RU2799209C1 - Method of producing ampoules with the active pharmaceutical substance of ademetionine - Google Patents

Abstract

FIELD: chemical and pharmaceutical industry.

SUBSTANCE: invention relates to the preparation of agents with hepatoprotective activity. A method of producing ampoules with the active pharmaceutical substance ademethionine 1,4-butane disulfate in the following way: preparing ampoules of the first hydrolytic class according to DIN/ISO 9187 normative documentation with preliminary rinsing of the ampoules with water at a water pressure of 0.2 to 0.25 MPa, an air pressure of 0.15 to 0.2 MPa, circulating water temperature from 50 to 60°C, followed by filling the ampoules with a solution of ademethionine 1,4-butane disulfate, subjected to preliminary sterile filtration, at an overpressure in the reactor of 0.03 MPa, and lyophilization of the drug solution for 80.5 hours, followed by sealing the ampoules with lyophilisate using an inert medium.

EFFECT: obtaining a method of producing ampoules with the active pharmaceutical substance of ademetionine.

1 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к химико-фамацевтической промышленности, а именно к получению средств, обладающих гепатопротекторной активностью.The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry, namely to the preparation of agents with hepatoprotective activity.

По данным Всемирной организации здравоохранения количество больных с различными видами гепатобилиарной патологии на планете превышает 2 миллиарда человек (Мировая статистика здравоохранения, 2010 г.). Более 50% россиян страдают нарушениями работы печени, причем каждый четвертый имеет ожирение органа, а в 25% случаев в хронических заболеваниях печени виновно злоупотребление алкоголем (данные Всероссийского эпидемиологического исследования).According to the World Health Organization, the number of patients with various types of hepatobiliary pathology on the planet exceeds 2 billion people (World Health Statistics, 2010). More than 50% of Russians suffer from disorders of the liver, and one in four has obesity of the organ, and in 25% of cases, alcohol abuse is to blame for chronic liver diseases (data from the All-Russian epidemiological study).

Как известно, фармакотерапия - основной метод лечения заболеваний печени, причем при различной ее патологии необходим длительный прием препаратов-гепатопротекторов (В.Т.Ивашкин и соавт. 2003 г. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2010 г.). Эффективный гепатопротектор - препарат, который, действуя на основные звенья патогенеза многих заболеваний печени, способен максимально восстановить поврежденные гепатоциты (структуру и функцию), ускорить рост здоровых клеток, предотвратить развитие фиброза и защитить гепатоциты в дальнейшем от воздействия повреждающих факторов. В результате нормализуются многочисленные функции печени (улучшается липидный и белковый обмен и др.).As you know, pharmacotherapy is the main method of treating liver diseases, and with various pathologies, a long-term use of hepatoprotective drugs is necessary (V.T. Ivashkin et al. 2003, Federal Guidelines for the Use of Medicines, 2010). An effective hepatoprotector is a drug that, acting on the main links in the pathogenesis of many liver diseases, is able to maximally restore damaged hepatocytes (structure and function), accelerate the growth of healthy cells, prevent the development of fibrosis and protect hepatocytes in the future from damaging factors. As a result, numerous liver functions are normalized (lipid and protein metabolism improves, etc.).

Сегодня гепатопротекторы с успехом применяют для патогенетической терапии острых, хронических (персистирующего, активного) гепатитов, цирроза печени и жирового гепатоза токсической, лекарственной и алкогольной этиологии (А.И. Венгеровский и соавт., 2005 г. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2010 г.).Today, hepatoprotectors are successfully used for pathogenetic therapy of acute, chronic (persistent, active) hepatitis, cirrhosis of the liver and fatty hepatosis of toxic, drug and alcohol etiology (A.I. Vengerovsky et al., 2005. Federal Guidelines for the Use of Medicines, 2010 G.).

Поэтому разработка новых эффективных методов лекарственного лечения и профилактики заболеваний печени - актуальная проблема современной фармакологии и клинической медицины.Therefore, the development of new effective methods of drug treatment and prevention of liver diseases is an urgent problem of modern pharmacology and clinical medicine.

Из патента РФ RU 2698400 C1 известен препарат, представляющий собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций с растворителем, при этом лиофилизат содержит адеметионина 1,4-бутандисульфонат 760 мг, что соответствует 400 мг адеметионина, ампула с растворителем объемом 5 мл содержит: L - лизина моногидрат в перерасчете на L - лизин 342,4 мг, натрия гидроксид и воду для инъекций. Лиофилизат нужно растворять в прилагаемом растворителе непосредственно перед введением. Для этого стерильным шприцем набирают растворитель и с соблюдением правил асептики вводят во флакон с лиофилизатом.From the patent of the Russian Federation RU 2698400 C1, a drug is known that is a lyophilisate for preparing a solution for injection with a solvent, while the lyophilisate contains ademetionine 1,4-butanedisulfonate 760 mg, which corresponds to 400 mg of ademetionine, a 5 ml ampoule with a solvent contains: L - lysine monohydrate in terms of L - lysine 342.4 mg, sodium hydroxide and water for injection. The lyophilisate must be dissolved in the supplied solvent immediately before administration. To do this, a solvent is collected with a sterile syringe and, in compliance with the rules of asepsis, is injected into a vial with a lyophilisate.

Однако, флакон - является неоптимальным вариантом для хранения активной фармацевтической субстанции адеметионина, так как, во-первых, флакон обладает большей стоимостью, чем ампула, во-вторых, срок хранения препарата в ампуле существенно более высокий.However, a vial is not the best option for storing the active pharmaceutical substance of ademetionine, since, firstly, a vial has a higher cost than an ampoule, and secondly, the shelf life of the drug in an ampoule is significantly higher.

Из уровня техники не известно технических решений, охраняющих ампулы с активной фармацевтической субстанцией адеметионина. Более того, отсутствует информация об использовании ампул с адеметионином, так как:From the prior art, no technical solutions are known that protect ampoules with the active pharmaceutical substance of ademetionine. Moreover, there is no information on the use of ademetionine ampoules, because:

- процесс лиофилизации препарата имеет несколько критически резких переходов между стадиями, что влечет за собой появление трещин в нижней части (дно) ампулы;- the process of drug lyophilization has several critically sharp transitions between stages, which entails the appearance of cracks in the lower part (bottom) of the ampoule;

- трещины в теле ампулы приводят к бактериальной загрязненности готового продукта в период его срока годности;- cracks in the body of the ampoule lead to bacterial contamination of the finished product during its shelf life;

- качество используемого стекла ампулы не позволяет достичь заданных физико-химических параметров в течении срока годности препарата.- the quality of the used glass of the ampoule does not allow to achieve the specified physico-chemical parameters during the shelf life of the drug.

Исходя из вышеизложенного, возникает необходимость разработки способа получения ампул, содержащих адеметионин в качестве активной фармацевтической субстанции.Based on the foregoing, there is a need to develop a method for obtaining ampoules containing ademetionine as an active pharmaceutical substance.

Задачей настоящего изобретения является получение ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина.The objective of the present invention is to obtain ampoules with the active pharmaceutical substance of ademetionine.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих гепатопротективной активностью с увеличенным сроком хранения.The technical result of the invention is the expansion of the arsenal of drugs with hepatoprotective activity with an extended shelf life.

Преимуществами технического решения заключаются в том, что:The advantages of the technical solution are that:

- исключается взаимодействия компонентов препарата со стеклом ампулы за счет использования высококачественного класса стекла - первый гидролитический класс по нормативной документации DIN/ISO 9187;- the interaction of the components of the drug with the glass of the ampoule is excluded due to the use of high-quality glass class - the first hydrolytic class according to the normative documentation DIN / ISO 9187;

- жесткие требования, предъявляемые данным нормативным документом к качественным параметрам стеклянной ампулы (химические и физические параметры: размеры, толщина стенки ампулы) позволяют исключить появление трещин в стекле на дне ампулы;- the stringent requirements imposed by this normative document on the quality parameters of a glass ampoule (chemical and physical parameters: dimensions, ampoule wall thickness) make it possible to exclude the appearance of cracks in the glass at the bottom of the ampoule;

- использование ампулы позволяет достичь 100 % герметичности контейнера, содержащего лекарственный препарат, который можно использовать только один раз. Это позволяет резко снизить возможность бактериальной контаминации перед введением препарата пациенту и исключить риск заражения организма;- the use of an ampoule makes it possible to achieve 100% tightness of the container containing the medicinal product, which can be used only once. This allows you to dramatically reduce the possibility of bacterial contamination before administering the drug to the patient and eliminate the risk of infection of the body;

- препарат в ампуле содержится в строго определенной разовой дозе для применения и его содержание не повлечет за собой возможность передозировки при введении в организм - исключается возможная врачебная ошибка;- the drug in the ampoule is contained in a strictly defined single dose for use and its content will not entail the possibility of an overdose when administered to the body - a possible medical error is excluded;

-при запайке ампулы с препаратом используется инертная среда (инертный газ), который исключает контакт с кислородом окружающего воздуха и позволяет достичь стабильности физико-химических параметров препарата в течение всего срока годности.-when sealing the ampoule with the preparation, an inert medium (inert gas) is used, which excludes contact with the oxygen of the surrounding air and allows achieving the stability of the physicochemical parameters of the preparation during the entire shelf life.

Обоснование выбора способа производства и упаковкиRationale for the choice of production and packaging method

(первичной и вторичной)(primary and secondary)

Первичная упаковка (ампула стеклянная):Primary packaging (glass ampoule):

- изготовлена из нетоксичных материалов, по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям совместимым с лекарственным средством с учетом диффузного взаимодействия материалов упаковки с препаратом и атмосферой (миграция, сорбция, проницаемость), индифферентна к содержимому, разрешена к применению в контакте с данной лекарственной формой;- made of non-toxic materials, toxicologically-hygienic and sanitary-chemically compatible with the drug, taking into account the diffuse interaction of packaging materials with the drug and the atmosphere (migration, sorption, permeability), indifferent to the contents, approved for use in contact with this dosage form ;

- непроницаема для микроорганизмов;- impervious to microorganisms;

- не затрудняет визуальный контроль содержимого;- does not impede visual control of the content;

- герметична, что предупреждает влияние внешних факторов на сохранность и стабильность лекарственного средства при стерилизации, транспортировании и хранении в течение установленного срока годности;- hermetic, which prevents the influence of external factors on the safety and stability of the medicinal product during sterilization, transportation and storage within the established shelf life;

Вторичная упаковка (пачка картонная):Secondary packaging (pack of cardboard):

- служит для обеспечения защиты первичной упаковки, на ней содержится информация о препарате, а также это простой и удобный контроль и учет готовой продукции. - serves to protect the primary packaging, it contains information about the drug, and it is also a simple and convenient control and accounting of finished products.

При производстве препарата тщательно соблюдается технологическая дисциплина; весь процесс производства проводят строго в соответствии с промышленным регламентом и стандартными операционными процедурами.In the production of the drug, technological discipline is carefully observed; The entire production process is carried out strictly in accordance with industrial regulations and standard operating procedures.

Поставленная задача решена следующим образом:The task was solved in the following way:

Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина 1,4-бутандисульфата, заключающийся в подготовке ампул первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 с предварительной ополаскивании ампул водой при давлении воды от 0,2 до 0,25 МПа, давлении воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температуры циркулирующей воды от 50 до 60°С, с последующим наполнением ампул раствором адеметионина, подвергшимся предварительной стерильной фильтрации, при избыточном давлении в реакторе 0,03 МПа, и лиофилизацией раствора препарата в течение 80,5 ч, с последующей запайкой ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды.A method for producing ampoules with the active pharmaceutical substance ademetionine 1,4-butane disulfate, which consists in preparing ampoules of the first hydrolytic class according to DIN / ISO 9187 normative documentation with preliminary rinsing of the ampoules with water at a water pressure of 0.2 to 0.25 MPa, an air pressure of 0 15 to 0.2 MPa, circulating water temperature from 50 to 60°C, followed by filling the ampoules with a solution of ademetionine, subjected to preliminary sterile filtration, at an excess pressure in the reactor of 0.03 MPa, and lyophilization of the drug solution for 80.5 hours , followed by sealing of ampoules with lyophilisate using an inert medium.

Качественный и количественный состав компонентов,Qualitative and quantitative composition of the components,

входящих в состав лекарственного препаратаincluded in the medicinal product

Название вещества или компонента на русском языкеName of the substance or component in Russian Используемый стандарт контроля качестваUsed quality control standard Функциональное назначениеFunctional purpose КоличествоQuantity Адеметионина 1,4-бутандисульфатAdemetionine 1,4-butane disulfate Адеметионина 1,4-бутандисульфат «Чжэцзян Хайсан Фармасьютикал Ко., Лтд», Китай; «Фармамед», РоссияAdemetionine 1,4-butane disulfate Zhejiang Haisan Pharmaceutical Co., Ltd, China; "Pharmamed", Russia Действующее вещество,
обеспечивающее терапевтический эффектActive substance,
providing a therapeutic effect 100 мг 100 mg

Содержание основного действующего вещества (Адеметионина 1,4-бутандисульфат) - от 95 мг до 105 мг в ампуле (для концентрации 100 мг), считая на среднюю массу содержимого ампулы.The content of the main active ingredient (Ademetionine 1,4-butane disulfate) is from 95 mg to 105 mg per ampoule (for a concentration of 100 mg), counting the average weight of the contents of the ampoule.

Предлагаемая форма препарата стабильна при хранении, то есть не изменяет показателей качества в течение 3 лет, что обеспечивает постоянный терапевтический эффект в течение срока годности.The proposed form of the drug is stable during storage, that is, it does not change the quality indicators for 3 years, which ensures a constant therapeutic effect during the shelf life.

Данное лекарственное средство используют в виде инъекционной лекарственной формы в первичной упаковке стеклянная ампула, так как это обеспечивает быстрое достижение максимального терапевтического эффекта. Способ производства лекарственного средства является стандартным для производства инъекционных лекарственных средств в виде лиофилизатов.This medicinal product is used in the form of an injectable dosage form in the primary packaging of a glass ampoule, as this ensures the rapid achievement of the maximum therapeutic effect. The manufacturing method of the drug is standard for the production of injectable drugs in the form of lyophilisates.

Процесс производства лекарственного средства состоит из следующих технологических стадий:The manufacturing process of a medicinal product consists of the following technological stages:

- Подготовка воды- Water preparation

- Подготовка производства.- Pre-production.

- Получение лиофилизата в ампулах:- Obtaining lyophilisate in ampoules:

- Подготовка стерильных ампул;- Preparation of sterile ampoules;

- Приготовление раствора;- Preparation of the solution;

- Стерильная фильтрация раствора, наполнение ампул;- Sterile filtration of the solution, filling of ampoules;

- Процесс лиофилизации раствора препарата;- The process of lyophilization of the drug solution;

- Запайка ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды;- Sealing of ampoules with lyophilisate using an inert medium;

- Контроль ампул на гереметичность;- Control of ampoules for tightness;

- Маркировка и упаковка ампул с лиофилизатом.- Labeling and packaging of ampoules with lyophilisate.

Пример 1. Получение лиофилизата гепаветариума в ампулахExample 1. Obtaining lyophilisate of hepavetarium in ampoules

Подготовка ампулAmpoule preparation

Ампулы из помещения хранения на тележке доставляют к столу растаривания.Ampoules from the storage room on a trolley are delivered to the unpacking table.

Кондиционные ампулы первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 складывают в кассеты, через передаточное окно передают в помещение мойки.Conditional ampoules of the first hydrolytic class according to the normative documentation DIN / ISO 9187 are put into cassettes, transferred through the transfer window to the washing room.

Вода очищенная из петли по трубопроводу поступает на машину мойки ампул. В помещении мойки ампулы из кассет загружают в машину мойки ампулы, промывают при следующих параметрах: давление воды при ополаскивании от 0,2 до 0,25 МПа, давление воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температура циркулирующей воды от 50 до 60°С.Purified water from the loop through the pipeline enters the ampoule washing machine. In the washing room, ampoules from cassettes are loaded into the ampoules washing machine, washed under the following parameters: water pressure during rinsing from 0.2 to 0.25 MPa, air pressure from 0.15 to 0.2 MPa, circulating water temperature from 50 to 60 °C.

Вымытые ампулы автоматически перемещаются в стерилизационный туннель, последовательно проходя зоны: нагрева и стерилизации (300±10)°С, температура воздуха в зоне охлаждения (22±2)°C, давление воздуха в зоне стерилизации 10-15 МПа.The washed ampoules automatically move into the sterilization tunnel, successively passing through the following zones: heating and sterilization (300±10)°С, air temperature in the cooling zone (22±2)°C, air pressure in the sterilization zone 10-15 MPa.

Стерильные ампулы поступают на передаточный стол автомата розлива и запайки помещения 7 класса чистоты (зона класса А).Sterile ampoules are delivered to the transfer table of the filling and sealing machine in the room of the 7th class of cleanliness (class A zone).

Приготовление раствора ГепаветариумаPreparation of Hepavetarium solution

Сырье (адеметионина 1,4-бутандисульфат) из склада в чистой транспортной упаковке на тележке доставляют на участок розлива препаратов. В тамбуре снимают транспортную упаковку, передают в материальный шлюз. В материальном шлюзе упаковка проходит обеззараживание: вторичную упаковку субстанции протирают 3 %-ным раствором пероксида водорода, снимают ее и передают в первичной упаковке в помещение для взвешивания.Raw materials (ademetionine 1,4-butane disulfate) are delivered from the warehouse in a clean transport package on a trolley to the filling station. In the vestibule they remove the transport packaging, transfer it to the material gateway. In the material lock, the packaging undergoes disinfection: the secondary packaging of the substance is wiped with a 3% hydrogen peroxide solution, removed and transferred in the primary packaging to the weighing room.

На весах под вытяжной системой взвешивают адеметионина 1,4-бутандисульфат в пересчете на 100 % вещество. Пересчет делает химик производства по формуле:Ademetionine 1,4-butane disulfate is weighed on the balance under the exhaust system in terms of 100% substance. The recalculation is done by the production chemist according to the formula:

, где

, Where

А - количество вещества, необходимого для загрузки, кг;A - the amount of substance required for loading, kg;

Ат- концентрация приготовляемого раствора, кг/л; Am - concentration of the prepared solution, kg/l;

V - объем приготовляемого раствора, л;V is the volume of the prepared solution, l;

С - фактическое содержание адеметионина 1,4-бутандисульфат в субстанции.C - the actual content of ademetionine 1,4-butane disulfate in the substance.

В реактор заливают свежеприготовленную воду для инъекций в объеме 80 % от необходимого, отвечающую требованиям ФС 2.2.0019.15. Подают инертный газ - азот. Открывают водяной кран подачи воды под рубашку реактора (на охлаждение), давление в реакторе должно составлять 0,03 МПа, производят дальнейшее охлаждение воды до t=(16±2)°С.Freshly prepared water for injection is poured into the reactor in a volume of 80% of the required amount, which meets the requirements of FS 2.2.0019.15. Serves inert gas - nitrogen. The water valve for supplying water under the reactor jacket (for cooling) is opened, the pressure in the reactor should be 0.03 MPa, the water is further cooled to t=(16±2)°C.

Загружают приготовленную навеску субстанции через загрузочный люк (при работающей мешалке). Подачу инертного газа-азота не прекращают. Перемешивают раствор в течение 45 минут до полного растворения субстанции (контроль визуальный). Доводят объем раствора до необходимого водой для инъекций, перемешивают в течение 10 минут.The prepared sample of the substance is loaded through the loading hatch (with the mixer running). The supply of inert gas-nitrogen is not stopped. The solution is stirred for 45 minutes until the substance is completely dissolved (visual control). Bring the volume of the solution to the required water for injection, mix for 10 minutes.

Отбирают пробу полученного раствора в лабораторию для контроля рН и концентрации раствора.A sample of the resulting solution is taken to the laboratory to control the pH and concentration of the solution.

Раствор должен отвечать требованиям НД по показателям: количественное определение, рН, прозрачность, цветность. В случае получения несоответствующих требованиям результатов производят корректировку показателей раствора путем добавления субстанции или воды инъекционной после соответствующего перерасчета. Раствор перемешивают 15- 20 минут и повторно отбирают пробу для анализа.The solution must meet the requirements of ND in terms of: quantitative determination, pH, transparency, color. In case of obtaining results that do not meet the requirements, the indicators of the solution are adjusted by adding a substance or water for injection after an appropriate recalculation. The solution is stirred for 15-20 minutes and a sample is taken again for analysis.

При получении удовлетворительного заключения лаборатории готовый раствор из реактора через мембранные патронные фильтра с размером пор 0,45 мкм и 0,22 мкм, подают в мобильную емкость объемом 20 л, затем подают раствор на машину розлива и запайки ампул, предварительно создав в реакторе давление инертным газом-азотом не более 0,05 МПа, поддерживая его на минимальном уровне в зависимости от состояния фильтрующих элементов.Upon receipt of a satisfactory laboratory conclusion, the finished solution from the reactor through membrane cartridge filters with a pore size of 0.45 μm and 0.22 μm is fed into a mobile container with a volume of 20 l, then the solution is fed to the ampoule filling and sealing machine, having previously created pressure in the reactor with an inert gas-nitrogen not more than 0.05 MPa, keeping it at a minimum level, depending on the condition of the filter elements.

Фильтрация раствора Гепаветариума, наполнение ампулFiltration of Hepavetarium solution, filling of ampoules

Раствор из реактора подают с использованием стерильных силиконовых шлангов через фильтрующие установки в мобильную емкость, далее на дозаторы машины наполнения и запайки ампул, создавая инертным газом-азотом избыточное давление в реакторе 0,03 МПа.The solution from the reactor is fed using sterile silicone hoses through filtering units into a mobile container, then to the dispensers of the ampoule filling and sealing machine, creating an excess pressure of 0.03 MPa in the reactor with an inert nitrogen gas.

В начале работы регулируют дозу наполнения ампул исходя из концентрации раствора (проверяют с помощью откалиброванного шприца). Она должна находится в пределах 1,00-1,05 мл в зависимости от показателей фактически приготовленного раствора с учетом пересчета на готовый продукт. В течение расфасовки контролируют дозу в ампулах, наличие механических включений каждый час работы. Наполненные ампулы собирают в кассеты и с помощью мобильных ламинарных зон передают на лиофильную сушку.At the beginning of work, the dose of filling the ampoules is adjusted based on the concentration of the solution (checked with a calibrated syringe). It should be in the range of 1.00-1.05 ml, depending on the performance of the actually prepared solution, taking into account the conversion to the finished product. During packaging, the dose in ampoules is controlled, the presence of mechanical inclusions every hour of work. Filled ampoules are collected in cassettes and transferred to freeze-drying using mobile laminar zones.

Лиофильная сушка раствора ГепаветариумаFreeze drying of Hepavetarium solution

Доставлют ампулы к сублимационной установке в мобильной ламинарной зоне с однонаправленным воздушным потоком зоны «А».The ampoules are delivered to the sublimation unit in a mobile laminar zone with a unidirectional air flow of zone "A".

Через загрузочную дверь под однонаправленным воздушным потоком зоны «А на предварительно охлажденные до температуры + 2°С плиты сублимационной установки помещают кассеты с ампулами, сдвигают заполненные ампулы вместе с рамкой на плиты установки.Cassettes with ampoules are placed through the loading door under the unidirectional air flow of zone “A” on the plates of the sublimation installation pre-cooled to a temperature of + 2 ° C, the filled ampoules are shifted along with the frame onto the installation plates.

По окончании загрузки, устанавливают по одному датчику на нижней, средней и верхней плите в контрольные ампулы для контроля температуры в продукте в процессе лиофилизации.At the end of the loading, one sensor is installed on the lower, middle and upper plates in control ampoules to control the temperature in the product during lyophilization.

Машинисту установить на пульте управления программу сублимационной сушки со следующими параметрами в зависимости от особенностей производственного оборудования (автоматическая система контроля параметров процесса и очистки оборудования/полуавтоматическое управление процессом и ручная очистка и обработка оборудования):The driver should set the freeze-drying program on the control panel with the following parameters, depending on the characteristics of the production equipment (automatic system for monitoring process parameters and cleaning equipment / semi-automatic process control and manual cleaning and processing of equipment):

Программа № 1:Program No. 1:

Предварительное охлаждениеpre-cooling

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) -10-10 2020 6060 -15-15 1010 6060 -45-45 4040 180180 -10-10 2020 120120 -50-50 6060 180180

Первичная сушкаPrimary drying

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) Давление (мБар)Pressure (mbar) -50.1-50.1 11 1010 7070 -28-28 120120 30003000 7070 -28-28 11 120120 00 00 150150 9090 00

Вторичная сушкаSecondary drying

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) Давление
(мБар)Pressure
(mbar) +40+40 150150 300300 00 +20+20 9090 5050 00

Программа № 2:Program number 2:

Предварительное охлаждениеpre-cooling

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) -10-10 2020 6060 -15-15 1010 6060 -45-45 4040 180180 -10-10 2020 120120 -50-50 6060 180180

Первичная сушкаPrimary drying

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) Давление (мБар)Pressure (mbar) -50.1-50.1 11 1010 130130 -42-42 120120 42004200 130130 -42-42 11 120120 7070 00 150150 9090 7070

Вторичная сушкаSecondary drying

Конечная температура (С)Final temperature (C) Продолжительность изменения
(мин)Change duration
(min) Продолжительность выдержки
(мин)Exposure time
(min) Давление
(мБар)Pressure
(mbar) +40+40 150150 540540 00

По окончании сушки, выравнивают давление в камере азотом ОСЧ через фильтр 0,22 мм. Открывают загрузочную дверь сублимационной установки, вынимают датчики из контрольных ампул, устанавливают рамки с ампулами на кассету, помещают в мобильную ламинарную зону и передают на стадию «Запайка ампул с лиофилизированным препаратом».At the end of drying, equalize the pressure in the chamber with OSCh nitrogen through a 0.22 mm filter. The loading door of the sublimation unit is opened, the sensors are removed from the control ampoules, the frames with the ampoules are placed on the cassette, placed in the mobile laminar zone and transferred to the stage of "Sealing the ampoules with the lyophilized preparation".

Общее время замораживания и сушки составляет около 80,5 ч.The total freezing and drying time is about 80.5 hours.

Запайка ампул с лиофилизатом ГепаветариумаSealing of ampoules with Hepavetarium lyophilisate

Запаивают ампулы на автомате наполнения и запайки ампул. Запаянные ампулы собирают в кассеты и передают через передаточное окно.The ampoules are sealed on an ampoules filling and sealing machine. The sealed ampoules are collected in cassettes and transferred through the transfer window.

Маркировка и упаковка ампул с лиофилизатом ГепаветариумаLabeling and packaging of ampoules with Hepavetarium lyophilisate

Этикетировку ампул с лиофилизатом производить на машине нанесения самоклеющейся этикетки.The labeling of ampoules with lyophilisate is carried out on a self-adhesive labeling machine.

Упаковка ампул с лиофилизатом ГепаветариумаPacking of ampoules with Hepavetarium lyophilisate

По 5 ампул помещают в пластиковый поддон или в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или по 5 или 10 ампул помещают в картонный держатель или вкладыш из бумаги пачечной или гофрированной ленты.5 ampoules are placed in a plastic tray or in a blister pack made of polyvinyl chloride film, or 5 or 10 ampoules are placed in a cardboard holder or paper insert of a pack or corrugated tape.

По 5 или 10 ампул или по 1 или 2 картонных держателя или вкладыш, из бумаги пачечной или гофрированной ленты, или по 1, 2 или 4 пластиковых поддона, или по 1, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной или ленты полистирольной вместе с инструкцией по применению и ножом ампульным или скарификатором ампульным помещают в картонную пачку из картона макулатурного марки хром-эрзац или картона коробочного, или картона по ГОСТ 7933-89.5 or 10 ampoules or 1 or 2 cardboard holders or inserts, made of paper, bundled or corrugated tape, or 1, 2 or 4 plastic pallets, or 1, 2 or 4 blisters made of PVC film or polystyrene tape together with instructions for use and an ampoule knife or an ampoule scarifier are placed in a cardboard bundle made of chrome-ersatz recycled cardboard or boxed cardboard, or cardboard according to GOST 7933-89.

Продукцию размещают на складе (на карантин) до получения заключения о качестве готовой продукции. ОКК производят отбор проб на физико-химический и микробиологический контроль и архив от складированной серии продукта. После получения положительных результатов серия разрешена к выпуску в обращение.The products are placed in a warehouse (for quarantine) until a conclusion on the quality of the finished product is received. The QCD performs sampling for physical-chemical and microbiological control and archive from the stored batch of the product. After receiving positive results, the series is allowed to be released into circulation.

Claims (1)

Способ получения ампул с активной фармацевтической субстанцией адеметионина 1,4-бутандисульфата, заключающийся в подготовке ампул первого гидролитического класса по нормативной документации DIN/ISO 9187 с предварительным ополаскиванием ампул водой при давлении воды от 0,2 до 0,25 МПа, давлении воздуха от 0,15 до 0,2 МПа, температуры циркулирующей воды от 50 до 60°С, с последующим наполнением ампул раствором адеметионина 1,4-бутандисульфата, подвергшимся предварительной стерильной фильтрации, при избыточном давлении в реакторе 0,03 МПа, и лиофилизацией раствора препарата в течение 80,5 ч, с последующей запайкой ампул с лиофилизатом с использованием инертной среды.A method for producing ampoules with the active pharmaceutical substance ademetionine 1,4-butane disulfate, which consists in preparing ampoules of the first hydrolytic class according to DIN / ISO 9187 normative documentation with preliminary rinsing of the ampoules with water at a water pressure of 0.2 to 0.25 MPa, an air pressure of 0 15 to 0.2 MPa, the temperature of the circulating water is from 50 to 60°C, followed by filling the ampoules with a solution of ademetionine 1,4-butane disulfate, subjected to preliminary sterile filtration, at an excess pressure in the reactor of 0.03 MPa, and lyophilization of the drug solution in for 80.5 hours, followed by sealing of ampoules with lyophilisate using an inert medium.