RU2799939C1 - Long-acting dosage form containing rivastigmine and a method of its manufacture - Google Patents

Long-acting dosage form containing rivastigmine and a method of its manufacture Download PDF

Info

Publication number
RU2799939C1
RU2799939C1 RU2022100210A RU2022100210A RU2799939C1 RU 2799939 C1 RU2799939 C1 RU 2799939C1 RU 2022100210 A RU2022100210 A RU 2022100210A RU 2022100210 A RU2022100210 A RU 2022100210A RU 2799939 C1 RU2799939 C1 RU 2799939C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
rivastigmine
microsphere
sample
injectable dosage
Prior art date
Application number
RU2022100210A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Хиён ЛИ
Ынён СОЛ
Чухан ЛИ
Ёнкён ЛИ
Тонхён ПАК
Хикён ЧХВЭ
Original Assignee
Джи2Джибио, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи2Джибио, Инк. filed Critical Джи2Джибио, Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2799939C1 publication Critical patent/RU2799939C1/en

Links

Images

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to a sustained-release microsphere for long-acting injectable dosage forms containing one or more active substances selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable, poorly soluble salts and a biodegradable polymer, and to a long-acting injectable dosage form for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, as well as a method for manufacturing a microsphere; and it can also reduce the side effects from the gastrointestinal tract of the patient, which are often observed in conventional oral preparations, and improve the adaptability to the drug intake, thereby maximizing the therapeutic effect, by providing a long-acting injectable dosage form containing a sustained-release rivastigmine microsphere, which has a high content, while effectively regulating the initial explosive drug release.
EFFECT: obtaining long-acting dosage form containing rivastigmine.
16 cl, 12 ex, 10 tbl, 7 dwg

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к композиции длительного действия для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащей ривастигмин, и способу ее изготовления, а конкретнее оно относится к микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, которая может свести к минимуму проблемы, обусловленные быстрым начальным высвобождением, за счет регулирования эффективным образом начального высвобождения ривастигмина, вместе с тем демонстрируя большую длительность эффективности препарата за счет включения биоразлагаемого полимерного носителя и высокого содержания ривастигмина, и терапевтическому препарату длительного действия против болезни Альцгеймера, содержащему такую микросферу с замедленным высвобождением, а также к способу его изготовления.The present invention relates to a long-acting composition for the prevention or treatment of Alzheimer's disease containing rivastigmine and a method of making the same, and more specifically, it relates to a sustained release microsphere for injectable dosage forms, which can minimize the problems caused by rapid initial release by controlling the initial release of rivastigmine in an effective manner, while demonstrating a long duration of drug efficacy due to the inclusion of a biodegradable polymer carrier and a high content of rivastigmine. stigmine, and a long-acting therapeutic drug against Alzheimer's disease containing such a sustained release microsphere, as well as a method for its manufacture.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART

В последнее время по мере того, как быстро увеличивается число пациентов с деменцией вследствие продолжительности жизни и увеличения населения старших возрастов, организация работы с пациентами с деменцией становится серьезной социальной проблемой. Деменция относится к синдрому, характеризующемуся сложным когнитивным расстройством, отличающимся потерей памяти, интеллектуальным упадком, изменением личности и поведенческими нарушениями. Такая симптоматика представляет собой дегенеративное заболевание, относящееся к головному мозгу, который является центральной нервной системой, а необратимая дисфункция нервной сети возникает в результате медленного отмирания нервных клеток, что в итоге приводит к необратимой потере функции человеческого организма. Конкретная причина деменции все еще полностью не изучена, и, так как она состоит из различных этиологических и патофизиологических факторов, не существует терапевтического препарата, который может главным образом лечить деменцию. Большинство терапевтических препаратов против деменции при болезни Альцгеймера, применяемых в настоящее время в виде непрямых методов лечения, являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы, разлагающим ацетихолин ферментом, и к ним относятся донепезил (торговое название: Арисепт), такрин (торговое название: Когнекс), ривастигмин (торговое название: Экселон), галантамин (торговое название: Реминил) и т.п. Ривастигмин является ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChE), и его широко применяют при лечении болезни Альцгеймера легкой-умеренной степени тяжести.Recently, as the number of patients with dementia has rapidly increased due to life expectancy and an increase in the older population, the organization of work with patients with dementia has become a serious social problem. Dementia refers to a syndrome characterized by a complex cognitive disorder characterized by memory loss, intellectual decline, personality changes and behavioral disturbances. This symptomatology is a degenerative disease related to the brain, which is the central nervous system, and the irreversible dysfunction of the nervous network occurs as a result of the slow death of nerve cells, which ultimately leads to an irreversible loss of function in the human body. The specific cause of dementia is still not fully understood, and since it consists of various etiological and pathophysiological factors, there is no therapeutic drug that can primarily treat dementia. Most of the therapeutic drugs for dementia in Alzheimer's disease currently used as indirect treatments are acetylcholinesterase inhibitors, an acetycholine degrading enzyme, and they include donepezil (trade name: Aricept), tacrine (trade name: Cognex), rivastigmine (trade name: Exelon), galantamine (trade name: Reminil), etc. Rivastigmine is an acetylcholinesterase (AChE) inhibitor and is widely used in the treatment of mild to moderate Alzheimer's disease.

Препарат ривастигмина, применяемый в настоящее время в больших количествах, назначают пациентам с болезнью Альцгеймера в форме таблеток для перорального приема дважды в день или в форме пластыря один раз в день. Тем не менее в целом лекарственная форма ривастигмина для перорального применения допускает плохое привыкание к препарату, а короткий период полувыведения ривастигмина в крови приводит к большим колебаниям между самой высокой и самой низкой концентрациями, что приводит к тошноте, рвоте, боли в животе, диарее, нарушению пищеварения, потере аппетита, головокружению, тревожному возбуждению, депрессивному синдрому, головной боли, нарушению сна, спутанности сознания, параличу, потоотделению, тремору, дискомфорту, инфицированию верхних дыхательных путей и репродуктивной системы и т.п., которые наблюдаются, как известно. Кроме того, нелегко вводить препараты через рот пациентам с прогрессирующей деменцией.The drug rivastigmine, which is currently used in large quantities, is prescribed to patients with Alzheimer's disease in the form of tablets for oral administration twice a day or in the form of a patch once a day. However, in general, the oral dosage form of rivastigmine allows for poor tolerance to the drug, and the short half-life of rivastigmine in the blood leads to large fluctuations between the highest and lowest concentrations, resulting in nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, indigestion, loss of appetite, dizziness, anxiety, depressive syndrome, headache, sleep disturbance, confusion, paralysis , sweating, tremor, discomfort, infection of the upper respiratory tract and reproductive system, and the like, which are known to occur. In addition, it is not easy to administer drugs by mouth to patients with progressive dementia.

Ривастигмин, в настоящее время применяемый в виде трансдермального пластыря, вводят в дозе от 4,6 до 13,3 мг один раз в день. Ривастигминовый трансдермальный пластырь имеет относительно мало гастроинтестинальных побочных эффектов по сравнению с лекарственными препаратами для перорального применения, однако имеет побочные эффекты, такие как раздражение кожи и т.п., и допускает различные технические затруднения, такие как снижение адгезии, неравномерность проникновения в глубокие слои кожи и т.п. Поэтому было предложено исследование, чтобы разработать инъекционный препарат с замедленным высвобождением, содержащий ривастигмин, с использованием биоразлагаемого полимера.Rivastigmine, currently available as a transdermal patch, is administered at a dose of 4.6 to 13.3 mg once daily. Rivastigmine transdermal patch has relatively few gastrointestinal side effects compared to oral drugs, but has side effects such as skin irritation and the like, and suffers from various technical difficulties such as poor adhesion, uneven penetration into deep skin layers, and the like. Therefore, a study was proposed to develop a sustained release injectable containing rivastigmine using a biodegradable polymer.

В патенте Китая CN101708164A микросфера, содержащая тартрат ривастигмина, была изготовлена и исследована с использованием сополимера лактида и гликолида или полилактида, который является биоразлагаемым полимером. Тем не менее, указанный патент не раскрывает результат испытаний in vivo микросферы ривастигмина, а результат высвобождения in vitro показал, что более, чем 80% ривастигмина высвобождалось в течение от одной до двух недель, и таким образом стоит проблема того, что он не пригоден в качестве препарата, демонстрирующего длительный лечебный эффект. Кроме того, количество ривастигмина в микросфере очень низкое, будучи равным или меньше 9,11% по массе в виде тартрата ривастигмина и 5,69% по массе в виде ривастигмина, поэтому существует затруднение во введении очень большого количества микросфер при введении пациенту.In Chinese Patent CN101708164A, a microsphere containing rivastigmine tartrate was prepared and tested using a lactide-glycolide copolymer or polylactide, which is a biodegradable polymer. However, said patent does not disclose the in vivo test result of the rivastigmine microsphere, and the in vitro release result showed that more than 80% of rivastigmine was released within one to two weeks, and thus there is a problem that it is not suitable as a drug showing a long-term therapeutic effect. In addition, the amount of rivastigmine in the microsphere is very low, being equal to or less than 9.11% by weight as rivastigmine tartrate and 5.69% by weight as rivastigmine, so there is difficulty in administering a very large amount of microspheres when administered to a patient.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧАTECHNICAL PROBLEM

Настоящее изобретение предназначено для решения вышеупомянутых проблем обычных препаратов ривастигмина, и цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить микросферу с замедленным высвобождением для содержащих ривастигмин инъекционных лекарственных форм, которая имеет высокое содержание действующего вещества ривастигмина в микросфере и имеет особенность стабильного высвобождения препарата в течение длительного периода времени без начального взрывного высвобождения, а также имеет превосходную инъекционную способность и равномерное распределение размера частиц, и инъекционную лекарственную форму с замедленным высвобождением для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу, а также способ изготовления микросферы.The present invention is intended to solve the above problems of conventional preparations of rivastigmine, and the object of the present invention is to provide a sustained-release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine, which has a high content of the active substance of rivastigmine in the microsphere, and has the feature of stable drug release for a long period of time without initial burst, and also has excellent injectability and uniform particle size distribution, and injection a sustained release dosage form for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, containing a microsphere, as well as a method for manufacturing the microsphere.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕTECHNICAL SOLUTION

Настоящее изобретение обеспечивает микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащую плохорастворимое действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, причем действующее активное вещество представляет собой одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемых плохорастворимых солей, причем доля действующего активного вещества в виде ривастигмина входит в состав в количестве 7% по массе или больше от общего количества микросферы, и она имеет превосходную инъекционную способность и одинаковый размер частиц, а также инъекционную лекарственную форму с замедленным высвобождением для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу, и способ ее изготовления.The present invention provides a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing a poorly soluble active ingredient and a biodegradable polymer, wherein the active ingredient is one or more active ingredients selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable, poorly soluble salts, wherein the proportion of active ingredient in the form of rivastigmine is in the composition in an amount of 7% by weight or more of the total amount of the microsphere, and it has excellent injectability and uniform particle size, as well as an injectable sustained release dosage form for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, containing a microsphere, and a method for its manufacture.

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫBENEFICIAL EFFECTS

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению содержит ривастигмин в большом количестве и имеет превосходную инъекционную способность и одинаковый размер частиц, отличные от обычных микросфер, содержащих ривастигмин, и поэтому могут быть приготовлены инъекционные лекарственные формы ривастигмина для длительного введения, а также высвобождение ривастигмина эффективно регулируется для предотвращения начального взрывного высвобождения ривастигмина. Соответственно, в инъекционной лекарственной форме с замедленным высвобождением, содержащей микросферу, ривастигмин может поддерживаться в эффективной концентрации в крови пациентов с деменцией в течение длительного периода от 1 недели или больше до 3 месяцев или больше при однократном введении, что повышает комплаентность пациентов с деменцией, а также сводит к минимуму побочные эффекты, чтобы повысить до максимума терапевтические эффекты.The sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention contains rivastigmine in a large amount and has excellent injectability and a uniform particle size different from conventional microspheres containing rivastigmine, and therefore long-term injectable dosage forms of rivastigmine can be prepared, and the release of rivastigmine is effectively controlled to prevent the initial burst administration of rivastigmine. Accordingly, in a sustained-release injectable dosage form containing a microsphere, rivastigmine can be maintained at an effective concentration in the blood of dementia patients for a long period of 1 week or more to 3 months or more with a single administration, which improves the compliance of patients with dementia, and also minimizes side effects in order to maximize therapeutic effects.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

ФИГ. 1a, ФИГ. 1b и ФИГ. 1c представляют собой фотографии содержащих ривастигмин микросфер под сканирующим электронным микроскопом, полученных согласно образцу 2-3, образцу 3-3 и образцу 3-4, соответственно.FIG. 1a, FIG. 1b and FIG. 1c are SEM photographs of rivastigmine-containing microspheres obtained according to Sample 2-3, Sample 3-3, and Sample 3-4, respectively.

ФИГ. 2 представляет собой график, демонстрирующий результат измерения in vitro скорости высвобождения действующего вещества из содержащих ривастигмин микросфер, полученных согласно образцу 2-3, образцу 3-3 и образцу 3-4 в течение времени (день 0 – день 49).FIG. 2 is a graph showing the result of in vitro measurement of the release rate of the active substance from rivastigmine-containing microspheres prepared according to Sample 2-3, Sample 3-3 and Sample 3-4 over time (Day 0 to Day 49).

ФИГ. 3a представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-7.FIG. 3a is a graph showing the pharmacokinetic result measured over time after a single intramuscular injection to rats of the microsphere prepared according to Sample 3-7.

ФИГ. 3b представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-8.FIG. 3b is a graph showing the pharmacokinetic result measured over time after a single intramuscular injection to rats of the microsphere prepared according to Sample 3-8.

ФИГ. 3с представляет собой график, демонстрирующий фармакокинетический результат, измеренный в течение времени после разового внутримышечного введения крысам микросферы, полученной согласно образцу 3-9.FIG. 3c is a graph showing the pharmacokinetic result measured over time after a single intramuscular injection to rats of the microsphere prepared according to Sample 3-9.

ЛУЧШИЙ ВАРИАНТTHE BEST OPTION

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению содержит одно или несколько, выбранных из группы, состоящей из плохорастворимого действующего вещества и его плохорастворимой соли в качестве действующего активного вещества, в частности, одно или несколько выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, при этом доля действующего активного вещества в микросфере в виде ривастигмина входит в состав в количестве 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или 10% по массе или больше, 35% по массе или меньше, или 30% по массе или меньше от общей массы микросферы. Настоящее изобретение характеризуется содержанием плохорастворимого ривастигмина или плохорастворимой соли ривастигмина в качестве действующего активного вещества, отличного от микросферы, вмещающей ривастигмин, содержащей водорастворимый тартрат ривастигмина.Sustained release microsphere for injectable dosage forms according to the present invention contains one or more selected from the group consisting of a sparingly soluble active ingredient and its sparingly soluble salt as an active ingredient, in particular, one or more selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable sparingly soluble salt, while the proportion of active active ingredient in the microsphere in the form of rivastigmine is included in the composition in an amount of 7% by weight or more , 9% by mass or more, or 10% by mass or more, 35% by mass or less, or 30% by mass or less of the total mass of the microsphere. The present invention is characterized by containing a sparingly soluble rivastigmine or a sparingly soluble salt of rivastigmine as an active ingredient other than a microsphere containing rivastigmine containing a water-soluble rivastigmine tartrate.

Ривастигмин, в частности, свободное основание ривастигмина, которое может входить в состав в качестве действующего активного вещества, представляет собой жидкую фазу при комнатной температуре и плохорастворимое действующее вещество с растворимостью в воде 5 мг/мл или меньше.Rivastigmine, in particular rivastigmine free base, which can be formulated as an active ingredient, is a liquid phase at room temperature and a poorly soluble active ingredient with a water solubility of 5 mg/ml or less.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина означает, что, когда она образуется в виде соли присоединения органической кислоты, образованная соль имеет растворимость в воде 10 мг/мл и меньше при комнатной температуре, и, например, она может быть одной или несколькими плохорастворимыми солями, выбранными из группы, состоящей из ксинафоата, нападизилата и памоата. Предпочтительно она может представлять собой памоат ривастигмина. Компонент органической кислоты (например, ксинафоевой кислоты, нападизиловой кислоты и памоевой кислоты) плохорастворимой соли может обеспечить лучшее регулирование высвобождения ривастигмина одновременно с повышением эффективности инкапсуляции ривастигмина в микросферу согласно настоящему изобретению.In the present invention, a pharmaceutically acceptable sparingly soluble salt of rivastigmine means that when it is formed as an organic acid addition salt, the salt formed has a water solubility of 10 mg/mL or less at room temperature, and for example, it may be one or more sparingly soluble salts selected from the group consisting of xinafoate, napadisilate and pamoate. Preferably, it may be rivastigmine pamoate. The organic acid component (eg, xinafoic acid, napadisilic acid, and pamoic acid) of the sparingly soluble salt can provide better control of the release of rivastigmine while improving the efficiency of encapsulation of rivastigmine in the microsphere of the present invention.

Если памоат ривастигмина является включенным в микросферу согласно настоящему изобретению в качестве действующего активного вещества, молярное соотношение ривастигмина и памоевой кислоты в памоате ривастигмина может составлять от 1:0,3 до 1:1, от 1:0,3 до 1:0,8 или от 1:0,4 до 1:0,7, без ограничения. Молярное соотношение ривастигмина и памоевой кислоты в вышеупомянутом диапазоне может быть более предпочтительным с точки зрения повышения эффективности инкапсуляции ривастигмина и лучшего регулирования высвобождения действующего вещества.If rivastigmine pamoate is included in the microsphere of the present invention as an active ingredient, the molar ratio of rivastigmine and pamoic acid in rivastigmine pamoate may be 1:0.3 to 1:1, 1:0.3 to 1:0.8, or 1:0.4 to 1:0.7, without limitation. A molar ratio of rivastigmine to pamoic acid in the above range may be more preferable in terms of improving the encapsulation efficiency of rivastigmine and better controlling the release of the active substance.

В виде микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению, когда фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина, например, памоат ривастигмина, инкапсулируется в микросферу, может быть приготовлена микросфера, содержащая ривастигмин в большом количестве, в которой содержимое в виде ривастигмина составляет 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или 10% по массе или больше от общей массы микросферы. Для сравнения, если используется ривастигмин или тартрат ривастигмина в обычных микросферных препаратах, содержащих ривастигмин, ривастигмин не может быть включен в микросферу в большом количестве, например 7% по массе и больше, 9% по массе и больше или 10 % по массе, и по этой причине имелась проблема того, что было трудно разработать лекарственную форму длительного действия; но микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению решает проблемы обычных микросферных препаратов, содержащих ривастигмин.As a sustained-release microsphere for injectable dosage forms of the present invention, when a pharmaceutically acceptable poorly soluble salt of rivastigmine, such as rivastigmine pamoate, is encapsulated in the microsphere, a microsphere containing rivastigmine in a large amount, in which the content as rivastigmine is 7% by mass or more, 9% by mass or more, or 10% by weight or more of the total mass of the microsphere. In comparison, if rivastigmine or rivastigmine tartrate is used in conventional microsphere preparations containing rivastigmine, rivastigmine cannot be incorporated into the microsphere in a large amount, such as 7% by mass or more, 9% by mass or more, or 10% by mass, and for this reason, there was a problem that it was difficult to develop a long-acting dosage form; but the sustained release microsphere for injectable dosage forms of the present invention solves the problems of conventional microsphere preparations containing rivastigmine.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно данному изобретению может дополнительно содержать жирную кислоту, имеющую 4 или более атомов углерода в углеродной цепи, или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента. Примеры жирной кислоты, используемой в качестве регулирующего высвобождение агента, могут включать одну или несколько выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.The sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention may further contain a fatty acid having 4 or more carbon atoms in the carbon chain or pamoic acid as a release controlling agent. Examples of the fatty acid used as the release regulating agent may include one or more selected from the group consisting of butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecanic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid.

Предпочтительно содержание компонента органической кислоты (например, ксинафоевой кислоты, нападизиловой кислоты и памоевой кислоты) в плохорастворимой соли ривастигмина, содержащейся в микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению, жирной кислоты или памоевой кислоты, используемых в качестве регулирующего высвобождение агента, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Например, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению не содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, содержание компонента органической кислоты в плохорастворимой соли ривастигмина может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Кроме того, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, содержит свободное основание ривастигмина в качестве действующего активного вещества и содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, общее количество содержания жирной кислоты или памоевой кислоты, содержащихся в качестве регулирующего высвобождение агента в микросфере, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы. Кроме того, когда микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению содержит плохорастворимую соль ривастигмина в качестве действующего активного вещества и содержит жирную кислоту или памоевую кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, сумма содержаний компонента органической кислоты в плохорастворимой соли ривастигмина в микросфере и жирной кислоты или памоевой кислоты, содержащихся в качестве регулирующего высвобождение агента, может составлять 2,0–50% по массе от общей массы микросферы.Preferably, the content of the organic acid component (e.g. xinafoic acid, napadisic acid and pamoic acid) in the sparingly soluble salt of rivastigmine contained in the sustained release microsphere for injectable dosage forms of the present invention, the fatty acid or pamoic acid used as the release controlling agent, may be 2.0-50% by weight based on the total weight of the microsphere. For example, when the sustained release microsphere for injectable dosage forms of the present invention does not contain fatty acid or pamoic acid as a release controlling agent, the content of the organic acid component in the sparingly soluble salt of rivastigmine can be 2.0-50% by weight of the total weight of the microsphere. In addition, when the sustained release microsphere for injectable dosage forms according to the present invention contains rivastigmine free base as an active ingredient and contains a fatty acid or pamoic acid as a release regulating agent, the total content of fatty acid or pamoic acid contained as a release regulating agent in the microsphere can be 2.0 to 50% by mass of the total mass of the microsphere. In addition, when the sustained-release microsphere for injectable dosage forms of the present invention contains a sparingly soluble salt of rivastigmine as an active ingredient and contains a fatty acid or pamoic acid as a release-regulating agent, the sum of the contents of the organic acid component in the sparingly soluble salt of rivastigmine in the microsphere and the fatty acid or pamoic acid contained as a release-regulating agent may be 2. 0–50% by weight of the total mass of the microsphere.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм содержит биоразлагаемый полимер вместе с действующим активным веществом, и, например, микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм изготавливают с использованием биоразлагаемого полимера с характеристической вязкостью 0,16–1,9 дл/г. Характеристическую вязкость биоразлагаемого полимера, используемого в данном изобретении, относят к вязкости, измеренной в хлороформе при температуре 25°С при концентрации 0,1% (масс./об.) с использованием вискозиметра Уббелоде. Если характеристическая вязкость биоразлагаемого полимера составляет 0,16 дл/г или больше, молекулярная масса полимера является достаточной, и эффект замедленного высвобождения препарата ривастигмина может быть дополнительно улучшен, а если характеристическая вязкость составляет 1,9 дл/г или меньше, высвобождение препарата ривастигмина не слишком сильно задерживается, и может быть обнаружен соответствующий эффект. Кроме того, когда используется полимер, удовлетворяющий вышеуказанному диапазону характеристической вязкости, более воспроизводимы микросферы, без проблемы необходимости использования избыточного количества растворителя для препарата в связи с высокой вязкостью полимера в условиях получения микросферы, которая может наблюдаться, когда используется полимер с высокой характеристической вязкостью.A sustained release microsphere for injectable dosage forms contains a biodegradable polymer together with an active ingredient, and for example, a sustained release microsphere for injectable dosage forms is made using a biodegradable polymer with an intrinsic viscosity of 0.16-1.9 dl/g. The intrinsic viscosity of the biodegradable polymer used in the present invention refers to the viscosity measured in chloroform at 25° C. at a concentration of 0.1% (w/v) using an Ubbelohde viscometer. If the intrinsic viscosity of the biodegradable polymer is 0.16 dl/g or more, the molecular weight of the polymer is sufficient, and the sustained release effect of the rivastigmine drug can be further improved, and if the intrinsic viscosity is 1.9 dl/g or less, the release of the rivastigmine drug is not too much delayed, and an appropriate effect can be detected. In addition, when a polymer satisfying the above IV range is used, microspheres are more reproducible, without the problem of the need to use an excess amount of solvent for the preparation due to the high viscosity of the polymer under microsphere production conditions, which can be observed when a polymer with a high IV is used.

Биоразлагаемый полимер, используемый в настоящем изобретении, может обладать средневесовой молекулярной массой от 4000 до 240000. Например, средневесовая молекулярная масса биоразлагаемого полимера включает весь субчисловой разброс числовых значений в пределах вышеуказанного диапазона, например, средневесовую молекулярную массу от 4000 до 100000, средневесовую молекулярную массу от 7000 до 50000, средневесовую молекулярную массу от 5000 до 20000, средневесовую молекулярную массу от 10000 до 18000 и средневесовую молекулярную массу от 18000 до 28000.The biodegradable polymer used in the present invention may have a weight average molecular weight of 4,000 to 240,000. weight from 5000 to 20000, weight average molecular weight from 10000 to 18000 and weight average molecular weight from 18000 to 28000.

Пример биоразлагаемого полимера может представлять собой один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из полилактид-ко-гликолида, полилактид-ко-гликолид-глюкозы, полилактида, полигликолида, поликапролактона или их смеси; полигликолида, полилактида и сополимера полигликолида и полилактида, и предпочтительно он может представлять собой полилактид-ко-гликолид или полилактид. В одном предпочтительном аспекте в случае сополимера полигликолида и полилактида молярное соотношение лактида к гликолиду в сополимере может составлять от 40:60 до 90:10, от 45:55 до 85:15 или от 50:50 до 75:25, например, 45:55, 50:50, 75:25 или 85:15.An example of a biodegradable polymer may be one or more polymers selected from the group consisting of polylactide-co-glycolide, polylactide-co-glycolide-glucose, polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, or mixtures thereof; polyglycolide, polylactide and a copolymer of polyglycolide and polylactide, and preferably it may be polylactide-co-glycolide or polylactide. In one preferred aspect, in the case of a copolymer of polyglycolide and polylactide, the molar ratio of lactide to glycolide in the copolymer may be from 40:60 to 90:10, from 45:55 to 85:15, or from 50:50 to 75:25, for example, 45:55, 50:50, 75:25 or 85:15.

Когда биоразлагаемый полимер включен в двух или более видах, он может представлять собой комбинацию или смесь полимеров разных видов из приведенных примеров, однако он может представлять собой один и тот же вид полимеров с разной характеристической вязкостью и/или отношением мономеров (например, комбинацию или смесь двух или более из полилактид-ко-гликолидов с разной характеристической вязкостью), или один и тот же вид полимеров с разными концевыми группами (например, концевая группа представляет собой сложный эфир или концевая группа представляет собой кислоту). Пример доступного на рынке биоразлагаемого полимера, который может быть использован в настоящем изобретении, может включать RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 858S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, а именно, представляет собой Резомер компании Evonik Rohm GmbH, и PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5002A, PDLG 5002, PDLG 5004A, PDLG 5004, PDLG 5010, PL 10, PL 18, PL 24, PL 32, PL 38, PDL 20, PDL 45, PC 02, PC 04, PC 12, PC 17, PC 24 компании Corbion, взятый отдельно или в комбинации, или смешанный, без ограничений. В одном варианте осуществления изобретения, чтобы приготовить микросферу согласно настоящему изобретению, микросферу приготовили с использованием Резомера R 203H, R 205S, RG 753H и RG 858S по отдельности или в комбинации, или смешанного. Подходящая молекулярная масса или соотношение компонентов смеси биоразлагаемого полимера могут быть надлежащим образом подобраны специалистами в данной области с учетом скорости разложения биоразлагаемого полимера и получающейся скорости высвобождения препарата, и т.п.When the biodegradable polymer is included in two or more species, it may be a combination or mixture of different polymer species from the examples given, however, it may be the same polymer species with different intrinsic viscosity and/or monomer ratio (e.g., a combination or mixture of two or more polylactide-co-glycolides with different intrinsic viscosities), or the same polymer species with different end groups (e.g., the end group is an ester or the end group is an acid y). An example of a commercially available biodegradable polymer that can be used in the present invention may include RG 502H, RG 503H, RG 504H, RG 502, RG 503, RG 504, RG 653H, RG 752H, RG 753H, RG 752S, RG 755S, RG 756S, RG 8 58S, R 202H, R 203H, R 205H, R 202S, R 203S, R 205S, namely the Evonik Rohm GmbH Resomer, and PDL 02A, PDL 02, PDL 04, PDL 05, PDLG 7502A, PDLG 7502, PDLG 7507, PDLG 5 Corbion singly or in combination or mixed , no restrictions. In one embodiment of the invention, to prepare a microsphere according to the present invention, the microsphere was prepared using Resomer R 203H, R 205S, RG 753H and RG 858S alone or in combination or mixed. A suitable molecular weight or mixture ratio of the biodegradable polymer can be appropriately selected by those skilled in the art, taking into account the degradation rate of the biodegradable polymer and the resulting drug release rate, and the like.

Исходя из общей массы микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, содержание ривастигмина может составлять 7% по массе или больше, 9% по массе или больше, или предпочтительно 10% по массе или больше из расчета на свободное основание ривастигмина. Если содержание ривастигмина в микросфере составляет 9% по массе или больше, содержание ривастигмина, включенного в отдельно взятую микросферу, является высоким, и поэтому даже относительно малое количество микросфер может реализовать достаточно длительное высвобождение действующего вещества, а разовая доза, необходимая для длительного высвобождения действующего вещества, уменьшается, таким образом, приобретается удобство в применении, незначительные побочные эффекты и превосходный терапевтический эффект. В частности, так как желательно, чтобы интервал введения был длинный, так как болезнь Альцгеймера или деменция Альцгеймера, которая является заболеванием-мишенью ривастигмина, требует очень длительного введения действующего вещества, и в большинстве случаев сложно вводить препарат без посторонней помощи, малая доза, длительный эффект, длительный интервал введения и удобство применения настоящего изобретения являются особенно эффективными при использовании при заболевании-мишени ривастигмина.Based on the total weight of the sustained release microsphere for injectable dosage forms according to the present invention, the content of rivastigmine can be 7% by weight or more, 9% by weight or more, or preferably 10% by weight or more, based on the free base of rivastigmine. If the content of rivastigmine in the microsphere is 9% by mass or more, the content of rivastigmine included in a single microsphere is high, and therefore even a relatively small number of microspheres can realize sufficiently long-term release of the active substance, and the single dose required for long-term release of the active substance is reduced, thus obtaining convenience in use, few side effects and excellent therapeutic effect. In particular, since it is desirable that the administration interval is long, since Alzheimer's disease or Alzheimer's dementia, which is the target disease of rivastigmine, requires a very long administration of the active substance, and in most cases it is difficult to administer the drug without assistance, the small dose, long-term effect, long administration interval, and convenient application of the present invention are especially effective when used in the target disease of rivastigmine.

Чем выше содержание ривастигмина, инкапсулированного в отдельную микросферу, тем более предпочтительно, так как снижается дозировка инъекционной лекарственной формы, содержащей микросферу, но в целом, когда содержание действующего вещества выше определенного уровня, увеличивается скорость высвобождения, поэтому существует проблема в том, что не может быть достигнут достаточный эффект замедленного высвобождения. Настоящее изобретение демонстрирует достаточный эффект замедленного высвобождения за счет эффективного регулирования скорости высвобождения ривастигмина с самого начала, пока содержание ривастигмина, инкапсулированного в отдельную микросферу, является высоким.The higher the content of rivastigmine encapsulated in a separate microsphere, the more preferable since the dosage of the microsphere-containing injectable dosage form is reduced, but in general, when the content of the active substance is higher than a certain level, the release rate increases, so there is a problem that a sufficient sustained release effect cannot be achieved. The present invention demonstrates a sufficient sustained release effect by effectively controlling the release rate of rivastigmine from the very beginning, as long as the content of rivastigmine encapsulated in a single microsphere is high.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, согласно настоящему изобретению, имеет средний размер частиц 10 мкм или больше, предпочтительно от 15 до 120 мкм, или более предпочтительно от 20 до 100 мкм. Хотя средний диапазон размера частиц представлен, соответствующий уровень содержания может быть продемонстрирован без чрезмерного повышения дозы препарата, и удобство введения может быть высоким. Термин «средний размер частиц» или «средний диаметр частиц», используемый в настоящем изобретении, означает размер частиц, соответствующий 50% объемных % на кривой распределения гранулометрического состава, что означает средний диаметр частиц (медианный диаметр) и изображается D50 или D(v, 0,5).The sustained release microsphere for injectable dosage forms of the present invention has an average particle size of 10 µm or more, preferably 15 to 120 µm, or more preferably 20 to 100 µm. Although an average particle size range is presented, an appropriate level can be demonstrated without overdosing the drug, and ease of administration can be high. The term "average particle size" or "average particle diameter" as used in the present invention means the particle size corresponding to 50% by volume on the particle size distribution curve, which means the average particle diameter (median diameter) and is represented by D50 or D(v, 0.5).

Предпочтительно микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, характеризуется проявлением превосходной эффективности инкапсуляции по сравнению с другими микросферами, полученными с использованием такого же содержания (расчетная величина загрузки) ривастигмина в процессе получения микросфер.Preferably, the sustained release injectable dosage form containing rivastigmine microsphere of the present invention exhibits superior encapsulation efficiency compared to other microspheres prepared using the same content (calculated loading) of rivastigmine in the microsphere preparation process.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению не ограничивается этим, а может высвобождать одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, в течение 1 недели или больше, 2 недель или больше, 1 месяца или больше, 2 месяцев или больше, или 3 месяцев или больше. Кроме того, микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, конкретно не ограничена таким высвобождением лекарственного вещества, тем не менее при введении in vivo одно или несколько действующих активных веществ, выбранных из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно высвобождается в виде менее, чем 2% в течение 1 часа, 15% в течение 1 дня.The sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention is not limited thereto, but may release one or more active ingredients selected from the group consisting of rivastigmine and a pharmaceutically acceptable salt thereof for 1 week or more, 2 weeks or more, 1 month or more, 2 months or more, or 3 months or more. In addition, the sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention is not specifically limited to such drug release, however, when administered in vivo, one or more active ingredients selected from the group consisting of rivastigmine and its pharmaceutically acceptable salt is preferably released as less than 2% within 1 hour, 15% within 1 day.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, является предпочтительной, так как она включает в себя (инкапсулирует) высокое содержание ривастигмина в микросфере, и она не имеет проблемы повышения скорости высвобождения действующего вещества, которая может наблюдаться, когда избыточное количество действующего вещества инкапсулировано в микросферу. Кроме того, лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, представляет собой инъекционную форму и имеет сравнительно мало или не имеет побочных эффектов, таких как проблема гастроинтестинальных побочных действий, обусловленная пероральным введением ривастигмина, и проблема раздражения кожи, которая наблюдается при использовании в виде чрескожного абсорбируемого препарата.The sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention is preferred because it includes (encapsulates) a high content of rivastigmine in the microsphere, and it does not have the problem of increasing the release rate of the active substance, which can be observed when an excess amount of the active substance is encapsulated in the microsphere. In addition, the dosage form of the present invention is an injectable form and has relatively few or no side effects such as the problem of gastrointestinal side effects associated with oral administration of rivastigmine and the problem of skin irritation that occurs when used as a transdermal absorbable preparation.

Далее будет подробно описан способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин, согласно настоящему изобретению.Next, a method for producing a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention will be described in detail.

Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин, согласно настоящему изобретению, может быть приготовлена, например, с использованием «способа экстракции и выпаривания растворителя», однако способ получения этим не ограничивается.The sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention can be prepared, for example, using the "solvent extraction and evaporation method", however, the production method is not limited to this.

В качестве одного варианта осуществления способа получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащих ривастигмин, согласно настоящему изобретению, такой способ получения включает: (a) растворение одного или нескольких действующих активных веществ, выбранных из из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсная фаза), (b) добавление ривастигмин-полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии, (c) экстракцию и выпаривание органического растворителя из дисперсной фазы в эмульсии, приготовленной на этапе (b), в непрерывную фазу для формирования микросферы, и (d) извлечение микросферы из непрерывной фазы этапа (c) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащих ривастигмин.As one embodiment of the process for preparing sustained release microspheres for injectable dosage forms containing rivastigmine according to the present invention, such method of manufacture comprises: (a) dissolving one or more active ingredients selected from the group consisting of rivastigmine and a pharmaceutically acceptable sparingly soluble salt thereof, and one or more biodegradable polymers in one or more organic solvents to prepare a rivastigmine polymer solution (dispersed phase), (b) adding the rivastigmine polymer solution prepared in step (a) to the aqueous solution phase (continuous phase) containing the surfactant to prepare an emulsion, (c) extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase in the emulsion prepared in step (b) into the continuous phase to form a microsphere, and (d) removing the microsphere from the continuous phase of step (c) to prepare a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine.

Что касается веществ, относящихся к одному или нескольким действующим активным веществам, выбранным из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой соли, а также одному или нескольким биоразлагаемым полимерам, используемым на этапе (a), вещества, определяемые в микросфере с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин, можно применять как они есть.With respect to substances belonging to one or more active substances selected from the group consisting of rivastigmine and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as one or more biodegradable polymers used in step (a), substances detected in a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine can be used as they are.

В предпочтительном аспекте фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может быть высушена сублимацией, высушена при пониженном давлении или высушена горячим воздухом перед получением микросферы. Другими словами, фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может представлять собой порошок, высушенный сублимацией, порошок, высушенный при пониженном давлении или порошок, высушенный горячим воздухом. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая плохорастворимая соль ривастигмина может представлять собой высушенный сублимацией порошок. Если ривастигмин не является фармацевтически приемлемой плохорастворимой солью, т.е. водорастворимой солью, такой как тартрат ривастигмина или свободное основание ривастигмина, сложно приготовить высушенное вещество способом высушивания, включающим высушивание сублимацией, но фармацевтически приемлемая соль ривастигмина может быть включенной в микросферу в виде высушенного вещества с помощью способа высушивания, чтобы дополнительно повысить эффективность инкапсуляции в микросфере.In a preferred aspect, the pharmaceutically acceptable, sparingly soluble salt of rivastigmine may be freeze-dried, dried under reduced pressure, or dried with hot air before forming the microsphere. In other words, the pharmaceutically acceptable sparingly soluble salt of rivastigmine may be a freeze-dried powder, a reduced pressure dried powder, or a hot air dried powder. More preferably, the pharmaceutically acceptable, sparingly soluble salt of rivastigmine may be a freeze-dried powder. If rivastigmine is not a pharmaceutically acceptable sparingly soluble salt, i.e. With a water-soluble salt such as rivastigmine tartrate or rivastigmine free base, it is difficult to prepare a dried substance by a drying method including freeze-drying, but a pharmaceutically acceptable rivastigmine salt can be incorporated into a microsphere as a dried substance by a drying method to further improve the efficiency of microsphere encapsulation.

Например, в случае памоата ривастигмина можно продемонстрировать различные свойства в вязкой или кристаллической форме в зависимости от молярного соотношения ривастигмина и памоевой кислоты, но в случае проявления вязких свойств, когда используется исходное вещество, превращенное в порошок посредством высушивания сублимацией, высушивания при пониженном давлении или высушивания горячим воздухом, обработка может быть сделана проще в процессе получения микросферы, без ограничений. Способы высушивания сублимацией, высушивания при пониженном давлении или высушивания горячим воздухом, известные в уровне техники, могут быть использованы без ограничения, и условия, такие как температура, давление и время высушивания, могут быть изменены надлежащим образом в соответствии с содержанием свободного основания или плохорастворимой соли ривастигмина.For example, in the case of rivastigmine pamoate, different properties can be exhibited in a viscous or crystalline form depending on the molar ratio of rivastigmine and pamoic acid, but in the case of exhibiting viscous properties, when a starting material pulverized by sublimation drying, reduced pressure drying, or hot air drying is used, the processing can be made easier in the microsphere production process, without limitation. Freeze drying, reduced pressure drying, or hot air drying methods known in the art can be used without limitation, and conditions such as temperature, pressure, and drying time can be appropriately changed according to the content of the free base or the sparingly soluble salt of rivastigmine.

Кроме того, на этапе а) в дополнение к одному или нескольким действующим активным веществам, выбранным из группы, состоящей из ривастигмина и его фармацевтически приемлемой плохорастворимой соли, и одному или нескольким биоразлагаемым полимерам, в органическом растворителе может быть дополнительно растворена жирная кислота или памоевая кислота в качестве регулирующего высвобождение вещества. Жирная кислота, используемая в качестве регулирующего высвобождение вещества, может включать одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты в качестве примеров. Что касается жирной кислоты или памоевой кислоты, вещества, относящиеся к микросфере, можно применять как они есть.Furthermore, in step a), in addition to one or more active ingredients selected from the group consisting of rivastigmine and a pharmaceutically acceptable, poorly soluble salt thereof, and one or more biodegradable polymers, a fatty acid or pamoic acid may be further dissolved in the organic solvent as a release controlling agent. The fatty acid used as the release agent may include one or more selected from the group consisting of butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonad ecanoic acid, arachidic acid, isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid as examples. As for the fatty acid or pamoic acid, the microsphere substances can be used as they are.

Кроме того, вид органического растворителя, растворяющего действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, конкретно не ограничен, но предпочтительно могут быть использованы один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, хлороформа, этилацетата, метилэтилкетона, ацетона, ацетонитрила, диметилсульфоксида, диметилформамида, N-метилпирролидона, уксусной кислоты, метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и бензилового спирта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения дихлорметан можно использовать в качестве единственного растворителя, или дихлорметан и N-метилпирролидон или диметилсульфоксид в качестве его сорастворителя могут быть использованы для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм согласно настоящему изобретению.In addition, the kind of organic solvent that dissolves the active ingredient and the biodegradable polymer is not particularly limited, but one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, methyl ethyl ketone, acetone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetic acid, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol and benzyl alcohol. In one embodiment of the present invention, dichloromethane can be used as the sole solvent, or dichloromethane and N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide as its co-solvent can be used to prepare sustained release microspheres for injectable dosage forms according to the present invention.

Кроме того, действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер могут быть приготовлены с относительным содержанием (действующее активное вещество: биоразлагаемый полимер) от 1:9 до 3:1 по массе. Предпочтительно оно может составлять от 1:7 до 2:1, и более предпочтительно оно может составлять от 1:4 до 3:2.In addition, the active ingredient and the biodegradable polymer can be prepared at a ratio (active ingredient: biodegradable polymer) of 1:9 to 3:1 by weight. Preferably it can be from 1:7 to 2:1, and more preferably it can be from 1:4 to 3:2.

На этапе (b) способ равномерного перемешивания непрерывной фазы, содержащей ривастигмин-полимерный раствор и поверхностно-активное вещество, конкретно не ограничен, но он может быть осуществлен с использованием высокоскоростной мешалки, встроенной мешалки, способа мембранной эмульсификации, способа микроструйной эмульсификации и т.п. Когда эмульсия образуется с использованием высокоскоростной или встроенной мешалки, трудно получить однородную эмульсию, так что предпочтительно дополнительно проводить процесс просеивания между этапом (с) и этапом (d). Использование способа мембранной эмульсификации или способа микроструйной эмульсификации является более предпочтительным, так как можно получить одинаковый размер эмульсии, так что не требуется дополнительный процесс просеивания и т.п. между этапами (с) и (d), раскрытыми ниже.In step (b), the method for evenly stirring the continuous phase containing the rivastigmine polymer solution and the surfactant is not particularly limited, but it can be carried out using a high-speed stirrer, an in-line stirrer, a membrane emulsification method, a microfluidic emulsification method, and the like. When an emulsion is formed using a high-speed or built-in agitator, it is difficult to obtain a uniform emulsion, so it is preferable to additionally carry out a sieving process between step (c) and step (d). The use of a membrane emulsification method or a microfluidic emulsification method is more preferable because a uniform emulsion size can be obtained so that an additional sieving process and the like is not required. between steps (c) and (d) disclosed below.

Тип поверхностно-активного вещества, используемого на этапе (b), не имеет конкретных ограничений, и можно использовать любой тип, если только он может содействовать ривастигмин-полимерному раствору образовывать дисперсную фазу стабильных капель в непрерывной фазе. Поверхностно-активное вещество может быть предпочтительно выбрано из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, лецитина, желатина, поливинилового спирта, полиоксиэтиленсорбитанового эфира жирной кислоты и полиоксиэтиленовых производных касторового масла и их смесей, а более предпочтительно может быть использован поливиниловый спирт.The type of surfactant used in step (b) is not particularly limited, and any type can be used as long as it can assist the rivastigmine polymer solution to form a dispersed phase of stable droplets in the continuous phase. The surfactant may preferably be selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene castor oil derivatives and mixtures thereof, and more preferably polyvinyl alcohol may be used.

На этапе (b) содержание поверхностно-активного вещества в непрерывной фазе, содержащей поверхностно-активное вещество, может составлять от 0,01% (масс./об.) до 20% (масс./об.), предпочтительно от 0,1% (масс./об.) до 5% (масс./об.) от общего объема непрерывной фазы, содержащей поверхностно-активное вещество. Когда содержание поверхностно-активного вещества составляет 0,01% (масс./об.) или больше, форма капли дисперсной фазы или эмульсии может лучше формироваться в непрерывной фазе, а когда содержание поверхностно-активного вещества составляет 20% (масс./об.) или меньше, поверхностно-активное вещество не включено в избытке, и поэтому можно легко извлечь поверхностно-активное вещество после того, как в непрерывной фазе образуется микросфера.In step (b), the content of the surfactant in the continuous phase containing the surfactant may be from 0.01% (w/v) to 20% (w/v), preferably from 0.1% (w/v) to 5% (w/v) of the total volume of the continuous phase containing the surfactant. When the surfactant content is 0.01% (w/v) or more, the droplet shape of the dispersed phase or emulsion can be better formed in the continuous phase, and when the surfactant content is 20% (w/v) or less, the surfactant is not included in excess, and therefore the surfactant can be easily recovered after the microsphere is formed in the continuous phase.

Кроме того, в качестве непрерывной фазы на этапе (b) может быть использована вода или смешанный растворитель из воды и одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и этилацетата.In addition, water or a mixed solvent of water and one or more selected from the group consisting of methanol, ethyl alcohol, propyl alcohol and ethyl acetate can be used as the continuous phase in step (b).

На этапе (с), когда эмульсию, содержащую дисперсную фазу в капельной форме, и непрерывную фазу, содержащую поверхностно-активное вещество, поддерживают или перемешивают при температуре меньше, чем точка кипения органического растворителя, в течение определенного времени, например, от 2 часов до 48 часов, органический растворитель может быть экстрагирован в непрерывную фазу из капельной формы ривастигмин-полимерного раствора в качестве дисперсной фазы. Часть органического растворителя, экстрагированную в непрерывную фазу, можно испарить с поверхности. Поскольку органический растворитель экстрагируют и выпаривают из ривастигмин-полимерного раствора в капельной форме, дисперсная фаза в капельной форме может затвердевать с образованием микросферы.In step (c), when the emulsion containing the dispersed phase in drop form and the continuous phase containing the surfactant is maintained or stirred at a temperature less than the boiling point of the organic solvent for a certain time, for example, from 2 hours to 48 hours, the organic solvent can be extracted into the continuous phase from the drop form of the rivastigmine polymer solution as the dispersed phase. Part of the organic solvent extracted into the continuous phase can be evaporated from the surface. Since the organic solvent is extracted and evaporated from the rivastigmine polymer solution in drop form, the dispersed phase in drop form can solidify to form a microsphere.

На этапе (c), чтобы дополнительно эффективно извлечь органический растворитель, все не ограничивается этим, но может быть применен нагрев для поддержания температуры непрерывной фазы при 25℃ или выше, предпочтительно 35℃ или выше, более предпочтительно при температуре точки кипения растворителя ±10℃ в течение определенного времени.In step (c), in order to further effectively recover the organic solvent, everything is not limited to this, but heating can be applied to maintain the temperature of the continuous phase at 25℃ or higher, preferably 35℃ or higher, more preferably at the boiling point temperature of the solvent ±10℃ for a certain time.

На этапе (d) способ извлечения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм ривастигмина может быть осуществлен с использованием различных известных методов, и, например, может быть использован такой способ, как фильтрация или центрифугирование.In step (d), the method for extracting the sustained release microsphere for injectable dosage forms of rivastigmine can be carried out using various known methods, and for example, a method such as filtration or centrifugation can be used.

Между этапом (с) и этапом (d) остаточное поверхностно-активное вещество извлекают посредством фильтрования и промывания, а также фильтруют повторно, чтобы извлечь микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм ривастигмина.Between step (c) and step (d), the residual surfactant is recovered by filtration and washing and also filtered again to recover sustained release microspheres for injectable formulations of rivastigmine.

Этап промывки для удаления остаточного поверхностно-активного вещества может обычно осуществляться с использованием воды, и этап промывания может повторяться несколько раз.The washing step to remove residual surfactant may typically be carried out using water, and the washing step may be repeated several times.

Кроме того, как описано выше, если образуется эмульсия с использованием высокоскоростной мешалки или встроенной мешалки, между этапом (c) и этапом (d) однородные микросферы могут быть получены путем применения дополнительно процесса просеивания. Процесс просеивания может быть осуществлен с использованием известных методов, и микросферы с одинаковым размером могут быть получены с помощью фильтрования микросфер в виде маленьких частиц и больших частиц с использованием просеивающих мембран различных размеров.In addition, as described above, if an emulsion is formed using a high-speed stirrer or an in-line stirrer, uniform microspheres can be obtained between step (c) and step (d) by additionally applying a sieving process. The screening process can be carried out using known methods, and microspheres of the same size can be obtained by filtering microspheres in the form of small particles and large particles using screening membranes of various sizes.

В способе получения согласно настоящему изобретению после этапа (d) или после этапа фильтрования и промывания полученные микросферы высушивают, используя обычный способ высушивания, и таким образом в завершение могут быть получены высушенные микросферы.In the production method of the present invention, after step (d) or after the filtering and washing step, the resulting microspheres are dried using a conventional drying method, and thus dried microspheres can be finally obtained.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет инъекционную лекарственную форму длительного действия для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, содержащую микросферу(ы) с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм. Будучи в составе инъекционной лекарственной формы, микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм может быть изготовлена в виде водной или масляной суспензии путем добавления соответствующего вспомогательного вещества. Например, когда микросферу(ы) изготавливают в суспензии, специалисты в данной области могут создавать ее путем выбора дисперсионной среды, в которой микросфера может проявлять превосходную диспергируемость. Кроме того, инъекционная лекарственная форма, согласно настоящему изобретению, может дополнительно содержать загуститель, стабилизатор, регулятор тоничности, регулятор кислотности, поверхностно-активное вещество, эксципиент и/или носитель. Доступный регулятор тоничности может включать водный эксципиент или сахарид, такой как маннитол, сахарозу, сорбитол, трегалозу, лактозу, натрия хлорид и т.п., а загуститель может включать натриевую соль кармеллозы, карбоксиметилцеллюлозу натрия, повидон и т.п., в качестве примеров. В качестве поверхностно-активного вещества могут быть использованы полисорбат 80, полисорбат 20 и т.п. как виды полиоксиэтиленсорбитана, и могут быть пригодны спан 80, спан 20 и т.п. как виды сложного эфира сорбитана. Кроме того, в качестве буфера могут быть использованы натрия гидрофосфат, безводная лимонная кислота, гидроксид натрия, хлорид натрия и т.п. В одном варианте осуществления изобретения, когда микросфера находится в составе инъекционной лекарственной формы, микросфера может находиться в мелкой стеклянной таре независимо от дисперсионной среды и может быть приготовлена в виде суспензии непосредственно перед введением пациенту. Когда микросфера находится в составе инъекционной лекарственной формы, в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий микросферу с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, дисперсионную среду и шприц. Альтернативно микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм и дисперсионная среда заполняются в шприц, но могут находиться независимо друг от друга в отдельных отсеках внутри шприца.In another aspect, the present invention provides a long acting injectable dosage form for the prevention or treatment of Alzheimer's disease comprising sustained release microsphere(s) for injectable dosage forms. When formulated into an injectable dosage form, the sustained release microsphere for injectable dosage forms can be formulated into an aqueous or oily suspension by adding an appropriate excipient. For example, when the microsphere(s) are made in suspension, those skilled in the art can create it by selecting a dispersion medium in which the microsphere can exhibit excellent dispersibility. In addition, the injectable dosage form according to the present invention may further contain a thickener, stabilizer, tonicity regulator, acidity regulator, surfactant, excipient and/or carrier. An available tonicity regulator may include an aqueous excipient or saccharide such as mannitol, sucrose, sorbitol, trehalose, lactose, sodium chloride, and the like, and a thickener may include carmellose sodium, sodium carboxymethylcellulose, povidone, and the like, as examples. As the surfactant, polysorbate 80, polysorbate 20 and the like can be used. as kinds of polyoxyethylene sorbitan, and span 80, span 20 and the like may be suitable. as kinds of sorbitan ester. In addition, sodium hydrogen phosphate, anhydrous citric acid, sodium hydroxide, sodium chloride, and the like can be used as a buffer. In one embodiment of the invention, when the microsphere is in an injectable dosage form, the microsphere can be in a small glass container regardless of the dispersion medium and can be prepared as a suspension immediately before administration to the patient. When the microsphere is in an injectable dosage form, in one embodiment of the invention, the present invention provides a kit containing a sustained release microsphere for injectable dosage forms, a dispersion medium, and a syringe. Alternatively, the sustained release microsphere for injectable dosage forms and the dispersion medium are filled into a syringe, but may be independently of each other in separate compartments within the syringe.

ПРИНЦИП ИЗОБРЕТЕНИЯPRINCIPLE OF THE INVENTION

[Пример][Example]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Тем не менее, следующие примеры только иллюстрируют настоящее изобретение, но содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.Hereinafter, the present invention will be described in more detail using the following examples. However, the following examples only illustrate the present invention, but the content of the present invention is not limited to the following examples.

Пример 1: Получение памоата ривастигминаExample 1 Preparation of rivastigmine pamoate

Для того, чтобы приготовить памоат ривастигмина, 4,66 г памоевой кислоты (производитель: Acros Organics, Бельгия) растворили в 100 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея), и к этому раствору добавили 10,01 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея), а затем его перемешивали при температуре 50℃ в течение 16 часов и подвергали реакции. Это охладили при комнатной температуре, а затем медленно добавили к 600 мл ультрачистой воды и высаживали при перемешивании в течение 2 часов. Осаждаемые вещества осаждали или отфильтровали для их извлечения и промывали ультрачистой водой несколько раз. Удаляли влагу и высушивали сублимацией для приготовления образца 1-1.In order to prepare rivastigmine pamoate, 4.66 g of pamoic acid (manufacturer: Acros Organics, Belgium) was dissolved in 100 ml of dimethyl sulfoxide (manufacturer: Samchun Chemicals, Korea), and 10.01 g of rivastigmine (manufacturer: Hwail Pharm, Korea) was added to this solution, and then it was stirred at 50℃ for 16 hours and reacted. This was cooled to room temperature and then slowly added to 600 ml of ultrapure water and planted with stirring for 2 hours. The precipitated substances were precipitated or filtered to extract them and washed with ultrapure water several times. Remove moisture and freeze dry to prepare sample 1-1.

Образцы 1-2, 1-3 и 1-4 были приготовлены таким же образом, как образец 1-1, за исключением использования дозы ривастигмина и памоевой кислоты в соответствии с нижеследующей таблицей.Samples 1-2, 1-3, and 1-4 were prepared in the same manner as sample 1-1, except using the dose of rivastigmine and pamoic acid according to the following table.

Таблица 1Table 1 ОбразецSample Молярное соотношение реакции (ривастигмин:памоевая кислота)Molar ratio of reaction (rivastigmine:pamoic acid) Использование ривастигмина (г)Use of rivastigmine (g) Использование памоевой кислоты (г)Pamoic acid use (g) Образец 1-1Sample 1-1 1:0,31:0.3 10,0110.01 4,664.66 Образец 1-2Sample 1-2 1:0,51:0.5 10,0110.01 7,777.77 Образец 1-3Sample 1-3 1:0,71:0.7 10,0110.01 10,8710.87 Образец 1-4Sample 1-4 1:11:1 10,0110.01 15,5415.54

Как может быть подтверждено в таблице 1 выше, можно подтвердить, что весь порошкообразный или кристаллический памоат ривастигмина был приготовлен с помощью способа высушивания, такого как высушивание сублимацией после приготовления памоата ривастигмина, в подходящей для приготовления микросферы форме.As can be confirmed in Table 1 above, it can be confirmed that all powdered or crystalline rivastigmine pamoate was prepared by a drying method such as freeze drying after preparing rivastigmine pamoate, in a form suitable for preparing a microsphere.

Сравнительный пример 1: Получение ПЛА (полилактидного) микросферного препарата с замедленным высвобождением, содержащего тартрат.Comparative Example 1 Preparation of a PLA (Polylactide) Sustained Release Microsphere Preparation Containing Tartrate.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,23 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV (характеристическая вязкость) = 0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,02 г тартрата ривастигмина (производитель: MSN, Индия) с 7,04 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 9,700 мл N-метилпирролидона (производитель: JUNSEI, Япония). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8–5,8 мПа·с), и 550 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45℃ и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер повторно несколько раз промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили с получением сравнительного образца 1.The dispersed phase was prepared by mixing 3.23 g of Resomer R 203H biocompatible polymer (IV = 0.25-0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 1.02 g of rivastigmine tartrate (manufacturer: MSN, India) with 7.04 g of dichloromethane (manufacturer: J.T. Baker, USA) and 9.700 ml of N-methylpyrrolidone (manufacturer: JUNSEI, Japan). The dispersed phase was sufficiently dissolved with stirring for 30 minutes or more. A 1.0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa s) was used as the continuous phase, and 550 ml of the continuous phase was fed into the membrane emulsifying device, and at the same time, the prepared dispersed phase was introduced to prepare the microspheres, and the suspension of the microspheres was placed in the preparation vessel and stirred at 200 rpm. The temperature of the membrane emulsifying device and the preparation vessel was maintained at 25℃, and when the introduction of the dispersed phase was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the microsphere suspension was raised to 45℃ and maintained for 3 hours, and the organic solvent was recovered. When the extraction of the organic solvent was completed, the temperature of the suspension of microspheres was reduced to 25°C. The microsphere suspension was repeatedly washed with distilled water several times, and then taken out and dried to obtain a comparative sample 1.

Дисперсную фазу сравнительного образца 2 приготовили путем смешивания 3,40 г биосовместимого полимера Резомера R 203H и 1,60 г тартрата ривастигмина с 11,32 г дихлорметана и 3,199 мл N-метилпирролидона, а непрерывную фазу приготовили, по существу, таким же образом, как сравнительный образец 1, за исключением приготовления 1300 мл непрерывной фазы с 1,0% (масс./об.) водным раствором поливинилового спирта.The dispersed phase of comparative sample 2 was prepared by mixing 3.40 g of Resomer R 203H biocompatible polymer and 1.60 g of rivastigmine tartrate with 11.32 g of dichloromethane and 3.199 ml of N-methylpyrrolidone, and the continuous phase was prepared in essentially the same manner as comparative sample 1, except for preparing 1300 ml of continuous phase with 1 0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol.

Пример 2: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин.Example 2 Preparation of a Sustained Release Microsphere Formulation Containing Rivastigmine.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 6,68 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV=0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,18 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) с 16,68 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли путем перемешивания в течение 30 минут и больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 2,502 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали на уровне 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ee перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45℃ и поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер повторно несколько раз промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для приготовления микросферы образца 2-1.The dispersed phase was prepared by mixing 6.68 g of Resomer R 203H biocompatible polymer (IV=0.25–0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 1.18 g of rivastigmine (manufacturer: Hwail Pharm, Korea) with 16.68 g of dichloromethane (manufacturer: J.T.Baker, USA). The dispersed phase was sufficiently dissolved by stirring for 30 minutes or more. As the continuous phase, a 1.0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa s) was used, and 2.502 ml of the continuous phase was fed into the membrane emulsifying apparatus, and at the same time, the prepared dispersed phase was introduced to prepare the microspheres, and the suspension of the microspheres was placed in the preparation vessel and stirred at 200 rpm. The temperature of the membrane emulsifying device and the preparation vessel was maintained at 25℃, and when the introduction of the dispersed phase was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the microsphere suspension was raised to 45℃ and maintained for 3 hours, and the organic solvent was recovered. When the extraction of the organic solvent was completed, the temperature of the suspension of microspheres was reduced to 25°C. The microsphere suspension was repeatedly washed several times with distilled water, and then removed and dried to prepare sample 2-1 microspheres.

Микросферу образца 2-2 приготовили, по существу, также, как и микросферу образца 2-1, за исключением использования дозы полимера, ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы.Sample 2-2 microsphere was prepared in essentially the same way as sample 2-1 microsphere, except for the use of the polymer dose, rivastigmine as active ingredient, solvent and continuous phase.

Для микросферы образца 2-3 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА (полилактида/полилактид-ко-глюколида), и, в частности, она была приготовлена по существу так же, как микросфера образца 2-1, за исключением использования биосовместимых полимеров, 4,45 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,22 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.Sample 2-3 microsphere used a PLA/PLGA (polylactide/polylactide-co-glucolide) mixture as the polymer, and in particular, it was prepared in essentially the same way as the sample 2-1 microsphere, except for the use of biocompatible polymers, 4.45 g Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 2.22 g Resomer RG 753H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and using the dose of rivastigmine as active substance, solvent and continuous phase as in the table below.

Таблица 2table 2 ОбразецSample Использование полимера
(г)Polymer use
(G) Использование действующего активного вещества
(г)Use of the active ingredient
(G) Использование растворителя
(г)Solvent use
(G) Использование непрерывной фазы
(мл)Using the continuous phase
(ml) Образец 2-1Sample 2-1 PLA (6,68)PLA (6.68) 1,18 1.18 16,68 16.68 2,502 2.502 Образец 2-2Sample 2-2 PLA (2,56)PLA (2.56) 0,640.64 6,416.41 758758 Образец 2-3Sample 2-3 PLA (4,45)/PLGA (2,22)PLA(4.45)/PLGA(2.22) 2,232.23 33,3733.37 5,0035.003

Пример 3: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей памоат ривастигмина.Example 3 Preparation of a Sustained Release Microsphere Formulation Containing Rivastigmine Pamoate.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,80 г Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве биосовместимого полимера ПЛА и 1,20 г образца 1-2 в соответствии с примером 1 с 9,51 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 2,400 мл N-метилпирролидона (производитель: JUNSEI, Япония). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), а непрерывную фазу 1,100 мл приготовили в емкости для приготовления, и гомогенизатор погрузили в непрерывную фазу и установили. Приготовленную дисперсную фазу ввели в гомогенизатор и приготовили микросферы, и суспензию микросфер в емкости для приготовления перемешивали при 200 об/мин. Температуру гомогенизатора и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повышали до 45℃ и поддерживали в течение 3 часов для извлечения органического растворителя. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер понижали до 25℃. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для приготовления микросферы образца 3-1.The dispersed phase was prepared by mixing 3.80 g of Resomer R 203H (IV=0.25-0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as a biocompatible PLA polymer and 1.20 g of sample 1-2 according to example 1 with 9.51 g of dichloromethane (manufacturer: J.T.Baker, USA) and 2.400 ml of N-methylpyrrolidone (manufacturer: J UNSEI, Japan). The dispersed phase was sufficiently dissolved with stirring for 30 minutes or more. A 1.0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa·s) was used as the continuous phase, and 1.100 ml of the continuous phase was prepared in a preparation vessel, and the homogenizer was immersed in the continuous phase and set. The prepared dispersed phase was introduced into a homogenizer and microspheres were prepared, and the suspension of microspheres in the preparation vessel was stirred at 200 rpm. The temperature of the homogenizer and the preparation vessel was maintained at 25℃, and when the introduction of the dispersed phase was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the microsphere suspension was raised to 45℃ and maintained for 3 hours to recover the organic solvent. When the recovery of the organic solvent was completed, the temperature of the microsphere slurry was lowered to 25℃. The microsphere suspension was repeatedly washed with distilled water several times, and then removed and dried to prepare sample 3-1 microspheres.

В качестве дисперсной фазы использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности она была приготовлена путем смешивания 4,12 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,06 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия), и 3,83 г образца 1-4 в соответствии с примером 1 с 21,70 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США), и 8,418 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водного раствора поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 4,630 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин. Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повысили до 45° и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем ее извлекли и высушили для изготовления микросферы образца 3-2.A mixture of PLA/PLHA was used as the dispersed phase, and in particular it was prepared by mixing 4.12 g of Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 2.06 g of Resomer RG 753H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany), and 3.83 g of sample 1-4 according to example 1 with 21.70 g of dichloromethane (manufacturer: J.T. Baker, USA), and 8.418 ml of dimethyl sulfoxide (manufacturer: Samchun Chemicals, Korea). The dispersed phase was sufficiently dissolved with stirring for 30 minutes or more. As the continuous phase, 1.0% (w/v) of an aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa s) was used, and 4.630 ml of the continuous phase was fed into the membrane emulsifying apparatus, and at the same time, the prepared dispersed phase was introduced to prepare the microspheres, and the suspension of the microspheres was placed in the preparation vessel and stirred at 200 rpm. The temperature of the membrane emulsifying device and the preparation vessel was maintained at 25℃, and when the introduction of the dispersed phase was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the microsphere suspension was raised to 45° and maintained for 3 hours, and the organic solvent was recovered. When the extraction of the organic solvent was completed, the temperature of the suspension of microspheres was reduced to 25°C. The microsphere suspension was washed several times with distilled water, and then it was taken out and dried to prepare sample 3-2 microspheres.

Для микросферы образца 3-3 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она были изготовлена по существу так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования полимеров, 4,40 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 2,20 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-2 в соответствии с примером 1 в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.For sample 3-3 microspheres, a PLA/PLHA blend was used as the polymer, and in particular, they were made essentially the same as the sample 3-2 microsphere, except for the use of polymers, 4.40 g of Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 2.20 g of Resomer RG 753H (IV=0.32-0.44 dl /g; manufacturer: Evonik, Germany) and using the dose of sample 1-2 in accordance with example 1 as active active substance, solvent and continuous phase as in the table below.

Для микросферы образца 3-4 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она была изготовлена по существу также, как микросфера образца 3-2, за исключением использования 3,81 г Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и 1,91 г Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-3 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы относительно действующего активного вещества как в таблице ниже.The sample 3-4 microsphere used a PLA/PLGA blend as the polymer, and in particular, it was made essentially the same as the sample 3-2 microsphere, except using 3.81 g Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and 1.91 g Resomer RG 753H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer : Evonik, Germany) and using the dose of sample 1-3 according to example 1, solvent and continuous phase relative to the active substance as in the table below.

Микросфера образца 3-5 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-4 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.Sample 3-5 microsphere was made in essentially the same way as sample 3-2 microsphere, except using Resomer RG 858S (IV=1.3-1.7 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLGA polymer and using sample 1-4 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Микросфера образца 3-6 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже и использования мембранного эмульгирующего устройства вместо гомогенизатора.Microsphere sample 3-6 was made essentially the same as microsphere sample 3-2, except using Resomer R 203H (IV=0.25-0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as PLA polymer and using the dose of sample 1-2 according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below and using a membrane emulsifier instead of a homogenizer.

Микросфера образца 3-7 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 503H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.The sample 3-7 microsphere was made essentially the same as the sample 3-2 microsphere, except using Resomer RG 503H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLHA polymer and using the sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Микросфера образца 3-8 была изготовлена, по существу, также, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 653H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.The sample 3-8 microsphere was made essentially the same as the sample 3-2 microsphere except for using Resomer RG 653H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLGA polymer and using the sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Микросфера образца 3-9 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 753H (IV=0,32-0,44 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.Sample 3-9 microsphere was made in essentially the same way as sample 3-2 microsphere, except using Resomer RG 753H (IV=0.32-0.44 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLGA polymer and using sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Микросфера образца 3-10 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 203H (IV=0,25-0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.The sample 3-10 microsphere was made in essentially the same way as the sample 3-2 microsphere, except using Resomer R 203H (IV=0.25-0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLA polymer and using the sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Для микросферы образца 3-11 в качестве полимера использовалась смесь ПЛА/ПЛГА, и в частности, она была приготовлена по существу так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера R 205S (IV=0,55-0,75 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы.The sample microsphere 3-11 used a PLA/PLHA blend as the polymer, and in particular, it was prepared essentially the same as the sample 3-2 microsphere except for using Resomer R 205S (IV=0.55-0.75 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and Resomer RG 858S (IV=1.3-1.7 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) and using the sample dose 1-2 according to example 1, solvent and continuous phase.

Микросфера образца 3-12 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резмера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.The sample 3-12 microsphere was made essentially the same as the sample 3-2 microsphere, except using Resmer RG 858S (IV=1.3-1.7 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLGA polymer and using the sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Микросфера образца 3-13 была изготовлена, по существу, так же, как микросфера образца 3-2, за исключением использования Резомера RG 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия) в качестве полимера ПЛГА и использования дозы образца 1-2 согласно примеру 1, растворителя и непрерывной фазы как в таблице ниже.The sample 3-13 microsphere was made in essentially the same way as the sample 3-2 microsphere, except using Resomer RG 858S (IV=1.3-1.7 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany) as the PLHA polymer and using the sample 1-2 dose according to example 1, solvent and continuous phase as in the table below.

Таблица 3Table 3 ОбразецSample Использование полимера (г)Polymer use (g) Использование действующего активного вещества (г)Use of active ingredient (g) Использование растворителяSolvent use Использование непрерывной фазы (мл)Continuous Phase Usage (ml) Образец 3-1Sample 3-1 ПЛА (3,80)PLA (3.80) 1,201.20 дихлорметан (9,51 г)/
N-метил-пирролидон (2,400 мл)dichloromethane (9.51 g)/
N-methyl-pyrrolidone (2.400 ml) 1,1001,100 Образец 3-2Sample 3-2 ПЛА (4,12)/ПЛГА (2,06)PLA (4.12) / PLGA (2.06) 3,833.83 дихлорметан (21,70 г)/
диметилсульфоксид (8,418 мл)dichloromethane (21.70 g)/
dimethyl sulfoxide (8.418 ml) 4,6304,630 Образец 3-3Sample 3-3 ПЛА (4,40)/ПЛГА (2,20)PLA (4.40) / PLGA (2.20) 2,402.40 дихлорметан (33,01 г)dichloromethane (33.01 g) 4,9524.952 Образец 3-4Sample 3-4 ПЛА (3,81)/ПЛГА (1,91)PLA (3.81) / PLGA (1.91) 3,283.28 дихлорметан (27,15 г)/
диметилсульфоксид (3,318 мл)dichloromethane (27.15 g)/
dimethyl sulfoxide (3.318 ml) 4,1724.172 Образец 3-5Sample 3-5 ПЛГА (1,98)PLGA (1.98) 1,231.23 дихлорметан (13,32 г)/
диметилсульфоксид (4,082 мл)dichloromethane (13.32 g)/
dimethyl sulfoxide (4.082 ml) 1,9751.975 Образец 3-6Sample 3-6 ПЛА R 203H (1,61)/ПЛА R 205S (4,84)PLA R 203H (1.61)/PLA R 205S (4.84) 3,553.55 дихлорметан (32,47 г)dichloromethane (32.47 g) 4,8364,836 Образец 3-7Sample 3-7 ПЛГА (6,45)PLGA (6.45) 3,553.55 дихлорметан (33,07 г)dichloromethane (33.07 g) 4,8364,836 Образец 3-8Sample 3-8 ПЛГА (6,45)PLGA (6.45) 3,553.55 дихлорметан (32,29 г)dichloromethane (32.29 g) 4,8364,836 Образец 3-9Sample 3-9 ПЛГА (6,45)PLGA (6.45) 3,553.55 дихлорметан (32,26 г)dichloromethane (32.26 g) 4,8364,836 Образец 3-10Sample 3-10 ПЛА (5,56)PLA (5.56) 4,444.44 дихлорметан (27,85 г)dichloromethane (27.85 g) 4,1714.171 Образец 3-11Sample 3-11 ПЛА (2,64)/ПЛГА (2,64)PLA (2.64) / PLGA (2.64) 4,224.22 дихлорметан (31,09 г)dichloromethane (31.09 g) 4,6614.661 Образец 3-12Sample 3-12 ПЛГА (1,17)PLGA (1.17) 0,430.43 дихлорметан (9,02 г)/
диметилсульфоксид (1,417 мл)dichloromethane (9.02 g)/
dimethyl sulfoxide (1.417 ml) 1,3511.351 Образец 3-13Pattern 3-13 ПЛГА (3,50)PLGA (3.50) 4,004.00 дихлорметан (31,86 г)dichloromethane (31.86 g) 4,7794.779

Пример 4: Получение ПЛА микросферного препарата с замедленным высвобождением, содержащего ривастигмин и жирную кислоту.Example 4: Preparation of PLA Sustained Release Microsphere Preparation Containing Rivastigmine and Fatty Acid.

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,31 г биосовместимого полимера Резомера R 203H (IV=0,25–0,35 дл/г; производитель: Evonik, Германия), 1,00 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) и 0,69 г каприновой кислоты (производитель: Alfa Aesar, США) с 8,27 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут или больше. В качестве непрерывной фазы использовали 2,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и непрерывную фазу 950 мл подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин.The dispersed phase was prepared by mixing 3.31 g of Resomer R 203H biocompatible polymer (IV=0.25-0.35 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany), 1.00 g of rivastigmine (manufacturer: Hwail Pharm, Korea) and 0.69 g of capric acid (manufacturer: Alfa Aesar, USA) with 8.27 g of dichloromethane (manufacturer: J.T. Baker, USA). The dispersed phase was sufficiently dissolved with stirring for 30 minutes or more. A 2.0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa s) was used as the continuous phase, and 950 ml of the continuous phase was fed into the membrane emulsifying apparatus, and at the same time, the prepared dispersed phase was introduced to prepare the microspheres, and the suspension of the microspheres was placed in the preparation vessel and stirred at 200 rpm.

Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25℃, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, ее перемешивали в течение 30 минут, а затем температуру суспензии микросфер повышали до 35℃ и ее поддерживали в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С. Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли дистиллированной водой, а затем извлекли и высушили для изготовления микросферы образца 4-1.The temperature of the membrane emulsifying device and the preparation vessel was maintained at 25℃, and when the introduction of the dispersed phase was completed, it was stirred for 30 minutes, and then the temperature of the microsphere suspension was raised to 35℃ and maintained for 3 hours, and the organic solvent was recovered. When the extraction of the organic solvent was completed, the temperature of the suspension of microspheres was reduced to 25°C. The microsphere suspension was repeatedly washed with distilled water several times and then removed and dried to prepare sample 4-1 microsphere.

За исключением использования лауриновой кислоты для микросферы образца 4-2, миристиновой кислоты для микросферы образца 4-3, пальмитиновой кислоты для микросферы образца 4-4 и стеариновой кислоты для микросферы образца 4-5, соответственно, в качестве жирной кислоты и использования дозы других полимеров, ривастигмина в качестве действующего активного вещества, растворителя и непрерывной фазы как в таблице 4 ниже.Except for using lauric acid for microsphere sample 4-2, myristic acid for microsphere sample 4-3, palmitic acid for microsphere sample 4-4 and stearic acid for microsphere sample 4-5, respectively, as fatty acid and using the dose of other polymers, rivastigmine as active substance, solvent and continuous phase as in Table 4 below.

Таблица 4Table 4 ОбразецSample Использование
полимера (г)Usage
polymer (g) Использование действующего активного
вещества (г)Using the current active
substances (g) Использование
растворителя (г)Usage
solvent (g) Использование жирной
кислоты (г)The use of oily
acids (g) Использование непрерывной фазы (мл)Continuous Phase Usage (ml) Образец 4-1Pattern 4-1 ПЛА (3,31)PLA (3.31) 1,001.00 дихлорметан (8,27)dichloromethane (8.27) Каприновая кислота (0,69)Capric acid (0.69) 950950 Образец 4-2Sample 4-2 ПЛА (3,20)PLA (3.20) 1,001.00 дихлорметан (8,00)dichloromethane (8.00) Лауриновая кислота (0,80)Lauric acid (0.80) 900900 Образец 4-3Sample 4-3 ПЛА (3,09)PLA (3.09) 1,001.00 дихлорметан (7,72)dichloromethane (7.72) Миристиновая кислота (0,91)Myristic acid (0.91) 900900 Образец 4-4Sample 4-4 ПЛА (3,50)PLA (3.50) 1,001.00 дихлорметан (8,75)dichloromethane (8.75) Пальмитиновая кислота (0,50)Palmitic acid (0.50) 1,0001,000 Образец 5-4Sample 5-4 ПЛА (3,43)PLA (3.43) 1,001.00 дихлорметан (8,58)dichloromethane (8.58) Стеариновая кислота (0,57)Stearic acid (0.57) 1,0001,000

Пример 5: Получение лекарственной формы микросферы с замедленным высвобождением, содержащей ривастигмин и памоат ривастигминаExample 5 Preparation of a Sustained Release Microsphere Formulation Containing Rivastigmine and Rivastigmine Pamoate

Дисперсную фазу приготовили путем смешивания 3,61 г биосовместимого полимера Резомера R 858S (IV=1,3-1,7 дл/г; производитель: Evonik, Германия), 0,76 г ривастигмина (производитель: Hwail Pharm, Корея) и 0,89 г образца 1-2 с 32,82 г дихлорметана (производитель: J.T.Baker, США) и 1,850 мл диметилсульфоксида (производитель: Samchun Chemicals, Корея). Дисперсную фазу в достаточной степени растворяли при перемешивании в течение 30 минут и больше. В качестве непрерывной фазы использовали 1,0% (масс./об.) водный раствор поливинилового спирта (вязкость: 4,8-5,8 мПа·с), и 4,923 мл непрерывной фазы подавали в мембранное эмульгирующее устройство, и в то же время приготовленную дисперсную фазу вводили для приготовления микросфер, и суспензию микросфер помещали в емкость для приготовления и перемешивали при 200 об/мин.The dispersed phase was prepared by mixing 3.61 g of Resomer R 858S biocompatible polymer (IV=1.3-1.7 dl/g; manufacturer: Evonik, Germany), 0.76 g of rivastigmine (manufacturer: Hwail Pharm, Korea) and 0.89 g of sample 1-2 with 32.82 g of dichloromethane (manufacturer: J.T. Baker, USA) and 1.850 ml of dimethyl sulfoxide (manufacturer: Samchun Chemicals, Korea). The dispersed phase was sufficiently dissolved with stirring for 30 minutes or more. As the continuous phase, a 1.0% (w/v) aqueous solution of polyvinyl alcohol (viscosity: 4.8-5.8 mPa s) was used, and 4.923 ml of the continuous phase was fed into the membrane emulsifying apparatus, and at the same time, the prepared dispersed phase was introduced to prepare the microspheres, and the suspension of the microspheres was placed in the preparation vessel and stirred at 200 rpm.

Температуру мембранного эмульгирующего устройства и емкости для приготовления поддерживали при 25°, и, когда введение дисперсной фазы было завершено, температуру суспензии микросфер поддерживали при 45° в течение 3 часов, и органический растворитель был извлечен. Когда извлечение органического растворителя было завершено, температуру суспензии микросфер снизили до 25°С.The temperature of the membrane emulsifying device and the preparation vessel was maintained at 25°, and when the introduction of the dispersed phase was completed, the temperature of the microsphere suspension was maintained at 45° for 3 hours, and the organic solvent was recovered. When the extraction of the organic solvent was completed, the temperature of the suspension of microspheres was reduced to 25°C.

Суспензию микросфер несколько раз повторно промыли ультрачистой водой для удаления остатков поливинилового спирта, и микросферы высушили сублимацией для изготовления микросферы образца 5.The microsphere suspension was repeatedly washed with ultrapure water to remove residual polyvinyl alcohol, and the microspheres were freeze-dried to prepare sample 5 microspheres.

Экспериментальный пример 1: Измерение содержания ривастигмина и памоата в памоате ривастигминаExperimental Example 1 Measurement of Rivastigmine and Pamoate in Rivastigmine Pamoate

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина и памоата в памоате ривастигмина, полученном в примере 1, образец 10 мг полностью растворили в диметилсульфоксиде, а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор 20 мкл ввели в ВЭЖХ (высокоэффективный жидкостной хроматограф) и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 210 нм. В данном исследовании использовали колонку Инертсил ОДС-3, 5 мкм, 4,6х250 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания фосфатного буферного раствора (pH 6,0) и ацетонитрила в соотношении 65:35 (об/об). Измеренное содержание показано в Таблице 5.In order to measure the content of rivastigmine and pamoate in the rivastigmine pamoate prepared in Example 1, a 10 mg sample was completely dissolved in dimethyl sulfoxide and then diluted to a mobile phase. A 20 μl diluted solution was injected into HPLC (high performance liquid chromatograph) and chromatographed at a detector operating wavelength of 210 nm. In this study, an Inertsil ODS-3 column, 5 μm, 4.6x250 mm, was used, and the mobile phase was used by mixing phosphate buffer solution (pH 6.0) and acetonitrile in a ratio of 65:35 (v/v). The measured content is shown in Table 5.

Таблица 5
Сравнение содержания лекарственного вещества памоата ривастигминаTable 5
Comparison of drug content of rivastigmine pamoate ОбразецSample Результат анализа содержанияContent Analysis Result Ривастигмин (% по массе)Rivastigmine (% by weight) Памоат (% по массе)Pamoate (% by mass) Образец 1-1Sample 1-1 57,4757.47 40,4940.49 Образец 1-2Sample 1-2 52,4552.45 40,4740.47 Образец 1-3Sample 1-3 41,1041.10 53,7953.79 Образец 1-4Sample 1-4 32,1932.19 68,9368.93

Экспериментальный пример 2: Измерение содержания ривастигмина в микросфере в зависимости от типа препаратаExperimental example 2: Measurement of the content of rivastigmine in the microsphere depending on the type of drug

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина в микросфере, приготовленной в примере и сравнительном примере выше, микросферу 10 мг полностью растворили с использованием диметилсульфоксида, а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор объемом 20 мкл ввели в ВЭЖХ и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 210 нм. В данном иследовании использовали колонку Инертсил ОДС-3, 5 мкм, 4,6х250 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания фосфатного буферного раствора (pH 6,0) и ацетонитрила в соотношении 65:35 (об/об). Измеренные эффективности инкапсуляции показаны в Таблице 6.In order to measure the content of rivastigmine in the microsphere prepared in the Example and Comparative Example above, the 10 mg microsphere was completely dissolved using dimethyl sulfoxide and then diluted to a mobile phase. A diluted solution of 20 μl was introduced into HPLC and chromatographed at a working detector wavelength of 210 nm. In this study, an Inertsil ODS-3 column, 5 μm, 4.6x250 mm, was used, and the mobile phase was used by mixing phosphate buffer solution (pH 6.0) and acetonitrile in a ratio of 65:35 (v/v). The measured encapsulation efficiencies are shown in Table 6.

Таблица 6
Сравнение содержания действующего вещества и эффективности инкапсуляции в зависимости от вида препарата и количества введения препаратаTable 6
Comparison of the content of the active substance and the efficiency of encapsulation depending on the type of drug and the amount of drug administration КлассификацияClassification Исходное веществоstarting material Результат анализа содержанияContent Analysis Result TL (%)TL (%) Riv (%)Riv (%) E.E. (%)E.E. (%) Сравнительный пример 1Comparative Example 1 Тартрат ривастигминаRivastigmine tartrate 1515 3,123.12 2121 Образец 2-1Sample 2-1 Свободное основание ривастигминаFree base of rivastigmine 1515 4,614.61 3131 Образец 3-3Sample 3-3 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 1515 10,2810.28 6969 Образец 3-4Sample 3-4 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 1515 11,5211.52 7777 Образец 3-5Sample 3-5 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 1515 14,2714.27 9595 Сравнительный пример 2Comparative Example 2 Тартрат ривастигминаRivastigmine tartrate 2020 6,986.98 3535 Образец 2-2Sample 2-2 Свободное основание ривастигминаFree base of rivastigmine 2020 8,438.43 4242 Образец 2-3Sample 2-3 Свободное основание ривастигминаFree base of rivastigmine 2525 8,628.62 3434 Образец 3-6Sample 3-6 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2020 14,6914.69 7373 Образец 3-7Sample 3-7 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2020 16,7516.75 8484 Образец 3-8Sample 3-8 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2020 16,0716.07 8080 Образец 3-9Sample 3-9 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2020 15,4615.46 7777 Образец 3-10Sample 3-10 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2525 19,6219.62 7878 Образец 3-11Sample 3-11 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 2525 22,2622.26 8989 Образец 3-12Sample 3-12 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 1515 10,3010.30 6969 Образец 3-13Sample 3-13 Памоат ривастигминаRivastigmine pamoate 30thirty 26,8926.89 9090

(TL(целевая нагрузка)(%): величина целевой нагрузки ривастигмина в процессе получения микросфер, Riv (%): эффективность инкапсуляции ривастигмина в фактически существующую микросферу, E.E.(эффективность инкапсуляции)(%): эффективность инкапсуляции ривастигмина).(TL(target load)(%): target load value of rivastigmine in the microsphere preparation process, Riv(%): encapsulation efficiency of rivastigmine in the actual microsphere, E.E.(encapsulation efficiency)(%): encapsulation efficiency of rivastigmine).

Согласно результату таблицы 6 выше можно подтвердить, что микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая памоат ривастигмина, согласно настоящему изобретению показала превосходную эффективность инкапсуляции ривастигмина по сравнению с микросферой, полученной с использованием такой же величины целевой нагрузки тартрата ривастигмина и свободного основания ривастигмина, а также можно подтвердить, что она была одинаковой в случае различных видов биоразлагаемых полимеров.According to the result of Table 6 above, it can be confirmed that the sustained-release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine pamoate according to the present invention showed excellent encapsulation efficiency of rivastigmine compared with the microsphere obtained using the same target load value of rivastigmine tartrate and rivastigmine free base, and it can also be confirmed that it was the same in the case of various kinds of biodegradable polymers. .

Экспериментальный пример 3: Морфологический анализ микросфер с использованием электронного микроскопаExperimental Example 3 Morphological Analysis of Microspheres Using an Electron Microscope

Для того, чтобы анализировать морфологические свойства микросфер, приготовленных в образцах 3-3, 3-4 и образце 2-3, было проведено наблюдение в сканирующем электронном микроскопе. После закрепления микросфер в держателе с помощью углеродной клейкой ленты поверхность покрыли платиной с помощью машины для нанесения металлических покрытий (Cressington, 208HR, Великобритания). Держатель установили на сканирующий электронный микроскоп (Hitachi, S4800, Япония), и морфологические свойства микросфер наблюдали при ускоряющем напряжении 3,0 кВ. Результат показан на ФИГ. 1a-1c.In order to analyze the morphological properties of the microspheres prepared in samples 3-3, 3-4 and sample 2-3, an observation was made in a scanning electron microscope. After fixing the microspheres in the holder with carbon adhesive tape, the surface was coated with platinum using a metal coating machine (Cressington, 208HR, UK). The holder was mounted on a scanning electron microscope (Hitachi, S4800, Japan) and the morphological properties of the microspheres were observed at an accelerating voltage of 3.0 kV. The result is shown in FIG. 1a-1c.

Как можно подтвердить на ФИГ. 1a-1c, может быть подтверждено, что размеры частиц микросфер, содержащих свободное основание ривастигмина и биоразлагаемый полимер, и микросфер, содержащих памоат ривастигмина образцов 3-3 и 3-4, все были одинаковыми.As can be confirmed in FIG. 1a-1c, it can be confirmed that the particle sizes of the microspheres containing rivastigmine free base and biodegradable polymer and the microspheres containing rivastigmine pamoate of Samples 3-3 and 3-4 were all the same.

Экспериментальный пример 4: Измерение in vitro скорости высвобождения действующего вещества из микросфер в зависимости от типа действующего веществаExperimental Example 4: In Vitro Measurement of the Release Rate of Active Ingredient from Microspheres Depending on the Type of Active Ingredient

Для того, чтобы измерить скорость высвобождения ривастигмина in vitro в микросферах, приготовленных в каждом примере и сравнительном примере выше, был проведен следующий эксперимент. Микросферу 10 мг поместили в широкогорлую бутылку из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) и наполнили 10 мл раствора для тестирования высвобождения (pH 7,4), а затем выдержали в инкубаторе при температуре 37℃. В случае раствора образца отбирали и фиксировали 0,2 мл надосадочной жидкости, а 0,2 мл нового раствора для тестирования высвобождения добавляли в широкогорлую бутылку. Образец отбирали в заданное время, и содержание и скорость высвобождения анализировали с помощью ВЭЖХ при тех же аналитических условиях, что и в экспериментальном примере 1.In order to measure the release rate of rivastigmine in vitro in the microspheres prepared in each example and comparative example above, the following experiment was carried out. The 10mg microsphere was put into a wide mouth HDPE (high density polyethylene) bottle and filled with 10ml release test solution (pH 7.4) and then kept in an incubator at 37℃. In the case of a sample solution, 0.2 ml of the supernatant was removed and fixed, and 0.2 ml of the new release test solution was added to a wide mouth bottle. A sample was taken at a given time, and the content and release rate were analyzed by HPLC under the same analytical conditions as in Experimental Example 1.

Результаты показаны в таблице 7 и на ФИГ. 2.The results are shown in Table 7 and FIG. 2.

Таблица 7Table 7 КлассификацияClassification Суммарная скорость высвобождения действующего вещества (%)The total release rate of the active substance (%) День 0Day 0 День 0,04Day 0.04 День 0,13Day 0.13 День 0,25Day 0.25 День 1Day 1 День 4Day 4 День 7Day 7 День 10Day 10 День 14Day 14 Образец 2-3Sample 2-3 00 0,400.40 43,0443.04 76,1176.11 89,2389.23 91,6791.67 93,3393.33 94,3294.32 94,6594.65 Образец 3-3Sample 3-3 00 0,150.15 0,150.15 0,190.19 0,190.19 0,520.52 14,1514.15 42,1442.14 65,9865.98 Образец 3-4Sample 3-4 00 0,140.14 0,160.16 0,160.16 0,180.18 0,190.19 0,190.19 1,611.61 7,957.95 КлассификацияClassification Суммарная скорость высвобождения действующего вещества (%)Total release rate of the active substance (%) День 17Day 17 День 21Day 21 День 28Day 28 День 35Day 35 День 42Day 42 День 49Day 49 Образец 2-3Sample 2-3 95,0895.08 95,2695.26 96,0096.00 96,0096.00 96,2196.21 96,2896.28 Образец 3-3Sample 3-3 74,4974.49 81,8981.89 87,4487.44 89,5389.53 89,5389.53 90,3190.31 Образец 3-4Sample 3-4 15,1215.12 29,7529.75 54,5554.55 64,1864.18 68,1468.14 70,8870.88

Как можно подтвердить на таблице 7 и ФИГ. 2 выше, микросфера образца 2-3, содержащая свободное основание ривастигмина, показала скорость высвобождения ривастигмина 40% или больше через 3 часа (0,13 дня) после теста на высвобождение и показала близкую к 90% скорость высвобождения во временной точке дня 1, так что было подтверждено, что действующее вещество быстро высвобождалось на раннем этапе, и большая часть действующего вещества высвобождалась во временной точке дня 7, в то время как микросферы образцов 3-3 и 3-4, содержащие памоат ривастигмина, имели хорошо контролируемую скорость высвобождения без быстрого высвобождения действующего вещества до временной точки дня 7 после теста на высвобождение, и действующее вещество медленно высвобождалось в течение длительного периода 49 дней, так что можно подтвердить, что более предпочтительно с точки зрения высвобождения действующего вещества включать памоат ривастигмина.As can be confirmed in Table 7 and FIG. 2 above, the microsphere of sample 2-3 containing rivastigmine free base showed a release rate of 40% or more of rivastigmine 3 hours (0.13 days) after the release test, and showed a release rate close to 90% at the time point of day 1, so that it was confirmed that the active substance was rapidly released at an early stage, and most of the active substance was released at the time point day 7, while the microspheres of samples 3-3 and 3-4 containing rivastigmine pamoate had a well controlled release rate without rapid release of the active substance until the time point of day 7 after the release test, and the active substance was slowly released over a long period of 49 days, so it can be confirmed that it is more preferable from the point of view of the release of the active substance to include rivastigmine pamoate.

Экспериментальный пример 5: Измерение содержания в микросфере в зависимости от добавки (в соответствии с длиной углеродной цепи жирной кислоты)Experimental Example 5: Measurement of the content in the microsphere depending on the additive (according to the length of the carbon chain of the fatty acid)

Для того, чтобы измерить содержание ривастигмина в микросферах, приготовленных в образцах 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 и 4-5 и образце 2-2 выше, микросферы 10 мг полностью растворили в ДМСО (диметилсульфоксиде), а затем разбавили до состояния подвижной фазы. Разбавленный раствор 20 мкл ввели в ВЭЖХ и хроматографировали при рабочей длине волны детектора 271 нм. В данном измерении использовали колонку Инертсил ОДС-3,5 мкм, 4,6х150 мм, и подвижную фазу использовали путем смешивания раствора фосфатного буфера (pH 5,0) и ацетонитрила в соотношении 6:4 (об/об). Измеренная эффективность инкапсуляции показана в Таблице 8.In order to measure the content of rivastigmine in microspheres prepared in samples 4-1, 4-2, 4-3, 4-4 and 4-5 and sample 2-2 above, 10 mg microspheres were completely dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) and then diluted to a mobile phase. A diluted solution of 20 μl was injected into HPLC and chromatographed at a working detector wavelength of 271 nm. In this measurement, an Inertsil ODS-3.5 µm, 4.6x150 mm column was used, and the mobile phase was used by mixing a phosphate buffer solution (pH 5.0) and acetonitrile in a ratio of 6:4 (v/v). The measured encapsulation efficiency is shown in Table 8.

Таблица 8
Сравнение содержания действующего вещества и эффективности инкапсуляции в микросферу в зависимости от добавкиTable 8
Comparison of the content of the active substance and the efficiency of encapsulation in the microsphere, depending on the additive КлассификацияClassification СырьеRaw material Результат анализа содержанияContent Analysis Result TL (%)TL (%) Riv (%)Riv (%) E.E. (%)E.E. (%) Образец 2-2Sample 2-2 Свободное основание ривастигминаRivastigmine free base 2020 8,438.43 4242 Образец 4-1Sample 4-1 Свободное основание ривастигмина + C10:0 жирная кислотаRivastigmine free base + C10:0 fatty acid 2020 9,709.70 4949 Образец 4-2Sample 4-2 Свободное основание ривастигмина + C12:0 жирная кислотаRivastigmine free base + C12:0 fatty acid 2020 14,0114.01 7070 Образец 4-3Sample 4-3 Свободное основание ривастигмина + C14:0 жирная кислотаRivastigmine free base + C14:0 fatty acid 2020 15,2615.26 7676 Образец 4-4Sample 4-4 Свободное основание ривастигмина + C16:0 жирная кислотаRivastigmine free base + C16:0 fatty acid 2020 11,2211.22 5656 Образец 4-5Sample 4-5 Свободное основание ривастигмина + C18:0 жирная кислотаRivastigmine free base + C18:0 fatty acid 2020 12,3312.33 6262

(TL(целевая нагрузка)(%): величина целевой нагрузки ривастигмина в процессе получения микросфер, Riv (%): эффективность инкапсуляции ривастигмина в фактически существующую микросферу, E.E.(эффективность инкапсуляции)(%): эффективность инкапсуляции ривастигмина, C10:0 жирная кислота: каприновая кислота, C12:0 жирная кислота: лауриновая кислота, C14:0 жирная кислота: миристиновая кислота, C16:0 жирная кислота: пальмитиновая кислота и C18 жирная кислота: стеариновая кислота).(TL(target load)(%): target load value of rivastigmine in the microsphere preparation process, Riv(%): encapsulation efficiency of rivastigmine into an actual microsphere, E.E.(encapsulation efficiency)(%): encapsulation efficiency of rivastigmine, C10:0 fatty acid: capric acid, C12:0 fatty acid: lauric acid, C14:0 fatty acid: myristic acid, C16:0 fatty acid: palmitic acid and C18 fatty acid: stearic acid).

Согласно результату таблицы 8 выше можно подтвердить, что микросфера, дополнительно содержащая жирную кислоту в качестве добавки вместе с ривастигмином, показала эффективность инкапсуляции ривастигмина намного более высокого уровня по сравнению с микросферой, не содержащей жирной кислоты.According to the result of Table 8 above, it can be confirmed that the microsphere additionally containing fatty acid as an additive together with rivastigmine showed a much higher encapsulation efficiency of rivastigmine compared to the microsphere containing no fatty acid.

Экспериментальный пример 6: Анализ размера частиц микросфер методом лазерной дифракцииExperimental Example 6: Particle Size Analysis of Microspheres by Laser Diffraction

Для того, чтобы количественно измерить средний размер частиц, распределение и однородность приготовленных микросфер, был проведен анализ размера частиц микросферы, используя метод лазерной дифракции. Микросферы 100 мг, приготовленные в образцах 2-1, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-9, 3-11, 3-12 и 4-1 и сравнительных образцах 1 и 2, смешивали с 9% (масс./об.) водным раствором Tween 20 1 мл и пипетировали для их распределения. Приготовленную дисперсию микросфер помещали в анализатор размера частиц (CILAS, 990L, Франция) и они были измерены в течение 10 секунд.In order to quantitatively measure the average particle size, distribution and uniformity of the prepared microspheres, a microsphere particle size analysis was carried out using a laser diffraction method. The 100 mg microspheres prepared in Samples 2-1, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-9, 3-11, 3-12 and 4-1 and Comparative Samples 1 and 2 were mixed with 1 ml of 9% (w/v) Tween 20 aqueous solution and pipetted to distribute them. The prepared dispersion of microspheres was placed in a particle size analyzer (CILAS, 990L, France) and they were measured within 10 seconds.

Результаты показаны в таблице 9 ниже.The results are shown in Table 9 below.

Таблица 9
Результат анализа размера частиц приготовленных микросфер (средний размер частиц: 10~120 мкм)Table 9
Particle size analysis result of prepared microspheres (average particle size: 10~120 µm) КлассификацияClassification D50 (мкм) D50 (µm) Сравнительный пример 1Comparative Example 1 71,7471.74 Сравнительный пример 2Comparative Example 2 100,54100.54 Образец 2-1Sample 2-1 54,6254.62 Образец 3-1Sample 3-1 119,50119.50 Образец 3-2Sample 3-2 137,94137.94 Образец 3-3Sample 3-3 45,4245.42 Образец 3-4Sample 3-4 54,6754.67 Образец 3-5Sample 3-5 64,8764.87 Образец 3-6Sample 3-6 41,2541.25 Образец 3-9Pattern 3-9 41,0741.07 Образец 3-11Sample 3-11 52,8852.88 Образец 3-12Sample 3-12 106,87106.87 Образец 4-1Pattern 4-1 53,5753.57

Как можно подтвердить на таблице 9 выше, может быть подтверждено, что микросферы, содержащие памоат ривастигмина, имели средний размер частиц 150 мкм или меньше.As can be confirmed in Table 9 above, it can be confirmed that the microspheres containing rivastigmine pamoate had an average particle size of 150 μm or less.

Экспериментальный пример 7: Фармакокинетический тест разового внутримышечного введения с использованием крыс линии Спраг-ДоулиExperimental Example 7 Single Intramuscular Pharmacokinetic Test Using Sprague-Dawley Rats

Для того, чтобы оценить техническую возможность микросфер с замедленным высвобождением, содержащих ривастигмин, согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного препарата с замедленным высвобождением, концентрацию ривастигмина в крови крыс измеряли следующим методом. Микросферы, используемые для эксперимента, были микросферами, приготовленными в образцах 3-7, 3-8 и 3-9.In order to evaluate the technical feasibility of the sustained release microspheres containing rivastigmine according to the present invention as a sustained release drug, the blood concentration of rivastigmine in rats was measured by the following method. The microspheres used for the experiment were the microspheres prepared in samples 3-7, 3-8 and 3-9.

Микросферы отмеряли таким образом, чтобы доза ривастигмина составляла 57,9 мг/кг, и их диспергировали в 0,350 мл суспензии, а затем внутримышечно вводили крысам линии Спраг-Доули. В заранее заданное время собрали 0,25-0,5 мл крови и измерили концентрацию ривастигмина в крови с помощью ВЭЖХ; а результаты показаны в таблице 10 и на ФИГ. 3a, 3b и 3c. Как можно подтвердить на таблице 10 и ФИГ. 3, может быть подтверждено, что микросферы ривастигмина, согласно настоящему изобретению, демонстрируют превосходный эффект замедленного высвобождения за счет высвобождения в течение длительного времени действующего вещества в течение как минимальных 14 дней, так и максимальных 56 дней без начального выброса после введения.The microspheres were measured in such a way that the dose of rivastigmine was 57.9 mg/kg, and they were dispersed in 0.350 ml of suspension, and then administered intramuscularly to Sprague-Dawley rats. At a predetermined time, 0.25-0.5 ml of blood was collected and the blood concentration of rivastigmine was measured by HPLC; and the results are shown in Table 10 and FIG. 3a, 3b and 3c. As can be confirmed in Table 10 and FIG. 3, it can be confirmed that the rivastigmine microspheres according to the present invention exhibit an excellent sustained release effect by releasing the active ingredient over a long period of time for both a minimum of 14 days and a maximum of 56 days without an initial burst after administration.

Таблица 10
Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%)Table 10
The total release rate of the active substance, depending on the elapsed days after administration (%) КлассификацияClassification Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%)The total release rate of the active substance, depending on the elapsed days after administration (%) День 0Day 0 День 0,04Day 0.04 День 0,25Day 0.25 День 1Day 1 День 4Day 4 День 7Day 7 День 10Day 10 День 14Day 14 Образец 3-7Sample 3-7 00 0,010.01 0,060.06 0,190.19 6,376.37 25,2325.23 60,8560.85 95,2695.26 Образец 3-8Sample 3-8 00 0,010.01 0,070.07 0,180.18 7,027.02 21,2821.28 34,0734.07 51,7651.76 Образец 3-9Sample 3-9 00 0,010.01 0,050.05 0,100.10 0,960.96 15,2615.26 34,2434.24 45,0245.02 КлассификацияClassification Суммарная скорость высвобождения действующего вещества в зависимости от истекших дней после введения (%)The total release rate of the active substance, depending on the elapsed days after administration (%) День 17Day 17 День 21Day 21 День 28Day 28 День 35Day 35 День 42Day 42 День 49Day 49 День 56Day 56 День 63Day 63 Образец 3-7Sample 3-7 99,0199.01 99,9199.91 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 Образец 3-8Sample 3-8 66,7766.77 82,9082.90 97,3397.33 99,8499.84 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 100,00100.00 Образец 3-9Pattern 3-9 51,0451.04 61,8161.81 81,1381.13 93,2793.27 98,3598.35 99,8699.86 100,00100.00 100,00100.00

Claims (36)

1. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая плохо растворимое действующее активное вещество и биоразлагаемый полимер, характеризующаяся тем, что действующее активное вещество представляет собой памоат ривастигмина, а доля действующего активного вещества из расчета на ривастигмин составляет 9% по массе или больше от общей массы микросферы, в которой1. A slow-release microsphere for injectable dosage forms containing a poorly soluble active ingredient and a biodegradable polymer, characterized in that the active ingredient is rivastigmine pamoate, and the proportion of the active ingredient based on rivastigmine is 9% by weight or more of the total weight of the microsphere, in which биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси, и массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.the biodegradable polymer is one or more selected from the group consisting of poly(lactide-co-glycolide), polylactide, or a mixture thereof, and the weight ratio of poorly soluble active ingredient to biodegradable polymer (active ingredient:biodegradable polymer) is from 1:9 to 3:1. 2. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой молярное соотношение ривастигмин:памоевая кислота в памоате ривастигмина составляет от 1:0,3 до 1:1.2. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1, wherein the molar ratio of rivastigmine:pamoic acid in rivastigmine pamoate is from 1:0.3 to 1:1. 3. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащая ривастигмин в качестве плохо растворимого действующего активного вещества, биоразлагаемый полимер и памоевую кислоту или жирную кислоту в качестве регулирующего высвобождение агента, в которой доля действующего активного вещества из расчета на ривастигмин составляет 9% по массе или больше от общей массы микросферы,3. A sustained-release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine as a poorly soluble active ingredient, a biodegradable polymer and pamoic acid or fatty acid as a release-regulating agent, in which the proportion of active ingredient based on rivastigmine is 9% by weight or more of the total weight of the microsphere, в которой биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси,wherein the biodegradable polymer is one or more selected from the group consisting of poly(lactide-co-glycolide), polylactide, or mixtures thereof, в которой жирная кислота представляет собой одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты; и массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (плохорастворимое действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.wherein the fatty acid is one or more selected from the group consisting of butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecanic acid, arachidic acid , isocrotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid; and the weight ratio of poorly soluble active ingredient to biodegradable polymer (poorly soluble active ingredient: biodegradable polymer) is from 1:9 to 3:1. 4. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой содержание памоевой кислоты, содержащейся в памоате ривастигмина, составляет от 2,0 до 50% по массе от общей массы микросферы.4. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1, wherein the content of pamoic acid contained in rivastigmine pamoate is from 2.0 to 50% by weight of the total weight of the microsphere. 5. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 3, в которой количество содержания памоевой кислоты или жирной кислоты в качестве регулирующего высвобождение агента составляет от 2,0 до 50% по массе от общей массы микросферы.5. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 3, wherein the content of pamoic acid or fatty acid as a release regulating agent is from 2.0 to 50% by weight of the total weight of the microsphere. 6. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой биоразлагаемый полимер представляет собой биоразлагаемый полимер с характеристической вязкостью от 0,16 до 1,9 дл/г.6. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1 or 3, wherein the biodegradable polymer is a biodegradable polymer with an intrinsic viscosity of 0.16 to 1.9 dl/g. 7. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой молярное соотношение лактида к гликолиду поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 40:60 до 90:10.7. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1 or 3, wherein the molar ratio of lactide to glycolide of the poly(lactide-co-glycolide) is from 40:60 to 90:10. 8. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, в которой памоат ривастигмина представляет собой порошок, высушенный сублимацией, порошок, высушенный при пониженном давлении, или порошок, высушенный горячим воздухом.8. The sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1, wherein rivastigmine pamoate is a freeze-dried powder, a reduced pressure dried powder, or a hot air dried powder. 9. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой средневесовая молекулярная масса биоразлагаемого полимера составляет от 4000 до 240000.9. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1 or 3, wherein the weight average molecular weight of the biodegradable polymer is between 4,000 and 240,000. 10. Микросфера с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1 или 3, в которой средний размер частиц микросферы составляет 10 мкм или больше.10. A sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1 or 3, wherein the average particle size of the microsphere is 10 µm or greater. 11. Способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 1, характеризующийся включением:11. A method for producing a sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 1, characterized by the inclusion of: (a) растворения памоата ривастигмина и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсной фазы);(a) dissolving rivastigmine pamoate and one or more biodegradable polymers in one or more organic solvents to prepare a rivastigmine polymer solution (dispersed phase); (b) добавления памоат ривастигмина - полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии;(b) adding rivastigmine pamoate, the polymer solution prepared in step (a), to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant to prepare an emulsion; (c) экстракции и выпаривания органического растворителя из дисперсной фазы в эмульсии, приготовленной на этапе (b), в непрерывную фазу для формирования микросферы; и(c) extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase in the emulsion prepared in step (b) into the continuous phase to form a microsphere; And (d) извлечения микросферы из непрерывной фазы этапа (с) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин,(d) extracting the microsphere from the continuous phase of step (c) to prepare a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine, в которомin which биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси;the biodegradable polymer is one or more selected from the group consisting of poly(lactide-co-glycolide), polylactide, or mixtures thereof; органический растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона,the organic solvent is one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, поверхностно-активное вещество на этапе (b) представляет собой поливиниловый спирт иthe surfactant in step (b) is polyvinyl alcohol and массовое соотношение плохо растворимого действующего активного вещества и биоразлагаемого полимера (плохо растворимое действующее активное вещество:биоразлагаемый полимер) составляет от 1:9 до 3:1.the weight ratio of poorly soluble active ingredient to biodegradable polymer (poorly soluble active ingredient: biodegradable polymer) is between 1:9 and 3:1. 12. Способ получения по п. 11, в котором памоат ривастигмина, используемый на этапе (а), является высушенным сублимацией, высушенным при пониженном давлении или высушенным горячим воздухом.12. The production method according to claim 11, wherein the rivastigmine pamoate used in step (a) is freeze-dried, dried under reduced pressure, or dried with hot air. 13. Способ получения микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм по п. 3, включающий:13. A method for producing a sustained release microsphere for injectable dosage forms according to claim 3, including: (a) растворение ривастигмина и одного или нескольких биоразлагаемых полимеров, и жарной кислоты или памоевой кислоты в качестве регулирующего высвобождение агента в одном или нескольких органических растворителях для приготовления ривастигмин-полимерного раствора (дисперсной фазы);(a) dissolving rivastigmine and one or more biodegradable polymers and hot acid or pamoic acid as a release controlling agent in one or more organic solvents to prepare a rivastigmine polymer solution (dispersed phase); (b) добавление ривастигмин-полимерного раствора, приготовленного на этапе (а), к фазе водного раствора (непрерывной фазе), содержащей поверхностно-активное вещество, для приготовления эмульсии;(b) adding the rivastigmine polymer solution prepared in step (a) to an aqueous solution phase (continuous phase) containing a surfactant to prepare an emulsion; (c) экстракцию и выпаривание органического растворителя из дисперсной фазы в непрерывную фазу в эмульсии, приготовленной на этапе (b), для формирования микросферы; и(c) extracting and evaporating the organic solvent from the dispersed phase into the continuous phase in the emulsion prepared in step (b) to form a microsphere; And (d) извлечение микросферы из непрерывной фазы этапа (с) для приготовления микросферы с замедленным высвобождением для инъекционных лекарственных форм, содержащей ривастигмин,(d) removing the microsphere from the continuous phase of step (c) for preparing a sustained release microsphere for injectable dosage forms containing rivastigmine, в котором биоразлагаемый полимер представляет собой один или несколько, выбранных из группы, состоящей из поли(лактид-ко-гликолида), полилактида или их смеси;wherein the biodegradable polymer is one or more selected from the group consisting of poly(lactide-co-glycolide), polylactide, or mixtures thereof; органический растворитель представляет собой один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из дихлорметана, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона;the organic solvent is one or more solvents selected from the group consisting of dichloromethane, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone; поверхностно-активное вещество на этапе (b) представляет собой поливиниловый спирт; иthe surfactant in step (b) is polyvinyl alcohol; And жирная кислота представляет собой одну или несколько, выбранных из группы, состоящей из масляной кислоты, валериановой кислоты, капроновой кислоты, энантовой кислоты, каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, каприновой кислоты, ундекановой кислоты, лауриновой кислоты, тридекановой кислоты, миристиновой кислоты, пентадекановой кислоты, пальмитиновой кислоты, маргариновой кислоты, стеариновой кислоты, нонадекановой кислоты, арахиновой кислоты, изокротоновой кислоты, олеиновой кислоты, элаидиновой кислоты, сорбиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты.the fatty acid is one or more selected from the group consisting of butyric acid, valeric acid, caproic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, margaric acid, stearic acid, nonadecanic acid, arachidic acid, iso crotonic acid, oleic acid, elaidic acid, sorbic acid, linoleic acid and arachidonic acid. 14. Способ получения по п. 11 или 13, дополнительно включающий процесс просеивания между этапом (с) и этапом (d).14. The production method according to claim 11 or 13, further comprising a screening process between step (c) and step (d). 15. Способ получения по п. 11 или 13, в котором непрерывная фаза этапа (b) представляет собой воду или смешанный растворитель из воды и одного или нескольких, выбранных из группы, состоящей из метилового спирта, этилового спирта, пропилового спирта и этилацетата.15. The production process according to claim 11 or 13, wherein the continuous phase of step (b) is water or a mixed solvent of water and one or more selected from the group consisting of methanol, ethyl alcohol, propyl alcohol and ethyl acetate. 16. Инъекционная лекарственная форма для профилактики или лечения болезни Альцгеймера, характеризующаяся содержанием микросферы по любому из пп. 1-10.16. Injectable dosage form for the prevention or treatment of Alzheimer's disease, characterized by the content of the microsphere according to any one of paragraphs. 1-10.
RU2022100210A 2019-07-12 2020-07-13 Long-acting dosage form containing rivastigmine and a method of its manufacture RU2799939C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2019-0084775 2019-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2799939C1 true RU2799939C1 (en) 2023-07-14

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101708164A (en) * 2009-12-18 2010-05-19 苏州大学 Rivastigmine slow-release microspheres and preparation method thereof
WO2010056065A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
KR20140120496A (en) * 2013-04-03 2014-10-14 동국제약 주식회사 Pharmaceutical composition comprising donepezil for parenteral administration
US20160310411A1 (en) * 2011-11-29 2016-10-27 Zi-Qiang Gu Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof
WO2019108030A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 주식회사 지투지바이오 Method for preparing biodegradable microspheres having improved stability and storage stability

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056065A2 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
CN101708164A (en) * 2009-12-18 2010-05-19 苏州大学 Rivastigmine slow-release microspheres and preparation method thereof
US20160310411A1 (en) * 2011-11-29 2016-10-27 Zi-Qiang Gu Rivastigmine pamoate, memantine pamoate, methods of preparation and uses thereof
KR20140120496A (en) * 2013-04-03 2014-10-14 동국제약 주식회사 Pharmaceutical composition comprising donepezil for parenteral administration
WO2019108030A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 주식회사 지투지바이오 Method for preparing biodegradable microspheres having improved stability and storage stability
KR20190064509A (en) * 2017-11-30 2019-06-10 주식회사 지투지바이오 Method for preparing biodegradable microsphere with improved safety and storage stability

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3143471C (en) Long-lasting formulation containing rivastigmine, and method for preparing same
Reithmeier et al. Development and characterization of lipid microparticles as a drug carrier for somatostatin
EP2063874B1 (en) Method for producing microspheres loaded with drugs and microspheres loaded with drugs produced thereby
EP2595606B1 (en) Method for preparing microspheres and microspheres produced thereby
EP3536333B1 (en) Depot system comprising glatiramer acetate
US10851069B2 (en) Compositions of crystallized hydrophobic compounds and methods of making and using same
AU2018271379B2 (en) Sustained release injection formulation comprising donepezil and method for preparing the same
WO2018108164A1 (en) Bortezomib pharmaceutical composition and applications thereof
WO2018108163A1 (en) Talazoparib pharmaceutical composition and applications thereof
US11911508B2 (en) Microparticles containing dutasteride, and preparation method therefor
RU2799939C1 (en) Long-acting dosage form containing rivastigmine and a method of its manufacture
EP3900705A1 (en) Sustained-release injection comprising deslorelin, and preparation method therefor
EP3705116A2 (en) Microspherical sustained-release injection containing escitalopram and method for preparing same
WO2018038461A1 (en) Extended release microsphere to which release inhibitor comprising oil, in which c18:1, c18:1(oh) or c18:2 long-chain fatty acid is contained, is applied and preparation method therefor
CN113786393A (en) Rivaroxaban microsphere and preparation method and application thereof
CN112121028B (en) Simvastatin solid nanoparticle preparation and preparation method thereof
CN109419771B (en) Testosterone undecanoate sustained-release pharmaceutical composition, and preparation method and application thereof
KR102451185B1 (en) A sustained-release microsphere comprising donepezil
Zhang Biodegradable microparticles and in situ forming implants/microparticles containing drugs in different physical states
KR20240000404A (en) Sustained release microsphere comprising donepezil and pamoic acid
KR20240000406A (en) Sustained release microsphere formulation comprising entercavir and method for preparing the same
RU2548722C1 (en) Prolonged-release antitumour therapeutic agent based on anastrozole, antitumour preparation, oestrogen synthesis inhibitor