RU2801307C1 - Anti-folr1 immunoconjugate application schemes - Google Patents
Anti-folr1 immunoconjugate application schemes Download PDFInfo
- Publication number
- RU2801307C1 RU2801307C1 RU2019123824A RU2019123824A RU2801307C1 RU 2801307 C1 RU2801307 C1 RU 2801307C1 RU 2019123824 A RU2019123824 A RU 2019123824A RU 2019123824 A RU2019123824 A RU 2019123824A RU 2801307 C1 RU2801307 C1 RU 2801307C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- folr1
- antibody
- seq
- administered
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
[001] Область изобретения, в общем, относится к способам введения иммуноконъюгатов анти-FOLR1 для лечения заболеваний, таких как рак. В способах предлагаются схемы введения, которые минимизируют нежелательные побочные эффекты.[001] The scope of the invention generally relates to methods of administering anti-FOLR1 immunoconjugates for the treatment of diseases such as cancer. The methods provide administration regimens that minimize unwanted side effects.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION
[002] Рак представляет собой одну из ведущих причин смертности в развитом мире, причем только в Соединенных Штатах рак диагностируют у более чем одного миллиона людей, с 500000 смертельных случаев ежегодно. Согласно общим оценкам, более чем у 1 из 3 человек возникнет некоторая форма рака на протяжении их жизни. Существует более 200 различных видов рака, четыре из которых - молочной железы, легких, ободочной и прямой кишки и предстательной железы - составляют более половины всех новых случаев (Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin. 53:5-26).[002] Cancer is one of the leading causes of death in the developed world, with more than one million people diagnosed with cancer in the United States alone, with 500,000 deaths each year. It is generally estimated that more than 1 in 3 people will develop some form of cancer during their lifetime. There are more than 200 different types of cancer, four of which - breast, lung, colon and rectum and prostate - account for more than half of all new cases (Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin. 53:5-26).
[003] Рецептор фолиевой кислоты 1 (FOLR1), также известный как рецептор фолиевой кислоты-альфа или связывающийся с фолиевой кислотой белок - это N-гликозилированный белок, экспрессирующийся на плазматической мембране клеток. FOLR1 обладает высокой аффинностью в отношении фолиевой кислоты и некоторых восстановленных производных фолиевой кислоты. FOLR1 опосредует доставку физиологического фолата, 5-метилтетрагидрофолата, во внутреннее пространство клеток.[003] Folic acid receptor 1 (FOLR1), also known as folic acid receptor-alpha or folic acid-binding protein, is an N-glycosylated protein expressed on the plasma membrane of cells. FOLR1 has a high affinity for folic acid and some reduced folic acid derivatives. FOLR1 mediates the delivery of physiological folate, 5-methyltetrahydrofolate, to the interior of cells.
[004] FOLR1 чрезмерно экспрессируется при подавляющем большинстве видов рака яичника, а также при многих видах рака матки, эндометрия, поджелудочной железы, почки, легкого и молочной железы, в то время как экспрессия FOLR1 в нормальных тканях ограничена верхушечной мембраной эпителиальных клеток в проксимальных почечных трубочках, альвеолярных пневмоцитах легкого, мочевом пузыре, яичках, хориоидном сплетении и щитовидной железе (Weitman SD, et al., Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Antony AC, Annu Rev Nutr 16: 501-521 (1996); Kalli KR, et al. Gynecol Oncol 108: 619-626 (2008)). Такой характер экспрессии FOLR1 делает его желательной мишенью для FOLR1-нацеленной терапии рака.[004] FOLR1 is overexpressed in the vast majority of ovarian cancers, as well as in many cancers of the uterus, endometrium, pancreas, kidney, lung, and breast, while FOLR1 expression in normal tissues is limited to the apical membrane of epithelial cells in the proximal renal tubules, alveolar pneumocytes of the lung, bladder, testes, choroid plexus and thyroid gland (Weitman SD, et al. , Cancer Res 52 : 3396-3401 (1992); Antony AC, Annu Rev Nutr 16 : 501-521 (1996); Kalli KR, et al Gynecol Oncol 108 : 619-626 (2008)). This pattern of FOLR1 expression makes it a desirable target for FOLR1-targeted cancer therapy.
[005] Поскольку рак яичника обычно бессимптомный до поздней стадии, его часто диагностируют на поздней стадии с плохим прогнозом в случае лечения доступными на сегодняшний день методиками, обычно химиотерапевтическими лекарственными средствами после хирургического иссечения (von Gruenigen V et al., Cancer 112: 2221-2227 (2008); Ayhan A et al., Am J Obstet Gynecol 196: 81 e81-86 (2007); Harry VN et al., Obstet Gynecol Surv 64: 548-560 (2009)). Таким образом, существует очевидная неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективной терапии рака яичника.[005] Since ovarian cancer is usually asymptomatic until a late stage, it is often diagnosed at an advanced stage with a poor prognosis when treated with currently available techniques, usually chemotherapeutic drugs after surgical excision (von Gruenigen V et al., Cancer 112 : 2221- 2227 (2008); Ayhan A et al., Am J Obstet Gynecol 196 : 81 e81-86 (2007); Harry VN et al., Obstet Gynecol Surv 64 : 548-560 (2009)). Thus, there is a clear unmet medical need for more effective ovarian cancer therapy.
[006] Антитела все шире признают многообещающим средством лечения таких видов рака. Кроме того, иммуноконъюгаты, которые содержат антитело, конъюгированное с другим соединением, например, цитотоксином, также изучают как потенциальную терапию. В частности, иммуноконъюгаты, содержащие майтанзиноиды, которые представляют собой противогрибковые и противоопухолевые агенты растительного происхождения продемонстрировали определенную благоприятную активность. О выделении трех петлевых макролидов из этанольных экстрактов Maytenus ovatus и Maytenus buchananii впервые сообщили S. M. Kupchan и др. и они представляют собой объект изобретения согласно патенту США № 3896111, наряду с демонстрацией их антилейкемических эффектов на мышиных моделях в интервале дозы мкг/кг. Однако, майтанзиноиды обладают неприемлемой токсичностью, вызывая как центральную, так и периферические невропатии и побочные эффекты: особенно тошноту, рвоту, диарею, повышение показателей печеночных проб и, реже, слабость и летаргию. Такая общая токсичность снижается до некоторой степени при конъюгации майтанзиноидов с антителами, поскольку конъюгат антитела обладает токсичностью, на несколько порядков ниже в отношении антиген-отрицательных клеток, по сравнению с антиген-положительными клетками. Однако по-прежнему существует необходимость в определении конкретных схем введения иммуноконъюгатов анти-FOLR1, терапевтически эффективных для человека, но позволяющих избежать побочных эффектов.[006] Antibodies are increasingly recognized as a promising treatment for these cancers. In addition, immunoconjugates that contain an antibody conjugated to another compound, such as a cytotoxin, are also being explored as a potential therapy. In particular, immunoconjugates containing maytansinoids, which are antifungal and antitumor agents of plant origin, have shown certain beneficial activity. The isolation of three loop macrolides from ethanol extracts of Maytenus ovatus and Maytenus buchananii was first reported by SM Kupchan et al. and is the subject matter of US Pat. However, maytansinoids have unacceptable toxicity, causing both central and peripheral neuropathies and side effects, especially nausea, vomiting, diarrhea, elevated liver function tests, and, less commonly, weakness and lethargy. This general toxicity is reduced to some extent by conjugation of maytansinoids to antibodies, since the antibody conjugate has a toxicity several orders of magnitude lower against antigen negative cells compared to antigen positive cells. However, there is still a need to identify specific regimens for the administration of anti-FOLR1 immunoconjugates that are therapeutically effective in humans but avoid side effects.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
[007] В данном документе предложены способы введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 в терапевтически эффективной схеме введения, которая минимизирует нежелательные побочные эффекты. Как описано более подробно ниже, введение той же самой дозы иммуноконъюгата анти-FOLR1 разным пациентам приводит к существенной вариации фармакокинетики иммуноконъюгата (например, Cmax и AUC). Авторы настоящего изобретения обнаружили, а эксперименты, представленные в данном документе, демонстрируют, что офтальмологическая токсичность коррелирует с высоким Cmax и высокой начальной величиной AUC. Однако высокая Cmax и начальная величина AUC не требуются для достижения эффективности. Соответственно, в данном документе описаны способы лечения пациента с раком, включающие введение пациенту эффективной дозы иммуноконъюгата, который связывается с FOLR1, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от около 3,0 мг/кг до около 7,0 мг/кг, при этом кг массы тела проводят к идеальной массе тела (IBW), сухой массе тела (LBW), или скорректированной идеальной массе тела (ADJ или AIBW). Аббревиатуры "ADJ" и "AIBW" могут быть использованы взаимозаменяемо для обозначения скорректированной идеальной массы тела. В некоторых вариантах реализации изобретения килограммы приводят к AIBW (ADJ). Также в данном документе описаны способы лечения пациента с раком, включающие введение пациенту эффективной дозы иммуноконъюгата, который связывается с FOLR1, причем иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом (например, в 1, 8, и 15 дни четырехнедельного режима). Также в данном документе описаны способы лечения пациента с раком, включающие введение пациенту эффективной дозы иммуноконъюгата, который связывается с FOLR1, причем иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1,0 мг/кг до около 7,0 мг/кг, при этом кг массы тела приводят к IBW, LBW, или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом (например, в 1, 8, и 15 дни четырехнедельного режима). Способы, описанные в данном документе, могут привести к снижению токсичности, например, офтальмологической токсичности.[007] Provided herein are methods for administering an anti-FOLR1 immunoconjugate in a therapeutically effective regimen that minimizes unwanted side effects. As described in more detail below, administration of the same dose of an anti-FOLR1 immunoconjugate to different patients results in significant variation in the pharmacokinetics of the immunoconjugate (eg, Cmax and AUC). The present inventors have found, and the experiments presented herein demonstrate, that ophthalmic toxicity correlates with high Cmax and high baseline AUC. However, high Cmax and initial AUC are not required to be effective. Accordingly, this document describes methods of treating a patient with cancer comprising administering to the patient an effective dose of an immunoconjugate that binds to FOLR1, wherein the immunoconjugate is administered at a dose of from about 3.0 mg/kg to about 7.0 mg/kg, with kg of body weight bodies are adjusted to ideal body weight (IBW), lean body weight (LBW), or adjusted ideal body weight (ADJ or AIBW). The abbreviations "ADJ" and "AIBW" may be used interchangeably to refer to adjusted ideal body weight. In some embodiments of the invention, kilograms result in AIBW (ADJ). Also described herein are methods of treating a patient with cancer comprising administering to the patient an effective dose of an immunoconjugate that binds to FOLR1, wherein the immunoconjugate is administered once a week for three weeks according to a four-week schedule (e.g., on
[008] Кроме того, описанные в данном документе способы лечения пациента с раком, включающие введение пациенту эффективной дозы иммуноконъюгата, который связывается с FOLR1, отличающиеся тем, что Cmax и начальная величина AUC, которые приводят к интоксикации, не превышены. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 90-160 мкг/мл и в некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 110-160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax не более чем 160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax не более чем 150 мкг/мл.[008] In addition, the methods described herein for the treatment of a patient with cancer, comprising administering to the patient an effective dose of an immunoconjugate that binds to FOLR1, characterized in that the Cmax and the initial value of AUC, which lead to intoxication, are not exceeded. For example, in some embodiments, the administration provides a Cmax of about 90-160 μg/ml, and in some embodiments, the administration provides a Cmax of about 110-160 μg/ml. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 2785 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC of 0-24 of no more than 2741 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 2700 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of no more than 160 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of no more than 150 µg/ml.
[009] В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-3500 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-3000 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2500 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-3500 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-3000 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1500-2500 ч⋅мкг/мл.[009] In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-3500 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-3000 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2785 h⋅μg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2741 h⋅ug/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2700 h⋅μg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2500 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-3500 h⋅µg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-3000 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2785 h⋅ug/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2741 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2700 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1500-2500 h⋅µg/mL.
[0010] В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 110-160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 110-150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 110-140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 120-160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 120-150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 120-140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 90-160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 90-150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 90-140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax 100-160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 100-150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает Cmax около 100-140 мкг/мл.[0010] In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 110-160 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 110-150 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 110-140 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 120-160 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 120-150 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 120-140 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 90-160 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 90-150 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 90-140 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides Cmax 100-160 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 100-150 µg/ml. In some embodiments of the invention, the introduction provides a Cmax of about 100-140 µg/ml.
[0011] Иммуноконъюгат анти-FOLR1 может содержать заряженный линкер. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 содержит антитело huMov19, линкер сульфо-SPDB и майтанзиноид DM4.[0011] The anti-FOLR1 immunoconjugate may contain a charged linker. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate comprises a huMov19 antibody, a sulfo-SPDB linker, and a DM4 maytansinoid.
[0012] В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, который конкурентно ингибирует связывание с FOLR1 антитела с последовательностями SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело или его фрагмент содержит CDR huMov19 (т.е. SEQ ID NO: 6-10 и 12 или SEQ ID NO: 6-9, 11 и 12). В некоторых вариантах реализации изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат вариабельный участок последовательности huMOV19 (т.е. SEQ ID NO: 3 и 5). В некоторых вариантах реализации изобретения антитела или фрагменты не содержат шесть CDR мышиного Mov19 (т.е. SEQ ID NO: 6-9, 16 и 12). В некоторых вариантах реализации изобретения антитело представляет собой huMov19. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат содержит майтанзиноид. В некоторых вариантах реализации изобретения майтанзиноид представляет собой DM4. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат содержит линкер, который представляет собой сульфо-SPDB. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат представляет собой IMGN853 (huMov19-сульфо-SPDB-DM4).[0012] In some embodiments, the immunoconjugate comprises an antibody or antigen-binding fragment thereof that competitively inhibits binding to FOLR1 of an antibody of SEQ ID NO: 3 and SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the antibody or fragment thereof contains the huMov19 CDR ( i.e. SEQ ID NOs: 6-10 and 12 or SEQ ID NOs: 6-9, 11 and 12). In some embodiments, the antibody or antigen-binding fragment thereof contains a variable region of the huMOV19 sequence (ie, SEQ ID NOs: 3 and 5). In some embodiments, the antibodies or fragments do not contain the six CDRs of mouse Mov19 (ie, SEQ ID NOs: 6-9, 16, and 12). In some embodiments, the antibody is huMov19. In some embodiments, the immunoconjugate comprises a maytansinoid. In some embodiments, the maytansinoid is DM4. In some embodiments, the immunoconjugate contains a linker that is a sulfo-SPDB. In some embodiments, the immunoconjugate is IMGN853 (huMov19-sulfo-SPDB-DM4).
[0013] В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе от около 1 до около 7,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,1 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,5 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,8 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2,5 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2,8 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ.) В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3,3 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3,75 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4,1 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4,2 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5,5 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5,6 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 6,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 6,5 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 7,0 мг/кг, причем килограммы массы тела приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения килограммы массы тела приводят к AIBW (ADJ).[0013] In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1 to about 7.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA , or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.1 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ.) In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3.3 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3.75 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4.1 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4.2 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5.6 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 6.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 6.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 7.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ). In some embodiments of the invention, kilograms of body weight result in AIBW (ADJ).
[0014] Согласно способам, описанным в данном документе, связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) можно вводить около 1 раза в 4 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят около 1 раза в 3 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят около 1 раза в 2 недели. В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят около 1 раза в неделю.[0014] According to the methods described herein, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) can be administered about once every 4 weeks. In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered about once every 3 weeks. In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered about once every 2 weeks. In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered about once per week.
[0015] В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат вводят в дозе около от около 1 до 7 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат вводят в дозе от около 1,5 мг/кг до около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,5, 2,0, 2,5, 3, 3,75, 4,0, 4,1, 4,2, 5,0, 5,5 и 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат вводят в дозе около 1,1, 1,8, 2,5, 3,3, и 4,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 1,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 1,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 1,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 1,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 2,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 2,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 2,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 3,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 3,3 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 3,75 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 4,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 4,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 4,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 5,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 5,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 5,6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 6,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 вводят в дозе около 7,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом.[0015] In some embodiments of the invention, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1 to 7 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.5 mg/kg to about 6.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.5, 2.0, 2.5, 3, 3.75, 4.0, 4.1, 4.2, 5.0, 5.5, and 6, 0 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the immunoconjugate is administered at a dose of about 1.1, 1.8, 2.5, 3.3, and 4.2 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 1.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 1.1 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 1.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 1.8 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 2.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 2.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 2.8 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 3.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 3.3 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 3.75 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 4.0 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 4.1 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 4.2 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 5.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 5.5 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 5.6 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 6.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 6.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, the anti-FOLR1 immunoconjugate is administered at a dose of about 7.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen.
[0016] В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе от около 1 до 7 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе от около 1,5 мг/кг до около 6 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,1 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,5 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA, или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 1,8 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2,5 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 2,8 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3,3 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 3,75 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4,1 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 4,2 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5,5 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 5,6 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 6 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 6,5 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят в дозе около 7 мг/кг, причем килограммы приводят к IBW, LBW, BSA или AIBW (ADJ), и при этом иммуноконъюгат вводят один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения килограммы приводят к AIBW (ADJ).[0016] In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1 to 7 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and The immunoconjugate is administered once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments, the immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.5 mg/kg to about 6 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and while the immunoconjugate is administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.1 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.5 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and The immunoconjugate is administered once a week for three weeks according to a four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 1.8 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2.5 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 2.8 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3.3 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 3.75 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4.1 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 4.2 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5.5 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 5.6 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 6 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 6.5 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate administered once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments, the anti-FOLR1 immunoconjugate (e.g., huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered at a dose of about 7 mg/kg, with kilograms resulting in IBW, LBW, BSA, or AIBW (ADJ), and the immunoconjugate is administered alone. once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen. In some embodiments of the invention, kilograms result in AIBW (ADJ).
[0017] В некоторых вариантах реализации изобретения связывающиеся агенты анти-FOLR1 вводили для получения AUC, полученные в примерах 1-6, и представленных на фигурах 1-2 и 7-12.[0017] In some embodiments, anti-FOLR1 binding agents were administered to produce the AUCs obtained in Examples 1-6 and shown in Figures 1-2 and 7-12.
[0018] В некоторых вариантах реализации изобретения связывающиеся агенты анти-FOLR1 вводили для получения Cmax, полученные в примерах 1-6, и показаны на фигурах 1-6 и 9-12.[0018] In some embodiments, anti-FOLR1 binding agents were administered to obtain the Cmax obtained in Examples 1-6 and are shown in Figures 1-6 and 9-12.
[0019] В некоторых вариантах реализации изобретения связывающийся агент анти-FOLR1 (например, huMov19-сульфо-SPDB-DM4) вводят внутривенно.[0019] In some embodiments, an anti-FOLR1 binding agent (eg, huMov19-sulfo-SPDB-DM4) is administered intravenously.
[0020] Способы, описанные в данном документе, могут быть применены для лечения рака. В некоторых вариантах реализации изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака яичника, мозга, молочной железы, матки, эндометрия, поджелудочной железы, почки (например, почечно-клеточная карцинома) и легкого (например, немелкоклеточный рак легкого или бронхиолоальвеолярной карциномы (BAC)). В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак яичника или рак легкого. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой эпителиальный рак яичника.[0020] The methods described herein can be used to treat cancer. In some embodiments, the cancer is selected from the group consisting of cancers of the ovary, brain, breast, uterus, endometrium, pancreas, kidney (e.g., renal cell carcinoma), and lung (e.g., non-small cell lung cancer or bronchioloalveolar carcinoma (BAC) ). In some embodiments, the cancer is ovarian cancer or lung cancer. In some embodiments, the cancer is epithelial ovarian cancer.
[0021] В некоторых вариантах реализации изобретения рак экспрессирует полипептид FOLR1 или нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах реализации изобретения раку свойственен повышенный уровень экспрессии полипептида FOLR1, по данным измерения иммуногистохимическим методом (IHC). Например, в некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 1 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 1 гомо или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 2 гомо или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 3 гомо или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак легкого, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак легкого, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой эпителиальный рак яичника (например, резистентный к платине или рецидивирующий или рефрактерный), который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой эпителиальный рак яичника (например, резистентный к платине или рецидивирующий или рефрактерный), который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак эндометрия, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 1 гетеро или выше. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак эндометрия, который экспрессирует полипептид FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше.[0021] In some embodiments, the cancer expresses a FOLR1 polypeptide or nucleic acid. In some embodiments of the invention, the cancer is characterized by an increased level of expression of the FOLR1 polypeptide, as measured by immunohistochemistry (IHC). For example, in some embodiments, the cancer is a cancer that expresses a FOLR1 polypeptide at or above
[0022] В некоторых вариантах реализации изобретения способы дополнительно включают введение пациенту стероида. Стероид можно вводить в качестве предварительного лечения, т.е. до введения связывающегося агента анти-FOLR1. Стероид может представлять собой дексаметазон.[0022] In some embodiments, the methods further comprise administering a steroid to the patient. The steroid may be administered as a pre-treatment, i. prior to administration of the anti-FOLR1 binding agent. The steroid may be dexamethasone.
[0023] Способы, описанные в данном документе, могут приводить к уменьшению размера опухоли. Способы, описанные в данном документе, могут приводить к снижению уровней CA125 у пациентов с раком яичника. В одном примере, уровни CA125 измеряют в образце, полученном от пациента с раком яичника до лечения, а затем один раз или более после лечения, причем снижение уровня CA125 во времени указывает на терапевтическую эффективность. Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению промежутка времени между сеансами лечения рака. Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению продолжительности периода без прогрессирования (PFS). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению периода ремиссии (DFS). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению общей продолжительности жизни (OS). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению частоты полного ответа (CR). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к увеличению частоты частичного ответа (PR). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к стабильному заболеванию (SD). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к более выраженному снижению скорости прогрессирования заболевания (PD). Способы, описанные в данном документе, могут приводить к уменьшению времени до прогрессирования заболевания (TTP).[0023] The methods described herein may result in a reduction in tumor size. The methods described herein may result in a decrease in CA125 levels in patients with ovarian cancer. In one example, CA125 levels are measured in a sample obtained from a patient with ovarian cancer before treatment and then once or more after treatment, with a decrease in CA125 levels over time indicating therapeutic efficacy. The methods described herein may result in an increase in the amount of time between cancer treatments. The methods described herein can lead to an increase in the duration of the period without progression (PFS). The methods described in this document may lead to an increase in the period of remission (DFS). The methods described herein may result in an increase in overall life expectancy (OS). The methods described herein may result in an increase in the complete response rate (CR). The methods described herein may result in an increased partial response (PR) rate. The methods described herein can lead to stable disease (SD). The methods described herein may result in a more pronounced reduction in the rate of disease progression (PD). The methods described herein can result in a reduction in time to disease progression (TTP).
[0024] В частности, схемы применения, представленные в данном документе, обеспечивают оптимальный баланс между эффективностью (например, PR) и пониженной токсичностью, как продемонстрировано, например, в примерах 1-4 и фигурах 1-7.[0024] In particular, the schemes of application presented herein provide an optimal balance between efficiency (eg, PR) and reduced toxicity, as demonstrated, for example, in examples 1-4 and figures 1-7.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ ФИГУРBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS / FIGURES
[0025] На фигурах 1А и Б представлены фармакокинетические данные, полученные в результате введения IMGN853 (от 0,15 мг/кг до 7,0 мг/кг), как описано в примере 1. На фигуре 1Б приводятся итоговые фармакокинетические данные, включающие данные из фиг. 1А и дополнительные данные, полученные от дополнительных пациентов.[0025] Figures 1A and B show the pharmacokinetic data obtained by administering IMGN853 (0.15 mg/kg to 7.0 mg/kg) as described in Example 1. Figure 1B shows the final pharmacokinetic data including data from FIG. 1A and additional data from additional patients.
[0026] На фигурах 2А-В показаны реакции и возникновение офтальмологической токсичности у пациентов с различными значениями Cmax и AUC0-24 и AUC0-168 . [0026] Figures 2A-B show the reactions and occurrence of ophthalmic toxicity in patients with various Cmax and AUC 0-24 and AUC 0-168 .
[0027] На фигуре 3 показан диапазон значений Cmax, измеренных при различных дозах.[0027] Figure 3 shows the range of Cmax values measured at different doses.
[0028] На фигуре 4 показана зависимость Смах от массы тела пациента.[0028] Figure 4 shows Cmax as a function of patient weight.
[0029] На фигуре 5 показана дисперсия в Cmax и AUC0-24, связанная с альтернативными подходами дозирования.[0029] Figure 5 shows the variance in Cmax and AUC 0-24 associated with alternative dosing approaches.
[0030] На фигуре 6 показана прогнозируемая зависимость Cmax от массы тела с применением альтернативных подходов дозирования.[0030] Figure 6 shows predicted Cmax versus body weight using alternative dosing approaches.
[0031] На фигуре 7 приведен график значений AUC0-24 наблюдаемых у 24 пациентов, получающих 3,3, 5 или 7 мг/кг IMGN853 на основе общей массы тела (фактической). Эти значения сравнивали с прогнозируемыми значениями в случае если все пациенты получали лечение 5 мг/кг в пересчете на общую массу тела (TBW 5 мг/кг) и прогнозируемыми значениями, если всем пациентам вводили дозы в 5, 5,4 или 6 мг/кг исходя из скорректированного значения идеальной массы тела (ADJ 5, 5,4 или 6). Фактические данные о 7 больных, которых лечили в дозах по 5 мг/кг на скорректированную идеальную массу тела (фактически 5 ADJ) тоже показаны. Процент пациентов, которые имеют или будут иметь прогнозируемые значения AUC выше порога офтальмологической токсичности, приведен в таблице ниже графика.[0031] Figure 7 is a graph of AUC values 0-24 observed in 24 patients receiving 3.3, 5 or 7 mg/kg IMGN853 based on total body weight (actual). These values were compared with predicted values if all patients were treated with 5 mg/kg based on total body weight (
[0032] На фигуре 8 показаны значения AUC0-24 для всех пациентов в диапазоне 3,3 - 7,0 мг/кг. Группу TBW использовали для расчета прогнозируемых значений AUC0-24 в указанных дозах. Фактические данные AUC0-24 пациентов для указанных доз также отображены, включая данные группы пациентов дозированных в 5,0 и 6,0 скорректированной идеальной массы тела (AIBW).[0032] Figure 8 shows AUC values of 0-24 for all patients in the range of 3.3-7.0 mg/kg. The TBW group was used to calculate predicted AUC values of 0-24 at indicated doses. Actual AUC data 0-24 patients for the indicated doses are also displayed, including data from the group of patients dosed at 5.0 and 6.0 adjusted ideal body weight (AIBW).
[0033] На фигуре 9 показаны противоопухолевая активность, прогнозируемая концентрация в плазме крови и другие фармакокинетические параметры IMGN853 у мышей, получавших разовые дозы в 2,8 мг/кг, 5,6 мг/кг или 8,5 мг/кг иммуноконъюгата.[0033] Figure 9 shows the antitumor activity, predicted plasma concentration, and other pharmacokinetic parameters of IMGN853 in mice treated with single doses of 2.8 mg/kg, 5.6 mg/kg, or 8.5 mg/kg of the immunoconjugate.
[0034] На фигуре 10 показаны противоопухолевая активность, прогнозируемая концентрация в плазме крови и другие фармакокинетические параметры IMGN853 у мышей, получавших разовые дозы в 8,5 мг/кг, три суточные дозы в 2,8 мг/кг, или три дозы в 2,8 мг/кг каждые три дня.[0034] Figure 10 shows the antitumor activity, predicted plasma concentration, and other pharmacokinetic parameters of IMGN853 in mice treated with single doses of 8.5 mg/kg, three daily doses of 2.8 mg/kg, or three doses of 2 .8 mg/kg every three days.
[0035] На фигуре 11 показаны противоопухолевая активность, прогнозируемая концентрация в плазме крови и другие фармакокинетические параметры IMGN853 у мышей, получавших разовые дозы в 5,6 мг/кг или 1,4 мг/кг ежедневно в течение трех дней.[0035] Figure 11 shows the antitumor activity, predicted plasma concentration and other pharmacokinetic parameters of IMGN853 in mice treated with single doses of 5.6 mg/kg or 1.4 mg/kg daily for three days.
[0036] На фигуре 12 показаны противоопухолевая активность, прогнозируемая концентрация в плазме крови и другие фармакокинетические параметры IMGN853 у мышей, получавших разовые дозы в 8,5 мг/кг или 2,8 мг/кг еженедельно в течение трех недель.[0036] Figure 12 shows the antitumor activity, predicted plasma concentration, and other pharmacokinetic parameters of IMGN853 in mice treated with single doses of 8.5 mg/kg or 2.8 mg/kg weekly for three weeks.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0037] В настоящем изобретении предлагаются новые схемы введения для иммуноконъюгатов, связывающихся с FOLR1.[0037] The present invention provides novel administration regimens for immunoconjugates that bind to FOLR1.
I. ОпределенияI. Definitions
[0038] Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, ниже определен ряд терминов и выражений.[0038] To facilitate understanding of the present invention, a number of terms and expressions are defined below.
[0039] Термины "человеческий рецептор фолата 1", "FOLR1" или "рецептор фолата альфа (FR-α)", как используется в данном документе, обозначают любой нативный FOLR1 человека, если не указано иное. Таким образом, все эти термины могут обозначать белок или последовательность нуклеиновой кислоты, как указано в данном документе. Термин «FOLR1» включает «полноразмерный» непроцессированный FOLR1, а также любую форму FOLR1, которая является результатом процессинга в пределах клетки. Кроме того, термин включает варианты FOLR1 природного происхождения, например, сплайсинг-варианты, аллельные варианты и изоформы. Полипептиды FOLR1, описанные в данном документе, могут быть выделены из множества источников, таких как различные виды тканей человека или другого источника, или получены рекомбинантными или синтетическими способами. Примеры последовательностей FOLR1 включают, без ограничений, NCBI с инвентаризационными номерами P15328, NP_001092242.1, AAX29268.1, AAX37119.1, NP_057937.1 и NP_057936.1.[0039] The terms "
[0040] Термин «антитело» обозначает молекулу иммуноглобулина, которая распознает и специфично связывается с мишенью, такой как белок, полипептид, пептид, углевод, полинуклеотид, липид или комбинации вышеуказанных веществ по меньшей мере через один сайт распознавания антигена в пределах вариабельного участка молекулы иммуноглобулина. Как используется в данном документе, термин «антитело» включает интактные поликлональные антитела, интактные моноклональные антитела, фрагменты антител (такие как фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv), одноцепочечные мутанты Fv (scFv), полиспецифичные антитела, такие как антитела с двойной специфичностью, генерируемые по меньшей мере из двух интактных антител, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, химерные белки, содержащие часть антитела, распознающую антиген, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, содержащую сайт распознавания антигена, до тех пор, пока антитела демонстрируют желательную биологическую активность. Антитело может относиться к любому из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, или их подклассов (изотипов) (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), на базе идентичности их константных доменов тяжелой цепи, обозначенных как альфа, дельта, ипсилон, гамма и мю, соответственно. Различные классы иммуноглобулинов содержат различные и хорошо известные структуры субъединиц и трехмерные конфигурации. Антитела могут быть неконъюгированными или конъюгированными с другими молекулами, такими как токсины, радиоизотопы и т.п.[0040] The term "antibody" means an immunoglobulin molecule that recognizes and specifically binds to a target, such as a protein, polypeptide, peptide, carbohydrate, polynucleotide, lipid, or combinations of the above, through at least one antigen recognition site within the variable region of the immunoglobulin molecule. . As used herein, the term "antibody" includes intact polyclonal antibodies, intact monoclonal antibodies, antibody fragments (such as Fab, Fab', F(ab')2 and Fv fragments), Fv single chain mutants (scFv), polyspecific antibodies, such as dual specificity antibodies generated from at least two intact antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, human antibodies, chimeric proteins containing an antigen recognition portion of an antibody, and any other modified immunoglobulin molecule containing an antigen recognition site, as long as as long as the antibodies exhibit the desired biological activity. An antibody can belong to any of the five major classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, or subclasses (isotypes) thereof (e.g., IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, and IgA2), based on the identity of their heavyweight constant domains. chains labeled alpha, delta, upsilon, gamma, and mu, respectively. Different classes of immunoglobulins contain different and well-known subunit structures and three-dimensional configurations. Antibodies may be unconjugated or conjugated to other molecules such as toxins, radioisotopes, and the like.
[0041] «Блокирующее» антитело или антитело - «антагонист» представляет собой такое, которое ингибирует или снижает биологическую активность антигена, с которым оно связывается, такого как FOLR1. В некоторых вариантах реализации изобретения блокирующие антитела или антитела-антагонисты в существенной мере или полностью ингибируют биологическую активность антигена. Биологическая активность может быть уменьшена на 10 %, 20 %, 30 %, 50 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % или даже на 100 %.[0041] A "blocking" or "antagonist" antibody is one that inhibits or reduces the biological activity of the antigen to which it binds, such as FOLR1. In some embodiments of the invention, blocking antibodies or antagonist antibodies substantially or completely inhibit the biological activity of the antigen. Biological activity can be reduced by 10%, 20%, 30%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% or even 100%.
[0042] Термин «антитело анти-FOLR1» или «антитело, которое связывается с FOLR1» обозначает антитело, которое способно связываться с FOLR1 с достаточной аффинностью, таким образом, что антитело пригодно в качестве диагностического и/или терапевтического агента для нацеливания на FOLR1. Степень связывания антитела анти-FOLR1 с посторонним не-FOLR1 белком может составлять менее чем около 10 % от связывания антитела с FOLR1 по данным, например, радиоиммуноанализа (RIA). В некоторых вариантах реализации изобретения константа диссоциации (Kd) антитела, которое связывается с FOLR1, составляет ≤ 1 мкМ, ≤ 100 нМ, ≤ 10 нМ, ≤ 1 нМ или ≤ 0,1 нМ.[0042] The term "anti-FOLR1 antibody" or "antibody that binds to FOLR1" means an antibody that is capable of binding to FOLR1 with sufficient affinity such that the antibody is useful as a diagnostic and/or therapeutic agent for targeting FOLR1. The degree of binding of an anti-FOLR1 antibody to an extraneous non-FOLR1 protein may be less than about 10% of the antibody's binding to FOLR1 as determined by, for example, radioimmunoassay (RIA). In some embodiments, the dissociation constant (Kd) of an antibody that binds to FOLR1 is ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, or ≤ 0.1 nM.
[0043] Термин «фрагмент антитела» обозначает часть интактного антитела и обозначает распознающие антиген вариабельные участки интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают, но не ограничиваясь этим, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2 и Fv, линейные антитела, одноцепочечные антитела и полиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антител.[0043] The term "antibody fragment" refers to a portion of an intact antibody and refers to the antigen-recognizing variable regions of an intact antibody. Examples of antibody fragments include, but are not limited to, Fab, Fab', F(ab')2, and Fv fragments, linear antibodies, single chain antibodies, and polyspecific antibodies formed from antibody fragments.
[0044] «Моноклональное антитело» обозначает однородную популяцию антител, принимающую участие в высокоспецифичном распознавании и связывании единого антигенного детерминанта или эпитопа. В противоположность этому, поликлональные антитела обычно включают различные антитела, направленные против различных антигенных детерминант. Термин «моноклональное антитело» включает как интактные, так и полноразмерные моноклональные антитела, а также фрагменты антител (такие как Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одноцепочечные (scFv) мутанты, химерные белки, содержащие часть антитела, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, содержащую сайт распознавания антигена. Кроме того, «моноклональное антитело» обозначает такие антитела, полученные любым количеством способов, в том числе, но не ограничиваясь этим, с применением гибридомы, фаговой селекции, рекомбинантной экспрессии и трансгенных животных.[0044] "Monoclonal antibody" means a homogeneous population of antibodies involved in the highly specific recognition and binding of a single antigenic determinant or epitope. In contrast, polyclonal antibodies typically include different antibodies directed against different antigenic determinants. The term "monoclonal antibody" includes both intact and full-length monoclonal antibodies, as well as antibody fragments (such as Fab, Fab', F(ab')2, Fv), single-stranded (scFv) mutants, chimeric proteins containing part of the antibody, and any other modified immunoglobulin molecule containing an antigen recognition site. In addition, "monoclonal antibody" means such antibodies obtained by any number of methods, including, but not limited to, using hybridoma, phage selection, recombinant expression, and transgenic animals.
[0045] Термин «гуманизированное антитело» обозначает формы нечеловеческих (например, мышиных) антител, которые являются специфическими цепями иммуноглобулина, химерными иммуноглобулинами или их фрагментами, содержащими минимальные нечеловеческие (например, мышиные) последовательности. Обычно, гуманизированные антитела представляют собой человеческие иммуноглобулины, в которых остатки участка определения комплементарности (CDR) заменены остатками CDR нечеловеческих видов (например, мыши, крысы, кролика, хомяка), обладающими желательной специфичностью, аффинностью и валентностью (Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). В некоторых случаях остатки Fv каркасного участка (FR) человеческого иммуноглобулина заменены соответствующими остатками антитела вида, не являющегося человеком, которые обладают желательной специфичностью, аффинностью и валентностью. Гуманизированное антитело может быть модифицировано заменой дополнительных остатков в каркасном участке Fv и/или в пределах модифицированных нечеловеческих остатков, с целью уточнения и оптимизации специфичности, аффинности и/или валентности антитела. В общем, гуманизированное антитело содержит в существенной мере все из по меньшей мере одного, и обычно двух или трех вариабельных доменов, содержащих все или в существенной мере все участки CDR, которые соответствуют нечеловеческому иммуноглобулину, тогда как все или в существенной мере все участки FR происходят из консенсусной последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело может содержать по меньшей мере часть константного участка иммуноглобулина или домена (Fc), обычно из человеческого иммуноглобулина. Примеры способов, применяемых для образования гуманизированных антител, описаны в патенте США 5225539. В некоторых вариантах реализации изобретения «гуманизированное антитело» представляет собой антитело с модифицированной поверхностью.[0045] The term "humanized antibody" refers to forms of non-human (eg, murine) antibodies that are specific immunoglobulin chains, chimeric immunoglobulins, or fragments thereof containing minimal non-human (eg, murine) sequences. Typically, humanized antibodies are human immunoglobulins in which complementarity determining region (CDR) residues are replaced with CDR residues from non-human species (e.g., mouse, rat, rabbit, hamster) having the desired specificity, affinity, and valency (Jones et al., 1986, Nature , 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature , 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science , 239:1534-1536). In some cases, Fv framework region (FR) residues of a human immunoglobulin are replaced by corresponding non-human antibody residues that have the desired specificity, affinity, and valency. A humanized antibody can be modified by substitution of additional residues within the Fv framework and/or within the modified non-human residues to refine and optimize the specificity, affinity and/or valency of the antibody. In general, a humanized antibody contains substantially all of at least one, and usually two or three, variable domains containing all or substantially all of the CDR regions that correspond to a non-human immunoglobulin, while all or substantially all of the FR regions originate from from the human immunoglobulin consensus sequence. The humanized antibody may comprise at least a portion of an immunoglobulin constant region or domain (Fc), typically from a human immunoglobulin. Examples of methods used to generate humanized antibodies are described in US Pat. No. 5,225,539. In some embodiments, a "humanized antibody" is a surface-modified antibody.
[0046] «Вариабельный участок» антитела обозначает вариабельный участок легкой цепи антитела или вариабельный участок тяжелой цепи антитела, отдельно или в комбинации. Каждый вариабельный участок тяжелой и легкой цепи состоит из четырех каркасных участков (FR), соединенных тремя участками определения комплементарности (CDR), также известными как гипервариабельные участки. CDR в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости к FR и, вместе с CDR из другой цепи, принимают участие в образовании антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере два метода определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой изменчивости последовательностей (т.е. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антигена-антитела ((Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). Кроме того, комбинации этих двух подходов иногда применяются в данной области техники для определения CDR.[0046] "Variable region" of an antibody refers to an antibody light chain variable region or an antibody heavy chain variable region, alone or in combination. Each heavy and light chain variable region consists of four framework regions (FRs) connected by three complementarity determining regions (CDRs), also known as hypervariable regions. The CDRs in each chain are held together in close proximity to the FR and, together with the CDRs from the other chain, participate in the formation of the antigen-binding site of antibodies. There are at least two methods for determining CDRs: (1) an approach based on interspecies sequence variability (i.e. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md .)); and (2) an approach based on crystallographic studies of antigen-antibody complexes ((Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948)). In addition, combinations of the two approaches are sometimes used in the art to determine CDRs.
[0047] Система нумерации Kabat, в общем, применяется при указании остатка в вариабельном домене (приблизительно остатки 1-107 легкой цепи и остатки 1-113 тяжелой цепи) (например, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).[0047] The Kabat numbering system is generally used when specifying a residue in a variable domain (approximately light chain residues 1-107 and heavy chain residues 1-113) (e.g., Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
[0048] Нумерация положений аминокислот согласно Kabat обозначает систему нумерации, применяемую для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи при компиляции антител в Kabat и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). С применением данной системы нумерации, фактическая линейная последовательность аминокислот может содержать меньше или больше аминокислот, что соответствует укорачиванию или вставке в FR или CDR вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может содержать вставку одной аминокислоты (остаток 52a согласно Kabat) после остатка 52 H2 и вставленные остатки (например остатки 82a, 82b и 82c и т.д согласно Kabat) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерация остатков согласно Kabat может быть определена для конкретного антитела путем выравнивания в участках гомологии последовательности антитела со «стандартной», пронумерованной по Kabat последовательностью. Вместо этого, Chothia ссылается на расположение структурных петель (Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Конец петли Chothia CDR-H1, при нумерации согласно конвенции нумерации по Kabat варьирует от H32 до H34, в зависимости от длины петли (это происходит вследствие того, что схема нумерации Kabat размещает вставки в H35A и H35B; если 35A и 35B отсутствуют, петля заканчивается на 32; если присутствует только 35A, петля заканчивается на 33; если присутствуют 35A и 35B, петля заканчивается на 34). Гипервариабельные участки AbM представляют компромисс между CDR Kabat и структурными петлями Chothia, и используются программным обеспечением для моделирования антител AbM от Oxford Molecular.[0048] Kabat amino acid position numbering refers to the numbering system used for heavy chain variable domains or light chain variable domains when compiling antibodies in Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991). Using this numbering system, the actual linear amino acid sequence may contain fewer or more amino acids, which corresponds to a shortening or insertion in the FR or CDR of the variable domain. For example, a heavy chain variable domain may contain a single amino acid insertion (residue 52a according to Kabat) after
[0049] Термин «человеческое антитело» обозначает антитело, продуцированное человеком, или антитело, содержащее последовательность аминокислот, соответствующую антителу, продуцированному человеком, полученное с применением любой технологии, известной в данной области техники. Данное определение человеческого антитела включает интактные или полноразмерные антитела, их фрагменты и/или антитела, содержащие по меньшей мере один человеческий полипептид тяжелой и/или легкой цепи, например, такие как антитело, содержащее полипептиды мышиной легкой цепи и человеческой тяжелой цепи.[0049] The term "human antibody" means an antibody produced by a human, or an antibody containing an amino acid sequence corresponding to an antibody produced by a human, obtained using any technology known in the art. This definition of a human antibody includes intact or full-length antibodies, fragments thereof, and/or antibodies containing at least one human heavy and/or light chain polypeptide, such as, for example, an antibody containing mouse light chain and human heavy chain polypeptides.
[0050] Термин «химерные антитела» обозначает антитела, в которых последовательность аминокислот молекулы иммуноглобулина происходит от двух или более видов. Обычно, вариабельный участок как легкой, так и тяжелой цепей соответствует вариабельному участку антител, полученных от одного вида млекопитающих (например мыши, крысы, кролика и т.д.) с желательной специфичностью, аффинностью и валентностью, в то время как константные участки гомологичны последовательностям антител, полученных от другого вида (обычно человека), чтобы избежать иммунной реакции у указанного вида.[0050] The term "chimeric antibodies" refers to antibodies in which the amino acid sequence of an immunoglobulin molecule is derived from two or more species. Typically, the variable region of both the light and heavy chains corresponds to the variable region of antibodies derived from a single mammalian species (e.g., mouse, rat, rabbit, etc.) with the desired specificity, affinity, and valency, while the constant regions are sequence homologous antibodies derived from another species (usually a human) to avoid an immune response in said species.
[0051] Термины «эпитоп» или «антигенная детерминанта» используются равнозначно в данном документе и обозначают часть антигена, которую конкретное антитело может распознавать и специфично связываться с ней. Если антиген является полипептидом, эпитопы могут быть образованы как смежными аминокислотами, так и несмежными аминокислотами, которые сближены в результате третичного свертывания белка. Эпитопы, образованные смежными аминокислотами, обычно сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образованные при третичном свертывании, обычно утрачиваются при денатурации белка. Эпитоп обычно содержит по меньшей мере 3, и чаще по меньшей мере 5 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации.[0051] The terms "epitope" or "antigenic determinant" are used interchangeably herein and refer to the portion of an antigen that a particular antibody can recognize and specifically bind to. If the antigen is a polypeptide, epitopes can be formed by both adjacent amino acids and non-adjacent amino acids that are brought together as a result of tertiary folding of the protein. Epitopes formed by contiguous amino acids are usually retained by protein denaturation, while epitopes formed by tertiary folding are usually lost by protein denaturation. An epitope usually contains at least 3 and more often at least 5 or 8-10 amino acids in a unique spatial conformation.
[0052] «Аффинность связывания» в общем обозначает силу общей суммы нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например, антитела) и ее партнера по связыванию (например, антигена). Если не указано иное, как используется в данном документе, «аффинность связывания» обозначает внутреннюю аффинность связывания, которая отображает взаимодействие 1:1 между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X в отношении ее партнера Y в общем может быть представлена константой диссоциации (Kd). Аффинность может быть измерена общими способами, известными в данной области техники, в том числе описанными в данном документе. Антитела с низкой аффинностью, в общем, медленно связываются с антигеном и демонстрируют тенденцию легко диссоциироваться, тогда как антитела с высокой аффинностью, в общем, связываются с антигеном быстрее и демонстрируют тенденцию к более длительному связыванию. Множество способов измерения аффинности связывания известных в данной области техники, и любой из них может применяться для целей настоящего изобретения. Конкретные иллюстративные варианты реализации изобретения описаны ниже.[0052] "Binding affinity" generally refers to the strength of the total amount of non-covalent interactions between a single binding site of a molecule (eg, an antibody) and its binding partner (eg, an antigen). Unless otherwise indicated, as used herein, "binding affinity" refers to intrinsic binding affinity, which represents a 1:1 interaction between members of a binding pair (eg, antibody and antigen). The affinity of a molecule X for its partner Y can generally be represented by the dissociation constant (Kd). Affinity can be measured by general methods known in the art, including those described herein. Low affinity antibodies generally bind antigen slowly and tend to dissociate easily, while high affinity antibodies generally bind antigen faster and tend to bind longer. Many methods for measuring binding affinity are known in the art, and any of them can be used for the purposes of the present invention. Specific illustrative embodiments of the invention are described below.
[0053] «Или лучше», как используется в данном документе со ссылкой на аффинность связывания, обозначает более прочное связывание между молекулой и ее партнером по связыванию. «Или лучше», как используется в данном документе, обозначает более прочное связывание, представленное меньшим численным значением Kd. Например, в случае антитела, которое обладает аффинностью в отношении антигена «0,6 нМ или лучше», аффинность антитела в отношении антигена составляет < 0,6 нМ, т.е. 0,59 нМ, 0,58 нМ, 0,57 нМ и т.п., или любое значение менее 0,6 нМ. [0053] "Or better", as used herein with reference to binding affinity, denotes a stronger binding between a molecule and its binding partner. "Or better" as used herein denotes a stronger bond, represented by a smaller Kd numerical value. For example, in the case of an antibody that has an affinity for an antigen of "0.6 nM or better", the affinity of the antibody for the antigen is <0.6 nM, i. 0.59 nM, 0.58 nM, 0.57 nM, etc., or any value less than 0.6 nM.
[0054] «Специфично связывается», в общем, означает, что антитело связывается с эпитопом посредством своего домена связывания с антигеном, и что связывание влечет за собой некоторую комплементарность между доменом связывания с антигеном и эпитопом. Согласно данному определению, антитело указано как «специфично связывающееся» с эпитопом, если оно связывается с таким эпитопом посредством своего домена связывания с антигеном более легко, чем оно связывалось бы со случайным, неродственным эпитопом. Термин «специфичность» используется в данном документе для указания на относительную аффинность, с которой определенное антитело связывается с определенным эпитопом. Например, антитело «A» может рассматриваться как обладающее более высокой специфичностью в отношении заданного эпитопа, чем антитело «B» или может быть указано, что антитело «A» связывается с эпитопом «C» с более высокой специфичностью, чем с родственным эпитопом «D».[0054] "Specifically binds" generally means that an antibody binds to an epitope via its antigen-binding domain, and that the binding entails some complementarity between the antigen-binding domain and the epitope. Under this definition, an antibody is referred to as "specifically binding" to an epitope if it binds to that epitope through its antigen binding domain more readily than it would to a random, unrelated epitope. The term "specificity" is used herein to indicate the relative affinity with which a particular antibody binds to a particular epitope. For example, antibody "A" may be considered to have higher specificity for a given epitope than antibody "B", or it may be indicated that antibody "A" binds epitope "C" with higher specificity than cognate epitope "D". ".
[0055] Под «предпочтительным связыванием» подразумевается, что антитело специфично связывается с эпитопом, более легко, чем оно связывалось бы с родственным, подобным, гомологичным или аналогичным эпитопом. Таким образом, антитело, которое «предпочтительно связывается» с заданным эпитопом, будет с большей вероятностью связываться с таким эпитопом, чем с родственным эпитопом, даже если такое антитело может перекрестно реагировать с родственным эпитопом.[0055] By "preferential binding" is meant that an antibody specifically binds to an epitope more readily than it would bind to a related, similar, homologous, or analogous epitope. Thus, an antibody that "preferentially binds" to a given epitope will be more likely to bind to that epitope than to a related epitope, even though such an antibody may cross-react with the related epitope.
[0056] Антитело обозначается как «конкурентно ингибирующее» связывание референтного антитела с заданным эпитопом, если оно предпочтительно связывается с таким эпитопом до такой степени, что оно блокирует, до некоторой степени, связывание референтного антитела с эпитопом. Конкурентное ингибирование можно определить любым способом, известным в данной области техники, например, конкурентным анализом ELISA. Антитело может быть обозначено как конкурентно ингибирующее связывание референтного антитела с заданным эпитопом по меньшей мере на 90 %, по меньшей мере на 80 %, по меньшей мере на 70 %, по меньшей мере на 60 % или по меньшей мере на 50 %.[0056] An antibody is referred to as "competitively inhibiting" the binding of a reference antibody to a given epitope if it preferentially binds to that epitope to the extent that it blocks, to some extent, the binding of the reference antibody to the epitope. Competitive inhibition can be determined by any method known in the art, such as a competitive ELISA assay. An antibody can be designated as competitively inhibiting binding of a reference antibody to a given epitope by at least 90%, at least 80%, at least 70%, at least 60%, or at least 50%.
[0057] Фраза «в существенной мере подобный» или «в существенной мере такой же», как используется в данном документе, обозначает достаточно высокую степень сходства между двумя численными значениями (в общем случае, одно связанное с антителом по изобретению, а другое связано с референтным антителом/компаратором), таким образом, что специалист в данной области техники рассматривал бы разницу между двумя значениями как небольшую или не имеющую биологической и/или статистической значимости в контексте биологической характеристики, измеренной по указанным значениям (например, значения Kd). Разница между указанными двумя значениями может составлять менее чем около 50 %, менее чем около 40 %, менее чем около 30 %, менее чем около 20 % или менее чем около 10 % как функция значения для референтного антитела/компаратора.[0057] The phrase "substantially similar" or "substantially the same" as used herein refers to a sufficiently high degree of similarity between two numerical values (in general, one associated with an antibody of the invention and the other associated with reference antibody/comparator) such that one of skill in the art would consider the difference between the two values to be of little or no biological and/or statistical significance in the context of the biological characteristic measured from said values (e.g., Kd values). The difference between these two values may be less than about 50%, less than about 40%, less than about 30%, less than about 20%, or less than about 10% as a function of the reference antibody/comparator value.
[0058] «Выделенный» полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция представляет собой полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетку или композицию, который находится в форме, не найденной в природе. Выделенные полипептиды, антитела, полинуклеотиды, векторы, клетки или композиции включают очищенные до такой степени, что они больше не существуют в форме, в которой они найдены в природе. В некоторых вариантах реализации изобретения выделенное антитело, полинуклеотид, вектор, клетка или композиция является в существенной мере чистым.[0058] An "isolated" polypeptide, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition is a polypeptide, antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition that is in a form not found in nature. Isolated polypeptides, antibodies, polynucleotides, vectors, cells, or compositions include those purified to the extent that they no longer exist in the form found in nature. In some embodiments, the isolated antibody, polynucleotide, vector, cell, or composition is substantially pure.
[0059] Как используется в данном документе, «в существенной мере чистый» обозначает материал, который является по меньшей мере на 50 % чистым (т.е. свободным от загрязняющих веществ), по меньшей мере на 90 % чистым, по меньшей мере на 95 % чистым, по меньшей мере на 98 % чистым или по меньшей мере на 99 % чистым.[0059] As used herein, "substantially pure" means material that is at least 50% pure (i.e. free of contaminants), at least 90% pure, at least 95% pure, at least 98% pure, or at least 99% pure.
[0060] Термин «иммуноконъюгат» или «конъюгат», как используется в данном документе, обозначает соединение или его производное, которое связано с агентом связывания с клеткой (т.е. антителом против FOLR1 или его фрагментом) и определяется общей формулой: C-L-A, где C = цитотоксин, L = линкер, и A = антитело анти-FOLR1 или фрагмент антитела. Кроме того, иммуноконъюгаты могут быть определены общей формулой в обратном порядке: A-L-C.[0060] The term "immunoconjugate" or "conjugate", as used herein, refers to a compound or derivative thereof that is associated with a cell binding agent (i.e., an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof) and is defined by the general formula: C-L-A, where C=cytotoxin, L=linker, and A=anti-FOLR1 antibody or antibody fragment. In addition, immunoconjugates can be defined by the general formula in reverse order: A-L-C.
[0061] Термин «IMGN853» обозначает иммуноконъюгат, описанный в данном документе, который содержит антитело huMov19, линкер сульфоSPDB и майтанзиноид DM4. Антитело huMov19 содержит вариабельную тяжелую цепь с последовательностью аминокислот SEQ ID NO: 3 и вариабельную легкую цепь с последовательностью аминокислот SEQ ID NO: 5.[0061] The term "IMGN853" refers to the immunoconjugate described herein, which contains the huMov19 antibody, the sulfoSPDB linker, and the DM4 maytansinoid. The huMov19 antibody contains a heavy chain variable with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 and a variable light chain with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5.
[0062] «Линкер» представляет собой любой химический фрагмент, который способен связывать соединение, обычно лекарственное средство, такое как майтанзиноид, с агентом связывания с клеткой, таким как антитело анти-FOLR1 или его фрагмент, в стабильной, ковалентной форме. Линкеры могут быть чувствительными или могут быть в существенной мере устойчивыми к индуцированному кислотой расщеплению, индуцированному светом расщеплению, индуцированному пептидазой расщеплению, индуцированному эстеразой расщеплению и расщеплению дисульфидной связи, в условиях, в которых соединение или антитело остается активным. Подходящие линкеры хорошо известны в данной области техники и включают, например, дисульфидные группы, тиоэфирные группы, кислото-лабильные группы, фотолабильные группы, пептидазо-лабильные группы и эстеразо-лабильные группы. Кроме того, линкеры включают заряженные линкеры и их гидрофильные формы, как описано в данном документе и известные в данной области техники.[0062] A "linker" is any chemical moiety that is capable of linking a compound, typically a drug, such as a maytansinoid, to a cell-binding agent, such as an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof, in a stable, covalent form. Linkers may be sensitive or substantially resistant to acid-induced cleavage, light-induced cleavage, peptidase-induced cleavage, esterase-induced cleavage, and disulfide bond cleavage under conditions in which the compound or antibody remains active. Suitable linkers are well known in the art and include, for example, disulfide groups, thioether groups, acid labile groups, photolabile groups, peptidase labile groups, and esterase labile groups. In addition, linkers include charged linkers and their hydrophilic forms, as described herein and known in the art.
[0063] Термины «рак» и «раковый» обозначают или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, при котором популяция клеток характеризуется неупорядоченным клеточным ростом. Примеры рака включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки, рак печени, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени и различные виды рака головы и шеи. Рак может представлять собой рак, который экспрессирует FOLR1.[0063] The terms "cancer" and "cancerous" refer to or describe a physiological condition in mammals in which a population of cells is characterized by disordered cell growth. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, lung adenocarcinoma, squamous cell lung carcinoma, peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastrointestinal tract cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma, salivary gland carcinoma, kidney cancer, liver cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, carcinoma liver and various types of head and neck cancer. The cancer may be a cancer that expresses FOLR1.
[0064] «Опухоль» и «новообразование» обозначают любую массу ткани, которая является результатом чрезмерного роста или пролиферации клеток, доброкачественную (нераковую) или злокачественную (раковую), включая предраковые поражения.[0064] "Tumor" and "neoplasm" refers to any mass of tissue that is the result of excessive growth or proliferation of cells, benign (noncancerous) or malignant (cancerous), including precancerous lesions.
[0065] Термины «раковая клетка» «опухолевая клетка» и их грамматические эквиваленты обозначают общую популяцию клеток, происходящих от опухоли или предракового поражения, включая как нетуморогенные клетки, которые составляют основную часть популяции клеток опухоли, так и туморогенные стволовые клетки (раковые стволовые клетки). Как использовано в данном документе, термин «опухолевая клетка» будет модифицирован термином «нетуморогенная» со ссылкой исключительно на те клетки опухоли, которые не обладают способностью к обновлению и дифференциации, чтобы отличать такие опухолевые клетки от раковых стволовых клеток.[0065] The terms "cancer cell" "tumor cell" and their grammatical equivalents refer to the total population of cells derived from a tumor or precancerous lesion, including both non-tumorogenic cells, which constitute the bulk of the tumor cell population, and tumorigenic stem cells (cancer stem cells ). As used herein, the term "tumor cell" will be modified by the term "non-tumorogenic" to refer exclusively to those tumor cells that lack the ability to renew and differentiate to distinguish such tumor cells from cancer stem cells.
[0066] Термин «субъект» обозначает любое животное (например, млекопитающее), в том числе, но не ограничиваясь этим, человека, нечеловеческих приматов, грызунов и т.п., который предназначен быть реципиентом конкретной схемы лечения. Обычно, термины «субъект» и «пациент» используются равнозначно в данном документе со ссылкой на субъекта-человека.[0066] The term "subject" refers to any animal (eg, mammal), including, but not limited to, humans, non-human primates, rodents, and the like, that is intended to be the recipient of a particular treatment regimen. Generally, the terms "subject" and "patient" are used interchangeably herein with reference to a human subject.
[0067] Термин "идеальная масса тела" (IBW) обозначает величину показателя, не имеющего прямого отношения к общей массе тела. IBW представляет собой оценку массы с коррекцией по росту, полу, и дополнительно по телосложению. IBW может быть вычислена, например, по формулам IBW = 0,9H-88 (для мужчин) и IBW = 0,9H--92 (для женщин), где H=высота в см.[0067] The term "ideal body weight" (IBW) refers to a value that is not directly related to total body weight. IBW is an estimate of weight adjusted for height, sex, and additionally body type. IBW can be calculated, for example, using the formulas IBW = 0.9H-88 (for men) and IBW = 0.9H--92 (for women), where H=height in cm.
[0068] Термин "сухая масса тела" (LBW) обозначает величину показателя, которая учитывает относительную жировую массу тела (% ЖМТ). LBW равна общей массе тела минус произведение отн. ЖМТ и массы. LBW может быть вычислена, например, по формулам LBW = 1,10 x массу в кг - 128([массу в кг]2∕ [100 x рост в метрах]2) (для мужчин) и LBW = 1,07 x масса в кг - 148([массу в кг]2 ∕ [100 x рост в метрах]2) (для женщин).[0068] The term "lean body weight" (LBW) refers to the value of the indicator, which takes into account the relative fat mass of the body (% BWT). LBW is equal to the total body weight minus the product of rel. ZhMT and masses. LBW can be calculated, for example, using the formulas LBW = 1.10 x weight in kg - 128([weight in kg] 2 ∕ [100 x height in meters] 2 ) (for men) and LBW = 1.07 x weight in kg - 148 ([weight in kg] 2 ∕ [100 x height in meters] 2 ) (for women).
[0069] Термин "скорректированная идеальная масса тела" (AIBW) или "скорректированная идеальная масса" (ADJ) обозначает величину показателя, который учитывает пол, общую массу тела и рост. AIBW и ADJ используются как взаимозаменяемые показатели. AIBW (ADJ) может быть вычислена, например, по формуле ADJ = IBW + 0,4(масса в кг - IBW).[0069] The term "Adjusted Ideal Body Weight" (AIBW) or "Adjusted Ideal Weight" (ADJ) refers to an index value that takes into account gender, total body weight, and height. AIBW and ADJ are used interchangeably. AIBW (ADJ) can be calculated, for example, using the formula ADJ = IBW + 0.4 (weight in kg - IBW).
[0070] IBW, LBW и AIBW (ADJ) более подробно обсуждаются у Green и Duffull, British Journal of Clinical Pharmacology 58: 119-133 (2004), которая включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.[0070] IBW, LBW and AIBW (ADJ) are discussed in more detail in Green and Duffull, British Journal of Clinical Pharmacology 58 : 119-133 (2004), which is incorporated herein in its entirety by reference.
[0071] Введение «в комбинации с» одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами включает одновременное (конкурентное) и последовательное введение в любом порядке.[0071] Administration "in combination with" one or more additional therapeutic agents includes simultaneous (competitive) and sequential administration in any order.
[0072] Термин «фармацевтическая композиция» обозначает препарат, который находится в форме, дающей возможность проявления биологической активности активного ингредиента эффективным способом и не содержащей дополнительных компонентов, которые были бы неприемлемо токсичны для субъекта, которому вводят препарат. Композиция может быть стерильна.[0072] The term "pharmaceutical composition" means a formulation that is in a form that allows the biological activity of the active ingredient to be exhibited in an effective manner and does not contain additional components that would be unacceptably toxic to the subject to whom the formulation is administered. The composition may be sterile.
[0073] «Эффективное количество» антитела или иммуноконъюгата, как описано в данном документе, представляет собой количество, достаточное для достижения конкретно заявленной цели. «Эффективное количество» может быть определено эмпирическим и шаблонным способом, относительно заявленной цели.[0073] An "effective amount" of an antibody or immunoconjugate, as described herein, is an amount sufficient to achieve a specifically stated purpose. An "effective amount" can be determined in an empirical and formulaic way, relative to the stated purpose.
[0074] Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество антитела или другого лекарственного средства, эффективное с точки зрения «лечения» заболевания или расстройства у субъекта или млекопитающего. В случае рака, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; подавлять (т.е. до некоторой степени замедлять, и в некотором варианте реализации изобретения останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; подавлять (т.е. до некоторой степени замедлять, и в определенном варианте реализации изобретения останавливать) метастазирование опухоли; подавлять, до некоторой степени, рост опухоли; облегчать, до некоторой степени, один или несколько симптомов, связанных с раком; и/или приводить к благоприятному ответу, такому как увеличение продолжительности периода без прогрессирования (PFS), периода ремиссии (DFS) или общей продолжительности жизни (OS), частоты полного ответа (CR), частичного ответа (PR), или, в некоторых случаях, стабильное заболевание (SD), снижение скорости прогрессирования заболевания (PD), уменьшение времени до прогрессирования заболевания (TTP), снижение уровня CA125 в случае рака яичника, или любая их комбинация.[0074] The term "therapeutically effective amount" means an amount of an antibody or other drug that is effective in "treating" a disease or disorder in a subject or mammal. In the case of cancer, a therapeutically effective amount of the drug may reduce the number of cancer cells; reduce the size of the tumor; suppress (ie, slow down to some extent, and in some embodiment of the invention stop) the infiltration of cancer cells into peripheral organs; suppress (ie, slow down to some extent, and in a certain embodiment of the invention, stop) tumor metastasis; suppress, to some extent, tumor growth; alleviate, to some extent, one or more of the symptoms associated with cancer; and/or result in a favorable response, such as increased progression-free period (PFS), remission period (DFS), or overall life expectancy (OS), complete response rate (CR), partial response (PR), or, in some cases , stable disease (SD), reduced rate of disease progression (PD), decreased time to disease progression (TTP), decreased CA125 levels in ovarian cancer, or any combination thereof.
[0075] См. определение «лечение» в данном документе. До той степени, до которой лекарственное средство может предупредить рост и/или вызвать гибель существующих раковых клеток, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В некоторых вариантах реализации изобретения идентификация повышенных уровней FOLR1 позволяет введение уменьшенных количеств FOLR1-нацеливающего терапевтического средства, чтобы достичь такого же терапевтического эффекта, который наблюдается при более высоких дозах. «Профилактически эффективное количество» обозначает эффективное количество, при таких дозах и в течение таких необходимых периодов времени, чтобы достичь желаемого профилактического результата. Обычно, но не обязательно, поскольку профилактическая доза применяется у субъектов до начала или на более ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество будет меньше, чем терапевтически эффективное количество.[0075] See the definition of "treatment" in this document. To the extent that a drug can prevent the growth and/or cause death of existing cancer cells, it can be cytostatic and/or cytotoxic. In some embodiments of the invention, the identification of elevated levels of FOLR1 allows the introduction of reduced amounts of FOLR1-targeting therapeutic agent to achieve the same therapeutic effect that is observed at higher doses. "Prophylactically effective amount" means an effective amount, at such doses and for such necessary periods of time, to achieve the desired prophylactic result. Typically, but not necessarily, as long as the prophylactic dose is administered to subjects before or at an earlier stage of the disease, the prophylactically effective amount will be less than the therapeutically effective amount.
[0076] Термин «отвечать благоприятно», в общем, обозначает индукцию благоприятного состояния у субъекта. Относительно лечения рака, термин обозначает обеспечение терапевтического эффекта у субъекта. Положительный терапевтический эффект при раке может быть измерен множеством путей (см., W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Например, подавление роста опухоли, экспрессия молекулярного маркера, экспрессия сывороточного маркера и технологии молекулярной визуализации - все могут применяться для оценки терапевтической эффективности противоракового терапевтического средства. Относительно ингибирования роста опухоли, согласно стандартам NCI, T/C ≤ 42 % представляет собой минимальный уровень противоопухолевой активности. T/C < 10 % рассматривается как высокий уровень противоопухолевой активности, где T/C (%) = Медианный объем опухоли, которую лечили / Медианный объем контрольной опухоли x 100. Благоприятный ответ может быть оценен, например, по увеличению продолжительности периода без прогрессирования (PFS), периода ремиссии (DFS) или общей продолжительности жизни (OS), частоты полного ответа (CR), частичного ответа (PR), или, в некоторых случаях, стабильному заболеванию (SD), снижению скорости прогрессирования заболевания (PD), уменьшению времени до прогрессирования заболевания (TTP), снижению уровня CA125 в случае рака яичника, или любой их комбинации.[0076] The term "respond favorably" generally refers to the induction of a favorable state in a subject. With regard to the treatment of cancer, the term refers to providing a therapeutic effect in a subject. A positive therapeutic effect in cancer can be measured in a variety of ways ( see WA Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). For example, tumor growth suppression, molecular marker expression, serum marker expression, and molecular imaging technologies can all be used to assess the therapeutic efficacy of an anticancer therapeutic agent. Regarding tumor growth inhibition, according to NCI standards, T/C ≤ 42% represents the minimum level of antitumor activity. T/C < 10% is considered high antitumor activity, where T/C (%) = Median volume of tumor treated / Median volume of control tumor x 100. A favorable response can be assessed, for example, by an increase in the length of the period without progression ( PFS), period of remission (DFS) or overall life expectancy (OS), complete response rate (CR), partial response (PR), or, in some cases, stable disease (SD), reduction in the rate of disease progression (PD), reduction time to disease progression (TTP), a decrease in CA125 levels in the case of ovarian cancer, or any combination thereof.
[0077] PFS, DFS и OS могут быть измерены согласно стандартам, установленным Национальным Институтом Рака и Управления США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по одобрению новых лекарственных средств. См. Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):1404-1411.[0077] PFS, DFS and OS can be measured according to standards set by the National Cancer Institute and the US Food and Drug Administration for new drug approvals. See Johnson et al, (2003) J. Clin. oncol. 21(7):1404-1411.
[0078] «Период без прогрессирования» (PFS) обозначает период времени от регистрации до прогрессирования заболевания или смерти. PFS в общем измеряется с применением способа Kaplan-Meier и Критериев оценки ответа в стандартах для солидных опухолей (RECIST) 1.1. В общем, период без прогрессирования обозначает ситуацию, в которой пациент остается живым, без усугубления рака.[0078] "Progression free period" (PFS) refers to the period of time from registration to disease progression or death. PFS is generally measured using the Kaplan-Meier method and Response Evaluation Criteria in Standards for Solid Tumors (RECIST) 1.1. In general, a progression-free period refers to a situation in which the patient remains alive without the cancer getting worse.
[0079] «Период до прогрессирования опухоли» (TTP) определен как период времени от регистрации до прогрессирования заболевания. TTP в общем измеряется с применением критериев RECIST 1.1.[0079] "Time to tumor progression" (TTP) is defined as the time period from registration to disease progression. TTP is generally measured using the RECIST 1.1 criteria.
[0080] «Полный ответ» или «полная ремиссия» или «CR» указывает на исчезновение всех признаков опухоли или рака в ответ на лечение. Это не всегда означает, что рак излечен.[0080] "Complete response" or "complete remission" or "CR" indicates the disappearance of all signs of tumor or cancer in response to treatment. This does not always mean that the cancer is cured.
[0081] «Частичный ответ» или «PR» обозначает уменьшение размера или объема одной или нескольких опухолей или очагов поражения, или распространенности рака в организме в ответ на лечение.[0081] "Partial response" or "PR" means a decrease in the size or volume of one or more tumors or lesions, or the prevalence of cancer in the body in response to treatment.
[0082] «Стабильное заболевание» обозначает заболевание без прогрессирования или рецидива. При стабильном заболевании не наблюдается ни достаточного уменьшения опухоли для квалификации его как частичного ответа, ни достаточного увеличения опухоли для квалификации его как прогрессирующего заболевания.[0082] "Stable disease" means a disease without progression or relapse. In stable disease, there is neither sufficient shrinkage of the tumor to qualify it as a partial response, nor sufficient tumor enlargement to qualify it as a progressive disease.
[0083] «Прогрессирующее заболевание» обозначает появление новых очагов поражения или опухолей и/или недвусмысленного прогрессирования существующих нецелевых очагов поражения. Кроме того, прогрессирующее заболевание может обозначать рост опухоли более чем на 20 процентов с момента начала лечения, в результате увеличения массы или распространения опухоли.[0083] "Progressive disease" refers to the appearance of new lesions or tumors and/or unambiguous progression of existing non-target lesions. In addition, progressive disease may mean that the tumor has grown by more than 20 percent since the start of treatment, as a result of an increase in the mass or spread of the tumor.
[0084] «Период ремиссии» (DFS) обозначает промежуток времени в ходе и после лечения, в течение которого заболевание у пациента отсутствует.[0084] "Remission period" (DFS) refers to the period of time during and after treatment during which the disease is absent in the patient.
[0085] «Общая продолжительность жизни» (OS) обозначает время от регистрации пациента до смерти или даты, когда пациента в последний раз видели живым. OS включает продление ожидаемой продолжительности жизни по сравнению с не проходившими или не получавшими лечения индивидуумами или пациентами. Общая продолжительность жизни обозначает ситуацию, при которой пациент остается живым на протяжении определенного периода времени, такого как один год, пять лет и т.п., например, от момента постановки диагноза или лечения.[0085] "Total life expectancy" (OS) refers to the time from patient registration to death or the date the patient was last seen alive. OS includes the extension of life expectancy compared to untreated or untreated individuals or patients. Total life expectancy refers to a situation in which a patient remains alive for a certain period of time, such as one year, five years, etc., for example, from the time of diagnosis or treatment.
[0086] «Снижение уровней CA125» может быть оценено согласно директивам Международной интергруппы гинекологического рака (GCIG). Например, уровни CA125 могут быть измерены до лечения для установления исходного уровня CA125. Уровни CA125 могут быть измерены один или несколько раз в ходе или после лечения, и снижение уровней CA125 во времени, по сравнению с исходным уровнем, считается снижением уровней CA125.[0086] "Reduction in CA125 levels" can be assessed according to the guidelines of the International Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG). For example, CA125 levels may be measured prior to treatment to establish baseline CA125 levels. CA125 levels may be measured one or more times during or after treatment, and a decrease in CA125 levels over time from baseline is considered a decrease in CA125 levels.
[0087] Такие термины, как «терапия» или «лечение» или «лечить» или «облегчение» или «облегчать» обозначают терапевтические меры, которые излечивают, замедляют, уменьшают симптомы и/или останавливают прогресс диагностированного патологического состояния или болезни. Таким образом, нуждающиеся в лечении включают тех, кому уже поставлен диагноз, или тех, у кого подозревается наличие болезни. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект успешно «лечится» от рака в соответствии со способами по настоящему изобретению, если пациент демонстрирует одно или несколько из следующего: уменьшение количества или полное отсутствие раковых клеток; уменьшение размера опухоли; подавление или отсутствие инфильтрации раковых клетки в периферические органы, включая, например, распространение рака в мягкую ткань и кость; подавление или отсутствие метастазов опухоли; подавление или отсутствие роста опухоли; облегчение одного или нескольких симптомов, связанных с конкретным видом рака; уменьшение заболеваемости и смертности; улучшение качества жизни; уменьшение туморогенности, частоты туморогенности или потенциала туморогенности опухоли; уменьшение количества или встречаемости раковых стволовых клеток в опухоли; дифференциация туморогенных клеток до нетуморогенного состояния; увеличение продолжительности периода без прогрессирования (PFS), периода ремиссии (DFS) или общей продолжительности жизни (OS), частоты полного ответа (CR), частичного ответа (PR), стабильное заболевание (SD), снижение скорости прогрессирования заболевания (PD), уменьшение времени до прогрессирования заболевания (TTP), снижение уровня CA125 в случае рака яичника, или любую их комбинацию.[0087] Terms such as "therapy" or "treatment" or "treat" or "alleviate" or "alleviate" refer to therapeutic measures that cure, slow, reduce symptoms and/or stop the progress of a diagnosed condition or disease. Thus, those in need of treatment include those already diagnosed or suspected of having a disease. In some embodiments of the invention, the subject is successfully "treated" for cancer in accordance with the methods of the present invention, if the patient demonstrates one or more of the following: a decrease in the number or complete absence of cancer cells; reduction in tumor size; suppression or absence of infiltration of cancer cells into peripheral organs, including, for example, the spread of cancer into soft tissue and bone; suppression or absence of tumor metastases; suppression or absence of tumor growth; relief of one or more symptoms associated with a particular type of cancer; reducing morbidity and mortality; improving the quality of life; reduction of tumorigenicity, incidence of tumorigenicity, or tumorigenicity potential of the tumor; a decrease in the number or occurrence of cancer stem cells in the tumor; differentiation of tumorigenic cells to a nontumorogenic state; increase in progression-free period (PFS), remission period (DFS) or overall life expectancy (OS), complete response rate (CR), partial response (PR), stable disease (SD), decrease in disease progression rate (PD), decrease time to disease progression (TTP), a decrease in CA125 levels in the case of ovarian cancer, or any combination of these.
[0088] Профилактические или превентивные меры обозначают терапевтические меры, которые предупреждают и/или замедляют развитие целевого патологического состояния или расстройства. Таким образом, нуждающиеся в профилактических или превентивных мерах включают тех, кто склонен к возникновению расстройства, и тех, у кого расстройство должно быть предупреждено.[0088] Prophylactic or prophylactic measures refer to therapeutic measures that prevent and/or delay the development of a target pathological condition or disorder. Thus, those in need of prophylactic or preventive measures include those who are prone to developing the disorder and those in whom the disorder should be prevented.
[0089] Термины «предварительная обработка» и «предварительное лечение» обозначают терапевтические меры, которые осуществляются до введения терапевтического средства анти-FOLR1. Например, как описано более подробно в данном документе, профилактическое средство, такое как стероид, может быть введено в пределах около недели, около пяти дней, около трех дней, около двух дней или около одного дня или за 24 часа до введения терапевтического средства анти-FOLR1. Профилактическое средство может также вводиться до введения терапевтического средства анти-FOLR1 в тот же день, что и терапевтическое средство против FOLR1.[0089] The terms "pretreatment" and "pretreatment" refer to therapeutic measures that are carried out before the introduction of a therapeutic agent anti-FOLR1. For example, as described in more detail herein, a prophylactic such as a steroid may be administered within about a week, about five days, about three days, about two days, or about one day or 24 hours prior to administration of the anti- FOLR1. The prophylactic agent may also be administered prior to administration of the anti-FOLR1 therapeutic on the same day as the anti-FOLR1 therapeutic.
[0090] Термин "максимальная концентрация (Смах) относится к максимальной концентрации препарата в крови, который измеряется после приема дозы препарата.[0090] The term "peak concentration (Cmax)" refers to the maximum concentration of a drug in the blood, which is measured after a dose of the drug.
[0091] Термин "площадь под фармакокинетической кривой" (AUC) относится к общему количество препарата в крови после приема дозы препарата. AUC может быть определена в течение определенного периода времени. Таким образом, например, AUC0-∞ относится к общему количеству препарата в кровотоке в течение бесконечного периода времени после приема дозы препарата. Еще в одном примере AUC0-24 относится к общему количеству препарата в кровотоке в течение 24 часов после приема дозы препарата. Еще в одном примере AUC0-168 относится к общему количеству препарата в кровотоке в течение 168 часов (или 1 недели) после приема дозы препарата.[0091] The term "area under the pharmacokinetic curve" (AUC) refers to the total amount of a drug in the blood following a dose of the drug. AUC can be determined over a period of time. Thus, for example, AUC 0-∞ refers to the total amount of the drug in the bloodstream for an infinite period of time after a dose of the drug. In another example, AUC 0-24 refers to the total amount of the drug in the bloodstream within 24 hours after a dose of the drug. In another example, AUC 0-168 refers to the total amount of the drug in the bloodstream within 168 hours (or 1 week) after a dose of the drug.
[0092] "Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии" (Vss) обозначает соотношение общего количества лекарственного вещества в организме к концентрации препарата в плазме, или "кажущийся" объем необходимый для включения всего объема препарата, если препарат на весь организм в той же концентрации, что и в плазме.[0092] "Apparent volume of distribution at steady state" (V ss ) refers to the ratio of the total amount of drug in the body to the concentration of the drug in plasma, or the "apparent" volume necessary to include the entire volume of the drug, if the whole body drug is at the same concentration , as in plasma.
[0093] «Химиотерапевтический агент» представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака, независимо от механизма действия. Химиотерапевтические агенты включают, например, антагонисты CD20, такие как Ритуксимаб и циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон, флударабин, этопозид, метотрексат, леналидомид, хлорамбуцил, бентамустин и/или модифицированные версии таких химиотерапевтических средств.[0093] A "chemotherapeutic agent" is a chemical compound useful in the treatment of cancer, regardless of the mechanism of action. Chemotherapeutic agents include, for example, CD20 antagonists such as Rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, fludarabine, etoposide, methotrexate, lenalidomide, chlorambucil, bentamustine, and/or modified versions of such chemotherapeutic agents.
[0094] Термины «полипептид», «пептид» и «белок» используются в данном документе равнозначно для обозначения аминокислотных полимеров любой длины. Полимер может быть линейным или разветвленным, он может содержать модифицированные аминокислоты, и он может прерываться аминокислотами. Термины также включают аминокислотный полимер, который модифицирован природным или искусственным образом; например, образованием дисульфидной связи, гликозилированием, липидированием, ацетилированием, фосфорилированием или любой другой манипуляцией или модификацией, такой как конъюгация с компонентом метки. Кроме того, в пределах определения находятся, например, полипептиды, содержащие один или несколько аналогов аминокислот (в том числе, например, неприродные аминокислоты и т.п.), а также другие модификации, известные в данной области техники. Необходимо понимать, что, поскольку полипептиды по данному изобретению базируются на антителах, в некоторых вариантах реализации изобретения полипептиды могут существовать, как одинарные цепи или связанные цепи.[0094] The terms "polypeptide", "peptide", and "protein" are used interchangeably herein to refer to amino acid polymers of any length. The polymer may be linear or branched, it may contain modified amino acids, and it may be interrupted by amino acids. The terms also include an amino acid polymer that is naturally or artificially modified; for example, disulfide bond formation, glycosylation, lipidation, acetylation, phosphorylation, or any other manipulation or modification such as conjugation to a label component. Also within the definition are, for example, polypeptides containing one or more analogs of amino acids (including, for example, non-natural amino acids, etc.), as well as other modifications known in the art. It should be understood that since the polypeptides of this invention are based on antibodies, in some embodiments of the invention, the polypeptides may exist as single chains or linked chains.
[0095] Термины «идентичный» или процент «идентичности» в контексте двух или нескольких нуклеиновых кислот или полипептидов, обозначают две или больше последовательностей или субпоследовательностей, одинаковые или содержащие указанный процент нуклеотидов или остатков аминокислот, которые являются одинаковыми при сравнении и выравнивании (при необходимости, с введением гэпов) для максимального соответствия, не принимая во внимание никаких консервативных замен аминокислот как часть идентичности последовательностей. Процент идентичности может быть измерен с применением программного обеспечения для сравнения последовательностей или алгоритмов или при помощи визуальной проверки. В данной области техники известны различные алгоритмы и программное обеспечение, которые могут применять, чтобы достичь выравнивания последовательностей аминокислот или нуклеотидов. Одним из таких неограничивающих примеров алгоритма выравнивания последовательностей является алгоритм, описанный в Karlin et al, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:2264-2268, модифицированный в Karlin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:5873-5877, и встроенный в программы NBLAST и XBLAST (Altschul et al., 1991, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402). В некоторых вариантах реализации изобретения могут применять Gapped BLAST, как описано в Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology, 266:460-480), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, Южный Сан-Франциско, Калифорния) или Megalign (DNASTAR) представляют собой дополнительное, общедоступное программное обеспечение, которое могут применять для выравнивания последовательностей. В некоторых вариантах реализации изобретения процент идентичности между двумя нуклеотидными последовательностями определяют с применением программы GAP в программном обеспечении GCG (например, с использованием матрицы NWSgapdna.CMP, штрафа за открытие гэпа 40, 50, 60, 70 или 90 и штрафа за продолжение гэпа 1, 2, 3, 4, 5 или 6). В некоторых альтернативных вариантах реализации изобретения программу GAP в пакете программ GCG, в которую встроен алгоритм Needleman и Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)) могут применять для определения процента идентичности между двумя последовательностями аминокислот (например, с использованием матрицы Blossum 62 или матрицы PAM250, штраф за открытие гэпа 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4 и штраф за продолжение гэпа 1, 2, 3, 4, 5). В качестве альтернативы, в некоторых вариантах реализации изобретения процент идентичности между последовательностями нуклеотидов или аминокислот определяют с применением алгоритма Myers и Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989)). Например, процент идентичности может быть определен с применением программы ALIGN (версия 2.0), с использованием PAM120 с таблицей остатков, штрафа за продление гэпа 12 и штрафа за открытие гэпа 4. Подходящие параметры для максимального выравнивания конкретным программным обеспечением для выравнивания могут быть определены специалистом в данной области техники. В некоторых вариантах реализации изобретения применяются параметры, используемые по умолчанию программным обеспечением для выравнивания. В некоторых вариантах реализации изобретения процент идентичности «X» первой последовательности аминокислот второй последовательности аминокислот вычисляют как 100 x (Y/Z), где Y представляет собой количество остатков аминокислот, квалифицированных как идентичные совпадения при выравнивании первой и второй последовательностей (при выравнивании с визуальной проверкой или конкретной программой для выравнивания последовательностей), и Z представляет собой общее количество остатков во второй последовательности. Если длина первой последовательности больше, чем второй последовательности, процент идентичности первой последовательности второй последовательности будет длиннее, чем процент идентичности второй последовательности первой последовательности.[0095] The terms “identical” or percent “identity”, in the context of two or more nucleic acids or polypeptides, means two or more sequences or subsequences that are the same or contain a specified percentage of nucleotides or amino acid residues that are the same when compared and aligned (if necessary , with gaps introduced) for maximum matching, not taking into account any conservative amino acid substitutions as part of sequence identity. Percent identity can be measured using sequence or algorithm comparison software or by visual inspection. Various algorithms and software are known in the art that can be used to achieve amino acid or nucleotide sequence alignment. One such non-limiting example of a sequence alignment algorithm is the algorithm described in Karlin et al, 1990, Proc. Natl. Acad. sci. , 87:2264-2268, modified in Karlin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. sci. , 90:5873-5877, and embedded in the NBLAST and XBLAST programs (Altschul et al., 1991, Nucleic Acids Res. , 25:3389-3402). In some embodiments, Gapped BLAST may be used as described in Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology , 266:460-480), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, South San Francisco, CA), or Megalign (DNASTAR) are additional, open source software that can be used to align sequences. In some embodiments, the percent identity between two nucleotide sequences is determined using the GAP program in the GCG software (e.g., using the NWSgapdna.CMP matrix, a gap opening penalty of 40, 50, 60, 70, or 90, and a gap extension penalty of 1, 2, 3, 4, 5 or 6). In some alternative embodiments, the GAP program in the GCG software package in which the Needleman and Wunsch algorithm ( J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970)) is embedded can be used to determine percent identity between two amino acid sequences (e.g. , using a Blossum 62 matrix or a PAM250 matrix, a gap opening penalty of 16, 14, 12, 10, 8, 6, or 4 and a gap extension penalty of 1, 2, 3, 4, 5). Alternatively, in some embodiments, percent identity between nucleotide or amino acid sequences is determined using the algorithm of Myers and Miller (CABIOS, 4:11-17 (1989)). For example, percent identity can be determined using the ALIGN program (version 2.0), using PAM120 with a residual table, a gap extension penalty of 12, and a gap opening penalty of 4. Suitable parameters for maximum alignment with a particular alignment software can be determined by one skilled in the art. this field of technology. In some embodiments of the invention, the default parameters used by the alignment software are used. In some embodiments of the invention, the percentage identity "X" of the first amino acid sequence of the second amino acid sequence is calculated as 100 x (Y/Z), where Y is the number of amino acid residues qualified as identical matches when the first and second sequences are aligned (when aligned with visual inspection or a specific sequence alignment program), and Z is the total number of residues in the second sequence. If the length of the first sequence is greater than the second sequence, the percent identity of the first sequence of the second sequence will be longer than the percent identity of the second sequence of the first sequence.
[0096] В качестве неограничивающего примера, наличие у любого конкретного полинуклеотида определенного процента идентичности последовательности (например, по меньшей мере на 80 % идентичный, по меньшей мере на 85 % идентичный, по меньшей мере на 90 % идентичный, и в некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере на 95 %, 96 %, 97 %, 98 % или 99 % идентичный) референтной последовательности может, в некоторых вариантах реализации изобретения, быть определена с применением программы Bestfit (Wisconsin Sequence Analysis Package, Версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Мэдисон, Висконсин 53711). В Bestfit применяется алгоритм локальной гомологии Smith и Waterman, Advances in Applied Mathematics 2: 482 489 (1981), для поиска наилучшего сегмента гомологии двух последовательностей. При применении Bestfit или любой другой программы для выравнивания последовательностей с целью определения, будет ли конкретная последовательность, например, на 95 % идентична референтной последовательности согласно настоящему изобретению, параметры устанавливают таким образом, что процент идентичности вычисляют для полноразмерной референтной нуклеотидной последовательности, и что будут разрешены гэпы в гомологии до 5 % от общего количества нуклеотидов в референтной последовательности.[0096] As a non-limiting example, any particular polynucleotide has a certain percentage of sequence identity (e.g., at least 80% identical, at least 85% identical, at least 90% identical, and in some embodiments at least 95%, 96%, 97%, 98%, or 99% identical) of the reference sequence can, in some embodiments, be determined using the Bestfit program (Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group , University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711). Bestfit uses the local homology algorithm of Smith and Waterman, Advances in Applied Mathematics 2: 482 489 (1981), to find the best homology segment of two sequences. When using Bestfit or any other program to align sequences to determine if a particular sequence would be, for example, 95% identical to a reference sequence according to the present invention, the parameters are set such that percent identity is calculated for the full length reference nucleotide sequence and that will be resolved gaps in homology up to 5% of the total number of nucleotides in the reference sequence.
[0097] В некоторых вариантах реализации изобретения две нуклеиновых кислоты или полипептида по изобретению в существенной мере идентичны, если они содержат по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 75 %, по меньшей мере 80 %, по меньшей мере 85 %, по меньшей мере 90 %, и в некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % идентичных нуклеотидов или остатков аминокислоты, при сравнении и выравнивании для максимального соответствия, по данным измерения с применением алгоритма сравнения последовательностей или визуальной проверки. Идентичность может присутствовать на участке последовательностей длиной по меньшей мере около 10, около 20, около 40-60 остатков, или любого целочисленного значения между ними, и может присутствовать на участке длиннее 60-80 остатков, например, по меньшей мере около 90-100 остатков, и в некоторых вариантах реализации изобретения, последовательности являются в существенной мере идентичными по всей длине сравниваемых последовательностей, например, таких как кодирующий участок нуклеотидной последовательности.[0097] In some embodiments, two nucleic acids or polypeptides of the invention are substantially identical if they contain at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, and in some embodiments, at least 95%, 96%, 97%, 98%, 99% identical nucleotides or amino acid residues, when compared and aligned for maximum match, as measured using a sequence comparison algorithm or visual checks. The identity may be present in a region of sequences at least about 10, about 20, about 40-60 residues, or any integer value in between, and may be present in a region longer than 60-80 residues, e.g., at least about 90-100 residues , and in some embodiments of the invention, the sequences are substantially identical throughout the compared sequences, such as, for example, the coding region of the nucleotide sequence.
[0098] «Консервативная замена аминокислоты» представляет собой такую, при которой остаток одной аминокислоты заменяют остатком другой аминокислоты со сходной боковой цепью. Семейства остатков аминокислот со сходными боковыми цепями определены в данной области техники, включая основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотные боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глютамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Например, замена фенилаланина тирозином представляет собой консервативную замену. В некоторых вариантах реализации изобретения, консервативные замены в последовательностях полипептидов и антител по изобретению не отменяют связывания полипептида или антитела, содержащего последовательность аминокислот, с антигеном(ами), т.е. FOLR1, с которым связывается полипептид или антитело. Способы идентификации консервативных замен нуклеотидов и аминокислот, которые не отменяют связывания с антигеном, хорошо известны в данной области техники (см., например, Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); и Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)).[0098] A "conservative amino acid substitution" is one in which one amino acid residue is replaced with another amino acid residue with a similar side chain. Families of amino acid residues with similar side chains are defined in the art, including basic side chains (e.g., lysine, arginine, histidine), acidic side chains (e.g., aspartic acid, glutamic acid), uncharged polar side chains (e.g., glycine, asparagine , glutamine, serine, threonine, tyrosine, cysteine), non-polar side chains (eg, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan), beta-branched side chains (eg, threonine, valine, isoleucine), and aromatic side chains (eg tyrosine, phenylalanine, tryptophan, histidine). For example, replacing phenylalanine with tyrosine is a conservative substitution. In some embodiments of the invention, conservative substitutions in the sequences of the polypeptides and antibodies of the invention do not abolish the binding of the polypeptide or antibody containing the amino acid sequence to the antigen(s), i.e. FOLR1 to which the polypeptide or antibody binds. Methods for identifying conservative nucleotide and amino acid substitutions that do not abolish antigen binding are well known in the art (see, for example, Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng 12 (10):879-884 (1999), and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)).
[0099] Как использовано в данном документе и формуле изобретения, слова в единственном числе означают также и множественное число, если из контекста, очевидно, не следует иное.[0099] As used herein and in the claims, words in the singular also mean the plural, unless the context clearly dictates otherwise.
[00100] Необходимо понимать, что во всех случаях, когда варианты реализации изобретения описаны в данном документе с помощью выражения «содержащий (включающий)», также предлагаются другие аналогичные варианты реализации изобретения, описанные в терминах «состоящий из» и/или «по существу состоящий из».[00100] It should be understood that in all cases where embodiments of the invention are described in this document using the expression "comprising (including)", other similar embodiments of the invention are also provided, described in terms of "consisting of" and / or "essentially consisting of".
[00101] Термин «и/или», как используется в данном документе в таких фразах как «A и/или B», включает «A и B», «A или B» и «A» и «B». Кроме того, термин «и/или», как используется в таких фразах как «A, B и/или C» включает каждый из следующих вариантов: A, B и C; A, B или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; (только) A; (только) B; и (только) C.[00101] The term "and/or" as used herein in phrases such as "A and/or B" includes "A and B", "A or B", and "A" and "B". In addition, the term "and/or" as used in phrases such as "A, B and/or C" includes each of the following: A, B and C; A, B or C; A or C; A or B; B or C; A and C; A and B; B and C; (only) A; (only) B; and (only) C.
II. FOLR1-связывающиеся агентыII. FOLR1 binding agents
[00102] В способах, описанных в данном документе, предлагаются способы введения агентов (например, антител или его фрагменты связывания с антигеном или полипептидов), которые специфично связываются с FOLR1 («FOLR1-связывающиеся агенты»). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающиеся агенты представляют собой антитела, иммуноконъюгаты или полипептиды. Последовательности аминокислот и нуклеотидов FOLR1 человека известны в данной области техники, а также приведены в данном документе как представленные SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 2. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающиеся агенты могут связываться с эпитопом найденных в пределах SEQ ID NO: 1.[00102] The methods described herein provide methods for administering agents (eg, antibodies or antigen-binding fragments thereof or polypeptides) that specifically bind to FOLR1 ("FOLR1-binding agents"). In some embodiments, the FOLR1 binding agents are antibodies, immunoconjugates, or polypeptides. The amino acid and nucleotide sequences of human FOLR1 are known in the art and are also given herein as represented by SEQ ID NO: 1 and SEQ ID NO: 2. Thus, in some embodiments, FOLR1 binding agents can bind to an epitope found in within SEQ ID NO: 1.
[00103] Примеры терапевтически эффективных антител анти-FOLR1 могут быть найдены в публикации заявки США № 2012/0009181, которая включена в данный документ посредством ссылки. Пример терапевтически эффективного антитела анти-FOLR1 представляет собой huMov19 (M9346A). Полипептиды SEQ ID NO: 3-5 содержат вариабельный домен тяжелой цепи huMov19 (M9346A) и вариабельный домен легкой цепи версии 1.00, вариабельный домен легкой цепи версии 1.60 huMov19, соответственно. В некоторых вариантах реализации изобретения антитело huMov19 анти-FOLR1 содержит вариабельный домен тяжелой цепи представленной в SEQ ID NO:3 и вариабельный домен легкой цепи представленной в SEQ ID NO:5 (версия 1.60 huMov19). В некоторых вариантах реализации изобретения антитело huMov19 (M9346A) кодируется плазмидами, депонированными 7 апреля 2010 года согласно условиям Будапештского договора в Американской коллекции типовых культур (ATCC), находящейся по адресу 10801 Университетский Бульвар, Манассас, Вирджиния 20110, под инвентарными номерами PTA-10772 и PTA-10773 или 10774. Примеры иммуноконъюгатов FOLR1, пригодных для терапевтических способов по настоящему изобретению, приведены ниже.[00103] Examples of therapeutically effective anti-FOLR1 antibodies can be found in US Application Publication No. 2012/0009181, which is incorporated herein by reference. An example of a therapeutically effective anti-FOLR1 antibody is huMov19 (M9346A). The polypeptides of SEQ ID NO: 3-5 comprise huMov19 heavy chain variable domain (M9346A) and light chain variable domain version 1.00, huMov19 light chain variable domain version 1.60, respectively. In some embodiments, the huMov19 anti-FOLR1 antibody comprises a heavy chain variable domain as set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain variable domain as set forth in SEQ ID NO:5 (huMov19 version 1.60). In some embodiments, the huMov19 antibody (M9346A) is encoded by plasmids deposited on April 7, 2010 under the terms of the Budapest Treaty with the American Type Culture Collection (ATCC) located at 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110, accession numbers PTA-10772 and PTA-10773 or 10774. Examples of FOLR1 immunoconjugates useful in the therapeutic methods of the present invention are shown below.
[00104] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающиеся агенты представляют собой гуманизированные антитела или их фрагменты связывания с антигеном. В некоторых вариантах реализации изобретения гуманизированное антитело или фрагмент представляет собой антитело с модифицированной поверхностью или его фрагмент связывания с антигеном. В других вариантах реализации изобретения агент связывания с FOLR1 представляет собой полностью человеческое антитело или его фрагмент связывания с антигеном.[00104] In some embodiments, the FOLR1 binding agents are humanized antibodies or antigen binding fragments thereof. In some embodiments, the humanized antibody or fragment is a surface-modified antibody or antigen-binding fragment thereof. In other embodiments, the FOLR1 binding agent is a fully human antibody or antigen binding fragment thereof.
[00105] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вызывают один или несколько из следующих эффектов: индуцируют стабильное заболевание, подавляют пролиферацию опухолевых клеток, снижают туморогенность опухоли, уменьшают частоту встречаемости раковых стволовых клеток в опухоли, подавляют рост опухоли, увеличивают выживаемость, инициируют гибель клеток опухоли, дифференцируют туморогенные клетки до нетуморогенного состояния или предупреждают метастазирование опухолевых клеток.[00105] In some embodiments, FOLR1 binding agents cause one or more of the following effects: induce stable disease, suppress tumor cell proliferation, reduce tumorigenicity of the tumor, reduce the incidence of cancer stem cells in the tumor, suppress tumor growth, increase survival, initiate tumor cell death, differentiate tumorigenic cells to a non-tumorogenic state, or prevent metastasis of tumor cells.
[00106] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающий агент является антителом, которое обладает свойством вызывать антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).[00106] In some embodiments, the FOLR1 binding agent is an antibody that has the property of inducing antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC).
[00107] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты способны уменьшать объем опухоли. Способность FOLR1-связывающего агента уменьшать объем опухоли можно оценить, например, путем измерения значения %T/C, которое представляет собой медианный объем опухоли у субъектов, которых лечат, деленный на медианный объем опухоли у контрольных субъектов. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгаты или других агенты, которые специфично связываются с FOLR1 человека, инициируют гибель клеток посредством цитотоксического агента. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения антитело к человеческому антителу FOLR1 конъюгировано с майтанзиноидом, который активизируется в клетках опухоли, экспрессирующих белок FOLR1, посредством интернализации. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты способны подавлять рост опухоли. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты способны подавлять рост опухоли in vivo (например, на мышиной модели ксенотрансплантата и/или у человека с раком).[00107] In some embodiments, FOLR1 binding agents are capable of shrinking tumor volume. The ability of a FOLR1 binding agent to reduce tumor volume can be assessed, for example, by measuring the %T/C value, which is the median tumor volume in treated subjects divided by the median tumor volume in control subjects. In some embodiments, immunoconjugates or other agents that specifically bind to human FOLR1 initiate cell death via a cytotoxic agent. For example, in some embodiments, an anti-human FOLR1 antibody is conjugated to a maytansinoid that is activated in tumor cells expressing the FOLR1 protein by internalization. In some embodiments, FOLR1 binding agents are capable of inhibiting tumor growth. In some embodiments, FOLR1 binding agents are capable of inhibiting tumor growth in vivo (eg, in a mouse xenograft model and/or in a human with cancer).
[00108] FOLR1-связывающиеся молекулы могут быть антителами или фрагментами связывания с антигеном, специфично связывающимися с FOLR1, которые содержат CDR huMov19 (M9346A), содержащий до четырех (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) консервативных замен аминокислот на CDR, например, где антитела или фрагменты не содержат шести CDR мышиного Mov19 (т.е. SEQ ID NO: 6-9, 16 и 12). Полипептиды могут содержать одну из индивидуальных вариабельных легких цепей или вариабельных тяжелых цепей, описанных в данном документе. Антитела и полипептиды могут содержать как вариабельную легкую цепь, так и вариабельную тяжелую цепь.[00108] FOLR1-binding molecules can be antibodies or antigen-binding fragments that specifically bind to FOLR1, which contain a huMov19 (M9346A) CDR containing up to four (i.e., 0, 1, 2, 3, or 4) conservative amino acid substitutions on a CDR, for example, where the antibodies or fragments do not contain the six CDRs of mouse Mov19 (ie, SEQ ID NOs: 6-9, 16, and 12). The polypeptides may contain one of the individual variable light chains or variable heavy chains described herein. Antibodies and polypeptides may contain both a variable light chain and a variable heavy chain.
[00109] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающаяся молекула представляет собой антитело или фрагмент связывания с антигеном, содержащий последовательности SEQ ID NO: 6-10 и последовательность SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающаяся молекула представляет собой антитело или фрагмент связывания с антигеном, содержащий последовательности SEQ ID NO: 6-9 и последовательности SEQ ID NO: 11 и 12.[00109] In some embodiments, the FOLR1 binding molecule is an antibody or antigen binding fragment comprising the sequences of SEQ ID NO: 6-10 and the sequence of SEQ ID NO: 12. In some embodiments, the FOLR1 binding molecule is an antibody or an antigen binding fragment containing the sequences of SEQ ID NOs: 6-9 and the sequences of SEQ ID NOs: 11 and 12.
[00110] Дополнительно предложены полипептиды, которые включают полипептид, обладающий по меньшей мере около 90 % идентичностью последовательностей с SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид включает полипептид, обладающий по меньшей мере около 95 %, по меньшей мере около 96 %, по меньшей мере около 97 %, по меньшей мере около 98 % или по меньшей мере около 99 % идентичностью последовательностей с SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения полипептид включает (a) полипептид, обладающий по меньшей мере около 95 % идентичностью последовательностей с SEQ ID NO: 3, и/или (b) полипептид, обладающий по меньшей мере около 95 % идентичностью последовательностей с SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид включает (a) полипептид, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 3; и/или (b) полипептид, содержащий последовательность аминокислот SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид представляет собой антитело и/или полипептид, специфично связывающийся с FOLR1. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид представляет собой мышиное, химерное или гуманизированное антитело, которое специфично связывается с FOLR1. В некоторых вариантах реализации изобретения полипептид, обладающий определенным процентом идентичности последовательностей с SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5 отличается от SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 или SEQ ID NO: 5 только консервативными заменами аминокислот.[00110] Further provided are polypeptides that include a polypeptide having at least about 90% sequence identity with SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the polypeptide includes a polypeptide having at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, or at least about 99% sequence identity with SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 5. Thus, in some embodiments, the polypeptide comprises (a) a polypeptide having at least about 95% sequence identity with SEQ ID NO: 3, and/or (b) a polypeptide having at least about 95% sequence identity with SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the polypeptide comprises (a) a polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3; and/or (b) a polypeptide comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 or SEQ ID NO: 5. In some embodiments, the polypeptide is an antibody and/or a polypeptide that specifically binds to FOLR1. In some embodiments, the polypeptide is a murine, chimeric, or humanized antibody that specifically binds to FOLR1. In some embodiments, a polypeptide having a certain percentage of sequence identity with SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 5 differs from SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, or SEQ ID NO: 5 only conservative amino acid substitutions.
[00111] Полипептиды могут содержать одну из индивидуальных легких цепей или тяжелых цепей, описанных в данном документе. Антитела и полипептиды могут содержать как легкую цепь, так и тяжелую цепь.[00111] The polypeptides may contain one of the individual light chains or heavy chains described herein. Antibodies and polypeptides may contain both a light chain and a heavy chain.
[00112] Моноклональные антитела могут быть получены с применением способов гибридомы, таких как описаны Kohler и Milstein (1975) Nature 256:495. В случае применения способа гибридомы, мышь, хомяка или другое подходящее животное-хозяина иммунизируют, как изложено выше, чтобы вызвать выработку лимфоцитами антител, которые будут специфично связываться с иммунизирующим антигеном. Лимфоциты могут быть иммунизированы in vitro. После иммунизации, лимфоциты выделяют и осуществляют слияние с подходящей линией клеток миеломы с применением, например, полиэтиленгликоля, чтобы получить клетки гибридомы, которые в дальнейшем могут быть отделены от неслитых лимфоцитов и клеток миеломы. Гибридомы, которые продуцируют моноклональные антитела, специфично направленные против выбранного антигена, что определяется иммунопреципитацией, иммуноблоттингом или анализом связывания in vitro (например, радиоиммуноанализом (RIA); твердофазным иммуноферментным анализом (ELISA)), далее можно разводить в культуре in vitro с применением стандартных методов (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986) или in vivo как асцитные опухоли у животного. В дальнейшем моноклональные антитела могут быть очищены из питательной среды или асцитной жидкости, как описано для поликлональных антител выше.[00112] Monoclonal antibodies can be generated using hybridoma techniques such as those described by Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495. In the case of the hybridoma method, a mouse, hamster, or other suitable host animal is immunized as described above to cause the lymphocytes to produce antibodies that will specifically bind to the immunizing antigen. Lymphocytes can be immunized in vitro . After immunization, the lymphocytes are isolated and fused with a suitable myeloma cell line using, for example, polyethylene glycol to obtain hybridoma cells, which can then be separated from non-fused lymphocytes and myeloma cells. Hybridomas that produce monoclonal antibodies specifically directed against a selected antigen, as determined by immunoprecipitation, immunoblotting, or in vitro binding assays (eg, radioimmunoassay (RIA); enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)), can then be cultured in vitro using standard methods. (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986) or in vivo as ascitic tumors in an animal. Subsequently, monoclonal antibodies can be purified from the culture medium or ascitic fluid, as described for polyclonal antibodies above.
[00113] В качестве альтернативы, моноклональные антитела могут быть получены с применением методов рекомбинации ДНК, как описано в патенте США 4816567. Полинуклеотиды, кодирующие моноклональное антитело, выделяют из зрелых B-клеток или клеток гибридомы, например, с помощью ОТ-ПЦР с применением олигонуклеотидных праймеров, которые специфично амплифицируют гены, кодирующие тяжелые и легкие цепи антитела, и их последовательность определяют с помощью обычных методик. Выделенные полинуклеотиды, кодирующие тяжелые и легкие цепи, далее клонируют в подходящие векторы экспрессии таким образом, что после трансфекции клеток-хозяев, таких как клетки E. coli, обезьяньи клетки COS, клетки яичника китайского хомяка (CHO) или клетки миеломы, которые сами по себе не вырабатывают иммуноглобулинового белка, моноклональные антитела генерируются клетками-хозяевами. Кроме того, рекомбинантные моноклональные антитела или их фрагменты от желательных видов могут быть выделены из библиотек дисплея фага, экспрессирующих CDR желательных видов, как было описано (McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554; Clackson et al., 1991, Nature, 352:624-628; и Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).[00113] Alternatively, monoclonal antibodies can be generated using DNA recombination techniques as described in US Pat. No. 4,816,567. oligonucleotide primers that specifically amplify the genes encoding the heavy and light chains of the antibody, and their sequence is determined using conventional techniques. The isolated polynucleotides encoding the heavy and light chains are then cloned into appropriate expression vectors such that, upon transfection, host cells such as E. coli cells, monkey COS cells, Chinese hamster ovary (CHO) cells, or myeloma cells, which themselves do not produce immunoglobulin protein for themselves, monoclonal antibodies are generated by host cells. In addition, recombinant monoclonal antibodies or fragments thereof from the desired species can be isolated from phage display libraries expressing the CDRs of the desired species, as described (McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554; Clackson et al., 1991 , Nature, 352:624-628 and Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).
[00114] Полинуклеотид(ы), кодирующий(е) моноклональное антитело, может быть дополнительно модифицирован множеством различных способов с применением технологии рекомбинантной ДНК для создания альтернативных антител. В некоторых вариантах реализации изобретения константные домены легких и тяжелых цепей, например, мышиного моноклонального антитела, могут быть заменены 1) для таких участков, например, человеческого антитела, чтобы создать химерное антитело или 2) для неиммуноглобулинового полипептида, чтобы создать химерное антитело. В некоторых вариантах реализации изобретения константные участки укорачивают или удаляют, чтобы создать желательный фрагмент моноклонального антитела. Можно применять сайт-направленный мутагенез или мутагенез с высокой плотностью вариабельного участка, чтобы оптимизировать специфичность, аффинность и т.п. моноклонального антитела.[00114] The polynucleotide(s) encoding(e) a monoclonal antibody can be further modified in many different ways using recombinant DNA technology to generate alternative antibodies. In some embodiments, the constant domains of light and heavy chains, e.g., a mouse monoclonal antibody, can be replaced 1) for such regions, for example, a human antibody, to create a chimeric antibody, or 2) for a non-immunoglobulin polypeptide, to create a chimeric antibody. In some embodiments, the constant regions are truncated or removed to create the desired monoclonal antibody fragment. Site directed mutagenesis or high variable region density mutagenesis can be used to optimize specificity, affinity, and the like. monoclonal antibody.
[00115] В некоторых вариантах реализации изобретения моноклональное антитело против человеческого FOLR1 представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах реализации изобретения гуманизированное антитело представляет собой антитело с модифицированной поверхностью. В некоторых вариантах реализации изобретения такие антитела применяются терапевтически, с целью снижения антигенности и ответов в форме HAMA (человеческое анти-мышиное антитело) при введении субъекту-человеку. Гуманизированные антитела могут быть получены с применением различных методов, известных в данной области техники. В некоторых альтернативных вариантах реализации изобретения антитело к FOLR1 представляет собой человеческое антитело.[00115] In some embodiments, the anti-human FOLR1 monoclonal antibody is a humanized antibody. In some embodiments, the humanized antibody is a surface modified antibody. In some embodiments, such antibodies are used therapeutically to reduce antigenicity and HAMA (human anti-mouse antibody) responses when administered to a human subject. Humanized antibodies can be obtained using various methods known in the art. In some alternative embodiments, the anti-FOLR1 antibody is a human antibody.
[00116] Человеческие антитела могут быть непосредственно получены с применением различных методов, известных в данной области техники. Могут быть получены иммортализованные B-лимфоциты человека, иммунизированные in vitro или выделенные от иммунизированного индивидуума, которые вырабатывают антитело, направленное против антигена-мишени (см., например, Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boemer et al., 1991, J. Immunol., 147 (1):86-95; и патент США 5750373). Кроме того, человеческое антитело может быть выбрано из библиотеки фага, где такая библиотека фага экспрессирует человеческие антитела, как описано, например, в Vaughan и др., 1996, Nat. Biotech., 14:309-314, Sheets и др., 1998, Proc. Nat'l. Acad. Sci., 95:6157-6162, Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381, и Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). Дополнительно, способы создания и применения фаговых библиотек антител описаны в патентах США № 5969108, 6172197, 5885793, 6521404; 6544731; 6555313; 6582915; 6593081; 6300064; 6653068; 6706484; и 7264963; и Rothe и др., 2007, J. Mol. Bio., doi:10.1016/j.jmb.2007.12.018 (каждый из которых включен посредством ссылки в полном объеме). Стратегии дозревания аффинности и стратегии перетасовок цепей (Marks et al., 1992, Bio/Technology 10:779-783, включена посредством ссылки в полном объеме) известны в данной области техники и могут применяться для создания человеческих антител с высокой аффинностью.[00116] Human antibodies can be directly obtained using various methods known in the art. Immortalized human B-lymphocytes, immunized in vitro or isolated from an immunized individual, can be obtained that produce an antibody directed against the target antigen (see, for example, Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p 77 (1985), Boemer et al., 1991, J. Immunol., 147(1):86-95, and US Patent 5,750,373). In addition, the human antibody can be selected from a phage library, where such a phage library expresses human antibodies, as described, for example, in Vaughan et al., 1996, Nat. Biotech., 14:309-314, Sheets et al., 1998, Proc. Nat'l. Acad. Sci., 95:6157-6162, Hoogenboom and Winter, 1991, J. Mol. Biol., 227:381, and Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581). Additionally, methods for creating and using antibody phage libraries are described in US Pat. Nos. 5,969,108; 6,172,197; 6544731; 6555313; 6582915; 6593081; 6300064; 6653068; 6706484; and 7264963; and Rothe et al., 2007, J. Mol. Bio., doi:10.1016/j.jmb.2007.12.018 (each incorporated by reference in its entirety). Affinity maturation strategies and strand shuffling strategies (Marks et al., 1992, Bio/Technology 10:779-783, incorporated by reference in its entirety) are known in the art and can be used to generate high affinity human antibodies.
[00117] Гуманизированные антитела могут быть получены у трансгенных мышей, несущих локус иммуноглобулина человека, которые способны после иммунизации вырабатывать полный спектр человеческих антител в отсутствие выработки эндогенного иммуноглобулина. Данный подход описан в патентах США 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; и 5661016.[00117] Humanized antibodies can be generated from transgenic mice carrying a human immunoglobulin locus that are capable of producing the full spectrum of human antibodies after immunization in the absence of endogenous immunoglobulin production. This approach is described in US patents 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; and 5661016.
[00118] Настоящее изобретение также включает антитела с двойной специфичностью, которые специфично распознают FOLR1. Антитела с двойной специфичностью представляет собой антитела, которые способны специфично распознавать и связываться по меньшей мере с двумя различными эпитопами. Различные эпитопы могут находиться в пределах одной и той же молекулы (например, одного и того же FOLR1) или на различных молекулах, таким образом, что оба из них, например, антитела могут специфично распознавать и связываться с FOLR1, а также, например, с 1) эффекторной молекулой на лейкоците, такой как рецептор T-клеток (например CD3) или рецептор Fc (например CD64, CD32 или CD16) или 2) цитотоксическим агентом, как подробно описано ниже.[00118] The present invention also includes dual specific antibodies that specifically recognize FOLR1. Dual specificity antibodies are antibodies that are able to specifically recognize and bind to at least two different epitopes. Different epitopes can be found within the same molecule (e.g., the same FOLR1) or on different molecules, such that both of them, e.g., antibodies can specifically recognize and bind to FOLR1, and also, for example, 1) an effector molecule on a leukocyte such as a T cell receptor (eg CD3) or an Fc receptor (eg CD64, CD32 or CD16) or 2) a cytotoxic agent, as detailed below.
[00119] Полипептиды по настоящему изобретению могут быть рекомбинантными полипептидами, природными полипептидами или синтетическими полипептидами, содержащими антитело анти-FOLR1 человека или его фрагмент.[00119] The polypeptides of the present invention may be recombinant polypeptides, natural polypeptides, or synthetic polypeptides containing a human anti-FOLR1 antibody or fragment thereof.
[00120] Полипептиды и аналоги могут быть дополнительно модифицированы таким образом, чтобы содержать дополнительные химические фрагменты, в норме не являющиеся частью белка. Такие образующие производные фрагменты могут улучшить растворимость, биологический период полувыведения или абсорбцию белка. Кроме того, фрагменты могут уменьшить или исключить любые желательные побочные эффекты белков и т.п. Обзор таких фрагментов можно найти в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).[00120] Polypeptides and analogs can be further modified to contain additional chemical moieties not normally part of a protein. Such derivatizing fragments can improve the solubility, biological half-life or absorption of the protein. In addition, fragments can reduce or eliminate any desirable side effects of proteins and the like. A review of such fragments can be found in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).
[00121] Способы известные в данной области техники для очистки антител и других белков, дополнительно включают, например, описанные в публикациях патентов США № 2008/0312425, 2008/0177048 и 2009/0187005, каждая из которых, таким образом, включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме.[00121] Methods known in the art for purifying antibodies and other proteins further include, for example, those described in US Patent Publication Nos. by reference in its entirety.
III. ИммуноконъюгатыIII. Immunoconjugates
[00122] Способы введения конъюгатов, содержащих антитела анти-FOLR1, фрагменты антител и их функциональные эквиваленты, как описано в данном документе, связанные или конъюгированные с лекарственным средством или пролекарством (также обозначенные в данном документе как иммуноконъюгаты) также описаны в данном документе. Подходящие лекарственные средства или пролекарства известны в данной области техники. Лекарственные средства или пролекарства могут быть цитотоксическими агентами. Цитотоксический агент, применяемый в цитотоксическом конъюгате по настоящему изобретению, может представлять собой любое соединение, которое приводит к гибели клетки или индуцирует гибель клетки или каким-либо способом уменьшает жизнеспособность клетки, и включает, например, майтанзиноиды и аналоги майтанзиноидов. Другие подходящие цитотоксические агенты представляют собой, например, бензодиазепины, таксолы, аналоги CC-1065 и CC-1065, дуокармицины и аналоги дуокармицина, энедиины, такие как калихеамицины, доластатин и аналоги доластатина, майтанзиноиды и ауристатины, производные томаймицина, производные лептомицина, метотрексат, цисплатин, карбоплатин, даунорубицин, доксорубицин, винкристин, винбластин, мелфалан, митомицин C, хлорамбуцил и морфолинодоксорубицин.[00122] Methods for administering conjugates containing anti-FOLR1 antibodies, antibody fragments, and functional equivalents thereof, as described herein, linked or conjugated to a drug or prodrug (also referred to herein as immunoconjugates) are also described herein. Suitable drugs or prodrugs are known in the art. Drugs or prodrugs may be cytotoxic agents. The cytotoxic agent used in the cytotoxic conjugate of the present invention may be any compound that causes or induces cell death or reduces cell viability in any way, and includes, for example, maytansinoids and maytansinoid analogs. Other suitable cytotoxic agents are e.g. cisplatin, carboplatin, daunorubicin, doxorubicin, vincristine, vinblastine, melphalan, mitomycin C, chlorambucil, and morpholinodoxorubicin.
[00123] Такие конъюгаты можно получить с применением линкерной группы для соединения лекарственного средства или пролекарства с антителом или функциональным эквивалентом. Подходящие линкерные группы хорошо известны в данной области техники и включают, например, дисульфидные группы, тиоэфирные группы, кислото-лабильные группы, фотолабильные группы, пептидазо-лабильные группы и эстеразо-лабильные группы.[00123] Such conjugates can be prepared using a linker group to connect the drug or prodrug to the antibody or functional equivalent. Suitable linker groups are well known in the art and include, for example, disulfide groups, thioether groups, acid labile groups, photolabile groups, peptidase labile groups, and esterase labile groups.
[00124] Лекарственное средство или пролекарство может, например, быть соединено с антителом анти-FOLR1 или его фрагментом посредством дисульфидной связи. Линкерная молекула или поперечно-сшивающий агент содержит реакционноспособную химическую группу, которая может реагировать с антителом анти-FOLR1 или его фрагментом. Реакционноспособные химические группы для реакции с агентом связывания с клеткой могут быть N-сукцинимидильными эфирами и N-сульфосукцинимидильными эфирами. Дополнительно линкерная молекула содержит реакционноспособную химическую группу, которая может быть дитиопиридильной группой и может реагировать с лекарственным средством с образованием дисульфидной связи. Линкерные молекулы включают, например, N-сукцинимидил-3-(2-пиридилтио)пропионат (SPDP) (см., например, Carlsson et al., Biochem. J., 173: 723-737 (1978)), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)-бутаноат (SPDB) (см., например, патент США № 4563304), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)-2-сульфобутаноат (сульфо-SPDB) (см. Публикацию США № 20090274713), N-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)-пентаноат (SPP) (см., например, регистрационный номер CAS 341498-08-6), 2-иминотиолан или ацетилянтарный ангидрид. Например, антитело или агент связывания с клеткой могут быть модифицированы с помощью поперечно-сшивающих реагентов, и полученное таким образом антитело или агент связывания с клеткой, содержащие свободные или защищенные тиольные группы, в дальнейшем вводят в реакцию с дисульфид- или тиол-содержащим майтанзиноидом для получения конъюгата. Конъюгат может быть очищен хроматографией, включая, но не ограничиваясь этим, ВЭЖХ, эксклюзионной, адсорбционной, ионообменной и аффинным захватом, диализом или фильтрацией с тангенциальным потоком.[00124] The drug or prodrug may, for example, be linked to an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof via a disulfide bond. The linker molecule or crosslinker contains a reactive chemical group that can react with an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof. Reactive chemical groups for reaction with the cell-binding agent may be N -succinimidyl ethers and N -sulfosuccinimidyl ethers. Additionally, the linker molecule contains a reactive chemical group, which may be a dithiopyridyl group and may react with the drug to form a disulfide bond. Linker molecules include, for example, N- succinimidyl-3-(2-pyridylthio)propionate (SPDP) (see, for example, Carlsson et al., Biochem. J. , 173: 723-737 (1978)), N -succinimidyl -4-(2-pyridylthio)-butanoate (SPDB) (see, for example, US patent No. 4563304), N -succinimidyl-4-(2-pyridylthio)-2-sulfobutanoate (sulfo-SPDB) (see US Publication No. 20090274713), N -succinimidyl-4-(2-pyridylthio)-pentanoate (SPP) (see, for example, CAS registration number 341498-08-6), 2-iminothiolane or acetylsuccinic anhydride. For example, an antibody or cell-binding agent can be modified with cross-linking reagents, and the thus obtained antibody or cell-binding agent containing free or protected thiol groups is further reacted with a disulfide- or thiol-containing maytansinoid to obtaining a conjugate. The conjugate can be purified by chromatography, including but not limited to HPLC, size exclusion, adsorption, ion exchange and affinity capture, dialysis, or tangential flow filtration.
[00125] В другом аспекте настоящего изобретения антитело анти-FOLR1 связано с цитотоксическим лекарственным средством посредством дисульфидной связи и полиэтиленгликолевого спейсера для увеличения активности, растворимости или эффективности иммуноконъюгата. Такие расщепляемые гидрофильные линкеры описаны в WO 2009/0134976. Дополнительное преимущество такого дизайна линкера состоит в желательном высоком соотношении мономера и минимальной агрегации конъюгата антитело-лекарственное средство. В данном аспекте конкретно включены конъюгаты агентов связывания с клеткой и лекарственных средств, соединенных посредством дисульфидной группы (-S-S-), несущей полиэтиленгликолевые спейсеры ((CH2CH2O)n=1-14) с узким интервалом нагрузки лекарственным средством 2-8, которые описаны как демонстрирующие высокую биологическую активность в отношении раковых клеток и обладающие желательными биохимическими свойствами высокого выхода конъюгата и высокого соотношения мономера с минимальной агрегацией белка.[00125] In another aspect of the present invention, an anti-FOLR1 antibody is linked to a cytotoxic drug via a disulfide bond and a polyethylene glycol spacer to increase the activity, solubility, or potency of the immunoconjugate. Such cleavable hydrophilic linkers are described in WO 2009/0134976. An additional advantage of this linker design is the desirable high monomer ratio and minimal aggregation of the antibody-drug conjugate. Specifically included in this aspect are conjugates of cell-binding agents and drugs linked via a disulfide group (-SS-) bearing polyethylene glycol spacers ((CH 2 CH 2 O) n=1-14 ) with a narrow drug loading range of 2-8 , which are described as exhibiting high biological activity against cancer cells and having the desirable biochemical properties of high conjugate yield and high monomer ratio with minimal protein aggregation.
[00126] Дополнительно можно получить конъюгат антитела-майтанзиноида с нерасщепляемыми линкерами. Такие сшивающие агенты описаны в данной области техники (см. Публикацию США № 20050169933) и включают, но не ограничиваясь этим, N-сукцинимидил-4-(малеинимидометил)-циклогексанкарбоксилат (SMCC). В некоторых вариантах реализации изобретения антитело модифицируют с помощью поперечно-сшивающих реагентов, таких как сукцинимидил-4-(N-малеинимидометил)-циклогексан-1-карбоксилат (SMCC), сульфо-SMCC, малеинимидобензоил-N-гидроксисукцинимидный эфир (MBS), сульфо-MBS или сукцинимидил-йодацетат, как описано в литературе, чтобы ввести 1-10 реакционноспособных групп (Yoshitake et al, Eur. J. Biochem., 101:395-399 (1979); Hashida et al, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); и Liu et al, Biochem., 18:690-697 (1979)). Далее модифицированное антитело вводят в реакцию с тиол-содержащим производным майтанзиноида, чтобы получить конъюгат. Конъюгат может быть очищен гель-фильтрацией сквозь колонку Sephadex G25 или диализом или фильтрацией с тангенциальным потоком. Модифицированные антитела обрабатывают тиол-содержащим майтанзиноидом (1-2 молярных эквивалента/малеинимидогруппу) и конъюгат антитела-майтанзиноида очищают гель-фильтрацией сквозь колонку Sephadex G-25, хроматографией на керамической гидроксиапатитной колонке, диализом или фильтрацией с тангенциальным потоком или комбинацией таких способов. Обычно, в среднем с антителом связано 1-10 майтанзиноидов. Один из способов состоит в модификации антител сукцинимидил-4-(N-малеинимидометил)-циклогексан-1-карбоксилатом (SMCC), чтобы ввести малеинимидогруппы, с последующим введением модифицированного антитела в реакцию с тиол-содержащим майтанзиноидом, чтобы получить тиоэфир-связанный конъюгат. Вновь образуются конъюгаты, содержащие 1-10 молекул лекарственного средства на антитело. Конъюгаты майтанзиноидов и антител, фрагментов антител и другие белки получают таким же образом.[00126] Optionally, an antibody-maytansinoid conjugate with non-cleavable linkers can be prepared. Such crosslinkers are described in the art (see US Publication No. 20050169933) and include, but are not limited to, N- succinimidyl-4-(maleimidomethyl)-cyclohexanecarboxylate (SMCC). In some embodiments, the antibody is modified with cross-linking reagents such as succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), sulfo-SMCC, maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester (MBS), sulfo -MBS or succinimidyl iodoacetate as described in the literature to introduce 1-10 reactive groups (Yoshitake et al, Eur. J. Biochem., 101:395-399 (1979); Hashida et al, J. Applied Biochem., 56-63 (1984); and Liu et al, Biochem., 18:690-697 (1979)). Next, the modified antibody is reacted with a thiol-containing maytansinoid derivative to obtain a conjugate. The conjugate can be purified by gel filtration through a Sephadex G25 column or by dialysis or tangential flow filtration. The modified antibodies are treated with a thiol-containing maytansinoid (1-2 molar equivalents/maleimido group) and the antibody-maytansinoid conjugate is purified by gel filtration through a Sephadex G-25 column, chromatography on a ceramic hydroxyapatite column, dialysis, or tangential flow filtration, or a combination of these methods. Usually, on average, 1-10 maytansinoids are associated with an antibody. One method is to modify antibodies with succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylate (SMCC) to introduce maleimido groups, followed by reacting the modified antibody with a thiol-containing maytansinoid to produce a thioether-linked conjugate. Conjugates are again formed containing 1-10 drug molecules per antibody. Maytansinoid-antibody conjugates, antibody fragments, and other proteins are prepared in the same manner.
[00127] В другом аспекте изобретения, антитело анти- FOLR1 связано с лекарственным средством посредством нерасщепляемой связи через промежуточный ПЭГ спейсер. Подходящие поперечно-сшивающие реагенты, содержащие гидрофильные цепи ПЭГ, которые образуют линкеры между лекарственным средством и антителом анти-FOLR1 или фрагментом также хорошо известны в данной области техники или коммерчески доступны (например от Quanta Biodesign, Пауэлл, Огайо). Кроме того, подходящие ПЭГ-содержащие сшивающие агенты могут быть синтезированы собственно из коммерчески доступных ПЭГ с применением стандартных методов химического синтеза, известных специалисту в данной области техники. Лекарственные средства могут быть ведены в реакцию с ПЭГ-содержащими бифункциональными сшивающими агентами, с получением соединений следующей формулы, Z-Xl-(-CH2-CH2-O-)n-Yp-D, способами, подробно описанными в публикации патента США 20090274713 и WO2009/0134976, которые в дальнейшем могут быть введены в реакцию с агентом связывания с клеткой для получения конъюгата. В качестве альтернативы, связывание с клеткой может быть модифицировано с помощью бифункционального ПЭГ-сшивающего агента, чтобы ввести группу, способную реагировать с тиолом (такую как малеинимид или галогенацетамид), которую в дальнейшем можно обработать тиол-содержащим майтанзиноидом, чтобы получить конъюгат. В другом способе связывание с клеткой может быть модифицировано с помощью бифункционального ПЭГ-сшивающего агента, чтобы ввести тиольный фрагмент, который в дальнейшем можно обработать майтанзиноидом, способным реагировать с тиолом (таким как майтанзиноид, несущий малеинимид или галогенацетамид), чтобы получить конъюгат.[00127] In another aspect of the invention, the anti-FOLR1 antibody is linked to the drug via a non-cleavable bond through an intermediate PEG spacer. Suitable cross-linking reagents containing hydrophilic PEG chains that form linkers between the drug and the anti-FOLR1 antibody or fragment are also well known in the art or commercially available (eg, from Quanta Biodesign, Powell, Ohio). In addition, suitable PEG-containing crosslinkers can be synthesized from commercially available PEGs themselves using standard chemical synthesis methods known to those skilled in the art. Drugs may be reacted with PEG-containing bifunctional crosslinkers to give compounds of the following formula, ZX l -(-CH 2 -CH 2 -O-) n -Y p -D, by methods detailed in US Patent Publication 20090274713 and WO2009/0134976, which can then be reacted with a cell binding agent to obtain a conjugate. Alternatively, cell binding can be modified with a bifunctional PEG crosslinker to introduce a thiol-reactive group (such as maleimide or haloacetamide) which can then be treated with a thiol-containing maytansinoid to form a conjugate. In another method, cell binding can be modified with a bifunctional PEG crosslinker to introduce a thiol moiety, which can then be treated with a thiol-reactive maytansinoid (such as a maytansinoid bearing maleimide or haloacetamide) to form a conjugate.
[00128] Примеры подходящих ПЭГ-содержащих линкеров включают линкеры, содержащие фрагмент N-сукцинимидильного эфира или N-сульфосукцинимидильного эфира для реакции с антителом анти-FOLR1 или его фрагментом, а также фрагмент на основе малеинимидо- или галогенацетила для реакции с соединением. ПЭГ спейсер может быть введен в любой сшивающий агент, известный в данной области техники, способами, описанными в данном документе.[00128] Examples of suitable PEG-containing linkers include linkers containing an N- succinimidyl ether or N- sulfosuccinimidyl ether moiety for reaction with an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof, as well as a maleimido or haloacetyl moiety for reaction with a compound. The PEG spacer can be incorporated into any crosslinker known in the art by the methods described herein.
[00129] В некоторых вариантах реализации изобретения линкер представляет собой линкер, содержащий по меньшей мере одну заряженную группу, как описано, например, в Публикации патента США № 2012/0282282, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах реализации изобретения заряженные или про-заряженные сшивающие агенты представляют собой агенты, содержащие сульфонатные, фосфатные, карбоксильные или четвертичные аминные заместители, которые существенно увеличивают растворимость модифицированного агента связывания с клеткой и конъюгатов агента связывания с клеткой-лекарственного средства, особенно для конъюгатов моноклонального антитела-лекарственного средства с 2-20 связанными молекулами лекарственного средства/антитела. Конъюгаты получают на основе линкеров, содержащих про-заряженный фрагмент, который дает один или несколько заряженных фрагментов после метаболизации конъюгата в клетке. В некоторых вариантах реализации изобретения линкер выбран из группы, состоящей из: N-сукцинимидил 4-(2-пиридилтио)-2-сульфопентаноата (сульфо-SPP) и N-сукцинимидил-4-(2-пиридилтио)-2-сульфобутаноата (сульфо-SPDB).[00129] In some embodiments, the linker is a linker containing at least one charged group, as described, for example, in US Patent Publication No. 2012/0282282, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety. In some embodiments, charged or pro-charged crosslinkers are agents containing sulfonate, phosphate, carboxyl, or quaternary amine substituents that substantially increase the solubility of the modified cell-binding agent and cell-drug-binding agent conjugates, especially for monoclonal drug-binding agent conjugates. drug-antibody with 2-20 linked drug/antibody molecules. Conjugates are prepared based on linkers containing a pro-charged fragment, which gives one or more charged fragments after the conjugate is metabolized in the cell. In some embodiments, the linker is selected from the group consisting of: N-succinimidyl 4-(2-pyridylthio)-2-sulfopentanoate (sulfo-SPP) and N-succinimidyl-4-(2-pyridylthio)-2-sulfobutanoate (sulfo -SPDB).
[00130] Многие из линкеров, описанных в данном документе, подробно описаны в публикациях патентов США № 2005/0169933, 2009/0274713 и 2012/0282282, и в WO2009/0134976; содержание которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.[00130] Many of the linkers described herein are detailed in US Pat. the contents of which are incorporated herein in their entirety by reference.
[00131] Настоящее изобретение включает аспекты, в которых от около 2 до около 8 молекул лекарственного средства («нагрузка лекарственным средством»), например, майтанзиноида, связаны с антителом анти-FOLR1 или его фрагментом. «Нагрузка лекарственным средством», как используется в данном документе, обозначает количество молекул лекарственного средства (например, майтанзиноида), которые могут быть присоединены к агенту связывания с клеткой (например, антителу анти-FOLR1 или его фрагменту). В одном аспекте количество молекул лекарственного средства, которые могут быть присоединены к агенту связывания с клеткой, может в среднем составлять от около 2 до около 8 (например, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1). Можно применять N2'-дезацетил-N2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзин (DM1) и N2'-дезацетил-N2'-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)-майтанзин (DM4).[00131] The present invention includes aspects in which about 2 to about 8 drug molecules ("drug loading"), such as maytansinoid, are associated with an anti-FOLR1 antibody or fragment thereof. "Drug loading" as used herein refers to the number of drug molecules (eg, maytansinoid) that can be attached to a cell binding agent (eg, anti-FOLR1 antibody or fragment thereof). In one aspect, the number of drug molecules that can be attached to a cell binding agent can average from about 2 to about 8 (e.g., 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3 , 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3 .6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8 , 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6 .1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3 , 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1). N2'-deacetyl-N2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine (DM1) and N2'-deacetyl-N2'-(4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl)-maytansine (DM4) can be used ).
[00132] Таким образом, в одном аспекте иммуноконъюгат содержит 1 майтанзиноид на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 2 майтанзиноида на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 3 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 4 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 5 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 6 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 7 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит 8 майтанзиноидов на антитело.[00132] Thus, in one aspect, the immunoconjugate contains 1 maytansinoid per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 2 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 3 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 4 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 5 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 6 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 7 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains 8 maytansinoids per antibody.
[00133] В одном аспекте иммуноконъюгат содержит от около 1 до около 8 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит от около 2 до около 7 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит от около 2 до около 6 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит от около 2 до около 5 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит от около 3 до около 5 майтанзиноидов на антитело. В другом аспекте иммуноконъюгат содержит от около 3 до около 4 майтанзиноидов на антитело.[00133] In one aspect, the immunoconjugate contains from about 1 to about 8 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains from about 2 to about 7 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains from about 2 to about 6 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains from about 2 to about 5 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains from about 3 to about 5 maytansinoids per antibody. In another aspect, the immunoconjugate contains from about 3 to about 4 maytansinoids per antibody.
[00134] В одном аспекте композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 2 до около 8 (например, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1) присоединенных молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 1 до около 8 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 2 до около 7 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте, композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 2 до около 6 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте, композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 2 до около 5 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте, композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 3 до около 5 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте, композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 3 до около 4 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело.[00134] In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 2 to about 8 (e.g., 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 , 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3 .8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0 , 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6 .3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 , 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1) of attached drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 1 to about 8 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 2 to about 7 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 2 to about 6 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 2 to about 5 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 3 to about 5 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 3 to about 4 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody.
[00135] В одном аспекте композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем около 2 ± 0,5, около 3 ± 0,5, около 4 ± 0,5, около 5 ± 0,5, около 6 ± 0,5, около 7 ± 0,5 или около 8 ± 0,5 присоединенных молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело. В одном аспекте композиция, содержащая иммуноконъюгаты, содержит в среднем от около 3,5 ± 0,5 молекул лекарственного средства (например, майтанзиноидов) на антитело.[00135] In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 2 ± 0.5, about 3 ± 0.5, about 4 ± 0.5, about 5 ± 0.5, about 6 ± 0.5, about 7 ± 0.5 or about 8 ± 0.5 attached drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody. In one aspect, a composition containing immunoconjugates contains an average of about 3.5 ± 0.5 drug molecules (eg, maytansinoids) per antibody.
[00136] Антитело анти-FOLR1 или его фрагмент могут быть модифицированы введением в реакцию бифункционального поперечно-сшивающего реагента с антителом анти-FOLR1 или его фрагментом, обеспечивая, таким образом, ковалентное присоединение молекулы линкера к антителу анти-FOLR1 или его фрагменту. Как использовано в данном документе, «бифункциональный поперечно-сшивающий реагент» представляет собой любой химический фрагмент, который ковалентно связывает агент связывания с клеткой и лекарственное средство, такое как лекарственные средства, описанные в данном документе. В другом способе часть линкерного фрагмента обеспечивается лекарственным средством. В таком случае, лекарственное средство содержит линкерный фрагмент, который является частью большей молекулы линкера, применяемой для соединения агента связывания с клеткой с лекарственным средством. Например, для получения майтанзиноида DM1, боковую цепь в гидроксильной группе C-3 майтанзина модифицируют таким образом, чтобы она содержала свободную сульфгидрильную группу (SH). Данная тиолированная форма майтанзина может быть введена в реакцию с модифицированным агентом связывания клетки с получением конъюгата. Таким образом, происходит сборка конечного линкера из двух компонентов, один из которых предоставляет поперечно-сшивающий реагент, в то время как другой предоставляется боковой цепью DM1.[00136] An anti-FOLR1 antibody, or fragment thereof, can be modified by reacting a bifunctional cross-linking reagent with an anti-FOLR1 antibody, or fragment thereof, thereby providing a covalent attachment of a linker molecule to the anti-FOLR1 antibody, or fragment thereof. As used herein, a "bifunctional cross-linking reagent" is any chemical moiety that covalently binds a cell-binding agent and a drug, such as the drugs described herein. In another method, a portion of the linker moiety is provided with a drug. In such a case, the drug contains a linker moiety, which is part of a larger linker molecule used to connect the cell-binding agent to the drug. For example, to obtain maytansinoid DM1, the side chain at the C-3 hydroxyl group of maytansine is modified to contain a free sulfhydryl group (SH). This thiolated form of maytansine can be reacted with a modified cell binding agent to form a conjugate. Thus, the final linker is assembled from two components, one of which provides a cross-linking reagent, while the other is provided by the side chain of DM1.
[00137] Кроме того, молекулы лекарственного средства могут быть связаны с молекулами антитела с помощью промежуточной молекулы носителя, такого как альбумин сыворотки.[00137] In addition, drug molecules can be linked to antibody molecules via an intermediate carrier molecule, such as serum albumin.
[00138] Как использовано в данном документе, выражение «связанный с агентом связывания клетки» или «связанный с антителом анти-FOLR1 или фрагментом» обозначает молекулу конъюгата, содержащую по меньшей мере одно производное лекарственного средства, связанное с агентом связывания клетки антителом анти-FOLR1 или фрагментом через подходящую линкерную группу, или его прекурсор. Приведенные в качестве примера линкерные группы представляют собой SPDB или сульфо-SPDB.[00138] As used herein, the expression "associated with a cell binding agent" or "associated with an anti-FOLR1 antibody or fragment" means a conjugate molecule containing at least one drug derivative associated with a cell binding agent with an anti-FOLR1 antibody or a moiety via a suitable linker group, or a precursor thereof. Exemplary linker groups are SPDB or sulfo-SPDB.
[00139] В некоторых вариантах реализации изобретения цитотоксические агенты, применяемые в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой майтанзиноиды и аналоги майтанзиноидов. Примеры подходящих майтанзиноидов включают эфиры майтанзинола и аналогов майтанзинола. Включены любые лекарственные средства, которые подавляют образование микротрубочек и которые в высокой степени токсичны для клеток млекопитающих, как майтанзинол и аналоги майтанзинола.[00139] In some embodiments, the cytotoxic agents used in accordance with the present invention are maytansinoids and maytansinoid analogs. Examples of suitable maytansinoids include maytansinol esters and maytansinol analogues. Any drugs that inhibit microtubule formation and are highly toxic to mammalian cells are included, such as maytansinol and maytansinol analogs.
[00140] Примеры подходящих эфиров майтанзинола включают содержащие модифицированное ароматическое кольцо и содержащие модификации в других положениях. Такие подходящие майтанзиноиды описаны в патентах США № 4424219; 4256746; 4294757; 4307016; 4313946; 4315929; 4331598; 4361650; 4362663; 4364866; 4450254; 4322348; 4371533; 5208020; 5416064; 5475092; 5585499; 5846545; 6333410; 7276497 и 7473796.[00140] Examples of suitable maytansinol esters include those containing a modified aromatic ring and those containing modifications at other positions. Such suitable maytansinoids are described in US Pat. Nos. 4,424,219; 4256746; 4294757; 4307016; 4313946; 4315929; 4331598; 4361650; 4362663; 4364866; 4450254; 4322348; 4371533; 5208020; 5416064; 5475092; 5585499; 5846545; 6333410; 7276497 and 7473796.
[00141] В некотором варианте реализации изобретения в иммуноконъюгатах по изобретению применяют тиол-содержащий майтанзиноид (DM1), формально названный N 2'-дезацетил-N 2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзином, в качестве цитотоксического агента. DM1 представлен следующей структурной формулой (I):[00141] In some embodiment, the immunoconjugates of the invention use a thiol-containing maytansinoid (DM1), formally named N 2 '-deacetyl- N 2 '-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maytansine, as a cytotoxic agent. DM1 is represented by the following structural formula (I):
[00142] В другом варианте реализации изобретения в конъюгатах по настоящему изобретению применяют тиол-содержащий майтанзиноид, N 2'-дезацетил-N 2'(4-метил-4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (например, DM4), в качестве цитотоксического агента. DM4 представлен следующей структурной формулой (II):[00142] In another embodiment, the conjugates of the present invention use a thiol-containing maytansinoid, N 2 '-deacetyl- N 2 ' (4-methyl-4-mercapto-1-oxopentyl)-maytansine (for example, DM4), in as a cytotoxic agent. DM4 is represented by the following structural formula (II):
[00143] Другой майтанзиноид, содержащий боковую цепь, которая содержит стерически затрудненную тиольную связь, представляет собой N 2'-дезацетил-N-2'(4-меркапто-1-оксопентил)-майтанзин (названный DM3), представленный следующей структурной формулой (III):[00143] Another maytansinoid containing a side chain that contains a sterically hindered thiol bond is N 2' -deacetyl- N - 2 '(4-mercapto-1-oxopentyl)-maytansine (named DM3) represented by the following structural formula ( III):
[00144] Каждый из майтанзиноидов, описанных в патентах США № 5208020 и 7276497, дополнительно может применяться в конъюгате по настоящему изобретению. С учетом этого, полное описание 5208020 и 7276697 включено в данный документ посредством ссылки.[00144] Each of the maytansinoids described in US Pat. Nos. 5,208,020 and 7,276,497 can additionally be used in the conjugate of the present invention. With this in mind, the full description of 5208020 and 7276697 is incorporated into this document by reference.
[00145] Много положений на майтанзиноидах могут служить положением химической связи с линкерным фрагментом. Например, положение C-3, содержащее гидроксильную группу, положение C-14, модифицированное гидроксиметилом, положение C-15, модифицированное гидрокси, и положение C-20, содержащее гидроксигруппу, должны быть полезны. В некоторых вариантах реализации изобретения положение C-3 служит положением химической связи с линкерным фрагментом, и в некоторых конкретных вариантах реализации изобретения положение C-3 майтанзиноида служит положением химической связи с линкерным фрагментом.[00145] Many positions on maytansinoids can serve as the position of chemical bonding to the linker moiety. For example, the C-3 position containing a hydroxyl group, the C-14 position modified with hydroxymethyl, the C-15 position modified with hydroxy, and the C-20 position containing a hydroxy group would be useful. In some embodiments, the C-3 position serves as the chemical bonding position to the linker moiety, and in certain specific embodiments, the C-3 position of the maytansinoid serves as the chemical bonding position to the linker moiety.
[00146] Структурное представление некоторых конъюгатов приведено ниже:[00146] The structural representation of some of the conjugates is shown below:
[00147] Кроме того, в настоящее изобретение включены любые стереоизомеры и их смеси для любых соединений или конъюгатов, представленных любой из структур выше.[00147] Also included in the present invention are any stereoisomers and mixtures thereof for any compounds or conjugates represented by any of the structures above.
[00148] Несколько описаний получения таких конъюгатов антитела-майтанзиноида приведены в патентах США № 6333410, 6441163, 6716821 и 7368565, каждый из которых включен в данный документ в полном объеме.[00148] Several descriptions of the preparation of such antibody-maytansinoid conjugates are provided in US Pat.
[00149] В общем, раствор антитела в водном буфере может быть инкубирован с молярным избытком майтанзиноидов, содержащих дисульфидный фрагмент, который несет реакционноспособную группу. Реакционную смесь можно погасить добавлением избытка амина (такого как этаноламин, таурин и т.п.). Далее конъюгат майтанзиноида-антитела может быть очищен гель-фильтрацией.[00149] In general, an aqueous buffer solution of an antibody can be incubated with a molar excess of maytansinoids containing a disulfide moiety that carries a reactive group. The reaction mixture can be quenched by adding an excess of an amine (such as ethanolamine, taurine, etc.). The maytansinoid-antibody conjugate can then be purified by gel filtration.
[00150] Количество молекул майтанзиноида, связанных с молекулой антитела, может быть определено спектрофотометрическим определением соотношения оптической плотности на длине волны 252 нм и 280 нм. Среднее количество молекул майтанзиноида/антитело может составлять, например, 1-10 или 2-5. Среднее количество молекул майтанзиноида/антитело может составлять, например, от около 3 до около 4. Среднее количество молекул майтанзиноида/антитело может составлять около 3,5.[00150] The number of maytansinoid molecules associated with an antibody molecule can be determined by spectrophotometric determination of the ratio of optical density at a wavelength of 252 nm and 280 nm. The average number of maytansinoid molecules/antibody may be, for example, 1-10 or 2-5. The average number of maytansinoid molecules/antibody may be, for example, from about 3 to about 4. The average number of maytansinoid molecules/antibody may be about 3.5.
[00151] Конъюгаты антител с майтанзиноидом или другими лекарственными средствами могут быть оценены на предмет их способности подавлять пролиферацию различных нежелательных клеточных линий in vitro. Например, клеточные линии, такие как линия клеток лимфомы человека Daudi и клеточная линия лимфомы человека Ramos могут с легкостью быть применены для оценки цитотоксичности таких соединений. Клетки, подлежащие оценке, могут быть подвергнуты воздействию соединений на протяжении 4-5 дней, и фракции выживших клеток измерены в ходе прямых анализов известными способами. Далее значения IC50 могут быть вычислены на основе результатов анализа.[00151] Antibody conjugates with maytansinoid or other drugs can be evaluated for their ability to inhibit the proliferation of various undesirable cell lines in vitro . For example, cell lines such as the Daudi human lymphoma cell line and the Ramos human lymphoma cell line can readily be used to evaluate the cytotoxicity of such compounds. The cells to be evaluated can be exposed to the compounds for 4-5 days, and fractions of surviving cells are measured in direct assays by known methods. Further, IC 50 values can be calculated based on the results of the analysis.
[00152] Иммуноконъюгаты могут, согласно некоторым вариантам реализации изобретения, описанным в данном документе, поглощаются клетками. Таким образом, иммуноконъюгат может оказывать терапевтическое воздействие, если он захвачен или и поглощен FOLR1-экспрессирующей клеткой. В некоторых конкретных вариантах реализации изобретения иммуноконъюгат содержит антитело, фрагмент антитела или полипептид, соединенный с цитотоксическим агентом расщепляемым линкером, причем цитотоксический агент отщепляется от антитела, фрагмента антитела или полипептида после поглощения FOLR1-экспрессирующей клеткой.[00152] Immunoconjugates may, in some embodiments described herein, be taken up by cells. Thus, an immunoconjugate may have a therapeutic effect if it is captured or taken up by a FOLR1-expressing cell. In some specific embodiments, the immunoconjugate comprises an antibody, antibody fragment, or polypeptide coupled to a cytotoxic agent by a cleavable linker, wherein the cytotoxic agent is cleaved from the antibody, antibody fragment, or polypeptide upon uptake by a FOLR1-expressing cell.
[00153] В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгаты способны уменьшать объем опухоли. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения лечение иммуноконъюгатом приводит к значению %T/C, которое составляет менее чем около 50 %, менее чем около 45 %, менее чем около 40 %, менее чем около 35 %, менее чем около 30 %, менее чем около 25 %, менее чем около 20 %, менее чем около 15 %, менее чем около 10 % или менее чем около 5 %. В некоторых конкретных вариантах реализации изобретения иммуноконъюгаты могут уменьшать размер опухоли на модели ксенотрансплантата KB, OVCAR-3, IGROV-1 и/или OV-90. В некоторых вариантах реализации изобретения иммуноконъюгаты способны подавлять метастазы.[00153] In some embodiments of the invention, immunoconjugates are able to reduce tumor volume. For example, in some embodiments, immunoconjugate treatment results in a %T/C value that is less than about 50%, less than about 45%, less than about 40%, less than about 35%, less than about 30%, less than less than about 25%, less than about 20%, less than about 15%, less than about 10%, or less than about 5%. In some specific embodiments, the immunoconjugates can reduce tumor size in a KB, OVCAR-3, IGROV-1 and/or OV-90 xenograft model. In some embodiments, the immunoconjugates are capable of suppressing metastases.
III. Способы введения FOLR1-связывающих агентовIII. Routes of Administration for FOLR1 Binding Agents
[00154] FOLR1-связывающие агенты (в том числе антитела, иммуноконъюгаты и полипептиды) по изобретению пригодны для различных сфер применения, в том числе, но не ограничиваясь этим, терапевтических способов лечения, таких как лечение рака. В некоторых вариантах реализации изобретения агенты пригодны для подавления роста опухоли, индукции дифференциации, подавления метастазов, уменьшения объема опухоли и/или уменьшения туморигенности опухоли. Способы применения могут представлять собой способы in vivo.[00154] The FOLR1 binding agents (including antibodies, immunoconjugates, and polypeptides) of the invention are useful in a variety of applications including, but not limited to, therapeutic treatments such as cancer treatment. In some embodiments, the agents are useful for suppressing tumor growth, inducing differentiation, suppressing metastases, shrinking tumor volume, and/or reducing tumorigenicity. The methods of administration may be in vivo methods.
[00155] Согласно способам, описанным в данном документе, FOLR1-связывающие агенты можно вводить в конкретных дозах. Например, FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) можно вводить в дозе от около 0,15 мг/кг до около 7 мг/кг, при этом кг массы тела приводят к идеальной массе тела (IBW), сухой массе тела (LBW), или скорректированной идеальной массе тела (ADJ или AIBW). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,0 мг/кг до около 6,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,3 мг/кг до около 6,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 0,15 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 0,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,1 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,8 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,8 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,3 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,75 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,2 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,8 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,6 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,1 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,2 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,3 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,4 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,5 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,6 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,7 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,8 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,9 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 7,0 мг/кг, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения килограммы массы тела приводят к AIBW (ADJ).[00155] According to the methods described herein, FOLR1-binding agents can be administered at specific doses. For example, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) can be administered at a dose of about 0.15 mg/kg to about 7 mg/kg, with kg of body weight resulting in ideal body weight (IBW), lean body weight (LBW) , or adjusted ideal body weight (ADJ or AIBW). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at a dose of about 3.0 mg/kg to about 6.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at a dose of about 3.3 mg/kg to about 6.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 0.15 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 0.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.1 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.3 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.75 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.2 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.6 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.1 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.2 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.3 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.4 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.5 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.6 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.7 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.8 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.9 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 7.0 mg/kg, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments of the invention, kilograms of body weight result in AIBW (ADJ).
[00156] Кроме того, FOLR1-связывающие агенты можно вводить в конкретном диапазоне доз. Например, FOLR1-связывающие агенты можно вводить от около четырех раз в неделю до около 1 раза в четыре недели. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят 1 раз в три недели. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят около 1 раза в две с половиной недели. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят около 1 раза в две недели. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят около 1 раза в десять дней. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят около 1 раза в неделю.[00156] In addition, FOLR1 binding agents can be administered in a specific dosage range. For example, FOLR1 binding agents can be administered from about four times per week to about once every four weeks. Thus, in some embodiments of the invention, FOLR1-binding agents are administered once every three weeks. In some embodiments of the invention, FOLR1-binding agents are administered about 1 time in two and a half weeks. In some embodiments of the invention, FOLR1-binding agents are administered about 1 time in two weeks. In some embodiments of the invention, FOLR1-binding agents are administered about 1 time in ten days. In some embodiments of the invention, FOLR1-binding agents are administered about 1 time per week.
[00157] FOLR1-связывающие агенты можно вводить в цикле длительностью около 3 недель (т.е. около 21 дня). Например, FOLR1-связывающие агенты можно вводить дважды в течение около 3 недель. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дни около 1 и 8 21-дневного цикла. В других вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить три раза в течение около 3 недель. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дни около 1, 8 и 15 21-дневного цикла.[00157] FOLR1 binding agents can be administered in a cycle of about 3 weeks (i.e., about 21 days). For example, FOLR1 binding agents can be administered twice over a period of about 3 weeks. Thus, in some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents can be administered on days around 1 and 8 of a 21 day cycle. In other embodiments of the invention, FOLR1-binding agents can be administered three times over a period of about 3 weeks. Thus, in some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents can be administered on days around 1, 8 and 15 of a 21 day cycle.
[00158] FOLR1-связывающие агенты можно вводить в цикле длительностью около 4 недель (т.е. около 28 дней). Например, FOLR1-связывающие агенты можно вводить три раза на протяжении около 4 недель. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дни около 1, 8 и 15 28-дневного цикла.[00158] FOLR1 binding agents can be administered in a cycle of about 4 weeks (i.e., about 28 days). For example, FOLR1 binding agents can be administered three times over about 4 weeks. Thus, in some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents can be administered on days around 1, 8 and 15 of a 28 day cycle.
[00159] Согласно способам, описанным в данном документе, FOLR1-связывающие агенты можно вводить в конкретных дозах. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) могут вводить в дозе от около 0,15 мг/кг до около 7 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,0 мг/кг до около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,3 мг/кг до около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 0,15 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 0,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,3 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,75 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,3 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,4 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,7 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,9 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 7,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом.[00159] According to the methods described herein, FOLR1-binding agents can be administered at specific doses. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) may be administered at a dose of about 0.15 mg/kg to about 7 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at a dose of about 3.0 mg/kg to about 6.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week schedule. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at a dose of about 3.3 mg/kg to about 6.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week schedule. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 0.15 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 0.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.1 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 1.8 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 2.8 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.3 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 3.75 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.2 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 4.8 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.5 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 5.6 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.1 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.2 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.3 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.4 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.5 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.6 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.7 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.8 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 6.9 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen. In some embodiments, FOLR1 binding agents (eg, IMGN853) are administered at about 7.0 mg/kg once a week for three weeks on a four week schedule.
[00160] В соответствии с описанными в данном документе способами, FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) можно вводить в дозе от около 0,15 мг/кг до около 7 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом кг массы тела приводят к идеальной массе тела (IBW), сухой массе тела (LBW), или скорректированной идеальной массе тела (ADJ или AIBW). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,0 мг/кг до около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе от около 3,3 мг/кг до около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят в дозе около 0,15 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 0,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 1,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 2,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,3 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 3,75 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 4,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 5,6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,1 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,2 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,3 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,4 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,6 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,7 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,8 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 6,9 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты (например, IMGN853) вводят около 7,0 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом, при этом килограммы массы тела приводят к IBW, LBW или AIBW (ADJ). В некоторых вариантах реализации изобретения килограммы массы тела приводят к AIBW (ADJ).[00160] In accordance with the methods described herein, FOLR1 binding agents (for example, IMGN853) can be administered at a dose of from about 0.15 mg/kg to about 7 mg/kg once a week for three weeks in accordance with four-week regimen, with kg of body weight resulting in ideal body weight (IBW), lean body weight (LBW), or adjusted ideal body weight (ADJ or AIBW). In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at a dose of about 3.0 mg/kg to about 6.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen, with kilograms body weights result in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at a dose of about 3.3 mg/kg to about 6.0 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen, with kilograms body weights result in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at a dose of about 0.15 mg/kg once a week for three weeks in accordance with a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 0.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 1.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 1.1 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 1.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 1.8 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 2.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 2.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 2.8 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 3.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 3.3 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 3.75 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 4.2 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 4.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 4.8 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 5.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 5.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 5.6 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.1 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.2 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.3 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.4 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.5 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.6 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.7 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.8 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 6.9 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments, FOLR1 binding agents (e.g., IMGN853) are administered at about 7.0 mg/kg once a week for three weeks on a four-week regimen, with kilograms of body weight resulting in IBW, LBW, or AIBW (ADJ ). In some embodiments of the invention, kilograms of body weight result in AIBW (ADJ).
[00161] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дозе, которая приводит к конкретной Cmax. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 110 до около 160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 110 до около 150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 110 до около 140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 120 до около 160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 120 до около 150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 120 до около 140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 90 до около 160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 90 до около 150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 90 до около 140 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 100 до около 160 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 100 до около 150 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты вводят в дозе, которая приводит к Cmax от около 100 до около 140 мкг/мл.[00161] In some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents can be administered at a dose that results in a specific Cmax. For example, in some embodiments, FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 110 to about 160 μg/mL. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 110 to about 150 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 110 to about 140 µg/mL. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 120 to about 160 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 120 to about 150 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 120 to about 140 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 90 to about 160 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 90 to about 150 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 90 to about 140 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 100 to about 160 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 100 to about 150 μg/ml. In some embodiments, the FOLR1 binding agents are administered at a dose that results in a Cmax of about 100 to about 140 μg/ml.
[00162] В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дозе, которая приводит к конкретной AUC. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дозе, которая приводит к AUC0-24 не более чем 2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дозе, которая приводит к AUC0-24 не более чем 2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающие агенты можно вводить в дозе, которая приводит к AUC0-24 не более чем 2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-3500 чммкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-3000 чммкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1000-2500 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-3500 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-3000 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2785 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2741 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 не более чем 1500-2700 ч⋅мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения введение обеспечивает AUC0-24 около 1500-2500 ч⋅мкг/мл.[00162] In some embodiments, FOLR1 binding agents can be administered at a dose that results in a particular AUC. For example, in some embodiments of the invention, FOLR1 binding agents can be administered at a dose that results in an AUC 0-24 of no more than 2785 h⋅µg/mL. In some embodiments, FOLR1 binding agents may be administered at a dose that results in an AUC 0-24 of no more than 2741 h⋅μg/mL. In some embodiments, the FOLR1 binding agents may be administered at a dose that results in an AUC 0-24 of no more than 2700 h⋅μg/mL. In some embodiments, the administration provides an AUC 0-24 of about 1000-3500 ppmg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-3000 ppmkg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2785 h⋅μg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2741 h⋅ug/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2700 h⋅μg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1000-2500 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-3500 h⋅µg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-3000 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2785 h⋅ug/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2741 h⋅μg/mL. In some embodiments of the invention, administration provides an AUC 0-24 of no more than 1500-2700 h⋅µg/mL. In some embodiments, administration provides an AUC 0-24 of about 1500-2500 h⋅µg/mL.
[00163] В определенных вариантах реализации изобретения заболевание, которое лечат FOLR1-связывающим агентом или антагонистом (например, антителом анти-FOLR1), представляет собой рак. В определенных вариантах реализации изобретения рак характеризуется экспрессирующими FOLR1 клетками, с которыми связывается FOLR1-связывающий агент (например, антитело). В определенных вариантах реализации изобретения опухоль чрезмерно экспрессирует человеческий FOLR1.[00163] In certain embodiments, the disease being treated with a FOLR1 binding agent or antagonist (eg, an anti-FOLR1 antibody) is cancer. In certain embodiments, the cancer is characterized by FOLR1-expressing cells to which a FOLR1-binding agent (eg, antibody) binds. In certain embodiments of the invention, the tumor overexpresses human FOLR1.
[00164] В настоящем изобретении предлагаются способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества FOLR1-связывающего агента субъекту (например, субъекту, нуждающемуся в лечении). Виды рака, которые можно лечить способами, включенными в настоящее изобретение, включают, но не ограничиваясь этим, новообразования, опухоли, метастазы или любое заболевание или расстройство, характеризующееся неконтролируемым ростом клеток. Рак может быть первичным или метастатическим раком. Конкретные примеры видов рака, которые можно лечить способами, включенными в настоящее изобретение, включают, но не ограничиваясь этим, рак яичника, рак легкого, рак ободочной и прямой кишки, рак поджелудочной железы, рак печени, рак молочной железы, рак мозга, рак почки, рак предстательной железы, рак желудочно-кишечного тракта, меланому, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, глиобластому и рак головы и шеи. В определенных вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак яичника. В определенных вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак эндометрия. В определенных вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак легкого. В определенных вариантах реализации изобретения рак представляет собой мелкоклеточный рак легкого. В определенных вариантах реализации изобретения немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному легкого.[00164] The present invention provides methods for treating cancer comprising administering a therapeutically effective amount of a FOLR1 binding agent to a subject (eg, a subject in need of treatment). Cancers that can be treated by the methods included in the present invention include, but are not limited to, neoplasms, tumors, metastases, or any disease or disorder characterized by uncontrolled cell growth. The cancer may be primary or metastatic cancer. Specific examples of cancers that can be treated with the methods included in the present invention include, but are not limited to, ovarian cancer, lung cancer, colon and rectal cancer, pancreatic cancer, liver cancer, breast cancer, brain cancer, kidney cancer. , prostate cancer, gastrointestinal cancer, melanoma, cervical cancer, bladder cancer, glioblastoma, and head and neck cancer. In certain embodiments of the invention, the cancer is ovarian cancer. In certain embodiments of the invention, the cancer is endometrial cancer. In certain embodiments of the invention, the cancer is lung cancer. In certain embodiments of the invention, the cancer is small cell lung cancer. In certain embodiments, the non-small cell lung cancer is lung adenocarcinoma.
[00165] В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует FOLR1 (полипептид или нуклеиновую кислоту). В некоторых вариантах реализации изобретения FOLR1-связывающийся агент вводят пациенту с повышенным уровнем экспрессии FOLR1, например, как описано в опубликованной заявке США № 2012/0282175 или Международной опубликованной заявке WO 2012/135675, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме. Таким образом, в некоторых вариантах реализации изобретения экспрессию FOLR1 измеряют иммуногистохимически (IHC) с получением баллов интенсивности окрашивания и/или баллов однородности окрашивания в сравнении с контролем (например, откалиброванным контролем), демонстрирующим определенное количество баллов (например, балл интенсивности 3 присваивают исследуемому образцу, если интенсивность сравнима с уровнем 3 откалиброванного контроля, или интенсивность 2 присваивают исследуемому образцу, если интенсивность сравнима с уровнем 2 откалиброванного контроля). Однородность окрашивания, которая является неоднородным или однородным, также указывает на повышенную экспрессию FOLR1. Баллы интенсивности окрашивания и однородности окрашивания могут применяться отдельно или в комбинации (например, 2 гомо, 2 гетеро, 3 гомо, 3 гетеро и т.п.). В другом примере, повышение экспрессии FOLR1 может быть определено обнаружением увеличения по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере в 3 раза или по меньшей мере в 5 раз) относительно контрольных значений (например, уровня экспрессии в ткани или клетке субъекта, у которого рак отсутствует или присутствует рак, при котором значения FOLR1 не повышаются).[00165] In some embodiments, the cancer is a cancer that expresses FOLR1 (polypeptide or nucleic acid). In some embodiments, a FOLR1 binding agent is administered to a patient with elevated levels of FOLR1 expression, such as as described in US Published Application No. 2012/0282175 or International Published Application WO 2012/135675, both of which are incorporated herein by reference in their entirety. . Thus, in some embodiments of the invention, FOLR1 expression is measured immunohistochemically (IHC) to provide staining intensity scores and/or staining uniformity scores compared to a control (e.g., a calibrated control) showing a certain score (e.g., an intensity score of 3 is assigned to the test sample). if the intensity is comparable to
[00166] В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует FOLR1 на уровне 1 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак, который экспрессирует FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак легкого, который экспрессирует FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак легкого, который экспрессирует FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак яичника, который экспрессирует FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак яичника, который экспрессирует FOLR1 на уровне 3 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак эндометрия, который экспрессирует FOLR1 на уровне 1 гетеро или выше по данным IHC. В некоторых вариантах реализации изобретения рак представляет собой рак эндометрия, который экспрессирует FOLR1 на уровне 2 гетеро или выше по данным IHC.[00166] In some embodiments, the cancer is a cancer that expresses FOLR1 at
[00167] В некоторых вариантах реализации изобретения способ подавления роста опухоли включает введение субъекту терапевтически эффективного количества FOLR1-связывающего агента. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является человеком. В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта присутствует опухоль или опухоль удалена.[00167] In some embodiments, a method for inhibiting tumor growth comprises administering to a subject a therapeutically effective amount of a FOLR1 binding agent. In some embodiments of the invention, the subject is a human. In some embodiments, the subject has a tumor or the tumor has been removed.
[00168] Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ уменьшения туморогенности опухоли у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества FOLR1-связывающего агента. В некоторых вариантах реализации изобретения опухоль содержит раковые стволовые клетки. В некоторых вариантах реализации изобретения частоту встречаемости раковых стволовых клеток в опухоли уменьшают путем введения агента.[00168] In addition, the present invention provides a method of reducing the tumorigenicity of a tumor in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a FOLR1 binding agent. In some embodiments of the invention, the tumor contains cancer stem cells. In some embodiments of the invention, the frequency of occurrence of cancer stem cells in a tumor is reduced by administering an agent.
[00169] В настоящем изобретении дополнительно предлагаются фармацевтические композиции, содержащие один или несколько FOLR1-связывающих агентов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель. Такие фармацевтические композиции находят применение для подавления роста опухоли и лечения рака у пациентов - людей.[00169] The present invention further provides pharmaceutical compositions containing one or more of the FOLR1 binding agents described herein. In some embodiments of the invention, the pharmaceutical compositions further comprise a pharmaceutically acceptable carrier. Such pharmaceutical compositions find use in the suppression of tumor growth and the treatment of cancer in human patients.
[00170] В некоторых вариантах реализации изобретения препараты готовят для хранения и применения, объединяя очищенное антитело или агент по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем (например, носитель, вспомогательное вещество) (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000). Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, но не ограничиваясь этим, нетоксичные буферные вещества, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; соли, такие как натрия хлорид; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (например, октадецилдиметилбензил аммония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид; бензалкония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные полипептиды (например, менее чем около 10 остатков аминокислот); белки, такие как альбумин сыворотки, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; углеводы, такие как моносахариды, дисахариды, глюкоза, манноза или декстрины; хелатные агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белка); и неионные поверхностно-активные вещества, такие как Tween или полиэтиленгликоль (ПЭГ).[00170] In some embodiments, formulations are prepared for storage and use by combining the purified antibody or agent of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier (e.g., carrier, excipient) (Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Edition Mack Publishing, 2000 ). Suitable pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, non-toxic buffering agents such as phosphate, citrate, and other organic acids; salts such as sodium chloride; antioxidants including ascorbic acid and methionine; preservatives (for example, octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride; hexamethonium chloride; benzalkonium chloride; benzalkonium chloride; phenol, butyl or benzyl alcohol; alkyl parabens such as methyl or propyl paraben; catechol; resorcinol; cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol); low molecular weight polypeptides (eg, less than about 10 amino acid residues); proteins such as serum albumin, gelatin or immunoglobulins; hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine or lysine; carbohydrates such as monosaccharides, disaccharides, glucose, mannose or dextrins; chelating agents such as EDTA; sugars such as sucrose, mannitol, trehalose or sorbitol; salt-forming counterions such as sodium; metal complexes (eg Zn-protein complexes); and non-ionic surfactants such as Tween or polyethylene glycol (PEG).
[00171] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить любым количеством способов, для местного или системного лечения. Применение может быть местным (например, на слизистые оболочки, включая вагинальное и ректальное введение), например, трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки; ингаляционный (например, ингаляцией или инсуффляцией порошков или аэрозолей, в том числе, с помощью небулайзера; интратрахеально, интраназально, эпидермально и трансдермально); пероральным; или парентеральным, включая внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или интракраниальным (например, интратекальным или внутрижелудочковым) введением. В некоторых конкретных вариантах реализации изобретения введение производят внутривенно.[00171] The pharmaceutical compositions described herein can be administered in any number of ways, for local or systemic treatment. Application may be topical (eg, to mucous membranes, including vaginal and rectal administration), for example, transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders; inhalation (for example, by inhalation or insufflation of powders or aerosols, including using a nebulizer; intratracheal, intranasal, epidermal and transdermal); oral; or parenteral, including intravenous, intra-arterial, subcutaneous, intraperitoneal or intramuscular injection or infusion; or intracranial (eg, intrathecal or intraventricular) administration. In some specific embodiments of the invention, the administration is performed intravenously.
[00172] Антитело или иммуноконъюгат может быть объединено в фармацевтическом комбинированном препарате или схеме введения, в форме комбинированной терапии, со вторым соединением. В некоторых вариантах реализации изобретения второе соединение представляет собой стероид. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают введение стероида и иммуноконъюгата, что приводит к уменьшению головных болей по сравнению с введением только иммуноконъюгата.[00172] The antibody or immunoconjugate may be combined in a pharmaceutical combination formulation or regimen, in the form of a combination therapy, with a second compound. In some embodiments, the second compound is a steroid. In some embodiments, the methods include administering a steroid and an immunoconjugate that results in a reduction in headaches compared to administering the immunoconjugate alone.
[00173] Стероид можно вводить одновременно с иммуноконъюгатом, до введения иммуноконъюгата и/или после введения иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации изобретения стероид вводят в пределах около недели, около пяти дней, около трех дней, около двух дней или около одного дня или за 24 часа до введения иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации изобретения стероид вводят в пределах одного дня от введения иммуноконъюгата. В некоторых вариантах реализации изобретения стероид вводят несколько раз. В некоторых вариантах реализации изобретения стероид вводят от около одного дня до введения иммуноконъюгата и в тот же день, что и иммуноконъюгат. Стероид можно вводить любым количеством способов, включая, например, местное применение, ингаляционное, пероральное, парентеральное или интракраниальное введение. В некоторых вариантах реализации изобретения введение осуществляют перорально. В некоторых вариантах реализации изобретения введение осуществляют внутривенно. В некоторых вариантах реализации изобретения введение осуществляют как перорально, так и внутривенно.[00173] The steroid can be administered simultaneously with the immunoconjugate, before the administration of the immunoconjugate, and/or after the administration of the immunoconjugate. In some embodiments, the steroid is administered within about a week, about five days, about three days, about two days, or about one day, or 24 hours prior to administration of the immunoconjugate. In some embodiments of the invention, the steroid is administered within one day of the administration of the immunoconjugate. In some embodiments of the invention, the steroid is administered multiple times. In some embodiments, the steroid is administered from about one day prior to the administration of the immunoconjugate and on the same day as the immunoconjugate. The steroid can be administered by any number of routes, including, for example, topical, inhalation, oral, parenteral, or intracranial administration. In some embodiments of the invention, the introduction is carried out orally. In some embodiments of the invention, the administration is carried out intravenously. In some embodiments of the invention, the administration is carried out both orally and intravenously.
[00174] Дополнительно, антитело или иммуноконъюгат может быть объединено в фармацевтическом комбинированном препарате или схеме введения, в форме комбинированной терапии, с анальгетиком или другими терапевтическими средствами, которые предупреждают или лечат головные боли. Например, ацетаминофин и/или дефенгидрамин можно вводить в дополнение к введению антитела или иммуноконъюгата. Анальгетик можно вводить одновременно или после введения иммуноконъюгата, и это может быть осуществлено любым подходящим способом введения. В некоторых вариантах реализации изобретения болеутоляющее средство вводят перорально.[00174] Additionally, the antibody or immunoconjugate may be combined in a pharmaceutical combination formulation or regimen, in the form of combination therapy, with an analgesic or other therapeutic agents that prevent or treat headaches. For example, acetaminophine and/or defenhydramine may be administered in addition to administration of the antibody or immunoconjugate. The analgesic may be administered simultaneously with or after administration of the immunoconjugate, and this may be by any suitable route of administration. In some embodiments of the invention, the pain reliever is administered orally.
[00175] В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают введение первого соединения, которое является антителом или иммуноконъюгатом, второго соединения, которое является стероидом, и третьего соединения, которое является анальгетиком. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают введение первого соединения, которое представляет собой IMGN388, второго соединения, которое представляет собой дексаметазон, и третьего соединения, которое представляет собой ацетаминофин и/или дифенгидрамин.[00175] In some embodiments, the methods include administering a first compound that is an antibody or immunoconjugate, a second compound that is a steroid, and a third compound that is an analgesic. In some embodiments, the methods include administering a first compound that is IMGN388, a second compound that is dexamethasone, and a third compound that is acetaminophine and/or diphenhydramine.
[00176] Антитело или иммуноконъюгат может быть объединено в фармацевтической комбинированной композиции или схеме введения, в форме комбинированной терапии, со вторым соединением, обладающим противораковыми свойствами. Второе соединение в фармацевтической комбинированной композиции или схеме введения может обладать дополняющей активностью к ADC комбинации таким образом, что они не оказывают неблагоприятного воздействия друг на друга. Дополнительно предложены фармацевтические композиции, содержащие FOLR1-связывающий агент и второй противораковый агент.[00176] The antibody or immunoconjugate may be combined in a pharmaceutical combination composition or administration schedule, in the form of a combination therapy, with a second compound having anti-cancer properties. The second compound in a pharmaceutical combination composition or administration schedule may have complementary activity to the ADC combination such that they do not adversely affect each other. Additionally, pharmaceutical compositions containing a FOLR1 binding agent and a second anticancer agent are provided.
[00177][00177]
******
[00178] Варианты реализации изобретения в соответствии с данным документом могут быть дополнительно определены со ссылкой на следующие неограничивающие примеры, в которых подробно описано получение некоторых антител по настоящему изобретению и способов применения антител по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области техники будет очевидным, что множество модификаций материалов и способов может быть осуществлено без выхода за рамки объема настоящего изобретения.[00178] Embodiments of the invention in accordance with this document can be further defined with reference to the following non-limiting examples, which describe in detail the production of some antibodies of the present invention and methods of using the antibodies of the present invention. Those skilled in the art will appreciate that many modifications to materials and methods can be made without departing from the scope of the present invention.
ПримерыExamples
[00179] Необходимо понимать, что примеры и варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в свете этого будут предложены специалистами в данной области техники, и их следует рассматривать как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.[00179] It is to be understood that the examples and embodiments of the invention described herein are for illustrative purposes only, and that various modifications or changes in light thereof will be proposed by those skilled in the art and should be considered as being within the scope of the present invention.
Пример 1Example 1
Испытание дозы IMGN853 у пациентов-людей с раком.Dose trial of IMGN853 in human patients with cancer.
[00180] IMGN853 представляет собой конъюгат антитела-лекарственного средства (ADC), содержащий связывающееся с рецептором фолиевой кислоты 1 (FOLR1) антитело и высокоактивный майтанзиноид, DM4. IMGN853 ранее был описан в Международных опубликованных заявках WO 2011/106528, WO 2012/135675 и WO 2012/138749, и опубликованных заявках США № 2012/0009181, 2012/0282175 и 2012/0282282, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки в полном объеме. IMGN853 представляет собой huMov19-sSPDB-DM4, причем антитело huMov19 содержит вариабельную тяжелую цепь с последовательностью аминокислот SEQ ID NO: 3 и вариабельную легкую цепь с последовательностью аминокислот SEQ ID NO: 5. Белок FOLR1 экспрессируется с повышенными уровнями на многих солидных опухолях, особенно эпителиальном раке яичника (EOC), раке эндометрия, немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) и светлоклеточном раке почки.[00180] IMGN853 is an antibody drug conjugate (ADC) containing a folic acid receptor 1 (FOLR1) binding antibody and a highly active maytansinoid, DM4. IMGN853 has previously been described in International Published Applications WO 2011/106528, WO 2012/135675 and WO 2012/138749, and US Published Application Nos. 2012/0009181, 2012/0282175 and 2012/0282282, each of which is incorporated herein by reference in in full. IMGN853 is huMov19-sSPDB-DM4, wherein the huMov19 antibody contains a variable heavy chain with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3 and a variable light chain with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5. The FOLR1 protein is expressed at elevated levels in many solid tumors, especially epithelial ovarian cancer (EOC), endometrial cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC) and clear cell kidney cancer.
[00181] Было инициировано исследование для определения максимальной переносимой дозы (MTD) и рекомендованных доз фазы 2 (RP2D), а также оценки безопасности, фармакокинетики (PK), фармакодинамики (PD) и эффективности IMGN853. Исследование включало два компонента: компонент ускоренного титрования дозы, в соответствии с которым иммуноконъюгат IMGN853 вводили пациентам с любым видом FOLR1-экспрессирующих рефрактерных солидных опухолей, включая эпителиальный рак яичника (EOC) и другие FOLR1-экспрессирующие солидные опухоли, а также компонент терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой.[00181] A study was initiated to determine the maximum tolerated dose (MTD) and
[00182] В части исследования, касающейся ускоренного титрования, IMGN853 вводили внутривенно (IV) в 1-й день каждого 21-дневного цикла (3 недели). Двадцать девять пациентов были включены в исследование для получения семи уровней доз, варьирующих от 0,15 до 7,0 мг/кг IMGN85 в ускоренной части клинического исследования лекарственных препаратов и надежных данных, доступных в настоящее время для 23 пациентов. Отсутствуют исследования нежелательных эффектов, связанных с лекарственными средствами любой степени у первых 4 групп пациентов. Нежелательные явления, связанные с IMGN853 в дозе 5,0 мг/кг, были от легких до умеренных. В дозах по 5,0 и 7,0 мг/кг у 4 из 10 и у 5 из 5 пациентов, соответственно, отмечена офтальмологическая токсичность.[00182] In the accelerated titration portion of the study, IMGN853 was administered intravenously (IV) on
Таблица 1: Включение в исследование по типу опухолиTable 1: Study enrollment by tumor type
N=29N=29
Светло-клеточный КарциносаркомаOvarian cancer Serous Transitional cell
11
1 2
1 1
1
1
1 2
1
1
61
12 7
6 1
1 2
3
1 4
3
1
11
44
10
1
3
1 16
10
1
3
1
2 2
2
33
1
1 5
3 3
1
1
1 1
1
4
2
1
1 8
4
2
1
1
Светло-клеточныйRenal cell
2 2
2
25 25 _
25
4 4
4
2Подтвержденный частичный ответ
3Неподтвержденный частичный ответ и подтвержденный СА125 ответ у 1 пациента на дозу в 5,0 мг/кг
4Очаговый
5Отрицательный 1 CA125 response in 1 patient for every 3.3 mg/kg, 5.0 mg/kg and 7.0 mg/kg
2 Confirmed partial response
3 Unconfirmed partial response and confirmed CA125 response in 1 patient at a dose of 5.0 mg/kg
4 Focal
5 Negative
[00183] Площадь под фармакокинетической кривой лекарственного средства был измерена у 23 пациентов, и найдено, что, в общем, она увеличивается линейно, с периодом полувыведения при дозах ≥ 2,0 мг/кг около 5 дней. Один пациент с серозным раком эндометрия также имел СА125 ответ и неподтвержденный частичный ответ на 5 мг/кг. У трех пациентов с раком яичника зарегистрирован подтвержденный ответ CA125 (по одному при дозах в 7 мг/кг, 5 мг/кг и один на 3,3 мг/кг). Пациенты, получавшие IMGN853 в дозах, превышающих или равных 5,0 мг/кг, получали дексаметазон, 10 мг в/в (или эквивалент подобного стероида), за 30-60 минут до введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 (например, IMGN853).[00183] The area under the pharmacokinetic curve of the drug was measured in 23 patients, and found that, in general, it increases linearly, with a half-life at doses ≥ 2.0 mg/kg of about 5 days. One patient with serous endometrial cancer also had a CA125 response and an unconfirmed partial response to 5 mg/kg. Three patients with ovarian cancer had a confirmed CA125 response (one each at 7 mg/kg, 5 mg/kg, and one at 3.3 mg/kg). Patients treated with IMGN853 at doses greater than or equal to 5.0 mg/kg received
[00184] Фармакокинетические (PK) параметры приведены для Цикла 1 (только первый цикл введения для каждого пациента) испытания IMGN853 Фазы 1 (Фигуры 1A и Б). Показано, что клиренс IMGN853 быстрый при низких дозах (CL = 1,1 мл/час/кг) с периодом полувыведения около 35,4 часов или 1,5 дня. Клиренс снижается (CL = 0,4 мл/час/кг) при более высоких дозах, и при дозах ≥ 2,0 мг/кг период полувыведения возрастает до около 4 дней или около 5 дней. Показано, что площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и Cmax при более высоких дозах, в общем, также возрастают.[00184] Pharmacokinetic (PK) parameters are shown for Cycle 1 (only the first administration cycle for each patient) of the
[00185] Для дозы 7,0 мг/кг, у всех 5 пациентов возникла офтальмологическая токсичность. У одного пациента зарегистрирован дозолимитирующий точечный кератит 3 степени и помутнение зрения 2 степени, которые рассматриваются как определенно связанные с исследуемым лечением. Дополнительно, зарегистрировано помутнение зрения 3 степени, 2 степени и 1 степени, по 1 пациенту для каждого; все случаи рассматриваются как возможно или определенно связанные с лечением IMGN853. В результате, считалось, что максимальная переносимая доза при такой схеме введения (т.е. 1 раз в три недели) превышена на уровне дозы 7,0 мг/кг, и для всех пациентов, которые получали дозу в 7,0 мг/кг, доза была снижена до предыдущего уровня (5,0 мг/кг) и 7 других пациентов оценивали при дозе в 5 мг/кг. Вместе с 3-мя пациентами, которых лечили ранее, 10 пациентов получали лечение в дозе 5 мг/кг. В общей сложности из 10 пациентов с уровнем дозы в 5 мг/кг, 3 имели нечеткое зрение, включая 1 пациента с 3 степенью помутнения зрения, и у 2 больных отмечали изменения роговицы. Другие сопутствующие нежелательные явления 3 степени включали повышенную щелочную фосфатазу и 3 степень гипофосфатемии. Другие пациенты включены в исследование дозы на уровне в 3,3 мг/кг, чтобы дополнительно подтвердить профиль безопасности, наблюдаемый у 3 пациентов, которым первоначально назначили эту дозы. Анализ безопасности других 6 пациентов, у которых в настоящее время продолжается лечение в дозах 3,3 мг/кг, а IMGN853 хорошо переносится. На сегодняшний день у трех из девяти пациентов, прошедших лечение в дозах в 3,3 мг/кг было отмечены нежелательные явления, связанные с IMGN853, включая 2 степень периферической невропатии (1 пациент), 2 степень тошноты, утомления и повышения АСТ (1 пациент), и 1 пациент со 2 степенью рвоты.[00185] For the 7.0 mg/kg dose, all 5 patients experienced ophthalmic toxicity. One patient presented with dose-limiting
[00186] Как только будет определена MTD, исследование перейдет в фазу терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой. В трех группах терапии препаратом в дозе, достигнутой во время фазы повышения дозы препарата до максимально переносимой, будут оценены пациенты с FOLR1-белок положительным (1) резистентным к платине эпителиальным раком яичника; (2) рецидивирующим или рефрактерным эпителиальным раком яичника, и (3) рецидивирующим или рефрактерным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). Группы 2 и 3 будут включать оценку IMGN853 PD путем биопсии опухоли перед и после введения дозы и/или визуализации FLT-PET, соответственно. IMGN853 будут вводить в дозе по меньшей мере 3,3 мг/кг и, возможно, будут включены дозы 5,0 мг/кг, или даже такая высокая доза, как 6,0 мг/кг или даже 7,0 мг/кг. Изначально IMGN853 следует вводить со скоростью 1 мг/мин; через 30 минут скорость может быть увеличена до 3 мг/мин, при условии хорошей переносимости. В случае хорошей переносимости, через 30 минут введения со скоростью 3 мг/мин, скорость может быть увеличена до 5 мг/мин. Последующие инфузии можно проводить с переносимой скоростью.[00186] Once the MTD is determined, the study will move into the therapy phase with the drug at the dose reached during the escalation phase of the drug to the maximum tolerated dose. The three treatment arms at the dose reached during the escalation phase to the maximum tolerated dose will evaluate patients with FOLR1 protein-positive (1) platinum-resistant epithelial ovarian cancer; (2) relapsed or refractory epithelial ovarian cancer, and (3) relapsed or refractory non-small cell lung cancer (NSCLC).
[00187] Для всех доз IMGN853 на уровне 3,3 мг/кг или выше, будет включено профилактическое лечение стероидом с использованием протоколов, описанных в примере 2 (например, требуется включить лечение стероидом в дозе 10 мг дексаметазона в/в (или эквивалент подобного стероида) за 30-60 минут до введения IMGN853, и рекомендуется профилактическое введение дифенгидрамина HCl и ацетаминофена до введения IMGN853). Циклы повторяют до тех пор, пока (i) заболевание пациента не ухудшится, (ii) у пациента не возникнет неприемлемая токсичность, (iii) пациент не отзовет свое согласие, (iv) у пациента не возникнет сопутствующее заболевание, которое помешает дальнейшему проведению исследуемого лечения, или (v) участие пациента в исследовании не будет прекращено из-за несоблюдения предписаний врача или по административным причинам.[00187] For all doses of IMGN853 at or above 3.3 mg/kg, prophylactic steroid treatment using the protocols described in Example 2 would be included (e.g., steroid treatment at 10 mg IV dexamethasone (or equivalent) would be required). steroid) 30-60 minutes prior to IMGN853 administration, and prophylactic administration of diphenhydramine HCl and acetaminophen prior to IMGN853 administration is recommended). Cycles are repeated until (i) the patient's disease worsens, (ii) the patient develops unacceptable toxicity, (iii) the patient withdraws consent, (iv) the patient develops a comorbid condition that precludes further study treatment. , or (v) the patient's participation in the study will not be terminated due to non-compliance with physician orders or for administrative reasons.
[00188] Ответ оценивают, используя критерии RECIST и Международной интергруппы гинекологического рака (GCIG) (в зависимости от конкретного случая).[00188] Response is assessed using RECIST and Gynecological Cancer International Intergroup (GCIG) criteria (as applicable).
Пример 2Example 2
Профилактика инфузионной реакции на IMGN853 на основе стероидаPrevention of infusion reaction to IMGN853 based steroid
[00189] Для того, чтобы уменьшить вероятность инфузионной реакции, может применяться любой из следующих протоколов профилактики на основе стероида.[00189] In order to reduce the likelihood of an infusion reaction, any of the following steroid-based prophylaxis protocols may be used.
[00190] (1) Пациенты получают дексаметазон, 10 мг в/в (или эквивалент подобного стероида), за 30-60 минут до введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 (например, IMGN853).[00190] (1) Patients receive dexamethasone, 10 mg IV (or the equivalent of a similar steroid), 30-60 minutes prior to administration of an anti-FOLR1 immunoconjugate (eg, IMGN853).
[00191] (2) Пациенты получают дексаметазон, 10 мг в/в (или эквивалент подобного стероида) и дифенгидрамина HCl (25-50 мг в/в или п/о), с ацетаминофеном (325-650 мг в/в или п/о) или без него, за 30-60 минут до введения иммуноконъюгата против FOLR1 (например, IMGN853). Данный профилактический протокол рекомендован и остается на усмотрение каждого исследователя.[00191] (2) Patients receive dexamethasone, 10 mg IV (or the equivalent of a similar steroid) and diphenhydramine HCl (25-50 mg IV or PO), with acetaminophen (325-650 mg IV or PO). /o) or without it, 30-60 minutes prior to administration of the anti-FOLR1 immunoconjugate (eg, IMGN853). This prophylactic protocol is recommended and remains at the discretion of each investigator.
[00192] (3) Пациенты получают 8 мг (или эквивалент подобного стероида) дексаметазона перорально 2 раза в сутки за день до введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 (например, IMGN853). В день введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 (например, IMGN853), за 30-60 минут до введения иммуноконъюгата анти-FOLR1 (например, IMGN853) пациенты получают дексаметазон, 10 мг в/в (или эквивалент подобного стероида), дифенгидрамина HCl (25-50 мг в/в или п/в), с ацетаминофеном (325-650 мг в/в или п/о) или без него.[00192] (3) Patients receive 8 mg (or the equivalent of a similar steroid) dexamethasone orally 2 times a day the day before administration of the anti-FOLR1 immunoconjugate (eg, IMGN853). On the day of administration of the anti-FOLR1 immunoconjugate (eg, IMGN853), 30-60 minutes prior to administration of the anti-FOLR1 immunoconjugate (eg, IMGN853), patients receive dexamethasone, 10 mg IV (or an equivalent steroid), diphenhydramine HCl (25- 50 mg IV or PO), with or without acetaminophen (325–650 mg IV or PO).
(4) Стероиды (например, дексаметазон) вводят перорально в пределах 24 часов до инфузии.(4) Steroids (eg, dexamethasone) are administered orally within 24 hours prior to infusion.
Пример 3Example 3
Связь между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) IMGN853 и офтальмологической токсичностьюRelationship between area under the pharmacokinetic curve (AUC) of IMGN853 and ophthalmic toxicity
[00193] Для каждого пациента, которого лечили IMGN853 по протоколу, описанному в примерах 1 и 2, концентрацию IMGN853 в плазме измеряли в различные моменты времени по каждому циклу, в начале и в конце инфузии и продолжали измерять в течение 21 дня. Анализ фармакокинетических параметров (PK) выявил очевидную связь между Cmax и возникновением офтальмологической токсичности, которая характеризуется отложениями в роговице и потерей остроты зрения. Статистически значимая корреляция наблюдалась также на начальных уровнях воздействия, измеряемые площадью под кривой в течение первых 24 часов (AUC 0-24). (См. фигуры 2A-2В).[00193] For each patient treated with IMGN853 according to the protocol described in Examples 1 and 2, the plasma concentration of IMGN853 was measured at different time points for each cycle, at the beginning and at the end of the infusion, and continued to be measured for 21 days. Analysis of pharmacokinetic parameters (PK) revealed an obvious relationship between Cmax and the occurrence of ophthalmic toxicity, which is characterized by deposits in the cornea and loss of visual acuity. A statistically significant correlation was also observed at baseline exposure levels, as measured by area under the curve during the first 24 hours (AUC 0-24 ). (See figures 2A-2B).
[00194] В группах от 3,3 до 7,0 мг/кг, офтальмологическую токсичность наблюдали у 9 из 10 пациентов со значениями Cmax на уровне или выше 147,7 мкг/мл, отмеченные пунктирной линией на фигуре 2A. Пациентов со значениями Cmax ниже 147,7 мкг/мл с обнаруженной офтальмологической токсичностью не было. У всех (9/9) пациентов с AUC0-24 на уровне или выше 2785 ч*мкг/мл, отмеченных пунктирной линией на фигуре 2Б, обнаружена офтальмологическая токсичность, в то время, как ни один пациент ниже пунктирной линии не имел офтальмологической токсичности. Наличие эффекта наблюдали при дозах ≥ 3,3 мг/кг и не коррелировал с сообщениями об офтальмологической токсичности. Наименьшее значение Cmax у пациентов у которых отмечали эффект был 91,25 мкг/мл.[00194] In the 3.3 to 7.0 mg/kg groups, ophthalmic toxicity was observed in 9 of 10 patients with Cmax values at or above 147.7 μg/mL, indicated by the dotted line in Figure 2A. There were no patients with Cmax values below 147.7 μg / ml with detected ophthalmic toxicity. All (9/9) patients with AUC 0-24 at or above 2785 h*mcg/mL, marked with a dotted line in Figure 2B, had ophthalmic toxicity, while no patient below the dotted line had ophthalmic toxicity. . An effect was observed at doses ≥ 3.3 mg/kg and did not correlate with reports of ophthalmic toxicity. The lowest value of Cmax in patients in whom the effect was noted was 91.25 μg / ml.
[00195] У 24 пациентов, которых лечили либо 3,3 мг/кг, 5,0 мг/кг, или 7,0 мг/кг IMGN853, показатели Cmax выше порогового значения коррелирует с (обратимой) офтальмологической токсичностью при применении точного критерия Фишера, р = 0,00004. Значения AUC0-24 выше порогового уровня 2,741 ч*мкг/мл также коррелирует с (обратимой) офтальмологической токсичностью при применении точного критерия Фишера, p = 0,00001. На основании этих результатов и расчетов с использованием номинального времени и значений концентраций, было установлено, что у пациентов, имеющих Cmax более чем около 150 мк/мл или значения AUC0-24 более чем 2785 ч*мкг/мл, наиболее вероятно повышение частоты офтальмологической токсичности, и пациенты у которых отмечали эффект имели уровень Cmax по меньшей мере около 90 мкг/мг. Были разработаны стратегии модификации схем применения препарата в целях уменьшения видимой изменчивости в пределах каждого уровня дозы и достижения уровня Смах с оптимальной эффективностью и минимальной токсичностью для любой массы пациента.[00195] In 24 patients treated with either 3.3 mg/kg, 5.0 mg/kg, or 7.0 mg/kg IMGN853, Cmax values above cut-off correlate with (reversible) ophthalmic toxicity using Fisher's exact test , p = 0.00004. AUC 0-24 values above the cut-off level of 2.741 h*mcg/mL also correlate with (reversible) ophthalmic toxicity using Fisher's exact test, p = 0.00001. Based on these results and calculations using nominal time and concentration values, it was found that in patients with a Cmax of more than about 150 μg / ml or an AUC 0-24 value of more than 2785 h * μg / ml, an increase in the incidence of ophthalmic toxicity, and patients in whom the effect was noted had a Cmax level of at least about 90 μg / mg. Strategies have been developed to modify drug regimens in order to reduce apparent variability within each dose level and achieve Cmax levels with optimal efficacy and minimal toxicity for any patient weight.
Пример 4Example 4
Альтернативные способы применения IMGN853Alternative applications for IMGN853
[00196] Как описано выше в примере 3, корреляцию между значениями Смах более 150 мкг/мл или значениями AUC0-24 более 2785 ч*мкг / мл и частотой возникновения офтальмологической токсичности наблюдали по всем уровням доз. Кроме того, первоначальный анализ фармакокинетических параметров показал, что хотя Смах возрастает пропорционально дозе IMGN853, существует значительная вариация Смах, AUC 0-24 и объема распределения в пределах допустимых доз (фигура 3).[00196] As described above in Example 3, a correlation between Cmax values greater than 150 μg/ml or AUC 0-24 values greater than 2785 h*μg/ml and the incidence of ophthalmic toxicity was observed across all dose levels. In addition, the initial analysis of pharmacokinetic parameters showed that although Cmax increases in proportion to the dose of IMGN853, there is a significant variation in Cmax, AUC 0-24 and volume of distribution within acceptable doses (figure 3).
[00197] Изменения Cmax особенно заметны в группе с 5 мг/кг, где PK анализировали у 10 больных. Не было никаких явных изменений Cmax у одного и того же пациента по всем циклам, и время инфузии были похожи между пациентами и не были связаны с изменением Cmax. Анализ коварианты показал корреляцию между массой и Cmax. (фигура 4).[00197] Changes in Cmax are especially noticeable in the 5 mg/kg group, where PK was analyzed in 10 patients. There were no apparent changes in Cmax in the same patient across cycles, and infusion times were similar between patients and were not associated with a change in Cmax. Covariance analysis showed a correlation between mass and Cmax. (figure 4).
[00198] Объем распределения (Vss) представляет собой показатель объема плазмы крови для биологических препаратов и который не увеличивается линейно с массой. Когда значения Смах нормировали по Vss, разброс был уменьшен. Эти данные позволяют предположить, что, исследуя другие альтернативные способы применения, за исключением подходов основанных на общей массе тела, можно производить более равномерное дозирование по всей группе. С этой целью, значения Смах были определены с помощью альтернативных расчетов дозировки для всех пациентов, которых лечили по группам в дозах 3,3 (n=3), 5,0 (n=10) и 7 мг/кг (n=5). Рассчитанные значения Смах приводили к дозе в 5 мг/кг и сравнивали со значениями Смах, полученными от дозировок по общей массе тела (TBW). Площадь поверхности тела (BSA) была также рассмотрена, однако, значения Смах, основанные на дозировании по BSA, снизились, а изменчивость была затронута в минимальной степени и все еще наблюдали положительную корреляцию между весом и Смах, хотя и в меньшей степени. Также оценивали еще три альтернативные формулы: (1) идеальная масса тела (IBW), сухая масса тела (LBW), и скорректированная масса тела (ADJ). Формула для каждого IBW, LBW, ADJ и BSA приводится ниже:[00198] The volume of distribution (V ss ) is a measure of blood plasma volume for biologics and does not increase linearly with weight. When the Cmax values were normalized to Vss, the spread was reduced. These data suggest that by investigating other alternative routes of administration, other than approaches based on total body weight, more uniform dosing can be achieved across the group. To this end, Cmax values were determined using alternative dosing calculations for all patients treated by groups at doses of 3.3 (n=3), 5.0 (n=10) and 7 mg/kg (n=5) . Calculated Cmax values were adjusted to a dose of 5 mg/kg and compared with Cmax values derived from total body weight (TBW) dosages. Body surface area (BSA) was also considered, however, Cmax values based on BSA dosing decreased and variability was minimally affected and still showed a positive correlation between weight and Cmax, albeit to a lesser extent. Three more alternative formulas were also evaluated: (1) ideal body weight (IBW), lean body weight (LBW), and adjusted body weight (ADJ). The formula for each IBW, LBW, ADJ and BSA is given below:
Идеальная масса тела (IBW) Ideal body weight (IBW)
IBW (муж.) = 0,9H-88IBW (male) = 0.9H-88
IBW (жен.) = 0,9H-92IBW (female) = 0.9H-92
(где H=рост в см)(where H=height in cm)
Сухая масса тела (LBW)Lean body weight (LBW)
Мужчины = 1,10 x масса в кг - 128([масса в кг]2 ∕ [100 x рост в метрах]2)Men = 1.10 x weight in kg - 128([weight in kg] 2 ∕ [100 x height in meters] 2 )
Женщины = 1,07 x масса в кг - 148([масса в кг]2 ∕ [100 x рост в метрах]2) Women = 1.07 x weight in kg - 148([weight in kg] 2 ∕ [100 x height in meters] 2 )
Скорректированная идеальная масса тела (AIBW или ADJ) Adjusted ideal body weight (AIBW or ADJ)
IBW + 0,4(фактическая масса в кг - IBW)IBW + 0.4 (actual weight in kg - IBW)
Площадь поверхности тела (BSA) - Формула МостеллераBody Surface Area (BSA) - Mosteller Formula
BSA (м2) = (рост (см) x масса(кг) / 3600)½ BSA (m 2 ) = (height (cm) x weight (kg) / 3600) ½
Площадь поверхности тела (BSA) - формула БойдаBody surface area (BSA) - Boyd's formula
BSA (м2) = (0,0003207 x рост(см)0,3 x масса(г)(0,7285 - ( 0,0188 x log(г))]BSA ( m2 ) = (0.0003207 x height(cm) 0.3 x mass(g) (0.7285 - ( 0.0188 x log(g) )]
[00199] Средние значения Смах составили 93,06, 82,72, 110,77 и 137,46 мкг/мл для IBW, LBW, AIBW (ADJ) и TBW, соответственно. Кроме того, все три альтернативных показателя уменьшали стандартное отклонение в Смах (21,7, 20,5, 22,9 против 33,7 мкг/мл для TBW). (См. фигура 5).[00199] Mean Cmax values were 93.06, 82.72, 110.77 and 137.46 μg/ml for IBW, LBW, AIBW (ADJ) and TBW, respectively. In addition, all three alternative measures reduced the standard deviation in Cmax (21.7, 20.5, 22.9 vs. 33.7 µg/mL for TBW). (See figure 5).
[00200] Как уже говорилось выше, была выявлена положительная корреляция TBW и Cmax. На графике показано, что корреляционный анализ выявил отрицательную корреляционную связь IBW и LBW с массой. Дозирование по массе тела AIBW (ADJ) имела меньшую зависимость от массы тела (см. фигура 6) похожую на BSA, но с меньшей вариабельностью PK.[00200] As mentioned above, a positive correlation was found between TBW and Cmax. The graph shows that the correlation analysis revealed a negative correlation between IBW and LBW with mass. Dosing by body weight AIBW (ADJ) had a lower dependence on body weight (see figure 6) similar to BSA, but with less PK variability.
[00201] Дозирование по IBW, LBW или AIBW (ADJ) приводит к наименьшей зависимости от массы по сравнению с дозированием по TBW. Основываясь на текущих данных, дозирование по массе IBW (ADJ) приводит к меньшей дисперсии Cmax.[00201] IBW, LBW, or AIBW (ADJ) dosing results in the least weight dependency compared to TBW dosing. Based on current data, dosing by weight IBW (ADJ) results in a smaller dispersion of Cmax.
[00202] Значения AUC0-24 наблюдали у 24 пациентов, которые получали 3,3, 5 или 7 мг/кг IMGN853 на основе общей массы тела (см. фиг. 7 "фактическая TBW"). Кроме того, значения AUC0-24 наблюдали у 7 пациентов, которые получали 5 мг/кг IMGN853 в пересчете на скорректированную идеальную массу тела (см. фиг. 7 "5 фактическая ADJ"). Эти фактические значения, полученные от 24 пациентов, сравнивали с прогнозируемыми значениями, которые были получены с тех же пациентов, если бы они получали лечение в 5 мг/кг в пересчете на общую массу тела (фиг. 7 "TBW 5 мг/кг") или если бы они получали лечение в 5, 5,4 или 6 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела (фигура 7 "ADJ 5 мг/кг", "ADJ 5,4 мг/кг" и "ADJ 6 мг/кг") Как показано в таблице на фигуре 7, введение 5 мг/кг IMGN853 в пересчете на AIBW (ADJ) минимизирует количество пациентов, которые, по прогнозам, превысят пороговый уровень AUC0-24 2741 ч⋅мкг/мл, связанный с офтальмологической токсичностью. Кроме того, только 14 % из 7 пациентов, которые получали 5 мг/кг IMGN853 в пересчете на AIBW (ADJ), достигли величины AUC0-24 выше 2741 ч⋅мкг/мл, тогда как 38 % пациентов, которые получали 3,3, 5 или 7 мг/кг IMGN853 в пересчете на TBW, превысили этот уровень. Анализ AUC0-24 определил, что применение номинального времени и значений концентрации сводит к величине 2785 ч⋅мкг/мл. Когда производят пересчет, используя реальное время, происходит незначительное изменение величины AUC 0-24 и пороговое значение составляет 2741 ч⋅мкг/мл.[00202] AUC values of 0-24 were observed in 24 patients who received 3.3, 5, or 7 mg/kg IMGN853 based on total body weight (see FIG. 7 "actual TBW"). In addition, AUC values of 0-24 were observed in 7 patients who received 5 mg/kg IMGN853 in terms of adjusted ideal body weight (see Fig. 7 "5 actual ADJ"). These actual values from 24 patients were compared to predicted values from the same patients if they were treated at 5 mg/kg based on total body weight (Fig. 7 "
[00203] Пациенты затем получали лечение либо 5 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела, 6 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела, 5 мг/кг в пересчете на общую массу тела или 7 мг/кг в пересчете на общую массу тела. На фиг. 8 ("Фактический") показаны наблюдаемые у этих пациентов значения AUC0-24, и эти значения сравнивали с прогнозируемыми значениями ("прогнозируемые"), которые были бы получены, если бы все эти пациенты прошли лечение с 5 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела,6 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела, 5 мг/кг в пересчете на общую массу тела или 7 мг/кг в пересчете на общую массу тела. Дозировка в пересчете на скорректированную идеальную массу тела уменьшила вариабельность на начальных уровнях воздействия и снизила офтальмологические неблагоприятные явления как показано ниже в таблице 2. В частности, только один пациент, который получал 5 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела, столкнулся с нарушениями зрения 1 степени и три пациента, которые получали 6 мг/кг в пересчете на скорректированную идеальную массу тела, столкнулись с офтальмологической токсичностью 1-2 степени. Напротив, дозы в 5 мг/кг или более в пересчете на общую массу тела были связаны с большим количеством пациентов, имеющих офтальмологические нежелательные явления и офтальмологические побочные эффекты 3 степени.[00203] Patients then received treatment with either 5 mg/kg based on adjusted ideal body weight, 6 mg/kg based on adjusted ideal body weight, 5 mg/kg based on total body weight, or 7 mg/kg based on total body weight. In FIG. 8 ("Actual") shows the AUC values observed in these patients 0-24 and these values were compared with the predicted values ("predicted") that would be obtained if all these patients were treated with 5 mg/kg in terms of adjusted ideal body weight, 6 mg/kg based on adjusted ideal body weight, 5 mg/kg based on total body weight, or 7 mg/kg based on total body weight. Dosage based on adjusted ideal body weight reduced variability at baseline exposure levels and reduced ophthalmic adverse events as shown in Table 2 below. In particular, only one patient who received 5 mg/kg adjusted ideal body weight experienced abnormalities.
Таблица 2: Описанные офтальмологические нежелательные явления (OНЯ) с дозировками в пересчете на скорректированную идеальную массу тела (все обратимые)Table 2: Reported ocular adverse events (AEs) with dosages based on adjusted ideal body weight (all reversible)
1Побочные явления 4 степени. 1
2Один пациент сообщил о нарушениях зрения. 2 One patient reported visual impairment.
32-ая степень помутнения зрения и точечный кератит у 1 пациента; 2-ая степень ретинопатии у одного пациента; и 1-ая степень помутнения зрения и плавающие "мушки" у 1 пациента. 3 2nd degree blurred vision and punctate keratitis in 1 patient; 2nd degree retinopathy in one patient; and 1st degree blurred vision and floating "flies" in 1 patient.
Пример 5Example 5
Альтернативный режим введения IMGN853Alternative mode of administration IMGN853
[00204] Была разработана популяционная фармакокинетическая модель, основанная на максимальных и минимальных значениях (производные максимума и минимума) профилей концентрация-время IMGN853 со схемой дозирования каждые 3 недели (с возрастающей дозой). Фармакокинетика IMGN853, как указано выше, по-видимому, линейна в диапазоне исследуемых доз.[00204] A population pharmacokinetic model was developed based on the maximum and minimum values (derivatives of the maximum and minimum) of the concentration-time profiles of IMGN853 with a dosing regimen every 3 weeks (with increasing dose). The pharmacokinetics of IMGN853, as noted above, appear to be linear over the dose range studied.
[00205] Эта модель была применена для моделирования стационарной концентрации IMGN853 в следующих подходящих схем применения:[00205] This model has been applied to simulate the steady state concentration of IMGN853 in the following suitable application patterns:
От 1 до 2,5 мг/кг каждую неделю (10 уровней доз с шагом в 0,15 мг/кг).1 to 2.5 mg/kg every week (10 dose levels in 0.15 mg/kg increments).
От 2 до 5 мг/кг один раз в две недели (10 уровней доз с шагом в 0,3 мг/кг).2 to 5 mg/kg once every two weeks (10 dose levels in 0.3 mg/kg increments).
От 1 до 2,5 мг/кг один раз в неделю в течение четырех недель, а затем по одному разу в две недели в течение четырех недель (10 уровней доз с шагом в 0,15 мг/кг).1 to 2.5 mg/kg once a week for four weeks, then once every other week for four weeks (10 dose levels in increments of 0.15 mg/kg).
От 1 до 2,5 мг/кг один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом (10 уровней доз с шагом в 0,15 мг/кг).1 to 2.5 mg/kg once a week for three weeks according to a four-week regimen (10 dose levels in 0.15 mg/kg increments).
[00206] Схема применения один раз в неделю в течение четырех недель, а затем по одному разу в две недели в течение четырех недель привела с течением времени к наименьшему накоплению (т.е. индекс накопления составил 1), в то время как схема применения препарата один раз в неделю привела к наибольшему накоплению (т.е. индекс накопления составил 1,97). Один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом в целом позволило увеличить площадь под фармакокинетической кривой до ~3 раз, ограничивая Cmax ниже уровня при котором наблюдается офтальмологическая токсичность (таблица 3).[00206] The once weekly regimen for four weeks and then once every other week for four weeks resulted in the lowest accumulation over time (i.e. accumulation index was 1), while the application regimen drug once a week resulted in the largest accumulation (i.e. accumulation index was 1.97). Once a week for three weeks in accordance with the four-week regimen in general allowed to increase the area under the pharmacokinetic curve up to ~3 times, limiting Cmax below the level at which ophthalmic toxicity is observed (table 3).
Таблица 3Table 3
[00207] Популяционную фармакокинетическую модель также применяли для моделирования гипотетической совокупности из 500 пациентов с помощью метода Монте-Карло. Описательные статистические данные были получены для того, чтобы определить режимы дозирования у доли испытуемых с Cmax < 150 мкг/мл для оптимизации профиля безопасности IMGN853. В схеме применения препарата один раз в неделю в течение трех недель в соответствии с четырехнедельным режимом дозы в 1,5, 2,0 и 2,5 мг/кг привели в 99 %, 95 % и 90 % членов выборки к Cmax < 150 мкг/мл, соответственно.[00207] A population pharmacokinetic model was also used to simulate a hypothetical population of 500 patients using the Monte Carlo method. Descriptive statistics were obtained in order to determine dosing regimens in the proportion of subjects with C max < 150 μg/ml to optimize the safety profile of IMGN853. In a once-a-week regimen for three weeks in accordance with a four-week regimen, doses of 1.5, 2.0, and 2.5 mg/kg resulted in 99%, 95%, and 90% of the sample members to C max < 150 µg/ml, respectively.
Пример 6Example 6
Противоопухолевая активность Antitumor activity in vivoin vivo и прогнозируемая фармакокинетика многократного введения IMGN853 and predicted pharmacokinetics of repeated administration of IMGN853
[00208] Концентрацию интактного конъюгата IMGN853 в плазме крови, вводимого внутривенно в дозе 10 мг/кг самкам CD-1 мышей, определяли методом иммуноферментного анализа в различные контрольные моменты времени после инъекции. Фармакокинетические (PK) анализы проводили с применением стандартных алгоритмов модельно-независимым фармакокинетическим методом с помощью программы (201) WinNonlin, Профессиональная версия 6.1 (Pharsight, Маунтин-Вью, Калифорния). Определяли максимальную концентрацию (Cmax), общую площадь под кривой концентрация-время (AUC0-∞), конечный элиминационный период полувыведения (t1/2), системный клиренс (CL) и объем распределения в равновесном состоянии (Vss). Значения константы скорости первого порядка, для определения периода полувыведения (t1/2) конъюгата, оценивали с применением данных о концентрации с 1 по 28 день после введения. Значения константы скорости первого порядка, для определения периода полувыведения (t1/2) антитела, оценивали с применением данных о концентрации с 1 по 28 день после введения. На основании результатов измерения, полученных при дозе в 10 мг/кг, фармакокинетические модели создавали в WinNonlin с применением различных доз как в одно- так и многодозовых режимах введения. Полученные параметры были оценены в сравнении с противоопухолевой активностью IMGN853 при различных дозах и режимах введения в NCI-H2110 (немелкоклеточный рак легкого, НМРЛ) ксенотрансплантатах у самок мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом.[00208] Plasma concentration of intact IMGN853 conjugate administered intravenously at a dose of 10 mg/kg to female CD-1 mice was determined by enzyme immunoassay at various time points after injection. Pharmacokinetic (PK) analyzes were performed using standard algorithms in a model-independent pharmacokinetic method using (201) WinNonlin Professional version 6.1 (Pharsight, Mountain View, CA). The maximum concentration (Cmax), total area under the concentration-time curve (AUC 0-∞ ), terminal elimination half-life (t 1/2 ), systemic clearance (CL), and volume of distribution at steady state (Vss) were determined. First order rate constant values to determine the half-life (t 1/2 ) of the conjugate were evaluated using concentration data from
[00209] Когда IMGN853 вводили в виде однократной инъекции, то наблюдали дозазависимую противоопухолевую активность у NCI-H2110 модели. Все дозы (2,8, 5,6 и 8,5 мг/кг) проявляли высокую активность при значениях T/C <10 %, но с увеличенной дозой IMGN853 повышалось число полных регрессий опухоли (CR). Прогнозируемые фармакокинетические параметры плазмы крови также показали дозазависимое увеличение Cmax (максимальная сывороточная концентрация), Cavg (средняя сывороточная концентрация) и площади под фармакокинетической кривой (AUC 0-540 ч). Таким образом, показан прогнозируемый, основанный на PK параметрах плазмы крови, и дозозависимый характер интенсивности действия одноразовых доз IMGN853, как изображено на фигуре 9.[00209] When IMGN853 was administered as a single injection, a dose-dependent antitumor activity was observed in the NCI-H2110 model. All doses (2.8, 5.6 and 8.5 mg/kg) showed high activity at T/C values <10%, but with an increased dose of IMGN853, the number of complete tumor regressions (CR) increased. The predicted plasma pharmacokinetic parameters also showed a dose-dependent increase in Cmax (maximum serum concentration), Cavg (mean serum concentration) and area under the pharmacokinetic curve (AUC 0-540 h). Thus, the predictive, based on plasma PK parameters, and dose-dependent pattern of the intensity of action of single doses of IMGN853 is shown, as depicted in Figure 9.
[00210] В отличие от активности одноразовой дозы, многодозные режимы введения IMGN853 показали, что активность не зависит от Cmax (фигура 10). Введение IMGN853 в 2,8 мг/кг x 3 ежедневно или каждые 3 дня по режиму (общая доза составила 8,4 мг/кг) имела подобную активность с однократным введением препарата IMGN853 в 8,5 мг/кг. Интересно, что общая площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и средняя сывороточная концентрация (Cavg) конъюгата были сопоставимы среди исследуемых групп, в то время как Cmax была самой высокой в группе, в которой применяли единоразово 8,5 мг/кг. Активность наблюдаемая при многоразовых терапевтических воздействиях свидетельствует о том, что этот метод дозирования имеет большую активность, так как там были животные оставшиеся к концу исследования без опухолей, по сравнению с отсутствием животных без опухолей в группе с однократным введением препарата.[00210] In contrast to the activity of a single dose, multi-dose regimens of IMGN853 administration showed that the activity is independent of Cmax (figure 10). Administration of IMGN853 at 2.8 mg/kg x 3 daily or every 3 days of the regimen (total dose was 8.4 mg/kg) had similar activity with a single administration of IMGN853 at 8.5 mg/kg. Interestingly, the total area under the pharmacokinetic curve (AUC) and the mean serum concentration (Cavg) of the conjugate were comparable among the study groups, while Cmax was highest in the group that used a single dose of 8.5 mg/kg. The activity observed with multiple therapeutic exposures indicates that this dosing method has a greater activity, since there were animals remaining without tumors at the end of the study, compared with the absence of animals without tumors in the group with a single administration of the drug.
[00211] Дополнительно величины доз IMGN853 и режимы применения оценивали по активности против NCI-H2110 ксенотрансплантатов, по результатам, последовательно демонстрируя, что многодозовые режимы введения равноценны или более активны по своему воздействию нежели однократный прием препарата IMGN853. Прогнозируемая средняя сывороточная концентрация препарата IMGN853, вводимого однократно в 5,6 мг/кг IMGN853, была сравнима с ежедневным приемом препарата в 1,4 мг/кг в течение 3 дней. Несмотря на наличие более низкой суммарной дозы (4,2 мг/кг), Cmax и площади под фармакокинетической кривой (AUC 0-540) введение препарата в дозе 1,4 мг/кг в течение 3 дней было сопоставимо с противоопухолевой активностью in vivo (фигура 11). Эти результаты позволяют предположить, что поддержание определенной минимальной концентрации в плазме крови является критическим для активности препарата.[00211] Additionally, IMGN853 dose rates and application regimens were evaluated for activity against NCI-H2110 xenografts, with results consistently demonstrating that multi-dose regimens are equivalent or more potent in effect than single-dose IMGN853 preparation. The predicted mean serum concentration of IMGN853 given as a single dose of 5.6 mg/kg IMGN853 was comparable to a daily dose of 1.4 mg/kg for 3 days. Despite the presence of a lower total dose (4.2 mg/kg), Cmax and area under the pharmacokinetic curve (AUC 0-540 ), administration of the drug at a dose of 1.4 mg/kg for 3 days was comparable to in vivo antitumor activity ( figure 11). These results suggest that maintaining a certain minimum plasma concentration is critical to drug activity.
[00212] При еженедельном режиме введения IMGN853, согласованном с общей дозой к одной высокой дозе IMGN853, была обнаружена сопоставимая in vivo активность (фигура 12). Снова, поддержание средней концентрации в плазме крови выше минимального порога, необходимого для активности препарата при однократном введении IMGN853 (8,5 мг/кг) в результате чего чуть выше Cavg и AUC, но сопоставимые с общей активностью. Ключевое отличие прогнозируемых фармакокинетических параметров с однократным терапевтическим воздействием по сравнению с многодозовым режимом применения представляет собой резкое снижение Смах. Смах при еженедельном режиме применения препарата, по прогнозам, составит почти на 60 % ниже, чем Смах при однократном терапевтическом воздействии IMGN853. Поскольку нет никакой очевидной пользы от достижения более высокого Cmax, избегание более высоких концентраций в плазме крови может быть полезно для снижения токсичности.[00212] With a weekly regimen of IMGN853, consistent with a total dose of one high dose of IMGN853, comparable in vivo activity was found (Figure 12). Again, maintaining mean plasma concentrations above the minimum threshold required for drug activity with a single dose of IMGN853 (8.5 mg/kg) resulting in slightly higher Cavg and AUC, but comparable to total potency. The key difference in the predicted pharmacokinetic parameters with a single therapeutic exposure compared to the multi-dose regimen is a sharp decrease in Cmax. The Cmax with a weekly regimen of the drug is predicted to be almost 60% lower than the Cmax with a single therapeutic exposure to IMGN853. Since there is no apparent benefit from achieving a higher Cmax, avoidance of higher plasma concentrations may be beneficial in reducing toxicity.
[00213] Необходимо понимать, что раздел «Подробное описание сущности изобретения» и разделы «Сущность изобретения» и «Реферат» предназначены для интерпретации формулы изобретения. В разделах «Сущность изобретения» и «Реферат» сформулированы один или несколько, но не все, приведенные в качестве примера варианты реализации настоящего изобретения, предусмотренные изобретателем(ями), и таким образом, они не предназначены для ограничения настоящего изобретения и приложенной формулы изобретения каким-либо способом. [00213] It should be understood that the "Detailed Description" section and the "Summary" and "Abstract" sections are for interpretation of the claims. The Summary and Abstract sections set forth one or more, but not all, exemplary embodiments of the present invention as envisioned by the inventor(s), and thus are not intended to limit the present invention and the appended claims in any way. - either way.
[00214] Настоящее изобретение описано выше с помощью функциональных конструктивных блоков, иллюстрирующих выполнение указанных функций и их взаимоотношения. Границы этих функциональных конструктивных блоков в данном определены произвольно для удобства описания. Другие границы могут быть определены, до тех пор, пока надлежащим образом выполняются указанные функции и соблюдаются их взаимоотношения.[00214] The present invention has been described above in terms of functional building blocks illustrating the performance of these functions and their relationships. The boundaries of these functional building blocks are herein arbitrarily defined for convenience of description. Other boundaries may be defined, as long as these functions are properly performed and their relationship respected.
[00215] Вышеизложенное описание конкретных вариантов будет настолько полно раскрывать общую природу изобретения, что другие смогут, применяя знание обычного специалиста в пределах данной области техники, легко модифицировать и/или адаптировать для различных видов применения такие конкретные варианты, без ненужного экспериментирования, не выходя за рамки объема настоящего изобретения. Таким образом, такая адаптация и модификации находятся в пределах объема изобретения и диапазона эквивалентов раскрытых вариантов реализации изобретения, основываясь на изложении и указаниях, представленных в данном документе. Необходимо понимать, что фразеология или терминология в данном документе применяется с целью описания, но не ограничения, таким образом, что терминологию или фразеологию данного документа квалифицированный специалист должен интерпретировать в свете изложения и указаний.[00215] The foregoing description of specific embodiments will so fully disclose the general nature of the invention that others will be able, using the knowledge of one of ordinary skill in the art, to easily modify and/or adapt such specific embodiments for various uses, without undue experimentation, without going beyond scope of the present invention. Thus, such adaptations and modifications are within the scope of the invention and the range of equivalents of the disclosed embodiments of the invention, based on the presentation and guidance provided herein. It is to be understood that the phraseology or terminology in this document is used for the purpose of description and not limitation, such that the terminology or phraseology of this document is to be interpreted by a qualified person in light of the presentation and guidance.
[00216] Объем и контекст настоящего изобретения не должны быть ограничены никаким из вышеописанных приведенных в качестве примера вариантов реализации изобретения, но должны быть определены только в соответствии со следующей формулой изобретения и ее эквивалентами.[00216] The scope and context of the present invention should not be limited by any of the above-described exemplary embodiments of the invention, but should be defined only in accordance with the following claims and their equivalents.
--->--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙSEQUENCE LIST
<110> IMMUNOGEN, INC.<110> IMMUNOGEN, INC.
LUTZ, ROBERT J LUTZ, ROBERT J
PONTE, JOSE PONTE, JOSE
<120> СХЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОКОНЪЮГАТА АНТИ-FOLR1<120> ANTI-FOLR1 IMMUNOCONJUGATE APPLICATION REGIMENS
<130> 2921.055PC04/EKS/CLD<130> 2921.055PC04/EKS/CLD
<150> 61/888365<150> 61/888365
<151> 2013-10-08<151> 2013-10-08
<150> 61/888337<150> 61/888337
<151> 2013-10-08<151> 2013-10-08
<150> 61/948363<150> 61/948363
<151> 2014-03-05<151> 2014-03-05
<150> 62/004,815<150> 62/004.815
<151> 2014-05-29<151> 2014-05-29
<160> 16 <160> 16
<170> PatentIn версии 3.5<170> PatentIn version 3.5
<210> 1<210> 1
<211> 257<211> 257
<212> Белок<212> Protein
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 1<400> 1
Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val
1 5 10 15 1 5 10 15
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu
20 25 30 20 25 30
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly
35 40 45 35 40 45
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala
50 55 60 50 55 60
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys
85 90 95 85 90 95
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn
100 105 110 100 105 110
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg
115 120 125 115 120 125
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu
130 135 140 130 135 140
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp
145 150 155 160 145 150 155 160
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln
165 170 175 165 170 175
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile
180 185 190 180 185 190
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg
195 200 205 195 200 205
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu
210 215 220 210 215 220
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala
225 230 235 240 225 230 235 240
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu
245 250 255 245 250 255
Ser Ser
<210> 2<210> 2
<211> 771<211> 771
<212> ДНК<212> DNA
<213> Homo sapiens<213> Homo sapiens
<400> 2<400> 2
atggctcagc ggatgacaac acagctgctg ctccttctag tgtgggtggc tgtagtaggg 60atggctcagc ggatgacaac acagctgctg ctccttctag tgtgggtggc tgtagtaggg 60
gaggctcaga caaggattgc atgggccagg actgagcttc tcaatgtctg catgaacgcc 120gaggctcaga caaggattgc atgggccagg actgagcttc tcaatgtctg catgaacgcc 120
aagcaccaca aggaaaagcc aggccccgag gacaagttgc atgagcagtg tcgaccctgg 180aagcaccaca aggaaaagcc aggccccgag gacaagttgc atgagcagtg tcgaccctgg 180
aggaagaatg cctgctgttc taccaacacc agccaggaag cccataagga tgtttcctac 240aggaagaatg cctgctgttc taccaacacc agccaggaag cccataagga tgtttcctac 240
ctatatagat tcaactggaa ccactgtgga gagatggcac ctgcctgcaa acggcatttc 300ctatatagat tcaactggaa ccactgtgga gagatggcac ctgcctgcaa acggcatttc 300
atccaggaca cctgcctcta cgagtgctcc cccaacttgg ggccctggat ccagcaggtg 360atccaggaca cctgcctcta cgagtgctcc cccaacttgg ggccctggat ccagcaggtg 360
gatcagagct ggcgcaaaga gcgggtactg aacgtgcccc tgtgcaaaga ggactgtgag 420gatcagagct ggcgcaaaga gcgggtactg aacgtgcccc tgtgcaaaga ggactgtgag 420
caatggtggg aagattgtcg cacctcctac acctgcaaga gcaactggca caagggctgg 480caatggtggg aagattgtcg cacctcctac acctgcaaga gcaactggca caagggctgg 480
aactggactt cagggtttaa caagtgcgca gtgggagctg cctgccaacc tttccatttc 540aactggactt cagggtttaa caagtgcgca gtgggagctg cctgccaacc tttccatttc 540
tacttcccca cacccactgt tctgtgcaat gaaatctgga ctcactccta caaggtcagc 600tacttcccca cacccactgt tctgtgcaat gaaatctgga ctcactccta caaggtcagc 600
aactacagcc gagggagtgg ccgctgcatc cagatgtggt tcgacccagc ccagggcaac 660aactacagcc gaggggagtgg ccgctgcatc cagatgtggt tcgacccagc ccagggcaac 660
cccaatgagg aggtggcgag gttctatgct gcagccatga gtggggctgg gccctgggca 720cccaatgagg aggtggcgag gttctatgct gcagccatga gtggggctgg gccctgggca 720
gcctggcctt tcctgcttag cctggcccta atgctgctgt ggctgctcag c 771gcctggcctt tcctgcttag cctggcccta atgctgctgt ggctgctcag c 771
<210> 3<210> 3
<211> 118<211> 118
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vHC<223> huMov19 vHC
<400> 3<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Thr Val Thr Val Ser Ser
115 115
<210> 4<210> 4
<211> 112<211> 112
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vLCv1.00<223> huMov19 vLCv1.00
<400> 4<400> 4
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30 20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45 35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60 50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser
65 70 75 80 65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95 85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110 100 105 110
<210> 5<210> 5
<211> 112<211> 112
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vLCv1.60<223> huMov19 vLCv1.60
<400> 5<400> 5
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30 20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45 35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60 50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80 65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95 85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110 100 105 110
<210> 6<210> 6
<211> 15<211> 15
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vLC CDR1<223> huMov19 vLC CDR1
<400> 6<400> 6
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His
1 5 10 15 1 5 10 15
<210> 7<210> 7
<211> 7<211> 7
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vLC CDR2<223> huMov19 vLC CDR2
<400> 7<400> 7
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala
1 5 15
<210> 8<210> 8
<211> 9<211> 9
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vLC CDR3<223> huMov19 vLC CDR3
<400> 8<400> 8
Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr
1 5 15
<210> 9<210> 9
<211> 5<211> 5
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vHC CDR1<223> huMov19 vHC CDR1
<400> 9<400> 9
Gly Tyr Phe Met Asn Gly Tyr Phe Met Asn
1 5 15
<210> 10<210> 10
<211> 17<211> 17
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vHC CDR2 - определено по Kabat <223> huMov19 vHC CDR2 - determined by Kabat
<400> 10<400> 10
Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15 1 5 10 15
Gly gly
<210> 11<210> 11
<211> 10<211> 10
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vHC CDR2 - Определено по Abm<223> huMov19 vHC CDR2 - Determined by Abm
<400> 11<400> 11
Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe
1 5 10 1 5 10
<210> 12<210> 12
<211> 9<211> 9
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 vHC CDR3<223> huMov19 vHC CDR3
<400> 12<400> 12
Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
1 5 15
<210> 13<210> 13
<211> 448<211> 448
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 HC<223> huMov19 HC
<400> 13<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30 20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45 35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60 50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
65 70 75 80 65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110 100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125 115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140 130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160 145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175 165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190 180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205 195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220 210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240 225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255 245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270 260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285 275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300 290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320 305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335 325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350 340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365 355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380 370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400 385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415 405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430 420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445 435 440 445
<210> 14<210> 14
<211> 218<211> 218
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 LCv1.00<223> huMov19 LCv1.00
<400> 14<400> 14
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30 20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45 35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60 50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser
65 70 75 80 65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95 85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110 100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140 130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160 145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175 165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190 180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205 195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 210 215
<210> 15<210> 15
<211> 218<211> 218
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> huMov19 LCv1.60<223> huMov19 LCv1.60
<400> 15<400> 15
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30 20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45 35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60 50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80 65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95 85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110 100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125 115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140 130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160 145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175 165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190 180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205 195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 210 215
<210> 16<210> 16
<211> 17<211> 17
<212> Белок<212> Protein
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<223> muMov19 vHC CDR2 - определено по Kabat <223> muMov19 vHC CDR2 - determined by Kabat
<400> 16<400> 16
Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Asn Phe Lys Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp asp
<---<---
Claims (96)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/888,337 | 2013-10-08 | ||
| US61/888,365 | 2013-10-08 | ||
| US61/948,363 | 2014-03-05 | ||
| US62/004,815 | 2014-05-29 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016114708A Division RU2696579C2 (en) | 2013-10-08 | 2014-10-08 | Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2801307C1 true RU2801307C1 (en) | 2023-08-07 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120207771A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-08-16 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
| WO2012135675A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Immunogen, Inc. | Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120207771A1 (en) * | 2010-11-05 | 2012-08-16 | Morphotek Inc. | Folate receptor alpha as a diagnostic and prognostic marker for folate receptor alpha-expressing cancers |
| WO2012135675A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Immunogen, Inc. | Methods for increasing efficacy of folr1 cancer therapy |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020264270B2 (en) | Anti-FOLR1 immunoconjugate dosing regimens | |
| US20220378694A1 (en) | Anti-FOLR1 Immunoconjugate Dosing Regimens | |
| WO2015149018A1 (en) | Anti-folr1 immunoconjugate dosing regimens | |
| RU2801307C1 (en) | Anti-folr1 immunoconjugate application schemes |