RU2800873C1 - Tetrahydroisoquinoline compound as a potassium channels modulator, its preparation and application - Google Patents

Abstract

FIELD: medical chemistry.

SUBSTANCE: tetrahydroisoquinoline compound as a potassium channel modulator, its preparation and application. The invention relates to new tetrahydroisoquinoline compounds represented by formula (A), their preparation and use as a potassium channel modulator.

EFFECT: new compounds suitable for the prevention and/or treatment of diseases that respond to the activity of potassium channels.

10 cl, 7 tbl, 192 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Изобретение относится к области биомедицины, а именно к соединению тетрагидроизохинолина в качестве модулятора калиевых каналов, его получению и применению.SUBSTANCE: invention relates to the field of biomedicine, namely to a tetrahydroisoquinoline compound as a potassium channel modulator, its preparation and use.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART

Калиевый канал Kv7 представляет собой тип потенциал-зависимого канала ионов калия с низким порогом активации, медленной активацией и неинактивацией. Семейство калиевых каналов Kv7 состоит из пяти членов (Kv7.1-Kv7.5) с одинаковой топологией, где функциональный канал состоит из ч етырех субъединиц, а каждая субъединица содержит шесть трансмембранных фрагментов (S1-S6). Среди них S4 представляет собой область, чувствительную к разности потенциалов, что играет важную роль в определении изменений мембранного потенциала и контроле конформационных изменений; S5-S6 являются основными компонентами области просвета канала, а также основной областью комбинирования и действия активаторов калиевых каналов. Калиевый канал Kv7.1 представляет собой ненейрональный проводящий путь, который распределяется во внешней периферической ткани, экспрессируется в сердце, опосредованно воздействуя на медленный ток I_ks миокарда, и его мутация может приводить к синдрому удлиненного интервала QT. Калиевые каналы Kv7.2-Kv7.5 служат основой нейронального М-тока, широко распределены в нервной системе и обладают разнообразной физиологической активностью. Мутации генов калиевых каналов Kv7.2 и Kv7.3 могут приводить к ряду разных картин эпилепсии, таких как доброкачественные семейные неонатальные судороги (BFNC), что в полной мере демонстрирует роль M-тока в регуляции возбудимости нейронов. Калиевый канал Kv7.4 высоко экспрессируется в наружных волосковых клетках улитки и слуховом ядре мозгового ствола, и его мутация может вызывать наследственную глухоту. Калиевый канал Kv7.5 высоко экспрессируется в скелетных мышцах и головном мозге, и его мутация может вызывать ретинопатию. Особенностью многих заболеваний, таких как эпилепсия, тревожность, глухота и т.д., является высокая возбудимость мембран, а калиевые каналы Kv7, которые являются молекулярной основой М-тока, могут открываться путем определения изменений мембранного потенциала, активируя тем самым ингибирующий калиевый ток, который контролирует возбудимость мембран, благодаря чему калиевые каналы Kv7 играют важную роль при болях и психических заболеваниях, проявляющихся высокой нервной возбудимостью.The potassium channel Kv7 is a type of voltage-gated potassium ion channel with a low activation threshold, slow activation and non-inactivation. The Kv7 family of potassium channels consists of five members (Kv7.1-Kv7.5) with the same topology, where the functional channel consists of four subunits, and each subunit contains six transmembrane fragments (S1-S6). Among them, S4 is a potential difference sensitive region, which plays an important role in detecting changes in membrane potential and controlling conformational changes; S5-S6 are the main components of the channel lumen area, as well as the main area of combination and action of potassium channel activators. The potassium channel Kv7.1 is a non-neuronal pathway that is distributed in the outer peripheral tissue, expressed in the heart, indirectly affecting the slow myocardial current I _ks , and its mutation can lead to long QT syndrome. Potassium channels Kv7.2-Kv7.5 serve as the basis of neuronal M-current, are widely distributed in the nervous system and have a variety of physiological activities. Mutations in the potassium channel genes Kv7.2 and Kv7.3 can lead to a number of different patterns of epilepsy, such as benign familial neonatal seizures (BFNC), which fully demonstrates the role of M current in the regulation of neuronal excitability. The potassium channel Kv7.4 is highly expressed in the outer hair cells of the cochlea and the auditory nucleus of the brainstem, and its mutation can cause hereditary deafness. The potassium channel Kv7.5 is highly expressed in skeletal muscle and brain, and its mutation can cause retinopathy. A feature of many diseases, such as epilepsy, anxiety, deafness, etc., is the high excitability of membranes, and potassium channels Kv7, which are the molecular basis of the M-current, can open by detecting changes in the membrane potential, thereby activating the inhibitory potassium current, which controls the excitability of membranes, due to which potassium channels Kv7 play an important role in pain and mental illness, manifested by high nervous excitability.

Ретигабин является препаратом для лечения эпилепсии. Регистрационное свидетельство на этот препарат было получено в Соединенном Королевстве, Германии и Дании. В исследованиях подтвердилось, что действие препарата Ретигабин связано с потенциал-зависимыми каналами ионов калия (KCNQ), и его основной механизм действия заключается в регулировании калиевых токов М-типа путем воздействия на каналы KCNQ2/3.Retigabine is a drug for the treatment of epilepsy. Marketing authorization for this product has been obtained in the United Kingdom, Germany and Denmark. Studies have confirmed that the action of Retigabine is associated with voltage-dependent potassium ion channels (KCNQ), and its main mechanism of action is the regulation of M-type potassium currents by acting on the KCNQ2 / 3 channels.

Ретигабин (RTG) является первым активатором калиевых каналов Kv7 для лечения эпилепсии с парциальными приступами у взрослых, который поступил на рынок в 2011 г. Помимо эпилепсии, RTG также может применяться для лечения тревожности, невралгии, нейродегенеративных заболеваний и т.д. RTG может эффективно снижать или предотвращать приступы в разных моделях эпилепсии. RTG оказывает эффективное противоэпилептическое действие как на тонические судороги при воздействии максимального электрошока (МЭШ), так и на клонические судороги, вызываемые пентилентетразолом. Кроме того, RTG также может предотвращать судороги, вызванные N-метил-D-аспартатом (NMDA), пенициллином, пикротоксином, каиновой кислотой (KA) и т.д. Модель инициации подходит для скрининга разных противоэпилептических препаратов, и RTG на этой модели проявляет более сильный эффект, чем на других моделях. Из-за сильного воздействия RTG на все калиевые каналы семейства Kv7 и на другие каналы, его низкая селективность делает его потенциально нежелательным. В широком ряде литературных источников сообщается о том, что RTG имеет высокую частоту нежелательных явлений, связанных с центральной нервной системой, что может приводить к головокружению, утомляемости, афазии, нарушениям речи, нарушениям равновесия и другим нежелательным реакциям, в том числе к камням в почках, задержке мочи и другим заболеваниям почек и мочевыделительной системы, к болезням сердца, например, к внезапной остановке сердца, неустойчивой желудочковой тахикардии, а также может вызывать обесцвечивание сетчатки, синюю или фиолетовую пигментацию на коже, ногтях и тому подобное.Retigabine (RTG) is the first Kv7 potassium channel activator for the treatment of epilepsy with partial seizures in adults, which entered the market in 2011. In addition to epilepsy, RTG can also be used to treat anxiety, neuralgia, neurodegenerative diseases, etc. RTG can effectively reduce or prevent seizures in different models of epilepsy. RTG has an effective antiepileptic effect on both tonic convulsions under the influence of maximum electric shock (MES) and clonic convulsions caused by pentylenetetrazole. In addition, RTG can also prevent seizures caused by N-methyl-D-aspartate (NMDA), penicillin, picrotoxin, kainic acid (KA), etc. The initiation model is suitable for the screening of various antiepileptic drugs, and RTG on this model shows a stronger effect than on other models. Due to the strong effect of RTG on all potassium channels of the Kv7 family and other channels, its low selectivity makes it potentially undesirable. A wide range of literature reports that RTG has a high incidence of adverse events related to the central nervous system, which can lead to dizziness, fatigue, aphasia, speech disorders, balance disorders and other adverse reactions, including kidney stones , urinary retention and other diseases of the kidneys and urinary system, heart disease, such as sudden cardiac arrest, non-sustained ventricular tachycardia, and can also cause retinal discoloration, blue or purple pigmentation on the skin, nails, and the like.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Целью настоящего изобретения является предоставление соединения по формуле А, способа его получения и его использования в качестве регулятора калиевых каналов.The purpose of the present invention is to provide a compound of formula A, a process for its preparation and its use as a potassium channel regulator.

В первом аспекте настоящего изобретения предложено соединение по формуле А или его фармацевтически приемлемая соль,In a first aspect of the present invention, there is provided a compound of formula A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

гдеWhere

R₁ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_6-10 арильной группы и 4-7-членной гетероарильной группы, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_3-6 циклоалкильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_3-6 циклоалкоксигруппы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _6-10 aryl group and a 4-7 membered heteroaryl group containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, where substitution means substitution with one or more substituents selected from from the group consisting of halogen, nitro group, cyano group, C _1-6 alkyl group, C _3-6 cycloalkyl group, C _1-6 alkoxy group, C _3-6 cycloalkoxy group, halogenated C _1-6 alkyl group, halogenated C _3-6 a cycloalkyl group, a halogenated C _1-6 alkoxy group, a halogenated C _3-6 cycloalkoxy group, —NR ₈ R ₉ and an ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6 алкильной группы и галогенированной C_1-6 алкильной группы;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, a C _1-6 alkyl group, and a halogenated C _1-6 alkyl group;

либо R₂ и R₃ вместе с их соответствующим подсоединенным C образуют C_3-10 циклоалкильную группу, при этом циклоалкильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкильной группы и галогенированной C_1-6 алкильной группы;or R ₂ and R ₃ together with their respective attached C form a C _3-10 cycloalkyl group, wherein the cycloalkyl group may be substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl group and halogenated C _1-6 alkyl group;

R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы и галогенированной C_1-6 алкоксигруппы;R ₄ and R ₅ are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, halogenated C _1-6 alkyl group and halogenated C _1-6 alkoxy group;

R₆ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и C_3-6 циклоалкоксигруппы, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкоксигруппы, C_2-6 алкенильной группы, C_2-6 алкинильной группы и C3-6 циклоалкильной группы;R ₆ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _1-6 alkyl group, a C _3-6 cycloalkyl group, a C _1-6 alkoxy group, and a C _3-6 cycloalkoxy group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen, a nitro group, a cyano group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a halogenated C _1-6 alkyl group, a halogenated C _1-6 alkoxy group, a C _2-6 alkenyl group, a C _2-6 alkynyl group, and C3-6 cycloalkyl group;

n выбирают из группы чисел, состоящей из 1, 2 и 3;n is selected from the group of numbers consisting of 1, 2 and 3;

W представляет собой C-R₇ или N;W is CR ₇ or N;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и галогенированной C_1-6 алкоксигруппы;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C _1-6 alkyl, halogenated C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and halogenated C _1-6 alkoxy;

R₈ и R₉ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкильной группы и галогенированной C_1-6 алкильной группы;R ₈ and R ₉ are independently selected from the group consisting of hydrogen, a C _1-6 alkyl group, and a halogenated C _1-6 alkyl group;

либо R₈ и R₉ вместе с их соответствующим подсоединенным N образуют 3-10-членную азациклоалкильную группу.or R ₈ and R ₉ together with their respective attached N form a 3-10 membered azacycloalkyl group.

В другом предпочтительном варианте осуществленияIn another preferred embodiment

R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_3-6 циклоалкильной группы, галогенированный C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_3-6 циклоалкоксигруппы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ represents a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkoxy, a halogenated C _1-6 alkyl group, a halogenated C _3-6 cycloalkyl group, a halogenated C _1-6 alkoxy group, a halogenated C _3-6 cycloalkoxy group, -NR ₈ R ₉ and an ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium;

R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl;

R₆ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы и C_3-6 циклоалкильной группы, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкильной группы и C_3-6 циклоалкильной группы;R ₆ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _1-6 alkyl group and a C _3-6 cycloalkyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halo, a C _1-6 alkyl group, and C _3-6 cycloalkyl group;

n является 1;n is 1;

W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group.

В другом предпочтительном варианте осуществленияIn another preferred embodiment

R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_3-6 циклоалкильной группы, галогенированный C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_3-6 циклоалкоксигруппы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ represents a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkoxy, a halogenated C _1-6 alkyl group, a halogenated C _3-6 cycloalkyl group, a halogenated C _1-6 alkoxy group, a halogenated C _3-6 cycloalkoxy group, -NR ₈ R ₉ and an ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium;

R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl;

R₆ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы и C_3-6 циклоалкильной группы, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкильной группы;R ₆ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _1-6 alkyl group and a C _3-6 cycloalkyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halo and a C _1-6 alkyl group;

n является 1;n is 1;

W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group.

В другом предпочтительном варианте осуществленияIn another preferred embodiment

R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_3-6 циклоалкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, галогенированной C_3-6 циклоалкильной группы, галогенированный C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_3-6 циклоалкоксигруппы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ represents a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, C _1-6 alkoxy, C _3-6 cycloalkoxy, a halogenated C _1-6 alkyl group, a halogenated C _3-6 cycloalkyl group, a halogenated C _1-6 alkoxy group, a halogenated C _3-6 cycloalkoxy group, -NR ₈ R ₉ and an ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium;

R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl;

R₆ выбирают из группы, состоящей из , и ;R ₆ is selected from the group consisting of , And ;

n является 1;n is 1;

W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group.

В другом предпочтительном варианте осуществленияIn another preferred embodiment

R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkyl, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium;

R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl;

R₆ выбирают из группы, состоящей из , и ;R ₆ is selected from the group consisting of , And ;

n является 1;n is 1;

W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group.

В другом предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;In another preferred embodiment, R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _{1 -6} alkyl group, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group;

R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium;

R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl;

R₆ представляет собой ;R ₆ is ;

n является 1;n is 1;

W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ;

R₇ выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена;R ₇ is selected from the group consisting of hydrogen and halogen;

R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group.

В другом предпочтительном варианте соединение выбрано из группы, состоящей из:In another preferred embodiment, the compound is selected from the group consisting of:

Во втором аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения соединения согласно первому аспекту изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, состоящий из следующих этапов:In a second aspect of the present invention, there is provided a process for preparing a compound according to the first aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:

где:Where:

X выбирают из группы, состоящей из галогена, -B(OH)2 и -OTf;X is selected from the group consisting of halogen, -B(OH)2 and -OTf;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n и W определены, как указано в первом аспекте изобретения.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n and W are defined as indicated in the first aspect of the invention.

В третьем аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей.In a third aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers and a therapeutically effective amount of one or more compounds according to the first aspect of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

В четвертом аспекте настоящего изобретения предлагается использование соединения по первому аспекту настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для профилактики и/или лечения заболеваний, реагирующих на активность калиевых каналов.In a fourth aspect of the present invention, the use of the compound of the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases responsive to potassium channel activity.

В другом предпочтительном воплощении заболевание, реагирующее на активность калиевых каналов, представляет собой заболевание центральной нервной системы.In another preferred embodiment, the potassium channel responsive disease is a disease of the central nervous system.

В другом предпочтительном варианте осуществления заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из эпилепсии, судорог, воспалительной боли, нейропатической боли, мигрени, депрессии, тревожного расстройства, инсульта, болезни Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, злоупотребления кокаином, никотиновой абстиненции, алкогольной абстиненции и шума в ушах.In another preferred embodiment, the central nervous system disease is selected from the group consisting of epilepsy, seizures, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorder, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, ***e abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal, and noise. in the ears.

Следует понимать, что в настоящем изобретении все технические признаки, конкретно описанные выше и ниже (например, в приведенных примерах), могут комбинироваться друг с другом, образуя тем самым новые или предпочтительные технические решения, которые не будут описываться здесь по отдельности.It should be understood that in the present invention, all the technical features specifically described above and below (for example, in the examples) can be combined with each other, thereby forming new or preferred technical solutions that will not be described here separately.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

После продолжительных и углубленных исследований авторами настоящего изобретения было неожиданно получено соединение по формуле А, имеющее высокую активность в отношении открывания калиевых каналов, превосходную фармакокинетику (например, по показателям мозгового кровообращения и т.д.), эффективность in vivo, безопасность и новую структуру, полученную путем структурной оптимизации. На основании этого изобретателями было совершено настоящее изобретение.After long and in-depth studies, the inventors of the present invention unexpectedly obtained a compound of formula A having high potassium channel opening activity, excellent pharmacokinetics (for example, in terms of cerebral circulation, etc.), in vivo efficacy, safety, and a novel structure, obtained by structural optimization. Based on this, the present invention was made by the inventors.

ТЕРМИНЫTERMS

В настоящем изобретении, если не указано иное, используемые термины имеют общепринятые значения, которые хорошо известны специалистам в данной области.In the present invention, unless otherwise indicated, the terms used have conventional meanings that are well known to those skilled in the art.

В настоящем изобретении термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.In the present invention, the term "halogen" means F, Cl, Br, or I.

В настоящем изобретении «C1-C6 алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, включающую 1-6 атомов углерода, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, неопентильную, трет-пентильную или аналогичные группы.In the present invention, "C1-C6 alkyl group" means a linear or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, neopentyl, t-pentyl or the like groups. .

В настоящем изобретении термин «C2-C6 алкенильная группа» означает алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 2-6 атомов углерода, содержащую двойную связь, куда включаются, помимо прочего, винильная, пропенильная, бутенильная, изобутенильная, пентенильная, гексенильная и другие группы.In the present invention, the term "C2-C6 alkenyl group" means a straight or branched chain alkenyl group having 2-6 carbon atoms, containing a double bond, which includes, but is not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, and others. groups.

В настоящем изобретении термин «C2-C6 алкинильная группа» означает линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, содержащую тройную связь, куда включаются, помимо прочего, этинильная, пропинильная, бутинильная, изобутинильная, пентинильная и гексинильная и другие группы.In the present invention, the term "C2-C6 alkynyl group" means a linear or branched alkynyl group having 2-6 carbon atoms containing a triple bond, which includes, but is not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl and hexynyl and other groups.

В настоящем изобретении термин «C3-C8 циклоалкильная группа» означает циклическую алкильную группу, имеющую 3-8 атомов углерода в кольце, куда включаются, помимо прочего, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная, циклооктильная и другие группы. Термины «C3-C6 циклоалкильная группа» и «C3-C10 циклоалкильная группа» имеют аналогичные значения.In the present invention, the term "C3-C8 cycloalkyl group" means a cyclic alkyl group having 3-8 carbon atoms in the ring, which includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and other groups. The terms "C3-C6 cycloalkyl group" and "C3-C10 cycloalkyl group" have similar meanings.

В настоящем изобретении термин «C1-C6 алкоксигруппа» означает алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1-6 атомов углерода, куда включаются, помимо прочего, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа и бутоксигруппа и другие группы. Предпочтительно указывается C1-C4 алкоксигруппа.In the present invention, the term “C1-C6 alkoxy group” means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which includes, but is not limited to, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group and butoxy group and other groups. Preferably, a C1-C4 alkoxy group is indicated.

В настоящем изобретении термин «ароматическое кольцо» или «арильная группа» имеет одинаковое значение, предпочтительно указывается «C6-C10 арильная группа». Термин «C6-C10 арильная группа» означает ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода в кольце, которое не содержит гетероатомов, например, фенильную группу, нафтильную группу и другие группы. Термины «C6-10 арильная группа» и «C6-C10 арильная группа» имеют одинаковое значение, и другие схожие термины имеют аналогичную эквивалентность.In the present invention, the term "aromatic ring" or "aryl group" has the same meaning, preferably "C6-C10 aryl group" is indicated. The term "C6-C10 aryl group" means an aromatic ring having 6-10 carbon atoms in the ring which does not contain heteroatoms such as a phenyl group, a naphthyl group and other groups. The terms "C6-10 aryl group" and "C6-C10 aryl group" have the same meaning, and other similar terms have a similar equivalence.

В настоящем изобретении термин «ароматический гетероцикл» или «гетероарильная группа» имеет одинаковое значение и означает гетероароматическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов. Например, «C3-C10 гетероарильная группа» означает ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота и 3-10 атомов углерода. Неограничивающими примерами являются фурильная, тиенильная, пиридильная, пиразолильная, пирролильная, N-алкилпирролильная, пиримидинильная, пиразинильная, имидазолильная, тетразолильная и другие группы. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо. Гетероарильная группа может быть может быть замещенной или незамещенной.In the present invention, the term "aromatic heterocycle" or "heteroaryl group" has the same meaning and means a heteroaromatic group containing one or more heteroatoms. For example, "C3-C10 heteroaryl group" means an aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and 3-10 carbon atoms. Non-limiting examples are furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl and other groups. The heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring. The heteroaryl group may be substituted or unsubstituted.

В настоящем изобретении термин «галогенированный» означает замещение на галоген.In the present invention, the term "halogenated" means substitution for halogen.

В настоящем изобретении термин «замещенный» означает один или несколько атомов водорода в отдельно взятой группе, замещенных отдельно взятыми заместителями. Отдельно взятыми заместителями являются заместители, описанные выше, или заместители, встречающиеся в соответствующих примерах. Если не указано иное, замещенная группа может иметь заместитель, выбранный из отдельно взятой группы, в любом замещаемом положении группы, при этом заместитель в каждом положении может быть одинаковым или разным. Специалистам в данной области должно быть понятно, ч то комбинации заместителей, предусмотренные настоящим изобретением, представляют собой такие комбинации, которые являются стабильными или которые можно получить путем химического синтеза. Заместители представляют собой, в качестве примера (но не ограничиваясь этим): галоген, гидроксильную группу, карбоксильную группу (-COOH), C1-C6 алкильную группу, C2-C6 алкенильную группу, C2-C6 алкинильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, 3-12-членную гетероциклильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, C1-C8 альдегидную группу, C2-C10 ацильную группу, C2-C10 сложноэфирную группу, аминогруппу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C10 сульфонильную группу и т.п.In the present invention, the term "substituted" means one or more hydrogen atoms in a particular group, substituted by individual substituents. Individual substituents are those described above or substituents occurring in the respective examples. Unless otherwise indicated, a substituted group may have a substituent selected from a single group at any substitutable position of the group, and the substituent at each position may be the same or different. Those skilled in the art will appreciate that the combinations of substituents contemplated by the present invention are those combinations that are stable or that can be obtained by chemical synthesis. Substituents are, by way of example (but not limited to): halogen, hydroxyl group, carboxyl group (-COOH), C1-C6 alkyl group, C2-C6 alkenyl group, C2-C6 alkynyl group, C3-C8 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclyl group, aryl group, heteroaryl group, C1-C8 aldehyde group, C2-C10 acyl group, C2-C10 ester group, amino group, C1-C6 alkoxy group, C1-C10 sulfonyl group, and the like.

В настоящем изобретении термин «несколько» независимо означает 2, 3, 4, 5 или 6.In the present invention, the term "multiple" independently means 2, 3, 4, 5, or 6.

В настоящем изобретении термин 1-6 означает 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Аналогичные значения имеют и другие схожие термины.In the present invention, the term 1-6 means 1, 2, 3, 4, 5 or 6. Other similar terms have similar meanings.

СоединениеCompound

Изобретение относится к соединению, представленному формулой A, или к его фармацевтически приемлемой соли,The invention relates to a compound represented by formula A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n и W определены, как указано выше.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n and W are defined as above.

В другом предпочтительном варианте осуществления любой элемент из R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n и W в соединении представляет собой соответствующую группу в отдельно взятом соединении.In another preferred embodiment, any of R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n and W in the compound is the corresponding group in the single compound.

Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, образованную соединением по настоящему изобретению с кислотой или основанием, подходящими для использования в качестве лекарственной субстанции. Фармацевтически приемлемые соли включают неорганические соли и органические соли. Предпочтительным классом солей являются соли соединений по изобретению, образованные кислотами. Подходящими кислотами для образования солей являются, без ограничения, неорганические кислоты, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; органические кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, пикриновая кислота, бензойная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфокислота, п-толуолсульфокислота, бензолсульфокислота, нафталинсульфокислота; а также аминокислоты, например, пролиновая, фенилаланиновая, аспарагиновая и глутаминовая кислота.The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein means a salt formed by a compound of the present invention with an acid or base suitable for use as a drug substance. Pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts. A preferred class of salts are the acid salts of the compounds of the invention. Suitable acids for salt formation are, without limitation, inorganic acids, eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, benzoic acid, methylsulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid; as well as amino acids, such as proline, phenylalanine, aspartic and glutamic acid.

Другим предпочтительным классом солей являются соли соединений по изобретению, образованные основаниями, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли магния или кальция), соли аммония (например, низкомолекулярные алканол-аммониевые соли и другие фармацевтически приемлемые аминовые соли), например, метиламиновая соль, этиламиновая соль, пропиламиновая соль, диметиламиновая соль, триметиламиновая соль, диэтиламиновая соль, триэтиламиновая соль, трет-бутиламиновая соль, этилендиаминовая соль, гидроксиэтиламиновая соль, дигидроксиэтиламиновая соль, тригидроксиэтиламиновая соль и аминовая соль, образованная из морфолина, пиперазина и лизина, соответственно.Another preferred class of salts are base salts of the compounds of the invention, e.g. alkali metal salts (e.g. sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (e.g. magnesium or calcium salts), ammonium salts (e.g. low molecular weight alkanol ammonium salts and other pharmaceutically acceptable amine salts), such as methylamine salt, ethylamine salt, propylamine salt, dimethylamine salt, trimethylamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, tert-butylamine salt, ethylenediamine salt, hydroxyethylamine salt, dihydroxyethylamine salt, trihydroxyethylamine salt and amine salt, formed from morpholine, piperazine and lysine, respectively.

Способ полученияHow to obtain

Способ получения соединения формулы А по настоящему изобретению более детально описан ниже, но эти отдельно описанные способы не представляют собой каких-либо ограничений. Соединения по настоящему изобретению также могут быть с легкостью получены при необходимости путем комбинирования разных способов синтеза, описанных в описании, либо известных в данной области, и такие комбинации могут быть легко получены специалистами в области, к которой относится настоящее изобретение.The method for preparing the compound of formula A of the present invention is described in more detail below, but these separately described methods do not represent any limitation. The compounds of the present invention can also be easily obtained, if necessary, by combining different synthetic methods described in the description or known in the art, and such combinations can be easily obtained by specialists in the field to which the present invention pertains.

В большинстве случаев процесс получения соединений по настоящему изобретению является следующим, в котором используемые исходные материалы и реактивы являются коммерчески доступными, если не указано иное.In most cases, the process for obtaining the compounds of the present invention is as follows, in which the starting materials and reagents used are commercially available, unless otherwise indicated.

где:Where:

X выбирают из группы, состоящей из галогена, -B(OH)₂ и -OTf;X is selected from the group consisting of halogen, -B(OH) ₂ and -OTf;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n и W определены, как указано выше.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n and W are defined as above.

Фармацевтическая композиция и способ введенияPharmaceutical composition and route of administration

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли, а также фармакологически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. Термин «безопасное и эффективное количество» означает, ч то количество соединения является достаточным для существенного улучшения состояния, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов. Как правило, фармацевтическая композиция содержит 1-2000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу, более предпочтительно 5-1000 мг соединения по настоящему изобретению на дозу. Предпочтительно «доза» является капсулой или таблеткой.The pharmaceutical composition of the present invention contains a safe and effective amount of a compound of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, as well as a pharmacologically acceptable excipient or carrier. The term "safe and effective amount" means that the amount of the compound is sufficient to substantially improve the condition without causing serious side effects. Typically, the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention per dose, more preferably 5-1000 mg of the compound of the present invention per dose. Preferably the "dose" is a capsule or tablet.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько совместимых твердых, жидких или гелеобразных вспомогательных веществ, пригодных для использования в медицине, и они должны быть в должной мере ч истыми и малотоксичными. «Совместимость» означает, ч то каждый компонент композиции можно смешивать с соединениями по настоящему изобретению и друг с другом без существенного снижения эффективности соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают целлюлозу и ее производные (например, натрия карбоксиметилцеллюлозу, натрия этилцеллюлозу, целлюлозы ацетат и т.д.), желатин, тальк, твердые смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, магния стеарат), кальция сульфат, растительные масла (например, соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т.д.), полиолы (например, пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т.д.), эмульгаторы (например, Твин®), смачивающие вещества (например, натрия додецилсульфат), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и др.A "pharmaceutically acceptable carrier" means one or more compatible solid, liquid or gel-like excipients suitable for medical use and must be reasonably pure and of low toxicity. "Compatibility" means that each component of the composition can be mixed with the compounds of the present invention and with each other without significantly reducing the effectiveness of the compounds. Some examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (eg, sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils. (e.g. soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (e.g. propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (e.g. Tween®), wetting agents ( for example, sodium dodecyl sulfate), dyes, flavors, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.

Фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму для инъекций, капсулы, таблетки, пилюли, порошки или гранулы.The pharmaceutical composition is an injection dosage form, capsules, tablets, pills, powders or granules.

Способ введения соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению не ограничен особенным образом, и типичными способами введения являются, без ограничения, прием внутрь, внутриопухолевое, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное или подкожное) и местное введение.The route of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and typical methods of administration are, without limitation, ingestion, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), and topical administration.

Твердые лекарственные формы для приема внутрь включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В этих твердых лекарственных формах действующее вещество смешивают по меньшей мере с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), например, с натрия цитратом или кальция гидрофосфатом, либо смешивают с каким-либо из следующих компонентов: (а) наполнителями или веществами, улучшающими совместимость, например, с крахмалом, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитолом и кремния диоксидом; (b) связующими веществами, например, с гидроксиметилцеллюлозой, альгинатом, желатином, поливинилпирролидоном, сахарозой и аравийской камедью; (c) с увлажняющими веществами, например, с глицерином; (d) с разрыхлителями, например, с агаром, кальция карбонатом, картофельным крахмалом или тапиоковым крахмалом, альгиновой кислотой, некоторыми смешанными силикатами и натрия карбонатом; (e) с веществами, замедляющими высвобождение, например, с парафином, (f) с ускорителями впитывания, например, с четвертичным соединением аммония; (g) со смачивающими веществами, например, с цетиловым спиртом и глицерина моностеаратом; (h) с адсорбирующими веществами, например, с каолином; и (i) со смазывающими веществами, например, с тальком, кальция стеаратом, магния стеаратом, твердым полиэтиленгликолем, натрия додецилсульфатом, либо их смесью. Лекарственные формы в виде капсул, таблеток и пилюль могут также содержать буферные средства.Solid oral dosage forms include capsules, tablets, pills, powders and granules. In these solid dosage forms, the active ingredient is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or calcium hydrogen phosphate, or mixed with any of the following: (a) excipients or compatibilizers eg with starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicon dioxide; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic; (c) with moisturizing agents, such as glycerin; (d) disintegrants, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain mixed silicates, and sodium carbonate; (e) release retardants, eg paraffin, (f) absorption accelerators, eg quaternary ammonium; (g) with wetting agents, for example cetyl alcohol and glycerol monostearate; (h) with adsorbent substances, for example, with kaolin; and (i) with lubricants, for example, talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium dodecyl sulfate, or a mixture thereof. Dosage forms in the form of capsules, tablets and pills may also contain buffering agents.

Твердые лекарственные формы, например, таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть в оболочке, например, в кишечнорастворимой оболочке, а также содержать другие материалы, применяемые в данной области. Они могут содержать замутнители, и высвобождение действующего вещества или соединения в таких композициях может происходить с задержкой в определенной части пищеварительного тракта. Примерами компонентов для включения, которые могут использоваться, являются полимерные материалы и восковые материалы. При необходимости действующее вещество может быть также в микрокапсулированной форме с одним или несколькими из вышеупомянутых вспомогательных веществ.Solid dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, pills, and granules, may be coated, such as enteric-coated, as well as contain other materials used in this field. They may contain opacifiers and the release of the active ingredient or compound in such compositions may be delayed in a certain part of the digestive tract. Examples of inclusion components that can be used are polymer materials and wax materials. If necessary, the active ingredient may also be in microencapsulated form with one or more of the aforementioned excipients.

Жидкие лекарственные формы для приема внутрь включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы или настойки. Помимо действующего вещества жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, например, воду или другие растворители, солюбилизаторы и эмульгаторы, например, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, пропиленгликоль, 1,3-бутандиол, диметилформамид и масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, либо смеси этих веществ.Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures. In addition to the active ingredient, the liquid dosage form may contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1,3-butanediol, dimethylformamide and oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, or mixtures of these substances.

Кроме этих инертных разбавителей в композициях также могут быть вспомогательные вещества, например, смачивающие, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и вкусовые добавки.In addition to these inert diluents, the compositions may also contain adjuvants such as wetting, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and flavoring agents.

Помимо действующего вещества в суспензии также может быть суспендирующее вещество, например, этоксилированный изооктадеканол, полиоксиэтиленсорбит и дегидратированный сложный эфир сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, алюминия метоксид и агар, либо их смесь, и т.д.In addition to the active ingredient, the suspension may also contain a suspending agent, such as ethoxylated isooctadecanol, polyoxyethylene sorbitol and dehydrated sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or a mixture thereof, etc.

В композициях для парентерального введения могут быть физиологически приемлемые стерильные водные или безводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, которые могут быть восстановлены в стерильных растворах или дисперсиях для инъекций. Подходящими водными и неводными носителями, разбавителями, растворителями или вспомогательными веществами являются вода, этанол, полиолы и любые подходящие их смеси.Compositions for parenteral administration may include physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders which may be reconstituted in sterile injectable solutions or dispersions. Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients are water, ethanol, polyols, and any suitable mixtures thereof.

Лекарственными формами соединений по изобретению для местного применения являются мази, порошки, пластыри, спреи и лекарственные формы для ингаляций. Действующее вещество смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым вспомогательным веществом и какими-либо консервантами, буферными растворами или распыляющими веществами, которые могут потребоваться при необходимости.Dosage forms of the compounds of the invention for topical use are ointments, powders, patches, sprays and dosage forms for inhalation. The active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable excipient and any preservatives, buffers or propellants that may be required if necessary.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми соединениями.The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.

Метод лечения по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими лечебными процедурами или терапевтическими средствами.The treatment method of the present invention may be used alone or in combination with other treatments or therapies.

При использовании фармацевтической композиции безопасное и эффективное количество соединения по настоящему изобретению вводят млекопитающему (например, человеку), нуждающемуся в лечении, при этом дозировка при введении представляет собой фармацевтически эффективную дозу. Для людей с массой тела 60 кг суточная доза обычно составляет 1~2000 мг, предпочтительно 5~1000 мг. Конечно, в конкретных дозах также следует учитывать такие факторы, как путь введения, состояние здоровья пациента и т.д., находящиеся в компетенции квалифицированного врача.When using a pharmaceutical composition, a safe and effective amount of a compound of the present invention is administered to a mammal (eg, human) in need of treatment, wherein the dosage administered is a pharmaceutically effective dose. For people weighing 60 kg, the daily dose is usually 1~2000 mg, preferably 5~1000 mg. Of course, factors such as the route of administration, the health status of the patient, etc., which are within the purview of the skilled physician, must also be taken into account at particular doses.

По сравнению с предшествующим уровнем техники настоящее изобретение имеет следующие основные преимущества:Compared with the prior art, the present invention has the following main advantages:

(1) соединение имеет лучшие фармакокинетические характеристики, например, лучшее соотношение концентрации в крови и мозговой ткани, период полувыведения, экспозиция, метаболическая стабильность и другие характеристики;(1) the compound has the best pharmacokinetic characteristics, such as the best concentration ratio in blood and brain tissue, half-life, exposure, metabolic stability and other characteristics;

(2) соединение имеет более высокую активность открытия калиевых каналов, более высокую селективность ионных каналов, более высокую эффективность in vivo и более высокую безопасность;(2) the compound has higher potassium channel opening activity, higher ion channel selectivity, higher in vivo efficacy, and higher safety;

(3) ожидается, что соединение будет использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний и состояний, на которые влияет активность калиевых каналов.(3) the compound is expected to be used in the treatment and/or prevention of diseases and conditions that are affected by potassium channel activity.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже с указанием отдельных примеров. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения. Для экспериментальных методов в следующих примерах, в которых конкретные условия не указаны, они обычно соответствуют общепринятым, например, условиям, описанным в Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbour Laboratory Press, 1989), или условиям, рекомендованным производителем. Если не указано иное, процентные значения и части рассчитываются по массе.The present invention will be further illustrated below with specific examples. It should be understood that these examples are used to illustrate the invention only and are not intended to limit the scope of the invention. For the experimental methods in the following examples, where specific conditions are not indicated, they generally follow conventional conditions, such as those described in Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), or conditions recommended by the manufacturer. Unless otherwise stated, percentages and parts are by weight.

Если не указано иное, вся профессиональные и научные термины, используемые в тексте, имеют то же значение, которое известно специалистам в данной области. Кроме того, все способы и материалы, аналогичные или идентичные приведенным примерам, могут применяться к способам изобретения. Описанный здесь способ предпочтительного варианта осуществления и материал представлены только для демонстрационных целей.Unless otherwise indicated, all professional and scientific terms used in the text have the same meaning as known to those skilled in the art. In addition, all methods and materials similar or identical to the examples given can be applied to the methods of the invention. The preferred embodiment method and material described herein is for demonstration purposes only.

Материалы и реактивы, используемые в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.Materials and reagents used in the following examples may be obtained from commercial sources unless otherwise noted.

Пример 1: Получение соединения AExample 1 Preparation of Compound A

Этап 1. Соединение 2Stage 1. Connection 2

Соединение 1 (2 г, 8,05 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смешанном растворителе из дихлорметана (100 мл) и метанола (10 мл), затем добавляли BnMe₃NBr₃ (6,28 г, 16,1 ммоль, 2,0 экв.) и кальция карбонат (2,01 г, 20,1 ммоль, 2,5 экв.), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на нейтральном алюминия оксиде (петролейный эфир:этилацетат = 15:1) с получением соединения 2 (2,9 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (2 g, 8.05 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (100 ml) and methanol (10 ml), then BnMe ₃ NBr ₃ (6.28 g, 16.1 mmol) was added , 2.0 eq.) and calcium carbonate (2.01 g, 20.1 mmol, 2.5 eq.), and the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain residue, which was purified by neutral alumina column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=15:1) to give compound 2 (2.9 g, 90% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 406,9.HPLC-MS: [M+H] ⁺ = 406.9.

Этап 2. Соединение 3Stage 2. Connection 3

Соединение 2 (1 г, 2,46 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл), затем добавляли метилборную кислоту (589 мг, 9,84 ммоль, 4,0 экв.), калия фосфат (2,089 г, 9,84 ммоль, 4,0 экв.) и Pd(dppf)Cl₂ (0,1 г, 0,14 ммоль, 0,06 экв.), реакционный раствор нагревали до 120°C в защитной среде азота и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, фильтрат разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3×40 мл), органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением соединения 3 (504 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 2 (1 g, 2.46 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 1,4-dioxane (50 ml), then methyl boric acid (589 mg, 9.84 mmol, 4.0 eq.), potassium phosphate (2.089 g, 9.84 mmol, 4.0 eq.) and Pd(dppf)Cl ₂ (0.1 g, 0.14 mmol, 0.06 eq.), the reaction solution was heated to 120°C in protective under nitrogen and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered, the filtrate was diluted with water, then extracted with ethyl acetate (3×40 ml), the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a residue , which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 10:1) to give compound 3 (504 mg, 74% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 277,2.HPLC-MS: [M+H] ⁺ = 277.2.

Этап 3. Соединение 5Stage 3. Connection 5

Соединение 3 (600 мг, 2,17 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (15 мл), охлаждали до 0°C, добавляли триэтиламин (0,78 мл, 5,43 ммоль, 2,5 экв.) и соединение 4 (438 мг, 3,26 ммоль, 1,5 экв.), температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч. Реакционный раствор разбавляли водой, затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл), органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали, остаток суспендировали и очищали смешанным растворителем (петролейный эфир/этилацетат = 30 мл/3 мл) в течение получаса, затем фильтровали и полученное твердое вещество сушили с получением соединения 5 (680 мг, выход 84%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 3 (600 mg, 2.17 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dichloromethane (15 ml), cooled to 0°C, triethylamine (0.78 ml, 5.43 mmol, 2.5 eq) was added) and compound 4 (438 mg, 3.26 mmol, 1.5 eq.), the temperature of the reaction solution was brought to room temperature and stirred for 0.5 h. The reaction solution was diluted with water, then extracted with dichloromethane (3×10 ml), the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, the residue was suspended and purified with a mixed solvent (petroleum ether/ethyl acetate = 30 ml/3 ml) for half an hour, then filtered and the resulting solid was dried to obtain compound 5 ( 680 mg, 84% yield as a white solid.

Этап 4. Соединение 6Stage 4. Connection 6

Соединение 5 (680 мг, 1,82 ммоль, 1,0 экв.) и раствор гидрохлорида метанола (4M, 13 мл) добавляли в одногорлую колбу и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционный раствор концентрировали и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем промывали водным раствором натрия карбоната (0,5 М, 20 мл) и отделенную водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали органический слой с получением остатка, который растворяли в тетрагидрофуране, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением соединения 6 (370 мг, выход 74%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 5 (680 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.) and methanol hydrochloride solution (4M, 13 ml) were added to a one-necked flask and stirred at room temperature for 0.5 h. The reaction solution was concentrated and diluted with ethyl acetate ( 10 ml), then washed with an aqueous solution of sodium carbonate (0.5 M, 20 ml) and the separated aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3×10 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated the organic layer to give a residue which was dissolved in tetrahydrofuran, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 6 (370 mg, 74% yield) as a solid white.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 275,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =275.2

Этап 5. Соединение AStep 5 Connection A

Соединение 6 (150 мг, 0,547 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (50 мл) и затем последовательно добавляли цезия карбонат (237 мг, 0,728 ммоль, 2,0 экв.), X-Phos (35 мг, 0,0728 ммоль, 0,2 экв.), соединение 7 (81 мг, 0,364 ммоль, 1,0 экв.) и Pd₂(dba)₃ (34 мг, 0,0364 ммоль, 0,1 экв.), и реакционный раствор перемешивали при 90°C в течение 16 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 2:1) с получением соединения А (6,0 мг, 3%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 6 (150 mg, 0.547 mmol, 1.5 eq.) was dissolved in toluene (50 ml) and then cesium carbonate (237 mg, 0.728 mmol, 2.0 eq.), X-Phos (35 mg, 0 .0728 mmol, 0.2 eq.), compound 7 (81 mg, 0.364 mmol, 1.0 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (34 mg, 0.0364 mmol, 0.1 eq.), and the reaction solution was stirred at 90° C. for 16 h under nitrogen protection. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered, the filtrate was diluted with water, then extracted with ethyl acetate (3×20 ml), the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. to obtain a residue, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 2:1) to obtain compound A (6.0 mg, 3%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 369,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =369.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,10 (синглет, 1H), 7,08-7,02 (мультиплет, 4H), 6,90 (синглет, 1H), 4,26 (синглет, 2H), 3,49 (синглет, 2H), 2,74-2,71 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,06 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (singlet, 1H), 7.08-7.02 (multiplet, 4H), 6.90 (singlet, 1H), 4.26 (singlet, 2H) , 3.49 (singlet, 2H), 2.74-2.71 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.11 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.06 (singlet, 9H).

Пример 2: Получение соединения BExample 2 Preparation of Compound B

Этап 1. Соединение BStage 1. Connection B

Соединение 1 (600 мг, 2,19 ммоль, 1,0 экв.), соединение 2 (3,6 г, 27,3 ммоль, 12,4 экв.) и цезия карбонат (7,14 г, 21,9 ммоль, 10 экв.) добавляли к N-метилпирролидону (60 мл), реакционный раствор нагревали до 180°С в СВЧ-реакторе и перемешивали в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (80 мл × 4), сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения В (83,9 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (600 mg, 2.19 mmol, 1.0 eq.), Compound 2 (3.6 g, 27.3 mmol, 12.4 eq.) and cesium carbonate (7.14 g, 21.9 mmol , 10 eq.) was added to N-methylpyrrolidone (60 ml), the reaction solution was heated to 180°C in a microwave reactor and stirred for 4 h. The reaction solution was cooled to room temperature and diluted with ethyl acetate (150 ml), then washed with saturated sodium chloride solution (80 ml×4), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to obtain compound B (83.9 mg, 10% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 387,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =387.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,11 (синглет, 1H), 7,21-7,15 (мультиплет, 1H), 6,94-6,84 (мультиплет, 2H), 6,80-6,69 (мультиплет, 1H), 4,19 (синглет, 2H), 3,44-3,36 (мультиплет, 2H), 2,76-2,71 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,10 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,05 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.11 (singlet, 1H), 7.21-7.15 (multiplet, 1H), 6.94-6.84 (multiplet, 2H), 6 .80-6.69 (multiplet, 1H), 4.19 (singlet, 2H), 3.44-3.36 (multiplet, 2H), 2.76-2.71 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.10 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.05 (singlet, 9H).

Пример 3: Получение соединения CExample 3 Preparation of Compound C

Этап 1. Соединение CStage 1. Connection C

Соединение 1 (100 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N-метилпирролидоне (5 мл), затем добавляли цезия карбонат (1,0 г, 3,1 ммоль, 8,6 экв.) и соединение 2 (1,0 г, 6,67 ммоль, 18,5 экв.). Реакционный раствор нагревали до 200°C в СВЧ-реакторе и перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (3×5 мл), и фильтрат промывали насыщенным раствором натрия хлорида (3×10 мл). Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения C (15,5 мг, выход 10%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in N-methylpyrrolidone (5 ml), then cesium carbonate (1.0 g, 3.1 mmol, 8.6 eq.) was added and compound 2 (1.0 g, 6.67 mmol, 18.5 eq.). The reaction solution was heated to 200°C in a microwave reactor and stirred for 2 h, cooled to room temperature and filtered, the solid was washed with ethyl acetate (3×5 ml) and the filtrate was washed with saturated sodium chloride solution (3×10 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to give Compound C (15.5 mg, 10% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 405,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =405.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,13 (синглет, 1H), 7,58-7,46 (мультиплет, 1H), 7,23-7,16 (мультиплет, 1H), 6,86 (синглет, 1H), 4,15 (синглет, 2H), 3,37-3,33 (мультиплет, 2H), 2,79-2,72 (мультиплет, 2H), 2,22 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,02 (синглет, 3H), 1,07 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.13 (singlet, 1H), 7.58-7.46 (multiplet, 1H), 7.23-7.16 (multiplet, 1H), 6 .86 (singlet, 1H), 4.15 (singlet, 2H), 3.37-3.33 (multiplet, 2H), 2.79-2.72 (multiplet, 2H), 2.22 (singlet, 2H ), 2.11 (singlet, 3H), 2.02 (singlet, 3H), 1.07 (singlet, 9H).

Пример 4: Получение соединения DExample 4 Preparation of Compound D

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (50 мг, 0,182 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), а затем последовательно добавляли соединение 2 (164 мг, 0,547 ммоль, 3,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,018 ммоль, 0,1 экв.), Dave-Phos (14 мг, 0,036 ммоль, 0,2 экв.) и LiHMDS (1 М, 1,8 мл, 1,8 ммоль, 10 экв.). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в защитной среде азота в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (150 мл) и затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (80 мл×4). Полученную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением соединения 3 (46 мг, выход 28%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.182 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and then compound 2 (164 mg, 0.547 mmol, 3.0 eq.), Pd ₂ (dba) ₃ ( 17 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq.), Dave-Phos (14 mg, 0.036 mmol, 0.2 eq.) and LiHMDS (1 M, 1.8 ml, 1.8 mmol, 10 eq.). The reaction solution was stirred at 80° C. under nitrogen protection for 2 h, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (150 ml) and then washed with saturated sodium chloride solution (80 ml×4). The resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1) to obtain compound 3 (46 mg, 28% yield) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 447,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =447.2

Этап 2. Соединение DStage 2. Connection D

Соединение 3 (20 мг, 0,045 ммоль, 1,0 экв.) и калия карбонат (62 мг, 0,447 ммоль, 10 экв.) добавляли к метанолу (3 мл) и реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток растворяли в этилацетате (20 мл), затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (10 мл×2), полученную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения D (4,2 мг, выход 7%) в виде твердого вещества красноватого цвета.Compound 3 (20 mg, 0.045 mmol, 1.0 eq.) and potassium carbonate (62 mg, 0.447 mmol, 10 eq.) were added to methanol (3 ml) and the reaction solution was stirred at 25° C. for 2 h. the solution was concentrated, the resulting residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml), then washed with saturated sodium chloride solution (10 ml×2), the resulting organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/ acetonitrile/water) to give compound D (4.2 mg, 7% yield) as a reddish solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 375,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =375.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,11 (синглет, 1H), 7,31 (дублет, J =8,8 Гц, 2H), 7,03-6,88 (мультиплет, 3H), 4,38 (синглет, 2H), 3,90 (синглет, 1H), 3,61 (синглет, 2H), 2,75-2,72 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,10 (синглет, 3H), 2,02 (синглет, 3H), 1,06 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.11 (singlet, 1H), 7.31 (doublet, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.88 (multiplet, 3H ), 4.38 (singlet, 2H), 3.90 (singlet, 1H), 3.61 (singlet, 2H), 2.75-2.72 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H) , 2.10 (singlet, 3H), 2.02 (singlet, 3H), 1.06 (singlet, 9H).

Пример 5: Получение соединения EExample 5 Preparation of Compound E

Этап 1. Соединение EStage 1. Connection E

Соединение 1 (100 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диметилсульфоксиде (2 мл), затем последовательно добавляли соединение 2 (66 мг, 0,55 ммоль, 1,5 экв.) и калия карбонат (151 мг, 1,09 ммоль, 3,0 экв.), и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционному раствору добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида и сушили над безводным натрия сульфатом. Остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1) с получением соединения Е (50,3 мг, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml), then compound 2 (66 mg, 0.55 mmol, 1.5 eq.) and potassium carbonate (151 mg, 1.09 mmol, 3.0 eq.), and the reaction solution was stirred at 100°C for 16 hours. After cooling to room temperature, water (20 ml) was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate (3×20 ml) . The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol=50/1) to obtain Compound E (50.3 mg, 37% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 376,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =376.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,13 (синглет, 1H), 7,60-7,57 (мультиплет, 2H), 7,08-7,05 (мультиплет, 2H), 6,94 (синглет, 1H), 4,49 (синглет, 2H), 3,69 (синглет, 2H), 2,77 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,03 (синглет, 3H), 1,06 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.13 (singlet, 1H), 7.60-7.57 (multiplet, 2H), 7.08-7.05 (multiplet, 2H), 6 .94 (singlet, 1H), 4.49 (singlet, 2H), 3.69 (singlet, 2H), 2.77 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.21 (singlet, 2H) , 2.11 (singlet, 3H), 2.03 (singlet, 3H), 1.06 (singlet, 9H).

Пример 6: Получение соединения FExample 6 Preparation of Compound F

Этап 1. Соединение FStage 1. Connection F

Соединение 1 (120 мг, 0,44 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ацетонитриле (20 мл), добавляли соединение 2 (148 мг, 1,31 ммоль, 3,0 экв.) и диизопропилэтиламин (339 мг, 2,63 ммоль, 6,0 экв.), нагревали в СВЧ-реакторе до 160°С и проводили реакцию смеси в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали после охлаждения до комнатной температуры, разбавляли водой, затем экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида (50 мл), сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1) с получением соединения F (40 мг, выход 26%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 1 (120 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in acetonitrile (20 ml), compound 2 (148 mg, 1.31 mmol, 3.0 eq.) and diisopropylethylamine (339 mg, 2 ,63 mmol, 6.0 eq.), was heated in a microwave reactor to 160°C and the mixture was reacted for 1 h. The reaction solution was concentrated after cooling to room temperature, diluted with water, then extracted with dichloromethane (3×100 ml) , the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane/methanol = 10/1) to give compound F (40 mg, yield 26 %) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 352,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =352.2

Пример 7: Получение соединения GExample 7 Preparation of Compound G

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (600 мг, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 2 (780 мг, 3,9 ммоль, 1,3 экв.) растворяли в растворе аммиака в метаноле (1 М, 10,5 мл), реакционный раствор нагревали до 90°С в СВЧ-реакторе и проводили реакцию раствора в течение получаса. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали, экстрагировали этилацетатом (50 мл×3) и насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, органические фазы объединяли и сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 100/15) с получением соединения 3 (350 мг, выход 42%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (600 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq.) and compound 2 (780 mg, 3.9 mmol, 1.3 eq.) were dissolved in a solution of ammonia in methanol (1 M, 10.5 ml) , the reaction solution was heated to 90° C. in a microwave reactor, and the solution was reacted for half an hour. The reaction solution was cooled to room temperature, then concentrated, extracted with ethyl acetate (50 ml×3) and saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ ethyl acetate = 100/15) to give compound 3 (350 mg, 42% yield) as a white solid.

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Соединение 3 (350 мг, 1,25 ммоль, 1,0 экв.) и палладиевую ч ернь (10%, 100 мг) растворяли в метаноле (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода под давлением 1 атм. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением соединения 4 (300 мг, выход 96%) в виде бесцветного маслянистого вещества.Compound 3 (350 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.) and palladium black (10%, 100 mg) were dissolved in methanol (30 ml) and stirred for 1 h at room temperature under pressurized hydrogen atmosphere 1 atm. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give compound 4 (300 mg, 96% yield) as a colorless oil.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 250,1.HPLC-MS: [M+H] ⁺ =250.1.

Этап 3. Соединение 5Stage 3. Connection 5

Соединение 4 (300 мг, 1,2 ммоль, 1,0 экв.), бензилтриметиламмоний трибромид (936 мг, 2,4 ммоль, 2,0 экв.) и кальция карбонат (300 мг, 3,0 ммоль, 2,5 экв.) растворяли в смешанном растворителе дихлорметан/метанол (10/1,40 мл/4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения 5 (160 мг, выход 33%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 4 (300 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq.), benzyltrimethylammonium tribromide (936 mg, 2.4 mmol, 2.0 eq.) and calcium carbonate (300 mg, 3.0 mmol, 2.5 eq.) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane/methanol (10/1.40 ml/4 ml) and stirred at room temperature for half an hour. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to obtain compound 5 (160 mg, 33% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M + Na]⁺ = 429,9.HPLC-MS: [M + Na] ⁺ = 429.9.

Этап 4. Соединение 7Stage 4. Connection 7

Соединение 5 (160 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл), добавляли метилборную кислоту (96 мг, 1,6 ммоль, 4,0 экв.), Pd(dppf)Cl₂ (58 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и фосфат калия (339 мг, 1,6 ммоль, 4,0 экв.). Реакционный раствор нагревали до 120°С в защитной среде азота и проводили реакцию раствора в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Остаток, полученный после концентрирования фильтрата, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 65/35) с получением соединения 7 (80 мг, выход 72%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 5 (160 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 1,4-dioxane (15 ml), methylboric acid (96 mg, 1.6 mmol, 4.0 eq.), Pd( dppf)Cl ₂ (58 mg, 0.08 mmol, 0.2 eq.) and potassium phosphate (339 mg, 1.6 mmol, 4.0 eq.). The reaction solution was heated to 120° C. under nitrogen protection, and the solution was reacted for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and filtered. The residue obtained after concentrating the filtrate was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 65/35) to give compound 7 (80 mg, 72% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 278,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =278.1

Этап 5. Соединение 9Step 5. Connection 9

Соединение 7 (80 мг, 0,3 ммоль, 1,0 экв.) и триэтиламин (116 мг, 0,9 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в дихлорметане (15 мл), медленно добавляли соединение 8 (60 мг, 0,45 ммоль, 1,5 экв.) в защитной среде азота и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3) и насыщенным водным раствором натрия бикарбоната. Объединенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 65/35) с получением соединения 9 (80 мг, 71%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.Compound 7 (80 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) and triethylamine (116 mg, 0.9 mmol, 3.0 eq.) were dissolved in dichloromethane (15 ml), compound 8 (60 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.) under nitrogen protection and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml×3) and saturated aqueous sodium bicarbonate. The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 65/35) to give compound 9 (80 mg, 71%) as a light yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 376,3HPLC-MS: [M+H] ⁺ =376.3

Этап 6. Соединение 10Step 6. Connection 10

Соединение 9 (80 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М, 4 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора получали соединение 10 (70 мг, выход 96%) в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.Compound 9 (80 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in methanol (4 M, 4 ml) and stirred for 1 h at room temperature. After concentrating the reaction solution, compound 10 (70 mg, 96% yield) was obtained as a pale yellow oil.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 276,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =276.2

Этап 7. Соединение GStep 7 Connection G

Соединение 10 (30 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 11 (38 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), и затем последовательно добавляли Pd2(dba)₃ (20 мг, 0,022 ммоль, 0,2 экв.), X-Phos (10 мг, 0,022 ммоль, 0,2 экв.) и цезия карбонат (90 мг, 0,275 ммоль, 2,5 экв.), реакционный раствор нагревали до 100°C в защитной среде азота и проводили реакцию раствора в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения G (5,3 мг, выход 13%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 10 (30 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.) and compound 11 (38 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.) were dissolved in toluene (10 ml), and then Pd2(dba ) ₃ (20 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.), X-Phos (10 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.) and cesium carbonate (90 mg, 0.275 mmol, 2.5 eq.), reactive the solution was heated to 100° C. under nitrogen protection, and the solution was reacted for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1) to give compound G (5.3 mg, 13% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 370,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =370.1

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,02-6,94 (мультиплет, 4H), 6,80 (синглет, 1H), 4,35 (синглет, 2H), 3,50 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,84 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,48 (синглет, 3H), 2,33 (синглет, 2H), 2,15 (s,3H), 1,16 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.02-6.94 (multiplet, 4H), 6.80 (singlet, 1H), 4.35 (singlet, 2H), 3.50 (triplet, J =5.6 Hz, 2H), 2.84 (triplet, J=5.6 Hz, 2H), 2.48 (singlet, 3H), 2.33 (singlet, 2H), 2.15 (s,3H ), 1.16 (singlet, 9H).

Пример 8: Получение соединения HExample 8 Preparation of Compound H

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (5,0 г, 24,63 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (100 мл), добавляли соединение 2 (3,88 г, 36,945 ммоль, 1,5 экв.), реакционный раствор нагревали до 140°С и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали с получением соединения 3 (7 г, выход 98%) в виде маслянистого вещества коричневого цвета, которое непосредственно без очистки использовали в следующей реакции.Compound 1 (5.0 g, 24.63 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (100 ml), compound 2 (3.88 g, 36.945 mmol, 1.5 eq.) was added, the reaction solution was heated to 140° C. and stirred for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated to give compound 3 (7 g, 98% yield) as a brown oil, which was used directly in the next reaction without purification.

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Соединение 3 (3 г, 10,344 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в метаноле (30 мл), охлаждали до 0°C и добавляли натрия борогидрид (0,27 г, 7,241 ммоль, 0,7 экв.), температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли ледяную воду, метанол удаляли путем концентрирования и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения 4 (2,5 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 3 (3 g, 10.344 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in methanol (30 ml), cooled to 0°C and sodium borohydride (0.27 g, 7.241 mmol, 0.7 eq.) was added, the reaction temperature the solution was brought to room temperature and stirred for 2 hours. Ice water was added to the reaction solution, methanol was removed by concentration and extracted with ethyl acetate (3×30 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=4/1) to give compound 4 (2.5 g, 82% yield). as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 292,0HPLC-MS: [M+H] ⁺ =292.0

Этап 3. Соединение 5Stage 3. Connection 5

Соединение 4 (7,45 г, 25,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (200 мл), последовательно добавляли 4-диметиламинопиридин (156 мг, 1,28 ммоль, 0,05 экв.) и триэтиламин (5,16 г, 51,0 ммоль, 2,0 экв.). реакционный раствор охлаждали до 0°C в защитной среде азота и добавляли п-метилбензолсульфонилхлорид (5,10 г, 26,8 ммоль, 1,05 экв.). Температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем останавливали реакцию ледяной водой (200 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением соединения 5 (11,0 г, выход 96%).Compound 4 (7.45 g, 25.5 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (200 ml), 4-dimethylaminopyridine (156 mg, 1.28 mmol, 0.05 eq.) and triethylamine ( 5.16 g, 51.0 mmol, 2.0 eq.). the reaction solution was cooled to 0° C. under nitrogen protection and p-methylbenzenesulfonyl chloride (5.10 g, 26.8 mmol, 1.05 eq.) was added. The temperature of the reaction solution was brought to room temperature and stirred for 16 h, then the reaction was stopped with ice water (200 ml) and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (200 ml). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to obtain compound 5 (11.0 g, 96% yield).

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 469,9HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =469.9

Этап 4. Соединение 6Stage 4. Connection 6

Дихлорметан (300 мл) добавляли в реакционную колбу, содержащую алюминия трихлорид (22,0 г, 165 ммоль, 6,7 экв.), охлажденный до 0°C в защитной среде азота, после ч его добавляли соединение 5 (11,0 г, 24,65 ммоль, 1,0 экв.) в растворе метиленхлорида (100 мл). Температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, затем останавливали реакцию ледяной водой (100 мл), значение рН раствора доводили до 10 аммиачной водой и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 4/1) с получением соединения 6 (2,6 г, выход 47%).Dichloromethane (300 mL) was added to a reaction flask containing aluminum trichloride (22.0 g, 165 mmol, 6.7 eq.) cooled to 0° C. under nitrogen protection, after h compound 5 (11.0 g , 24.65 mmol, 1.0 eq.) in methylene chloride solution (100 ml). The temperature of the reaction solution was brought to room temperature and stirred for 16 h, then the reaction was stopped with ice water (100 ml), the pH of the solution was adjusted to 10 with ammonia water and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (200 ml). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4/1) to give compound 6 (2.6 g, 47% yield).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 225,9HPLC-MS: [M+H] ⁺ =225.9

Этап 5. Соединение 7Step 5. Connection 7

Соединение 6 (2,6 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в уксусной кислоте (40 мл) и добавляли натрия борогидрид (1,3 г, 34,5 ммоль, 3,0 экв.) после охлаждения до 0°C в защитной среде азота. Температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, разбавляли водой (200 мл), охлаждали до 0°C, значение pH раствора доводили до 10 натрия карбонатом, после ч его экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением неочищенного соединения 7 (3,0 г), которое непосредственно без очистки использовали в следующей реакции.Compound 6 (2.6 g, 11.5 mmol, 1.0 eq) was dissolved in acetic acid (40 ml) and sodium borohydride (1.3 g, 34.5 mmol, 3.0 eq) was added after cooling down to 0°C in a protective nitrogen atmosphere. The temperature of the reaction solution was brought to room temperature and stirred for 2 h, diluted with water (200 ml), cooled to 0°C, the pH of the solution was adjusted to 10 with sodium carbonate, after h it was extracted with ethyl acetate (3×200 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give crude compound 7 (3.0 g), which was used directly without purification in the next reaction.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 230,0HPLC-MS: [M+H] ⁺ =230.0

Этап 6. Соединение 8Step 6. Connection 8

Соединение 7 (3,0 г, 11,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл), добавляли диизопропилэтиламин (743 мг, 5,75 ммоль, 0,5 экв.) и Boc₂O (3,0 г, 13,8 ммоль, 1,2 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 10:1) с получением соединения 8 (3,0 г, выход от двух этапов: 79%).Compound 7 (3.0 g, 11.5 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml), diisopropylethylamine (743 mg, 5.75 mmol, 0.5 eq.) and Boc ₂ O (3 .0 g, 13.8 mmol, 1.2 eq.). The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated, the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate=10:1) to obtain compound 8 (3.0 g, yield from two steps: 79%).

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 352,0HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =352.0

Этап 7. Соединение 10Step 7. Connection 10

Соединение 8 (3,0 г, 9,09 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 9 (3,3 г, 18,7 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в толуоле (100 мл), после ч его в защитной среде азота добавляли цезия карбонат (8,88 г, 27,26 ммоль, 3,0 экв.), BINAP (1,13 г, 1,82 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (832 мг, 0,09 ммоль, 0,1 экв.), реакционный раствор нагревали до 80°C и перемешивали в течение 20 ч, затем нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (200 мл), объединенный фильтрат промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида, затем сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением неочищенного соединения 10 (6,0 г), которое использовали непосредственно без очистки в следующей реакции.Compound 8 (3.0 g, 9.09 mmol, 1.0 eq.) and compound 9 (3.3 g, 18.7 mmol, 2.0 eq.) were dissolved in toluene (100 ml), after h. Cesium carbonate (8.88 g, 27.26 mmol, 3.0 eq.), BINAP (1.13 g, 1.82 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (832 mg, 0.09 mmol, 0.1 eq.), the reaction solution was heated to 80°C and stirred for 20 h, then heated to 100°C and stirred for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction solution filtered, the solid was washed with ethyl acetate (200 ml), the combined filtrate was washed with water and saturated sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the crude compound 10 (6.0 g), which was used directly without purification in the next reaction.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 431,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =431.1

Этап 8. Соединение 11Step 8. Connection 11

Соединение 10 (неочищенное, 6,0 г, 9,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (4 М, 100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор отделяли, органическую фазу промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (4 М, 3×30 мл) и рН объединенной водной фазы доводили до 8 натрия карбонатом с получением водного раствора соединения 11 (около 200 мл).Compound 10 (crude, 6.0 g, 9.09 mmol, 1.0 eq) was dissolved in dichloromethane (200 mL), aqueous hydrochloric acid (4 M, 100 mL) was added and stirred at room temperature for 2 h The reaction solution was separated, the organic phase was washed with an aqueous solution of hydrochloric acid (4 M, 3×30 ml) and the pH of the combined aqueous phase was adjusted to 8 with sodium carbonate to obtain an aqueous solution of compound 11 (about 200 ml).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 167,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =167.1

Этап 9. Соединение 12Step 9. Connection 12

Boc₂O (4,0 г, 18 ммоль, 2,0 экв.) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли к водному раствору соединения 11 (около 200 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 12 (3,0 г, выход от трех этапов: 90%).Boc ₂ O (4.0 g, 18 mmol, 2.0 eq.) in tetrahydrofuran (100 ml) was added to an aqueous solution of compound 11 (about 200 ml) and the reaction solution was stirred at room temperature for 4 h. The reaction solution was extracted ethyl acetate (3×50 ml), the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to obtain compound 12 (3 .0 g, yield from three steps: 90%).

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 389,1HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =389.1

Этап 10. Соединение 13Step 10. Connection 13

Соединение 12 (2,8 г, 7,65 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М, 40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали с получением соединения 13 (2,0 г) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 12 (2.8 g, 7.65 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in methanol (4 M, 40 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated to obtain the compound 13 (2.0 g) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 167,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =167.1

Этап 11. Соединение 14Step 11. Connection 14

Соединение 13 (2,0 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), значение pH доводили до 8 водным раствором натрия карбоната и добавляли Boc₂O (1,5 г, 6,88 ммоль, 0,9 экв.). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после ч его экстрагировали этилацетатом (3×60 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали. колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 3:1) с получением соединения 14 (0,85 г, выход от двух этапов: 42%).Compound 13 (2.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), the pH was adjusted to 8 with aqueous sodium carbonate solution and Boc ₂ O (1.5 g, 6.88 mmol, 0.9 eq.) was added. The reaction solution was stirred at room temperature for 10 min, after 1 h it was extracted with ethyl acetate (3 x 60 ml), the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified. silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate = 3:1) to give compound 14 (0.85 g, yield from two steps: 42%).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 267,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =267.1

Этап 12. Соединение 15Step 12. Connection 15

Соединение 14 (0,8 г, 3,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смешанном растворителе из дихлорметана (100 мл) и метанола (10 мл), добавляли кальция карбонат (2,1 г, 21,03 ммоль, 7,0 экв.), температуру снижали до 0°C в защитной среде азота, и к реакционному раствору порциями медленно добавляли BnMe₃NBr₃ (4,5 г, 11,5 ммоль, 4,0 экв.), температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение получаса. Реакционный раствор фильтровали и твердое вещество промывали дихлорметаном (100 мл). Объединенный фильтрат промывали смешанным водным раствором натрия бикарбоната и натрия сульфита, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали, а остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 15 (1,1 г, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 14 (0.8 g, 3.0 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (100 ml) and methanol (10 ml), calcium carbonate (2.1 g, 21.03 mmol, 7.0 eq.), the temperature was lowered to 0° C. under nitrogen protection, and BnMe ₃ NBr ₃ (4.5 g, 11.5 mmol, 4.0 eq.) was slowly added to the reaction solution in portions, the temperature of the reaction solution brought to room temperature and stirred for half an hour. The reaction solution was filtered and the solid was washed with dichloromethane (100 ml). The combined filtrate was washed with a mixed aqueous solution of sodium bicarbonate and sodium sulfite, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give compound 15 (1.1 g, yield 80%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 446,8HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =446.8

Этап 13, соединение 17Stage 13, connection 17

Соединение 17 (1,0 г, 2,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (100 мл), добавляли метилборную кислоту (1,13 г, 18,86 ммоль, 4,0 экв.), калия фосфат (2,5 г, 11,79 ммоль, 5,0 экв.).) и Pd(dppf)Cl₂ (289 мг, 0,35 ммоль, 0,15 экв.), реакционный раствор нагревали до 120°C в защитной среде азота и перемешивали в течение 8 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. После концентрирования фильтрата его растворяли в воде и этилацетате и отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 6/1) с получением соединения 17 (650 мг, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 17 (1.0 g, 2.36 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in 1,4-dioxane (100 ml), methylboric acid (1.13 g, 18.86 mmol, 4.0 eq. ), potassium phosphate (2.5 g, 11.79 mmol, 5.0 eq.) and Pd(dppf)Cl ₂ (289 mg, 0.35 mmol, 0.15 eq.), the reaction solution was heated to 120° C. under nitrogen protection and stirred for 8 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then filtered. After concentrating the filtrate, it was dissolved in water and ethyl acetate and separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 6/1) to give compound 17 (650 mg, 85% yield) as white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 295,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =295.1

Этап 14. Соединение 19Step 14. Connection 19

Соединение 17 (600 мг, 2,04 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл), охлаждали до 0°C, и добавляли триэтиламин (515 мг, 5,10 ммоль, 2,5 экв.) и соединение 18 (411 мг, 3,06 ммоль, 1,5 экв.). Температуру реакционного раствора доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч, реакционный раствор разбавляли водой и затем экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой, сушили над безводным натрия сульфатом, остаток, полученный после концентрирования, суспендировали со смешанным растворителем (петролейный эфир/этилацетат = 40/1) в течение получаса, и полученное после фильтрации твердое вещество высушивали с получением соединения 19 (700 мг, выход 87%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 17 (600 mg, 2.04 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (20 ml), cooled to 0°C, and triethylamine (515 mg, 5.10 mmol, 2.5 eq.) was added and compound 18 (411 mg, 3.06 mmol, 1.5 eq.). The temperature of the reaction solution was brought to room temperature and stirred for 0.5 h, the reaction solution was diluted with water and then extracted with dichloromethane (3×50 ml). The combined organic phase was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained after concentration was suspended with a mixed solvent (petroleum ether/ethyl acetate = 40/1) for half an hour, and the solid obtained after filtration was dried to obtain compound 19 (700 mg , 87% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 415,2HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =415.2

Этап 15. Соединение 20Step 15. Connection 20

Раствор соединения 19 (700 мг, 1,78 ммоль, 1,0 экв.) и хлористого водорода (4 М, 15 мл) в метаноле добавляли в одногорлую колбу и перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор центрифугировали, добавляли этилацетат для разбавления, после ч его значение рН доводили до 8 водным раствором натрия карбоната и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением соединения 20 (400 мг, 77%).A solution of compound 19 (700 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq.) and hydrogen chloride (4 M, 15 ml) in methanol was added to a one-necked flask and stirred for 0.5 h at room temperature. The reaction solution was centrifuged, ethyl acetate was added to dilute, after one hour its pH was adjusted to 8 with an aqueous sodium carbonate solution, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 20 (400 mg, 77%).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 293,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =293.2

Этап 16. Соединение HStep 16 Connection H

Соединение 20 (180 мг, 0,61 ммоль, 1,0 экв.), соединение 21 (1,08 г, 8,18 ммоль, 13,0 экв.) и цезия карбонат (2,0 г, 6,1 ммоль, 10 экв.) добавляли к N-метилпирролидону (10 мл), смесь нагревали до 180°C в СВЧ-реакторе в защитной среде азота и проводили реакцию смеси в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (150 мл), затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (80 мл×4), объединенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 30/1 до 2/1) с получением соединения Н (4,2 мг, выход 17%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 20 (180 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), Compound 21 (1.08 g, 8.18 mmol, 13.0 eq.) and cesium carbonate (2.0 g, 6.1 mmol , 10 eq.) was added to N-methylpyrrolidone (10 ml), the mixture was heated to 180°C in a microwave reactor under nitrogen protection, and the mixture was reacted for 4 h. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (150 ml ), then washed with saturated sodium chloride solution (80 ml×4), the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 30/1 to 2/1) to give Compound H (4.2 mg, 17% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+Na]⁺ = 405,1HPLC-MS: [M+Na] ⁺ =405.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,30 (синглет, 1H), 7,21-7,18 (мультиплет, 1H), 7,00-6,96 (мультиплет, 1H), 6,82-6,77 (мультиплет, 1H), 4,23 (синглет, 2H), 3,44-3,36 (мультиплет, 2H), 2,82-2,73 (мультиплет, 2H), 2,24 (синглет, 2H), 2,04 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,07 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.30 (singlet, 1H), 7.21-7.18 (multiplet, 1H), 7.00-6.96 (multiplet, 1H), 6 .82-6.77 (multiplet, 1H), 4.23 (singlet, 2H), 3.44-3.36 (multiplet, 2H), 2.82-2.73 (multiplet, 2H), 2.24 (singlet, 2H), 2.04 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.07 (singlet, 9H).

Пример 9: Получение соединения IExample 9 Preparation of Compound I

Этап 1. Соединение 5Stage 1. Connection 5

Соединение 3 (1,2 г, 10,8 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в безводном диметилформамиде (5 мл), последовательно добавляли соединение 4 (2,0 г, 7,2 ммоль, 1,0 экв.), HATU (6,84 г, 18 ммоль, 2,5 экв.) и диизопропилэтиламин (6 мл, 36 ммоль, 5,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 45°C и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 5 (2,5 г, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 3 (1.2 g, 10.8 mmol, 1.5 eq.) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (5 ml), compound 4 (2.0 g, 7.2 mmol, 1.0 eq.) was added sequentially, HATU (6.84 g, 18 mmol, 2.5 eq.) and diisopropylethylamine (6 ml, 36 mmol, 5.0 eq.), the reaction solution was heated to 45°C and stirred for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate (3×10 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate=2/1) to give compound 5 (2.5 g, 62% yield). as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M + Na]⁺ = 395,2.HPLC-MS: [M + Na] ⁺ = 395.2.

Этап 2. Соединение 6Stage 2. Connection 6

Соединение 5 (2,5 г, 6,7 ммоль, 1,0 экв.) и раствор хлористого водорода в метаноле (4 М, 55 мл) последовательно добавляли в одногорлую колбу, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток растворяли в смешанном растворителе дихлорметан/метанол (10/1), затем промывали водным раствором натрия карбоната (0,5 М, 50 мл), и водную фазу экстрагировали смешанным растворителем дихлорметан/метанол (10/1,3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением соединения 6 (1,6 г, выход 85%) в виде твердого вещества серого цвета.Compound 5 (2.5 g, 6.7 mmol, 1.0 eq.) and a solution of hydrogen chloride in methanol (4 M, 55 ml) were added successively to a one-necked flask and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. the solution was concentrated, the resulting residue was dissolved in a mixed solvent of dichloromethane/methanol (10/1), then washed with an aqueous solution of sodium carbonate (0.5 M, 50 ml), and the aqueous phase was extracted with a mixed solvent of dichloromethane/methanol (10/1.3× 20 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 6 (1.6 g, 85% yield) as a gray solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 273,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =273.2

Этап 3. Соединение IStage 3. Compound I

Соединение 6 (1,4 г, 5,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (200 мл) и последовательно добавляли цезия карбонат (3,3 г, 10,2 ммоль, 2,0 экв.), соединение 7 (1,7 г, 7,7 ммоль, 1,5 экв.), X-Phos (486 мг, 1,02 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (467 мг, 0,51 ммоль, 0,1 экв.), температуру повышали до 100°C и смесь перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали, фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на нейтральном алюминия оксиде (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения I, неочищенное соединение I далее очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения I (377,0 мг, 20%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 6 (1.4 g, 5.1 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (200 ml) and cesium carbonate (3.3 g, 10.2 mmol, 2.0 eq.), compound 7 (1.7 g, 7.7 mmol, 1.5 eq.), X-Phos (486 mg, 1.02 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (467 mg, 0, 51 mmol, 0.1 eq.), the temperature was raised to 100° C. and the mixture was stirred for 16 hours under nitrogen protection. The reaction solution was cooled to room temperature, then filtered, the filtrate was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3×20 ml), the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by neutral aluminum column chromatography oxide (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give compound I, crude compound I was further purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound I (377.0 mg, 20%) in form of a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 367,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =367.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (синглет, 1H), 7,06-7,03 (мультиплет, 4H), 6,91 (синглет, 1H), 4,26 (синглет, 2H), 3,50 (синглет, 2H), 2,74-2,72 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (singlet, 1H), 7.06-7.03 (multiplet, 4H), 6.91 (singlet, 1H), 4.26 (singlet , 2H), 3.50 (singlet, 2H), 2.74-2.72 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.11 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.53 (multiplet, 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H).

Пример 10: Получение соединения JExample 10 Preparation of Compound J

Этап 1. Соединение JStage 1. Connection J

Соединение 1 (600 мг, 2,20 ммоль, 1,0 экв.), соединение 2 (3,6 г, 27,3 ммоль, 12,4 экв.) и цезия карбонат (7,19 г, 22,0 ммоль, 10 экв.) добавляли к N-метилпирролидону (60 мл), и реакционную смесь нагревали до 180°С в СВЧ-реакторе и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (80 мл×2), сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения J (56,0 мг, 0,146 ммоль, выход 7%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (600 mg, 2.20 mmol, 1.0 eq.), Compound 2 (3.6 g, 27.3 mmol, 12.4 eq.) and cesium carbonate (7.19 g, 22.0 mmol , 10 eq.) was added to N-methylpyrrolidone (60 ml) and the reaction mixture was heated to 180°C in a microwave reactor and stirred for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (100 ml), then washed saturated sodium chloride solution (80 ml×2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to obtain compound J (56.0 mg, 0.146 mmol , yield 7%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 385,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =385.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,01 (синглет, 1H), 7,19-7,12 (мультиплет, 1H), 6,92-6,82 (мультиплет, 2H), 6,75-6,67 (мультиплет, 1H), 4,16 (синглет, 2H), 3,37 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,71 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,18 (синглет, 2H), 2,07 (синглет, 3H), 1,97 (синглет, 3H), 1,11 (синглет, 3H), 0,52-0,50 (мультиплет, 2H), 0,29-0,27 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.01 (singlet, 1H), 7.19-7.12 (multiplet, 1H), 6.92-6.82 (multiplet, 2H), 6 .75-6.67 (multiplet, 1H), 4.16 (singlet, 2H), 3.37 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.71 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (singlet, 2H), 2.07 (singlet, 3H), 1.97 (singlet, 3H), 1.11 (singlet, 3H), 0.52-0.50 (multiplet, 2H ), 0.29-0.27 (multiplet, 2H).

Пример 11: Получение соединения KExample 11 Preparation of Compound K

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (200 мг, 0,724 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диметилформамиде (5 мл), добавляли соединение 2 (128 мг, 1,086 ммоль, 1,5 экв.), HATU (412 мг, 1,086 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (280 мг, 2,172 ммоль, 3,0 экв.), смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения 3 (220 мг, выход 83%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 1 (200 mg, 0.724 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), compound 2 (128 mg, 1.086 mmol, 1.5 eq.), HATU (412 mg, 1.086 mmol, 1, 5 eq.) and diisopropylethylamine (280 mg, 2.172 mmol, 3.0 eq.), the mixture was heated to 60°C and stirred for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water (20 ml) and the aqueous phase was extracted ethyl acetate (3×20 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1) to give compound 3 (220 mg, 83% yield) as yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 377,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =377.2

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Соединение 3 (280 мг, 0,745 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М, 10 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования к остатку добавляли насыщенный водный раствор натрия карбоната для доведения значения рН до 8-9, экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением соединения 4 (180 мг, выход 88%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 3 (280 mg, 0.745 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in a solution of hydrogen chloride in methanol (4 M, 10 ml) and the mixture was stirred for 1 h at room temperature. After concentration, saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the residue to adjust the pH to 8-9, extracted with ethyl acetate (3×30 ml), the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 4 (180 mg, 88% yield) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 277,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =277.2

Этап 3. Соединение KStage 3. Connection K

Соединение 4 (10 мг, 0,036 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N-метилпирролидоне (1 мл), добавляли цезия карбонат (117 мг, 0,36 ммоль, 10,0 экв.) и соединение 5 (58 мг, 0,446 ммоль, 12,4 экв.), реакционный раствор нагревали до 120°С в СВЧ-реакторе, проводили реакцию раствора в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали, остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения К.Compound 4 (10 mg, 0.036 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in N-methylpyrrolidone (1 ml), cesium carbonate (117 mg, 0.36 mmol, 10.0 eq.) and compound 5 (58 mg, 0.446 mmol, 12.4 eq.), the reaction solution was heated to 120°C in a microwave reactor, the solution was reacted for 0.5 h, cooled to room temperature and then concentrated, the residue was purified by preparative HPLC to obtain compound K.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 389,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =389.1

Пример 12: Получение соединения LExample 12 Preparation of Compound L

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (100 мг, 0,54 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диметилформамиде (3 мл), последовательно добавляли соединение 2 (81 мг, 0,81 ммоль, 1,5 экв.), HATU (314 мг, 0,81 ммоль, 1,5 экв.) и диизопропилэтиламин (209 мг, 1,62 ммоль, 3,0 экв.), реакцию смеси проводили при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3) и насыщенным раствором натрия хлорида, объединенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат). = 3/2) с получением соединения 3 (130 мг, выход 67%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (100 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dimethylformamide (3 ml), compound 2 (81 mg, 0.81 mmol, 1.5 eq.), HATU (314 mg, 0.81 mmol, 1.5 eq.) and diisopropylethylamine (209 mg, 1.62 mmol, 3.0 eq.), the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml×3) and saturated sodium chloride solution, the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate). = 3/2) to give compound 3 (130 mg, 67% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M + Na]⁺ = 381,1.HPLC-MS: [M + Na] ⁺ = 381.1.

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Соединение 3 (130 мг, 0,36 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, экстрагировали этилацетатом и насыщенным водным раствором натрия бикарбоната, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали с получением соединения 4 (80 мг, выход 86%) в виде маслянистого вещества светло-желтого цвета.Compound 3 (130 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (10 ml), trifluoroacetic acid (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give compound 4 (80 mg, 86% yield) as a light yellow oil.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 259,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =259.1

Этап 3. Соединение LStage 3. Connection L

Соединение 4 (80 мг, 0,31 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 5 (103 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), и добавляли Pd₂(dba)₃ (57 мг, 0,062 ммоль, 0,2 экв.), x-Phos (30 мг, 0,062 ммоль, 0,2 экв.) и цезия карбонат (253 мг, 0,78 ммоль, 2,5 экв.), реакционный раствор нагревали до 100°C в защитной среде азота и проводили реакцию раствора в течение 18 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1/1) с получением соединения L (8,8 мг, выход 8%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 4 (80 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) and compound 5 (103 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq.) were dissolved in toluene (10 ml) and Pd ₂ (dba) was added ₃ (57 mg, 0.062 mmol, 0.2 eq.), x-Phos (30 mg, 0.062 mmol, 0.2 eq.) and cesium carbonate (253 mg, 0.78 mmol, 2.5 eq.), the reaction solution was heated to 100° C. under nitrogen protection, and the solution was reacted for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1/1) to obtain compound L (8.8 mg, 8% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 353,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =353.1

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,23 (синглет, 1H), 7,02-6,93 (мультиплет, 4H), 6,90 (синглет, 1H), 4,27 (синглет, 2H), 3,50-3,47 (мультиплет, 2H), 2,84-2,82 (мультиплет, 2H), 2,39 (дублет, J =7,6 Гц, 2H), 2,23 (синглет, 3H), 2,13 (синглет, 3H), 1,19-1,11 (мультиплет, 1H), 0,77-0,67 (мультиплет, 2H), 0,36-0,33 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.23 (singlet, 1H), 7.02-6.93 (multiplet, 4H), 6.90 (singlet, 1H), 4.27 (singlet, 2H ), 3.50-3.47 (multiplet, 2H), 2.84-2.82 (multiplet, 2H), 2.39 (doublet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (singlet, 3H), 2.13 (singlet, 3H), 1.19-1.11 (multiplet, 1H), 0.77-0.67 (multiplet, 2H), 0.36-0.33 (multiplet, 2H) .

Пример 13: Получение соединения MExample 13 Preparation of Compound M

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (6,0 г, 49,5 ммоль, 1,0 экв.) и диизопропилэтиламин (12,8 г, 99,0 ммоль, 2,0 экв.) добавляли к метиленхлориду (100 мл), указанный выше раствор охлаждали до 0°C в защитной среде азота, к реакционному раствору медленно добавляли соединение 2 (5,83 г, 74,3 ммоль, 1,5 экв.) и проводили реакцию раствора при комнатной температуре в течение 2 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 1:1) с получением твердого вещества белого цвета 3 (6,0 г, выход 74%).Compound 1 (6.0 g, 49.5 mmol, 1.0 eq.) and diisopropylethylamine (12.8 g, 99.0 mmol, 2.0 eq.) were added to methylene chloride (100 ml), the above solution was cooled to 0°C under nitrogen protection, compound 2 (5.83 g, 74.3 mmol, 1.5 eq.) was slowly added to the reaction solution, and the solution was reacted at room temperature for 2 h under nitrogen protection. The reaction solution was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 1:1) to give a white solid 3 (6.0 g, 74% yield).

ВЭЖХ-МС: [M + H]⁺ =164,1.HPLC-MS: [M+H] ⁺ =164.1.

Этап 2. Соединение 5Stage 2. Connection 5

Алюминия трихлорид (9,6 г, 72,0 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к дихлорметану (100 мл), реакционную смесь охлаждали до 0°C в защитной среде азота и медленно добавляли соединение 3 (4,0 г, 24,0 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 4. (7,4 г, 36,6 ммоль, 1,5 экв.) в растворе дихлорметана (50 мл). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, разбавляли дихлорметаном (100 мл) и затем промывали ледяной водой (5×200 мл). Отделенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали, получая неочищенное соединение 5 (6,0 г). Неочищенное соединение 5 суспендировали со смешанным растворителем дихлорметан/петролейный эфир (20 мл/40 мл) и фильтровали с получением соединения 5 (4,0 г, выход 58%) в виде твердого вещества белого цвета.Aluminum trichloride (9.6 g, 72.0 mmol, 3.0 eq.) was added to dichloromethane (100 ml), the reaction mixture was cooled to 0°C under nitrogen protection and compound 3 (4.0 g, 24 .0 mmol, 1.0 eq.) and compound 4. (7.4 g, 36.6 mmol, 1.5 eq.) in dichloromethane solution (50 ml). The reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 h, diluted with dichloromethane (100 ml) and then washed with ice water (5×200 ml). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give crude compound 5 (6.0 g). The crude compound 5 was suspended with a mixed solvent of dichloromethane/petroleum ether (20 ml/40 ml) and filtered to give compound 5 (4.0 g, 58% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 284,0HPLC-MS: [M+H] ⁺ =284.0

Этап 3. Соединение 6Stage 3. Connection 6

Соединение 5 (2,0 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли HSiEt₃ (10 мл), реакционный раствор охлаждали до 0°C в защитной среде азота, медленно добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл), реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Указанный выше реакционный раствор концентрировали, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), затем раствор охлаждали до 0°C в защитной среде азота, медленно добавляли натрия борогидрид (532 мг, 14 ммоль, 2,0 экв.), нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Указанный выше реакционный раствор охлаждали до 0°C в защитной среде азота, медленно по каплям добавляли метанол (10 мл) и остаток, полученный после концентрирования реакционного раствора, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат). = 2:1) с получением соединения 6 (2,0 г, выход 100%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 5 (2.0 g, 7.0 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (10 ml), HSiEt ₃ (10 ml) was added, the reaction solution was cooled to 0°C in a protective atmosphere of nitrogen, trifluoroacetic acid was added slowly acid (10 ml), the reaction solution was slowly warmed to room temperature and stirred for 16 h. sodium borohydride (532 mg, 14 mmol, 2.0 eq.) was heated to room temperature and the mixture was stirred for 0.5 h. The above reaction solution was cooled to 0° C. under nitrogen protection, methanol ( 10 ml) and the residue obtained after concentrating the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate). = 2:1) to give compound 6 (2.0 g, 100% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M + H] ⁺ =270,0.HPLC-MS: [M+H] ⁺ =270.0.

Этап 4. Соединение 8Stage 4. Connection 8

Соединение 6 (2,0 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.), соединение 7 (1,65 г, 14,8 ммоль, 2,1 экв.), йодид калия (1,23 г, 7,0 ммоль, 1,0 экв.) и калия карбонат (2,35 г, 22 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к диметилформамиду (10 мл) в защитной среде азота, реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли этилацетатом (200 мл) и фильтровали, фильтрат промывали насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 2:1) с получением соединения 8 (1,0 г, выход 45%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 6 (2.0 g, 7.0 mmol, 1.0 eq.), Compound 7 (1.65 g, 14.8 mmol, 2.1 eq.), Potassium iodide (1.23 g, 7.0 eq.) 0 mmol, 1.0 eq.) and potassium carbonate (2.35 g, 22 mmol, 3.0 eq.) were added to dimethylformamide (10 ml) under nitrogen protection, the reaction solution was heated to 90°C and stirred for 16 hours After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (200 ml) and filtered, the filtrate was washed with saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether: ethyl acetate = 2:1) to give compound 8 (1.0 g, 45% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 301,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =301.1

Этап 5. Соединение 10Step 5. Connection 10

Соединение 8 (600 мг, 2,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл), добавляли соединение 9 (296 мг, 1,0 ммоль, 0,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли алюминия трихлорид (800 мг, 6,0 ммоль, 3,0 экв.), температуру медленно повышали до комнатной температуры и реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали ледяной водой, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 10 (200 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 8 (600 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (20 ml), compound 9 (296 mg, 1.0 mmol, 0.5 eq.) was added and stirred at room temperature for 1 h in a protective atmosphere of nitrogen. The reaction solution was cooled to 0°C, aluminum trichloride (800 mg, 6.0 mmol, 3.0 eq.) was added, the temperature was slowly raised to room temperature, and the reaction solution was stirred for 16 h. The reaction solution was diluted with dichloromethane (100 ml) , washed with ice water, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to give compound 10 (200 mg, 30% yield) as a solid white.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 327,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =327.1

Этап 6. Соединение 11Step 6. Connection 11

Соединение 10 (190 мг, 0,6 ммоль) растворяли в концентрированной хлористоводородной кислоте (12М, 15 мл), реакционный раствор нагревали до 99°С и перемешивали в течение 64 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали, и полученный остаток подвергали азеотропной обработке толуолом и этанолом для удаления воды с получением неочищенного соединения 11 (200 мг) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 10 (190 mg, 0.6 mmol) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (12 M, 15 ml), the reaction solution was heated to 99° C. and stirred for 64 h under nitrogen protection. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated, and the resulting residue was azeotropically treated with toluene and ethanol to remove water to give crude compound 11 (200 mg) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 285,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =285.2

Этап 7. Соединение 12Step 7. Connection 12

Соединение 11 (200 мг, 0,6 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждали до 0°C, медленно добавляли LiAlD₄ (252 мг, 6,0 ммоль, 10,0 экв.), затем температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли тетрагидрофураном (250 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли натрия сульфата декагидрат (10 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч и остаток, полученный после фильтрации и концентрирования реакционного раствора, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 12 (25 мг, выход от двух этапов: 15%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 11 (200 mg, 0.6 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), cooled to 0°C, LiAlD ₄ (252 mg, 6.0 mmol, 10.0 eq.) was slowly added, then the temperature was raised to room temperature temperature and the mixture was stirred for 16 hours. The reaction solution was diluted with tetrahydrofuran (250 ml) and cooled to 0° C., sodium sulfate decahydrate (10 g) was added. The reaction solution was stirred for 0.5 h, and the residue obtained after filtration and concentration of the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to obtain compound 12 (25 mg, yield from two steps: 15% ) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 273,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =273.1

Этап 8. Соединение MStep 8 Connection M

Соединение 13 (21 мг, 0,183 ммоль, 2,0 экв.), HATU (70 мг, 0,183 ммоль, 2,0 экв.) и диизопропилэтиламин (36 мг, 0,275 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в диметилформамиде (5 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч в защитной среде азота. К указанному выше реакционному раствору добавляли соединение 12 (25 мг, 0,092 ммоль, 1,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 45°C и реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения М (2,3 мг, выход 6,8%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 13 (21 mg, 0.183 mmol, 2.0 eq.), HATU (70 mg, 0.183 mmol, 2.0 eq.) and diisopropylethylamine (36 mg, 0.275 mmol, 3.0 eq.) were dissolved in dimethylformamide (5 ml), and the reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 h under nitrogen protection. Compound 12 (25 mg, 0.092 mmol, 1.0 eq.) was added to the above reaction solution, the reaction solution was heated to 45° C., and the reaction solution was stirred for 16 h. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), washed with saturated sodium chloride, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to give compound M (2.3 mg, 6.8% yield) as white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 369,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =369.2

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,18 (синглет, 1H), 7,01-6,86 (мультиплет, 5H), 3,47 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,81 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,38 (синглет, 2H), 2,22 (синглет, 3H), 2,12 (синглет, 3H), 1,28 (синглет, 3H), 0,60-0,50 (мультиплет, 4H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.18 (singlet, 1H), 7.01-6.86 (multiplet, 5H), 3.47 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 (singlet, 2H), 2.22 (singlet, 3H), 2.12 (singlet, 3H), 1.28 (singlet, 3H ), 0.60-0.50 (multiplet, 4H).

Пример 14: Получение соединения NExample 14 Preparation of Compound N

Этап 1. Соединение NStage 1. Connection N

Соединение 1 (30 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (13 мл) и последовательно добавляли цезия карбонат (384 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.), соединение 2 (37 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), x-Phos (11 мг, 0,02 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (11 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв.), температуру повышали до 90°C и смесь перемешивали в течение 15 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом, и полученный после концентрирования остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения N (2 мг, выход 5%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (30 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (13 ml) and cesium carbonate (384 mg, 0.33 mmol, 3.0 eq.), compound 2 (37 mg , 0.17 mmol, 1.5 eq.), x-Phos (11 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (11 mg, 0.01 mmol, 0.1 equiv.), the temperature was raised to 90°C and the mixture was stirred for 15 h in a protective atmosphere of nitrogen. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with water, extracted with ethyl acetate (3×20 ml), the organic phase was combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid). acid/acetonitrile/water) to give compound N (2 mg, 5% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 363,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =363.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (синглет, 1H), 7,04-7,02 (мультиплет, 2H), 6,93-6,91 (мультиплет, 3H), 4,25 (синглет, 2H), 3,49 (синглет, 2H), 2,51-2,49 (мультиплет, 2H), 2,21(синглет, 2H), 2,20 (синглет, 3H), 2,11 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (singlet, 1H), 7.04-7.02 (multiplet, 2H), 6.93-6.91 (multiplet, 3H), 4 .25 (singlet, 2H), 3.49 (singlet, 2H), 2.51-2.49 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.20 (singlet, 3H), 2, 11 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.53 (multiplet, 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H) .

Пример 15: Получение соединения OExample 15 Preparation of Compound O

Этап 1. Соединение OStage 1. Connection O

Соединение 1 (50 мг, 0,183 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в диметилсульфоксиде (5 мл), добавляли соединение 2 (33 мг, 0,275 ммоль, 1,5 экв.) и калия карбонат (76 мг, 0,275 ммоль, 1,5 экв.), смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% аммиак/ацетонитрил/вода) с получением соединения О (4,2 мг, выход 6%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 ml), compound 2 (33 mg, 0.275 mmol, 1.5 eq.) and potassium carbonate (76 mg, 0.275 mmol, 1 5 eq.), the mixture was heated to 100°C and stirred for 16 h. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water, extracted with ethyl acetate (3×20 ml), the combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC (0.1% ammonia/acetonitrile/water) to give compound O (4.2 mg, 6% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 374,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =374.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (синглет, 1H), 7,56 (дублет, J =9,0 Гц, 2H), 7,04 (дублет, J =9,1 Гц, 2H), 6,92 (синглет, 1H), 4,47 (синглет, 2H), 3,66 (синглет, 2H), 2,74 (триплет, J =5,7 Гц, 2H), 2,18 (синглет, 2H), 2,09 (синглет, 3H), 2,00 (синглет, 3H), 1,12 (синглет, 3H), 0,51 (q, J =4,2 Гц, 2H), 0,29 (q, J =4,1 Гц, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (singlet, 1H), 7.56 (doublet, J=9.0 Hz, 2H), 7.04 (doublet, J=9.1 Hz, 2H), 6.92 (singlet, 1H), 4.47 (singlet, 2H), 3.66 (singlet, 2H), 2.74 (triplet, J = 5.7 Hz, 2H), 2, 18 (singlet, 2H), 2.09 (singlet, 3H), 2.00 (singlet, 3H), 1.12 (singlet, 3H), 0.51 (q, J=4.2 Hz, 2H), 0.29 (q, J=4.1 Hz, 2H).

Пример 16: Получение соединения PExample 16 Preparation of Compound P

Этап 1. Соединение PStage 1. Connection P

Соединение 1 (30 мг, 0,110 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли соединение 2 (45 мг, 0,165 ммоль, 1,5 экв.), калия трет-бутоксид (37 мг, 0,330 ммоль, 3,0 экв.), X-Phos (11 мг, 0,022 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (10 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв.), смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), затем промывали поочередно водой и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом, а остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения Р (6,3 мг, выход 13%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (30 mg, 0.110 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (5 ml), compound 2 (45 mg, 0.165 mmol, 1.5 eq.), potassium tert-butoxide (37 mg, 0.330 mmol) was added , 3.0 eq.), X-Phos (11 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (10 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq.), the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 16 h under nitrogen protection. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 ml), then washed alternately with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid /acetonitrile/water) to give compound P (6.3 mg, 13% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 417,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =417.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,05 (синглет, 1H), 7,51 (дублет, J =8,7 Гц, 2H), 7,12 (дублет, J =8,7 Гц, 2H), 6,96 (синглет, 1H), 4,46 (синглет, 2H), 3,68 (синглет, 2H), 2,77 (синглет, 2H), 2,22 (синглет, 2H), 2,12 (синглет, 3H), 2,03 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,55 (синглет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.05 (singlet, 1H), 7.51 (doublet, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (doublet, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (singlet, 1H), 4.46 (singlet, 2H), 3.68 (singlet, 2H), 2.77 (singlet, 2H), 2.22 (singlet, 2H), 2.12 (singlet, 3H), 2.03 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.55 (singlet, 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H).

Пример 17: Получение соединения QExample 17 Preparation of Compound Q

Этап 1. Соединение QStage 1. Connection Q

Соединение 1 (40 мг, 0,15 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 2 (51,6 мг, 0,22 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли Pd₂(dba)₃ (14 мг, 0,015 ммоль, 0,1 экв.), Xant-Phos (14 мг, 0,03 ммоль, 0,2 экв.) и цезия карбонат (143 мг, 0,45 ммоль, 3,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 90°C и проводили реакцию раствора в течение 16 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения Q (9,7 мг, выход 18%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (40 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.) and compound 2 (51.6 mg, 0.22 mmol, 1.5 eq.) were dissolved in toluene (5 ml), Pd ₂ (dba ) ₃ (14 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq.), Xant-Phos (14 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq.) and cesium carbonate (143 mg, 0.45 mmol, 3.0 eq. .), the reaction solution was heated to 90° C., and the solution was reacted for 16 hours under nitrogen protection. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated and the resulting residue was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give Compound Q (9.7 mg, 18% yield) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 379,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =379.2

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,18 (синглет, 1H), 6,98 (дублет, J =8,8 Гц, 2H), 6,92-6,83 (мультиплет, 3H), 4,23 (синглет, 2H), 3,78 (синглет, 3H), 3,44 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,83 (триплет, J =5,6 Гц, 2H), 2,40 (синглет, 2H), 2,23 (синглет, 3H), 2,13 (синглет, 3H), 1,30 (синглет, 3H), 0,61-0,54 (мультиплет, 4H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.18 (singlet, 1H), 6.98 (doublet, J=8.8 Hz, 2H), 6.92-6.83 (multiplet, 3H), 4.23 (singlet, 2H), 3.78 (singlet, 3H), 3.44 (triplet, J=5.6 Hz, 2H), 2.83 (triplet, J=5.6 Hz, 2H), 2.40 (singlet, 2H), 2.23 (singlet, 3H), 2.13 (singlet, 3H), 1.30 (singlet, 3H), 0.61-0.54 (multiplet, 4H).

Пример 18: Получение соединения RExample 18 Preparation of Compound R

Этап 1. Соединение RStage 1. Connection R

Соединение 1 (30 мг, 0,11 ммоль, 1,0 экв.), соединение 2 (33 мг, 0,17 ммоль, 1,5 экв.), натрия трет-бутоксид (32 мг, 0,33 ммоль, 3,0 экв.), Dave-Phos (17 мг, 0,044 ммоль, 0,4 экв.) и Pd₂(dba)₃ (20 мг, 0,022 ммоль, 0,2 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (4 мл) и трет-бутаноле (2 мл), реакционный раствор нагревали до 99°C и проводили реакцию раствора в течение 18 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением соединения R (26 мг, выход 60%) в виде желтого твердого вещества.Compound 1 (30 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq.), Compound 2 (33 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.), sodium tert-butoxide (32 mg, 0.33 mmol, 3 0 eq.), Dave-Phos (17 mg, 0.044 mmol, 0.4 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (20 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.) were dissolved in 1,4-dioxane ( 4 ml) and tert-butanol (2 ml), the reaction solution was heated to 99°C and the solution was reacted for 18 hours under nitrogen protection. After cooling to room temperature, the reaction solution was extracted with ethyl acetate and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1) to obtain compound R (26 mg, 60% yield) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 392,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =392.2

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,15 (синглет, 1H), 7,01 (дублет, J =7,6 Гц, 2H), 6,93 (дублет, J =8,0 Гц, 2H), 4,50 (синглет, 2H), 2,93-2,90 (мультиплет, 2H), 2,85-2,83 (мультиплет, 2H), 2,81 (синглет, 3H), 2,80 (синглет, 3H), 2,23 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,02 (синглет, 3H), 1,12 (синглет, 3H), 0,53-0,50 (мультиплет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.15 (singlet, 1H), 7.01 (doublet, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (doublet, J = 8.0 Hz, 2H ), 4.50 (singlet, 2H), 2.93-2.90 (multiplet, 2H), 2.85-2.83 (multiplet, 2H), 2.81 (singlet, 3H), 2.80 ( singlet, 3H), 2.23 (singlet, 2H), 2.11 (singlet, 3H), 2.02 (singlet, 3H), 1.12 (singlet, 3H), 0.53-0.50 (multiplet , 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H).

Пример 19: Получение соединения SExample 19 Preparation of Compound S

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (50 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли соединение 2 (83 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,018 ммоль, 0,1 экв.), Dave-Phos (14 мг, 0,036 ммоль, 0,2 экв.) и LiHMDS (1 М, 1,8 мл, 1,8 ммоль, 10 экв.), реакционный раствор нагревали до 80°C и смесь перемешивали в течение 4 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором натрия хлорида, после ч его органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения 3 (4 мг, выход 5%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), compound 2 (83 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq.), Pd ₂ (dba) ₃ was added (17 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq.), Dave-Phos (14 mg, 0.036 mmol, 0.2 eq.) and LiHMDS (1 M, 1.8 ml, 1.8 mmol, 10 eq.) , the reaction solution was heated to 80°C and the mixture was stirred for 4 h in a protective atmosphere of nitrogen. The reaction solution was cooled to room temperature and then extracted with ethyl acetate and saturated sodium chloride solution, after which its organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to obtain compound 3 (4 mg, 5% yield) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 445,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =445.2

Этап 2. Соединение SStage 2. Connection S

Соединение 3 (4 мг, 0,009 ммоль, 1,0 экв.) и калия карбонат (4 мг, 0,027 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к метанолу (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор фильтровали и полученный раствор концентрировали с получением соединения S (3 мг, выход 90%) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 3 (4 mg, 0.009 mmol, 1.0 eq.) and potassium carbonate (4 mg, 0.027 mmol, 3.0 eq.) were added to methanol (5 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. the solution was filtered and the resulting solution was concentrated to give compound S (3 mg, 90% yield) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 373,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =373.2

Пример 20: Получение соединения TExample 20 Preparation of Compound T

Этап 1. Соединение 3Stage 1. Connection 3

Соединение 1 (80 мг, 0,293 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (5 мл), добавляли соединение 2 (129 мг, 0,587 ммоль, 2,0 экв.), натрия трет-бутоксид (56 мг, 0,587 ммоль, 2,0 экв.), BINAP (37 мг, 0,0587 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (27 мг, 0,0293 ммоль, 0,1 экв.), смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), затем поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом, и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения 3 (30 мг, выход 25%) в виде твердого вещества коричневого цвета.Compound 1 (80 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (5 ml), compound 2 (129 mg, 0.587 mmol, 2.0 eq.), sodium tert-butoxide (56 mg, 0.587 mmol , 2.0 eq.), BINAP (37 mg, 0.0587 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (27 mg, 0.0293 mmol, 0.1 eq.), the mixture was heated to 100°C and stirred for 16 h in a protective atmosphere of nitrogen. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 ml), then washed in turn with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to give compound 3 (30 mg, 25% yield) as a brown solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 413,1HPLC-MS: [M+H]+ = 413.1

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Соединение 3 (20 мг, 0,0484 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли лития тетрагидроалюминат (9 мг, 0,2424 ммоль, 5,0 экв.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин в защитной среде азота, добавляли тетрагидрофуран для разбавления (5 мл), реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли натрия сульфата декагидрат (0,3 г) и смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением соединения 4 (15 мг, выход 80%) в виде твердого вещества коричневого цвета.Compound 3 (20 mg, 0.0484 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), lithium tetrahydroaluminate (9 mg, 0.2424 mmol, 5.0 eq.) was added, the mixture was stirred at room temperature in for 10 min under nitrogen protection, tetrahydrofuran was added to dilute (5 ml), the reaction solution was cooled to 0°C, sodium sulfate decahydrate (0.3 g) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 15 min. The reaction solution was filtered and concentrated to give compound 4 (15 mg, 80% yield) as a brown solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 385,1HPLC-MS: [M+H]+ = 385.1

Этап 2. Соединение TStage 2. Connection T

Соединение 4 (10 мг, 0,026 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в безводном этаноле (1 мл), добавляли триэтилсилан (3 мг, 0,026 ммоль, 1,0 экв.) и палладия хлорид (2 мг, 0,013 ммоль, 0,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали с получением соединения Т (8 мг, 83%) в виде твердого вещества коричневого цвета.Compound 4 (10 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in anhydrous ethanol (1 ml), triethylsilane (3 mg, 0.026 mmol, 1.0 eq.) and palladium chloride (2 mg, 0.013 mmol, 0 .5 eq.) and stirred at room temperature for 1 h in a protective atmosphere of nitrogen. The reaction solution was filtered and concentrated to give compound T (8 mg, 83%) as a brown solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 369,1HPLC-MS: [M+H]+ = 369.1

Пример 21: Получение соединения UExample 21: Obtaining connection U

Этап 1. Соединение UStage 1. Connection U

Соединение 1 (120 мг, 0,4 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (40 мл), добавляли соединение 2 (143 мг, 0,6 ммоль, 1,5 экв.), цезия карбонат (428,1 мг, 1,31 ммоль, 3,0 экв.), X-Phos (41,7 мг, 0,08 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (40,1 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв.), температуру повышали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор фильтровали, фильтрат разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на нейтральном алюмосиликагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения U (42,3 мг, выход 26%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (120 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (40 ml), compound 2 (143 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq.), cesium carbonate (428.1 mg, 1.31 mmol, 3.0 eq.), X-Phos (41.7 mg, 0.08 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (40.1 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.), the temperature was raised to 90°C and stirred for 16 h in a protective atmosphere of nitrogen. After cooling to room temperature, the reaction solution was filtered, the filtrate was diluted with water (30 ml) and extracted with ethyl acetate (3×50 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by neutral silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give compound U (42.3 mg, 26% yield). ) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 365,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =365.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,09 (синглет, 1H), 7,03 (дублет, J =8,0 Гц, 2H), 6,93-6,90 (мультиплет, 3H), 4,24 (синглет, 2H), 3,50-3,47 (мультиплет, 2H), 2,72-2,66 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,19 (синглет, 3H), 2,11 (синглет, 3H), 2,00 (синглет, 3H), 1,06 (синглет, 9H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (singlet, 1H), 7.03 (doublet, J=8.0 Hz, 2H), 6.93-6.90 (multiplet, 3H), 4 .24 (singlet, 2H), 3.50-3.47 (multiplet, 2H), 2.72-2.66 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.19 (singlet, 3H ), 2.11 (singlet, 3H), 2.00 (singlet, 3H), 1.06 (singlet, 9H).

Пример 22: Получение соединения VExample 22 Preparation of Compound V

Соединение V получают по способу синтеза соединения N (выход 15%).Compound V was obtained according to the synthesis of compound N (yield 15%).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 349,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =349.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (синглет, 1H), 7,24-7,20 (мультиплет, 2H), 7,02-7,00 (мультиплет, 2H), 6,93 (синглет, 1H), 6,78-6,73 (мультиплет, 1H), 4,31 (синглет, 2H), 3,55 (синглет, 2H), 2,75-2,72 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,12 (синглет, 3H), 2,02 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (singlet, 1H), 7.24-7.20 (multiplet, 2H), 7.02-7.00 (multiplet, 2H), 6 .93 (singlet, 1H), 6.78-6.73 (multiplet, 1H), 4.31 (singlet, 2H), 3.55 (singlet, 2H), 2.75-2.72 (multiplet, 2H ), 2.21 (singlet, 2H), 2.12 (singlet, 3H), 2.02 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.53 (multiplet, 2H) , 0.33-0.31 (multiplet, 2H).

Пример 23: Получение соединения WExample 23 Preparation of Compound W

Этап 1. Соединение WStage 1. Connection W

Соединение 1 (50 мг, 0,183 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (5 мл) в защитной среде азота, последовательно добавляли соединение 2 (44 мг, 0,183 ммоль, 1,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,0183 ммоль, 0,1 экв.), X-phos (17 мг, 0,0366 ммоль, 0,2 экв.) и Cs₂CO₃ (119 мг, 0,366 ммоль, 2,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения до 25°С реакционный раствор разбавляли этилацетатом (50 мл), после ч его поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида. Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения W (3,2 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (5 ml) under nitrogen protection, compound 2 (44 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.), Pd ₂ (dba) was added sequentially ₃ (17 mg, 0.0183 mmol, 0.1 eq.), X-phos (17 mg, 0.0366 mmol, 0.2 eq.) and Cs ₂ CO ₃ (119 mg, 0.366 mmol, 2.0 eq.), the reaction solution was heated to 90°C and stirred for 16 h. After cooling to 25°C, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (50 ml), after h it was washed in turn with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting residue was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give Compound W (3.2 mg, 5%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 383,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =383.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,03 (синглет, 1H), 7,25-7,21 (мультиплет, 2H), 7,04-6,99 (мультиплет, 2H), 6,92 (синглет, 1H), 4,32 (синглет, 2H), 3,55 (синглет, 2H), 2,73-2,71 (мультиплет, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (singlet, 1H), 7.25-7.21 (multiplet, 2H), 7.04-6.99 (multiplet, 2H), 6 .92 (singlet, 1H), 4.32 (singlet, 2H), 3.55 (singlet, 2H), 2.73-2.71 (multiplet, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2, 11 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.53 (multiplet, 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H) .

Пример 24: Получение соединения XExample 24: Obtaining Compound X

Этап 1. Соединение XStage 1. Connection X

Соединение 1 (300 мг, 1,101 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (15 мл), последовательно добавляли соединение 2 (727 мг, 2,202 ммоль, 2,0 экв.), цезия карбонат (1,07 г, 3,304 ммоль, 3,0 экв.), X-PHOS (105 мг, 0,2202 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (101 мг, 0,1101 ммоль, 0,1 экв.), реакционный раствор нагревали до 90°C и перемешивали в течение 6 ч в защитной среде азота. После охлаждения до 25°С реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали поочередно водой и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом, концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5/1) с получением соединения X (6,3 мг, 1%) в виде твердого вещества.Compound 1 (300 mg, 1.101 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (15 ml), compound 2 (727 mg, 2.202 mmol, 2.0 eq.), cesium carbonate (1.07 g, 3.304 mmol, 3.0 eq.), X-PHOS (105 mg, 0.2202 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (101 mg, 0.1101 mmol, 0.1 eq.), the reaction solution was heated to 90°C and stirred for 6 h in a protective atmosphere of nitrogen. After cooling to 25°C, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 ml), washed alternately with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 5/1) to give Compound X (6.3 mg, 1%) as a solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]+ = 475,0HPLC-MS: [M+H]+ = 475.0

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (синглет, 1H), 7,49-7,46 (мультиплет, 2H), 6,92 (синглет, 1H), 6,86-6,84 (мультиплет, 2H), 4,31 (синглет, 2H), 3,55 (синглет, 2H), 2,72 (триплет, J = 5,8 Гц, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,11 (синглет, 3H), 2,01 (синглет, 3H), 1,14 (синглет, 3H), 0,55-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33-0,30 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (singlet, 1H), 7.49-7.46 (multiplet, 2H), 6.92 (singlet, 1H), 6.86-6 .84 (multiplet, 2H), 4.31 (singlet, 2H), 3.55 (singlet, 2H), 2.72 (triplet, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (singlet, 2H) , 2.11 (singlet, 3H), 2.01 (singlet, 3H), 1.14 (singlet, 3H), 0.55-0.53 (multiplet, 2H), 0.33-0.30 (multiplet , 2H).

Пример 25: Получение соединения YExample 25 Preparation of Compound Y

Этап 1. Соединение YStage 1. Connection Y

Соединение 1 (50 мг, 0,183 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (5 мл) и добавляли соединение 2 (87 мг, 0,367 ммоль, 2,0 экв.), цезия карбонат (179 мг, 0,551 ммоль, 3,0 экв.), Pd₂(dba)₃ (17 мг, 0,018 ммоль, 0,1 экв.) и X-PHOS (17 мг, 0,036 ммоль, 0,2 экв.). Реакционный раствор нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч, охлаждали до 25°С, после ч его добавляли воду (20 мл) для разбавления и затем экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида и сушили над безводным натрия сульфатом. Остаток, полученный после концентрирования, очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения Y (4,1 мг, 5%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.183 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (5 ml) and compound 2 (87 mg, 0.367 mmol, 2.0 eq.), cesium carbonate (179 mg, 0.551 mmol, 3 0 eq.), Pd ₂ (dba) ₃ (17 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq.) and X-PHOS (17 mg, 0.036 mmol, 0.2 eq.). The reaction solution was heated to 90°C and stirred for 16 h, cooled to 25°C, after h it was added water (20 ml) to dilute and then was extracted with ethyl acetate (3×20 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound Y (4.1 mg, 5%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 427,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =427.1

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,33 (мультиплет, 2H), 7,18 (синглет, 1H), 6,91 (синглет, 1H), 6,84 (дублет, J = 8,9 Гц, 2H), 4,31 (синглет, 2H), 3,53 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,83 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,39 (синглет, 2H), 2,24 (синглет, 3H), 2,14 (синглет, 3H), 1,29 (синглет, 3H), 0,61-0,59 (мультиплет, 2H), 0,56 - 0,54 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35-7.33 (multiplet, 2H), 7.18 (singlet, 1H), 6.91 (singlet, 1H), 6.84 (doublet, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (singlet, 2H), 3.53 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (singlet, 2H), 2.24 (singlet, 3H), 2.14 (singlet, 3H), 1.29 (singlet, 3H), 0.61-0.59 (multiplet, 2H), 0 .56 - 0.54 (multiplet, 2H).

Пример 26: Получение соединения ZExample 26 Preparation of Compound Z

Этап 1. Соединение ZStage 1. Connection Z

Соединение 1 (20 мг, 0,074 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (5 мл), последовательно добавляли соединение 2 (24,5 мг, 0,11 ммоль, 1,5 экв.), калия трет-бутоксид (25 мг, 0,220 ммоль, 3,0 экв.), Dave-Phos (6 мг, 0,015 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (7 мг, 0,0074 ммоль, 0,1 экв.), температуру повышали до 80°C и смесь перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. После охлаждения до 25°С реакционный раствор разбавляли этилацетатом (30 мл), затем поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 2/1) с получением соединения Z (5,0 мг, 19%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (20 mg, 0.074 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (5 ml), compound 2 (24.5 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq.), potassium tert-butoxide ( 25 mg, 0.220 mmol, 3.0 eq.), Dave-Phos (6 mg, 0.015 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (7 mg, 0.0074 mmol, 0.1 eq. ), the temperature was raised to 80°C and the mixture was stirred for 16 h in a protective atmosphere of nitrogen. After cooling to 25°C, the reaction solution was diluted with ethyl acetate (30 ml), then washed in turn with water and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 2/1) to give Compound Z (5.0 mg, 19%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 367,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =367.2

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,23-7,17 (мультиплет, 2H), 6,93 (синглет, 1H), 6,72 (дублет, J = 8,4 Гц, 1H), 6,63 (дублет, J = 12,8 Гц, 1H), 6,49 (триплет, J = 8,0 Гц, 1H), 4,35 (синглет, 2H), 3,56 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,84 (триплет, J = 5,6 Гц, 2H), 2,40 (синглет, 2H), 2,24 (синглет, 3H), 2,15 (синглет, 3H), 1,30 (синглет, 3H), 0,62-0,54 (мультиплет, 4H). ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.23-7.17 (multiplet, 2H), 6.93 (singlet, 1H), 6.72 (doublet, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (doublet, J = 12.8 Hz, 1H), 6.49 (triplet, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (singlet, 2H), 3.56 (triplet, J = 5 .6 Hz, 2H), 2.84 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.40 (singlet, 2H), 2.24 (singlet, 3H), 2.15 (singlet, 3H), 1.30 (singlet, 3H), 0.62-0.54 (multiplet, 4H).

Пример 27: Получение соединения A12Example 27 Preparation of Compound A12

Этап 1. Соединение A1Stage 1. Connection A1

Соединение 1 (200 мг, 0,734 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (50 мл) и последовательно добавляли соединение 2 (1,63 г, 7,34 ммоль, 10,0 экв.), цезия карбонат (1,2 г, 3,67 ммоль, 5,0 экв.) X-Phos (140 мг, 0,294 ммоль, 0,4 экв.) и Pd₂(dba)₃ (134 мг, 0,147 ммоль, 0,2 экв.). Реакционный раствор нагревали до 130°С и перемешивали в течение 2 ч в защитной среде азота. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, разбавляли этилацетатом (20 мл), затем промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида. Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 3/1) с получением соединения A1 (24,3 мг, 9%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (200 mg, 0.734 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (50 ml) and compound 2 (1.63 g, 7.34 mmol, 10.0 eq.), cesium carbonate (1, 2 g, 3.67 mmol, 5.0 eq.) X-Phos (140 mg, 0.294 mmol, 0.4 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (134 mg, 0.147 mmol, 0.2 eq.) . The reaction solution was heated to 130° C. and stirred for 2 hours under nitrogen protection. The reaction solution was cooled to 25°C, diluted with ethyl acetate (20 ml), then washed with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 3/1) to give compound A1 (24.3 mg, 9%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 367,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =367.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,04 (синглет, 1H), 7,19-7,06 (мультиплет, 3H), 7,01-6,94 (мультиплет, 1H), 6,88 (синглет, 1H), 4,17 (синглет, 2H), 3,44-3,35 (мультиплет, 2H), 2,79-2,70 (мультиплет, 2H), 2,22 (синглет, 2H), 2,12 (синглет, 3H), 2,02 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,54 (мультиплет, 2H), 0,34-0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.04 (singlet, 1H), 7.19-7.06 (multiplet, 3H), 7.01-6.94 (multiplet, 1H), 6 .88 (singlet, 1H), 4.17 (singlet, 2H), 3.44-3.35 (multiplet, 2H), 2.79-2.70 (multiplet, 2H), 2.22 (singlet, 2H ), 2.12 (singlet, 3H), 2.02 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.54 (multiplet, 2H), 0.34-0.31 ( multiplet, 2H).

Пример 28: Получение соединения A2Example 28 Preparation of Compound A2

Этап 1. Соединение 2Stage 1. Connection 2

Соединение 1 (10,0 г, 82,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (100 мл), добавляли трифторуксусный ангидрид (26 г, 123,75 ммоль, 1,5 экв.), реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 ч. После охлаждения до 25°C реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате (300 мл), после ч его значение pH доводили до 8-9 насыщенным водным раствором натрия бикарбоната. Отделенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида и сушили над безводным натрия сульфатом, после ч его концентрировали с получением соединения 2 (16 г, 89%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (10.0 g, 82.5 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (100 ml), trifluoroacetic anhydride (26 g, 123.75 mmol, 1.5 eq.) was added, the reaction solution was heated to 50°C and stirred for 1.5 hours. After cooling to 25°C, the reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml), after hours its pH was adjusted to 8-9 with saturated aqueous sodium bicarbonate. The separated organic phase was washed with saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate, after which it was concentrated to give compound 2 (16 g, 89%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 218,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =218.1

Этап 2. Соединение 4Stage 2. Connection 4

Алюминия трихлорид (12,9 г, 96,69 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в дихлорметане (100 мл) и охлаждали до 0°C, добавляли смешанный раствор соединения 2 (7,0 г, 32,23 ммоль, 1,0 экв.) и соединения 3 (6,14 г, 48,34 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане (20 мл), реакционный раствор нагревали до 25°C и перемешивали в течение 16 ч в защитной среде азота. Для разбавления реакционного раствора добавляли дихлорметан (1 л), после ч его реакционный раствор выливали в ледяную воду (1,0 л). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (5×300 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения 4 (3,2 г, 32%) в виде твердого вещества белого цвета.Aluminum trichloride (12.9 g, 96.69 mmol, 3.0 eq.) was dissolved in dichloromethane (100 ml) and cooled to 0°C, a mixed solution of compound 2 (7.0 g, 32.23 mmol, 1 0 eq.) and compound 3 (6.14 g, 48.34 mmol, 1.5 eq.) in dichloromethane (20 ml), the reaction solution was heated to 25° C. and stirred for 16 h under nitrogen protection. Dichloromethane (1 L) was added to dilute the reaction solution, after which the reaction solution was poured into ice water (1.0 L). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5×300 ml). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to give compound 4 (3.2 g, 32%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 308,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =308.1

Этап 3. Соединение 5Stage 3. Connection 5

Соединение 4 (3,0 г, 9,75 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (25 мл) и медленно по каплям добавляли триэтилсилан (25 мл). После этого реакционный раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате (300 мл), затем последовательно промывали насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и насыщенным раствором натрия хлорида, органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом, а остаток, полученный после концентрирования, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения 5 (0,8 г, 28%).Compound 4 (3.0 g, 9.75 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (25 ml) and triethylsilane (25 ml) was slowly added dropwise. Thereafter, the reaction solution was heated to 40° C. and stirred overnight. The reaction solution was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate (300 ml), then washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the residue obtained after concentration was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether /ethyl acetate = 10/1) to give compound 5 (0.8 g, 28%).

ВЭЖХ-МС:[M+H]⁺ =294,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =294.1

Этап 4. Соединение 7Stage 4. Connection 7

Соединение 5 (800 мг, 2,72 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли йодид калия (452 мг, 2,72 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 6 (600 мг, 5,45 ммоль, 2,0 экв.), смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч, затем добавляли натрия карбонат (1,15 г, 10,89 ммоль, 4,0 экв.) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл), затем поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида. Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1) с получением соединения 7 (900 мг, 90%).Compound 5 (800 mg, 2.72 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml), potassium iodide (452 mg, 2.72 mmol, 1.0 eq.) was added and compound 6 (600 mg, 5.45 mmol, 2.0 eq.), the mixture was stirred at 25°C for 0.5 h, then sodium carbonate (1.15 g, 10.89 mmol, 4.0 eq.) was added and continued stirring for 16 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (300 ml), then washed in turn with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10/1) to give compound 7 (900 mg, 90%).

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 369,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =369.1

Этап 5. Соединение 8Step 5. Connection 8

Соединение 7 (800 мг, 1,09 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в концентрированной хлористоводородной кислоте (12 М, 25 мл) и затем смесь перемешивали при 99°С (температура масляной бани) в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры реакционный раствор использовали непосредственно для следующей реакции.Compound 7 (800 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (12 M, 25 ml) and then the mixture was stirred at 99° C. (oil bath temperature) overnight. After the reaction solution was cooled to room temperature, the reaction solution was used directly for the next reaction.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 273,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =273.2

Этап 6. Соединение 9Step 6. Connection 9

Соединение 8 из предыдущего этапа добавляли к водному раствору формальдегида (37%, 88 мг, 2,66 ммоль, 2,4 экв.) при температуре 25°C, нагревали до 60°C и смесь перемешивали в течение 1 ч. Вышеуказанный раствор концентрировали непосредственно при 55°C, затем добавляли смешанный растворитель толуол/этанол (1:1, 200 мл) и концентрировали, операцию повторяли дважды с получением неочищенного соединения 9 (400 мг) в виде твердого вещества желтого цвета.Compound 8 from the previous step was added to an aqueous solution of formaldehyde (37%, 88 mg, 2.66 mmol, 2.4 eq.) at a temperature of 25°C, heated to 60°C and the mixture was stirred for 1 h. The above solution was concentrated directly at 55°C, then a mixed solvent of toluene/ethanol (1:1, 200 ml) was added and concentrated, the operation was repeated twice to obtain the crude compound 9 (400 mg) as a yellow solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 285,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =285.2

Этап 7. Соединение A2Step 7 Connection A2

Соединение 9 (неочищенное, 200 мг, 0,7 ммоль, 1 экв.) и соединение 10 (241 мг, 2,11 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли пиридин (1,11 г, 14,07 ммоль, 20,0 экв.) и 1-пропилфосфоновой кислоты ангидрид в растворе этилацетата (50%, 4,48 г, 7,03 ммоль, 10,0 экв.) в защитной среде азота. Реакционный раствор нагревали до 50°С в защитной среде азота и перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом (300 мл) и затем промывали насыщенным раствором натрия хлорида (3×200 мл). Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = от 4/1 до 2/1) с получением соединения A2 (23,2 мг, выход от трех этапов: 4,5%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 9 (crude, 200 mg, 0.7 mmol, 1 eq.) and compound 10 (241 mg, 2.11 mmol, 3.0 eq.) were dissolved in N,N-dimethylformamide (10 ml), pyridine ( 1.11 g, 14.07 mmol, 20.0 eq.) and 1-propylphosphonic acid anhydride in ethyl acetate solution (50%, 4.48 g, 7.03 mmol, 10.0 eq.) under nitrogen protection. The reaction solution was heated to 50° C. under nitrogen protection and stirred for 3 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate (300 ml) and then washed with saturated sodium chloride solution (3×200 ml). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4/1 to 2/1) to give compound A2 (23.2 mg, yield from three steps: 4.5 %) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 381,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =381.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,93 (синглет, 1H), 7,09 (синглет, 1H), 6,93-6,85 (мультиплет, 2H), 6,78-6,74 (мультиплет, 2H), 4,53 (синглет, 2H), 3,75-3,56 (мультиплет, 2H), 2,92-2,90 (мультиплет, 2H), 2,18 (синглет, 2H), 2,07 (синглет, 3H), 2,05 (синглет, 3H), 1,82-1,66 (мультиплет, 2H), 1,13 (синглет, 3H), 0,59 - 0,47 (мультиплет, 2H), 0,34-0,27 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.93 (singlet, 1H), 7.09 (singlet, 1H), 6.93-6.85 (multiplet, 2H), 6.78-6 .74 (multiplet, 2H), 4.53 (singlet, 2H), 3.75-3.56 (multiplet, 2H), 2.92-2.90 (multiplet, 2H), 2.18 (singlet, 2H ), 2.07 (singlet, 3H), 2.05 (singlet, 3H), 1.82-1.66 (multiplet, 2H), 1.13 (singlet, 3H), 0.59-0.47 ( multiplet, 2H), 0.34-0.27 (multiplet, 2H).

Пример 29: Получение соединения A3Example 29 Preparation of Compound A3

Способ синтеза такой же, как для соединения М, соединение A3 было получено в виде твердого вещества белого цвета.The synthesis method is the same as for compound M, compound A3 was obtained as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 419,3HPLC-MS: [M+H] ⁺ =419.3

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47 (дублет, J = 8,6 Гц, 2H), 7,07 (дублет, J = 8,7 Гц, 2H), 6,99 (синглет, 1H), 3,70-3,67 (мультиплет, 2H), 2,87-2,84 (мультиплет, 2H), 2,32 (синглет, 2H), 2,21 (синглет, 3H), 2,13 (синглет, 3H), 1,23 (синглет, 3H), 0,62-0,60 (мультиплет, 2H), 0,43-0,40 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 7.47 (doublet, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (doublet, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (singlet , 1H), 3.70-3.67 (multiplet, 2H), 2.87-2.84 (multiplet, 2H), 2.32 (singlet, 2H), 2.21 (singlet, 3H), 2, 13 (singlet, 3H), 1.23 (singlet, 3H), 0.62-0.60 (multiplet, 2H), 0.43-0.40 (multiplet, 2H).

Пример 30: Получение соединения A4Example 30 Preparation of Compound A4

Этап 1. Соединение A4Stage 1. Connection A4

Соединение 1 (150 мг, 0,55 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в толуоле (3 мл), последовательно добавляли соединение 2 (224 мг, 0,826 ммоль, 1,5 экв.), калия трет-бутоксид (185 мг, 1,65 ммоль, 3,0 экв.), X-phos (52 мг, 0,11 ммоль, 0,2 экв.) и Pd₂(dba)₃ (50 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв.), реакционный раствор нагревали до 100°C в защитной среде азота и перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°C, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали поочередно водой и насыщенным раствором натрия хлорида. Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и концентрировали, и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения A4 (36,5 мг, 16%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (150 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in toluene (3 ml), compound 2 (224 mg, 0.826 mmol, 1.5 eq.), potassium tert-butoxide (185 mg , 1.65 mmol, 3.0 eq.), X-phos (52 mg, 0.11 mmol, 0.2 eq.) and Pd ₂ (dba) ₃ (50 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.), the reaction solution was heated to 100° C. under nitrogen protection and stirred for 3 hours. The reaction solution was cooled to 25° C., diluted with ethyl acetate (50 ml) and washed alternately with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound A4 (36.5 mg, 16%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 417,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =417.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,03 (синглет, 1H), 7,42 (триплет, J =8,0 Гц, 1H), 7,30-7,27 (мультиплет, 1H), 7,23 (синглет, 1H), 7,02 (дублет, J =7,6 Гц, 1H), 6,97 (синглет, 1H), 4,41 (синглет, 2H), 3,63 (синглет, 2H), 2,77 (триплет, J =5,7 Гц, 2H), 2,21 (синглет, 2H), 2,12 (синглет, 3H), 2,03 (синглет, 3H), 1,15 (синглет, 3H), 0,56-0,53 (мультиплет, 2H), 0,33 - 0,31 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.03 (singlet, 1H), 7.42 (triplet, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (multiplet, 1H ), 7.23 (singlet, 1H), 7.02 (doublet, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (singlet, 1H), 4.41 (singlet, 2H), 3.63 (singlet , 2H), 2.77 (triplet, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (singlet, 2H), 2.12 (singlet, 3H), 2.03 (singlet, 3H), 1.15 (singlet, 3H), 0.56-0.53 (multiplet, 2H), 0.33-0.31 (multiplet, 2H).

Пример 31: Получение соединения A5Example 31 Preparation of Compound A5

Этап 1. Соединение A5Step 1. Connection A5

Соединение 1 (100 мг, 0,368 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФА (6 мл), последовательно добавляли соединение 2 (66 мг, 0,44 ммоль, 1,2 экв.), 1-пропилфосфоновой кислоты ангидрид (50%, 1,17 г, 1,84 ммоль, 5,0 экв.) и пиридин (582 мг, 7,36 ммоль, 20,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 50°C в атмосфере азота и перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°C, после ч его разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученный раствор поочередно промывали водой и насыщенным раствором натрия хлорида. Органическую фазу сушили над безводным натрия сульфатом и затем концентрировали, полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения A5 (84,2 мг, 58%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (100 mg, 0.368 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMF (6 ml), compound 2 (66 mg, 0.44 mmol, 1.2 eq.), 1-propylphosphonic acid anhydride (50 %, 1.17 g, 1.84 mmol, 5.0 eq.) and pyridine (582 mg, 7.36 mmol, 20.0 eq.), the reaction solution was heated to 50° C. under nitrogen and stirred for 2 hours The reaction solution was cooled to 25°C, after hours it was diluted with ethyl acetate (50 ml). The resulting solution was washed in turn with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated, the resulting residue was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound A5 (84.2 mg, 58%) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 403,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =403.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,25 (синглет, 1H), 7,08-7,00 (мультиплет, 4H), 6,91 (синглет, 1H), 4,26 (синглет, 2H), 3,49 (синглет, 2H), 2,77-2,72 (мультиплет, 4H), 2,68-2,67 (мультиплет, 1H), 2,46 - 2,44 (мультиплет, 1H), 2,40-2,36 (мультиплет, 2H), 2,33 -2,30 (мультиплет, 1H), 2,08 (синглет, 3H), 1,98 (синглет, 3H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (singlet, 1H), 7.08-7.00 (multiplet, 4H), 6.91 (singlet, 1H), 4.26 (singlet , 2H), 3.49 (singlet, 2H), 2.77-2.72 (multiplet, 4H), 2.68-2.67 (multiplet, 1H), 2.46-2.44 (multiplet, 1H ), 2.40-2.36 (multiplet, 2H), 2.33-2.30 (multiplet, 1H), 2.08 (singlet, 3H), 1.98 (singlet, 3H).

Пример 32: Получение соединения A6Example 32 Preparation of Compound A6

Этап 1. Соединение A6Step 1 Connection A6

Соединение 1 (50 мг, 0,185 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФА (3 мл), последовательно добавляли соединение 2 (37 мг, 0,222 ммоль, 1,2 экв.), 1-пропилфосфоновой кислоты ангидрид (50%, 2,4 г, 3,700 ммоль, 20,0 экв.) и пиридин (146 мг, 1,850 ммоль, 10,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 25°C реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (20×3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения A6 (8,9 мг, 11%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.185 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMF (3 ml), compound 2 (37 mg, 0.222 mmol, 1.2 eq.), 1-propylphosphonic acid anhydride (50%, 2.4 g, 3.700 mmol, 20.0 eq.) and pyridine (146 mg, 1.850 mmol, 10.0 eq.), the reaction solution was heated to 50°C and stirred for 2 h. After cooling to 25°C the reaction solution was diluted with water (10 ml) and then extracted with ethyl acetate (20×3). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and the residue obtained after concentration was purified using preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound A6 (8.9 mg, 11% ) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 421,2HPLC-MS: [M+H] ⁺ =421.2

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,31 (синглет, 1H), 7,08-7,00 (мультиплет, 4H), 6,91 (синглет, 1H), 4,26 (синглет, 2H), 3,49 (синглет, 2H), 2,72 (триплет, J = 5,7 Гц, 2H), 2,67 (синглет, 2H), 2,08 (синглет, 3H), 1,99 (синглет, 3H), 1,01 (синглет, 2H), 0,98 (синглет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (singlet, 1H), 7.08-7.00 (multiplet, 4H), 6.91 (singlet, 1H), 4.26 (singlet , 2H), 3.49 (singlet, 2H), 2.72 (triplet, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67 (singlet, 2H), 2.08 (singlet, 3H), 1.99 (singlet, 3H), 1.01 (singlet, 2H), 0.98 (singlet, 2H).

Пример 33: Получение соединения A7Example 33 Preparation of Compound A7

Этап 1. Соединение A7Step 1. Connection A7

Соединение 1 (50 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМФА (2 мл), последовательно добавляли соединение 2 (21 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.), 1-пропилфосфоновой кислоты ангидрид (50%, 1,15 г, 1,8 ммоль, 10,0 экв.) и пиридин (284 мг, 1,8 ммоль, 10,0 экв.), реакционный раствор нагревали до 50°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 25°С реакционный раствор разбавляли водой (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над безводным натрия сульфатом и остаток, полученный после концентрирования, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил/вода) с получением соединения A7 (4,9 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета.Compound 1 (50 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) was dissolved in DMF (2 ml), compound 2 (21 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.), 1-propylphosphonic acid anhydride was added sequentially (50%, 1.15 g, 1.8 mmol, 10.0 eq.) and pyridine (284 mg, 1.8 mmol, 10.0 eq.), the reaction solution was heated to 50°C and stirred for 2 hours After cooling to 25°C, the reaction solution was diluted with water (10 ml) and then was extracted with ethyl acetate (3×20 ml). The combined organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and the residue obtained after concentration was purified by preparative HPLC (0.1% formic acid/acetonitrile/water) to give compound A7 (4.9 mg, 7% ) as a white solid.

ВЭЖХ-МС: [M+H]⁺ = 367,1HPLC-MS: [M+H] ⁺ =367.1

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,18 (синглет, 1H), 7,09-6,98 (мультиплет, 4H), 6,90 (синглет, 1H), 4,25 (синглет, 2H), 3,49 (синглет, 2H), 2,72 (триплет, J = 5, 6 Гц, 2H), 2,39 (триплет, J = 7,6 Гц, 2H), 2,09 (синглет, 3H), 1,99 (синглет, 3H), 1,54-1,48 (мультиплет, 2H), 0,78-0,71 (мультиплет, 1H), 0,45-0,37 (мультиплет, 2H), 0,11-0,04 (мультиплет, 2H). ¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.18 (singlet, 1H), 7.09-6.98 (multiplet, 4H), 6.90 (singlet, 1H), 4.25 (singlet , 2H), 3.49 (singlet, 2H), 2.72 (triplet, J = 5.6 Hz, 2H), 2.39 (triplet, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (singlet , 3H), 1.99 (singlet, 3H), 1.54-1.48 (multiplet, 2H), 0.78-0.71 (multiplet, 1H), 0.45-0.37 (multiplet, 2H ), 0.11-0.04 (multiplet, 2H).

Пример 34: Анализ активности активатора калиевых каналов (обнаружение с помощью FDSS/μCELL)Example 34 Potassium Channel Activator Activity Assay (FDSS/μCELL Detection)

1. Методика эксперимента:1. Experimental technique:

1.1 Процедура проведения эксперимента1.1 Experiment procedure

Подготовка клеток: клетки CHO-KCNQ2 культивировали в культуральном флаконе 175 см², и когда плотность клеток возрастала до 60~80%, питательную среду удаляли, промывали 7 мл ФСБР (фосфатно-солевого буферного раствора) один раз, затем для гидролиза добавляли 3 мл 0,25% раствора трипсина. После завершения гидролиза добавляли 7 мл питательной среды (90% DMEM/F12 + 10% FBS + 500 мкг/мл G418) для нейтрализации и центрифугировали в течение 3 мин при 800 об/мин. Супернатант аспирировали, затем для ресуспендирования добавляли 5 мл питательной среды, после ч его проводили подсчет клеток.Cell preparation: CHO-KCNQ2 cells were cultured in a 175 ^cm2 culture flask, and when the cell density increased to 60~80%, the culture medium was removed, washed with 7 ml of PBS (phosphate buffered saline) once, then 3 ml was added for hydrolysis 0.25% trypsin solution. After hydrolysis was completed, 7 ml of culture medium (90% DMEM/F12 + 10% FBS + 500 μg/ml G418) was added to neutralize and centrifuged for 3 min at 800 rpm. The supernatant was aspirated, then 5 ml of nutrient medium was added for resuspension, after which cells were counted.

Посев клеток на планшеты: с учетом результатов подсчета клеток плотность доводили до 3×10⁴ клеток на лунку. После выдерживания при комнатной температуре в течение 30 мин планшет помещали в инкубатор с CO₂ средой при 37°С и инкубировали до следующего дня в течение 16-18 ч. Плотность клеток достигала около 80%.Seeding cells on tablets: taking into account the results of counting cells, the density was adjusted to 3×10 ⁴ cells per well. After keeping at room temperature for 30 min, the plate was placed in a CO ₂ incubator at 37°C and incubated until the next day for 16-18 hours. The cell density reached about 80%.

Инкубация с флуоресцентным красителем: среду для культивирования клеток удаляли, добавляли буфер для внесения 80 мкл/лунку и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 60 мин.Fluorescent dye incubation: Cell culture medium was removed, addition buffer 80 μl/well was added and incubated in the dark at room temperature for 60 minutes.

Инкубация с соединением: буфер для внесения удаляли, добавляли приготовленный раствор соединения 80 мкл/лунку и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 20 мин.Compound incubation: The addition buffer was removed, prepared compound solution 80 µl/well was added and incubated in the dark at room temperature for 20 min.

Сбор данных флуоресценции: регистрацию сигналов флуоресценции в реальном времени проводили с помощью прибора FDSS/μCELL при длине волны возбуждения 480 нм и длине волны испускания 540 нм с частотой регистрации 1 раз в секунду, и буфер для стимуляции 20 мкл/лунку начинали добавлять после регистрации в течение 10 с для исходного уровня и затем продолжали для регистрации до окончания 180 с.Fluorescence Data Acquisition: Real-time fluorescence signal acquisition was performed with an FDSS/μCELL instrument at 480 nm excitation wavelength and 540 nm emission wavelength at a acquisition rate of 1 time per second, and 20 μl/well stimulation buffer was started to be added after recording in for 10 s for baseline and then continued for registration until the end of 180 s.

1.2 Приготовление раствора1.2 Solution preparation

Буфер для внесения: 10 мл/планшет, способ приготовления был следующим:Application Buffer: 10 ml/plate, preparation method was as follows:

ИнгредиентIngredient ОбъемVolume Концентрат PowerLoad^™, 100X (ингредиент C)PowerLoad ^™ Concentrate, 100X (Ingredient C) 100 мкл100 µl Реактив FluxOR^™, восстановленный в ДМСО (этап 1.2)FluxOR ^™ reagent reconstituted in DMSO (step 1.2) 10 мкл10 µl Деионизированная водаDeionized water 8,8 мл8.8 ml Буфер для анализа FluxOR^™, 10X (ингредиент B)FluxOR ^™ Assay Buffer, 10X (Ingredient B) 1 мл1 ml Пробенецид, восстановленный в деионизированной воде (этап 1.1)Probenecid reconstituted in deionized water (step 1.1) 100 мкл100 µl Общий объемOverall volume 10 мл10 ml

Образец буфера для анализа: 100 мл/планшет, способ приготовления был следующим:Assay buffer sample: 100 ml/plate, preparation method was as follows:

ИнгредиентIngredient ОбъемVolume Деионизированная водаDeionized water 8,9 мл8.9 ml Буфер для анализа FluxOR^™, 10X (ингредиент B)FluxOR ^™ Assay Buffer, 10X (Ingredient B) 1 мл1 ml Пробенецид, восстановленный в деионизированной воде (этап 1.1)Probenecid reconstituted in deionized water (step 1.1) 100 мкл100 µl Общий объемOverall volume 10 мл10 ml

Буфер для стимуляции: 5 мл/планшет, способ приготовления был следующим:Stimulation buffer: 5 ml/plate, preparation method was as follows:

ИнгредиентIngredient ОбъемVolume + K⁺ +K ⁺ -K⁺ -K ⁺ Деионизированная водаDeionized water 2,5 мл2.5 ml 3,5 мл3.5 ml Бесхлорный буфер FluxOR^™, 5X (ингредиент E)FluxOR ^™ Chlorine Free Buffer, 5X (Ingredient E) 1 мл1 ml 1 мл1 ml Концентрат K₂SO₄ (125 мМ концентрированный раствор K₂SO₄, ингредиент F)K ₂ SO ₄ concentrate (125 mM K ₂ SO ₄ stock solution, ingredient F) 1 мл1 ml // Концентрат Tl₂SO₄ (50 мМ концентрат Tl₂SO₄, ингредиент G)Tl ₂ SO ₄ concentrate (50 mM Tl ₂ SO ₄ concentrate, ingredient G) 0,5 мл0.5 ml 0,5 мл0.5 ml Общий объемOverall volume 5 мл5 ml 5 мл5 ml

Вышеупомянутый буфер был взят из коммерчески доступного набора FluxOR Potassium Ion Channel Assay.The above buffer was taken from the commercially available FluxOR Potassium Ion Channel Assay.

1.3 Приготовление соединения1.3 Compound preparation

Готовили исходный раствор соединения в ДМСО 20 мМ, 10 мкл исходного раствора соединения 20 мМ помещали в 20 мкл раствора ДМСО, последовательно разбавляли в 3 повторностях до 8 промежуточных концентраций; затем брали промежуточные концентрации соединения и добавляли в буфер для анализа, разбавляли в 200 раз для получения окончательной концентрации для анализа, отбирали 80 мкл и добавляли в планшет для анализа.A stock solution of the compound in DMSO 20 mM was prepared, 10 µl of the stock solution of the compound 20 mM was placed in 20 µl of a DMSO solution, serially diluted in 3 replicates to 8 intermediate concentrations; then intermediate concentrations of the compound were taken and added to the assay buffer, diluted 200 times to obtain the final assay concentration, 80 μl was taken and added to the assay plate.

Самая высокая концентрация для анализа составляла 100 мкМ, концентрации были следующие: 100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,137, 0,045 мкМ, всего 8 концентраций. Для каждой концентрации устанавливали 3 дублирующие лунки.The highest concentration for analysis was 100 μM, the concentrations were as follows: 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.137, 0.045 μM, 8 concentrations in total. For each concentration, 3 duplicate wells were set up.

Содержание ДМСО в окончательной концентрации для анализа не превышало 0,5%. Такая концентрация ДМСО не влияет на калиевый канал KCNQ2.The content of DMSO in the final concentration for analysis did not exceed 0.5%. This concentration of DMSO does not affect the potassium channel KCNQ2.

Анализ данных Data analysis

Экспериментальные данные были проанализированы с помощью программного обеспечения Excel 2007 и GraphPad Prism 5.0, и было рассчитано соотношение 180 секунд для расчета эффекта агонизма. Эффект агонизма соединения рассчитывали по следующей формуле:Experimental data was analyzed using Excel 2007 software and GraphPad Prism 5.0, and a ratio of 180 seconds was calculated to calculate the agonism effect. The agonism effect of the compound was calculated using the following formula:

1.5 Контроль качества1.5 Quality control

Окружающая среда: температура ~ 25°CEnvironment: temperature ~ 25°C

Реактив: набор FluxOR^™ Detection Kit (Invitrogen, номер по каталогу F0017)Reagent: FluxOR ^™ Detection Kit (Invitrogen, part number F0017)

Экспериментальные данные в отчете должны соответствовать следующим критериям: Z’ Factor > 0,5The experimental data in the report must meet the following criteria: Z' Factor > 0.5

1.6. Результаты: см. табл. 1, где меньшее значение EC₅₀ соответствует большей активности соответствующего соединения.1.6. Results: see table. 1, where a lower EC ₅₀ value corresponds to a higher activity of the corresponding compound.

Таблица 1. Результаты анализа некоторых соединений по настоящему изобретениюTable 1. Results of the analysis of some compounds of the present invention СоединениеCompound Максимальное значение агонизма (%)Maximum agonism value (%) EC₅₀ (мкМ)EC ₅₀ (µM) AA 37,9737.97 0,440.44 BB 37,537.5 0,160.16 DD 29,5129.51 0,450.45 II 38,338.3 0,440.44 UU 52,352.3 0,330.33 OO 29,4329.43 0,780.78 PP 38,2238.22 0,0340.034 VV 45,7645.76 0,340.34 WW 33,233.2 0,180.18 XX 28,9428.94 0,0720.072 YY 37,9637.96 0,200.20 ZZ 48,6548.65 0,0940.094 A1A1 35,8435.84 0,730.73 A2A2 44,5344.53 0,130.13 A3A3 36,1636.16 0,210.21 A4A4 48,1148.11 0,270.27 A5A5 34,4134.41 0,0490.049 A6A6 17,0817.08 0,290.29 A7A7 35,9235.92 0,400.40

Ссылки на вышеуказанные методики анализа:Links to the above methods of analysis:

Zhaobing Gao et al. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.Zhaobing Gao et al. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.

Пример 35: Исследование фармакокинетики на мышахExample 35: Pharmacokinetic study in mice

1) Цели исследования: получение фармакокинетических характеристик анализируемых соединений и прохождение ч ерез гематоэнцефалический барьер на самцах мышей линии ICR1) Objectives of the study: to obtain pharmacokinetic characteristics of the analyzed compounds and passage through the blood-brain barrier in male mice of the ICR line

2) Содержание эксперимента2) The content of the experiment

Брали шесть здоровых самцов мышей линии ICR (с массой тела в диапазоне 18-22 г), которых разделяли на 2 группы по 3 мыши в группе. После ночного голодания (только для группы с введением внутрь) исследуемое соединение вводили внутривенно в дозе 0,5 мг/кг и давали внутрь в дозе 10 мг/кг, кровь собирали ч ерез пункцию яремной вены во временных точках 0,083 (только для группы с внутривенным введением), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (только для группы с введением внутрь), 8 и 24 ч, и в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА-К₂ собирали не менее 0,3 мл цельной крови. Плазму центрифугировали (6000 об/мин, 8 мин, 4°С) в течение получаса и замораживали при -20°С для последующего использования.Six healthy male ICR mice (with a body weight in the range of 18-22 g) were taken, which were divided into 2 groups of 3 mice per group. After an overnight fast (oral group only), test compound was administered intravenously at a dose of 0.5 mg/kg and given orally at a dose of 10 mg/kg, blood was collected via jugular vein puncture at time points of 0.083 (only for the intravenous group). administration), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 (only for the oral group), 8 and 24 hours, and at least 0.3 ml of whole blood was collected in a tube with EDTA-K ₂ anticoagulant . The plasma was centrifuged (6000 rpm, 8 min, 4°C) for half an hour and frozen at -20°C for later use.

Исследование гематоэнцефалического барьера: брали 6 здоровых самцов мышей линии ICR (с массой тела в диапазоне 18-22 г), которых разделяли на 2 группы по 3 мыши в группе. После ночного голодания исследуемое соединение (10 мг/кг) давали внутрь соответственно. Кровь собирали ч ерез пункцию сердца во временных точках 2 и 4 ч, в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА-К₂ собирали не менее 0,5 мл цельной крови. Плазму центрифугировали (6000 об/мин, 8 мин, 4°С) в течение получаса и замораживали при -20°С для последующего использования. В то же время собирали мозговую ткань, которую промывали физиологическим раствором, после ч его удаляли влагу с помощью впитывающей бумаги, взвешивали и замораживали при -20°C для последующего использования.Blood-brain barrier study: 6 healthy male ICR mice (weighing in the range of 18-22 g) were taken and divided into 2 groups of 3 mice per group. After an overnight fast, test compound (10 mg/kg) was given orally, respectively. Blood was collected through a heart puncture at the time points of 2 and 4 hours; at least 0.5 ml of whole blood was collected into a tube with EDTA-K ₂ anticoagulant. The plasma was centrifuged (6000 rpm, 8 min, 4°C) for half an hour and frozen at -20°C for later use. At the same time, the brain tissue was collected, which was washed with saline, after 1 h it was dehumidified with absorbent paper, weighed and frozen at -20°C for later use.

Результаты эксперимента: согласно полученным данным о концентрации препарата в крови для расчета фармакокинетических показателей после введения использовали некомпартментную модель в программном обеспечении WinNonlin® 7.0 (Pharsight, США).Results of the experiment: according to the obtained data on the concentration of the drug in the blood, a non-compartmental model in the WinNonlin® 7.0 software (Pharsight, USA) was used to calculate the pharmacokinetic parameters after administration.

Таблица 2. Фармакокинетические показатели после однократного введения самцам мышей линии ICRTable 2. Pharmacokinetic parameters after a single administration to male ICR mice СоединениеCompound ПоказательIndex Единицы измеренияUnits Внутривенно 0,5 мг/кгIV 0.5 mg/kg Внутрь 10 мг/кгInside 10 mg / kg плазмаplasma плазмаplasma AA T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 0,990.99 2,612.61 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 0,670.67 C_макс C _max нг/млng/ml 269,87269.87 141,71141.71 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 117,19117.19 792,00792.00 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 118,46118.46 793,07793.07 FF %% // 33,7933.79 B^* B ^* T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 0,940.94 2,642.64 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 0,250.25 C_макс C _max нг/млng/ml 404,71404.71 776,04776.04 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 157,89157.89 1398,201398.20 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 160,65160.65 1430,711430.71 FF %% // 88,5688.56 II T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 0,860.86 3,863.86 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 0,330.33 C_макс C _max нг/млng/ml 299,07299.07 192,09192.09 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 107,32107.32 528,01528.01 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 108,23108.23 539,24539.24 FF %% // 24,624.6 J^* J ^* T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 0,880.88 1,811.81 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 0,250.25 C_макс C _max нг/млng/ml 941,95941.95 373,91373.91 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 361,45361.45 693,07693.07 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 366,13366.13 702,68702.68 FF %% // 19,1819.18 PP T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 2,672.67 84,3484.34 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 8,678.67 C_макс C _max нг/млng/ml 382,4382.4 315,04315.04 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 357,47357.47 5989,315989.31 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 382,98382.98 30939,2630939.26 FF %% // 83,7783.77

* Внутривенная (в/в) доза составляла 1 мг/кг.* Intravenous (IV) dose was 1 mg/kg.

Таблица 3. Соотношение концентрации в крови и мозговой ткани в каждой временной точке после однократного введения внутрь самцам мышей линии ICRTable 3. Concentration ratio in blood and brain tissue at each time point after a single oral administration to male ICR mice СоединениеCompound Временная точкаTime point Соотношение концентрации в крови и мозговой тканиThe ratio of concentration in the blood and brain tissue AA 2 ч 2 h 2,32.3 4 ч 4 h 2,82.8 BB 2 ч 2 h 0,990.99 4 ч 4 h 0,720.72 II 2 ч 2 h 6,06.0 4 ч 4 h 5,85.8 JJ 2 ч 2 h 4,14.1 4 ч 4 h 3,23.2 PP 2 ч 2 h 6,46.4 4 ч 4 h 5,965.96

Соотношение концентрации в крови и мозговой ткани является очень важным показателем для антиконвульсантов, и из таблицы 3 видно, ч то соединения по настоящему изобретению имеют отличное соотношение концентрации в крови и мозговой ткани, за счет ч его обеспечивается более высокая эффективность и высокая безопасность лекарственного препарата. При сравнении соотношения концентрации в крови и мозговой ткани соединения А, соединения I, соединения В и соединения J, можно заметить, ч то при замене трет-бутильной группы соединения А или соединения В на , соотношение концентрации в крови и мозговой ткани у мышей становится значительно выше (более ч ем в 2 раза).The blood-to-brain ratio is a very important indicator for anticonvulsants, and Table 3 shows that the compounds of the present invention have an excellent blood-to-brain ratio, resulting in higher drug efficacy and higher safety. When comparing the concentration ratio in the blood and brain tissue of compound A, compound I, compound B and compound J, it can be seen that when the tert-butyl group of compound A or compound B is replaced by , the ratio of concentration in the blood and brain tissue in mice becomes significantly higher (more than 2 times).

Пример 36: Исследование фармакокинетики на крысахExample 36 Pharmacokinetic Study in Rats

1) Цель исследования: получение фармакокинетических характеристик анализируемых соединений на самцах крыс линии SD.1) The purpose of the study: to obtain pharmacokinetic characteristics of the analyzed compounds in male SD rats.

2) Содержание эксперимента2) The content of the experiment

Фармакокинетическое исследование: 6 здоровых самцов крыс линии SD (со статусом SPF) были разделены на 2 группы по 3 крысы в группе. После ночного голодания (только для группы с введением внутрь) соединение А вводили внутривенно в дозе 0,3 мг/кг и давали внутрь в дозе 5 мг/кг, кровь собирали ч ерез пункцию яремной вены во временных точках 0,083 (только для группы с внутривенным введением), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 (только для группы с введением внутрь), 8 и 24 ч, и в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА-К₂ собирали не менее 0,3 мл цельной крови. Плазму центрифугировали (6000 об/мин, 8 мин, 4°С) в течение получаса и замораживали при -20°С для последующего использования.Pharmacokinetic study: 6 healthy male SD rats (with SPF status) were divided into 2 groups of 3 rats per group. After an overnight fast (only for the oral group), Compound A was administered intravenously at a dose of 0.3 mg/kg and given orally at a dose of 5 mg/kg, blood was collected via jugular vein puncture at time points of 0.083 (for the intravenous group only). administration), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 (only for the oral group), 8 and 24 hours, and at least 0.3 ml of whole blood was collected in a tube with EDTA-K ₂ anticoagulant . The plasma was centrifuged (6000 rpm, 8 min, 4°C) for half an hour and frozen at -20°C for later use.

Результаты эксперимента: согласно полученным данным о концентрации препарата в крови для расчета фармакокинетических параметров после введения использовали некомпартментную модель в программном обеспечении WinNonlin® 7.0 (Pharsight, США).Results of the experiment: according to the obtained data on the concentration of the drug in the blood, a non-compartmental model was used in the WinNonlin® 7.0 software (Pharsight, USA) to calculate the pharmacokinetic parameters after administration.

Таблица 4. Фармакокинетические показатели после однократного введения самцам крыс линии SDTable 4. Pharmacokinetic parameters after a single administration to male SD rats СоединениеCompound ПоказательIndex Единицы измеренияUnits Внутривенно 0,3 мг/кгIV 0.3 mg/kg Через желудочный зонд 5 мг/кгThrough a gastric tube 5 mg/kg плазмаplasma плазмаplasma AA T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 0,990.99 3,073.07 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 1,501.50 C_макс C _max нг/млng/ml 332,50332.50 153,65153.65 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 140,04140.04 908,56908.56 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 143,95143.95 1275,851275.85 FF %% // 38,9338.93 BB T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 2,002.00 3,473.47 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 4,004.00 C_макс C _max нг/млng/ml 352,07352.07 128,07128.07 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 146,52146.52 1065,521065.52 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 149,20149.20 1075,061075.06 FF %% // 43,6343.63 II T_1/2 T _1/2 (ч)(h) 1,741.74 6,256.25 T_{макс Tmax} (ч)(h) 0,080.08 0,500.50 C_макс C _max нг/млng/ml 344,52344.52 220,63220.63 AUC_last AUC _last ч*нг/млh*ng/ml 163,75163.75 821,65821.65 AUC_Inf AUC _Inf ч*нг/млh*ng/ml 165,96165.96 854,61854.61 FF %% // 30,1130.11

Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящий документ в виде ссылок, как если бы они были включены в виде отдельных ссылок. Кроме того, следует понимать, ч то после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.All references mentioned in the present invention are incorporated herein by reference as if they were included as separate references. Furthermore, it should be understood that numerous changes and modifications may be made by those skilled in the art upon examination of the foregoing description, and such equivalents also fall within the scope of the appended claims.

Claims (49)

1. Соединение, представленное формулой A, или его фармацевтически приемлемая соль1. The compound represented by formula A or a pharmaceutically acceptable salt thereof , , гдеWhere R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkyl, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group; R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium; R₄ и R₅ независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы;R ₄ and R ₅ are independently selected from the group consisting of a C _1-6 alkyl group; R₆ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, и галогенированной C_1-6 алкильной группы;R ₆ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _3-6 cycloalkyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, and a halogenated C _1-6 alkyl group; n выбирают из группы, состоящей из 1 и 2;n is selected from the group consisting of 1 and 2; W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ; R₇ представляет собой водород;R ₇ is hydrogen; R₈ и R₉ независимо выбирают из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы.R ₈ and R ₉ are independently selected from the group consisting of a C _1-6 alkyl group. 2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где:2. The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where: R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkyl, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group; R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium; R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl; R₆ выбирают из замещенной или незамещенной группы, состоящей из C_3-6 циклоалкильной группы, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и C_1-6 алкильной группы;R ₆ is selected from a substituted or unsubstituted group consisting of a C _3-6 cycloalkyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halo and a C _1-6 alkyl group; n является 1;n is 1; W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ; R₇ представляет собой водород;R ₇ is hydrogen; R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group. 3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где:3. The compound according to claim 2 or its pharmaceutically acceptable salt, where: R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkyl, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group; R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium; R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl; R₆ выбирают из группы, состоящей из и ;R ₆ is selected from the group consisting of And ; n является 1;n is 1; W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ; R₇ представляет собой водород;R ₇ is hydrogen; R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group. 4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где:4. The compound according to claim 3 or its pharmaceutically acceptable salt, where: R₁ представляет собой замещенную или незамещенную фенильную группу, причем замещение означает замещение одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, галогенированной C_1-6 алкильной группы, -NR₈R₉ и этинильной группы;R ₁ is a substituted or unsubstituted phenyl group, wherein substitution means substitution with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, halogenated C _1-6 alkyl, -NR ₈ R ₉ and ethynyl group; R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и дейтерия;R ₂ and R ₃ are independently selected from the group consisting of hydrogen and deuterium; R₄ и R₅ представляют собой метил;R ₄ and R ₅ are methyl; R₆ представляет собой из ;R ₆ is from ; n является 1;n is 1; W представляет собой C-R₇;W is CR ₇ ; R₇ представляет собой водород;R ₇ is hydrogen; R₈ и R₉ независимо друг от друга являются C_1-6 алкильной группой.R ₈ and R ₉ are independently a C _1-6 alkyl group. 5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбирают из группы, состоящей из:5. The compound of claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is selected from the group consisting of: 6. Способ получения соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие этапы:6. A method for preparing a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps: , , где:Where: X выбирают из группы, состоящей из галогена, -B(OH)₂ и -OTf;X is selected from the group consisting of halogen, -B(OH) ₂ and -OTf; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n и W определены, как указано в п. 1.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , n and W are defined as specified in paragraph 1. 7. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения заболеваний, реагирующих на активность калиевых каналов, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.7. Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of diseases responsive to potassium channel activity, containing one or more pharmaceutically acceptable carriers and a therapeutically effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Применение соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для профилактики и/или лечения заболеваний, реагирующих на активность калиевых каналов.8. The use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the prevention and/or treatment of diseases responsive to potassium channel activity. 9. Применение по п. 8, где заболевание, реагирующее на активность калиевых каналов, представляет собой заболевание центральной нервной системы.9. Use according to claim 8, wherein the disease responsive to potassium channel activity is a disease of the central nervous system. 10. Применение по п. 9, где заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из эпилепсии, судорог, воспалительной боли, нейропатической боли, мигрени, депрессии, тревожного расстройства, инсульта, болезни Альцгеймера, нейродегенеративного заболевания, злоупотребления кокаином, никотиновой абстиненции, алкогольной абстиненции и шума в ушах.10. Use according to claim 9, wherein the central nervous system disease is selected from the group consisting of epilepsy, seizures, inflammatory pain, neuropathic pain, migraine, depression, anxiety disorder, stroke, Alzheimer's disease, neurodegenerative disease, ***e abuse, nicotine withdrawal, alcohol withdrawal and tinnitus.