RU2802429C2 - Production of semi-plastic pharmaceuticals - Google Patents
Production of semi-plastic pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2802429C2 RU2802429C2 RU2019115495A RU2019115495A RU2802429C2 RU 2802429 C2 RU2802429 C2 RU 2802429C2 RU 2019115495 A RU2019115495 A RU 2019115495A RU 2019115495 A RU2019115495 A RU 2019115495A RU 2802429 C2 RU2802429 C2 RU 2802429C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- soft chewable
- paste
- semi
- molding machine
- plastic
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИTECHNICAL FIELD
Изобретение относится к области производства полупластичных фармацевтических препаратов, таких как мягкие жевательные таблетки.The invention relates to the field of production of semi-plastic pharmaceutical preparations, such as soft chewable tablets.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE ART
Жевательные фармацевтические препараты, такие как мягкие жевательные таблетки, известны и запущены в серийное производство для домашних животных. Приготовление лекарственного средства в виде жевательной лекарственной формы может повысить прием пациентом (животным) лекарственного средства, если пациент сопротивляется проглатыванию таблеток или капсул, и даже дает возможность животному принимать лекарственную форму добровольно.Chewable pharmaceutical preparations, such as soft chewable tablets, are known and commercialized for pets. Preparing the drug in a chewable dosage form may increase patient(s) acceptance of the drug if the patient is resistant to swallowing tablets or capsules, and may even allow the animal to take the dosage form voluntarily.
Текстура является важной для приема такой пероральной лекарственной формы пациентом (животным). Одной из наиболее часто применяемых форм жевательных фармацевтических препаратов является жевательная прессованная таблетка, ингредиенты которой, однако, могут сделать таблетку комковатой или по-другому неприятной, особенно для не человекообразных животных. Поэтому предпочтительной альтернативной лекарственной формой для не человекообразных животных является "мягкая жевательная таблетка", обычно мясоподобная масса, также широко применяемая в качестве лакомств для домашних животных.Texture is important for the administration of such an oral dosage form to the patient (animal). One of the most commonly used forms of chewable pharmaceuticals is the chewable compressed tablet, the ingredients of which, however, can make the tablet lumpy or otherwise unpleasant, especially to non-human animals. Therefore, the preferred alternative dosage form for non-human animals is a “soft chew,” typically a meat-like mass, also commonly used as pet treats.
Мягкие жевательные фармацевтические препараты (Мягкие жевательные таблетки) описаны в известном уровне техники. В патенте США № 6387381 описан экструдат, который получают из матрицы, содержащей крахмал, сахар, жир, многоатомный спирт и воду.Soft chewable pharmaceutical preparations (Soft chewable tablets) are described in the prior art. US Pat. No. 6,387,381 describes an extrudate that is prepared from a matrix containing starch, sugar, fat, polyhydric alcohol and water.
WO 2004/014143 относится к композициям и способам доставки добавки в организм в форме, подходящей для потребления, и в частности, в форме мягкой жевательной таблетки.WO 2004/014143 relates to compositions and methods of delivering a supplement to the body in a form suitable for consumption, and in particular in the form of a soft chewable tablet.
US 2009/0280159 и US 2011/0223234 относятся к вкусным съедобным мягким жевательным носителям для лекарственных средств. Описанные там способы относятся к той проблеме, что тепло, выделяемое во время процесса экструзии, вызывает ухудшение стабильности активного ингредиента в смеси.US 2009/0280159 and US 2011/0223234 relate to palatable edible soft chewable drug carriers. The methods described therein address the problem that heat generated during the extrusion process causes a deterioration in the stability of the active ingredient in the mixture.
Было описано, что машины для производства формованных пищевых брикетов могут применяться для производства мягких жевательных таблеток для введения не человекообразным животным. Такие машины включают формовочные машины, которые изначально были разработаны для применения в производстве формованных пищевых продуктов, например, формовочную машину Formax F6™ производства Formax Corporation или формовочные машины, описанные в патентах США №№ 3486186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436; и 5980228.It has been described that molded food pelleting machines can be used to produce soft chewable tablets for administration to non-human animals. Such machines include molders that were originally developed for use in the production of molded foods, such as the Formax F6™ molder manufactured by Formax Corporation or the molders described in US Pat. No. 3,486,186; 3887964; 3952478; 4054967; 4097961; 4182003; 4334339; 4338702; 4343068; 4356595; 4372008; 4535505; 4597135; 4608731; 4622717; 4697308; 4768941; 4780931; 4818446; 4821376; 4872241; 4975039; 4996743; 5021025; 5022888; 5655436; and 5980228.
Такие машины изначально применяют для формирования, например, котлет из говяжьего фарша посредством проталкивания говяжьего фарша под давлением в многокамерную профильную доску шаблона, которая быстро передвигается на линейной каретке между положением загрузки и положением выгрузки, на которой вертикальные возвратно-поступательные выбивки выдавливают котлеты из полости формы. Схематический рисунок такой машины показан на фигуре 1.Such machines are initially used to form, for example, ground beef patties by forcing the ground beef under pressure into a multi-chambered profile template board, which quickly moves on a linear carriage between the loading position and the unloading position, on which vertical reciprocating knockouts force the patties out of the mold cavity . A schematic drawing of such a machine is shown in Figure 1.
Однако было обнаружено, что такие формовочные машины имеют ограничения в размере и массе мягких жевательных фармацевтических препаратов, которые могут быть получены с желаемым качеством в промышленных масштабах.However, it has been found that such molding machines have limitations in the size and weight of soft chewable pharmaceuticals that can be produced with the desired quality on an industrial scale.
Следовательно, желателен альтернативный способ получения таких мягких жевательных фармацевтических препаратов и других полупластичных фармацевтических препаратов в промышленном масштабе.Therefore, an alternative method for producing such soft chewable pharmaceuticals and other semi-plastic pharmaceuticals on an industrial scale is desirable.
Роторные формовочные машины известны для производства конфет, таких как марципан, помадки, ореховые композиции, фруктовые композиции, сливочные помадки, карамель, нуга, кокосовые композиции и подобные.Rotary molding machines are known for the production of candies such as marzipan, fudge, nut compositions, fruit compositions, fudge, caramel, nougat, coconut compositions and the like.
Было обнаружено, что полупластичные фармацевтические препараты, например, мягкие жевательные таблетки, которые получают с применением роторной формовочной машины, имеют желательные свойства и решают проблемы известного уровня техники.Semi-plastic pharmaceutical preparations, such as soft chewable tablets, which are produced using a rotary molding machine have been found to have desirable properties and solve the problems of the prior art.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
В одном аспекте данное изобретение относится к способу производства полупластичного фармацевтического препарата, где полупластичный фармацевтический препарат получают с применением роторной формовочной машины.In one aspect, the present invention relates to a method for producing a semi-plastic pharmaceutical preparation, wherein the semi-plastic pharmaceutical preparation is produced using a rotary molding machine.
В одном варианте способ включает стадии:In one embodiment, the method includes the steps of:
a) смешивание, по крайней мере, одного активного фармацевтического ингредиента с, по крайней мере, одним сухим и/или жидким компонентом с получением предварительной смеси,a) mixing at least one active pharmaceutical ingredient with at least one dry and/or liquid component to obtain a pre-mix,
b) нагревание формовочного агента до плавления,b) heating the molding agent until it melts,
c) смешивание предварительной смеси и формовочного агента с получением пасты,c) mixing the premix and the molding agent to obtain a paste,
d) загрузка пасты в контейнер, связанный с роторной формовочной машиной; иd) loading the paste into a container associated with the rotary molding machine; And
e) формование полупластичного фармацевтического препарата в роторной формовочной машине.e) molding the semi-plastic pharmaceutical preparation in a rotary molding machine.
В одном варианте, роторная формовочная машина имеет формы с вогнутыми боковыми гранями.In one embodiment, the rotary molding machine has molds with concave side edges.
В одном варианте, формовочным агентом является полиэтиленгликоль.In one embodiment, the molding agent is polyethylene glycol.
В одном варианте, температура массы на стадии d) составляет от 35°C до 45°C.In one embodiment, the temperature of the mass in step d) is from 35°C to 45°C.
В одном варианте, полупластичным фармацевтическим препаратом является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.In one embodiment, the semi-plastic pharmaceutical product is a soft chewable veterinary pharmaceutical product for oral administration.
В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина, предпочтительно, соединение формулы (I), определенной ниже.In one embodiment, the active pharmaceutical ingredient is an isoxazoline compound, preferably a compound of formula (I) as defined below.
В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид.In one embodiment, the active pharmaceutical ingredient is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[(2,2,2- trifluoroethylcarbamoyl)-methyl]-benzamide.
Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату, который получают таким способом.Another aspect of the present invention relates to a semi-plastic pharmaceutical preparation which is prepared in this manner.
В одном варианте таким полупластичным фармацевтическим препаратом является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.In one embodiment, the semi-plastic pharmaceutical product is a soft chewable veterinary pharmaceutical product for oral administration.
Другим аспектом данного изобретения является полупластичный фармацевтический препарат, у которого один конец трехмерного тела фармацевтического препарата имеет вогнутые боковые грани.Another aspect of the present invention is a semi-plastic pharmaceutical preparation in which one end of the three-dimensional body of the pharmaceutical preparation has concave side edges.
В одном варианте, полупластичный фармацевтический препарат имеет цилиндрическую форму.In one embodiment, the semi-plastic pharmaceutical preparation is cylindrical in shape.
В одном варианте, стандартной лекарственной формой является мягкий жевательный ветеринарный фармацевтический продукт для перорального введения.In one embodiment, the unit dosage form is a soft chewable veterinary pharmaceutical product for oral administration.
В одном варианте, активным фармацевтическим ингредиентом является соединение изоксазолина.In one embodiment, the active pharmaceutical ingredient is an isoxazoline compound.
В одном варианте, продукт содержит в качестве активного фармацевтического ингредиента соединение изоксазолина формулы (I)In one embodiment, the product contains as an active pharmaceutical ingredient an isoxazoline compound of formula (I)
гдеWhere
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,R 1 = halogen, CF 3 , OCF 3 , CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,n = integer from 0 to 3, preferably 1, 2 or 3,
R2 = C1-C3-галоалкил, предпочтительно, CF3 или CF2Cl,R 2 = C 1 -C 3 -haloalkyl, preferably CF 3 or CF 2 Cl,
T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,T = 5- or 6-membered ring, which is optionally substituted by one or more Y radicals,
Y = метил, галометил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, особенно трех- или четырехчленную цепь;Y = methyl, halomethyl, halogen, CN, NO 2 , NH 2 -C=S, or two adjacent Y radicals together form a chain, especially a three- or four-membered chain;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более радикалами;Q = X-NR 3 R 4 or a 5-membered N-heteroaryl ring which is optionally substituted by one or more radicals;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,X = CH 2 , CH(CH 3 ), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галоэтил, галопропил, галобутил, метоксиметил, метоксиэтил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галоэтиламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилциклопропил,R 3 = hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, methoxyethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, haloethylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonyleth yl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, ( N,N-dimethylamino)carbonylmethyl, propylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, propenylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylcyclopropyl,
где ZA = водород, галоген, циано, галометил (CF3);where Z A = hydrogen, halogen, cyano, halomethyl (CF 3 );
R4 = водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галоэтиламинокарбонилэтил;R 4 = hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, haloethyl nocarbonylmethyl, cyanomethylaminocarbonylmethyl or haloethylaminocarbonylethyl;
Или R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, включающей:Or R 3 and R 4 together form a substituent selected from the group consisting of:
или его соль или сольват.or a salt or solvate thereof.
В конкретном варианте активным фармацевтическим ингредиентом является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид.In a specific embodiment, the active pharmaceutical ingredient is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl )-methyl]-benzamide.
Другой аспект данного изобретения относится к применению полупластичного фармацевтического препарата в производстве лекарственного средства для контроля заражения насекомыми-паразитами, акаридами или нематодами у животных.Another aspect of the present invention relates to the use of a semi-plastic pharmaceutical preparation in the manufacture of a medicament for the control of parasitic insects, acarids or nematodes in animals.
Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату для контроля заражения насекомыми-паразитами, акаридами или нематодами у животных.Another aspect of the present invention relates to a semi-plastic pharmaceutical preparation for the control of parasitic insects, acarids or nematodes in animals.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
На фигуре 1 показана схема выбивной машины FormaxFigure 1 shows a diagram of the Formax knockout machine
На фигуре 2 показана схема примера роторной формовочной машиныFigure 2 shows a diagram of an example rotary molding machine
На фигуре 3 показан вид сбоку мягких жевательных таблеток в соответствии с данным изобретением.Figure 3 shows a side view of soft chewable tablets in accordance with this invention.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЧDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Авторы данного изобретения установили, что роторные формовочные машины особенно предпочтительны для производства мягких жевательных таблеток и других полупластичных фармацевтических препаратов (продуктов).The present inventors have found that rotary molding machines are particularly advantageous for the production of soft chewable tablets and other semi-plastic pharmaceutical products.
Для производства полупластичных фармацевтических препаратов в промышленном масштабе необходима формовочная машина, которая может производить значительный объем лекарственных форм с сохранением высокого качества, соответствующего фармацевтическим стандартам. Качество в данном контексте означает, что лекарственные формы имеют массу и размер в определенном узком интервале, имеют одинаковый внешний вид (форму) и композицию, т.е. они не разломаны и не деформированы и имеют гладкую поверхность без трещин. Более того предпочтительно, чтобы полупластичные фармацевтические препараты, такие как мягкие жевательные таблетки, сохраняли постоянный размер после процесса формования. Было обнаружено, что формование с применением роторной формовочной машины дает такие желаемые свойства.To produce semi-plastic pharmaceuticals on an industrial scale, a molding machine is required that can produce a significant volume of dosage forms while maintaining high quality that meets pharmaceutical standards. Quality in this context means that the dosage forms have a weight and size within a certain narrow range, have the same appearance (shape) and composition, i.e. they are not broken or deformed and have a smooth surface without cracks. Moreover, it is preferable that semi-plastic pharmaceutical preparations, such as soft chewable tablets, maintain a constant size after the molding process. Molding using a rotary molding machine has been found to provide these desired properties.
Хотя способ описан подробно для производства мягких жевательных фармацевтических препаратов (мягких жевательных таблеток), этот способ может применяться также для производства альтернативных полупластичных фармацевтических препаратов для введения человеку или животным. Примеры рассматриваемых альтернативных полупластичных фармацевтических препаратов включают пластыри, суппозитории для ректального введения или вагинальные таблетки.Although the method is described in detail for the production of soft chewable pharmaceutical preparations (soft chewable tablets), this method can also be used for the production of alternative semi-plastic pharmaceutical preparations for administration to humans or animals. Examples of alternative semi-plastic pharmaceutical preparations contemplated include patches, rectal suppositories or vaginal tablets.
Полупластичный фармацевтический препарат является твердым (при комнатной температуре) фармацевтическим препаратом, который имеет низкую твердость и высокое содержание влаги по сравнению с обычной твердой таблеткой. Такая лекарственная форма демонстрирует вязкотекучее реологическое поведение, и может быть получена с применением формовочного оборудования во многих различных формах. В отличие от пластикового продукта, который является трехмерным, полупластичный означает, что лекарственная форма имеет трехмерную форму, где низ формы является плоским. Полупластичный фармацевтический препарат после формования является стабильным по размерам. Ингредиенты такого полупластичного фармацевтического препарата имеют фармацевтическую степень чистоты. Иллюстративным примером полупластичного фармацевтического препарата является мягкая жевательная таблетка, такая как описана в известном уровне техники и ниже.A semi-plastic pharmaceutical is a solid (at room temperature) pharmaceutical that has low hardness and high moisture content compared to a conventional hard tablet. This dosage form exhibits viscous flow rheological behavior and can be produced using molding equipment in many different forms. Unlike a plastic product, which is three-dimensional, semi-plastic means that the dosage form has a three-dimensional shape where the bottom of the mold is flat. The semi-plastic pharmaceutical preparation is dimensionally stable after molding. The ingredients of such a semi-plastic pharmaceutical preparation are of pharmaceutical grade. An illustrative example of a semi-plastic pharmaceutical preparation is a soft chewable tablet such as those described in the prior art and below.
"Мягкая жевательная таблетка" или "Мягкий жевательный фармацевтический продукт" означает фармацевтическую лекарственную форму, которая является твердой при комнатной температуре и которая после перорального введения размягчается для разжевывания пациентом/животным, и которая функционально поддается жеванию, так как продукт имеет некую пластичную текстуру во время процесса пережевывания во рту. Такие мягкие жевательные таблетки обладают мягкостью, которая подобна приготовленным кусочкам мясного фарша.“Soft chewable tablet” or “Soft chewable pharmaceutical product” means a pharmaceutical dosage form that is solid at room temperature and which, after oral administration, softens for chewing by the patient/animal, and which is functionally chewable because the product has some plastic texture during the process of chewing in the mouth. These soft chews have a softness that is similar to cooked ground meat pieces.
В настоящее время обнаружено, что при помощи формовочных машин полупластичный фармацевтический препарат, такой как мягкие жевательные таблетки различных форм и размеров, могут быть получены с желаемым качеством, которое очень трудно или даже невозможно получить в промышленном масштабе на обычной выбивной опрессовочной формовочной машине, которые описаны и применяются в настоящее время для промышленного производства мягких жевательных таблеток (например, машинах Formax).It has now been discovered that with the help of molding machines, semi-plastic pharmaceutical preparation such as soft chewable tablets of various shapes and sizes can be produced with the desired quality, which is very difficult or even impossible to obtain on an industrial scale with a conventional knock-out molding machine, which are described and are currently used in the industrial production of soft chewable tablets (eg Formax machines).
Было доказано, что особенно промышленная обработка небольших мягких жевательных таблеток с применением выбивной формовочной машины, например, Formax, которые имеют массу 2 г или менее, является трудной и не дает постоянно мягкие жевательные таблетки одинаковой формы.Especially industrial processing of small soft chewable tablets using a knockout molding machine, such as Formax, that weigh 2 g or less has been proven to be difficult and does not consistently produce soft chewable tablets of uniform shape.
Другим преимуществом роторных формовочных машин является высокий выход процесса, т.е. масса лекарственной формы, которая может быть получена из определенного количества пасты, которой заполняют машину, более одинаковый размер и форма лекарственной формы, такой как мягкие жевательные таблетки, возможность быстрой очистки формовочных машин и возможность легко менять инструменты для формования.Another advantage of rotary molding machines is the high yield of the process, i.e. the weight of the dosage form that can be made from a given amount of paste that is filled into the machine, more uniform size and shape of the dosage form such as soft chewable tablets, the ability to quickly clean molding machines, and the ability to easily change molding tools.
Роторные формовочные машины известны и обычно применяются в хлебопекарной и кондитерской промышленности. Общая концепция роторной формовочной машины заключается в том, что паста подается под давлением во вращающийся формовочный валик (формующий валик) и затем выпускается из форм без применения выбивного или пробойного механизма.Rotary molding machines are known and commonly used in the baking and confectionery industries. The general concept of a rotary molding machine is that the paste is pressurized into a rotating molding roller (forming roller) and then released from the molds without the use of a knockout or punching mechanism.
Одна из форм роторной формовочной машины содержит два валика, расположенных параллельно и в тангенциальном контакте друг с другом, где первый валик (A), также называемый прижимной валик, предпочтительно имеет бороздчатую поверхность, и второй валик (B), также называемый формующий валик, имеет поверхность, на которой имеется множество формующих изложниц (или полостей), расположенных согласно установленному шаблону и имеющих размеры, сравнимые с размерами желаемого конечного продукта. Два валика соединены воздушной линией с накопителем (H), куда загружают приготовленную заранее пасту. Формующий валик двигается в противоположных угловых направлениях так, что паста проталкивается в направлении области тангенциального контакта между валиками через бороздки прижимного валика который, находясь в указанной выше области контакта, также проталкивает пасту в изложницы формующего валика так, чтобы получить лекарственную форму в каждой изложнице.One form of rotary molding machine comprises two rollers arranged in parallel and tangential contact with each other, where the first roller (A), also called a pinch roller, preferably has a grooved surface, and the second roller (B), also called a forming roller, has a surface on which there are a plurality of molds (or cavities) arranged in a prescribed pattern and having dimensions comparable to those of the desired final product. Two rollers are connected by an air line to a storage tank (H), where the paste prepared in advance is loaded. The forming roller moves in opposite angular directions so that the paste is pushed towards the tangential contact area between the rollers through the grooves of the pressure roller which, being in the above contact area, also pushes the paste into the molds of the forming roller so as to obtain a dosage form in each mold.
Роторная формовочная машина также оборудована, если это приемлемо, средствами для сбора лекарственной формы из форм с последующей передачей их после сушки и отверждения в лоток для упаковки. Схема такой роторной формовочной машины показана на фигуре 2.The rotary molding machine is also equipped, if appropriate, with means for collecting the dosage form from the molds and then transferring them, after drying and curing, to a packaging tray. A diagram of such a rotary molding machine is shown in Figure 2.
В альтернативной форме роторной формовочной машины, накопитель роторной формовочной машины заполняют пастой и с помощью камеры нагнетания под накопителем пасту проталкивают через форсунку во вращающийся формовочный валик (формующий валик). Вакуумный ленточный конвейер выпускает предварительно формованный продукт из формующего валика и переносит его дальше. В передней части вакуумного конвейера имеется острая кромка и ослабляющая рукоятка.In an alternative form of rotary molding machine, the hopper of the rotary molding machine is filled with paste and, using a pressure chamber under the hopper, the paste is forced through a nozzle into a rotating molding roller (forming roller). The vacuum belt conveyor releases the preformed product from the forming roller and transfers it further. The front of the vacuum conveyor has a sharp edge and a release handle.
Подходящие роторные формовочные машины для применения в способе в соответствии с данным изобретением, например, доступны от Krüger & Salecker Maschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Germany, (например, MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Germany или от Sollich KG, Bad Schwartau, Germany.Suitable rotary molding machines for use in the method according to the invention are, for example, available from Krüger & Salecker Maschinenbau GmbH & Co KG, Bad Schwartau, Germany, (for example MFT400) OKA-Spezialmaschinen KG, Darmstadt, Germany or from Sollich KG, Bad Schwartau, Germany.
Пасту для обработки на роторной формовочной машине на первой стадии получают смешиванием, по крайней мере, одного активного фармацевтического ингредиента с сухим и/или жидким компонентом для получения премикса.The rotomoulder paste is prepared in the first stage by mixing at least one active pharmaceutical ingredient with a dry and/or liquid component to form a premix.
Активным фармацевтическим ингредиентом для применения в способе или продукте в соответствии с данным изобретением (или активным ингредиентом, или фармацевтически активным ингредиентом или фармацевтически приемлемым активным ингредиентом) является вещество, применяемое в фармацевтическом препарате, предназначенном для осуществления фармакологического действия или для другого непосредственного влияния на диагностику, уход, лечение, облегчение, лечение или профилактику заболевания, или для оказания непосредственного воздействия на восстановление, корректировку или модификацию физиологических функций у человека или животных.An active pharmaceutical ingredient for use in a method or product according to this invention (or an active ingredient, or a pharmaceutically active ingredient, or a pharmaceutically acceptable active ingredient) is a substance used in a pharmaceutical preparation intended to produce a pharmacological effect or other direct diagnostic effect, care, treatment, relief, treatment or prevention of disease, or to directly affect the restoration, adjustment or modification of physiological functions in humans or animals.
Любой фармацевтически активный ингредиент может быть представлен в способе в соответствии с данным изобретением и в продукте в соответствии с данным изобретением. Специалисты в данной области техники знакомы с идентификацией таких активных ингредиентов, которые могут включать, без ограничений, антибиотики, анальгетики, противовирусные средства, противогрибковые средства, антипаразитарные средства, так как эндо- и эктопаразитициды, гормоны и/или их производные, противовоспалительные средства (в том числе нестероидные противовоспалительные средства), стероиды, модификаторы поведения, вакцины, антациды, слабительные средства, противосудорожные средства, седативные средства, транквилизаторы, противокашлевые средства, антигистаминные препараты, противоотечные средства, отхаркивающие средства, стимуляторы и подавители аппетита, сердечнососудистые препараты, минералы и витамины.Any pharmaceutically active ingredient may be present in the method of the present invention and in the product of the present invention. Those skilled in the art are familiar with the identification of such active ingredients, which may include, but are not limited to, antibiotics, analgesics, antivirals, antifungals, antiparasitics, as endo- and ectoparasiticides, hormones and/or derivatives thereof, anti-inflammatory agents (including including non-steroidal anti-inflammatory drugs), steroids, behavior modifiers, vaccines, antacids, laxatives, anticonvulsants, sedatives, tranquilizers, antitussives, antihistamines, decongestants, expectorants, stimulants and appetite suppressants, cardiovascular drugs, minerals and vitamins .
Полезными активными фармацевтическими ингредиентами предпочтительно являются противопаразитные средства, более предпочтительно, выбранные из группы, включающей соединения оксазолина, авермектины (например, ивермектин, селамектин, дорамектин, абамектин и эприномектин); милбемицины (моксидектин и милбемицина оксим); пробензимидазолы (например, фебантел, нетобимин и тиофанат); производные бензимидазола, такие как производные тиазола бензимидазола (например, тиабендазол и камбендазол), производные карбамата бензимидазола (например, фенбендазол, альбендазол (оксид), мебендазол, оксфендазол, парбендазол, оксибендазол, флубендазол и триклабендазол); имидазотиазолы (например, левамизол и тетрамизол); тетрагидропиримидин (морантел и пирантел), салициланилиды (например, клозантел, оксиклозанид, рафоксанид и никлозамид); нитрофенольные соединения (например, нитроксинил и нитросканат); бензолдисульфонамиды (например, клорсулон); пиразиноизохинолины (например, празиквантел и эпсипрантел); гетероциклические соединения (например, пиперазин, диэтилкарбамазин и фенотиазин); дихлорофен, соединения мышьяка (например, тиацетарсамид, мелорсамин и арсенамид); циклооктадепсипептиды (например, эмодепсид); парагерквамиды (например, дерквантел, амино-ацетонитрильные соединения (например, монепантел, AAD 1566); и амидиновые соединения (например, амидантел и трибендимидин), в том числе все их фармацевтически приемлемые формы, такие как соли, сольваты или N-оксиды.The useful active pharmaceutical ingredients are preferably antiparasitic agents, more preferably selected from the group consisting of oxazoline compounds, avermectins (eg, ivermectin, selamectin, doramectin, abamectin and eprinomectin); milbemycins (moxidectin and milbemycin oxime); probenzimidazoles (eg febantel, netobimine and thiophanate); benzimidazole derivatives such as benzimidazole thiazole derivatives (eg thiabendazole and cambendazole), benzimidazole carbamate derivatives (eg fenbendazole, albendazole (oxide), mebendazole, oxfendazole, parbendazole, oxybendazole, flubendazole and triclabendazole); imidazothiazoles (eg levamisole and tetramizole); tetrahydropyrimidine (morantel and pyrantel), salicylanilides (eg closantel, oxyclozanide, rafoxanide and niclosamide); nitrophenol compounds (for example, nitroxynyl and nitroscanate); benzene disulfonamides (eg clorsulon); pyrazinoisoquinolines (eg praziquantel and epsiprantel); heterocyclic compounds (eg piperazine, diethylcarbamazine and phenothiazine); dichlorophen, arsenic compounds (eg, thiacetarsamide, melorsamine and arsenamide); cyclooctadepsipeptides (eg emodepside); paraherquamides (eg, derquantel, amino-acetonitrile compounds (eg, monepantel, AAD 1566); and amidine compounds (eg, amidantel and tribendimidine), including all pharmaceutically acceptable forms thereof, such as salts, solvates or N-oxides.
В одном варианте фармацевтически активным ингредиентом является соединение оксазолина. Соединения оксазолина известны в данной области техники и эти соединения и их применения в качестве противопаразитных средств описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и заявках на международные патенты WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, описание которых, а также представленные в них ссылки, включены сюда в качестве ссылки. Этот класс соединений обладает превосходным действием против эктопаразитов, т.е. насекомых паразитов и акарид, таких как клещи и блохи, и эндопаразитов, таких как нематоды.In one embodiment, the pharmaceutically active ingredient is an oxazoline compound. Oxazoline compounds are known in the art and these compounds and their uses as antiparasitic agents are described, for example, in US patent application US 2007/0066617 and international patent applications WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 and WO 2010/079077, the description of which, as well as the references provided therein, are incorporated herein by reference. This class of compounds has excellent activity against ectoparasites, i.e. insect parasites and acarids such as mites and fleas, and endoparasites such as nematodes.
В одном варианте мягкий жевательный фармацевтический продукт в соответствии с данным изобретением формулы (I) содержит соединение изоксазолинаIn one embodiment, the soft chewable pharmaceutical product according to the present invention of formula (I) contains an isoxazoline compound
Формула (I), гдеFormula (I), where
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,R 1 = halogen, CF 3 , OCF 3 , CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,n = integer from 0 to 3, preferably 1, 2 or 3,
R2 = С1-C3-галоалкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,R 2 = C 1 -C 3 -haloalkyl, preferably CF 3 or CF 2 Cl,
T = 5- или 6-членное кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими радикалами Y,T = 5- or 6-membered ring, which is optionally substituted by one or more Y radicals,
Y = метил, галометил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;Y = methyl, halomethyl, halogen, CN, NO 2 , NH 2 -C=S, or two adjacent Y radicals together form a chain CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH- CH, CH-CH=N-CH or CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено одним или более радикалами ZA, ZB ZD;Q = X-NR 3 R 4 or a 5-membered N-heteroaryl ring which is optionally substituted by one or more Z A , Z B Z D radicals;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,X = CH 2 , CH(CH 3 ), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галоэтил, галопропил, галобутил, метоксиметил, метоксиэтил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галоэтиламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилциклопропил,R 3 = hydrogen, methyl, haloethyl, halopropyl, halobutyl, methoxymethyl, methoxyethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, N-phenyl-N-methylamino, haloethylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonyleth yl, tetrahydrofuryl, methylaminocarbonylmethyl, ( N,N-dimethylamino)-carbonylmethyl, propylaminocarbonylmethyl, cyclopropylaminocarbonylmethyl, propenylaminocarbonylmethyl, haloethylaminocarbonylcyclopropyl,
R4 = водород, этил, метоксиметил, галометоксиметил, этоксиметил, галоэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галоэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галоэтиламинокарбонилэтил; илиR 4 = hydrogen, ethyl, methoxymethyl, halomethoxymethyl, ethoxymethyl, haloethoxymethyl, propoxymethyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, cyclopropylcarbonyl, methoxycarbonyl, methoxymethylcarbonyl, aminocarbonyl, ethylaminocarbonylmethyl, ethylaminocarbonylethyl, dimethoxyethyl, propynylaminocarbonylmethyl, haloethyl nocarbonylmethyl, cyanomethylaminocarbonylmethyl or haloethylaminocarbonylethyl; or
R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбранный из группы, включающей:R 3 and R 4 together form a substituent selected from the group consisting of:
где ZА = водород, галоген, циано, галометил (CF3).where Z A = hydrogen, halogen, cyano, halomethyl (CF 3 ).
В одном предпочтительном варианте формулы (I) T выбирают изIn one preferred embodiment of formula (I), T is selected from
где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y является водородом, галогеном, метилом, галометилом, этилом, галоэтилом.where in T-1, T-3 and T-4 the radical Y is hydrogen, halogen, methyl, halomethyl, ethyl, haloethyl.
В предпочтительном варианте в формуле (I) Q выбирают изPreferably, in formula (I), Q is selected from
Где R3, R4, X и ZA такие, как определены выше.Where R 3 , R 4 , X and Z A are as defined above.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются:Preferred compounds of formula (I) are:
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являютсяParticularly preferred compounds of formula (I) are
Более предпочтительное соединение имеет формулу (II),A more preferred compound has formula (II),
гдеWhere
R1a, R1b, R1c независимо друг от друга являются водородом, Cl или CF3, предпочтительно R1a и R1c являются Cl или CF3 и R1b является водородом,R 1a , R 1b , R 1c are independently hydrogen, Cl or CF 3 , preferably R 1a and R 1c are Cl or CF 3 and R 1b is hydrogen,
Т являетсяT is
где Y является метилом, бромом, Cl, F, CN или C(S)NH2, иwhere Y is methyl, bromine, Cl, F, CN or C(S)NH 2 , and
Q такой, как описан выше.Q is as described above.
В другом предпочтительном варианте R3 является H и R4 является -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 или -CH2-CF3 In another preferred embodiment, R 3 is H and R 4 is -CH 2 -C(O)-NH-CH 2 -CF 3 , -CH 2 -C(O)-NH-CH 2 -CH 3 , -CH 2 - CH 2 -CF 3 or -CH 2 -CF 3
В одном варианте соединением формулы (I) является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN 864731-61-3 - USAN флураланер).In one embodiment, the compound of formula (I) is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl- N -[(2,2,2 -trifluoroethylcarbamoyl)-methyl]-benzamide (CAS RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).
В другом варианте соединением формулы (I) является (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).In another embodiment, the compound of formula (I) is (Z)-4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-N-[(methoxyimino)methyl]- 2-methylbenzamide (CAS RN 928789-76-8).
В другом варианте соединением формулы (I) является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)-бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который описан в WO2009/0080250.In another embodiment, the compound of formula (I) is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4H-isoxazol-3-yl]-2-methyl-N-(thietan-3-yl) -benzamide (CAS RN 1164267-94-0), which is described in WO2009/0080250.
В другом варианте соединением формулы (I) является 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)-фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который описан в WO2007/079162.In another embodiment, the compound of formula (I) is 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-N-[2- oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)-amino]-ethyl]-1-naphthalenecarboxamide (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner), which is described in WO2007/079162.
В другом варианте соединением формулы (I) является 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)-амино]-этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который описан в WO2010/070068.In another embodiment, the compound of formula (I) is 5-[5-(3,5-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-3-methyl-N-[2-oxo- 2-[(2,2,2-trifluoroethyl)-amino]-ethyl]-2-thiophenecarboxamide (CAS RN 1231754-09-8), which is described in WO2010/070068.
Особенно предпочтительным соединением являетсяA particularly preferred compound is
Особенно предпочтительными соединениями формулы (II) являются:Particularly preferred compounds of formula (II) are:
Соединения изоксазолина известны в данной области техники и эти соединения и их применение в качестве паразитицидов описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617, и заявках на международные патенты WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, описание которых, а также представленные в них ссылки, включены сюда в качестве ссылки. Известно, что этот класс обладает превосходным действием против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.Isoxazoline compounds are known in the art and these compounds and their use as parasiticides are described, for example, in US patent application US 2007/0066617, and international patent applications WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 and WO 2011/124998, the description of which, as well as the references therein, are incorporated herein by reference. This class is known to have excellent activity against ectoparasites such as ticks and fleas.
Соединения изоксазолина могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на соединение оксазолина всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения. Если не указано иначе, структура соединения, которая не означает конкретную конформацию, охватывает сочетания всех возможных конформационных изомеров соединения, а также сочетания, содержащие не все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах, соединением является хиральное соединение. В некоторых вариантах, соединением является не хиральное соединение.Isoxazoline compounds can exist in various isomeric forms. Reference to an oxazoline compound always includes all possible isomeric forms of such compound. Unless otherwise indicated, the structure of a compound, which does not indicate a particular conformation, covers combinations of all possible conformational isomers of the compound, as well as combinations that do not contain all possible conformational isomers. In some embodiments, the compound is a chiral compound. In some embodiments, the compound is a non-chiral compound.
Соединения изоксазолина формулы (I) могут быть получены тем или другим способами, описанными, например, в заявках на патент US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 и WO 2011/124998 или любым другим способом в пределах компетенции специалиста в данной области техники, который является экспертом в области химического синтеза. Для химического получения продуктов в соответствии с данным изобретением считается, что специалист в данной области техники должен иметь в своем распоряжении, кроме прочего, полное содержание "Chemical Abstracts" и цитированных здесь документов.Isoxazoline compounds of formula (I) can be prepared by one or another of the methods described, for example, in patent applications US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/ 079077, 2011/075591 and WO 2011/124998 or by any other method within the competence of a person skilled in the art who is an expert in the field of chemical synthesis. To chemically prepare the products in accordance with this invention, it is believed that one skilled in the art should have at his disposal, among other things, the entire contents of the "Chemical Abstracts" and the documents cited herein.
В одном варианте, соединением изоксазолина является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN фураланер - соединение A.In one embodiment, the isoxazoline compound is 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl-N-[(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl )-methyl]-benzamide (CAS RN [864731-61-3]) - USAN furalaner - compound A.
Активный фармацевтический ингредиент также может содержать сочетания более одного фармацевтически активного ингредиента. Предпочтительные сочетания включают активные фармацевтические ингредиенты, выбранные из группы, включающей изоксазолины с авермектинами или милбемицинами. В одном варианте, мягкая жевательная таблетка содержит сочетание изоксазолинов, особенно флураланера – соединения A или афоксоланера, с ивермектином. В другом варианте, мягкая жевательная таблетка содержит сочетание изоксазолинов, особенно флураланера – соединения A или афоксоланера с милбемицином или моксидектином.An active pharmaceutical ingredient may also contain combinations of more than one pharmaceutically active ingredient. Preferred combinations include active pharmaceutical ingredients selected from the group consisting of isoxazolines with avermectins or milbemycins. In one embodiment, the soft chewable tablet contains a combination of isoxazolines, especially fluralaner-compound A or afoxolaner, with ivermectin. In another embodiment, the soft chewable tablet contains a combination of isoxazolines, especially fluralaner-compound A or afoxolaner with milbemycin or moxidectin.
Другие сочетания в соответствии с данным изобретением могут включать регуляторы роста насекомых или акарид (РРА или РРН), такие как, например, феноксикарб, луфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.д., с получением исходного и длительного контроля паразитов (на всех стадиях развития насекомого, включая яйца) у животного, а также в окружающей среде животного.Other combinations in accordance with this invention may include insect or acarid growth regulators (PRA or PPH), such as, for example, fenoxycarb, lufenuron, diflubenzuron, novaluron, triflumuron, fluazuron, cyromazine, methoprene, pyriproxyfen, etc., to obtain initial and long-term control of parasites (at all stages of insect development, including eggs) in the animal, as well as in the animal’s environment.
Сухие компоненты включают твердые наполнители, которые обычно имеют форму порошка или гранул. Сухие компоненты, которые обычно применяют в фармацевтических композициях, которые могут присутствовать в мягких жевательных таблетках, включают, например, наполнитель(и), вкусовую добавку(и) и/или сахарные компоненты.Dry ingredients include solid fillers, which are usually in the form of powder or granules. Dry components commonly used in pharmaceutical compositions that may be present in soft chewable tablets include, for example, filler(s), flavor(s), and/or sugar components.
В данном описании термин "наполнитель" или "компонент наполнителя" означает продукты питания, содержащие преимущественно крахмал и/или крахмалоподобный материал. Примеры наполнителя включают зерна злаков и корм или муку, полученные при измельчении зерен злаков, таких как кукуруза, овес, пшеница, сорго, ячмень, рис и различные побочные продукты измельчения таких зерен злаков, такие как кормовая пшеничная мука, пшеничные отруби, комбикорм, пшеничный кормовой продукт, кормовая мука, овес, кормовой продукт из кукурузы и другой подобный материал. Могут применяться альтернативные не пищевые наполнители, такие как, например, лактоза. В одном варианте наполнителем является крахмал, предпочтительно, кукурузный крахмал.As used herein, the term "filler" or "filler component" means food products containing predominantly starch and/or starch-like material. Examples of filler include cereal grains and feed or flour obtained by grinding cereal grains such as corn, oats, wheat, sorghum, barley, rice and various by-products of grinding such cereal grains such as wheat feed flour, wheat bran, animal feed, wheat feed product, feed meal, oats, corn feed product and other similar material. Alternative non-food fillers, such as lactose, may be used. In one embodiment, the filler is starch, preferably corn starch.
Вкусовые добавки обычно добавляют в мягкие жевательные фармацевтические продукты для улучшения их вкусовых качеств. Например, ветеринарное лекарственное средство может включать вкусовые добавки на основе животных продуктов, таких как говядина, свинина, курица, индейка, рыба и баранина, печень, молоко, сыр и яйца. Вкусовые добавки не животного происхождения включают растительные белки, такие как соевый белок, дрожжи или лактозу, к которым добавляют съедобные искусственные пищевые вкусовые добавки. В зависимости от целевого животного, другие не животные вкусовые добавки могут включать анисовое масло, кэроб, арахис, фруктовые добавки, травы, такие как петрушка, листья сельдерея, мята, мята перечная, чеснок, или их сочетания.Flavoring agents are commonly added to soft chew pharmaceutical products to improve their palatability. For example, the veterinary drug may include flavors based on animal products such as beef, pork, chicken, turkey, fish and lamb, liver, milk, cheese and eggs. Non-animal flavorings include plant proteins such as soy protein, yeast or lactose to which edible artificial food flavors are added. Depending on the target animal, other non-animal flavorings may include anise oil, carob, peanuts, fruit flavorings, herbs such as parsley, celery leaves, mint, peppermint, garlic, or combinations thereof.
Сахарный компонент может действовать как подсластитель, наполнитель или вкусовая добавка, или обеспечивает текстуру, которая является приятной для животного, например, хрустящую текстуру. В данном описании термин "сахарный компонент" и любое его производное означает любой сахарид, который, по крайней мере, частично растворяется во влаге, не токсичный и, предпочтительно, не обеспечивающий нежелательный вкус. Далее, применение термина "сахар" включает "заменитель сахара" или "искусственный подсластитель". Сахарный компонент может включать белый сахар, кукурузный сироп, сорбит, маннит, олигосахарид, изомальто олигосахарид, фруктозу, лактозу, глюкозу, ликазин, ксилит, лактит, эритрит, маннит, изомальтозу, полидекстрозу, раффинозу, декстрин, галактозу, сахарозу, инвертный сахар, мед, мелассу, многоатомные спирты и другие подобные олигомеры и полимеры сахаридов и их смеси, или искусственные подсластители, такие как сахарин, аспартам и другие дипептидные подсластители. В одном варианте, подсластителем является аспартам.The sugar component may act as a sweetener, filler or flavoring agent, or provide a texture that is palatable to the animal, such as a crunchy texture. As used herein, the term “sugar component” and any derivative thereof means any saccharide that is at least partially soluble in moisture, non-toxic, and preferably does not impart an undesirable flavor. Further, the use of the term "sugar" includes "sugar substitute" or "artificial sweetener". The sugar component may include white sugar, corn syrup, sorbitol, mannitol, oligosaccharide, isomalto oligosaccharide, fructose, lactose, glucose, lycasin, xylitol, lactitol, erythritol, mannitol, isomaltose, polydextrose, raffinose, dextrin, galactose, sucrose, invert sugar, honey, molasses, polyhydric alcohols and other similar oligomers and polymers of saccharides and mixtures thereof, or artificial sweeteners such as saccharin, aspartame and other dipeptide sweeteners. In one embodiment, the sweetener is aspartame.
Различные варианты также включают дополнительные наполнители, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизатор, агенты, обеспечивающие текучесть, консерванты и/или смазывающие агенты.Various embodiments also include additional excipients such as surfactants, stabilizer, flow agents, preservatives and/or lubricants.
Поверхностно-активные компоненты хорошо известны в данной области техники. Подходящим поверхностно-активным веществом является, например, лаурилсульфат натрия.Surfactants are well known in the art. A suitable surfactant is, for example, sodium lauryl sulfate.
Подходящие стабилизирующие компоненты включают лимонную кислоту, цитрат натрия и/или подобные, и антиоксиданты, такие как БГТ, БГА, аскорбиновая кислота, токоферол, ЭДТА.Suitable stabilizing components include citric acid, sodium citrate and/or the like, and antioxidants such as BHT, BHA, ascorbic acid, tocopherol, EDTA.
Агенты, обеспечивающие текучесть, могут включать двуокись кремния, коллоидную двуокись кремния, тальк и любой другой подходящий материал для обеспечивания объемного движения активных компонентов и/или сочетания во время доставки и/или производства.Flow agents may include silica, colloidal silica, talc, and any other suitable material to provide volumetric movement of the active components and/or combination during delivery and/or manufacturing.
Разрыхлители обычно могут включать гликолят крахмала натрия, прежелатинизированный кукурузный крахмал (Starch 1500), кросповидон (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) и кроскармеллозу натрия (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), и их производные и любой другой подходящий материал, способствующий распаду лекарственной формы и доставке активных ингредиентов.Disintegrants typically may include sodium starch glycolate, pregelatinized corn starch (Starch 1500), crospovidone (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) and croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), and derivatives thereof, and any other suitable material , promoting the disintegration of the dosage form and the delivery of active ingredients.
Консерванты для пероральных композиций известны в данной области техники и добавляются для остановки роста микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Вариант консерванта включает продукты, такие как сорбат калия, бензоат натрия или пропионат кальция.Preservatives for oral compositions are known in the art and are added to inhibit the growth of microorganisms such as bacteria and fungi. Preservative options include products such as potassium sorbate, sodium benzoate, or calcium propionate.
Смазывающие агенты включают, например, стеарат магния, фумаровую кислоту и стеарилфумарат натрия и памоат натрия.Lubricants include, for example, magnesium stearate, fumaric acid and sodium stearyl fumarate and sodium pamoate.
Жидкие компоненты фармацевтических композиций известны специалисту в данной области техники. Жидкие компоненты в основном являются водными и не водными жидкостями или смесями таких жидкостей.Liquid components of pharmaceutical compositions are known to one skilled in the art. The liquid components are generally aqueous and non-aqueous liquids or mixtures of such liquids.
В одном варианте способа жидкий компонент включает масло или смесь масел. В другом варианте жидкий компонент включает одно или несколько масел и один или несколько не водных растворителей. В одном варианте, жидкий компонент включает одно или несколько масел, или один или несколько не водных растворителей и смачиватель.In one embodiment of the method, the liquid component includes an oil or a mixture of oils. In another embodiment, the liquid component includes one or more oils and one or more non-aqueous solvents. In one embodiment, the liquid component includes one or more oils, or one or more non-aqueous solvents and a wetting agent.
Маслом, применяемым в мягкой жевательной таблетке, может быть насыщенная или ненасыщенная жидкая жирная кислота, ее глицеридные производные или производные жирной кислоты растительного или животного происхождения, или их смесь. Подходящие источники растительных жиров или масел могут включать пальмовое масло, кукурузное масло, касторовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, соевое масло, оливковое масло, арахисовое масло и их смеси. Дополнительно, животное масло или жиры и смесь животных и растительных масел подходят для применения в лекарственной форме в соответствии с данным изобретением. Растительные масла также могут применяться для смазывания смеси мягкой жевательной таблетки и сохранения ее мягкости. В одном варианте, масляным компонентом является соевое масло.The oil used in the soft chewable tablet may be a saturated or unsaturated liquid fatty acid, its glyceride derivatives or fatty acid derivatives of plant or animal origin, or a mixture thereof. Suitable sources of vegetable fats or oils may include palm oil, corn oil, castor oil, canola oil, safflower oil, cottonseed oil, soybean oil, olive oil, peanut oil, and mixtures thereof. Additionally, animal oil or fats and mixtures of animal and vegetable oils are suitable for use in dosage form in accordance with this invention. Vegetable oils can also be used to lubricate the soft chew mixture and keep it soft. In one embodiment, the oil component is soybean oil.
В данном описании термин "не водный растворитель" относится к любой жидкости, отличной от воды, в которой биологический материал может быть растворен или суспендирован, и включает неорганические растворители и, более предпочтительно, органические растворители.As used herein, the term “non-aqueous solvent” refers to any liquid other than water in which biological material can be dissolved or suspended, and includes inorganic solvents and, more preferably, organic solvents.
Иллюстративные примеры подходящих не водных растворителей включают, но не ограничены ими, следующие: ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид, N,N-диэтил-3-метилбензамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этиловый спирт, изопропанол, метанол, бутанол, фенилэтиловый спирт, изопропанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, N-метилпирролидон, 2-пирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, диэтилфталат, полиэтоксилированное касторовое масло, метилэтилкетон, этил-L-лактат, молочная кислота, фруктон, глицеринформаль, этилацетат, 1-метокси-2-пропилацетат, этилацетоацетат, геранилацетат, бензилбензоат, пропиленкарбонат, метилсалицилат, изопропилиден глицерин, метиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.Illustrative examples of suitable non-aqueous solvents include, but are not limited to, the following: acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyl diglycol, dimethyl acetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide, N,N-diethyl-3-methylbenzamide, n-butyl ether dipropylene glycol, ethyl alcohol, isopropanol, methanol, butanol, phenylethyl alcohol, isopropanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethyl acetamide, dipropylene glycol monomethyl ether, liquid polyoxyethylene glycols, propylene glycol, N-methylpyrrolidone, 2-pyrrolidone, diethylene glycol monoethyl ether Kolya, ethylene glycol, diethyl phthalate , polyethoxylated castor oil, methyl ethyl ketone, ethyl L-lactate, lactic acid, fructone, glycerinformal, ethyl acetate, 1-methoxy-2-propyl acetate, ethyl acetoacetate, geranyl acetate, benzyl benzoate, propylene carbonate, methyl salicylate, isopropylidene glycerol, propylene glycol methyl ether, monopropylene glycol Diethylene glycol ethyl ether .
В данном описании термин "смачиватель" означает гигроскопичное вещество. Он может быть молекулой с несколькими гидрофильными группами, например гидроксильными группами, также могут рассматриваться амины и карбоксильные группы, иногда эстерифицированные; сродство к образованию водородных связей с молекулами воды в данном случае является решающим.As used herein, the term "wetting agent" means a hygroscopic substance. It may be a molecule with several hydrophilic groups, such as hydroxyl groups, and amines and carboxyl groups, sometimes esterified, may also be considered; the affinity for the formation of hydrogen bonds with water molecules is decisive in this case.
Смачиватель обеспечивает сохранения влажности пасты для мягких жевательных таблеток. Примеры смачивателей включают пропиленгликоль, триацетат глицерина, виниловый спирт и неоагаробиозу. Другие могут включать многоатомные сахарные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит и мальтит, полимерные многоатомные спирты, такие как полидекстроза, или натуральные экстракты, такие как квиллайя, молочная кислота или мочевина. В одном варианте, смачивателем является глицерин.The wetting agent maintains the moisture content of the soft chewable tablet paste. Examples of wetting agents include propylene glycol, glyceryl triacetate, vinyl alcohol and neoagarobiose. Others may include polyhydric sugar alcohols such as glycerin, sorbitol, xylitol and maltitol, polymeric polyhydric alcohols such as polydextrose, or natural extracts such as quillaia, lactic acid or urea. In one embodiment, the wetting agent is glycerin.
В одном варианте, жидкий компонент составляет от около 5% до около 50% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 7,5% до около 40% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 10% до около 30% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, жидкий компонент составляет от около 15% до около 25% масс./масс. мягкой жевательной таблетки.In one embodiment, the liquid component comprises from about 5% to about 50% w/w. soft chewable tablet. Alternatively, the liquid component comprises from about 7.5% to about 40% w/w. soft chewable tablet. Alternatively, the liquid component comprises from about 10% to about 30% w/w. soft chewable tablet. Alternatively, the liquid component comprises from about 15% to about 25% w/w. soft chewable tablet.
Сухой и жидкий компоненты, применяемые в способе в соответствии с данным изобретением, обычно также включают физиологически приемлемые наполнители для композиций, известные в данной области техники, например, описанные в "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000), включенной сюда в качестве ссылки. Все такие ингредиенты, носители и наполнители должны быть по существу фармацевтически или ветеринарно-чистыми и не токсичными в применяемых количествах, и должны быть совместимы с фармацевтически активными ингредиентами.The dry and liquid components used in the method in accordance with this invention typically also include physiologically acceptable excipients for the compositions known in the art, for example, described in "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20th Edition, 2000 ), incorporated herein by reference. All such ingredients, carriers and excipients must be substantially pharmaceutical or veterinary grade and non-toxic in the amounts used, and must be compatible with the pharmaceutically active ingredients.
Сухие ингредиенты и жидкие ингредиенты смешивают на обычном оборудовании до получения гомогенной смеси с получением премикса. Специалисту в данной области техники знакомо подходящее оборудование для смешивания, например, лемеховый смеситель. На второй стадии формующий агент нагревают до плавления.The dry ingredients and liquid ingredients are mixed using conventional equipment until a homogeneous mixture is obtained to form a premix. One skilled in the art will be familiar with suitable mixing equipment, such as a plow mixer. In the second stage, the molding agent is heated until it melts.
Формующим агентом является наполнитель, который является твердым при комнатной температуре и имеет температуру плавления от 45 до 100°C. Он включен в композицию в расплавленной форме и является важным для текстуры мягкой жевательной таблетки и возможности получить отдельные мягкие жевательные таблетки из пасты, которые остаются целыми и отдельными. При температуре окружающей среды формующий агент затвердевает и дает измеримые стабильные лекарственные формы после отверждения. Подходящим формующим агентом является, например, воск или полимер, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ) или поливинилпирролидон (ПВП).The forming agent is a filler that is solid at room temperature and has a melting point of 45 to 100°C. It is included in the composition in molten form and is important for the texture of the soft chewable tablet and the ability to obtain individual soft chewable tablets from the paste that remain intact and separate. At ambient temperature, the forming agent solidifies and produces measurable, stable dosage forms after curing. A suitable forming agent is, for example, a wax or a polymer, for example polyethylene glycol (PEG) or polyvinylpyrrolidone (PVP).
В одном варианте, выбранным формующим агентом является полиэтиленгликоль (ПЭГ). Более того, в зависимости от желаемой консистенции мягкой жевательной таблетки, может применяться ПЭГ с различной молекулярной массой. В одном варианте, применяют ПЭГ 3350. Однако молекулярная масса может быть выше или ниже 3350, но, предпочтительно, выше 600. Альтернативно, применяют ПЭГ 8000.In one embodiment, the molding agent selected is polyethylene glycol (PEG). Moreover, depending on the desired consistency of the soft chewable tablet, different molecular weights of PEG may be used. In one embodiment, PEG 3350 is used. However, the molecular weight may be higher or lower than 3350, but preferably higher than 600. Alternatively, PEG 8000 is used.
В одном варианте, формующий агент составляет от около 1% до около 40% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, формующий агент составляет от около 5% до около 30% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. В альтернативном варианте, формующий агент составляет от около 10% до около 20% масс./масс. мягкой жевательной таблетки. Если формующим агентом является поливинилпирролидон, например, 2, 4, 5, 6 или 9% масс./масс. присутствует в мягкой жевательной таблетке.In one embodiment, the forming agent is from about 1% to about 40% wt./mass. soft chewable tablet. Alternatively, the forming agent is from about 5% to about 30% wt./mass. soft chewable tablet. Alternatively, the forming agent is from about 10% to about 20% wt./mass. soft chewable tablet. If the forming agent is polyvinylpyrrolidone, for example 2, 4, 5, 6 or 9% w/w. present in a soft chewable tablet.
На третьей стадии премикс, полученный смешиванием активного фармацевтического ингредиента и сухих и жидких компонентов, описанных выше, и расплавленный формующий агент смешивают с получением пасты для обработки на роторной формовочной машине. На этой стадии может применяться обычное оборудование. После гомогенного смешивания формующего агента и премикса с получением формуемой пасты (мягкой податливой массы, которая содержит активный фармацевтический ингредиент, сухой и жидкий компоненты и формующий агент), пасту загружают в контейнер (например, накопитель), соединенный с роторной формовочной машиной. Альтернативно, контейнером может быть резервное средство для переноса пасты на формующий валик роторной формовочной машины, например, шнековый транспортер.In the third stage, the premix obtained by mixing the active pharmaceutical ingredient and the dry and liquid components described above and the molten molding agent are mixed to obtain a paste for processing on a rotary molding machine. Conventional equipment can be used at this stage. After the forming agent and premix are homogeneously mixed to form a moldable paste (a soft pliable mass that contains the active pharmaceutical ingredient, dry and liquid components and the forming agent), the paste is loaded into a container (eg, a storage tank) connected to a rotary molding machine. Alternatively, the container may be a backup means for transferring the paste to the forming roll of a rotary molding machine, such as a screw conveyor.
Температура пасты важна для обработки в роторной формовочной машине. Предпочтительно, паста, в момент, когда ее закладывают в накопитель роторной формовочной машины, имеет температуру от около 35°C до около 45°C. В другом варианте, температура пасты составляет от около 37° до около 43°C. В другом варианте, температура пасты составляет от около 42° до около 45°C.The temperature of the paste is important for processing in a rotary molding machine. Preferably, the paste, at the time it is placed in the reservoir of the rotary molding machine, has a temperature of from about 35°C to about 45°C. In another embodiment, the temperature of the paste is from about 37° to about 43°C. In another embodiment, the temperature of the paste is from about 42° to about 45°C.
Предпочтительно, температура пасты может контролироваться во время стадии смешивания премикса и формующего агента, во время переноса на формующий валик роторной формовочной машины и/или во время процесса формования в роторной формовочной машине.Preferably, the temperature of the paste can be controlled during the mixing step of the premix and the molding agent, during transfer to the forming roll of the rotary molding machine and/or during the molding process in the rotary molding machine.
В одном варианте, в способе в соответствии с данным изобретением в роторной формовочной машине контролируется температура накопителя с помощью кожуха, содержащего жидкость, которая контролирует температуру, обычно от около 35° до около 45°C.In one embodiment, in the method of the present invention, the rotary molding machine controls the temperature of the accumulator by means of a housing containing a liquid that controls the temperature, typically from about 35° to about 45°C.
В другом варианте, дополнительно или независимо, температура формующего валика роторной формовочной машины контролируется, предпочтительно, охлаждается, например, с помощью кожуха с жидкостью, контролирующей температуру. Альтернативные средства контроля температур такого оборудования известны специалистам в данной области техники.In another embodiment, additionally or independently, the temperature of the forming roll of the rotary molding machine is controlled, preferably cooled, for example, by a housing containing a temperature-controlling fluid. Alternative means of controlling the temperatures of such equipment are known to those skilled in the art.
Пасту затем обрабатывают в роторной формовочной машине с получением полупластичных фармацевтических дозированных форм.The paste is then processed in a rotary molding machine to produce semi-plastic pharmaceutical dosage forms.
Способ в соответствии с данным изобретением может проводиться непрерывно или партиями.The method in accordance with this invention can be carried out continuously or in batches.
Валик(и) роторной формовочной машины, применяемой в способе в соответствии с данным изобретением, могут быть сделаны из пластика или металла. В одном варианте, формующий валик имеет форму моноблока, и формовочные изложницы выгравированы в моноблоке. В одном варианте, формующий валик сделан из нержавеющей стали и формовочные изложницы могут быть оборудованы пластиковыми вкладышами с или без покрытия. В одном варианте, формующий валик имеет формовочные изложницы с вогнутыми боковыми гранями.The roller(s) of the rotary molding machine used in the method according to the invention may be made of plastic or metal. In one embodiment, the forming roll is shaped like a monoblock and the molds are engraved into the monoblock. In one embodiment, the forming roller is made of stainless steel and the molds may be equipped with plastic liners, coated or uncoated. In one embodiment, the forming roll has molds with concave side edges.
Для того чтобы обеспечить возможность выхода пастообразной массы из формующей изложницы существует несколько технических опций. Масса может отсасываться из формующей изложницы с помощью профилированной конвейерной ленты или с помощью конвейерной ленты с вакуумным отсосом.In order to ensure that the paste-like mass can exit the mold, there are several technical options. The mass can be sucked out of the mold using a profiled conveyor belt or using a conveyor belt with vacuum suction.
В одном варианте, конвейерную ленту делают из материала, имеющего коэффициент сцепления с пастой больше, чем коэффициент сцепления материала формующего валика. Благодаря такой разнице в сцеплении, конвейерная лента может извлекать и собирать на своей движущейся поверхности стандартные дозированные формы из форм, которые пересекаются с частью конвейерной ленты в контакте с формующим валиком. При применении такой конвейерной ленты с отсасыванием, формующим валиком может быть один валик, где формующие изложницы находятся в моноблоке и не применяются дополнительные устройства для поддержки выемки мягких жевательных таблеток из изложницы.In one embodiment, the conveyor belt is made from a material having a paste adhesion coefficient greater than the adhesion coefficient of the forming roller material. Due to this difference in adhesion, the conveyor belt can retrieve and assemble on its moving surface standard dosage forms from molds that intersect with the portion of the conveyor belt in contact with the forming roller. When using such a suction conveyor belt, the forming roller may be a single roller where the molding molds are contained in a monoblock and no additional devices are used to support the removal of the soft chewable tablets from the mold.
Другой опцией может быть применение сжатого воздуха, который выталкивает массу из формующей изложницы. Одно из технических решений для удаления сформованной стандартной лекарственной формы из формующей изложницы с применением сжатого газа описано в US 8029841, который включен сюда в качестве ссылки.Another option would be to use compressed air to force the mass out of the mold. One technical solution for removing a molded unit dosage form from a mold using compressed gas is described in US 8,029,841, which is incorporated herein by reference.
Каждая партия лекарственных форм (например, мягких жевательных таблеток) может быть упакована навалом или, предпочтительно, каждую мягкую жевательную таблетку затем отдельно упаковывают для хранения и распространения. Примеры подходящих упаковочных материалов включают ПЭВП бутылки, блистер или упаковку фольга/фольга.Each batch of dosage forms (eg, soft chewable tablets) may be packaged in bulk or, preferably, each soft chewable tablet is then individually packaged for storage and distribution. Examples of suitable packaging materials include HDPE bottles, blister or foil/foil packaging.
Блистеры применяют для индивидуальной упаковки лекарственных форм, таких как мягкие жевательные таблетки. Для такой блистерной упаковки важно, чтобы лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, имели единообразную форму и не меняли размеры после процесса формования и имели единообразную форму для того, чтобы избежать высокой доли расслаивания. Более того предпочтительно, чтобы лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, оставались неповрежденными и не разрушались в случае, когда упаковка подвергается механическим нагрузкам во время транспортировки, хранения или погрузки-разгрузки.Blisters are used for individual packaging of dosage forms such as soft chewable tablets. For such blister packaging, it is important that the dosage forms, such as soft chewable tablets, have a uniform shape and do not change dimensions after the molding process and have a uniform shape in order to avoid a high rate of delamination. Moreover, it is preferable that dosage forms, such as soft chewable tablets, remain intact and do not collapse when the packaging is subjected to mechanical stress during transportation, storage or handling.
Другой аспект данного изобретения относится к полупластичному фармацевтическому препарату, получаемому описанным выше способом. Лекарственные формы, особенно мягкие жевательные фармацевтические продукты (например, мягкие жевательные таблетки), которые получают данным способом, имеют единообразную микроконсистенцию и не демонстрируют объемное расширение (т.е. не расширяются) после формования. Такие лекарственные формы имеют гомогенную структуру в отдельных мягких жевательных таблетках, и активный фармацевтический ингредиент и сухие и жидкие компоненты распределены равномерно в лекарственной форме.Another aspect of the present invention relates to a semi-plastic pharmaceutical preparation obtained by the method described above. Dosage forms, especially soft chewable pharmaceutical products (eg, soft chewable tablets), that are prepared by this method have a uniform micro-consistency and do not exhibit volumetric expansion (ie, do not expand) after molding. Such dosage forms have a homogeneous structure in individual soft chewable tablets, and the active pharmaceutical ingredient and dry and liquid components are distributed evenly in the dosage form.
Такие лекарственные формы могут иметь разную массу и размеры, которые могут быть адаптированы к массе целевого лечимого животного или пациента и активному фармацевтическому ингредиенту, который будет вводиться, для получения точной дозы.Such dosage forms may have different weights and sizes, which can be adapted to the weight of the target animal or patient being treated and the active pharmaceutical ingredient to be administered, to obtain an accurate dose.
В одном варианте лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет массу от 0,5 до 50 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу от 0,7 до 12 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу от 2 г и менее. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 1,5 г или менее, в другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 1 г или менее. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 0,5 г, около 0,6 г, около 0,8 г, около 0,9 г, около 1,1 г, около 1,2 г, около 1,3 г, около 1,4 г, около 1,6 г или около 1,7 г, около 1,8 г.In one embodiment, the dosage form (e.g., a soft chewable tablet) has a weight of from 0.5 to 50 g. In one embodiment, the dosage form has a weight of from 0.7 to 12 g. In one embodiment, the dosage form has a weight of from 2 g and less. In another embodiment, the dosage form weighs about 1.5 g or less; in another embodiment, the dosage form weighs about 1 g or less. In another embodiment, the weight of the dosage form is about 0.5 g, about 0.6 g, about 0.8 g, about 0.9 g, about 1.1 g, about 1.2 g, about 1.3 g, about 1.4 g, about 1.6 g or about 1.7 g, about 1.8 g.
В другом варианте, лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет массу более около 4 г. В одном варианте, лекарственная форма имеет массу более около 7 г. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет более около 10 г. В другом варианте, масса лекарственной формы составляет около 4 г, около 5 г, около 6 г, около 7 г, около 8 г, около 9 г, около 10 г, около 11 г, около 12 г, около 13 г, около 14 г или около 15 г.In another embodiment, the dosage form (eg, a soft chewable tablet) has a weight of more than about 4 g. In one embodiment, the dosage form has a weight of more than about 7 g. In another embodiment, the dosage form has a weight of more than about 10 g. In another embodiment, the weight of the dosage form is about 4 g, about 5 g, about 6 g, about 7 g, about 8 g, about 9 g, about 10 g, about 11 g, about 12 g, about 13 g, about 14 g or about 15 G.
Полупластичные фармацевтические препараты (например, мягкие жевательные таблетки) имеют трехмерную форму с ровной (плоской) поверхностью дна (полупластичный фармацевтический препарат). Края между боковой поверхностью и нижней поверхностью имеют четкий угол от 45° до 110°. В одном варианте, четкий угол между боковой поверхностью и нижней поверхностью составляет около 90°. Угол на краях боковой поверхности не обязательно одинаковый во всех точках нижней поверхности.Semi-plastic pharmaceuticals (eg, soft chewable tablets) have a three-dimensional shape with a smooth (flat) bottom surface (semi-plastic pharmaceutical). The edges between the side surface and the bottom surface have a clear angle from 45° to 110°. In one embodiment, the sharp angle between the side surface and the bottom surface is about 90°. The angle at the edges of the side surface is not necessarily the same at all points on the bottom surface.
С другого конца формы (верхняя поверхность) полупластичного фармацевтического препарата (например, мягкой жевательной таблетки) имеет, по крайней мере, одни вогнутый закругленный край. Закругленный край лекарственной формы снижает риск того, что лекарственная форма деформируется, и ограничивает риск того, что куски лекарственной формы отломятся, если лекарственная форма во время упаковки или погрузки-выгрузки будет подвергаться механическим нагрузкам. Если куски лекарственной формы отделятся, пациент или животное не получит полную дозу активного фармацевтического ингредиента после введения лекарственной формы.The other end of the mold (top surface) of the semi-plastic pharmaceutical preparation (eg, soft chewable tablet) has at least one concave, rounded edge. The rounded edge of the dosage form reduces the risk that the dosage form will become deformed and limits the risk that pieces of the dosage form will break off if the dosage form is subjected to mechanical stress during packaging or handling. If pieces of the dosage form separate, the patient or animal will not receive the full dose of the active pharmaceutical ingredient after administration of the dosage form.
Верхняя поверхность полупластичного фармацевтического препарата (например, мягкой жевательной таблетки) имеет ровную (плоскую), вогнутую или выпуклую правильную или неправильную поверхность, необязательно с отпечатками. В одном варианте, лекарственная форма имеет вогнутую верхнюю поверхность.The top surface of a semi-plastic pharmaceutical preparation (eg, a soft chewable tablet) has a smooth (flat), concave or convex regular or irregular surface, optionally with imprints. In one embodiment, the dosage form has a concave top surface.
Верхняя и/или нижняя поверхность лекарственной формы может иметь, в общем, любую форму. Форма лекарственного препарата может быть адаптирована так, чтобы способствовать введению пациенту/целевому животному или, особенно в случае пациентов животных, способствовать добровольному поглощению мягкой жевательной таблетки. В одном варианте, верхняя и/или нижняя поверхности лекарственной формы, особенно мягкой жевательной таблетки, имеют форму, которую обычно применяют для лечения животных, например, форму звездочки, креста, треугольника или косточки. Альтернативно, верхняя и/или нижняя поверхности лекарственной формы являются цилиндрическими, например, эллиптическими или круглыми или прямоугольными. В одном варианте, форма верней и нижней поверхности является одинаковой.The top and/or bottom surface of the dosage form can have generally any shape. The dosage form may be adapted to facilitate administration to the patient/target animal or, particularly in the case of animal patients, to promote voluntary absorption of the soft chewable tablet. In one embodiment, the top and/or bottom surfaces of the dosage form, especially a soft chewable tablet, are in a shape commonly used for treating animals, such as a star, cross, triangle, or bone shape. Alternatively, the top and/or bottom surfaces of the dosage form are cylindrical, for example, elliptical or circular or rectangular. In one embodiment, the shape of the top and bottom surfaces is the same.
В одном варианте, лекарственная форма имеет трехмерную цилиндрическую форму с плоским дном. На одном конце формы (нижняя поверхность) цилиндрическая форма имеет ровную (плоскую) поверхность, и края между боковой поверхностью и нижней поверхностью имеют угол от 45° до 110°. С другого конца цилиндрической формы (верхняя поверхность) лекарственной формы (мягкой жевательной таблетки) находится, по крайней мере, один вогнутый закругленный край.In one embodiment, the dosage form has a three-dimensional cylindrical shape with a flat bottom. At one end of the mold (bottom surface), the cylindrical mold has a smooth (flat) surface, and the edges between the side surface and the bottom surface have an angle of 45° to 110°. At the other end of the cylindrical shape (top surface) of the dosage form (soft chewable tablet) is at least one concave, rounded edge.
В одном варианте, мягкая жевательная таблетка имеет цилиндрическую форму с плоским дном на одном конце и круглые вогнутые края на другом конце цилиндра.In one embodiment, the soft chewable tablet has a cylindrical shape with a flat bottom at one end and round concave edges at the other end of the cylinder.
В одном варианте, лекарственная форма имеет трехмерную коническую форму с плоским дном и круглыми вогнутыми краями на верху конуса.In one embodiment, the dosage form has a three-dimensional conical shape with a flat bottom and round concave edges at the top of the cone.
В одном варианте, диаметр верхней и нижней круглых поверхностей лекарственной формы в цилиндрической или конической форме составляет от 5 до 50 мм. В одном варианте, диаметр верхней поверхности составляет от 5 до 10 мм, и диаметр нижней поверхности составляет от 5 до 15 мм. В одном варианте, диаметр верхней круглой поверхности меньше, чем диаметр нижней круглой поверхности.In one embodiment, the diameter of the upper and lower circular surfaces of the dosage form in a cylindrical or conical shape is from 5 to 50 mm. In one embodiment, the diameter of the upper surface is from 5 to 10 mm, and the diameter of the lower surface is from 5 to 15 mm. In one embodiment, the diameter of the upper circular surface is smaller than the diameter of the lower circular surface.
В другом варианте, диаметр верхней и нижней круглых поверхностей лекарственной формы в цилиндрической или конической форме составляет от 5 до 50 мм. В одном варианте, диаметр верхней поверхности составляет от 15 до 30 мм, и диаметр нижней поверхности составляет от 15 до 35 мм. В одном варианте, диаметр верхней круглой поверхности меньше, чем диаметр нижней круглой поверхности.In another embodiment, the diameter of the upper and lower circular surfaces of the dosage form in a cylindrical or conical shape is from 5 to 50 mm. In one embodiment, the diameter of the upper surface is from 15 to 30 mm, and the diameter of the lower surface is from 15 to 35 mm. In one embodiment, the diameter of the upper circular surface is smaller than the diameter of the lower circular surface.
В одном варианте, лекарственная форма (например, мягкая жевательная таблетка) имеет отпечаток на, по крайней мере, одной поверхности лекарственной формы. В конкретном варианте, этот отпечаток находится на боковой площади лекарственной формы. В другом варианте, отпечаток находится на верхней поверхности лекарственной формы. Таким отпечатком может быть, например, буквы, цифры, логотипы или символы, и т.д. В одном варианте, имеется отпечаток на нижней поверхности.In one embodiment, the dosage form (eg, a soft chewable tablet) has an imprint on at least one surface of the dosage form. In a specific embodiment, this imprint is located on the side area of the dosage form. In another embodiment, the imprint is on the top surface of the dosage form. This imprint can be, for example, letters, numbers, logos or symbols, etc. In one embodiment, there is an imprint on the bottom surface.
В другом варианте, лекарственная форма имеет (крестообразные) насечки или бороздки на поверхностях. Эта крестообразная насечка способствует разделению лекарственной формы и, тем самым, позволяет более точно дозировать активный фармацевтический ингредиент в соответствии с массой тела пациента или животного.In another embodiment, the dosage form has (cruciform) notches or grooves on the surfaces. This cross-shaped notch facilitates the separation of the dosage form and thereby allows the active pharmaceutical ingredient to be dosed more accurately according to the body weight of the patient or animal.
Примеры таких лекарственных форм, например, мягких жевательных таблеток, показаны на фигуре 3 a-g.Examples of such dosage forms, for example soft chewable tablets, are shown in figure 3 a-g.
Полупластичный фармацевтический препарат содержит те же активные ингредиенты, сухие и жидкие компоненты и формующие агенты, как описано выше. Особенно предпочтительными являются полупластичные фармацевтические препараты, например, мягкие жевательные фармацевтические препараты, содержащие изоксазолины, особенно 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-метил]-бензамид (CAS RN [864731-61-3]) – соединение A. Такие полупластичные фармацевтические композиции применяют для контроля паразитов, особенно, эктопаразитов, особенно клещей и блох, и поэтому могут применяться для производства лекарственного средства для контроля заражения насекомыми паразитами, акаридами или нематодами у животных.The semi-plastic pharmaceutical preparation contains the same active ingredients, dry and liquid components and forming agents as described above. Particularly preferred are semi-plastic pharmaceutical preparations, for example, soft chewable pharmaceutical preparations containing isoxazolines, especially 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-trifluoromethyl-4,5-dihydroisoxazol-3-yl]-2-methyl- N-[(2,2,2-trifluoroethylcarbamoyl)-methyl]-benzamide (CAS RN [864731-61-3]) - compound A. Such semi-plastic pharmaceutical compositions are used for the control of parasites, especially ectoparasites, especially ticks and fleas, and can therefore be used to produce a medicinal product for the control of insect parasites, acarids or nematodes in animals.
Количества каждого компонента в лекарственной форме может значительно варьироваться в зависимости от природы фармацевтических активных ингредиентов, массы и состояния лечимого пациента. Специалист в данной области техники сможет скорректировать дозу для конкретных фармацевтически активных ингредиентов с учетом изложенного в данном описании.The amounts of each component in the dosage form may vary significantly depending on the nature of the pharmaceutical active ingredients and the weight and condition of the patient being treated. One skilled in the art will be able to adjust the dosage for specific pharmaceutically active ingredients based on what is described herein.
В общем, однако, фармацевтически активные ингредиенты могут быть представлены в массовом количестве по отношению к массе композиции, от около 0,001% до 75% (масс./масс.), более предпочтительно, от 0,1% до 40%.In general, however, the pharmaceutically active ingredients may be present in an amount by weight, based on the weight of the composition, from about 0.001% to 75% (w/w), more preferably from 0.1% to 40%.
В общем, полупластичный фармацевтический препарат в соответствии с данным изобретением (например, мягкая жевательная таблетка) содержит эффективное количество активных фармацевтических ингредиентов, что означает не токсичное, но эффективное количество, обеспечивающее желаемый терапевтический, профилактический или контролирующий эффект. Специалист в данной области техники, применяя обычные эксперименты, сможет определить подходящее "эффективное" количество в каждом конкретном случае. Такое количество зависит от возраста, состояния, массы и типа пациента или целевого животного. Лекарственные формы, такие как мягкие жевательные таблетки, могут быть составлены так, чтобы содержать количество активных ингредиентов, адаптированное к животным или пациентам с определенным весовым интервалом. Животные могут получать дозу каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или получать ежемесячную, еженедельную или ежедневную дозу. В одном варианте, животное получает дозу каждые 2 месяца. В другом варианте, животное получает дозу каждые 3 месяца. В другом варианте, животное получает дозу каждые 6 месяцев. Лечение, например, может быть непрерывным или сезонным.In general, the semi-plastic pharmaceutical preparation of the present invention (eg, a soft chewable tablet) contains an effective amount of active pharmaceutical ingredients, which means a non-toxic, but an effective amount to provide the desired therapeutic, prophylactic or control effect. One skilled in the art, using routine experimentation, will be able to determine the appropriate "effective" amount in each particular case. This amount depends on the age, condition, weight and type of patient or target animal. Dosage forms, such as soft chewable tablets, can be formulated to contain amounts of active ingredients tailored to animals or patients within a specific weight range. Animals may receive a dose every 2, 3, 4, 5, or 6 months or receive a monthly, weekly, or daily dose. In one embodiment, the animal receives a dose every 2 months. In another embodiment, the animal receives a dose every 3 months. In another embodiment, the animal receives a dose every 6 months. Treatment, for example, can be continuous or seasonal.
В общем, лекарственная форма в соответствии с данным изобретением может вводиться человеку и всем видам животных. В одном варианте, животное является млекопитающим. Получателем лекарственной формы может быть домашний скот, например, овцы, крупный рогатый скот, свиньи, козы или птица; лабораторное тестируемое животное, например, морская свинка, крыса или мышь; или животное-компаньон, например, собака, кошка, кролик, хорек или лошадь. Лекарственная форма в соответствии с данным изобретением особенно подходит для применения у животных-компаньонов, например, собак, кошек или хорьков.In general, the dosage form according to the present invention can be administered to humans and all animal species. In one embodiment, the animal is a mammal. The recipient of the dosage form may be livestock, such as sheep, cattle, pigs, goats or poultry; a laboratory test animal, such as a guinea pig, rat or mouse; or a companion animal such as a dog, cat, rabbit, ferret or horse. The dosage form according to the present invention is particularly suitable for use in companion animals, for example dogs, cats or ferrets.
В данном описании термин "масс./масс." означает массу/массу, термин "масс./об." означает массу/объем. В данном описании % масс./масс. означает массовую долю ингредиента в рецепте лекарственной формы.In this description, the term "wt./wt." means mass/mass, the term "w/v." means mass/volume. In this description, % wt./mass. means the mass fraction of the ingredient in the dosage form recipe.
Пример 1Example 1
Тестируемые композиции 13-009-13-014:Tested compositions 13-009-13-014:
(Изоксазолин) соединение B (применяется в 13-009 и 13-010)(Isoxazoline) Compound B (used in 13-009 and 13-010)
(Изоксазолин) соединение C (применяется в 13-011 и 13-012)(Isoxazoline) Compound C (used in 13-011 and 13-012)
Пример 2Example 2
Получение пасты с композицией из примера 1Preparation of a paste with the composition from example 1
Сухие порошкообразные ингредиенты композиций из примера 1, которые имеют агрегаты, просеивают. Все сухие порошковые ингредиенты взвешивают и помещают в сосуд для смешивания с горизонтальным плужным смесителем и смешивают до тех пор, пока смесь визуально не станет практически гомогенной.The dry powder ingredients of the compositions of Example 1, which have aggregates, are sifted. All dry powder ingredients are weighed and placed in a mixing vessel with a horizontal plow mixer and mixed until the mixture is visually nearly homogeneous.
Определенное количество глицерина медленно добавляют, затем перемешивают непродолжительное время. Медленно добавляют соевое масло, затем снова перемешивают непродолжительное время. Смеситель нагревают до температуры, ингибирующей слишком быстрое осаждение ПЭГ, который вводят на следующей стадии.A certain amount of glycerin is added slowly, then stirred for a short time. Slowly add soybean oil, then mix again briefly. The mixer is heated to a temperature that inhibits too rapid precipitation of the PEG, which is introduced in the next step.
ПЭГ 3350 плавят. Определенное количество расплавленного ПЭГ быстро добавляют в жевательную смесь в горизонтальном плужном смесителе, затем смешивают до тех пор, пока смесь не станет гомогенной и может быть отделена от стенок. Температура полученной пасты составляет 43°C. Смесь похожа на "тесто для печенья".PEG 3350 melts. A specified amount of molten PEG is quickly added to the gum mixture in a horizontal plow mixer, then mixed until the mixture is homogeneous and can be separated from the walls. The temperature of the resulting paste is 43°C. The mixture is similar to "cookie dough".
Пример 3Example 3
Способ производства мягких жевательных таблеток из примера 1 с применением формовочной машины Formax F6 (известный уровень техники)Method for producing soft chewable tablets from example 1 using a Formax F6 molding machine (prior art)
Пасту получают, как описано в примере 2. Пасту переносят в накопитель формующей машины Formax F6 и обрабатывают. После формования проверяют внешний вид мягких жевательных таблеток и рассчитывают выход. Некоторое количество мягких жевательных таблеток было деформировано, и высота мягких жевательных таблеток не была единообразной. Видимый брак из маленьких (около 0,8 г) и больших (около 10,3 г) мягких жевательных таблеток составлял более 15%.The paste is prepared as described in example 2. The paste is transferred to the storage of a Formax F6 molding machine and processed. After molding, the appearance of the soft chewable tablets is checked and the yield is calculated. Some of the soft chewable tablets were deformed, and the height of the soft chewable tablets was not uniform. Visible defects from small (about 0.8 g) and large (about 10.3 g) soft chewable tablets were more than 15%.
Пример 4Example 4
Способ производства мягких жевательных таблеток из примера 1 на роторной формовочной машине в соответствии с данным изобретениемMethod for producing soft chewable tablets of Example 1 on a rotary molding machine in accordance with this invention
Пасту получают, как описано в примере 2. Пасту переносят в накопитель формующей машины MFT-200 (Krüger & Salecker, Bad Schwartau, Germany).The paste is prepared as described in example 2. The paste is transferred to the reservoir of a molding machine MFT-200 (Krüger & Salecker, Bad Schwartau, Germany).
Смесь формуют в отдельные куски с применением роторной формовочной машины MFT-200 от Krüger & Salecker, Bad Schwartau, с помощью формующего валика из ПТФЭ (Teflon), содержащего полости цилиндрической формы, и мягкие жевательные таблетки после формования пакуют в резервуары для сбора. Массу, выход и внешний вид мягких жевательных таблеток проверяют.The mixture is formed into individual pieces using a rotary molding machine MFT-200 from Krüger & Salecker, Bad Schwartau, using a PTFE (Teflon) forming roller containing cylindrical cavities, and the soft chewable tablets, after molding, are packed into collection tanks. The weight, yield and appearance of soft chewable tablets are checked.
Как показано в таблицах 1-4, полученные мягкие жевательные таблетки имели единообразную массу, размер и форму и не были деформированы, следовательно, обработка на роторной формовочной машине прошла успешно. Видимый брак из маленьких (около 0,8 г) мягких жевательных таблеток составлял 0% и из больших (около 10,3 г) мягких жевательных таблеток составлял 2%. Выход после отвердения составлял 97%.As shown in Tables 1 to 4, the resulting soft chewable tablets were of uniform weight, size and shape and were not deformed, hence the rotary molding machine was processed successfully. Visible rejects from small (about 0.8 g) soft chewable tablets were 0% and from large (about 10.3 g) soft chewable tablets was 2%. The yield after curing was 97%.
Образец из 10 мягких жевательных таблеток берут после формования в начале и конце периодического процесса и взвешивают. Масса мягких жевательных таблеток была одинаковой после формования на роторной формующей машине.A sample of 10 soft chewable tablets is taken after molding at the beginning and end of the batch process and weighed. The weight of the soft chewable tablets was the same after molding on the rotary molding machine.
Размеры 10 отобранных мягких жевательных таблеток до упаковки измеряют и оценивают их внешний вид. Отобранные маленькие и большие мягкие жевательные таблетки имеют одинаковые размеры и однородную форму без деформации. Поэтому они подходят для индивидуальной упаковки в блистеры.10 selected soft chewable tablets are measured before packaging and their appearance is assessed. The selected small and large soft chewable tablets are uniform in size and uniform in shape without deformation. Therefore they are suitable for individual blister packing.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261728379P | 2012-11-20 | 2012-11-20 | |
| US61/728,379 | 2012-11-20 | ||
| US201361791385P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/791,385 | 2013-03-15 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015123737A Division RU2695360C2 (en) | 2012-11-20 | 2013-11-19 | Production of semi-plastic pharmaceutical preparations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019115495A RU2019115495A (en) | 2019-06-27 |
| RU2802429C2 true RU2802429C2 (en) | 2023-08-28 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4586888A (en) * | 1985-02-14 | 1986-05-06 | Werner Lehara, Inc. | Apparatus for shaping "soft" baking dough and the like by rotary molding apparatus |
| US4904495A (en) * | 1988-09-09 | 1990-02-27 | Nabisco Brands, Inc. | Chewy dog snacks |
| US20060222684A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-05 | Ute Isele | Palatable ductile chewable veterinary composition |
| US20110059988A1 (en) * | 2007-08-17 | 2011-03-10 | Intervet International B.V. | Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4586888A (en) * | 1985-02-14 | 1986-05-06 | Werner Lehara, Inc. | Apparatus for shaping "soft" baking dough and the like by rotary molding apparatus |
| US4904495A (en) * | 1988-09-09 | 1990-02-27 | Nabisco Brands, Inc. | Chewy dog snacks |
| US20060222684A1 (en) * | 2003-07-30 | 2006-10-05 | Ute Isele | Palatable ductile chewable veterinary composition |
| US20110059988A1 (en) * | 2007-08-17 | 2011-03-10 | Intervet International B.V. | Isoxazoline compositions and their use as antiparasitics |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018220125B2 (en) | Manufacturing of semi-plastic pharmaceutical dosage units | |
| RU2765231C2 (en) | Soft chewable pharmaceutical products | |
| RU2802429C2 (en) | Production of semi-plastic pharmaceuticals | |
| DK2833866T3 (en) | SOFT PHARMACEUTICAL CHAVE PRODUCTS |