RU2803084C1 - Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors - Google Patents

Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
RU2803084C1
RU2803084C1 RU2022121453A RU2022121453A RU2803084C1 RU 2803084 C1 RU2803084 C1 RU 2803084C1 RU 2022121453 A RU2022121453 A RU 2022121453A RU 2022121453 A RU2022121453 A RU 2022121453A RU 2803084 C1 RU2803084 C1 RU 2803084C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
amino
azabicyclo
nicotinamide
compound
Prior art date
Application number
RU2022121453A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Цзялян Ли
Лука Ариста
Срихари Бабу
Цзяньвэй Бянь
Кай Цуй
Майкл Патрик Диллон
Рене Латтманн
Лв Ляо
Димитриос Лизос
Рита Рамос
Николаус Йоханнес Штифль
Томас Улльрих
Пегги Уссельманн
Сяоян Ван
Лиладхар Мурлидхар Вайколе
Свен Вайлер
Юйбо Чжан
Ицзун Чжоу
Тинин Чжу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2803084C1 publication Critical patent/RU2803084C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceutical.
SUBSTANCE: invention relates to a compound that is a hydrate of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a compound that is a pharmaceutically acceptable salt of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide, where the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of fumarate, phosphate, lactate, tartrate and malic acid salt and to a compound that is an anhydrate of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The invention also relates to a pharmaceutical composition for inhibiting activin receptor-like kinase 2 (ALK-2) receptor activity in a subject, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable vehicles. The compounds of the invention are used in a method of inhibiting activin receptor-like kinase 2 (ALK-2) receptor activity in a subject, and of treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.
EFFECT: compounds being ALK-2 inhibitors.
22 cl, 7 tbl, 19 dwg, 94 ex

Description

Предпосылки изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

ALK–2, также известный как рецептор активина A I типа (ACVR1) или как рецептор R1 (SKR1) серин–треониновых протеинкиназ, представляет собой протеинкиназу, которая у людей кодируется геном ACVR1. ALK–2, also known as activin A receptor type I (ACVR1) or serine–threonine protein kinase receptor R1 (SKR1), is a protein kinase encoded by the ACVR1 gene in humans.

ALK–2 представляет собой рецептор BMP I типа, который широко экспрессируется. Он содержит внеклеточный домен, связывающий лиганд, и регулируемый внутриклеточный серин/треонинкиназный домен, оба из которых необходимы для передачи сигнала.ALK–2 is a type I BMP receptor that is widely expressed. It contains an extracellular ligand binding domain and a regulated intracellular serine/threonine kinase domain, both of which are required for signal transduction.

Костные морфогенетические белки (BMP) представляют собой многофункциональные факторы роста, которые являются представителями суперсемейства трансформирующих факторов роста β (TGFβ). Передача сигнала BMP играет важную роль в развитии сердца, нервной системы и хрящей, а также при формировании костей в постнатальный период. BMP эктопически индуцируют формирование эндохондральных костей и играют крайне важную роль в морфогенезе скелета и суставов (Urist, Science 110:893–899 (1965); Olsen et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191–220 (2000); Kronenberg, Nature 423:332–336 (2003); Thomas et al., Nat. Genet. 12:315–317 (1996); Thomas et al., Nat. Genet. 17:58–64 (1997); Polinkowsky et al., Nat. Genet. 17:18–19 (1997); Storm et al., Nature 368:639–643 (1994); и Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267–280 (1989)).Bone morphogenetic proteins (BMPs) are multifunctional growth factors that are members of the transforming growth factor β (TGFβ) superfamily. BMP signaling plays an important role in the development of the heart, nervous system and cartilage, as well as bone formation in the postnatal period. BMPs ectopically induce endochondral bone formation and play a critical role in skeletal and joint morphogenesis (Urist, Science 110:893–899 (1965); Olsen et al. , Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191–220 (2000 ); Kronenberg, Nature 423:332–336 (2003); Thomas et al. , Nat. Genet. 12:315–317 (1996); Thomas et al. , Nat. Genet. 17:58–64 (1997); Polinkowsky et al. , Nat. Genet. 17:18–19 (1997); Storm et al ., Nature 368:639–643 (1994); and Wozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267–280 (1989) ).

Передача сигнала BMP регулируется на множестве уровней, в том числе посредством внеклеточных антагонистов, таких как ноггин (Massague, Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 1:169–178 (2000)). Было выдвинуто предположение, что несвоевременная или нежелательная активация путей передачи сигнала, существенно важных для нормального развития, может стимулировать патологические процессы, такие как спондилоартропатии. Также описаны эффекты передачи сигнала BMP в отношении инициирования и прогрессирования артрита посредством генетического переноса ноггина (Lories et al., J. Clin. Invest., 115, 1571–1579 (2005)). Физиологические роли передачи сигнала BMP и рецептором BMP при нормальном формировании костей, в том числе развитии скелета и конечностей, были изучены и рассмотрены в Zhao, Genetics 35:43–56 (2003). BMP signaling is regulated at multiple levels, including through extracellular antagonists such as noggin (Massague, Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 1:169–178 (2000)). It has been hypothesized that untimely or unwanted activation of signal transduction pathways essential for normal development may promote pathological processes such as spondyloarthropathies. The effects of BMP signaling on the initiation and progression of arthritis through genetic transfer of noggin have also been described (Lories et al. , J. Clin. Invest., 115, 1571–1579 (2005)). The physiological roles of BMP and BMP receptor signaling in normal bone formation, including skeletal and limb development, have been studied and reviewed in Zhao, Genetics 35:43–56 (2003).

Эксперименты с антагонистами BMP демонстрируют, что регуляция сигнальных белков BMP является основным фактором при формировании in vivo костей (Devlin et al., Endocrinology 144:1972–1978 (2003) и Wu et al., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).Experiments with BMP antagonists demonstrate that regulation of BMP signaling proteins is a major factor in in vivo bone formation (Devlin et al ., Endocrinology 144:1972–1978 (2003) and Wu et al ., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)).

Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP) представляет собой редко встречающееся и обусловливающее потерю трудоспособности генетическое нарушение, характеризующееся анатомическими закономерностями врожденных пороков развития больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопической эндохондральной оссификации. Эктопическая экспрессия BMP4 была выявлена у пациентов, имеющих FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339–343 (1997) и Xu et al., Clin. Genet. 58:291–298 (2000)). Было показано, что пациенты, имеющие FOP, характеризовались активирующими мутациями в ALK–2 (Shore et al., Nat. Genet., 38(5):525–7 (2006)). Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is a rare and disabling genetic disorder characterized by anatomical patterns of congenital big toe malformations and progressive heterotopic endochondral ossification. Ectopic expression of BMP4 has been identified in patients with FOP (Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339–343 (1997) and Xu et al. , Clin. Genet. 58:291–298 (2000)). It has been shown that patients with FOP have activating mutations in ALK-2 (Shore et al ., Nat. Genet., 38(5):525–7 (2006)).

Было установлено, что избыточная передача сигнала BMP приводит к ряду состояний, описанных выше. В WO2008033408 и WO2009114180 описаны ингибиторы пути передачи сигнала BMP. Тем не менее, все еще существует постоянная потребность выявления альтернативных путей, с помощью которых передачу сигнала BMP можно регулировать. Excessive BMP signaling has been found to lead to a number of conditions described above. WO2008033408 and WO2009114180 describe inhibitors of the BMP signaling pathway. However, there is still an ongoing need to identify alternative pathways by which BMP signaling can be regulated.

Такая потребность может быть удовлетворена путем разработки селективных ингибиторов ALK–2.This need may be met by the development of selective ALK-2 inhibitors.

Специфические антитела к ALK–2 описаны, например, в WO1994011502 и WO2008030611. Остеогенные белки, которые связываются с ALK–2, описаны в WO2012023113 и WO2012077031.Specific antibodies to ALK-2 are described, for example, in WO1994011502 and WO2008030611. Osteogenic proteins that bind to ALK-2 are described in WO2012023113 and WO2012077031.

В WO2007123896 описан способ лечения патологии, ассоциированной с гетеротопической оссификацией, посредством введения siRNA, специфичной в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мутантный ALK–2.WO2007123896 describes a method for treating pathology associated with heterotopic ossification by administering siRNA specific for a nucleic acid encoding mutant ALK-2.

В WO2014160203 и WO2014138088 описаны ингибиторы пути BMP. В WO 2015152183 описаны ингибиторы ALK–2 для лечения FOP. Ингибиторы ALK–2 также описаны в WO2014151871.WO2014160203 and WO2014138088 describe inhibitors of the BMP pathway. WO 2015152183 describes ALK-2 inhibitors for the treatment of FOP. ALK-2 inhibitors are also described in WO2014151871.

Краткое описание изобретенияBrief description of the invention

Существует постоянная потребность в разработке новых ингибиторов ALK–2, которые являются хорошими кандидатными лекарственными средствами. Для таких кандидатов могут быть найдены варианты применения inter alia в лечении прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO). There is a continuing need to develop new ALK–2 inhibitors that are good drug candidates. Such candidates may find applications inter alia in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO).

В настоящем изобретении предусмотрены соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, содержащие их, при этом соединения представляют собой ингибиторы ALK–2. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены способы лечения, предупреждения или снижения тяжести прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (FOP) или ненаследственной гетеротопической оссификации (HO), включающие введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора ALK–2. The present invention provides compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions containing them, wherein the compounds are ALK-2 inhibitors. The present invention further provides methods for treating, preventing, or reducing the severity of fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) or non-hereditary heterotopic ossification (HO), comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of an ALK-2 inhibitor.

В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Various embodiments of the present invention are described herein.

В определенных аспектах в данном документе предусмотрено соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой солиIn certain aspects, a compound of formula (I) is provided herein in free form or in pharmaceutically acceptable salt form

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or subformulas (Ia), (II), ( IIa), (IIb) and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу подавления активности рецептора ALK–2 у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb). In an additional aspect, the present invention relates to a method of inhibiting the activity of the ALK-2 receptor in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), определенного в данном документе, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb).In yet another aspect, the present invention provides a method of treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) as defined herein, in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb).

Соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют приемлемые фармакокинетические свойства, являются нетоксичными и демонстрируют незначительное количество побочных эффектов. В частности, соединения согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами ALK–2 по сравнению с другими рецепторами. Кроме того, идеальное кандидатное лекарственное средство будет находиться в форме, которая является стабильной, негигроскопичной и легкой для составления. The compounds of the present invention exhibit acceptable pharmacokinetic properties, are non-toxic and exhibit few side effects. In particular, the compounds of the present invention are selective inhibitors of ALK-2 over other receptors. In addition, the ideal drug candidate will be in a form that is stable, non-hygroscopic and easy to formulate.

ФигурыFigures

На фигуре 1 показан количественный анализ с применением μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 6 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/– SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой–носителем; односторонний ANOVA с использованием апостериорного критерия Даннетта. Figure 1 shows quantitative μCT analysis of heterotopic bone formed in the right hind limb of mice 6 weeks after adenovirus/CTX induction of FOP flare and shows the effect of treatment with Compound A for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 in comparison with treatment with carrier medium; one-way ANOVA using Dunnett's post hoc test.

На фигуре 2 показан количественный анализ с использованием μCT гетеротопической кости, сформированной в правой задней конечности мышей через 8 недель после индукции обострения FOP с помощью аденовируса/CTX, и показан эффект лечения с применением соединения A в течение 6 недель в отношении образования HO. Среднее значение +/– SEM. *: p < 0,05, **: p < 0,01, ***: p < 0,01 в сравнении с обработкой средой–носителем; t–критерий Стьюдента.Onfigure 2shows quantitative analysis using μCT of heterotopic bone formed in the right hind limb of mice 8 weeks after induction of FOP flare with adenovirus/CTX, showing the effect of treatment with Compound A for 6 weeks on HO formation. Mean +/- SEM. *: p < 0.05, **: p < 0.01, ***: p < 0.01 in comparison with treatment with carrier medium; Student's t-test.

На фигуре 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы кристаллов модификации HA соединения A. Figure 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of crystalline free form crystals of the H A modification of compound A.

На фигуре 4 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллов кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 4 shows a differential scanning calorimetry diagram of crystals of the crystalline free form modification H A of compound A.

На фигуре 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 5 shows a diagram of thermogravimetric analysis of the crystalline free form of the H A modification of compound A.

На фигуре 6 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации HA соединения A. Figure 6 shows a Fourier transform infrared spectroscopy diagram of the crystalline free form of the H A modification of compound A.

На фигуре 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 7 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form of modification A of compound A.

На фигуре 8 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 8 shows a differential scanning calorimetry diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.

На фигуре 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 9 shows a diagram of thermogravimetric analysis of the crystalline free form of modification A of compound A.

На фигуре 10 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической свободной формы модификации A соединения A. Figure 10 shows a Fourier transform infrared spectroscopy diagram of the crystalline free form of modification A of compound A.

На фигуре 11 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 11 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline fumaric acid salt of the H A modification of compound A.

На фигуре 12 показана диаграмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 12 shows a differential scanning calorimetry diagram of a crystalline fumaric acid salt of the H A modification of compound A.

На фигуре 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 13 shows a diagram of thermogravimetric analysis of the crystalline fumaric acid salt of the H A modification of compound A.

На фигуре 14 показана диаграмма Фурье–спектроскопии в инфракрасной области кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A. Figure 14 shows the Fourier spectroscopy diagram in the infrared region of the crystalline fumaric acid salt of the H A modification of compound A.

На фигуре 15 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 25 градусах C, способ при относительной влажности (RH) 50%–0%–90%. Figure 15 shows a diagram of the dynamic vapor sorption of crystalline fumaric acid salt modification H A of compound A at 25 degrees C, method at relative humidity (RH) 50%–0%–90%.

На фигуре 16 показана диаграмма динамической сорбции паров кристаллической соли фумаровой кислоты модификации HA соединения A при 40 градусах C, способ при относительной влажности (RH) 50%–0%–90%. Figure 16 shows a diagram of the dynamic vapor sorption of crystalline fumaric acid salt modification H A of compound A at 40 degrees C, method at relative humidity (RH) 50%–0%–90%.

На фигуре 17 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической соли фосфорной кислоты соединения A. Figure 17 shows a powder X-ray diffraction pattern of a crystalline phosphoric acid salt of Compound A.

На фигуре 18 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма ангидрида кристаллической свободной формы (пример 89 C). Figure 18 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline free form anhydride (Example 89 C).

На фигуре 19 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма тригидрата кристаллической свободной формы (пример 89 D)). Figure 19 shows the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline free form trihydrate (Example 89 D)).

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) в свободной форме или в форме приемлемой соли,In particular, the present invention relates to a compound of formula (I) in free form or in the form of an acceptable salt,

гдеWhere

L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–;L represents the bond, (CH 2 ) n , –CH(CH 3 )–, –O–(CH 2 ) n –, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH 2 ) n – ;

n равняется 1, 2, 3; n equals 1, 2, 3;

R1 выбран из C3–C7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; мостикового C5–C10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиC1–C3алкила; R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;

R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1–C3алкила; R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 –C 3 alkyl;

R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;

R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;R 7 is independently selected from C 1 –C 3 alkyl, hydroxyC 1 –C 3 alkyl, halogen C 1 –C 3 alkyl, C 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl, halogenC 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl, C 2 –C 4 alkyl, cyanoC 1 –C 3 alkyl, (CH 2 ) m –R 8 ;

m равняется 0, 1, 2 или 3;m is 0, 1, 2 or 3;

R8 выбран из:R 8 selected from:

– 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; или– a 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO 2 C 1 –C 3 alkyl, halogen C 1 –C 3 alkyl; or

– C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.– C 3 –C 6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.

Если не указано иное, термин "соединения согласно настоящему изобретению" или "соединения согласно данному изобретению" относится к соединениям формулы (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) и их солям, а также всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и меченным изотопом соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.Unless otherwise indicated, the term "compounds of the present invention" or "compounds of the present invention" refers to the compounds of formula (I), (Ia), (II), (IIa), (IIb) and their salts, as well as all stereoisomers (including diastereoisomers and enantiomers), rotamers, tautomers and isotope-labeled compounds (including deuterium substitutions), as well as originally formed fragments.

Используемый в данном документе термин "C1–C3алкил" относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, имеющему от одного до трех атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C1–C3алкила включают метил, этил, н–пропил, 1–метилэтил (изопропил).As used herein, the term “C 1– C 3 alkyl” refers to a linear or branched hydrocarbon chain radical consisting only of carbon and hydrogen atoms, containing no unsaturated bonds, having from one to three carbon atoms, and which is attached to the remainder molecules through a single bond. Examples of C1 – C3 alkyl include methyl, ethyl, n -propyl, 1-methylethyl ( isopropyl ).

Используемый в данном документе термин "гидроксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Ra–OH, где Ra представляет собой C1–C3алкил, определенный выше.As used herein, the term “hydroxyC 1– C 3 alkyl” refers to a radical of the formula –R a –OH, where R a is C 1– C 3 alkyl as defined above.

Используемый в данном документе термин "C3–C7циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, состоящим из 3–7 атомов углерода. Примеры C3–C7циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил.As used herein, the term “C 3– C 7 cycloalkyl” refers to saturated monocyclic hydrocarbon groups of 3 to 7 carbon atoms. Examples of C3 - C7 cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.

Используемый в данном документе термин "C1–C3алкокси" относится к радикалу формулы –ORa, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, в целом определенный выше. Примеры C1–C3алкокси включают без ограничения метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси и гексокси.As used herein, the term “C 1 – C 3 alkoxy” refers to a radical of the formula –OR a where R a is a C 1 – C 3 alkyl radical as generally defined above. Examples of C 1 - C 3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy and hexoxy.

Используемый в данном документе термин "C1–C3алкоксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Rb–O–Ra, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, и Rb представляет собой C1–C3алкильный радикал, определенный выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры C1–C3алкоксиC1–C3алкила включают, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.As used herein, the term “C 1– C 3 alkoxyC 1– C 3 alkyl” refers to a radical of the formula –R b –O–R a , where R a is a C 1– C 3 alkyl radical and R b is C 1– C 3 alkyl radical as defined above. The oxygen atom can be bonded to any carbon atom in any alkyl radical. Examples of C 1– C 3 alkoxyC 1– C 3 alkyl include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl.

"Галоген" или "галогено" относится к брому, хлору, фтору или йоду. "Halogen" or "halogeno" refers to bromine, chlorine, fluorine or iodine.

Используемый в данном документе термин "галогенC1–C3алкил" или "галогеноC1–C3алкил" относится к C1–C3алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC1–C3алкила включают, например, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2–трифторэтил, 1–фторметил–2–фторэтил, 3–бром–2–фторпропил и 1–бромметил–2–бромэтил.As used herein, the term “haloC 1– C 3 alkyl” or “haloC 1– C 3 alkyl” refers to a C 1– C 3 alkyl radical as defined above, substituted by one or more halogen radicals as defined above. Examples of halogenC1 - C3alkyl include, for example, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1-fluoromethyl-2-fluoroethyl, 3-bromo-2-fluoropropyl and 1-bromomethyl-2-bromoethyl .

Используемый в данном документе термин "галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Rb–O–Ra, где Ra представляет собой C1–C3алкильный радикал, и Rb представляет собой галогенC1–C3алкильный радикал, определенный выше.As used herein, the term “haloC 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl” refers to a radical of the formula –R b –O–R a where R a is a C 1– C 3 alkyl radical and R b is a halogen C 1– C 3 alkyl radical as defined above.

Используемый в данном документе термин "N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому кольцу или кольцевой системе, которая представляет собой 4–, 5–, 6– или 7–членное моноциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, 6–, 7–, 8–, 9–, 10–, 11– или 12–членную бициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, или 10–, 11–, 12–, 13–, 14– или 15–членную трициклическую кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 гетероатомов, выбранных из O, S и N, где по меньшей мере один гетероатом представляет собой N, где N и S также могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может быть присоединено посредством гетероатома или атома углерода. N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. В предпочтительном варианте осуществления "N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" представляет собой N–содержащее 5–членное насыщенное моноциклическое кольцо, N–содержащее 6–членное насыщенное моноциклическое или бициклическое кольцо, N–содержащее 7–членное насыщенное спироциклическое кольцо. Примеры N–содержащего гетероциклического неароматического кольца включают морфолин, пиперазин, пиперидин, имидазолидин, имидазолин, пирролин, пирролидин, тиоморфолин, 3–азабицикло[3.1.0]гексан.As used herein, the term "N-containing heterocyclic non-aromatic ring optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" refers to R4 refers to a saturated or unsaturated non-aromatic ring or ring system which is a 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from O, S and N, where at least one a heteroatom is an N, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- or 12-membered bicyclic ring system containing 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms selected from O, S and N, where at least one heteroatom is N, or a 10-, 11-, 12-, 13-, 14- or 15-membered tricyclic ring system containing 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 heteroatoms selected of O, S and N, wherein at least one heteroatom is N, wherein N and S may also optionally be oxidized to different oxidation states. An N-containing heterocyclic non-aromatic ring can be attached via a heteroatom or carbon atom. The N-containing heterocyclic non-aromatic ring may include fused or bridged rings, as well as spirocyclic rings. In a preferred embodiment, the "N-containing heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" is an N-containing 5-membered saturated monocyclic ring, an N-containing 6-membered saturated monocyclic or bicyclic ring, N-containing a 7-membered saturated spirocyclic ring. Examples of N-containing heterocyclic non-aromatic ring include morpholine, piperazine, piperidine, imidazolidine, imidazoline, pyrroline, pyrrolidine, thiomorpholine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane.

Используемый в данном документе термин "N–содержащее 5–членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3–дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 5-membered heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" refers to R4 includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine. The ring is attached to the rest of the molecule via a carbon atom in the ring.

Используемый в данном документе термин "N–содержащее 6–членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S" по отношению к R4 включает, в качестве примеров, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пиперазин, 3–азабицикло[3.1.0]гексан. В предпочтительном варианте осуществления он относится к 3–азабицикло[3.1.0]гексану. Кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.As used herein, the term "N-containing 6-membered heterocyclic non-aromatic monocyclic or bicyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S" refers to R4 includes, as examples, morpholine, thiomorpholine, piperidine, piperazine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. In a preferred embodiment, it refers to 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. The ring is attached to the rest of the molecule via a carbon atom in the ring.

Используемый в данном документе термин "5–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пирролидин, 2,3–дигидропиррол, оксазолидин, имидазолидин. В предпочтительном варианте осуществления он относится к пирролидину.As used herein, the term "5-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" refers to embodiments wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form said ring includes, as examples, pyrrolidine, 2,3-dihydropyrrole, oxazolidine, imidazolidine. In a preferred embodiment, it refers to pyrrolidine.

Используемый в данном документе термин "6–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил. As used herein, the term "6-membered ring optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" refers to embodiments wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form said ring includes, by way of example, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl.

Используемый в данном документе термин "7–членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S" по отношению к вариантам осуществления, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает, в качестве примеров, 2–азаспиро[3.3]гептан, 2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан.As used herein, the term "7-membered spirocycle, optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S" refers to embodiments wherein R5 and R6 , together with the N atom to which they are attached, form said ring , includes, as examples, 2-azaspiro[3.3]heptane, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.

Используемый в данном документе термин "мостиковый C5–C10циклоалкил" относится к насыщенной бициклической или трициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере один мостик. Примеры мостикового C5–C10циклоалкила включают, например, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.1]гептан, трицикло–[3.3.1.13,7]декан.As used herein, the term “bridged C 5 –C 10 cycloalkyl” refers to a saturated bicyclic or tricyclic ring system containing at least one bridge. Examples of bridged C5 – C10 cycloalkyl include, for example, bicyclo[1.1.1]pentane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[2.2.1]heptane, tricyclo[ 3.3.1.13,7 ]decane.

Используемый в данном документе термин "C2–C4алкинил" относится к группе, представляющей собой радикал с линейной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну тройную связь, имеющей от двух до четырех атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы посредством одинарной связи. Примеры C2–C4алкинила включают, например, этинил, проп–1–инил, бут–1–инил.As used herein, the term “C 2– C 4 alkynyl” refers to a group that is a radical with a linear chain consisting of only carbon and hydrogen atoms, containing at least one triple bond, having from two to four carbon atoms, and which attached to the rest of the molecule via a single bond. Examples of C 2– C 4 alkynyl include, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl.

Используемый в данном документе термин "цианоC1–C3алкил" относится к радикалу формулы –Ra–CN, где Ra представляет собой C1–C3алкил, определенный выше.As used herein, the term “cyanoC 1 –C 3 alkyl” refers to a radical of the formula –R a –CN, where R a represents C 1 – C 3 alkyl as defined above.

Используемый в данном документе термин "4–, 5– или 6–членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S", включает, в качестве примеров, тетрагидропиран, морфолин, пиперидин, оксетан. В предпочтительном варианте осуществления он представляет собой тетрагидропиран. As used herein, the term "4-, 5-, or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S" includes, as examples, tetrahydropyran, morpholine, piperidine, oxetane . In a preferred embodiment, it is tetrahydropyran.

Используемый в данном документе термин "ALK–2" относится к рецептору активина A I типа (ACVRI), также известному как ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; рецептор активина I типа; активиновая рецепторподобная киназа 2; рецептор R1 серин/треонинпротеинкиназ; рецептор I типа суперсемейства TGF–B; ACTRI; TSRI; киназа 2, подобная рецептору активина A II типа; рецептор активина 1 типа; гидроксиалкилпротеинкиназа; ACTR–I; TSR–I. As used herein, the term “ALK–2” refers to activin A type I receptor (ACVRI), also known as ACVRLK2; SKR1; ACVR1A; activin receptor type I; activin receptor-like kinase 2; serine/threonine protein kinase receptor R1; type I receptor of the TGF-B superfamily; ACTRI; TSRI; activin A receptor type II kinase 2; activin receptor type 1; hydroxyalkylprotein kinase; ACTR-I; TSR-I.

В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения. Необходимо признать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.Various embodiments of the present invention are described herein. It will be appreciated that the features described in each embodiment may be combined with other described features to form additional embodiments of the present invention.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 1. The compound of formula (I) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,

гдеWhere

L представляет собой связь, (CH2)n, –CH(CH3)–, –O–(CH2)n–, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH2)n–;L represents the bond, (CH 2 ) n , –CH(CH 3 )–, –O–(CH 2 ) n –, –C(O)–, –C(O)–NH–(CH 2 ) n – ;

n равняется 1, 2, 3; n equals 1, 2, 3;

R1 выбран из C3–C7циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила; мостикового C5–C10циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, гидроксиC1–C3алкила; R 1 is selected from C 3 -C 7 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 -C 3 alkyl; bridged C 5 -C 10 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, hydroxyC 1 -C 3 alkyl;

R2 и R3 независимо выбраны из H, галогена, C1–C3алкила; R 2 and R 3 are independently selected from H, halogen, C 1 –C 3 alkyl;

R4 представляет собой N–содержащее гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7;R 4 is an N-containing heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with R 7 ;

R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;R 7 is independently selected from C 1 –C 3 alkyl, hydroxyC 1 –C 3 alkyl, halogen C 1 –C 3 alkyl, C 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl, halogenC 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl, C 2 –C 4 alkyl, cyanoC 1 –C 3 alkyl, (CH 2 ) m –R 8 ;

m равняется 0, 1, 2 или 3;m is 0, 1, 2 or 3;

R8 выбран из:R 8 selected from:

– 4–, 5– или 6–членного насыщенного или ненасыщенного неароматического гетероциклического кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; или– a 4-, 5- or 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo , SO 2 C 1 –C 3 alkyl, halogen C 1 –C 3 alkyl; or

– C3–C6циклоалкила, необязательно замещенного один раз или более чем один раз галогеном.– C 3 –C 6 cycloalkyl, optionally substituted once or more than once with halogen.

Вариант осуществления 2. Соединение согласно варианту осуществления 1 формулы (Ia) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 2. The compound according to Embodiment 1 of formula (Ia) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,

Вариант осуществления 3. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 3. The compound of any one of Embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form A 5-membered ring, optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more than once with R 7 .

Вариант осуществления 4. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6–членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 4. The compound of any one of Embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form A 6-membered ring, optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more than once with R 7 .

Вариант осуществления 5. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой NR5R6, где R5 и R6 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 7–членный спироцикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S, необязательно замещенный один раз или более чем один раз R7.Embodiment 5. The compound of any one of Embodiments 1 or 2 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 4 is NR 5 R 6 wherein R 5 and R 6 together with the N atom to which they are attached form A 7-membered spirocycle, optionally containing one additional heteroatom selected from N, O or S, optionally substituted once or more than once with R 7 .

Вариант осуществления 6. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N–содержащее 5–членное гетероциклическое неароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 6. The compound of any one of Embodiments 1 or 2 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R4 is an N-containing 5-membered heterocyclic non-aromatic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once R7 and where said ring is attached to the rest of the molecule via a carbon atom in the ring.

Вариант осуществления 7. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1 или 2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R4 представляет собой N–содержащее 6–членное гетероциклическое неароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из N, O или S, где указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз R7 и где указанное кольцо присоединено к остальной части молекулы посредством атома углерода в кольце.Embodiment 7. The compound of any one of Embodiments 1 or 2 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R4 is an N-containing 6-membered heterocyclic non-aromatic monocyclic or bicyclic ring, optionally containing one or more additional heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once R7 and where said ring is attached to the rest of the molecule via a carbon atom in the ring.

Вариант осуществления 8. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1, 2 или 7 формулы (II) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 8. The compound according to any of embodiments 1, 2 or 7 of formula (II) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,

где R7 независимо выбран из C1–C3алкила, гидроксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкила, C1–C3алкоксиC1–C3алкила, галогенC1–C3алкоксиC1–C3алкила, C2–C4алкинила, цианоC1–C3алкила, (CH2)m–R8;where R 7 is independently selected from C 1 –C 3 alkyl, hydroxyC 1 –C 3 alkyl, halogen C 1 –C 3 alkyl, C 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl, halogenC 1 –C 3 alkoxyC 1 –C 3 alkyl , C 2 –C 4 alkynyl, cyanoC 1 –C 3 alkyl, (CH 2 ) m –R 8 ;

m равняется 0, 1, 2 или 3.m equals 0, 1, 2 or 3.

Вариант осуществления 9. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIa) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 9. The compound according to embodiment 8 of formula (IIa) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,

Вариант осуществления 10. Соединение согласно варианту осуществления 8 формулы (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,Embodiment 10. The compound according to embodiment 8 of formula (IIb) in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt,

Вариант осуществления 11. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где Embodiment 11. A compound according to any of the preceding embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein:

R7 представляет собой (CH2)m–R8;R 7 represents (CH 2 ) m –R 8 ;

R8 представляет собой 6–членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из оксо, SO2C1–C3алкила, галогенC1–C3алкила; R 8 is a 6-membered heterocyclic ring containing one or more heteroatoms selected from N, O or S, wherein said ring is optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from oxo, SO 2 C 1 –C 3 alkyl, halogenC 1 –C 3 alkyl;

m равняется 0, 1, 2 или 3.m equals 0, 1, 2 or 3.

Вариант осуществления 12. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный тетрагидропиран, и m равняется 0.Embodiment 12. The compound of Embodiment 11 in free or pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 8 is unsubstituted tetrahydropyran and m is 0.

Вариант осуществления 13. Соединение согласно варианту осуществления 11 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R8 представляет собой незамещенный морфолин, и m равняется 2 или 3.Embodiment 13. The compound of Embodiment 11 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 8 is unsubstituted morpholine and m is 2 or 3.

Вариант осуществления 14. Соединение в соответствии с любым из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный один раз или более чем один раз заместителем, независимо выбранным из гидроксила, галогена, C1–C3алкила.Embodiment 14. A compound according to any of the preceding embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is cyclohexyl, optionally substituted once or more than once with a substituent independently selected from hydroxyl, halogen, C 1 –C 3 alkyl.

Вариант осуществления 15. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 15. A compound according to any of the preceding embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is

. .

Вариант осуществления 16. Соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 16. A compound according to any of the preceding embodiments in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is

. .

Вариант осуществления 17. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[2.2.2]октанил, замещенный в одном случае гидроксилом.Embodiment 17. The compound of any one of Embodiments 1 to 13 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[2.2.2]octanyl, substituted in one case with hydroxyl.

Вариант осуществления 18. Соединение согласно варианту осуществления 17 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой .Embodiment 18. The compound of Embodiment 17 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is .

Вариант осуществления 19. Соединение согласно варианту осуществления, любому из вариантов осуществления 1–13 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой бицикло[1.1.1]пентанил, замещенный гидроксиметилом.Embodiment 19. The compound of embodiment, any of embodiments 1 to 13, in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, wherein R 1 is bicyclo[1.1.1]pentanyl substituted with hydroxymethyl.

Вариант осуществления 20. Соединение согласно варианту осуществления 19 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собойEmbodiment 20. The compound of Embodiment 19 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, wherein R 1 is

. .

Вариант осуществления 21. Соединение согласно варианту осуществления 1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 21. The compound of Embodiment 1 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, which is selected from

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide ;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–(–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(3–морфолинoпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;

5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane- 1-yl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 –yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4- hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(3–фтор–4–(2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–морфолинoфенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–морфолинoпропокси)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(prop-2-yn-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octane-1- yl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–(3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-(3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–(пиперидин–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–(–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамида;5-(4-(-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–(3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(3–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

5–(4–(1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–(4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида;5-(4-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида и2-amino-N-(4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide and

2–амино–N–циклогексил–5–(3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида.2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide.

Вариант осуществления 22. Соединение согласно варианту осуществления 21 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, которое выбрано изEmbodiment 22. The compound of Embodiment 21 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, which is selected from

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinamide;

5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide;

5–(4–((S)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((S)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинoпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1s,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[ 2.2.2]octan–1–yl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолинoэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) –N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan–1–yl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy –4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамида; 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-( (1r,4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1R,3R)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамида;5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1R,3R)-3-hydroxyadamantane –1-yl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane- 1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1s,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[2.2. 2]octan–1–yl)nicotinamide;

2–амино–5–(2,3–дифтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl )nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4S )–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4-d)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида;2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo[ 2.2.2]octan–1–yl)nicotinamide;

2–амино–5–(2–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;

2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида;2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r,4R )-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide;

2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида;2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide;

2–амино–5–(3–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида; 2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide ;

5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида и5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy –1-methylcyclohexyl)nicotinamide and

2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамида.2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide .

Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.Embodiment 23. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of the preceding embodiments in free or pharmaceutically acceptable salt form and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Вариант осуществления 24. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и один или несколько терапевтически активных средств.Embodiment 24. A combination comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any of embodiments 1-22 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form and one or more therapeutically active agents.

Вариант осуществления 25. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 25. The compound according to any one of embodiments 1 to 22 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt for use as a drug.

Вариант осуществления 26. Соединение согласно любому из вариантов осуществления 1–22 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 26. The compound of any one of Embodiments 1-22 in free form or in pharmaceutically acceptable salt form for use in the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

Вариант осуществления 27. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в свободной форме модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице A ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 4; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 5; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 6; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 3. Embodiment 27. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in the free form of the HA modification, in particular (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3, the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or in particular all the 2-theta values given in Table A below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. 4; or (iii) characterized by a TGA diagram shown in FIG. 5; or (iv) characterized by the FT-IR diagram shown in FIG. 6; or characterized by two, or three, or in particular all of the properties (i)–(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 3.

Вариант осуществления 28. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме, в частности, в форме модификации A, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или всех значений 2–тета, приведенных в таблице B ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 8; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 9; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 10; или характеризующийся двумя, или тремя, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 7. Embodiment 28. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form, in particular in the form of modification A, in particular, (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, first 3 , the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, particularly the first ten, or all the 2-theta values given in Table B below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. 8; or (iii) characterized by a TGA diagram shown in FIG. 9; or (iv) characterized by the FT-IR diagram shown in FIG. 10; or characterized by two, or three, or in particular all of the properties (i)–(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 7.

Вариант осуществления 29. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде ангидрида свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 18.Embodiment 29. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide as the free form anhydride, particularly characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 18.

Вариант осуществления 30. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде тригидрата свободной формы, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фигуре 19. Embodiment 30. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide as the free form trihydrate, particularly characterized by the XRPD diagram shown in Figure 19.

Вариант осуществления 31. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующейся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, в форме соли фумаровой кислоты модификации HA, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице C ниже; или (ii) демонстрирующий диаграмму DSC, показанную на фиг. 12; или (iii) характеризующийся диаграммой TGA, показанной на фиг. 13; или (iv) характеризующийся диаграммой FT–IR, показанной на фиг. 14; или (v) характеризующийся диаграммой DVS при 25°C, показанной на фиг. 15; или (vi) характеризующийся диаграммой DVS при 40°C, показанной на фиг. 16; или характеризующийся двумя, или тремя, или четырьмя, или пятью, или, в частности, всеми свойствами (i)–(iv), только что упомянутыми; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 11. Embodiment 31. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a fumaric acid salt, in particular characterized by a 1:1 molar ratio of compound A and fumaric acid, in particular in the form of a fumaric acid salt acid modification HA , in particular, (i) characterized by 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, first 3, first 4, first 5, first 6, first 8, in particular the first ten, or, in particular, all values 2–theta, shown in Table C below; or (ii) showing the DSC diagram shown in FIG. 12; or (iii) characterized by a TGA diagram shown in FIG. 13; or (iv) characterized by the FT-IR diagram shown in FIG. 14; or (v) characterized by the DVS diagram at 25°C shown in FIG. 15; or (vi) characterized by the DVS diagram at 40°C shown in FIG. 16; or characterized by two, or three, or four, or five, or in particular all of the properties (i)–(iv) just mentioned; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. eleven.

Вариант осуществления 32. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде варианта 1 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа посредством модулированной DSC при скорости нагревания 1 K/мин., амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.Embodiment 32. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as fumaric acid amorphous salt form variant 1, in particular characterized by a 1:1 molar ratio of compound A and fumaric acid, in particular demonstrating glass transition at approximately 143°C when analyzed by modulated DSC at a heating rate of 1 K/min, temperature peak of 1 K, period of 60 seconds.

Вариант осуществления 33. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в виде варианта 2 аморфной формы соли фумаровой кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1, соединения A и фумаровой кислоты, в частности, демонстрирующий переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C, в случае проведения анализа посредством DSC при скорости нагревания, составляющей 10 K/мин. Embodiment 33. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as variant 2 of the amorphous fumaric acid salt form, in particular characterized by a 1:1 molar ratio of compound A and fumaric acid, in particular, showing a glass transition at approximately 78°C when analyzed by DSC at a heating rate of 10 K/min.

Вариант осуществления 34. 2–Амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в форме соли фосфорной кислоты, в частности, характеризующийся молярным соотношением, составляющим 1: 1,5, соединения A и ортофосфорной кислоты, в частности, (i) характеризующийся значениями 2–тета в отражении XRPD первых 2, первых 3, первых 4, первых 5, первых 6, первых 8, в частности, первых десяти, или, в частности, всех значений 2–тета, приведенных в таблице D ниже; или, в частности, характеризующийся диаграммой XRPD, показанной на фиг. 17.Embodiment 34. 2-Amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in the form of a phosphoric acid salt, in particular characterized by a 1:1.5 molar ratio of compound A and orthophosphoric acid, in particular (i ) characterized by the 2-theta values in the XRPD reflection of the first 2, the first 3, the first 4, the first 5, the first 6, the first 8, in particular the first ten, or in particular all of the 2-theta values given in Table D below; or, in particular, characterized by the XRPD diagram shown in FIG. 17.

Вариант осуществления 35. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27–34 для применения в качестве лекарственного препарата.Embodiment 35: The compound is in the form of any one of embodiments 27 to 34 for use as a drug.

Вариант осуществления 36. Соединение в форме согласно любому из вариантов осуществления 27–34 для применения в лечении нарушения или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Embodiment 36. A compound in the form of any one of embodiments 27-34 for use in treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

В случае если значение 2–тета (или в таблицах ниже "угол") приведено в данном изобретении, это означает относительное значение ± 0,2, или, в частности, значение как таковое.Where the value 2-theta (or "angle" in the tables below) is given in this invention, it means a relative value of ±0.2, or more specifically the value as such.

В случае если используется термин "модификация", это относится к аморфным формам или, в частности, к кристаллическим полиморфам (т.е. формам кристаллических структур), также включающим псевдополиморфы, такие как сольваты или, в частности, гидраты свободных форм или солей соответственно.Where the term "modification" is used, it refers to amorphous forms or, in particular, to crystalline polymorphs (i.e. forms of crystalline structures), also including pseudo-polymorphs such as solvates or, in particular, hydrates of free forms or salts, respectively .

В зависимости от выбора исходных материалов и процедур, соединения могут быть представлены в форме чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)– и (S)–изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с применением общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E– или Z–конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис– или транс–конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.Depending on the choice of starting materials and procedures, compounds can be present in the form of pure optical isomers or as mixtures of isomers, such as racemates and mixtures of diastereoisomers, depending on the number of asymmetric carbon atoms. The present invention is intended to include all such possible isomers, including racemic mixtures, mixtures of diastereoisomers, and optically pure forms. Optically active ( R )- and ( S )-isomers can be prepared using chiral synthons or chiral reagents or isolated using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituent may have an E- or Z-configuration. If the compound contains a disubstituted cycloalkyl, the cycloalkyl substituent may have a cis or trans configuration. It is also intended to include all tautomeric forms.

Используемые в данном документе термины "соль" или "соли" относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения согласно настоящему изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений согласно данному изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны к образованию кислых солей ввиду присутствия основного фрагмента аминопиридина. В случае если указана "свободная форма", это относится к форме без дополнительных кислот и/или оснований, т.е. соединению как таковому (которое, однако, может образовывать внутренние соли, если соединение содержит основные и кислотные группы).As used herein, the terms “salt” or “salts” refer to the acid addition or base addition salt of a compound of the present invention. "Salts" include, in particular, "pharmaceutically acceptable salts". The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts that retain the biological effectiveness and properties of the compounds of this invention and that are generally not biologically or otherwise undesirable. In many cases, the compounds of the present invention are capable of forming acid salts due to the presence of a basic aminopyridine moiety. Where "free form" is stated, this refers to the form without additional acids and/or bases, i.e. the compound itself (which, however, can form internal salts if the compound contains basic and acidic groups).

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed using inorganic acids and organic acids.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Inorganic acids from which salts can be prepared include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Organic acids from which salts can be prepared include, for example, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, sulfosalicylic acid and the like.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, соль камфорсульфоновой кислоты, соль каприновой кислоты, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, соль нафтойной кислоты, напсилат, никотинaт, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионaт, себацинат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат. In another aspect, the present invention provides compounds of formula (I) in the form of a salt of acetate, ascorbate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bromide/hydrobromide, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, camphorsulfonic acid salt, capric acid salt, chloride /hydrochloride, chlortheophyllonate, citrate, ethanesulfonate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, glutamate, glutarate, glycolate, hippurate, hydroiodide/iodide, isethionate, lactate, lactobionate, lauryl sulfate, malic acid salt, maleic acid salt, malonate, mandelic acid salt , mesylate, methyl sulfate, mucinic acid salt, naphthoic acid salt, napsylate, nicotinate, nitrate, octadecanoate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, polygalacturonate, propionate, sebacate, stearate, succinate, sulfosalicylate, sulfate, tartrate , tosylate triphenatate, trifluoroacetate or xinafoate.

Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченных форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Настоящее изобретение включает различные меченные изотопом соединения, определенные в данном документе, например, соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно–эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, меченное 18F соединение может быть, в частности, необходимо для исследований PET или SPECT. Меченные изотопом соединения формулы (I) в общих случаях могут быть получены с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах, с использованием подходящих меченных изотопом реагентов вместо немеченных реагентов, используемых ранее.Any formula given herein also implies the presence of unlabeled forms as well as isotopically labeled forms of the compounds. Isotopically labeled compounds have the structures depicted by the formulas given herein, except that one or more atoms are replaced by an atom having the selected atomic mass or mass number. Examples of isotopes that may be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl, 123 I, 124 I, 125 I, respectively. The present invention includes various isotopically labeled compounds as defined herein, for example, compounds in which radioactive isotopes are present, such as 3 H and 14 C, or compounds in which non-radioactive isotopes are present, such as 2 H and 13 C Such isotope-labeled compounds are useful in metabolic studies (using 14 C), reaction kinetics studies (using, for example, 2 H or 3 H), detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission computed tomography (SPECT), including drug or substrate tissue distribution assays, or in radiotherapy of patients. In particular, the 18 F labeled compound may be particularly needed for PET or SPECT studies. Isotope-labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art, or by methods similar to those described in the accompanying examples, using suitable isotope-labeled reagents in place of the unlabeled reagents previously used.

Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2H или D), может давать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например, увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, может быть определена посредством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении согласно данному изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение дейтерия 52,5% при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение дейтерия 60%), по меньшей мере 4500 (введение дейтерия 67,5%), по меньшей мере 5000 (введение дейтерия 75%), по меньшей мере 5500 (введение дейтерия 82,5%), по меньшей мере 6000 (введение дейтерия 90%), по меньшей мере 6333,3 (введение дейтерия 95%), по меньшей мере 6466,7 (введение дейтерия 97%), по меньшей мере 6600 (введение дейтерия 99%) или по меньшей мере 6633,3 (введение дейтерия 99,5%).In addition, substitution with heavier isotopes, particularly deuterium (i.e., 2H or D), may provide certain therapeutic benefits due to greater resistance to metabolic inactivation, such as increased half-life in vivo, or decreased dosage requirements, or improvement in terms of the therapeutic index. It should be understood that deuterium is considered in this context as a substitute for the compound of formula (I). The concentration of such a heavier isotope, specifically deuterium, can be determined by means of an isotope enrichment factor. As used herein, the term "isotopic enrichment factor" means the relationship between the abundance of an isotope and the natural occurrence of that isotope. Where the substituent in a compound of the present invention is said deuterium, the compound has an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium input for each designated deuterium atom), at least 4000 ( deuterium injection 60%), at least 4500 (deuterium injection 67.5%), at least 5000 (deuterium injection 75%), at least 5500 (deuterium injection 82.5%), at least 6000 (deuterium injection 90%), at least 6333.3 (95% deuterium injection), at least 6466.7 (97% deuterium injection), at least 6600 (99% deuterium injection) or at least 6633.3 (deuterium injection 99.5%).

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например, D2O, d6–ацетон, d6–DMSO. Pharmaceutically acceptable solvates in accordance with the present invention include those where the crystallization solvent may be replaced by an isotope, for example, D2O,d6–acetone, d6–DMSO.

Соединения согласно настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы могут быть получены из соединений формулы (I) посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы (I) со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрены сокристаллы, содержащие соединение формулы (I).The compounds according to the present invention, i.e. compounds of formula (I) which contain groups capable of acting as hydrogen bond donors and/or acceptors may be capable of forming cocrystals with suitable cocrystal forming agents. Such cocrystals can be prepared from compounds of formula (I) by known cocrystal formation procedures. Such procedures include grinding, heating, co-sublimation, co-melting or contacting in solution the compounds of formula (I) with an agent to form co-crystals under crystallization conditions and isolating the co-crystals thus formed. Suitable means for forming cocrystals include those described in WO 2004/078163. Therefore, the present invention further provides cocrystals containing a compound of formula (I).

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно–активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289–1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях. As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" includes any and all solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g. antibacterial agents, antifungal agents), isotonicity agents, absorption retardants, salts, preservatives, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, etc. and combinations thereof, which will be known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289–1329). Unless any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, it is intended for use in therapeutic or pharmaceutical compositions.

Термин "терапевтически эффективное количество" соединения согласно настоящему изобретению относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например, снижение или подавление активности фермента или белка, или уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояние, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания, или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении (1) по меньшей мере частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или снижения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованного ALK–2, или (ii) ассоциированного с активностью ALK–2, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) ALK–2; или (2) уменьшения или подавления активности ALK–2; или (3) снижения или подавления экспрессии ALK–2. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения согласно настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду является эффективным в отношении по меньшей мере частичного снижения или подавления активности ALK–2; или по меньшей мере частичного снижения или подавления экспрессии ALK–2. The term "therapeutically effective amount" of a compound of the present invention refers to an amount of a compound of the present invention that will produce a biological or medical response in a subject, such as reducing or inhibiting the activity of an enzyme or protein, or reducing the severity of symptoms, alleviating a condition, slowing or inhibiting the progression diseases, or prevent diseases, etc. In one non-limiting embodiment, the term "therapeutically effective amount" refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a subject, is effective to (1) at least partially alleviate, inhibit, prevent, and/or reduce the severity of a condition or disorder, or a disease (i) mediated by ALK-2, or (ii) associated with ALK-2 activity, or (iii) characterized by activity (normal or abnormal) of ALK-2; or (2) reducing or suppressing ALK-2 activity; or (3) reduction or suppression of ALK–2 expression. In another non-limiting embodiment, the term “therapeutically effective amount” refers to an amount of a compound of the present invention that, when administered to a cell or tissue or non-cellular biological material or environment, is effective to at least partially reduce or inhibit ALK-2 activity ; or at least partially reducing or suppressing ALK-2 expression.

Используемый в данном документе термин "субъект" относится к человеку.As used herein, the term “subject” refers to a human being.

Используемый в данном документе термин "подавлять", "подавление" или "подавляющий" относится к снижению или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса. As used herein, the term “suppress,” “suppress,” or “suppress” refers to the reduction or attenuation of a given condition, symptom, or disorder, or disease, or a significant reduction in the original activity of a biological activity or process.

Используемый в данном документе термин "лечить", "осуществлять лечение" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически, (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо с помощью того и другого. В еще одном варианте осуществления "лечить", "осуществление лечения" или "лечение" относится к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения. As used herein, the term “treat,” “treat,” or “cure” any disease or disorder refers in one embodiment to reducing the severity of the disease or disorder (i.e., slowing or stopping or reducing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, “treat,” “treat,” or “treat” refers to alleviating or reducing the severity of at least one physical parameter, including those that may not be apparent to the patient. In yet another embodiment, “treat,” “treat,” or “treat” refers to modulating a disease or disorder either physically, (eg, stabilization of an obvious symptom), or physiologically (for example, stabilization of a physical parameter), or with the help of both. In yet another embodiment, “treat,” “treat,” or “treat” refers to preventing or delaying the occurrence, or development, or progression of a disease or disorder.

Используемый в данном документе субъект "нуждается в" лечении, если для такого субъекта будет биологическая, медицинская польза или польза в отношении качества жизни в результате такого лечения. As used herein, a subject "needs" treatment if such subject would benefit biologically, medically, or in terms of quality of life as a result of such treatment.

Используемый в данном документе термин в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как форм единственного числа, так и множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. As used herein, the singular and similar terms used in the context of the present invention (particularly in the context of the claims) are to be construed to cover both the singular and plural forms unless otherwise specified herein or there is no obvious contradiction in context.

Все способы, описанные в данном документе, можно осуществлять в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или нет иного явного противоречия по контексту. Применение любых и всех примеров или примерных формулировок (например, "такой как") в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом. All methods described herein can be performed in any suitable order unless otherwise indicated herein or otherwise clearly contradicted by context. Use of any and all examples or exemplary language (e.g. "such as") as used herein is intended to better explain the present invention only and is not intended to limit the scope of the present invention otherwise claimed.

Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) согласно настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)–, (S)– или (R,S)–конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)– или (S)–конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис– (Z)– или транс– (E)–форме. Any asymmetric atom (eg, carbon or the like) of the compound(s) of the present invention may be in a racemic or enantiomerically enriched form, for example, in the ( R )–, ( S )–, or ( R,S )– configuration. In certain embodiments, each asymmetric atom has an enantiomeric excess of at least 50%, an enantiomeric excess of at least 60%, an enantiomeric excess of at least 70%, an enantiomeric excess of at least 80%, an enantiomeric excess , an enantiomeric excess of at least 95%, or an enantiomeric excess of at least 99%, in the ( R )- or ( S )-configuration. Substituents on atoms with unsaturated double bonds may, if possible, be in the cis- ( Z )- or trans- ( E )-form.

Соответственно, применяемое в данном документе соединение согласно настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде практически чистых геометрических (цис– или транс–) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Accordingly, the compound of the present invention as used herein may be in the form of one of possible isomers, rotamers, atropisomers, tautomers, or mixtures thereof, e.g., substantially pure geometric ( cis- or trans- ) isomers, diastereomers, optical isomers (antipodes) ), racemates or mixtures thereof.

Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико–химических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.Any resulting mixtures of isomers can be separated on the basis of physicochemical differences between the constituents into pure or substantially pure geometric or optical isomers, diastereomers, racemates, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.

Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений согласно настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например, винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди–O,O'–п–толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор–10–сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например, жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.Any resulting racemates of final products or intermediates can be separated into optical antipodes by known methods, e.g. by separating their diastereomeric salts obtained with an optically active acid or base and isolating the optically active acid or base compound. In particular, the basic fragment can thus be used to separate the compounds of the present invention into their optical antipodes, e.g. by fractional crystallization of a salt formed with an optically active acid, e.g. tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, diacetyltartaric acid, di-O,O'–P-toluene tartaric acid, mandelic acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid. Racemic products can also be separated by chiral chromatography, e.g. high pressure liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения согласно настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с помощью фармацевтически приемлемых растворителей (в том числе воды); следовательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения согласно настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например, вода, этанол и т.п. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. In addition, the compounds of the present invention, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or include other solvents used for their crystallization. The compounds of the present invention may, by nature or by design, form solvates with pharmaceutically acceptable solvents (including water); therefore, the present invention is intended to cover both solvated and non-solvated forms. The term "solvate" refers to a molecular complex of a compound of the present invention (including its pharmaceutically acceptable salts) with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are those commonly used in the pharmaceutical field which are known to be non-toxic to the recipient, such as water, ethanol and the like. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.

Соединения согласно настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы. The compounds of the present invention, including their salts, hydrates and solvates, may, by nature or by design, form polymorphs.

Как правило, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со схемами, представленными ниже.In general, compounds of formula (I) can be prepared according to the schemes presented below.

Схема 1Scheme 1

Стадия 1. Соединение формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (IV), где фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или 2–метил–2–бутанол, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Соединения формул IV, V, III и II могут применяться в свободной форме или в форме их солей.Step 1. A compound of formula (III), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), can be prepared by coupling a compound of formula (IV), wherein moiety B( OR) 2 forms a boronic acid derivative (for example, where R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein in relation to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane or 2-methyl-2-butanol, a base, such as potassium carbonate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis( diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II). The compounds of formulas IV, V, III and II can be used in free form or in the form of their salts.

Стадия 2. Соединение формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (III), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития или гидроксид натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или алканол, такой как метанол, Добавление кислоты, такой как HCl, приводит к образованию соответствующей соли, например, соли, представляющей собой гидрохлорид, соединения формулы II.Step 2: A compound of formula (II), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (III), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein with respect to a compound of formula (I), using a suitable base, such as, for example, lithium hydroxide or sodium hydroxide, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or an alkanol such as methanol. Addition of an acid such as HCl results in the formation of the corresponding salt, for example the hydrochloride salt, of the compound of formula II.

Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с подходящим амином, имеющим формулу R1–NH2, где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), таким как, например, транс–4–аминоциклогексанол, подходящим амидным реагентом для реакции сочетания, таким как, например, O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N,N,N´,N´–тетраметилуроний–гексафторфосфат, и основанием, таким как, например, N–метилморфолин или триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N–диметилформамид или ацетонитрил.Step 3: A compound of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein can be prepared by coupling a compound of formula (II) wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein in relation to a compound of formula (I), with a suitable amine having the formula R 1 –NH 2 , wherein R 1 is defined herein in relation to a compound of formula (I), such as, for example, trans - 4-aminocyclohexanol, a suitable amide coupling reagent such as O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N´,N´-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and a base such as N-methylmorpholine or triethylamine, in the presence of a suitable solvent such as, for example, N,N-dimethylformamide or acetonitrile.

Соединения формул (IV) и (V) могут быть получены, как описано в примерах, представленных дополнительно ниже.The compounds of formulas (IV) and (V) can be prepared as described in the examples provided further below.

Схема 2Scheme 2

Стадия 1. Соединение формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (VIII) с использованием подходящего амина формулы R1–NH2, такого как, например, транс–4–аминоциклогексанол, подходящего амидного реагента для реакции сочетания, такого как, например, O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N,N,N´,N´–тетраметилуроний–гексафторфосфат, и основания, такого как, например, N–метилморфолин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N–диметилформамид.Step 1. A compound of formula (VII), wherein R 1 is defined herein in relation to a compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (VIII) using a suitable amine of formula R 1 –NH 2 such as, for example , trans -4-aminocyclohexanol, a suitable amide coupling reagent such as O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N´,N´-tetramethyluronium hexafluorophosphate, and a base such as , for example N-methylmorpholine, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, N,N-dimethylformamide.

Стадия 2. Соединение формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Step 2. A compound of formula (VI), wherein R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (eg, where R is hydrogen or pinacol), may be prepared by reacting a compound of formula (VII), wherein R 1 is defined herein with respect to a compound of formula (I), with a boron compound, such as, for example, bis(pinacolato)diboron, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a salt such as potassium acetate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst such as, for example, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).

Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (V), где R2, R3, R4 и L определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как гидроксид натрия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 3. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (VI), wherein R 1 is defined herein with respect to to a compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (eg, where R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , R 4 and L are defined in herein with respect to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base, such as sodium hydroxide, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1' –bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).

Схема 3Scheme 3

Стадия 1. Соединение формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (V), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, соли, такой как ацетат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), или в качестве альтернативы в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и сильном основании, таком как н–бутиллитий или хлорид изопропилмагния, или смеси двух из них с соединением бора, таким как триметилборонат.Step 1. A compound of formula (VIII), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein with respect to a compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (for example, where R is is hydrogen or pinacol) can be prepared by coupling a compound of formula (V), wherein R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein with respect to a compound of formula (I), with a boron compound, such as for example, bis(pinacolato)diboron, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a salt, such as potassium acetate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1'-bis( diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II), or alternatively in a suitable solvent such as tetrahydrofuran and a strong base such as n-butyllithium or isopropylmagnesium chloride, or a mixture of the two with a boron compound such as trimethyl boronate.

Стадия 2. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), и фрагмент B(OR)2 образует производное бороновой кислоты (например, где R представляет собой водород или пинакол), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как карбонат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II).Step 2. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (VIII), where R 2 , R 3 , L, R 4 is defined herein with respect to a compound of formula (I), and the B(OR) 2 moiety forms a boronic acid derivative (eg, where R is hydrogen or pinacol), with a compound of formula (VII), where R 1 is defined in herein with respect to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base, such as potassium carbonate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst, such as, for example, [1,1' –bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II).

Схема 4Scheme 4

Стадия 1. Соединение формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), может быть получено посредством обработки соединения формулы (X), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с использованием N–метилиминодиуксусной кислоты в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, DMF.Step 1. A compound of formula (IX), wherein R 2 and R 3 are defined herein with respect to a compound of formula (I), can be prepared by treating a compound of formula (X), wherein R 2 and R 3 are defined herein with respect to in relation to the compound of formula (I), using N-methyliminodiacetic acid in the presence of a suitable solvent, such as, for example, DMF.

Стадия 2. Соединение формулы (VIII–1), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством обработки соединения формулы (IX), где R2 и R3 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с помощью подходящего амина с подходящим восстановителем, таким как например, триацетоксиборгидрид натрия, и кислотой, такой как уксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, THF.Step 2: A compound of formula (VIII-1), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein, can be prepared by treating a compound of formula (IX), wherein R 2 and R 3 are defined herein document in relation to a compound of formula (I), using a suitable amine with a suitable reducing agent, such as, for example, sodium triacetoxyborohydride, and an acid, such as acetic acid, in the presence of a suitable solvent, such as, for example, THF.

Стадия 3. Соединение формулы (I), где R1, R2, R3, R4 и L определены в данном документе, может быть получено посредством осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII–1), где R2, R3, L, R4 определены в данном документе по отношению к соединению формулы (I), с соединением формулы (VII), где R1 определен в данном документе по отношению к соединению формулы (I), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, основания, такого как фосфат калия, и подходящего катализатора, предпочтительно катализатора на основе палладия, такого как, например, хлорид (2–дициклогексилфосфино–2′,4′,6′–триизопропил–1,1′–бифенил)[2–(2–аминоэтил)фенил)]палладия(II).Step 3. A compound of formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and L are defined herein, can be prepared by coupling a compound of formula (VIII-1), where R 2 , R 3 , L, R 4 are defined herein in relation to a compound of formula (I), with a compound of formula (VII), wherein R 1 is defined herein in relation to a compound of formula (I), in the presence of a suitable solvent, such as, for example, dioxane, a base such as potassium phosphate, and a suitable catalyst, preferably a palladium-based catalyst such as (2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl) chloride[2 –(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (II), определенного в данном документе, с соединением формулы R1–NH2, определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) reacting a compound of formula (II) as defined herein with a compound of formula R 1 –NH 2 as defined herein to produce a compound of formula (I);

b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VI), определенного в данном документе, с соединением формулы (V), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) reacting a compound of formula (VI) as defined herein with a compound of formula (V) as defined herein to produce a compound of formula (I);

b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:In a further aspect, the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, comprising the steps of:

a) осуществления реакции сочетания соединения формулы (VIII) или соединения формулы (VIII–1), определенных в данном документе, с соединением формулы (VII), определенным в данном документе, с получением соединения формулы (I);a) reacting a compound of formula (VIII) or a compound of formula (VIII-1) as defined herein with a compound of formula (VII) as defined herein to produce a compound of formula (I);

b) выделения получаемого таким образом соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.b) isolating the compound of formula (I) thus obtained in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.

Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.The present invention further includes any embodiment of the methods of the present invention in which the intermediate product obtained from any step thereof is used as a starting material and the remaining steps are carried out, or in which the starting materials are produced in situ under the reaction conditions, or in which the components of the reaction mixture used in the form of their salts or optically pure material.

Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.The compounds of the present invention and intermediates can also be converted into each other in accordance with methods generally known to those skilled in the art.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение и т.д. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (в том числе без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы, и т.д. In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. In a further embodiment, the composition contains at least two pharmaceutically acceptable carriers, such as those described herein. For purposes of the present invention, unless otherwise indicated, solvates and hydrates generally refer to compositions. Preferably, the pharmaceutically acceptable carriers are sterile. The pharmaceutical composition may be formulated for specific routes of administration, such as oral administration, parenteral administration, rectal administration, transdermal administration, etc. In addition, the pharmaceutical compositions of the present invention may be formulated in solid form (including, but not limited to, capsules, tablets, pills, granules, powders, or suppositories) or liquid form (including, but not limited to, solutions, suspensions, or emulsions). Pharmaceutical compositions may undergo standard pharmaceutical operations such as sterilization, and/or may contain standard inert diluents, lubricants or buffers, as well as adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers and buffers, etc.

Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:Typically, pharmaceutical compositions are tablets or gelatin capsules containing the active ingredient together with one or more of:

a) разбавителей, например, лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина; a) thinners, for example, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine;

b) смазывающих средств, например, диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток также b) lubricants, e.g. silicon dioxide, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and/or polyethylene glycol; also for tablets

c) связующих средств, например, алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимости c) binding agents, e.g. magnesium aluminosilicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidone; if necessary

d) разрыхлителей, например, видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; иd) raising agents, e.g. types of starch, agar, alginic acid or its sodium salt or effervescent mixtures; And

e) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей. e) absorbents, dyes, flavors and sweeteners.

Таблетки могут быть либо покрытыми оболочкой, либо покрытыми энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники. Tablets can be either film-coated or enteric-coated according to methods known in the art.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих веществ, ароматизирующих средств, красящих средств и консервирующих средств, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют привлекательный вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например, крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для отсрочки распада и всасывания в желудочно–кишечном тракте и тем самым обеспечивают устойчивое действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Suitable compositions for oral administration include an effective amount of a compound of the present invention in the form of tablets, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, or syrups or tinctures. Compositions intended for oral administration are prepared in accordance with any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavoring agents, coloring agents and preservatives. means, with the aim of obtaining drugs that are pharmaceutically acceptable and have an attractive taste. Tablets may contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients that are suitable for the manufacture of tablets. Such excipients are, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch or alginic acid; binders such as starch, gelatin or gum arabic; and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets are uncoated or coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide sustained action over a longer period. For example, a delayed release material such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used. Formulations for oral administration may be presented as hard gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules, where the active ingredient is mixed with water or an oily vehicle, for example , peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Соединения формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например, ALK–2–модулирующие свойства, например, показанные с помощью анализов in vitro и in vivo, представленных в следующих разделах, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например, в качестве фармакологически активных соединений. The compounds of formula (I), in free form or in pharmaceutically acceptable salt form, exhibit valuable pharmacological properties, for example ALK-2-modulating properties, for example shown by the in vitro and in vivo assays presented in the following sections, and are therefore intended for therapy or for use as research chemicals, for example as pharmacologically active compounds.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы в лечении показания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.The compounds of the present invention may be useful in the treatment of an indication selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

Без ограничения теорией полагают, что соединения согласно настоящему изобретению, которые являются селективными ингибиторами ALK–2, уменьшают/подавляют передачу сигнала BMP и восстановление аномальной ткани, ассоциированной с ним. Without being limited by theory, it is believed that the compounds of the present invention, which are selective inhibitors of ALK-2, reduce/suppress BMP signaling and the repair of abnormal tissue associated with it.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides for the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by inhibiting the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено соединение формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is selected from a disease that can be treated by inhibiting the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения заболевания, лечение которого осуществляют посредством подавления рецептора ALK–2, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In another embodiment, the present invention provides a method of treating a disease treated by inhibiting the ALK-2 receptor, comprising administering a therapeutically acceptable amount of a compound of formula (I) or subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) thereof. in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In a further embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления в настоящем изобретении предусмотрено применение соединения формулы (I) или ее подформул (Ia), (II), (IIa), (IIb) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством подавления рецептора ALK–2. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.Thus, as a further embodiment, the present invention provides for the use of a compound of formula (I) or its subformulas (Ia), (II), (IIa), (IIb) in free form or in pharmaceutically acceptable salt form for the manufacture of a medicinal product. In a further embodiment, the medicinal product is for the treatment of a disease that can be treated by inhibiting the ALK-2 receptor. In another embodiment, the disease is selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–(3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment of the present invention, 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-(3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva.

В одном варианте осуществления предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.In one embodiment, 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans.

В одном варианте осуществления предусмотрен 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид в свободной форме или его фармацевтически приемлемая соль, в частности, в одной из модификаций, указанных в данном документе, для применения в лечении гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазииIn one embodiment, 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular in one of the modifications specified herein, for use in the treatment of heterotopic ossification or progressive fibrodysplasia ossificans

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт.ст. до 100 мм рт.ст. (=20–133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например, микроанализа и спектроскопических характеристик, например, MS, IR, NMR. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры из уровня техники. The following examples are intended to illustrate the present invention and should not be construed as limiting it. Temperature values are given in degrees Celsius. Unless otherwise specified, all evaporation operations are carried out under reduced pressure, typically from about 15 mmHg. up to 100 mmHg (=20–133 mbar). The structures of the final products, intermediates and starting materials were confirmed by standard analytical methods, e.g. microanalysis and spectroscopic characteristics, eg MS, IR, NMR. The abbreviations used are standard prior art abbreviations.

Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений согласно настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, или посредством способов, описанных или аналогичных, соответственно, способам, представленным в разделе "Примеры". Также соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, как показано в следующих примерах.All starting materials, building blocks, reagents, acids, bases, dehydrogenating agents, solvents and catalysts used for the synthesis of the compounds of the present invention are either commercially available or can be prepared by organic synthesis methods known to one skilled in the art, or through methods described or similar, respectively, to the methods presented in the Examples section. Also, the compounds of the present invention can be prepared by organic synthesis methods known to one skilled in the art, as shown in the following examples.

ПримерыExamples

СокращенияAbbreviations

δδ химический сдвигchemical shift AcOHAcOH уксусная кислотаacetic acid вод. или водн.water or aq. водныйwater APCI–MSAPCI–MS химическая ионизация с масс–спектрометрией при атмосферном давленииchemical ionization with mass spectrometry at atmospheric pressure BH3DMSBH 3 DMS комплекс боран–диметилсульфидborane–dimethyl sulfide complex Солевой растворSaline solution насыщенный раствор хлорида натрияsaturated sodium chloride solution n–BuLin–BuLi н–бутиллитийn-butyllithium DCMDCM дихлорметанdichloromethane DMAPDMAP 4–(диметиламино)пиридин4-(dimethylamino)pyridine DMFDMF N,N–диметилформамидN,N–dimethylformamide DIPEADIPEA диизопропилэтиламинdiisopropylethylamine DMSODMSO диметилсульфоксидdimethyl sulfoxide DSCDSC дифференциальная сканирующая калориметрияdifferential scanning calorimetry DVSDVS динамическая сорбция паровdynamic vapor sorption экв.eq. эквивалент(ы)equivalent(s) EtEt этилethyl Et3NEt 3N триэтиламинtriethylamine EtOAcEtOAc этилацетатethyl acetate EtOHEtOH этанолethanol ESI–MSESI–MS ионизация электрораспылением с масс–спектрометриейelectrospray ionization with mass spectrometry FIA–MSFIA–MS проточно–инжекционный анализ с масс–спектрометриейflow injection analysis with mass spectrometry FT–IRFT–IR инфракрасная спектроскопия с преобразованием ФурьеFourier transform infrared spectroscopy чh часhour HATUHATU O–(7–азабензотриазол–1–ил)–N,N,N′,N′–тетраметилуроний–гексафторфосфатO–(7–azabenzotriazol–1–yl)–N,N,N′,N′–tetramethyluronium hexafluorophosphate HPLCHPLC высокоэффективная жидкостная хроматографияhigh performance liquid chromatography HRMSHRMS масс–спектрометрия с высокой разрешающей способностьюhigh resolution mass spectrometry IPAIPA изопропанолisopropanol IPAcIPAc изопропилацетатisopropyl acetate i–PrOH i –PrOH изопропанолisopropanol ITIT внутренняя температураinternal temperature K2CO3 K2CO3 _ карбонат калияpotassium carbonate K3PO4 K3PO4 _ фосфат калияpotassium phosphate KOAcKOAc ацетат калияpotassium acetate лl литрliter LC–MSLC–MS жидкостная хроматография с масс–спектрометриейliquid chromatography with mass spectrometry LiAlH4 LiAlH4 алюмогидрид литияlithium aluminum hydride LiOHLiOH гидроксид литияlithium hydroxide МM молярныйmolar MCCMCC микрокристаллическая целлюлозаmicrocrystalline cellulose мгmg миллиграммmilligram мМmm миллимолярныйmillimolar MeOHMeOH метанолmethanol мин.min. минутыminutes млml миллилитрmilliliter MgSO4 MgSO4 сульфат магнияmagnesium sulfate МГцMHz мегагерцmegahertz MTBEMTBE метил–трет–бутиловый эфирmethyl tert-butyl ether н.n. нормальныйnormal Na2SO4 Na2SO4 _ сульфат натрияsodium sulfate NaHCO3 NaHCO3 бикарбонат натрияbicarbonate of soda NaHMDSNaHMDS бис(триметилсилил)амид натрияsodium bis(trimethylsilyl)amide NaOHNaOH гидроксид натрияsodium hydroxide NH4Cl NH4Cl хлорид аммонияammonium chloride NH4OH NH4OH гидроксид аммонияammonium hydroxide NH4OAc NH4OAc ацетат аммонияammonium acetate ЯМРNMR ядерный магнитный резонансnuclear magnetic resonance PdCl2(dppf) PdCl2 (dppf) или Pd(dppf)Cl2 or Pd(dppf)Cl 2 [1,1'–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)[1,1'–bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) PdCl2(PPh3)2 PdCl 2 (PPh 3 ) 2 бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлоридbis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride prepHPLCprepHPLC препаративная высокоэффективная жидкостная хроматографияpreparative high performance liquid chromatography ppmppm части на миллионparts per million RT или к.т.RT or k.t. комнатная температура (23±3°C)room temperature (23±3°C) насыщ. sat. насыщенныйsaturated SFCSFC сверхкритическая флюидная хроматографияsupercritical fluid chromatography SPESPE твердофазная экстракцияsolid phase extraction TEATEA триэтиламинtriethylamine TFAT.F.A. трифторуксусная кислотаtrifluoroacetic acid THFTHF тетрагидрофуранtetrahydrofuran TGATGA термогравиметрический анализthermogravimetric analysis tR t R время удерживанияretention time UPLC–MSUPLC–MS сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография с масс–спектрометриейultra-high performance liquid chromatography with mass spectrometry XPhos PdXPhos Pd (2–дициклогексилфосфино–2′,4′,6′–триизопропил–1,1′–бифенил)[2–(2–аминоэтил)фенил)]палладия(II) хлорид(2-dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropyl-1,1′-biphenyl)[2-(2-aminoethyl)phenyl)]palladium(II) chloride XRPDXRPD порошковая рентгеновская дифракцияpowder x-ray diffraction

АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫANALYTICAL METHODS

1H–ЯМР1H-NMR

Измерения проводили на спектрометре Bruker Ultrashield TM 400 (400 МГц), Bruker Ultrashield TM 600 (600 МГц), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 МГц) или 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 МГц) с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта или без него. Химические сдвиги (δ–значения) приведены в ppm, отсчитывая от тетраметилсилана, спектры на схеме расщепления обозначены как синглет (s), дуплет (d), триплет (t), квартет (q), мультиплет, неразделенные или более перекрывающиеся сигналы (m), широкий сигнал (bs). Растворители приведены в скобках.Measurements were performed on a Bruker Ultrashield TM 400 (400 MHz), Bruker Ultrashield TM 600 (600 MHz), 400 MHz DRX Bruker CryoProbe (400 MHz) or 500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz) spectrometer, with or without trimethylsilane as an internal standard. him. Chemical shifts (δ-values) are given in ppm, counting from tetramethylsilane, the spectra in the splitting diagram are designated as singlet ( s ), doublet ( d ), triplet ( t ), quartet ( q ), multiplet, unseparated or more overlapping signals ( m ), broad signal ( bs ). Solvents are given in parentheses.

UPLC–MSUPLC–MS

Колонка: Waters Acquity HSS T3, C18, 1,8 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 60°C. Скорость потока: 1,0 мл/мин. Градиент: от 5% до 98% B за 1,40 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,10 мин, 5% B в течение 0,10 мин; A=вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, B=ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Column: Waters Acquity HSS T3, C18, 1.8 µm, 2.1 x 50 mm, oven at 60°C. Flow rate: 1.0 ml/min. Gradient: 5% to 98% B in 1.40 min, then 98% B in 0.40 min, 98% to 5% B in 0.10 min, 5% B in 0.10 min; A=water+0.05% formic acid+3.75 mM NH 4 OAc, B=acetonitrile+0.04% formic acid. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.

В случае примеров 46, 56, 74, 81, 85 и 87:In the case of examples 46, 56, 74, 81, 85 and 87:

колонка: Waters Acquity BEH, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Расход: 1,0 мл/мин. Градиент: от 2% до 98% B за 4,40 мин, затем 98% B в течение 0,75 мин, от 98% до 2% B за 0,04 мин; A=вода+0,1% муравьиной кислоты, B=ацетонитрил+0,1% муравьиной кислоты. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.column: Waters Acquity BEH, C18, 1.7 µm, 2.1x50 mm, oven at 50°C. Flow rate: 1.0 ml/min. Gradient: 2% to 98% B in 4.40 min, then 98% B in 0.75 min, 98% to 2% B in 0.04 min; A=water+0.1% formic acid, B=acetonitrile+0.1% formic acid. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.

UPLC–HRMS:UPLC–HRMS:

Waters Acquity SDS, C18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Градиент: от 5% до 98% B за 7,50 мин, затем 98% B в течение 0,40 мин, от 98% до 5% B за 0,15 мин; A=вода+5 мМ NH4OH, B=ацетонитрил+5 мМ NH4OH. Обнаружение UV/VIS (DAD), ESI (+/−). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Waters Acquity SDS, C18, 1.7 µm, 2.1 x 50 mm, thermostat at 50°C. Gradient: 5% to 98% B in 7.50 min, then 98% B in 0.40 min, 98% to 5% B in 0.15 min; A=water+5 mM NH4OH, B=acetonitrile+5 mM NH4OH. UV/VIS detection (DAD), ESI (+/−). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.

HPLC–MSHPLC–MS

Колонка: Waters Symmetry C8, 3,5 мкм, 2,1×50 мм, термостат при 50°C. Скорость потока: 1,0 мл/мин.Column: Waters Symmetry C8, 3.5 µm, 2.1 x 50 mm, oven at 50°C. Flow rate: 1.0 ml/min.

Градиент: от 10% до 95% B за 2 мин, затем 95% B в течение 1 мин, от 95% до 10% B за 0,5 мин. 10% B в течение 0,50 мин; A=вода+0,1% TFA, B=ацетонитрил+0,1% TFA. Обнаружение UV/VIS (DAD), APCI (+). Диапазон масс–спектрометра: 100–1200 Да.Gradient: 10% to 95% B in 2 min, then 95% B in 1 min, 95% to 10% B in 0.5 min. 10% B for 0.50 min; A=water+0.1% TFA, B=acetonitrile+0.1% TFA. UV/VIS detection (DAD), APCI (+). Mass spectrometer range: 100–1200 Da.

Измерение величины вращения плоскости поляризации светаMeasuring the amount of rotation of the plane of polarization of light

Величину вращения плоскости поляризации света измеряли с применением поляриметра Perkin Elmer серии PE241 № 5325, работающего при 589 нм с применением хлороформа в качестве растворителя.The amount of rotation of the plane of polarization of light was measured using a Perkin Elmer series PE241 polarimeter No. 5325 operating at 589 nm using chloroform as a solvent.

СПОСОБЫ ОЧИСТКИCLEANING METHODS

prepHPLCprepHPLC

Gilson GX–281, насосы 331/332.Gilson GX-281, pumps 331/332.

Колонка: Waters Sunfire C18, 30×100 мм, 5 мкм. Скорость потока: 30 мл/мин.Column: Waters Sunfire C18, 30x100 mm, 5 µm. Flow rate: 30 ml/min.

Подвижная фаза: вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 1a).Mobile phase: water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 1a).

Или:Or:

Колонка: X–Bridge C18, 30×50 мм, 5 мкм. Скорость потока: 75 мл/мин.Column: X-Bridge C18, 30x50 mm, 5 µm. Flow rate: 75 ml/min.

Подвижная фаза: вода (содержащая 5 мМ NH4OH) и ацетонитрил (способ 1b).Mobile phase: water (containing 5 mM NH 4 OH) and acetonitrile (method 1b).

Флэш–хроматография с нормальной фазойFlash chromatography with normal phase

Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash

Колонка: Redisep Rf для флэш–хроматографии с силикагелем.Column: Redisep Rf for flash chromatography with silica gel.

Подвижная фаза: циклогексан/EtOAc (способ 2a) или DCM/MeOH (способ 2b).Mobile phase: cyclohexane/EtOAc (method 2a) or DCM/MeOH (method 2b).

Biotage Flash–Master IIBiotage Flash–Master II

Колонка: предварительно заполненная силикагелем 60 (40–63 мкм), от Merck.Column: Pre-packed with silica gel 60 (40-63 µm), from Merck.

Подвижная фаза: DCM и MeOH (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 2c).Mobile phase: DCM and MeOH (containing 7.3 mM NH 4 OH) (method 2c).

Флэш–хроматография с обращенной фазойReverse phase flash chromatography

Teledyne ISCO CombiFlashTeledyne ISCO CombiFlash

Колонка: Redisep Rf Gold C18 для высокожидкостной хроматографии, предварительно заполненные колонки на 15,5 г, 50 г или 240 г, 20–40 мкм, 100A. Column: Redisep Rf Gold C18 HPLC, 15.5g, 50g or 240g pre-packed columns, 20-40µm, 100A.

Подвижная фаза: вода и ацетонитрил (содержащий 7,3 мМ NH4OH) (способ 3a) или вода (содержащая 0,1% TFA) и ацетонитрил (способ 3b).Mobile phase: water and acetonitrile (containing 7.3 mM NH 4 OH) (method 3a) or water (containing 0.1% TFA) and acetonitrile (method 3b).

Пример 1: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 1 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane–1–yl)phenyl)nicotinamide

В раствор соли TFA и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 80 мг, 0,158 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–он (30,8 мг, 0,174 ммоль) и AcOH (0,018 мл, 0,316 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (84 мг, 0,395 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,80–3,63 (m, 1H), 3,45–3,36 (m, 4H), 3,15 (dd, 1H), 2,89–2,83 (m, 5H), 2,65 (dd, 1H), 2,35–2,29 (m, 1H), 1,98–1,81 (m, 7H), 1,57–1,18 (m, 8H), 0,83–0,70 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 554 [M+H]+.Into a solution of TFA salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 1a, 80 mg, 0.158 mmol) in DCM (4 ml) was added 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one (30.8 mg, 0.174 mmol) and AcOH (0.018 ml, 0.316 mmol) under atmosphere nitrogen at room temperature The reaction mixture was stirred at 45°C for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (84 mg, 0.395 mmol) was added at room temperature. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 1 hour. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.80–3.63 (m, 1H), 3.45–3.36 (m, 4H) , 3.15 (dd, 1H), 2.89–2.83 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H), 2.35–2.29 (m, 1H), 1.98–1 .81 (m, 7H), 1.57–1.18 (m, 8H), 0.83–0.70 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 554 [M+H] + .

Промежуточное соединение 1a: 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 1a : 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl) nicotinamide

В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b, 940 мг, 1,55 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,55 мл, 6,20 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно указанное в заголовке соединение дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 393 [M+H]+.Into a solution of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b, 940 mg, 1.55 mmol) in dioxane (10 ml) was added 4 M HCl in dioxane (1.55 ml, 6.20 mmol) at rt. T. The reaction mixture was stirred at 65°C for 5 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as the hydrochloride salt. The optional title compound was further purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the TFA salt after evaporation of the solvents. (UPLC–MS) t R 0.45 min; ESI–MS 393 [M+H] + .

Промежуточное соединение 1b: (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1b : (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3 –azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

В раствор 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c, 630 мг, 1,59 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанол (290 мг, 1,91 ммоль), HATU (909 мг, 2,39 ммоль) и N–метилморфолин (0,53 мл, 4,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 1,00 мин; ESI–MS 493 [M+H]+.Into a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c, 630 mg, 1.59 mmol) in DMF (10 ml) was added trans -4-aminocyclohexanol (290 mg, 1.91 mmol), HATU (909 mg, 2.39 mmol) and N-methylmorpholine (0.53 ml, 4 .78 mmol) at room temperature The reaction mixture was stirred for 2 hours, diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a colorless solid. (UPLC–MS) t R 1.00 min; ESI–MS 493 [M+H] + .

Промежуточное соединение 1c: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 1c : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,00 г, 2,44 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (3,66 мл, 7,33 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC–MS) tR 0,92 мин; ESI–MS 396 [M+H]+.Into a solution of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate ( intermediate 1d, 1.00 g, 2.44 mmol) in THF (15 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (3.66 ml, 7.33 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to give the title compound. (UPLC–MS) t R 0.92 min; ESI–MS 396 [M+H] + .

Промежуточное соединение 1d: (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1d : (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carboxylate

Разделяли рацемический трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (Waters SFC 200, Waters SFC 200, CHIRALPAK AD–H 5 мкм, 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i–PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ–детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно–белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая SFC (CHIRALPAK AD–3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ–детекция при 274 нм): tR 2,30 мин, ee=98,6%, [α]D 20 = +90°. Racemic tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13) was separated 5 g, 33.0 mmol) using chiral preparative SFC (Waters SFC 200, Waters SFC 200, CHIRALPAK AD–H 5 µm, 30 * 250 mm, mobile phase CO 2 /i–PrOH, 70:30, flow rate 120 g/min; UV detection at 278 nm). The title compound was obtained as an off-white solid after concentration under reduced pressure. Chiral analytical SFC (CHIRALPAK AD–3 3 µm, 2 * 100 mm, mobile phase CO 2 /MeOH+0.1% DEA, 60:40, flow rate 1 ml/min; UV detection at 274 nm): t R 2.30 min, ee=98.6%, [α] D 20 = +90°.

Промежуточное соединение 1e: трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 1e : tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

В раствор трет–бутил–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (полученного аналогично описанию в WO 2007/022935) (3,34 г, 9,38 ммоль) в диоксане (75 мл) добавляли метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотинат (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (3,91 г, 14,1 ммоль). Добавляли 2 М водн. раствор K2CO3 (9,38 мл, 18,8 ммоль) и аддукт Pd(dppf)Cl2 и DCM (0,766 г, 0,938 ммоль) в атмосфере азота и смесь нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 150 мл воды и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 1,29 мин; ESI–MS 410 [M+H]+.Into a solution of tert -butyl-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (prepared as described in WO 2007/022935) (3.34 g, 9.38 mmol) in dioxane (75 ml) methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (prepared as described in WO 2012/087938) (3, 91 g, 14.1 mmol). 2 M aq was added. a solution of K 2 CO 3 (9.38 ml, 18.8 mmol) and the adduct of Pd(dppf)Cl 2 and DCM (0.766 g, 0.938 mmol) under nitrogen and the mixture was heated to 80°C under nitrogen for 18 h The reaction mixture was diluted with 150 ml of water and extracted three times with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as an off-white solid. (UPLC–MS) t R 1.29 min; ESI–MS 410 [M+H] + .

Пример 2: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 2 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide

В раствор соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a, 117 мг, 0,259 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорид (39,3 мг, 0,259 ммоль), HATU (148 мг, 0,389 ммоль) и N–метилморфолин (0,085 мл, 0,778 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,48–3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64–2,55 (m, 2H), 1,96–1,77 (m, 5H), 1,50–1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.Into a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a, 117 mg , 0.259 mmol) in DMF (3 ml), trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride (39.3 mg, 0.259 mmol), HATU (148 mg, 0.389 mmol) and N-methylmorpholine (0.085 ml, 0.778 mmol) were added at room temperature . The reaction mixture was stirred at room temperature. for 2 hours and then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.66 (m, 1H), 3.48–3.34 (m, 3H), 3.07 (d, 1H), 2.64–2.55 (m, 2H), 1.96–1.77 (m, 5H), 1.50–1.19 (m, 5H), 1, 04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 435 [M+H] + .

Промежуточное соединение 2a: соль TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 2a : TFA salt of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

В раствор метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b, 660 мг, 1,22 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (1,22 мл, 2,44 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.Into a solution of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b, 660 mg, 1 .22 mmol) in THF (10 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (1.22 ml, 2.44 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt. (UPLC–MS) t R 0.37 min; ESI–MS 338 [M+H] + .

Промежуточное соединение 2b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 2b : Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

В раствор метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотината (полученный аналогично описанию в WO 2012/087938) (462 мг, 1,663 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 2c, 466 мг, 1,66 ммоль), 2 М водн. K2CO3 (1,66 мл, 3,33 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (67,9 мг, 0,083 ммоль) при к.т. Реакционную смесь закрывали и подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 10 мин, затем охлаждали, фильтровали через целит, разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.Into a solution of methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (prepared as described in WO 2012/087938) (462 mg, 1.663 mmol ) in acetonitrile (7 ml) was added (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c, 466 mg, 1.66 mmol), 2 M aq. K 2 CO 3 (1.66 ml, 3.33 mmol) and PdCl 2 adduct (dppf) and DCM (67.9 mg, 0.083 mmol) at RT. The reaction mixture was capped and irradiated in a microwave reactor at 120°C for 10 min, then cooled, filtered through celite, diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 352 [M+H] + .

Промежуточное соединение 2c: (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 2c : (1R,5S)–1–(4-bromophenyl)–3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane

В раствор (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексана (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) (525 мг, 2,21 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2–йодпропан (0,420 мл, 2,65 ммоль) и K2CO3 (609 мг, 4,41 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и смешивали с насыщ. водн. раствором NaHCO3. После разделения фаз водн. фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,72 мин; ESI–MS 280/282 [M+H]+.Into a solution of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared as described in WO 2007/022935) (525 mg, 2.21 mmol) in acetonitrile (10 ml) 2-iodopropane (0.420 ml, 2.65 mmol) and K 2 CO 3 (609 mg, 4.41 mmol) were added at room temperature. in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 65°C for 3 hours, then diluted with EtOAc and mixed with sat. aq. NaHCO 3 solution. After phase separation aq. the phase was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid. (UPLC–MS) t R 0.72 min; ESI–MS 280/282 [M+H] + .

Пример 3: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 3 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

В раствор (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a, 300 мг, 0,645 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b, 420 мг, 0,774 ммоль), PdCl2(dppf) (23,6 мг, 0,032 ммоль) и 2 н. водн. NaOH (0,645 мл, 1,29 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в MeOH и пропускали через картридж с силикагелем и тиолом (загрузка 500 мг; предварительно заполненный с помощью MeOH) для удаления палладия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09–8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54–4,58 (m, 1H), 4,51–4,66 (m, 3H), 3,55–3,81 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 2H), 3,20–3,24 (m, 1H), 3,20–3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,91 (m, 4H), 1,14–1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.To a solution of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a, 300 mg, 0.645 mmol) in dioxane (5 ml) was added ( R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b, 420 mg, 0.774 mmol), PdCl 2 (dppf) (23.6 mg, 0.032 mmol) and 2 n. aq. NaOH (0.645 ml, 1.29 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours, then diluted with EtOAc and water. After two extraction steps with EtOAc, the organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 solution and saline solution, respectively, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in MeOH and passed through a silica gel thiol cartridge (500 mg load; preloaded with MeOH) to remove palladium. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound as a brownish solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09–8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H ), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54–4.58 (m, 1H), 4.51–4.66 (m, 3H), 3.55– 3.81 (m, 1H), 3.35–3.54 (m, 2H), 3.20–3.24 (m, 1H), 3.20–3.27 (m, 2H), 3, 15 (bs, 1H), 1.78–1.91 (m, 4H), 1.14–1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC–MS) t R 0.45 min; ESI–MS 437 [M+H] + .

Промежуточное соединение 3a: (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота. Intermediate 3a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid.

В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 1,00 г, 2,67 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,815 г, 3,21 ммоль), PdCl2(dppf) (0,098 г, 0,134 ммоль) и KOAc (0,525 г, 5,35 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 ч, охлаждали, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (пинаколатовый сложный эфир гидролизовался при условиях реакции) в виде неочищенного коричневатого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,32 мин; ESI–MS 280 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c, 1.00 g, 2.67 mmol) in dioxane (25 ml) was added bis(pinacolato) diboron (0.815 g, 3.21 mmol), PdCl 2 (dppf) (0.098 g, 0.134 mmol) and KOAc (0.525 g, 5.35 mmol) under nitrogen at RT. The reaction mixture was stirred at 80°C for 18 hours, cooled, filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound (the pinacolate ester was hydrolyzed under the reaction conditions) as a crude brownish solid, which was used without further purification . (UPLC–MS) t R 0.32 min; ESI–MS 280 [M+H] + .

Промежуточное соединение 3b: (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан. Intermediate 3b : (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane.

В раствор (R)–1–(4–бромфенил)этанамина (0,216 мл, 1,499 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли DIPEA (0,524 мл, 3,00 ммоль) и 3,3–бис(бромметил)оксетан (439 мг, 1,80 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч, охлаждали и разбавляли водой и EtOAc. После разделения фаз водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 282/284 [M+H]+.To a solution of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine (0.216 ml, 1.499 mmol) in DMF (7 ml) was added DIPEA (0.524 ml, 3.00 mmol) and 3,3-bis(bromomethyl)oxetane (439 mg, 1.80 mmol) in a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was stirred at 100°C for 5 hours, cooled and diluted with water and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted twice with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil, which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 282/284 [M+H] + .

Промежуточное соединение 3c: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид. Intermediate 3c : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide.

В раствор 2–амино–5–бромникотиновой кислоты (2,00 г, 9,22 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли транс–4–аминоциклогексанол (1,68 г, 11,1 ммоль), HATU (7,01 г, 18,4 ммоль) и N–метилморфолин (4,05 мл, 36,9 ммоль) при к.т. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и насыщ. водн. раствора NaHCO3. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 314/316 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromonicotinic acid (2.00 g, 9.22 mmol) in DMF (30 ml) was added trans -4-aminocyclohexanol (1.68 g, 11.1 mmol), HATU (7.01 g, 18.4 mmol) and N-methylmorpholine (4.05 ml, 36.9 mmol) at room temperature. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and sat. aq. NaHCO 3 solution. The aqueous phase was extracted twice with EtOAc. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (method 2a) to give the title compound as a yellow solid. (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 314/316 [M+H] + .

Пример 4: 5–(4–((S)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 4 : 5-(4-((S)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (S)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 4a) вместо (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,09–8,14 (m, 1H), 7,57 (bs, 2H), 7,33 (bs, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,54–4,58 (m, 1H), 4,51–4,66 (m, 3H), 3,55–3,81 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 2H), 3,20–3,24 (m, 1H), 3,20–3,27 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,91 (m, 4H), 1,14–1,41 (m, 5H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane was used (intermediate 4a) instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.09–8.14 (m, 1H), 7.57 (bs, 2H ), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.54–4.58 (m, 1H), 4.51–4.66 (m, 3H), 3.55– 3.81 (m, 1H), 3.35–3.54 (m, 2H), 3.20–3.24 (m, 1H), 3.20–3.27 (m, 2H), 3, 15 (bs, 1H), 1.78–1.91 (m, 4H), 1.14–1.41 (m, 5H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC–MS) t R 0.45 min; ESI–MS 437 [M+H] + .

Промежуточное соединение 4a: (S)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 4a : (S)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (S)–1–(4–бромфенил)этанамин вместо (R)–1–(4–бромфенил)этанамина. (UPLC–MS) tR 0,55 мин; ESI–MS 282/284 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b), except that ( S)-1-(4-bromophenyl)ethanamine instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC–MS) t R 0.55 min; ESI–MS 282/284 [M+H] + .

Пример 5: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинопропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 5 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

В раствор соли TFA и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (47,7 мг, 0,345 ммоль) и 4–(3–бромпропил)морфолин (47,9 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,67 (m, 1H), 3,61–3,50 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 3,05 (d, 1H), 2,48–2,24 (m, 9H), 1,93–1,76 (m, 5H), 1,61 (m, 2H), 1,46–1,17 (m, 6H), 0,76 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 520 [M+H]+.Into a solution of TFA salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added K 2 CO 3 (47.7 mg, 0.345 mmol) and 4-(3-bromopropyl)morpholine (47.9 mg, 0.166 mmol ) at k.t. The reaction mixture was stirred at 65°C for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.67 (m, 1H), 3.61–3.50 (m, 4H) , 3.41 (s, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.48–2.24 (m, 9H), 1.93–1.76 (m, 5H), 1.61 (m , 2H), 1.46–1.17 (m, 6H), 0.76 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.40 min; ESI–MS 520 [M+H] + .

Промежуточное соединение 5a: 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 5a : 5–(4–((1S,5R)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–((1r,4R)–4-hydroxycyclohexyl) nicotinamide

В раствор (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5b, 1,18 г, 1,95 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,95 мл, 7,78 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 5 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. Необязательно продукт дополнительно очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA после выпаривания растворителей. (UPLC–MS) tR 0,45 мин; ESI–MS 393 [M+H]+.In solution (1S,5R)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b, 1.18 g, 1.95 mmol) in dioxane (10 ml) was added 4 M HCl in dioxane (1.95 ml, 7.78 mmol) at k.t. The reaction mixture was stirred at 65°C for 5 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as the hydrochloride salt. Optionally, the product was further purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt after evaporation of the solvents. (UPLC–MS) t R 0.45 min; ESI–MS 393 [M+H] + .

Промежуточное соединение 5b: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 5b : (1S,5R) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3 –azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c). (UPLC–MS) tR 1,00 мин; ESI–MS 493 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert - butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c). (UPLC–MS) t R 1.00 min; ESI–MS 493 [M+H] + .

Промежуточное соединение 5c: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 5c : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 5d) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,92 мин; ESI–MS 396 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c), except that (1S,5R) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo was used [3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5d) instead of (1R,5S)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.92 min; ESI–MS 396 [M+H] + .

Промежуточное соединение 5d: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 5d : (1S,5R)– tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(methoxycarbonyl)pyridin–3–yl)phenyl)–3–azabicyclo[3.1.0]hexane–3– carboxylate

Разделяли рацемический трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 1e, 13,5 г, 33,0 ммоль) с помощью хиральной препаративной SFC (CHIRALPAK AD–H 5 мкм 30 * 250 мм, подвижная фаза CO2/i–PrOH, 70:30, скорость потока 120 г/мин; УФ–детекция при 278 нм). Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно–белого твердого вещества после концентрирования при пониженном давлении. Хиральная аналитическая HPLC (CHIRALPAK AD–3 3 мкм, 2 * 100 мм, подвижная фаза CO2/MeOH+0,1% DEA, 60:40, скорость потока 1 мл/мин; УФ–детекция при 274 нм): tR 2,90 мин, ee=98,7%, [α]D 20 = −87°. Racemic tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1e, 13) was separated 5 g, 33.0 mmol) using chiral preparative SFC (CHIRALPAK AD–H 5 µm 30 * 250 mm, mobile phase CO 2 /i–PrOH, 70:30, flow rate 120 g/min; UV detection at 278 nm). The title compound was obtained as an off-white solid after concentration under reduced pressure. Chiral analytical HPLC (CHIRALPAK AD–3 3 µm, 2 * 100 mm, mobile phase CO 2 /MeOH+0.1% DEA, 60:40, flow rate 1 ml/min; UV detection at 274 nm): t R 2.90 min, ee=98.7%, [α] D 20 = −87°.

Пример 6: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 6 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

В раствор соли TFA и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a, 70 мг, 0,138 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли K2CO3 (38,2 мг, 0,276 ммоль) и 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) (37,8 мг, 0,166 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,41 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 4,64 (d, 3H), 3,74 (m, 4H), 2,89 (d, 4H), 1,87 (t, 5H), 1,34 (m, 6H), 0,82 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.Into a solution of TFA salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 1a, 70 mg, 0.138 mmol) in acetonitrile (3 ml) was added K 2 CO 3 (38.2 mg, 0.276 mmol) and 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) (37 .8 mg, 0.166 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature. for 1 hour, then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.41 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7. 35 (d, 1H), 7.25 (m, 3H), 4.64 (d, 3H), 3.74 (m, 4H), 2.89 (d, 4H), 1.87 (t, 5H ), 1.34 (m, 6H), 0.82 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.68 min; ESI–MS 471 [M+H] + .

Промежуточное соединение 6a: 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат Intermediate 6a : 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate

В раствор 1,3–дифторпропан–2–ола (300 мг, 3,12 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли DMAP (26,7 мг, 0,219 ммоль) и TEA (0,522 мл, 3,75 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (0,630 мл, 3,75 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 60 мин и при к.т. в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью DCM. Органический слой промывали водой, дважды водн. раствором лимонной кислоты и дважды насыщ. водн. раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4 и концентрировали при 500 мбар. Указанное в заголовке соединение получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.To a solution of 1,3-difluoropropan-2-ol (300 mg, 3.12 mmol) in DCM (8 ml) was added DMAP (26.7 mg, 0.219 mmol) and TEA (0.522 ml, 3.75 mmol) under atmosphere nitrogen at room temperature The reaction mixture was cooled to 0°C and trifluoromethanesulfonic anhydride (0.630 ml, 3.75 mmol) was added. After stirring at 0°C for 60 min and at room temperature. within 3 hours the reaction mixture was diluted with DCM. The organic layer was washed with water, twice aq. solution of citric acid and twice saturated. aq. NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and concentrated at 500 mbar. The title compound was obtained as a crude oil which was used without further purification.

Пример 7: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 7 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 7a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,45 (t, 2H), 3,41–3,29 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,08 (d, 1H), 2,68–2,51 (m, 3H), 2,07–2,03 (m, 6H), 1,83–1,79 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,33 (t, 1H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2- methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 7a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.45 (t, 2H), 3.41–3.29 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, 1H), 2.68–2.51 (m, 3H), 2.07–2.03 (m, 6H), 1.83–1.79 (m , 1H), 1.65–1.61 (m, 6H), 1.33 (t, 1H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 477 [M+H] + .

Промежуточное соединение 7a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 7a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 7b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,32 мин; ESI–MS 354 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1) was used -yl)phenyl)nicotinate (intermediate 7b) instead of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.32 min; ESI–MS 354 [M+H] + .

Промежуточное соединение 7b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 7b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

В раствор метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c, 210 мг, 0,607 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли K2CO3 (168 мг, 0,729 ммоль) и 1–бром–2–метоксиэтан (0,068 мл, 0,729 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 368 [M+H]+.To a solution of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c, 210 mg, 0.607 mmol) in acetonitrile (6 ml) K 2 CO 3 (168 mg, 0.729 mmol) and 1-bromo-2-methoxyethane (0.068 ml, 0.729 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 65°C for 3 hours. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 368 [M+H] + .

Промежуточное соединение 7c: метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид Intermediate 7c : methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride

В раствор (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5d, 500 мг, 1,22 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,22 мл, 4,88 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC–MS) tR 0,58 мин; ESI–MS 310 [M+H]+.Into a solution of (1S,5R) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate ( intermediate 5d, 500 mg, 1.22 mmol) in dioxane (7 ml) was added 4 M HCl in dioxane (1.22 ml, 4.88 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC–MS) t R 0.58 min; ESI–MS 310 [M+H] + .

Пример 8: 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 8 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c, 230 мг, 0,731 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазин (промежуточное соединение 8a, 463 мг, 0,731 ммоль), 2 н. водн. K2CO3 (0,73 мл, 1,46 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (29,9 мг, 0,037 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO3 и солевого раствора соответственно, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,24–8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 4,54 (d,1H), 3,69 (m, 1H), 3,41–3,33 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,66 (q, 3H), 1,82 (m, 4H), 1,42–0,88 (m, 10H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 456 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c, 230 mg, 0.731 mmol) in dioxane (4 ml) was added 1-(3-fluoro-4 –(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a, 463 mg, 0.731 mmol), 2 N. aq. K 2 CO 3 (0.73 ml, 1.46 mmol) and the adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (29.9 mg, 0.037 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80°C for 60 min, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO3 . After phase separation aq. the layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 solution and saline solution, respectively, were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.24–8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.06 (s, 2H ), 6.86 (d, 2H), 4.54 (d,1H), 3.69 (m, 1H), 3.41–3.33 (m, 2H), 3.15 (s, 3H) , 2.66 (q, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.42–0.88 (m, 10H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 456 [M+H] + .

Промежуточное соединение 8a: 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазин Intermediate 8a : 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine

В раствор 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b, 212 мг, 0,662 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (202 мг, 0,794 ммоль), KOAc (130 мг, 1,323 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf) и DCM (27 мг, 0,033 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 349 [M+H]+.To a solution of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b, 212 mg, 0.662 mmol) in dioxane (8 ml) was added bis(pinacolato)diboron (202 mg, 0.794 mmol), KOAc ( 130 mg, 1.323 mmol) and the adduct of PdCl 2 (dppf) and DCM (27 mg, 0.033 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred at 90°C for 2 hours, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC–MS) t R 0.79 min; ESI–MS 349 [M+H] + .

Промежуточное соединение 8b: 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазин Intermediate 8b : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine

В раствор 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c, 215 мг, 0,797 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли 2–йодпропан (0,095 мл, 0,956 ммоль) и K2CO3 (220 мг, 1,593 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,66 мин; ESI–MS 302 [M+H]+.To a solution of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c, 215 mg, 0.797 mmol) in acetonitrile (7 ml) was added 2-iodopropane (0.095 ml, 0.956 mmol) and K 2 CO 3 (220 mg , 1.593 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at 65°C for 4 hours, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO3 . After phase separation aq. the layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil, which was used without any further purification. (UPLC–MS) t R 0.66 min; ESI–MS 302 [M+H] + .

Промежуточное соединение 8c: 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин Intermediate 8c : 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine

В раствор трет–бутил–4–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилата (300 мг, 0,835 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,84 мл, 3,34 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и водн. NaHCO3. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без какой–либо дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 260 [M+H]+.4 N was added to a solution of tert -butyl-4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate (300 mg, 0.835 mmol) in dioxane (8 ml). HCl in dioxane (0.84 ml, 3.34 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then diluted with EtOAc and aq. NaHCO3 . After phase separation aq. the layer was extracted with EtOAc. The organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without any further purification. (UPLC–MS) t R 0.60 min; ESI–MS 260 [M+H] + .

Пример 9: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 9 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d,1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 3,48–3,34 (m, 3H), 3,07 (d, 1H), 2,64–2,55 (m, 2H), 1,96–1,77 (m, 5H), 1,50–1,19 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that the TFA salt and 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d,1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.66 (m, 1H), 3.48–3.34 (m, 3H) , 3.07 (d, 1H), 2.64–2.55 (m, 2H), 1.96–1.77 (m, 5H), 1.50–1.19 (m, 5H), 1 .04 (dd, 6H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 435 [M+H] + .

Промежуточное соединение 9a: соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты Intermediate 9a : TFA salt of 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 9b) вместо метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b). (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used nicotinate (intermediate 9b) instead of methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 2b ). (UPLC–MS) t R 0.37 min; ESI–MS 338 [M+H] + .

Промежуточное соединение 9b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 9b : Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 2b), за исключением того, что применяли (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан (промежуточное соединение 9c) вместо (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate compound 2b), except that (1S,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 9c) was used instead of (1R,5S)-1 –(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c). (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 352 [M+H] + .

Промежуточное соединение 9c: (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан Intermediate 9c : (1S,5R)–1–(4-bromophenyl)–3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли (1S,5R)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан (получен аналогично описанию в WO 2007/022935) вместо (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексана. (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 280/282 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (intermediate 2c), except that (1S ,5R)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (prepared as described in WO 2007/022935) instead of (1R,5S)-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane. (UPLC–MS) t R 0.70 min; ESI–MS 280/282 [M+H] + .

Пример 10: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 10 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,63–3,51 (m, 4H), 3,46–3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71–2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95–1,75 (m, 5H), 1,53–1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate ( intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 65°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84–3.67 ( m, 1H), 3.63–3.51 (m, 4H), 3.46–3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71–2.57 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.95–1.75 (m, 5H), 1.53–1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 506 [M+H] + .

Пример 11: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 11 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 2H), 4,50 (s,1H), 3,73 (d, 1H), 3,41 (d, 3H), 2,83–2,78 (m, 3H), 1,85 (t, 5H), 1,47–1,16 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at 60°C for 5 h. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7 .59 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.41 (d, 3H), 2.83–2.78 (m, 3H), 1.85 (t, 5H), 1.47–1.16 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 439 [M+H] + .

Пример 12: 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(1–изопропилпирролидин–3–ил)фенил)никотинамид Example 12 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 1–изопропил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин (промежуточное соединение 12a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,36 (d,1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,62–7,51 (m, 2H), 7,37–7,28 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,70 (dq, 1H), 3,44–3,34 (m, 2H), 3,03 (d, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,29–2,06 (m, 2H), 1,87–1,68 (m, 5H), 1,42–1,17 (m, 5H), 1,06 (t, 6H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (example 8), except that 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine (intermediate 12a) was used instead 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.36 (d,1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.62–7.51 (m, 2H ), 7.37–7.28 (m, 2H), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.70 (dq, 1H), 3.44–3.34 ( m, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.29–2.06 (m, 2H), 1.87–1.68 (m, 5H), 1 .42–1.17 (m, 5H), 1.06 (t, 6H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 423 [M+H] + .

Промежуточное соединение 12a: 1–изопропил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин Intermediate 12a : 1-isopropyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли 3–(4–бромфенил)–1–изопропилпирролидин (промежуточное соединение 12b) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine (intermediate 12b) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC–MS) t R 0.79 min; ESI–MS 316 [M+H] + .

Промежуточное соединение 12b: 3–(4–бромфенил)–1–изопропилпирролидин Intermediate 12b : 3-(4-bromophenyl)-1-isopropylpyrrolidine

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b), за исключением того, что применяли 3–(4–бромфенил)пирролидина гидрохлорид вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 269 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b), except that 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine hydrochloride was used instead of 1-(4 –bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8c). (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 269 [M+H] + .

Пример 13: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 13 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,63–3,51 (m, 4H), 3,46–3,39 (m, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,71–2,57 (m, 3H), 2,42 (s, 6H), 1,95–1,75 (m, 5H), 1,53–1,15 (m, 5H), 0,77 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 506 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 4-(2-bromoethyl)morpholine was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.84–3.67 (m, 1H), 3.63–3.51 (m, 4H) , 3.46–3.39 (m, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.71–2.57 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 1.95–1 .75 (m, 5H), 1.53–1.15 (m, 5H), 0.77 (d, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 506 [M+H] + .

Пример 14: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 14 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,53 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,71 (bs, 2H), 7,41 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,98 (dd, 2H), 3,85–3,43 (m, 5H), 3,27 (t, 2H), 2,26 (dd, 1H), 1,99 (d, 2H), 1,83–1,76 (m, 4H), 1,68–1,56 (m, 3H), 1,51–1,45 (m, 5H), 1,21–1,13 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 -( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.53 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7. 71 (bs, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.85–3.43 (m, 5H), 3.27 (t, 2H), 2.26 (dd, 1H), 1.99 (d, 2H), 1.83–1.76 (m, 4H), 1.68–1.56 (m, 3H), 1.51–1.45 (m, 5H), 1.21–1.13 (m, 5H). (UPLC–MS) t R 0.51 min; ESI–MS 491 [M+H] + .

Промежуточное соединение 14a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота (соль TFA) Intermediate 14a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) niacin (TFA salt)

В раствор метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b, 1,30 г, 2,97 ммоль) в безводном THF (16 мл) добавляли 2 М водн. раствор LiOH (4,46 мл, 8,92 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 140 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции концентрировали и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA грязно–белого цвета. (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 380 [M+H]+.In solution methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinate (intermediate 14b, 1.30 g, 2.97 mmol) in anhydrous THF (16 ml) was added 2 M aq. LiOH solution (4.46 ml, 8.92 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 65°C for 140 minutes and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by reverse phase chromatography (method 3b). Pure fractions were concentrated and lyophilized to give the title compound as an off-white TFA salt. (UPLC–MS) t R 0.40 min; ESI–MS 380 [M+H] + .

Промежуточное соединение 14b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 14b : methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinate

В раствор метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c, 1,18 г, 3,28 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он (0,33 мл, 3,60 ммоль) и AcOH (0,38 мл, 6,55 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,74 г, 8,19 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,67 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.Into a solution of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c, 1.18 g, 3.28 mmol) in DCM (16 ml) was added dihydro-2H-pyran-4(3H)-one (0.33 ml, 3.60 mmol) and AcOH (0.38 ml, 6.55 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 45°C for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (1.74 g, 8.19 mmol) was added at room temperature. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 1 hour. The reaction mixture was then diluted with sat. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was extracted again with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.67 min; ESI–MS 394 [M+H]+.

Промежуточное соединение 14c: метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид Intermediate 14c : methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride

В раствор (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d, 1,50 г, 3,66 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (3,66 мл, 14,7 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли. (UPLC–MS) tR 0,58 мин; ESI–MS 310 [M+H]+.Into a solution of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate ( intermediate 1d, 1.50 g, 3.66 mmol) in dioxane (25 ml) was added 4 M HCl in dioxane (3.66 ml, 14.7 mmol) at RT. The reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as the hydrochloride salt. (UPLC–MS) t R 0.58 min; ESI–MS 310 [M+H] + .

Пример 15: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 15 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 15a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,58–3,56 (m, 4H), 3,09 (d, 1H), 2,64–2,62 (m, 2H), 2,59–2,41 (m, 9H), 2,07–2,04 (m, 6H), 1,82–1,79 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2- morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 15a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.58–3.56 (m, 4H), 3.09 (d, 1H), 2.64 –2.62 (m, 2H), 2.59–2.41 (m, 9H), 2.07–2.04 (m, 6H), 1.82–1.79 (m, 1H), 1 .65–1.61 (m, 6H), 1.31 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.53 min; ESI–MS 532 [M+H] + .

Промежуточное соединение 15a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 15a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 15b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,39 мин; ESI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1) was used -yl)phenyl)nicotinate (intermediate 15b) instead of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.39 min; ESI–MS 409 [M+H] + .

Промежуточное соединение 15b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 15b : Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 14c) вместо метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 7c) и применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 1–бром–2–метоксиэтана. (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl )nicotinate (intermediate 7b), except that methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride ( intermediate 14c) instead of methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) and used 4-( 2-bromoethyl)morpholine instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 423 [M+H] + .

Пример 16: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 16 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33–7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 3H), 1,17–0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane was used –1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1- yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a) and used (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 48 (dd, 1H), 7.33–7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.41–1.22 (m, 3H), 1.17–0.98 (m, 9H), 0.79 (d , 1H). (UPLC–MS) t R 0.54 min; ESI–MS 433 [M+H] + .

Промежуточное соединение 16a: (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол Intermediate 16a : (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol

В раствор соли HCl и метил–3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилата (218 мг, 1,23 ммоль) в THF (7 мл) добавляли небольшими порциями LiAlH4 (140 мг, 3,68 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч и гасили при 0°C смесью THF и воды, затем фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое применяли без дополнительной очистки. FIA–MS 114 [M+H]+.To a solution of HCl salt and methyl-3-aminobicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (218 mg, 1.23 mmol) in THF (7 ml), LiAlH 4 (140 mg, 3.68 mmol) was added in small portions at 0°C. The reaction mixture was stirred at room temperature. for 2 hours and quenched at 0°C with a mixture of THF and water, then filtered through a pad of celite and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil, which was used without further purification. FIA–MS 114 [M+H] + .

Пример 17: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 17 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3,3,3–трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,79–3,66 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,09 (s, 1H), 2,72–2,59 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,52–1,18 (m, 6H), 0,79 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,59 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3,3,3-trifluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at room temperature. within 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.79–3.66 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.09 (s, 1H), 2.72–2.59 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.52–1.18 (m, 6H), 0.79 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.59 min; ESI–MS 489 [M+H] + .

Пример 18: 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамид Example 18 : 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide

В раствор трет–бутил–3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 18a, 120 мг, 0,140 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (0,210 мл, 0,839 ммоль) в атмосфере азота при к.т. и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3a). Чистые фракции разделяли между насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,26 (d,1H), 8,09 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,35–7,29 (m, 2H), 7,09 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 3,77–3,69 (m, 2H), 3,22–3,15 (m, 2H), 3,12–2,91 (m, 2H), 2,74–2,62 (m, 2H), 2,24–2,07 (m, 1H), 1,83 (dd, 4H), 1,42–1,16 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,42 мин; ESI–MS 381 [M+H]+.Into a solution of tert -butyl-3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18a, 120 mg, 0.140 mmol) in dioxane (3 ml) was added 4 N. HCl in dioxane (0.210 ml, 0.839 mmol) under nitrogen at room temperature. and the resulting mixture was stirred for 4 hours. After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3a). Pure fractions were divided between sat. aq. a solution of NaHCO 3 and EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a mixture of diastereomers. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.26 (d,1H), 8.09 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.35–7.29 (m, 2H ), 7.09 (s, 2H), 4.55 (d, 1H), 3.77–3.69 (m, 2H), 3.22–3.15 (m, 2H), 3.12– 2.91 (m, 2H), 2.74–2.62 (m, 2H), 2.24–2.07 (m, 1H), 1.83 (dd, 4H), 1.42–1, 16 (m, 5H). (UPLC–MS) t R 0.42 min; ESI–MS 381 [M+H] + .

Промежуточное соединение 18a: трет–бутил–3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18a : tert -butyl-3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли трет–бутил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 18b) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). (UPLC–MS) tR 0,95 мин; ESI–MS 481 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (example 8), except that tert -butyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate) was used compound 18b) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). (UPLC–MS) t R 0.95 min; ESI–MS 481 [M+H] + .

Промежуточное соединение 18b: трет–бутил–3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18b : tert -butyl-3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет–бутил–3–(4–бромфенил)пирролидин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 18c) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 1,43 мин; ESI–MS 374 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that tert -butyl-3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18c) was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b ). (UPLC–MS) t R 1.43 min; ESI–MS 374 [M+H] + .

Промежуточное соединение 18c: трет–бутил–3–(4–бромфенил)пирролидин–1–карбоксилат Intermediate 18c : tert -butyl-3-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate

В раствор 3–(4–бромфенил)пирролидина (200 мг, 0,885 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли ди–трет–бутилдикарбонат (0,308 мл, 1,327 ммоль) и TEA (0,247 мл, 1,769 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с DCM. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 1,33 мин; ESI–MS 270 [M+H]+.To a solution of 3-(4-bromophenyl)pyrrolidine (200 mg, 0.885 mmol) in DCM (7 ml) was added di- tert -butyl dicarbonate (0.308 ml, 1.327 mmol) and TEA (0.247 ml, 1.769 mmol) under a nitrogen atmosphere at .T. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with DCM. After phase separation aq. the layer was again extracted with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 1.33 min; ESI–MS 270 [M+H] + .

Пример 19: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 19 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97–3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19–3,03 (m, 2H), 1,99–1,65 (m, 8H), 1,51–1,16 (m, 8H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of 1-(methylsulfonyl) piperidine-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7. 25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97–3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19–3.03 (m, 2H), 1.99–1.65 (m, 8H), 1.51–1.16 (m, 8H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 477 [M+H] + .

Пример 20: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 20 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бром–2–метоксиэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,54–3,36 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 1,87 (m, 6H), 1,40–1,27 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at 60°C for 4 h. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7 .22 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.54–3.36 (m, 4H), 3. 27 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 1.87 (m, 6H), 1.40–1.27 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 451 [M+H] + .

Пример 21: 2–амино–N–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 21 : 2-amino-N-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (1R,2S,4R)–4–амино–2–фторциклогексанола гидрохлорид (промежуточное соединение 21a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,60 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (bs, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,94 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,16–3,82 (m, 4H), 3,81–3,45 (m, 4H), 3,30–3,25 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,88–1,85 (m, 2H), 1,65–1,59 (m, 5H), 1,76–1,27 (m, 3H), 1,18 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 495 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used (1R,2S,4R)-4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride (intermediate compound 21a) instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.60 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7, 64 (bs, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.16–3.82 (m, 4H), 3.81–3.45 (m, 4H), 3.30–3.25 (m, 4H), 2.15 (bs, 1H), 1.88–1.85 (m , 2H), 1.65–1.59 (m, 5H), 1.76–1.27 (m, 3H), 1.18 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 495 [M+H] + .

Промежуточное соединение 21a: (1R,2S,4R)–4–амино–2–фторциклогексанола гидрохлорид Intermediate 21a : (1R,2S,4R)–4-amino-2-fluorocyclohexanol hydrochloride

В раствор бензил–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21b, 376 мг, 1,41 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли палладий на угле (10%) (80 мг, 0,075 ммоль) в атмосфере азота. Реакционный сосуд три раза продували азотом, затем три раза продували водородом. После перемешивания при к.т. в течение 17 ч реакционную смесь пропускали через слой целита и осадок на фильтре промывали с помощью EtOH с получением бесцветного раствора. Медленно добавляли хлористоводородную кислоту (1,25 М в EtOH, 14 мл, 17,5 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. После концентрирования при пониженном давлении получали указанное в заголовке соединение в виде грязно–белого гигроскопичного твердого вещества. FIA ESI–MS 134 [M+H]+.To a solution of benzyl-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (intermediate 21b, 376 mg, 1.41 mmol) in EtOH (20 ml) was added palladium on carbon (10%) ( 80 mg, 0.075 mmol) in a nitrogen atmosphere. The reaction vessel was purged with nitrogen three times, then purged with hydrogen three times. After stirring at room temperature. The reaction mixture was passed through a pad of celite for 17 hours and the filter cake was washed with EtOH to obtain a colorless solution. Hydrochloric acid (1.25 M in EtOH, 14 mL, 17.5 mmol) was added slowly and the mixture was stirred at room temperature. for 5 hours. Concentration under reduced pressure gave the title compound as an off-white, hygroscopic solid. FIA ESI–MS 134 [M+H] + .

Промежуточное соединение 21b: бензил–((1R,3S,4R)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21b : benzyl-((1R,3S,4R)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate

В раствор бензил–((1R,3S)–3–фтор–4–оксоциклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21c, 768 мг, 2,90 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли порциями NaBH4 (274 мг, 7,24 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин при 0°C реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NH4Cl и обеспечивали его нагревание до к.т. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли DCM и воду. После разделения фаз водн. слой три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,76 мин; ESI–MS 268 [M+H]+. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии.To a solution of benzyl-((1R,3S)-3-fluoro-4-oxocyclohexyl)carbamate (intermediate 21c, 768 mg, 2.90 mmol) in MeOH (15 ml) was added NaBH 4 (274 mg, 7.24 mmol) at 0°C. After stirring for 30 min at 0°C, the reaction mixture was diluted with sat. aq. NH 4 Cl solution and ensured its heating to room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and DCM and water were added. After phase separation aq. the layer was extracted three times with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a white solid. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to obtain the title compound as a colorless solid. (UPLC–MS) t R 0.76 min; ESI–MS 268 [M+H] + . The absolute configuration depicted was confirmed by X-ray crystallography.

Промежуточное соединение 21c: бензил–((1R,3S)–3–фтор–4–оксоциклогексил)карбамат Intermediate 21c : benzyl-((1R,3S)-3-fluoro-4-oxocyclohexyl)carbamate

В раствор бензил–((1R,3S,4S)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамата (промежуточного соединения 21d, 710 мг, 2,66 ммоль) в DCM (26 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (859 мг, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при к.т. Добавляли другую порцию хлорхромата пиридиния (573 мг, 2,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. После добавления DCM и насыщ. водн. раствора NaHCO3 обе фазы разделяли, водный слой дважды экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 266 [M+H]+.To a solution of benzyl-((1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate (intermediate 21d, 710 mg, 2.66 mmol) in DCM (26 mL) was added pyridinium chlorochromate (859 mg, 3. 98 mmol). The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature. Another portion of pyridinium chlorochromate (573 mg, 2.66 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for another 18 hours. After addition of DCM and sat. aq. NaHCO 3 solution, both phases were separated, the aqueous layer was extracted twice with DCM and the combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by normal phase chromatography (Method 2b) to give the title compound as a colorless oil. (UPLC–MS) t R 0.82 min; ESI–MS 266 [M+H] + .

Промежуточное соединение 21d: бензил–((1R,3S,4S)–3–фтор–4–гидроксициклогексил)карбамат Intermediate 21d : benzyl-((1R,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl)carbamate

В сосуд загружали бензил–(1R,3R,6S)–7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–илкарбамат (промежуточное соединение 21e, 1,50 г, 6,07 ммоль) и добавляли тригидрофторид TEA (4,94 мл, 30,3 ммоль). Сосуд закрывали и его содержимое перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь медленно выливали в перемешиваемый раствор K2CO3 (5,87 г, 42,5 ммоль) в воде (400 мл) и три раза экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением смеси региоизомеров, которую разделяли с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AD, 20 мкм, 50×5 см, скорость потока: 90 мл/мин, длина волны для выявления: 220 нм, подвижная фаза: н–гептан:EtOH, 90:10 до t=52 мин, 85:15 до t=69 мин, затем 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью UPLC–MS (SQ13, колонка: Acquity HSS T3 1,8 мкм 2,1×50 мм при 60°C, элюент A: вода+0,05% муравьиной кислоты+3,75 мМ NH4OAc, элюент B: ацетонитрил+0,04% муравьиной кислоты, градиент: от 5 до 98% B за 1,4 мин, поток 1,0 мл/мин, tR 0,81 мин.; ESI–MS 268 [M+H]+).Benzyl (1R,3R,6S)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate (intermediate 21e, 1.50 g, 6.07 mmol) was charged to the vessel and TEA trihydrofluoride (4.94 mL) was added , 30.3 mmol). The vessel was sealed and the contents were stirred at 100°C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was slowly poured into a stirred solution of K 2 CO 3 (5.87 g, 42.5 mmol) in water (400 ml) and extracted three times with using DCM. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude material was purified by normal phase chromatography (method 2b) to obtain a mixture of regioisomers, which was separated by preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AD, 20 μm, 50 x 5 cm, flow rate: 90 ml/min, wavelength for detection: 220 nm, mobile phase: n-heptane: EtOH, 90:10 until t=52 min, 85:15 until t=69 min, then 80:20). The title compound was isolated as a colorless oil and characterized by UPLC–MS (SQ13, column: Acquity HSS T3 1.8 μm 2.1 x 50 mm at 60°C, eluent A: water + 0.05% formic acid + 3.75 mM NH 4 OAc, eluent B: acetonitrile + 0.04% formic acid, gradient: from 5 to 98% B in 1.4 min, flow 1.0 ml/min, t R 0.81 min; ESI–MS 268 [M+H] + ).

Промежуточное соединение 21e: (1R,3R,6S)–7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–илкарбамат Intermediate 21e : (1R,3R,6S)–7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-ylcarbamate

Разделяли син–бензил–(7–оксабицикло[4.1.0]гептан–3–ил)карбамат (полученный, как описано у Gómez–Sánchez et al., Tetrahedron 2005, 61(5), 1207–1219) с помощью препаративной хиральной HPLC (колонка: ChiralPak AY, 10 мкм, 25×5 см, скорость потока: 30 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: н–гептан:изопропанол, 80:20). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде бесцветного масла и определяли его характеристики с помощью хиральной HPLC (ChiralPak AY–H, 5 мкм, 15×0,46 см, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 214 нм, подвижная фаза: гексан:изопропанол, 70:30, tR 2,24 мин, ee 99,2%). (UPLC–MS) tR 0,90 мин; ESI–MS 248 [M+H]+. Syn -benzyl-(7-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-yl)carbamate (prepared as described by Gómez-Sánchez et al., Tetrahedron 2005, 61(5), 1207–1219) was separated using preparative chiral HPLC (column: ChiralPak AY, 10 µm, 25x5 cm, flow rate: 30 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: n-heptane: isopropanol, 80:20). The title compound was isolated as a colorless oil and characterized by chiral HPLC (ChiralPak AY-H, 5 µm, 15 x 0.46 cm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 214 nm, mobile phase: hexane:isopropanol, 70:30, t R 2.24 min, ee 99.2%). (UPLC–MS) t R 0.90 min; ESI–MS 248 [M+H] + .

Пример 22: 2–амино–N–((1s,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 22 : 2-amino-N-((1s,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис–4–аминоциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,41–8,33 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,26 (bs, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,05–3,79 (m, 5H), 3,34–3,24 (m, 4H), 3,11 (bs, 1H), 2,70–2,50 (m, 1H), 1,83–1,71 (m, 7H), 1,62–1,47 (m, 7H), 1,35–1,29 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 -( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used cis -4-aminocyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.50 (bs, 1H), 8.41–8.33 (m, 2H), 8.17 (d, 1H), 7.62 (bs, 2H ), 7.26 (bs, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.05–3.79 (m, 5H), 3.34–3.24 ( m, 4H), 3.11 (bs, 1H), 2.70–2.50 (m, 1H), 1.83–1.71 (m, 7H), 1.62–1.47 (m, 7H), 1.35–1.29 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 477 [M+H] + .

Пример 23: 5–(4–(2–азаспиро[3.3]гептан–2–илметил)фенил)–2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 23 : 5-(4-(2-azaspiro[3.3]heptan-2-ylmethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли 2–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензил)–2–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 23a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,40 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,79–3,66 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,41 (dt, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,07 (t, 4H), 1,94–1,72 (m, 6H), 1,47–1,20 (m, 5H) (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 421 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (example 8), except that 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane (intermediate) was used 23a) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.40 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7. 33 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.79–3.66 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (dt, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.07 (t, 4H), 1.94–1.72 (m, 6H), 1.47–1.20 (m, 5H) ( UPLC–MS) t R 0.51 min; ESI–MS 421 [M+H] + .

Промежуточное соединение 23a: 2–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензил)–2–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 23a : 2-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-2-azaspiro[3.3]heptane

В раствор 2–(4–(бромметил)фенил)–4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолана (300 мг, 1,01 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли 2–азаспиро[3.3]гептан (148 мг, 1,11 ммоль) и карбонат цезия (428 мг, 1,31 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 314 [M+H]+.2-Azaspiro[ 3.3]heptane (148 mg, 1.11 mmol) and cesium carbonate (428 mg, 1.31 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred for 60 minutes, then diluted with sat. aq. a solution of NaHCO 3 and EtOAc. After phase separation aq. the layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.82 min; ESI–MS 314 [M+H] + .

Пример 24: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 24 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86–3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that trans -4-amino-1-methylcyclohexanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7. 39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86–3.41 (m, 9H), 2.26 (dt, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68 –1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC–MS) t R 0.53 min; ESI–MS 449 [M+H] + .

Пример 25: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 25 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46–1,16 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H ), 2.68–2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H) , 1.46–1.16 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.56 min; ESI–MS 511 [M+H] + .

Пример 26: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 26 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

В раствор соли TFA и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a, 70 мг, 0,138 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли оксетан–3–он (12,0 мг, 0,166 ммоль) и AcOH (0,012 мл, 0,207 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (58,6 мг, 0,276 ммоль) при к.т. и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и смешивали с EtOAc. После разделения фаз водн. слой снова экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.Into a solution of TFA salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl )nicotinamide (intermediate 5a, 70 mg, 0.138 mmol) in DCM (4 ml) was added oxetan-3-one (12.0 mg, 0.166 mmol) and AcOH (0.012 ml, 0.207 mmol) under nitrogen at room temperature . The reaction mixture was stirred at 45°C for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (58.6 mg, 0.276 mmol) was added at room temperature. and the reaction mixture was stirred at 45°C for 3 hours. The reaction mixture was then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and mixed with EtOAc. After phase separation aq. the layer was again extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 449 [M+H] + .

Пример 27: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 27 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо оксетан–3–она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,50 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,09 (d, 1H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,37 (d, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,84 (d, 8H), 1,64 (d, 2H), 1,46–1,16 (m, 5H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 511 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of oxetan-3-one. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.50 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7, 59 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.12 (bs, 1H), 3.73 (d, 1H ), 3.39 (d, 2H), 3.09 (d, 1H), 2.68–2.55 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 2.00 (s, 2H) , 1.84 (d, 8H), 1.64 (d, 2H), 1.46–1.16 (m, 5H). (UPLC–MS) t R 0.56 min; ESI–MS 511 [M+H] + .

Пример 28: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 28 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,35 (bs, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (s,1H), 7,68 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (bs, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,97 (bs, 1H), 3,80–3,56 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,35–3,20 (m, 6H), 2,29–2,23 (m, 1H), 2,11–2,05 (m, 1H), 1,99 (bs, 1H), 1,97 (s, 6H), 1,67–1,61 (m, 1H), 1,19–1,14 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate compound 16a) instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.35 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7, 68 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.26 (bs, 2H), 4.57 (t, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.97 (bs, 1H ), 3.80–3.56 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.35–3.20 (m, 6H), 2.29–2.23 (m, 1H), 2.11–2.05 (m, 1H), 1.99 (bs, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.67–1.61 (m, 1H), 1.19–1, 14 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Промежуточное соединение 28a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 28a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) a nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 28b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,37 мин; ESI–MS 380 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 28b) instead of (1R,5S)-tert-butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl )-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.37 min; ESI–MS 380 [M+H] + .

Промежуточное соединение 28b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 28b : methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорида (промежуточного соединения 14c). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used –2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) instead of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c ). (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 394 [M+H] + .

Пример 29: 2–амино–5–(2–фтор–4–(пиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 29 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(piperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(пирролидин–3–ил)фенил)никотинамида (примера 18), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 29a) вместо 3–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)пирролидин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 18a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,29–8,16 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,88–6,75 (m, 2H), 4,54 (d, 1H), 3,69 (m,1H), 3,42–3,32 (m, 2H), 3,17 (dd, 4H), 2,92 (dt, 4H), 1,88–1,73 (m, 4H), 1,43–1,15 (m, 4H). (UPLC–MS) tR 0,42 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(pyrrolidin-3-yl)phenyl)nicotinamide (Example 18), except that they used tert -butyl-4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate ( intermediate 29a) instead of 3-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)pyrrolidine-1-carboxylate (intermediate 18a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.29–8.16 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.06 (s, 2H ), 6.88–6.75 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.42–3.32 (m, 2H), 3.17 ( dd, 4H), 2.92 (dt, 4H), 1.88–1.73 (m, 4H), 1.43–1.15 (m, 4H). (UPLC–MS) t R 0.42 min; ESI–MS 414 [M+H] + .

Промежуточное соединение 29a: трет–бутил–4–(4–(6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат Intermediate 29a : tert -butyl-4-(4-(6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (примера 8), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилат (промежуточное соединение 29b) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 60 мин. и проводили очистку с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого твердого вещества. (UPLC–MS) tR 0,96 мин; ESI–MS 514 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (Example 8 ), except that tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1- was used carboxylate (intermediate 29b) instead of 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a) . The reaction mixture was stirred at 80°C for 60 minutes. and purified by normal phase chromatography (Method 2b) to obtain the title compound as a brownish solid. (UPLC–MS) t R 0.96 min; ESI–MS 514 [M+H] + .

Промежуточное соединение 29b: трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилат Intermediate 29b : tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для трет–бутил–4–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)пиперазин–1–карбоксилата (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли трет–бутил–4–(4–бром–3–фторфенил)пиперазин–1–карбоксилат вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)пиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 1,38 мин; ESI–MS 407 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to tert -butyl-4-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperazine-1 -carboxylate (intermediate 8a), except that tert -butyl-4-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate was used instead of 1-(4-bromo-3-fluorophenyl)piperazine (intermediate 8b). (UPLC–MS) t R 1.38 min; ESI–MS 407 [M+H] + .

Пример 30: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 30 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,24–7,22 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,87–3,84 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,48–3,25 (m, 2H), 3,10 (bs, 1H), 2,56–2,47 (m, 4H), 1,97 (s, 6H), 1,96–1,74 (m, 3H), 1,39–0,30 (m, 3H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate compound 16a) instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 24–7.22 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.87–3.84 (m, 2H), 3.51 (d, 2H), 3.48–3.25 ( m, 2H), 3.10 (bs, 1H), 2.56–2.47 (m, 4H), 1.97 (s, 6H), 1.96–1.74 (m, 3H), 1 .39–0.30 (m, 3H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.51 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Пример 31: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 31 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(2–фтор–4–(4–изопропилпиперазин–1–ил)фенил)–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 8), за исключением того, что применяли (R)–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 31a) вместо 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a). Очистку проводили с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 4,52 (dd, 1H), 4,18 (dd, 1H), 3,69 (ddt, 1H), 3,51–3,31 (m, 2H), 3,25–3,04 (m, 3H), 2,19 (ddt, 1H), 1,82 (td, 6H), 1,64–1,52 (m, 1H), 1,39–1,15 (m, 7H). (UPLC–MS) tR 0,44 мин; ESI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(2-fluoro-4-(4-isopropylpiperazin-1-yl)phenyl)-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (example 8), except that (R)-(4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)boronic acid (intermediate 31a) was used instead of 1-(3-fluoro-4-(4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a). Purification was carried out using normal phase chromatography (method 2b) to obtain the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7. 63 (d, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.69 (ddt, 1H), 3.51–3.31 (m, 2H), 3.25 –3.04 (m, 3H), 2.19 (ddt, 1H), 1.82 (td, 6H), 1.64–1.52 (m, 1H), 1.39–1.15 (m , 7H). (UPLC–MS) t R 0.44 min; ESI–MS 409 [M+H] + .

Промежуточное соединение 31a: (R)–(4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)бороновая кислота Intermediate 31a : (R)–(4–((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)boronic acid

В раствор (4–(бромметил)фенил)бороновой кислоты (125 мг, 0,582 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли K2CO3 (161 мг, 1,164 ммоль) и (R)–2–метилпирролидин (54,5 мг, 0,640 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 мин, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества, которое применяли без дополнительной очистки. (UPLC–MS) tR 0,33 мин; ESI–MS 220 [M+H]+.To a solution of (4-(bromomethyl)phenyl)boronic acid (125 mg, 0.582 mmol) in acetonitrile (4 ml) was added K 2 CO 3 (161 mg, 1.164 mmol) and (R)-2-methylpyrrolidine (54.5 mg , 0.640 mmol) in a nitrogen atmosphere at room temperature. The reaction mixture was stirred for 60 minutes, then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid, which was used without further purification. (UPLC–MS) t R 0.33 min; ESI–MS 220 [M+H] + .

Пример 32: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 32 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли соль TFA и 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 9a) вместо соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2a) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,43 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,06 (dd, 1H), 3,86–3,41 (m, 9H), 2,26 (dt, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,68–1,55 (m, 2H), 1,47 (t, 4H), 1,33 (dd, 6H), 1,18 (s, 4H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 449 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that the TFA salt and 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 9a) instead of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2a) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7. 39 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.86–3.41 (m, 9H), 2.26 (dt, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.68 –1.55 (m, 2H), 1.47 (t, 4H), 1.33 (dd, 6H), 1.18 (s, 4H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 449 [M+H] + .

Пример 33: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 33 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 26), за исключением того, что применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо оксетан–3–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,97–3,63 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,19–3,03 (m, 2H), 1,99–1,65 (m, 8H), 1,51–1,16 (m, 8H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 477 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 26), except that dihydro-2H-pyran-4(3H)-one was used instead of oxetan-3-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7. 25 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.97–3.63 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.19–3.03 (m, 2H), 1.99–1.65 (m, 8H), 1.51–1.16 (m, 8H). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 477 [M+H] + .

Пример 34: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид (также называемый соединением A в данном документе) Example 34 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (also referred to as Compound A herein)

В раствор соли TFA и 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 14a, 4,10 г, 8,14 ммоль) и 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорида (2,17 г, 12,2 ммоль) в безводном DMF (60 мл) добавляли N–метилморфолин (2,24 мл, 20,4 ммоль) и HATU (4,64 г, 12,2 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. и затем разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (способ 3b). Чистые фракции обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и три раза экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. Изображенную абсолютную конфигурацию подтверждали с помощью рентгеноструктурной кристаллографии указанного в заголовке соединения в комплексе с доменом ALK–2–киназы. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,91–3,78 (m, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,33–3,24 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,57 (bs, 1H), 2,50–2,34 (m, 1H), 2,34 (bs, 1H), 2,12–1,94 (m, 6H), 1,90–1,72 (m, 3H), 1,71–1,51 (m, 6H), 1,51–1,34 (m, 2H), 1,31 (t, 1H), 0,82–0,68 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 503 [M+H]+. Хиральная HPLC (ChiralPak Id, 5 мкм, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны для выявления: 270 нм, подвижная фаза: гептан:изопропанол, 60:40 (+ 0,1% диэтиламина)): tR 18,7 мин, ee 92,3%.Into a solution of TFA salt and 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl )nicotinic acid (intermediate 14a, 4.10 g, 8.14 mmol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (2.17 g, 12.2 mmol) in anhydrous DMF (60 ml ) N-methylmorpholine (2.24 ml, 20.4 mmol) and HATU (4.64 g, 12.2 mmol) were added under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours and then diluted with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by reverse phase chromatography (method 3b). Pure fractions were treated with sat. aq. NaHCO 3 solution and extracted three times with EtOAc. The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as an off-white solid. The absolute configuration depicted was confirmed by X-ray crystallography of the title compound in complex with the ALK-2-kinase domain. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.91–3.78 (m, 2H), 3.40 (bs, 1H), 3.33 –3.24 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.57 (bs, 1H), 2.50–2.34 (m, 1H), 2.34 (bs, 1H), 2.12–1.94 (m, 6H), 1.90–1.72 (m, 3H), 1.71–1.51 (m, 6H), 1.51–1.34 (m, 2H ), 1.31 (t, 1H), 0.82–0.68 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 0.54 min; ESI–MS 503 [M+H] + . Chiral HPLC (ChiralPak Id, 5 µm, flow rate: 1 ml/min, detection wavelength: 270 nm, mobile phase: heptane:isopropanol, 60:40 (+ 0.1% diethylamine)): t R 18.7 min, ee 92.3%.

Альтернативный пример 34A. В раствор 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил) фенил)никотиновой кислоты гидрохлорида (1 кг, 1,683 моль) и 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорида (343,9 г, 1,935 моль) в DMF (3500 мл) добавляли Et3N (681,2 г, 6,732 моль) и HATU (767,9 г, 2,019 моль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь нагревали до IT=45°C, добавляли 5% раствор NH3⋅H2O (5200 г). Перемешивали в течение приблизительно 30 мин, добавляли дополнительное количество 5% раствора NH3⋅H2O (1800 г). Смесь нагревали до IT=45°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C, фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали с помощью H2O (1500 мл × 3). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Неочищенный продукт растворяли в ацетоне (3000 мл), затем фильтровали с удалением некоторого количества нерастворенного твердого вещества. Фильтрат нагревали до IT=50°C. Добавляли H2O (2000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 30 мин, пока не образовывался белый осадок. Медленно добавляли H2O (4000 мл). Смесь перемешивали при IT=50°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до IT=22°C за 2 ч, фильтровали, влажный осадок на фильтре промывали ацетоном:H2O=1:2 (об./об., 1000 мл × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 45°C в течение 24 ч. Всего получали 760 г белого твердого вещества (выход 89%, ee 99,4%).Alternate Example 34A. Into a solution of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) phenyl)nicotinic acid hydrochloride (1 kg, 1.683 mol) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride (343.9 g, 1.935 mol) in DMF (3500 ml) was added Et 3 N (681.2 g, 6.732 mol ) and HATU (767.9 g, 2.019 mol) at RT. The reaction mixture was stirred at room temperature. for 1 hour. The mixture was heated to IT=45°C, a 5% solution of NH 3 ⋅H 2 O (5200 g) was added. Stir for approximately 30 minutes and add additional 5% NH 3 ⋅H 2 O solution (1800 g). The mixture was heated to IT=45°C for 2 hours. The mixture was cooled to IT=22°C, filtered, and the wet filter cake was washed with H 2 O (1500 ml x 3). The wet filter cake was dried under vacuum at 45°C for 24 hours. The crude product was dissolved in acetone (3000 ml), then filtered to remove some undissolved solid. The filtrate was heated to IT=50°C. H 2 O (2000 ml) was added. The mixture was stirred at IT=50°C for 30 minutes until a white precipitate formed. H 2 O (4000 ml) was added slowly. The mixture was stirred at IT=50°C for 2 hours. The mixture was cooled to IT=22°C for 2 hours, filtered, the wet filter cake was washed with acetone: H 2 O=1:2 (v/v, 1000 ml × 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 45°C for 24 hours. A total of 760 g of a white solid was obtained (yield 89%, ee 99.4%).

1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 8,32 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,07 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,54 (d, J=8,3 Гц, 1H), 2,44 (dd, J=8,5, 3,5 Гц, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,31 (td, J=10,2, 5,0 Гц, 1H), 2,04 (m, 6H), 1,80 (dt, J=7,9, 3,8 Гц, 1H), 1,71 (d, J=12,3 Гц, 1H), 1,65 (d, J=11,5 Гц, 1H), 1,62 (m, 6H), 1,38 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,29 (t, J=3,9 Гц, 1H), 0,73 (dd, J=7,9, 3,6 Гц, 1H). 1H NMR (DMSO–d6) δ: 8.32 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 4.31 (s, 1H) , 3.82 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 2.44 (dd, J=8.5, 3.5 Hz, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.31 (td, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.04 (m, 6H), 1.80 (dt, J=7.9, 3.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.65 (d , J=11.5 Hz, 1H), 1.62 (m, 6H), 1.38 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.29 (t, J=3.9 Hz , 1H), 0.73 (dd, J=7.9, 3.6 Hz, 1H).

13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 167,80, 157,69, 148,28, 141,27, 134,91, 134,79, 126,40, 125,66, 123,53, 111,01, 66,22, 65,59, 59,10, 55,46, 52,04, 33,72, 31,92, 31,77, 30,59, 29,61, 24,14, 17,20. 13 C NMR (DMSO–d6) δ: 167.80, 157.69, 148.28, 141.27, 134.91, 134.79, 126.40, 125.66, 123.53, 111.01, 66.22, 65.59, 59.10, 55.46, 52.04, 33.72, 31.92, 31.77, 30.59, 29.61, 24.14, 17.20.

MS(ESI–TOF): 503,3018 [M+H]+.MS(ESI–TOF): 503.3018 [M+H]+.

Исходный материал (гидрохлоридную соль) получали следующим образом.The starting material (hydrochloride salt) was prepared as follows.

Суспендировали метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината дигидрохлорид (10 г, 19,5 ммоль, 1,0 экв.) в MeOH (31,7 г). Затем добавляли раствор NaOH (2,9 г, 72,2 ммоль, 3,7 экв.) в H2O (10 г). Реакционную смесь нагревали до 45 ± 5°C и перемешивали в течение более 3 ч. с получением суспензии. Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate was suspended dihydrochloride (10 g, 19.5 mmol, 1.0 eq) in MeOH (31.7 g). A solution of NaOH (2.9 g, 72.2 mmol, 3.7 eq) in H 2 O (10 g) was then added. The reaction mixture was heated to 45 ± 5°C and stirred for more than 3 hours to obtain a suspension.

В другой флакон, содержащий ацетон (200 г), добавляли 5–6 н. HCl в i–PrOH (14,8 г, 97,6 ммоль, 5 экв.). Раствор нагревали до 47 ± 3°C. Затем в смесь добавляли по каплям вышеуказанную суспензию MeOH и перемешивали при 47 ± 3°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 23 ± 3°C и перемешивали в течение 3 ч. После фильтрации влажный осадок на фильтре промывали ацетоном (40 г). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 55°C в течение 8 ч. Получали 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты гидрохлорид (12,3 г, чистота 99,3% в соответствии с HPLC, выход при анализе 62,1%) в виде грязно–белого твердого вещества. 5–6 N was added to another bottle containing acetone (200 g). HCl in i –PrOH (14.8 g, 97.6 mmol, 5 eq.). The solution was heated to 47 ± 3°C. The above MeOH suspension was then added dropwise to the mixture and stirred at 47 ± 3°C for 3 hours. The mixture was cooled to 23 ± 3°C and stirred for 3 hours. After filtration, the wet filter cake was washed with acetone (40 g). The wet filter cake was dried under vacuum at 55°C for 8 hours. 2-amino-5-(4-((1 R ,5 S )-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)- 3-Azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid hydrochloride (12.3 g, 99.3% purity by HPLC, 62.1% analytical yield) as an off-white solid .

1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 11,53 (br s, 1H), 8,64 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,72–8,42 (m, 2H), 7,64 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,38 (br d, J=7,8 Гц, 2H), 3,85–4,04 (m, 3H), 3,40–3,73 (m, 4H), 3,15–3,33 (m, 2H), 2,18 (br d, J=3,9 Гц, 1H), 1,95–2,12 (m, 4H), 1,88 (br d, J=10,0 Гц, 1H), 1,05 (br t, J=6,4 Гц, 1H). 1H NMR (DMSO–d6) δ: 11.53 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.72–8.42 (m, 2H), 7.64 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 3.85–4.04 (m, 3H), 3.40–3.73 (m, 4H), 3.15–3.33 (m, 2H), 2.18 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 1.95–2.12 (m, 4H), 1.88 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 1.05 (br t, J=6.4 Hz, 1H).

13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 167,2, 155,8, 144,3, 142,0, 139,6, 133,8, 127,7, 126,3, 124,1, 110,0, 65,8, 62,5, 55,7, 53,2, 29,9, 28,8, 28,7, 23,5, 16,6. 13 C NMR (DMSO–d6) δ: 167.2, 155.8, 144.3, 142.0, 139.6, 133.8, 127.7, 126.3, 124.1, 110.0, 65.8, 62.5, 55.7, 53.2, 29.9, 28.8, 28.7, 23.5, 16.6.

MS(ESI–TOF): 380,1974 [M+H]+.MS(ESI–TOF): 380.1974 [M+H]+.

Исходный материал, 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината дигидрохлорид, получали следующим образом.Starting material, 2-amino-5-(4-(( 1R , 5S )-3-(tetrahydro- 2H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl) Phenyl)nicotinate dihydrochloride was prepared as follows.

В круглодонную колбу объемом 500 мл загружали 1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид (20 г, 1 экв.), EA (200 мл) и 25% K2CO3 (62 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, пока все твердые вещества не растворялись. После разделения фаз органический слой концентрировали. Добавляли 2–метил–2–бутанол (48 г, 60 мл). Органический слой концентрировали. Добавляли 2–метил–2–бутанол (144 г, 180 мл). 1 R ,5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-(tetrahydro-2 H -pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-ium was loaded into a 500 ml round bottom flask chloride (20 g, 1 eq.), EA (200 ml) and 25% K 2 CO 3 (62 g). The mixture was stirred for 30 minutes until all solids had dissolved. After phase separation, the organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (48 g, 60 ml) was added. The organic layer was concentrated. 2-methyl-2-butanol (144 g, 180 ml) was added.

Смесь переносили в Redlay объемом 500 мл. Добавляли K2CO3 (18,8 г, 2,5 экв.) и метил–2–амино–5–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)никотинат (16,8 г, 1,04 экв.; см. промежуточное соединение 1e). Смесь три раза дегазировали с помощью N2. Смесь нагревали до IT=50 ± 5°C за 1 ч. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,2 г, 0,03 экв.). Смесь нагревали до IT=70 ± 3°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 22°C добавляли H2O (120 г) и EA (180 г) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли MCC (6 г) и смесь фильтровали через MCC. Осадок на фильтре промывали с помощью EA (54 г). После разделения фаз органический слой промывали с помощью 5% NaCl (124 г). Затем в органический слой добавляли Quadrasil MP (поглотитель тяжелых металлов от Johnson Matthey, 6 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 8 ч, фильтровали через MCC и промывали с помощью EA (54 г). В органический слой добавляли Quadrasil MP (2 г). Смесь нагревали до IT=55°C в течение 6 ч, фильтровали через CMC и промывали с помощью EA (54 г). Органический слой концентрировали. Добавляли ацетон (158 г, 200 мл). После перемешивания при IT=22 ± 3°C в течение 30 мин смесь нагревали до IT=40 ± 3°C. Добавляли по каплям 15,5% HCl (38,4 г) при IT <50°C. Смесь перемешивали при IT=45 ± 3°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 22 ± 3°C. Смесь перемешивали при 22 ± 3°C в течение 1 ч. и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетоном (32 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 8 ч. Получали исходный материал, 22,5 г белого твердого вещества (чистота 97,1% в соответствии с HPLC, содержание воды 5,2%, выход при анализе 87%). The mixture was transferred into a 500 ml Redlay. Add K 2 CO 3 (18.8 g, 2.5 eq.) and methyl 2-amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)nicotinate (16.8 g, 1.04 eq; see intermediate 1e). The mixture was degassed three times with N 2 . The mixture was heated to IT=50 ± 5°C for 1 hour. Pd(dppf)Cl 2 (1.2 g, 0.03 eq.) was added. The mixture was heated to IT=70 ± 3°C and stirred for 2 hours. After cooling to 22°C, H 2 O (120 g) and EA (180 g) were added and stirred for 30 minutes. MCC (6 g) was added and the mixture was filtered through MCC. The filter cake was washed with EA (54 g). After phase separation, the organic layer was washed with 5% NaCl (124 g). Quadrasil MP (heavy metal scavenger from Johnson Matthey, 6 g) was then added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 8 hours, filtered through MCC and washed with EA (54 g). Quadrasil MP (2 g) was added to the organic layer. The mixture was heated to IT=55°C for 6 hours, filtered through CMC and washed with EA (54 g). The organic layer was concentrated. Acetone (158 g, 200 ml) was added. After stirring at IT=22 ± 3°C for 30 min, the mixture was heated to IT=40 ± 3°C. 15.5% HCl (38.4 g) was added dropwise at IT <50°C. The mixture was stirred at IT=45 ± 3°C for 1 hour. The mixture was cooled to 22 ± 3°C. The mixture was stirred at 22 ± 3°C for 1 hour and filtered. The filter cake was washed with acetone (32 g × 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 50°C for at least 8 hours. The starting material was 22.5 g of a white solid (purity 97.1% by HPLC, water content 5.2%, yield at analysis 87%).

1H ЯМР (DMSO–d6) δ: 11,43 (br d, J=5,7 Гц, 1H), 8,62–8,80 (m, 2H), 7,85–8,58 (m, 2H), 7,67 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,85–4,06 (m, 6H), 3,60–3,69 (m, 2H), 3,50–3,59 (m, 1H), 3,44 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 3,14–3,31 (m, 2H), 2,21 (dt, J=8,4, 4,2 Гц, 1H), 1,94–2,12 (m, 4H), 1,76–1,93 (m, 1H), 1,07 (br t, J=7,1 Гц, 1H). 1H NMR (DMSO–d6) δ: 11.43 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 8.62–8.80 (m, 2H), 7.85–8.58 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.85–4.06 (m, 6H), 3, 60–3.69 (m, 2H), 3.50–3.59 (m, 1H), 3.44 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 3.14–3.31 (m , 2H), 2.21 (dt, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 1.94–2.12 (m, 4H), 1.76–1.93 (m, 1H), 1.07 (br t, J=7.1 Hz, 1H).

13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 165,0, 154,0, 143,5, 142,0, 140,1, 132,8, 127,7, 126,5, 124,2, 110,7, 65,8, 62,5, 55,6, 53,3, 53,3, 29,9, 28,9, 28,8, 23,6, 16,8. 13 C NMR (DMSO–d6) δ: 165.0, 154.0, 143.5, 142.0, 140.1, 132.8, 127.7, 126.5, 124.2, 110.7, 65.8, 62.5, 55.6, 53.3, 53.3, 29.9, 28.9, 28.8, 23.6, 16.8.

MS(ESI–TOF): 394,2071 [M+H]+.MS(ESI–TOF): 394.2071 [M+H]+.

Исходный материал, 1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид, получали следующим образом.The starting material, 1R , 5S )-1-(4-bromophenyl)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ium chloride, was prepared as follows .

В Redlay объемом 1 л загружали (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–ия хлорид (30 г, 1 экв.), дигидро–2H–пиран–4(3H)–он (13,13 г, 1,2 экв.) и THF (300 мл). Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 1 ч. Добавляли порциями NaBH(OAc)3 (30,1 г, 1,3 экв.) с поддержанием IT < 30°C. Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 2 ч. Добавляли 6,2% HCl (93 г, 90 мл, 1,5 экв.) с поддержанием IT < 30°C и pH < 2. Смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 25% K2CO3 (259 г, 210 мл) с регулированием pH=8–9. Добавляли IPAc (300 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз в органический слой добавляли H2O (150 г). Смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения фаз органический слой концентрировали под вакуумом (50–100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (120 г, 150 мл). Органический слой концентрировали под вакуумом (50–100 мбар, водяная баня 50°C). Добавляли IPA (144 г, 180 мл). Смесь фильтровали через CMC. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (24 г × 2). В органический слой добавляли H2O (5 г). Добавляли по каплям 31% HCl (19,3 г) при IT < 35°C. Смесь перемешивали при IT=22 ± 5°C в течение 2 ч. и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью IPA (48 г × 2). Влажный осадок на фильтре высушивали под вакуумом при 50°C в течение по меньшей мере 6 ч. Получали необходимый продукт (31,4 г, чистота 98% в соответствии с HPLC, выход 78%) в виде белого твердого вещества.A 1 L volume of Redlay was loaded with (1 R .5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-ium chloride (30 g, 1 eq.), dihydro-2H-pyran –4( 3H )–one (13.13 g, 1.2 eq.) and THF (300 ml). The mixture was stirred at IT=22 ± 5°C for 1 hour. NaBH(OAc) 3 (30.1 g, 1.3 eq.) was added in portions while maintaining IT < 30°C. The mixture was stirred at IT = 22 ± 5°C for 2 hours. 6.2% HCl (93 g, 90 ml, 1.5 eq.) was added to maintain IT < 30°C and pH < 2. The mixture was stirred for 10 min. 25% K 2 CO 3 (259 g, 210 ml) was added, adjusting pH=8-9. IPAc (300 ml) was added. The mixture was stirred for 10 minutes. After phase separation, H 2 O (150 g) was added to the organic layer. The mixture was stirred for 10 minutes. After phase separation, the organic layer was concentrated under vacuum (50–100 mbar, water bath 50°C). IPA (120 g, 150 ml) was added. The organic layer was concentrated under vacuum (50–100 mbar, water bath 50°C). IPA (144 g, 180 ml) was added. The mixture was filtered through CMC. The filter cake was washed with IPA (24 g x 2). H 2 O (5 g) was added to the organic layer. 31% HCl (19.3 g) was added dropwise at IT < 35°C. The mixture was stirred at IT=22 ± 5°C for 2 hours and filtered. The filter cake was washed with IPA (48 g x 2). The wet filter cake was dried under vacuum at 50°C for at least 6 hours. The desired product (31.4 g, 98% purity by HPLC, 78% yield) was obtained as a white solid.

1H ЯМР (DMSO–d6 и D2O) δ: 7,46 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 7,15 (br d, J=8,4 Гц, 2H), 3,90 (br d, J=7,8 Гц, 3H), 3,62 (br s, 1H), 3,51 (br s, 2H), 3,16–3,38 (m, 3H), 2,05–2,21 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H), 1,49–1,71 (m, 2H), 1,05–1,30 (m, 1H). 1 H NMR (DMSO–d6 and D 2 O) δ: 7.46 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3, 90 (br d, J=7.8 Hz, 3H), 3.62 (br s, 1H), 3.51 (br s, 2H), 3.16–3.38 (m, 3H), 2, 05–2.21 (m, 1H), 1.93 (br s, 2H), 1.49–1.71 (m, 2H), 1.05–1.30 (m, 1H).

13C ЯМР (DMSO–d6) δ: 138,3, 131,9, 129,2, 120,4, 65,5, 62,3, 56,2, 53,9, 29,1, 28,9, 24,8, 23,0. 13 C NMR (DMSO–d6) δ: 138.3, 131.9, 129.2, 120.4, 65.5, 62.3, 56.2, 53.9, 29.1, 28.9, 24.8, 23.0.

MS(ESI–TOF): 322,0761 [M+H]+.MS(ESI–TOF): 322.0761 [M+H]+.

Полный способ изготовления альтернативного примера 34 A изображен на следующей реакционной схеме 34A:The complete method for making Alternative Example 34A is depicted in the following Reaction Scheme 34A:

Первое соединение на данной схеме, A1, может быть получено следующим образом.The first connection in this diagram, A1, can be made as follows.

Стадия 1–2. Синтез 1c и 1dStage 1–2. Synthesis of 1c and 1d

Схема 34A1Scheme 34A1

Процедура реакции (см. также Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No.17, 2006, pages 3885–3888):Reaction procedure (see also Xu, Feng et al., Org. Lett. Vol 8, No. 17, 2006, pages 3885–3888):

Добавляли по каплям NaHMDS (2,0 М в THF, 19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) в раствор 1a (3,00 кг, 15,3 моль, 1,0 экв. получаемый, например, от Sigma–Aldrich) и 1b (1,80 кг, 19,47 ммоль, 1,27 экв.; получаемый, например, от Sigma–Aldrich) в THF (30 л) при –15–20°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при –15°C, затем постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что 4–бромфенилацетонитрил полностью израсходовался. Add NaHMDS (2.0 M in THF, 19.2 L, 38.4 mol, 2.5 eq.) dropwise to solution 1a (3.00 kg, 15.3 mol, 1.0 eq. obtained, e.g. , from Sigma–Aldrich) and 1b (1.80 kg, 19.47 mmol, 1.27 eq; obtained, for example, from Sigma–Aldrich) in THF (30 L) at –15–20°C under N atmosphere 2 for 5 hours. The reaction mixture was stirred for an additional 3 hours at –15°C, then gradually heated to room temperature. and stirred for 16 hours. HPLC showed that 4-bromophenylacetonitrile was completely consumed.

Медленно добавляли BF3.Et2O (4,74 кг, 15,3 моль, 1,0 экв.) при 20–40°C. После добавления медленно добавляли BH3⋅DMS (19,2 л, 38,4 моль, 2,5 экв.) при 20–40°C. После добавления смесь перемешивали при 50–55°C в течение 16 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. BF was added slowly3.Et2O (4.74 kg, 15.3 mol, 1.0 eq.) at 20–40°C. After addition, BH was added slowly3⋅DMS (19.2 L, 38.4 mol, 2.5 eq.) at 20–40°C. After addition, the mixture was stirred at 50–55°C for 16 hours. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.

Смесь охлаждали до –5–0°C, медленно добавляли AcOH (4,5 кг, 74,4 моль, 4,86 экв.). После добавления медленно добавляли 3 н. HCl (36 кг). Смесь перемешивали в течение 1 часа и большую часть THF удаляли под вакуумом при 40–45°C. Затем остаток экстрагировали с помощью MTBE (3×10 л). Фазу на основе MTBE промывали с помощью 3 н. HCl (4×5 л). Объединенный водный слой охлаждали до 0°C. Затем водный слой нейтрализовали с помощью 30% NaOH до pH >10, экстрагировали с помощью IPAc (3×15 кг), промывали солевым раствором (5 л), выпаривали под вакуумом с получением неочищенного соединения 1d (3,71 кг), которое применяли непосредственно на следующей стадии. The mixture was cooled to –5–0°C and AcOH (4.5 kg, 74.4 mol, 4.86 eq) was added slowly. After addition, 3N was added slowly. HCl (36 kg). The mixture was stirred for 1 hour and most of the THF was removed under vacuum at 40–45°C. The residue was then extracted with MTBE (3 x 10 L). The MTBE phase was washed with 3N. HCl (4x5 l). The combined aqueous layer was cooled to 0°C. The aqueous layer was then neutralized with 30% NaOH to pH >10, extracted with IPAc (3 x 15 kg), washed with brine (5 L), evaporated in vacuo to give crude 1d (3.71 kg) which was used directly to the next stage.

Стадия 3–4. Синтез 1e и 1fStage 3–4. Synthesis of 1e and 1f

Схема 34A2Scheme 34A2

Процедура реакцииReaction procedure

Охлаждали IPAc (12 л) до 0°C и добавляли SOCl2(5,46 кг, 45,9 моль, 1,5 экв.) с поддержанием температуры при 0–4°C. После добавления медленно добавляли раствор неочищенного соединения 1d (7,46 кг, две партии, объединенные из 6 кг 1a) в IPAc (24 л). После добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°C, затем нагревали до к.т. и перемешивали в течение 4 ч. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. Cool IPAc (12 L) to 0°C and add SOCl 2 (5.46 kg, 45.9 mol, 1.5 eq) while maintaining temperature at 0–4°C. After addition, a solution of crude 1d (7.46 kg, two batches combined from 6 kg of 1a) in IPAc (24 L) was slowly added. After addition, the mixture was stirred for 1 hour at 0°C, then heated to room temperature. and stirred for 4 hours. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.

Смесь охлаждали до –5–0°C и гасили водой (30 л), затем медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 8,5–9 и перемешивали в течение ночи при 0–5°C. С помощью HPLC показали, что промежуточное соединение полностью израсходовалось. The mixture was cooled to –5–0°C and quenched with water (30 L), then 30% aqueous NaOH was added slowly, adjusting pH to 8.5–9 and stirred overnight at 0–5°C. HPLC showed that the intermediate was completely consumed.

Медленно добавляли 30% водный раствор NaOH с регулированием pH до 11–12 при 0–10°C и перемешивали при к.т. в течение 30 мин, Фазы разделяли, водный слой экстрагировали с помощью IPAc (10 кг), объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (5 л), высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Затем фильтрат охлаждали до 0–5°C. Медленно добавляли 4 М HCl/IPA (8,0 кг, 151 моль) при 0–5°C. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 0–5°C. Смесь фильтровали, собирали твердое вещество, промывали с помощью MTBE (6 л) и высушивали под вакуумом с получением соединения 1f (3,10 кг, анализ 98%, выход 37%)A 30% aqueous NaOH solution was slowly added, adjusting the pH to 11–12 at 0–10°C and stirred at room temperature. for 30 min. The phases were separated, the aqueous layer was extracted with IPAc (10 kg), the combined organic phase was washed with brine (5 L), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was then cooled to 0–5°C. 4 M HCl/IPA (8.0 kg, 151 mol) was added slowly at 0–5°C. After addition, the reaction mixture was stirred for 4 h at 0–5°C. The mixture was filtered, collected the solid, washed with MTBE (6 L) and dried under vacuum to give compound 1f (3.10 kg, analysis 98%, yield 37%)

Альтернативный пример 34B.Alternative Example 34B.

Исходный материал A5 на схеме 34A в качестве альтернативы также можно получать следующим образом (реакционная схема 34B) и затем применять, как показано в альтернативном примере 34A выше.Starting material A5 in Scheme 34A can alternatively also be prepared as follows (Reaction Scheme 34B) and then used as shown in Alternate Example 34A above.

Подробно процедура состоит в следующем.The detailed procedure is as follows.

В трехгорлой колбе объемом 100 мл охлаждали раствор (1R,5S)–1–(4–бромфенил)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексана (5,00 г, 15,52 ммоль, 1,00 экв.) в безводном THF (50,00 мл) до –78°C в атмосфере N2. Добавляли по каплям н–BuLi (2,5 М в гексане, 7,45 мл, 1,20 экв.) при –78°C и перемешивали в течение 1 ч при –78°C. Добавляли по каплям раствор триметилбората (4,84 г, 46,56 ммоль, 5,26 мл, 3,00 экв.) в безводном THF (10,00 мл) при –78°C. После добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до 25°C и ее перемешивали при 25°C в течение 16 ч. После того, как исходный материал полностью расходовался, проводили контроль с помощью LC–MS и обнаруживали 74,23% целевого соединения. Реакционную смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане и гасили насыщенным раствором NH4Cl (50 мл). Регулировали pH смеси до 12–13 с помощью раствора NaOH (1 М) и экстрагировали ее с помощью EtOAc (30 мл x 3). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением остатка (18 г). Остаток очищали с помощью prep–HPLC (условия с TFA) с получением [4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]бороновой кислоты (4,60 г, 11,47 ммоль, выход 73,88%, соль TFA) в виде белого твердого вещества.In a 100 ml three-neck flask, a solution of (1 R .5 S )-1-(4-bromophenyl)-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane (5.00 g, 15.52 mmol, 1.00 eq.) in anhydrous THF (50.00 ml) to –78°C under N 2 atmosphere. Add n –BuLi (2.5 M in hexane, 7.45 mL, 1.20 eq.) dropwise at –78°C and stir for 1 hour at –78°C. A solution of trimethyl borate (4.84 g, 46.56 mmol, 5.26 mL, 3.00 eq) in anhydrous THF (10.00 mL) was added dropwise at –78°C. After addition, the reaction mixture was heated to 25°C and stirred at 25°C for 16 hours. After the starting material was completely consumed, LC–MS was monitored and 74.23% of the target compound was detected. The reaction mixture was cooled to 0°C in an ice bath and quenched with saturated NH 4 Cl solution (50 ml). Adjust the pH of the mixture to 12–13 using NaOH solution (1 M) and extract it with EtOAc (30 ml x 3). The aqueous layer was concentrated under reduced pressure to obtain a residue (18 g). The residue was purified by prep-HPLC (TFA conditions) to give [4-[( 1R , 5S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl]phenyl] boronic acid (4.60 g, 11.47 mmol, 73.88% yield, TFA salt) as a white solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ: 7,72 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,13 (d, 1H), 4,06–4,03 (m, 2H), 3,86 (d, 1H), 3,70–3,67 (m, 2H), 3,45–3,32 (m, 3H), 2,26–2,23 (m, 1H), 2,11–2,05 (m, 2H), 1,81–1,77 (m, 2H), 1,34–1,20 (m, 2H). ESI–MS 288 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ: 7.72 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.13 (d, 1H), 4.06–4.03 (m, 2H), 3.86 (d, 1H), 3.70–3.67 (m, 2H), 3.45–3.32 (m, 3H), 2.26–2.23 (m, 1H) , 2.11–2.05 (m, 2H), 1.81–1.77 (m, 2H), 1.34–1.20 (m, 2H). ESI–MS 288 [M+H] + .

Нагревали смесь [4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]бороновой кислоты (500,00 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв. соль TFA), метил–2–амино–5–бромпиридин–3–карбоксилата (433,22 мг, 1,88 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (91,46 мг, 0,125 ммоль, 0,10 экв.) и K2CO3 (518,29 мг, 3,75 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) и H2O (1,00 мл) до 100°C и перемешивали в течение 16 ч при 100°C в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до 30°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью prep–HPLC (нейтральные условия) с получением метил–2–амино–5–[4–[(1R,5S)–3–тетрагидропиран–4–ил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил]фенил]пиридин–3–карбоксилата (100,00 мг, выход 20,02%, чистота 98,47% в соответствии с HPLC) в виде коричневого твердого вещества. A mixture of [4-[(1 R .5 S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]phenyl]boronic acid (500.00 mg, 1.25 mmol) was heated , 1.00 equiv TFA salt), methyl 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylate (433.22 mg, 1.88 mmol, 1.50 equiv.), Pd(dppf)Cl 2 (91, 46 mg, 0.125 mmol, 0.10 eq.) and K 2 CO 3 (518.29 mg, 3.75 mmol, 3.00 eq.) in dioxane (5.00 ml) and H 2 O (1.00 ml) to 100°C and stirred for 16 hours at 100°C under N 2 atmosphere. The reaction mixture was cooled to 30°C and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (neutral conditions) to give methyl 2-amino-5-[4-[( 1R , 5S )-3-tetrahydropyran-4-yl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl]phenyl]pyridine-3-carboxylate (100.00 mg, 20.02% yield, 98.47% HPLC purity) as a brown solid.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ: 8,49 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,01–3,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,47–3,41 (m, 3H), 3,19 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,50–2,55 (m, 1H), 2,45–2,35 (m, 1H), 1,81–1,76 (m, 3H), 1,64–1,46 (m, 2H), 1,45–1,40 (m, 1H), 0,86–0,83 (m, 1H). ESI–MS 394 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ: 8.49 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4 .01–3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.47–3.41 (m, 3H), 3.19 (d, 1H), 2.65 (d, 1H ), 2.50–2.55 (m, 1H), 2.45–2.35 (m, 1H), 1.81–1.76 (m, 3H), 1.64–1.46 (m , 2H), 1.45–1.40 (m, 1H), 0.86–0.83 (m, 1H). ESI–MS 394 [M+H] + .

Пример 35: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 35 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4 –hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,50 (bs, 2H), 7,39 (d, 2H), 4,83 (bs, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,80–3,25 (m, 6H), 2,31–2,09 (m, 4H), 2,09–1,99 (m, 6H), 1,98–1,71 (m, 4H), 1,70–1,56 (m, 6H), 1,42–1,40 (m, 1H), 1,10 (t, 1H). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert - butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.05 (bs, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7. 69 (d, 2H), 7.50 (bs, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.83 (bs, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.80–3.25 (m, 6H), 2.31–2.09 (m, 4H), 2.09–1.99 (m, 6H), 1.98–1.71 (m, 4H), 1.70–1 .56 (m, 6H), 1.42–1.40 (m, 1H), 1.10 (t, 1H). (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 537 [M+H] + .

Промежуточное соединение 35a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 35a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 35b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane) was used –1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 35b) instead of (1R,5S)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.46 min; ESI–MS 414 [M+H] + .

Промежуточное соединение 35b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 35b : Methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли метил–5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточное соединение 7c) вместо метил–5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–аминоникотината гидрохлорид (промежуточного соединения 14c) и применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо дигидро–2H–пиран–4(3H)–она. (UPLC–MS) tR 0,73 мин; ESI–MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane -1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that methyl 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) was used –2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 7c) instead of methyl 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-aminonicotinate hydrochloride (intermediate 14c ) and used 4,4-difluorocyclohexanone instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC–MS) t R 0.73 min; ESI–MS 428 [M+H] + .

Пример 36: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 36 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1. 0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 2), за исключением того, что применяли (3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)метанол (промежуточное соединение 16a) вместо транс–4–аминоциклогексанола гидрохлорида. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,05 (s, 1H), 8,41 (d,1H), 8,18 (d,1H), 7,61 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,33–7,17 (m, 4H), 4,55 (t, 1H), 3,51 (d, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,07–1,99 (m, 1H), 1,41–1,22 (m, 3H), 1,17–0,98 (m, 9H), 0,79 (d, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 433 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 2), except that (3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)methanol (intermediate 16a) was used instead of trans -4-aminocyclohexanol hydrochloride. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 (d,1H), 8.18 (d,1H), 7.61 (d, 2H), 7, 48 (dd, 1H), 7.33–7.17 (m, 4H), 4.55 (t, 1H), 3.51 (d, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.41–1.22 (m, 3H), 1.17–0.98 (m, 9H), 0.79 (d , 1H). (UPLC–MS) t R 0.54 min; ESI–MS 433 [M+H] + .

Пример 37: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 37 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1–бромбут–2–ин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,21 (s,1H), 2,98–2,58 (m, 3H), 1,84 (dd, 8H), 1,49–1,17 (m, 5H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture stirred at room temperature. within 30 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 21 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.60 (d, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 1H ), 2.98–2.58 (m, 3H), 1.84 (dd, 8H), 1.49–1.17 (m, 5H), 0.78 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.54 min; ESI–MS 445 [M+H] + .

Пример 38: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 38 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–(йодметил)оксетан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,73–4,61 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,84–3,67 (m, 1H), 3,52–3,38 (m, 2H), 3,27–3,12 (m, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,80 (s, 2H), 1,95–1,76 (m, 5H), 1,54–1,14 (m, 6H), 0,76 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-(iodomethyl)oxetane was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60°C for 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.73–4.61 (m, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.84 –3.67 (m, 1H), 3.52–3.38 (m, 2H), 3.27–3.12 (m, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.80 (s , 2H), 1.95–1.76 (m, 5H), 1.54–1.14 (m, 6H), 0.76 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 463 [M+H] + .

Пример 39: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 39 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidine-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли 1–(2,2,2–трифторэтил)пиперидин–4–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d,1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,55 (bs, 1H), 3,80–3,62 (m, 1H), 3,20–3,04 (m, 3H), 2,88 (d, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,46 (dd, 1H), 2,41–2,29 (m, 2H), 2,15 (t, 1H), 1,99–1,69 (m, 8H), 1,49–1,17 (m, 7H), 1,15 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,62 мин; ESI–MS 558 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one was used instead of 1 –(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d,1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.80–3.62 (m, 1H), 3.20–3.04 (m, 3H) , 2.88 (d, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.41–2.29 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 1.99–1.69 (m, 8H), 1.49–1.17 (m, 7H), 1.15 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.62 min; ESI–MS 558 [M+H] + .

Пример 40: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2–морфолиноэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 40 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2-morpholinoethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a) и применяли 4–(2–бромэтил)морфолин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,65–3,49 (m, 4H), 3,08 (d, 1H), 2,61 (t, 2H), 2,59–2,39 (m, 9H), 2,15–1,98 (m, 6H), 1,85–1,73 (m, 1H), 1,70–1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 1H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 532 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1S, 5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) and 4-(2- bromoethyl)morpholine instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine, and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.32 (s, 1H) , 3.65–3.49 (m, 4H), 3.08 (d, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.59–2.39 (m, 9H), 2.15–1 .98 (m, 6H), 1.85–1.73 (m, 1H), 1.70–1.54 (m, 6H), 1.31 (t, 1H), 0.75 (dd, 1H ). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 532 [M+H] + .

Промежуточное соединение 40a: 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Intermediate 40a : 5–(4–((1S,5R)–3–azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)–2–amino–N–(4–hydroxybicyclo[2.2.2]octane– 1-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 5a), за исключением того, что применяли (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–((4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат (промежуточное соединение 40b) вместо (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 5b). Одну фракцию указанного в заголовке соединения получали в виде гидрохлоридной соли после выпаривания диоксана; другую фракцию получали в виде соли TFA после дополнительной очистки с помощью prepHPLC (способ 1a). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 419 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R) –4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a), except that (1S,5R) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2] octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 40b) instead of (1S,5R) -tert -butyl-1-(4 –(6-amino-5-(((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 5b). One fraction of the title compound was obtained as the hydrochloride salt after evaporation of the dioxane; the other fraction was obtained as the TFA salt after further purification by prepHPLC (method 1a). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 419 [M+H] + .

Промежуточное соединение 40b: (1S,5R)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–((4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилат Intermediate 40b : (1S,5R)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-((4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl) phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 5c) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 4–аминобицикло[2.2.2]октан–1–ола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 1,05 мин; ESI–MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-( tert - butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 5c) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used 4-aminobicyclo[2.2.2]octan-1-ol hydrochloride instead of trans –4-aminocyclohexanol. (UPLC–MS) t R 1.05 min; ESI–MS 519 [M+H] + .

Пример 41: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–(2,2,2–трифторэтокси)этил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 41 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl)- 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2–(2,2,2–трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 41a) вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,15 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,80–3,63 (m, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,75–2,60 (m, 3H), 1,86 (m, 5H), 1,51–1,15 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 519 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate (intermediate 41a) was used instead of 1 ,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.15 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7, 63 (d, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80–3.63 (m, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.75–2.60 (m, 3H), 1.86 (m, 5H), 1.51–1.15 (m, 6H). (UPLC–MS) t R 0.60 min; ESI–MS 519 [M+H] + .

Промежуточное соединение 41a: 2–(2,2,2–трифторэтокси)этилтрифторметансульфонат Intermediate 41a : 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethyl trifluoromethanesulfonate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли 2–(2,2,2–трифторэтокси)этанол вместо 1,3–дифторпропан–2–ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a), except that 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)ethanol was used instead of 1,3-difluoropropane-2 -ol, and it was obtained as a crude oil, which was used without further purification.

Пример 42: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 42 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) –3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли дигидро–2H–пиран–4(3H)–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,62 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,06–3,97 (m, 3H), 3,75–3,43 (m, 4H), 3,29–3,26 (m, 2H), 2,28–2,19 (m, 1H), 2,07–2,03 (m, 6H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,75–1,63 (m, 1H), 1,63–1,61 (m, 6H), 1,63–1,61 (m, 1H), 1,25–1,17 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1R ,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and dihydro-2H- pyran-4(3H)-one instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.62 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.06–3.97 (m, 3H), 3.75– 3.43 (m, 4H), 3.29–3.26 (m, 2H), 2.28–2.19 (m, 1H), 2.07–2.03 (m, 6H), 2. 03–1.96 (m, 2H), 1.75–1.63 (m, 1H), 1.63–1.61 (m, 6H), 1.63–1.61 (m, 1H), 1.25–1.17 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 503 [M+H] + .

Пример 43: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамид Example 43 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide

В раствор 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a, 50 мг, 0,168 ммоль) в 2 мл DMF/EtOH/воды (2:1:1) добавляли 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидин (60,9 мг, 0,168 ммоль), K2CO3 (69,5 мг, 0,503 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11,8 мг, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при 80°C, затем охлаждали и разбавляли с помощью 5 мл EtOAc и фильтровали через слой Na2SO4. После концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,75 (s, 1H), 2,50–2,22 (m, 6H), 1,95–1,65 (m, 6H), 1,62 (d, 1H), 1,52–1,48 (m, 4H), 1,46–1,34 (m, 6H), 1,32–1,15 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,46 мин; APCI–MS 437,3 [M+H]+.1-(3-(4-(4 ,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine (60.9 mg, 0.168 mmol), K 2 CO 3 (69.5 mg, 0.503 mmol) and PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (11.8 mg, 0.017 mmol). The reaction mixture was stirred for 15 minutes. at 80°C, then cooled and diluted with 5 ml EtOAc and filtered through a pad of Na 2 SO 4 . After concentration under reduced pressure, the crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.75 (s, 1H), 2.50–2.22 (m, 6H), 1.95 –1.65 (m, 6H), 1.62 (d, 1H), 1.52–1.48 (m, 4H), 1.46–1.34 (m, 6H), 1.32–1 .15 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.46 min; APCI–MS 437.3 [M+H] + .

Промежуточное соединение 43a: 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамид Intermediate 43a : 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бромникотиновую кислоту вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли циклогексанамин вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки. (HPLC–MS) tR 0,98 мин; ESI–MS 208/300 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-bromonicotinic acid was used instead of 2-amino-5-(4-((1R ,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used cyclohexanamine instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was used without further purification. (HPLC–MS) t R 0.98 min; ESI–MS 208/300 [M+H] + .

Пример 44: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,1–диоксидотетрагидро–2H–тиопиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 44 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)–N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (1), за исключением того, что применяли дигидро–2H–тиопиран–4(3H)–он–1,1–диоксид вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,48–3,35 (m, 2H), 3,19–2,91 (m, 5H), 2,62–2,51 (m, 2H), 2,17–1,97 (m, 4H), 1,89–1,83 (m, 5H), 1,45–1,19 (m, 6H), 0,81 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (1), except that dihydro-2H-thiopyran-4(3H)-one-1,1-dioxide was used instead 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.82–3.65 (m, 1H), 3.48–3.35 (m, 2H) , 3.19–2.91 (m, 5H), 2.62–2.51 (m, 2H), 2.17–1.97 (m, 4H), 1.89–1.83 (m, 5H), 1.45–1.19 (m, 6H), 0.81 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 525 [M+H] + .

Пример 45: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамид Example 45 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли (4–метилпиперазин–1–ил)–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)метанон вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил) пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,46 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 3,82–3,55 (m, 1H), 3,35 (t, 4H), 2,31–2,22 (t, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,29 мин; APCI–MS 422 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that (4 –methylpiperazin-1-yl)-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)methanone instead of 1-(3-(4-(4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.46 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7. 47 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 3.82–3.55 (m, 1H), 3.35 (t, 4H), 2.31–2.22 (t, 4H) , 2.21 (s, 3H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1 .35–1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.29 min; APCI–MS 422 [M+H] + .

Пример 46: 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 46 : 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide

В сосуд для микроволновой обработки загружали 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b, 33 мг, 0,10 ммоль), (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 46a, 38,3 мг, 0,11 ммоль) и XPhos Pd (7,39 мг, 0,01 ммоль). Добавляли диоксан (1 мл) с последующим добавлением 3 н. водн. раствора K3PO4 (0,10 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин и затем подвергали облучению в микроволновом реакторе при 120°C в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью prepHPLC (способ 1b) с получением указанного в заголовке соединения. UPLC–HRMS tR 3,21 мин; ESI 441,26 [M+H]+.The microwave vessel was loaded with 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 33 mg, 0.10 mmol), (R)- 2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a, 38, 3 mg, 0.11 mmol) and XPhos Pd (7.39 mg, 0.01 mmol). Dioxane (1 ml) was added followed by 3N. aq. K 3 PO 4 solution (0.10 ml, 0.30 mmol). The reaction mixture was purged with a stream of nitrogen for 5 min and then irradiated in a microwave reactor at 120°C for 30 min. After cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by prepHPLC (Method 1b) to give the title compound. UPLC–HRMS t R 3.21 min; ESI 441.26 [M+H] + .

Промежуточное соединение 46a: (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 46a : (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dione

Встряхивали раствор 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b, 112 мг, 0,40 ммоль), (R)–(2)–метилпирролидина (37,5 мг, 0,44 ммоль) и уксусной кислоты (2,4 мг, 0,040 ммоль) в THF (2 мл) в течение 2 ч при к.т. и добавляли триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,52 ммоль). Полученную реакционную смесь встряхивали в течение 18 ч. и затем фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием с помощью THF. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI–MS 349 [M+H]+.Shake a solution of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b, 112 mg, 0.40 mmol), (R )-(2)-methylpyrrolidine (37.5 mg, 0.44 mmol) and acetic acid (2.4 mg, 0.040 mmol) in THF (2 ml) for 2 hours at room temperature. and sodium triacetoxyborohydride (110 mg, 0.52 mmol) was added. The resulting reaction mixture was shaken for 18 hours and then filtered through an SPE carbonate cartridge, followed by washing with THF. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI–MS 349 [M+H] + .

Промежуточное соединение 46b: 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 46b : 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde

Перемешивали раствор (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты (67 мг, 0,40 ммоль) и N–метилиминодиуксусной кислоты (65 мг, 0,44 ммоль) в DMF (2 мл) при 90°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через карбонатный картридж SPE с последующим промыванием ацетонитрилом три раза. Фильтрат и промывные растворы концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяли без дополнительной очистки. ESI–MS 558 [2M+H]+.Stir a solution of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid (67 mg, 0.40 mmol) and N-methyliminodiacetic acid (65 mg, 0.44 mmol) in DMF (2 ml) at 90°C for 18 hours The reaction mixture was cooled and filtered through an SPE carbonate cartridge, followed by washing with acetonitrile three times. The filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound, which was used without further purification. ESI–MS 558 [2M+H] + .

Пример 47: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(3,3,3–трифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 47 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(3,3,3-trifluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3,3,3–трифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,40 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,72–2,64 (m, 4H), 1,86 (m, 5H), 1,49–1,14 (m, 6H), 0,78 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,60 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3,3,3-trifluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.09 (m, 1H ), 2.72–2.64 (m, 4H), 1.86 (m, 5H), 1.49–1.14 (m, 6H), 0.78 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.60 min; ESI–MS 489 [M+H] + .

Пример 48: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 48 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,95 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,70–7,57 (m, 2H), 7,36 (bs, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,80–4,62 (m, 2H), 4,59 (d, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,77–3,52 (m, 4H), 3,51–3,35 (m, 3H), 2,24 (bs, 1H), 1,87 (t, 4H), 1,59–1,13 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-fluoroethane was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.95 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7. 70–7.57 (m, 2H), 7.36 (bs, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.80–4.62 (m, 2H), 4.59 (d, 1H) , 4.08 (bs, 1H), 3.77–3.52 (m, 4H), 3.51–3.35 (m, 3H), 2.24 (bs, 1H), 1.87 (t , 4H), 1.59–1.13 (m, 6H). (UPLC–MS) t R 0.46 min; ESI–MS 439 [M+H] + .

Пример 49: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–морфолинофенил)никотинамид Example 49 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-morpholinophenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)морфолин вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,03 (s, 2H), 3,85–3,65 (m, 1H), 3,77 (t, 4H), 3,14 (t, 4H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,80 (dd, 1H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,60 мин; APCI–MS 381 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 4- (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)morpholine instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7. 03 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 3.85–3.65 (m, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.14 (t, 4H), 1.90 –1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.80 (dd, 1H), 1.38–1.20 (m, 4H), 1.19–1 .05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.60 min; APCI–MS 381 [M+H] + .

Пример 50: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 50 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2–дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 60 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,32–7,11 (m, 4H), 4,58 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (bs, 1H), 3,00–2,66 (m, 5H), 1,86 (bs, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,48–1,18 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,81 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2-difluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a ) and the reaction mixture was stirred at room temperature. within 60 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 32–7.11 (m, 4H), 4.58 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (bs, 1H), 3.00–2.66 (m, 5H) , 1.86 (bs, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.48–1.18 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.81 min; ESI–MS 471 [M+H] + .

Пример 51: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–цианоэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 51 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-cyanoethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-((1r, 4S)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–бромпропаннитрил вместо 4–(3–бромпропил)морфолина и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 24 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,81–2,62 (m, 6H), 1,99–1,78 (m, 5H), 1,48–1,18 (m, 6H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 446 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-bromopropanenitrile was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine and the reaction mixture was stirred at 60° C for 24 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d , 2H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3 .09 (d, 1H), 2.81–2.62 (m, 6H), 1.99–1.78 (m, 5H), 1.48–1.18 (m, 6H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 446 [M+H] + .

Пример 52: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–морфолинопропокси)фенил)никотинамид Example 52 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)морфолин вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил) пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,58 (t, 4H), 2,50–2,22 (m, 6H), 1,90–1,78 (m, 4H), 1,78–1,69 (m, 2H), 1,63 (dd, 1H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,40 мин; APCI–MS 439 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 4- (3–(4–(4,4,5,5–tetramethyl–1,3,2–dioxaborolan–2–yl)phenoxy)propyl)morpholine instead of 1–(3–(4–(4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.35 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 06 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.82–3.68 (m, 1H), 3.58 (t, 4H), 2.50 –2.22 (m, 6H), 1.90–1.78 (m, 4H), 1.78–1.69 (m, 2H), 1.63 (dd, 1H), 1.38–1 .20 (m, 4H), 1.19–1.05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.40 min; APCI–MS 439 [M+H] + .

Пример 53: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 53 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(3–морфолинопропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 3–бромпроп–1–ин вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,13 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,52–3,38 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,95–1,75 (m, 4H), 1,44–1,19 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(3-morpholinopropyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 5), except that 3-bromoprop-1-yne was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.52–3.38 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.95–1.75 ( m, 4H), 1.44–1.19 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 431 [M+H] + .

Пример 54: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(проп–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 54 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(prop-2-in-1-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 3–бромпроп–1–ин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,76–3,70 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,45–3,37 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,71–2,69 (m, 2H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,51–1,17 (m, 5H), 0,80 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 431 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 3-bromoprop-1-yne was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.76–3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.45 –3.37 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.71–2.69 (m, 2H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1.51–1.17 (m, 5H), 0.80 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 431 [M+H] + .

Пример 55: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)–2–хлорфенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 55 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)-2-chlorophenyl)-2-amino-N-((1r, 4R)–4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил) никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (R)–6–(1–(4–бром–3–хлорфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 55a) вместо (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,17 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,42–7,44 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,34 (bs, 2H), 4,62 (s, 3H), 4,55 –4,57 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,35–3,54 (m, 4H), 3,20–3,24 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,78–1,88 (m, 4H), 1,20–1,41 (m, 4H), 1,11 (bs, 3H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 471/473 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro was used [3.3]heptane (intermediate 55a) instead of (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.17 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.42–7.44 (m, 2H), 7.40 (m, 1H ), 7.34 (bs, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.55–4.57 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35–3.54 ( m, 4H), 3.20–3.24 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.78–1.88 (m, 4H), 1.20–1.41 (m, 4H), 1.11 (bs, 3H). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 471/473 [M+H] + .

Промежуточное соединение 55a: (R)–6–(1–(4–бром–3–хлорфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 55a : (R)-6-(1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептана (промежуточного соединения 3b), за исключением того, что применяли (R)–1–(4–бром–3–хлорфенил)этанамин вместо (R)–1–(4–бромфенил)этанамина. (UPLC–MS) tR 0,63 мин; ESI–MS 316/318 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b), except that ( R)-1-(4-bromo-3-chlorophenyl)ethanamine instead of (R)-1-(4-bromophenyl)ethanamine. (UPLC–MS) t R 0.63 min; ESI–MS 316/318 [M+H] + .

Пример 56: 2–амино–5–(2–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 56 : 2-amino-5-(2-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил) никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 56a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). UPLC–HRMS tR 3,22 мин; ESI 441,26 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 56a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) –6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). UPLC–HRMS t R 3.22 min; ESI 441.26 [M+H] + .

Промежуточное соединение 56a: (R)–2–(2–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 56a : (R)-2-(2-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dione

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 56b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 349 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane –4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 56b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI–MS 349 [M+H] + .

Промежуточное соединение 56b: 3–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 56b : 3-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2–фтор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 576 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that they used (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI–MS 576 [2M+H 2 O+H] + .

Пример 57: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 57 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo [2.2.2]octan–1–yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло [2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). После очистки указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 10,00 (bs, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,83 (td, 2H), 4,74 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 3,89–3,57 (m, 4H), 3,18 (d, 1H), 2,24 (bs, 1H), 2,13–1,97 (m, 6H), 1,74–1,53 (m, 6H), 1,48 (bs, 1H), 1,17 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R, 5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and 1-bromo-2 -fluoroethane instead of 1,3-difluoropropane-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a). After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 10.00 (bs, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7. 77 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.83 (td, 2H), 4.74 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H ), 3.89–3.57 (m, 4H), 3.18 (d, 1H), 2.24 (bs, 1H), 2.13–1.97 (m, 6H), 1.74– 1.53 (m, 6H), 1.48 (bs, 1H), 1.17 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.53 min; ESI–MS 465 [M+H] + .

Пример 58: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 58 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4–hydroxy–4–methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 35a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) и пропускали через ионообменный картридж (PL–HCO3) для обессоливания с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (d,1H), 7,59 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62–2,56 (m, 1H), 2,00 (bs, 2H), 1,88–1,76 (m, 8H), 1,67–1,53 (m, 4H), 1,50–1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,86–0,68 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,61 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 35a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert - butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (method 1a) and passed through an ion exchange cartridge (PL–HCO 3 ) for desalting to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.10 (d,1H), 7.59 (d, 2H), 7. 25 (d, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.62–2.56 (m, 1H), 2.00 (bs, 2H), 1.88–1.76 (m, 8H), 1.67–1.53 (m, 4H), 1.50–1.43 (m , 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.86–0.68 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 0.61 min; ESI–MS 525 [M+H] + .

Пример 59: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 59 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил) никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидрокси–4– метилциклогексил)карбамоил) пиридин–3–ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 59a) вместо (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,25 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H) 7,71–7,54 (m, 2H), 7,49–7,28 (m, 2H), 7,12 (bs, 2H), 4,61 (bs, 4H), 4,31 (s, 1H), 3,89–3,68 (m, 2H), 3,31 (s, 15H), 3,27–2,99(m, 2H), 1,86–1,69 (m, 2H), 1,66–1,52 (m, 2H), 1,51–1,35 (m, 5H), 1,16 (s, 1H), 1,30–0,95 (m, 2H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridine-3 was used -yl)boronic acid (intermediate 59a) instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.11 (d, 1H) 7.71–7.54 (m, 2H) , 7.49–7.28 (m, 2H), 7.12 (bs, 2H), 4.61 (bs, 4H), 4.31 (s, 1H), 3.89–3.68 (m , 2H), 3.31 (s, 15H), 3.27–2.99(m, 2H), 1.86–1.69 (m, 2H), 1.66–1.52 (m, 2H ), 1.51–1.35 (m, 5H), 1.16 (s, 1H), 1.30–0.95 (m, 2H). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 451 [M+H] + .

Промежуточное соединение 59a: (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота Intermediate 59a : (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 59b) вместо 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC–MS) tR 0,33 мин; ESI–MS 394 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a), except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b) instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4 –hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC–MS) t R 0.33 min; ESI–MS 394 [M+H] + .

Промежуточное соединение 59b: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Intermediate 59b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that trans -4-amino-1 was used -methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC–MS) t R 0.68 min; ESI–MS 328/330 [M+H] + .

Пример 60: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(бут–2–ин–1–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 60 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(but-2-in-1-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бромбут–2–ин вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,77–3,71 (m, 1H), 3,43–3,37 (m, 3H), 3,22 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 1,93–1,78 (m, 8H), 1,44–1,19 (m, 6H), 0,79 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,54 мин; ESI–MS 445 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromobut-2-yne was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compounds 6a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.77–3.71 (m, 1H), 3.43–3.37 (m, 3H) , 3.22 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.80 (d, 1H), 1.93–1.78 (m, 8H), 1.44–1.19 (m , 6H), 0.79 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.54 min; ESI–MS 445 [M+H] + .

Пример 61: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(пиперидин–1–ил)фенил)никотинамид Example 61 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(пиперидин–1–ил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,33 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,82–3,68 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 1,90–1,78 (m, 2H), 1,78–1,69 (m, 2H), 1,68–1,49 (m, 7H), 1,38–1,20 (m, 4H), 1,19–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,40 мин; APCI–MS 379 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 4- (piperidin-1-yl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.33 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7. 01 (s, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.82–3.68 (m, 1H), 3.17 (t, 4H), 1.90–1.78 (m, 2H) , 1.78–1.69 (m, 2H), 1.68–1.49 (m, 7H), 1.38–1.20 (m, 4H), 1.19–1.05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.40 min; APCI–MS 379 [M+H] + .

Пример 62: 2–амино–N–(3–(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 62 : 2-amino-N-(3-(hydroxymethyl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4 –yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 28a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,92 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 7,61 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15–4,09 (m, 1H), 3,88–3,82 (m, 2H), 3,42–3,36 (m, 3H), 3,10 (bs, 1H), 2,65–2,34 (m, 12H), 1,85–1,75 (m, 3H), 1,45–1,31 (m, 6H), 0,77 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,49 мин; ESI–MS 491 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 28a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 -( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) followed by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.92 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7. 25 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15–4.09 (m, 1H), 3.88–3.82 (m, 2H), 3.42–3.36 ( m, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.65–2.34 (m, 12H), 1.85–1.75 (m, 3H), 1.45–1.31 (m, 6H), 0.77 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.49 min; ESI–MS 491 [M+H] + .

Пример 63: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1S,5R)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 63 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1S,5R)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан–3–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61–4,56 (m, 2H), 4,52–4,48 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,80–3,74 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57–2,51 (m, 3H), 2,14–1,98 (m, 6H), 1,88–1,85 (m, 1H), 1,71–1,55 (m, 6H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,83–0,80 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1R ,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetane-3- it instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61–4.56 (m, 2H), 4.52–4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 1H) , 3.80–3.74 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57–2.51 (m, 3H), 2.14–1.98 (m, 6H), 1 .88–1.85 (m, 1H), 1.71–1.55 (m, 6H), 1.45–1.35 (m, 1H), 0.83–0.80 (m, 1H) . (UPLC–MS) t R 0.51 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Пример 64: 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 64 : 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло [3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло [2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли оксетан–3–он вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,61–4,56 (m, 2H), 4,52–4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,81–3,76 (m, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,57–2,51 (m, 3H), 2,07–2,03 (m, 6H), 1,88–1,85 (m, 1H), 1,65–1,61 (m, 6H), 1,45–1,35 (m, 1H), 0,83–0,80 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 0,55 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R ,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and oxetane-3- it instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.34 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.61–4.56 (m, 2H), 4.52–4.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1H) , 3.81–3.76 (m, 1H), 3.03 (d, 1H), 2.57–2.51 (m, 3H), 2.07–2.03 (m, 6H), 1 .88–1.85 (m, 1H), 1.65–1.61 (m, 6H), 1.45–1.35 (m, 1H), 0.83–0.80 (m, 1H) . (UPLC–MS) t R 0.55 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Пример 65: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–((2–(4–метилпиперазин–1–ил)этил)карбамоил)фенил)никотинамид Example 65 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-((2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)carbamoyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 4–(6–амино–5–(циклогексилкарбамоил)пиридин–3–ил)бензойную кислоту (промежуточное соединение 65a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил) никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2–(4–метилпиперазин–1–ил)этанамин вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2c) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно–белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,50 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 3,82–3,65 (m, 1H), 3,40 (q, 2H), 3,32–3,13 (m, 3H), 2,99–2,83 (m, 1H), 2,43–2,31 (m, 6H), 2,17 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,40–1,25 (m, 4H), 1,20–1,10 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,28 мин; APCI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) –tert -butyl–1–(4–(6–amino–5–(((1r,4R)–4–hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin–3–yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 4-(6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid was used ( intermediate 65a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanamine instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by normal phase chromatography (method 2c) to give the title compound as an off-white solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.50 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7. 91 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.25 (s, 2H), 3.82–3.65 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 3.32 –3.13 (m, 3H), 2.99–2.83 (m, 1H), 2.43–2.31 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.90–1 .80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.40–1.25 (m, 4H), 1.20 –1.10 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.28 min; APCI–MS 465 [M+H] + .

Промежуточное соединение 65a: 4–(6–амино–5–(циклогексилкарбамоил)пиридин–3–ил)бензойная кислота Intermediate 65a : 4-(6-amino-5-(cyclohexylcarbamoyl)pyridin-3-yl)benzoic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)бензойную кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. Неочищенный продукт растирали с 2–пропанолом с получением коричневатого твердого вещества, которое очищали с помощью prepHPLC (способ 1a). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении, затем повышали основность с помощью Na2CO3, после чего указанное в заголовке соединение осаждалось в виде бесцветного твердого вещества, которое отфильтровывали и высушивали при пониженном давлении. (HPLC–MS) tR 1,52 мин; ESI–MS 340 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 –dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The crude product was triturated with 2-propanol to give a brownish solid, which was purified by prepHPLC (method 1a). The pure fractions were collected and concentrated under reduced pressure, then increased in basicity with Na 2 CO 3 , after which the title compound precipitated as a colorless solid, which was filtered and dried under reduced pressure. (HPLC–MS) t R 1.52 min; ESI–MS 340 [M+H] + .

Пример 66: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 66 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)- N–((1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 6a) вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,57 (dd, 3H), 3,81–3,65 (m, 1H), 3,46–3,35 (m, 2H), 3,08 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,05–1,76 (m, 5H), 1,53–1,16 (m, 6H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,68 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) was used instead of 4-(3 –bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.57 (dd, 3H), 3.81–3.65 (m, 1H), 3.46 –3.35 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.05–1.76 (m, 5H), 1.53–1.16 (m, 6H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.68 min; ESI–MS 471 [M+H] + .

Пример 67: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 67 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2,2–трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,46–8,31 (m, 2H), 8,18 (bs, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,29 (bs, 1H), 7,23 (d, 2H), 3,83–3,54 (m, 1H), 3,51–3,24 (m, 5H), 3,11 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,29–1,21 (m, 1H), 1,42–1,18 (m, 4H), 1,14 (bs, 1H), 0,85–0,79 (m, 1H). (UPLC–MS) tR 1,04 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.46–8.31 (m, 2H), 8.18 (bs, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.29 (bs, 1H ), 7.23 (d, 2H), 3.83–3.54 (m, 1H), 3.51–3.24 (m, 5H), 3.11 (d, 1H), 2.92 ( d, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1.29–1.21 (m, 1H), 1.42–1.18 (m, 4H), 1.14 (bs, 1H), 0.85–0.79 (m, 1H). (UPLC–MS) t R 1.04 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Пример 68: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,3R)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид Example 68 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,3R)- 3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 3), за исключением того, что применяли (6–амино–5–(((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновую кислоту (промежуточное соединение 68a) вместо (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,65 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,73 (dd, 2H), 4,65–4,54 (m, 4H), 4,45–4,39 (m, 1H), 4,16–4,10 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,90 (bs, 1H), 2,21 (s, 2H), 2,04–1,94 (m, 6H), 1,60 (bs, 2H), 1,49–1,43 (m, 3H). (UPLC–MS) tR 0,56 мин; ESI–MS 489 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-( (1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 3), except that (6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridine-3 was used -yl)boronic acid (intermediate 68a) instead of (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a). 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.65 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7. 59 (d, 2H), 4.73 (dd, 2H), 4.65–4.54 (m, 4H), 4.45–4.39 (m, 1H), 4.16–4.10 ( m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.04–1.94 (m, 6H), 1.60 (bs , 2H), 1.49–1.43 (m, 3H). (UPLC–MS) t R 0.56 min; ESI–MS 489 [M+H] + .

Промежуточное соединение 68a: 6–амино–5–(((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновая кислота Intermediate 68a : 6-amino-5-(((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (6–амино–5–(((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)бороновой кислоты (промежуточного соединения 3a), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид (промежуточное соединение 68b) вместо 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 332 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (6-amino-5-(((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)boronic acid (intermediate 3a), except that 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide (intermediate 68b) instead of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4 –hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 332 [M+H] + .

Промежуточное соединение 68b: 2–амино–5–бром–N–((1r,3r)–3–гидроксиадамантан–1–ил)никотинамид Intermediate 68b : 2-amino-5-bromo-N-((1r,3r)-3-hydroxyadamantan-1-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли 3–амино–1–адамантанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 366/368 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that 3-amino-1-adamantanol was used instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC–MS) t R 0.82 min; ESI–MS 366/368 [M+H] + .

Пример 69: 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамид Example 69 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 4–(морфолин–4–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,47 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (s, 2H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,50 (m, 8H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,51 мин; APCI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 4- (morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7. 51 (d, 2H), 7.49 (s, 2H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70–3.50 (m, 8H), 1.90–1.80 ( m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.35–1.29 (m, 4H), 1.28–1, 05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.51 min; APCI–MS 409 [M+H] + .

Пример 70: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(оксетан–3–илметил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 70 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(oxetan-3-ylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0 ]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли оксетан–3–илметилтрифторметансульфонат (промежуточное соединение 70a) вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,66 (dt, 2H), 4,58 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,90–3,66 (m, 1H), 3,43–3,35 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,19–3,09 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 2,79 (d, 2H), 2,62–2,51 (m, 2H), 1,98–1,75 (m, 5H), 1,48–1,13 (m, 5H), 0,75 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 463 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that oxetan-3-ylmethyltrifluoromethanesulfonate (intermediate 70a) was used instead of 1,3-difluoropropane-2- yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8 .11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.66 (dt, 2H), 4.58 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.90–3.66 (m, 1H), 3.43–3.35 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.19 –3.09 (m, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.79 (d, 2H), 2.62–2.51 (m, 2H), 1.98–1.75 (m , 5H), 1.48–1.13 (m, 5H), 0.75 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.46 min; ESI–MS 463 [M+H] + .

Промежуточное соединение 70a: оксетан–3–илметилтрифторметансульфонат Intermediate 70a : Oxetan-3-ylmethyltrifluoromethanesulfonate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a), за исключением того, что применяли оксетан–3–илметанол вместо 1,3–дифторпропан–2–ола, и его получали в виде неочищенного масла, которое применяли без дополнительной очистки.The title compound was prepared in a manner similar to 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate 6a), except that oxetan-3-ylmethanol was used instead of 1,3-difluoropropan-2-ol and was prepared in in the form of crude oil, which was used without further purification.

Пример 71: 2–амино–N–((1s,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 71 : 2-amino-N-((1s,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl )phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли цис–4–аминоциклогексанола гидрохлорид вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,49–8,34 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,43 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,81–3,59 (m, 4H), 1,88–1,62 (m, 5H), 1,61–1,44 (m, 5H), 1,35 (s, 6H), 1,16 (s, 2H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 435 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used cis -4-aminocyclohexanol hydrochloride instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to obtain the title compound as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.49–8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.36 (s, 2H ), 7.16 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.81–3.59 (m, 4H), 1.88–1.62 ( m, 5H), 1.61–1.44 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.16 (s, 2H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 435 [M+H] + .

Промежуточное соединение 71a: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновая кислота Intermediate 71a : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 71b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,40 мин; ESI–MS 338 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl was used )nicotinate (intermediate 71b) instead of (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.40 min; ESI–MS 338 [M+H] + .

Промежуточное соединение 71b: метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 71b : Methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 7b), за исключением того, что применяли 2–йодпропан вместо 1–бром–2–метоксиэтана. (UPLC–MS) tR 0,65 мин; ESI–MS 352 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl-2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-yl)phenyl )nicotinate (intermediate 7b), except that 2-iodopropane was used instead of 1-bromo-2-methoxyethane. (UPLC–MS) t R 0.65 min; ESI–MS 352 [M+H] + .

Пример 72: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 72 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)nicotinamide

В раствор (4–(бромметил)фенил)бороновой кислоты (73,1 мг, 0,340 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли (R)–2–метилпирролидин (29,0 мг, 0,340 ммоль) и K2CO3 (78 мг, 0,567 ммоль) при к.т. в атмосфере азота и полученную суспензию белого цвета перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Добавляли воду (1 мл) при к.т. с последующим добавлением 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 59b, 150 мг, 0,283 ммоль) в ацетонитриле (2 мл). Затем добавляли PdCl2(dppf) (10,37 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 60 мин. После фильтрации через слой целита и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO3 и EtOAc. После разделения фаз водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,75 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,38 (bs, 2H), 4,67–4,53 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,58–3,49 (m, 1H), 3,37–3,18 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,06–1,88 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,51 (d, 4H), 1,39 (dd, 3H), 1,22 (d, 3H). (UPLC–MS) tR 0,47 мин; ESI–MS 423 [M+H]+.(R)-2-methylpyrrolidine (29.0 mg, 0.340 mmol) and K 2 CO 3 ( 78 mg, 0.567 mmol) at room temperature. under a nitrogen atmosphere and the resulting white suspension was stirred at 60°C for 2 hours. Water (1 ml) was added at room temperature. followed by the addition of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 59b, 150 mg, 0.283 mmol) in acetonitrile (2 ml). PdCl 2 (dppf) (10.37 mg, 0.014 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 90°C for 60 minutes. After filtration through a pad of celite and concentration under reduced pressure, the crude product was diluted with sat. aq. a solution of NaHCO 3 and EtOAc. After phase separation, the aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by normal phase chromatography (Method 2b) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.75 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7. 85 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (bs, 2H), 4.67–4.53 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.58–3.49 (m, 1H), 3.37–3.18 (m, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.06–1.88 (m , 2H), 1.83 (s, 2H), 1.65 (dd, 2H), 1.51 (d, 4H), 1.39 (dd, 3H), 1.22 (d, 3H). (UPLC–MS) t R 0.47 min; ESI–MS 423 [M+H] + .

Пример 73: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2–фторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 73 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2-fluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4-hydroxybicyclo [2.2.2]octan–1–yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 40a) вместо 5–(4–((1S,5R)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил) никотинамида (промежуточного соединения 5a) и применяли 1–бром–2–фторэтан вместо 4–(3–бромпропил)морфолина, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,35 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,92 (s, 2H), 4,55 (td, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,84 (t, 1H), 2,76 (t, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,54–2,51 (m, 1H), 2,13–1,96 (m, 6H), 1,83 (dd, 1H), 1,73–1,54 (m, 6H), 1,34 (t, 1H), 0,78 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,51 мин; ESI–MS 465 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that the HCl salt and 5-(4-((1S,5R)-3-azabicyclo[ 3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 40a) instead of 5-(4-((1S, 5R)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 5a) and 1-bromo-2 –fluoroethane instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine, and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.35 (d, 1H), 7.98 ( d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 4.55 (td, 2H), 4.31 (s, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.84 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.64 (d , 1H), 2.54–2.51 (m, 1H), 2.13–1.96 (m, 6H), 1.83 (dd, 1H), 1.73–1.54 (m, 6H ), 1.34 (t, 1H), 0.78 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.51 min; ESI–MS 465 [M+H] + .

Пример 74: 2–амино–5–(2,3–дифтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 74 : 2-amino-5-(2,3-difluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy- 4-methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил) никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 74a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,76 мин; ESI–MS 459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (example 46), except that (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)- 6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 74a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl) phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC–MS) t R 0.76 min; ESI–MS 459 [M+H] + .

Промежуточное соединение 74a: (R)–2–(2,3–дифтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 74a : (R)-2-(2,3-difluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4, 8-dion

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2,3–дифтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 74b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane –4,8-dione (intermediate 46a), except that 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl) was used )benzaldehyde (intermediate 74b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI–MS 367 [M+H] + .

Промежуточное соединение 74b: 2,3–дифтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 74b : 2,3-difluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2,3–дифтор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 595 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that they used (2,3-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI–MS 595 [2M+H] + .

Пример 75: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2–метоксиэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 75 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2-methoxyethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 1–бром–2–метоксиэтан вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. После очистки получали указанное в заголовке соединение в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 9,70 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66–7,60 (m, 2H), 7,30 (bs, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,59 (d, 1H), 3,81–3,38 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 2,75–2,25 (m, 4H),1,86 (t, 4H), 1,50–1,21 (m, 6H). (UPLC–MS) tR 0,48 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 1-bromo-2-methoxyethane was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 3 hours. After purification, the title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 9.70 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7, 66–7.60 (m, 2H), 7.30 (bs, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 3.81–3.38 (m, 8H) , 3.31 (s, 3H), 2.75–2.25 (m, 4H), 1.86 (t, 4H), 1.50–1.21 (m, 6H). (UPLC–MS) t R 0.48 min; ESI–MS 451 [M+H] + .

Пример 76: 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–(2,2–дифторпропил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Example 76 : 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-(2,2-difluoropropyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4S)–4–hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 5), за исключением того, что применяли 2,2–дифторпропилтрифторметансульфонат вместо 4–(3–бромпропил)морфолина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,32–7,09 (m, 4H), 4,59 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,98–2,63 (m, 5H), 1,89–1,83 (m, 5H), 1,63 (t, 3H), 1,42–1,25 (m, 6H), 0,81 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,82 мин; ESI–MS 471 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 5), except that 2,2-difluoropropyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 4-(3-bromopropyl)morpholine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7. 32–7.09 (m, 4H), 4.59 (bs, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.98–2.63 (m, 5H) , 1.89–1.83 (m, 5H), 1.63 (t, 3H), 1.42–1.25 (m, 6H), 0.81 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.82 min; ESI–MS 471 [M+H] + .

Пример 77: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(2,2,2–трифторэтил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 77 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-3-azabicyclo[3.1 .0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(1,3–дифторпропан–2–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (примера 6), за исключением того, что применяли 2,2,2–трифторэтилтрифторметансульфонат вместо 1,3–дифторпропан–2–илтрифторметансульфоната (промежуточного соединения 6a) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,39 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,13 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,92–1,77 (m, 5H), 1,51–1,15 (m, 5H), 0,84 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 1,03 мин; ESI–MS 475 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(1,3-difluoropropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -yl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (Example 6), except that 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate was used instead of 1,3-difluoropropan-2-yltrifluoromethanesulfonate (intermediate compound 6a) and the reaction mixture was stirred at 60°C for 1 h. 1 H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.39 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.13 ( d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.13 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.92–1.77 (m, 5H), 1 .51–1.15 (m, 5H), 0.84 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 1.03 min; ESI–MS 475 [M+H] + .

Пример 78: 2–амино–N–((1r,4S)–4–гидроксициклогексил–4–d)–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 78 : 2-amino-N-((1r,4S)-4-hydroxycyclohexyl-4- d )-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1S,5R)–3–изопропил–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 71a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–аминоциклогексан–1–d–1–ола гидрохлорид (промежуточное соединение 78a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт сначала очищали с помощью prepHPLC (способ 1a), затем с помощью флэш–хроматографии с обращенной фазой (способ 3a) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,38 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 3,73 (dt, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,06 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H), 1,93–1,73 (m, 5H), 1,31 (m, 5H), 1,04 (dd, 6H), 0,74 (dd, 1H). (UPLC–MS) tR 0,50 мин; ESI–MS 436 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1S,5R)-3-isopropyl-3 -azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 71a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-aminocyclohexan-1- d -1-ol hydrochloride (intermediate 78a) instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was first purified by prepHPLC (Method 1a) then by reverse phase flash chromatography (Method 3a) to obtain the title compound as a colorless solid. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H), 7.12 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.73 (dt, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.06 (d, 1H ), 2.57 (d, 1H), 2.49–2.41 (m, 2H), 1.93–1.73 (m, 5H), 1.31 (m, 5H), 1.04 ( dd, 6H), 0.74 (dd, 1H). (UPLC–MS) t R 0.50 min; ESI–MS 436 [M+H] + .

Промежуточное соединение 78a: транс–4–аминоциклогексан–1–d–1–ола гидрохлорид Intermediate 78a : trans -4-aminocyclohexane-1- d -1-ol hydrochloride

Дейтерированные исходные материалы на основе аминоциклогексила можно получать с применением способов, подобных известным в уровне техники (например, Quirante, J. et al., J. Org. Chem. 67(7): 2323–2328 (2002)). Например, трет–бутилбензил(4–оксоциклогексил)карбамат можно восстанавливать с помощью NaBD4 с получением дейтерированного трет–бутилбензил((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)карбамата, который после удаления защитных групп трет–бутилоксикарбонила и бензила может быть задействован в способах синтеза, описанных в данном документе.Deuterated aminocyclohexyl starting materials can be prepared using methods similar to those known in the art (eg, Quirante, J. et al., J. Org. Chem. 67(7): 2323–2328 (2002)). For example, tert -butylbenzyl(4-oxocyclohexyl)carbamate can be reduced with NaBD 4 to produce deuterated tert -butylbenzyl((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)carbamate, which, after removal of the tert -butyloxycarbonyl and benzyl protecting groups, can be used in the synthesis methods described herein.

Пример 79: соль TFA и 2–амино–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–(4–метилпиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамида Example 79 : TFA salt of 2-amino-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 2–амино–5–бром–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)никотинамид (промежуточное соединение 79a) вместо 2–амино–5–бром–N–циклогексилникотинамида (промежуточного соединения 43a) и применяли (4–метилпиперазин–1–ил)(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)метанон вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил) пиперидина. Реакцию проводили в микроволновом реакторе (время облучения 15 мин. при 80°C). Указанное в заголовке соединение получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 10,01 (s, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 3,86–3,55 (m, 3H), 3,55–3,20 (m, 4H), 3,40–3,15 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 1,85–1,70 (m, 2H), 1,70–1,65 (m, 2H), 1,65–1,40 (m, 4H). (HPLC–MS) tR 0,35 мин; ESI–MS 438 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 2- amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 79a) instead of 2-amino-5-bromo-N-cyclohexylnicotinamide (intermediate 43a) and used (4-methylpiperazine-1 –yl)(4–(4,4,5,5–tetramethyl–1,3,2–dioxaborolan–2–yl)phenyl)methanone instead of 1–(3–(4–(4,4,5,5– tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. The reaction was carried out in a microwave reactor (irradiation time 15 min at 80°C). The title compound was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 10.01 (s, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7, 85 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.86–3.55 (m, 3H), 3.55–3.20 (m, 4H), 3.40–3.15 ( m, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.85–1.70 (m, 2H), 1.70–1.65 (m, 2H), 1.65–1.40 (m, 4H). (HPLC–MS) t R 0.35 min; ESI–MS 438 [M+H] + .

Промежуточное соединение 79a: 2–амино–5–бром–N–((1s,4s)–4–гидроксициклогексил)никотинамид Intermediate 79a : 2-amino-5-bromo-N-((1s,4s)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли цис–4–аминоциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,53 мин; ESI–MS 314/316 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that cis -4-aminocyclohexanol was used instead of trans –4-aminocyclohexanol. (UPLC–MS) t R 0.53 min; ESI–MS 314/316 [M+H] + .

Пример 80: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамид Example 80 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(4 –hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)–5–(4–((1R,5S)–3–(1–(метилсульфонил)пиперидин–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида (примера 1), за исключением того, что применяли соль HCl и 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)никотинамида (промежуточного соединения 34a) вместо 5–(4–((1R,5S)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидроксициклогексил) никотинамида (промежуточного соединения 1a) и применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо 1–(метилсульфонил)пиперидин–4–она. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,28 (s, 1H), 3,36 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,30–1,95 (m, 8H), 1,77 (d, 5H), 1,70–1,32 (m, 8H), 1,27 (t, 1H), 0,75 (s, 1H). (UPLC–MS) tR 0,63 мин; ESI–MS 537 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)-5-(4-((1R,5S)-3-(1-(methylsulfonyl)piperidine-4 -yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide (Example 1), except that the HCl salt and 5-(4-((1R,5S)-3-azabicyclo [3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)nicotinamide (intermediate 34a) instead of 5-(4-((1R ,5S)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 1a) and used 4,4- difluorocyclohexanone instead of 1-(methylsulfonyl)piperidin-4-one. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.32 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7. 21 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 3.07 (s, 1H), 2.55 (s, 1H ), 2.45 (s, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.30–1.95 (m, 8H), 1.77 (d, 5H), 1.70–1.32 ( m, 8H), 1.27 (t, 1H), 0.75 (s, 1H). (UPLC–MS) t R 0.63 min; ESI–MS 537 [M+H] + .

Пример 81: соль TFA и 2–амино–5–(2–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида Example 81 : TFA salt and 2-amino-5-(2-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy –4-methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 81a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). UPLC–HRMS tR 3,45 мин, 457,24/459,24 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (example 46), except that (R)-2-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 81a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) –6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). UPLC–HRMS t R 3.45 min, 457.24/459.24 [M+H] + .

Промежуточное соединение 81a: (R)–2–(2–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 81a : (R)-2-(2-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dione

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 81b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane –4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 81b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI–MS 365/367 [M+H] + .

Промежуточное соединение 81b: 3–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 81b : 3-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (2–хлор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 313/315 [M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that they used (2-chloro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI–MS 313/315 [M+H 2 O+H] + .

Пример 82: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 82 : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)-N-(( 1r,4R)–4–hydroxy–4–methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 82a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли транс–4–амино–1–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения, которое получали в виде соли TFA. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d,1H), 7,57 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,08 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 2,62–2,56 (m, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,88–1,76 (m, 8H), 1,67–1,53 (m, 4H), 1,50–1,43 (m, 4H), 1,30 (t, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,76 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,61 мин; ESI–MS 525 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4, 4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 82a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert - butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and used trans -4-amino-1-methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to give the title compound, which was obtained as the TFA salt. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.09 (d,1H), 7.57 (d, 2H), 7. 23 (d, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.62–2.56 (m, 2H), 2.00 (bs, 2H), 1.88–1.76 (m, 8H), 1.67–1.53 (m, 4H), 1.50–1.43 (m , 4H), 1.30 (t, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.61 min; ESI–MS 525 [M+H] + .

Промежуточное соединение 82a: 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил) никотиновая кислота Intermediate 82a : 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl) nicotinic acid

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 2c), за исключением того, что применяли метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат (промежуточное соединение 82b) вместо (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(метоксикарбонил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1d). (UPLC–MS) tR 0,46 мин; ESI–MS 414 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 2c), except that methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane) was used –1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 82b) instead of (1R,5S)- tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)phenyl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1d). (UPLC–MS) t R 0.46 min; ESI–MS 414 [M+H] + .

Промежуточное соединение 82b: метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(4,4–дифторциклогексил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинат Intermediate 82b : Methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(4,4-difluorocyclohexyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinate

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для метил–2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотината (промежуточного соединения 14b), за исключением того, что применяли 4,4–дифторциклогексанон вместо дигидро–2H–пиран–4(3H)–она. (UPLC–MS) tR 0,72 мин; ESI–MS 428 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for methyl-2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane –1-yl)phenyl)nicotinate (intermediate 14b), except that 4,4-difluorocyclohexanone was used instead of dihydro-2H-pyran-4(3H)-one. (UPLC–MS) t R 0.72 min; ESI–MS 428 [M+H] + .

Пример 83: 2–амино–N–(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид Example 83 : 2-amino-N-(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro –2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (1R,5S)–трет–бутил–1–(4–(6–амино–5–(((1r,4R)–4–гидроксициклогексил)карбамоил)пиридин–3–ил)фенил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–3–карбоксилата (промежуточного соединения 1b), за исключением того, что применяли 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновую кислоту (промежуточное соединение 14a) вместо 2–амино–5–(4–((1R,5S)–3–(трет–бутоксикарбонил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотиновой кислоты (промежуточного соединения 1c) и применяли 2–(3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)пропан–2–ола гидрохлорид (промежуточное соединение 83a) вместо транс–4–аминоциклогексанола. Неочищенный продукт очищали с помощью prepHPLC (способ 1a) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,18 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,85–3,79 (m, 2H), 3,38 (bs, 1H), 3,08 (bs, 1H), 2,55–2,25 (m, 5H), 1,90 (s, 6H), 1,89–1,71 (m, 3H), 1,39–1,22 (m, 3H), 1,06 (s, 6H), 0,75 (bs, 1H). (UPLC–MS) tR 0,59 мин; ESI–MS 503 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to (1R,5S) -tert -butyl-1-(4-(6-amino-5-(((1r,4R)-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl)pyridin-3-yl )phenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate (intermediate 1b), except that 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 14a) instead of 2-amino-5-(4-((1R,5S)-3 –( tert -butoxycarbonyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinic acid (intermediate 1c) and 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propane –2-ol hydrochloride (intermediate 83a) instead of trans –4-aminocyclohexanol. The crude product was purified by prepHPLC (Method 1a) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7. 20 (d, 2H), 7.18 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.85–3.79 (m, 2H), 3.38 (bs, 1H), 3.08 (bs, 1H), 2.55–2.25 (m, 5H), 1.90 (s, 6H), 1.89–1.71 (m, 3H), 1.39–1.22 (m , 3H), 1.06 (s, 6H), 0.75 (bs, 1H). (UPLC–MS) t R 0.59 min; ESI–MS 503 [M+H] + .

Промежуточное соединение 83a: 2–(3–аминобицикло[1.1.1]пентан–1–ил)пропан–2–ола гидрохлорид Intermediate 83a : 2-(3-aminobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)propan-2-ol hydrochloride

Перемешивали трет–бутил(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат (промежуточное соединение 83b, 298 мг, 1,235 ммоль) в насыщенном растворе HCl в этаноле (3,8 мл) в течение 29 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенной гидрохлоридной соли, которую применяли без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,51 (s, 3H), 1,78 (s, 6H), 1,03 (s, 6H).Stir tert -butyl(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate (intermediate 83b, 298 mg, 1.235 mmol) in a saturated solution of HCl in ethanol (3.8 ml) for 29 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give the title compound as the crude hydrochloride salt, which was used without further purification. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.51 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.03 (s, 6H).

Промежуточное соединение 83b: трет–бутил(3–(2–гидроксипропан–2–ил)бицикло[1.1.1]пентан–1–ил)карбамат Intermediate 83b : tert -butyl(3-(2-hydroxypropan-2-yl)bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)carbamate

В раствор метил–3–((трет–бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан–1–карбоксилата (679 мг, 2,81 ммоль) в безводном THF добавляли по каплям 3 М бромметилмагний в THF (4,13 мл, 12,4 ммоль) при –78°C в атмосфере аргона. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 4 ч, затем медленно разбавляли с помощью 2 мл MeOH при регулировании температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2a) с получением указанного в заголовке соединения. (UPLC–MS) tR 0,22 мин; ESI–MS 142 [M+H]+ указывала на потерю BOC–группы при условиях ионизации.To a solution of methyl 3-(( tert -butoxycarbonyl)amino)bicyclo[1.1.1]pentane-1-carboxylate (679 mg, 2.81 mmol) in anhydrous THF, 3 M bromomethylmagnesium in THF (4.13 ml) was added dropwise , 12.4 mmol) at –78°C in an argon atmosphere. The reaction mixture was heated to room temperature. and it was stirred for 4 hours, then slowly diluted with 2 ml MeOH while adjusting the temperature. The mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by normal phase chromatography (Method 2a) to give the title compound. (UPLC–MS) t R 0.22 min; ESI–MS 142 [M+H] + indicated the loss of the BOC group under ionization conditions.

Пример 84: 2–амино–N–циклогексил–5–(3–(морфолин–4–карбонил)фенил)никотинамид Example 84 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3–(морфолин–4–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,45 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,50 (m, 8H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,52 мин; APCI–MS 409 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 3- (morpholine-4-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy)propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7. 71 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70 –3.50 (m, 8H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1 .35–1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.52 min; APCI–MS 409 [M+H] + .

Пример 85: 2–амино–5–(3–хлор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамид Example 85 : 2-amino-5-(3-chloro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4- methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–2–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 85a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,79 мин; ESI–MS 457/459 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-2-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6- methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 85a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) –6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC–MS) t R 0.79 min; ESI–MS 457/459 [M+H] + .

Промежуточное соединение 85a: (R)–2–(3–хлор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 85a : (R)-2-(3-chloro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dione

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 2–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 85b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 365/367 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane –4,8-dione (intermediate 46a), except that 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocane-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 85b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI–MS 365/367 [M+H] + .

Промежуточное соединение 85b: 2–хлор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 85b : 2-chloro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (3–хлор–4–формилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 591 [2M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that they used (3-chloro-4-formylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI–MS 591 [2M+H] + .

Пример 86: 5–(4–((R)–1–(2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан–6–ил)этил)фенил)–2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамид Example 86 : 5-(4-((R)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethyl)phenyl)-2-amino-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide

В раствор 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 86a, 100 мг, 0,152 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли (R)–6–(1–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 86b, 100 мг, 0,152 ммоль), PdCl2(dppf) (5,57 мг, 7,62 мкмоль) и 2 н. водн. NaOH (0,152 мл, 0,305 ммоль) в атмосфере азота при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч, затем разбавляли с помощью EtOAc и воды. После двух стадий экстракции с помощью EtOAc объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO3 и солевым раствором соответственно. После высушивания над MgSO4, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой (способ 2b) с получением указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,37 (s, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (bs, 2H), 7,38 (bs, 2H), 6,92 (bs, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,47 (s, 1H), 3,48–3,42 (m, 1H), 3,40–3,35 (m, 4H), 3,27–3,20 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,65–1,16 (m, 13H). (UPLC–MS) tR 0,52 мин; ESI–MS 451 [M+H]+.To a solution of 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide (intermediate 86a, 100 mg, 0.152 mmol) in dioxane (3 ml) was added (R)– 6-(1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 86b, 100 mg, 0.152 mmol), PdCl 2 (dppf) (5.57 mg, 7.62 μmol) and 2 N. aq. NaOH (0.152 ml, 0.305 mmol) under nitrogen at room temperature. The reaction mixture was stirred at 80°C for 2 hours, then diluted with EtOAc and water. After two extraction steps with EtOAc, the combined organic layers were washed with sat. aq. NaHCO 3 solution and saline solution, respectively. After drying over MgSO 4 , filtration and concentration under reduced pressure, the crude product was purified by normal phase chromatography (method 2b) to give the title compound. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (bs, 2H), 7. 38 (bs, 2H), 6.92 (bs, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.47 (s, 1H), 3.48–3.42 (m, 1H), 3.40 –3.35 (m, 4H), 3.27–3.20 (m, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.65–1.16 (m , 13H). (UPLC–MS) t R 0.52 min; ESI–MS 451 [M+H] + .

Промежуточное соединение 86a: 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидрокси–1–метилциклогексил)никотинамид Intermediate 86a : 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxy-1-methylcyclohexyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–бром–N–((1r,4r)–4–гидроксициклогексил)никотинамида (промежуточного соединения 3c), за исключением того, что применяли транс–4–амино–4–метилциклогексанол вместо транс–4–аминоциклогексанола. (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 328/330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-amino-5-bromo-N-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexyl)nicotinamide (intermediate 3c), except that trans -4-amino-4 was used -methylcyclohexanol instead of trans -4-aminocyclohexanol. (UPLC–MS) t R 0.70 min; ESI–MS 328/330 [M+H] + .

Промежуточное соединение 86b: (R)–6–(1–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан Intermediate 86b : (R)-6-(1-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)ethyl)-2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptane

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 1–(3–фтор–4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8a), за исключением того, что применяли (R)–6–(1–(4–бромфенил)этил)–2–окса–6–азаспиро[3.3]гептан (промежуточное соединение 3b) вместо 1–(4–бром–3–фторфенил)–4–изопропилпиперазина (промежуточного соединения 8b). (UPLC–MS) tR 0,70 мин; ESI–MS 330 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 1-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8a), except that (R)-6-(1-(4-bromophenyl)ethyl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane (intermediate 3b) was used instead of 1-(4-bromo- 3-fluorophenyl)-4-isopropylpiperazine (intermediate 8b). (UPLC–MS) t R 0.70 min; ESI–MS 330 [M+H] + .

Пример 87: 2–амино–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил)–5–(2–метил–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)никотинамид Example 87 : 2-amino-N-((1r,4R)-4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)-5-(2-methyl-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl) phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–5–(3–фтор–4–(((R)–2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–N–((1r,4R)–4–гидрокси–4–метилциклогексил) никотинамида (примера 46), за исключением того, что применяли (R)–6–метил–2–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион (промежуточное соединение 87a) вместо (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a). (UPLC–MS) tR 0,65 мин; ESI–MS 437 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-5-(3-fluoro-4-(((R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-N-((1r,4R)- 4-hydroxy-4-methylcyclohexyl)nicotinamide (Example 46), except that (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl was used )-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 87a) instead of (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl) –6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8-dione (intermediate 46a). (UPLC–MS) t R 0.65 min; ESI–MS 437 [M+H] + .

Промежуточное соединение 87a: (R)–6–метил–2–(2–метил–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–дион Intermediate 87a : (R)-6-methyl-2-(2-methyl-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-1,3,6,2-dioxazaborocane-4,8- dione

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для (R)–2–(3–фтор–4–((2–метилпирролидин–1–ил)метил)фенил)–6–метил–1,3,6,2–диоксазаборокан–4,8–диона (промежуточного соединения 46a), за исключением того, что применяли 3–метил–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид (промежуточное соединение 87b) вместо 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b). ESI–MS 345 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for (R)-2-(3-fluoro-4-((2-methylpyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)-6-methyl-1,3,6,2-dioxazaborocane –4,8-dione (intermediate 46a), except that 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde was used (intermediate 87b) instead of 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b). ESI–MS 345 [M+H] + .

Промежуточное соединение 87b: 3–метил–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегид Intermediate 87b : 3-methyl-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–фтор–4–(6–метил–4,8–диоксо–1,3,6,2–диоксазаборокан–2–ил)бензальдегида (промежуточного соединения 46b), за исключением того, что применяли (4–формил–2–метилфенил)бороновую кислоту вместо (3–фтор–4–формилфенил)бороновой кислоты. ESI–MS 568 [2M+H2O+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to 2-fluoro-4-(6-methyl-4,8-dioxo-1,3,6,2-dioxazaborocan-2-yl)benzaldehyde (intermediate 46b), except that they used (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid instead of (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid. ESI–MS 568 [2M+H 2 O+H] + .

Пример 88: 2–амино–N–циклогексил–5–(3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенил)никотинамид Example 88 : 2-amino-N-cyclohexyl-5-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)nicotinamide

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным для 2–амино–N–циклогексил–5–(4–(3–(пиперидин–1–ил)пропокси)фенил)никотинамида (примера 43), за исключением того, что применяли 3–(4–(2–гидроксиэтил)пиперазин–1–карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 1–(3–(4–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)фенокси)пропил)пиперидина. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO–d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (s, 2H), 4,44 (t, 1H), 3,85–3,70 (m, 1H), 3,70 –3,58 (m, 2H), 3,58–3,48 (m, 2H), 3,48–3,35 (m, 2H), 2,50–2,32 (m, 6H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H), 1,70–1,55 (m, 1H), 1,35–1,29 (m, 4H), 1,28–1,05 (m, 1H). (HPLC–MS) tR 1,31 мин; APCI–MS 452 [M+H]+.The title compound was prepared in a manner similar to that for 2-amino-N-cyclohexyl-5-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)nicotinamide (Example 43), except that 3- (4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl)phenylboronic acid instead of 1-(3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy) propyl)piperidine. 1H NMR (400 MHz, DMSO–d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7. 68 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.85–3.70 (m, 1H), 3.70–3.58 (m, 2H), 3.58–3.48 (m, 2H), 3.48–3.35 (m, 2H), 2.50–2 .32 (m, 6H), 1.90–1.80 (m, 2H), 1.80–1.70 (m, 2H), 1.70–1.55 (m, 1H), 1.35 –1.29 (m, 4H), 1.28–1.05 (m, 1H). (HPLC–MS) t R 1.31 min; APCI–MS 452 [M+H] + .

Пример 89: соли, аморфные формы и кристаллические полиморфы и псевдополиморфы соединения из примера 34. Example 89 : Salts, amorphous forms and crystalline polymorphs and pseudopolymorphs of the compound of Example 34.

A) Свободная форма модификации H A . Растворяли 800 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 3 литрах ацетона. Полученный раствор перемешивали при 50°C и постепенно добавляли 2 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин., затем постепенно добавляли 4 литра воды. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и охлаждали до 22°C в течение периода, составляющего 2 часа. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, дважды промывали 1 литром ацетона:воды 1:2 и высушивали при 45°C в течение 24 часов без применения вакуума. Получали приблизительно 660 г свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Свободная форма модификации HA представляет собой моногидрат. A) Free form modification H A. 800 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-) were dissolved yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 3 liters of acetone. The resulting solution was stirred at 50°C and 2 liters of water were gradually added. The mixture was stirred at 50°C for 30 minutes, then 4 liters of water were gradually added. The mixture was stirred at 50°C for 2 hours and cooled to 22°C over a period of 2 hours. The solid was separated by suction filtration, washed twice with 1 liter of acetone:water 1:2 and dried at 45°C for 24 hours without applying a vacuum. We obtained approximately 660 g of the free form of the modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. The free form of modification HA is a monohydrate.

На фиг. 3 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации HA.In fig. Figure 3 shows a free-form XRPD diagram of the modification HA .

В таблице A ниже подробно приведены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table A below details the corresponding peaks and their 2-theta values ("angle"), as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).

Таблица ATable A

УголCorner Отн. интенсивностьRel. intensity 15,515.5 100,0%100.0% 17,517.5 87,6%87.6% 17,817.8 74,4%74.4% 7,47.4 68,7%68.7% 14,314.3 41,9%41.9% 18,618.6 35,8%35.8% 17,217.2 33,6%33.6% 12,412.4 32,7%32.7% 14,814.8 28,9%28.9% 16,816.8 27,7%27.7% 15,915.9 15,5%15.5% 9,49.4 14,4%14.4% 19,819.8 11,7%11.7% 24,024.0 11,7%11.7% 12,212.2 11,7%11.7% 20,720.7 10,9%10.9% 19,619.6 10,6%10.6% 24,724.7 10,5%10.5% 10,810.8 10,7%10.7%

На фиг. 4 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации HA. Первый эндотермический пик на диаграмме DSC соответствует дегидратации свободной формы модификации HA. Второй эндотермический пик соответствует плавлению безводной формы, полученной в результате дегидратации.In fig. Figure 4 shows an open differential scanning calorimetry (DSC) diagram of the free form modification HA . The first endothermic peak in the DSC diagram corresponds to the dehydration of the free form of the HA modification. The second endothermic peak corresponds to the melting of the anhydrous form resulting from dehydration.

На фиг. 5 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации HA. In fig. Figure 5 shows a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the free form modification HA .

Результаты TGA демонстрируют, что свободная форма модификации HA содержит приблизительно 3,5% воды по весу, что соответствует приблизительно 1 молекуле воды.The TGA results demonstrate that the free form of the H A modification contains approximately 3.5% water by weight, which corresponds to approximately 1 molecule of water.

На фиг. 6 представлена диаграмма FT–IR свободной формы модификации HA. Обнаруженные пики:In fig. Figure 6 shows the FT–IR diagram of the free form modification HA . Detected peaks:

волновое число (в см−1): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584(w), 1524(s), 1459 (s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wavenumber (in cm −1 ): 3481(w), 3328(m), 2931(m), 2886(w), 2863(w), 2787(w), 1632(s), 1617(m), 1584 (w), 1524(s), 1459(s), 1242(m), 1090(m), 885(m), 769(m). (s=strong, m=medium, w=weak).

B) Свободная форма модификации A. Добавляли 0,5 г свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 3,5 мл ацетона. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа и охлаждали до 22°C. Твердое вещество фильтровали и высушивали при 40°C в течение 12 часов. Получали приблизительно 0,4 г свободной формы модификации A в виде белого твердого вещества.B) Free form modification A. Added 0.5 g of the free form of modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H –pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide in 3.5 ml of acetone. The mixture was stirred at 40°C for 1 hour and cooled to 22°C. The solid was filtered and dried at 40°C for 12 hours. Approximately 0.4 g of the free form of modification A was obtained as a white solid.

На фиг. 7 показана диаграмма XRPD свободной формы модификации A.In fig. Figure 7 shows a free-form XRPD diagram of modification A.

В таблице B ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table B below details the corresponding peaks and their 2-theta values ("angle"), as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).

Таблица BTable B

Отн. интенсивностьRel. intensity 16,216.2 100,0%100.0% 17,817.8 85,3%85.3% 18,618.6 57,1%57.1% 20,520.5 50,2%50.2% 20,720.7 48,0%48.0% 20,320.3 47,4%47.4% 17,217.2 42,9%42.9% 16,916.9 41,6%41.6% 17,017.0 36,5%36.5% 12,412.4 31,9%31.9% 19,119.1 25,6%25.6% 19,619.6 21,0%21.0% 26,426.4 18,6%18.6% 24,724.7 16,6%16.6% 21,321.3 10,9%10.9% 22,422.4 10,6%10.6% 15,115.1 10,0%10.0% 25,525.5 9,8%9.8% 28,128.1 9,1%9.1% 10,210.2 8,9%8.9%

На фиг. 8 показана диаграмма открытой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) свободной формы модификации A. In fig. Figure 8 shows a free-form open differential scanning calorimetry (DSC) diagram of modification A.

На фиг. 9 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) свободной формы модификации A. Результаты TGA указывают на то, что свободная форма модификации A представляет собой ангидрид.In fig. 9 shows a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the free form of modification A. The TGA results indicate that the free form of modification A is an anhydride.

На фиг. 10 представлена диаграмма FT–IR свободной формы модификации A. Обнаруженные пики:In fig. Figure 10 shows the FT-IR diagram of the free form of modification A. Detected peaks:

волновое число (в см−1): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615(m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wavenumber (in cm −1 ): 3480(w), 3436(w), 3401(w), 3301(m), 2944(w), 2864(w), 2805(w), 1644(s), 1615 (m), 1583(w), 1520(s), 1459(m), 1247(m), 1098(m), 883(m), 801(m). (s=strong, m=medium, w=weak).

C) Свободная форма ангидрида. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло [3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида воздействию атмосферы N2 при 25°C в течение 6 часов. Определяли характеристики полученного в результате вещества с помощью XRPD в защитной атмосфере N2. Твердое вещество представляет собой свободную форму ангидрида 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида.C) Free anhydride form. 100 mg of the free form of modification was subjected to H A 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran –4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide exposed to an N 2 atmosphere at 25°C for 6 hours. The resulting substance was characterized by XRPD under a protective atmosphere of N 2 . The solid is the free form of the anhydride 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide.

На фигуре 18 показана диаграмма XRPD данной формы ангидрида.Figure 18 shows the XRPD diagram of this anhydride form.

D) Свободная форма тригидрата. Подвергали 100 мг свободной формы модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида воздействию 80% относительной влажности при 25°C в течение ночи. Определяли характеристики твердого вещества с помощью XRPD при 80% относительной влажности при 25°C. Твердое вещество представляет собой свободную форму тригидрата 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида. D)Free trihydrate form. Subjected 100 mg of free form of modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide exposed to 80% relative humidity at 25°C overnight. The solid was characterized by XRPD at 80% relative humidity at 25°C. The solid is the free form of 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide.

На фигуре 19 показана диаграмма XRPD данной формы тригидрата.Figure 19 shows the XRPD diagram of this trihydrate form.

E) Фумаратная соль модификации H A . К 3,03 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 708,4 мг фумаровой кислоты в 15 мл ацетона:воды (80:20, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 12 часов. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 3,3 г фумаратной соли модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Фумаратная соль модификации HA представляет собой дигидрат.E)Fumarate salt modification H A .To 3.03 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added to 30 ml of acetone:water (80:20, v/v). The mixture was stirred at 50°C for 0.5 hour and a clear solution was obtained. A solution of 708.4 mg of fumaric acid in 15 ml of acetone:water (80:20, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and stirring was continued for 12 hours. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 ml acetone and exposed to ambient conditions (approx. 25°C, RH 50%) overnight. We obtained 3.3 g of fumarate salt modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. Fumarate salt modification HA is a dihydrate.

На фиг. 11 показана диаграмма XRPD фумаратной соли модификации HA.In fig. 11 shows an XRPD diagram of the fumarate salt modification HA .

В таблице C ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table C below details the corresponding peaks and their 2-theta values ("angle"), as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).

Таблица CTable C

УголCorner Отн. интенсивностьRel. intensity 15,615.6 100,0%100.0% 18,018.0 91,6%91.6% 14,214.2 89,4%89.4% 16,216.2 65,0%65.0% 7,07.0 65,1%65.1% 25,125.1 55,9%55.9% 19,219.2 56,0%56.0% 14,714.7 38,6%38.6% 18,218.2 37,3%37.3% 14,914.9 33,9%33.9% 22,222.2 31,4%31.4% 18,718.7 30,5%30.5% 19,419.4 29,4%29.4% 20,220.2 28,5%28.5% 21,021.0 28,3%28.3% 13,213.2 29,4%29.4% 25,525.5 26,1%26.1% 16,616.6 26,3%26.3% 20,820.8 25,7%25.7% 25,825.8 22,0%22.0% 5,25.2 10,9%10.9%

На фиг. 12 показана диаграмма DSC фумаратной соли модификации HA. Широкий эндотермический пик до 150°C соответствует дегидратации фумаратной соли модификации HA.In fig. 12 shows a DSC diagram of the fumarate salt modification HA . A broad endothermic peak up to 150°C corresponds to the dehydration of the fumarate salt of the HA modification.

На фиг. 13 показана диаграмма термогравиметрического анализа (TGA) фумаратной соли модификации HA. Результаты TGA показывают, что фумаратная соль модификации HA содержит приблизительно 5,9% воды по весу, что соответствует приблизительно 2 молекулам воды.In fig. 13 shows a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the fumarate salt modification HA . The TGA results show that the fumarate salt of the H A modification contains approximately 5.9% water by weight, which corresponds to approximately 2 molecules of water.

На фиг. 14 представлена диаграмма FT–IR фумаратной соли модификации HA. Обнаруженные пики:In fig. Figure 14 shows the FT–IR diagram of the fumarate salt of the HA modification. Detected peaks:

волновое число (в см−1): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087(w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=сильный, m=средний, w=слабый).wavenumber (in cm −1 ): 3241(m), 2951(w), 2867(w), 1669(m), 1538(m), 1456(w), 1355(m), 1249(m), 1087 (w), 979(w), 885(w), 797(w). (s=strong, m=medium, w=weak).

На фиг. 15 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 25°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 0% до 90% при 25°C.In fig. 15 shows the DVS diagram of the fumarate salt modification HA at 25°C. Based on this, it can be concluded that the fumarate salt of modification HA is physically stable at an RH of at least 0% to 90% at 25°C.

На фиг. 16 показана диаграмма DVS фумаратной соли модификации HA при 40°C. На ее основе можно сделать вывод, что фумаратная соль модификации HA является физически стабильной при RH от по меньшей мере 10% до 90% при 40°C.In fig. 16 shows the DVS diagram of the fumarate salt modification HA at 40°C. Based on this, it can be concluded that the fumarate salt of modification HA is physically stable at an RH of at least 10% to 90% at 40°C.

Следует отметить, что фумаратная соль модификации HA является стабильной при более широком диапазоне влажности, чем свободная форма полиморфов (данные не показаны).It should be noted that the fumarate salt modification HA is stable over a wider range of humidity than the free form polymorphs (data not shown).

F) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 1). Добавляли 500 мг фумаратной соли модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в 10 мл этанола при 25°C с образованием прозрачного раствора. Затем в раствор добавляли 3 мл гептана. Белое твердое вещество выпадало в осадок. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием и высушивали при 40°C под вакуумом в течение ночи. Получали 380 мг аморфной формы фумаратной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества. Аморфная форма демонстрирует переход в стекловидное состояние при приблизительно 143°C в случае проведения анализа с помощью модулированной DSC при скорости нагревания 2 K/мин, амплитудном значении температуры 1 K, периоде 60 секунд.F)Amorphous form of fumarate salt (option 1). Added 500 mg of fumarate salt modification HA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide in 10 ml of ethanol at 25°C to form a clear solution. Then 3 ml of heptane was added to the solution. A white solid precipitated. The solid was separated by suction filtration and dried at 40°C under vacuum overnight. We obtained 380 mg of the amorphous form of the fumarate salt 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid. The amorphous form exhibits a transition to a glassy state at approximately 143°C when analyzed using modulated DSC at a heating rate of 2 K/min, a temperature amplitude of 1 K, a period of 60 seconds.

G) Аморфная форма фумаратной соли (вариант 2). Нагревали фумаратную соль модификации HA 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида с помощью DSC до 150°C при 10 K/мин, затем охлаждали до –20°C при 20 K/мин. Полученный материал представлял собой аморфную форму фумаратной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида, который являлся белым твердым веществом, и демонстрирует переход в стеклообразное состояние при приблизительно 78°C в случае проведения анализа с помощью DSC при скорости нагревания 10 K/мин. G)Amorphous form of fumarate salt (option 2). The fumarate salt of modification H was heatedA 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3- azabicyclo[3.1.0]hexan–1–yl)phenyl)nicotinamide using DSC to 150°C at 10 K/min, then cooled to –20°C at 20 K/min. The resulting material was an amorphous form of the fumarate salt 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran –4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide, which was a white solid and exhibited a glassy state at ca. 78°C for DSC analysis at a heating rate of 10 K/min.

H) Фосфатная соль. В 3,01 г свободной формы 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида добавляли 30 мл ацетона:воды (75:25, об./об.). Полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 0,5 часа и получали прозрачный раствор. В раствор медленно добавляли раствор 695,2 мг в 10 мл ацетона:воды (95:5, об./об.). Полученную суспензию постепенно охлаждали до 25°C и продолжали перемешивание в течение 24 часов. В суспензию добавляли 1,5 мл воды. Продолжали перемешивание смеси при 50°C в течение 12 часов и ее медленно охлаждали до 25°C. Твердое вещество разделяли с помощью фильтрации с отсасыванием, один раз промывали с помощью 10 мл ацетона:воды (90:10, об./об.) и подвергали воздействию условий окружающей среды (приблизительно 25°C, RH 50%) в течение ночи. Получали 2,7 г фосфатной соли 2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабицикло[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамида в виде белого твердого вещества.H)Phosphate salt.In 3.01 g of the free form 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide was added to 30 ml of acetone:water (75:25, v/v). The resulting mixture was stirred at 50°C for 0.5 hour and a clear solution was obtained. A solution of 695.2 mg in 10 ml of acetone:water (95:5, v/v) was slowly added to the solution. The resulting suspension was gradually cooled to 25°C and stirring was continued for 24 hours. 1.5 ml of water was added to the suspension. Stirring of the mixture was continued at 50°C for 12 hours and it was slowly cooled to 25°C. The solid was separated by suction filtration, washed once with 10 ml acetone:water (90:10, v/v) and exposed to ambient conditions (approx. 25°C, RH 50%) overnight. We obtained 2.7 g of phosphate salt 2-amino-N-(4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide as a white solid.

На фиг. 17 показана диаграмма XRPD фосфатной соли. In fig. Figure 17 shows the XRPD diagram of the phosphate salt.

В таблице D ниже подробно определены соответствующие пики и их значения 2–тета ("угол"), а также их относительные значения интенсивности (все значения 2–тета составляют +/− 0,2).Table D below details the corresponding peaks and their 2-theta values ("angle"), as well as their relative intensity values (all 2-theta values are +/− 0.2).

Таблица DTable D

УголCorner Отн. интенсивностьRel. intensity 21,721.7 100,0%100.0% 20,720.7 84,7%84.7% 16,216.2 78,4%78.4% 22,722.7 69,9%69.9% 11,911.9 69,5%69.5% 14,714.7 56,9%56.9% 19,219.2 55,2%55.2% 16,316.3 50,9%50.9% 20,420.4 48,0%48.0% 18,418.4 40,3%40.3% 19,519.5 36,5%36.5% 17,317.3 36,5%36.5% 12,412.4 35,3%35.3% 15,815.8 31,6%31.6% 18,518.5 27,9%27.9% 25,225.2 23,9%23.9% 24,324.3 21,7%21.7% 24,924.9 21,0%21.0% 23,623.6 20,1%20.1% 23,323.3 19,5%19.5% 27,627.6 15,4%15.4% 13,513.5 15,2%15.2% 6,86.8 15,0%15.0% 29,629.6 13,1%13.1% 7,47.4 9,8%9.8%

I) Фумаратная соль модификации HI) Fumarate salt modification H AA (F) выше) демонстрирует более высокую растворимость, чем свободная форма модификации H (F) above) shows higher solubility than the free form of modification H AA в некоторых водных буферах. in some aqueous buffers.

ПараметрParameter Свободная форма модификации HFree form modification H AA Фумаратная соль модификации HFumarate salt modification H AA Растворимость (при 25°C, установление равновесия 24 ч, концентрация целевого вещества=2 мг/мл)Solubility (at 25°C, equilibrium 24 hours, target substance concentration = 2 mg/ml) Среды/измеренный pHMedia/measured pH Растворимость (мг/мл)Solubility (mg/ml) pHpH Растворимость (мг/мл)Solubility (mg/ml) pHpH 1 н. HCl с pH 1,0/1,11 n. HCl with pH 1.0/1.1 >2>2 1,031.03 >2>2 1,001.00 Буфер на основе HCl с pH 2,0/2,1HCl based buffer with pH 2.0/2.1 >2>2 2,202.20 >2>2 2,092.09 Ацетатный буфер с pH 4,7/4,8Acetate buffer pH 4.7/4.8 >2>2 4,874.87 >2>2 4,684.68 Фосфатный буфер с pH 6,8/6,8Phosphate buffer pH 6.8/6.8 0,340.34 6,616.61 1,081.08 6,506.50 Боратный буфер с pH 9,0/8,6Borate buffer pH 9.0/8.6 <LOQ<LOQ 8,458.45 0,030.03 8,058.05 Вода/7,2Water/7.2 0,070.07 9,049.04 >2>2 4,574.57 SGF с pH 2,0/2,0SGF with pH 2.0/2.0 >2>2 2,872.87 >2>2 2,432.43 FaSSIF с pH 6,5/6,5FaSSIF pH 6.5/6.5 0,470.47 6,476.47 1,691.69 6,096.09 FeSSIF с pH 5,8/5,9FeSSIF pH 5.8/5.9 1,691.69 5,925.92 >2>2 5,675.67

(LOQ=предел количественного определения;(LOQ=limit of quantitation;

FaSSIF=Имитация кишечного сока натощак;FaSSIF=Simulated intestinal juice on an empty stomach;

FeSSIF=Имитация кишечного сока после еды;FeSSIF=Simulation of intestinal juice after eating;

SGF=Имитация желудочного сока.SGF=Simulated gastric juice.

FeSSIFFeSSIF

Вспомогательные веществаExcipients Количество на 100 млQuantity per 100 ml Таурохолат натрия [мг]Sodium taurocholate [mg] 538,7538.7 Вода [мг]Water [mg] 35003500 Липоид E PCS [мг]Lipoid E PCS [mg] 155155 Глицерилмоноолеат
Rylo MG 19 PHARMA [мг]Glyceryl monooleate
Rylo MG 19 PHARMA [mg] 178,3178.3 Олеат Na [мг]Oleate Na [mg] 24,424.4

FaSSIFFaSSIF

Вспомогательные веществаExcipients Количество на 100 млQuantity per 100 ml Таурохолат натрия [мг]Sodium taurocholate [mg] 161,4161.4 Вода [мг]Water [mg] 10001000 Липоид E PCS [мг]Lipoid E PCS [mg] 15,515.5 Буфер FaSSIFBuffer FaSSIF Добавление до достижения конечного объемаAdd until final volume is reached

Получение буфера FaSSIFRetrieving the FaSSIF Buffer

Вспомогательные веществаExcipients Количество на 100 млQuantity per 100 ml NaCl [г]NaCl [g] 0,4010.401 Малеиновая кислота [г]Maleic acid [g] 0,2220.222

SGFSGF

Вспомогательное веществоExcipient Количество/объем на 1 литрQuantity/volume per 1 liter NaClNaCl 2 g2 g Triton X–100Triton X-100 1 g1 g 0,1 М HCl0.1 M HCl 100 ml100 ml

J) Соль молочной кислоты, соль винной кислоты и соль яблочной кислоты соединения A можно получать способами, аналогичными приведенным выше.J) Lactic acid salt, tartaric acid salt and malic acid salt of Compound A can be prepared by methods similar to those above.

K) Различные сольваты можно получать из многих солей и солевых форм соединения A, указанных выше (подробно не показаны).K) Various solvates can be prepared from many of the salts and salt forms of Compound A above (not shown in detail).

Упоминаемые в примерах выше данные XRPD, TGA, DSC, FT–IR и DVS получены с применением следующих способов.The XRPD, TGA, DSC, FT–IR and DVS data mentioned in the examples above were obtained using the following methods.

a) Способ TGAa) TGA method

Устройство: TA Discovery, TA Discovery, Нью–Касл, Делавэр, СШАDevice: TA Discovery, TA Discovery, New Castle, Delaware, USA

Диапазон значений температуры: от 30 до 300°CTemperature range: 30 to 300°C

Скорость сканирования: 10°C/мин.Scanning speed: 10°C/min.

Поток азота: 20 мл/мин.Nitrogen flow: 20 ml/min.

Масса образца: ~2–10 мгSample weight: ~2–10 mg

b) Способ DSCb) DSC method

Устройство: TA Discovery Device: TA Discovery

Диапазон значений температуры: от 30 до 250 или 300°CTemperature range: 30 to 250 or 300°C

Скорость сканирования: 10°C/мин.Scanning speed: 10°C/min.

Поток азота: 50 мл/мин.Nitrogen flow: 50 ml/min.

Масса образца: ~2 мгSample weight: ~2 mg

c) Способ XRPD. Все диаграммы XRPD получали в режиме работы в отраженном свете.c) XRPD method. All XRPD diagrams were obtained in reflected light mode.

(i) Способ XRPD 1 (фиг. 3, 11, 17)(i) XRPD Method 1 (Fig. 3, 11, 17)

Устройство: Bruker D8 Advance (Bruker, Брухзаль, Германия))Device: Bruker D8 Advance (Bruker, Bruchsal, Germany))

Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), open angle: 1.996°

Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)

Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter

Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA

Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees

Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)

Длительность сканирования: 36 мин.Scan duration: 36 min.

Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5°Slits: primary: fixed illuminated sample size: 5 mm, secondary slit: 5 mm, Soller corner slit: 2.5°

(ii) Способ XRPD 2 (фиг. 7)(ii) XRPD Method 2 (Fig. 7)

Устройство: Bruker D8 AdvanceDevice: Bruker D8 Advance

Детектор: LYNXEYE (режим 1D), открытый угол: 1,996°Detector: LYNXEYE (1D mode), open angle: 1.996°

Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)

Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter

Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA

Размер шага, разделение: 0,041 градусаStep size, separation: 0.041 degrees

Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)

Длительность сканирования: 330 секундScan duration: 330 seconds

Щели: первичная: размер закрепленного подсвеченного образца: 5 мм, вторичная щель: 5 мм, угловая щель Соллера: 2,5Slits: Primary: Fixed illuminated sample size: 5mm, Secondary slit: 5mm, Soller corner slit: 2.5

Способ XRPD 3 (фиг. 18, 19)XRPD method 3 (Fig. 18, 19)

Устройство: Bruker D8 Advance XRPD с камерой Cryo–RH (Bruker, Брухзаль, Германия)Device: Bruker D8 Advance XRPD with Cryo–RH chamber (Bruker, Bruchsal, Germany)

Детектор: VANTEC–1 (детектор 1D)Detector: VANTEC–1 (1D detector)

Излучение: CuKα (0,15406 нм)Emission: CuKα (0.15406 nm)

Монохроматор: никелевый фильтрMonochromator: nickel filter

Мощность генератора рентгеновского излучения: 40 кВ, 40 мАX-ray generator power: 40 kV, 40 mA

Размер шага, разделение: 0,0165 градусаStep size, separation: 0.0165 degrees

Диапазон сканирования: от 2° до 45° (значение 2–тета)Scan range: 2° to 45° (2-theta value)

Длительность сканирования: 17 мин.Scan duration: 17 min.

Щели: рассеивающая щель: V12, антирассеивающая щель: 10,0 мм, детекторная щель: 17,43 мм,Slits: scattering slit: V12, anti-scattering slit: 10.0 mm, detector slit: 17.43 mm,

первичная щель Соллера: 2,5°, вторичная щель Соллера: 2,5°primary Soller gap: 2.5°, secondary Soller gap: 2.5°

d) DVSd) DVS

Устройство: Advantage (Surface Measurement Systems, Лондон, Великобритания)Device: Advantage (Surface Measurement Systems, London, UK)

Масса образца: ~10 мгSample weight: ~10 mg

Температура: 25°CTemperature: 25°C

dm/dt: 0,002%/мин.dm/dt: 0.002%/min.

e) FT–IRe) FT-IR

Thermo Fisher Nicolet 6700 с ослабленной полной отражательной способностью (ATR), Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США. Thermo Fisher Nicolet 6700 Attenuated Total Reflectance (ATR), Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA.

Биохимические анализы (примеры 90 и 91)Biochemical tests (examples 90 and 91)

В случае всех биохимических анализов рекомбинантные белки человека экспрессировали в клетках насекомых, трансфицированных бакуловирусом, и очищали из них. Конструкции содержали GS–домен и киназный домен ALK2 дикого типа (aa172–499), FOP–мутантного ALK2 (aa172–499 R206H), ALK3 (aa198–525), ALK5 (aa162–503) и ALK6 (aa168–495).For all biochemical analyses, recombinant human proteins were expressed in and purified from baculovirus-transfected insect cells. The constructs contained the GS domain and kinase domain of wild-type ALK2 (aa172–499), FOP mutant ALK2 (aa172–499 R206H), ALK3 (aa198–525), ALK5 (aa162–503), and ALK6 (aa168–495).

Пример 90. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением анализа биохимического аутофосфорилирования (анализ киназной активности ADPGlo на основе люминесценции) – "анализ ADPGlo"Example 90: In Vitro Enzyme Inhibition Assay Using a Biochemical Autophosphorylation Assay (ADPGlo Luminescence-Based Kinase Activity Assay) - "ADPGlo Assay"

Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой измерение аутофосфорилирования осуществляется с применением тест–набора для определения активности киназ ADP–Glo™ (Promega, V9101), настраивали для ALK2 дикого типа (aa172–499) и ALK3 (aa198–525).The kinase selectivity panel, which measures autophosphorylation using the ADP-Glo™ Kinase Activity Assay Kit (Promega, V9101), was set up for wild-type ALK2 (aa172–499) and ALK3 (aa198–525).

Анализы проводили в 384–луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 6 мкл. Кривые зависимости доза–эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10мкм Na3VO4, 10 мМ β–глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 и 15 мкм ATP в течение 60 мин. при 32°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. Количество образующегося ADP представляет собой меру киназной активности, и его количественное определение осуществляли с применением тест–набора для определения активности киназ ADP–Glo™ (Promega) в соответствии с инструкциями изготовителя. ADP превращается в ATP при добавлении 3 мкл реактива ADP–Glo™ и инкубации при 32°C в течение 60 мин. Впоследствии ATP превращается в биолюминесцентный сигнал при добавлении 6 мкл реактивов тест–набора для определения люциферазы (буфер для обнаружения киназы+субстрат для обнаружения киназы (Promega)) и дополнительной инкубации при 32°C в течение 60 мин. Для измерения люминесценции применяли многоканальный ридер PHERAstar™ при времени интервала измерений 0,1 секунд (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм). Люминесцентный сигнал положительно коррелировал с киназной активностью.Analyzes were carried out in 384-well small-volume analytical microtiter plates with a final volume of the reaction mixture of 6 μl. Dose-response curves were obtained by incubating 10 nM of each kinase in 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 µM Na 3 VO 4 , 10 mM β-glycerol phosphate , 1 mM MgCl 2 , 12 mM MnCl 2 and 15 µM ATP for 60 min. at 32°C in the presence or absence of compound diluted in DMSO. The amount of ADP produced is a measure of kinase activity and was quantified using the ADP-Glo™ Kinase Activity Assay Kit (Promega) according to the manufacturer's instructions. ADP is converted to ATP by adding 3 µl of ADP–Glo™ reagent and incubating at 32°C for 60 min. ATP is subsequently converted to a bioluminescent signal by the addition of 6 μl of luciferase test kit reagents (kinase detection buffer+kinase detection substrate (Promega)) and further incubation at 32°C for 60 min. To measure luminescence, a PHERAstar™ multi-channel reader was used with a measurement interval time of 0.1 seconds (optical module for luminescence measurements in the wavelength range from 230 nm to 750 nm). The luminescent signal was positively correlated with kinase activity.

Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.

Прим.Note ICIC 5050 ALK2 при применении ADPGlo [мкмоль л ALK2 with ADPGlo [µmol l –1-1 ]] ICIC 5050 ALK3 при применении ADPGlo [мкмоль л ALK3 with ADPGlo [µmol l –1-1 ]] 11 0,0050.005 0,3100.310 22 0,0120.012 1,7671,767 33 0,0120.012 1,0501,050 44 0,0050.005 0,8300.830 55 0,0070.007 1,1001,100 66 0,0180.018 0,9400.940 77 0,0120.012 0,8750.875 88 0,0130.013 1,9001,900 99 0,0110.011 1,6001,600 1010 0,0110.011 1,4001,400 11eleven 0,0090.009 1,1001,100 1212 0,0140.014 3,1003,100 1313 0,0080.008 1,4001,400 1414 0,0180.018 4,1004,100 1515 0,0290.029 0,9670.967 1616 0,0120.012 1,4001,400 1717 0,0120.012 2,0002,000 1818 0,0140.014 2,3002,300 1919 0,0120.012 1,8001,800 2020 0,0070.007 1,3501,350 2121 0,0060.006 0,2600.260 2222 0,0090.009 1,5001,500 2323 0,0090.009 1,6001,600 2424 0,0110.011 6,4756,475 2525 0,0090.009 1,3001,300 2626 0,0180.018 1,7001,700 2727 0,0100.010 1,3001,300 2828 0,0110.011 0,5300.530 2929 0,0220.022 2,5002,500 30thirty 0,0070.007 0,5000.500 3131 0,0130.013 1,2001,200 3232 0,0220.022 12,70012,700 3333 0,0100.010 2,4002,400 3434 0,0180.018 0,9140.914 3535 0,0170.017 0,9030.903 3636 0,0160.016 1,4501,450 3737 0,0080.008 0,9600.960 3838 0,0070.007 1,3001,300 3939 0,0130.013 0,8300.830 4040 0,0320.032 0,9950.995 4141 0,0190.019 1,8001,800 4242 0,0260.026 1,3001,300 4343 0,0310.031 2,3502,350 4444 0,0180.018 0,4300.430 4545 0,0200.020 1,6001,600 4646 0,0240.024 14,60014,600 4747 0,0210.021 1,3001,300 4848 0,0080.008 0,9700.970 4949 0,0270.027 1,6001,600 5050 0,0110.011 2,4002,400 5151 0,0160.016 0,7800.780 5252 0,0670.067 2,8002,800 5353 0,0130.013 1,2001,200 5454 0,0110.011 0,9200.920 5555 0,0220.022 2,4402,440 5656 0,0280.028 9,9009,900 5757 0,0380.038 1,1851.185 5858 0,0250.025 3,7253.725 5959 0,0240.024 2,7002,700 6060 0,0110.011 0,9900.990 6161 0,0430.043 2,1002,100 6262 0,0240.024 4,5004,500 6363 0,0910.091 1,8001,800 6464 0,1100.110 2,2002,200 6565 0,0820.082 2,4002,400 6666 0,0150.015 1,2001,200 6767 0,0220.022 1,9001,900 6868 0,0340.034 8,0008,000 6969 0,0410.041 3,1003,100 7070 0,0200.020 2,8502,850 7171 0,0220.022 2,9002,900 7272 0,0460.046 9,9009,900 7373 0,0750.075 1,9001,900 7474 0,0640.064 13,20013,200 7575 0,0110.011 1,8001,800 7676 0,0340.034 3,2003,200 7777 0,0280.028 3,3003,300 7878 0,0370.037 8,3008,300 7979 0,0860.086 6,5006,500 8080 0,0580.058 1,8001,800 8181 0,1500.150 15,10015,100 8282 0,0820.082 9,5009,500 8383 0,1000.100 15,10015,100 8484 2,4002,400 21,90021,900 8585 0,1900.190 15,10015,100 8686 0,1100.110 8,2008,200 8787 0,8800.880 15,10015,100 8888 0,9900.990 22,80022,800

Пример 91. Анализ ингибирования фермента in vitro с применением биохимического анализа фосфорилирования пептидов – "Caliper–анализ»Example 91. In vitro enzyme inhibition assay using a biochemical peptide phosphorylation assay - "Caliper analysis"

Панель для определения селективности в отношении киназ, в которой осуществляется измерение уровня фосфорилирования субстрата, представляющего собой пептид, настраивали для ALK2 дикого типа (aa172–499), FOP–мутантов ALK2 (aa172–499 R206H), ALK1 (aa166–493), ALK5 (aa162–503) и ALK6 (aa168–495). Технология, которую применяли для описанного анализа, основывается на разделении и количественном определении субстрата и продукта в электрическом поле. В ходе осуществляемой киназой реакции субстрат, представляющий собой пептид, фосфорилируется киназой. Перенос фосфатного остатка также приводит к введению двух дополнительных отрицательных зарядов и, следовательно, к изменению общего заряда фосфопептида по сравнению с нефосфорилированным пептидом. Благодаря этой разнице заряда фосфорилированный и нефосфорилированный пептиды мигрируют в электрическом поле с разными скоростями. The kinase selectivity panel, which measures the level of phosphorylation of a peptide substrate, was set up for wild-type ALK2 (aa172-499), FOP mutants ALK2 (aa172-499 R206H), ALK1 (aa166-493), ALK5 (aa162–503) and ALK6 (aa168–495). The technology used for the described analysis is based on the separation and quantification of substrate and product in an electric field. During the reaction carried out by the kinase, the substrate, which is a peptide, is phosphorylated by the kinase. The transfer of the phosphate residue also introduces two additional negative charges and therefore changes the overall charge of the phosphopeptide compared to the non-phosphorylated peptide. Due to this charge difference, phosphorylated and unphosphorylated peptides migrate in the electric field at different speeds.

В применяемом способе это разделение происходит внутри чипа, который содержит сложную капиллярную систему для одновременного анализа 12 образцов ("12–канальный чип", Caliper Technologies Corp., Маунтин–Вью, США). Для того чтобы обеспечить обнаружение и количественное определение пептидов в капиллярной системе, пептиды снабжали флуоресцентной меткой (флуоресцеином). При наличии этой метки количество пептидов можно определять по интенсивности флуоресценции с помощью инструментов лазерной системы и системы обнаружения (LC3000, Caliper Life Sciences).In the method used, this separation occurs inside a chip, which contains a complex capillary system for simultaneous analysis of 12 samples (“12-channel chip”, Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA). To enable detection and quantification of peptides in the capillary system, the peptides were labeled with a fluorescent label (fluorescein). With this label present, the peptides can be quantified from fluorescence intensity using laser and detection system instruments (LC3000, Caliper Life Sciences).

Анализы проводили в 384–луночных малообъемных аналитических микротитрационных планшетах с конечным объемом реакционной смеси 9 мкл. Кривые зависимости доза–эффект получали путем инкубирования 10 нМ каждой киназы вместе с 2 мкмоль флуоресцентно меченного субстрата, представляющего собой пептид 5–Fluo–Ahx–KKYQAEEN–T–YDEYENKK–амид (10 мМ исходный раствор в DMSO), в 50 мМ Hepes с pH 7,5, 0,02% Tween 20, 0,02% BSA, 1 мМ DTT, 10 мкМ Na3VO4, 10 мМ β–глицеринфосфата, 1 мМ MgCl2, 12 мМ MnCl2 (для 7 мМ ALK1 и ALK6) и 15мкМ ATP в течение 60 мин при 30°C в присутствии или отсутствие соединения, разбавленного в DMSO. Analyzes were carried out in 384-well small-volume analytical microtiter plates with a final volume of the reaction mixture of 9 μl. Dose-response curves were obtained by incubating 10 nM of each kinase together with 2 μmol of fluorescently labeled substrate, peptide 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amide (10 mM stock solution in DMSO), in 50 mM Hepes with pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 μM Na 3 VO 4 , 10 mM β-glycerol phosphate, 1 mM MgCl 2 , 12 mM MnCl 2 (for 7 mM ALK1 and ALK6) and 15 µM ATP for 60 min at 30°C in the presence or absence of the compound diluted in DMSO.

Осуществляемую киназой реакцию останавливали путем добавления 15 мкл STOP–буфера (100 мМ HEPES с pH 7,5, 5% DMSO, 0,1% покрывающего реагента Caliper, 10 мМ EDTA и 0,015% Brij35).The kinase reaction was stopped by adding 15 μl of STOP buffer (100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% Caliper coating reagent, 10 mM EDTA, and 0.015% Brij35).

Планшеты, в которых осуществляемые киназой реакции были остановлены, перемещали в рабочую станцию Caliper LC3000 (Caliper Technologies Corp., Маунтин–Вью, США) для считывания. Относительное количество фосфорилированного пептида r рассчитывали с применением значений высоты пика субстрата, s, и высоты пика продукта, p: r=p/(p+s).Plates in which kinase reactions were stopped were moved to a Caliper LC3000 workstation (Caliper Technologies Corp., Mountain View, USA) for reading. The relative amount of phosphorylated peptide r was calculated using the values of the substrate peak height, s, and the product peak height, p: r=p/(p+s).

Значения специфической активности показаны в таблице ниже.The specific activity values are shown in the table below.

ПримерExample EPK ALK2 (ICEPK ALK2 (IC 5050 [мкмоль. [µmol.
лl –1-1 ])]) EPK ALK2 FOP (ICEPK ALK2 FOP (IC 5050 [мкмоль. [µmol.
лl –1-1 ])]) EPK ALK1 (ICEPK ALK1 (IC 5050 [мкмоль. [µmol.
лl –1-1 ])]) EPK ALK5 (ICEPK ALK5 (IC 5050 [мкмоль. [µmol.
лl –1-1 ])]) EPK ALK6 (ICEPK ALK6 (IC 5050 [мкмоль. [µmol.
лl –1-1 ])]) 11 0,0090.009 0,0080.008 0,0750.075 0,5600.560 0,7400.740 22 0,0110.011 0,0110.011 0,0930.093 2,1672,167 2,5002,500 33 0,0110.011 0,0150.015 0,1360.136 2,1332.133 1,7331,733 44 0,0130.013 0,0070.007 0,1750.175 2,4502,450 1,8501,850 55 0,0100.010 0,0110.011 0,0810.081 2,2002,200 2,5002,500 66 0,0150.015 0,0280.028 0,2200.220 10,00010,000 5,2005,200 77 0,0120.012 0,0080.008 0,1950.195 5,4505,450 2,4002,400 88 0,0120.012 0,0220.022 0,2200.220 4,0004,000 5,0005,000 99 0,0110.011 0,0140.014 0,1270.127 3,1333.133 3,1333.133 1010 0,0110.011 0,0130.013 0,0890.089 2,6002,600 2,5002,500 11eleven 0,0120.012 0,0120.012 0,1500.150 2,4002,400 3,9003,900 1212 0,0120.012 0,0210.021 0,1600.160 1,9001,900 2,4002,400 1313 0,0130.013 0,0160.016 0,1400.140 3,1003,100 3,0003,000 1414 0,0160.016 0,0300.030 0,7100.710 10,00010,000 10,00010,000 1515 0,0200.020 0,0290.029 0,3700.370 3,7673,767 2,2332.233 1616 0,0150.015 0,0180.018 0,2400.240 9,9009,900 5,0005,000 1717 0,0140.014 0,0140.014 0,1100.110 1,6001,600 2,4002,400 1818 0,0150.015 0,0250.025 0,2000.200 2,7002,700 2,1002,100 1919 0,0180.018 0,0140.014 0,1050.105 1,8501,850 2,2502,250 2020 0,0170.017 0,0110.011 0,1300.130 3,8003,800 3,9503,950 2121 0,0190.019 0,0100.010 0,0550.055 0,9000.900 1,0001,000 2222 0,0160.016 0,0140.014 0,2500.250 2,5002,500 3,2003,200 2323 0,0180.018 0,0190.019 0,2500.250 2,7002,700 2,4002,400 2424 0,0160.016 0,0210.021 0,5430.543 6,8006,800 7,3007,300 2525 0,0180.018 0,0110.011 0,1300.130 1,4001,400 3,0003,000 2626 0,0180.018 0,0240.024 0,2300.230 4,3004,300 2,5002,500 2727 0,0180.018 0,0140.014 0,1350.135 1,3001,300 1,6001,600 2828 0,0180.018 0,0170.017 0,2500.250 9,4009,400 3,3003,300 2929 0,0200.020 0,0390.039 0,2800.280 4,0004,000 4,0004,000 30thirty 0,0220.022 0,0140.014 0,2100.210 4,0004,000 2,8002,800 3131 0,0200.020 0,0170.017 0,2300.230 3,5003,500 4,5004,500 3232 0,0200.020 0,0270.027 0,7430.743 3,2003,200 3,3003,300 3333 0,0200.020 0,0140.014 0,2200.220 1,8001,800 2,0002,000 3434 0,0230.023 0,0210.021 0,3230.323 6,2806,280 3,3003,300 3535 0,0210.021 0,0180.018 0,2830.283 5,7255.725 4,5004,500 3636 0,0230.023 0,0240.024 0,2950.295 10,00010,000 7,2007,200 3737 0,0270.027 0,0080.008 0,1000.100 1,1001,100 1,7001,700 3838 0,0280.028 0,0070.007 0,1600.160 1,5001,500 2,6002,600 3939 0,0240.024 0,0190.019 0,1900.190 1,6001,600 2,0002,000 4040 0,0290.029 0,0490.049 0,4100.410 3,9003,900 2,8502,850 4141 0,0230.023 0,0270.027 0,3100.310 6,7006,700 6,9006,900 4242 0,0290.029 0,0360.036 0,5400.540 4,7674,767 4,1004,100 4343 0,0250.025 0,0260.026 0,7650.765 3,5003,500 11,05011,050 4444 0,0240.024 0,0250.025 0,1700.170 3,2003,200 2,0002,000 4545 0,0250.025 0,0270.027 0,7500.750 2,7002,700 4,8004,800 4646 0,0250.025 0,0290.029 1,2001,200 10,00010,000 10,00010,000 4747 0,0250.025 0,0270.027 0,2900.290 4,7004,700 3,5003,500 4848 0,0340.034 0,0110.011 0,1200.120 5,3005,300 4,4004,400 4949 0,0270.027 0,0330.033 0,5900.590 3,4003,400 8,8008,800 5050 0,0370.037 0,0140.014 0,5000.500 6,4006,400 5,1005,100 5151 0,0310.031 0,0180.018 0,1200.120 1,4001,400 1,7001,700 5252 0,0310.031 0,0560.056 0,9700.970 8,6008,600 20,20020,200 5353 0,0320.032 0,0200.020 0,1900.190 2,0002,000 2,5002,500 5454 0,0330.033 0,0180.018 0,1400.140 5,3005,300 3,5003,500 5555 0,0300.030 0,0330.033 0,6270.627 5,0335,033 2,9002,900 5656 0,0300.030 0,0380.038 0,9300.930 5,8005,800 10,00010,000 5757 0,0350.035 0,0510.051 0,4850.485 4,4004,400 3,2003,200 5858 0,0320.032 0,0320.032 0,6630.663 7,5507,550 8,4008,400 5959 0,0330.033 0,0380.038 0,7700.770 9,1009,100 7,7007,700 6060 0,0420.042 0,0190.019 0,1700.170 6,3006,300 6,3006,300 6161 0,0350.035 0,0460.046 0,9400.940 7,2007,200 20,20020,200 6262 0,0360.036 0,0430.043 0,8400.840 8,8008,800 10,00010,000 6363 0,0570.057 0,1400.140 0,9400.940 6,7006,700 3,5003,500 6464 0,0630.063 0,1600.160 1,0001,000 7,5007,500 3,8003,800 6565 0,0440.044 0,0340.034 0,5800.580 1,7001,700 10,00010,000 6666 0,0560.056 0,0260.026 0,1900.190 10,00010,000 6,2006,200 6767 0,0500.050 0,0340.034 0,1800.180 10,00010,000 8,7008,700 6868 0,0490.049 0,0670.067 2,5002,500 10,00010,000 10,00010,000 6969 0,0520.052 0,0420.042 1,1001,100 5,2005,200 9,0009,000 7070 0,0680.068 0,0370.037 0,3050.305 9,4009,400 8,7508,750 7171 0,0650.065 0,0320.032 0,4900.490 3,0003,000 5,8005,800 7272 0,0610.061 0,0680.068 2,9502,950 10,00010,000 10,00010,000 7373 0,0610.061 0,0910.091 0,6400.640 6,9006,900 4,0004,000 7474 0,0700.070 0,0920.092 2,5002,500 10,00010,000 10,00010,000 7575 0,1400.140 0,0180.018 0,2100.210 4,6004,600 7,7007,700 7676 0,0790.079 0,0550.055 0,3700.370 9,4009,400 8,4008,400 7777 0,0800.080 0,0590.059 0,3200.320 10,00010,000 8,6008,600 7878 0,1090.109 0,0430.043 0,3100.310 7,8007,800 10,00010,000 7979 0,0870.087 0,0530.053 0,8900.890 4,1004,100 10,00010,000 8080 0,0870.087 0,0870.087 0,6800.680 6,6006,600 4,6004,600 8181 0,1100.110 0,1500.150 3,0003,000 10,00010,000 10,00010,000 8282 0,1170.117 0,0910.091 1,6001,600 10,00010,000 10,00010,000 8383 0,1450.145 0,1800.180 5,6005,600 10,00010,000 10,00010,000 8484 0,3500.350 1,8001,800 20,20020,200 20,20020,200 20,20020,200 8585 0,1700.170 0,2100.210 9,8009,800 10,00010,000 10,00010,000 8686 0,2050.205 0,1900.190 2,3002,300 10,00010,000 10,00010,000 8787 0,6300.630 0,9000.900 10,00010,000 10,00010,000 10,00010,000 8888 0,8100.810 0,9500.950 20,20020,200 20,20020,200 20,20020,200

Пример 92. Анализ передачи сигнала BMP с применением репортерного генаExample 92 BMP Signal Transduction Assay Using a Reporter Gene

Клеточную линию гепатоцеллюлярной карциномы человека (HuH7), стабильно трансфицированную репортерной плазмидой, состоящей из элемента отклика на BMP (BRE) из промотора Id1, слитого с репортерным геном, представляющим собой ген люциферазы, получали посредством лентивирусной трансдукции.A human hepatocellular carcinoma cell line (HuH7) stably transfected with a reporter plasmid consisting of a BMP response element (BRE) from the Id1 promoter fused to a luciferase reporter gene was generated by lentiviral transduction.

Клетки содержали в DMEM (GIBCO № 41965 с высоким содержанием глюкозы плюс L–глутамин), 10% FCS (Amimed № 2–01F10–I), 1% Pen/Strp (Amimed № 4–01F00) и 5 мкг/мл бластидицина (InvivoGen № ant–bl–1) при 37°C, 5% CO2. Анализы проводили в 384–луночных плоскодонных полистироловых микротитрационных планшетах (обработанных культурой клеток) со стерильной крышкой. За 16 ч до начала анализа клетки подвергали голоданию путем замены среды на среду без бластицидина и FCS. Перед анализом клетки отделяли от флакона для исходной культуры с применением трипсина/EDTA и подсчитывали. Клеточную суспензию получали в той же среде без бластицидина и FCS. В каждую лунку планшета, уже содержащего последовательные разведения каждого соединения в DMSO (конечная концентрация DMSO 0,5%), добавляли по 2×104 клеток в общем объеме 40 мкл. Клетки и соединение инкубировали в течение 1 ч при 37°C, 5% CO2, после чего осуществляли стимуляцию с помощью рекомбинантного BMP6 (R&D Systems № 507–BP/CF) в количестве 5 мкл на лунку при конечной концентрации 100 нг/мл. Аналитические планшеты инкубировали еще 5 часов при 37°C, 5% CO2, после чего проводили измерение уровней люциферазы.Cells were maintained in DMEM ( GIBCO no. 41965 high glucose plus L-glutamine), 10% FCS (Amimed no. 2-01F10-I), 1% Pen/Strp (Amimed no. 4-01F00), and 5 μg/ml blastidicin ( InvivoGen No. ant–bl–1) at 37°C, 5% CO 2 . Assays were performed in 384-well flat-bottomed polystyrene microtiter plates (cell culture-treated) with a sterile lid. 16 h before the start of the assay, cells were starved by replacing the medium with medium without blasticidin and FCS. Before analysis, cells were separated from the stock culture flask using trypsin/EDTA and counted. Cell suspension was obtained in the same medium without blasticidin and FCS. 2 x 10 4 cells were added to each well of a plate already containing serial dilutions of each compound in DMSO (final DMSO concentration 0.5%) in a total volume of 40 μl. Cells and compound were incubated for 1 hour at 37°C, 5% CO 2 , followed by stimulation with recombinant BMP6 (R&D Systems #507-BP/CF) at 5 μl per well at a final concentration of 100 ng/ml. The assay plates were incubated for an additional 5 hours at 37°C, 5% CO 2 , after which luciferase levels were measured.

Количественное определение экспрессированной люциферазы осуществляли с применением системы для анализа люциферазы Steady–Glo® (Promega № E2520). В каждую лунку добавляли по 5 мкл реагента Steady–Glo®, образцы перемешивали путем интенсивного встряхивания планшета, после чего проводили измерение люминесценции на многоканальном ридере PHERAstar™ в режиме 1 секунда/лунка (оптический модуль для измерений люминесценции в диапазоне длин волн от 230 нм до 750 нм).Quantification of expressed luciferase was performed using the Steady–Glo® Luciferase Assay System (Promega #E2520). 5 µl of Steady-Glo® reagent was added to each well, the samples were mixed by vigorously shaking the plate, after which luminescence was measured on a PHERAstar™ multichannel reader in 1 second/well mode (optical module for luminescence measurements in the wavelength range from 230 nm to 750 nm).

Значения специфической активности соединений по настоящему изобретению дополнительно описаны в таблице ниже.The specific activity values of the compounds of the present invention are further described in the table below.

Прим.Note ICIC 5050 MSD BMP RGA MSD BMP RGA
[мкмоль л[µmol l –1-1 ]] 11 0,0760.076 22 0,0210.021 33 0,0620.062 44 0,1080.108 55 0,1200.120 66 0,8700.870 77 0,0510.051 88 0,0690.069 99 0,0430.043 1010 0,0610.061 11eleven 0,0510.051 1212 0,1250.125 1313 0,0780.078 1414 0,2050.205 1515 0,0740.074 1616 0,0790.079 1717 0,1500.150 1818 2,0002,000 1919 0,0210.021 2020 0,0400.040 2121 0,0350.035 2222 0,0410.041 2323 0,0230.023 2424 0,0810.081 2525 0,0350.035 2626 0,1100.110 2727 0,0590.059 2828 0,0170.017 2929 0,6850.685 30thirty 0,0680.068 3131 0,1150.115 3232 0,0930.093 3333 0,0260.026 3434 0,0490.049 3535 0,0730.073 3636 0,0430.043 3737 0,0370.037 3838 0,0580.058 3939 0,0780.078 4040 0,0750.075 4141 0,1580.158 4242 0,2350.235 4343 0,1300.130 4444 0,3650.365 4545 0,3650.365 4646 0,1200.120 4747 0,1300.130 4848 0,3600.360 4949 0,7900.790 5050 0,8250.825 5151 0,0640.064 5252 0,3400.340 5353 0,0500.050 5454 0,3950.395 5555 0,5430.543 5656 0,2850.285 5757 0,1440.144 5858 0,1430.143 5959 0,4050.405 6060 0,0840.084 6161 2,3002,300 6262 0,1340.134 6363 0,3900.390 6464 0,3800.380 6565 0,4150.415 6666 0,9100.910 6767 1,1651.165 6868 0,9500.950 6969 1,1051.105 7070 0,5130.513 7171 0,0860.086 7272 0,1900.190 7373 0,1300.130 7474 0,5500.550 7575 0,3300.330 7676 2,3002,300 7777 1,3001,300 7878 0,2200.220 7979 2,7002,700 8080 0,0580.058 8181 1,2501,250 8282 0,0560.056 8383 0,3600.360 8484 9,5009,500 8585 0,8600.860 8686 1,0801,080 8787 3,5503,550 8888 9,3009,300

Пример 93. Эффективность in vivo в мышиной модели FOP (прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии) у детейExample 93 In Vivo Efficacy in a Mouse Model of FOP (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva) in Children

Универсальная гетерозиготная экспрессия мутантного рецептора BMP типа I Alk2 R206H, обуславливающего FOP, у мышей приводит к перинатальной смертности (Chakkalakal et al., 2012). Universal heterozygous expression of the BMP type I receptor mutant Alk2 R206H, which mediates FOP, in mice leads to perinatal mortality (Chakkalakal et al., 2012).

Для исследования роли Alk2(R206H) в постнатальный период в организме молодой особи в качестве доклинической мышиной модели FOP необходима мутантная мышь с индуцируемым Alk2(R206H) (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR реферат, 2013) со встроенной stop–кассетой, фланкированной loxP–сайтами, расположенной выше мутантного экзона, что делает экспрессию мутантного аллеля зависимой от рекомбиназы Cre. Их скрещивали с мышами Rosa26–CreERt2, что позволяло осуществлять временное и пространственное регулирование гетерозиготной экспрессии Alk2(R206H). To study the role of Alk2(R206H) in the postnatal period in the body of a young individual, a mutant mouse with inducible Alk2(R206H) (Prof. D. Goldhamer, UConn, ASBMR abstract, 2013) with an integrated stop cassette flanked is required as a preclinical mouse model of FOP. loxP sites located upstream of the mutant exon, which makes the expression of the mutant allele dependent on Cre recombinase. They were crossed with Rosa26–CreERt2 mice, which allowed for temporal and spatial regulation of heterozygous Alk2(R206H) expression.

В данном случае применяли мышей, гетерозиготных по универсально индуцируемому Alk2(R206H), в комбинации с технологией на основе CreER–loxP, индуцируемого тамоксифеном (tam). Успешная индукция экспрессии Alk2(R206H) была достигнута в результате введения тамоксифена 1–недельным самцам и самкам мышей Alk2(R206H); Rosa26–CreERt2. In this case, mice heterozygous for the universally inducible Alk2(R206H) were used in combination with tamoxifen-inducible CreER–loxP technology (tam). Successful induction of Alk2(R206H) expression was achieved by administering tamoxifen to 1-week-old male and female Alk2(R206H) mice; Rosa26–CreERt2 .

Обострения FOP индуцировали посредством глубокой травмы мышц, осуществляемой путем местной внутримышечной (im.) инъекции кардиотоксина (CTX) и сопутствующей внутримышечной инъекции аденовируса, с получением Alk2(R206H)–зависимого местного обострения FOP. CTX вызывает повреждение скелетных мышц путем ингибирования Ca/Mg–ATPase в плазматической мембране и индуцирования высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума. FOP flares were induced by deep muscle trauma, achieved by local intramuscular (im.) injection of cardiotoxin (CTX) and concomitant intramuscular adenovirus injection, producing Alk2(R206H) -dependent local FOP flares. CTX causes skeletal muscle damage by inhibiting Ca/Mg–ATPase in the plasma membrane and inducing calcium release from the sarcoplasmic reticulum.

Массу тела 1–недельных самцов и самок Alk2(R206H); Rosa26–CreERt2 измеряли в начале эксперимента и далее ежедневно. Всех мышат обрабатывали один раз в день путем подкожного (sc.) введения 20 мг/кг тамоксифена (тамоксифен в виде свободного основания (Sigma T5648), растворенный в 10% абсолютного спирта, 90% подсолнечного масла (Sigma S5007), при 8 мг/мл), начиная с возраста 1 неделя в течение 10 дней. Body weight of 1-week-old Alk2(R206H) males and females; Rosa26–CreERt2 was measured at the beginning of the experiment and then daily. All pups were treated once daily with a subcutaneous (sc.) injection of 20 mg/kg tamoxifen (tamoxifen free base (Sigma T5648) dissolved in 10% absolute alcohol, 90% sunflower oil (Sigma S5007), at 8 mg/kg ml), starting from the age of 1 week for 10 days.

На 3–й день инъекции тамоксифена всех мышат подвергали местному повреждению мышц путем однократной внутримышечной инъекции 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX) в икроножную мышцу правой задней конечности, принимая меры, чтобы не осуществить инъекцию в кровеносные сосуды и не касаться иглой костей. Для этого 90 мкл аденовируса (Ad–GFP–2A–iCre, № в кат. 1772, Vector Biolabs; титр: 1×1010 БОЕ (бляшкообразующих единиц)/мл) смешивали с 10 мкл 100 мкМ исходного раствора кардиотоксина (получали из кардиотоксина, № в кат. L8102, Latoxan, или кардиотоксина, № в кат. C9759, Sigma, с применением стерильного физиологического раствора). Животных анестезировали с помощью ингаляции низкой дозы изофлурана, с правой задней конечности сбривали шерсть и кожу дезинфицировали с помощью бетасептика, после чего осуществляли внутримышечную инъекцию, которую проводили медленно и осторожно с применением инсулинового шприца. On day 3 of tamoxifen injection, all pups were subjected to local muscle injury by a single intramuscular injection of 100 μl adenovirus+cardiotoxin (CTX) into the gastrocnemius muscle of the right hind limb, taking care not to inject into blood vessels or touch the needle to bone. For this purpose, 90 μl of adenovirus (Ad–GFP–2A–iCre, cat. no. 1772, Vector Biolabs; titer: 1×10 10 PFU (plaque forming units)/ml) was mixed with 10 μl of 100 μM cardiotoxin stock solution (derived from cardiotoxin , Cat# L8102, Latoxan, or Cardiotoxin, Cat# C9759, Sigma, using sterile saline). Animals were anesthetized using low-dose inhalation of isoflurane, the right hind limb was shaved and the skin was disinfected using betaseptic, followed by intramuscular injection, which was administered slowly and carefully using an insulin syringe.

Терапевтическую пероральную обработку мышей, гетерозиготных по Alk2(R206H), с частотой b.i.d. начинали через 3 дня после повреждения мышц и осуществляли с помощью 2, 5, 10 и 25 мг/кг соединения A (соединение из примера 34=2–амино–N–(4–гидроксибицикло[2.2.2]октан–1–ил)–5–(4–((1R,5S)–3–(тетрагидро–2H–пиран–4–ил)–3–азабициклилo[3.1.0]гексан–1–ил)фенил)никотинамид) или соответствующей среды–носителя в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (µCT), начиная с 2 недели после нанесения Ad/CTX. Therapeutic oral treatment of mice heterozygous for Alk2(R206H) at bid frequency was started 3 days after muscle injury and was carried out with 2, 5, 10 and 25 mg/kg of compound A (compound from example 34=2-amino-N- (4-hydroxybicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0] hexane-1-yl)phenyl)nicotinamide) or an appropriate carrier medium for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly using whole body and hindlimb radiography (Faxitron device) and in vivo imaging using microcomputed tomography (μCT) starting 2 weeks after Ad/CTX application.

С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро–CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкA, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 1. Из фигуры видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) приводило к уменьшению объема костной ткани правой задней конечности ex vivo . To determine the full extent of HO, right hindlimbs were collected at necropsy for ex vivo micro-CT imaging. The entire right hind limb with attached muscle was cut as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 hours, samples were transferred to fresh 70% ethanol for high-resolution μCT imaging using the Scanco Medical μCT40 (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA ,mode: continuous cone beam rotation, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total volume of bone tissue (mm 3 ) of ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 1. From the figure it can be seen that the use of compound A (compound from example 34) led to a decrease in bone volume of the right hind limb ex vivo .

Для исследования эффекта соединения A (соединение из примера 34) в отношении прогрессирования гетеротопической оссификации после запуска процесса мышам, гетерозиготным по Alk2(R206H), подобным образом вводили 100 мкл аденовируса+кардиотоксина (CTX), но позволяли гетеротопической кости развиваться в течение 2,5 недели. После подтверждения образования HO через 2 недели мышат рандомизировали на основе наличия HO, генетического фона и пола. Обработку начинали через 2,5 недели после повреждения и осуществляли с применением среды–носителя или 10 мг/кг соединения A b.i.d. и продолжали в течение 6 недель. У всех мышей гетеротопическую оссификацию оценивали раз в две недели с помощью рентгенографии всего тела и задней конечности (устройство Faxitron) и визуализации in vivo с помощью компьютерной микротомографии (µCT), начиная с 2 недели после применения Ad/CTX. To examine the effect of compound A (compound from Example 34) on the progression of heterotopic ossification after initiation of the process, mice heterozygous for Alk2(R206H) were similarly injected with 100 μl of adenovirus + cardiotoxin (CTX), but allowed heterotopic bone to develop for 2.5 weeks. After confirmation of HO production after 2 weeks, mice were randomized based on the presence of HO, genetic background, and sex. Treatment began 2.5 weeks post-injury with vehicle or 10 mg/kg Compound A bid and continued for 6 weeks. In all mice, heterotopic ossification was assessed biweekly using whole body and hindlimb radiography (Faxitron device) and in vivo imaging using microcomputed tomography (μCT) starting 2 weeks after Ad/CTX application.

С целью определения полного масштаба HO при вскрытии собирали правые задние конечности для визуализации с помощью микро–CT ex vivo. Целую правую заднюю конечность с прикрепленной мышцей как можно быстрее разрезали и переносили в 70% этанол при 4°C. Через 24 ч образцы переносили в свежий 70% этанол для осуществления визуализации с помощью μCT с высоким разрешением с применением устройства μCT40 от Scanco Medical (размер вокселя: 16 мкм, время интеграции: 250 мс, среднее разрешение, 55 E(кВп), 145 мкA, режим: непрерывное вращение конусообразного луча, порог 275, фильтр Гаусса: среднее квадратическое отклонение 0,7, окрестность 1). Определяли общий объем костной ткани (мм3) эктопической кости в задней конечности. Результаты показаны на фигуре 2. Из результатов видно, что применение соединения A (соединение из примера 34) предотвращало увеличение объема костной ткани правой задней конечности ex vivo. To determine the full extent of HO, right hindlimbs were collected at necropsy for ex vivo micro-CT imaging. The entire right hind limb with attached muscle was cut as quickly as possible and transferred to 70% ethanol at 4°C. After 24 hours, samples were transferred to fresh 70% ethanol for high-resolution μCT imaging using the Scanco Medical μCT40 (voxel size: 16 μm, integration time: 250 ms, average resolution, 55 E(kVp), 145 μA ,mode: continuous cone beam rotation, threshold 275, Gaussian filter: standard deviation 0.7, neighborhood 1). The total volume of bone tissue (mm 3 ) of ectopic bone in the hind limb was determined. The results are shown in Figure 2. The results show that the use of Compound A (Compound of Example 34) prevented the increase in bone volume of the right hind limb ex vivo.

Из результатов, показанных на фигурах 1 и 2, видно, что соединение по настоящему изобретению (соединение A) подавляло гетеротопическую оссификацию, если введение дозы осуществляли вскоре после повреждения мышцы, и предотвращало дополнительное прогрессирование гетеротопической оссификации у приплода мышей ALK2(R206H), если введение дозы осуществляли после того, как гетеротопическая оссификация уже началась.From the results shown in Figures 1 and 2, it is apparent that the compound of the present invention (Compound A) inhibited heterotopic ossification when dosed shortly after muscle injury and prevented further progression of heterotopic ossification in litters of ALK2(R206H) mice when administered doses were administered after heterotopic ossification had already begun.

Пример 94. Гетеротопическая оссификация у крыс, вызванная тенотомией ахиллова сухожилия в срединной точкеExample 94. Heterotopic ossification in rats caused by tenotomy of the Achilles tendon at the midpoint

Чтобы проверить, способны ли соединения по настоящему изобретению предотвращать гетеротопическую оссификацию (НО) мягких тканей, вызванную травмой, можно применять терапевтическую эффективность в крысиной модели односторонней тенотомии ахиллова сухожилия в срединной точке (Rooney et al., Matrix 12: 274–281, 1992). Для этого левое ахиллово сухожилие 8–недельных самок крыс линии Wistar (масса тела в диапазоне 190–265 г) полностью рассекали с применением стерильного скальпеля (номер лезвия 11) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана с сопутствующей обезболивающей обработкой с применением 0,03 мг/кг бупренорфина в течение 48 часов через каждые 10–12 ч. подкожно. Профилактическую пероральную обработку с помощью соединения по настоящему изобретению (10 мг/кг q.d.) или среды–носителя (натрия карбоксиметилцеллюлоза:вода:Tween 80, 0,5:99:0,5) проводили в течение 10 недель, начиная со дня оперативного вмешательства (n=11–12 крыс на группу). После оперативного вмешательства крыс содержали по отдельности в течение 3–4 дней, а после этого содержали группами по два животных на клетку при 25°C с циклом чередования света и темноты 12:12 ч и кормили стандартным рационом для грызунов, содержащим 18,2% белка и 3,0% жира, с калорийностью 15,8 МДж/кг (3890, Provimi Kliba SA), при этом еду и воду предоставляли ad libitum. Эффективность обработки оценивали в продольном направлении путем получения рентгенограмм оперированной дистальной конечности (система Faxitron LX–60) через 4 и 10 недель после тенотомии. Объем гетеротопической костной ткани количественно определяли in vivo с помощью компьютерной микротомографии (микро–CT) под действием ингаляционного наркоза с помощью изофлурана (прибор vivaCT40, Scanco Medical AG; разрешение 17,5 мкм) через 6 и 9 недель после оперативного вмешательства. To test whether the compounds of the present invention are capable of preventing trauma-induced heterotopic ossification (HO) of soft tissue, therapeutic efficacy can be applied in a rat model of unilateral midpoint Achilles tendon tenotomy (Rooney et al. , Matrix 12: 274–281, 1992) . For this purpose, the left Achilles tendon of 8-week-old female Wistar rats (body weight range 190–265 g) was completely dissected using a sterile scalpel (blade number 11) under inhalational anesthesia with isoflurane, accompanied by analgesic treatment with 0.03 mg. /kg buprenorphine for 48 hours every 10–12 hours subcutaneously. Prophylactic oral treatment with a compound of the present invention (10 mg/kg qd) or vehicle (sodium carboxymethylcellulose:water:Tween 80, 0.5:99:0.5) was administered for 10 weeks starting from the day of surgery (n=11–12 rats per group). After surgery, rats were housed individually for 3–4 days and then housed in groups of two animals per cage at 25°C on a 12:12 h light/dark cycle and fed a standard rodent diet containing 18.2% protein and 3.0% fat, with a calorific value of 15.8 MJ/kg (3890, Provimi Kliba SA), with food and water provided ad libitum . The effectiveness of the treatment was assessed longitudinally by obtaining radiographs of the operated distal limb (Faxitron LX-60 system) at 4 and 10 weeks after tenotomy. Heterotopic bone volume was quantified in vivo using microcomputed tomography (micro-CT) under isoflurane inhalation anesthesia (vivaCT40 device, Scanco Medical AG; resolution 17.5 μm) at 6 and 9 weeks after surgery.

Claims (22)

1. Соединение, представляющее собой гидрат 2-амино-N-(4-гидрокси-бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида или его фармацевтически приемлемую соль.1. A compound representing the hydrate of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п.1, где соединение находится в свободной форме.2. The compound according to claim 1, where the compound is in free form. 3. Соединение по п.1 или 2, где соединение представляет собой моногидрат.3. A compound according to claim 1 or 2, wherein the compound is a monohydrate. 4. Соединение по п.3, где соединение представляет собой модификацию HA свободной формы, характеризующуюся диаграммой XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанной на Фигуре 3.4. The compound of claim 3, wherein the compound is a free form modification of H A characterized by an XRPD (X-ray powder diffraction) pattern shown in Figure 3. 5. Соединение, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль 2-амино-N-(4-гидрокси-бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида, где фармацевтически приемлемую соль выбирают из группы, состоящей из фумарата, фосфата, лактата, тартрата и соли яблочной кислоты.5. A compound which is a pharmaceutically acceptable salt of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro- 2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide, wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of fumarate, phosphate, lactate, tartrate and malic acid salt. 6. Соединение по п.5, представляющее собой 2-амино-N-(4-гидрокси-бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида фосфат, характеризующийся диаграммой XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанной на Фигуре 17.6. The compound according to claim 5, which is 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide phosphate, characterized by the XRPD (X-ray powder diffraction) pattern shown in Figure 17. 7. Соединение по п.1, представляющее собой тригидрат.7. The compound according to claim 1, which is a trihydrate. 8. Соединение по п.7, характеризующееся диаграммой XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанной на Фигуре 19.8. The compound according to claim 7, characterized by an XRPD (X-ray powder diffraction) pattern shown in Figure 19. 9. Соединение, представляющее собой ангидрат 2-амино-N-(4-гидрокси-бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-5-(4-((1R,5S)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-ил)фенил)никотинамида или его фармацевтически приемлемую соль.9. The compound is the anhydrate of 2-amino-N-(4-hydroxy-bicyclo[2.2.2]octan-1-yl)-5-(4-((1R,5S)-3-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)phenyl)nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Соединение по п.9, где соединение представляет собой модификацию А свободной формы, характеризующуюся диаграммой XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанной на Фигуре 7.10. The compound of claim 9, wherein the compound is free form modification A characterized by the XRPD (X-ray powder diffraction) pattern shown in Figure 7. 11. Соединение по п.9, где соединение характеризуется диаграммой XRPD (порошковая рентгеновская дифракция), показанной на Фигуре 18.11. The compound of claim 9, wherein the compound is characterized by an XRPD (X-ray powder diffraction) pattern shown in Figure 18. 12. Фармацевтическая композиция для подавления активности рецептора активиновой рецепторподобной киназы 2 (ALK-2) у субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.12. Pharmaceutical composition for suppressing the activity of the receptor activin receptor-like kinase 2 (ALK-2) in a subject, containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 11 and one or more pharmaceutically acceptable carriers. 13. Способ подавления активности рецептора активиновой рецепторподобной киназы 2 (ALK-2) у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12. 13. Method of inhibiting the activity of the receptor activin receptor-like kinase 2 (ALK-2) in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutical composition according to claim 12. 14. Способ лечения расстройства или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по п.12. 14. A method of treating a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1 to 11 or a pharmaceutical composition of claim 12. 15. Способ по п.14, где расстройство представляет собой гетеротопическую оссификацию.15. The method of claim 14, wherein the disorder is heterotopic ossification. 16. Способ по п.14, где расстройство представляет собой прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию.16. The method of claim 14, wherein the disorder is fibrodysplasia ossificans progressive. 17. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в качестве лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.17. A compound according to any one of claims 1 to 11 for use as a medicament for the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva. 18. Соединение для применения по п.17, где расстройство или заболевание представляет собой гетеротопическую оссификацию.18. A compound for use according to claim 17, wherein the disorder or disease is heterotopic ossification. 19. Соединение для применения по п.17, где расстройство или заболевание представляет собой оссифицирующую фибродисплазию.19. A compound for use according to claim 17, wherein the disorder or disease is fibrodysplasia ossificans. 20. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, выбранного из гетеротопической оссификации или прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.20. Use of a compound according to any one of claims 1 to 11 for the preparation of a medicament for the treatment of a disorder or disease selected from heterotopic ossification or fibrodysplasia ossificans progressiva. 21. Применение по п.20, где расстройство или заболевание представляет собой гетеротопическую оссификацию.21. Use according to claim 20, wherein the disorder or disease is heterotopic ossification. 22. Применение по п.20, где расстройство или заболевание представляет собой оссифицирующую фибродисплазию.22. Use according to claim 20, wherein the disorder or disease is fibrodysplasia ossificans.
RU2022121453A 2016-07-20 2022-08-08 Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors RU2803084C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/364,620 2016-07-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021111037A Division RU2777979C2 (en) 2016-07-20 2017-07-18 Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2803084C1 true RU2803084C1 (en) 2023-09-06

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2341523C2 (en) * 2003-01-31 2008-12-20 Авентис Фарма С.А. New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors
WO2014138088A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bmp inhibitors and methods of use thereof
WO2014151871A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2341523C2 (en) * 2003-01-31 2008-12-20 Авентис Фарма С.А. New derivatives of cyclourea, production and pharmaceutical application as kinase inhibitors
WO2014138088A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bmp inhibitors and methods of use thereof
WO2014151871A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M. A. L. et al. Thermoanalytical studies of carbamazepine: hydration/dehydration, thermal decomposition, and solid phase transitions //Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014, т. 50, с. 877-884. Толстикова, Т.Г., Брызгалов, А.О., Сорокина, И.В., Долгих, М.П., Шульц, Э.Э., Осадчий, С.А., Толстиков, Г.А. Солеобразование с бромистоводородной кислотой как фактор, определяющий аритмическое действие производных лаппаконитина. Докл. АН. - 2007, т. 415(6), стр.837-838. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2747318C2 (en) Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors
KR102336075B1 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
KR20220018475A (en) Condensed azine for control and display of EP300 or CBP
RU2803084C1 (en) Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors
RU2777979C2 (en) Aminopyridine derivatives and application thereof as selective alk-2 inhibitors
EA045493B1 (en) AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS SELECTIVE ALK-2 INHIBITORS
WO2024044570A1 (en) Compounds and methods for modulating her2