RU2801821C1

RU2801821C1 - Способ получения производных пирроло[1,2-f]фенантридинов

Info

Publication number: RU2801821C1
Application number: RU2023103588A
Authority: RU
Inventors: Анна Дмитриевна Зиновьева; Татьяна Николаевна Борисова; Алексей Васильевич Варламов; Леонид Геннадьевич Воскресенский
Filing date: 2023-02-16
Publication date: 2023-08-16

Abstract

Изобретение относится к способу получения производных пирроло[1,2-f]фенантридинов с общей формулой

1) R=CH₃, R¹= R²=Н; 2) R=CH₃, R¹=Н, R²=СН₃; 3) R= R¹=ОСН₃, R²=Н; 4) R=R¹=ОСН₃, R²=СН₃, которые являются структурными аналогами соединений, проявляющих антивирусную, анти-ВИЧ и цитотоксическую активность. Способ характеризуется тем, что 6-ароилфенантридины растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин или метилвинилкетон, далее выдерживают в условиях микроволновой активации при температуре +180°С; остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют из холодного эфира. Технический результат: разработан новый способ получения производных пирроло[1,2-f]фенантридинов, который является удобным и эффективным для получения труднодоступного и перспективного ряда соединений, потенциально обладающих антивирусной и цитотоксической активностью. 4 пр.

Description

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 1-4:

1 R=CH₃, R¹= R²=Н

2 R=CH₃, R¹=Н, R²=СН₃

3 R= R¹=ОСН₃, R²=Н

4 R=R¹=ОСН₃, R²=СН₃

Синтез, близких по строению соединений описан: [Patel A. S., Jain V., Rao V. N., Lin Y. W., Shah A., Lai K. C., … & Lee T. C. (2020). Design, synthesis and antitumour evaluation of pyrrolo[1,2-f]phenanthridine and dibenzo[f, h]pyrrolo[1, 2-b]isoquinoline derivatives. Eur. J. Med. Chem, 202, 112516].

а также в работе: [Travnicek M., Pospíšil J., ….& Potáček M. (1999). Reactions of a new family of amide derivatives of phenanthridinium azomethine ylides with dipolarophiles, Collect. Czech. Chem. Commun., 64 (12), 1993-2006].

а также в работе: [Acheson R. M., Selby I. A. (1974). Addition reactions of heterocyclic compounds. Part LIV. Rotational isomerism of 6-aralkyl-5-oxidovinylphenanthridiniums: an investigation by variable temperature nuclear magnetic resonance spectroscopy, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 423-430].

Производные пирроло[1,2-f]фенантридинов I проявляют высокую противоопухолевую и антилейкемическую активность, в том числе, сильную цитотоксичность in vitro в отношении роста клеток лимфобластного лейкоза CCRF/CEM и карциномы толстой кишки человека HCT-116, рака легких H1650 и H460 и рака поджелудочной железы PacaS1. [Patel A. S., Jain V., Rao V. N., Lin Y. W., Shah A., Lai K. C., ... & Lee T. C. (2020). Design, synthesis and antitumour evaluation of pyrrolo[1,2-f]phenanthridine and dibenzo[f, h]pyrrolo[1, 2-b]isoquinoline derivatives. Eur. J. Med. Chem, 202, 112516].

Кроме этого, для замещенных 3-метилпирроло[1,2-f]фенантридинов II отмечены антинеопластические и анти-ВИЧ-свойства. Планарные молекулы пирроло[1,2-f]фенантридинов проявляют антивирусную активность, показывая уникальные свойства, например, они способны уменьшать вирус-индуцированную цитопатогенность. Кроме того, пирроло[1,2-f]фенантридины могут стимулировать жизнедеятельность лимфоцитов, что может быть решающим фактором в борьбе с вирусом иммунодефицита. Производные пирроло[1,2-f]фенантридинов могут сочетать стимуляцию роста клеток и анти-ВИЧ-активность. [Almerico, A. M., Mingoia, F., Diana, P., Barraja, P., Montalbano, A., Lauria, A., …& Musiu, C. (2002). Pyrrolo[1,2-f]phenanthridines and related non-rigid analogues as antiviral agents. Eur. J. of Med. Chem., 37(1), 3-10].

Таким образом, разработка синтеза производных пирроло[1,2-f]фенантридинов, представляет интерес в связи с наличием у соединений этого ряда выраженной биологической активности. Полученные соединения могут быть интересны при поиске препаратов для лечения онкологических, в частности, антилейкемических и вирусных заболеваний.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных пирроло[1,2-f]фенантридинов.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных пирроло[1,2-f]фенантридинов с общей структурной формулой:

1 R=CH₃, R¹= R²=Н

2 R=CH₃, R¹=Н, R²=СН₃

3 R= R¹=ОСН₃, R²=Н

4 R=R¹=ОСН₃, R²=СН₃

заключается в том, что 6-ароилфенантридины растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин или метилвинилкетон, далее выдерживают в условиях микроволновой активации при температуре +180°С, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют из холодного эфира.

Таким образом, предложенный способ позволяет действием акролеина или метилвинилкетона на 6-ароилфенантридины в трифторэтаноле получать производные пирроло[1,2-f]фенантридинов 1-4.

Способ осуществляется следующим образом. К раствору 6-ароилфенантридинов (1 моль) в трифторэтаноле добавляют 4 моль акролеина или метилвинилкетона, и выдерживают в условиях микроволновой активации при температуре +180°С. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. Время реакции составляет 180-300 минут. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток кристаллизуют из холодного эфира. Таким образом, производные пирроло[1,2-f]фенантридинов 1-4 получают из 6-ароилфенантридинов в трифторэтаноле при взаимодействии с акролеином или метилвинилкетоном в условиях микроволновой активации при +180°С:

Выходы соединений 1-4 колеблются от 48 до 88 % и зависят от природы алкена.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С.

Пример №1

К раствору 0,13 г (0,44 ммоль) 6-(4-метилбензоил)фенантридина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,099 г (1,8 ммоль) акролеина. Реакцию ведут в условиях микроволнового облучения при 180°С в течение 180 мин. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Далее растворитель удаляют, соединение 1 выделяют с помощью кристаллизации из холодного эфира.

1-(4-метилфенил)пирроло[1,2- f ]фенантридин-2-карбальдегид (1):

выход 0,082 г (56%), бежевые кристаллы, т. пл. 153-155°C. Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃) δ, м. д. (J, Гц): 2.51 (с, 3H, CH₃), 7.20 (т, J=7.6 Гц, 1H, CH-Ar), 7.35 (д, J=7.6 Гц, 2H, CH-Ar), 7.39 (т, J=7.6 Гц, 1H, CH-Ar), 7.40 (д, J=7.6 Гц, 2H, CH-Ar), 7.49 (т, J=7.8 Гц, 1H, CH-Ar), 7.54 - 7.61 (м, 2H, CH-Ar), 7.95 (д, J=8.6 Гц, 1H, CH-Ar), 8.23 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.34 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.45 (с, 1H, 3-H), 9.73 (с, 1H, CHO). Спектр ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 21.52, 115.54, 115.59, 122.41, 122.71, 122.81, 123.98, 124.19, 125.79 (с, 2C), 125.87, 126.58 (с, 2C), 126.74, 128.13, 129.11, 129.76 (с, 2C), 130.81 (с, 2C), 131.15, 132.39, 137.78, 188.10. Масс-спектр, m/z: 336 [M+Н]⁺. Найдено C₂₄H₁₇NO (%): C 85.83; H 5.01; N 4.29. Вычислено (%): C 85.94; H 5.11; N 4.18.

Пример №2

К раствору 0,13 г (0,44 ммоль) 6-(4-метилбензоил)фенантридин в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,122 г (1,8 ммоль) метилвинилкетона. Реакцию ведут в условиях микроволновой активации при 180°С в течение 300 мин. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Далее растворитель удаляют, соединение 2 выделяют с помощью кристаллизации из холодного эфира.

1-[1-(4-Метилфенил)пирроло[1,2- f ]фенантридин-2-ил]этанон (2):

выход 0,054 г (56%), бежевые кристаллы, т. пл. 174-177°C. Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃) δ, м. д. (J, Гц): 2.14 (с, 3H, COCH₃), 2.51 (с, 3H, CH₃), 7.15 (т, J=7.9 Гц, 1H, CH-Ar), 7.31-7.34 (м, 4H, CH-Ar), 7.34-7.38 (м, 2H, CH-Ar), 7.46 (т, J=7.8 Гц, 1H, CH-Ar), 7.57 (т, J=7.8 Гц, 1H, CH-Ar), 7.97 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.24 (д, J=7.8 Гц, 1H, CH-Ar), 8.34 (д, J=7.8 Гц, 1H, CH-Ar), 8.45 (с, 1H, 3-H). Спектр ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 21.50, 29.65, 115.24, 116.73, 120.48, 122.48, 122.52, 123.76, 124.03, 125.28, 125.78, 125.92, 126.36, 126.68, 127.61, 127.96, 128.90, 129.91 (c, 2C), 130.39 (c, 2C), 132.37, 133.70, 137.48, 195.48. Масс-спектр, m/z: 350 [M+Н]⁺. Найдено C₂₅H₁₉NO (%): C 85.83; H 5.51; N 4.15. Вычислено (%): C 85.93; H 5.48; N 4.01.

Пример №3

К раствору 0,15 г (0,44 ммоль) 6-(3,4-диметоксибензоил)фенантридина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,099 г (1,8 ммоль) акролеина. Реакцию ведут в условиях микроволнового облучения при 180°С в течение 180 мин. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Далее растворитель удаляют, соединение 3 выделяют с помощью кристаллизации из холодного эфира.

1-(3,4-диметоксифенил)пирроло[1,2- f ]фенантридин-2-карбальдегид (3): выход 0,079 г (48%), бежевые кристаллы, т. пл. 185-187°C. Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃) δ, м. д. (J, Гц): 3.88 (с, 3H, OCH ₃), 4.02 (с, 3H, OCH ₃), 7.03 (с, 1H, CH-Ar), 7.03-7.08 (м, 2H, CH-Ar), 7.21 (т, 1H, J = 7.6 Гц, CH-Ar), 7.39 (т, 1H, J = 7.6 Гц, CH-Ar), 7.49 (т, 1H, J = 7.6 Гц, CH-Ar), 7.60 (м, 2H, CH-Ar), 7.97 (д, 1H, J = 8.1 Гц, CH-Ar), 8.26 (д, 1H, J = 8.1 Гц, CH-Ar), 8.36 (д, 1H, J = 8.1 Гц, CH-Ar), 8.47 (с, 1H, 3-H), 9.79 (с, 1H, CHO). Спектр ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 55.90, 55.95 (с, 2С), 111.48, 113.71, 115.39 (с, 2C), 121.99, 122.61, 122.66, 123.20, 123.90, 124.06, 125.70 (с, 2C), 125.90, 126.31, 126.42, 126.50, 126.68, 128.06, 128.99, 132.20, 148.77, 149.19, 187.92. Масс-спектр, m/z: 382 [M+Н]⁺. Найдено C₂₅H₁₉NO₃ (%): C 78.83; H 4.94; N 3.79. Вычислено (%): C 78.72; H 5.02; N 3.67.

Пример №4

К раствору 0,15 г (0,44 ммоль) 6-(3,4-диметоксибензоил)фенантридина в 5 мл трифторэтанола добавляют 0,122 г (1,8 ммоль) метилвинилкетона. Реакцию ведут в условиях микроволновой активации при 180°С в течение 210 мин. Контроль хода реакции осуществляют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:4). Далее растворитель удаляют, соединение 4 выделяют с помощью кристаллизации из холодного эфира.

1-[1-(3,4-Диметоксифенил)пирроло[1,2- f ]фенантридин-2-ил]этанон (4): выход 0,153 г (88%), бежевые кристаллы, т. пл. 195-198°C. Спектр ЯМР ¹H (600 МГц, CDCl₃) δ, м. д. (J, Гц): 2.18 (с, 3H, COCH₃), 3.87 (с, 3H, OCH ₃), 4.01 (с, 3H, OCH ₃), 6.97 (м, 1H, CH-Ar), 7.02 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 7.04 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 7.16 (т, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 7.38 (т, J=6.8 Гц, 2H, CH-Ar), 7.46 (т, J=6.8 Гц, 1H, CH-Ar), 7.58 (т, J=7.6 Гц, 1H, CH-Ar), 7.97 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.24 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.34 (д, J=8.1 Гц, 1H, CH-Ar), 8.45 (с, 1H, 3-H). Спектр ¹³C ЯМР (150 МГц, CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 29.62, 55.98, 56.06, 111.85, 113.59, 115.32, 116.74, 120.23, 122.56, 122.62, 122.98, 123.88, 124.12, 125.41, 125.89, 126.18, 126.53, 126.65, 127.72, 128.14, 129.01, 129.14, 132.42, 148.80, 149.60, 195.52. Масс-спектр, m/z: 396 [M+Н]⁺. Найдено C₂₆H₂₁NO₃ (%): C 78.73; H 5.31; N 3.45. Вычислено (%): C 78.97; H 5.35; N 3.54.

Claims

Способ получения производных пирроло[1,2-f]фенантридинов с общей структурной формулой
1) R=СH₃, R¹= R²=Н,
2) R=СH₃, R¹=Н, R²=СН₃,
3) R= R¹=ОСН₃, R²=Н,
4) R=R¹=ОСН₃, R²=СН₃,
отличающийся тем, что 6-ароилфенантридины растворяют в трифторэтаноле и добавляют акролеин или метилвинилкетон, далее выдерживают в условиях микроволновой активации при температуре +180°С; остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют из холодного эфира.