RU2800382C1 - New dosage form of echinochrome a, a method of its preparation and use - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions relates to the creation of a new dosage form of echinochrome A in the form of micro-/nanofibers of one or more biocompatible polymers with different hydrophilicity and pH sensitivity of biological media containing echinochrome A in an amount of 5 to 30 wt. %. The group of inventions also relates to a method of obtaining the said dosage form of echinochrome A by electrospinning a joint solution of one or more biocompatible polymers and echinochrome A, and its use for controlled and prolonged release and targeted delivery of the active substance to the focus of the pathological process. The invention provides a controlled and longer sustained release of echinochrome A and the possibility of its targeted delivery.

EFFECT: group of inventions provides an increase in the stability of echinochrome A in the claimed dosage form, namely, the medicinal product remains stable in polymer matrices for at least two years.

4 cl, 5 dwg, 4 tbl, 1 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области фармации, а именно к созданию новых форм лекарственных препаратов, в частности касается лекарственной формы эхинохрома А в виде микро-/нановолокон, полученных из разрешенных в фармацевтике полимеров, содержащих эхинохром А. Изобретение может найти применение в медицине и обеспечит контролируемое и пролонгированное высвобождение эхинохрома А, его адресную доставку к очагу патологического процесса.The present invention relates to the field of pharmacy, namely to the creation of new forms of medicinal preparations, in particular, it concerns the dosage form of echinochrome A in the form of micro-/nanofibers obtained from polymers approved in pharmaceuticals containing echinochrome A. The invention can be used in medicine and will provide controlled and prolonged release of echinochrome A, its targeted delivery to the focus of the pathological process.

Сотрудниками Тихоокеанского института биоорганической химии имени Г. Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук разработан антиоксидантный лекарственный препарат Гистохром, применяемый в кардиологии для лечения ишемической болезни сердца и ограничения зоны некроза при инфаркте миокарда (номер государственной регистрации Р N002363/01) и в офтальмологии для лечения дистрофических заболеваний сетчатки и роговицы, первичной открытоугольной глаукомы, диабетической ретинопатии сетчатки, кровоизлияний в стекловидное тело, сетчатку (номер государственной регистрации Р N002363/02). Уникальность гистохрома заключается в том, что он одновременно блокирует ряд звеньев свободнорадикальных реакций: нейтрализует активные формы кислорода (АФК), оксид азота и пероксидные радикалы, хелатирует ионы металлов, ингибирует перекисное окисление липидов, регулирует уровни антиоксидантных ферментов. Employees of the G. B. Elyakov Pacific Institute of Bioorganic Chemistry of the Far Eastern Branch of the Russian Academy of Sciences have developed the antioxidant drug Histochrome, which is used in cardiology for the treatment of coronary heart disease and limiting the necrosis zone in myocardial infarction (state registration number P N002363/01) and in ophthalmology for the treatment of degenerative diseases of the retina and cornea, primary open-angle glaucoma, diabetic retinopathy of the retina, hemorrhage effects in the vitreous body, retina (state registration number R N002363/02). The uniqueness of histochrome lies in the fact that it simultaneously blocks a number of links of free radical reactions: it neutralizes reactive oxygen species (ROS), nitric oxide and peroxide radicals, chelates metal ions, inhibits lipid peroxidation, regulates the levels of antioxidant enzymes.

Активной субстанцией препарата гистохром является пигмент морских ежей эхинохром А (7-этил-2,3,5,6,8-пентагидрокси-1,4-нафтохинон), МНН: пентагидроксиэтилнафтохинон, номер государственной регистрации Р N002362/01.The active substance of the preparation histochrome is the pigment of sea urchins echinochrome A (7-ethyl-2,3,5,6,8-pentahydroxy-1,4-naphthoquinone), INN: pentahydroxyethylnaphthoquinone, state registration number P N002362/01.

В последнее десятилетие исследование свойств эхинохрома А привлекло внимание ученых многих стран, о чем свидетельствует рост количества публикаций о механизмах действия эхинохрома А [Kim H. K. et al. Multifaceted Clinical Effects of Echinochrome // Mar. Drugs 2021, 19 (8), 412]. В частности, были детально исследованы механизмы его антиоксидантного и кардиопротекторного действия [Jeong S.H. et al. Echinochrome A protects mitochondrial function in cardiomyocytes against cardiotoxic drugs // Mar. Drugs. - 2014. - Vol. 12, N 5. - P. 2922-2936.], обнаружен положительный эффект его применения при ишемическом и геморрагическом инсульте [Kim R. et al. Echinochrome A attenuates cerebral ischemic injury through regulation of cell survival after middle cerebral artery occlusion in rat // Mar. Drugs. - 2019. - Vol. 17, N 9. - P. 501], при болезни Альцгеймера [Lee S.R. et a. Acetylcholinesterase inhibitory activity of pigment echinochrome A from sea urchin Scaphechinus mirabilis // Mar. Drugs. - 2014. - Vol. 12, N 6. - P. 3560-3573.] и диабете [Soliman A.M. et al. Comparative study between the hypoglycemic and antioxidant effects of echinochrome on type 1 and type 2 diabetes mellitus // Research & Reviews: Research Journal of Biology. - 2016. - Vol. 4, N 3. - P. 1-9.]; обнаружены противовирусные [Fedoreyev S.A. et al. Antiviral and Antioxidant Properties of Echinochrome A // Mar. Drugs. - 2018. - Vol. 16 (12). - P. 509.] и противовоспалительные свойства [Lennikov A. et al. Amelioration of endotoxin-induced uveitis treated with the sea urchin pigment echinochrome in rats //Mol. Vis. - 2014. - Vol. 20. - P. 171-177.].In the last decade, the study of the properties of echinochrome A has attracted the attention of scientists in many countries, as evidenced by the increase in the number of publications on the mechanisms of action of echinochrome A [Kim HK et al. Multifaceted Clinical Effects of Echinochrome // Mar. Drugs 2021, 19 (8), 412]. In particular, the mechanisms of its antioxidant and cardioprotective action have been studied in detail [Jeong SH et al. Echinochrome A protects mitochondrial function in cardiomyocytes against cardiotoxic drugs // Mar. drugs. - 2014. - Vol. 12, N 5. - P. 2922-2936.], found a positive effect of its use in ischemic and hemorrhagic stroke [Kim R. et al. Echinochrome A attenuates cerebral ischemic injury through regulation of cell survival after middle cerebral artery occlusion in rat // Mar. drugs. - 2019. - Vol. 17, N 9. - P. 501], in Alzheimer's disease [Lee SR et a. Acetylcholinesterase inhibitory activity of pigment echinochrome A from sea urchin Scaphechinus mirabilis // Mar. drugs. - 2014. - Vol. 12, N 6. - P. 3560-3573.] and diabetes [Soliman AM et al. Comparative study between the hypoglycemic and antioxidant effects of echinochrome on type 1 and type 2 diabetes mellitus // Research & Reviews: Research Journal of Biology. - 2016. - Vol. 4, N 3. - P. 1-9.]; found antiviral [Fedoreyev SA et al. Antiviral and Antioxidant Properties of Echinochrome A // Mar. drugs. - 2018. - Vol. 16 (12). - P. 509.] and anti-inflammatory properties [Lennikov A. et al. Amelioration of endotoxin-induced uveitis treated with the sea urchin pigment echinochrome in rats //Mol. Vis. - 2014. - Vol. 20. - P. 171-177.].

Показано, что применение эхинохрома А в комплексной терапии эрозивного гастродуоденита у подростков способствует ускорению процессов заживления эрозивных дефектов за счет активации локальной эндогенной антиоксидантной защиты [Ануфриева А.В. и др. Влияние эхинохрома А на биогенез свободных радикалов в слизистой оболочке желудка у подростков с эрозивным гастродуоденитом // Дальневосточный медицинский журнал, 2012, №1, 78-81.].It has been shown that the use of echinochrome A in the complex therapy of erosive gastroduodenitis in adolescents accelerates the healing of erosive defects due to the activation of local endogenous antioxidant protection [Anufrieva A.V. et al. Effect of echinochrome A on the biogenesis of free radicals in the gastric mucosa in adolescents with erosive gastroduodenitis // Far Eastern Medical Journal, 2012, No. 1, 78-81.].

Показан терапевтический потенциал эхинохрома А при воспалительных заболеваниях кишечника с использованием модели экспериментального колита у мышей [Oh S. J. et al. Echinochrome A Reduces Colitis in Mice and Induces In Vitro Generation of Regulatory Immune Cells // Mar. Drugs. - 2019. - Vol. 17, N 11. - P. 622]. Внутривенное введение эхинорома А значительно предотвращает потерю массы тела и последующую летальность у мышей, вызванную колитом, способствует уменьшению воспаления и инициирует восстановление тканей.The therapeutic potential of echinochrome A in inflammatory bowel disease has been shown using an experimental colitis model in mice [Oh S. J. et al. Echinochrome A Reduces Colitis in Mice and Induces In Vitro Generation of Regulatory Immune Cells // Mar. drugs. - 2019. - Vol. 17, No. 11. - P. 622]. Intravenous administration of echinorome A significantly prevents the loss of body weight and subsequent mortality in mice caused by colitis, reduces inflammation and initiates tissue repair.

В связи с большим разнообразием проявляемых эхинохромом А активностей с установленным механизмом действия, разработка новых лекарственных форм на его основе представляется перспективной задачей. Так как гистохром Однако, являясь зарегистрированным и успешно применяемым препаратом без выявленных негативных побочных эффектов, гистохром выпускается только в форме раствора для инъекций. Поэтому создание таблеток, капсул, глазных капель, ожого- и ранозаживляющих плёнок позволит значительно расширить границы применения препаратов эхинохрома А для лечения и комплексной терапии целого ряда социально-значимых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, офтальмологические и нейродегенеративные заболевания, диабет 1 и 2 типов, воспалительные заболевания легких, желудка и кишечника, и других болезней, связанных с развитием окислительного стресса в организме.Due to the wide variety of activities exhibited by echinochrome A with an established mechanism of action, the development of new dosage forms based on it seems to be a promising task. Since histochrome, however, being a registered and successfully used drug without any negative side effects, histochrome is available only in the form of an injection solution. Therefore, the creation of tablets, capsules, eye drops, burn and wound healing films will significantly expand the boundaries of the use of echinochrome A preparations for the treatment and complex therapy of a number of socially significant diseases, such as cardiovascular, ophthalmic and neurodegenerative diseases, type 1 and 2 diabetes, inflammatory diseases of the lungs, stomach and intestines, and other diseases associated with the development of oxidative stress in the body.

Большинство неудач в разработке новых лекарств обычно связаны с плохой растворимостью активного ингредиента в воде и низкой стабильностью его растворов. Плохая растворимость может привести к низкой биодоступности, и, как следствие, к неоптимальной доставке лекарств и их низкой эффективности. Около 40% существующих на рынке лекарств и почти 90% молекул-кандидатов в лекарственные средства плохо растворимы в воде [Kalepu S. et al. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2015. - Vol. 5, N 5. - P. 442-453.].Most of the failures in the development of new drugs are usually associated with the poor solubility of the active ingredient in water and the low stability of its solutions. Poor solubility can lead to low bioavailability and, as a result, to suboptimal drug delivery and low efficacy. About 40% of drugs on the market and almost 90% of drug candidate molecules are poorly soluble in water [Kalepu S. et al. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2015. - Vol. 5, No. 5. - P. 442-453.].

Поскольку эхинохром А практически нерастворим в воде, были предприняты попытки увеличить его растворимость и эффективность. Since echinochrome A is practically insoluble in water, attempts have been made to increase its solubility and potency.

Известно кардиопротекторное средство на основе эхинохрома А, представляющее собой водный раствор эхинохрома А в молекулярно капсулированной форме в виде водорастворимого ассоциата с дифильным поверхностно-активным веществом, имеющим значение гидрофильно-липофильного баланса в диапазоне 12-18, и способ его получения. Показано, что молекулярные ассоциаты, полученные по такому способу, легко растворимы в воде с образованием стабильных растворов. Это делает возможным создание кардиопротекторных водных препаратов на основе эхинохрома А в виде концентрированных растворов или водорастворимых мазевых и таблетированных готовых форм, а также комплексных препаратов за счет обогащения дополнительно введенными компонентами через гидрофобную и/или водную фазу, увеличивая их биодоступность и биоэффективность [RU2500396 C2, 10.12.2013].A cardioprotective agent based on echinochrome A is known, which is an aqueous solution of echinochrome A in a molecularly encapsulated form in the form of a water-soluble associate with an amphiphilic surfactant having a hydrophilic-lipophilic balance value in the range of 12-18, and a method for its preparation. It has been shown that molecular associates obtained by this method are readily soluble in water with the formation of stable solutions. This makes it possible to create cardioprotective aqueous preparations based on echinochrome A in the form of concentrated solutions or water-soluble ointment and tablet formulations, as well as complex preparations due to enrichment with additionally introduced components through the hydrophobic and / or aqueous phase, increasing their bioavailability and bioefficiency [RU2500396 C2, 10.12.2013].

Создан водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении компонентов от 1:1 до 3:1 [RU2530886 C1, 20.10.2014]. Формирование комплекса и его структура подтверждены с помощью метода ЯМР и молекулярного моделирования. Комплекс бета-циклодекстрин-гистохром 1:2 обладал пролонгированной антиоксидантной активностью на модели перекисного окисления липидов.A water-soluble inclusion complex of beta-cyclodextrin-histochrome has been created with a molar ratio of components from 1:1 to 3:1 [RU2530886 C1, 20.10.2014]. The formation of the complex and its structure were confirmed by NMR and molecular modeling. The 1:2 beta-cyclodextrin-histochrome complex had a prolonged antioxidant activity in a lipid peroxidation model.

Известна композиция антиоксидантов, пригодная для перорального применения в терапии воспалительного процесса в легких, содержащая эхинохром А, аскорбиновую кислоту, α-токоферола ацетат, микрокристаллическую целлюлозу, кремния диоксид коллоидный (Аэросил) и магния стеарат, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас. % [RU2684783 C1, 15.04.2019]. Изобретение обеспечивает получение биодоступной, полностью растворимой в желудке антиоксидантной композиции, пригодной для приготовления пероральных лекарственных препаратов в таблетированной или капсулированной форме. Экспериментально показано, что активные компоненты композиции полностью переходят в течение 20 минут в раствор соляной кислоты, имитирующей желудочный сок (рН 1,2). Подтверждена стабильность заявляемой композиции, а именно определено, что активные компоненты сохраняются без изменения в течение 12 месяцев.Known composition of antioxidants suitable for oral use in the treatment of inflammation in the lungs, containing echinochrome A, ascorbic acid, α-tocopherol acetate, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide (Aerosil) and magnesium stearate, and the components in the composition are in a certain ratio, in wt. % [RU2684783 C1, 04/15/2019]. EFFECT: invention provides obtaining a bioavailable, completely soluble in the stomach antioxidant composition suitable for the preparation of oral drugs in tablet or encapsulated form. It has been experimentally shown that the active components of the composition completely pass within 20 minutes into a solution of hydrochloric acid, simulating gastric juice (pH 1.2). The stability of the claimed composition has been confirmed, namely, it has been determined that the active components remain unchanged for 12 months.

В качестве прототипа выбрана лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия, представляющая собой водорастворимый комплекс каррагинан-гистохром, характеризующийся весовым соотношением указанных компонентов 5:1 [RU2651042 С1, 18.04.2018]. Заявляемый комплекс предотвращает окисление гистохрома кислородом воздуха, сохраняет его антиоксидантные, кардиопротекторные свойства и проявляет пролонгированное гастропротекторное действие. Для получения указанного комплекса к водному раствору каррагинана прибавляют расчетное количество стокового спиртового раствора гистохрома, полученный раствор перемешивают при температуре 37°C в течение 60 мин. Включение эхинохрома А в каррагинановые матрицы повышало его стабильность и растворимость в водной среде. Показано, что гистохром на 10-20 % медленнее высвобождается из комплексов, чем из водного раствора, что обеспечивает его пролонгированное действие.As a prototype, a dosage form of histochrome for oral administration and prolonged action was chosen, which is a water-soluble complex of carrageenan-histochrome, characterized by a weight ratio of these components 5:1 [RU2651042 C1, 18.04.2018]. The claimed complex prevents the oxidation of histochrome by atmospheric oxygen, retains its antioxidant, cardioprotective properties and exhibits a prolonged gastroprotective effect. To obtain this complex, the calculated amount of stock alcohol solution of histochrome is added to an aqueous solution of carrageenan, the resulting solution is stirred at a temperature of 37°C for 60 min. The inclusion of echinochrome A in carrageenan matrices increased its stability and solubility in an aqueous medium. It has been shown that histochrome is released from complexes 10-20% slower than from an aqueous solution, which ensures its prolonged action.

Недостатками известной лекарственной формы гистохрома является её непродолжительная стабильность (60 часов), незначительное пролонгированное действие и отсутствие возможности направленной доставки.The disadvantages of the known dosage form of histochrome is its short-term stability (60 hours), a slight prolonged action and the lack of the possibility of targeted delivery.

Задача изобретения - расширение арсенала лекарственных форм эхинохрома А, применение которой обеспечит адресную доставку действующего вещества, его контролируемое и пролонгированное высвобождение. The objective of the invention is to expand the arsenal of dosage forms of echinochrome A, the use of which will ensure targeted delivery of the active substance, its controlled and prolonged release.

Задача решена созданием новой лекарственной формы эхинохрома А, которая, согласно изобретению, представляет собой микро-/нановолокна одного или более биосовместимых полимеров, обладающих разной гидрофильностью и чувствительностью к рН биологических сред, содержащих эхинохром А от 5 до 30 мас. %, изготовленная путем электроспиннинга совместного раствора одного или более биосовместимых полимеров и эхинохрома А. The problem is solved by creating a new dosage form of echinochrome A, which, according to the invention, is a micro-/nanofibers of one or more biocompatible polymers with different hydrophilicity and sensitivity to the pH of biological media containing echinochrome A from 5 to 30 wt. %, made by electrospinning a joint solution of one or more biocompatible polymers and echinochrome A.

Технический результат, обеспечиваемый изобретением, заключается в повышении стабильности эхинохрома А в заявляемой лекарственной форме. Препарат остается стабильным в полимерных матрицах не менее двух лет, что значительно дольше, чем в известных лекарственных формах (например, стабильность прототипа - водорастворимого комплекса каррагинан-гистохром составляет 60 часов). В отличие от прототипа изобретение обеспечивает контролируемое и более длительное пролонгированное высвобождение эхинохрома А и возможность его адресной доставки. The technical result provided by the invention is to increase the stability of echinochrome A in the claimed dosage form. The drug remains stable in polymer matrices for at least two years, which is much longer than in known dosage forms (for example, the stability of the prototype - water-soluble complex carrageenan-histochrome is 60 hours). Unlike the prototype, the invention provides a controlled and longer sustained release of echinochrome A and the possibility of its targeted delivery.

Изобретение позволяет формировать пленки из нановолокон различной природы и химического состава.EFFECT: invention makes it possible to form films from nanofibers of various nature and chemical composition.

Заявляемая лекарственная форма эхинохрома А содержит разрешенные в фармацевтике биосовместимые полимеры, которые выбирают из группы синтетических, таких как поливинилпирролидон, поликапролактон, полиэтиленоксид, ацетилцеллюлоза, метилоксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, и/или из группы природных, таких как ульван, альгинат, желатин, гиалуроновая кислота, фиброин шелка, гликозаминогликан, хитозан.The claimed dosage form of echinochrome A contains pharmaceutically approved biocompatible polymers, which are selected from the group of synthetic ones, such as polyvinylpyrrolidone, polycaprolactone, polyethylene oxide, cellulose acetate, methyloxypropyl cellulose, polyethylene glycol, and / or from the group of natural ones, such as ulvan, alginate, gelatin, hyaluronic acid, silk fibroin, glycosaminoglycan, chitosan.

Выбор полимеров, используемых в качестве носителей эхинохрома А, может влиять на архитектуру микро-/нановолоконных матриц и, в свою очередь, на эффективность инкапсуляции и профиль высвобождения, что позволяет изготавливать микро-/нановолоконные матрицы в соответствии с желаемыми спецификациями/свойствами для различных путей введения и различных терапевтических мишеней с возможностью адресной доставки эхинохрома А. The choice of polymers used as echinochrome A carriers can influence the architecture of the micro/nanofiber matrices and in turn the encapsulation efficiency and release profile, allowing the fabrication of micro/nanofiber matrices according to the desired specifications/properties for various routes of administration and various therapeutic targets with the possibility of targeted delivery of echinochrome A.

Например, когда эхинохром А должен высвобождаться в желудке (рН < 2,0), следует выбирать полимеры, растворимые в кислой среде, и смешивать их с полимерами с переменной растворимостью для достижения различных профилей высвобождения. Напротив, когда эхинохром А должен высвобождаться в двенадцатиперстной кишке (pH 5,6-8,0) или в тонком кишечнике (pH 7,2-7,5), следует выбирать полимеры, не растворимые при кислых pH, но растворимые при нейтральном или щелочном pH, и смешивать их с полимерами переменной растворимости для достижения пролонгированного профиля высвобождения.For example, when echinochrome A is to be released in the stomach (pH < 2.0), acid-soluble polymers should be selected and mixed with polymers of varying solubility to achieve different release profiles. In contrast, when echinochrome A is to be released in the duodenum (pH 5.6-8.0) or small intestine (pH 7.2-7.5), polymers that are insoluble at acidic pH but soluble at neutral or alkaline pH should be selected and mixed with polymers of varying solubility to achieve a sustained release profile.

Таким образом, используемые биосовместимые полимеры обладают разной гидрофильностью и чувствительностью к рН биологических сред, так что заявляемая лекарственная форма обеспечивает контролируемое высвобождение и/или адресную доставку эхинохрома А в биологических средах с различным рН.Thus, the biocompatible polymers used have different hydrophilicity and sensitivity to the pH of biological media, so that the claimed dosage form provides controlled release and/or targeted delivery of echinochrome A in biological media with different pH.

Способ получения заявляемой лекарственной формы эхинохрома А заключается в том, что растворяют один или более биосовместимых полимеров в органических растворителях при комнатной температуре при перемешивании в течение 24 ч с получением прядильных растворов, затем добавляют к раствору полимера эхинохром А в таком количестве, чтобы получить общую концентрацию эхинохрома А в матрице, равную 5-30 мас. % (к массе матрицы) с последующим проведением электроспиннинга совместного раствора одного или более биосовместимых полимеров и эхинохрома А с получением на поверхности коллектора микро-/нановолокон в сухом состоянии.The method for obtaining the claimed dosage form of echinochrome A consists in dissolving one or more biocompatible polymers in organic solvents at room temperature with stirring for 24 hours to obtain spinning solutions, then adding echinochrome A to the polymer solution in such an amount to obtain a total concentration of echinochrome A in the matrix, equal to 5-30 wt. % (by weight of the matrix) followed by electrospinning of a joint solution of one or more biocompatible polymers and echinochrome A to obtain dry micro-/nanofibers on the surface of the collector.

Обнаружено, что при изготовлении микро-/нановолокон путем электроспиннинга совместного раствора эхинохрома А и указанных полимеров, содержание эхинохрома А должно составлять от 5 до 30 мас. % (к массе матрицы). Приготовление микро-/нановолокон с меньшим содержанием эхинохрома А (менее 5%) нецелесообразно с точки зрения дозировки лекарственной формы, а с большим (более 30%) - невозможно, поскольку при этом не формируются однородные матрицы при электроспиннинге.It has been found that in the manufacture of micro-/nanofibers by electrospinning of a joint solution of echinochrome A and these polymers, the content of echinochrome A should be from 5 to 30 wt. % (to the weight of the matrix). The preparation of micro-/nanofibers with a lower content of echinochrome A (less than 5%) is impractical from the point of view of the dosage of the dosage form, and with a higher content (more than 30%), it is impossible, since homogeneous matrices are not formed during electrospinning.

Указанную лекарственную форму для терапевтического применения готовят в твердой форме или жидкой суспензии в фармацевтически приемлемом разбавителе. Универсальность материалов, полученных электроспиннингом, позволяет использовать их для приготовления таблеток или капсул, глазных капель, пленок и перевязывающих материалов. Эти препараты можно вводить любым подходящим способом введения. В предпочтительном варианте осуществления путь введения заявляемой лекарственной формы является пероральным, однако также может быть местным, трансдермальным, трансбуккальным, назальным, ректальным или парентеральным (включая подкожный, внутрибрюшинный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный) или их комбинацией.The specified dosage form for therapeutic use is prepared in solid form or liquid suspension in a pharmaceutically acceptable diluent. The versatility of materials obtained by electrospinning allows them to be used for the preparation of tablets or capsules, eye drops, films and dressings. These drugs can be administered by any suitable route of administration. In a preferred embodiment, the route of administration of the inventive dosage form is oral, but may also be topical, transdermal, buccal, nasal, rectal, or parenteral (including subcutaneous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intravenous) or a combination thereof.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами. The invention is illustrated by the following examples.

Обозначения:Designations:

ЭхА - эхинохром АEhA - echinochrome A

ПКЛ - поликапролактонPCL - polycaprolactone

ПВП - поливинилпирролидонPVP - polyvinylpyrrolidone

ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлозаHPMC - hydroxypropyl methylcellulose

АЦ - ацетилцеллюлоза AC - cellulose acetate

ПЭО - полиэтиленоксидPEO - polyethylene oxide

Пример 1Example 1

Способ получения полимерных микро-/нановолокон с включением эхинохрома АMethod for obtaining polymeric micro-/nanofibers with the inclusion of echinochrome A

ПКЛ растворяют в концентрации 12% мас./об. в смеси дихлорметан:диметилформамид (8:2 об./об.) (например, 1,2 г ПКЛ в 10 мл растворителя) при комнатной температуре при перемешивании в течение 24 ч для обеспечения гомогенности раствора. Затем к раствору полимера добавляют ЭхА в концентрации 1,333% мас./об. (например, 0,133 г ЭхА на 10 мл 12% мас./об. раствора ПКЛ). Раствор ПКЛ с ЭхА загружают в одноразовый шприц объемом 10 мл, оснащенный тупой иглой из нержавеющей стали (23G), шприц устанавливают на горизонтально расположенный программируемый шприцевой насос (Harvard PHD 2000, Harvard Apparatus). Проводят электроспиннинг полученного прядильного раствора ПКЛ-ЭхА с использованием генератора постоянного тока aγ-High Voltage Research (Gamma High Voltage Research) с приложенным напряжением 25 кВ, с фиксированной скоростью подачи раствора 3 мл/ч, и расстоянием от наконечника иглы до коллектора 15 см. Образующиеся волокна собирают на алюминиевую фольгу, обернутую на вращающийся барабанный коллектор RC-6000 (NaBondTechnologies) со скоростью вращения 500 об/мин. После формирования микро-/нановолокна удаляют с поверхности коллектора в сухом состоянии.PCL is dissolved at a concentration of 12% wt./about. in a mixture of dichloromethane:dimethylformamide (8:2 vol./about.) (for example, 1.2 g of PCL in 10 ml of solvent) at room temperature with stirring for 24 h to ensure the homogeneity of the solution. Then EhA is added to the polymer solution at a concentration of 1.333% w/v. (for example, 0.133 g of EchA per 10 ml of 12% w/v PCL solution). The PCL solution with EchA is loaded into a 10 ml disposable syringe equipped with a blunt stainless steel (23G) needle, the syringe is mounted on a horizontally positioned programmable syringe pump (Harvard PHD 2000, Harvard Apparatus). Electrospinning of the resulting PCL-ExA spinning solution is carried out using a DC generator aγ-High Voltage Research (Gamma High Voltage Research) with an applied voltage of 25 kV, with a fixed solution feed rate of 3 ml/h, and a distance from the tip of the needle to the collector of 15 cm. 500 rpm After formation, the micro/nanofibers are removed from the surface of the collector in a dry state.

Пример 1.1Example 1.1

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют синтетический полимер ПВП, который растворяют в этаноле. The method is carried out as described in example 1, but the synthetic polymer PVP is used as the polymer, which is dissolved in ethanol.

Пример 1.2Example 1.2

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют синтетический полимер АЦ, который растворяют в ацетоне. Электроспиннинг осуществляют при напряжении 20 кВ, скорости подачи раствора - 1 мл/ч, расстоянии от иглы до коллектора - 10 см.The method is carried out as described in example 1, but the synthetic polymer AC is used as the polymer, which is dissolved in acetone. Electrospinning is carried out at a voltage of 20 kV, a solution supply rate of 1 ml/h, and a distance from the needle to the collector of 10 cm.

Пример 1.3Example 1.3

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют полимер ПЭО, который растворяют в концентрации 8 % мас./об. в воде, скоростью подачи раствора устанавливают 0,1 мл/ч. The method is carried out as described in example 1, but the PEO polymer is used as the polymer, which is dissolved at a concentration of 8% w/v. in water, the solution feed rate is set to 0.1 ml/h.

Пример 1.4Example 1.4

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют синтетический полимер ГПМЦ, который растворяют в смеси этанол:дихлорметан 1:1. Электроспиннинг осуществляют при напряжении 20 кВ, скорости подачи раствора - 0,5 мл/ч, расстоянии от иглы до коллектора - 20 см.The method is carried out as described in example 1, but the synthetic polymer HPMC is used as the polymer, which is dissolved in a mixture of ethanol:dichloromethane 1:1. Electrospinning is carried out at a voltage of 20 kV, a solution supply rate of 0.5 ml/h, and a distance from the needle to the collector of 20 cm.

Пример 1.5Example 1.5

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют природный полимер ульван, который растворяют в концентрации 2,5 % мас./об. в смеси 15 мМ H₃BO₃ и 7 мМ CaCl₂ в соотношении 60:40. Электроспиннинг осуществляют при напряжении 25 кВ, скорости подачи раствора - 0,1 мл/ч, расстоянии от иглы до коллектора - 12 см.The method is carried out as described in example 1, but the natural polymer ulvan is used as the polymer, which is dissolved at a concentration of 2.5% w/v. in a mixture of 15 mm H ₃ BO ₃ and 7 mm CaCl ₂ in a ratio of 60:40. Electrospinning is carried out at a voltage of 25 kV, a solution supply rate of 0.1 ml/h, and a distance from the needle to the collector of 12 cm.

Пример 1.6Example 1.6

Способ осуществляют, как описано в примере 1, но в качестве полимера используют природный полимер альгинат, который растворяют в воде. Электроспиннинг осуществляют при напряжении 15 кВ, скорости подачи раствора - 0,5 мл/ч, расстоянии от иглы до коллектора - 15 см.The method is carried out as described in example 1, but the natural polymer alginate is used as the polymer, which is dissolved in water. Electrospinning is carried out at a voltage of 15 kV, a solution supply rate of 0.5 ml/h, and a distance from the needle to the collector of 15 cm.

Пример 1.7Example 1.7

Приготовление смешанных микро-/нановолокон ПКЛ и ПВП в соотношении 1:1 с включением ЭхА (ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА (1:1)). Preparation of mixed micro-/nanofibers of PCL and PVP in a ratio of 1:1 with the inclusion of EchA (PCL-ExA/PVP-ExA (1:1)).

Растворы ПКЛ и ПВП готовят отдельно, как описано в примерах 1 и 1.1. К каждому раствору полимера добавляют ЭхА в концентрации 1,333% мас./об. Проводят совместный электроспиннинг растворов ПКЛ-ЭхА и ПВП-ЭхА на антипараллельной установке для обеспечения гомогенного смешивания полимерных волокон ПКЛ и ПВП. Электроспиннинг выполняют с приложенным напряжением и расстоянием от наконечника до коллектора, фиксированными на уровне 25 кВ и 15 см, соответственно, со шприцами, установленными на двух горизонтально противоположных программируемых шприцевых насосах. Скорость подачи прядильных растворов 3 мл/ч.Solutions of PCL and PVP are prepared separately, as described in examples 1 and 1.1. To each polymer solution is added EhA at a concentration of 1.333% w/v. Joint electrospinning of PCL-EhA and PVP-EhA solutions is carried out on an anti-parallel setup to ensure homogeneous mixing of PCL and PVP polymer fibers. Electrospinning is performed with applied voltage and tip-to-collector distance fixed at 25 kV and 15 cm, respectively, with syringes mounted on two horizontally opposed programmable syringe pumps. The rate of supply of spinning solutions is 3 ml/h.

Пример 1.8Example 1.8

Способ осуществляют, как описано в примере 1.7, но полимеры ПКЛ и ПВП берут в соотношении 1:3.The method is carried out as described in example 1.7, but the PCL and PVP polymers are taken in a ratio of 1:3.

Пример 1.9Example 1.9

Способ осуществляют, как описано в примере 1.7, но полимеры ПКЛ и ПВП берут в соотношении 3:1.The method is carried out as described in example 1.7, but the PCL and PVP polymers are taken in a ratio of 3:1.

Пример 1.10Example 1.10

Для получения гибридных микро-/нановолокон [ПКЛ-ПВП(1:3)]-ЭхА, ПКЛ в концентрации 3% мас./об. и ПВП в концентрации 9% мас./об. растворяют в смеси дихлорметан:этанол (7:3 об./об.). Затем к раствору полимеров добавляют ЭхА в концентрации 1,333% мас./об. (например, 0,133 г ЭхА на 10 мл растворителя). Раствор ПКЛ/ПВП с ЭхА загружают в одноразовый шприц и проводят электроспиннинг с фиксированной скоростью подачи раствора 3 мл/ч, приложенным напряжением 25 кВ и расстоянием от наконечника до коллектора 15 см.To obtain hybrid micro-/nanofibers [PCL-PVP(1:3)]-EhA, PCL at a concentration of 3% wt./about. and PVP at a concentration of 9% wt./about. dissolved in dichloromethane:ethanol (7:3 v/v). Then EhA is added to the polymer solution at a concentration of 1.333% w/v. (for example, 0.133 g of EchA per 10 ml of solvent). The PCL/PVP solution with EchA is loaded into a disposable syringe and electrospinning is carried out with a fixed solution flow rate of 3 ml/h, an applied voltage of 25 kV, and a distance from the tip to the collector of 15 cm.

Пример 1.11Example 1.11

Для получения гибридных микро-/нановолокон ульвана и ПЭО готовят отдельно 2% масс./об. раствор ульвана и 4% масс./об. раствор ПЭО в деионизированной воде. Затем растворы ульвана и ПЭО смешивают в соотношении 2:1, добавляют ЭхА в концентрации 1,333% мас./об. Электроспиннинг осуществляют при напряжении 9 кВ, скорости подачи раствора - 0,1 мл/ч, расстоянии от иглы до коллектора - 10 см.To obtain a hybrid micro-/nanofibers ulvan and PEO prepare separately 2% wt./about. Ulvan solution and 4% wt./about. solution of PEO in deionized water. Then the solutions of ulvan and PEO are mixed in a ratio of 2:1, EhA is added at a concentration of 1.333% wt./about. Electrospinning is carried out at a voltage of 9 kV, a solution supply rate of 0.1 ml/h, and a distance from the needle to the collector of 10 cm.

Пример 2 Example 2

Исследование физико-химических свойств полимерных микро-/нановолокон с включением ЭхАStudy of the physicochemical properties of polymeric micro-/nanofibers with the inclusion of EchA

Химическая целостность ЭхА после электроспиннинга была подтверждена с помощью ¹H ЯМР и УФ/видимой спектроскопии полученного после экстракции ЭхА из изготовленных матриц. ЭхА остается стабильным при электроспиннинге и полностью встраивается в микро-/нановолокна (более 95% загрузки).The chemical integrity of the EchA after electrospinning was confirmed by ¹ H NMR and UV/Visible spectroscopy of the EchA obtained after extraction from the fabricated matrices. EchA remains stable during electrospinning and is fully embedded in micro-/nanofibers (more than 95% loading).

На фиг. 1 (А, Б, В, Г, Д, Е, Ж, З, И) представлена морфологическая характеристика полученных микро-/нановолокон, выполненная с использованием настольного сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) PhenomWorld (ThermoFischer Scientific) с вольфрамовой нитью (10 кВ) и держателем образца для снижения заряда. Показано, что из всех прядильных растворов успешно образуются микро-/нановолокна. Диапазон диаметров и средние диаметры получаемых микро-/нановолокон приведены в таблице.In FIG. 1 (A, B, C, D, E, F, G, H, I) shows the morphological characterization of the obtained micro-/nanofibers, performed using a desktop scanning electron microscope (SEM) PhenomWorld (ThermoFischer Scientific) with a tungsten filament (10 kV) and a charge-reducing sample holder. It has been shown that micro-/nanofibers are successfully formed from all spinning solutions. The range of diameters and the average diameters of the obtained micro-/nanofibers are given in the table.

Таблица
Диапазон диаметров и средний диаметр получаемых микро-/нановолоконTable
Diameter range and average diameter of micro-/nanofibers produced Микро-/нановолокнаMicro/nanofibers Диапазон диаметров волоконFiber diameter range Средний диаметр волоконAverage fiber diameter ПКЛ-ЭхА (фиг.1 Г)PKL-EhA (Fig.1 D) 185 нм - 1.15 мкм185 nm - 1.15 µm 521 ± 96 нм521 ± 96 nm ПВП-ЭхА (фиг.1 Д)PVP-EhA (Fig. 1 D) 24 нм - 2.28 мкм24 nm - 2.28 µm 1.05 ± 0.16 мкм1.05 ± 0.16 µm ГПМЦ (фиг.1 В)HPMC (Fig. 1B) -- 450 ± 72нм450±72nm АЦ (фиг.1 А)AC (Fig.1 A) -- 2.11 ± 0.66 мкм2.11 ± 0.66 µm ПЭО (фиг.1 Б)PEO (fig.1 B) -- 1.54 ± 0.83мкм1.54±0.83µm ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА (1:3) (фиг.1 Ж)PKL-EhA/PVP-EhA (1:3) (Fig.1 G) 77 нм - 1.92 мкм77 nm - 1.92 µm 964 ± 183 нм964 ± 183 nm ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА(1:1) (фиг.1 Е)PKL-EhA/PVP-EhA(1:1) (fig.1 E) 105 нм - 1.92 мкм105 nm - 1.92 µm 857 ± 150 нм857 ± 150 nm ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА(3:1) (фиг.1 З)PKL-EhA / PVP-EhA (3: 1) (Fig.1 H) 34 нм - 1.16 мкм34 nm - 1.16 µm 592 ± 115 нм592 ± 115 nm [ПКЛ-ПВП(1:3)]-ЭхА (фиг. 1 И)[PCL-PVP(1:3)]-ExA (Fig. 1 I) 78 нм - 1.87 мкм78 nm - 1.87 µm 1.03 ± 0.16 мкм1.03 ± 0.16 µm

Методом рентгеноструктурного анализа показано, что ЭхА находится в микро/нановолокнах в аморфном состоянии, что важно для кристаллических лекарственных субстанций, так как аморфизация способствует значительному повышению скорости растворения и биодоступности вещества. Такой эффект достигается именно в процессе электроспиннинга, так как процесс удаления растворителя происходит мгновенно и эхинохром А не успевает сформировать кристаллическую структуру.X-ray diffraction analysis showed that EchA is in micro/nanofibers in an amorphous state, which is important for crystalline medicinal substances, since amorphization contributes to a significant increase in the dissolution rate and bioavailability of the substance. Such an effect is achieved precisely in the process of electrospinning, since the process of solvent removal occurs instantaneously and echinochrome A does not have time to form a crystalline structure.

На фиг. 2 приведены ИК-спектры волокон, изготовленных из ПВП, ПКЛ и их смесей, записанные на спектрометре FTIR Bruker Alpha II, в которых присутствуют характерные сигналы их ингредиентов. Из-за преобладания в волокнах большого количества ПКЛ и ПВП все матрицы демонстрировали в основном характерные полосы поглощения полимерных компонентов. О включении ЭхА в полимерные волокна свидетельствует полоса поглощения при 1560 см^-1, относящаяся к валентным колебаниям карбонилов -С=О, поскольку другие его характеристические сигналы перекрываются с сигналами ПКЛ и/или ПВП.In FIG. Figure 2 shows the IR spectra of fibers made from PVP, PCL and their mixtures, recorded on a Bruker Alpha II FTIR spectrometer, in which there are characteristic signals of their ingredients. Due to the predominance of a large amount of PCL and PVP in the fibers, all matrices showed mainly characteristic absorption bands of polymer components. The inclusion of EchA in polymer fibers is evidenced by the absorption band at 1560 cm ^-1 related to the stretching vibrations of carbonyls -C=O, since its other characteristic signals overlap with the signals of PCR and/or PVP.

Пример 3Example 3

Исследование стабильности ЭхА в полимерных микро/нановолокнахStudy of EchA stability in polymeric micro/nanofibers

Полимерные микро-/нановолокона в количестве 100 мг с включением ЭхА помещают в 10 мл подкисленного этилацетата, спустя два часа экстракт фильтруют, упаривают досуха при пониженном давлении. Сухой остаток растворяют в 10 мл подкисленного этанола, отбирают 300 мкл раствора, помещают в кварцевую кювету, содержащую 2,7 мл этанола и измеряютоптическую плотность. Содержание ЭхА рассчитываютпо калибровочной кривой. Установлено, что ЭхА остается стабильным в полимерных матрицах не менее двух лет, что значительно дольше, чем в известных лекарственных формах (60 часов, 1 год).Polymeric micro-/nanofibers in the amount of 100 mg with the inclusion of EchA are placed in 10 ml of acidified ethyl acetate, after two hours the extract is filtered, evaporated to dryness under reduced pressure. The dry residue is dissolved in 10 ml of acidified ethanol, 300 μl of the solution is taken, placed in a quartz cuvette containing 2.7 ml of ethanol, and the optical density is measured. The EchA content is calculated from the calibration curve. It has been established that EchA remains stable in polymer matrices for at least two years, which is much longer than in known dosage forms (60 hours, 1 year).

Пример 4Example 4

Исследование высвобождения ЭхА из полимерных микро-/нановолокон в биологические среды с различным рН.Investigation of EchA release from polymeric micro-/nanofibers into biological media with different pH.

Испытания на растворение приготовленных микро-/нановолокон и чистого ЭхА проводили в различных средах с использованием аппарата для растворения Vankel 750D с лопастным методом. Эксперименты проводились в общем объеме буфера 500 мл при 37°С и 50 об/мин. Волокона в количестве 20 мг (содержащих 2 мг ЭхА) и чистый ЭхА помещали в капсулы из целлюлозы, чтобы избежать всплывания материала во время эксперимента, диспергировали в 500 мл 0,1 М соляной кислоты и 0,1 М фосфатного буфера при рН 1,2, 4,5 и 6,8 соответственно. Через определенные промежутки времени (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 и 180 мин для исследования растворения при рН 1,2 и 5; 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 и 360 мин для исследований растворения при рН 6,8). Образец в количестве 3 мл отбирали из среды растворения каждой колбы и заменяли равным объемом свежей среды растворения. Отобранные пробы фильтровали через фильтры из регенерированной целлюлозы (шприцевые фильтры Whatman, Spartan, 0,45 мкм), используя для насыщения фильтров 1 мл. Отфильтрованный объем переносили в прозрачную для УФ-излучения 96-луночную плоскую прозрачную пластину и измеряли УФ-поглощение ЭхА при 470 нм с использованием планшет-ридера Infinite M200 PRO TECAN.Dissolution tests of prepared micro-/nanofibers and pure ECA were performed in various media using a Vankel 750D paddle dissolution apparatus. The experiments were carried out in a total buffer volume of 500 ml at 37°C and 50 rpm. Fibers in an amount of 20 mg (containing 2 mg EchA) and pure EchA were placed in cellulose capsules to avoid material floating during the experiment, dispersed in 500 ml of 0.1 M hydrochloric acid and 0.1 M phosphate buffer at pH 1.2, 4.5 and 6.8, respectively. At regular intervals (5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120 and 180 min for dissolution studies at pH 1.2 and 5; 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 and 360 min for dissolution studies at pH 6.8). A 3 ml sample was taken from the dissolution medium of each flask and replaced with an equal volume of fresh dissolution medium. The collected samples were filtered through regenerated cellulose filters (Whatman, Spartan syringe filters, 0.45 µm) using 1 ml to saturate the filters. The filtered volume was transferred to a UV-transparent 96-well flat transparent plate and the UV absorbance of EchA at 470 nm was measured using an Infinite M200 PRO TECAN plate reader.

Результаты, демонстрирующие кинетику высвобождения ЭхА из полученных микро-/нановлокон, представлены на фиг. 3-5.Results demonstrating the release kinetics of EchA from the resulting micro-/nanoflocs are shown in FIG. 3-5.

Из волокон АЦ высвобождения ЭхА не происходило за всё время эксперимента. Вероятно, нужно использовать АЦ в сочетании с гидрофильным полимером для обеспечения контролируемого выхода ЭхА из микро-/нановолокон, содержащих АЦ. Волокна ПВП растворялись полностью при рН 1,2, высвобождая все количество включенного ЭхА. ПКЛ и ПЭО градуировано высвобождали ЭхА только в среде, имитирующей тонкий кишечник, при рН 6,8, ГПМЦ постепенно высвобождала ЭхА в обеих средах (фиг. 3).EchA was not released from the AC fibers during the entire experiment. Probably, it is necessary to use AC in combination with a hydrophilic polymer to provide a controlled release of EchA from micro-/nanofibers containing AC. The PVP fibers dissolved completely at pH 1.2, releasing the entire amount of included EchA. PCL and PEO released EchA in a graduated manner only in medium mimicking the small intestine at pH 6.8, HPMC gradually released EchA in both media (FIG. 3).

Исследования растворения смешанных и гибридных волокон из ПВП и ПКЛ с включением ЭхА показали, что комбинация двух полимеров, одного с высокой гидрофильностью и одного с высокой гидрофобностью, приводит к получению микро-/нановолокон, демонстрирующих различные профили высвобождения ЭхА (фиг. 4-5). Например, при рН 1,2 в течение 60 мин около 45% ЭхА было высвобождено из микро-/нановолокон ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА (1:3), тогда как из микро-/нановолокон ПКЛ-ЭхА/ПВП-ЭхА (3:1) было высвобождено лишь 10% ЭхА.Dissolution studies of mixed and hybrid fibers of PVP and PCL incorporating ExA showed that the combination of two polymers, one highly hydrophilic and one highly hydrophobic, resulted in micro/nanofibers exhibiting different ExA release profiles (FIGS. 4-5). For example, at pH 1.2 for 60 min, about 45% of EchA was released from PCL-ExA/PVP-ExA (1:3) micro/nanofibers, while only 10% of EchA was released from PCL-ExA/PVP-ExA (3:1) micro/nanofibers.

Таким образом, микро-/нановолокна ПВП являются перспективным носителем ЭхА для приготовления лекарственных форм с мгновенным высвобождением ЭхА. Микро-/нановолокна ПКЛ, ПЭО и ГПМЦ представляют интерес для направленной доставки ЭхА, так как обеспечивают постепенное высвобождение ЭхА.Thus, PVP micro-/nanofibers are a promising carrier of EchA for the preparation of dosage forms with instantaneous release of EchA. Micro-/nanofibers of PCL, PEO and HPMC are of interest for the targeted delivery of EchA, as they provide a gradual release of EchA.

Все микро-/нановолокна, полученные из смеси ПКЛ и ПВП, так же, как и гибридные, обеспечивают пролонгированный выход ЭхА при рН 1,2 и 6,8. Для высвобождения ЭхА в биологических средах с низким значением рН более перспективными являются волокна из смеси ПКЛ-ПВП 1:3. Все смеси полимеров могут быть использованы для направленной доставки ЭхА в биологических средах с нейтральным значением рН, так как обеспечивают постепенное высвобождение ЭхА в течение 5 часов при рН 6,8.All micro-/nanofibers obtained from a mixture of PCL and PVP, as well as hybrid ones, provide a prolonged release of EchA at pH 1.2 and 6.8. For the release of EchA in biological media with a low pH value, fibers from a PCL-PVP mixture 1:3 are more promising. All polymer blends can be used for targeted delivery of EchA in biological environments with a neutral pH value, as they provide a gradual release of EchA over 5 hours at pH 6.8.

Claims (4)

1. Лекарственная форма эхинохрома А, представляющая собой микро-/нановолокна одного или более биосовместимых полимеров, обладающих разной гидрофильностью и чувствительностью к рН биологических сред, содержащих эхинохром А от 5 до 30 мас. %, изготовленная путем электроспиннинга совместного раствора одного или более биосовместимых полимеров и эхинохрома А. 1. Dosage form of echinochrome A, which is a micro-/nanofibers of one or more biocompatible polymers with different hydrophilicity and sensitivity to the pH of biological media containing echinochrome A from 5 to 30 wt. %, made by electrospinning a joint solution of one or more biocompatible polymers and echinochrome A. 2. Лекарственная форма эхинохрома А по п. 1, в которой биосовместимые полимеры являются синтетическими, выбранными из ряда: поливинилпирролидон, поликапролактон, полиэтиленоксид, ацетилцеллюлоза, метилоксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, и/или природными, выбранными из ряда: ульван, альгинат, желатин, гиалуроновая кислота, фиброин шелка, гликозаминогликан, хитозан.2. The dosage form of echinochrome A according to claim 1, in which the biocompatible polymers are synthetic, selected from the range: polyvinylpyrrolidone, polycaprolactone, polyethylene oxide, acetylcellulose, methyloxypropylcellulose, polyethylene glycol, and / or natural, selected from the range: ulvan, alginate, gelatin, hyaluronic acid, silk fibroin, glycosaminoglycan, chitosan. 3. Способ получения лекарственной формы эхинохрома А, заключающийся в том, что растворяют один или более биосовместимых полимеров в органических растворителях при комнатной температуре при перемешивании в течение 24 ч с получением прядильных растворов, затем добавляют к раствору полимера эхинохром А в таком количестве, чтобы получить общую концентрацию эхинохрома А в матрице, равную 5-30 мас. % (к массе матрицы) с последующим проведением электроспиннинга совместного раствора одного или более биосовместимых полимеров и эхинохрома А с получением на поверхности коллектора микро-/нановолокон в сухом состоянии.3. A method for obtaining a dosage form of echinochrome A, which consists in dissolving one or more biocompatible polymers in organic solvents at room temperature with stirring for 24 hours to obtain spinning solutions, then adding echinochrome A to the polymer solution in such an amount to obtain a total concentration of echinochrome A in the matrix, equal to 5-30 wt. % (by weight of the matrix) followed by electrospinning of a joint solution of one or more biocompatible polymers and echinochrome A to obtain dry micro-/nanofibers on the surface of the collector. 4. Применение лекарственной формы эхинохрома А по п.1 для контролируемого и пролонгированного высвобождения действующего вещества в биологических средах с различным рН и его направленной доставки к очагу патологического процесса. 4. The use of the dosage form of echinochrome A according to claim 1 for controlled and prolonged release of the active substance in biological media with different pH and its targeted delivery to the focus of the pathological process.