеющему по меньшей мере одну тройную связь. Не ограничивающие примеры алкинила включают, без ограничения, этинил (-С≡СН), 1-пропинил (-С≡С-СН₃), 2-пропинил (-СН₂-С≡СН), 1,3-бутадиенил (-C≡СС≡СН) и т.п.The term "alkynyl" refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbonyl consisting of carbon atoms and hydrogen atoms and having at least one triple bond. Non-limiting examples of alkynyl include, but are not limited to, ethynyl (-C≡CH), 1-propynyl (-C≡C-CH ₃ ), 2-propynyl (-CH ₂ -C≡CH), 1,3-butadienyl (- C≡СС≡СН), etc.

Термин "циклоалкил" относится к полностью насыщенному углеродному кольцу, которое может существовать в виде моноциклического кольца, мостикового кольца или спиро кольца. Если конкретно не указано иное, углеродное кольцо обычно представляет собой 3-10-членное кольцо. Не ограничивающие примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), бицикло[2.2.2]октил, адамантил и т.п. Циклоалкил предпочтительно представляет собой моноциклический циклоалкил, имеющий от 3 до 6 кольцевых атомов.The term "cycloalkyl" refers to a fully saturated carbon ring, which may exist as a monocyclic ring, a bridged ring, or a spiro ring. Unless specifically stated otherwise, the carbon ring is typically a 3-10 membered ring. Non-limiting examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, norbornyl (bicyclo[2.2.1]heptyl), bicyclo[2.2.2]octyl, adamantyl, and the like. The cycloalkyl is preferably a monocyclic cycloalkyl having from 3 to 6 ring atoms.

Термин "гетероциклоалкил" относится к полностью насыщенной циклической группе, которая может существовать в виде моноциклического кольца, мостикового кольца или спиро кольца. Если конкретно не указано иное, гетероциклическое кольцо обычно представляет собой 3-7-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранных из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и/или азота. Примеры 3-членного гетероциклоалкила включают, без ограничения, эпоксиэтил, циклотиоэтил и азиридинил; не ограничивающие примеры 4-членного гетероциклоалкила включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил; примеры 5-членного гетероциклоалкила включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиразолил и пирролинил; примеры 6-членного гетероциклоалкила включают, без ограничения, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, пиперазинил, 1,4-тиоксанил, 1,4-диоксанил, тиоморфолинил, 1,2-дитиоалкил, 1,4-дитиоалкил и тетрагидропиранил; и примеры 7-членного гетероциклоалкила включают, без ограничения, азациклогептил, оксациклогептил и тиациклогептил. Гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой моноциклический гетероциклоалкил, имеющий от 5 до 6 кольцевых атомов.The term "heterocycloalkyl" refers to a fully saturated cyclic group, which may exist as a monocyclic ring, a bridged ring, or a spiro ring. Unless specifically stated otherwise, a heterocyclic ring is typically a 3 to 7 membered ring containing 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 or 2 heteroatoms) independently selected from the group consisting of sulfur, oxygen and/or nitrogen atoms. Examples of 3-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, epoxyethyl, cyclothioethyl and aziridinyl; non-limiting examples of 4-membered heterocycloalkyl include, without limitation, azetidinyl, oxetanyl and thietanyl; examples of 5-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydropyrazolyl and pyrrolinyl; examples of 6-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, morpholinyl, piperazinyl, 1,4-thioxanyl, 1,4-dioxanyl, thiomorpholinyl, 1,2-dithioalkyl, 1,4-dithioalkyl and tetrahydropyranyl; and examples of 7-membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azacycloheptyl, oxacycloheptyl and thiacycloheptyl. Heterocycloalkyl is preferably a monocyclic heterocycloalkyl having 5 to 6 ring atoms.

Термин "гетероарил" относится к моноциклической или конденсированной полициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один кольцевой атом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, и остальные кольцевые атомы, представляющие собой атомы С, и имеющей по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Предпочтительный гетероарил имеет единственное 4-8-членное кольцо, и в частности, 5-8-членное кольцо, или множество конденсированных колец, содержащих от 6 до 14, и в частности, от 6 до 10 кольцевых атомов. Не ограничивающие примеры гетероарила включают, без ограничения, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, триазолил, триазинил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, изоиндолил и т.п.The term "heteroaryl" refers to a monocyclic or fused polycyclic ring system containing at least one ring atom selected from the group consisting of N, O and S, and the remaining ring atoms being C atoms, and having at least one aromatic ring. Preferred heteroaryl has a single 4-8 membered ring, and in particular a 5-8 membered ring, or a plurality of fused rings containing from 6 to 14, and in particular from 6 to 10 ring atoms. Non-limiting examples of heteroaryl include, without limitation, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, triazolyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindolyl, and the like.

"-С_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил)" в данном документе представляет собой С_1-12алкил, замещенный 3-10-членным циклоалкилом, и другие подобные выражения следует понимать аналогично."-C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl)" as used herein represents C _1-12 alkyl substituted with 3-10 membered cycloalkyl, and other similar expressions are to be understood similarly.

В данном документе "-С_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил), возможно замещенный галогеном или гидроксилом" означает, что любой атом водорода в группе -С_1-12алкил-(3-10-членный циклоалкил) может быть замещен галогеном или гидроксилом, и другие подобные выражения следует понимать аналогично.As used herein, "-C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl" means that any hydrogen atom in the -C _1-12 alkyl-(3-10 membered cycloalkyl) group may be substituted with halogen or hydroxyl, and other similar expressions should be understood similarly.

Структурная единица представляет собой бензогетероциклическую кольцевую систему. Связь соответственно представляет собой одинарную связь или двойную связь в соответствии с конкретным вариантом X⁵, X⁶, X⁷, X⁸, X⁹, X¹⁰, X¹¹, Y⁸, Y⁹, Y¹⁰ или Y¹¹ в настоящей заявке, и не должна нарушать теорию валентных связей. Например, когда X⁵ представляет собой СН, X⁶ представляет собой N(-R^a), и X⁷ представляет собой N, тогда структурная единица представляет собой Например, когда X⁵ представляет собой СН, X⁶ представляет собой N, и X7 представляет собой N(-R^a), тогда структурная единица представляет собой . Например, когда X⁸представляет собой N, X⁹ представляет собой СН, X¹⁰ представляет собой NH, и X¹¹представляет собой С(=O), тогда структурная единица представляет собой Например, когда Y8 представляет собой N, Y⁹ представляет собой СН, Y¹⁰ представляет собой N, и Y¹¹ представляет собой СН, тогда структурная единица представляет собой Structural unit is a benzoheterocyclic ring system. Connection respectively represents a single bond or a double bond in accordance with the particular embodiment X ⁵ , X ⁶ , X ⁷ , X ⁸ , X ⁹ , X ¹⁰ , X ¹¹ , Y ⁸ , Y ⁹ , Y ¹⁰ or Y ¹¹ in this application, and should not violate the theory of valence bonds. For example, when X ⁵ is CH, X ⁶ is N(-R ^a ), and X ⁷ is N, then the structural unit represents For example, when X ⁵ is CH, X ⁶ is N, and X7 is N(-R ^a ), then the structural unit represents . For example, when X ⁸ is N, X ⁹ is CH, X ¹⁰ is NH, and X ¹¹ is C(=O), then the structural unit represents For example, when Y8 is N, Y ⁹ is CH, Y ¹⁰ is N, and Y ¹¹ is CH, then the structural unit represents

Структурная единица представляет собой пиридиногетероциклическую кольцевую систему. Связь соответственно представляет собой одинарную связь или двойную связь в соответствии с конкретным вариантом Z⁸, Z⁹, Z¹⁰ или Z¹¹ в настоящей заявке, и не должна нарушать теорию валентных связей.Structural unit is a pyridinoheterocyclic ring system. Connection respectively represents a single bond or a double bond in accordance with the particular embodiment of Z ⁸ , Z ⁹ , Z ¹⁰ or Z ¹¹ in this application, and should not violate the theory of valence bonds.

Если не указано иное, клиновидная связь и пунктирная связь () обозначают абсолютную конфигурацию стереоцентра, волнистая линия обозначает одну из абсолютных конфигураций стереоцентра (например, одну из ), и обозначают относительную конфигурацию стереоцентра. Когда соединения согласно настоящей заявке содержат олефиновые двойные связи или другие геометрически асимметрические центры, тогда они включают в себя Е и Z геометрические изомеры, если конкретно не указано иное. Аналогично, все таутомерные формы входят в объем настоящей заявки.Unless otherwise noted, wedge bond and dotted bond ( ) indicate the absolute configuration of the stereocenter, wavy line denotes one of the absolute configurations of the stereocenter (for example, one of ), And denote the relative configuration of the stereocenter. When the compounds of this application contain olefinic double bonds or other geometrically asymmetric centers, then they include E and Z geometric isomers unless specifically stated otherwise. Likewise, all tautomeric forms are included within the scope of this application.

Соединения согласно настоящей заявке могут существовать в конкретных геометрических изомерных или стереоизомерных формах. Все такие соединения предусмотрены в настоящей заявке, в том числе таутомеры, цис- и транс-изомеры, (-)-и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры и их рацемические смеси и другие смеси, такие как смеси, обогащенные энантиомером или диастереомером. Все такие смеси входят в объем настоящей заявки. Заместители, такие как алкильная группа, могут иметь дополнительные несимметрические атомы углерода. Все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящей заявки.The compounds of this application may exist in specific geometric isomeric or stereoisomeric forms. All such compounds are provided for herein, including tautomers, cis and trans isomers, (-) and (+) enantiomers, (R) and (S) enantiomers, diastereomers, (D) isomers, (L)-isomers and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as mixtures enriched in the enantiomer or diastereomer. All such mixtures are included within the scope of this application. Substituents such as an alkyl group may have additional asymmetric carbon atoms. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of this application.

Термин "проведение лечения" или "лечение" означает введение соединений или препаратов согласно настоящей заявке для предупреждения, ослабления или устранения заболевания или одного или более симптомов, ассоциированных с заболеванием, и охватывает:The term "treating" or "treating" means the administration of compounds or preparations according to this application to prevent, alleviate or eliminate a disease or one or more symptoms associated with a disease, and includes:

(1) предупреждение возникновения заболевания или состояния у млекопитающего, особенно когда такое млекопитающее восприимчиво к этому состоянию, но это состояние не диагностировано;(1) preventing the occurrence of a disease or condition in a mammal, especially when such mammal is susceptible to the condition but the condition has not been diagnosed;

(2) подавление заболевания или состояния, т.е. остановку его развития; и(2) suppression of a disease or condition, i.e. stopping its development; And

(3) ослабление заболевания или состояния, т.е. вызывание регрессии заболевания или состояния.(3) weakening of the disease or condition, i.e. causing regression of a disease or condition.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящей заявке для (1) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (2) облегчения, ослабления или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (3) предупреждения или замедления возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном документе. Количество соединения согласно настоящей заявке, составляющее "терапевтически эффективное количество", будет варьировать в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, подлежащего лечению, но может быть определено рутинно специалистами в данной области, исходя из их собственных знаний и настоящего описания изобретения.The term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound herein to (1) treat or prevent a particular disease, condition or disorder, (2) alleviate, alleviate or eliminate one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (3) prevent or delaying the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition or disorder described herein. The amount of a compound herein constituting a "therapeutically effective amount" will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the route of administration and the age of the mammal being treated, but can be determined routinely by those skilled in the art based on their own knowledge and the present description of the invention.

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются подходящими для контактирования с тканями человека и животных в рамках объективного медицинского суждения, но не имеют излишней токсичности, стимуляции, аллергических реакций или не создают других проблем или осложнений, и соответствуют разумному соотношению польза/риск.The term "pharmaceutically acceptable" refers to those compounds, substances, compositions and/or dosage forms that are suitable for contact with human and animal tissue within the bounds of objective medical judgment, but do not cause undue toxicity, stimulation, allergic reactions or other problems. or complications, and correspond to a reasonable benefit/risk ratio.

В качестве фармацевтически приемлемых солей могут быть упомянуты, например, соли металлов, аммониевые соли, соли органических оснований, соли неорганических кислот, соли органических кислот, соли щелочных или кислотных аминокислот.As pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned, for example, metal salts, ammonium salts, organic base salts, inorganic acid salts, organic acid salts, alkali or acidic amino acid salts.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси одного или более соединений или их солей согласно настоящей заявке и фармацевтически приемлемого эксципиента. Задача фармацевтической композиции заключается в облегчении введения соединения согласно настоящей заявке в организм.The term "pharmaceutical composition" refers to a mixture of one or more compounds or salts thereof according to this application and a pharmaceutically acceptable excipient. The purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound according to the present application into the body.

Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" относится к эксципиентам, которые не вызывают очевидного раздражения и не оказывают неблагоприятного воздействия на биологическую активность и свойства активного соединения. Специалистам в данной области известны подходящие эксципиенты, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители вода и т.п.The term "pharmaceutically acceptable excipient" refers to excipients that do not cause obvious irritation and do not adversely affect the biological activity and properties of the active compound. Suitable excipients are known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water, and the like.

Слово "содержать" и его варианты (такие как "содержит" и "содержащий") следует понимать, как неограниченные и не эксклюзивные значения, т.е. "включают, без ограничения".The word "comprise" and its variants (such as "contains" and "containing") are to be understood as having unlimited and non-exclusive meanings, i.e. "include, without limitation."

Промежуточные соединения и соединения согласно настоящей заявке могут также существовать в формах разных таутомеров, и все такие формы входят в объем настоящей заявки. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам разной энергии, которые способны к взаимопревращению через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминнная изомеризации. Конкретным примером протонных таутомеров является имидазольная группировка, где протон может мигрировать между двумя атомами азота кольца. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет перегруппировки некоторых связеобразующих электронов.The intermediates and compounds of this application may also exist in different tautomer forms, and all such forms are included within the scope of this application. The term "tautomer" or "tautomeric form" refers to structural isomers of different energies that are capable of interconversion through a low energy barrier. For example, protic tautomers (also known as prototropic tautomers) involve interconversions via proton migration, such as keto-enol and imine-enamine isomerizations. A specific example of protic tautomers is the imidazole moiety, where a proton can migrate between two nitrogen atoms of the ring. Valence tautomers involve interconversions due to the rearrangement of some bond-forming electrons.

Настоящая заявка также охватывает меченные изотопами соединения согласно настоящей заявке, которые идентичны соединениям, описанным в данном документе, но у которых один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно настоящей заявке, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, например изотопы ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁵I, ³⁶Cl соответственно.This application also covers isotopically labeled compounds according to this application that are identical to the compounds described herein, but in which one or more atoms are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number typically existing in nature. Examples of isotopes that can be introduced into the compounds of the present application include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine, for example the isotopes ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹³ N ¹⁵ N, ¹⁵ O, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ¹²³ I, ¹²⁵ I, ³⁶ Cl, respectively.

Некоторые меченные изотопом соединения согласно настоящей заявке (например, меченные ³Н и ¹⁴С) могут быть использованы в анализах распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий (т.е. ³Н) и углерод-14 (т.е. ¹⁴С) являются особенно предпочтительным благодаря легкости их получения и обнаружения. Позитрониспускающие изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹С и ¹⁸F могут быть использованы в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для определения занятости субстратом. Меченные изотопом соединения согласно настоящей заявке обычно могут быть получены по методикам, аналогичным методикам, описанным ниже на схемах и/или в примерах, путем замены немеченых реагентов реагентами, меченными изотопом.Certain isotopically labeled compounds of this application (eg, ³ H and ¹⁴ C labeled) can be used in compound and/or substrate tissue distribution assays. The isotopes tritium (ie ³ H) and carbon-14 (ie ¹⁴ C) are particularly preferred due to their ease of preparation and detection. Positron-emitting isotopes such as ¹⁵ O, ¹³ N, ¹¹ C and ¹⁸ F can be used in positron emission tomography (PET) studies to determine substrate occupancy. The isotope-labeled compounds of this application can generally be prepared by procedures similar to those described below in the Schemes and/or Examples by replacing unlabeled reagents with isotope-labeled reagents.

Кроме того, замещение тяжелыми изотопами (такими как дейтерий, те ²Н) может давать некоторые терапевтические преимущества, благодаря более высокой метаболической стабильности, например увеличению периода полувыведения in vivo или снижению требований по дозировке, и поэтому в некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным, причем замещение дейтерием может быть частичным или полным, и частичное замещение дейтерием означает, что по меньшей мере один атом водорода замещен по меньшей мере одним дейтерием.In addition, substitution with heavy isotopes (such as deuterium, te ² H) may provide some therapeutic benefits due to increased metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements, and may therefore be preferred in some circumstances, with substitution deuterium may be partial or complete, and partial substitution by deuterium means that at least one hydrogen atom is replaced by at least one deuterium.

Соединения согласно настоящей заявке могут быть асимметрическими, например имеющими один или более стереооизомеров. Если не утверждается иное, охвачены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры. Соединения, содержащие асимметрические атомы углерода согласно настоящей заявке, могут быть выделены в оптически активных чистых формах или рацемических формах. Оптически активные чистые формы могут быть выделены из рацемических смесей или могут быть синтезированы с использованием хиральных исходных веществ или хиральных реагентов.The compounds of this application may be asymmetric, for example having one or more stereoisomers. Unless otherwise stated, all stereoisomers, such as enantiomers and diastereoisomers, are covered. Compounds containing asymmetric carbon atoms according to the present application can be isolated in optically active pure forms or racemic forms. Optically active pure forms can be isolated from racemic mixtures or can be synthesized using chiral starting materials or chiral reagents.

Фармацевтическая композиция согласно настоящей заявке может быть получена путем объединения соединения согласно настоящей заявке с подходящим фармацевтически приемлемым эксципиентом, и, например, она может быть приготовлена в виде твердых, полутвердых, жидких или газообразных препаратов, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, мази, эмульсии, суспензии, суппозитории, инъекционные препараты, ингалируемые препараты, гели, микрочастицы, аэрозоли и т.п.The pharmaceutical composition according to the present application can be prepared by combining the compound according to the present application with a suitable pharmaceutically acceptable excipient, and, for example, it can be prepared in the form of solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations such as tablets, pills, capsules, powders, granules , ointments, emulsions, suspensions, suppositories, injections, inhalables, gels, microparticles, aerosols, etc.

Типичные пути введения соединения или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции согласно настоящей заявке включают, без ограничения, пероральное, ректальное, местное, ингаляционное, парентеральное, сублингвальное, интравагинальное, интраназальное, внутриглазное, интраперитонеальное, внутримышечное, подкожное и внутривенное введение.Typical routes of administration of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition herein include, but are not limited to, oral, rectal, topical, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous, and intravenous.

Фармацевтическая композиция согласно настоящей заявке может быть изготовлена с использованием способов, общеизвестных в данной области, таких как стандартный способ смешивания, способ растворения, способ гранулирования, способ для получения пилюль с сахарных покрытием, способом измельчения, способ эмульгирования, лиофилизация и т.п.The pharmaceutical composition according to the present application can be manufactured using methods generally known in the art, such as a standard mixing method, a dissolution method, a granulation method, a sugar-coated pill method, a grinding method, an emulsification method, lyophilization and the like.

В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция находится в пероральное форме. Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть приготовлена путем смешивания активного соединения с фармацевтически приемлемым эксципиентом, известным в данной области. Эти эксципиенты делают возможным приготовление соединения согласно настоящей заявке в форме таблеток, пилюль, пастилок, драже, капсул, жидкостей, гелей, взвесей, суспензий и т.п. для перорального введения пациенту.In some embodiments, the pharmaceutical composition is in oral form. For oral administration, the pharmaceutical composition can be prepared by mixing the active compound with a pharmaceutically acceptable excipient known in the art. These excipients make it possible to prepare the compound of the present application in the form of tablets, pills, lozenges, dragees, capsules, liquids, gels, slurries, suspensions, and the like. for oral administration to the patient.

Твердая пероральная композиция может быть получена традиционными способами смешивания, заполнения или таблетирования. Например, она может быть получена следующим способом: смешивание активного соединения с твердым эксципиентом, возможно измельчение полученной смеси, добавление других подходящих эксципиентов, если необходимо, и затем переработка смеси в гранулы для получения ядра таблетки или драже. Подходящие эксципиенты включают, без ограничения, связующие, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, подсластители или корригенты.The solid oral composition can be prepared by conventional mixing, filling or tableting methods. For example, it can be prepared by mixing the active compound with a solid excipient, optionally grinding the resulting mixture, adding other suitable excipients if necessary, and then processing the mixture into granules to obtain a tablet or dragee core. Suitable excipients include, but are not limited to, binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents.

Фармацевтическая композиция может быть также подходящей для парентерального введения, например в виде стерильного раствора, суспензии или лиофилизированного продукта в подходящих стандартных лекарственных формах.The pharmaceutical composition may also be suitable for parenteral administration, for example as a sterile solution, suspension or lyophilized product in suitable unit dosage forms.

При всех способах введения для соединений формулы (I), формулы (II), формулы (III-1), формулы (III-2), формулы (III-21), формулы (III-22), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VI-1) или формулы (VII) согласно настоящей заявке суточная доза составляет от 0,01 до 200 мг/кг массы тела в форме отдельных или разделенных доз.For all routes of administration for compounds of formula (I), formula (II), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-21), formula (III-22), formula (IV), formula (V), formula (VI), formula (VI-1) or formula (VII) according to the present application, the daily dose is from 0.01 to 200 mg/kg body weight in the form of individual or divided doses.

Соединения согласно настоящей заявке могут быть получены различными способами синтеза, известными специалистам в данной области, включая конкретные воплощения, перечисленные ниже, воплощения, достигаемые путем комбинирования конкретных воплощений, перечисленных ниже, с другими способами химического синтеза, и эквиваленты, известные специалистам в данной области. Предпочтительные воплощения включают, без ограничения, примеры, приведенные настоящей заявке.The compounds of this application can be prepared by various synthetic routes known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments achieved by combining the specific embodiments listed below with other chemical synthesis routes, and equivalents known to those skilled in the art. Preferred embodiments include, without limitation, the examples provided herein.

Химические реакции в конкретных воплощениях согласно настоящей заявке проводят в подходящих растворителях, которые подходят для химических превращений согласно настоящей заявке и необходимых реагентов и веществ. Для получения соединений согласно настоящей заявке иногда необходимо модифицировать или выбирать стадии синтеза или реакционные схемы, исходя из существующих воплощений.Chemical reactions in specific embodiments according to this application are carried out in suitable solvents that are suitable for the chemical transformations according to this application and the necessary reagents and substances. To prepare the compounds of this application, it is sometimes necessary to modify or select synthetic steps or reaction schemes based on existing embodiments.

Одним из важных факторов для планирования схемы синтеза в данной области является выбор подходящих защитных групп для реакционноспособных функциональных групп (таких как гидроксильная группа согласно настоящей заявке). Например, можно сослаться на Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. Все источники информации, процитированные в настоящей заявке, во всей их полноте включены в данный документ посредством ссылки.One of the important factors for planning a synthesis scheme in the art is the selection of suitable protecting groups for reactive functional groups (such as the hydroxyl group of this application). For example, you could refer to Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. All sources of information cited in this application are incorporated herein by reference in their entirety.

В некоторых воплощениях соединения формулы (I) согласно настоящей заявке могут быть получены специалистами в области органического синтеза в результате осуществления следующих стадий и путей:In some embodiments, the compounds of formula (I) according to this application can be obtained by specialists in the field of organic synthesis by performing the following steps and routes:

Синтез промежуточного соединения (I):Synthesis of intermediate (I):

Стадия 1: Stage 1:

Стадия 2:Stage 2:

Схема I Стадии 3:Scheme I Stage 3:

Схема II Стадии 3:Scheme II Stage 3:

Схема III Стадии 3:Scheme III Stage 3:

Схема IV Стадии 3:Scheme IV Stage 3:

Синтез промежуточного соединения (II):Synthesis of intermediate (II):

Стадия 1:Stage 1:

Схема I Стадии 2:Scheme I Stage 2:

Схема II Стадии 2:Scheme II Stage 2:

Получение целевого соединения (I)Preparation of target compound (I)

Получение целевого соединения (II)Preparation of the target compound (II)

В вышеуказанных путяхIn the above ways

каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-10-членного гетероарила, и гидроксил возможно замещен группой -С_1-12алкил-(3-10-членный гетероциклоалкил), -C_1-12алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-12алкил-NR^dR^e, -С_1-12алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-12алкил-(3-10 -членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-10-членный гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом; или каждый R⁷¹ независимо выбран из гидроксила, и гидроксил возможно замещен гетероциклоалкилом, группой -алкил-S(=O)₂R^c или -алкил-NR^dR^e, где R^c, R^d и R^e такие, как определено в настоящей заявке; иeach R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and 5-10 membered heteroaryl, and the hydroxyl is optionally substituted by -C _1-12 alkyl-(3-10 membered heterocycloalkyl), -C _1-12 alkyl-S(= O) ₂ R ^c , -C _1-12 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-12 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-12 alkyl-(3-10-membered cycloalkyl) , optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl; or each R ⁷¹ is independently selected from hydroxyl, and the hydroxyl is optionally substituted with heterocycloalkyl, -alkyl-S(=O) ₂ R ^c or -alkyl-NR ^d R ^e , where R ^c , R ^d and R ^e are as defined in this application; And

R¹⁰ выбран из группы, состоящей из R⁷² и Н, и j, Т, R¹, R⁵, R⁹ и R⁷² такие, как определено в настоящей заявке.R ¹⁰ is selected from the group consisting of R ⁷² and H, and j, T, R ¹ , R ⁵ , R ⁹ and R ⁷² are as defined herein.

В настоящей заявке использованы следующие сокращения:The following abbreviations are used in this application:

DMF означает М,М-диметилформамид, DMSO означает диметилсульфоксид, ЖХ/МС означает жидкостная хроматография/масс-спектрометрия, ТСХ означает тонкослойная хроматография, ВЭЖХ означает высокоэффективная жидкостная хроматография, Вое означает трет-бутоксикарбонил, TMSCHN₂ означает триметилсилилдиазометан, TMSCN означает триметилсилилцианид, diBoc означает ди-трет-бутилдикарбонат, NBS означает N-бромсукцинимид, CDI означает 1,1'-карбонилдиимидазол, Boc-NH₂ означает трет-бутилкарбамат, Вос₂О означает ди-трет-бутилдикарбонат, EDTA-K₂ означает дикалия этилендиаминтетраацетат, DAST означает диэтиламиносеры трифторид, NMP означает 1-метил-2-пирролидон, CMC означает карбоксиметил целлюлоза, HATU означает 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; об./об. означает объемное соотношение; RLU означает относительная сила света; Solutol означает полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат; PEG400 означает полиэтиленгликоль 400; РО означает пероральное введение; QD означает частота введения; РМВ означает пара-метоксибензил; и DPPF означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.DMF means M,M-dimethylformamide, DMSO means dimethyl sulfoxide, LC/MS means liquid chromatography/mass spectrometry, TLC means thin layer chromatography, HPLC means high performance liquid chromatography, Boe means tert-butoxycarbonyl, TMSCHN ₂ means trimethylsilyldiazomethane, TMSCN means trimethylsilyl cyanide, diBoc means di-tert-butyl dicarbonate, NBS means N-bromosuccinimide, CDI means 1,1'-carbonyldiimidazole, Boc-NH ₂ means tert-butyl carbamate, Boc ₂ O means di-tert-butyl dicarbonate, EDTA-K ₂ means dipotassium ethylenediaminetetraacetate, DAST means diethylaminosulfur trifluoride, NMP means 1-methyl-2-pyrrolidone, CMC means carboxymethyl cellulose, HATU means 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate; v/v means volume ratio; RLU stands for relative luminous intensity; Solutol means polyethylene glycol 15-hydroxystearate; PEG400 means polyethylene glycol 400; PO means oral administration; QD means frequency of administration; PMB means para-methoxybenzyl; and DPPF means 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙDETAILED DESCRIPTION OF EMBODIMENTS

Настоящая заявка ниже описана подробно в сочетании с примерами, но они не предназначены для неприемлемого ограничения настоящего изобретения. Здесь настоящая заявка описана подробно, а также раскрыты конкретные воплощения. Для специалистов в данной области очевидно, что могут быть выполнены различные модификации и усовершенствования без отклонения от замысла и объема настоящей заявки. Все растворители, используемые в настоящей заявке, имеются в продаже и могут быть использованы без дополнительной очистки. Исходные вещества для синтеза соединений согласно настоящей заявке имеются в продаже или могут быть получены способами предшествующего уровня техники.The present application is described in detail below in conjunction with examples, but they are not intended to unduly limit the present invention. Herein, the present application is described in detail, and specific embodiments are disclosed. Those skilled in the art will appreciate that various modifications and improvements can be made without departing from the intent and scope of the present application. All solvents used in this application are commercially available and can be used without further purification. The starting materials for the synthesis of the compounds according to this application are commercially available or can be obtained by methods of the prior art.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) в настоящей заявке определен с использованием ядерного магнитного резонансного спектрометра BRUKER 400 с тетраметилсиланом (TMS = δ 0.00) в качестве внутреннего стандарта химического сдвига. Данные спектра протонного ядерного магнитного резонанса записаны в формате: паттерн пиков (s: синглет; d: дублет; t: триплет; q: квартет; m: мультиплет), константа взаимодействия (единица: герц (Гц)) и число протонов. В качестве прибора для масс-спектрометрии использован SHIMADUZU LCMS-2010.Nuclear magnetic resonance (NMR) in this application is determined using a BRUKER 400 nuclear magnetic resonance spectrometer with tetramethylsilane (TMS = δ 0.00) as an internal chemical shift standard. Proton nuclear magnetic resonance spectrum data is recorded in the format: peak pattern (s: singlet; d: doublet; t: triplet; q: quartet; m: multiplet), coupling constant (unit: hertz (Hz)) and number of protons. SHIMADUZU LCMS-2010 was used as a device for mass spectrometry.

Пример 1. Синтез Соединения 1Example 1 Synthesis of Compound 1

1) Синтез Соединения 1-21) Synthesis of Compound 1-2

0,5 мл дихлорсульфоксида добавляли по каплям в раствор Соединения 1-1 (300 мг, 1,33 ммоль) в 5 мл DMF. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь сушили в центробежной сушилке при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в 30 мл этилацетата, промывали 20 мл воды и 20 мл насыщенного рассола в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 1-2. ЖХ/МС (ЭРИ (электрораспылительная ионизация)) m/z: 245 (М+3).0.5 ml of dichlorosulfoxide was added dropwise to a solution of Compound 1-1 (300 mg, 1.33 mmol) in 5 ml of DMF. The reaction mixture was heated to 80°C and stirred at this temperature for 6 hours. The reaction mixture was dried in a centrifugal dryer under reduced pressure. The resulting solid was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, washed with 20 ml of water and 20 ml of saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 1-2. LC/MS (ESI (electrospray ionization)) m/z: 245 (M+3).

2) Синтез Соединения 1-32) Synthesis of Compound 1-3

В пробирке для микроволновой обработки Соединение 1-2 (150 мг, 616,04 мкмоль) и раствор метиламина в этаноле (750 мкл, чистота 20-30%) растворяли в трет-бутаноле (4 мл). Реакционную смесь выдерживали при 90°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 20 мл этилацетата, промывали 10 мл воды и 20 мл насыщенного рассола в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 1-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.45 (s, 1Н), 7.85(d, J=3.2 Гц, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 3.07 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 240 (М+3).In a microwave tube, Compound 1-2 (150 mg, 616.04 µmol) and a solution of methylamine in ethanol (750 µl, 20-30% purity) were dissolved in tert-butanol (4 ml). The reaction mixture was kept at 90° C. to react under microwave irradiation for 0.5 h and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, washed with 10 ml of water and 20 ml of saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 1-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.45 (s, 1H), 7.85(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 3.07 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 240 (M+3).

3) Синтез Соединения 1-53) Synthesis of Compounds 1-5

В пробирке для микроволновой обработки Соединение 1-3 (250 мг, 961,86 мкмоль), Соединение 1-4 (149 мг, 1,44 ммоль), карбонат калия (332 мг, 2,40 ммоль), хлорид одновалентной меди (19 мг, 192,37 мкмоль) и 2-ацетилциклогексанон (27 мг, 192,37 мкмоль) растворяли в смешанном растворе DMF (5 мл) и воды (0,5 мл), и полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали. К фильтрату добавляли 12 мл воды, и полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), и водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 1-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 261 (М+1).Microwaveable Compound 1-3 (250 mg, 961.86 µmol), Compound 1-4 (149 mg, 1.44 mmol), Potassium Carbonate (332 mg, 2.40 mmol), Cupric Chloride (19 mg, 192.37 µmol) and 2-acetylcyclohexanone (27 mg, 192.37 µmol) were dissolved in a mixed solution of DMF (5 ml) and water (0.5 ml), and the resulting mixture was kept at 130°C to react under the influence of microwave radiation for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled and then filtered. 12 ml of water was added to the filtrate, and the resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3), and the aqueous phase was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 1-5. LC/MS (ESI) m/z: 261 (M+1).

4) Синтез Соединения 53-64) Synthesis of Compound 53-6

Дихлорсульфоксид (500 мкл) добавляли по каплям в раствор Соединения 1-5 (300 мг, 1,15 ммоль) в метаноле (4 мл) в ледяной бане. Затем полученную смесь нагревали до 26°С и перемешивали при этой температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли 10 мл воды. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3), и водную фазу доводили до рН=10 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Выпавшее в осадок коричневое твердое вещество отфильтровывали. Осадок на фильтре собирали с получением Соединения 1-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.22 (s, 1Н), 7.80-7.78 (dd, J=4A, 8.8 Гц, 2Н), 6.78-6.76 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 6.71(s, 1Н), 6.25 (s, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 2.91 (s, 3Н), 1.49 (s, 6Н).Dichlorosulfoxide (500 μl) was added dropwise to a solution of Compound 1-5 (300 mg, 1.15 mmol) in methanol (4 ml) in an ice bath. The resulting mixture was then heated to 26°C and stirred at this temperature for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 10 ml of water was added to the residue. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml x 3) and the aqueous phase was adjusted to pH=10 with saturated sodium bicarbonate solution. The precipitated brown solid was filtered off. The filter cake was collected to give Compound 1-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J=4A, 8.8 Hz, 2H), 6.78-6.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.25 (s, 1H) , 3.59 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).

5) Синтез Соединения 15) Synthesis of Compound 1

Соединение 1-6 (150 мг, 546,81 мкмоль) и Соединение 1-7 (250 мг, 1,09 ммоль) растворяли в смешанном растворе DMF (500 мкл) и метилбензола (2 мл), и полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали при этой температуре в атмосфере азота в течение 48 ч. 3 мл метанола добавляли по каплям в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь сушили в центробежной сушилке при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растворяли в 15 мл этилацетата, затем промывали 15 мл воды и 30 мл насыщенного рассола в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили в центробежной сушилке. Неочищенный продукт очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.76 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8 Гц, 2Н), 7.83-7.91 (m, 3Н), 7.44 (dd, J=2, 2.2 Гц, 1Н), 5.89 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.27 (d, J=4.8 Гц, 3Н), 1.70 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 471 (М+1).Compound 1-6 (150 mg, 546.81 µmol) and Compound 1-7 (250 mg, 1.09 mmol) were dissolved in a mixed solution of DMF (500 µl) and methylbenzene (2 ml), and the resulting mixture was heated to 90° C and stirred at this temperature under a nitrogen atmosphere for 48 hours. 3 ml of methanol was added dropwise to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. The reaction mixture was then dried in a centrifugal dryer under reduced pressure. The resulting solid was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, then washed with 15 ml of water and 30 ml of saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried. The crude product was purified using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8 Hz, 2H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.44 (dd, J=2, 2.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=4.4 Hz , 1H), 3.27 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 471 (M+1).

Пример 54. Синтез Соединения 54Example 54 Synthesis of Compound 54

1) Синтез Соединения 2-21) Synthesis of Compound 2-2

Дихлорсульфоксид (1,96 г, 16,44 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 2-1 (850 мг, 5,48 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С. После завершения капельного добавления полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали водой (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 2-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 170 (М+1).Dichlorosulfoxide (1.96 g, 16.44 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 2-1 (850 mg, 5.48 mmol) in methanol (10 ml) at 0°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was made basic with saturated sodium bicarbonate solution (30 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic phase was washed with water (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 2-2. LC/MS (ESI) m/z: 170 (M+1).

2) Синтез Соединения 2-42) Synthesis of Compound 2-4

Соединение 2-2 (300 мг, 1,77 ммоль), Соединение 2-3 (637 мг, 2,66 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (103 мг, 177,36 мкмоль), бис(дибензилиденацетон)палладий (102 мг, 177,36 мкмоль) и карбонат цезия (1,16 г, 3,55 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную метилбензолом (5 мл). Затем полученную смесь выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 2-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 281 (М+1).Compound 2-2 (300 mg, 1.77 mmol), Compound 2-3 (637 mg, 2.66 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (103 mg, 177.36 µmol ), bis(dibenzylideneacetone)palladium (102 mg, 177.36 µmol) and cesium carbonate (1.16 g, 3.55 mmol) were added to a microwave tube filled with methylbenzene (5 ml). The resulting mixture was then kept at 120°C to react under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (5 ml) and filtered. The filtrate was concentrated. The resulting crude product was purified by column chromatography to give Compound 2-4. LC/MS (ESI) m/z: 281 (M+1).

3) Синтез Соединения 2-63) Synthesis of Compound 2-6

Соединение 2-4 (200 мг, 712,56 мкмоль), Соединение 2-5 (159 мг, 855,07 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (41 мг, 71,26 мкмоль), карбонат цезия (464 мг, 1,43 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий (41 мг, 71,26 мкмоль) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную метилбензолом (5 мл). Затем полученную смесь выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 2-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 431 (М+1).Compound 2-4 (200 mg, 712.56 µmol), Compound 2-5 (159 mg, 855.07 µmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (41 mg, 71.26 µmol ), cesium carbonate (464 mg, 1.43 mmol) and bis(dibenzylideneacetone) palladium (41 mg, 71.26 μmol) were added to a microwave tube filled with methylbenzene (5 ml). The resulting mixture was then kept at 120°C to react under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml) and filtered. The filtrate was concentrated. The resulting crude product was purified using a preparative thin layer chromatography plate to give Compound 2-6. LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+1).

4) Синтез Соединения 2-74) Synthesis of Compound 2-7

Тиофосген (107 мг, 929,48 мкмоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 2-6 (200 мг, 464,74 мкмоль) и трет-бутоксида натрия (223 мг, 2.32 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С. После завершения капельного добавления полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и затем добавляли воду (10 мл), чтобы погасить реакцию. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 2-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 473 (М+1).Thiophosgene (107 mg, 929.48 µmol) was added dropwise to a solution of Compound 2-6 (200 mg, 464.74 µmol) and sodium tert-butoxide (223 mg, 2.32 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) at 0°C . After the dropwise addition was completed, the resulting mixture was stirred at 60°C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to 20°C and then water (10 ml) was added to quench the reaction. The resulting mixture was diluted with dichloromethane (10 ml) and extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting crude product was purified using a preparative thin layer chromatography plate to give Compound 2-7. LC/MS (ESI) m/z: 473 (M+1).

5) Синтез Соединения 56-85) Synthesis of Compound 56-8

Водный раствор гидроксида лития (1М, 1 мл) добавляли по каплям в раствор Соединения 2-7 (40 мг, 84,67 мкмоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре (20°С). После завершения капельного добавления полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН=5-6 разбавленной 1М соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 2-8. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 459 (М+1).An aqueous solution of lithium hydroxide (1 M, 1 ml) was added dropwise to a solution of Compound 2-7 (40 mg, 84.67 μmol) in tetrahydrofuran (4 ml) at room temperature (20°C). After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was heated to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was acidified to pH=5-6 with dilute 1M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 2-8. LC/MS (ESI) m/z: 459 (M+1).

6) Синтез Соединения 26) Synthesis of Compound 2

При комнатной температуре (20°С), метиламина гидрохлорид (5 мг, 78,54 мкмоль), триэтиламин (20 мг, 196,35 мкмоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (30 мг, 78,54 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 2-8 (30 мг, 65,45 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду (10 мл), и затем полученную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.40-8.38 (m, 1Н), 8.27-8.24 (m, 2Н), 8.18-8.16 (m, 1Н), 8.10-8.09 (m, 1Н), 7.53-7.49 (m, 2Н), 7.38-7.36 (m, 1Н), 7.28-7.27 (m, 1Н), 3.11 (d, J=4.8 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 472 (М+1).At room temperature (20°C), methylamine hydrochloride (5 mg, 78.54 µmol), triethylamine (20 mg, 196.35 µmol) and O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (30 mg, 78.54 μmol) was added to a solution of Compound 2-8 (30 mg, 65.45 μmol) in dichloromethane (2 ml). The resulting mixture was stirred at 20°C for 1 hour. Water (10 ml) was added to the reaction mixture, and then the resulting mixture was diluted with dichloromethane (10 ml) and extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting crude product was purified using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.40-8.38 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 2H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.38-7.36 (m , 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 3.11 (d, J=4.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+1).

Пример 57. Синтез Соединения 57Example 57 Synthesis of Compound 57

1) Синтез Соединения 3-21) Synthesis of Compound 3-2

Порошок цинка (3,98 г, 60,84 ммоль) и хлорид аммония (3,25 г, 60,84 ммоль) добавляли в раствор Соединения 3-1 (2,10 г, 12,17 ммоль) в метаноле (20 мл) и дихлорметане (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (40 мл). Полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 3-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 143 (М+1).Zinc powder (3.98 g, 60.84 mmol) and ammonium chloride (3.25 g, 60.84 mmol) were added to a solution of Compound 3-1 (2.10 g, 12.17 mmol) in methanol (20 ml ) and dichloromethane (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 24 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with dichloromethane (40 ml). The resulting filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 3-2. LC/MS (ESI) m/z: 143 (M+1).

2) Синтез Соединения 3-32) Synthesis of Compound 3-3

Дихлорсульфоксид (13,12 г, 110,31 ммоль) добавляли в раствор Соединения 3-9 (4,00 г, 18,26 ммоль) в безводном метаноле (40 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 3-3.Dichlorosulfoxide (13.12 g, 110.31 mmol) was added to a solution of Compound 3-9 (4.00 g, 18.26 mmol) in anhydrous methanol (40 ml) at 0°C. The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 3-3.

3) Синтез Соединения 3-43) Synthesis of Compound 3-4

Смесь Соединения 3-3 (1,08 г, 4,63 ммоль), Соединения 3-2 (600 мг, 4,21 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (242 мг, 420,79 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (244 мг, 420,79 мкмоль), карбоната цезия (2,74 г, 8,42 ммоль) и метилбензола (15 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и затем нагревали до 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 3-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.23 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 7.85 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 6.42 (dd, J=2.3, 8.5 Гц, 1Н), 6.21 (dd, J=2.3, 12.8 Гц, 1Н), 5.94 (s, 1Н), 3.90 (s, 3Н), 2.28 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 295 (М+1).Mixture of Compound 3-3 (1.08 g, 4.63 mmol), Compound 3-2 (600 mg, 4.21 mmol), bis(dibenzylideneacetone) palladium (242 mg, 420.79 µmol), 4.5- bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (244 mg, 420.79 µmol), cesium carbonate (2.74 g, 8.42 mmol) and methylbenzene (15 ml) were added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and then heated to 130° C. to react under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 3-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=2.3, 12.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 295 (M+1).

4) Синтез Соединения 3-54) Synthesis of Compound 3-5

Соединение 3-4 (500 мг, 1,70 ммоль), Соединение 2-5 (348 мг, 1,87 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий (98 мг, 170,00 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (98 мг, 170,00 мкмоль), карбонат цезия (1,11 г, 3,40 ммоль) и метилбензол (8 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и затем нагревали до 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 3-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 445 (М+1).Compound 3-4 (500 mg, 1.70 mmol), Compound 2-5 (348 mg, 1.87 mmol), bis(dibenzylideneacetone)palladium (98 mg, 170.00 µmol), 4,5-bis(diphenylphosphino )-9,9-dimethylxanthene (98 mg, 170.00 µmol), cesium carbonate (1.11 g, 3.40 mmol) and methylbenzene (8 ml) were added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and then heated to 130° C. to react under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 3-5. LC/MS (ESI) m/z: 445 (M+1).

5) Синтез Соединения 3-65) Synthesis of Compound 3-6

трет-Бутоксид калия (216 мг, 2,25 ммоль) и тиофосген (104 мг, 900,12 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 3-5 (100 мг, 225,03 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метилбензоле (2 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Этилацетат (20 мл) и воду (20 мл) добавляли в реакционную смесь для разделения жидких фаз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 3-6. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.27 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.21 (t, 3=7.9 Гц, 1Н), 8.17-8.10 (m, 2Н), 8.09-8.04 (m, 1Н), 7.43-7.32 (m, 2Н), 7.02 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 4.01 (s, 3Н), 1.98 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 487 (М+1)Potassium tert-Butoxide (216 mg, 2.25 mmol) and thiophosgene (104 mg, 900.12 μmol) were added to a solution of Compound 3-5 (100 mg, 225.03 μmol) in tetrahydrofuran (2 ml) and methylbenzene (2 ml). The resulting reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 16 hours. Ethyl acetate (20 ml) and water (20 ml) were added to the reaction mixture to separate the liquid phases. The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 3-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.27 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.21 (t, 3=7.9 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H) , 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.98 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 487 (M+1)

6) Синтез Соединения 3-76) Synthesis of Compound 3-7

Гидроксид лития (9 мг, 205,58 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 3-6 (50 мг, 102,79 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,2 мл) и воде (0,3 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 16 ч. 1М раствор соляной кислоты (10 мл) и этилацетат (20 мл) добавляли в реакционную смесь для разделения жидких фаз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого Соединения 3-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 473 (М+1).Lithium hydroxide (9 mg, 205.58 µmol) was added to a solution of Compound 3-6 (50 mg, 102.79 µmol) in tetrahydrofuran (1.2 ml) and water (0.3 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 5°C for 16 hours. 1M hydrochloric acid solution (10 ml) and ethyl acetate (20 ml) were added to the reaction mixture to separate the liquid phases. The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title Compound 3-7. LC/MS (ESI) m/z: 473 (M+1).

7) Синтез Соединения 37) Synthesis of Compound 3

О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (39 мг, 101,60 мкмоль), триэтиламин (26 мг, 254,01 мкмоль) и метиламина гидрохлорид (9 мг, 127,01 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 3-7 (40 мг, 84,67 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 16 ч. Дихлорметан (15 мл) и воду (10 мл) добавляли в реакционную смесь для разделения жидких фаз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.37 (t, J=8.3 Гц, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.18-8.10 (m, 2Н), 8.10-8.04 (m, 1Н), 7.45-7.33 (m, 2Н), 7.01 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 6.76 (br s, 1Н), 3.10 (d, J=4.5 Гц, 3Н), 1.97 (s, 3Н); ЖХ/МС (3PH)m/z: 486 (М+1).O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (39 mg, 101.60 µmol), triethylamine (26 mg, 254.01 µmol) and methylamine hydrochloride (9 mg , 127.01 µmol) was added to a solution of Compound 3-7 (40 mg, 84.67 µmol) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 5°C for 16 hours. Dichloromethane (15 ml) and water (10 ml) were added to the reaction mixture to separate the liquid phases. The organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.37 (t, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 3.10 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H); LC/MS (3PH)m/z: 486 (M+1).

Пример 4. Синтез Соединения 4Example 4 Synthesis of Compound 4

1) Синтез Соединения 4-21) Synthesis of Compound 4-2

Триэтиламин (1,34 г, 13,22 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (918 мг, 13,22 ммоль) добавляли в раствор Соединения 4-1 (2,00 г, 8,81 ммоль) в метаноле (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч, нагревали до 30°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем добавляли этилацетат (50 мл) и воду (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 4-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 242 (М+1).Triethylamine (1.34 g, 13.22 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (918 mg, 13.22 mmol) were added to a solution of Compound 4-1 (2.00 g, 8.81 mmol) in methanol (30 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 16 hours, heated to 30°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then ethyl acetate (50 ml) and water (40 ml) were added. The organic phase was washed with saturated brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 4-2. LC/MS (ESI) m/z: 242 (M+1).

2) Синтез Соединения 4-32) Synthesis of Compound 4-3

Смесь Соединения 4-2 (2,00 г, 8,26 ммоль) и полифосфорной кислоты (20 мл) нагревали до 95°С и перемешивали в течение 3 ч. 150 мл воды добавляли в реакционную смесь, и затем полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали препаративной ТСХ с получением Соединения 4-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 242 (М+1).A mixture of Compound 4-2 (2.00 g, 8.26 mmol) and polyphosphoric acid (20 ml) was heated to 95°C and stirred for 3 hours. 150 ml of water was added to the reaction mixture, and then the resulting mixture was stirred for 30 min and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 4-3. LC/MS (ESI) m/z: 242 (M+1).

3) Синтез Соединения 4-43) Synthesis of Compound 4-4

60% гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль) добавляли в раствор Соединения 4-3 (200 мг, 826,21 мкмоль) в DMF (4 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 10 мин. Затем добавляли йодэтан (155 мг, 993,78 мкмоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно вливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 4-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.70 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.26 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1Н), 7.16 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 4.38 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 3.64 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 3.50 (t, J=5.0 Гц, 2Н), 1.23 (t, J=7.2 Гц, 3Н).60% sodium hydride (50 mg, 1.25 mmol) was added to a solution of Compound 4-3 (200 mg, 826.21 μmol) in DMF (4 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 10 minutes. Iodoethane (155 mg, 993.78 µmol) was then added. The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 30 minutes. The reaction mixture was slowly poured into water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (40 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 4-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.50 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H).

4) Синтез Соединения 4-54) Synthesis of Compound 4-5

Мутную жидкость Соединения 4-4 (100 мг, 370,21 мкмоль), Соединения 1-4 (57 мг, 555,32 мкмоль), хлорида одновалентной меди (7 мг, 74,04 мкмоль), 2-ацетилциклогексанона (10 мг, 74,04 мкмоль) и карбоната калия (128 мг, 925,53 мкмоль) в DMF (1,5 мл) и воде (0,08 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли в водную фазу, и полученный мутный водный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 4-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 293 (М+1).Cloudy liquid Compound 4-4 (100 mg, 370.21 µmol), Compound 1-4 (57 mg, 555.32 µmol), cuprous chloride (7 mg, 74.04 µmol), 2-acetylcyclohexanone (10 mg, 74.04 µmol) and potassium carbonate (128 mg, 925.53 µmol) in DMF (1.5 ml) and water (0.08 ml) were added to a microwave test tube and kept at 130°C for microwave reaction radiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate (5 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5 ml). Concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added to the aqueous phase, and the resulting cloudy aqueous solution was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in a mixture of dichloromethane/methanol (10/1, 20 ml) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 4-5. LC/MS (ESI) m/z: 293 (M+1).

5) Синтез Соединения 4-65) Synthesis of Compound 4-6

Дихлорсульфоксид (407 мг, 3,42 ммоль) осторожно добавляли по каплям (экзотермия) в мутную жидкость Соединения 4-5 (100 мг, 342,08 мкмоль) в метаноле (4 мл). Полученный желтый прозрачный раствор перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 4-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 307 (М+1).Dichlorosulfoxide (407 mg, 3.42 mmol) was carefully added dropwise (exotherm) to the cloudy liquid of Compound 4-5 (100 mg, 342.08 μmol) in methanol (4 ml). The resulting yellow transparent solution was stirred at 40°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 4-6. LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+1).

6) Синтез Соединения 46) Synthesis of Compound 4

Соединение 1-7 (186 мг, 816,05 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 4-6 (50 мг, 163,21 мкмоль) в метилбензоле (1 мл) и DMF (0,02 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 24 ч. Метанол (2 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.98 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.95-7.84 (m, 2Н), 7.77 (dd, J=1.9, 8.2 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 4.40 (t, J=4.8 Гц, 2Н), 3.62 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 3.56 (t, J=4.9 Гц, 2Н), 1.52 (s, 6Н), 1.20 (t, J=7.2 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 503 (М+1).Compound 1-7 (186 mg, 816.05 µmol) was added to a solution of Compound 4-6 (50 mg, 163.21 µmol) in methylbenzene (1 ml) and DMF (0.02 ml). The resulting reaction mixture was heated to 100°C and stirred for 24 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate and then purified by preparative HPLC to give Compound 4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.77 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.52 (s , 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 503 (M+1).

Пример 5. Синтез Соединения 5Example 5 Synthesis of Compound 5

64) Синтез Соединения 5-6464) Synthesis of Compound 5-64

Карбонат цезия (869 мг, 2,66 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2-йодэтан (933 мг, 4,44 ммоль) добавляли в раствор Соединения 1-1 (500 мг, 2,22 ммоль) в DMF (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали для удаления карбоната цезия. Фильтрат вливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси петролейный эфир/этил ацетат (10 мл, 10/1) и фильтровали с получением Соединения 5-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.11 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.85 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J=1.8, 8.5 Гц, 1Н), 4.59 (q, J=8,4 Гц, 2Н).Cesium carbonate (869 mg, 2.66 mmol) and 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane (933 mg, 4.44 mmol) were added to a solution of Compound 1-1 (500 mg, 2.22 mmol) in DMF (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled and then filtered to remove cesium carbonate. The filtrate was poured into water (40 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in petroleum ether/ethyl acetate (10 ml, 10/1) and filtered to obtain Compound 5-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.59 (q, J =8.4 Hz, 2H).

2) Синтез Соединения 5-22) Synthesis of Compound 5-2

Мутную жидкость Соединения 5-1 (300 мг, 976,98 мкмоль), Соединения 1-4 (151 мг, 1,47 ммоль), хлорида одновалентной меди (19 мг, 195,40 мкмоль), 2-ацетилциклогексанона (27 мг, 195,40 мкмоль) и карбоната калия (338 мг, 2,44 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (0,15 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Концентрированную соляную кислоту (1 мл) добавляли в водную фазу, и полученный мутный водный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 5-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330 (М+1).Cloudy liquid Compound 5-1 (300 mg, 976.98 µmol), Compound 1-4 (151 mg, 1.47 mmol), cuprous chloride (19 mg, 195.40 µmol), 2-acetylcyclohexanone (27 mg, 195.40 µmol) and potassium carbonate (338 mg, 2.44 mmol) in DMF (3 ml) and water (0.15 ml) were added to a microwave test tube and kept at 130°C for microwave reaction in for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate (10 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (5 ml). Concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added to the aqueous phase, and the resulting cloudy aqueous solution was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in a mixture of dichloromethane/methanol (10/1, 20 ml) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 5-2. LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

3) Синтез Соединения 5-33) Synthesis of Compound 5-3

Дихлорсульфоксид (1,15 г, 9,65 ммоль, 0,7 мл) осторожно добавляли по каплям (экзотермия) в мутную жидкость Соединения 5-2 (500 мг, 945,42 мкмоль) в метаноле (5 мл). Полученный желтый прозрачный раствор перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 5-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 344 (М+1).Dichlorosulfoxide (1.15 g, 9.65 mmol, 0.7 ml) was carefully added dropwise (exotherm) to the cloudy liquid of Compound 5-2 (500 mg, 945.42 µmol) in methanol (5 ml). The resulting yellow transparent solution was stirred at 40°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 5-3. LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

4) Синтез Соединения 54) Synthesis of Compound 5

Соединение 1-7 (166 мг, 728,25 мкмоль) добавляли в раствор Соединения 5-3 (50 мг, 145,65 мкмоль) в метилбензоле (1 мл) и DMF (0,05 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 48 ч. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.42 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.95-7.89 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=2.0, 8.5 Гц, 1Н), 4.64 (q, J=8.3 Гц, 2Н), 1.58 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 540 (М+1).Compound 1-7 (166 mg, 728.25 µmol) was added to a solution of Compound 5-3 (50 mg, 145.65 µmol) in methylbenzene (1 ml) and DMF (0.05 ml). The resulting reaction mixture was heated to 120°C and stirred for 48 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.8 Hz , 1H), 7.43 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 4.64 (q, J=8.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+1).

Пример 6. Синтез Соединения 6Example 6 Synthesis of Compound 6

1) Синтез Соединения 6-21) Synthesis of Compound 6-2

1,1,1-Трифтор-2-йодэтан (933 мг, 4,44 ммоль) добавляли в раствор Соединения 6-1 (500 мг, 2,22 ммоль) и карбоната цезия (869 мг, 2,66 ммоль) в DMF (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали для удаления карбоната цезия. Фильтрат вливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси петролейный эфир/этилацетат (10 мл, 10/1) и фильтровали с получением Соединения 6-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.32 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.95-7.89 (m, 2Н), 4.87 (q, J=8.3 Гц, 2Н).1,1,1-Trifluoro-2-iodoethane (933 mg, 4.44 mmol) was added to a solution of Compound 6-1 (500 mg, 2.22 mmol) and cesium carbonate (869 mg, 2.66 mmol) in DMF (8 ml). The reaction mixture was stirred at 100°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled and then filtered to remove cesium carbonate. The filtrate was poured into water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in petroleum ether/ethyl acetate (10 ml, 10/1) and filtered to obtain Compound 6-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.32 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 4.87 (q, J=8.3 Hz, 2H).

2) Синтез Соединения 6-32) Synthesis of Compound 6-3

Мутную жидкость Соединения 6-2 (300 мг, 976,98 мкмоль), Соединения 1-4 (151 мг, 1,47 ммоль), хлорида одновалентной меди (19 мг, 195,40 мкмоль), 2-ацетилциклогексанона (27 мг, 195,40 мкмоль) и карбоната калия (338 мг, 2,44 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (0,15 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли в водную фазу, и полученный мутный водный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 40 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 6-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330 (М+1).Cloudy liquid Compound 6-2 (300 mg, 976.98 µmol), Compound 1-4 (151 mg, 1.47 mmol), cuprous chloride (19 mg, 195.40 µmol), 2-acetylcyclohexanone (27 mg, 195.40 µmol) and potassium carbonate (338 mg, 2.44 mmol) in DMF (3 ml) and water (0.15 ml) were added to a microwave test tube and kept at 130°C for microwave reaction in for 1 hour. The reaction mixture was filtered through celite, washed with ethyl acetate (10 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (10 ml) and extracted with ethyl acetate (5 ml). Concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added to the aqueous phase, and the resulting cloudy aqueous solution was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/methanol (10/1, 40 ml) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 6-3. LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

66) Синтез Соединения 6-466) Synthesis of Compound 6-4

Дихлорсульфоксид (1,31 г, 11,03 ммоль, 0,8 мл) осторожно добавляли по каплям (экзотермия) в мутную жидкость Соединения 6-3 (500 мг, 1,17 ммоль) в метаноле (5 мл). Полученный желтый прозрачный раствор перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 6-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 344 (М+1).Dichlorosulfoxide (1.31 g, 11.03 mmol, 0.8 mL) was carefully added dropwise (exotherm) to the cloudy liquid of Compound 6-3 (500 mg, 1.17 mmol) in methanol (5 mL). The resulting yellow transparent solution was stirred at 40°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 6-4. LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

4) Синтез Соединения 64) Synthesis of Compound 6

Соединение 1-7 (299 мг, 1,31 ммоль) добавляли в раствор Соединения 6-4 (90 мг, 262,16 мкмоль) в метилбензоле (2 мл) и DMF (0,1 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 48 ч. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.56 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 7.94 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.77 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1Н), 7.69-7.62 (m, 2Н), 4.82 (q, J=8.5 Гц, 2Н), 1.59 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 540 (М+1).Compound 1-7 (299 mg, 1.31 mmol) was added to a solution of Compound 6-4 (90 mg, 262.16 µmol) in methylbenzene (2 ml) and DMF (0.1 ml). The resulting reaction mixture was heated to 120°C and stirred for 48 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 5 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate and then purified by preparative HPLC to give Compound 6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H ), 7.69-7.62 (m, 2H), 4.82 (q, J=8.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+1).

Пример 7. Синтез Соединения 7 и Соединения 8Example 7 Synthesis of Compound 7 and Compound 8

1) Синтез Соединения 67-21) Synthesis of Compound 67-2

В пробирке для микроволновой обработки Соединение 7-1 (1,00 г, 5,08 ммоль), Соединение 1-4 (785 мг, 7,61 ммоль), 2-ацетилциклогексанон (142 мг, 1,02 ммоль), хлорид одновалентной меди (100 мг, 1,02 ммоль) и карбонат калия (1,75 г, 12,69 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и воде (90 мкл) при 15°С. Затем полученную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения до 130°С и перемешивали при этой температуре в течение 1,2 ч. Реакционную смесь напрямую фильтровали и сушили в центробежной сушилке. Добавляли 15 мл воды, и затем полученную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Затем водную фазу концентрировали с получением Соединения 7-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 220 (М+1).Microwave Compound 7-1 (1.00 g, 5.08 mmol), Compound 1-4 (785 mg, 7.61 mmol), 2-acetylcyclohexanone (142 mg, 1.02 mmol), monovalent chloride copper (100 mg, 1.02 mmol) and potassium carbonate (1.75 g, 12.69 mmol) were dissolved in DMF (5 ml) and water (90 μl) at 15°C. The resulting mixture was then heated by microwave radiation to 130°C and stirred at this temperature for 1.2 hours. The reaction mixture was directly filtered and dried in a centrifugal dryer. 15 ml of water was added, and then the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml x 2). The aqueous phase was then concentrated to obtain Compound 7-2. LC/MS (ESI) m/z: 220 (M+1).

2) Синтез Соединения 7-32) Synthesis of Compound 7-3

Дихлорсульфоксид (5,84 г, 49,08 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 7-2 (800 мг, 3,65 ммоль) в метаноле (10 мл) в бане лед-вода. После завершения капельного добавления полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь напрямую концентрировали с получением Соединения 7-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 234 (М+1).Dichlorosulfoxide (5.84 g, 49.08 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 7-2 (800 mg, 3.65 mmol) in methanol (10 mL) in an ice-water bath. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at 50°C for 12 hours. The reaction mixture was directly concentrated to obtain Compound 7-3. LC/MS (ESI) m/z: 234 (M+1).

3) Синтез Соединения 7-43) Synthesis of Compound 7-4

Соединение 7-3 (400 мг, 1,71 ммоль) и Соединение 1-7 (1,17 г, 5,14 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл) и метилбензоле (6 мл) при 15°С. После трехразового вытеснения воздуха азотом смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 12 ч под защитой азота. В реакционную смесь добавляли 5 мл метанола, и затем полученную смесь перемешивали в течение 20 мин и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали методом колоночной флэш-хроматографии с получением Соединения 7-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 430 (М+1).Compound 7-3 (400 mg, 1.71 mmol) and Compound 1-7 (1.17 g, 5.14 mmol) were dissolved in DMF (1.5 ml) and methylbenzene (6 ml) at 15°C. After replacing the air with nitrogen three times, the mixture was heated to 100°C and stirred for 12 hours under nitrogen protection. 5 ml of methanol was added to the reaction mixture, and then the resulting mixture was stirred for 20 minutes and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 7-4. LC/MS (ESI) m/z: 430 (M+1).

69) Синтез Соединения 7 и Соединения 869) Synthesis of Compound 7 and Compound 8

Соединение 7-4 (100 мг, 233 мкмоль), Соединение 7-5 (24 мг, 279,44 мкмоль) и карбонат цезия (114 мг, 349,30 мкмоль) вводили в N,N-диметилацетамид (5 мл) при 15°С, и полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтровали. В фильтрат добавляли 10 мл воды, и полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органическую фазу промывали 20 мл насыщенного рассола, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и сушили в центробежной сушилке. Неочищенный продукт очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 7 и Соединения 8.Compound 7-4 (100 mg, 233 µmol), Compound 7-5 (24 mg, 279.44 µmol) and cesium carbonate (114 mg, 349.30 µmol) were added to N,N-dimethylacetamide (5 ml) at 15 °C, and the resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered. 10 ml of water was added to the filtrate, and the resulting mixture was then extracted with ethyl acetate (10 ml x 2). The organic phase was washed with 20 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and dried in a spin dryer. The crude product was purified using a preparative thin layer chromatography plate and preparative HPLC to give Compound 7 and Compound 8.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.14 (s, 1Н), 8.04-7.99 (m, 2Н), 7.89 (br d, J=8.28 Гц, 1Н), 7.74-7.69 (m, 2Н), 7.34 (br d, J=8.78 Гц, 1Н), 5.14 (br s, 1Н), 4.81 (br s, 1 H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2 H), 3.97 (br d, J=7.03 Гц, 1H), 2.15 (br d, J=5.27 Гц, 1H), 1.65 (s, 6 H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (М+1) (Соединение 7). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.14 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.89 (br d, J=8.28 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.34 (br d, J=8.78 Hz, 1H) , 5.14 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1 H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.40-4.29 (m, 2 H), 3.97 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=5.27 Hz, 1H), 1.65 (s, 6 H); LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1) (Compound 7).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.17 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H) 7.64 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=9.03, 2.01 Гц, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.48 (dd, J=10.16, 6.15 Гц, 1 H), 4.39-4.31 (m, 2 H), 4.00-3.86 (m, 1 H), 2.51 (br s, 1 H), 1.63 (s, 6 H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (М+1) (Соединение 8). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 2H) 7.64 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=9.03, 2.01 Hz, 1 H), 5.09 (br s, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.48 (dd, J=10.16, 6.15 Hz, 1 H), 4.39-4.31 (m, 2 H), 4.00-3.86 (m, 1 H), 2.51 (br s, 1 H), 1.63 (s, 6 H); LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1) (Compound 8).

Пример 8. Синтез Соединения 9Example 8 Synthesis of Compound 9

1) Синтез Соединения 9-21) Synthesis of Compound 9-2

Смесь Соединения 9-1 (2,00 г, 9,26 ммоль), триэтилортоацетата (3,00 г, 25,00 ммоль) и аминометанола (20 мл) (15% масс.) добавляли в непроницаемый для воздуха сосуд и перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в метаноле (30 мл) и фильтровали с получением белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, ресуспендировали в метаноле (15 мл) и фильтровали с получением белого твердого вещества. Две партии белого твердого вещества объединяли с получением Соединения 9-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.38 (br s, 1Н), 8.14 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J=2.4, 8,7 Гц, 1Н), 7.53 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 2.34 (s, 3Н).A mixture of Compound 9-1 (2.00 g, 9.26 mmol), triethylorthoacetate (3.00 g, 25.00 mmol) and aminomethanol (20 ml) (15 wt%) was added to an airtight vessel and stirred at 110°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in methanol (30 ml) and filtered to obtain a white solid. The filtrate was concentrated under reduced pressure, resuspended in methanol (15 ml) and filtered to obtain a white solid. Two batches of white solid were combined to give Compound 9-2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (br s, 1H), 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.34 ( s, 3H).

2) Синтез Соединения 9-32) Synthesis of Compound 9-3

Соединение 9-2 (600 мг, 2,51 ммоль), Соединение 1-4 (388 мг, 3,76 ммоль), карбонат калия (867 мг, 6,28 ммоль), хлорид одновалентной меди (50 мг, 502,00 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (70 мг, 502,00 мкмоль), DMF (7 мл) и воду (350 мкл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки на 20 мл. Полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (50 мл) и промывали дихлорметаном (30 мл × 3). Концентрированную соляную кислоту (1,5 мл) добавляли в водную фазу, так чтобы водная фаза стала кислотной (рН примерно 6), и затем водную фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (30 мл/30 мл) при 29°С в течение 2 мин, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 9-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 262 (М+1).Compound 9-2 (600 mg, 2.51 mmol), Compound 1-4 (388 mg, 3.76 mmol), potassium carbonate (867 mg, 6.28 mmol), cuprous chloride (50 mg, 502.00 µmol), 2-acetylcyclohexanone (70 mg, 502.00 µmol), DMF (7 ml) and water (350 µl) were added to a 20 ml microwave tube. The resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (50 ml) and washed with dichloromethane (30 ml x 3). Concentrated hydrochloric acid (1.5 ml) was added to the aqueous phase so that the aqueous phase became acidic (pH about 6), and then the aqueous phase was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/methanol (30 ml/30 ml) at 29°C for 2 minutes, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 9-3. LC/MS (ESI) m/z: 262 (M+1).

3) Синтез Соединения 9-43) Synthesis of Compound 9-4

Соединение 9-3 (1,18 г, 2,58 ммоль) растворяли в безводном метаноле (20 мл) и по каплям добавляли дихлорсульфоксид (3,28 г, 27,58 ммоль, 2,00 мл) при 0°С.Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/этилацетат (10 мл/10 мл) при 29°С в течение 0,5 ч и фильтровали. Полученный осадок на фильтре представлял собой Соединение 9-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 10.94 (s, 1Н), 7.52-7.50 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 7.30-7.29 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 7.06-7.04(m, 1Н), 4.45 (s, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 2.52 (s, 3Н), 1.65 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 276 (М+1).Compound 9-3 (1.18 g, 2.58 mmol) was dissolved in anhydrous methanol (20 ml) and dichlorosulfoxide (3.28 g, 27.58 mmol, 2.00 ml) was added dropwise at 0°C. the mixture was heated to 50°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) was added, and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (30 ml x 3). The organic phases were combined, washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/ethyl acetate (10 ml/10 ml) at 29°C for 0.5 h and filtered. The resulting filter cake was Compound 9-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 10.94 (s, 1H), 7.52-7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.29 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.06-7.04(m, 1H), 4.45 (s, 1H) , 3.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 276 (M+1).

4) Синтез Соединения 9-54) Synthesis of Compound 9-5

Соединение 9-4 (300 мг, 933,89 мкмоль) и Соединение 1-7 (864 мг, 3,79 ммоль) растворяли в DMF (1,5 мл) и метилбензоле (6 мл). Полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 9-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 472 (М+1).Compound 9-4 (300 mg, 933.89 µmol) and Compound 1-7 (864 mg, 3.79 mmol) were dissolved in DMF (1.5 ml) and methylbenzene (6 ml). The resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 9-5. LC/MS (ESI) m/z: 472 (M+1).

5) Синтез Соединения 95) Synthesis of Compound 9

Мутную жидкость Соединения 9-5 (130 мг, 275,74 мкмоль), 2-бромэтанола (83 мг, 661,78 мкмоль) и карбоната калия (100 мг, 722,44 мкмоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 29°С в течение 67 ч. Реакционную смесь фильтровали напрямую. Фильтрат отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 9. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.04 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.96-7.92 (m, 3Н), 7.91-7.80 (dd, 3=45.6 Гц, 1Н), 7.65-7.64 (dd, J=2.8 Гц, 1Н), 4.721-4.71 (m, 2Н), 4.70 (s, 2Н), 2.69 (s, 3Н), 1.59 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (М+1).A cloudy liquid of Compound 9-5 (130 mg, 275.74 µmol), 2-bromoethanol (83 mg, 661.78 µmol) and potassium carbonate (100 mg, 722.44 µmol) in DMF (3 ml) was stirred at 29° C for 67 hours. The reaction mixture was filtered directly. The filtrate was separated and purified by preparative HPLC to obtain Compound 9. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.91-7.80 (dd, 3=45.6 Hz, 1H), 7.65-7.64 (dd, J=2.8 Hz, 1H), 4.721 -4.71 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1).

Пример 9. Синтез Соединения 10Example 9 Synthesis of Compound 10

1) Синтез Соединения 10-21) Synthesis of Compound 10-2

Соединение 10-1 (20,00 г, 128,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и добавляли NBS (22,95 г, 128,92 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали дихлорметаном (75 мл × 3). Полученный осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением Соединения 10-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.66-7.61 (m, 1Н), 7.52 (dd, J=2.3, 10.8 Гц, 1Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 234 (М+1).Compound 10-1 (20.00 g, 128.92 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 ml) and NBS (22.95 g, 128.92 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at 20°C for 2 hours. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was washed with dichloromethane (75 ml x 3). The resulting filter cake was dried under reduced pressure to obtain Compound 10-2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66-7.61 (m, 1H), 7.52 (dd, J=2.3, 10.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 234 (M+1).

2) Синтез Соединения 10-32) Synthesis of Compound 10-3

Аммиачную воду (51,52 г, 396,90 ммоль) (чистота: 27%) добавляли в раствор Соединения 10-2 (30,96 г, 132,30 ммоль), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (70,42 г, 185,22 ммоль) и триэтиламина (26,77 г, 264,60 ммоль) в DMF (500 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. 2000 мл воды добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (50 мл × 3), и полученное белое твердое вещество сушили в инфракрасном шкафу. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Полученную органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в воде (500 мл) при 20°С в течение 20 мин и фильтровали. Осадок на фильтре сушили в инфракрасном шкафу. Два высушенных белых твердых вещества объединяли с получением Соединения 10-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.35 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 235 (М+3).Ammonia water (51.52 g, 396.90 mmol) (purity: 27%) was added to the solution of Compound 10-2 (30.96 g, 132.30 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (70.42 g, 185.22 mmol) and triethylamine (26.77 g, 264.60 mmol) in DMF (500 ml). The resulting mixture was stirred at 20°C for 4 hours. 2000 ml of water was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 1 hour and filtered. The filter cake was washed with water (50 ml x 3) and the resulting white solid was dried in an infrared oven. The filtrate was extracted with dichloromethane (100 ml x 3). The resulting organic phase was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in water (500 ml) at 20°C for 20 minutes and filtered. The filter cake was dried in an infrared oven. The two dried white solids were combined to give Compound 10-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.35 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 235 (M+3).

3) Синтез Соединения 10-43) Synthesis of Compound 10-4

Пропионилхлорид (28,39 г, 306,80 ммоль) добавляли в мутную жидкость Соединения 10-3 (14,30 г, 61,36 ммоль) в трихлорметане (200 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С, добавляли метанол (5 мл), и затем полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 200 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в этилацетате (100 мл) при 15°С в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (10 мл × 3) и затем сушили в инфракрасном шкафу с получением Соединения 10-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.00 (br d, J=1,3 Гц, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 273 (М+3).Propionyl chloride (28.39 g, 306.80 mmol) was added to the cloudy liquid of Compound 10-3 (14.30 g, 61.36 mmol) in trichloromethane (200 ml). The resulting mixture was stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to 15°C, methanol (5 ml) was added, and then the resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution (100 ml) and extracted with dichloromethane/methanol (10/1, 200 ml x 3). The organic phases were combined, washed with saturated brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in ethyl acetate (100 ml) at 15°C for 30 minutes and filtered. The filter cake was washed with ethyl acetate (10 ml x 3) and then dried in an infrared oven to obtain Compound 10-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.00 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H ); LC/MS (ESI) m/z: 273 (M+3).

4) Синтез Соединения 10-54) Synthesis of Compound 10-5

Соединение 10-4 (1,50 г, 5,53 ммоль), Соединение 1-4 (855 мг, 8,30 ммоль), хлорид одновалентной меди (220 мг, 2,22 ммоль), 2-ацетилциклогексанон (310 мг, 2,22 ммоль), карбонат калия (1,91 г, 13,83 ммоль), DMF (10 мл) и воду (500 мкл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки вместимостью 30 мл в указанном порядке. Полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 80 мин. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (10 мл × 3). Полученную водную фазу подкисляли до рН примерно 6 разбавленной соляной кислотой (2 моль/л). Водную фазу концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 30 мл) при 15°С в течение 2 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 10-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 294 (М+1).Compound 10-4 (1.50 g, 5.53 mmol), Compound 1-4 (855 mg, 8.30 mmol), cuprous chloride (220 mg, 2.22 mmol), 2-acetylcyclohexanone (310 mg, 2.22 mmol), potassium carbonate (1.91 g, 13.83 mmol), DMF (10 mL) and water (500 μL) were added to a 30 mL microwave tube in that order. The resulting mixture was kept at 130°C to react under microwave irradiation for 80 min. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (10 ml x 3). The resulting aqueous phase was acidified to pH approximately 6 with dilute hydrochloric acid (2 mol/L). The aqueous phase was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/methanol (10/1, 30 ml) at 15°C for 2 min and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 10-5. LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+1).

5) Синтез Соединения 10-65) Synthesis of Compound 10-6

Дихлорсульфоксид (29,94 г, 251,64 ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения 10-5 (7,30 г, 24,89 ммоль) в метаноле (80 мл) при 0°С. После завершения капельного добавления полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия (40 мл) и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 60 мл × 4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 10-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.01 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.72 (dd, J=2.5, 12.3 Гц, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.56 (s, 6Н), 1.36-1.31 (m, 3H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 308 (М+1).Dichlorosulfoxide (29.94 g, 251.64 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 10-5 (7.30 g, 24.89 mmol) in methanol (80 ml) at 0°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was heated to 50°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was cooled to 15°C and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution (40 ml) and extracted with dichloromethane/methanol (10/1, 60 ml x 4). The organic phases were combined, washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 10-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.5, 12.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H ), 1.36-1.31 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 308 (M+1).

6) Синтез Соединения 10-76) Synthesis of Compound 10-7

Под защитой азота Соединение 10-6 (2,10 г, 6,83 ммоль) и Соединение 1-7 (6,23 г, 27,32 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и метилбензоле (50 мл), и полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 10-7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.99-7.93 (m, 2Н), 7.78 (dd, J=1.6, 8.2 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=2.1, 9.9 Гц, 1H), 2.86-2.77 (m, 3H), 1.59 (s, 6Н), 1.44-1.33 (m, 3H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 504 (М+1).Under nitrogen protection, Compound 10-6 (2.10 g, 6.83 mmol) and Compound 1-7 (6.23 g, 27.32 mmol) were dissolved in DMF (5 ml) and methylbenzene (50 ml), and the resulting the mixture was heated to 120°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 10-7. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.99-7.93 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 2.86 -2.77 (m, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.44-1.33 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+1).

7) Синтез Соединения 107) Synthesis of Compound 10

Под защитой азота мутную жидкость Соединения 10-7 (1,32 г, 2,62 ммоль), 2-бромэтанола (4,10 г, 32,75 ммоль), карбоната калия (1,45 г, 10,48 ммоль) и DMF (50 мл) перемешивали при 40°С в течение 78 ч. Реакционную смесь фильтровали напрямую. Фильтрат отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ и препаративной хроматографией с получением Соединения 10. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.94 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1H), 7.39 (dd, 3=2.1, 9.9 Гц, 1H), 4.76-4.71 (m, 2Н), 4.03 (br d, J=3.8 Гц, 2Н), 2.98 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.72 (br s, 1H), 1.60 (s, 6Н), 1.35 (t, J=7.7 Гц, 3H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 548 (М+1).Under the protection of nitrogen, the cloudy liquid of Compound 10-7 (1.32 g, 2.62 mmol), 2-bromoethanol (4.10 g, 32.75 mmol), potassium carbonate (1.45 g, 10.48 mmol) and DMF (50 ml) was stirred at 40°C for 78 hours. The reaction mixture was filtered directly. The filtrate was separated and purified by preparative HPLC and preparative chromatography to obtain Compound 10. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, 3 =2.1, 9.9 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.03 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.98 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.72 (br s, 1H) , 1.60 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.7 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 548 (M+1).

Пример 10. Синтез Соединения 11Example 10 Synthesis of Compound 11

1) Синтез Соединения 11-21) Synthesis of Compound 11-2

Циклопропилформилхлорид (8,55 г, 81,84 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 11-1 (4,40 г, 20,46 ммоль) в трихлорметане (100 мл) при 20°С. Реакционную смесь нагревали до 65°С и подвергали реакции в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением Соединения 11-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 285 (М+3).Cyclopropylformyl chloride (8.55 g, 81.84 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 11-1 (4.40 g, 20.46 mmol) in trichloromethane (100 ml) at 20°C. The reaction mixture was heated to 65°C and reacted for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give Compound 11-2. LC/MS (ESI) m/z: 285 (M+3).

2) Синтез Соединения 11-32) Synthesis of Compound 11-3

Метоксид натрия (4,12 г, 76,28 ммоль) добавляли в раствор Соединения 11-2 (5,40 г, 19,07 ммоль) в метаноле (100 мл) при 20°С. Реакционную смесь подвергали реакции при 20°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли в воду (100 мл) и нейтрализовали 1М водным раствором соляной кислоты до рН=7. Большое количество серого твердого вещества выпало в осадок. После фильтрования осадок на фильтре собирали и сушили с получением Соединения 11-3. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.09 (d, J=2.26 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.78 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=8.78, 2.26 Гц, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.13-0.97 (m, 4H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 267 (M+3).Sodium methoxide (4.12 g, 76.28 mmol) was added to a solution of Compound 11-2 (5.40 g, 19.07 mmol) in methanol (100 ml) at 20°C. The reaction mixture was reacted at 20°C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give the crude product. The crude product was added to water (100 ml) and neutralized with 1M aqueous hydrochloric acid to pH=7. A large amount of gray solid precipitated. After filtration, the filter cake was collected and dried to obtain Compound 11-3. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.13-0.97 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z: 267 (M+3).

3) Синтез Соединения 11-43) Synthesis of Compound 11-4

DMF (414 мг, 5,66 ммоль) добавляли по каплям к раствору Соединения 11-3 (1,50 г, 5,66 ммоль) и дихлорсульфоксида (20 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и остаток растворяли в этандиоле (20 мл). Добавляли триэтиламин (344 мг, 3,40 ммоль), и полученную смесь дополнительно перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С. В полученную смесь добавляли дихлорметан (80 мл), и смесь промывали водой (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 11-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 309 (М+1).DMF (414 mg, 5.66 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 11-3 (1.50 g, 5.66 mmol) and dichlorosulfoxide (20 ml), and the resulting mixture was stirred at 80°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in ethanediol (20 ml). Triethylamine (344 mg, 3.40 mmol) was added and the resulting mixture was further stirred at 80°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 20°C. Dichloromethane (80 ml) was added to the resulting mixture, and the mixture was washed with water (50 ml x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 11-4. LC/MS (ESI) m/z: 309 (M+1).

4) Синтез Соединения 11-764) Synthesis of Compound 11-76

Триэтиламин (275 мг, 2,72 ммоль), 4-диметиламинопиридин (22 мг, 181,14 мкмоль) и diBoc (495 мг, 2,72 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 11-4 (280 мг, 905,68 мкмоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл). В полученную смесь добавляли воду (20 мл), затем добавляли по каплям разбавленную 2 моль/л соляную кислоту (5 капель), и полученную смесь промывали три раза. Органическую фазу промывали насыщенным раствором карбоната натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 11-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 411 (М+3).Triethylamine (275 mg, 2.72 mmol), 4-dimethylaminopyridine (22 mg, 181.14 µmol) and diBoc (495 mg, 2.72 mmol) were added dropwise to the solution of Compound 11-4 (280 mg, 905.68 µmol) in dichloromethane (10 ml). The resulting mixture was stirred at 15°C for 17 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml). Water (20 ml) was added to the resulting mixture, then diluted 2 mol/L hydrochloric acid (5 drops) was added dropwise, and the resulting mixture was washed three times. The organic phase was washed with saturated sodium carbonate solution (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 11-5. LC/MS (ESI) m/z: 411 (M+3).

5) Синтез Соединения 11-65) Synthesis of Compound 11-6

Соединение 11-5 (250 мг, 610,84 мкмоль), Соединение 1-4 (95 мг, 916,27 мкмоль), карбонат калия (338 мг, 2,44 ммоль), хлорид одновалентной меди (12 мг, 122,17 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (17 мг, 122,17 мкмоль), DMF (5 мл) и воду (0,1 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки вместимостью 10 мл. Полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (5 мл × 2). Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в дихлорметане (20 мл) при 15°С в течение 2 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 11-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 432 (М+1).Compound 11-5 (250 mg, 610.84 µmol), Compound 1-4 (95 mg, 916.27 µmol), potassium carbonate (338 mg, 2.44 mmol), cuprous chloride (12 mg, 122.17 µmol), 2-acetylcyclohexanone (17 mg, 122.17 µmol), DMF (5 ml) and water (0.1 ml) were added to a 10 ml microwave tube. The resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (5 ml x 2). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane (20 ml) at 15°C for 2 minutes and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 11-6. LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+1).

6) Синтез Соединения 11-776) Synthesis of Compound 11-77

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 1,74 мл, 3,48 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 11-6 (500 мг, 1,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (500 мкл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 11-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 446 (М+1).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 1.74 ml, 3.48 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 11-6 (500 mg, 1.16 mmol) in dichloromethane (5 ml) and methanol (500 µl) . The resulting mixture was stirred at 20°C for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 11-7. LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+1).

7) Синтез Соединения 11-87) Synthesis of Compound 11-8

Соединение 11-7 (85 мг, 190,79 мкмоль) и Соединение 1-7 (131 мг, 572,38 мкмоль) растворяли в DMF (500 мкл) и метилбензоле (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 11-8. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 642 (М+1).Compound 11-7 (85 mg, 190.79 µmol) and Compound 1-7 (131 mg, 572.38 µmol) were dissolved in DMF (500 µl) and methylbenzene (3 ml). The resulting mixture was stirred at 120°C for 16 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 11-8. LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+1).

8) Синтез Соединения 118) Synthesis of Compound 11

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли в раствор Соединения 11-8 (50 мг, 77,92 мкмоль) в дихлорметане (6 мл), и затем полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл × 3) и водой (20 мл) в указанном порядке. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 11. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.79 (dd, J=8.28, 1.76 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=8.91, 2.38 Гц, 1Н), 4.66-4.62 (m, 2 Н), 4.00 (br s, 2Н), 2.52 (br s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1Н),1.58 (s, 6 Н), 1.19-1.12(m, 2Н), 1.09-1.01 (m, 2Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 542 (М+1).Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of Compound 11-8 (50 mg, 77.92 μmol) in dichloromethane (6 ml), and then the resulting mixture was stirred at 15°C for 3 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (10 ml ) and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20 ml x 3) and water (20 ml) in that order. The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 11. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.02-7.97 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.79 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1H), 4.66-4.62 ( m, 2 N), 4.00 (br s, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.58 (s, 6 N), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.09- 1.01 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 542 (M+1).

Пример 11. Синтез Соединения 12Example 11 Synthesis of Compound 12

1) Синтез Соединения 12-11) Synthesis of Compound 12-1

пара-Метилбензолсульфоновую кислоту (218 мг, 1,40 ммоль) и Соединение 11-1 (3,00 г, 13,95 ммоль) добавляли к триметилортоформиату (29,10 г, 274,22 ммоль) при комнатной температуре (10°С). Реакционную смесь нагревали до 110°С и подвергали взаимодействию в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и напрямую концентрировали с получением Соединения 12-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 225 (М+1).para-Methylbenzenesulfonic acid (218 mg, 1.40 mmol) and Compound 11-1 (3.00 g, 13.95 mmol) were added to trimethyl orthoformate (29.10 g, 274.22 mmol) at room temperature (10°C ). The reaction mixture was heated to 110°C and reacted for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and directly concentrated to give Compound 12-1. LC/MS (ESI) m/z: 225 (M+1).

2) Синтез Соединения 12-22) Synthesis of Compound 12-2

DMF (578 мг, 7,90 ммоль) добавляли в раствор Соединения 12-1 (2,00 г, 8,89 ммоль) в дихлорсульфоксиде (10 мл) при 20°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С и подвергали реакции в течение 2 ч и затем концентрировали. Полученное желтое твердое вещество растворяли в этандиоле (10 мл), добавляли триэтиламин (4,00 г, 39,50 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 12-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 269 (М+1).DMF (578 mg, 7.90 mmol) was added to a solution of Compound 12-1 (2.00 g, 8.89 mmol) in dichlorosulfoxide (10 ml) at 20°C. The reaction mixture was heated to 80°C and reacted for 2 hours and then concentrated. The resulting yellow solid was dissolved in ethanediol (10 ml), triethylamine (4.00 g, 39.50 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 80°C for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with dichloromethane (50 ml × 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 12-2. LC/MS (ESI) m/z: 269 (M+1).

3) Синтез Соединения 12-33) Synthesis of Compound 12-3

Триэтиламин (4,51 г, 44,58 ммоль) и diBoc (8,10 г, 37,15 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 12-2 (4,00 г, 14,86 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (363 мг, 2,97 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (20 мл). Полученную смесь промывали разбавленной соляной кислотой (30 мл × 4) (разбавленная соляная кислота была получена путем разбавления разбавленной 2 моль/л соляной кислоты (4 мл) водой (120 мл)). Органическую фазу промывали насыщенным раствором карбоната натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 12-3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.78 (s, 1H), 8.42-8.20 (m, 1Н), 7.98-7.75 (m, 2Н), 4.80 (br d, J=3.5 Гц, 2Н), 4.63-4.45 (m, 2Н), 1.50 (s, 9Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 369 (М+1).Triethylamine (4.51 g, 44.58 mmol) and diBoc (8.10 g, 37.15 mmol) were added dropwise to a solution of Compound 12-2 (4.00 g, 14.86 mmol) and 4-dimethylaminopyridine ( 363 mg, 2.97 mmol) in dichloromethane (30 ml). The resulting mixture was stirred at 15°C for 3 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (20 ml). The resulting mixture was washed with dilute hydrochloric acid (30 ml × 4) (dilute hydrochloric acid was prepared by diluting dilute 2 mol/L hydrochloric acid (4 ml) with water (120 ml)). The organic phase was washed with saturated sodium carbonate solution (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 12-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.42-8.20 (m, 1H), 7.98-7.75 (m, 2H), 4.80 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 1.50 (s , 9Н); LC/MS (ESI) m/z: 369 (M+1).

4) Синтез Соединения 12-44) Synthesis of Compound 12-4

Соединение 12-3 (1,00 г, 2,71 ммоль), Соединение 1-4 (419 мг, 4,07 ммоль), карбонат калия (562 мг, 4,07 ммоль), хлорид одновалентной меди (107 мг, 1,08 ммоль), 2-ацетилциклогексанон (152 мг, 1,08 ммоль), DMF (8 мл) и воду (800 мкл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки на 30 мл. Полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (3 мл × 3). Разбавленную соляную кислоту (2 моль/л) добавляли по каплям в фильтрат до доведения рН до примерно 7, и затем полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл) при 15°С в течение 2 мин и фильтровали.Compound 12-3 (1.00 g, 2.71 mmol), Compound 1-4 (419 mg, 4.07 mmol), potassium carbonate (562 mg, 4.07 mmol), cupric chloride (107 mg, 1 .08 mmol), 2-acetylcyclohexanone (152 mg, 1.08 mmol), DMF (8 mL), and water (800 μL) were added to a 30 mL microwave tube. The resulting mixture was kept at 130°C to react under microwave irradiation for 40 min. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (3 ml x 3). Dilute hydrochloric acid (2 mol/L) was added dropwise to the filtrate to adjust the pH to approximately 7, and the resulting mixture was then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/methanol (10/1, 20 ml) at 15°C for 2 min and filtered.

Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 12-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 392 (М+1).The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 12-4. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+1).

5) Синтез Соединения 12-55) Synthesis of Compound 12-5

Согласно способу синтеза соединения 11-7, Соединение 12-5 было получено с использованием Соединения 12-4 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 406 (М+1).According to the synthesis method of Compound 11-7, Compound 12-5 was prepared using Compound 12-4 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 406 (M+1).

6) Синтез Соединения 12-66) Synthesis of Compound 12-6

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 12-6 было получено с использованием Соединения 12-5 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 602 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 12-6 was prepared using Compound 12-5 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 602 (M+1).

7) Синтез Соединения 127) Synthesis of Compound 12

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 12 было получено с использованием Соединения 12-6 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.05-7.99 (m, 2Н), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1H), 7.79 (dd, J=2.4, 8.9 Гц, 1H), 4.85-4.79 (m, 2Н), 4.15-4.08 (m, 2Н), 2.74 (br s, 1H), 1.69 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 502 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 12 was prepared using Compound 12-6 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Hz , 1H), 7.79 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.85-4.79 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.69 (s, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+1).

Пример 12. Синтез Соединения 13Example 12 Synthesis of Compound 13

1) Синтез Соединения 13-11) Synthesis of Compound 13-1

пара-Метилбензолсульфоновую кислоту (245 мг, 1,29 ммоль) добавляли в раствор Соединения 10-3 (3,00 г, 12,87 ммоль) и триметилортоформиата (30 мл). Полученную белую мутную жидкость нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Этилацетат (50 мл) добавляли к белому твердому веществу, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем фильтровали. Полученный белый осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением Соединения 13-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.65 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2Н).p-Methylbenzenesulfonic acid (245 mg, 1.29 mmol) was added to a solution of Compound 10-3 (3.00 g, 12.87 mmol) and trimethyl orthoformate (30 ml). The resulting white cloudy liquid was heated to 110°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a white solid. Ethyl acetate (50 ml) was added to the white solid and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and then filtered. The resulting white filter cake was dried under reduced pressure to obtain Compound 13-1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H).

2) Синтез Соединения 13-22) Synthesis of Compound 13-2

DMF (15 мг, 206,0 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 13-1 (500 мг, 2,06 ммоль) и дихлорсульфоксида (4,92 г, 41,36 ммоль, 3 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку (светло-желтое твердое вещество), полученному после концентрирования, добавляли дихлорметан (3 мл), этандиол (1,11 г, 17,88 ммоль, 1 мл) и триэтиламин (657 мг, 6,49 ммоль, 0,9 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат вливали в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 13-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 289 (М+3).DMF (15 mg, 206.0 µmol) was added to a mixed solution of Compound 13-1 (500 mg, 2.06 mmol) and dichlorosulfoxide (4.92 g, 41.36 mmol, 3 ml). The resulting reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. To the residue (light yellow solid) obtained after concentration was added dichloromethane (3 ml), ethanediol (1.11 g, 17.88 mmol, 1 ml) and triethylamine (657 mg, 6.49 mmol, 0.9 ml). The resulting reaction mixture was heated to 80°C and stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered. The filtrate was poured into water (40 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 13-2. LC/MS (ESI) m/z: 289 (M+3).

3) Синтез Соединения 13-33) Synthesis of Compound 13-3

diBoc (570 мг, 2,61 ммоль, 0,6 мл), триэтиламин (475 мг, 4,69 ммоль, 0,65 мл) и 4-диметиламинопиридин (27 мг, 221,00 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 13-2 (630 мг, 2,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 13-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.84 (s, 1H), 8.15 (t, J=1.5 Гц, 1H), 7.68 (dd, 3=2.0, 9.3 Гц, 1H), 4.86-4.78 (m, 2Н), 4.59-4.52 (m, 2Н), 1.51 (s, 9Н).diBoc (570 mg, 2.61 mmol, 0.6 mL), triethylamine (475 mg, 4.69 mmol, 0.65 mL) and 4-dimethylaminopyridine (27 mg, 221.00 μmol) were added to the mixed solution of Compound 13 -2 (630 mg, 2.19 mmol) in dichloromethane (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 13-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.15 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, 3=2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H) , 1.51 (s, 9Н).

4) Синтез Соединения 13-44) Synthesis of Compound 13-4

Соединение 13-3 (300 мг, 774,79 мкмоль), Соединение 1-4 (120 мг, 1,16 ммоль), карбонат калия (268 мг, 1,94 ммоль), хлорид одновалентной меди (15 мг, 151,52 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (22 мг, 156,94 мкмоль), DMF (2 мл) и воду (0,1 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1М соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (рН=6-7), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 13-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 410 (М+1).Compound 13-3 (300 mg, 774.79 µmol), Compound 1-4 (120 mg, 1.16 mmol), potassium carbonate (268 mg, 1.94 mmol), cuprous chloride (15 mg, 151.52 µmol), 2-acetylcyclohexanone (22 mg, 156.94 µmol), DMF (2 ml) and water (0.1 ml) were added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and kept at 130°C to react under microwave irradiation for 40 min. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (20 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. 1M hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (pH=6-7), and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 13-4. LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+1).

5) Синтез Соединения 13-55) Synthesis of Compound 13-5

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 1 мл) добавляли в раствор Соединения 13-4 (290 мг, 708,34 мкмоль) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 13-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 424 (М+1).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 1 ml) was added to a solution of Compound 13-4 (290 mg, 708.34 µmol) in dichloromethane (5 ml) and methanol (0.5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 13-5. LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+1).

6) Синтез Соединения 13-66) Synthesis of Compound 13-6

Смешанный раствор Соединения 13-5 (100 мг, 236,17 мкмоль), Соединения 1-7 (270 мг, 1,18 ммоль), метилбензола (2 мл) и DMF (0,5 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Соединение 1-7 (270 мг, 1,18 ммоль) добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Метанол (2 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 13-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 620 (М+1).A mixed solution of Compound 13-5 (100 mg, 236.17 µmol), Compound 1-7 (270 mg, 1.18 mmol), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Compound 1-7 (270 mg, 1.18 mmol) was added to the reaction mixture. The reaction mixture was further stirred at 110°C for 16 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 13-6. LC/MS (ESI) m/z: 620 (M+1).

7) Синтез Соединения 137) Synthesis of Compound 13

Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 13-6 (100 мг, 161,40 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 7), и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 13. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.94 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.86 (dd, J=1.9, 8.2 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=2.1, 9.9 Гц, 1H), 4.86-4.76 (m, 2Н), 4.17-4.07 (m, 2Н), 2.47 (br t, J=5.5 Гц, 1H), 1.69 (s, 6H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 520 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.4 ml) was added to a solution of Compound 13-6 (100 mg, 161.40 μmol) in dichloromethane (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 2 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 7), and the mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate and then purified by preparative HPLC to give Compound 13. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.94 (s, 1H), 8.06-7.94 (m, 3H), 7.86 (dd, J=1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 4.86-4.76 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.47 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 1.69 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+1).

Пример 13. Синтез Соединения 84Example 13 Synthesis of Compound 84

1) Синтез Соединения 14-21) Synthesis of Compound 14-2

Оксихлорид фосфора (182 мг, 1,18 ммоль, 0,11 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (29 мг, 224,40 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 14-1 (50 мг, 222,18 мкмоль) и безводного метилбензола (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 0,5 ч, нагревали до 110°С и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Этандиол (138 мг, 2,22 ммоль) и триэтиламин (73 мг, 722,08 мкмоль, 0,1 мл) добавляли к остатку, полученному после концентрирования. Полученный смешанный раствор перемешивали при 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (15 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 14-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 269 (М+1).Phosphorus oxychloride (182 mg, 1.18 mmol, 0.11 ml) and N,N-diisopropylethylamine (29 mg, 224.40 µmol) were added to a mixed solution of Compound 14-1 (50 mg, 222.18 µmol) and anhydrous methylbenzene (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 0.5 hours, heated to 110°C and stirred for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Ethanediol (138 mg, 2.22 mmol) and triethylamine (73 mg, 722.08 μmol, 0.1 ml) were added to the residue obtained after concentration. The resulting mixed solution was stirred at 110°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with dichloromethane (20 ml) and washed with water (10 ml) and saturated brine (15 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 14-2. LC/MS (ESI) m/z: 269 (M+1).

2) Синтез Соединения 14-32) Synthesis of Compound 14-3

diBoc (30 мг, 137,46 мкмоль), триэтиламин (23 мг, 227,30 мкмоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг, 16,37 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 14-2 (30 мг, 111,49 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 14-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 391 (М+23).diBoc (30 mg, 137.46 µmol), triethylamine (23 mg, 227.30 µmol) and 4-dimethylaminopyridine (2 mg, 16.37 µmol) were added to the mixed solution of Compound 14-2 (30 mg, 111.49 µmol ) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 14-3. LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+23).

3) Синтез Соединения 14-43) Synthesis of Compound 14-4

Соединение 14-3 (20 мг, 54,17 мкмоль), Соединение 1-4 (9 мг, 87,28 мкмоль), карбонат калия (20 мг, 144,63 мкмоль), хлорид одновалентной меди (2 мг, 20,20 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (2 мг, 14,27 мкмоль), DMF (1 мл) и воду (0,05 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1 н. соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (рН 6-7), и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 14-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 392 (М+1).Compound 14-3 (20 mg, 54.17 µmol), Compound 1-4 (9 mg, 87.28 µmol), potassium carbonate (20 mg, 144.63 µmol), cuprous chloride (2 mg, 20.20 µmol), 2-acetylcyclohexanone (2 mg, 14.27 µmol), DMF (1 ml) and water (0.05 ml) were added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and kept at 130°C for microwave reaction for 30 min. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. 1 n. hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (pH 6-7), and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 14-4. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+1).

4) Синтез Соединения 14-54) Synthesis of Compound 14-5

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 0,1 мл) добавляли в раствор Соединения 14-4 (25 мг, 63,87 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) и метаноле (0,1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 14-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 428 (М+23).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 0.1 ml) was added to a solution of Compound 14-4 (25 mg, 63.87 µmol) in dichloromethane (1 ml) and methanol (0.1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 14-5. LC/MS (ESI) m/z: 428 (M+23).

5) Синтез Соединения 14-65) Synthesis of Compound 14-6

Смешанный раствор Соединения 14-5 (10 мг, 24,66 мкмоль), Соединения 1-7 (28 мг, 122,81 мкмоль), метилбензола (1 мл) и DMF (0,2 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Соединение 1-7 (28 мг, 122,81 мкмоль) добавляли в реакционную смесь, и полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали при 110°С в течение 8 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 14-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 624 (М+23).A mixed solution of Compound 14-5 (10 mg, 24.66 µmol), Compound 1-7 (28 mg, 122.81 µmol), methylbenzene (1 ml) and DMF (0.2 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Compound 1-7 (28 mg, 122.81 μmol) was added to the reaction mixture, and the resulting reaction mixture was further stirred at 110°C for 8 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 14-6. LC/MS (ESI) m/z: 624 (M+23).

6) Синтез Соединения 146) Synthesis of Compound 14

Трифторуксусную кислоту (0,1 мл) добавляли в раствор Соединения 14-6 (10 мг, 16,62 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 14. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.33 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.90-7.83 (m, 2Н), 7.76 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1Н), 4.76-4.65 (m, 2Н), 4.14-4.02 (m, 2Н), 2.67 (br s, 1Н), 1.67 (s, 6H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 502 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.1 ml) was added to a solution of Compound 14-6 (10 mg, 16.62 μmol) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (10 ml). The organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to give Compound 14. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.33 (s, 1H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.14- 4.02 (m, 2H), 2.67 (br s, 1H), 1.67 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+1).

Пример 14. Синтез Соединения 15Example 14 Synthesis of Compound 15

1) Синтез Соединения 15-11) Synthesis of Compound 15-1

При комнатной температуре (10°С) O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (7,82 г, 20,55 ммоль) добавляли в раствор Соединения 11-1 (3,40 г, 15,81 ммоль), 2,2-дифторуксусной кислоты (3,04 г, 31,62 ммоль) и триэтиламина (4,80 г, 47,43 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при 10°С в течение 12 ч. Реакционную смесь напрямую концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 15-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 12.72 (br s, 1 Н), 8.34 (br d, J=8.78 Гц, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.41 (br d, J=9.03 Гц, 1 H), 6.57 (br s, 1 H), 6.01-5.65 (m, 1 H).At room temperature (10°C), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (7.82 g, 20.55 mmol) was added to the solution of Compound 11-1 (3.40 g, 15.81 mmol), 2,2-difluoroacetic acid (3.04 g, 31.62 mmol) and triethylamine (4.80 g, 47.43 mmol) in dichloromethane (50 ml). The reaction mixture was reacted at 10°C for 12 hours. The reaction mixture was directly concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 15-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 12.72 (br s, 1 N), 8.34 (br d, J=8.78 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 7.87 (br s, 1 H), 7.41 (br d, J=9.03 Hz , 1 H), 6.57 (br s, 1 H), 6.01-5.65 (m, 1 H).

2) Синтез Соединения 15-22) Synthesis of Compound 15-2

Метоксид натрия (1,77 г, 32,76 ммоль) добавляли в раствор Соединения 15-1 (3,20 г, 10,92 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре (10°С). Реакционную смесь подвергали реакции при 30°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 15-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 12.69 (br s, 1 Н), 8.28 (s, 1 Н), 7.75 (br d, J=8.78 Гц, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 Гц, 1 H), 6.51-6.18 (m, 1 Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 277 (М+3).Sodium methoxide (1.77 g, 32.76 mmol) was added to a solution of Compound 15-1 (3.20 g, 10.92 mmol) in methanol (10 ml) at room temperature (10°C). The reaction mixture was reacted at 30°C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 15-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 12.69 (br s, 1 N), 8.28 (s, 1 N), 7.75 (br d, J=8.78 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 6.51-6.18 (m, 1 N); LC/MS (ESI) m/z: 277 (M+3).

3) Синтез Соединения 15-33) Synthesis of Compound 15-3

Согласно Синтезу Соединения 11-4, Соединение 15-3 было получено с использованием Соединения 15-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 321 (М+3).According to the Synthesis of Compound 11-4, Compound 15-3 was prepared using Compound 15-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 321 (M+3).

4) Синтез Соединения 88-44) Synthesis of Compound 88-4

Согласно Синтезу Соединения 11-5, Соединение 15-4 было получено с использованием Соединения 15-3 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 419 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-5, Compound 15-4 was prepared using Compound 15-3 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 419 (M+1).

5) Синтез Соединения 15-55) Synthesis of Compound 15-5

Согласно Синтезу Соединения 11-6, Соединение 15-5 было получено с использованием Соединения 15-4 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 442 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-6, Compound 15-5 was prepared using Compound 15-4 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+1).

6) Синтез Соединения 15-66) Synthesis of Compound 15-6

Согласно Синтезу Соединения 11-7, Соединение 15-6 было получено с использованием Соединения 15-5 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 456 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-7, Compound 15-6 was prepared using Compound 15-5 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 456 (M+1).

7) Синтез Соединения 15-77) Synthesis of Compound 15-7

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 15-7 было получено с использованием Соединения 15-6 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 652 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 15-7 was prepared using Compound 15-6 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 652 (M+1).

8) Синтез Соединения 158) Synthesis of Compound 15

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 15 было получено с использованием Соединения 15-7 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.26-8.20 (m, 2Н), 8.06-8.00 (m, 2Н), 7.91-7.83 (m, 2Н), 6.85-6.52 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 2Н), 4.15 (br d, J=3.8 Гц, 2Н), 2.40 (br s, 1H), 1.70 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 552 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 15 was prepared using Compound 15-7 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.26-8.20 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 2H), 6.85-6.52 (m, 1H), 4.92-4.87 (m, 2H), 4.15 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.70 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 552 (M+1).

Пример 15. Синтез Соединения 16Example 15 Synthesis of Compound 16

1) Синтез Соединения 16-11) Synthesis of Compound 16-1

CDI (11,31 г, 69,75 ммоль) добавляли в мутную жидкость Соединения 11-1 (10 г, 46,50 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (10 мл × 3). Осадок на фильтре концентрировали досуха при пониженном давлении с получением Соединения 16-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11.47-11.16 (m, 2Н), 7.92 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Гц, 1Н).CDI (11.31 g, 69.75 mmol) was added to the cloudy liquid of Compound 11-1 (10 g, 46.50 mmol) in tetrahydrofuran (100 ml). The resulting mixture was stirred at 75°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the precipitated solid was filtered off. The filter cake was washed with tetrahydrofuran (10 ml × 3). The filter cake was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain Compound 16-1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47-11.16 (m, 2H), 7.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H).

2) Синтез Соединения 16-22) Synthesis of Compound 16-2

N,N-Диизопропилэтиламин (5,87 г, 45,43 ммоль) добавляли по каплям в раствор Соединения 16-1 (7,3 г, 30,29 ммоль) в оксихлориде фосфора (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (400 мл), медленно добавляли в воду (500 мл) при перемешивании, экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3) и промывали насыщенным рассолом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 16-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 279 (М+3).N,N-Diisopropylethylamine (5.87 g, 45.43 mmol) was added dropwise to a solution of Compound 16-1 (7.3 g, 30.29 mmol) in phosphorus oxychloride (100 ml). The resulting mixture was stirred at 110°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (400 ml), slowly added to water (500 ml) with stirring, extracted with dichloromethane (50 ml x 3) and washed with saturated brine ( 50 ml × 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 16-2. LC/MS (ESI) m/z: 279 (M+3).

3) Синтез Соединения 16-33) Synthesis of Compound 16-3

Гидрид натрия (173 мг, 4,32 ммоль, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 16-2 (1 г, 3,60 ммоль) и этандиола (268 мг, 4,32 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 16-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 305 (М+3).Sodium hydride (173 mg, 4.32 mmol, 60% purity) was added to a solution of Compound 16-2 (1 g, 3.60 mmol) and ethanediol (268 mg, 4.32 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml). The mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 16-3. LC/MS (ESI) m/z: 305 (M+3).

4) Синтез Соединения 16-44) Synthesis of Compound 16-4

При 10°С триэтиламин (1,10 г, 10,87 ммоль) добавляли в смесь Соединения 16-3 (1,1 г, 3,62 ммоль), diBoc (1,19 г, 5,44 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (88,55 мг, 724,78 мкмоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь подвергали реакции при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали разбавленной 1М соляной кислотой (20 мл) и водой (20 мл × 2) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 16-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.23 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.66 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.85 (dd, J=8.78, 2.26 Гц, 1H), 4.75 (dt, J=4.27, 2.38 Гц, 2Н), 4.48 (dt, J=4.20, 2.29 Гц, 2Н), 1.44 (s, 9Н).At 10°C, triethylamine (1.10 g, 10.87 mmol) was added to a mixture of Compound 16-3 (1.1 g, 3.62 mmol), diBoc (1.19 g, 5.44 mmol) and 4- dimethylaminopyridine (88.55 mg, 724.78 µmol) in dichloromethane (20 ml). The reaction mixture was reacted at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was washed with dilute 1M hydrochloric acid (20 ml) and water (20 ml x 2) in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain Compound 16- 4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.23 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.66 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 4.75 (dt, J=4.27, 2.38 Hz, 2H ), 4.48 (dt, J=4.20, 2.29 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).

5) Синтез Соединения 16-55) Synthesis of Compound 16-5

Раствор метиламина в тетрагидрофуране (2,0 М, 2,5 мл) добавляли в раствор Соединения 16-4 (1 г, 2,48 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 10°С. Реакционную смесь выдерживали при 80°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь напрямую концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 16-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 400 (М+3).A solution of methylamine in tetrahydrofuran (2.0 M, 2.5 ml) was added to a solution of Compound 16-4 (1 g, 2.48 mmol) in tetrahydrofuran (3 ml) at 10°C. The reaction mixture was kept at 80°C to react under microwave irradiation for 0.5 hours. The reaction mixture was directly concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 16-5. LC/MS (ESI) m/z: 400 (M+3).

6) Синтез Соединения 16-66) Synthesis of Compound 16-6

Согласно Синтезу Соединения 11-6, Соединение 16-6 было получено с использованием Соединения 16-5 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 421 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-6, Compound 16-6 was prepared using Compound 16-5 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 421 (M+1).

7) Синтез Соединения 16-77) Synthesis of Compound 16-7

Согласно Синтезу Соединения 11-7, Соединение 16-7 было получено с использованием Соединения 16-6 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 435 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-7, Compound 16-7 was prepared using Compound 16-6 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+1).

8) Синтез Соединения 16-88) Synthesis of Compound 16-8

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 16-8 было получено с использованием Соединения 16-7 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 631 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 16-8 was prepared using Compound 16-7 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 631 (M+1).

9) Синтез Соединения 169) Synthesis of Compound 16

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 16 было получено с использованием Соединения 16-8 в качестве исходного вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.99-7.87 (m, 2Н), 7.85-7.74 (m, 2Н), 7.58 (br d, J=8.03 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=8.78, 2.26 Гц, 1H), 4.59 (br s, 2Н), 4.09-3.85 (m, 2Н), 3.08-2.98 (m, 3H), 1.56 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 531 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 16 was prepared using Compound 16-8 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.99-7.87 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.58 (br d, J=8.03 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 3H), 1.56 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 531 (M+1).

Пример 16. Синтез Соединения 17Example 16 Synthesis of Compound 17

1) Синтез Соединения 17-11) Synthesis of Compound 17-1

Пропионилхлорид (12,91 г, 139,50 ммоль) добавляли в раствор Соединения 11-1 (10,00 г, 46,50 ммоль) в трихлорметане (200 мл) при 20°С. Реакционную смесь нагревали до 70°С и подвергали реакции в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Этилацетат (100 мл) добавляли к неочищенному продукту, и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч и фильтровали. Собранный на фильтре осадок сушили сушильном шкафу с получением Соединения 17-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 253 (М+1).Propionyl chloride (12.91 g, 139.50 mmol) was added to a solution of Compound 11-1 (10.00 g, 46.50 mmol) in trichloromethane (200 ml) at 20°C. The reaction mixture was heated to 70°C and reacted for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give the crude product. Ethyl acetate (100 ml) was added to the crude product, and the resulting mixture was stirred at 25°C for 0.5 h and filtered. The collected filter cake was dried in an oven to obtain Compound 17-1. LC/MS (ESI) m/z: 253 (M+1).

2) Синтез Соединения 17-22) Synthesis of Compound 17-2

2-Бромэтанол (1,24 г, 9,88 ммоль, 0,7 мл) добавляли в смешанный раствор Соединения 17-1 (1,00 г, 3,95 ммоль), карбоната калия (1,36 г, 9,88 ммоль), хлорида бензилтриэтиламмония (90 мг, 395,00 мкмоль) и диметоксиэтана (20 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. 2-Бромэтанол (1,24 г, 9,88 ммоль, 0,7 мл) и хлорид бензилтриэтиламмония (135 мг, 592,70 мкмоль) добавляли в реакционную смесь. Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 17-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.30 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.80-4.72 (m, 2Н), 4.08 (br d, J=3.5 Гц, 2Н), 3.31 (br s, 1H), 2.96 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.7 Гц, 3H).2-Bromoethanol (1.24 g, 9.88 mmol, 0.7 ml) was added to a mixed solution of Compound 17-1 (1.00 g, 3.95 mmol), potassium carbonate (1.36 g, 9.88 mmol), benzyltriethylammonium chloride (90 mg, 395.00 µmol) and dimethoxyethane (20 ml). The resulting reaction mixture was heated to 90°C and stirred for 16 hours. 2-Bromoethanol (1.24 g, 9.88 mmol, 0.7 ml) and benzyltriethylammonium chloride (135 mg, 592.70 μmol) were added to the reaction mixture . The resulting reaction mixture was heated to 90°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 17-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.08 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 3.31 (br s, 1H), 2.96 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.7 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 17-33) Synthesis of Compound 17-3

diBoc (171 мг, 783,51 мкмоль), триэтиламин (139 мг, 1,37 ммоль, 0,19 мл) и 4-диметиламинопиридин (10 мг, 81,85 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 17-2 (200 мг, 673,06 мкмоль) в дихлорметане (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 17-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 397 (М+1).diBoc (171 mg, 783.51 µmol), triethylamine (139 mg, 1.37 mmol, 0.19 ml) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg, 81.85 µmol) were added to the mixed solution of Compound 17-2 (200 mg , 673.06 µmol) in dichloromethane (4 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 17-3. LC/MS (ESI) m/z: 397 (M+1).

4) Синтез Соединения 17-44) Synthesis of Compound 17-4

Смесь Соединения 17-3 (130 мг, 327,24 мкмоль), Boc-NH₂ (50 мг, 426,80 мкмоль), карбонат цезия (266 мг, 816,40 мкмоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (20 мг, 34,78 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (20 мг, 34,56 мкмоль) и метилбензола (2 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали водой (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 17-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 434 (М+1).Mixture of Compound 17-3 (130 mg, 327.24 µmol), Boc-NH ₂ (50 mg, 426.80 µmol), cesium carbonate (266 mg, 816.40 µmol), palladium bis(dibenzylideneacetone) (20 mg, 34.78 µmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (20 mg, 34.56 µmol) and methylbenzene (2 ml) were added to a microwaving tube and kept at 120°C to react under exposure to microwave radiation for 0.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite. The filtrate was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed with water (20 ml) and saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 17-4. LC/MS (ESI) m/z: 434 (M+1).

5) Синтез Соединения 17-55) Synthesis of Compound 17-5

Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли в раствор Соединения 17-4 (85 мг, 196,08 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 12 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Гидроксид лития (82 мг, 1,95 ммоль) добавляли в раствор полученного желтого масла (64 мг, 194,37 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 17-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 234 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added to a solution of Compound 17-4 (85 mg, 196.08 μmol) in dichloromethane (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 12 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml). The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Lithium hydroxide (82 mg, 1.95 mmol) was added to a solution of the resulting yellow oil (64 mg, 194.37 μmol) in tetrahydrofuran (2 ml) and water (0.5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 15°C for 16 hours. The reaction mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 17-5. LC/MS (ESI) m/z: 234 (M+1).

6) Синтез Соединения 17-66) Synthesis of Compound 17-6

Триметилсилилцианид (25 мг, 252,00 мкмоль) и хлорид цинка (4 мг, 29,32 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 17-5 (20 мг, 85,74 мкмоль), циклобутанона (36 мг, 513,63 мкмоль), сульфата натрия (50 мг, 352,01 мкмоль) и тетрагидрофурана (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 19 ч. Водный раствор сульфита натрия (5 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 17-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 313 (М+1).Trimethylsilyl cyanide (25 mg, 252.00 µmol) and zinc chloride (4 mg, 29.32 µmol) were added to a mixed solution of Compound 17-5 (20 mg, 85.74 µmol), cyclobutanone (36 mg, 513.63 µmol) , sodium sulfate (50 mg, 352.01 µmol) and tetrahydrofuran (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 19 hours. An aqueous solution of sodium sulfite (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (5 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 17-6. LC/MS (ESI) m/z: 313 (M+1).

7) Синтез Соединения 17-77) Synthesis of Compound 17-7

diBoc (23 мг, 105,39 мкмоль), триэтиламин (20 мг, 197,65 мкмоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг, 16,37 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 17-6 (30 мг, 96,04 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 17-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 413 (М+1).diBoc (23 mg, 105.39 µmol), triethylamine (20 mg, 197.65 µmol) and 4-dimethylaminopyridine (2 mg, 16.37 µmol) were added to the mixed solution of Compound 17-6 (30 mg, 96.04 µmol ) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 17-7. LC/MS (ESI) m/z: 413 (M+1).

8) Синтез Соединения 17-88) Synthesis of Compound 17-8

Смешанный раствор Соединения 17-7 (20 мг, 48,49 мкмоль), Соединения 1-7 (28 мг, 122,70 мкмоль), метилбензола (1 мл) и DMF (0,2 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Соединение 1-7 (54 мг, 236,64 мкмоль) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь дополнительно перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением Соединения 17-8. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 642 (М+1).A mixed solution of Compound 17-7 (20 mg, 48.49 µmol), Compound 1-7 (28 mg, 122.70 µmol), methylbenzene (1 ml) and DMF (0.2 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Compound 1-7 (54 mg, 236.64 μmol) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was further stirred at 110°C for 4 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate (petroleum ether/ethyl acetate=1/1) to obtain Compound 17-8. LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+1).

9) Синтез Соединения 179) Synthesis of Compound 17

Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли в раствор Соединения 17-8 (30 мг, 46,75 мкмоль) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 17. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.09 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.01 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=3.1, 5.1 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=1.8, 8.3 Гц, 1Н), 7.64 (dd, J=2.5, 8.8 Гц, 1Н), 4.77-4.69 (m,2H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.12-2.81 (m, 3Н), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 542 (M+1).Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added to a solution of Compound 17-8 (30 mg, 46.75 μmol) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to give Compound 17. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=3.1, 5.1 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H ), 7.64 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 4.77-4.69 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.12-2.81 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H ), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 542 (M+1).

Пример 17. Синтез Соединения 18Example 17 Synthesis of Compound 18

1) Синтез Соединения 18-11) Synthesis of Compound 18-1

Согласно Синтезу Соединения 11-2, Соединение 18-1 было получено с использованием Соединения 10-3 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 301 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-2, Compound 18-1 was prepared using Compound 10-3 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 301 (M+1).

2) Синтез Соединения 18-22) Synthesis of Compound 18-2

Раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1М, 81 мл) добавляли в раствор Соединения 18-1 (8,1 г, 26,90 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (40 мл) и доводили до рН примерно 7 разбавленной соляной кислотой (2 моль/л), и белое твердое вещество выпадало в осадок. Мутную жидкость фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой (10 мл × 2). Полученный на фильтре осадок сушили в инфракрасном шкафу с получением Соединения 18-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 285 (М+3).A solution of potassium tert-butoxide in tetrahydrofuran (1M, 81 ml) was added to a solution of Compound 18-1 (8.1 g, 26.90 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml). The resulting mixture was stirred at 30°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (40 ml) and adjusted to pH approximately 7 with dilute hydrochloric acid (2 mol/l), and a white solid precipitated. The cloudy liquid was filtered, and the filter cake was washed with water (10 ml × 2). The filter cake obtained was dried in an infrared oven to obtain Compound 18-2. LC/MS (ESI) m/z: 285 (M+3).

3) Синтез Соединения 18-33) Synthesis of Compound 18-3

Согласно Синтезу Соединения 11-4, Соединение 18-3 было получено с использованием Соединения 18-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 329 (М+3).According to the Synthesis of Compound 11-4, Compound 18-3 was prepared using Compound 18-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 329 (M+3).

4) Синтез Соединения 18-44) Synthesis of Compound 18-4

Согласно Синтезу Соединения 11-5, Соединение 18-4 было получено с использованием Соединения 18-3 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 429 (М+3).According to the Synthesis of Compound 11-5, Compound 18-4 was prepared using Compound 18-3 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 429 (M+3).

5) Синтез Соединения 18-55) Synthesis of Compound 18-5

Согласно Синтезу Соединения 11-6, Соединение 18-5 было получено с использованием Соединения 18-4 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 450 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-6, Compound 18-5 was prepared using Compound 18-4 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 450 (M+1).

6) Синтез Соединения 18-66) Synthesis of Compound 18-6

Согласно Синтезу Соединения 11-7, Соединение 18-6 было получено с использованием Соединения 18-5 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 464 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-7, Compound 18-6 was prepared using Compound 18-5 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 464 (M+1).

7) Синтез Соединения 18-77) Synthesis of Compound 18-7

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 18-7 было получено с использованием Соединения 18-6 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 660 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 18-7 was prepared using Compound 18-6 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 660 (M+1).

8) Синтез Соединения 188) Synthesis of Compound 18

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 18 было получено с использованием Соединения 18-7 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.05-7.96 (m, 2Н), 7.90-7.84 (m, 2Н), 7.44 (dd, J=2.3, 10.0 Гц, 1H), 4.77-4.70 (m, 2Н), 4.10 (br s, 2Н), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 1.68 (s, 6Н), 1.31-1.24 (m, 2Н), 1.21-1.13 (m, 2Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 560 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 18 was prepared using Compound 18-7 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.05-7.96 (m, 2H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.44 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 2.44 -2.36 (m, 1H), 2.32 (br s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 560 (M+1).

Пример 18. Синтез Соединения 19Example 18 Synthesis of Compound 19

1) Синтез Соединения 19-11) Synthesis of Compound 19-1

пара-Метилбензолсульфоновую кислоту (1 г, 5,26 ммоль) добавляли в мутную жидкость Соединения 10-3 (10 г, 42,44 ммоль) и триметилортоформиата (60 мл). Полученную мутную жидкость нагревали до 120°С и перемешивали в течение 32 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 19-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 271 (М+1).para-Methylbenzenesulfonic acid (1 g, 5.26 mmol) was added to the cloudy liquid of Compound 10-3 (10 g, 42.44 mmol) and trimethyl orthoformate (60 ml). The resulting cloudy liquid was heated to 120°C and stirred for 32 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 19-1. LC/MS (ESI) m/z: 271 (M+1).

2) Синтез Соединения 19-22) Synthesis of Compound 19-2

DMF (742 мг, 5,74 ммоль, 1 мл) добавляли в смешанный раствор Соединения 19-1 (1 г, 3,69 ммоль) и оксихлорида фосфора (19,3 г, 125,87 ммоль, 11,7 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и затем медленно вливали в воду (80 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2), и органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (рН примерно 7) и насыщенным рассолом (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 19-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 289 (М+1).DMF (742 mg, 5.74 mmol, 1 ml) was added to a mixed solution of Compound 19-1 (1 g, 3.69 mmol) and phosphorus oxychloride (19.3 g, 125.87 mmol, 11.7 ml). The resulting reaction mixture was heated to 110°C and stirred for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane (100 ml) and then slowly poured into water (80 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (50 ml x 2), and the organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (pH approximately 7) and saturated brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 19-2 . LC/MS (ESI) m/z: 289 (M+1).

3) Синтез Соединения 19-33) Synthesis of Compound 19-3

Гидрид натрия (166 мг, 4,14 ммоль, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 19-2 (1 г, 3,45 ммоль) и тетрагидропиран-4-ола (423 мг, 4,14 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали при 13°С в течение 1 ч и дополнительно перемешивали при 10°С в течение 12 ч. Добавляли тетрагидропиран-4-ол (176 мг, 1,73 ммоль) и гидрид натрия (69 мг, 1,73 ммоль, чистота 60%), и полученную смесь дополнительно перемешивали при 14°С в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 19-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 355 (М+1).Sodium hydride (166 mg, 4.14 mmol, 60% purity) was added to a solution of Compound 19-2 (1 g, 3.45 mmol) and tetrahydropyran-4-ol (423 mg, 4.14 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml). The mixture was stirred at 13°C for 1 hour and further stirred at 10°C for 12 hours. Tetrahydropyran-4-ol (176 mg, 1.73 mmol) and sodium hydride (69 mg, 1.73 mmol, purity) were added 60%), and the resulting mixture was further stirred at 14°C for 12 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 19-3. LC/MS (ESI) m/z: 355 (M+1).

4) Синтез Соединения 19-44) Synthesis of Compound 19-4

Согласно Синтезу Соединения 11-6, Соединение 19-4 было получено с использованием Соединения 19-3 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 378 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-6, Compound 19-4 was prepared using Compound 19-3 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+1).

5) Синтез Соединения 19-55) Synthesis of Compound 19-5

Согласно Синтезу Соединения 11-7, Соединение 19-5 было получено с использованием Соединения 19-4 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 392 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-7, Compound 19-5 was prepared using Compound 19-4 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+1).

6) Синтез Соединения 196) Synthesis of Compound 19

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 19 было получено с использованием Соединения 19-5 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.06-7.98 (m, 2Н), 7.92-7.83 (m, 2Н), 7.47 (dd, J=10.04, 2.26 Гц, 1H), 5.66 (tt, J=8.63, 4.30 Гц, 1H), 4.06 (dt, J=11.80, 4.52 Гц, 2Н), 3.70 (ddd, J=11.86, 9.10, 2.89 Гц, 2Н), 3.06 (q, J=7.70 Гц, 2Н), 2.26-2.16 (m, 2Н), 2.02-1.89 (m, 2Н), 1.69 (s, 6Н), 1.43 (t, J=7.53 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 588 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 19 was prepared using Compound 19-5 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.06-7.98 (m, 2H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.47 (dd, J=10.04, 2.26 Hz, 1H), 5.66 (tt, J=8.63, 4.30 Hz, 1H), 4.06 (dt, J=11.80, 4.52 Hz, 2H), 3.70 (ddd, J=11.86, 9.10, 2.89 Hz, 2H), 3.06 (q, J=7.70 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.53 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 588 (M+1).

Пример 19. Синтез Соединения 20Example 19 Synthesis of Compound 20

1) Синтез Соединения 20-11) Synthesis of Compound 20-1

Гидрид натрия (170 мг, 4,25 ммоль, 60%) добавляли в раствор Соединения 19-2 (1 г, 3,45 ммоль) и этандиола (266 мг, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 6 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 20-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 315 (М+1).Sodium hydride (170 mg, 4.25 mmol, 60%) was added to a solution of Compound 19-2 (1 g, 3.45 mmol) and ethanediol (266 mg, 4.29 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 6 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (100 ml) and then extracted with dichloromethane (100 ml x 2). The organic phase was washed with saturated brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 20-1. LC/MS (ESI) m/z: 315 (M+1).

2) Синтез Соединения 20-22) Synthesis of Compound 20-2

diBoc (835 мг, 3,83 ммоль), триэтиламин (654 мг, 6,47 ммоль, 0,9 мл) и 4-диметиламинопиридин (46 мг, 376,53 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 20-1 (1 г, 3,17 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 20-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.12-8.06 (m, 1H), 7.62 (dd, J=2.0, 9.5 Гц, 1Н), 4.84-4.76 (m, 2Н), 4.58-4.51 (m, 2Н), 2.99 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.51 (s, 9Н), 1.39 (t, J=7.7 Гц, 3Н).diBoc (835 mg, 3.83 mmol), triethylamine (654 mg, 6.47 mmol, 0.9 ml) and 4-dimethylaminopyridine (46 mg, 376.53 μmol) were added to the mixed solution of Compound 20-1 (1 g , 3.17 mmol) in dichloromethane (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 20-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.12-8.06 (m, 1H), 7.62 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.39 (t, J=7.7 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 20-33) Synthesis of Compound 20-3

Смесь Соединения 20-2 (800 мг, 1,93 ммоль), Boc-NH₂ (339 мг, 2,89 ммоль), карбоната цезия (1,57 г, 4,82 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (111 мг, 193,04 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (112 мг, 193,56 мкмоль) и метилбензола (10 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки и выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 20-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452 (М+1).Mixture of Compound 20-2 (800 mg, 1.93 mmol), Boc-NH ₂ (339 mg, 2.89 mmol), cesium carbonate (1.57 g, 4.82 mmol), palladium bis(dibenzylideneacetone) (111 mg, 193.04 µmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (112 mg, 193.56 µmol) and methylbenzene (10 ml) were added to a microwaving tube and kept at 120°C for reaction under microwave irradiation for 0.5 h. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 20-3. LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+1).

4) Синтез Соединения 20-44) Synthesis of Compound 20-4

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли в раствор Соединения 20-3 (750 мг, 1,66 ммоль) в безводном дихлорметане (8 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 7), и смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Гидроксид лития (520 мг, 12,39 ммоль) добавляли в раствор полученного желтого масла (430 мг, 1,24 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) и воде (1,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 20-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 252 (М+1).Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a solution of Compound 20-3 (750 mg, 1.66 mmol) in anhydrous dichloromethane (8 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 3 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 7), and the mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Lithium hydroxide (520 mg, 12.39 mmol) was added to a solution of the resulting yellow oil (430 mg, 1.24 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) and water (1.5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 3 hours. The reaction mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 20-4. LC/MS (ESI) m/z: 252 (M+1).

5) Синтез Соединения 20-55) Synthesis of Compound 20-5

Триметилсилилцианид (232 мг, 2,34 ммоль) и хлорид цинка (33 мг, 24,.98 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 20-4 (200 мг, 796,00 мкмоль), циклобутанона (334 мг, 4,77 ммоль), сульфата натрия (453 мг, 3,19 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч. Водный раствор сульфита натрия (20 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 20-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 331 (М+1).Trimethylsilyl cyanide (232 mg, 2.34 mmol) and zinc chloride (33 mg, 24.98 µmol) were added to a mixed solution of Compound 20-4 (200 mg, 796.00 µmol), cyclobutanone (334 mg, 4.77 mmol ), sodium sulfate (453 mg, 3.19 mmol) and tetrahydrofuran (5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 16 hours. An aqueous solution of sodium sulfite (20 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 20-5. LC/MS (ESI) m/z: 331 (M+1).

6) Синтез Соединения 20-66) Synthesis of Compound 20-6

diBoc (237 мг, 1,09 ммоль), триэтиламин (189 мг, 1,87 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (12 мг, 98,23 мкмоль) добавляли в смешанный раствор Соединения 20-5 (300 мг, 908,11 мкмоль) в дихлорметане (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 20-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 431 (М+1).diBoc (237 mg, 1.09 mmol), triethylamine (189 mg, 1.87 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (12 mg, 98.23 μmol) were added to the mixed solution of Compound 20-5 (300 mg, 908.11 μmol ) in dichloromethane (4 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 20-6. LC/MS (ESI) m/z: 431 (M+1).

7) Синтез Соединения 20-77) Synthesis of Compound 20-7

Смешанный раствор Соединения 20-6 (80 мг, 185,84 мкмоль), Соединения 1-7 (170 мг, 744,98 мкмоль), метилбензола (2 мл) и DMF (0,5 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 20-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 660 (М+1).A mixed solution of Compound 20-6 (80 mg, 185.84 µmol), Compound 1-7 (170 mg, 744.98 µmol), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 20-7. LC/MS (ESI) m/z: 660 (M+1).

8) Синтез Соединения 208) Synthesis of Compound 20

Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 20-7 (70 мг, 106,12 мкмоль) в безводном дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 20. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.98-7.86 (m, 3Н), 7.79 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (br d, J=9.8 Гц, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.03 (br s, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Гц, 2H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.52 (br s, 1H), 1.36 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 560 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.4 ml) was added to a solution of Compound 20-7 (70 mg, 106.12 μmol) in anhydrous dichloromethane (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 20. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.98-7.86 (m, 3H), 7.79 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 4.03 (br s, 2H ), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.59-2.46 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.52 (br s, 1H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 560 (M+1).

Пример 20. Синтез Соединения 21Example 20 Synthesis of Compound 21

1) Синтез Соединения 21-11) Synthesis of Compound 21-1

При комнатной температуре (10°С) O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (10.61 г, 27,89 ммоль) добавляли в раствор Соединения 10-3 (5 г, 21,46 ммоль), 2,2-дифторуксусной кислоты (6,18 г, 64,37 ммоль) и триэтиламина (8,68 г, 85,82 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь выдерживали при 10°С в течение 13 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 21-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 12.90 (brs, 1Н),7.79 (s, 1Н), 7.38-7.29 (m, 1Н), 6.50-5.96 (m, 1Н).At room temperature (10°C), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (10.61 g, 27.89 mmol) was added to the solution of Compound 10-3 (5 g, 21.46 mmol), 2,2-difluoroacetic acid (6.18 g, 64.37 mmol) and triethylamine (8.68 g, 85.82 mmol) in dichloromethane (10 ml). The reaction mixture was kept at 10°C for 13 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 21-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 12.90 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 6.50-5.96 (m, 1H).

2) Синтез Соединения 21-22) Synthesis of Compound 21-2

Согласно Синтезу Соединения 11-4, Соединение 21-2 было получено с использованием Соединения 21-1 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 337 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-4, Compound 21-2 was prepared using Compound 21-1 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 337 (M+1).

3) Синтез Соединения 21-33) Synthesis of Compound 21-3

Согласно Синтезу Соединения 11-5, Соединение 21-3 было получено с использованием Соединения 21-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 439 (М+3).According to the Synthesis of Compound 11-5, Compound 21-3 was prepared using Compound 21-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 439 (M+3).

4) Синтез Соединения 21-44) Synthesis of Compound 21-4

Соединение 21-3 (1,5 г, 3,43 ммоль), Соединение 1-4 (531 мг, 5,15 ммоль), хлорид одновалентной меди (34 мг, 343,09 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (48 мг, 343,09 мкмоль) и карбонат калия (948 мг, 6,86 ммоль) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную DMF (15 мл) и водой (1,5 мл). После продувки азотом в течение 1 мин полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали DMF (5 мл × 2). Фильтраты объединяли, подкисляли до рН=6-7 разбавленным водным раствором соляной кислоты (2М) и концентрировали. Полученное масло добавляли в смесь дихлорметан/метанол (30 мл/3 мл), перемешивали при комнатной температуре (20°С) в течение 10 мин и фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат концентрировали с получением смеси Соединения 21-4 и Соединения 21-4А. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 360 (М+1); 460 (М+1).Compound 21-3 (1.5 g, 3.43 mmol), Compound 1-4 (531 mg, 5.15 mmol), cuprous chloride (34 mg, 343.09 µmol), 2-acetylcyclohexanone (48 mg, 343.09 µmol) and potassium carbonate (948 mg, 6.86 mmol) were added to a microwave tube filled with DMF (15 ml) and water (1.5 ml). After purging with nitrogen for 1 min, the resulting mixture was kept at 130 °C to react under microwave irradiation for 20 min. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with DMF (5 ml x 2). The filtrates were combined, acidified to pH=6-7 with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (2M) and concentrated. The resulting oil was added to a dichloromethane/methanol mixture (30 ml/3 ml), stirred at room temperature (20°C) for 10 min and filtered to remove insoluble substances. The filtrate was concentrated to obtain a mixture of Compound 21-4 and Compound 21-4A. LC/MS (ESI) m/z: 360 (M+1); 460 (M+1).

5) Синтез Соединения 21-55) Synthesis of Compound 21-5

При 0°С раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 5 мл) добавляли по каплям в раствор Соединения 21-4 (2,3 г, 5,01 ммоль) (смесь, содержащая Соединение 21-4А) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (4 мл), и затем полученную смесь дополнительно перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 21-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 374 (М+1).At 0°C, a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 5 ml) was added dropwise to a solution of Compound 21-4 (2.3 g, 5.01 mmol) (mixture containing Compound 21-4A) in dichloromethane (20 ml) and methanol (4 ml), and then the resulting mixture was further stirred at 10°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain the crude product. The crude product was purified by flash column chromatography to give Compound 21-5. LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+1).

6) Синтез Соединения 21-66) Synthesis of Compound 21-6

Согласно Синтезу Соединения 11-5, Соединение 21-6 было получено с использованием Соединения 21-5 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 474 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-5, Compound 21-6 was prepared using Compound 21-5 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 474 (M+1).

7) Синтез Соединения 21-77) Synthesis of Compound 21-7

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 21-7 было получено с использованием Соединения 21-6 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 670 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 21-7 was prepared using Compound 21-6 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 670 (M+1).

8) Синтез Соединения 218) Synthesis of Compound 21

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 21 было получено с использованием Соединения 21-7 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.95 (s, 3Н), 7.78 (dd, J=8.28, 2.01 Гц, 1H), 7.52 (dd, J=9.79, 2.01 Гц, 1H), 6.84-6.36 (m, 1Н), 4.89-4.75 (m, 2Н), 4.17-4.00 (m, 2Н), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.61 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 570 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 21 was prepared using Compound 21-7 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.95 (s, 3H), 7.78 (dd, J=8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=9.79, 2.01 Hz, 1H), 6.84-6.36 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 2H), 4.17-4.00 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.61 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 570 (M+1).

Пример 21. Синтез Соединения 22Example 21 Synthesis of Compound 22

1) Синтез Соединения 22-11) Synthesis of Compound 22-1

Гидрид натрия (166 мг, 4,14 ммоль, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 19-2 (1 г, 3,45 ммоль) и 3-(метилсульфонил)-1-пропанола (573 мг, 4,14 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при 16°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 22-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 393 (М+3).Sodium hydride (166 mg, 4.14 mmol, 60% purity) was added to a solution of Compound 19-2 (1 g, 3.45 mmol) and 3-(methylsulfonyl)-1-propanol (573 mg, 4.14 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). The mixture was stirred at 16°C for 1 hour. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 22-1. LC/MS (ESI) m/z: 393 (M+3).

2) Синтез Соединения 22-22) Synthesis of Compound 22-2

Согласно Синтезу Соединения 11-6, Соединение 22-2 было получено с использованием Соединения 22-1 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 414 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-6, Compound 22-2 was prepared using Compound 22-1 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+1).

3) Синтез Соединения 22-33) Synthesis of Compound 22-3

Согласно Синтезу Соединения 11-7, Соединение 22-3 было получено с использованием Соединения 22-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 428 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-7, Compound 22-3 was prepared using Compound 22-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 428 (M+1).

4) Синтез Соединения 224) Synthesis of Compound 22

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 22 было получено с использованием Соединения 22-3 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.07-7.99 (m, 2Н), 7.94-7.83 (m, 2Н), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26 Гц, 1Н), 4.81 (t, J=6.27 Гц, 2Н), 3.37-3.23 (m, 2Н), 3.07 (q, J=7.53 Гц, 2Н), 3.00 (s, 3Н), 2.57-2.47 (m, 2Н), 1.69 (s, 6Н), 1.44 (t, J=7.53 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 624 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 22 was prepared using Compound 22-3 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.07-7.99 (m, 2H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26 Hz, 1H), 4.81 (t, J=6.27 Hz, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.07 (q, J=7.53 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.44 (t, J=7.53 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 624 (M+1).

Пример 22. Синтез Соединения 23Example 22 Synthesis of Compound 23

1) Синтез Соединения 23-21) Synthesis of Compound 23-2

Соединение 23-1 (10 г, 61,31 ммоль) растворяли в смешанном растворе ацетонитрила (50 мл) и DMF (50 мл) и добавляли NBS (13,79 г, 61,31 ммоль). Полученную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Раствор 1 моль/л бикарбоната натрия (62 мл) добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение 5 мин. Полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. В остаток, полученный после концентрирования, добавляли воду (80 мл), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 4). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. При комнатной температуре дихлорметан (15 мл) добавляли к остатку, полученному после концентрирования. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (5 мл), и осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением Соединения 23-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.57 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 290 (М+1).Compound 23-1 (10 g, 61.31 mmol) was dissolved in a mixed solution of acetonitrile (50 ml) and DMF (50 ml) and NBS (13.79 g, 61.31 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. A solution of 1 mol/L sodium bicarbonate (62 ml) was added to the reaction mixture and stirred for 5 minutes. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Water (80 ml) was added to the residue obtained after concentration, and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (100 ml x 4). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. At room temperature, dichloromethane (15 ml) was added to the residue obtained after concentration. The resulting mixture was stirred for 5 minutes and filtered. The filter cake was washed with dichloromethane (5 ml), and the filter cake was dried under reduced pressure to obtain Compound 23-2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+1).

2) Синтез Соединения 23-32) Synthesis of Compound 23-3

DMF (8 мл) добавляли в раствор Соединения 23-2 (8,1 г, 28,03 ммоль) в оксихлориде фосфора (21,38 г, 139,58 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно добавляли по каплям в воду (150 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Полученную смесь доводили до рН примерно 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 4). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 23-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.71 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.21 (d, J=2,0 Гц, 1Н).DMF (8 ml) was added to a solution of Compound 23-2 (8.1 g, 28.03 mmol) in phosphorus oxychloride (21.38 g, 139.58 mmol). The resulting mixture was stirred at 110°C for 80 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and slowly added dropwise to water (150 ml), and the mixture was stirred at room temperature. The resulting mixture was adjusted to pH approximately 8 with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane (40 ml x 4). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 23-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H).

3) Синтез Соединения 23-43) Synthesis of Compound 23-4

пара-Метоксибензиламин (3,25 г, 23,68 ммоль), бис(дибензилиденацетон)-палладий (2,72 г, 4,74 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (2,74 г, 4,74 ммоль) и трет-бутоксид натрия (3,41 г, 35,52 ммоль) добавляли в раствор Соединения 23-3 (7,28 г, 23,68 ммоль) в метилбензоле (100 мл). Полученную смесь продували азотом четыре раза, нагревали до 110°С и перемешивали в течение 1 ч под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 23-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.84 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2Н), 4.20 (d, J=5.5 Гц, 2Н), 3.73 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 317 (М+1).para-Methoxybenzylamine (3.25 g, 23.68 mmol), bis(dibenzylideneacetone)-palladium (2.72 g, 4.74 mmol), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (2, 74 g, 4.74 mmol) and sodium tert-butoxide (3.41 g, 35.52 mmol) were added to a solution of Compound 23-3 (7.28 g, 23.68 mmol) in methylbenzene (100 ml). The resulting mixture was purged with nitrogen four times, heated to 110°C and stirred for 1 hour under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature, water (100 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 23-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.84 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.5 Hz , 2H), 3.73 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 317 (M+1).

4) Синтез Соединения 23-54) Synthesis of Compound 23-5

Цианид цинка (4,16 г, 35,42 ммоль) добавляли в раствор Соединения 23-4 (7,1 г, 22,42 ммоль) в DMF (100 мл). После трехразовой продувки азотом добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (4,53 г, 4,48 ммоль) и затем добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (2,58 г, 4,48 ммоль) после трехразовой продувки азотом. После трехразовой продувки азотом полученную смесь нагревали до 150°С и перемешивали в течение 50 мин под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 23-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.18 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=2.8 Гц, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 5.07 (br s, 1H), 4.38 (d, J=5.3 Гц, 2H), 3.83 (s, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 308 (М+1).Zinc cyanide (4.16 g, 35.42 mmol) was added to a solution of Compound 23-4 (7.1 g, 22.42 mmol) in DMF (100 ml). After purging with nitrogen three times, 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene (4.53 g, 4.48 mmol) was added and then bis(dibenzylideneacetone) palladium (2.58 g, 4.48 mmol) was added after purging with nitrogen three times. After purging with nitrogen three times, the resulting mixture was heated to 150°C and stirred for 50 min under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 23-5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 ( br s, 1H), 4.38 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 308 (M+1).

5) Синтез Соединения 23-65) Synthesis of Compound 23-6

Соединение 23-5 (3,4 г, 11,07 ммоль) растворяли в смешанном растворе дихлорметана (4 мл) и трифторуксусной кислоты (16 мл). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 3). Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в этилацетате (20 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтровали. Осадок на фильтре концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 23-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.19 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.00 (s, 2Н).Compound 23-5 (3.4 g, 11.07 mmol) was dissolved in a mixed solution of dichloromethane (4 ml) and trifluoroacetic acid (16 ml). The resulting mixture was stirred at 10°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml x 3). The resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in ethyl acetate (20 ml) at room temperature for 20 minutes and filtered. The filter cake was concentrated under reduced pressure to give Compound 23-6. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H).

6) Синтез Соединения 23-76) Synthesis of Compound 23-7

Тиофосген (1,76 г, 15,28 ммоль) добавляли по каплям в воду (50 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Затем добавляли порциями Соединение 23-6 (1,43 г, 7,64 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 5 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 23-7.Thiophosgene (1.76 g, 15.28 mmol) was added dropwise to water (50 ml) and the resulting mixture was stirred at 10°C for 30 minutes. Compound 23-6 (1.43 g, 7.64 mmol) was then added portionwise and the resulting mixture was stirred at 10° C. for 5 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (40 mL x 2). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 23-7.

7) Синтез Соединения 23-87) Synthesis of Compound 23-8

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 23-8 было получено с использованием Соединения 18-6 и Соединение 23-7 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 661 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 23-8 was prepared using Compound 18-6 and Compound 23-7 as starting materials. LC/MS (ESI) m/z: 661 (M+1).

8) Синтез Соединения 238) Synthesis of Compound 23

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 23 было получено с использованием Соединения 23-8 в качестве исходного вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.12 (d, J=2.01 Гц, 1H), 8.39 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (dd, 3=9.91, 2.13 Гц, 1H), 4.79-4.68 (m, 2Н), 4.15-4.05 (m, 2Н), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30 (t, J=5.65 Гц, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.70 (s, 5H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 561 (M+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 23 was prepared using Compound 23-8 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.12 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.26 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (dd, 3=9.91, 2.13 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m , 2H), 4.15-4.05 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30 (t, J=5.65 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.70 (s, 5H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+1).

Пример 23. Синтез Соединения 24Example 23 Synthesis of Compound 24

1) Синтез Соединения 24-11) Synthesis of Compound 24-1

Гидрид натрия (166 мг, 4,15 ммоль, 60%) добавляли в раствор Соединения 19-2 (1 г, 3,45 ммоль) и N,N-диметилэтаноламина (370 мг, 4,15 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 2). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 24-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.10-8.04 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.1, 9.7 Гц, 1Н), 4.70 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.99 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.84 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.38 (s, 6Н), 1.40 (t, J=7.7 Гц, 3Н).Sodium hydride (166 mg, 4.15 mmol, 60%) was added to a solution of Compound 19-2 (1 g, 3.45 mmol) and N,N-dimethylethanolamine (370 mg, 4.15 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml ). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and then extracted with dichloromethane (40 ml x 2). The organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 24-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.10-8.04 (m, 1H), 7.60 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.84 (t , J=5.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.7 Hz, 3H).

2) Синтез Соединения 24-22) Synthesis of Compound 24-2

Соединение 24-1 (400 мг, 1,17 ммоль), Соединение 1-4 (180 мг, 1,75 ммоль), карбонат калия (404 мг, 2,92 ммоль), хлорид одновалентной меди (23 мг, 232,32 мкмоль), 2-ацетилциклогексанон (33 мг, 235,41 мкмоль), DMF (4 мл) и воду (0,2 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку, полученному после концентрирования (рН 6-7), добавляли 1 н. соляную кислоту. Полученную смесь подвергали сублимационной сушке. Смесь дихлорметан/метанол (20 мл, 10/1) добавляли к полученному твердому веществу, и полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 24-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 365 (М+1).Compound 24-1 (400 mg, 1.17 mmol), Compound 1-4 (180 mg, 1.75 mmol), potassium carbonate (404 mg, 2.92 mmol), cupric chloride (23 mg, 232.32 µmol), 2-acetylcyclohexanone (33 mg, 235.41 µmol), DMF (4 ml) and water (0.2 ml) were added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and kept at 130°C to react under microwave irradiation for 40 min. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (20 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue obtained after concentration (pH 6-7) was added 1 N. hydrochloric acid. The resulting mixture was subjected to freeze-drying. A dichloromethane/methanol mixture (20 ml, 10/1) was added to the resulting solid, and the resulting mixture was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 24-2. LC/MS (ESI) m/z: 365 (M+1).

3) Синтез Соединения 24-33) Synthesis of Compound 24-3

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 24-2 (0,25 г, 686,03 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) и метаноле (0,2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. В реакционную смесь вливали воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 24-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 379 (М+1).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 0.4 ml) was added to a solution of Compound 24-2 (0.25 g, 686.03 μmol) in dichloromethane (2 ml) and methanol (0.2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. Water was poured into the reaction mixture and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 24-3. LC/MS (ESI) m/z: 379 (M+1).

4) Синтез Соединения 244) Synthesis of Compound 24

Смешанный раствор Соединения 24-3 (60 мг, 158,55 мкмоль), Соединения 1-7 (120 мг, 525,87 мкмоль), метилбензола (2 мл) и DMF (0,5 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 24. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.97-7.84 (m, 3Н), 7.79 (br d, J=10.0 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=2.1, 10.2 Гц, 1H), 4.70 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.98 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.83 (br s, 2Н), 2.36 (br s, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 575,0 (М+1).A mixed solution of Compound 24-3 (60 mg, 158.55 µmol), Compound 1-7 (120 mg, 525.87 µmol), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate and then purified by preparative HPLC to give Compound 24. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.97-7.84 (m, 3H), 7.79 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.1, 10.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.98 ( q, J=7.5 Hz, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.36 (br s, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 575.0 (M+1).

Пример 24. Синтез Соединения 25Example 24 Synthesis of Compound 25

1) Синтез Соединения 25-11) Synthesis of Compound 25-1

Смешанный раствор Соединения 20-6 (80 мг, 185,84 мкмоль), Соединения 23-7 (130 мг, 567,24 мкмоль), метилбензола (2 мл) и DMF (0,5 мл) нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали препаративной ТСХ с получением Соединения 25-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 661 (М+1).A mixed solution of Compound 20-6 (80 mg, 185.84 µmol), Compound 23-7 (130 mg, 567.24 µmol), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Methanol (1 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 25-1. LC/MS (ESI) m/z: 661 (M+1).

2) Синтез Соединения 252) Synthesis of Compound 25

Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 25-1 (90 мг, 136,23 мкмоль) в дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 25. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.03 (d, J=1.8 Гц, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 9.8 Гц, 1H), 4.78-4.69 (m, 2Н), 4.08-3.97 (m, 2Н), 2.99 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.70 (br t, J=9.4 Гц, 2Н), 2.61-2.48 (m, 2Н), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 2Н), 1.36 (t, J=7.7 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 561 (М+1). Пример 25. Синтез Соединения 26Trifluoroacetic acid (0.4 ml) was added to a solution of Compound 25-1 (90 mg, 136.23 μmol) in dichloromethane (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 1 hour. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 25. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.39 (dd, J=2.0, 9.8 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m , 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 2.99 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.70 (br t, J=9.4 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.73-1.55 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.7 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+1). Example 25 Synthesis of Compound 26

1) Синтез Соединения 26-11) Synthesis of Compound 26-1

Согласно Синтезу Соединения 11-8, Соединение 26-1 было получено с использованием Соединения 21-6 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 671 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11-8, Compound 26-1 was prepared using Compound 21-6 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 671 (M+1).

2) Синтез Соединения 262) Synthesis of Compound 26

Согласно Синтезу Соединения 11, Соединение 26 было получено с использованием Соединения 26-1 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.03 (d, J=1.76 Гц, 1Н), 8.29 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 1Н), 6.85-6.44 (m, 1Н), 4.89-4.76 (m, 2Н), 4.07 (br d, J=3.76 Гц, 2Н), 2.16 (br s, 1Н), 1.64 (s, 6H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 571 (М+1).According to the Synthesis of Compound 11, Compound 26 was prepared using Compound 26-1 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.03 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 6.85-6.44 (m, 1H), 4.89 -4.76 (m, 2H), 4.07 (br d, J=3.76 Hz, 2H), 2.16 (br s, 1H), 1.64 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 571 (M+1).

Пример 26. Синтез Соединения 27Example 26 Synthesis of Compound 27

1) Синтез Соединения 27-11) Synthesis of Compound 27-1

Соединение 17-1 (1,50 г, 5,93 ммоль), Соединение 1-4 (917 мг, 8,89 ммоль), хлорид одновалентной меди (117 мг, 1,19 ммоль), 2-ацетилциклогексанон (166 мг, 1,19 ммоль), карбонат калия (2,05 г, 14,82 ммоль), N,N-диметилформамид (10 мл) и воду (2,5 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки на 30 мл. Полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (10 мл × 3). Разбавленную соляную кислоту (2 моль/л) добавляли по каплям в фильтрат, так чтобы фильтрат стал слабокислотным (рН примерно 6). Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, суспендировали в смеси дихлорметан/метанол (10/1, 30 мл) при 15°С в течение 2 мин и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением Соединения 27-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 276 (М+1).Compound 17-1 (1.50 g, 5.93 mmol), Compound 1-4 (917 mg, 8.89 mmol), cupric chloride (117 mg, 1.19 mmol), 2-acetylcyclohexanone (166 mg, 1.19 mmol), potassium carbonate (2.05 g, 14.82 mmol), N,N-dimethylformamide (10 ml) and water (2.5 ml) were added to a 30 ml microwave tube. The resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (10 ml x 3). Dilute hydrochloric acid (2 mol/L) was added dropwise to the filtrate until the filtrate became slightly acidic (pH approximately 6). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was suspended in dichloromethane/methanol (10/1, 30 ml) at 15°C for 2 min and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain Compound 27-1. LC/MS (ESI) m/z: 276 (M+1).

2) Синтез Соединения 27-22) Synthesis of Compound 27-2

Соединение 27-1 (4,40 г, 15,98 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл), и дихлорсульфоксид (19,01 г, 159,80 ммоль, 11,59 мл) добавляли по каплям при 0°С. Полученную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 15°С и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали смесью дихлорметаном/метанол (10:1, 80 мл × 4). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 27-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 290 (М+1).Compound 27-1 (4.40 g, 15.98 mmol) was dissolved in methanol (40 ml), and dichlorosulfoxide (19.01 g, 159.80 mmol, 11.59 ml) was added dropwise at 0°C. The resulting mixture was heated to 50°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was cooled to 15°C and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in saturated sodium bicarbonate solution (50 ml) and extracted with dichloromethane/methanol (10:1, 80 ml x 4). The organic phases were combined, washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 27-2. LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+1).

3) Синтез Соединения 27-33) Synthesis of Compound 27-3

Под защитой азота Соединение 27-2 (560 мг, 1,94 ммоль) и Соединение 1-7 (1,77 г, 7,74 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и метилбензоле (20 мл), и полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 27-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 486 (М+1).Under nitrogen protection, Compound 27-2 (560 mg, 1.94 mmol) and Compound 1-7 (1.77 g, 7.74 mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (2 ml) and methylbenzene (20 ml), and the resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 27-3. LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+1).

4) Синтез Соединения 274) Synthesis of Compound 27

Под защитой азота мутную жидкость соединения 27-3 (789 мг, 1,63 ммоль), 2-бромэтанола (609 мг, 4,88 ммоль), карбоната калия (674 мг, 4,88 ммоль) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при 30°С в течение 17 ч, добавляли 2-бромэтанол (609 мг, 4,88 ммоль) и дополнительно перемешивали при 30°С в течение 5 ч, и добавляли 2-бромэтанол (609 мг, 4,88 ммоль) и дополнительно перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем напрямую фильтровали. Фильтрат отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 27. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.13 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.08-7.99 (m, 3Н), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 8.9 Гц, 1Н), 4.85-4.78 (m, 2Н), 4.14-4.07 (m, 2Н), 3.16 (t, J=5.6 Гц, 1H), 3.03 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.68 (s, 6Н), 1.44 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 530 (М+1).Under the protection of nitrogen, a cloudy liquid of compound 27-3 (789 mg, 1.63 mmol), 2-bromoethanol (609 mg, 4.88 mmol), potassium carbonate (674 mg, 4.88 mmol) and N,N-dimethylformamide ( 10 ml) was stirred at 30°C for 17 hours, 2-bromoethanol (609 mg, 4.88 mmol) was added and further stirred at 30°C for 5 hours, and 2-bromoethanol (609 mg, 4.88 mmol) and further stirred at 30°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then directly filtered. The filtrate was separated and purified by preparative HPLC to obtain Compound 27. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.88 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 4.85 -4.78 (m, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.44 ( t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 530 (M+1).

Пример 27. Синтез Соединения 28Example 27 Synthesis of Compound 28

1) Синтез Соединения 28-11) Synthesis of Compound 28-1

Гидрид натрия (166 мг, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 19-2 (1,00 г) и метил-2-гидроксиацетата (373 мг) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при 16°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 28-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 345 (М+3).Sodium hydride (166 mg, 60% purity) was added to a solution of Compound 19-2 (1.00 g) and methyl 2-hydroxyacetate (373 mg) in tetrahydrofuran (20 ml). The mixture was stirred at 16°C for 1 hour. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 28-1. LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+3).

2) Синтез Соединения 28-22) Synthesis of Compound 28-2

Соединение 28-1 (600 мг), Соединение 1-4 (270 мг), хлорид одновалентной меди (17 мг), 2-ацетилциклогексанон (25 мг) и карбонат калия (604 мг) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную DMF (10 мл) и водой (2 мл). После продувки азотом в течение 1 мин полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч и фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (2 мл). Фильтрат доводили до рН=7 2М соляной кислотой и затем концентрировали. Смесь дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл) добавляли в полученное масло для осаждения твердого вещества. После фильтрования полученный фильтрат концентрировали с получением Соединения 28-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352 (М+1).Compound 28-1 (600 mg), Compound 1-4 (270 mg), cuprous chloride (17 mg), 2-acetylcyclohexanone (25 mg), and potassium carbonate (604 mg) were added to a microwave tube filled with DMF ( 10 ml) and water (2 ml). After purging with nitrogen for 1 min, the resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 1 h and filtered, and the filter cake was washed with DMF (2 ml). The filtrate was adjusted to pH=7 with 2M hydrochloric acid and then concentrated. A mixture of dichloromethane/methanol (10/1, 20 ml) was added to the resulting oil to precipitate a solid. After filtration, the resulting filtrate was concentrated to obtain Compound 28-2. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+1).

3) Синтез Соединения 28-33) Synthesis of Compound 28-3

TMSCHN₂ (2М, 4,70 мл) добавляли по каплям в раствор Соединения 28-2 (1,10 г) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (2 мл). После завершения капельного добавления смесь подвергали реакции при 18°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, и концентрат очищали методом тонкослойной хроматографии с получением Соединения 28-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 380 (М+1).TMSCHN ₂ (2M, 4.70 ml) was added dropwise to a solution of Compound 28-2 (1.10 g) in dichloromethane (20 ml) and methanol (2 ml). After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at 18°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by thin layer chromatography to obtain Compound 28-3. LC/MS (ESI) m/z: 380 (M+1).

4) Синтез Соединения 28-44) Synthesis of Compound 28-4

Соединение 1-7 (230 мг) добавляли к Соединению 28-3 (130 мг) в смешанных растворителях метилбензоле (4 мл) и DMF (1 мл), и затем полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат очищали методом тонкослойной хроматографии с получением Соединения 28-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 576 (М+1).Compound 1-7 (230 mg) was added to Compound 28-3 (130 mg) in mixed solvents of methylbenzene (4 ml) and DMF (1 ml), and then the resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 28 hours. The reaction the mixture was cooled to room temperature and concentrated. The concentrate was purified by thin layer chromatography to obtain Compound 28-4. LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+1).

5) Синтез Соединения 28-55) Synthesis of Compound 28-5

Гидроксид лития (1М, 0,5 мл) добавляли в раствор Соединения 28-4 (90 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь доводили до рН примерно 6 разбавленной 1М соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 28-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 562 (М+1).Lithium hydroxide (1M, 0.5 ml) was added to a solution of Compound 28-4 (90 mg) in tetrahydrofuran (3 ml), and the resulting mixture was stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was then adjusted to pH approximately 6 with dilute 1M hydrochloric acid and extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 28-5. LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+1).

6) Синтез Соединения 286) Synthesis of Compound 28

HATU (75 мг) добавляли в раствор Соединения 28-5 (80 мг), метиламина гидрохлорида (16 мг) и триэтиламина (50 мг) в дихлорметане (5 мл). Затем полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и концентрат очищали тонкослойной хроматографией. Полученный образец дополнительно очищали методом ВЭЖХ (щелочная) с получением Соединения 28. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.97-8.08 (m, 2Н), 7.94 (s, 1Н), 7.87 (dd, J=8.28, 1.76 Гц, 1Н), 7.52 (dd, J=10.04, 2.01 Гц, 1Н), 6.12 (br s, 1H), 5.17 (s, 2Н), 3.08 (q, J=7.53 Гц, 2Н), 2.94 (d, J=4.77 Гц, 3Н), 1.70 (s, 6Н), 1.42 (t, J=7.53 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 575 (М+1).HATU (75 mg) was added to a solution of Compound 28-5 (80 mg), methylamine hydrochloride (16 mg) and triethylamine (50 mg) in dichloromethane (5 ml). The resulting mixture was then stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by thin layer chromatography. The resulting sample was further purified by HPLC (alkaline) to obtain Compound 28. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.97-8.08 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H ), 5.17 (s, 2H), 3.08 (q, J=7.53 Hz, 2H), 2.94 (d, J=4.77 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.42 (t, J=7.53 Hz, 3H ); LC/MS (ESI) m/z: 575 (M+1).

Пример 28. Синтез Соединения 29Example 28 Synthesis of Compound 29

1) Синтез Соединения 29-21) Synthesis of Compound 29-2

Согласно Синтезу Соединения 28-1, Соединение 29-2 было получено с использованием Соединения 19-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 343 (М+3).According to the Synthesis of Compound 28-1, Compound 29-2 was prepared using Compound 19-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 343 (M+3).

2) Синтез Соединения 29-32) Synthesis of Compound 29-3

Согласно Синтезу Соединения 28-2, Соединение 29-3 было получено с использованием Соединения 29-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 364 (М+1).According to the Synthesis of Compound 28-2, Compound 29-3 was prepared using Compound 29-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+1).

3) Синтез Соединения 29-43) Synthesis of Compound 29-4

Согласно Синтезу Соединения 28-3, Соединение 29-4 было получено с использованием Соединения 29-3 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6.71 (dd, J=12.17, 2.64 Гц, 1H), 6.64 (d, J=2.01 Гц, 1H), 4.76 (dd, J=7.78, 6.27 Гц, 2Н), 4.62 (d, J=6.27 Гц, 2Н), 4.53 (t, J=6.15 Гц, 2Н), 4.29 (s, 1H), 3.58 (s, 3Н), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.79 (q, J=7.53 Гц, 2Н), 1.47 (s, 6Н), 1.22 (t, J=7.65 Гц, 3 Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 378 (М+1).According to the Synthesis of Compound 28-3, Compound 29-4 was prepared using Compound 29-3 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 6.71 (dd, J=12.17, 2.64 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.01 Hz, 1H), 4.76 (dd, J=7.78, 6.27 Hz, 2H), 4.62 (d, J=6.27 Hz, 2H ), 4.53 (t, J=6.15 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 2.79 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.22 (t, J=7.65 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+1).

4) Синтез Соединения 294) Synthesis of Compound 29

Согласно Синтезу Соединения 28-4, Соединение 29 было получено с использованием Соединения 29-4 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.88-7.98 (m, 2Н), 7.74-7.84 (m, 2Н), 7.39 (dd, J=10.04, 2.01 Гц, 1H), 4.85 (dd, J=7.78, 6.27 Гц, 2Н), 4.79 (d, J=6.27 Гц, 2Н), 4.59 (t, J=6.15 Гц, 2Н), 3.44-3.55 (m, 1Н), 2.98 (q, J=7.53 Гц, 2Н), 1.58 (s, 6Н), 1.32-1.40 (m, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 574 (М+1).According to the Synthesis of Compound 28-4, Compound 29 was prepared using Compound 29-4 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.88-7.98 (m, 2H), 7.74-7.84 (m, 2H), 7.39 (dd, J=10.04, 2.01 Hz, 1H), 4.85 (dd, J=7.78, 6.27 Hz, 2H), 4.79 (d, J=6.27 Hz, 2H), 4.59 (t, J=6.15 Hz, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 2.98 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.32- 1.40 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+1).

Пример 29. Синтез Соединения 30Example 29 Synthesis of Compound 30

1) Синтез Соединения 30-31) Synthesis of Compound 30-3

Соединение 30-1 (20,00 г) и Соединение 30-2 (16,67 г) добавляли в уксусную кислоту (250 мл). Затем полученную смесь нагревали до 120°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 3). После расслоения жидкости органические фазы собирали и объединяли. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат суспендировали в петролейном эфире с получением Соединения 30-3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.16 (d, J=1.98 Гц, 1H), 7.73 (dd, J=9.48, 2.21 Гц, 1H), 7.48 (d, J=9.48 Гц, 1Н), 6.39 (s, 1H), 2.72 (q, J=7.64 Гц, 2Н), 1.32 (t, Г=7.61 Гц, 3Н).Compound 30-1 (20.00 g) and Compound 30-2 (16.67 g) were added to acetic acid (250 ml). The resulting mixture was then heated to 120°C and stirred at this temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with 200 ml of water and extracted with ethyl acetate (200 ml x 3). After liquid separation, the organic phases were collected and combined. The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was suspended in petroleum ether to give Compound 30-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.16 (d, J=1.98 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.48, 2.21 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.48 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 2.72 (q, J =7.64 Hz, 2H), 1.32 (t, Г=7.61 Hz, 3H).

2) Синтез Соединения 30-42) Synthesis of Compound 30-4

Соединение 30-3 (1,50 г), Соединение 1-4 (916 мг), хлорид одновалентной меди (58 мг), 2-ацетилциклогексанон (83 мг) и карбонат калия (2,05 г) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Затем добавляли растворитель DMF (15 мл) и воду (3 мл), и полученную смесь выдерживали при 130°C для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (10 мл × 3). Объединенный фильтрат концентрировали с получением Соединения 30-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 276 (М+1).Compound 30-3 (1.50 g), Compound 1-4 (916 mg), cupric chloride (58 mg), 2-acetylcyclohexanone (83 mg) and potassium carbonate (2.05 g) were added to the microwaving tube . DMF solvent (15 ml) and water (3 ml) were then added and the resulting mixture was kept at 130°C to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (10 ml x 3) . The combined filtrate was concentrated to give Compound 30-4. LC/MS (ESI) m/z: 276 (M+1).

3) Синтез Соединения 30-53) Synthesis of Compound 30-5

Раствор метанол/соляная кислота (100 мл) добавляли к Соединению 30-4 (3,76 г). Полученную смесь нагревали до 70°C и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, доводили до рН=7 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (25 мл × 3). Органические фазы объединяли и последовательно промывали насыщенным рассолом (25 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 30-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 290 (М+1).A methanol/hydrochloric acid solution (100 ml) was added to Compound 30-4 (3.76 g). The resulting mixture was heated to 70°C and stirred at this temperature for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, adjusted to pH=7 with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate (25 ml x 3). The organic phases were combined and washed successively with saturated brine (25 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 30-5. LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+1).

4) Синтез Соединения 304) Synthesis of Compound 30

Соединение 30-5 (200 мг) и Соединение 1-7 (315 мг) растворяли в смешанном растворе метилбензола (4 мл) и DMF (1 мл), и полученную смесь нагревали до 120°C и перемешивали при этой температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в ацетонитриле и очищали препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 30. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.02 (d, J=1.98 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.96 (s, 1Н), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.77 (q, J=7.57 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 486 (М+1).Compound 30-5 (200 mg) and Compound 1-7 (315 mg) were dissolved in a mixed solution of methylbenzene (4 ml) and DMF (1 ml), and the resulting mixture was heated to 120°C and stirred at this temperature under a nitrogen atmosphere in for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in acetonitrile and purified by preparative HPLC to give Compound 30. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.02 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.60 -7.66 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.77 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 486 (M+1).

Пример 30. Синтез Соединения 31Example 30 Synthesis of Compound 31

1) Синтез Соединения 31-11) Synthesis of Compound 31-1

В сухую одногорлую колбу добавляли диацетат йодбензола (16,09 г) и метанол (250 мл), затем добавляли по каплям раствор диэтилэфират трифторида бора (7,09 г), и затем добавляли Соединение 30-2 (6,86 г). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 28 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Добавляли 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (75 мл × 3). После разделения жидких фаз органическую фазу промывали 50 мл насыщенного рассола, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 31-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4.27-4.18 (m, 3Н), 3.43 (s, 3Н), 2.67-2.51 (m, 2Н), 1.26 (t, J=7.2 Гц, 3Н), 1.02 (t, J=7.3 Гц, 3Н), ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 175 (М+1).Iodobenzene diacetate (16.09 g) and methanol (250 ml) were added to a dry one-neck flask, then boron trifluoride diethyl etherate solution (7.09 g) was added dropwise, and then Compound 30-2 (6.86 g) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 28 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated. 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (75 ml x 3). After separation of the liquid phases, the organic phase was washed with 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 31-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 4.27-4.18 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H), LC /MS (ERI) m/z: 175 (M+1).

2) Синтез Соединения 31-42) Synthesis of Compound 31-4

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 31-1 (2,15 г) и Соединение 31-2 (2,14 г) и затем добавляли этанол (22 мл) и уксусную кислоту (2,2 мл). Полученную смесь нагревали до 90°C, перемешивали в течение 72 ч и концентрировали досуха для удаления растворителя. К остатку добавляли 50 мл воды, и полученную смесь основательно перемешивали и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 31-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.08-9.07 (m, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.5 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=0.7, 9.5 Гц, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 2.81 (q, J=7.7 Гц, 2Н), 1.27 (t, J=7.6 Гц, 3Н).Compound 31-1 (2.15 g) and Compound 31-2 (2.14 g) were added to the dry reaction flask, and then ethanol (22 ml) and acetic acid (2.2 ml) were added. The resulting mixture was heated to 90°C, stirred for 72 hours and concentrated to dryness to remove the solvent. 50 ml of water was added to the residue, and the resulting mixture was thoroughly stirred and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and the concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 31-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.08-9.07 (m, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=0.7, 9.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.81 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 31-53) Synthesis of Compound 31-5

В пробирке для микроволновой обработки Соединение 31-4 (250 мг), Соединение 2-аминоизмасляную кислоту (149 мг), карбонат калия (332 мг), хлорид одновалентной меди (19 мг) и 2-ацетилциклогексанон (27 мг, 192 мкмоль) растворяли в смешанном растворителе DMF (5 мл) и воде (0,5 мл), и полученную смесь выдерживали при 130°C для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали. 12 мл воды добавляли в фильтрат, который затем экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), и водную фазу концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 31-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 306 (М+1).In a microwaving tube, Compound 31-4 (250 mg), Compound 2-aminoisbutyric acid (149 mg), potassium carbonate (332 mg), cuprous chloride (19 mg), and 2-acetylcyclohexanone (27 mg, 192 µmol) were dissolved in a mixed solvent of DMF (5 ml) and water (0.5 ml), and the resulting mixture was kept at 130°C to react under microwave irradiation for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled and then filtered. 12 ml of water was added to the filtrate, which was then extracted with ethyl acetate (20 ml x 3), and the aqueous phase was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 31-5. LC/MS (ESI) m/z: 306 (M+1).

4) Синтез Соединения 31-64) Synthesis of Compound 31-6

В предварительно высушенную одногорлую колбу добавляли Соединение 31-5 (5,50 г) и раствор соляной кислоты в метаноле (4 н., 50 мл), и полученную смесь нагревали до 90°C и перемешивали в течение 12 ч под защитой азота. Концентрированием при пониженном давлении получали твердый остаток. Твердый остаток растворяли в 100 мл этилацетата и затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 1). После разделения жидких фаз органическую фазу собирали, промывали насыщенным рассолом (50 мл × 1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и полученный концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 31-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.15 (d, J=2.2 Гц, 1H), 7.44 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=2.8, 9.6 Гц, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 2.78 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.62 (s, 6Н), 1.26 (t, J=7.6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 320 (М+1).Compound 31-5 (5.50 g) and a solution of hydrochloric acid in methanol (4 N, 50 ml) were added to a pre-dried one-neck flask and the resulting mixture was heated to 90° C. and stirred for 12 hours under nitrogen protection. Concentration under reduced pressure gave a solid residue. The solid residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml x 1). After liquid phase separation, the organic phase was collected, washed with saturated brine (50 mL x 1), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated and the resulting concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 31-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H ), 3.77 (s, 3H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.26 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 320 (M+1).

5) Синтез Соединения 315) Synthesis of Compound 31

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 31-6 (200 мг), DMF (1,5 мл) и метилбензол (6 мл) и затем добавляли Соединение 1-7 (429 мг). Под защитой азота полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После концентрирования при пониженном давлении концентрат очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 31. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.97 (d, 3=2.2 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br d, J=8.4 Гц, 1H), 7.68 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=2.2, 9.5 Гц, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (q, J=7.6 Гц, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.32 (t, J=7.6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (M+1).Compound 31-6 (200 mg), DMF (1.5 ml) and methylbenzene (6 ml) were added to a dry one-neck flask and then Compound 1-7 (429 mg) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was heated to 80°C and stirred at this temperature for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the concentrate was purified by preparative HPLC to obtain Compound 31. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.97 (d, 3=2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1).

Пример 31. Синтез Соединения 32Example 31 Synthesis of Compound 32

1) Синтез Соединения 32-11) Synthesis of Compound 32-1

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 19-2 (1,00 г), метил 2-гидроксиацетат (466 мг) и тетрагидрофуран (10 мл) и затем порциями добавляли NaH (207 мг, чистота 60%). Реакционную смесь подвергали реакции при 20°C в течение 1 ч, затем разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли и концентрировали. Полученный концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 32-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.16-8.20 (m, 1H), 7.67 (dd, J=9.54, 2.13 Гц, 1H), 5.15 (s, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.99 (q, J=7.57 Гц, 2Н), 1.37 (t, J=7.53 Гц, 3Н).Compound 19-2 (1.00 g), methyl 2-hydroxyacetate (466 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added to the dry reaction flask and then NaH (207 mg, 60% purity) was added portionwise. The reaction mixture was reacted at 20°C for 1 h, then diluted with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phases were combined and concentrated. The resulting concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 32-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.16-8.20 (m, 1H), 7.67 (dd, J=9.54, 2.13 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.53 Hz, 3H).

2) Синтез Соединения 32-22) Synthesis of Compound 32-2

В пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 32-1 (500 мг), Соединение 1-4 (225 мг), хлорид одновалентной меди (14 мг), 2-ацетилциклогексанон (20 мг) и карбонат калия (402 мг) и затем добавляли DMF (4 мл) и воду (0,5 мл). После продувки азотом в течение 1 мин полученную смесь выдерживали при 130°C для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали в присутствии целита, и осадок на фильтре промывали DMF (5 мл × 2). Фильтрат собирали и концентрировали досуха при пониженном давлении, с получением Соединения 32-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352 (М+1).Compound 32-1 (500 mg), Compound 1-4 (225 mg), cuprous chloride (14 mg), 2-acetylcyclohexanone (20 mg), and potassium carbonate (402 mg) were added to the microwave tube, and then DMF was added (4 ml) and water (0.5 ml). After purging with nitrogen for 1 min, the resulting mixture was maintained at 130°C to react under microwave irradiation for 1 h. The reaction mixture was filtered over celite, and the filter cake was washed with DMF (5 mL x 2). The filtrate was collected and concentrated to dryness under reduced pressure to give Compound 32-2. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+1).

3) Синтез Соединения 32-33) Synthesis of Compound 32-3

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 4,70 мл) добавляли по каплям в раствор Соединения 32-2 (1,10 г) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (2 мл). Полученную смесь подвергали реакции при 20°C в течение 2 ч. Добавляли TMSCHN₂ (2М, 4,70 мл), и затем смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 32-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6.84-6.91 (m, 2Н) 5.04-5.12 (m, 2 Н) 4.48 (s, 1H) 3.79 (s, 3Н) 3.75 (s, 3Н) 2.91 (q, J=7.53 Гц, 2Н) 1.64 (s, 6Н) 1.32 (t, J=7.59 Гц, 3Н).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 4.70 ml) was added dropwise to a solution of Compound 32-2 (1.10 g) in dichloromethane (20 ml) and methanol (2 ml). The resulting mixture was reacted at 20°C for 2 hours. TMSCHN ₂ (2M, 4.70 ml) was added and then the mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography to obtain Compound 32-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 6.84-6.91 (m, 2H) 5.04-5.12 (m, 2H) 4.48 (s, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 2.91 (q, J=7.53 Hz, 2H) 1.64 (s, 6H) 1.32 (t, J=7.59 Hz, 3H).

4) Синтез Соединения 32-44) Synthesis of Compound 32-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 32-3 (630 мг) и Соединение 1-7 (378 мг) и затем добавляли метилбензол (4 мл) и DMF (1 мл). Полученную смесь подвергали реакции при 120°C в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 32-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 576 (М+1).Compound 32-3 (630 mg) and Compound 1-7 (378 mg) were added to a dry one-neck flask, and then methylbenzene (4 ml) and DMF (1 ml) were added. The resulting mixture was reacted at 120°C for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by preparative HPLC to give Compound 32-4. LC/MS (ESI) m/z: 576 (M+1).

5) Синтез Соединения 32-55) Synthesis of Compound 32-5

В предварительно высушенную одногорлую колбу добавляли Соединение 32-4 (55 мг) и тетрагидрофуран (4 мл) и затем добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (6 мг) в воде (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Насыщенный раствор хлорида аммония (5 мл) и этилацетат (10 мл) добавляли в реакционную смесь для разделения жидких фаз. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 32-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 562 (М+1).Compound 32-4 (55 mg) and tetrahydrofuran (4 ml) were added to a pre-dried one-neck flask, and then a solution of lithium hydroxide monohydrate (6 mg) in water (1 ml) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 2 hours. Saturated ammonium chloride solution (5 ml) and ethyl acetate (10 ml) were added to the reaction mixture to separate the liquid phases. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 ml x 3). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by preparative TLC to give Compound 32-5. LC/MS (ESI) m/z: 562 (M+1).

6) Синтез Соединения 326) Synthesis of Compound 32

В сухую реакционную колбу вместимостью 10 мл добавляли Соединение 32-5 (37 мг) и дихлорметан (2 мл) и затем добавляли HATU (30 мг), хлорид аммония (5 мг), и триэтиламин (20 мг) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 ч, затем разбавляли 4 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 3), сушили и концентрировали. Полученный остаток отделяли методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 32. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.99 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.27, 1.87 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=9.81, 2.09 Гц, 1H), 6.03 (br s, 1Н), 5.59 (br s, 1H), 5.13 (s, 2Н), 3.05 (q, J=7.57 Гц, 2Н),1.66 (s, 6Н), 1.40 (t, J=7.61 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 561 (М+1).Compound 32-5 (37 mg) and dichloromethane (2 mL) were added to a dry 10 mL reaction flask, and then HATU (30 mg), ammonium chloride (5 mg), and triethylamine (20 mg) were added at 0°C. The resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours, then diluted with 4 ml of water, extracted with dichloromethane (5 ml x 3), dried and concentrated. The resulting residue was separated by preparative HPLC to give Compound 32. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.99 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.27, 1.87 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.81, 2.09 Hz , 1H), 6.03 (br s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.05 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.61 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+1).

Пример 32. Синтез Соединения 33Example 32 Synthesis of Compound 33

1) Синтез Соединения 331) Synthesis of Compound 33

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 31 (50 мг) и дихлорметан (2 мл) и затем добавляли трибромид бора (97 мг) в ледяной бане. Полученную смесь поддерживали при температуре 0°C и перемешивали в течение 2 ч. При 0°C 0,5 мл ледяной воды добавляли в реакционную смесь, чтобы погасить реакцию, и затем добавляли небольшое количество твердого бикарбоната натрия до доведения рН до 7-8. После удаления дихлорметана при пониженном давлении при 0°C 3 мл DMSO добавляли к остатку для растворения смеси. После фильтрования полученный раствор очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 33. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.83 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 8.2 Гц, 1Н), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 9.6 Гц, 1H), 2.92 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.69 (s, 6Н), 1.35 (t, J=7.6 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 502 (М+1).Compound 31 (50 mg) and dichloromethane (2 ml) were added to a dry one-neck flask and then boron tribromide (97 mg) was added in an ice bath. The resulting mixture was maintained at 0°C and stirred for 2 hours. At 0°C, 0.5 ml of ice water was added to the reaction mixture to quench the reaction, and then a small amount of solid sodium bicarbonate was added to adjust the pH to 7-8. After removing dichloromethane under reduced pressure at 0°C, 3 mL of DMSO was added to the residue to dissolve the mixture. After filtration, the resulting solution was purified by preparative HPLC to obtain Compound 33. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.40 (dd, J=2.3, 9.6 Hz, 1H), 2.92 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz , 3H); LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+1).

Пример 33. Синтез Соединения 34Example 33 Synthesis of Compound 34

1) Синтез Соединения 34-21) Synthesis of Compound 34-2

Соединение 31-1 (5,03 г) добавляли в раствор Соединения 34-1 (2,00 г) в уксусной кислоте (20 мл), и полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат разбавляли дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл × 2) и насыщенным рассолом (30 мл) в указанном порядке, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали колоночной флэш-хроматографией (модель: ISCO-RF150) с получением Соединения 34-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 301 (М+1).Compound 31-1 (5.03 g) was added to a solution of Compound 34-1 (2.00 g) in acetic acid (20 ml), and the resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated. The concentrate was diluted with dichloromethane (30 ml), washed with saturated sodium bicarbonate solution (30 ml x 2) and saturated brine (30 ml) in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrate was purified by flash column chromatography (Model: ISCO-RF150) to obtain Compound 34-2. LC/MS (ESI) m/z: 301 (M+1).

2) Синтез Соединения 34-32) Synthesis of Compound 34-3

Согласно Синтезу Соединения 31-5, Соединение 34-3 было получено с использованием Соединения 34-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 324 (М+1).According to the Synthesis of Compound 31-5, Compound 34-3 was prepared using Compound 34-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+1).

3) Синтез Соединения 34-43) Synthesis of Compound 34-4

Согласно Синтезу Соединения 31-6, Соединение 34-4 было получено с использованием Соединения 34-3 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.92 (dd, J=2.38, 0.88 Гц, 1 Н), 6.90 (dd, J=10.42, 2.38 Гц, 1 Н), 3.89-3.94 (m, 1 Н), 3.91 (s, 2 Н), 3.73 (s, 3 Н), 2.77 (q, J=7.70 Гц, 2 Н), 1.57 (s, 6 Н), 1.21 (t, J=7.53 Гц, 3 Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 337,9 (М+1).According to the Synthesis of Compound 31-6, Compound 34-4 was prepared using Compound 34-3 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.92 (dd, J=2.38, 0.88 Hz, 1 N), 6.90 (dd, J=10.42, 2.38 Hz, 1 N), 3.89-3.94 (m, 1 N), 3.91 (s, 2 N), 3.73 ( s, 3 N), 2.77 (q, J=7.70 Hz, 2 N), 1.57 (s, 6 N), 1.21 (t, J=7.53 Hz, 3 N); LC/MS (ESI) m/z: 337.9 (M+1).

4) Синтез Соединения 344) Synthesis of Compound 34

Согласно Синтезу Соединения 31, Соединение 34 было получено с использованием Соединения 34-4 в качестве исходного вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.74-8.85 (m, 1 Н), 8.02 (d, J=8.28 Гц, 1 Н), 7.95 (d, J=2.01 Гц, 1 H), 7.83 (dd, Г=8.28, 2.01 Гц, 1 Н), 7.27-7.31 (m, 1 Н), 4.03 (s, 3 Н), 2.91 (q, J=7.53 Гц, 2 Н), 1.69 (s, 6 Н), 1.33 (t, J=7.53 Гц, 3 Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 534 (М+1).According to the Synthesis of Compound 31, Compound 34 was prepared using Compound 34-4 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.74-8.85 (m, 1 N), 8.02 (d, J=8.28 Hz, 1 N), 7.95 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.83 (dd, G=8.28, 2.01 Hz, 1 N) , 7.27-7.31 (m, 1 N), 4.03 (s, 3 N), 2.91 (q, J=7.53 Hz, 2 N), 1.69 (s, 6 N), 1.33 (t, J=7.53 Hz, 3 N); LC/MS (ESI) m/z: 534 (M+1).

Пример 34. Синтез Соединения 35Example 34 Synthesis of Compound 35

1) Синтез Соединения 35-11) Synthesis of Compound 35-1

Метил пропионил ацетат (4,00 г) добавляли в раствор Соединения 34-1 (4,00 г) в уксусной кислоте (40 мл). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали в течение 94 ч. Метилпропионилацетат (8,26 г) добавляли в реакционную смесь, и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Концентрат разбавляли этилацетатом (80 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл). После разделения жидких фаз органическую фазу промывали насыщенным рассолом (80 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 35-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 2.70 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.25 (t, J=7.5 Гц, 3Н).Methyl propionyl acetate (4.00 g) was added to a solution of Compound 34-1 (4.00 g) in acetic acid (40 ml). The resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 94 hours. Methylpropionyl acetate (8.26 g) was added to the reaction mixture, and the reaction mixture was further stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated. The concentrate was diluted with ethyl acetate (80 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (80 ml) was added. After separation of the liquid phases, the organic phase was washed with saturated brine (80 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 35-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 2.70 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.5 Hz, 3H ).

2) Синтез Соединения 35-22) Synthesis of Compound 35-2

Соединение 35-1 (400 мг), Соединение 1-4 (228 мг), карбонат калия (510 мг), хлорид одновалентной меди (30 мг), 2-ацетилциклогексанон (42 мг), N,N-диметилформамид (4 мл) и воду (0,2 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали и выдерживали при 130°C для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали. 1 н. соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (для доведения рН до 6-7), и полученную смесь концентрировали. Смесь дихлорметан/метанол (40 мл, 10/1) добавляли к остатку, полученному после концентрирования, и полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 35-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 294 (М+1).Compound 35-1 (400 mg), Compound 1-4 (228 mg), potassium carbonate (510 mg), cupric chloride (30 mg), 2-acetylcyclohexanone (42 mg), N,N-dimethylformamide (4 ml) and water (0.2 ml) was added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and kept at 130°C for microwave reaction for 30 min. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (20 ml). The filtrate was concentrated. 1 n. hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (to adjust the pH to 6-7), and the resulting mixture was concentrated. A dichloromethane/methanol mixture (40 ml, 10/1) was added to the residue obtained after concentration, and the resulting mixture was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 35-2. LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+1).

3) Синтез Соединения 35-33) Synthesis of Compound 35-3

Раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 1,2 мл) добавляли в раствор Соединения 35-2 (500 мг) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 мл). Полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 35-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.01 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=2.4, 10.4 Гц, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.72 (s, 3Н), 2.66 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.56 (s, 6Н), 1.23 (t, J=7.5 Гц, 3Н).A solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 1.2 ml) was added to a solution of Compound 35-2 (500 mg) in dichloromethane (10 ml) and methanol (1 ml). The resulting mixture was stirred at 15°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 35-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.4, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.66 ( q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.23 (t, J=7.5 Hz, 3H).

4) Синтез Соединения 354) Synthesis of Compound 35

Смешанный раствор Соединения 35-3 (100 мг) и Соединения 1-7 (297 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) и метилбензоле (2 мл) нагревали до 120°C и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (0,5 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 35. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.76 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 8.8 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.74 (q, J=7.7 Гц, 2Н), 1.62 (s, 6Н), 1.28 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 504 (М+1).A mixed solution of Compound 35-3 (100 mg) and Compound 1-7 (297 mg) in N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (0.5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 35. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.74 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.5 Hz, 3H ); LC/MS (ESI) m/z: 504 (M+1).

Пример 35. Синтез Соединения 36Example 35 Synthesis of Compound 36

1) Синтез Соединения 36-11) Synthesis of Compound 36-1

В сухую одногорлую колбу вместимостью 50 мл добавляли Соединение 19-1 (1,00 г), Соединение 1-4 (571 мг), воду (2,5 мл) и DMF (10 мл), и затем добавляли хлорид одновалентной меди (36 мг), 2-ацетилциклогексанон (52 мг) и карбонат калия (1,02 г). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 90 мин. Добавляли воду (10 мл), смесь доводили до рН=2-3 разбавленной 1М соляной кислотой и добавляли этилацетат (40 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органические фазы объединяли и концентрировали для удаления растворителя. В концентрат добавляли дихлорметан (5 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Медленно по каплям добавляли петролейный эфир (10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили с получением Соединения 36-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 294 (М+1).Compound 19-1 (1.00 g), Compound 1-4 (571 mg), water (2.5 ml) and DMF (10 ml) were added to a dry 50 ml one-neck flask, and then cupric chloride (36 mg), 2-acetylcyclohexanone (52 mg) and potassium carbonate (1.02 g). The resulting mixture was stirred at 130°C for 90 minutes. Water (10 ml) was added, the mixture was adjusted to pH=2-3 with dilute 1M hydrochloric acid and ethyl acetate (40 ml) was added. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The organic phases were combined and concentrated to remove the solvent. Dichloromethane (5 ml) was added to the concentrate and stirred for 5 minutes. Petroleum ether (10 ml) was added slowly dropwise and the resulting mixture was stirred for 10 minutes. The mixture was filtered and the filter cake was dried to obtain Compound 36-1. LC/MS (ESI) m/z: 294 (M+1).

2) Синтез Соединения 36-22) Synthesis of Compound 36-2

В сухую одногорлую колбу вместимостью 50 мл добавляли Соединение 36-1 (3,00 г) и раствор соляная кислота/метанол (30 мл), и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 16 ч и затем концентрировали. К остатку, полученному после концентрирования, добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор карбоната калия (20 мл). После разделения жидких фаз полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 36-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 308 (М+1).Compound 36-1 (3.00 g) and hydrochloric acid/methanol solution (30 mL) were added to a dry 50 mL one-neck flask, and the resulting mixture was stirred at 60 °C for 16 h and then concentrated. Ethyl acetate (20 ml) and saturated potassium carbonate solution (20 ml) were added to the residue obtained after concentration. After separation of the liquid phases, the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give Compound 36-2. LC/MS (ESI) m/z: 308 (M+1).

3) Синтез Соединения 36-33) Synthesis of Compound 36-3

В одногорлую колбу добавляли Соединение 36-2 (2,10 г), Соединение 1-7 (4,68 г), метилбензол (20 мл) и DMF (5 мл), и полученную смесь подвергали реакции при 120°C в течение 16 ч под защитой азота и затем концентрировали для удаления метилбензола и DMF. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 36-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.97-8.06 (m, 4 Н), 7.86 (dd, J=8.22, 1.82 Гц, 1 Н), 7.48 (dd, J=9.79, 2.26 Гц, 1 Н), 2.85-2.91 (m, 2 Н), 1.67 (s, 6 Н), 1.47 (t, J=7.59 Гц, 3 Н).Compound 36-2 (2.10 g), Compound 1-7 (4.68 g), methylbenzene (20 ml) and DMF (5 ml) were added to a one-neck flask, and the resulting mixture was reacted at 120°C for 16 h under nitrogen protection and then concentrated to remove methylbenzene and DMF. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 36-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.97-8.06 (m, 4 N), 7.86 (dd, J=8.22, 1.82 Hz, 1 N), 7.48 (dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 N), 2.85-2.91 (m, 2 N), 1.67 (s, 6 N), 1.47 (t, J=7.59 Hz, 3 N).

4) Синтез Соединения 36-44) Synthesis of Compound 36-4

В одногорлую колбу добавляли Соединение 36-3 (200 мг) и оксихлорид фосфора (3,30 г). Под защитой азота добавляли N,N-диизопропилэтиламин (80 мг), и полученную смесь подвергали реакции при 110°C в течение 0,5 ч. Оксихлорид фосфора удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 10 мл дихлорметана в бане лед-вода, и затем добавляли 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После разделения жидких фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали 10 мл насыщенного рассола, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 45°C с получением Соединения 36-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 522 (М+1).Compound 36-3 (200 mg) and phosphorus oxychloride (3.30 g) were added to a one-neck flask. Under nitrogen protection, N,N-diisopropylethylamine (80 mg) was added and the resulting mixture was reacted at 110°C for 0.5 hours. Phosphorus oxychloride was removed from the reaction mixture under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane in an ice-water bath, and then 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution was added. After separation of the liquid phases, the aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phases were combined, washed with 10 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 45°C to obtain Compound 36-4. LC/MS (ESI) m/z: 522 (M+1).

5) Синтез Соединения 365) Synthesis of Compound 36

В реакционную колбу добавляли Соединение 36-4 (100 мг), Соединение 36-5 (25 мг) и тетрагидрофуран (1 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (11 мг, чистота 60%) при 0°C, и полученную смесь подвергали реакции при 20°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (3 мл). После экстрагирования этилацетатом (3 мл × 3) органическую фазу промывали насыщенным рассолом (1 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при 45°C. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 36. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.02 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.41 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26 Гц, 1H), 4.76 (s, 2Н), 4.05 (s, 1H), 3.06 (q, J=7.49 Гц, 2Н), 1.68 (s, 6Н), 1.43 (t, J=7.59 Гц, 3Н), 0.98-1.02 (m, 2Н), 0.82-0.86 (m, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 574 (М+1).Compound 36-4 (100 mg), Compound 36-5 (25 mg) and tetrahydrofuran (1 ml) were added to the reaction flask. Under nitrogen protection, sodium hydride (11 mg, 60% purity) was added at 0°C and the resulting mixture was reacted at 20°C for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (3 ml). After extraction with ethyl acetate (3 ml x 3), the organic phase was washed with saturated brine (1 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated at 45°C. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 36. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.02 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.41 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=10.04, 2.26 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.06 (q, J=7.49 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.59 Hz, 3H), 0.98- 1.02 (m, 2H), 0.82-0.86 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 574 (M+1).

Пример 36. Синтез Соединения 37Example 36 Synthesis of Compound 37

1) Синтез Соединения 37-11) Synthesis of Compound 37-1

Трибромид бора (2,40 г) добавляли по каплям в раствор Соединения 31-6 (300 мг) в дихлорметане (8 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 3 г ледяной воды, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 37-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 292 (М+1).Boron tribromide (2.40 g) was added dropwise to a solution of Compound 31-6 (300 mg) in dichloromethane (8 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 2 hours. The reaction mixture was quenched with 3 g of ice water, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 37-1. LC/MS (ESI) m/z: 292 (M+1).

2) Синтез Соединения 37-22) Synthesis of Compound 37-2

Смесь метанол/соляная кислота (4М, 100 мл) в качестве растворителя добавляли к Соединению 37-1 (2,02 г), и полученную смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, нейтрализовали до нейтрального рН насыщенным раствором бикарбоната натрия и фильтровали. Фильтрат подвергали сублимационной сушке с получением Соединения 37-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 306 (М+1).Methanol/hydrochloric acid (4M, 100 ml) as a solvent was added to Compound 37-1 (2.02 g), and the resulting mixture was stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue obtained after concentration was neutralized to neutral pH with saturated sodium bicarbonate solution and filtered. The filtrate was freeze-dried to obtain Compound 37-2. LC/MS (ESI) m/z: 306 (M+1).

3) Синтез Соединения 37-33) Synthesis of Compound 37-3

Соединение 37-2 (200 мг) и Соединение 1-7 (448 мг) растворяли в смешанном растворе DMF (4 мл) и метилбензола (1 мл). Полученную смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ацетонитриле и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 37-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 502 (М+1).Compound 37-2 (200 mg) and Compound 1-7 (448 mg) were dissolved in a mixed solution of DMF (4 ml) and methylbenzene (1 ml). The resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated, dissolved in acetonitrile and purified by preparative HPLC to give Compound 37-3. LC/MS (ESI) m/z: 502 (M+1).

4) Синтез Соединения 374) Synthesis of Compound 37

Соединение 37-3 (75 мг), Соединение 37-4 (25 мг) и карбонат калия (62 мг) растворяли в DMF (1 мл). Полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Соединение 37 было получено методом препаративной ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.95 (d, J=2.21 Гц, 1H), 8.02 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1Н), 7.68 (d, J=9.26 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=9.48, 2.43 Гц, 1H), 4.37-4.42 (m, 2Н), 3.72-3.77 (m, 2Н), 3.46 (s, 3Н), 2.93 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 1.68 (s, 6Н), 1.33 (t, J=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 560 (М+1).Compound 37-3 (75 mg), Compound 37-4 (25 mg) and potassium carbonate (62 mg) were dissolved in DMF (1 ml). The resulting mixture was heated to 110°C and stirred at this temperature for 3 hours. Compound 37 was obtained by preparative HPLC. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.95 (d, J=2.21 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, J=9.26 Hz, 1H ), 7.51 (dd, J=9.48, 2.43 Hz, 1H), 4.37-4.42 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.93 (q, J=7.50 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 560 (M+1).

Пример 37. Синтез Соединения 38Example 37 Synthesis of Compound 38

1) Синтез Соединения 381) Synthesis of Compound 38

Соединение 37-3 (100 мг), Соединение 38-1 (41 мг) и карбонат калия (82 мг) добавляли в DMF (1 мл), и полученную смесь нагревали до 110°C и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Соединение 38 было получено путем очистки методом препаративной ВЭЖХ. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.94 (d, J=1.98 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (br d, J=8.38 Гц, 1H), 7.69 (d, J=9.70 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=9.59, 2.32 Гц, 1Н), 4.19-4.25 (m, 2Н), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 2Н), 2.89 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 1.67 (s, 6Н), 1.33 (t, J=7.61 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 546 (М+1).Compound 37-3 (100 mg), Compound 38-1 (41 mg) and potassium carbonate (82 mg) were added to DMF (1 ml) and the resulting mixture was heated to 110°C and stirred at this temperature for 3 hours. Compound 38 was obtained by purification by preparative HPLC. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.94 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (br d, J=8.38 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.70 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=9.59, 2.32 Hz, 1H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 2.89 (q , J=7.50 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.61 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 546 (M+1).

Пример 38. Синтез Соединения 39Example 38 Synthesis of Compound 39

1) Синтез Соединения 39-11) Synthesis of Compound 39-1

Трибромид бора (0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 34-4 (320 мг) в безводном дихлорметане (8 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч, разбавляли дихлорметаном (40 мл), медленно вливали в воду (20 мл) и экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (10/1, 40 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 39-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 310 (М+1).Boron tribromide (0.4 ml) was added to a solution of Compound 34-4 (320 mg) in anhydrous dichloromethane (8 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 2 hours, diluted with dichloromethane (40 ml), slowly poured into water (20 ml) and extracted with a mixture of dichloromethane/methanol (10/1, 40 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 39-1. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+1).

2) Синтез Соединения 39-22) Synthesis of Compound 39-2

Раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 0,3 мл) добавляли в раствор Соединения 39-1 (120 мг) в дихлорметане (3 мл) и метаноле (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 39-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.73 (s, 1Н), 6.80 (br d, 3=9.5 Гц, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.7 Гц, 3Н).A solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 0.3 ml) was added to a solution of Compound 39-1 (120 mg) in dichloromethane (3 ml) and methanol (0.3 ml). The resulting mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 39-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.73 (s, 1H), 6.80 (br d, 3=9.5 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.7 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 393) Synthesis of Compound 39

Смесь Соединения 39-2 (30 мг), Соединения 1-7 (100 мг), метилбензола (1 мл) и N,N-диметилформамида (0,2 мл) нагревали до 110°C и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (1 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, отделяли и очищали последовательно с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 39. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.58 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.88 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.0 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 9.0 Гц, 1Н), 2.88 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 1.62 (s, 6Н), 1.28 (t, J=7.7 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 520 (М+1).A mixture of Compound 39-2 (30 mg), Compound 1-7 (100 mg), methylbenzene (1 ml) and N,N-dimethylformamide (0.2 ml) was heated to 110°C and stirred for 16 hours. Methanol ( 1 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was separated and purified sequentially using a preparative thin layer chromatography plate and a preparative HPLC method to obtain Compound 39. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.58 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=2.0, 9.0 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (t, J=7.7 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+1).

Пример 39. Синтез Соединения 40Example 39 Synthesis of Compound 40

1) Синтез Соединения 401) Synthesis of Compound 40

1-Бром-2-метокси-этан (41 мг) и карбонат калия (54 мг) добавляли в раствор Соединения 39 (100 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч и фильтровали. Фильтрат отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 40. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.69 (br s, 1H), 8.03-7.69 (m, 3Н), 7.20 (br s, 1H), 4.33 (br s, 2Н), 3.66 (br s, 2H), 3.37 (br s, 3Н), 2.88 (br d, J=7.3 Гц, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.26 (br t, J=7.0 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 578 (М+1).1-Bromo-2-methoxyethane (41 mg) and potassium carbonate (54 mg) were added to a solution of Compound 39 (100 mg) in N,N-dimethylformamide (2 ml). The resulting mixture was stirred at 80°C for 1 hour and filtered. The filtrate was separated and purified by preparative HPLC to give Compound 40. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.69 (br s, 1H), 8.03-7.69 (m, 3H), 7.20 (br s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.37 (br s, 3H), 2.88 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 1.61 (br s, 6H), 1.26 (br t, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+1).

Пример 40. Синтез Соединения 41Example 40 Synthesis of Compound 41

1) Синтез Соединения 411) Synthesis of Compound 41

Карбонат калия (60 мг) добавляли в раствор Соединения 39 (100 мг) и 2-бромэтанола (40 мг) в DMF (2 мл), и полученную смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 1 ч под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Концентрат очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 41. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.80 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.3, 2.0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=8.8, 2.0 Гц, 1H), 4.23-4.35 (m, 2Н), 3.95 (br s, 2Н), 3.77 (br s, 1H), 2.97 (q, J=7.7 Гц, 2Н), 1.71 (s, 6Н), 1.38 м.д. (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 564 (М+1).Potassium carbonate (60 mg) was added to a solution of Compound 39 (100 mg) and 2-bromoethanol (40 mg) in DMF (2 ml), and the resulting mixture was heated to 100°C and stirred for 1 hour under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The concentrate was purified sequentially using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 41. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.77 (br s, 1H), 2.97 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.38 ppm. (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+1).

Пример 41. Синтез Соединения 42Example 41 Synthesis of Compound 42

1) Синтез Соединения 42-11) Synthesis of Compound 42-1

Карбонат калия (110 мг) добавляли в раствор Соединения 39 (200 мг) и этил-2-бромацетата (100 мг) в DMF (5 мл), и полученную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 1 ч под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2 мл). Фильтрат концентрировали с получением Соединения 42-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 606 (М+1).Potassium carbonate (110 mg) was added to a solution of Compound 39 (200 mg) and ethyl 2-bromoacetate (100 mg) in DMF (5 ml), and the resulting mixture was heated to 80°C and stirred for 1 hour under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filter cake was washed with ethyl acetate (2 ml). The filtrate was concentrated to give Compound 42-1. LC/MS (ESI) m/z: 606 (M+1).

2) Синтез Соединения 42-22) Synthesis of Compound 42-2

Водный раствор гидроксида лития моногидрата (1М, 0,7 мл) добавляли в раствор Соединения 42-1 (200 мг) в тетрагидрофуране (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 26°C в течение 1 ч под защитой азота. Реакционную смесь подкисляли до рН=5-6 разбавленным водным раствором соляной кислоты (1М) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 42-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 578 (М+1).An aqueous solution of lithium hydroxide monohydrate (1M, 0.7 ml) was added to a solution of Compound 42-1 (200 mg) in tetrahydrofuran (5 ml), and the resulting mixture was stirred at 26°C for 1 hour under nitrogen protection. The reaction mixture was acidified to pH=5-6 with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 42-2. LC/MS (ESI) m/z: 578 (M+1).

3) Синтез Соединения 423) Synthesis of Compound 42

Метиламина гидрохлорид (18 мг) добавляли в раствор Соединения 42-2 (100 мг), HATU (80 мг) и триэтиламина (50 мг, 494,12 мкмоль) в дихлорметане (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 26°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН=5-6 разбавленным водным раствором соляной кислоты (1М) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 42. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.68 (s, 1Н), 7.95 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.88 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Гц, 1H), 4.51 (s, 2Н), 2.90 (d, J=5.0 Гц, 3Н), 2.84 (q, J=7.7 Гц, 2Н), 1.62 (s, 6Н), 1.29 м.д. (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 591 (М+1).Methylamine hydrochloride (18 mg) was added to a solution of Compound 42-2 (100 mg), HATU (80 mg) and triethylamine (50 mg, 494.12 μmol) in dichloromethane (5 ml), and the resulting mixture was stirred at 26°C in for 1 hour. The reaction mixture was acidified to pH=5-6 with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified by preparative TLC and preparative HPLC to give Compound 42. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.68 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m , 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.90 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.84 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.29 ppm (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 591 (M+1).

Пример 42. Синтез Соединения 43Example 42 Synthesis of Compound 43

1) Синтез Соединения 431) Synthesis of Compound 43

Аммиачную воду (30 мг) добавляли в раствор Соединения 42-2 (100 мг), HATU (79 мг) и триэтиламина (53 мг) в DMF (5 мл), и полученную смесь перемешивали при 26°C в течение 1 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН=5-6 разбавленным водным раствором соляной кислоты (1М) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали методом препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 43. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.69 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1Н), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8 Гц, 1Н), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Гц, 2Н), 5.62 (br s, 1Н), 4.53 (s, 2H), 2.77-2.95 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.26-1.34 м.д. (m, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 577.0 (М+1).Ammonia water (30 mg) was added to a solution of Compound 42-2 (100 mg), HATU (79 mg) and triethylamine (53 mg) in DMF (5 ml), and the resulting mixture was stirred at 26°C for 1 hour. The reaction the mixture was acidified to pH=5-6 with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The concentrate was purified by preparative TLC and preparative HPLC to obtain Compound 43. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.69 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 2H) , 5.62 (br s, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.77-2.95 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.26-1.34 ppm. (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 577.0 (M+1).

Пример 43. Синтез Соединения 44Example 43 Synthesis of Compound 44

1) Синтез Соединения 44-2 и Соединение 44-31) Synthesis of Compound 44-2 and Compound 44-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 7-5 (5,00 г), бензойную кислоту (21,28 г) и метилбензол (5 мл). Под защитой азота добавляли дифенилфосфат (1,45 г), и полученную смесь подвергали реакции при 25°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли последовательно колоночной хроматографией и методом препаративной СФХ (сверхкритическая флюидная хроматография) (модель прибора: Thar SFC80 preparative SFC) с получением Соединения 44-2 и Соединения 44-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 209(М+1).Compound 7-5 (5.00 g), benzoic acid (21.28 g) and methylbenzene (5 ml) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, diphenyl phosphate (1.45 g) was added and the resulting mixture was reacted at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was separated sequentially by column chromatography and preparative SFC (supercritical fluid chromatography) (instrument model: Thar SFC80 preparative SFC) to obtain Compound 44-2 and Compound 44-3. LC/MS (ESI) m/z: 209(M+1).

2) Синтез Соединения 44-42) Synthesis of Compound 44-4

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 36-4 (200 мг), Соединение 44-2 (120 мг) и тетрагидрофуран (2 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (23 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (2 мл). После экстрагирования дихлорметаном (3 мл × 3) органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 45°C. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 44-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 694 (М+1).Compound 36-4 (200 mg), Compound 44-2 (120 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) were added to the dry reaction flask. Under nitrogen protection, sodium hydride (23 mg, 60% purity) was added and the resulting mixture was reacted at 25°C for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (2 ml). After extraction with dichloromethane (3 ml x 3), the organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 45°C. The residue obtained after concentration was purified using a preparative TLC plate to obtain Compound 44-4. LC/MS (ESI) m/z: 694 (M+1).

3) Синтез Соединения 443) Synthesis of Compound 44

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 44-4 (140 мг), LiOH.Н₂О (13 мг), воду (0,8 мл) и тетрагидрофуран (1,5 мл), и полученную смесь подвергали реакции при 25°C в течение 3 ч под защитой азота. Реакционную смесь напрямую сушили в центробежной сушилке и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 44. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.02 (d, J=8.38 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2Н), 7.49 (dd, J=9.92, 2.21 Гц, 1H), 5.46-5.50 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.36 (dd, J=11.03, 5.73 Гц, 1H), 4.23 (dd, J=10.03, 5.84 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=10.58, 2.87 Гц, 1H), 3.82 (dd, J=9.81, 4.74 Гц, 1H), 3.40 (d, J=2.65 Гц, 1H), 3.09 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 1.67 (s, 6Н), 1.45 (t, J=7.50 Гц, 3Н).Compound 44-4 (140 mg), LiOH.H ₂ O (13 mg), water (0.8 ml) and tetrahydrofuran (1.5 ml) were added to the dry reaction flask, and the resulting mixture was reacted at 25°C in for 3 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was directly spin-dried and purified by preparative HPLC to give Compound 44. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.92, 2.21 Hz, 1H), 5.46-5.50 (m, 1H) , 4.52 (br s, 1H), 4.36 (dd, J=11.03, 5.73 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=10.03, 5.84 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.58, 2.87 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J=9.81, 4.74 Hz, 1H), 3.40 (d, J=2.65 Hz, 1H), 3.09 (q, J=7.50 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.45 (t, J=7.50 Hz, 3H).

Пример 44. Синтез Соединения 45Example 44 Synthesis of Compound 45

1) Синтез Соединения 45-11) Synthesis of Compound 45-1

В сухую одногорлую колбу добавляли метанол (2 мл) и натрий (24 мг), и полученную смесь перемешивали при 25°C до исчезновения натрия. Затем свежеприготовленный раствор метоксида натрия в метаноле добавляли в сухую одногорлую колбу, заполненную Соединением 19-2 (300 мг), и полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. После фильтрования осадок на фильтре промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 45-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.00 (dd, J=1.3, 2.0 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 9.6 Гц, 1H), 4.12-4.09 (m, 3Н), 2.93 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 285 (М+1).Methanol (2 ml) and sodium (24 mg) were added to a dry one-neck flask and the resulting mixture was stirred at 25°C until the sodium disappeared. Then, a freshly prepared solution of sodium methoxide in methanol was added to a dry one-neck flask filled with Compound 19-2 (300 mg), and the resulting mixture was stirred at 25°C for 2 hours. After filtration, the filter cake was washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was collected and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 45-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.00 (dd, J=1.3, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.1, 9.6 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 3H), 2.93 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 285 (M+1).

2) Синтез Соединения 45-22) Synthesis of Compound 45-2

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 45-1 (888 мг), Соединение 3-2 (489 мг), карбонат цезия (2,54 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (180 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (179 мг) и метилбензол (18 мл). После продувки азотом в течение пяти минут полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 130°C в течение 4 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 45-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.19 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.20 (d, 3=4.9 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 11.6 Гц, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 347 (M+1).Compound 45-1 (888 mg), Compound 3-2 (489 mg), cesium carbonate (2.54 g), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (180) were added to a dry microwave tube. mg), bis(dibenzylideneacetone) palladium (179 mg) and methylbenzene (18 ml). After purging with nitrogen for five minutes, the resulting mixture was microwaved and stirred at 130°C for 4 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 45-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (d, 3=4.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 11.6 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 5.79 (s , 1H), 4.09 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 347 (M+1).

3) Синтез Соединения 45-33) Synthesis of Compound 45-3

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 45-2 (190 мг), Соединение 2-5 (112 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (31 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (31 мг) и карбонат цезия (357 мг) и затем добавляли метилбензол (5 мл). После продувки азотом в течение 5 минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали. Полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 130°С в течение 4 ч, и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта соединения 45-3. Полученный неочищенный продукт суспендировали в 5 мл метил-трет-бутилового эфира с получением Соединения 45-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.27 (d, J=2.2 Гц, 1H), 8.15 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J=2.1, 8.7 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=2.5, 12.5 Гц, 1H), 7.00 (d, J=5.7 Гц, 1H), 6.56-6.53 (m, 1Н), 4.02 (s, 3Н), 3.19 (s, 3Н), 2.85 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 497 (М+1).Compound 45-2 (190 mg), Compound 2-5 (112 mg), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (31 mg), bis(dibenzylideneacetone) palladium ( 31 mg) and cesium carbonate (357 mg) and then methylbenzene (5 ml) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the microwaving tube was sealed. The resulting mixture was microwaved and stirred at 130°C for 4 hours, and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain the crude product of compound 45-3. The resulting crude product was suspended in 5 ml of methyl tert-butyl ether to give Compound 45-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.5, 12.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 497 (M+1).

4) Синтез Соединения 45-44) Synthesis of Compound 45-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 45-3 (65 мг), тетрагидрофуран (0,5 мл) и метилбензол (0,5 мл) и затем добавляли трет-бутоксид натрия (50 мг). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч, и затем добавляли тиофосген (45 мг) при 30°С. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч под защитой азота и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 45-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 539 (М+1).Compound 45-3 (65 mg), tetrahydrofuran (0.5 ml) and methylbenzene (0.5 ml) were added to a dry one-neck flask and then sodium tert-butoxide (50 mg) was added. The resulting mixture was stirred at 30°C for 1 hour, and then thiophosgene (45 mg) was added at 30°C. The resulting mixture was stirred at 30°C for 1 hour under nitrogen protection and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 45-4. LC/MS (ESI) m/z: 539 (M+1).

5) Синтез Соединения 455) Synthesis of Compound 45

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 45-4 (45 мг), соляную кислоту (2М, 2 мл) и тетрагидрофуран (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 ч под защитой азота и концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 45. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 10.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=19.6 Гц, 3Н), 8.09 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1Н), 7.03 (br s, 1H), 2.87 (br s, 2Н), 1.99 (br s, 3Н), 1.47 (br s, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 525 (М+1).Compound 45-4 (45 mg), hydrochloric acid (2M, 2 ml) and tetrahydrofuran (2 ml) were added to a dry one-neck flask. The resulting mixture was stirred at 30°C for 1 hour under nitrogen protection and concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 45. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 10.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.17 (br d, J=19.6 Hz, 3H), 8.09 (br s, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 2.87 (br s, 2H), 1.99 (br s, 3H), 1.47 (br s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+1).

Пример 45. Синтез Соединения 46Example 45 Synthesis of Compound 46

1) Синтез Соединения 46-11) Synthesis of Compound 46-1

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 36-4 (200 мг), Соединение 44-3 (120 мг) и тетрагидрофуран (2 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (23 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). После экстрагирования дихлорметаном (5 мл × 3) органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с получением Соединения 46-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 694 (М+1).Compound 36-4 (200 mg), Compound 44-3 (120 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) were added to the dry reaction flask. Under nitrogen protection, sodium hydride (23 mg, 60% purity) was added and the resulting mixture was reacted at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (5 ml). After extraction with dichloromethane (5 ml x 3), the organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure at 45°C. The residue was purified using a preparative TLC plate to give Compound 46-1. LC/MS (ESI) m/z: 694 (M+1).

2) Синтез Соединения 462) Synthesis of Compound 46

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 46-1 (130 мг), гидроксида лития моногидрат (12 мг), воду (0,5 мл) и тетрагидрофуран (1 мл), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 4 ч под защитой азота. Реакционную смесь напрямую концентрировали досуха, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 46. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.02 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2Н), 7.49 (dd, J=9.81, 2.09 Гц, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H), 4.52 (br s, 1Н), 4.36 (dd, J=10.80, 5.95 Гц, 1H), 4.23 (dd, J=9.92, 5.73 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=10.80, 3.09 Гц, 1Н), 3.82 (dd, J=9.70, 4.85 Гц, 1H), 3.40 (d, J=2.65 Гц, 1H), 3.09 (q, J=7.57 Гц, 2Н), 1.67 (s, 6Н), 1.45 (t, J=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 590 (М+1).Compound 46-1 (130 mg), lithium hydroxide monohydrate (12 mg), water (0.5 ml) and tetrahydrofuran (1 ml) were added to the dry reaction flask, and the resulting mixture was reacted at 25°C for 4 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was directly concentrated to dryness and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to give Compound 46. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.49 (dd, J=9.81, 2.09 Hz, 1H), 5.45-5.51 (m, 1H) , 4.52 (br s, 1H), 4.36 (dd, J=10.80, 5.95 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.92, 5.73 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=10.80, 3.09 Hz, 1H) , 3.82 (dd, J=9.70, 4.85 Hz, 1H), 3.40 (d, J=2.65 Hz, 1H), 3.09 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.45 (t, J=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 590 (M+1).

Пример 46. Синтез Соединения 47Example 46 Synthesis of Compound 47

1) Синтез Соединения 47-21) Synthesis of Compound 47-2

Соединение 47-1 (23,00 г) и пропионилхлорид (50,14 г) последовательно добавляли в раствор этоксида натрия (22,13 г) и триэтиламина (1,10 г) в тетрагидрофуране (220 мл) при 5°С. После завершения добавления полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем перегоняли при пониженном давлении с получением Соединения 47-2 путем сбора фракций при температурах 36°С, 40°С и 60°С в указанном порядке.Compound 47-1 (23.00 g) and propionyl chloride (50.14 g) were sequentially added to a solution of sodium ethoxide (22.13 g) and triethylamine (1.10 g) in tetrahydrofuran (220 ml) at 5°C. After addition was complete, the resulting mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and then distilled under reduced pressure to obtain Compound 47-2 by collecting fractions at 36°C, 40°C and 60°C into in the specified order.

2) Синтез Соединения 47-32) Synthesis of Compound 47-3

Соединение 34-1 (5,00 г) и Соединение 47-2 (5,52 г) добавляли в полифосфорную кислоту (15,00 г), и полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, доводили до нейтрального рН насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу собирали, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 47-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.93 (t, J=1.65 Гц, 1Н), 7.49 (dd, J=8.16, 1.76 Гц, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98 Гц, 2Н), 1.35 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 34-1 (5.00 g) and Compound 47-2 (5.52 g) were added to polyphosphoric acid (15.00 g) and the resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted 50 ml of water, brought to neutral pH with saturated sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (30 ml × 3). The organic phase was collected, dried, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain Compound 47-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.93 (t, J=1.65 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.16, 1.76 Hz, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.61 Hz, 3H ).

3) Синтез Соединения 47-43) Synthesis of Compound 47-4

Соединение 47-3 (800 мг), трет-бутилкарбамат (972 мг), карбонат цезия (2,25 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (160,13 мг), и бис(дибензилиденацетон)-палладий (159 мг) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную метилбензолом (8 мл). Полученную смесь подвергали реакции при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 50 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 47-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.00 (s, 1H) 7.31-7.37 (m, 1H) 2.92 (qd, J=7.57, 2.87 Гц, 2 Н) 1.57 (s, 9Н) 1.36 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 47-3 (800 mg), tert-butylcarbamate (972 mg), cesium carbonate (2.25 g), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (160.13 mg), and bis( dibenzylideneacetone)-palladium (159 mg) was added to a microwave tube filled with methylbenzene (8 ml). The resulting mixture was reacted at 120°C to react under microwave irradiation for 50 min. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 47-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.00 (s, 1H) 7.31-7.37 (m, 1H) 2.92 (qd, J=7.57, 2.87 Hz, 2 H) 1.57 (s, 9H) 1.36 (t, J=7.61 Hz, 3H).

4) Синтез Соединения 148-54) Synthesis of Compound 148-5

Соединение 47-4 (400 мг) добавляли в раствор соляная кислота-метанол (4М, 20 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку, полученному после концентрирования, добавляли воду (25 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу собирали, сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 47-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 226 (М+1).Compound 47-4 (400 mg) was added to hydrochloric acid-methanol solution (4M, 20 ml), and the resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water (25 ml) was added to the residue obtained after concentration, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was collected, dried, filtered and concentrated under reduced pressure to give Compound 47-5. LC/MS (ESI) m/z: 226 (M+1).

5) Синтез Соединения 47-65) Synthesis of Compound 47-6

В реакционную колбу добавляли Соединение 47-5 (200 мг), хлорид цинка (36 мг), сульфат натрия (504 мг), ацетон (331 мг), TMSCN (264 мг) и тетрагидрофуран (2 мл), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 47-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.48 (s, 1H), 7.30 (dd, J=10.03, 2.32 Гц, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98 Гц, 2Н), 1.80 (s, 5Н), 1.31-1.39 (m, 3Н).Compound 47-5 (200 mg), zinc chloride (36 mg), sodium sulfate (504 mg), acetone (331 mg), TMSCN (264 mg) and tetrahydrofuran (2 ml) were added to the reaction flask and the resulting mixture was reacted at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 47-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.30 (dd, J=10.03, 2.32 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.90 (qd, J=7.61, 2.98 Hz, 2H), 1.80 (s, 5H), 1.31-1.39 (m, 3H).

6) Синтез Соединения 47-76) Synthesis of Compound 47-7

В реакционную колбу добавляли Соединение 47-6 (100 мг), Соединение 1-7 (312 мг), метилбензол (2 мл) и DMF (0,5 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С. Затем добавляли гидрид натрия (21 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 47-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 521 (М+1).Compound 47-6 (100 mg), Compound 1-7 (312 mg), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) were added to the reaction flask, and the resulting mixture was stirred at 25°C. Sodium hydride (21 mg, 60% purity) was then added and the resulting mixture was reacted for 4 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 47-7. LC/MS (ESI) m/z: 521 (M+1).

7) Синтез Соединения 477) Synthesis of Compound 47

В реакционную колбу добавляли Соединение 47-7 (20 мг), метилбензол (2 мл) и уксусную кислоту (0,5 мл), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 47. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.80 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.38 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.83 (d, J=9.04 Гц, 1Н), 7.37 (d, J=7.28 Гц, 1Н), 2.95 (dd, J=7.72, 3.09 Гц, 2Н), 1.70 (s, 6Н), 1.38 (t, Г=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 522 (М+1).Compound 47-7 (20 mg), methylbenzene (2 ml) and acetic acid (0.5 ml) were added to the reaction flask, and the resulting mixture was refluxed at 120°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure , and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 47. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.80 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=7.72, 3.09 Hz, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.38 (t, G=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 522 (M+1).

Пример 47. Синтез Соединения 48Example 47 Synthesis of Compound 48

1) Синтез Соединения 48-21) Synthesis of Compound 48-2

Нитрат калия (4,10 г) добавляли в раствор Соединения 48-1 (5,00 г) в концентрированной серной кислоте (40 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно вливали в ледяную воду (150 мл) и перемешивали для разбавления, и твердое вещество выпадало в осадок. После фильтрования осадок на фильтре промывали водой (50 мл), растворяли в этилацетате (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 48-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 10.27-10.35 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.23 (dd, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.82 м.д. (d, J=8.5 Гц, 1Н).Potassium nitrate (4.10 g) was added to a solution of Compound 48-1 (5.00 g) in concentrated sulfuric acid (40 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 hour. The reaction mixture was slowly poured into ice water (150 ml) and stirred to dilute, and a solid precipitated. After filtration, the filter cake was washed with water (50 ml), dissolved in ethyl acetate (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 48-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 10.27-10.35 (m, 1H), 8.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.82 ppm (d, J=8.5 Hz, 1H).

2) Синтез Соединения 48-32) Synthesis of Compound 48-3

DAST (8,54 г) добавляли в раствор Соединения 48-2 (6 г) в дихлорметане (100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), чтобы погасить реакцию. После экстрагирования дихлорметаном (50 мл) органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной флэш-хроматографией (модель: ISCO-RF150) с получением Соединения 48-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.45 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.77 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.71-7.01 м.д. (m, 1H).DAST (8.54 g) was added to a solution of Compound 48-2 (6 g) in dichloromethane (100 ml) at 0°C. The resulting mixture was stirred at 0°C for 1 hour and then cooled to 0°C. Saturated sodium bicarbonate solution (50 mL) was added to quench the reaction. After extraction with dichloromethane (50 ml), the organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified by flash column chromatography (Model: ISCO-RF150) to obtain Compound 48-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.71-7.01 ppm. (m, 1H).

3) Синтез Соединения 48-43) Synthesis of Compound 48-4

Цианид цинка (4,00 г), порошок цинка (1,60 г, 24,47 ммоль), DPPF (1,76 г) и бис(дибензилиденацетон)палладий (1,83 г) последовательно добавляли в раствор Соединения 48-3 (4,00 г) в DMF (15 мл). После продувки азотом в течение 30 с полученную смесь нагревали до 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной флэш-хроматографией (ISCO-RF150) с получением Соединения 48-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.58-6.90 (m, 3Н), 4.32 м.д. (br s, 2Н).Zinc cyanide (4.00 g), zinc powder (1.60 g, 24.47 mmol), DPPF (1.76 g) and bis(dibenzylideneacetone) palladium (1.83 g) were sequentially added to the solution of Compound 48-3 (4.00 g) in DMF (15 ml). After purging with nitrogen for 30 s, the resulting mixture was heated to 130 °C to react under microwave irradiation for 1 h, then cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated, and the residue obtained after concentration was purified by flash column chromatography (ISCO-RF150) to obtain Compound 48-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.58-6.90 (m, 3H), 4.32 ppm. (br s, 2H).

4) Синтез Соединения 48-54) Synthesis of Compound 48-5

При 29°С тиофосген (900 мг) добавляли в Н₂О (10 мл) с образованием раствора, и полученную смесь перемешивали в течение получаса. Затем в вышеуказанную смесь добавляли Соединение 48-4 (500 мг), и смесь дополнительно перемешивали при 29°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Объединенные органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 48-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.69 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.64-6.99 м.д. (m, 1H).At 29°C, thiophosgene (900 mg) was added to H ₂ O (10 ml) to form a solution and the resulting mixture was stirred for half an hour. Then Compound 48-4 (500 mg) was added to the above mixture, and the mixture was further stirred at 29°C for 2 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (30 ml×2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 48-5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 6.64-6.99 ppm. (m, 1H).

5) Синтез Соединения 48-65) Synthesis of Compound 48-6

Соединение 17-3 (200 мг), Соединение 1-4 (100 мг), хлорид одновалентной меди (10 мг), 2-ацетилциклогексанон (10 мг) и карбонат калия (180 мг) добавляли в пробирку для микроволновой обработки, заполненную DMF (5 мл) и водой (1 мл). После продувки азотом в течение 1 мин полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали DMF (2 мл). Фильтрат нейтрализовали разбавленной 1М соляной кислотой до рН=7 и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, добавляли в смесь DCM/MeOH (20 мл, об./об.=10/1), и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 48-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 320 (М+1).Compound 17-3 (200 mg), Compound 1-4 (100 mg), cupric chloride (10 mg), 2-acetylcyclohexanone (10 mg), and potassium carbonate (180 mg) were added to a microwave tube filled with DMF ( 5 ml) and water (1 ml). After purging with nitrogen for 1 minute, the resulting mixture was maintained at 130° C. to react under microwave irradiation for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered and the filter cake was washed with DMF (2 ml). The filtrate was neutralized with diluted 1M hydrochloric acid to pH=7 and concentrated. The residue obtained after concentration was added to a mixture of DCM/MeOH (20 ml, v/v=10/1), and the precipitated solid was filtered. The filtrate was concentrated to give Compound 48-6. LC/MS (ESI) m/z: 320 (M+1).

6) Синтез Соединения 48-76) Synthesis of Compound 48-7

Раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 0,75 мл) добавляли по каплям в раствор Соединения 48-6 (320 мг) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 мл) при 29°С. После завершения капельного добавления полученную смесь подвергали реакции при 29°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 48-7. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 334 (М+1).A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 0.75 ml) was added dropwise to a solution of Compound 48-6 (320 mg) in dichloromethane (10 ml) and methanol (1 ml) at 29°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was reacted at 29°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 48-7. LC/MS (ESI) m/z: 334 (M+1).

7) Синтез Соединения 152-87) Synthesis of Compound 152-8

Вос₂О (160 мг) добавляли в раствор Соединения 48-7 (220 мг), триэтиламина (170 мг) и DMAP (20 мг) в дихлорметане (10 мл) при 29°С. После завершения капельного добавления полученную смесь подвергали реакции при 29°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 48-8. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 434 (М+1).Boc ₂ O (160 mg) was added to a solution of Compound 48-7 (220 mg), triethylamine (170 mg) and DMAP (20 mg) in dichloromethane (10 ml) at 29°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was reacted at 29° C. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated, and the residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 48-8. LC/MS (ESI) m/z: 434 (M+1).

8) Синтез Соединения 48-98) Synthesis of Compound 48-9

Соединение 48-5 (75 мг) добавляли к Соединению 48-8 (50 мг) в смешанном растворителе, состоящем из метилбензола (15 мл) и DMF (3 мл), и затем полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 12 ч под защитой азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 48-9. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 612 (М+1).Compound 48-5 (75 mg) was added to Compound 48-8 (50 mg) in a mixed solvent consisting of methylbenzene (15 ml) and DMF (3 ml), and then the resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 12 h under nitrogen protection. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by preparative TLC to give Compound 48-9. LC/MS (ESI) m/z: 612 (M+1).

9) Синтез Соединения 489) Synthesis of Compound 48

Трифторуксусную кислоту (581 мг) добавляли по каплям в раствор Соединения 48-9 (35 мг) в дихлорметане (5 мл). Затем полученную смесь перемешивали при 28°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН примерно 7 и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 48. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.05 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.86 (br d, J=4.5 Гц, 2H), 7.58-7.73 (m, 2H), 6.75-7.10 (m, 1H), 4.62-4.84 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (q, J=7.7 Гц, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.35 м.д. (t, J=7.7 Гц, 3H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 512 (М+1).Trifluoroacetic acid (581 mg) was added dropwise to a solution of Compound 48-9 (35 mg) in dichloromethane (5 ml). The resulting mixture was then stirred at 28°C for 0.5 h. The reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to a pH of approximately 7 and extracted with dichloromethane (20 ml x 2). The combined organic phase was washed with saturated brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the crude product. The crude product was purified by preparative TLC to give Compound 48. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 7.58-7.73 (m, 2H), 6.75-7.10 ( m, 1H), 4.62-4.84 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.10 (br s, 1H), 2.94 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.35 m.d. (t, J=7.7 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 512 (M+1).

Пример 48. Синтез Соединения 49Example 48 Synthesis of Compound 49

1) Синтез Соединения 49-21) Synthesis of Compound 49-2

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 10-3 (10,00 г) и Соединение 49-1 (5,67 г) и затем добавляли триметилсилилполифосфат (42,91 ммоль). Полученную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 12 ч под защитой азота. 100 мл воды и 100 мл этилацетата добавляли в реакционную смесь. После разделения жидких фаз органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт суспендировали в смеси 20 мл этилацетата и 40 мл метил-трет-бутилового эфира с получением Соединения 49-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.09-8.00 (m, 2Н), 2.00 (t, J=19.3 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 307 (М+1).Compound 10-3 (10.00 g) and Compound 49-1 (5.67 g) were added to the dry reaction flask, and then trimethylsilyl polyphosphate (42.91 mmol) was added. The resulting mixture was heated to 130°C and stirred for 12 hours under nitrogen protection. 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate were added to the reaction mixture. After separation of the liquid phases, the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain the crude product. The resulting crude product was suspended in a mixture of 20 ml of ethyl acetate and 40 ml of methyl tert-butyl ether to give Compound 49-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.09-8.00 (m, 2H), 2.00 (t, J=19.3 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+1).

2) Синтез Соединения 49-32) Synthesis of Compound 49-3

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 49-2 (1,00 г), Соединение 1-4 (1,01 г), DMF (20 мл), воду (4 мл), карбонат калия (2,25 г) и 2-ацетилциклогексанон (91 мг) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (645 мг). После продувки азотом в течение пяти минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и затем полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 49-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 330 (М+1).Compound 49-2 (1.00 g), Compound 1-4 (1.01 g), DMF (20 ml), water (4 ml), potassium carbonate (2.25 g) and 2-acetylcyclohexanone (91 mg) and then cupric chloride (645 mg) was added. After purging with nitrogen for five minutes, the microwave tube was sealed, and then the resulting mixture was exposed to microwave radiation and stirred at 90°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 49-3. LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

3) Синтез Соединения 49-43) Synthesis of Compound 49-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-3 (8,58 г) и раствор соляная кислота-метанол (4М, 250 мл), и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя и получения твердого вещества. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 49-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.33 (br s, 1Н), 7.08 (d, J=1.8 Гц, 1Н), 6.77 (dd, J=2.8, 12.0 Гц, 1Н), 4.68 (s, 1H), 3.75 (s, 3Н), 2.09 (t, J=19.0 Гц, 3Н), 1.63 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 344 (М+1).Compound 49-3 (8.58 g) and hydrochloric acid-methanol solution (4 M, 250 ml) were added to a dry one-neck flask, and the resulting mixture was stirred at 80°C for 12 h and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. and obtaining a solid. The solid was purified by column chromatography to obtain Compound 49-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.33 (br s, 1H), 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.09 ( t, J=19.0 Hz, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

4) Синтез Соединения 49-54) Synthesis of Compound 49-5

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-4 (2,85 г, 8,30 ммоль) и оксихлорид фосфора (43,29 г) и затем добавляли диизопропилэтиламин (1,67 г). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Твердое вещество, полученное после концентрирования, растворяли в 26 мл этилацетата, и полученный раствор медленно по каплям добавляли в смешанный раствор 31 мл метанола и 110 мл триэтиламина при контролируемой температуре 0-10°С. После завершения капельного добавления полученную смесь фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали досуха при пониженном давлении при 40°С для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 49-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 362 (М+1).Compound 49-4 (2.85 g, 8.30 mmol) and phosphorus oxychloride (43.29 g) were added to a dry one-neck flask and then diisopropylethylamine (1.67 g) was added. The resulting mixture was stirred at 110°C for 4 hours and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The solid obtained after concentration was dissolved in 26 ml of ethyl acetate, and the resulting solution was slowly added dropwise to a mixed solution of 31 ml of methanol and 110 ml of triethylamine at a controlled temperature of 0-10°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was filtered. The filtrate was collected and concentrated to dryness under reduced pressure at 40°C to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 49-5. LC/MS (ESI) m/z: 362 (M+1).

5) Синтез Соединения 155-65) Synthesis of Compound 155-6

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-5 (4,00 г), затем добавляли метанол (100 мл) и затем добавляли метоксид натрия (2,99 г). Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч под защитой азота. 200 мл этилацетата добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь фильтровали. Раствор соляная кислота-метанол (4М, 3 мл) добавляли в фильтрат. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении при 30°С до 100 мл и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении при 30°С, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 49-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 6.89 (dd, J=2.5, 11.8 Гц, 1H), 6.78 (d, J=1.8 Гц, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.18 (s, 3Н), 3.73 (s, 3Н), 2.09 (t, J=18.5 Гц, 3Н), 1.67-1.63 (m, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 358 (М+1).Compound 49-5 (4.00 g) was added to a dry one-neck flask, then methanol (100 ml) was added, and then sodium methoxide (2.99 g) was added. The resulting mixture was stirred at 30°C for 0.5 h under nitrogen protection. 200 ml of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was filtered. A hydrochloric acid-methanol solution (4M, 3 ml) was added to the filtrate. The resulting mixture was concentrated under reduced pressure at 30°C to 100 ml and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure at 30°C, and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 49-6. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 6.89 (dd, J=2.5, 11.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.09 ( t, J=18.5 Hz, 3H), 1.67-1.63 (m, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

6) Синтез Соединения 49-76) Synthesis of Compound 49-7

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-6 (2,66 г), Соединение 1-7 (3,40 г), DMF (3,6 мл) и метилбензол (18 мл). Под защитой азота полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 48 ч и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 49-7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.98-7.95 (m, 2Н), 7.84 (dd, J=1.9, 8.3 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=2.2, 9.7 Гц, 1H), 4.28 (s, 3Н), 2.14 (t, J=18.5 Гц, 3Н), 1.67 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 554 (М+1).Compound 49-6 (2.66 g), Compound 1-7 (3.40 g), DMF (3.6 ml) and methylbenzene (18 ml) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, the resulting mixture was stirred at 90°C for 48 hours and then concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 49-7. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.84 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=2.2, 9.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.14 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+1).

7) Синтез Соединения 49-87) Synthesis of Compound 49-8

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-7 (200 мг) и затем добавляли тетрагидрофуран (1 мл) и концентрированную соляную кислоту (12М, 1 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 5 мин. Дихлорметан (5 мл) добавляли в реакционную смесь. После разделения жидких фаз органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя с получением Соединения 49-8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.73 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.95 (s, 1Н), 7.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=2.2, 9.5 Гц, 1H), 2.15 (т, J=19.2 Гц, 3Н), 1.65 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 540 (М+1).Compound 49-7 (200 mg) was added to a dry one-neck flask and then tetrahydrofuran (1 ml) and concentrated hydrochloric acid (12M, 1 ml) were added and the resulting mixture was stirred at 25°C for 5 minutes. Dichloromethane (5 ml) was added to the reaction mixture. After liquid phase separation, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent to obtain Compound 49-8. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.73 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=2.2, 9.5 Hz, 1H), 2.15 (t, J=19.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 540 (M+1).

8) Синтез Соединения 49-98) Synthesis of Compound 49-9

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-8 (300 мг) и оксихлорид фосфора (2,90 г) и затем добавляли диизопропилэтиламин (112 мг). Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 12 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Дихлорметан (5 мл) добавляли к остатку, полученному после концентрирования, и полученную смесь промывали 10 мл ледяного насыщенного раствора бикарбоната натрия. После разделения жидких фаз органическую фазу промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 49-9. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.11-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.3 Гц, 1Н), 7.72 (dd, J=2.1, 9.2 Гц, 1H), 2.18 (t, J=18.5 Гц, 3Н), 1.70 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 558 (М+1).Compound 49-8 (300 mg) and phosphorus oxychloride (2.90 g) were added to a dry one-neck flask and then diisopropylethylamine (112 mg) was added. The resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 12 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. Dichloromethane (5 ml) was added to the residue obtained after concentration, and the resulting mixture was washed with 10 ml of ice-cold saturated sodium bicarbonate solution. After separation of the liquid phases, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent, and the residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 49-9. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.11-8.08 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (dd , J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 558 (M+1).

9) Синтез Соединения 499) Synthesis of Compound 49

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 49-9 (44 мг), этандиол (45 мг) и тетрагидрофуран (0,5 мл) и затем добавляли гидрид натрия (9 мг, чистота 60%). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали последовательно методом препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 49. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.05-7.99 (m, 2Н), 7.98 (s, 1Н), 7.85 (br d, J=7.5 Гц, 1H), 7.58 (br d, J=9.5 Гц, 1H), 4.91-4.85 (m, 2Н), 4.13 (br d, J=3.5 Гц, 2Н), 2.47 (t, J=5.7 Гц, 1H), 2.15 (t, J=18.5 Гц, 3Н), 1.69 (s, 6H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 584.Compound 49-9 (44 mg), ethanediol (45 mg) and tetrahydrofuran (0.5 ml) were added to a dry one-neck flask and then sodium hydride (9 mg, 60% purity) was added. The resulting mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The reaction mixture was purified sequentially by preparative TLC and preparative HPLC to obtain Compound 49. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.05-7.99 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.91-4.85 (m, 2H) , 4.13 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.15 (t, J=18.5 Hz, 3H), 1.69 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 584.

Пример 49. Синтез Соединения 50Example 49 Synthesis of Compound 50

1) Синтез Соединения 50-11) Synthesis of Compound 50-1

Согласно Синтезу Соединения 48-6, Соединение 50-1 было получено с использованием Соединения 20-1 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 338 (М+1).According to the Synthesis of Compound 48-6, Compound 50-1 was prepared using Compound 20-1 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 338 (M+1).

2) Синтез Соединения 50-22) Synthesis of Compound 50-2

Согласно Синтезу Соединения 48-7, Соединение 50-2 было получено с использованием Соединения 50-1 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 352 (М+1).According to the Synthesis of Compound 48-7, Compound 50-2 was prepared using Compound 50-1 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 352 (M+1).

3) Синтез Соединения 158-33) Synthesis of Compound 158-3

Согласно Синтезу Соединения 48-8, Соединение 50-3 было получено с использованием Соединения 50-2 в качестве исходного вещества. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 452 (М+1).According to the Synthesis of Compound 48-8, Compound 50-3 was prepared using Compound 50-2 as a starting material. LC/MS (ESI) m/z: 452 (M+1).

4) Синтез Соединения 50-44) Synthesis of Compound 50-4

Согласно Синтезу Соединения 48-9, Соединение 50-4 было получено с использованием Соединения 50-3 и Соединение 48-5 в качестве исходных веществ. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 630 (М+1).According to the Synthesis of Compound 48-9, Compound 50-4 was prepared using Compound 50-3 and Compound 48-5 as starting materials. LC/MS (ESI) m/z: 630 (M+1).

5) Синтез Соединения 505) Synthesis of Compound 50

Согласно Синтезу Соединения 48, Соединение 50 было получено с использованием Соединения 50-4 в качестве исходного вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.80-7.91 (m, 3Н), 7.69 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=10.0, 2.0 Гц, 1H), 6.75-7.08 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 2Н), 4.02 (br s, 2Н), 2.98 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.74 (br s, 1H), 1.59 (s, 6Н), 1.35 м.д. (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 530 (М+1).According to the Synthesis of Compound 48, Compound 50 was prepared using Compound 50-4 as a starting material. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.80-7.91 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.75-7.08 (m, 1H), 4.68-4.78 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 2.98 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.35 ppm. (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 530 (M+1).

Пример 50. Синтез Соединения 51Example 50 Synthesis of Compound 51

1) Синтез Соединения 1591) Synthesis of Compound 159

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 36-4 (500 мг), Соединение 55-1 (564 мг), карбонат натрия (2М, 800 мкл, водный раствор), 1,2-дихлорэтан (7 мл) и воду (3 мл). После продувки азотом добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (67 мг), и полученную смесь подвергали реакции при 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 51. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.28 (s, 2Н), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 3.23 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 1.69 (s, 6Н), 1.51 (t, J=7.72 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 554 (М+1).Compound 36-4 (500 mg), Compound 55-1 (564 mg), sodium carbonate (2M, 800 µl, aqueous solution), 1,2-dichloroethane (7 ml) and water (3) were added to a dry microwave tube. ml). After purging with nitrogen, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (67 mg) was added and the resulting mixture was reacted at 140°C for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified sequentially using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 51. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.28 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.51-7.55 (m , 1H), 3.23 (q, J=7.50 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.51 (t, J=7.72 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+1).

Пример 51. Синтез Соединения 52Example 51 Synthesis of Compound 52

1) Синтез Соединения 521) Synthesis of Compound 52

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 36-4 (300 мг), Соединение 52-1 (129 мг), карбонат натрия (102 мг), 1,2-дихлорэтан (2,1 мл) и воду (0,9 мл). После продувки азотом добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (40 мг), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 100°С и подвергали реакции в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 52. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.52-9.55 (m, 1H), 8.93 (d, J=2.89 Гц, 1H), 7.98-8.04 (m, 2Н), 7.92 (d, J=0.88 Гц, 1Н), 7.86-7.91 (m, 1Н), 7.59 (dd, J=9.91, 2.13 Гц, 1Н), 6.60 (dd, J=2.89, 1.63 Гц, 1Н), 3.20 (q, J=7.53 Гц, 2Н), 1.73 (s, 5Н), 1.67-1.77 (m, 1Н), 1.50 (t, J=7.59 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 554 (М+1).Compound 36-4 (300 mg), Compound 52-1 (129 mg), sodium carbonate (102 mg), 1,2-dichloroethane (2.1 ml) and water (0.9 ml) were added to a dry one-neck flask. After purging with nitrogen, dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (40 mg) was added and the resulting mixture was refluxed at 100° C. and reacted for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified sequentially using a plate for preparative TLC and preparative HPLC to obtain Compound 52. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.52-9.55 (m, 1H), 8.93 (d, J=2.89 Hz, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H), 7.92 (d, J=0.88 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H) , 7.59 (dd, J=9.91, 2.13 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.89, 1.63 Hz, 1H), 3.20 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.73 (s, 5H), 1.67- 1.77 (m, 1H), 1.50 (t, J=7.59 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 554 (M+1).

Пример 52. Синтез Соединения 53Example 52 Synthesis of Compound 53

1) Синтез Соединения 531) Synthesis of Compound 53

Смешанный раствор Соединения 35-4 (100 мг), Соединения 23-7 (299 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (5 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием силикагелевой колонки и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 53. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.01 (d, J=1.5 Гц, 1H), 8.76 (s, 1Н), 8.28 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=1.8, 8.8 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.75 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.64 (s, 6Н), 1.29 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 505 (М+1).A mixed solution of Compound 35-4 (100 mg), Compound 23-7 (299 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (5 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified sequentially using a silica gel column and preparative HPLC to give Compound 53. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H ), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 505 (M+1).

Пример 53. Синтез Соединения 54Example 53 Synthesis of Compound 54

1) Синтез Соединения 54-11) Synthesis of Compound 54-1

В пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 35-2 (500 мг), mpem-бутилкарбамат (324 мг), карбонат цезия (1,50 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (107 мг), бис(дибензилиденацетон)палладий (170 мг) и метилбензол (6 мл). Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, и промывали этилацетатом (20 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 54-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.5 Гц, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5 Гц, 3Н).Compound 35-2 (500 mg), mpem-butylcarbamate (324 mg), cesium carbonate (1.50 g), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (107 mg) were added to the microwave tube. , bis(dibenzylideneacetone)palladium (170 mg) and methylbenzene (6 ml). The microwave tube was sealed and the resulting mixture was kept at 120°C to react under microwave irradiation for 30 min. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (20 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 54-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.71 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3H).

2) Синтез Соединения 54-22) Synthesis of Compound 54-2

Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) добавляли в раствор Соединения 54-1 (200 мг) в дихлорметане (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 4 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (рН примерно 7) добавляли в реакционную смесь, и смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 54-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 208 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.4 ml) was added to a solution of Compound 54-1 (200 mg) in dichloromethane (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 26°C for 4 hours. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (pH approximately 7) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give Compound 54-2. LC/MS (ESI) m/z: 208 (M+1).

3) Синтез Соединения 54-33) Synthesis of Compound 54-3

Циклобутанон (115 мг) и хлорид цинка (12 мг) добавляли в смешанный раствор Соединения 54-2 (60 мг), триметилсилилцианида (81 мг), сульфата натрия (154 мг) и тетрагидрофурана (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Водный раствор сульфита натрия (10 мл) добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 54-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287 (М+1). 4) Синтез Соединения 54Cyclobutanone (115 mg) and zinc chloride (12 mg) were added to a mixed solution of Compound 54-2 (60 mg), trimethylsilyl cyanide (81 mg), sodium sulfate (154 mg) and tetrahydrofuran (2 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 25°C for 16 hours. An aqueous solution of sodium sulfite (10 ml) was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (10 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 54-3. LC/MS (ESI) m/z: 287 (M+1). 4) Synthesis of Compound 54

Соединение 1-7 (224 мг) добавляли в раствор Соединения 54-3 (70 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл). Полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Соединение 1-7 (224 мг) добавляли в реакционную смесь, и смесь дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Метанол (5 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием силикагелевой колонки и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 54. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.82 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.3 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=1.8, 8.8 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.73 (q, J=10.5 Гц, 1H), 1.29 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (М+1).Compound 1-7 (224 mg) was added to a solution of Compound 54-3 (70 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml). The resulting mixture was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Compound 1-7 (224 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 16 hours. Methanol (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified sequentially using a silica gel column and preparative HPLC to give Compound 54. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.82 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.82-2.63 (m, 4H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 1H), 1.73 (q, J=10.5 Hz, 1H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1).

Пример 54. Синтез Соединения 55Example 54 Synthesis of Compound 55

1) Синтез Соединения 163-11) Synthesis of Compound 163-1

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 34-1 (15,00 г) и дихлорметан (150 мл) и охлаждали до -40°С. Затем добавляли малонилдихлорид (14,72 г). Полученную смесь медленно нагревали до 25°С и перемешивали в течение 24 ч. После фильтрования твердое вещество собирали. Полученное твердое вещество суспендировали в смешанном растворителе, состоящем из 100 мл метанола и 100 мл дихлорметана, и фильтровали с получением Соединения 55-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.73 (t, J=1.7 Гц, 1H), 8.20 (dd, J=2.0, 9.3 Гц, 1Н), 5.54 (s, 1Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 259 (М+1).Compound 34-1 (15.00 g) and dichloromethane (150 ml) were added to a dry one-neck flask and cooled to -40°C. Malonyl dichloride (14.72 g) was then added. The resulting mixture was slowly heated to 25°C and stirred for 24 hours. After filtration, the solid was collected. The resulting solid was suspended in a mixed solvent consisting of 100 ml of methanol and 100 ml of dichloromethane and filtered to obtain Compound 55-1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (t, J=1.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 259 (M+1).

2) Синтез Соединения 55-22) Synthesis of Compound 55-2

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-1 (1,00 г), карбонат калия (1,07 г), йодэтан (682 мг) и NMP (10 мл). Под защитой азота полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 48 ч. Добавляли йодэтан (682 мг), и полученную смесь нагревали до 60°С и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. В реакционную смесь последовательно добавляли 100 мл насыщенного рассола и 100 мл этилацетата, и смесь фильтровали для удаления твердого вещества. После разделения жидких фаз фильтрата органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, последовательно очищали колоночной хроматографией и суспендировали в 20 мл метил-третбутилового эфира с получением Соединения 55-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.98 (t, J=1.7 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 7.8 Гц, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287 (М+1).Compound 55-1 (1.00 g), potassium carbonate (1.07 g), iodoethane (682 mg) and NMP (10 ml) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, the resulting mixture was heated to 60°C and stirred for 48 hours. Iodoethane (682 mg) was added and the resulting mixture was heated to 60°C and refluxed for 12 hours. 100 ml of saturated brine and 100 ml ethyl acetate, and the mixture was filtered to remove solids. After the liquid phases of the filtrate were separated, the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained after concentration was sequentially purified by column chromatography and suspended in 20 ml of methyl t-butyl ether to obtain Compound 55-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.98 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.1, 7.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J =7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 287 (M+1).

3) Синтез Соединения 164-33) Synthesis of Compound 164-3

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 55-2 (600 мг), 2-аминоизомасляную кислоту (646 мг), 2-ацетилциклогексанон (59 мг), карбонат калия (578 мг), DMF (12 мл) и воду (2,4 мл) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (41 мг). После продувки азотом в течение 5 минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали. Полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Добавляли 2-ацетилциклогексанон (59 мг) и хлорид одновалентной меди (41 мг), и полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали в течение 1,5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 55-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 310 (М+1).Compound 55-2 (600 mg), 2-aminoisobutyric acid (646 mg), 2-acetylcyclohexanone (59 mg), potassium carbonate (578 mg), DMF (12 ml) and water (2. 4 ml) and then cuprous chloride (41 mg) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the microwaving tube was sealed. The resulting mixture was microwaved and stirred at 90°C for 2 hours. 2-Acetylcyclohexanone (59 mg) and cupric chloride (41 mg) were added and the resulting mixture was microwaved and stirred for 1.5 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain Compound 55-3. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+1).

4) Синтез Соединения 55-44) Synthesis of Compound 55-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-3 (1,20 г), раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 3,88 мл), дихлорметан (20 мл) и метанол (3 мл). Под защитой азота полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Добавляли раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 3,88 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч; снова добавляли раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 3,88 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч; снова добавляли раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 3,88 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 6 ч; и снова добавляли раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 7,76 мл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 55-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 324 (М+1).Compound 55-3 (1.20 g), a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 3.88 ml), dichloromethane (20 ml) and methanol (3 ml) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, the resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours. A solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 3.88 ml) was added and the resulting mixture was stirred at 25°C for 6 hours; a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 3.88 ml) was added again and the resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours; a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 3.88 ml) was added again and the resulting mixture was stirred at 25°C for 6 hours; and again a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 7.76 ml) was added and the resulting mixture was stirred at 25°C for 12 hours. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The resulting crude product was purified by column chromatography to obtain Compound 55-4. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+1).

5) Синтез Соединения 555) Synthesis of Compound 55

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-4 (80 мг), DMF (0,4 мл) и метилбензол (2 мл) и добавляли затем Соединение 1-7 (624 мг). Под защитой азота полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 10 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Неочищенный продукт очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 55. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.80 (s, 1H), 7.94 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.87 (s, 1Н), 7.75 (br d, J=7.7 Гц, 1H), 7.39 (br d, J=8.6 Гц, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.61 (s, 6Н), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 520 (М+1).Compound 55-4 (80 mg), DMF (0.4 ml) and methylbenzene (2 ml) were added to a dry one-neck flask and then Compound 1-7 (624 mg) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was heated to 90°C and stirred for 10 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The crude product was purified sequentially using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 55. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.80 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (br d, J=8.6 Hz , 1H), 5.82 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+1).

Пример 55. Синтез Соединения 56Example 55 Synthesis of Compound 56

1) Синтез Соединения 56-11) Synthesis of Compound 56-1

В реакционную колбу медленно добавляли оксихлорид фосфора (50 мл), Соединение 17-1 (5,00 г) и затем добавляли М,К-диизопропилэтиламин (3,98 г). Полученную смесь подвергали реакции при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в 80 мл этилацетата, и 20 мл ледяной воды добавляли для разделения жидких фаз. 40 мл ледяного насыщенного раствора бикарбоната натрия добавляли в органическую фазу. После разделения жидких фаз органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 56-1.Phosphorus oxychloride (50 ml), Compound 17-1 (5.00 g) was slowly added to the reaction flask, and then M,K-diisopropylethylamine (3.98 g) was added. The resulting mixture was reacted at 110°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was dissolved in 80 ml of ethyl acetate, and 20 ml of ice water was added to separate the liquid phases. 40 ml of ice-cold saturated sodium bicarbonate solution was added to the organic phase. After liquid phase separation, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 56-1.

2) Синтез Соединения 56-22) Synthesis of Compound 56-2

В круглодонную колбу добавляли Соединение 56-1 (4,65 г), метоксид натрия (4,63 г) и метанол (47 мл) и проводили реакцию при 25°С в течение 60 мин. После завершения реакции полученную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 56-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.25 (d, J=2.21 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=8.93, 2.32 Гц, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 3Н), 2.96 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 1.41 (t, J=7.50 Гц, 3Н).Compound 56-1 (4.65 g), sodium methoxide (4.63 g) and methanol (47 ml) were added to a round bottom flask and reacted at 25° C. for 60 minutes. After completion of the reaction, the resulting mixture was concentrated, and the residue obtained after concentration was purified by flash column chromatography to obtain Compound 56-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.25 (d, J=2.21 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.93, 2.32 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 3H), 2.96 (q, J= 7.50 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.50 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 56-33) Synthesis of Compound 56-3

В реакционную колбу добавляли Соединение 56-2 (500 мг), Соединение 3-2 (801 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (108 мг), карбонат цезия (1,52 г) и DMF (5 мл). После продувки азотом в течение 1 минуты добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (107 мг), и полученную смесь подвергали реакции при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт отделяли и очищали колоночной флэш-хроматографией с получением Соединения 56-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.18 (d, J=4.85 Гц, 1H), 7.79 (d, Г=9.04 Гц, 1H), 7.29 (d, J=2.87 Гц, 1H), 7.20 (d, J=4.85 Гц, 1Н), 6.99 (d, J=2.65 Гц, 1H), 5.84 (s, 1Н), 4.10 (s, 3Н), 2.90-2.98 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 1.40 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 56-2 (500 mg), Compound 3-2 (801 mg), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (108 mg), cesium carbonate (1.52 g) and DMF (5 ml). After purging with nitrogen for 1 minute, bis(dibenzylideneacetone)palladium (107 mg) was added and the resulting mixture was reacted at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was separated and purified by flash column chromatography to give Compound 56-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.18 (d, J=4.85 Hz, 1H), 7.79 (d, Г=9.04 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.87 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.85 Hz, 1H), 6.99 ( d, J=2.65 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.61 Hz, 3H ).

4) Синтез Соединения 56-44) Synthesis of Compound 56-4

В пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 56-3 (500 мг), Соединение 2-5 (311 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (88 мг), карбонат цезия (991 мг) и метилбензол (5 мл). В условиях продувки азотом добавляли Pd(dba)₂ (87 мг), и после продувки азотом в течение 1 мин полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 56-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.23 (d, J=5.02 Гц, 1H), 8.16 (d, J=2.13 Гц, 1H), 7.98 (dd, J=8.66, 2.26 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.91 Гц, 1Н), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.66 Гц, 1H), 7.00 (d, J=2.64 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=5.14 Гц, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.07 (s, 3Н), 2.93 (q, J=7.57 Гц, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 1.39 (t, J=7.59 Гц, 3Н).Compound 56-3 (500 mg), Compound 2-5 (311 mg), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (88 mg), cesium carbonate (991 mg) and methylbenzene (5 ml). Under nitrogen purge conditions, Pd(dba) ₂ (87 mg) was added, and after nitrogen purge for 1 min, the resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 2 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified by column chromatography to obtain Compound 56-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.13 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.66, 2.26 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.91 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.66 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.64 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.14 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.93 (q, J=7.57 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.59 Hz, 3H).

5) Синтез Соединения 56-55) Synthesis of Compound 56-5

При 0°С в реакционную колбу добавляли Соединение 56-4 (79 мг) и тетрагидрофуран (0,8 мл) и основательно перемешивали, и затем добавляли гидрид натрия (22 мг, чистота 60%). После протекания реакции полученной смеси в течение 0,5 ч добавляли тиофосген (30 мг), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием силикагелевой пластины для тонкослойной хроматографии с получением Соединения 56-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.29 (s, 1Н), 8.27 (d, J=2.43 Гц, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.08-8.12 (d, J=5.07 Гц, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.82, 2.43 Гц, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.17 (s, 3Н), 2.98-3.07 (m, 2Н), 1.88 (s, 3Н), 1.44 (t, J=7.50 Гц, 3Н).At 0°C, Compound 56-4 (79 mg) and tetrahydrofuran (0.8 ml) were added to the reaction flask and mixed thoroughly, and then sodium hydride (22 mg, 60% purity) was added. After the resulting mixture reacted for 0.5 hours, thiophosgene (30 mg) was added and the reaction mixture was stirred at 25°C for 15.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was purified using a silica gel thin layer chromatography plate to give Compound 56-5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.43 Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.08-8.12 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.82, 2.43 Hz, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.88 (s, 3H ), 1.44 (t, J=7.50 Hz, 3H).

8) Синтез Соединения 568) Synthesis of Compound 56

В реакционную колбу добавляли Соединение 56-5 (70 мг), водный раствор соляной кислоты (2М, 1 мл) и тетрагидрофуран (1 мл) и перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 56. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.28 (brs, 1Н), 8.36 (d, m=1.98 Гц, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 8.19 (d, J=8.16 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=5.07 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.38 Гц, 1Н), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 2.81 (q, J=7.64 Гц, 2Н), 1.93 (s, 3Н), 1.45 (t, J=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 507 (М+1).Compound 56-5 (70 mg), aqueous hydrochloric acid (2M, 1 ml) and tetrahydrofuran (1 ml) were added to the reaction flask and stirred at 30°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product . The crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 56. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.28 (brs, 1H), 8.36 (d, m=1.98 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.16 Hz, 1H), 8.13 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 2.81 (q, J=7.64 Hz, 2H) , 1.93 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 507 (M+1).

Пример 56. Синтез Соединения 57Example 56 Synthesis of Compound 57

1) Синтез Соединения 57-21) Synthesis of Compound 57-2

Метилпропионилацетат (2,56 г) добавляли в раствор Соединения 57-1 (1,00 г) в уксусной кислоте (10 мл). Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли этилацетатом (30 мл) и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). После разделения жидких фаз органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 57-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.08 (s, 3Н), 2.82 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.34 (t, J=7.7 Гц, 3Н).Methylpropionyl acetate (2.56 g) was added to a solution of Compound 57-1 (1.00 g) in acetic acid (10 ml). The resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with ethyl acetate (30 ml) and saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml) was added. After separation of the liquid phases, the organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 57-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.7 Hz, 3H ).

2) Синтез Соединения 57-32) Synthesis of Compound 57-3

Соединение 57-2 (300 мг), Соединение 1-4 (165 мг), карбонат калия (366 мг), 2-ацетилциклогексанон (30 мг), хлорид одновалентной меди (21 мг), N,N-диметилформамид (2 мл) и воду (0,1 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали этилацетатом (20 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1 н. соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (рН 6-7). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл ×3), и органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Смесь дихлорметан/метанол (10/1, 20 мл) добавляли к остатку, полученному после концентрирования. Полученную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 57-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 306 (М+1).Compound 57-2 (300 mg), Compound 1-4 (165 mg), potassium carbonate (366 mg), 2-acetylcyclohexanone (30 mg), cuprous chloride (21 mg), N,N-dimethylformamide (2 ml) and water (0.1 ml) was added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and the resulting mixture was kept at 130°C to react under microwave irradiation for 30 min. The reaction mixture was filtered, the filter cake was washed with ethyl acetate (20 ml), and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 1 n. hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (pH 6-7). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3), and the organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. A mixture of dichloromethane/methanol (10/1, 20 ml) was added to the residue obtained after concentration. The resulting mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 57-3. LC/MS (ESI) m/z: 306 (M+1).

3) Синтез Соединения 57-43) Synthesis of Compound 57-4

Раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 0,8 мл) добавляли в раствор Соединения 57-3 (300 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (0,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 57-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.88 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.55 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (q, J=7.4 Гц, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.5 Гц, 3H).A solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 0.8 ml) was added to a solution of Compound 57-3 (300 mg) in dichloromethane (5 ml) and methanol (0.5 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 20°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 57-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.72 (q, J =7.4 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H).

4) Синтез Соединения 574) Synthesis of Compound 57

Смешанный раствор Соединения 57-4 (150 мг), Соединения 1-7 (430 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (5 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием силикагелевой колонки и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 57. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.71 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.86 (dd, J=2.0, 8.3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.49 (s, 1Н), 4.09 (s, 3Н), 2.86 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.72 (s, 6Н), 1.37 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 516 (М+1).A mixed solution of Compound 57-4 (150 mg), Compound 1-7 (430 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified sequentially using a silica gel column and preparative HPLC to give Compound 57. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.86 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.37 (t, J =7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 516 (M+1).

Пример 57. Синтез Соединения 58Example 57 Synthesis of Compound 58

1) Синтез Соединения 58-11) Synthesis of Compound 58-1

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 54-2 (300 мг), хлорид цинка (59 мг), сульфат натрия (823 мг), ацетон (505 мг), триметилсилилцианид (431 мг) и тетрагидрофуран (3 мл) и проводили реакцию при 25°С в течение 4 ч под защитой азота. Реакционную смесь напрямую концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ТСХ с получением Соединения 58-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J=9.98, 2.32 Гц, 1H), 6.46 (s, 1Н), 2.78 (q, J=7.65 Гц, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.33 (t, J=7.59 Гц, 3H).Compound 54-2 (300 mg), zinc chloride (59 mg), sodium sulfate (823 mg), acetone (505 mg), trimethylsilyl cyanide (431 mg) and tetrahydrofuran (3 ml) were added to the dry reaction flask and reacted at 25 °C for 4 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was directly concentrated, and the residue obtained after concentration was purified by preparative TLC to obtain Compound 58-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J=9.98, 2.32 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.78 (q, J=7.65 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.33 (t , J=7.59 Hz, 3H).

2) Синтез Соединения 58-32) Synthesis of Compound 58-3

Воду (10 мл) добавляли в одногорлую колбу и затем по каплям добавляли тиофосген (1,13 г). После перемешивания при 25°С в течение 0,5 ч под защитой азота порциями добавляли Соединение 58-2 (1,00 г), и полученную смесь дополнительно подвергали реакции при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 58-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.67 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.37 (d, J=1.98 Гц, 1H) 7.21 (dd, J=8.38, 1.98 Гц, 1H).Water (10 ml) was added to a one-neck flask and then thiophosgene (1.13 g) was added dropwise. After stirring at 25°C for 0.5 h under nitrogen protection, Compound 58-2 (1.00 g) was added in portions and the resulting mixture was further reacted at 25°C for 2 h. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (10 ml ×3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 58-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.67 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.21 (dd, J=8.38, 1.98 Hz, 1H).

3) Синтез Соединения 58-43) Synthesis of Compound 58-4

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 58-1 (200 мг), Соединение 58-3 (568 мг), метилбензол (2 мл) и DMF (0,5 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (44 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 58-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 469 (М+1).Compound 58-1 (200 mg), Compound 58-3 (568 mg), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) were added to the dry reaction flask. Sodium hydride (44 mg, 60% purity) was added under nitrogen protection and the resulting mixture was reacted at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to give Compound 58- 4. LC/MS (ESI) m/z: 469 (M+1).

4) Синтез Соединения 584) Synthesis of Compound 58

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 58-4 (110 мг), метилбензол (1,1 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,1 мл) и выдерживали при 110°С в течение 16 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 58. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.68 (d, J=1.98 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.27, 2.09 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=8.71, 2.09 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.57 Гц, 2Н),1.68 (s, 6Н), 1.36 (t, J=7.61 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 470 (М+1).Compound 58-4 (110 mg), methylbenzene (1.1 mL) and glacial acetic acid (1.1 mL) were added to the dry reaction flask and maintained at 110°C for 16 h under nitrogen protection. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to give Compound 58. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.83 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.98 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.27, 2.09 Hz, 1H), 7.41 (dd, J =8.71, 2.09 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.61 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 470 (M+1).

Пример 58. Синтез Соединения 59Example 58 Synthesis of Compound 59

1) Синтез Соединения 59-21) Synthesis of Compound 59-2

Воду (10 мл) добавляли в одногорлую колбу и затем по каплям добавляли тиофосген (1,27 г). После перемешивания при 25°С в течение 0,5 ч под защитой азота порциями добавляли Соединение 59-1 (1,00 г), и полученную смесь дополнительно подвергали реакции при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 59-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.63 (dd, J=8.38, 7.06 Гц, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.15, 1.87 Гц, 1H).Water (10 ml) was added to a one-neck flask and then thiophosgene (1.27 g) was added dropwise. After stirring at 25°C for 0.5 hour under nitrogen protection, Compound 59-1 (1.00 g) was added in portions and the resulting mixture was further reacted at 25°C for 2 hours. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (10 ml ×3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 59-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.63 (dd, J=8.38, 7.06 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.15, 1.87 Hz, 1H).

2) Синтез Соединения 59-32) Synthesis of Compound 59-3

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 58-1 (200 мг), Соединение 59-2 (520 мг), метилбензол (2 мл) и DMF (0,5 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (44 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 59-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 453 (M+1).Compound 58-1 (200 mg), Compound 59-2 (520 mg), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) were added to the dry reaction flask. Sodium hydride (44 mg, 60% purity) was added under nitrogen protection and the resulting mixture was reacted at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to give Compound 59- 3. LC/MS (ESI) m/z: 453 (M+1).

3) Синтез Соединения 593) Synthesis of Compound 59

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 59-3 (80 мг), метилбензол (0,8 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,8 мл), и реакцию проводили при 110°С в течение 16 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, и неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 59. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.83 (s, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 7.38-7.45 (m, 3Н) 6.49 (s, 1Н) 2.82 (q, J=7.35 Гц, 2Н) 1.68 (s, 6Н) 1.36 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 59-3 (80 mg), methylbenzene (0.8 ml) and glacial acetic acid (0.8 ml) were added to the dry reaction flask and the reaction was carried out at 110°C for 16 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was concentrated to give the crude product, and the crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 59. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.83 (s, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 7.38-7.45 (m, 3H) 6.49 (s, 1H) 2.82 (q, J=7.35 Hz, 2H) 1.68 (s, 6H) 1.36 (t, J =7.61 Hz, 3H).

Пример 59. Синтез Соединения 60Example 59 Synthesis of Compound 60

1) Синтез Соединения 60-21) Synthesis of Compound 60-2

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 60-1 (10,00 г), Соединение 30-2 (10,02 г) и полифосфорную кислоту (30 г), нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч под защитой азота. Реакционную смесь вливали в 200 мл ледяной воды и затем доводили до рН=7 твердым бикарбонатом натрия. Добавляли 200 мл этилацетата. После разделения жидких фаз органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 60-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8.81 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.94 (d, J=0,9 Гц, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 2.44 (s, 3Н), 1.21 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 267 (М+1).Compound 60-1 (10.00 g), Compound 30-2 (10.02 g) and polyphosphoric acid (30 g) were added to a dry one-neck flask, heated to 110°C and stirred for 16 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was poured into 200 ml of ice water and then adjusted to pH=7 with solid sodium bicarbonate. 200 ml of ethyl acetate was added. After separation of the liquid phases, the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 60-2. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H ), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 267 (M+1).

2) Синтез Соединения 60-32) Synthesis of Compound 60-3

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 60-2 (500 мг), 2-аминоизомасляную кислоту (579 мг), 2-ацетилциклогексанон (52 мг), карбонат калия (517 мг), DMF (4 мл) и воду (1 мл) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (37 мг). После продувки азотом в течение 5 минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 60-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 290 (М+1).Compound 60-2 (500 mg), 2-aminoisobutyric acid (579 mg), 2-acetylcyclohexanone (52 mg), potassium carbonate (517 mg), DMF (4 ml) and water (1 ml) were added to a dry microwave tube. ) and then cupric chloride (37 mg) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the microwave tube was sealed, and the resulting mixture was exposed to microwave radiation and stirred at 90°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 60-3. LC/MS (ESI) m/z: 290 (M+1).

3) Синтез Соединения 60-43) Synthesis of Compound 60-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 60-3 (800 мг) и раствор соляная кислота-метанол (4М, 25 мл), нагревали до 90°С и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали, и 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 20 мл этилацетата добавляли к остатку, полученному после концентрирования. После разделения жидких фаз органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 60-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.18 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.13 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49-5.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3Н), 2.68 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.53 (s, 3Н), 1.61 (s, 6Н), 1.29 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 304 (М+1).Compound 60-3 (800 mg) and hydrochloric acid-methanol solution (4 M, 25 ml) were added to a dry one-neck flask, heated to 90°C and refluxed for 2 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was concentrated, and 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 20 ml of ethyl acetate were added to the residue obtained after concentration. After liquid phase separation, the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by column chromatography to obtain Compound 60-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.18 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49-5.91 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.68 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+1).

4) Синтез Соединения 604) Synthesis of Compound 60

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 60-4 (ПО мг), Соединение 1-7 (165 мг), DMF (0,2 мл) и метилбензол (1 мл), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 48 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали досуха, и полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 60. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.95 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.03 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.98 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 6.44 (s, 1H), 2.79 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 2.64 (s, 3Н), 1.69 (s, 6Н), 1.37 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 500 (М+1).Compound 60-4 (PO mg), Compound 1-7 (165 mg), DMF (0.2 ml) and methylbenzene (1 ml) were added to a dry one-neck flask, heated to 90°C and stirred for 48 hours under protection nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness and the resulting crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 60. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 500 (M+1).

Пример 60. Синтез Соединения 61Example 60 Synthesis of Compound 61

1) Синтез Соединения 61-21) Synthesis of Compound 61-2

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 61-1 (5,00 г) и ацетонитрил (50 мл), поддерживая температуру 0°С, и в реакционную колбу медленно по каплям добавляли NBS (6,92 г), растворенный в ацетонитриле (50 мл), поддерживая температуру не более 10°С. После завершения капельного добавления полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. К полученному твердому неочищенному продукту добавляли 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После ультразвуковой обработки в течение 1 ч и последующего фильтрования осадок на фильтре промывали 100 мл воды с получением Соединения 61-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.06 (br s, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Гц, 1H), 4.93 (br s, 2Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 207 (М+1).Compound 61-1 (5.00 g) and acetonitrile (50 ml) were added to a dry one-neck flask while maintaining the temperature at 0°C, and NBS (6.92 g) dissolved in acetonitrile (50 ml) was slowly added dropwise to the reaction flask. ), maintaining a temperature of no more than 10°C. After completion of the dropwise addition, the resulting mixture was stirred at 20°C for 20 hours and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. To the resulting solid crude product was added 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution. After sonication for 1 hour and subsequent filtration, the filter cake was washed with 100 ml of water to obtain Compound 61-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.06 (br s, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 207 (M+1).

2) Синтез Соединения 61-32) Synthesis of Compound 61-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 61-2 (5,00 г), Соединение 30-2 (4,52 г) и полифосфорную кислоту (15 г) и перемешивали при 110°С в течение 16 ч под защитой азота. 200 мл воды добавляли в реакционную смесь, и полученную смесь перемешивали до растворения. 200 мл этилацетата добавляли для экстракции. После разделения жидких фаз органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 61-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.06 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=2.0 Гц, 1H), 6.40 (s, 1Н), 2.76 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.32 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 288 (М+1).Compound 61-2 (5.00 g), Compound 30-2 (4.52 g) and polyphosphoric acid (15 g) were added to a dry one-neck flask and stirred at 110°C for 16 hours under nitrogen protection. 200 ml of water was added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred until dissolved. 200 ml of ethyl acetate was added for extraction. After separation of the liquid phases, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The resulting crude product was purified by column chromatography to obtain Compound 61-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 288 (M+1).

3) Синтез Соединения 61-43) Synthesis of Compound 61-4

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 61-3 (500 мг), 2-аминоизомасляную кислоту (538 мг), 2-ацетилциклогексанон (49 мг), карбонат калия (481 мг), DMF (4 мл) и воду (1 мл) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (34 мг). После продувки азотом в течение 5 минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 61-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 310 (М+1).Compound 61-3 (500 mg), 2-aminoisobutyric acid (538 mg), 2-acetylcyclohexanone (49 mg), potassium carbonate (481 mg), DMF (4 ml) and water (1 ml) were added to a dry microwave tube. ) and then cupric chloride (34 mg) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the microwave tube was sealed and the resulting mixture was microwaved and stirred at 110°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give Compound 61-4. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+1).

4) Синтез Соединения 61-54) Synthesis of Compound 61-5

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 61-4 (300 мг) и раствор соляная кислота-метанол (4М, 8,76 мл), нагревали до 90°С и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 50 мл этилацетата добавляли к остаточному твердому продукту. После разделения жидких фаз органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 61-5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.21 (d, J=2.6 Гц, 1H), 7.48 (d, J=2.6 Гц, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (s, 1Н), 3.77 (s, 3Н), 2.73 (q, J=7.6 Гц, 2Н), 1.61 (s, 6Н), 1.29 (t, J=7.6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 323.77 (М+1).Compound 61-4 (300 mg) and hydrochloric acid-methanol solution (4 M, 8.76 ml) were added to a dry one-neck flask, heated to 90°C and refluxed for 2 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of ethyl acetate were added to the residual solid. After separation of the liquid phases, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness to remove the solvent. The resulting crude product was purified by column chromatography to obtain Compound 61-5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.21 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (q, J =7.6 Hz, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 323.77 (M+1).

5) Синтез Соединения 615) Synthesis of Compound 61

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 61-5 (110 мг), Соединение 1-7 (155 мг), DMF (0,2 мл) и метилбензол (1 мл) и перемешивали при 90°С в течение 20 ч под защитой азота. Полученную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 61. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.94 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.81 (q, J=7.4 Гц, 2Н), 1.68 (s, 6Н), 1.36 (t, J=7.5 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 520 (М+1).Compound 61-5 (110 mg), Compound 1-7 (155 mg), DMF (0.2 ml) and methylbenzene (1 ml) were added to a dry one-neck flask and stirred at 90°C for 20 hours under nitrogen protection. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the resulting crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 61. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 2.81 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+1).

Пример 61. Синтез Соединения 62Example 61 Synthesis of Compound 62

1) Синтез Соединения 62-21) Synthesis of Compound 62-2

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 34-1 (5,00 г) и Соединение 62-1 (5,65 г) и затем добавляли полифосфорную кислоту (15,00 г). Полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали при этой температуре в течение 16 ч под защитой азота. Реакционную смесь медленно добавляли в ледяной водный раствор бикарбоната натрия (примерно 500 мл), доводили до рН=7 и экстрагировали этилацетатом (200 мл×4). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 62-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.04 (t, J=1.57 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=7.78, 2.01 Гц, 1H), 6.84 (s, 1Н), 6.37-6.70 (m, 1H).Compound 34-1 (5.00 g) and Compound 62-1 (5.65 g) were added to a dry one-neck flask, and then polyphosphoric acid (15.00 g) was added. The resulting mixture was heated to 110°C and stirred at this temperature for 16 hours under nitrogen protection. The reaction mixture was slowly added to ice-cold aqueous sodium bicarbonate (approximately 500 ml), adjusted to pH=7 and extracted with ethyl acetate (200 ml x 4). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting residue was purified by column chromatography to obtain Compound 62-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.04 (t, J=1.57 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=7.78, 2.01 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.37-6.70 (m, 1H).

2) Синтез Соединения 62-32) Synthesis of Compound 62-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 62-2 (1,00 г), трет-бутилкарбамат (1,20 г), карбонат цезия (2,78 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (197 мг) и метилбензол (20 мл). Под защитой азота добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (196 мг), и полученную смесь кипятили с обратным холодильником при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 62-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.10 (s, 1H), 8.35 (br s, 1Н), 7.88 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 1Н), 1.57 (s, 9Н).Compound 62-2 (1.00 g), tert-butylcarbamate (1.20 g), cesium carbonate (2.78 g), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene ( 197 mg) and methylbenzene (20 ml). Under nitrogen protection, bis(dibenzylideneacetone)palladium (196 mg) was added and the resulting mixture was refluxed at 120°C for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified by column chromatography to obtain Compound 62-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40-6.70 (m, 1H), 1.57 (s, 9H).

3) Синтез Соединения 62-43) Synthesis of Compound 62-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 62-3 (1,50 г) и раствор соляная кислота/метанол (4М, 576,92 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 50 мл воды, доводили до рН=8-9 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3), промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрат очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 62-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 230 (М+1).Compound 62-3 (1.50 g) and hydrochloric acid/methanol solution (4 M, 576.92 ml) were added to a dry one-neck flask and stirred at 25°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 50 ml of water, adjusted to pH=8-9 by adding saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (50 ml x 3), washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure . The concentrate was purified by column chromatography to obtain Compound 62-4. LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+1).

4) Синтез Соединения 62-54) Synthesis of Compound 62-5

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 62-4 (450 мг), хлорид цинка (80 мг), сульфат натрия (1,12 г), ацетон (684 мг), триметилсилилцианид (584 мг) и тетрагидрофуран (4,5 мл) и подвергали реакции при 30°С в течение 4 ч под защитой азота. Реакционную смесь напрямую сушили в центробежной сушилке и очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 62-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.55 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.79, 2.51 Гц, 1Н), 6.78 (s, 1H), 6.40-6.69 (m, 1Н), 2.02-2.21 (m, 1H), 1.82 (s, 6Н).Compound 62-4 (450 mg), zinc chloride (80 mg), sodium sulfate (1.12 g), acetone (684 mg), trimethylsilyl cyanide (584 mg) and tetrahydrofuran (4.5 ml) were added to the dry reaction flask and reacted at 30°C for 4 h under nitrogen protection. The reaction mixture was directly spin-dried and purified by column chromatography to obtain Compound 62-5. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.38 (dd, J=9.79, 2.51 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40-6.69 (m, 1H), 2.02-2.21 (m, 1H), 1.82 (s, 6H).

5) Синтез Соединения 625) Synthesis of Compound 62

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 62-5 (200 мг), Соединение 1-7 (616 мг), метилбензол (2 мл) и DMF (0,5 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (40 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь напрямую сушили в центробежной сушилке и очищали методом препаративной ВЭЖХ. После завершения разделения продукт оставляли стоять в системе разделения(вода (0,05% HCl)-ацетонитрил) еще в течение 16 ч, затем доводили до рН=8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в воде (40 мл) и ацетонитриле (8 мл), и полученный раствор подвергали сублимационной сушке с получением Соединения 62. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.38 Гц, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.09 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43-6.72 (m 1H), 1.71 (s, 6Н).Compound 62-5 (200 mg), Compound 1-7 (616 mg), methylbenzene (2 ml) and DMF (0.5 ml) were added to the dry reaction flask. Sodium hydride (40 mg, 60% purity) was added under nitrogen protection and the resulting mixture was reacted at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was directly spin-dried and purified by preparative HPLC. After separation was complete, the product was left in the separation system (water (0.05% HCl)-acetonitrile) for an additional 16 hours, then adjusted to pH=8 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting solid was dissolved in water (40 ml) and acetonitrile (8 ml), and the resulting solution was freeze-dried to give Compound 62. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.89 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.49, 2.09 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.43-6.72 (m 1H), 1.71 (s, 6H).

Пример 62. Синтез Соединения 63Example 62 Synthesis of Compound 63

1) Синтез Соединения 63-31) Synthesis of Compound 63-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 63-1 (1,00 г), DMF (10 мл) и триэтиламин (620 мг). Под защитой азота добавляли Соединение 63-2 (1,44 г), и полученную смесь подвергали реакции при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 10 мл ледяной воды и затем фильтровали. Осадок на фильтре собирали и суспендировали в 3 мл метил-трет-бутилового эфира для очистки. Твердое вещество собирали с получением Соединения 63-3. ¹ ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.34-7.38 (m, 9 Н), 7.33 (d, J=1.38 Гц, 1 Н), 7.10-7.15 (m, 6 Н), 6.92 (d, J=1.38 Гц, 1 Н).Compound 63-1 (1.00 g), DMF (10 ml) and triethylamine (620 mg) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, Compound 63-2 (1.44 g) was added and the resulting mixture was reacted at 20° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 10 ml of ice water and then filtered. The filter cake was collected and suspended in 3 ml of methyl tert-butyl ether for purification. The solid was collected to give Compound 63-3. ¹ NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.34-7.38 (m, 9 N), 7.33 (d, J=1.38 Hz, 1 N), 7.10-7.15 (m, 6 N), 6.92 (d, J=1.38 Hz, 1 N).

2) Синтез Соединения 632) Synthesis of Compound 63

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 63-3 (167 мг) и тетрагидрофуран (1,2 мл). Под защитой азота быстро добавляли раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (3М, 147 мкл), и полученную смесь подвергали реакции при комнатной температуре (15°С) в течение 0,17 ч. Раствор хлорид цинка в диэтиловом эфире (1М, 766 мкл) быстро добавляли в реакционную систему, и полученную смесь дополнительно подвергали реакции при 15°С в течение 2 ч. Затем под защитой азота реакционную систему переносили в сухую реакционную колбу, заполненную Соединением 36-4 (0,10 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (22 мг), нагревали до 95°С и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 63. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.16 Гц, 1H), 7.97 (s, 1Н), 7.94 (d, J=1.54 Гц, 1Н), 7.85 (dd, J=8.27, 1.87 Гц, 1H), 7.69 (t, J=1.43 Гц, 1Н), 7.61 (dd, J=9.59, 2.09 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.24 (q, J=7.57 Гц, 2Н), 1.68 (s, 6Н), 1.51 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 63-3 (167 mg) and tetrahydrofuran (1.2 ml) were added to the dry reaction flask. Under nitrogen protection, a solution of ethylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (3M, 147 µl) was quickly added and the resulting mixture was reacted at room temperature (15°C) for 0.17 hours. A solution of zinc chloride in diethyl ether (1M, 766 µl) was quickly added was added to the reaction system, and the resulting mixture was further reacted at 15°C for 2 hours. Then, under the protection of nitrogen, the reaction system was transferred to a dry reaction flask filled with Compound 36-4 (0.10 g) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium ( 22 mg), heated to 95°C and refluxed for 12 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting crude product was purified sequentially using a preparative TLC plate and preparative HPLC to give Compound 63. ¹ H NMR (400 MHz , CDCl ₃ ) δ ppm 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.16 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.27, 1.87 Hz, 1H ), 7.69 (t, J=1.43 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.59, 2.09 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.24 (q, J=7.57 Hz, 2H), 1.68 (s , 6H), 1.51 (t, J=7.61 Hz, 3H).

Пример 63. Синтез Соединения 64Example 63 Synthesis of Compound 64

1) Синтез Соединения 641) Synthesis of Compound 64

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-4 (5 мг), Соединение 23-7 (7 мг), DMF (0,1 мл) и метилбензол (0,5 мл), нагревали до 90°С и перемешивали в течение 48 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали досуха для удаления растворителя, и полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 64. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (br d, J=8.4 Гц, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 1.71 (s, 6Н), 1.46 (t, J=6.9 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 521 (М+1).Compound 55-4 (5 mg), Compound 23-7 (7 mg), DMF (0.1 ml) and methylbenzene (0.5 ml) were added to a dry one-neck flask, heated to 90°C and stirred for 48 hours protected by nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness to remove the solvent, and the resulting crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 64. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.08 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.44 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 521 (M+1).

Пример 64. Синтез Соединения 65Example 64 Synthesis of Compound 65

1) Синтез Соединения 65-11) Synthesis of Compound 65-1

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-1 (500 мг), карбонат калия (533 мг), 2-бромэтил-метиловый эфир (606 мг) и NMP (5 мл), нагревали до 70°С и перемешивали в течение 72 ч под защитой азота. 100 мл насыщенного рассола и 100 мл этилацетата последовательно добавляли в реакционную смесь. После разделения жидких фаз органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, суспендировали в 10 мл метил-трет-бутилового эфира и фильтровали с получением Соединения 65-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.99 (d, J=1.3 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.7 Гц, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (dd, J=4.0, 5.3 Гц, 2Н), 3.74 (dd, J=4.0, 5.3 Гц, 2Н), 3.43 (d, J=1.1 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 317 (М+1).Compound 55-1 (500 mg), potassium carbonate (533 mg), 2-bromoethyl methyl ether (606 mg) and NMP (5 ml) were added to a dry one-neck flask, heated to 70°C and stirred for 72 hours under nitrogen protection. 100 ml of saturated brine and 100 ml of ethyl acetate were successively added to the reaction mixture. After separation of the liquid phases, the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by column chromatography, suspended in 10 ml of methyl tert-butyl ether and filtered to obtain Compound 65-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.99 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (dd, J=4.0, 5.3 Hz, 2H), 3.74 (dd , J=4.0, 5.3 Hz, 2H), 3.43 (d, J=1.1 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 317 (M+1).

2) Синтез Соединения 65-22) Synthesis of Compound 65-2

В сухую пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 65-1 (230 мг), 2-аминоизомасляную кислоту (224 мг), 2-ацетилциклогексанон (20 мг), карбонат калия (200 мг), DMF (2 мл) и воду (0,4 мл) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (14 мг). После продувки азотом в течение 5 минут пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 65-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 340 (М+1).Compound 65-1 (230 mg), 2-aminoisobutyric acid (224 mg), 2-acetylcyclohexanone (20 mg), potassium carbonate (200 mg), DMF (2 ml) and water (0. 4 ml) and then cuprous chloride (14 mg) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the microwave tube was sealed and the resulting mixture was microwaved and stirred at 90° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated and the resulting crude product was purified by column chromatography to give Compound 65-2. LC/MS (ESI) m/z: 340 (M+1).

3) Синтез Соединения 65-33) Synthesis of Compound 65-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 65-2 (320 мг), дихлорметан (6 мл) и метанол (1 мл) и затем добавляли TMSCHN₂ (2М, 1,89 мл). Под защитой азота полученную смесь перемешивали при 18°С в течение 1 ч. Добавляли TMSCHN₂ (2М, 1,89 мл), и реакцию продолжали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя, и полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 65-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 354 (М+1).Compound 65-2 (320 mg), dichloromethane (6 ml) and methanol (1 ml) were added to a dry one-neck flask and then TMSCHN ₂ (2M, 1.89 ml) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was stirred at 18°C for 1 hour. TMSCHN ₂ (2M, 1.89 ml) was added and the reaction was continued for another 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting crude the product was purified by preparative HPLC to give Compound 65-3. LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+1).

4) Синтез Соединения 654) Synthesis of Compound 65

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 65-3 (30 мг), Соединение 1-7 (39 мг), DMF (0,1 мл) и метилбензол (0,5 мл), выдерживали при 90°С и перемешивали в течение 48 ч под защитой азота. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 65. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.88 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 8.4 Гц, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 8.5 Гц, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 2Н), 3.79-3.74 (m, 2Н), 3.45 (s, 3Н), 1.68 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 550 (М+1).Compound 65-3 (30 mg), Compound 1-7 (39 mg), DMF (0.1 ml) and methylbenzene (0.5 ml) were added to a dry one-neck flask, kept at 90°C and stirred for 48 hours protected by nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 65. 1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.88 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=2.1, 8.5 Hz , 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+1).

Пример 65. Синтез Соединения 66Example 65 Synthesis of Compound 66

1) Синтез Соединения 66-11) Synthesis of Compound 66-1

В реакционную колбу добавляли Соединение 35-2 (500 мг), Соединение 3-2 (789 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (107 мг), карбонат цезия (1,50 г) и метилбензол (5 мл). Под защитой азота добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (106 мг), и полученную смесь подвергали реакции при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный неочищенный продукт разделяли колоночной хроматографией с получением Соединения 66-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 333 (М+1).Compound 35-2 (500 mg), Compound 3-2 (789 mg), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (107 mg), cesium carbonate (1.50 g) and methylbenzene (5 ml). Under nitrogen protection, bis(dibenzylideneacetone)palladium (106 mg) was added and the resulting mixture was reacted at 90°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was separated by column chromatography to give Compound 66-1. LC/MS (ESI) m/z: 333 (M+1).

2) Синтез Соединения 66-22) Synthesis of Compound 66-2

В пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 66-1 (200 мг), Соединение 2-5 (123 мг), карбонат цезия (392 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (35 мг) и метилбензол (2 мл). Под защитой азота добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (34,56 мг), и полученную смесь выдерживали при 130°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 66-2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.21-8.26 (m, 2Н), 8.07-8.12 (m, 2Н), 7.85 (s, 1Н), 7.70 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.08 (br d, J=7.50 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=5.29 Гц, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.74 (q, J=7.64 Гц, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.22-1.24 (t, J=7.61 Гц, 3Н).Compound 66-1 (200 mg), Compound 2-5 (123 mg), cesium carbonate (392 mg), 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (35 mg) and methylbenzene (2 ml). Bis(dibenzylideneacetone)palladium (34.56 mg) was added under nitrogen protection and the resulting mixture was kept at 130° C. to react under microwave irradiation for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by preparative HPLC to obtain Compound 66-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.21-8.26 (m, 2H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.08 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 6.90 (d, J=5.29 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 2.74 (q, J=7.64 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.22-1.24 ( t, J=7.61 Hz, 3H).

3) Синтез Соединения 663) Synthesis of Compound 66

При 0°С в реакционную колбу добавляли Соединение 66-3 (40 мг) и тетрагидрофуран (0,4 мл) и основательно перемешивали, и затем добавляли NaH (11 мг, чистота 60%). После протекания реакции в течение 0,5 ч добавляли тиофосген (19 мг), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали последовательно с использованием пластины для препаративной ТСХ и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 66. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.07 Гц, 1H), 8.15 (d, J=1.98 Гц, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.63 (dd, J=8.49, 2.32 Гц, 1H), 7.07 (d, J=5.29 Гц, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 2.85 (q, J=7.50 Гц, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.39 (t, J=7.50 Гц, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 525 (М+1).At 0°C, Compound 66-3 (40 mg) and tetrahydrofuran (0.4 ml) were added to the reaction flask and mixed thoroughly, and then NaH (11 mg, 60% purity) was added. After reacting for 0.5 h, thiophosgene (19 mg) was added and the reaction mixture was stirred at 25° C. for 15.5 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified sequentially using a preparative plate. TLC and preparative HPLC to obtain Compound 66. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.07 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.98 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 7.63 (dd , J=8.49, 2.32 Hz, 1H), 7.07 (d, J=5.29 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.85 (q, J=7.50 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.50 Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 525 (M+1).

Пример 66. Синтез Соединения 67Example 66 Synthesis of Compound 67

1) Синтез Соединения 671) Synthesis of Compound 67

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 65 (40 мг) и дихлорметан (0,5 мл). Под защитой азота добавляли трибромид бора (73 мг) при 0°С, и полученную смесь нагревали до 15°С и подвергали реакции в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл ×3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 67. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.89 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.16 Гц, 1H), 7.51 (br d, J=7.72 Гц, 1H), 5.96 (d, J=3.09 Гц, 1H), 4.59 (br d, J=4.41 Гц, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.69 (d, J=2.87 Гц, 6H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 536 (М+1).Compound 65 (40 mg) and dichloromethane (0.5 ml) were added to the dry reaction flask. Under nitrogen protection, boron tribromide (73 mg) was added at 0° C. and the resulting mixture was heated to 15° C. and reacted for 2 hours. The reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (15 ml). The resulting mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC to obtain Compound 67. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.89 (s, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.83 (br d, J=8.16 Hz, 1H), 7.51 (br d, J=7.72 Hz, 1H), 5.96 (d, J=3.09 Hz, 1H), 4.59 (br d, J=4.41 Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.53 (br s, 1H), 1.69 (d, J=2.87 Hz, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 536 (M+1).

Пример 67. Синтез Соединения 68Example 67 Synthesis of Compound 68

1) Синтез Соединения 68-11) Synthesis of Compound 68-1

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 55-1 (1,00 г), N-метилпирролидон (10 мл) и карбонат калия (1,07 г). Под защитой азота добавляли йодметан (1,24 г), и полученную смесь подвергали реакции при 40°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (150 мл ×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха с получением Соединения 68-1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.01 (s, 1Н), 7.60 (dd, J=7.84, 2.07 Гц, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3Н).Compound 55-1 (1.00 g), N-methylpyrrolidone (10 ml) and potassium carbonate (1.07 g) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, iodomethane (1.24 g) was added and the resulting mixture was reacted at 40° C. for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate (150 ml x 2). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness to obtain Compound 68-1. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.01 (s, 1H), 7.60 (dd, J=7.84, 2.07 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).

2) Синтез Соединения 68-22) Synthesis of Compound 68-2

В пробирку для микроволновой обработки добавляли Соединение 68-1 (600 мг), Соединение 1-4 (340 мг), DMF (12 мл), воду (2,4 мл), карбонат калия (607 мг) и 2-ацетилциклогексанон (31 мг). В условиях продувки азотом добавляли хлорид одновалентной меди (22 мг), и полученную смесь выдерживали при 110°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 3 ч. Реакционную смесь напрямую концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 68-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ м.д. 7.98 (br s, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.98 (s, 3Н), 1.60 (s, 6Н), 1.58-1.62 (m, 1H).Compound 68-1 (600 mg), Compound 1-4 (340 mg), DMF (12 ml), water (2.4 ml), potassium carbonate (607 mg) and 2-acetylcyclohexanone (31) were added to a microwave tube. mg). Cupric chloride (22 mg) was added under nitrogen purging conditions and the resulting mixture was kept at 110° C. to react under microwave irradiation for 3 hours. The reaction mixture was directly concentrated and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to give Compound 68-2. ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ ppm 7.98 (br s, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.58-1.62 (m, 1H).

3) Синтез Соединения 68-33) Synthesis of Compound 68-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 68-2 (530 мг), дихлорметан (10 мл) и метанол (1,7 мл). Под защитой азота добавляли раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 3,59 мл), и полученную смесь подвергали реакции при 15°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 68-3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.16 (d, J=1.38 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=10.16, 2.51 Гц, 1H), 5.80 (s, 1Н), 4.32 (br s, 1Н), 3.99 (s, 3Н), 3.80 (s, 3Н), 1.63 (s, 6Н).Compound 68-2 (530 mg), dichloromethane (10 ml) and methanol (1.7 ml) were added to a dry one-neck flask. Under nitrogen protection, a solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 3.59 ml) was added and the resulting mixture was reacted at 15°C for 16 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue obtained after concentration was purified by column chromatography to give Compound 68-3. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.16 (d, J=1.38 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=10.16, 2.51 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 ( s, 3H), 1.63 (s, 6H).

4) Синтез Соединения 684) Synthesis of Compound 68

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 68-3 (120 мг), метилбензол (2,5 мл) и DMF (0,5 мл). Под защитой азота добавляли Соединение 1-7 (177 мг), и полученную смесь подвергали реакции при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 68. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.89 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.38 Гц, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.72 Гц, 1H), 7.48 (br d, J=8.16 Гц, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.08 (s, 3Н), 1.69 (s, 6H). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 506 (М+1).Compound 68-3 (120 mg), methylbenzene (2.5 ml) and DMF (0.5 ml) were added to the dry reaction flask. Under nitrogen protection, Compound 1-7 (177 mg) was added and the resulting mixture was reacted at 90°C for 16 hours. The reaction mixture was purified by preparative HPLC to give Compound 68. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ m .d. 8.89 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.72 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=8.16 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.69 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 506 (M+1).

Пример 68. Синтез Соединения 69Example 68 Synthesis of Compound 69

1) Синтез Соединения 69-21) Synthesis of Compound 69-2

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 34-1 (3,00 г) и полифосфорную кислоту (20 мл) и затем добавляли Соединение 69-1 (4,59 г, 31,41 ммоль). Под защитой азота полученную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли 200 мл воды и затем добавляли 200 мл этилацетата. Полученную смесь фильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат оставляли стоять для разделения фаз. Органическую фазу собирали, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя. Полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 69-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.01 (t, 3=1.6 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 8.0 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (s, 2Н), 3.56-3.53 (m, 3Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 287 (М+1).Compound 34-1 (3.00 g) and polyphosphoric acid (20 ml) were added to a dry one-neck flask, and then Compound 69-1 (4.59 g, 31.41 mmol) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was heated to 110°C and stirred for 16 hours. 200 ml of water was added to the reaction mixture and then 200 ml of ethyl acetate was added. The resulting mixture was filtered to remove insoluble substances. The filtrate was left to stand for phase separation. The organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent. The resulting crude product was purified by column chromatography to obtain Compound 69-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 9.01 (t, 3=1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 287 (M+1).

2) Синтез Соединения 69-32) Synthesis of Compound 69-3

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 69-2 (200 мг), 2-аминоизомасляную кислоту (216 мг), карбонат калия (193 мг), DMF (4 мл), воду (1 мл) и 2-ацетилциклогексанон (19 мг) и затем добавляли хлорид одновалентной меди (14 мг). После продувки азотом в течение 5 минут одногорлую колбу герметично закрывали, и затем полученную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 69-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 310 (М+1).Compound 69-2 (200 mg), 2-aminoisobutyric acid (216 mg), potassium carbonate (193 mg), DMF (4 ml), water (1 ml) and 2-acetylcyclohexanone (19 mg) were added to a dry one-neck flask and then cupric chloride (14 mg) was added. After purging with nitrogen for 5 minutes, the one-neck flask was sealed, and then the resulting mixture was exposed to microwave radiation and stirred at 90°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting crude product was purified by column chromatography with receiving Compound 69-3. LC/MS (ESI) m/z: 310 (M+1).

3) Синтез Соединения 69-43) Synthesis of Compound 69-4

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 69-3 (150 мг), дихлорметан (3 мл) и метанол (0,45 мл) и затем добавляли раствор TMSCHN₂ в н-гексане (2М, 1,94 мл). Под защитой азота полученную смесь перемешивали при 18°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении для удаления растворителя, и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением Соединения 69-4. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 324 (М+1).Compound 69-3 (150 mg), dichloromethane (3 mL) and methanol (0.45 mL) were added to a dry one-neck flask and then a solution of TMSCHN ₂ in n-hexane (2M, 1.94 mL) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was stirred at 18°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to remove the solvent, and the resulting crude product was purified by column chromatography to give Compound 69-4. LC/MS (ESI) m/z: 324 (M+1).

4) Синтез Соединения 694) Synthesis of Compound 69

В сухую одногорлую колбу добавляли Соединение 69-4 (130 мг), DMF (0,2 мл) и метилбензол (1,5 мл) и затем добавляли Соединение 1-7 (276 мг). Под защитой азота полученную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 69. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.87 (s, 1Н), 8.04 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 8.3 Гц, 1H), 7.45 (dd, J=2.2, 8.7 Гц, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (s, 2Н), 3.57 (s, 3Н), 1.72 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 520 (М+1).Compound 69-4 (130 mg), DMF (0.2 ml) and methylbenzene (1.5 ml) were added to a dry one-neck flask and then Compound 1-7 (276 mg) was added. Under nitrogen protection, the resulting mixture was heated to 90°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The resulting crude product was purified by preparative HPLC to give Compound 69. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.87 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=2.2, 8.7 Hz , 1H), 6.81 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.72 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 520 (M+1).

Пример 69. Синтез Соединения 70Example 69 Synthesis of Compound 70

1) Синтез Соединения 70-11) Synthesis of Compound 70-1

1,1'-Карбонилдиимидазол (1,04 г) добавляли в раствор Соединения 10-3 (1,00 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением Соединения 70-1. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11.59 (br s, 2Н), 7.91 (dd, J=2.0, 10.0 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H).1,1'-Carbonyldiimidazole (1.04 g) was added to a solution of Compound 10-3 (1.00 g) in tetrahydrofuran (10 ml). The resulting mixture was stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was filtered, and the filter cake was dried under reduced pressure to obtain Compound 70-1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (br s, 2H), 7.91 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).

2) Синтез Соединения 70-22) Synthesis of Compound 70-2

N,N-диизопропилэтиламин (7,18 г) добавляли по каплям в раствор Соединения 70-1 (9,60 г) в оксихлориде фосфора (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли нагретым дихлорметаном (200 мл) и затем медленно вливали в ледяную воду (150 мл). После разделения жидких фаз водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл ×2), и органические фазы объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным рассолом (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 70-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.17 (t, 3=1.6 Гц, 1H), 7.76 (dd, 3=1.9, 8.7 Гц, 1H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 297 (М+1).N,N-diisopropylethylamine (7.18 g) was added dropwise to a solution of Compound 70-1 (9.60 g) in phosphorus oxychloride (50 ml). The resulting mixture was stirred at 110°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with warm dichloromethane (200 ml) and then slowly poured into ice water (150 ml). After separation of the liquid phases, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (100 ml x 2), and the organic phases were combined, washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (200 ml) and saturated brine (200 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 70-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.17 (t, 3=1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, 3=1.9, 8.7 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 297 (M+1).

3) Синтез Соединения 70-33) Synthesis of Compound 70-3

Водный раствор гидроксида натрия (1М, 40 мл) добавляли в раствор Соединения 70-2 (4,00 г) в тетрагидрофуране (50 мл), и полученную смесь дополнительно перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор соляной кислоты (1 н.) (рН примерно 7) и экстрагировали этилацетатом (100 мл ×3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 70-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 279 (М+1).An aqueous solution of sodium hydroxide (1M, 40 ml) was added to a solution of Compound 70-2 (4.00 g) in tetrahydrofuran (50 ml), and the resulting mixture was further stirred at 10°C for 3 hours. The reaction mixture was poured into the aqueous solution hydrochloric acid (1N) (pH approximately 7) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 70-3. LC/MS (ESI) m/z: 279 (M+1).

4) Синтез Соединения 70-44) Synthesis of Compound 70-4

В пробирке для микроволновой обработки этоксид натрия (660 мг) добавляли в смешанный раствор Соединения 70-3 (900 мг) и этанола (12 мл). Полученную смесь выдерживали при 110°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, растворяли в воде (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл ×3). Затем водную фазу экстрагировали смесью дихлорметан/метанол (об./об. = 10/1, 30 мл ×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Соединения 70-4. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 10.3 Гц, 1Н), 4.35 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 1.30 (t, J=7.0 Гц, 3Н).In a microwaving tube, sodium ethoxide (660 mg) was added to a mixed solution of Compound 70-3 (900 mg) and ethanol (12 ml). The resulting mixture was kept at 110° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was dissolved in water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The aqueous phase was then extracted with dichloromethane/methanol (v/v = 10/1, 30 mL x 3). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give Compound 70-4. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 10.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H).

5) Синтез Соединения 70-55) Synthesis of Compound 70-5

N,N-Диизопропилэтиламин (742 мг) добавляли по каплям в раствор Соединения 70-4 (1,10 г) в оксихлориде фосфора (8 мл), и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли дихлорметаном (150 мл) и вливали в ледяную воду. После разделения жидких фаз органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и насыщенным рассолом (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 70-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 307 (М+3).N,N-Diisopropylethylamine (742 mg) was added dropwise to a solution of Compound 70-4 (1.10 g) in phosphorus oxychloride (8 ml), and the resulting mixture was stirred at 110°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with dichloromethane (150 ml) and poured into ice water. After separation of the liquid phases, the organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (150 ml) and saturated brine (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give Compound 70-5. LC/MS (ESI) m/z: 307 (M+3).

6) Синтез Соединения 70-66) Synthesis of Compound 70-6

Гидрид натрия (190 мг, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 70-5 (1,20 г) и этандиола (360 мг) в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл ×3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением Соединения 70-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 333 (М+3).Sodium hydride (190 mg, 60% purity) was added to a solution of Compound 70-5 (1.20 g) and ethanediol (360 mg) in tetrahydrofuran (20 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 24 hours. Reaction the mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give Compound 70-6. LC/MS (ESI) m/z: 333 (M+3).

7) Синтез Соединения 70-77) Synthesis of Compound 70-7

Триэтиламин (1,19 г) и 4-диметиламинопиридин (48 мг) добавляли в смешанный раствор Соединения 70-6 (1,30 г), ди-трет-бутилдикарбоната (1,03 г) и дихлорметана (20 мл), и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 70-7. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (dd, J=2.1, 9.7 Гц, 1H), 4.73-4.69 (m, 2Н), 4.52-4.44 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н), 1.40 (t, J=7.0 Гц, 3Н).Triethylamine (1.19 g) and 4-dimethylaminopyridine (48 mg) were added to a mixed solution of Compound 70-6 (1.30 g), di-tert-butyl dicarbonate (1.03 g) and dichloromethane (20 ml), and the resulting the mixture was stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 70-7. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 ( t, J=7.0 Hz, 3H).

8) Синтез Соединения 70-88) Synthesis of Compound 70-8

Соединение 70-7 (600 мг), Соединение 1-4 (215 мг), карбонат калия (480 мг), хлорид одновалентной меди (28 мг), 2-ацетилциклогексанон (39 мг), N,N-диметилформамид (6 мл) и воду (0,3 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1 н. соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (рН=6-7), и полученную смесь экстрагировали смесью тетрагидрофуран/этилацетат (1/3, 20 мл × 3) для разделения жидких фаз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 70-8. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 454 (М+1).Compound 70-7 (600 mg), Compound 1-4 (215 mg), potassium carbonate (480 mg), cupric chloride (28 mg), 2-acetylcyclohexanone (39 mg), N,N-dimethylformamide (6 ml) and water (0.3 ml) was added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and the resulting mixture was kept at 120° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. 1 n. hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (pH=6-7), and the resulting mixture was extracted with tetrahydrofuran/ethyl acetate (1/3, 20 ml x 3) to separate liquid phases. The organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 70-8. LC/MS (ESI) m/z: 454 (M+1).

9) Синтез Соединения 70-99) Synthesis of Compound 70-9

Раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 1,1 мл) добавляли в раствор Соединения 70-8 (650 мг), дихлорметана (10 мл) и метанола (1 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 70-9. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 468 (М+3).A solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 1.1 ml) was added to a solution of Compound 70-8 (650 mg), dichloromethane (10 ml) and methanol (1 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 2 hours The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 70-9. LC/MS (ESI) m/z: 468 (M+3).

10) Синтез Соединения 70-1010) Synthesis of Compound 70-10

Смешанный раствор Соединения 70-9 (100 мг), Соединения 1-7 (196 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл), и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 70-10. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 664 (М+1).A mixed solution of Compound 70-9 (100 mg), Compound 1-7 (196 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 70-10. LC/MS (ESI) m/z: 664 (M+1).

11) Синтез Соединения 7011) Synthesis of Compound 70

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли в раствор Соединения 70-10 (180 мг) в дихлорметане (4 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, отделяли и очищали последовательно с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографией и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 70. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.93 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 7.81-7.74 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=2.0, 10.0 Гц, 1H), 4.73-4.65 (m, 2Н), 4.54 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 4.01 (br d, J=3.3 Гц, 2Н), 2.17 (br s, 1H), 1.58 (s, 6Н), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 564 (М+1).Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to a solution of Compound 70-10 (180 mg) in dichloromethane (4 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 2 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8 ), and the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was separated and purified sequentially using a preparative thin layer chromatography plate and a preparative HPLC method to obtain Compound 70. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.33 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 564 (M+1).

Пример 70. Синтез Соединения 71Example 70 Synthesis of Compound 71

1) Синтез Соединения 71-11) Synthesis of Compound 71-1

В пробирке для микроволновой обработки метоксид натрия (520 мг) добавляли в раствор Соединения 70-3 (900 мг) в метаноле (10 мл). Полученную смесь выдерживали при 100°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Тетрагидрофуран (100 мл) добавляли к остатку, полученному после концентрирования. Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 71-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7.78-7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J=2.3, 10.3 Гц, 1H), 3.72 (s, 3Н).In a microwaving tube, sodium methoxide (520 mg) was added to a solution of Compound 70-3 (900 mg) in methanol (10 ml). The resulting mixture was kept at 100° C. to react under microwave irradiation for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Tetrahydrofuran (100 ml) was added to the residue obtained after concentration. The resulting mixture was stirred for 20 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 71-1. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78-7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).

2) Синтез Соединения 71-22) Synthesis of Compound 71-2

N,N-Диизопропилэтиламин (618 мг) добавляли по каплям в раствор Соединения 71-1 (870 мг) в оксихлориде фосфора (6 мл), и полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и вливали в ледяную воду. После разделения жидких фаз органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 71-2. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 293 (М+3).N,N-Diisopropylethylamine (618 mg) was added dropwise to a solution of Compound 71-1 (870 mg) in phosphorus oxychloride (6 ml), and the resulting mixture was stirred at 110°C for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with dichloromethane (20 ml) and poured into ice water. After separation of the liquid phases, the organic phase was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate (15 ml) and saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 71-2. LC/MS (ESI) m/z: 293 (M+3).

3) Синтез Соединения 71-33) Synthesis of Compound 71-3

Гидрид натрия (165 мг, чистота 60%) добавляли в раствор Соединения 71-2 (1,00 г) и этандиола (320 мг) в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 71-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 319 (М+3).Sodium hydride (165 mg, 60% purity) was added to a solution of Compound 71-2 (1.00 g) and ethanediol (320 mg) in tetrahydrofuran (20 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 4 hours. Reaction the mixture was poured into saturated aqueous ammonium chloride (40 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 71-3. LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+3).

4) Синтез Соединения 71-44) Synthesis of Compound 71-4

Триэтиламин (1,05 г) и 4-диметиламинопиридин (43 мг) добавляли в смешанный раствор Соединения 71-3 (1,10 г), ди-трет-бутилдикарбоната (908 мг) и дихлорметана (20 мл), и полученную смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 71-4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.98-7.93 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.0, 9.5 Гц, 1Н), 4.75-4.67 (m, 2Н), 4.49-4.43 (m, 2Н), 4.05 (s, 3Н), 1.44 (s, 9Н).Triethylamine (1.05 g) and 4-dimethylaminopyridine (43 mg) were added to a mixed solution of Compound 71-3 (1.10 g), di-tert-butyl dicarbonate (908 mg) and dichloromethane (20 ml), and the resulting mixture was stirred at 15°C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 71-4. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 7.98-7.93 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.75-4.67 (m, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.44 ( s, 9H).

5) Синтез Соединения 71-55) Synthesis of Compound 71-5

Соединение 71-4 (500 мг), Соединение 1-4 (185 мг), карбонат калия (414 мг), хлорид одновалентной меди (24 мг), 2-ацетилциклогексанон (34 мг), N,N-диметилформамид (4 мл) и воду (0,2 мл) добавляли в пробирку для микроволновой обработки. Пробирку для микроволновой обработки герметично закрывали, и полученную смесь выдерживали при 120°С для реакции под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. 1 н. соляную кислоту добавляли к остатку, полученному после концентрирования (рН 6-7), и полученную смесь экстрагировали смесью тетрагидрофуран/этилацетат (1/3, 20 мл × 3) для разделения жидких фаз. Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением Соединения 71-5. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 440 (М+1).Compound 71-4 (500 mg), Compound 1-4 (185 mg), potassium carbonate (414 mg), cupric chloride (24 mg), 2-acetylcyclohexanone (34 mg), N,N-dimethylformamide (4 ml) and water (0.2 ml) was added to the microwaving tube. The microwave tube was sealed and the resulting mixture was kept at 120° C. to react under microwave irradiation for 1 hour. The reaction mixture was filtered and washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure. 1 n. hydrochloric acid was added to the residue obtained after concentration (pH 6-7), and the resulting mixture was extracted with tetrahydrofuran/ethyl acetate (1/3, 20 ml x 3) to separate the liquid phases. The organic phase was washed with saturated brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 71-5. LC/MS (ESI) m/z: 440 (M+1).

6) Синтез Соединения 71-66) Synthesis of Compound 71-6

Раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (2М, 1,1 мл) добавляли в раствор Соединения 71-5 (470 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (1 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 71-6. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 454 (М+1).A solution of trimethylsilyldiazomethane in n-hexane (2M, 1.1 ml) was added to a solution of Compound 71-5 (470 mg) in dichloromethane (5 ml) and methanol (1 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 4 hours The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 71-6. LC/MS (ESI) m/z: 454 (M+1).

7) Синтез Соединения 71-77) Synthesis of Compound 71-7

Смешанный раствор Соединения 71-6 (100 мг), Соединения 1-7 (202 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (2 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 71-7. ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 650 (М+1).A mixed solution of Compound 71-6 (100 mg), Compound 1-7 (202 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 71-7. LC/MS (ESI) m/z: 650 (M+1).

8) Синтез Соединения 718) Synthesis of Compound 71

Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли в раствор Соединения 71-7 (100 мг) в дихлорметане (2 мл), и полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографией и методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 71. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7.97-7.87 (m, 2Н), 7.83-7.73 (m, 2Н), 7.35 (dd, 3=23, 10.0 Гц, 1Н), 4.73-4.65 (m, 2Н), 4.09 (s, 3Н), 4.02 (br d, J=3.5 Гц, 2Н), 2.21 (brt, J=5.4 Гц, 1H), 1.59 (s, 6Н); ЖХ/МС (ЭРИ)m/z: 550 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.5 ml) was added to a solution of Compound 71-7 (100 mg) in dichloromethane (2 ml), and the resulting mixture was stirred at 10°C for 2 hours. A saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified sequentially using a preparative thin layer chromatography plate and a preparative HPLC method to obtain Compound 71. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 7.97-7.87 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.35 (dd, 3=23, 10.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.02 ( br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.21 (brt, J=5.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 550 (M+1).

Пример 71. Синтез Соединения 72Example 71 Synthesis of Compound 72

1) Синтез Соединения 72-11) Synthesis of Compound 72-1

Смешанный раствор Соединения 70-9 (60 мг), Соединения 23-7 (118 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (2 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 72-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 665 (М+1).A mixed solution of Compound 70-9 (60 mg), Compound 23-7 (118 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 72-1. LC/MS (ESI) m/z: 665 (M+1).

2) Синтез Соединения 722) Synthesis of Compound 72

Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли в раствор Соединения 72-1 (45 мг) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 72. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.03 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.29 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.32 (dd, J=2.3, 10.0 Гц, 1H), 4.70 (dd, J=3.8, 5.3 Гц, 2Н), 4.54 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.01 (br s, 2Н), 2.15 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 565 (М+1).Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added to a solution of Compound 72-1 (45 mg) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 2 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was separated and purified by preparative HPLC to obtain Compound 72. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=3.8, 5.3 Hz, 2H), 4.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.01 (br s, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 565 (M+1).

Пример 72. Синтез Соединения 73Example 72 Synthesis of Compound 73

1) Синтез Соединения 73-11) Synthesis of Compound 73-1

Смешанный раствор Соединения 71-6 (55 мг), Соединения 23-7 (112 мг), N,N-диметилформамида (0,5 мл) и метилбензола (2 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (2 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием пластины для препаративной тонкослойной хроматографии с получением Соединения 73-1. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 651 (М+1).A mixed solution of Compound 71-6 (55 mg), Compound 23-7 (112 mg), N,N-dimethylformamide (0.5 ml) and methylbenzene (2 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (2 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a preparative thin layer chromatography plate to obtain Compound 73-1. LC/MS (ESI) m/z: 651 (M+1).

2) Синтез Соединения 732) Synthesis of Compound 73

Трифторуксусную кислоту (0,2 мл) добавляли в раствор Соединения 73-1 (50 мг) в дихлорметане (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь (рН примерно 8), и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Органическую фазу промывали насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, отделяли и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 73. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.02 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 10.0 Гц, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.10 (s, 3Н), 4.02 (br s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 551 (M+l).Trifluoroacetic acid (0.2 ml) was added to a solution of Compound 73-1 (50 mg) in dichloromethane (1 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 2 hours. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added to the reaction mixture (pH approximately 8), and the resulting mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The organic phase was washed with saturated brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was separated and purified by preparative HPLC to obtain Compound 73. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m , 2H), 4.10 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.61 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z: 551 (M+l).

Пример 73. Синтез Соединения 74Example 73 Synthesis of Compound 74

1) Синтез Соединения 741) Synthesis of Compound 74

В сухую реакционную колбу добавляли Соединение 62-5 (100 мг), Соединение 23-7 (309 мг), DMF (0.25 мл) и метилбензол (1 мл). Под защитой азота добавляли гидрид натрия (20 мг, чистота 60%), и полученную смесь подвергали реакции при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом кислотной препаративной ВЭЖХ. Затем продукт оставляли стоять в элюенте для разделения (вода (0,05% HCl)-ацетонитрил), затем доводили до рН=8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный концентрат растворяли в воде (20 мл) и ацетонитриле (8 мл) и затем подвергали сублимационной сушке с получением Соединения 74. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 9.09 (d, J=2.13 Гц, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.01 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J=8.34, 2.07 Гц, 1Н), 6.91 (s, 1H), 6.42-6.75 (m, 1Н), 1.74 (s, 6Н). ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 527 (М+1).Compound 62-5 (100 mg), Compound 23-7 (309 mg), DMF (0.25 ml) and methylbenzene (1 ml) were added to the dry reaction flask. Sodium hydride (20 mg, 60% purity) was added under nitrogen protection and the resulting mixture was reacted at 25° C. for 0.5 h. The reaction mixture was concentrated. The residue obtained after concentration was purified by acid preparative HPLC. The product was then left to stand in the separation eluent (water (0.05% HCl)-acetonitrile), then adjusted to pH=8 with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting concentrate was dissolved in water (20 ml) and acetonitrile (8 ml) and then freeze-dried to give Compound 74. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 9.09 (d, J=2.13 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.34, 2.07 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H ), 6.42-6.75 (m, 1H), 1.74 (s, 6H). LC/MS (ESI) m/z: 527 (M+1).

Пример 74. Синтез Соединения 75Example 74 Synthesis of Compound 75

1) Синтез Соединения 75-21) Synthesis of Compound 75-2

Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (421 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (532 мг) добавляли в смешанный раствор Соединения 75-1 (2,00 г), трет-бутилкарбамата (1,08 г), трет-бутоксида натрия (2,21 г) и метилбензола (40 мл). Под защитой азота полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 75-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.98 (br s, 1H), 1.55 (s, 9Н).Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (421 mg) and 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene (532 mg) were added to a mixed solution of Compound 75-1 (2.00 g), tert-butylcarbamate (1.08 d), sodium tert-butoxide (2.21 g) and methylbenzene (40 ml). Under the protection of nitrogen, the resulting mixture was stirred at 100°C for 3 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 75-2. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.98 (br s, 1H), 1.55 (s, 9H).

2) Синтез Соединения 75-32) Synthesis of Compound 75-3

Трифторуксусную кислоту (8 мл) добавляли в смешанный раствор Соединения 75-2 (1,70 г) и дихлорметана (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл × 3). Полученную органическую фазу промывали насыщенным рассолом (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали с использованием силикагелевой колонки с получением Соединения 75-3. ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 154 (М+1).Trifluoroacetic acid (8 ml) was added to a mixed solution of Compound 75-2 (1.70 g) and dichloromethane (20 ml). The resulting reaction mixture was stirred at 10°C for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was diluted with ethyl acetate (60 ml) and washed with saturated sodium bicarbonate solution (50 ml x 3). The resulting organic phase was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified using a silica gel column to obtain Compound 75-3. LC/MS (ESI) m/z: 154 (M+1).

3) Синтез Соединения 75-43) Synthesis of Compound 75-4

При 10°С тиофосген (900 мг) добавляли по каплям в воду (20 мл) и затем порциями добавляли Соединение 75-3 (920 мг). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении с получением Соединения 75-4.At 10°C, thiophosgene (900 mg) was added dropwise to water (20 ml) and then Compound 75-3 (920 mg) was added in portions. The resulting mixture was stirred at 10°C for 1 hour. The reaction mixture was extracted with dichloromethane (30 ml x 2). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain Compound 75-4.

4) Синтез Соединения 754) Synthesis of Compound 75

Смешанный раствор Соединения 35-5 (300 мг) и Соединения 75-4 (764 мг) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и метилбензоле (6 мл) нагревали до 120°С и перемешивали в течение 16 ч. Метанол (5 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток, полученный после концентрирования, очищали последовательно с использованием силикагелевой колонки и препаративной ВЭЖХ с получением Соединения 75. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=2.1, 8.7 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (q, J=7.5 Гц, 2Н), 1.69 (s, 6Н), 1.36 (t, J=7.5 Гц, 3Н); ЖХ/МС (ЭРИ) m/z: 471 (М+1).A mixed solution of Compound 35-5 (300 mg) and Compound 75-4 (764 mg) in N,N-dimethylformamide (1.5 ml) and methylbenzene (6 ml) was heated to 120°C and stirred for 16 hours. Methanol (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained after concentration was purified sequentially using a silica gel column and preparative HPLC to obtain Compound 75. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ ppm. 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H ), 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 471 (M+1).

Пример 75. Тестирование антагонизма соединений по отношению к ядерной транслокации андрогенового рецептора (AR)Example 75 Testing Compounds for Antagonism of Androgen Receptor (AR) Nuclear Translocation

1. PathHunter NHR клеточные линии выделяли и культивировали для амплификации.1. PathHunter NHR cell lines were isolated and cultured for amplification.

2. Клетки инокулировали на 384-луночный планшет для тестирования и инкубировали при 37°С. Сыворотку для культуры фильтровали со смесью древесный уголь-декстран для снижения в ней уровня гормона.2. Cells were inoculated into a 384-well test plate and incubated at 37°C. The culture serum was filtered with a charcoal-dextran mixture to reduce its hormone levels.

3. Для обнаружения антагонистической функции соединение добавляли к клеткам и инкубировали в течение 60 мин. Рабочую концентрацию тестируемого соединения разводили, начиная с 10 мкМ, с 3-кратным градиентом концентраций, соответственно включающим: 10000; 3333,3; 1111,1; 370,4; 123,5; 41,2; 13,7; и 4,67 нМ. Затем добавляли агонист 6а-фтортестостерон 0,06 мкМ (концентрация: ЕС80, т.е. концентрация соединения, вызывающая агонистический эффект, равный 80% от максимально возможного), и смесь инкубировали при 37°С или при комнатной температуре в течение 3-16 ч.3. To detect antagonistic function, the compound was added to the cells and incubated for 60 minutes. The working concentration of the test compound was diluted starting from 10 μM, with a 3-fold concentration gradient, respectively including: 10,000; 3333.3; 1111.1; 370.4; 123.5; 41.2; 13.7; and 4.67 nM. The agonist 6a-fluorotestosterone 0.06 µM was then added (concentration: EC80, i.e. the concentration of the compound that causes an agonistic effect equal to 80% of the maximum possible), and the mixture was incubated at 37°C or at room temperature for 3-16 h.

4. Детектирование сигнала: 12,5 мкл или 15 мкл (50%, об./об.) смешанный раствор для детектирования PathHunter (набор: DiscoverX Product, номер по каталогу: серия 93-0001) добавляли и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Хемилюминисцентный сигнал регистрировали с использованием прибора PerkinElmerEnvision™.4. Signal Detection: 12.5 µL or 15 µL (50%, v/v) PathHunter Detection Mix Solution (Kit: DiscoverX Product, P/N: Series 93-0001) was added and incubated at room temperature for 1 hour. The chemiluminescent signal was recorded using a PerkinElmerEnvision™ instrument.

5. Анализ данных: Активность соединения анализировали с использованием программного обеспечения для анализа данных SBIS (Chemlnnovation, СА). Формула для вычисления ингибирующего процента антагониста следующая: показатель ингибирования IC50 (%)=100%×(1-(среднее значение RLU тестируемого соединения-среднее значение RLU пустой контрольной группы)/(среднее значение RLU контрольной группы ЕС80-среднее значение RLU пустой контрольной группы)).5. Data analysis: The activity of the compound was analyzed using SBIS data analysis software (Chemlinnovation, CA). The formula for calculating the inhibitory percentage of an antagonist is as follows: IC50 inhibition rate (%)=100%×(1-(average RLU value of test compound-average RLU value of blank control group)/(average RLU value of EC80 control group-average RLU value of blank control group )).

Результаты тестирования антагонизма соединений по отношению к ядерной транслокации андрогенового рецептора (AR) показаны в Таблице 1 ниже.The results of testing the compounds' antagonism towards androgen receptor (AR) nuclear translocation are shown in Table 1 below.

Пример 76. Фармакокинетическое тестирование Соединения 10Example 76 Pharmacokinetic Testing of Compound 10

1. Краткое изложение1. Summary

Используя самцов мышей CD-1 в качестве животных для тестирования, концентрации лекарственного средства в плазме крови в разные моменты времени после внутривенного и внутрижелудочного введения мышам соединения 10 определяли методом ЖХ/МС/МС. Фармакокинетическое поведение соединения 10 у мышей исследовали, и его фармакокинетический профиль оценивали.Using male CD-1 mice as test animals, plasma drug concentrations at different time points after intravenous and intragastric administration of Compound 10 to mice were determined by LC/MS/MS. The pharmacokinetic behavior of compound 10 in mice was examined and its pharmacokinetic profile was evaluated.

2. Протокол эксперимента2. Experimental protocol

2.1. Тестируемое лекарственное средство: Соединение 102.1. Test drug: Compound 10

2.2. Животные для тестирования: Четырех здоровых самцов мышей CD-1 разделяли на 2 группы по 2 мыши в каждой группе в соответствии с принципом сходной массы тела. Животные были приобретены у Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd., имеющей лицензию на производство животных Animal Production License No.: SCXK (Shanghai) 2013-0016.2.2. Animals for testing: Four healthy male CD-1 mice were divided into 2 groups of 2 mice in each group according to the principle of similar body weight. Animals were purchased from Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd., which has an Animal Production License No.: SCXK (Shanghai) 2013-0016.

2.3. Приготовление лекарственного средства2.3. Preparation of the medicine

Отвешивали соответствующее количество образца и последовательно добавляли соответствующее количество DMSO, PEG400 и воды в объемном соотношении 10:40:50. После перемешивания и ультразвуковой обработки полученная смесь достигала состояния прозрачного раствора 0,4 мг/мл для внутривенного введения.The appropriate amount of sample was weighed out and the appropriate amount of DMSO, PEG400 and water were added sequentially in a volume ratio of 10:40:50. After stirring and ultrasonication, the resulting mixture reached the state of a clear solution of 0.4 mg/ml for intravenous administration.

Отвешивали соответствующе количество образца и растворяли в растворе 0,5% CMC+0,2% Tween 80. После перемешивания и ультразвуковой обработки полученная смесь достигала состояния однородной суспензии 0,4 мг/мл для внутрижелудочного введения.An appropriate amount of sample was weighed out and dissolved in a solution of 0.5% CMC + 0.2% Tween 80. After stirring and ultrasonication, the resulting mixture reached the state of a homogeneous suspension of 0.4 mg/ml for intragastric administration.

2.4. Введение2.4. Introduction

Четырех самцов мышей CD-1 разделяли на 2 группы и не кормили в течение ночи. Первой группе внутривенно вводили в объеме для введения 2,5 мл/кг в дозе 1 мг/кг; а второй группе внутрижелудочно вводили в объеме для введения 5 мл/кг в дозе 2 мг/кг.Four male CD-1 mice were divided into 2 groups and fasted overnight. The first group was administered intravenously in a volume for administration of 2.5 ml/kg at a dose of 1 mg/kg; and the second group was administered intragastrically in a volume for administration of 5 ml/kg at a dose of 2 mg/kg.

3. Операции3. Operations

После внутривенного введения Соединения 10 самцам мышей CD-1 по 30 мкл крови собирали через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч соответственно и помещали в пробирки, содержащие 2 мкл of EDTA-K₂. После введения Соединения 10 мышам группы внутрижелудочного введения по 30 мкл крови собирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч соответственно и помещали в пробирки, содержащие 2 мкл of EDTA-K₂. Пробирки центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения плазмы крови, и эту плазму хранили при -60°С. Животным давали корм через 2 часа после введения.After intravenous administration of Compound 10 to male CD-1 mice, 30 μl of blood was collected at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours, respectively, and placed in tubes containing 2 μl of EDTA- _K2 . After administration of Compound 10 to mice in the intragastric administration group, 30 μl of blood was collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours, respectively, and placed in tubes containing 2 μl of EDTA-K ₂ . The tubes were centrifuged at 3000 g for 15 min to separate blood plasma, and this plasma was stored at -60°C. Animals were given food 2 hours after administration.

После внутривенного и внутрижелудочного введения мышам содержание тестируемого соединения в плазме крови определяли методом ЖХ/МС/МС. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; и образцы плазмы крови анализировали после обработки белком, осажденным ацетонитрилом. Результаты фармакокинетического тестирования соединения 10 показаны в Таблице 2 ниже.After intravenous and intragastric administration to mice, the content of the test compound in the blood plasma was determined by LC/MS/MS. The linear range of the method was 2.00-6000 nmol/L; and blood plasma samples were analyzed after treatment with acetonitrile-precipitated protein. The results of pharmacokinetic testing of compound 10 are shown in Table 2 below.

Пример 77. Фармакокинетическое тестирование Соединения 35 и Соединения 58Example 77 Pharmacokinetic Testing of Compound 35 and Compound 58

1. Краткое изложение1. Summary

Согласно Примеру 76 фармакокинетическое поведение Соединения 35 и Соединения 58 у мышей исследовали, и их фармаконетические профили оценивали.According to Example 76, the pharmacokinetic behavior of Compound 35 and Compound 58 in mice was examined and their pharmacokinetic profiles were evaluated.

2. Протокол эксперимента смотри в Примере 76.2. For the experimental protocol, see Example 76.

3. Операции3. Operations

После внутривенного введения Соединения 35 и Соединения 58 самцам мышей CD-I по 30 мкл крови перекрестно собирали через 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 ч соответственно и помещали в пробирки, содержащие 2 мкл EDTA-K₂. После внутрижелудочного введения Соединения 35 и Соединения 58 мышам группы внутрижелудочного введения по 30 мкл крови перекрестно собирали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 и 48 ч соответственно и помещали в пробирки, содержащие 2 мкл EDTA-K₂. Пробирки центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения плазмы крови, и эту плазму хранили при -60°С. Животным давали корм через 4 часа после введения.After intravenous administration of Compound 35 and Compound 58 to male CD-I mice, 30 μl of blood was cross-collected at 0.0833, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, and 48 hours, respectively, and placed in tubes, containing 2 µl EDTA-K ₂ . After intragastric administration of Compound 35 and Compound 58 to mice in the intragastric administration group, 30 μl of blood was cross-collected at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 and 48 hours, respectively, and placed in tubes containing 2 μl of EDTA- _K2 . The tubes were centrifuged at 3000 g for 15 min to separate blood plasma, and this plasma was stored at -60°C. Animals were given food 4 hours after administration.

После внутривенного и внутрижелудочного введения мышам содержание тестируемого соединения в плазме крови определяли методом ЖХ/МС/МС. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; и образцы плазмы крови анализировали после обработки белком, осажденным ацетонитрилом.After intravenous and intragastric administration to mice, the content of the test compound in the blood plasma was determined by LC/MS/MS. The linear range of the method was 2.00-6000 nmol/L; and blood plasma samples were analyzed after treatment with acetonitrile-precipitated protein.

Результаты фармакокинетического тестирования Соединения 35 и Соединения 58 показаны в Таблице 3 ниже.The results of pharmacokinetic testing of Compound 35 and Compound 58 are shown in Table 3 below.

Пример 78. Тестирование распределения в тканях Соединения 27 и Соединения 10Example 78 Tissue distribution testing of Compound 27 and Compound 10

1. Краткое изложение1. Summary

Используя самцов мышей CD-1 в качестве животных для тестирования, концентрации лекарственного средства в плазме крови и в головном мозге после внутрижелудочного введения Соединения 27 и Соединения 10 мышам определяли методом ЖХ/МС/МС.Using male CD-1 mice as test animals, plasma and brain drug concentrations following intragastric administration of Compound 27 and Compound 10 to mice were determined by LC/MS/MS.

2. Протокол эксперимента2. Experimental protocol

2.1. Тестируемое лекарственное средство: Соединение 27 и Соединение 102.1. Test drug: Compound 27 and Compound 10

2.2. Животные для тестирования: Шесть здоровых взрослых самцов мышей CD-1 разделяли на 2 группы по 3 мыши в каждой группе в соответствии с принципом сходной массы тела. Животные были приобретены у Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd., имеющей лицензию на производство животных Animal Production License No.: SCXK (Shanghai) 2013-0016.2.2. Animals for testing: Six healthy adult male CD-1 mice were divided into 2 groups of 3 mice in each group according to the principle of similar body weight. Animals were purchased from Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd., which has an Animal Production License No.: SCXK (Shanghai) 2013-0016.

Отвешивали соответствующее количество образца и добавляли соответствующее количество DMSO, PEG400 и воды последовательно в объемном соотношении 10:40:50. После перемешивания и ультразвуковой обработки полученная смесь достигала состояния прозрачного раствора 0,4 мг/мл.Weigh out the appropriate amount of sample and add the appropriate amount of DMSO, PEG400 and water sequentially in a volumetric ratio of 10:40:50. After stirring and ultrasonication, the resulting mixture reached the state of a transparent solution of 0.4 mg/ml.

2.4. Введение2.4. Introduction

Шесть самцов мышей CD-1 разделяли на 2 группы, не давали им корм в течение ночи и внутрижелудочно вводили им в объеме для введения 5 мл/кг в дозе 2 мг/кг.Six male CD-1 mice were divided into 2 groups, fasted overnight, and administered intragastrically in an administration volume of 5 ml/kg at a dose of 2 mg/kg.

3. Операции3. Operations

После внутрижелудочного введения Соединения 27 и Соединения 10 самцам мышей CD-1 100 мкл крови собирали посредством пункции сердца через 2 ч, помещали в пробирку, содержащую 2 мкл EDTA-K₂, и центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения 50 мкл плазмы крови, которую хранили при -60°С. Вместе с тем, ткани головного мозга собирали, промывали, затем гомогенизировали 5-кратным 15 мМ PBS/MeOH (об.:об., 2:1) и хранили при -60°С. Животным давали корм через 2 часа после введения.After intragastric administration of Compound 27 and Compound 10 to male CD-1 mice, 100 μl of blood was collected by cardiac puncture after 2 h, placed in a tube containing 2 μl of EDTA-K ₂ and centrifuged at 3000 g for 15 min to separate 50 μl of plasma. blood, which was stored at -60°C. However, brain tissues were collected, washed, then homogenized with 5× 15 mM PBS/MeOH (v:v, 2:1) and stored at -60°C. Animals were given food 2 hours after administration.

После внутрижелудочного введения мышам содержание тестируемого соединения в плазме крови определяли методом ЖХ/МС/МС. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; и образцы плазмы крови анализировали после обработки белком, осажденным ацетонитрилом.After intragastric administration to mice, the content of the test compound in the blood plasma was determined by LC/MS/MS. The linear range of the method was 2.00-6000 nmol/L; and blood plasma samples were analyzed after treatment with acetonitrile-precipitated protein.

Результаты по параметрам распределения в тканях показаны в Таблице 4 ниже.The results for tissue distribution parameters are shown in Table 4 below.

Пример 79. Тестирование распределения в тканях Соединения 35 и Соединения 58Example 79 Tissue distribution testing of Compound 35 and Compound 58

1. Краткое изложение1. Summary

Используя самцов мышей CD-1 в качестве животных для тестирования, концентрации лекарственного средства в плазме крови и в головном мозге после внутрижелудочного введения Соединения 35 и Соединения 58 мышам определяли методом ЖХ/МС/МС.Using male CD-1 mice as test animals, plasma and brain drug concentrations following intragastric administration of Compound 35 and Compound 58 to mice were determined by LC/MS/MS.

2. Протокол эксперимента2. Experimental protocol

2.1. Тестируемое лекарственное средство: Соединение 35 и Соединение 582.1. Test drug: Compound 35 and Compound 58

2.2. Животные для тестирования: Два здоровых взрослых самца мышей CD-1 Животные были приобретены у Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd.2.2. Animals for testing: Two healthy adult male CD-1 mice Animals were purchased from Shanghai Super-BK Laboratory Animal Co., Ltd.

2.3 Приготовление лекарственного средства2.3 Preparation of the medicinal product

Отвешивали соответствующее количество образца и добавляли в раствор 0,5% СМС+0,2% Tween в воде. После перемешивания и ультразвуковой обработки полученная смесь достигала состояния суспензии 0,4 мг/мл.An appropriate amount of sample was weighed out and added to a solution of 0.5% CMC + 0.2% Tween in water. After stirring and ultrasonication, the resulting mixture reached a suspension state of 0.4 mg/ml.

2.4. Введение лекарственного средства2.4. Administration of the drug

Двух самцов мышей CD-1 не кормили в течение ночи, и им внутрижелудочно вводили в объеме для введения 5 мл/кг в дозе 2 мг/кг.Two male CD-1 mice were fasted overnight and given an intragastric administration volume of 5 mL/kg at a dose of 2 mg/kg.

3. Операции3. Operations

После внутрижелудочного введения Соединения 35 и Соединения 58 самцам мышей CD-1 100 мкл крови собирали посредством пункции сердца через 4 ч, помещали в пробирку, содержащую 2 мкл EDTA-K₂ и центрифугировали при 3000 g в течение 15 мин для отделения 30 мкл плазмы крови, которую хранили при -60°С. Вместе с тем, ткани головного мозга собирали, промывали, затем гомогенизировали 9-кратным 15 мМ PBS/MeOH (об.:об., 2:1) и хранили при -60°С. Животным давали корм через 4 часа после введения.After intragastric administration of Compound 35 and Compound 58 to male CD-1 mice, 100 μl of blood was collected by cardiac puncture after 4 hours, placed in a tube containing 2 μl of EDTA-K ₂ and centrifuged at 3000 g for 15 min to separate 30 μl of blood plasma. , which was stored at -60°C. However, brain tissues were collected, washed, then homogenized with 9× 15 mM PBS/MeOH (v:v, 2:1) and stored at -60°C. Animals were given food 4 hours after administration.

После внутрижелудочного введения мышам содержание тестируемого соединения в плазме крови и головном мозге определяли методом ЖХ/МС/МС. Линейный диапазон метода составлял 2,00-6000 нмоль/л; и образцы плазмы крови анализировали после обработки белком, осажденным ацетонитрилом.After intragastric administration to mice, the content of the test compound in the blood plasma and brain was determined by LC/MS/MS. The linear range of the method was 2.00-6000 nmol/L; and blood plasma samples were analyzed after treatment with acetonitrile-precipitated protein.

Результаты тестирования распределения в тканях показаны в Таблице 5.The tissue distribution test results are shown in Table 5.

Пример 80. Фармакодинамическое исследование in vivo Соединения 27 и Соединения 10 на модели подкожного ксенотрасплантата опухоли из клеток рака предстательной железы человека LNCaP-FGCExample 80. In vivo pharmacodynamic study of Compound 27 and Compound 10 in a subcutaneous tumor xenograft model of LNCaP-FGC human prostate cancer cells

1. План эксперимента1. Experimental plan

2. Экспериментальные материалы2. Experimental materials

2.1. Экспериментальные животные2.1. Experimental animals

Вид: МышиType: Mice

Штамм: СВ-17 SCID мышиныйStrain: SV-17 SCID mouse

Возраст в неделях и масса тела: 6-8 недель, масса тела 18-22 гAge in weeks and body weight: 6-8 weeks, body weight 18-22 g

Пол: самцыGender: males

Поставщик: Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd Сертификат на животных №11400700184227Supplier: Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd Animal Certificate No. 11400700184227

3. Метод эксперимента и стадии3. Experimental method and stages

3.1. Клеточная культура3.1. Cell culture

Клетки рака предстательной железы человека LNCaP-FGC (АТСС, Manassas, Virginia) культивировали in vitro в монослое в следующих условиях культивирования: среда RPMI1640, дополненная 10% фетальной бычьей сыворотки, при 37°С с 5% СО₂. Рутинное расщепление путем обработки трипсином-EDTA осуществляли дважды в неделю для пассажа. Когда клеточное насыщение составляло 80%-90%, клетки собирали, подсчитывали и инокулировали.Human prostate cancer cells LNCaP-FGC (ATCC, Manassas, Virginia) were cultured in vitro in a monolayer under the following culture conditions: RPMI1640 medium supplemented with 10% fetal bovine serum at 37°C with 5% CO ₂ . Routine digestion by trypsin-EDTA treatment was performed twice per week for passage. When cell saturation was 80%-90%, cells were harvested, counted, and inoculated.

3.2. Инокуляция опухолевых клеток3.2. Inoculation of tumor cells

0,2 мл (10×10⁶) клеток LNCaP-FGC (10×10⁶+Matrigel, 1:1) инокулировали подкожно в правую заднюю лапу каждой мыши СВ-17 SCID. Когда средний объем опухоли достигал 100-150 мм, тогда мышам в группах начинали введение.0.2 ml (10×10 ⁶ ) LNCaP-FGC cells (10×10 ⁶ +Matrigel, 1:1) were inoculated subcutaneously into the right hind paw of each CB-17 SCID mouse. When the average tumor volume reached 100-150 mm, then the mice in the groups began administration.

3.3. Измерение опухолей3.3. Tumor measurement

Диаметры опухолей измеряли кронциркулем дважды в неделю. Формула для вычисления объема опухоли следующая: V=0,5а×b², где а и b означают длинный диаметр и короткий диаметр опухоли соответственно. Противоопухолевую активность соединений оценивали по TGI (ингибирование роста опухоли) (%) или относительной скорости пролиферации опухоли Т/С (%). TGI (%)=[(1-(средний объем опухоли в группе лечения в конце введения лекарственного средства-средний объем опухоли в группе лечения в начале введения лекарственного средства))/(средний объем опухоли в контрольной группе, получавшей носитель, в конце лечения-средний объем опухоли в контрольной группе, получавшей носитель, в начале лечения)]×100%. Формула для вычисления относительной скорости пролиферации опухоли Т/С (%) следующая: Т/С%=Trtv/C_RTV × 100% (T_RTV: RTV в группе лечения; C_RTV: RTV в отрицательной контрольной группе). Относительный объем опухоли (RTV) вычисляют, исходя из результатов измерений опухоли, и формула для вычисления следующая: RTV=V_t/V₀, где V₀ означает средний объем опухоли, измеренный в момент введения в группах (т.е. d₀), V_t означает средний объем опухоли при одном измерении, и T_RTV и C_RTV представляют собой данные, полученные в один и тот же день.Tumor diameters were measured with calipers twice a week. The formula for calculating tumor volume is as follows: V=0.5a×b ² , where a and b mean the long diameter and short diameter of the tumor, respectively. The antitumor activity of the compounds was assessed by TGI (tumor growth inhibition) (%) or relative tumor proliferation rate T/C (%). TGI (%)=[(1-(mean tumor volume in the treatment group at the end of drug administration-mean tumor volume in the treatment group at the beginning of drug administration))/(mean tumor volume in the control group receiving vehicle at the end of treatment -average tumor volume in the control group receiving vehicle at the beginning of treatment)]×100%. The formula for calculating the relative tumor proliferation rate T/C (%) is as follows: T/C%=Trtv/C _RTV × 100% (T _RTV : RTV in the treatment group; C _RTV : RTV in the negative control group). Relative tumor volume (RTV) is calculated from the tumor measurements, and the calculation formula is as follows: RTV=V _t /V ₀ , where V ₀ means the average tumor volume measured at the time of administration in the groups (i.e. d ₀ ) , V _t denotes the average tumor volume per measurement, and T _RTV and C _RTV represent data obtained on the same day.

3.4. Статистический анализ3.4. Statistical analysis

Статистический анализ включает в себя среднее значение и стандартную ошибку среднего (SEM) объема опухоли в каждую точку времени для каждой группы. Группа лечения показала наилучший терапевтический эффект на 21-й день после введения в конце тестирования, и, следовательно, статистический анализ осуществляли с целью оценки различий между группами на основе данных. Сравнение между двумя группами анализировали с использованием критерия Стьюдента, и сравнение межу тремя или более группами анализировали методом однофакторного дисперсионного анализа ANOVA. Если имело место значительное различие в значении F, то использовали метод Games-Howell для тестирования. Если значительное различие отсутствовало в значении F, то для анализа использовали метод Dunnet (2-сторонний). Анализ всех данных осуществляли, используя SPSS 17.0. "р<0,05" считали значимым различием.Statistical analysis included the mean and standard error of the mean (SEM) of tumor volume at each time point for each group. The treatment group showed the best therapeutic effect on the 21st day after administration at the end of testing, and therefore statistical analysis was performed to evaluate differences between groups based on the data. Comparisons between two groups were analyzed using Student's t test, and comparisons between three or more groups were analyzed by one-way ANOVA. If there was a significant difference in the F value, the Games-Howell method was used for testing. If there was no significant difference in the F value, the Dunnet method (2-tailed) was used for analysis. All data were analyzed using SPSS 17.0. “p<0.05” was considered a significant difference.

4. Результаты эксперимента4. Experimental results

Через 21 сутки после введения тестируемое Соединение 10 имело значительный противоопухолевый эффект в группе 50 мг/кг по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель (Т/С=23,8%, TGI=83,0%, p≤0,001); и тестируемое Соединение 27 имело значительный противоопухолевый эффект в группе 50 мг/кг по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель (Т/С=53,1%, TGI=51,0%, р=0,002). В то же время животные имели хорошую переносимость вышеуказанных протестированных соединений.21 days after administration, test Compound 10 had a significant antitumor effect in the 50 mg/kg group compared with the vehicle control group (T/C=23.8%, TGI=83.0%, p≤0.001); and test Compound 27 had a significant antitumor effect in the 50 mg/kg group compared with the vehicle control group (T/C=53.1%, TGI=51.0%, p=0.002). At the same time, the animals had good tolerance to the above tested compounds.

Через 21 сутки после введения тестируемое Соединение 35 имело значительный противоопухолевый эффект в группе 10 мг/кг и в группе 20 мг/кг по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель (Т/С=47,39% и 32,47% соответственно; TGI=59,36% и 76,00% соответственно; р=0,006 и р<0,001 соответственно); и Соединение 58 имело значительный противоопухолевый эффект в группе 10 мг/кг и в группе 20 мг/кг по сравнению с контрольной группой, получавшей растворитель (Т/С=43,93% и 32,37% соответственно; TGI=62,75% и 76,16% соответственно; р=0,003 и р<0,001 соответственно). В то же время животные имели хорошую переносимость вышеуказанных протестированных соединений.21 days after administration, test Compound 35 had a significant antitumor effect in the 10 mg/kg group and 20 mg/kg group compared with the vehicle control group (T/C=47.39% and 32.47%, respectively; TGI =59.36% and 76.00%, respectively; p=0.006 and p<0.001, respectively); and Compound 58 had a significant antitumor effect in the 10 mg/kg group and 20 mg/kg group compared with the vehicle control group (T/C=43.93% and 32.37%, respectively; TGI=62.75% and 76.16%, respectively; p=0.003 and p<0.001, respectively). At the same time, the animals had good tolerance to the above tested compounds.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,1. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

гдеWhere

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6алкила и замещенного галогеном С_1-6алкила;R ¹ is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl and halogen-substituted C _1-6 alkyl;

каждый из R² и R³ независимо выбран из С_1-6алкила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-4-членного циклоалкила;each of R ² and R ³ is independently selected from C _1-6 alkyl, or together R ² and R ³ are linked to each other to form a 3-4 membered cycloalkyl;

n равно 0, 1 или 2;n is 0, 1 or 2;

каждый R⁴ независимо выбран из C_1-6алкила;each R ⁴ is independently selected from C _1-6 alkyl;

кольцо В представляет собой или ;ring B represents or ;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6алкила, С_1-6алкокси и галогена;R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and halogen;

R⁶ выбран из С_1-6алкиламинокарбонила;R ⁶ is selected from C _1-6 alkylaminocarbonyl;

один из X⁵, X⁶ и X⁷ представляет собой N(-R^a), а остальные представляют собой СН или N и отличаются друг от друга;one of X ⁵ , X ⁶ and X ⁷ is N(-R ^a ), and the others are CH or N and are different from each other;

R^a выбран из 5-членного оксациклоалкила, где оксациклоалкил замещен гидроксилом;R ^a is selected from 5-membered oxacycloalkyl, wherein the oxacycloalkyl is substituted with hydroxyl;

где каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-10-членного гетероарила, и гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-(3-10-членный гетероциклоалкил), -С_1-6алкил-S(=O)₂R^c, -С_1-6алкил-NR^dR^e, -С_1-6алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-6 алкил-(3-10-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-10-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом;where each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and 5-10 membered heteroaryl, and the hydroxyl is substituted with a -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-(3-10 membered heterocycloalkyl) group, - C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-6 alkyl -(3-10 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 3-10 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl;

каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксила, С_1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила, и С_1-6алкиламино, где С_1-6алкил возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-6 алкил-ОН;each R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl, and C _1-6 alkylamino, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with halogen, and wherein hydroxyl is replaced by a -C _1-6 alkyl-OH group;

каждый R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_1-6алкокси и гидроксила, где С_1-6алкил возможно замещен С_1-6алкокси или галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН или -С_1-6алкил-О-С_1-6алкил; где каждый R⁹² независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, -С_1-6алкокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-О-С_1-6алкил или -С_1-6алкил-С(=O)NR^fR^g;each R ⁹¹ is independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and hydroxyl, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with a C _1-6 alkoxy or halogen, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C _1- group ₆ alkyl-OH or -C _1-6 alkyl-O-C _1-6 alkyl; wherein each R ⁹² is independently selected from the group consisting of hydroxyl, -C _1-6 alkoxy and halogen, wherein the hydroxyl is optionally substituted by a -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-O-C _1-6 alkyl group or -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g ;

каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-6алкила; иeach of R ^c , R ^d , R ^e , R ^f and R ^g is independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-6 alkyl; And

каждый R⁸ независимо выбран из С_1-6алкила;each R ⁸ is independently selected from C _1-6 alkyl;

при условии, что когда кольцо А выбрано из , тогда кольцо В не представляет собой ;provided that when ring A is selected from , then ring B is not ;

где гетероциклоалкил или гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из серы, кислорода и азота.where heterocycloalkyl or heteroaryl contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из , и n равно 0 или 1.2. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein ring A is selected from the group consisting of , and n is 0 or 1.

3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из метила и этила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием 3-4-членного циклоалкила; и/или3. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ² and R ³ are each independently selected from the group consisting of methyl and ethyl, or R ² and R ³ taken together are linked to each other to form 3-4 membered cycloalkyl; and/or

каждый из R² и R³ независимо выбран из метила, или вместе взятые R² и R³ связаны друг с другом с образованием циклобутила.R ² and R ³ are each independently selected from methyl, or R ² and R ³ taken together are linked to each other to form cyclobutyl.

4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R⁴ независимо выбран из метила.4. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein each R ⁴ is independently selected from methyl.

5. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где5. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein

R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и замещенного фтором С_1-4алкила; и/илиR ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and fluorine-substituted C _1-4 alkyl; and/or

R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора и замещенного фтором метила; и/илиR ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine and fluorine-substituted methyl; and/or

R¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, дифторметила и трифторметила.R ¹ is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, difluoromethyl and trifluoromethyl.

6. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метила, метокси, фтора, хлора, брома и йода.6. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ⁵ is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

7. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R⁶ выбран из метиламинокарбонила.7. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ⁶ is selected from methylaminocarbonyl.

8. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где структурная единица выбрана из группы, состоящей из и и/или8. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the structural unit selected from a group consisting of And and/or

R^a выбран из .R ^a selected from .

9. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, пиразолила и имидазолила, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, , -пропил-S(=O)₂СН₃, -CH₂C(=O)NHCH₃, -CH₂C(=O)NH₂, -этил-N(СН₃)₂, , замещенной гидроксилом, или , замещенной гидроксилом.9. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein each R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl, pyrazolyl and imidazolyl, wherein the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group, , -propyl-S(=O) ₂ CH ₃ , -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ , -CH ₂ C(=O)NH ₂ , -ethyl-N(CH ₃ ) ₂ , , substituted with hydroxyl, or , substituted with hydroxyl.

10. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, циклопропила, гидроксила, метокси, этокси, дифторметила, дифторэтила и метиламино, и где гидроксил замещен группой -этил-ОН.10. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, cyclopropyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, difluoroethyl and methylamino, and wherein hydroxyl is substituted -ethyl-OH group.

11. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и/или11. The compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein each of R ^c , R ^d , R ^e , R ^f and R ^g is independently selected from the group consisting of hydrogen and C _1-4 alkyl; and/or

каждый из R^c, R^d, R^e, R^f и R^g независимо выбран из группы, состоящей из водорода и метила.each of R ^c , R ^d , R ^e , R ^f and R ^g is independently selected from the group consisting of hydrogen and methyl.

12. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где12. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, where

каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-6-членного гетероарила, и гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН, -С_1-6алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -C_1-6алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-6алкил-NR^dR^e, -C_1-6алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-6алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 3-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом; и/илиeach R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and 5-6 membered heteroaryl, and the hydroxyl is substituted with -C _1-6 alkyl-OH, -C _1-6 alkyl-(3-6 membered heterocycloalkyl), -C _1-6 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-6 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-6 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-6 alkyl- (3-6 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 3-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl; and/or

каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила и 5-6-членного гетероарила, где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН, -С_1-4алкил-(3-6-членный гетероциклоалкил), -C_1-4алкил-S(=O)₂R^c, -C_1-4алкил-NR^dR^e, -C_1-4алкил-C(=O)NR^fR^g, -С_1-4алкил-(3-6-членный циклоалкил), возможно замещенной галогеном или гидроксилом, или 5-6-членным гетероциклоалкилом, возможно замещенным галогеном или гидроксилом; и/илиeach R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl and 5-6 membered heteroaryl, where the hydroxyl is replaced by a -C _1-4 alkyl-OH group, -C _1-4 alkyl-(3-6 membered heterocycloalkyl), -C _1-4 alkyl-S(=O) ₂ R ^c , -C _1-4 alkyl-NR ^d R ^e , -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g , -C _1-4 alkyl- (3-6 membered cycloalkyl), optionally substituted with halogen or hydroxyl, or 5-6 membered heterocycloalkyl, optionally substituted with halogen or hydroxyl; and/or

каждый R⁷¹ независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, пиразолила и имидазолила, где гидроксил замещен группой -этил-ОН, тетрагидропиранил, -метил-(оксетан), -пропил-S(=O)₂R^c, -этил-NR^dR^e, -метил-C(=O)NR^fR^g, циклопропилметил-, возможно замещенной гидроксилом, или тетрагидрофуранилом, возможно замещенным гидроксилом; и/илиeach R ⁷¹ is independently selected from the group consisting of hydroxyl, pyrazolyl and imidazolyl, where the hydroxyl is replaced by -ethyl-OH, tetrahydropyranyl, -methyl-(oxetane), -propyl-S(=O) ₂ R ^c , -ethyl-NR ^d R ^e , -methyl-C(=O)NR ^f R ^g , cyclopropylmethyl-, optionally substituted with hydroxyl, or tetrahydrofuranyl, optionally substituted with hydroxyl; and/or

каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, гидроксила, С_1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила и С_1-6алкиламино, где С_1-6алкил возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-6алкил-ОН; и/илиeach R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-6 alkyl, hydroxyl, C _1-6 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and C _1-6 alkylamino, wherein the C _1-6 alkyl is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl substituted with a -C _1-6 alkyl-OH group; and/or

каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, гидроксила, С_1-4алкокси, 3-6-членного циклоалкила и С_1-4алкиламино, где С_1-4алкил возможно замещен галогеном, и где гидроксил замещен группой -С_1-4алкил-ОН; и/илиeach R ⁷² is independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, hydroxyl, C _1-4 alkoxy, 3-6 membered cycloalkyl and C _1-4 alkylamino, wherein the C _1-4 alkyl is optionally substituted with halogen, and where hydroxyl substituted with a -C _1-4 alkyl-OH group; and/or

каждый R⁷² независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, гидроксила, метокси, этокси, циклопропила и метиламино, где метил, этил возможно замещен фтором; и где гидроксил замещен группой -этил-ОН.each R ⁷² is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl and methylamino, wherein methyl, ethyl is optionally substituted with fluorine; and where the hydroxyl is replaced by an -ethyl-OH group.

13. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, каждый R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из С_1-4алкила, С_1-4алкокси и гидроксила, где С_1-4алкил возможно замещен С_1-4алкокси или галогеном, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-ОН или -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил; и/или13. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, each R ⁹¹ is independently selected from the group consisting of C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and hydroxyl, wherein C _1-4 alkyl is optionally substituted with C _1-4 alkoxy or halogen, and where the hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-4 alkyl-OH or -C _1-4 alkyl-O-C _1-4 alkyl group; and/or

каждый R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен фтором или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил или -этил-ОН; и/илиeach R ⁹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with fluorine or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with -ethyl-O-methyl or -ethyl-OH; and/or

каждый R⁹² независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, С_1-4алкокси и галогена, и где гидроксил возможно замещен группой -С_1-4алкил-ОН, -С_1-4алкил-О-С_1-4алкил или -C_1-4алкил-C(=O)NR^fR^g; и/илиeach R ⁹² is independently selected from the group consisting of hydroxyl, C _1-4 alkoxy and halogen, and wherein the hydroxyl is optionally substituted with a -C _1-4 alkyl-OH, -C _1-4 alkyl-O-C _1-4 alkyl group, or -C _1-4 alkyl-C(=O)NR ^f R ^g ; and/or

каждый R⁹² независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -этил-О-метил или -метил-C(=O)NR^fR^g.each R ⁹² is independently selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy and halogen, wherein the hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-OH, -ethyl-O-methyl or -methyl-C(=O)NR ^f R ^g group.

14. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где структурная единица выбрана из группы, состоящей из 14. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the structural unit selected from a group consisting of

, ,

15. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R⁸ независимо выбран из С_1-4алкила; и/или15. The compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, where each R ⁸ is independently selected from C _1-4 alkyl; and/or

каждый R⁸ независимо выбран из этила.each R ⁸ is independently selected from ethyl.

16. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R⁹¹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, метокси, этокси и гидроксила, где метил или этил возможно замещен фтором или метокси, и где гидроксил возможно замещен группой -этил-О-метил или -этил-ОН; и/или16. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein each R ⁹¹ is independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and hydroxyl, wherein methyl or ethyl is optionally substituted with fluorine or methoxy, and wherein hydroxyl is optionally substituted with an -ethyl-O-methyl or -ethyl-OH group; and/or

каждый R⁹² независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, метокси и галогена, где гидроксил возможно замещен группой -этил-ОН, -этил-О-метил, -CH₂C(=O)NHCH₃ или -СН₂С(=O)NH₂.each R ⁹² is independently selected from the group consisting of hydroxyl, methoxy and halogen, where the hydroxyl is optionally substituted by -ethyl-OH, -ethyl-O-methyl, -CH ₂ C(=O)NHCH ₃ or -CH ₂ C(= O) _NH2 .

17. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (VII)17. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound of formula (I) is a compound of formula (VII)

где кольцо В выбрано из группы, состоящей из , where ring B is selected from the group consisting of ,

18. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:18. A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, selected from the group consisting of the following compounds:

или их фармацевтически приемлемых солей.or pharmaceutically acceptable salts thereof.

19. Фармацевтическая композиция для лечения опосредованного андрогеном заболевания, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-18.19. A pharmaceutical composition for the treatment of an androgen-mediated disease, containing an effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-18.

20. Способ лечения опосредованного андрогеном заболевания, возможно рака предстательной железы, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-18.20. A method of treating an androgen-mediated disease, possibly prostate cancer, in a mammal, comprising administering to the mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-18.