RU2798017C2 - Transdermal therapeutic system containing asenapine - Google Patents
Transdermal therapeutic system containing asenapine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2798017C2 RU2798017C2 RU2021101136A RU2021101136A RU2798017C2 RU 2798017 C2 RU2798017 C2 RU 2798017C2 RU 2021101136 A RU2021101136 A RU 2021101136A RU 2021101136 A RU2021101136 A RU 2021101136A RU 2798017 C2 RU2798017 C2 RU 2798017C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- asenapine
- matrix layer
- composition
- therapeutic system
- transdermal therapeutic
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION
[0001] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (ТТС) для трансдермального введения азенапина в системную циркуляцию, процессам производства, способу лечения и их применению.[0001] The present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for transdermal administration of asenapine into the systemic circulation, manufacturing processes, method of treatment and their use.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
[0002] Активный агент азенапин (3aRS,12bRS)-рел-5-хлор-2,3,3а,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол) представляет собой атипичное антипсихотическое средство, принадлежащее к группе дибензооксепинопиррола, тетрациклическая структура которого не связана со структурой других антипсихотических средств, таких как оланзапин, кветиапин или клозапин (трициклическая структура), рисперидон, зипразидон или арипипразол (бициклическая структура). Азенапин является антагонистом рецепторов дофамина D2 и серотонина 5-НТ2А с высокой аффинностью к последним, и был разработан компаниями Schering-Plough/Organon для лечения шизофрении и острой мании, связанных с биполярным расстройством.[0002] The active agent is asenapine (3aRS,12bRS)-rel-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz[2.3:6.7]oxepino[4,5- c]pyrrole) is an atypical antipsychotic agent belonging to the dibenzooxepinopyrrole group, whose tetracyclic structure is not related to that of other antipsychotics such as olanzapine, quetiapine or clozapine (tricyclic structure), risperidone, ziprasidone or aripiprazole (bicyclic structure). Asenapine is a dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptor antagonist with high affinity for the latter and was developed by Schering-Plough/Organon for the treatment of schizophrenia and acute mania associated with bipolar disorder.
[0003] В настоящее время азенапин коммерчески доступен в форме сублингвальных таблеток, которые применяют в дозировке 2,5 мг, 5 мг или 10 мг два раза в сутки (2 р/сут), под торговой маркой Сикрест (Swissmedic) и Сафрис (Schermg-Plough).[0003] Asenapine is currently commercially available in the form of sublingual tablets, which are used at a dosage of 2.5 mg, 5 mg or 10 mg twice a day (2 r / day), under the brand names Seacrest (Swissmedic) and Safris (Schermg -Plough).
[0004] Сублингвальный путь введения позволяет избежать пресистемного метаболизма перорального введения, чтобы увеличить биодоступность, которая составляет 35% при сублингвальном приеме и <2% при приеме внутрь. Однако сублингвальное применение связано с горьким или неприятным вкусом, а также с онемением языка/слизистой оболочки полости рта, вызванными местным анестезирующим действием, тошнотой и головными болями. Кроме того, сразу после сублингвального применения нельзя есть, пить и курить в течение 10 мин. Эти неудобства могут привести к снижению соблюдения пациентом режима приема и неправильному введению, например, снижению дозы, пропуску дозы, нерегулярному приему лекарственного средства или полному отказу от назначенного приема азенапина. Кроме того, сублингвальное применение трудно контролировать у пациентов психиатрических лечебниц, и оно может не подходить для детей, пожилых людей и других пациентов с затрудненным глотанием или для тех, кто не может принимать лекарства самостоятельно.[0004] The sublingual route of administration avoids the first pass metabolism of oral administration to increase bioavailability, which is 35% sublingual and <2% oral. However, sublingual use has been associated with a bitter or unpleasant taste, as well as numbness of the tongue/oral mucosa due to local anesthetic effects, nausea, and headaches. In addition, immediately after sublingual application, you can not eat, drink and smoke for 10 minutes. These inconveniences can lead to reduced patient compliance and misadministration, such as dose reduction, missed doses, irregular dosing, or complete failure of the prescribed asenapine. In addition, sublingual use is difficult to control in psychiatric patients and may not be suitable for children, the elderly, and other patients with difficulty swallowing or who cannot self-medicate.
[0005] При применении азенапина наблюдаются побочные эффекты, часто встречающиеся при применении нейролептиков. Очень часто регистрируются сонливость и беспокойство (наблюдаются у ≥10% пациентов). Другие частые побочные эффекты (наблюдаемые у от ≥1% до <10% пациентов) включают увеличение массы тела и повышение аппетита, расстройства нервной системы; такие как дистония, акатизия, дискинезия, паркинсонизм, седативный эффект, головокружение, дисгевзия; желудочно-кишечные расстройства, такие как гипестезия полости рта, тошнота, повышенное слюноотделение; повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), ригидность мышц и повышенная утомляемость (усталость).[0005] When using asenapine, side effects are observed that are often encountered with the use of antipsychotics. Drowsiness and restlessness are very common (observed in ≥10% of patients). Other common side effects (observed in ≥1% to <10% of patients) include weight gain and increased appetite, nervous system disorders; such as dystonia, akathisia, dyskinesia, parkinsonism, sedation, dizziness, dysgeusia; gastrointestinal disorders such as oral hypesthesia, nausea, increased salivation; increased levels of alanine aminotransferase (ALT), muscle stiffness and increased fatigue (fatigue).
[0006] Азенапин метаболизируется в печени, главным образом через CYP1A2 и UGT1A4 (глюкуронидация). Клиническая значимость основных метаболитов у человека - N-десметилазенапина и азенапина N+ глюкуронида остается спорной. По крайней мере, кажется, что метаболиты не будут вносить существенный вклад в терапевтический эффект. Таким образом, обычно желательно уменьшение количества этих метаболитов.[0006] Asenapine is metabolized in the liver, mainly through CYP1A2 and UGT1A4 (glucuronidation). The clinical relevance of the major human metabolites, N-desmethylazenapine and asenapine N+ glucuronide, remains controversial. At the very least, it appears that the metabolites will not significantly contribute to the therapeutic effect. Thus, it is generally desirable to reduce the amount of these metabolites.
[0007] После сублингвального применения азенапин быстро всасывается, причем пиковые концентрации в плазме крови достигаются в течение 0,5 - 1,5 часа, и при этом (в терапевтических дозах) он проявляет двухкомпартментную модель фармакокинетики с быстрой фазой начального распределения и периодом полувыведения, составляющим несколько часов, за которым следует более длительный конечный период распределения с периодом полувыведения, составляющим около 1 дня или дольше. Таким образом, концентрация в плазме крови демонстрирует определенную степень колебания с пиками через приблизительно 1 час после введения препарата, за которыми следует снижение концентрации, приводящее к минимальному уровню непосредственно перед следующей дозой, даже в равновесном состоянии. Относительно быстрое снижение концентрации также неизбежно приводит к назначению многократных доз в сутки (в настоящее время два раза в сутки), что связано с плохим соблюдением пациентом режима приема, особенно при хронических состояниях.[0007] After sublingual use, asenapine is rapidly absorbed, with peak plasma concentrations reached within 0.5 to 1.5 hours, and at the same time (at therapeutic doses) it exhibits a two-compartment pharmacokinetic model with a fast initial distribution phase and an elimination half-life, several hours followed by a longer terminal distribution period with an elimination half-life of about 1 day or longer. Thus, plasma concentration shows a certain degree of fluctuation with peaks approximately 1 hour after drug administration, followed by a decrease in concentration, leading to a minimum level immediately before the next dose, even at steady state. The relatively rapid decrease in concentration also inevitably leads to the appointment of multiple doses per day (currently twice a day), which is associated with poor patient compliance, especially in chronic conditions.
[0008] Такого колебания можно избежать или, по меньшей мере, снизить путем транс дермального введения азенапина, которое в некоторой степени предотвращает снижение концентрации в плазме между двумя введениями препарата, обеспечивая пролонгированное высвобождение активного вещества. Трансдермальная доставка азенапина изучалась, но оказалось, что пассивная Трансдермальная доставка азенапина и, в частности, постоянное высвобождение в течение длительного периода времени, является сложной задачей. При пассивном транспорте активных агентов из трансдермальной терапевтической системы (ТТС) через кожу используется движущая сила, основанная на градиенте концентрации между концентрацией активного агента в трансдермальной системе и на внешней поверхности кожи и его концентрацией в кровотоке. Такой пассивный транспорт является преимуществом с точки зрения сложности ТТС и удобства введения по сравнению с ТТС, в которых используется активный транспорт, такой как ионофорез или микропорация. На сегодняшний день коммерчески доступные ТТС азенапина отсутствуют.[0008] This fluctuation can be avoided or at least reduced by transdermal administration of asenapine, which to some extent prevents the decrease in plasma concentration between two injections of the drug, providing a prolonged release of the active substance. Transdermal delivery of asenapine has been studied, but passive transdermal delivery of asenapine, and in particular sustained release over a long period of time, has proven to be challenging. Passive transport of active agents from a transdermal therapeutic system (TTS) across the skin uses a driving force based on a concentration gradient between the concentration of the active agent in the transdermal system and on the outer surface of the skin and its concentration in the bloodstream. Such passive transport is an advantage in terms of TTS complexity and ease of administration compared to TTS that use active transport such as iontophoresis or microporation. To date, there are no commercially available TTCs of asenapine.
[0009] Авторы изобретения ранее разработали трансдермальную терапевтическую систему для трансдермального введения азенапина, в которой устранили вышеупомянутые недостатки существующих методов введения азенапина. В частности, была разработана ТТС, которая способна обеспечить скорость проникновения, достаточную для достижения терапевтически эффективной дозы, надлежащей для непрерывного введения азенапина в течение периодов введения до 7 дней, например 3,5 дня, производство которой является легким и рентабельным.[0009] The inventors have previously developed a transdermal therapeutic system for the transdermal administration of asenapine, which eliminated the aforementioned shortcomings of existing methods for administering asenapine. In particular, a TTS has been developed that is capable of providing a penetration rate sufficient to achieve a therapeutically effective dose appropriate for continuous administration of asenapine over administration periods of up to 7 days, such as 3.5 days, which is easy and cost effective to manufacture.
[0010] Однако, с точки зрения стабильности изготовленных ТТС, в частности, в отношении содержания активного вещества и разложения активного вещества как на исходном уровне, так и при хранении, ранее разработанный состав все еще нуждается в улучшении. Таким образом, существует потребность в улучшенных составах ТТС азенапина, которые обеспечивают лучшую стабильность без ухудшения благоприятных скоростей проникновения через кожу.[0010] However, from the point of view of the stability of the manufactured TTS, in particular with respect to the content of the active substance and the decomposition of the active substance both at the initial level and during storage, the previously developed composition still needs to be improved. Thus, there is a need for improved asenapine TTC formulations that provide better stability without compromising favorable skin penetration rates.
ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯOBJECTS AND SUMMARY OF THE INVENTION
[0011] Целью настоящего изобретения является обеспечение ТТС, преодолевающей вышеупомянутые недостатки текущего введения азенапина.[0011] The aim of the present invention is to provide a TTS that overcomes the aforementioned shortcomings of the current administration of asenapine.
[0012] Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение ТТС, в частности ТТС матричного типа, с улучшенной стабильностью, для трансдермального введения азенапина, которая в то же время обеспечивает скорость проникновения, достаточную для достижения терапевтически эффективной дозы, в частности, при непрерывном введении, что обеспечивает терапевтически эффективные количества азенапина на срок до 7 дней в течение периода применения на коже пациента до 7 дней (например, 3, 5 дня).[0012] Thus, it is an object of the present invention to provide a TTC, in particular a matrix-type TTC, with improved stability for the transdermal administration of asenapine, which at the same time provides a penetration rate sufficient to achieve a therapeutically effective dose, in particular when administered continuously. which provides therapeutically effective amounts of asenapine for up to 7 days over a period of application to the patient's skin up to 7 days (eg 3.5 days).
[0013] Целью настоящего изобретения является обеспечение ТТС, в частности ТТС матричного типа с улучшенной стабильностью для трансдермального введения азенапина, где колебания концентрации азенапина в плазме крови по сравнению с сублингвальным применением снижаются, в частности, в равновесном состоянии.[0013] It is an object of the present invention to provide a TTC, in particular a matrix-type TTC with improved stability, for transdermal administration of asenapine, where fluctuations in plasma concentrations of asenapine compared to sublingual administration are reduced, particularly at steady state.
[0014] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ТТС, в частности ТТС матричного типа с улучшенной стабильностью для трансдермального введения азенапина, которая соответствует потребностям удобного применения с учетом размера и толщины и/или производство которой является легким и рентабельным.[0014] It is another object of the present invention to provide a TTC, in particular a matrix-type TTC with improved stability for transdermal administration of asenapine, which meets the needs for convenient application in terms of size and thickness and/or which is easy and cost-effective to manufacture.
[0015] Эти и другие цели достигаются с помощью настоящего изобретения, которое согласно одному аспекту относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей в себя структуру самоклеящегося слоя, содержащего терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная структура самоклеящегося слоя содержит:[0015] These and other objects are achieved by the present invention, which according to one aspect relates to a transdermal therapeutic system for the transdermal administration of asenapine, including the structure of the pressure-sensitive layer containing a therapeutically effective amount of asenapine, while the specified structure of the self-adhesive layer contains:
A) защитный слой;A) protective layer;
B) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, которая содержит:B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition that contains:
1. азенапин; и1. asenapine; And
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров2. polymer selected from acrylic polymers
3. дополнительный полимер; и3. additional polymer; And
4. α-токоферол в количестве от 0,01 до 2% композиции матричного слоя и аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.4. α-tocopherol in an amount of 0.01 to 2% of the matrix layer composition and ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.01% of the matrix layer composition as stabilizers.
[0016] Согласно определенным вариантам осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для использования в способе лечения, предпочтительно для использования в способе лечения психоза и более предпочтительно для использования в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства, в частности, во время применения в течение длительного периода времени.[0016] According to certain embodiments of the invention, the transdermal therapeutic system of the invention is for use in a method of treatment, preferably for use in a method for treating psychosis, and more preferably for use in a method for treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder , major depressive disorder, dementia-related psychosis, agitation and manic disorder, in particular when used for a long period of time.
[0017] Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для использования в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства в течение периода применения, составляющего от приблизительно 24 часов до приблизительно 168 часов или от 1 до 7 дней и, в частности, для использования в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства в течение периода применения, составляющего приблизительно 24 часа или 1 день, приблизительно 48 часов или 2 дня или приблизительно 84 часа или 3,5 дня.[0017] Thus, in certain embodiments, the transdermal therapeutic system of the invention is for use in a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder over a period of use of from about 24 hours to about 168 hours, or from 1 to 7 days, and, in particular for use in a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder over a period of use of about 24 hours or 1 day, about 48 hours or 2 days, or about 84 hours or 3.5 days.
[0018] Согласно другим вариантам осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и, в частности, к способу лечения психоза и, более предпочтительно, к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства, включающему применение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на коже пациента в течение длительного периода времени.[0018] According to other embodiments, the present invention relates to a method of treatment and, in particular, to a method of treating psychosis and, more preferably, to a method of treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, major depressive disorder, psychosis on the background of dementia, anxiety and manic disorder, including the use of a transdermal therapeutic system according to the invention on the skin of a patient for an extended period of time.
[0019] Таким образом, согласно некоторым другим вариантам осуществления изобретение относится к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему применение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на коже пациента от приблизительно 24 часов до приблизительно 168 часов или от 1 до 7 дней, или в течение приблизительно 24 часов, 48 часов или 84 часов, или 1 дня, 2 дней или 3,5 дня.[0019] Thus, according to some other embodiments, the invention relates to a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder, comprising applying the transdermal therapeutic system of the invention to the skin of a patient from about 24 hours to about 168 hours, or from 1 to 7 days, or in within approximately 24 hours, 48 hours, or 84 hours, or 1 day, 2 days, or 3.5 days.
[0020] Такие способы применения требуют замены ТТС один раз в день, один раз в два дня, два раза в неделю или один раз в неделю примерно в одно и то же время суток.[0020] Such applications require changing the TTC once a day, once every two days, twice a week, or once a week at about the same time of day.
[0021] Согласно еще одному конкретному аспекту изобретение относится к процессу производства матричного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе, включающему следующие стадии:[0021] According to another specific aspect, the invention relates to a process for the production of a matrix layer for use in a transdermal therapeutic system, comprising the following steps:
1) объединение в растворителе по меньшей мере таких компонентов, как азенапин, акриловый полимер, дополнительный полимер, α-токоферол и аскорбилпальмитат с получением композиции для покрытия;1) combining in a solvent at least such components as asenapine, acrylic polymer, additional polymer, α-tocopherol and ascorbyl palmitate to form a coating composition;
2) нанесение композиции для покрытия на защитный слой, или удаляемую защитную подложку, или любую промежуточную подложку; и2) applying the coating composition to a protective layer, or a removable protective substrate, or any intermediate substrate; And
3) высушивание нанесенной композиции для покрытия с получением матричного слоя.3) drying the applied coating composition to obtain a matrix layer.
[0022] Согласно определенным вариантам осуществления изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, имеющей структуру самоклеящегося слоя, который содержит:[0022] According to certain embodiments, the invention also relates to a transdermal therapeutic system for the transdermal administration of asenapine, having a self-adhesive layer structure, which contains:
A) защитный слой;A) protective layer;
B) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, которая содержит:B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition that contains:
1. азенапин, включенный в форме свободного основания;1. asenapine, included in free base form;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата;2. copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate or copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate;
3. триглицериды со средней длиной цепи в количестве от 5 до 12% композиции матричного слоя;3. medium chain triglycerides in an amount of 5 to 12% of the matrix layer composition;
4. растворимый поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% композиции матричного слоя; и4. soluble polyvinylpyrrolidone in an amount of 5 to 15% of the composition of the matrix layer; And
5. α-токоферол в количестве от 0,025 до 0,1% композиции матричного слоя, аскорбилпальмитат в количестве от 0,15 до 0,5% композиции матричного слоя и метабисульфит натрия в количестве от 0,05 до 0,15% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.5. α-tocopherol in the amount of 0.025 to 0.1% of the composition of the matrix layer, ascorbyl palmitate in the amount of 0.15 to 0.5% of the composition of the matrix layer and sodium metabisulphite in the amount of 0.05 to 0.15% of the composition of the matrix layer , as stabilizers.
[0023] В контексте настоящего изобретения термин «трансдермальная терапевтическая система» (ТТС) относится к системе, с помощью которой активный агент (азенапин) вводится в системную циркуляцию посредством трансдермальной доставки, а также относится ко всему отдельному дозирующему устройству, которое применяется на коже пациента и содержит терапевтически эффективное количество азенапина в структуре самоклеящегося слоя и, необязательно, дополнительное адгезивное покрытие поверх азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя. Структура самоклеящегося слоя может размещаться на удаляемой защитной подложке (отделяемом защитном слое), таким образом ТТС может дополнительно содержать удаляемую защитную подложку. В контексте настоящего изобретения термин «ТТС» относится, в частности, к системе, обеспечивающей пассивную трансдермальную доставку, исключающую активный транспорт, как в способах, включающих ионофорез или микропорацию.[0023] In the context of the present invention, the term "transdermal therapeutic system" (TTS) refers to the system by which the active agent (azenapine) is introduced into the systemic circulation via transdermal delivery, and also refers to the entire separate dosing device that is applied to the patient's skin and contains a therapeutically effective amount of asenapine in the self-adhesive layer structure and, optionally, an additional adhesive coating over the asenapine-containing self-adhesive layer structure. The self-adhesive layer structure may be placed on a removable protective substrate (removable protective layer), thus the TTC may further comprise a removable protective substrate. In the context of the present invention, the term "TTC" refers in particular to a system providing passive transdermal delivery that excludes active transport, as in methods involving iontophoresis or microporation.
[0024] В контексте настоящего изобретения термин «азенапин-содержащая структура самоклеящегося слоя» или «структура самоклеящегося слоя, содержащая терапевтически эффективное количество азенапина» относится к структуре, содержащей активный агент, которая при применении обеспечивает некоторую площадь высвобождения азенапина. Адгезивное покрытие увеличивает общий размер ТТС, но не увеличивает площадь высвобождения. Азенапин-содержащая структура самоклеящегося слоя содержит защитный слой и по меньшей мере один азенапин-содержащий слой.[0024] In the context of the present invention, the term "azenapine-containing adhesive layer structure" or "self-adhesive layer structure containing a therapeutically effective amount of asenapine" refers to a structure containing an active agent that, when applied, provides some area of release of asenapine. The adhesive coating increases the overall size of the TTS, but does not increase the release area. The asenapine-containing structure of the self-adhesive layer contains a protective layer and at least one asenapine-containing layer.
[0025] В контексте настоящего изобретения термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного агента в ТТС, достаточному для обеспечения, при применении у пациента ТТС, уровней азенапина в крови в аналогичном диапазоне (например, от приблизительно 10% до приблизительно 1000% по результатам измерения AUC) по сравнению с уровнями в крови, полученными в равновесном состоянии при введении азенапина в дозе 5 мг сублингвально два раза в сутки в течение заранее определенного длительного периода времени (например, 1, 3, 5 и 7 дней). ТТС обычно содержит больше активного вещества в системе, чем фактически поступает в кожу и системную циркуляцию. Это избыточное количество активного агента обычно необходимо для обеспечения достаточной движущей силы для пассивного транспорта из ТТС в системную циркуляцию.[0025] In the context of the present invention, the term "therapeutically effective amount" refers to the amount of active agent in TTS sufficient to provide, when used in a patient TTS, blood levels of asenapine in a similar range (for example, from about 10% to about 1000% by AUC measurements) compared to the blood levels obtained at steady state with the administration of asenapine at a dose of 5 mg sublingually twice a day for a predetermined long period of time (for example, 1, 3, 5 and 7 days). TTC usually contains more active substance in the system than actually enters the skin and systemic circulation. This excess amount of active agent is usually necessary to provide sufficient motive power for passive transport from the TTS into the systemic circulation.
[0026] В контексте настоящего изобретения термины «активное вещество», «активный агент» и т.п., а также термин «азенапин» относятся к азенапину в любой фармацевтически приемлемой химической и морфологической форме и физическом состоянии. Эти формы включают, без ограничений, азенапин в форме свободного основания, протонированный или частично протонированный азенапин, соли азенапина и, в частности, кислотно-аддитивные соли, образованные добавлением неорганической или органической кислоты, такие как гидрохлорид азенапина или малеат азенапина, гидраты, комплексы и т.д., а также азенапин в форме частиц, которые могут быть микронизированными, кристаллическими и/или аморфными, и любые смеси вышеупомянутых форм. Если азенапин содержится в среде, такой как растворитель, он может быть растворен или диспергирован, или частично растворен, а частично диспергирован.[0026] In the context of the present invention, the terms "active substance", "active agent", etc., as well as the term "azenapine" refer to asenapine in any pharmaceutically acceptable chemical and morphological form and physical state. These forms include, without limitation, asenapine in free base form, protonated or partially protonated asenapine, salts of asenapine, and in particular inorganic or organic acid addition salts such as asenapine hydrochloride or asenapine maleate, hydrates, complexes, and etc., as well as asenapine in the form of particles, which may be micronized, crystalline and/or amorphous, and any mixtures of the aforementioned forms. If the asenapine is contained in a medium such as a solvent, it may be dissolved or dispersed, or partially dissolved and partially dispersed.
[0027] Когда упоминается, что при производстве ТТС азенапин используется в конкретной форме, это не исключает взаимодействия между этой формой азенапина и другими ингредиентами азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя, например, образования солей или комплексообразования в готовой ТТС. Это означает, что даже если азенапин включен в форме свободного основания, он может присутствовать в готовой ТТС в протонированной или частично протонированной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, или, если он включен в форме соли, ее части могут присутствовать в готовой ТТС в виде свободного основания. В частности, если не указано иное, количество азенапина в структуре самоклеящегося слоя относится к количеству азенапина, включенному в ТТС во время производства ТТС, и рассчитывается на основе азенапина в форме свободного основания. Например, если во время производства в ТТС включено а) 0,1 ммоль (равно 28,6 мг) основания азенапина или b) 0,1 ммоль (равно 40,2 мг) малеата азенапина, то количество азенапина в структуре самоклеящегося слоя находится в пределах значения изобретения и в обоих случаях составляет 0,1 ммоль или 28,6 мг.[0027] When it is mentioned that a specific form of asenapine is used in the manufacture of TTS, this does not preclude interactions between that form of asenapine and other ingredients of the asenapine-containing self-adhesive layer structure, such as the formation of salts or complexation in the finished TTS. This means that even if asenapine is included in free base form, it may be present in the finished TTC in protonated or partially protonated form, or in acid addition salt form, or if it is included in salt form, portions of it may be present in the finished TTC in form of a free base. In particular, unless otherwise indicated, the amount of asenapine in the self-adhesive layer structure refers to the amount of asenapine included in the TTC during the manufacture of the TTC, and is calculated based on the free base asenapine. For example, if a) 0.1 mmol (equal to 28.6 mg) of asenapine base or b) 0.1 mmol (equal to 40.2 mg) of asenapine maleate is included in the TTS at the time of manufacture, then the amount of asenapine in the structure of the self-adhesive layer is in within the meaning of the invention and in both cases is 0.1 mmol or 28.6 mg.
[0028] Исходный материал азенапина, включенный в ТТС во время производства ТТС, может быть в форме частиц. Азенапин может, например, присутствовать в структуре самоклеящегося слоя в форме частиц и/или в растворенном виде.[0028] The asenapine starting material included in the TTC during the manufacture of the TTC may be in particulate form. The asenapine may, for example, be present in the structure of the self-adhesive layer in the form of particles and/or in dissolved form.
[0029] В контексте настоящего изобретения термин «частицы» относится к твердому материалу в виде частиц, содержащему отдельные частицы, размеры которых незначительны по сравнению с материалом. В частности, частицы являются твердыми, включая пластичные/деформируемые твердые тела, включая аморфные и кристаллические материалы.[0029] In the context of the present invention, the term "particles" refers to a solid material in the form of particles containing individual particles, the dimensions of which are small compared to the material. In particular, the particles are solids, including plastic/deformable solids, including amorphous and crystalline materials.
[0030] В контексте настоящего изобретения термин «диспергирование» относится к стадии или комбинации стадий, на которых исходный материал (например, азенапин) не растворяется полностью. Диспергирование в контексте изобретения включает растворение части исходного материала (например, частиц азенапина) в зависимости от растворимости исходного материала (например, растворимости азенапина в композиции для покрытия).[0030] In the context of the present invention, the term "dispersion" refers to a step or combination of steps in which the starting material (eg, asenapine) is not completely dissolved. Dispersion in the context of the invention includes the dissolution of a portion of the starting material (eg, asenapine particles) depending on the solubility of the starting material (eg, the solubility of asenapine in the coating composition).
[0031] Существует два основных типа ТТС с использованием пассивной доставки активного агента, то есть ТТС матричного типа и ТТС резервуарного типа. В ТТС матричного типа активный агент включен в матрицу, в то время как в ТТС резервуарного типа активный агент включен в жидкий или полужидкий резервуар. Высвобождение активного агента в ТТС матричного типа в основном контролируется матрицей, включающей сам активный агент. В отличие от этого, в ТТС резервуарного типа необходима мембрана, регулирующая скорость и контролирующая высвобождение активного агента. ТТС матричного типа обладают преимуществом, заключающимся в том, что по сравнению с ТТС резервуарного типа в них обычно не требуются мембраны, регулирующие скорость, и при этом не может происходить выброс дозы препарата из-за разрыва мембраны. Таким образом, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) матричного типа менее сложны в производстве и просты и удобны при использовании пациентами.[0031] There are two main types of TTS using passive delivery of an active agent, ie, matrix type TTS and reservoir type TTS. In a matrix-type TTC, the active agent is included in a matrix, while in a reservoir-type TTC, the active agent is included in a liquid or semi-liquid reservoir. The release of the active agent in the matrix-type TTS is mainly controlled by the matrix, which includes the active agent itself. In contrast, a reservoir-type TTC requires a membrane that regulates the rate and controls the release of the active agent. Matrix-type TTSs have the advantage that, compared to reservoir-type TTSs, they generally do not require rate-controlling membranes and do not cause drug release due to membrane rupture. Thus, transdermal therapeutic systems (TTS) of the matrix type are less complicated to manufacture and simple and convenient to use by patients.
[0032] В контексте настоящего изобретения «ТТС матричного типа» относится к системе или структуре, в которой активное вещество гомогенно растворено и/или диспергировано в полимерном носителе, то есть к матрице, которая вместе с активным агентом и, необязательно, оставшимися ингредиентами образует матричный слой. В такой системе матричный слой контролирует высвобождение активного агента из ТТС. ТТС матричного типа может также содержать мембрану, регулирующую скорость.[0032] In the context of the present invention, "matrix-type TTS" refers to a system or structure in which the active agent is homogeneously dissolved and/or dispersed in a polymer carrier, i.e., a matrix which, together with the active agent and optionally the remaining ingredients, forms a matrix layer. In such a system, the matrix layer controls the release of the active agent from the TTS. The matrix type TTS may also contain a rate control membrane.
[0033] ТТС с мембраной, регулирующей скорость, и резервуаром, содержащим жидкий или полужидкий активный агент, в котором высвобождение активного агента из ТТС контролируется мембраной, регулирующей скорость, называются «ТТС резервуарного типа». В контексте настоящего изобретения следует понимать, что ТТС резервуарного типа отличается от матричного типа. В частности, в контексте настоящего изобретения системы микрорезервуаров (двухфазные системы, имеющие внутреннюю фазу с активным веществом во внешней матричной фазе), которые в данной области техники рассматриваются как смесь ТТС матричного типа и ТТС резервуарного типа, относятся к матричному типу. ТТС матричного типа может, в частности, представлять собой ТТС типа «лекарственное средство в адгезиве», относящуюся к системе, в которой активное вещество гомогенно растворено и/или диспергировано в чувствительной к давлению адгезивной матрице.[0033] TTCs with a rate control membrane and a reservoir containing a liquid or semi-liquid active agent, in which the release of the active agent from the TTC is controlled by the rate control membrane, are referred to as "reservoir type TTCs". In the context of the present invention, it should be understood that the reservoir type TTC is different from the matrix type. In particular, in the context of the present invention, microreservoir systems (two-phase systems having an internal phase with an active agent in an external matrix phase), which are considered in the art as a mixture of matrix-type TTS and reservoir-type TTS, are of the matrix type. The matrix-type TTS may in particular be a drug-in-adhesive type TTS, referring to a system in which the active agent is homogeneously dissolved and/or dispersed in a pressure-sensitive adhesive matrix.
[0034] В контексте настоящего изобретения термин «матричный слой» относится к любому слою, содержащему активное вещество, гомогенно растворенное и/или диспергированное в полимерном носителе. Обычно матричный слой присутствует в ТТС матричного типа в виде слоя, содержащего активный агент. ТТС резервуарного типа может содержать, помимо резервуарного слоя и мембраны, регулирующей скорость, дополнительный адгезивный слой, который служит слоем контакта с кожей. В такой ТТС резервуарного типа дополнительный адгезивный слой часто изготавливают как слой, не содержащий активного агента. Однако из-за градиента концентрации активный агент с течением времени будет мигрировать из резервуара в дополнительный адгезивный слой до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие. Следовательно, после некоторого времени уравновешивания в такой ТТС резервуарного типа дополнительный адгезивный слой будет содержать активный агент и в смысле настоящего изобретения должен рассматриваться как матричный слой.[0034] In the context of the present invention, the term "matrix layer" refers to any layer containing the active substance, homogeneously dissolved and/or dispersed in a polymer carrier. Typically, the matrix layer is present in the matrix type TTS as a layer containing the active agent. The reservoir type TTC may comprise, in addition to the reservoir layer and the rate control membrane, an additional adhesive layer which serves as a skin contact layer. In such a tank-type TTS, the additional adhesive layer is often made as a layer containing no active agent. However, due to the concentration gradient, the active agent will migrate out of the reservoir over time into the additional adhesive layer until equilibrium is reached. Therefore, after some time of equilibration in such a reservoir-type TTS, the additional adhesive layer will contain the active agent and, in the sense of the present invention, should be considered as a matrix layer.
[0035] Матричный слой - это последний затвердевший слой, например полученный после нанесения покрытия и высушивания композиции для покрытия, содержащей растворитель. Матричный слой также может быть изготовлен путем наслаивания двух или более таких затвердевших слоев (например, высушенных слоев) с одинаковым составом для обеспечения желаемой массы на единицу площади. Матричный слой может быть самоклеящимся (в форме чувствительной к давлению адгезивной матрицы), или для обеспечения достаточной липкости ТТС он может содержать дополнительный слой контакта с кожей, выполненный из чувствительного к давлению адгезива. В частности, матричный слой представляет собой чувствительную к давлению адгезивную матрицу.[0035] The matrix layer is the last hardened layer, for example, obtained after coating and drying the coating composition containing the solvent. The matrix layer can also be made by layering two or more of these hardened layers (eg dried layers) with the same composition to provide the desired weight per unit area. The matrix layer may be self-adhesive (in the form of a pressure-sensitive adhesive matrix), or it may include an additional skin-contact layer made of a pressure-sensitive adhesive to provide sufficient tack to the TTS. In particular, the matrix layer is a pressure sensitive adhesive matrix.
[0036] В контексте настоящего изобретения термин «чувствительный к давлению адгезив» относится к материалу, который, в частности, прилипает при прижимании пальцами, является постоянно липким, проявляет сильное удерживающее усилие и должен удаляться с гладких поверхностей, не оставляя следов. Чувствительный к давлению адгезивный слой при контакте с кожей является «самоклеящимся», то есть обеспечивает адгезию к коже так, что обычно не требуется никакого дополнительного средства для фиксации на коже. Структура «самоклеящегося» слоя включает чувствительный к давлению адгезивный слой для контакта с кожей, который может быть выполнен в форме чувствительной к давлению адгезивной матрицы или в форме дополнительного слоя, то есть чувствительного к давлению адгезивного слоя контакта с кожей. Для улучшения адгезии все еще можно использовать адгезивное покрытие.[0036] In the context of the present invention, the term “pressure-sensitive adhesive” refers to a material that, in particular, adheres when pressed with fingers, is permanently tacky, exhibits a strong holding force, and must be removed from smooth surfaces without leaving marks. The pressure-sensitive adhesive layer is "self-adhesive" when in contact with the skin, that is, it adheres to the skin such that no additional agent is usually required to fix it to the skin. The structure of the "self-adhesive" layer includes a pressure-sensitive adhesive layer for skin contact, which can be in the form of a pressure-sensitive adhesive matrix or in the form of an additional layer, i.e. a pressure-sensitive adhesive layer for skin contact. An adhesive coating can still be used to improve adhesion.
[0037] В контексте настоящего изобретения термин «слой контакта с кожей» относится к включенному в ТТС слою, который во время применения находится в прямом контакте с кожей пациента. Когда ТТС содержит слой контакта с кожей, другие слои не контактируют с кожей и не обязательно обладают самоклеящимися свойствами. Как указано выше, слой контакта с кожей со временем может абсорбировать части активного агента, и тогда его можно рассматривать как матричный слой. Площадь высвобождения обеспечивается площадью матричного слоя. Слой контакта с кожей может использоваться для улучшения прикрепления. Размеры дополнительного слоя контакта с кожей и матричного слоя обычно совпадают и соответствуют площади высвобождения.[0037] In the context of the present invention, the term "skin contact layer" refers to the layer included in the TTS, which is in direct contact with the patient's skin during application. When the TTS contains a skin contact layer, the other layers do not contact the skin and do not necessarily have self-adhesive properties. As stated above, the skin contact layer can absorb portions of the active agent over time and can then be considered as a matrix layer. The release area is provided by the area of the matrix layer. The skin contact layer can be used to improve attachment. The dimensions of the additional skin contact layer and the matrix layer are usually the same and correspond to the release area.
[0038] В контексте настоящего изобретения термин «масса на единицу площади» относится к сухой массе слоя, например матричного слоя, выраженной в г/м2. Допустимые отклонения значений массы на единицу площади вследствие производственной изменчивости составляют ±10%, предпочтительно ±7,5%.[0038] In the context of the present invention, the term "weight per unit area" refers to the dry weight of the layer, such as the matrix layer, expressed in g/m 2 . Permissible deviations in mass values per unit area due to production variability are ±10%, preferably ±7.5%.
[0039] Если не указано иное, «%» относится к массовому %.[0039] Unless otherwise indicated, "%" refers to mass%.
[0040] В контексте настоящего изобретения термин «полимер» относится к любому веществу, состоящему из так называемых повторяющихся звеньев, полученных путем полимеризации одного или более мономеров, и включает гомополимеры, которые состоят из мономера одного типа, и сополимеры, состоящие из двух или более типов мономеров. Полимеры могут иметь любую структуру, например, представлять собой линейные полимеры, звездообразный полимер, гребенчатые полимеры, щеточные полимеры с любым расположением мономеров в случае сополимеров, например чередующиеся, статистические, блок-сополимеры или привитые полимеры. Минимальная молекулярная масса варьируется в зависимости от типа полимера и известна специалисту в данной области. Например, полимеры могут иметь молекулярную массу выше 2000, предпочтительно выше 5000 и более предпочтительно выше 10 000 дальтон. Соответственно, соединения с молекулярной массой ниже 2000, предпочтительно ниже 5000 или более предпочтительно ниже 10000 дальтон обычно называют олигомерами.[0040] In the context of the present invention, the term "polymer" refers to any substance consisting of so-called repeating units obtained by polymerization of one or more monomers, and includes homopolymers, which consist of one type of monomer, and copolymers, consisting of two or more types of monomers. The polymers may be of any structure, eg linear polymers, star polymer, comb polymers, brush polymers with any arrangement of monomers in the case of copolymers, eg alternating, random, block or graft polymers. The minimum molecular weight varies depending on the type of polymer and is known to the person skilled in the art. For example, the polymers may have a molecular weight greater than 2000, preferably greater than 5000 and more preferably greater than 10,000 daltons. Accordingly, compounds with a molecular weight below 2000, preferably below 5000 or more preferably below 10000 daltons are commonly referred to as oligomers.
[0041] В контексте данного изобретения термин «функциональные группы» относится к группам гидрокси- и карбоновых кислот.[0041] In the context of this invention, the term "functional groups" refers to groups of hydroxy and carboxylic acids.
[0042] В контексте настоящего изобретения термин «сшивающий агент» относится к веществу, которое способно сшивать функциональные группы, содержащиеся в полимере.[0042] In the context of the present invention, the term "crosslinking agent" refers to a substance that is capable of crosslinking the functional groups contained in the polymer.
[0043] В контексте настоящего изобретения термин «адгезивное покрытие» относится к структуре самоклеящегося слоя, которая не содержит активный агент и имеет большую площадь, чем структура, содержащая активный агент, и при этом обеспечивает дополнительную площадь, прилегающую к коже, но такая площадь не содержит активного агента. Тем самым он улучшает общие адгезионные свойства ТТС. Адгезивное покрытие содержит защитный слой и адгезивный слой.[0043] In the context of the present invention, the term "adhesive coating" refers to the structure of the self-adhesive layer, which does not contain an active agent and has a larger area than the structure containing the active agent, while providing additional area adjacent to the skin, but such area is not contains an active agent. Thus, it improves the overall adhesive properties of the TTS. The adhesive coating contains a protective layer and an adhesive layer.
[0044] В контексте настоящего изобретения термин «защитный слой» относится к слою, который поддерживает, например, азенапин-содержащий слой или образует защитную подложку для адгезивного покрытия. По меньшей мере один защитный слой в ТТС и обычно защитный слой азенапин-содержащего слоя является окклюзионным, то есть по существу непроницаемым для содержащегося в слое активного агента в течение периода хранения и введения и, таким образом, предотвращает потерю активного агента или перекрестное загрязнение в соответствие нормативным требованиям.[0044] In the context of the present invention, the term "protective layer" refers to a layer that supports, for example, an asenapine-containing layer or forms a protective substrate for an adhesive coating. At least one backing layer in the TTC, and usually the backing layer of the asenapine-containing layer, is occlusive, i.e. substantially impervious to the active agent contained in the layer during the period of storage and administration, and thus prevents loss of the active agent or cross-contamination according to regulatory requirements.
[0045] ТТС по настоящему изобретению можно охарактеризовать некоторыми параметрами, измеренными в испытании проникновения через кожу in vitro.[0045] The TTS of the present invention can be characterized by several parameters measured in an in vitro skin penetration test.
[0046] Испытание проникновения через кожу in vitro проводят в диффузионной ячейке Франца, с кожей человека или животного, и предпочтительно с полученной с использованием дерматома расщепленной до толщины 800 мкм кожей человека с интактным эпидермисом, а также с фосфатным буфером рН 5,5 или 7,4 в качестве рецепторной среды (32°С с 0,1% раствором азида натрия в физиологическом растворе) с добавлением или без добавления не более 40 об. % органического растворителя, например этанола, ацетонитрила, изопропанола, дипропиленгликоля, ПЭГ 400 так, что рецепторная среда может, например, содержать 60 об. % фосфатного буфера с рН 5,5, 30 об. % дипропиленгликоля и 10 об. % ацетонитрила.[0046] The in vitro skin penetration test is carried out in a Franz diffusion cell, with human or animal skin, and preferably with dermatome-derived 800 µm split human skin with intact epidermis, and with phosphate buffer pH 5.5 or 7 ,4 as a receptor medium (32°C with 0.1% sodium azide solution in physiological saline) with or without addition of not more than 40 vol. % organic solvent, such as ethanol, acetonitrile, isopropanol, dipropylene glycol, PEG 400 so that the receptor environment may, for example, contain 60 vol. % phosphate buffer pH 5.5, 30 vol. % dipropylene glycol and 10 vol. % acetonitrile.
[0047] Если не указано иное in vitro испытание проникновения через кожу выполняют с полученной с использованием дерматома расщепленной до толщины 800 мкм кожей человека с интактным эпидермисом и фосфатным буфером рН 5,5 в качестве рецепторной среды (32°С с 0,1% раствором азида натрия в физиологическом растворе). Количество активного вещества, проникающего в рецепторную среду, определяется через регулярные интервалы с использованием валидированного метода ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором путем отбора объема пробы. При отборе объема пробы рецепторная среда полностью или частично заменяется свежей средой, и измеренное количество проникающего активного вещества относится к количеству, проникшему между двумя последними точками отбора образцов, а не к общему проникшему количеству.[0047] Unless otherwise indicated, an in vitro skin penetration test is performed on dermatome-derived 800 µm split human skin with intact epidermis and phosphate buffer pH 5.5 as receptor medium (32° C. with 0.1% sodium azide in saline). The amount of active substance penetrating the receptor medium is determined at regular intervals using a validated HPLC method with a UV photometric detector by taking a sample volume. When taking a sample volume, the receptor medium is completely or partially replaced by fresh medium, and the measured amount of permeant active substance refers to the amount permeated between the last two sampling points, and not to the total amount permeated.
[0048] Таким образом, в контексте настоящего изобретения параметр «проникающее количество» представлен в мкг/см2 и относится к количеству активного вещества, проникшего в образец за определенное истекшее время в интервале отбора проб. Например, в испытании проникновения через кожу in vitro, описанном выше, в котором количество проникшего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, можно, например, указать «проникающее количество» активного вещества для интервала отбора проб от часа 8 до часа 12 и соответствующее измерению в час 12.[0048] Thus, in the context of the present invention, the parameter "penetrating amount" is presented in μg/cm 2 and refers to the amount of active substance that has penetrated into the sample for a certain elapsed time in the sampling interval. For example, in the in vitro skin penetration test described above, in which the amount of active substance penetrated into the receptor medium was measured, for example, at
[0049] Проникающее количество также может быть представлено как «совокупное проникающее количество», соответствующее совокупному количеству проникшего активного вещества в определенный момент времени. Например, в испытании проникновения через кожу in vitro, описанном выше, в котором количество проникшего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, «совокупное проникающее количество» активного вещества в час 12 соответствует сумме проникающих количеств с часа 0 до часа 2, с часа 2 до часа 4, с часа 4 до часа 8 и с часа 8 до часа 12.[0049] The penetrating amount can also be represented as a "cumulative penetrating amount" corresponding to the cumulative amount of permeated active substance at a certain point in time. For example, in the in vitro skin penetration test described above, in which the amount of active substance permeated into the receptor medium was measured at, for example,
[0050] В контексте настоящего изобретения параметр «скорость проникновения через кожу» для определенного интервала отбора проб за определенное истекшее время указывается в мкг/(см2⋅ч) и рассчитывается как проникающее количество в указанном интервале отбора проб, измеренное в испытании проникновения через кожу in vitro, как описано выше, в мкг/см2, деленное на продолжительность указанного интервала отбора проб в часах. Например, скорость проникновения через кожу в испытании проникновения через кожу in vitro, описанном выше, где количество проникшего активного вещества в рецепторную среду измеряли в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, «скорость проникновения через кожу» в час 12 рассчитывают как проникающее количество в интервале отбора проб от часа 8 до часа 12, разделенное на 4 часа.[0050] In the context of the present invention, the parameter "Skin Penetration Rate" for a specific sampling interval over a specific elapsed time is indicated in µg/(cm 2 ⋅h) and is calculated as the penetration amount at the specified sampling interval, measured in a skin penetration test in vitro, as described above, in μg/cm 2 divided by the duration of the specified sampling interval in hours. For example, the skin penetration rate in the in vitro skin penetration test described above, where the amount of active substance permeated into the receptor medium was measured at
[0051] «Совокупную скорость проникновения через кожу» можно рассчитать из соответствующего совокупного проникающего количества путем деления совокупного проникающего количества на истекшее время. Например, в испытании проникновения через кожу in vitro, описанном выше, в котором количество проникшего в рецепторную среду активного вещества измеряли, например в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, «совокупную скорость проникновения через кожу» в час 12 рассчитывают как совокупное проникающее количество до часа 12 (см. выше), разделенное на 12 часов.[0051] The "cumulative skin penetration rate" can be calculated from the respective cumulative penetration rate by dividing the cumulative penetration rate by the elapsed time. For example, in the in vitro skin penetration test described above, in which the amount of active substance permeated into the receptor medium was measured, for example, at
[0052] В контексте настоящего изобретения описанные выше параметры «проникающее количество» и «скорость проникновения через кожу» (а также «совокупное проникающее количество» и «совокупная скорость проникновения через кожу») относятся к средним значениям, рассчитанным по результатам 3 экспериментальных испытаний проникновения через кожу in vitro.[0052] In the context of the present invention, the parameters "penetrating amount" and "penetration rate through the skin" described above (as well as "cumulative penetration amount" and "cumulative penetration rate through the skin") refer to the average values calculated from the results of 3 experimental penetration tests through the skin in vitro.
[0053] ТТС по настоящему изобретению можно охарактеризовать некоторыми параметрами; измеренными в клиническом исследовании in vivo.[0053] The TTC of the present invention can be characterized by several parameters; measured in an in vivo clinical study.
[0054] В контексте настоящего изобретения параметр «средняя скорость высвобождения» относится к средней скорости высвобождения, выраженной в мкг/ч, в мг/ч, в мкг/24 ч, в мг/24 ч, в мкг/сут или в мг/сут в течение периода применения (например, от 1 до 7 дней), за который активный агент высвобождается через кожу человека в системную циркуляцию, и основан на значении AUC, полученном за указанный период применения в клиническом исследовании. Средняя скорость высвобождения - это параметр, используемый для определения дозы или эффективности ТТС. Поскольку, например, в отличие от внутривенного или перорального введения и (как также описано выше) ТТС обычно содержит больше активного вещества в системе, чем фактически поступает в кожу и системную циркуляцию, количество активного вещества, содержащегося в ТТС, не является значимым показателем дозы. Вот почему для ТТС доза или сила дозы обычно характеризуется средней скоростью высвобождения, которая более точно описывает количество активного вещества, доставленного субъекту с течением времени.[0054] In the context of the present invention, the parameter "average release rate" refers to the average release rate, expressed in μg/h, in mg/h, in μg/24 h, in mg/24 h, in μg/day, or in mg/ days during the period of application (for example, from 1 to 7 days), during which the active agent is released through the skin of a person into the systemic circulation, and is based on the AUC value obtained for the indicated period of application in a clinical study. The average release rate is a parameter used to determine the dose or effectiveness of TTS. Since, for example, in contrast to intravenous or oral administration and (as also described above) TTS usually contains more active substance in the system than actually enters the skin and systemic circulation, the amount of active substance contained in TTS is not a significant dose indicator. This is why, for TTS, the dose or dose strength is usually characterized by the average release rate, which more accurately describes the amount of active substance delivered to the subject over time.
[0055] В контексте настоящего изобретения термин «длительный период времени» относится к периоду, составляющему по меньшей мере или приблизительно 24 часа, по меньшей мере или приблизительно 48 часов, по меньшей мере или приблизительно 84 часа, по меньшей мере или приблизительно 168 часов, по меньшей мере или приблизительно 1 день, по меньшей мере или приблизительно 3,5 дня или по меньшей мере или приблизительно 7 дней, или к периоду от приблизительно 24 часов до приблизительно 168 часов или от 1 до 7 дней, или приблизительно от 24 часов до приблизительно 84 часов, или от 1 до 3,5 дня.[0055] In the context of the present invention, the term "long period of time" refers to a period of at least or about 24 hours, at least or about 48 hours, at least or about 84 hours, at least or about 168 hours, at least or about 1 day, at least or about 3.5 days, or at least or about 7 days, or from about 24 hours to about 168 hours, or from 1 to 7 days, or from about 24 hours to approximately 84 hours, or 1 to 3.5 days.
[0056] Для непрерывного лечения лекарственным средством частоту введения лекарственного средства предпочтительно сохраняют достаточно высокой, чтобы поддерживать терапевтически эффективную концентрацию в плазме крови. Другими словами, интервал между двумя введениями лекарственной формы, также называемый интервалом введения, необходимо подбирать соответствующим образом. В контексте настоящего изобретения термин «интервал введения» относится к периоду времени между двумя последовательными введениями ТТС, то есть к интервалу между двумя последовательными моментами времени применения ТТС на коже пациента. После накладывания ТТС обычно сохраняется на коже пациента в течение всего интервала введения и удаляется только в конце интервала введения, когда на кожу накладывают новую ТТС. Например, если интервал введения составляет 168 часов или 7 дней, ТТС накладывают на кожу пациента и не снимают в течение 168 часов или 7 дней. Через 168 часов или 7 дней ТТС снимают с кожи и накладывают новую ТТС. Таким образом, при интервале введения 168 часов или 7 дней, возможен режим замены ТТС один раз в неделю примерно в одно и то же время суток.[0056] For continuous drug treatment, the frequency of drug administration is preferably kept high enough to maintain a therapeutically effective plasma concentration. In other words, the interval between two administrations of the dosage form, also referred to as the administration interval, must be selected accordingly. In the context of the present invention, the term "interval of administration" refers to the period of time between two consecutive injections of TTS, that is, the interval between two consecutive time points of application of TTS on the patient's skin. Once applied, the TTS is usually retained on the patient's skin for the duration of the administration interval and is removed only at the end of the administration interval when a new TTS is applied to the skin. For example, if the administration interval is 168 hours or 7 days, TTC is applied to the patient's skin and not removed for 168 hours or 7 days. After 168 hours or 7 days, the TTS is removed from the skin and a new TTS is applied. Thus, with an administration interval of 168 hours or 7 days, a TTC replacement regimen is possible once a week at about the same time of day.
[0057] В контексте настоящего изобретения термин «комнатная температура» относится к неизмененной температуре, обнаруживаемой в помещении в лаборатории, где проводятся эксперименты, и обычно находится в пределах 15 до 35°С, предпочтительно от приблизительно 18 до 25°С.[0057] In the context of the present invention, the term "room temperature" refers to the unchanged temperature found in the room in the laboratory where experiments are performed, and is usually in the range of 15 to 35°C, preferably from about 18 to 25°C.
[0058] В контексте настоящего изобретения термин «пациент» относится к субъекту, у которого проявилось клиническое проявление конкретного симптома или симптомов, предполагающих необходимость лечения, которого лечат превентивно или профилактически от патологического состояния, или у которого диагностировали состояние, подлежащее лечению.[0058] In the context of the present invention, the term "patient" refers to a subject who has manifested a clinical manifestation of a particular symptom or symptoms suggesting the need for treatment, who is treated preventively or prophylactically for a pathological condition, or who has been diagnosed with a condition to be treated.
[0059] В контексте настоящего изобретения термин «фармакокинетические параметры» относится к параметрам, описывающим кривую плазмы крови, например Cmax, Ct и AUCt1-t2, полученным в клиническом исследовании, например при однократном, многократном или устойчивом введении активного агента с помощью ТТС, например ТТС азенапина здоровым людям, участвующим в исследовании. Фармакокинетические параметры отдельных субъектов суммируются с использованием арифметических и геометрических средних значений, например среднего значения Cmax, среднего значения AUCt и среднего значения AUCINF, а также с использованием дополнительных статистических показателей, таких как соответствующие стандартные отклонения и стандартные ошибки, минимальное значение, максимальное значение и среднее значение при ранжировании списка значений (медиана). В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, например Cmax, Ct и AUCt1-t2 относятся к средним арифметическим или геометрическим значениям и предпочтительно относятся к средним геометрическим значениям. Нельзя исключить, что абсолютные средние значения, полученные для определенного ТТС в клиническом исследовании, могут в определенной степени варьироваться в разных исследованиях. Для возможности сравнения абсолютных средних значений между исследованиями в будущем в качестве внутреннего стандарта может быть использован эталонный состав, например любого препарата по изобретению. Сравнение AUC для каждой единицы площади высвобождения соответствующего эталонного продукта в более раннем и последующем исследовании можно использовать для получения поправочного коэффициента, учитывающего различия между исследованиями.[0059] In the context of the present invention, the term "pharmacokinetic parameters" refers to parameters describing the blood plasma curve, for example C max , C t and AUC t1-t2 obtained in a clinical study, for example, with single, multiple or sustained administration of the active agent using TTS, such as TTS of asenapine to healthy people participating in the study. Pharmacokinetic parameters of individual subjects are summarized using arithmetic and geometric means, e.g., mean C max , mean AUC t , and mean AUC INF , and using additional statistics such as corresponding standard deviations and standard errors, minimum value, maximum value and mean when ranking a list of values (median). In the context of the present invention, pharmacokinetic parameters, for example C max , C t and AUC t1-t2 refer to arithmetic or geometric mean values, and preferably refer to geometric mean values. It cannot be ruled out that the absolute mean values obtained for a particular TTC in a clinical study may vary to a certain extent between studies. In order to be able to compare absolute averages between studies in the future, a reference composition, for example any preparation according to the invention, can be used as an internal standard. Comparison of the AUC for each release area unit of the respective reference product in the earlier and subsequent study can be used to derive a correction factor to account for differences between studies.
[0060] Клинические исследования по настоящему изобретению относятся к исследованиям, проведенным в полном соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (ICH) и всеми применимыми местными требованиями надлежащей клинической практики (НКП) и нормативными требованиями.[0060] Clinical studies of the present invention refers to studies conducted in full compliance with the recommendations of the International Conference on the Harmonization of Clinical Trials (ICH) and all applicable local requirements for good clinical practice (GCP) and regulatory requirements.
[0061] В контексте настоящего изобретения термин «здоровый человек, участвующий в исследовании» относится к участникам мужского и женского пола с массой тела от 55 кг до 100 кг и индексом массы тела (ИМТ) от 18 до 29 и нормальными физиологическими параметрами, такими как артериальное давление и т.п. Здоровые люди, участвующие в исследовании, для целей настоящего изобретения отбираются в соответствии с критериями включения и не включения, которые основаны на рекомендациях ICH.[0061] In the context of the present invention, the term "healthy subject participating in the study" refers to male and female participants with a body weight of 55 kg to 100 kg and a body mass index (BMI) of 18 to 29 and normal physiological parameters, such as blood pressure, etc. Healthy people participating in the study, for the purposes of the present invention are selected in accordance with the inclusion and exclusion criteria, which are based on the recommendations of the ICH.
[0062] В контексте настоящего изобретения термин «выборка субъектов» относится к по меньшей мере десяти здоровым людям, участвующим в исследовании.[0062] In the context of the present invention, the term "sample of subjects" refers to at least ten healthy people participating in the study.
[0063] В контексте настоящего изобретения термин «геометрическое среднее значение» относится к среднему значению логарифмически преобразованных данных, которые были преобразованы обратно в исходный масштаб.[0063] In the context of the present invention, the term "geometric mean" refers to the mean of log-transformed data that has been converted back to the original scale.
[0064] В контексте настоящего изобретения термин «арифметическое среднее значение» относится к сумме значений из всех наблюдений, разделенной на общее количество наблюдений.[0064] In the context of the present invention, the term "arithmetic mean" refers to the sum of values from all observations divided by the total number of observations.
[0065] В контексте настоящего изобретения параметр «AUC» соответствует площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Значение AUC пропорционально общему количеству активного агента, абсорбированного в кровоток и, следовательно, является показателем биодоступности.[0065] In the context of the present invention, the parameter "AUC" corresponds to the area under the plasma concentration versus time curve. The AUC value is proportional to the total amount of the active agent absorbed into the bloodstream and is therefore an indicator of bioavailability.
[0066] В контексте настоящего изобретения параметр «AUCt1-t2» указывают в (нг/мл)⋅ч, и он относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от часа t1 до t2 и рассчитывается методом линейных трапеций.[0066] In the context of the present invention, the parameter “AUC t1-t2 ” is indicated in (ng/mL)⋅h, and it refers to the area under the plasma concentration-time curve from hour t1 to t2 and is calculated using the linear trapezoid method.
[0067] В контексте настоящего изобретения параметр «Cmax» указывают в (нг/мл), и он относится к максимальной наблюдаемой концентрации активного агента в плазме крови.[0067] In the context of the present invention, the "C max " parameter is indicated in (ng/ml) and refers to the maximum observed plasma concentration of the active agent.
[0068] В контексте настоящего изобретения параметр «Ct» указывают в (нг/мл), и он относится к концентрации активного агента в плазме крови, наблюдаемой в час t.[0068] In the context of the present invention, the parameter "C t " is indicated in (ng/ml) and refers to the plasma concentration of the active agent observed at hour t.
[0069] В контексте настоящего изобретения параметр «tmax» указывают в ч, и он относится к моменту времени, в которое достигается показатель Cmax. Другими словами, tmax - это момент времени максимальной наблюдаемой концентрации в плазме.[0069] In the context of the present invention, the parameter "t max " is indicated in hours, and it refers to the point in time at which C max is reached. In other words, t max is the point in time of the maximum observed plasma concentration.
[0070] В контексте настоящего изобретения параметр «tlag» указывают в ч, и он относится к задержке между временем введения (в случае ТТС ко времени, когда ТТС впервые накладывают на кожу, т.е. t = 0) и временем появления измеримой концентрации в плазме крови. Показатель tlag можно рассчитать приблизительно как среднее арифметическое значение первого момента времени, когда получена измеряемая (т.е. ненулевая) концентрация активного агента в плазме крови или когда она представлена медианным значением.[0070] In the context of the present invention, the parameter “t lag ” is indicated in hours, and it refers to the delay between the time of administration (in the case of TTS, by the time when TTS is first applied to the skin, i.e. t = 0) and the time of appearance of a measurable plasma concentrations. The t lag can be calculated approximately as the arithmetic mean of the first point in time when a measurable (ie non-zero) plasma concentration of the active agent is obtained or when it is represented by the median value.
[0071] В контексте настоящего изобретения термин «средняя концентрация в плазме крови» указывают в (нг/мл), и он представляет собой среднее значение отдельных концентраций активного агента, например азенапина, в плазме в каждый момент времени.[0071] In the context of the present invention, the term "mean plasma concentration" is indicated in (ng/mL) and is the mean of individual plasma concentrations of the active agent, eg, asenapine, at each time point.
[0072] В контексте настоящего изобретения термин «композиция для покрытия» относится к композиции, содержащей все компоненты матричного слоя в растворителе, которую можно нанести на защитный слой или удаляемую защитную подложку с получением после высушивания матричного слоя.[0072] In the context of the present invention, the term "coating composition" refers to a composition containing all the components of the matrix layer in a solvent, which can be applied to a protective layer or a removable protective substrate to obtain, after drying, the matrix layer.
[0073] В контексте настоящего изобретения термин «растворять» относится к процессу получения раствора, который является прозрачным и не содержит никаких частиц, видимых невооруженным глазом.[0073] In the context of the present invention, the term "dissolve" refers to the process of obtaining a solution that is transparent and does not contain any particles visible to the naked eye.
[0074] В контексте настоящего изобретения термин «растворитель» относится к любому жидкому веществу, которое предпочтительно представляет собой летучую органическую жидкость, такую как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, метиленхлорид, гексан, н-гептан, гептаны, толуол и их смеси.[0074] In the context of the present invention, the term "solvent" refers to any liquid substance, which is preferably a volatile organic liquid, such as methanol, ethanol, isopropanol, acetone, ethyl acetate, methylene chloride, hexane, n-heptane, heptanes, toluene and their mixtures.
[0075] В контексте настоящего изобретения, если не указано иное, термин «приблизительно» относится к количеству, которое составляет ±10% от раскрытого количества. В некоторых вариантах осуществления термин «приблизительно» относится к количеству, которое составляет ±5% от раскрытого количества. В некоторых вариантах осуществления термин «приблизительно» относится к количеству, которое составляет ±2% от раскрытого количества.[0075] In the context of the present invention, unless otherwise indicated, the term "approximately" refers to an amount that is ±10% of the disclosed amount. In some embodiments, the term "about" refers to an amount that is ±5% of the disclosed amount. In some embodiments, the term "about" refers to an amount that is ±2% of the disclosed amount.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВBRIEF DESCRIPTION OF GRAPHICS
[0076] На Фиг. 1a показана скорость проникновения азенапина через кожу из ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 1a-1c, для периода от 0 до 72 часов.[0076] In FIG. 1a shows the rate of penetration of asenapine through the skin from TTC obtained in accordance with reference examples 1a-1c for a period of 0 to 72 hours.
[0077] На Фиг. 1b показано использование азенапина из ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 1а-1с через 72 часа.[0077] In FIG. 1b shows the use of asenapine from TTS prepared according to Reference Examples 1a-1c after 72 hours.
[0078] На Фиг. 2а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и относительной влажности (OB) 60% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером 2а и справочными примерами 2с и 2d.[0078] In FIG. 2a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25° C. and 60% relative humidity (OB) over a period of 0 to 12 months for a TTC prepared according to example 2a and reference examples 2c and 2d.
[0079] На Фиг. 2b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером 2а и справочными примерами 2с и 2d.[0079] In FIG. 2b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 40°C and OB 75% over a period of 0 to 6 months for TTS prepared in accordance with example 2a and reference examples 2c and 2d.
[0080] На Фиг. 3а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% в течение периода от 0 до 3 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером За, и в течение периода от 0 до 2 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 3b и 3 с.[0080] In FIG. 3a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25°C and
[0081] На Фиг. 3b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 3 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером 3а, и в течение периода от 0 до 2 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 3b и 3 с.[0081] In FIG. 3b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 40° C. and OB 75% over a period of 0 to 3 months for TTC prepared in accordance with example 3a, and within a period of 0 to 2 months for the TTS obtained in accordance with reference examples 3b and 3c.
[0082] На Фиг. 3 с изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 5°С через 4,5 месяца для ТТС, полученной в соответствии с примером 2а, через 4 месяца для ТТС, полученной в соответствии с примером 2b, и через 2 месяца для ТТС, полученной в соответствии с примерами 3d и 3е.[0082] In FIG. 3c shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 5° C. after 4.5 months for TTC prepared in accordance with example 2a, after 4 months for TTC prepared in accordance with example 2b, and after 2 months for the TTC obtained in accordance with examples 3d and 3e.
[0083] На Фиг. 4а показана скорость проникновения азенапина через кожу из ТТС, полученной в соответствии с примерами 4а и 4b, а также в соответствии со справочным примером 1 с для периода от 0 до 72 часов.[0083] In FIG. 4a shows the skin penetration rate of asenapine from TTS prepared according to Examples 4a and 4b and also according to Reference Example 1c for a period of 0 to 72 hours.
[0084] На Фиг. 4b показано использование азенапина из ТТС, полученной в соответствии с примерами 4а и 4b, а также в соответствии со справочным примером 1 с через 72 часа.[0084] In FIG. 4b shows the use of asenapine from TTC prepared in accordance with examples 4a and 4b and also in accordance with reference example 1c after 72 hours.
[0085] На Фиг. 5а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40 °С и OB 75% через 2,5 месяца для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 5а, 5b и 5с.[0085] In FIG. 5a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 40°C and OB 75% after 2.5 months for TTS prepared according to reference examples 5a, 5b and 5c .
[0086] На Фиг. 5b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% через 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 5а и 5с. [0086] In FIG. 5b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a 12 month storage stability test at 25° C. and 60% OB for TTC prepared according to Reference Examples 5a and 5c.
[0087] На Фиг. 6а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% через 2,5 месяца для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 6а, 6b, 6с и 6d.[0087] In FIG. 6a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 40° C. and OB 75% after 2.5 months for TTC prepared according to reference examples 6a, 6b, 6c and 6d.
[0088] На Фиг. 6b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% через 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 6а, 6с и 6d.[0088] In FIG. 6b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a 12 month storage stability test at 25° C. and 60% OB for TTC prepared according to reference examples 6a, 6c and 6d.
[0089] На Фиг. 7а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% через 2,5 месяца для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 7а, 7b, 7с и 7d.[0089] In FIG. 7a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 40°C and OB 75% after 2.5 months for TTC prepared according to reference examples 7a, 7b, 7c and 7d.
[0090] На Фиг. 7b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в анализе композиций для покрытий (до нанесения), полученных в соответствии со справочными примерами 6а, 7а, 7b, 7с и 7d.[0090] In FIG. 7b depicts the sum of all related substances (ie possible degradation products) found in the analysis of coating compositions (pre-application) prepared in accordance with reference examples 6a, 7a, 7b, 7c and 7d.
[0091] На Фиг. 8а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% через 2,5 месяца для ТТС, полученной в соответствии с примерами 8а, 8b, 8 с, 8d и 8е.[0091] In FIG. 8a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 40°C and OB 75% after 2.5 months for TTC prepared according to examples 8a, 8b, 8c , 8d and 8e.
[0092] На Фиг. 8b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% через 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 8а, 8b, 8 с, 8d и 8е.[0092] In FIG. 8b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 25°C and
[0093] На Фиг. 9а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 9b и 9 с.[0093] In FIG. 9a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25°C and
[0094] На Фиг. 9b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 30°С и OB 75% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 9а, 9b и 9с.[0094] In FIG. 9b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 30°C and OB 75% over a period of 0 to 12 months for TTS prepared according to examples 9a, 9b and 9s.
[0095] На Фиг. 9 с изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 9b и 9с.[0095] In FIG. 9c shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 40°C and OB 75% over a period of 0 to 6 months for TTC prepared in accordance with reference example 2d and examples 9a, 9b and 9c.
[0096] На Фиг. 9d изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 9d и 9е.[0096] In FIG. 9d shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25°C and 60% OB over a period of 0 to 12 months for TTC prepared according to reference example 2d and examples 9a, 9d and 9e.
[0097] На Фиг. 9е изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 30°С и OB 75% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 9а, 9d и 9е.[0097] In FIG. 9e shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 30° C. and OB 75% over a period of 0 to 12 months for TTC prepared in accordance with examples 9a, 9d and 9e.
[0098] На Фиг. 9f изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 9d и 9е.[0098] In FIG. 9f shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 40°C and OB 75% over a period of 0 to 6 months for TTC prepared according to reference example 2d and examples 9a, 9d and 9e.
[0099] На Фиг. 10а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB В 60% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а и 10а, и в течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером 10b.[0099] In FIG. 10a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25°C and
[0100] На Фиг. 10b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 30°С и OB 75% в течение периода от 0 до 12 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 9а и 10а, ив течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примером 10b.[0100] In FIG. 10b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 30° C. and OB 75% over a period of 0 to 12 months for TTC prepared according to examples 9a and 10a , and within a period of 0 to 6 months for the TTC obtained in accordance with example 10b.
[0101] На Фиг. 10с изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 10а и 10b.[0101] In FIG. 10c shows the sum of all related substances (i.e., possible degradation products) found in a storage stability test at 40°C and 75% OB over a period of 0 to 6 months for TTC prepared according to reference example 2d and examples 9a, 10a and 10b.
[0102] На Фиг. 11а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% на исходном уровне и через 1 месяц для ТТС, полученной в соответствии с примером На и справочными примерами 11 с и 11d.[0102] In FIG. 11a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in the storage stability test at 40°C and OB 75% at baseline and after 1 month for TTC prepared according to example Ha and reference examples 11c and 11d.
[0103] На Фиг. 11b показано количество основания азенапина, обнаруженного в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% на исходном уровне и через 1 месяц для ТТС, полученной в соответствии с примером 11а и справочными примерами 11c и 11d.[0103] In FIG. 11b shows the amount of asenapine base found in a storage stability test at 40° C. and 75% OB at baseline and 1 month later for TTC prepared according to Example 11a and Reference Examples 11c and 11d.
[0104] На Фиг. 11 с показана скорость проникновения азенапина через кожу из ТТС, полученной в соответствии с примером 11а и справочными примерами 11с и 11d для периода от 0 до 96 часов.[0104] In FIG. 11c shows the rate of penetration of asenapine through the skin from TTS obtained in accordance with example 11a and reference examples 11c and 11d for a period of 0 to 96 hours.
[0105] На Фиг. 11d показано использование азенапина из ТТС, полученной в соответствии с примером 11a и справочными примерами 11с и 11d через 72 часа.[0105] In FIG. 11d shows the use of asenapine from TTC prepared according to example 11a and reference examples 11c and 11d after 72 hours.
[0106] На Фиг. 11e-11g показаны изображения ТТС, полученных в соответствии с примером 11a (Фиг. 11е), справочным примером 11с (Фиг. 11f) и справочным примером 11d (Фиг. 11g).[0106] In FIG. 11e-11g show TTS images obtained according to example 11a (FIG. 11e), reference example 11c (FIG. 11f), and reference example 11d (FIG. 11g).
[0107] На Фиг. 12а изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 25°С и OB 60% в течение периода от 0 до 9 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d, и в течение периода от 0 до 6 месяцев для примеров 12а, 12b и 12с.[0107] In FIG. 12a shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 25°C and
[0108] На Фиг. 12b изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 30°С и OB В 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для примеров 12а, 12b и 12 с.[0108] In FIG. 12b shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 30° C. and OB B 75% over a period of 0 to 6 months for examples 12a, 12b and 12c.
[0109] На Фиг. 12с изображена сумма всех родственных веществ (т.е. возможных продуктов разложения), обнаруженных в испытании на стабильность при хранении при 40°С и OB 75% в течение периода от 0 до 6 месяцев для справочного примера 2d и примеров 12а, 12b и 12с.[0109] In FIG. 12c shows the sum of all related substances (i.e. possible degradation products) found in a storage stability test at 40°C and 75% OB over a period of 0 to 6 months for reference example 2d and examples 12a, 12b and 12c .
[0110] На Фиг. 12d показано количество основания азенапина, обнаруженного в испытании на стабильность при хранении при 25°С и 60% OB на исходном уровне и через 3 месяца для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 12а, 12b и 12с, через 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 9а, 12а, 12b и 12с, и через 9 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примером 9а.[0110] In FIG. 12d shows the amount of asenapine base found in the storage stability test at 25° C. and 60% OB at baseline and after 3 months for TTC prepared according to reference example 2d and examples 9a, 12a, 12b and 12c, after 6 months for the TTS obtained in accordance with examples 9a, 12a, 12b and 12c, and after 9 months for the TTS obtained in accordance with reference example 2d and example 9a.
[0111] На Фиг. 12е показано количество основания азенапина, обнаруженного в испытании на стабильность при хранении при 30°С и 75% OB на исходном уровне, через 3 месяца и 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии с примерами 9а, 12а, 12b и 12с.[0111] In FIG. 12e shows the amount of asenapine base found in the storage stability test at 30°C and 75% OB at baseline, at 3 months and 6 months for TTC prepared according to examples 9a, 12a, 12b and 12c.
[0112] На Фиг. 12f показано количество основания азенапина, обнаруженного в испытании на стабильность при хранении при 40°С и 75% OB на исходном уровне, через 3 месяца и 6 месяцев для ТТС, полученной в соответствии со справочным примером 2d и примерами 9а, 12а, 12b и 12с.[0112] In FIG. 12f shows the amount of asenapine base found in the storage stability test at 40° C. and 75% OB at baseline, at 3 months and 6 months for TTC prepared according to reference example 2d and examples 9a, 12a, 12b and 12c .
[0113] На Фиг. 13а показана концентрация азенапина в плазме крови (арифметические средние значения со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), полученная в клиническом исследовании in vivo для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 2 с и 2d для периода от 0 до 168 часов.[0113] In FIG. 13a shows the plasma concentration of asenapine (arithmetic means with standard deviation as error bars) obtained in an in vivo clinical study for TTC obtained according to reference examples 2c and 2d for a period of 0 to 168 hours.
[0114] На Фиг. 13b показана концентрация азенапина в плазме крови (арифметические средние значения со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), определенная в клиническом исследовании in vivo для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 2с и 2d для периода от 0 до 84 часов.[0114] In FIG. 13b shows the plasma concentration of asenapine (arithmetic means with standard deviation in the form of error bars) determined in an in vivo clinical study for TTS obtained in accordance with reference examples 2c and 2d for a period of 0 to 84 hours.
[0115] На Фиг. 13с показана концентрация азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние значения со средним геометрическим, умноженным на / разделенным на геометрическое стандартное отклонение в виде планок погрешностей), определенная в клиническом исследовании in vivo для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 2с и 2d для периода от 0 до 168 часов.[0115] In FIG. 13c shows plasma concentrations of asenapine-glucuronide (geometric means with geometric mean multiplied by/divided by geometric standard deviation as error bars) determined in an in vivo clinical study for TTC obtained according to Reference Examples 2c and 2d for period from 0 to 168 hours.
[0116] На Фиг. 13d показана концентрация азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние значения со средним геометрическим, умноженным на / разделенным на геометрическое стандартное отклонение в виде планок погрешностей), определенная в клиническом исследовании in vivo для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 2с и 2d для периода от 0 до 96 часов.[0116] In FIG. 13d shows plasma concentrations of asenapine-glucuronide (geometric means with geometric mean multiplied by/divided by geometric standard deviation as error bars) determined in an in vivo clinical study for TTC obtained according to Reference Examples 2c and 2d for period from 0 to 96 hours.
[0117] На Фиг. 13е показана концентрация N-десметил-азенапина в плазме крови (геометрические средние значения со средним геометрическим, умноженным на / разделенным на геометрическое стандартное отклонение в виде планок погрешностей), определенная в клиническом исследовании in vivo для ТТС, полученной в соответствии со справочными примерами 2 с и 2d для периода от 0 до 108 часов.[0117] In FIG. 13e shows the plasma concentration of N-desmethyl-azenapine (geometric means with geometric mean multiplied by/divided by geometric standard deviation as error bars) determined in an in vivo clinical study for TTC obtained according to Reference Examples 2c and 2d for the period from 0 to 108 hours.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СТРУКТУРА ТТСDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION TTS STRUCTURE
[0118] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального применения азенапина, содержащей структуру самоклеящегося слоя, которая содержит азенапин.[0118] The present invention relates to a transdermal therapeutic system for the transdermal administration of asenapine, comprising a self-adhesive layer structure that contains asenapine.
[0119] Структура самоклеящегося слоя включает в себя терапевтически эффективные количества азенапина и содержит А) защитный слой и В) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, содержащей: 1. азенапин, 2. полимер, 3. дополнительный полимер и 4. α-токоферол и аскорбилпальмитат в качестве стабилизаторов.[0119] The structure of the self-adhesive layer includes therapeutically effective amounts of asenapine and contains A) a protective layer and B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition containing: 1. asenapine, 2. polymer, 3. additional polymer and 4 α-tocopherol and ascorbyl palmitate as stabilizers.
[0120] Таким образом, трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина включает в себя структуру самоклеящегося слоя, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная структура самоклеящегося слоя содержит:[0120] Thus, a transdermal therapeutic system for transdermal administration of asenapine includes a self-adhesive layer structure containing a therapeutically effective amount of asenapine, said self-adhesive layer structure comprising:
A) защитный слой;A) protective layer;
B) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, которая содержит:B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition that contains:
1. азенапин;1. asenapine;
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;2. a polymer selected from acrylic polymers;
3. дополнительный полимер; и3. additional polymer; And
4. α-токоферол в количестве от 0,01 до 2% композиции матричного слоя и аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.4. α-tocopherol in an amount of 0.01 to 2% of the matrix layer composition and ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.01% of the matrix layer composition as stabilizers.
[0121] Защитный слой является, в частности, по существу непроницаемым для азенапина.[0121] the Protective layer is, in particular, essentially impermeable to asenapine.
[0122] ТТС по настоящему изобретению может представлять собой ТТС матричного типа или ТТС резервуарного типа, и предпочтительно представляет собой ТТС матричного типа.[0122] The TTC of the present invention may be a matrix-type TTC or a reservoir-type TTC, and is preferably a matrix-type TTC.
[0123] В такой ТТС матричного типа в азенапин-содержащий матричный слой включен азенапин, предпочтительно терапевтически эффективное количество азенапина. Структура самоклеящегося слоя в такой ТТС матричного типа может включать в себя один или более дополнительных слоев, таких как слой контакта с кожей. В такой дополнительный слой может быть включен или может не быть включен активный агент. Как указано выше, слой контакта с кожей после уравновешивания может содержать азенапин, даже если он изготовлен как слой, не содержащий активного агента, и затем он может также рассматриваться как (дополнительный) матричный слой. Дополнительный слой и азенапин-содержащий матричный слой могут содержать одинаковый полимер или разные полимеры. Любой из азенапин-содержащего матричного слоя и дополнительного(-ых) слоя (слоев) могут непосредственно контактировать друг с другом или могут быть разделены мембраной, такой как мембрана, регулирующая скорость. Если азенапин-содержащий слой получают наслаиванием двух азенапин-содержащих матричных слоев, которые имеют по существу одинаковый состав, полученный двойной слой следует рассматривать как один матричный слой.[0123] In such a matrix-type TTS, an asenapine, preferably a therapeutically effective amount of asenapine, is included in the asenapine-containing matrix layer. The structure of the self-adhesive layer in such a matrix-type TTS may include one or more additional layers, such as a skin contact layer. Such an additional layer may or may not include an active agent. As stated above, the skin contact layer after equilibration may contain asenapine, even if it is made as a layer without active agent, and then it can also be considered as an (additional) matrix layer. The additional layer and the asenapine-containing matrix layer may contain the same polymer or different polymers. Any of the asenapine-containing matrix layer and the additional layer(s) may be in direct contact with each other or may be separated by a membrane, such as a rate control membrane. If an asenapine-containing layer is obtained by layering two asenapine-containing matrix layers that have essentially the same composition, the resulting double layer should be considered as one matrix layer.
[0124] В некоторых вариантах осуществления структура самоклеящегося слоя содержит дополнительный резервуарный слой, расположенный между защитным слоем и матричным слоем, и дополнительную регулирующую скорость мембрану, расположенную между дополнительным резервуарным слоем и матричным слоем.[0124] In some embodiments, the self-adhesive layer structure comprises an additional reservoir layer located between the backing layer and the matrix layer, and an additional rate control membrane located between the additional reservoir layer and the matrix layer.
[0125] В конкретных вариантах осуществления структура самоклеящегося слоя по изобретению содержит дополнительный слой контакта с кожей. Дополнительный слой контакта с кожей является самоклеящимся и обеспечивает адгезию между структурой самоклеящегося слоя и кожей пациента во время применения.[0125] In specific embodiments, the self-adhesive layer structure of the invention comprises an additional skin contact layer. The additional skin contact layer is self-adhesive and provides adhesion between the structure of the self-adhesive layer and the patient's skin during application.
[0126] В таких вариантах осуществления структура самоклеящегося слоя может содержать или может не содержать мембрану, расположенную между матричным слоем и дополнительным слоем контакта с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость.[0126] In such embodiments, the self-adhesive layer structure may or may not include a membrane located between the matrix layer and the additional skin contact layer, the membrane preferably being a rate control membrane.
[0127] В другом варианте осуществления структура самоклеящегося слоя по изобретению не содержит дополнительный слой контакта с кожей. Достаточная адгезия между структурой самоклеящегося слоя и кожей пациента во время применения затем обеспечивается другими способами, например, азенапин-содержащим матричным слоем и/или адгезивным слоем.[0127] In another embodiment, the self-adhesive layer structure of the invention does not include an additional skin contact layer. Sufficient adhesion between the self-adhesive layer structure and the patient's skin during application is then ensured by other means, for example, an asenapine-containing matrix layer and/or an adhesive layer.
[0128] Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления изобретения ТТС может дополнительно содержать адгезивное покрытие или не содержит адгезивного покрытия, и предпочтительно не содержит адгезивного покрытия. Это адгезивное покрытие, в частности, по размеру больше, чем структура азенапин-содержащего самоклеящегося слоя, и прикрепляется к нему для улучшения адгезионных свойств всей трансдермальной терапевтической системы. Указанное адгезивное покрытие также содержит защитный слой. Площадь указанного адгезивного покрытия увеличивает общий размер ТТС, но не увеличивает площадь высвобождения. Адгезивное покрытие содержит самоклеящийся полимер или смесь самоклеящихся полимеров, выбранных из группы, состоящей из акриловых полимеров, полиизобутиленов, сополимеров стирола, изопрена и стирола, полисилоксанов и их смесей, которые могут быть идентичными или отличаться от любого полимера или полимерной смеси, входящих в состав структуры самоклеящегося слоя, содержащего активный агент.[0128] Thus, according to certain embodiments of the invention, the TTC may additionally contain an adhesive coating or does not contain an adhesive coating, and preferably does not contain an adhesive coating. This adhesive coating, in particular, is larger than the structure of the asenapine-containing self-adhesive layer, and is attached to it to improve the adhesive properties of the entire transdermal therapeutic system. Said adhesive coating also contains a protective layer. The area of said adhesive coating increases the overall size of the TTS, but does not increase the release area. The adhesive coating contains a self-adhesive polymer or a mixture of self-adhesive polymers selected from the group consisting of acrylic polymers, polyisobutylenes, copolymers of styrene, isoprene and styrene, polysiloxanes and mixtures thereof, which may be identical or different from any polymer or polymer mixture that is part of the structure self-adhesive layer containing the active agent.
[0129] Структура самоклеящегося слоя по изобретению обычно расположена на отделяемом защитном слое (удаляемой защитной подложке), с которого ее снимают непосредственно перед нанесением на поверхность кожи пациента. Таким образом, ТТС может дополнительно содержать удаляемую защитную подложку. Защищенную таким образом ТТС обычно хранят в герметичном пакетике. Упаковка может быть с функцией защиты от детей и/или легкой в обращении для пожилых людей.[0129] The structure of the self-adhesive layer according to the invention is usually located on a detachable protective layer (removable protective substrate), from which it is removed immediately before application to the patient's skin surface. Thus, the TTC may further comprise a removable protective substrate. Protected in this way, the TTS is usually stored in a sealed bag. The packaging may be child resistant and/or easy to handle for the elderly.
МАТРИЧНЫЙ СЛОЙ И КОМПОЗИЦИЯ МАТРИЧНОГО СЛОЯMATRIX LAYER AND MATRIX LAYER COMPOSITION
[0130] Как более подробно описано выше, ТТС по настоящему изобретению содержит структуру самоклеящегося слоя, который включает в себя азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя.[0130] As described in more detail above, the TTS of the present invention comprises a self-adhesive layer structure that includes an asenapine-containing matrix layer consisting of a matrix layer composition.
[0131] Композиция матричного слоя содержит:[0131] The composition of the matrix layer contains:
1. азенапин;1. asenapine;
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;2. a polymer selected from acrylic polymers;
3. дополнительный полимер; и3. additional polymer; And
4. α-токоферол в количестве от 0,01 до 2% композиции матричного слоя и аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.4. α-tocopherol in an amount of 0.01 to 2% of the matrix layer composition and ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.01% of the matrix layer composition as stabilizers.
[0132] В конкретном варианте осуществления изобретения композиция матричного слоя содержит азенапин и полимер, выбранный из акриловых полимеров, при этом трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2.[0132] In a specific embodiment of the invention, the composition of the matrix layer contains asenapine and a polymer selected from acrylic polymers, while the transdermal therapeutic system has a release area from 5 to 100 cm 2 .
[0133] В некоторых вариантах осуществления изобретения площадь высвобождения находится в диапазоне от 5 до 100 см2, предпочтительно от 5 до 80 см2 и более предпочтительно от 10 до 50 см2 или от 50 до 80 см2, от 10 до 40 см2, или от 10 до 30 см2, или от 55 до 65 см2, т.е. трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2, предпочтительно от 5 до 80 см2 и более предпочтительно от 10 до 50 см2 или от 50 до 80 см2, от 10 до 40 см2, или от 10 до 30 см2, или от 55 до 65 см2.[0133] In some embodiments, the release area is in the range of 5 to 100 cm 2 , preferably 5 to 80
[0134] В некоторых вариантах осуществления изобретения масса матричного слоя на единицу площади находится в диапазоне 90-230 г/м2, предпочтительно 110-210 г/м2 и наиболее предпочтительно 120-170 г/м2.[0134] In some embodiments of the invention, the mass of the matrix layer per unit area is in the range of 90-230 g/m 2 , preferably 110-210 g/m 2 and most preferably 120-170 g/m 2 .
[0135] Не желая ограничиваться какой-либо теорией, считается, что хорошее проникновение через кожу in vitro достигается, среди прочего, за счет количества азенапина, содержащегося в ТТС, которым можно управлять в двух направлениях, регулируя концентрацию и/или массу на единицу площади азенапин-содержащих слоев, таких как матричный слой.[0135] Without wishing to be bound by any theory, it is believed that good skin penetration in vitro is achieved, among other things, due to the amount of asenapine contained in TTC, which can be controlled in two directions by adjusting the concentration and / or mass per unit area asenapine-containing layers, such as a matrix layer.
[0136] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0,70 мг/см2, предпочтительно по меньшей мере 0,80 мг/см2, более предпочтительно по меньшей мере 0,82 мг/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,83 мг/см2 азенапина на единицу площади высвобождения. В некоторых дополнительных вариантах осуществления изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0,90 мг/см2, по меньшей мере 1,00 мг/см2, по меньшей мере 1,2 мг/см2, по меньшей мере 1,5 мг/см2 или по меньшей мере 2,0 мг/см2 азенапина на единицу площади высвобождения.[0136] Thus, in some embodiments, the transdermal therapeutic system contains at least 0.70 mg/cm 2 , preferably at least 0.80 mg/cm 2 , more preferably at least 0.82 mg/cm 2 and most preferably at least 0.83 mg/cm 2 of asenapine per unit release area. In some additional embodiments, the transdermal therapeutic system contains at least 0.90 mg/cm 2 , at least 1.00 mg/cm 2 , at least 1.2 mg/cm 2 , at least 1.5 mg /cm 2 or at least 2.0 mg/cm 2 of asenapine per unit release area.
[0137] В частности, трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,70 мг/см2 до 4,0 мг/см2, предпочтительно от 0,80 мг/см2 до 3,0 мг/см2, более предпочтительно от 0,82 мг/см2 до 2,0 мг/см2 и наиболее предпочтительно от 0,83 мг/см2 до 1,7 мг/см2 азенапина.[0137] In particular, the transdermal therapeutic system contains from 0.70 mg/cm 2 to 4.0 mg/cm 2 , preferably from 0.80 mg/cm 2 to 3.0 mg/cm 2 , more preferably from 0, 82 mg/cm 2 to 2.0 mg/cm 2 and most preferably 0.83 mg/cm 2 to 1.7 mg/cm 2 of asenapine.
[0138] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция матричного слоя представляет собой чувствительную к давлению адгезивную композицию. Композиция матричного слоя может содержать второй полимер или может содержать два или более дополнительных полимеров.[0138] In some embodiments of the invention, the composition of the matrix layer is a pressure-sensitive adhesive composition. The matrix layer composition may contain a second polymer or may contain two or more additional polymers.
[0139] Согласно определенным вариантам осуществления изобретения общее содержание полимеров в композиции матричного слоя находится в диапазоне 60-95%, предпочтительно 70-90% и более предпочтительно 75-85% композиции матричного слоя. В любом случае матричный слой включает в себя достаточное количество полимера для обеспечения достаточной когезии.[0139] According to certain embodiments of the invention, the total polymer content of the matrix layer composition is in the range of 60-95%, preferably 70-90%, and more preferably 75-85% of the matrix layer composition. In any case, the matrix layer includes a sufficient amount of polymer to provide sufficient cohesion.
[0140] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления количество азенапина, содержащееся в ТТС, в частности, в матричном слое ТТС, находится в диапазоне 5-100 мг, предпочтительно 10-80 мг и наиболее предпочтительно 15-60 мг.[0140] According to some embodiments, the amount of asenapine contained in the TTC, in particular the matrix layer of the TTC, is in the range of 5-100 mg, preferably 10-80 mg, and most preferably 15-60 mg.
[0141] В некоторых вариантах осуществления трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения 5-100 см2, и количество азенапина, содержащегося в ТТС, находится в диапазоне 5-100 мг.[0141] In some embodiments, the transdermal therapeutic system has a release area of 5-100 cm 2 and the amount of asenapine contained in the TTS is in the range of 5-100 mg.
[0142] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит изопропилпальмитат в количестве 10% композиции матричного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитат в количестве 5-15% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.[0142] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain isopropyl palmitate in an amount of 10% of the matrix layer composition, preferably does not contain isopropyl palmitate in an amount of 5-15% of the matrix layer composition, and most preferably does not contain isopropyl palmitate.
[0143] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит изопропилмиристат в количестве 5% композиции матричного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристат в количестве 1-10% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.[0143] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain isopropyl myristate in an amount of 5% of the matrix layer composition, preferably does not contain isopropyl myristate in an amount of 1-10% of the matrix layer composition, and most preferably does not contain isopropyl myristate.
[0144] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит этилцеллюлозу в количестве 10-20% композиции матричного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозу.[0144] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain ethylcellulose in an amount of 10-20% of the composition of the matrix layer, and preferably does not contain ethylcellulose.
[0145] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит хлористый водород.[0145] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain hydrogen chloride.
[0146] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит ацетат натрия или диацетат натрия. В еще одном варианте осуществления азенапин-содержащий слой не содержит щелочную соль дикарбоновой кислоты. В еще одном варианте осуществления азенапин-содержащий слой не содержит щелочную соль малеиновой кислоты.[0146] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain sodium acetate or sodium diacetate. In yet another embodiment, the asenapine-containing layer does not contain an alkaline dicarboxylic acid salt. In another embodiment, the asenapine-containing layer does not contain an alkaline salt of maleic acid.
[0147] В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция матричного слоя не содержит никаких полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% композиции матричного слоя.[0147] In some embodiments of the invention, the composition of the matrix layer does not contain any polysiloxanes and polyisobutylenes in an amount of more than 50% of the composition of the matrix layer.
[0148] В некоторых вариантах осуществления азенапин-содержащий матричный слой может быть получен путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, при этом в композицию для покрытия не включена хлористоводородная кислота.[0148] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer can be obtained by drying the applied coating composition, while hydrochloric acid is not included in the coating composition.
[0149] В некоторых вариантах осуществления изобретения азенапин-содержащий матричный слой не содержит толуол.[0149] In some embodiments, the asenapine-containing matrix layer does not contain toluene.
[0150] В некоторых вариантах осуществления изобретения, азенапин-содержащий матричный слой может быть получен путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуол.[0150] In some embodiments of the invention, an asenapine-containing matrix layer can be obtained by drying the applied coating composition that does not contain toluene.
АЗЕНАПИНAZENAPINE
[0151] Согласно изобретению, структура самоклеящегося слоя содержит азенапин в терапевтически эффективном количестве, и при этом структура самоклеящегося слоя содержит азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, содержащей азенапин.[0151] According to the invention, the self-adhesive layer structure contains asenapine in a therapeutically effective amount, and while the self-adhesive layer structure contains an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition containing asenapine.
[0152] Хотя в соответствии с настоящим изобретением активный агент может присутствовать в ТТС в протонированной форме или в форме свободного основания, форма свободного основания является предпочтительной.[0152] Although, in accordance with the present invention, the active agent may be present in the TTS in protonated form or in free base form, the free base form is preferred.
[0153] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в композицию матричного слоя включен азенапин в форме свободного основания.[0153] Thus, in some embodiments, free base form of asenapine is included in the matrix layer composition.
[0154] В некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя может быть получена путем включения азенапина в форме свободного основания.[0154] In some embodiments, the implementation of the composition of the matrix layer can be obtained by including asenapine in the form of a free base.
[0155] В частности, по меньшей мере 90 моль %, предпочтительно по меньшей мере 95 моль %, более предпочтительно по меньшей мере 98 моль % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 моль % азенапина в матричном слое присутствует в форме свободного основания.[0155] In particular, at least 90 mol%, preferably at least 95 mol%, more preferably at least 98 mol% and most preferably at least 99 mol% of the asenapine in the matrix layer is present in free base form.
[0156] Азенапин в матричном слое может быть полностью растворен, или композиция матричного слоя может содержать частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.[0156] The asenapine in the matrix layer may be completely dissolved, or the matrix layer composition may contain particles of asenapine, preferably consisting of asenapine free base.
[0157] Как указано выше, количество азенапина в ТТС, как полагают, важно для хорошего высвобождения активного вещества и может, например, регулироваться концентрацией азенапина. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления количество азенапина в композиции матричного слоя находится в диапазоне 2 - 20%, предпочтительно 3 - 15% и более предпочтительно 4 - 12% композиции матричного слоя.[0157] As stated above, the amount of asenapine in TTS is believed to be important for good release of the active substance and can, for example, be controlled by the concentration of asenapine. Thus, in some embodiments, the amount of asenapine in the matrix layer composition is in the range of 2-20%, preferably 3-15%, and more preferably 4-12% of the matrix layer composition.
[0158] В некоторых вариантах осуществления азенапин имеет чистоту по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99%, как определено с помощью количественной ВЭЖХ. Количественная ВЭЖХ может быть проведена с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с УФ-детектированием. В частности, при изократическом выполнении ВЭЖХ можно использовать следующие условия:[0158] In some embodiments, the asenapine is at least 95% pure, preferably at least 98%, and more preferably at least 99% pure, as determined by quantitative HPLC. Quantitative HPLC can be carried out using reverse phase HPLC with UV detection. In particular, when HPLC is performed isocratically, the following conditions can be used:
Кроме того, при выполнении ВЭЖХ с применением градиента можно использовать следующие условия:In addition, when performing HPLC using a gradient, the following conditions can be used:
ПОЛИМЕРPOLYMER
[0159] Как описано выше, ТТС по настоящему изобретению содержит структуру самоклеящегося слоя, который включает в себя азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, причем композиция матричного слоя содержит полимер.[0159] As described above, the TTC of the present invention comprises a self-adhesive layer structure that includes an asenapine-containing matrix layer consisting of a matrix layer composition, the matrix layer composition comprising a polymer.
[0160] Этот полимер обеспечивает достаточную когезию матричного слоя. Согласно определенным вариантам осуществления полимер может также обеспечивать достаточную адгезию. В таких вариантах осуществления полимер выбран из чувствительных к давлению адгезивных полимеров.[0160] This polymer provides sufficient cohesion of the matrix layer. In certain embodiments, the polymer may also provide sufficient adhesion. In such embodiments, the polymer is selected from pressure sensitive adhesive polymers.
[0161] В предпочтительном варианте осуществления полимер выбран из чувствительных к давлению адгезивных полимеров.[0161] In a preferred embodiment, the polymer is selected from pressure sensitive adhesive polymers.
[0162] Полимеры, которые подходят в качестве полимера по изобретению, представляют собой акриловые полимеры.[0162] Polymers that are suitable as the polymer of the invention are acrylic polymers.
[0163] Доступны соответствующие коммерческие продукты, например, под торговой маркой Duro-Tak™(подробную информацию см. ниже).[0163] Appropriate commercial products are available, for example under the brand name Duro-Tak™ (see below for details).
[0164] Акриловые полимеры содержат или не содержат функциональные группы.[0164] Acrylic polymers contain or do not contain functional groups.
[0165] Доступны соответствующие коммерческие продукты, например, под торговыми марками Duro-Tak™ 387-2287 (акр иловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 87-4287 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2516 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2051 (акриловый сополимер, содержащий группы карбоновых кислот), Duro-Tak™ 387-2353 (акриловый сополимер, содержащий группы карбоновых кислот), Duro-Tak™ 387-4098 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп) и Duro-Tak™ 387-9301 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп).[0165] Relevant commercial products are available, for example, under the trademarks Duro-Tak™ 387-2287 (acrylic copolymer containing hydroxyl groups), Duro-Tak™ 87-4287 (acrylic copolymer containing hydroxyl groups), Duro-Tak™ 387-2516 (acrylic copolymer containing hydroxyl groups), Duro-Tak™ 387-2051 (acrylic copolymer containing carboxylic acid groups), Duro-Tak™ 387-2353 (acrylic copolymer containing carboxylic acid groups), Duro-Tak™ 387-4098 (non-functional acrylic copolymer) and Duro-Tak™ 387-9301 (non-functional acrylic copolymer).
[0166] В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы, причем функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, групп карбоновых кислот, групп нейтрализованных карбоновых кислот и их смесей. Предпочтительно, функциональные группы ограничиваются гидроксильными группами.[0166] In some embodiments, the polymer is selected from functional acrylic polymers, wherein the functional groups are selected from hydroxyl groups, carboxylic acid groups, neutralized carboxylic acid groups, and mixtures thereof. Preferably, the functional groups are limited to hydroxyl groups.
[0167] В некоторых вариантах осуществления полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат групп карбоновых кислот или групп нейтрализованных карбоновых кислот, или тех и других групп, и предпочтительно полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.[0167] In some embodiments, the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain carboxylic acid groups or neutralized carboxylic acid groups, or both, and preferably the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain acidic groups.
[0168] В других предпочтительных вариантах осуществления полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих группы карбоновых кислот, и более предпочтительно, полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата.[0168] In other preferred embodiments, the polymer is selected from acrylic polymers containing hydroxyl groups and not containing carboxylic acid groups, and more preferably, the polymer is a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate, or a copolymer based on vinyl acetate , 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate.
[0169] Такой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата коммерчески доступен под торговой маркой Duro-Tak™ 387-2287 (предоставляется в виде раствора в этилацетате без сшивающего агента) и Duro-Tak™ 387-2516 (предоставляется в виде раствора в этилацетате, этаноле, гептане и метаноле с титановым сшивающим агентом). Сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата (предоставляется в виде раствора в этилацетате без сшивающего агента) коммерчески доступен под торговой маркой Duro-Tak™ 387-4287. Таким образом, в зависимости от типа используемого коммерчески доступного акрилового полимера и в зависимости от того, добавлен ли сшивающий агент к композиции для покрытия, полимер в окончательном матричном слое является сшитым (и предпочтительно сшитым алюминиевым и/или титановым сшивающим агентом) или не сшитым сшивающим агентом.[0169] Such a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate is commercially available under the trademark Duro-Tak™ 387-2287 (provided as a solution in ethyl acetate without a crosslinker) and Duro-Tak™ 387-2516 ( provided as a solution in ethyl acetate, ethanol, heptane, and methanol with a titanium crosslinker). A copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate (provided as a solution in ethyl acetate without a crosslinker) is commercially available under the trademark Duro-Tak™ 387-4287. Thus, depending on the type of commercially available acrylic polymer used, and depending on whether a crosslinker is added to the coating composition, the polymer in the final matrix layer is crosslinked (and preferably crosslinked by aluminum and/or titanium crosslinker) or non-crosslinked. agent.
[0170] В некоторых других вариантах осуществления полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих гидроксильных групп и групп карбоновых кислот, и предпочтительно полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих функциональных групп.[0170] In some other embodiments, the implementation of the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain hydroxyl groups and carboxylic acid groups, and preferably the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain functional groups.
[0171] В других предпочтительных вариантах осуществления полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида, который коммерчески доступен под торговой маркой Duro-Tak™ 387-9301 (предоставляется в виде раствора в этилацетате).[0171] In other preferred embodiments, the polymer is a copolymer based on methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate and tert-octylacrylamide, which is commercially available under the trademark Duro-Tak™ 387-9301 (provided as a solution in ethyl acetate).
[0172] В других предпочтительных вариантах осуществления полимер представляет собой сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата, который коммерчески доступен под торговой маркой Duro-Tak™ 387-4098 (предоставляется в виде раствора в этилацетате).[0172] In other preferred embodiments, the implementation of the polymer is a copolymer based on 2-ethylhexyl acrylate and vinyl acetate, which is commercially available under the trademark Duro-Tak ™ 387-4098 (provided as a solution in ethyl acetate).
[0173] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления количество полимера находится в диапазоне 50-90%, предпочтительно 60-85% и более предпочтительно 65-80% композиции матричного слоя.[0173] In some preferred embodiments, the amount of polymer is in the range of 50-90%, preferably 60-85%, and more preferably 65-80% of the matrix layer composition.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ ПОЛИМЕРADDITIONAL POLYMER
[0174] Как описано выше, в ТТС по настоящему изобретению композиция матричного слоя содержит дополнительный полимер.[0174] As described above, in the TTS of the present invention, the composition of the matrix layer contains an additional polymer.
[0175] Особый интерес представляют полимеры с повышенной способностью поглощать воду, поскольку повышенное поглощение воды и/или влаги способствует поддержанию/улучшению адгезионных свойств матричного слоя.[0175] Of particular interest are polymers with increased water absorption capacity, since increased absorption of water and/or moisture helps to maintain/improve the adhesive properties of the matrix layer.
[0176] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит дополнительный полимер, выбранный из полимеров, которые обеспечивают улучшенное поглощение воды и/или влаги матричным слоем. Такие полимеры хорошо известны в данной области. Из них особенно подходящими и предпочтительными являются полив инилпирролидоны и, в частности, растворимые поливинилпирролидоны.[0176] Thus, in some embodiments, the implementation of the composition of the matrix layer contains an additional polymer selected from polymers that provide improved absorption of water and/or moisture of the matrix layer. Such polymers are well known in the art. Of these, polyvinyl pyrrolidones, and in particular soluble polyvinyl pyrrolidones, are particularly suitable and preferred.
[0177] Термин «растворимый поливинилпирролидон» относится к полив инилпирролидону, также известному как повидон, который растворим на более 10% по меньшей мере в этаноле, предпочтительно также в воде, диэтиленгликоле, метаноле, н-пропаноле, 2-пропаноле, н-бутаноле, хлороформе, метиленхлориде, 2-пирролидоне, макроголе 400, 1,2-пропиленгликоле, 1,4-бутандиоле, глицерине, триэтаноламине, пропионовой кислоте и уксусной кислоте. Примеры коммерчески доступных поливинилпирролидонов включают Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F, поставляемые компанией BASF, или повидон K90F. Различные марки Kollidon® определяются по K-значению, отражающему среднюю молекулярную массу марок поливинилпирролидона. Kollidon® 12 PF характеризуется диапазоном K-значений от 10,2 до 13,8, что соответствует номинальному K-значению 12. Kollidon® 17 PF характеризуется диапазоном K-значений от 15,3 до 18,4, что соответствует номинальному K-значению 17. Kollidon® 25 характеризуется диапазоном K-значений от 22,5 до 27,0, что соответствует номинальному K-значению 25, Kollidon® 30 характеризуется диапазоном K-значений от 27,0 до 32,4, что соответствует номинальному K-значению 30. Kollidon® 90F характеризуется диапазоном K-значений от 81,0 до 97,2, что соответствует номинальному K-значению 90. Предпочтительными марками Kollidon® являются Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 и Kollidon® 90F. Для всех марок и типов поливинилпирролидона предпочтительно, чтобы количество пероксидов находилось в определенных пределах, в частности, чтобы количество пероксида было равно 500 м. д. или менее, более предпочтительно, чтобы было равно 150 м. д. или менее, и наиболее предпочтительно, чтобы было равно 100 м. д. или менее.[0177] The term "soluble polyvinylpyrrolidone" refers to polyvinylpyrrolidone, also known as povidone, which is more than 10% soluble in at least ethanol, preferably also water, diethylene glycol, methanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol , chloroform, methylene chloride, 2-pyrrolidone,
[0178] В контексте настоящего изобретения термин «K-значение» относится к значению, рассчитанному на основе относительной вязкости поливинилпирролидона в воде в соответствии со статьями «Повидон» Европейской фармакопеи (Евр. Фарм.) и Фарм. США.[0178] In the context of the present invention, the term "K-value" refers to a value calculated on the basis of the relative viscosity of polyvinylpyrrolidone in water in accordance with the articles "Povidone" of the European Pharmacopoeia (Eur. Pharm.) and Pharm. USA.
[0179] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит дополнительный полимер, причем дополнительный полимер представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей из[0179] Thus, in some embodiments, the matrix layer composition comprises an additional polymer, wherein the additional polymer is a polyvinylpyrrolidone having a K-value in a range selected from the group of ranges consisting of
9-15 и предпочтительно 10,2-13,8,9-15 and preferably 10.2-13.8,
15-20 и предпочтительно 15,3-18,4,15-20 and preferably 15.3-18.4,
20-27 и предпочтительно 22,5-27,0,20-27 and preferably 22.5-27.0,
27-35 и предпочтительно 27,0-32,4, и27-35 and preferably 27.0-32.4, and
75-110 и предпочтительно 81,0-97,2,75-110 and preferably 81.0-97.2,
или любых их смесей, и более предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне 27,0-32,4 или 81,0-97,2, и любую их смесь, и наиболее предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне 27,0-32,4.or any mixtures thereof, and more preferably is a polyvinylpyrrolidone having a K-value in the range of 27.0-32.4 or 81.0-97.2, and any mixture thereof, and most preferably is a polyvinylpyrrolidone having a K-value in the range of 27.0-32.4.
[0180] Дополнительный полимер, например поливинилпирролидоны, предпочтительно растворимые поливинилпирролидоны, могут присутствовать, например в количестве 0-20% композиции матричного слоя, предпочтительно 5-15% композиции матричного слоя и более предпочтительно в количестве приблизительно 10% композиции матричного слоя.[0180] An additional polymer, such as polyvinylpyrrolidones, preferably soluble polyvinylpyrrolidones, may be present, for example, in an amount of 0-20% of the matrix layer composition, preferably 5-15% of the matrix layer composition, and more preferably in an amount of about 10% of the matrix layer composition.
[0181] Композиция матричного слоя может, например, содержать один из вышеупомянутых полимеров в качестве дополнительного(-ых) полимера(-ов). Также могут быть добавлены другие дополнительные полимеры и добавки для повышения когезии и/или адгезии.[0181] The composition of the matrix layer may, for example, contain one of the above polymers as additional(s) polymer(s). Other additional polymers and additives may also be added to improve cohesion and/or adhesion.
[0182] Другие полимеры, в частности, уменьшают текучесть на холоде и, таким образом, также подходят в качестве дополнительного полимера. Полимерная матрица может проявлять текучесть на холоде, поскольку, несмотря на очень высокую вязкость, такие полимерные композиции часто демонстрируют способность к очень медленной текучести. Таким образом, во время хранения матрица может до определенной степени растекаться по краям защитного слоя. Это - проблема со стабильностью при хранении, и ей можно препятствовать добавлением определенных полимеров. Для уменьшения текучести на холоде может, например, использоваться основной акрилатный полимер (например, Eudragit E100, который представляет собой сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит дополнительно основной полимер, в частности, аминофункциональный акрилат, например Eudragit E100.[0182] Other polymers in particular reduce cold flow and thus are also suitable as an additional polymer. The polymer matrix may exhibit cold flow because, despite very high viscosity, such polymer compositions often exhibit very slow flow capability. Thus, during storage, the matrix can spread to a certain extent around the edges of the protective layer. This is a storage stability issue and can be counteracted by the addition of certain polymers. To reduce cold flow, for example, a basic acrylate polymer (eg Eudragit E100, which is a copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate) can be used. Thus, in some embodiments, the matrix layer composition further comprises a base polymer, in particular an amino functional acrylate, such as Eudragit E100.
[0183] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления общее содержание полимеров в композиции матричного слоя находится в диапазоне 60-95%, предпочтительно 70-90% и более предпочтительно 75-85% композиции матричного слоя.[0183] According to some embodiments, the total polymer content of the matrix layer composition is in the range of 60-95%, preferably 70-90%, and more preferably 75-85% of the matrix layer composition.
СТАБИЛИЗАТОРЫSTABILIZERS
[0184] Как описано выше, ТТС по настоящему изобретению содержит структуру самоклеящегося слоя, который включает в себя азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, причем композиция матричного слоя содержит α-токоферол и аскорбилпальмитат.[0184] As described above, the TTC of the present invention comprises a self-adhesive layer structure that includes an asenapine-containing matrix layer consisting of a matrix layer composition, the matrix layer composition comprising α-tocopherol and ascorbyl palmitate.
[0185] α-Токоферол и аскорбилпальмитат включены в качестве стабилизаторов. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что стабильность составов по изобретению с точки зрения содержания и разложения азенапина улучшается при использовании синергетической комбинации α-токоферола и аскорбилпальмитата, в частности, в определенных конкретных количествах.[0185] α-Tocopherol and ascorbyl palmitate are included as stabilizers. The inventors have unexpectedly found that the stability of the compositions of the invention in terms of asenapine content and degradation is improved when using a synergistic combination of α-tocopherol and ascorbyl palmitate, in particular in certain specific amounts.
[0186] Таким образом, композиция матричного слоя содержит в качестве стабилизаторов α-токоферол в количестве от 0,01 до 2% композиции матричного слоя и аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% композиции матричного слоя.[0186] Thus, the matrix layer composition contains, as stabilizers, α-tocopherol in an amount of 0.01 to 2% of the matrix layer composition and ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.01% of the matrix layer composition.
[0187] Кроме того, изобретатели обнаружили, что благоприятное влияние на стабильность можно дополнительно улучшить добавлением метабисульфита натрия. Таким образом, предпочтительно, композиция матричного слоя дополнительно содержит в качестве стабилизатора метабисульфит натрия в количестве 0-0,5%, предпочтительно 0,01-0,2%, и более предпочтительно 0,05-0,15% композиции матричного слоя. Особенно предпочтительно, композиция матричного слоя дополнительно содержит в качестве стабилизатора метабисульфит натрия в количестве приблизительно 0,1% композиции матричного слоя. В случаях, когда настоящая заявка ссылается на метабисульфит натрия, любой другой сульфит или дисульфит считается включенным в качестве альтернативного варианта осуществления.[0187] In addition, the inventors found that the beneficial effect on stability can be further improved by adding sodium metabisulphite. Thus, preferably, the matrix layer composition further contains sodium metabisulphite as a stabilizer in an amount of 0-0.5%, preferably 0.01-0.2%, and more preferably 0.05-0.15% of the matrix layer composition. Particularly preferably, the matrix layer composition further comprises sodium metabisulphite as a stabilizer in an amount of about 0.1% of the matrix layer composition. In cases where the present application refers to sodium metabisulphite, any other sulfite or disulphite is considered to be included as an alternative implementation.
[0188] Что касается количества α-токоферола и аскорбилпальмитата, определенные диапазоны оказывают особенно благоприятное влияние на стабильность.[0188] With regard to the amount of α-tocopherol and ascorbyl palmitate, certain ranges have a particularly favorable effect on stability.
[0189] Таким образом, композиция матричного слоя предпочтительно содержит α-токоферол в количестве, составляющем по меньшей мере 0,025% композиции матричного слоя и/или в количестве до 1,5% или 0,75%, предпочтительно до 0,5%, и более предпочтительно до 0,1% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 0,05% композиции матричного слоя.[0189] Thus, the matrix layer composition preferably contains α-tocopherol in an amount of at least 0.025% of the matrix layer composition and/or in an amount up to 1.5% or 0.75%, preferably up to 0.5%, and more preferably up to 0.1% of the matrix layer composition, and most preferably in an amount of about 0.05% of the matrix layer composition.
[0190] Композиция матричного слоя может дополнительно содержать аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,02% композиции матричного слоя, предпочтительно по меньшей мере 0,08% композиции матричного слоя, и более предпочтительно по меньшей мере 0,15% композиции матричного слоя, и/или в количестве до 2,0 или 1,0%, предпочтительно до 0,6% композиции матричного слоя, и более предпочтительно в количестве от 0,2 до 0,4% композиции матричного слоя.[0190] The matrix layer composition may further comprise ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.02% of the matrix layer composition, preferably at least 0.08% of the matrix layer composition, and more preferably at least 0.15% of the matrix layer composition , and/or in an amount up to 2.0 or 1.0%, preferably up to 0.6% of the composition of the matrix layer, and more preferably in an amount of from 0.2 to 0.4% of the composition of the matrix layer.
[0191] В некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя может содержать один или более дополнительных стабилизаторов, выбранных из аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, производных сложных эфиров токоферола, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, карбоновых кислот и, в частности, разветвленных или линейных алкилмоно-, ди- или трикарбоновых кислот, предпочтительно разветвленной или линейной С4-С16-монокарбоновой кислоты и более предпочтительно изононановой кислоты или гептановой кислоты, а наиболее предпочтительно 3,5,5-триметилгексановой кислоты, а также любой их комбинации.[0191] In some embodiments, the matrix layer composition may contain one or more additional stabilizers selected from ascorbic acid and its ester derivatives, butylated hydroxytoluene, tocopherol ester derivatives such as tocopheryl acetate and tocopheryl linoleate, carboxylic acids, and in particular branched or linear alkyl mono-, di- or tricarboxylic acids, preferably branched or linear C4-C16 monocarboxylic acid, and more preferably isononanoic acid or heptanoic acid, and most preferably 3,5,5-trimethylhexanoic acid, and any combination thereof.
[0192] ТТС по настоящему изобретению преимущественно демонстрируют улучшенную стабильность с точки зрения содержания и разложения азенапина.[0192] The TTCs of the present invention advantageously exhibit improved stability in terms of asenapine content and degradation.
[0193] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления матричный слой изначально (т.е. вскоре после изготовления, например в пределах одной недели) содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 96%, более предпочтительно по меньшей мере 97% и еще более предпочтительно по меньшей мере 98% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой. Теоретическое количество азенапина рассчитывают из количества азенапина, используемого в композиции для покрытия, и (фактической) массы на единицу площади нанесенного и высушенного матричного слоя тестируемой ТТС.[0193] Thus, in some embodiments, the implementation of the matrix layer initially (i.e., shortly after manufacture, for example, within one week) contains an amount of asenapine that is at least 95%, preferably at least 96%, more preferably at least at least 97% and even more preferably at least 98% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer. The theoretical amount of asenapine is calculated from the amount of asenapine used in the coating composition and the (actual) mass per unit area of applied and dried matrix layer of the test TTS.
[0194] Матричный слой может также изначально содержать общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 0,7%, предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,3% и еще более предпочтительно менее 0,2%.[0194] The matrix layer may also initially contain a total amount of asenapine degradation products of less than 0.7%, preferably less than 0.5%, more preferably less than 0.3%, and even more preferably less than 0.2%.
[0195] В некоторых других вариантах осуществления ТТС по настоящему изобретению стабильны при хранении, то есть они могут поддерживать изначальные значения содержания азенапина или содержать низкие количества продуктов разложения, как показано ниже.[0195] In some other embodiments, the implementation of the TTS of the present invention are stable during storage, that is, they can maintain the original values of the content of asenapine or contain low amounts of degradation products, as shown below.
[0196] В одном из таких вариантов осуществления после хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 92%, более предпочтительно по меньшей мере 94% и еще более предпочтительно по меньшей мере 95% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой.[0196] In one such embodiment, after storage at 25° C. and 60% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains an amount of at least 90% asenapine, preferably at least 92%, more preferably at least 94% and even more preferably at least 95% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer.
[0197] После хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой может также содержать общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 1,0%, предпочтительно менее 0,7%, более предпочтительно менее 0,5% и еще более предпочтительно менее 0,4%.[0197] After storage at 25°C and 60% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer may also contain a total amount of asenapine degradation products of less than 1.0%, preferably less than 0.7%, more preferably less than 0.5% and even more preferably less than 0.4%.
[0198] В другом из таких вариантов осуществления после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 88%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 91% и еще более предпочтительно по меньшей мере 92% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой.[0198] In another such embodiment, after storage at 40° C. and 75% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains an amount of at least 88% asenapine, preferably at least 90%, more preferably at least 91% and even more preferably at least 92% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer.
[0199] После хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой может также содержать общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 3,0%, предпочтительно менее 2,0%, более предпочтительно менее 1,5% и еще более предпочтительно менее 0,7%.[0199] After storage at 40° C. and 75% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer may also contain a total amount of asenapine degradation products of less than 3.0%, preferably less than 2.0%, more preferably less than 1.5% and even more preferably less than 0.7%.
[0200] Для определения содержания азенапина и общего количества продуктов разложения азенапина, образец ТТС экстрагируется подходящим растворителем для экстракции, а количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения определяется методом количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором. Количество азенапина определяется на основании стандарта азенапина. Общее количество продуктов разложения азенапина (выраженное в %), представляет собой сумму площадей пиков всех продуктов разложения, каждая из которых умножена на коэффициент ответа, равный 0,33 для тетрадегидроазенапина и 1 для всех других веществ, разделенную на площадь пика азенапина тестируемого образца и умноженную на 100%.[0200] To determine asenapine content and total asenapine degradation products, a sample of TTS is extracted with a suitable extraction solvent, and the amount of asenapine base as well as various possible degradation products is determined by quantitative HPLC with a UV photometric detector. The amount of asenapine is determined based on the asenapine standard. The total amount of asenapine degradation products (expressed in %) is the sum of the peak areas of all degradation products, each of which is multiplied by a response factor of 0.33 for tetradehydroazenapine and 1 for all other substances, divided by the asenapine peak area of the test sample and multiplied by by 100%.
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИOPTIONAL ADDITIVES
[0201] Композиция матричного слоя ТТС по изобретению может содержать дополнительные вспомогательные вещества или добавки, выбранные из группы, состоящей из дополнительных полимеров (см. выше), сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, смягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, то есть веществ, которые влияют на барьерные свойства рогового слоя в смысле увеличения проницаемости активного агента, регуляторов рН и консервантов. Особенно предпочтительными добавками являются вещества, придающие клейкость, и стабилизаторы. Такие добавки могут присутствовать в азенапин-содержащем слое в количестве от 0,001% до 15% композиции матричного слоя для каждой добавки. В определенном варианте осуществления общее количество всех добавок составляет от 0,001% до 25% композиции матричного слоя. В дальнейшем при указании диапазона количества конкретной добавки такой диапазон относится к количеству, приходящемуся на отдельную добавку.[0201] The composition of the TTS matrix layer according to the invention may contain additional auxiliary substances or additives selected from the group consisting of additional polymers (see above), cross-linking agents, solubilizers, fillers, tackifiers, plasticizers, stabilizers, softeners, agents for skin care, penetration enhancers, ie substances that affect the barrier properties of the stratum corneum in the sense of increasing the permeability of the active agent, pH adjusters and preservatives. Particularly preferred additives are tackifiers and stabilizers. Such additives may be present in the asenapine-containing layer in an amount of from 0.001% to 15% of the composition of the matrix layer for each additive. In a certain embodiment, the total amount of all additives is from 0.001% to 25% of the composition of the matrix layer. Hereinafter, when specifying the range of the amount of a particular additive, such range refers to the amount per individual additive.
[0202] Следует отметить, что в фармацевтических составах компоненты состава классифицируются в соответствии с их физико-химическими и физиологическими свойствами и в соответствии с их функцией. Это, в частности, означает, что вещество или соединение, попадающее в одну категорию, не исключается из другой категории компонентов состава. Например, определенный полимер может быть ингибитором кристаллизации, но также и веществом, придающим клейкость. Некоторые вещества могут, например, быть типичным смягчителем, но в то же время действовать как усилитель проницаемости. Квалифицированный специалист может определить на основании своих общих знаний, к какой категории или категориям компонентов состава принадлежит определенное вещество или соединение. Далее представлены подробности о вспомогательных веществах и добавках, которые, однако, не следует понимать как исключительные. Другие вещества, не перечисленные в явном виде в настоящем описании, также могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, и при этом в контексте настоящего изобретения вещества и/или соединения, явно перечисленные для одной категории компонентов состава, не исключены из использования в качестве другого компонента состава.[0202] It should be noted that in pharmaceutical formulations, the components of the formulation are classified according to their physicochemical and physiological properties and according to their function. This means, in particular, that a substance or compound falling into one category is not excluded from another category of components of the composition. For example, a certain polymer may be a crystallization inhibitor, but also a tackifier. Some substances may, for example, be a typical softener, but at the same time act as a penetration enhancer. A person skilled in the art can determine, based on his general knowledge, to which category or categories of composition components a particular substance or compound belongs. The following are details of excipients and additives, which, however, should not be understood as exclusive. Other substances not expressly listed in the present description may also be used in accordance with the present invention, and while in the context of the present invention, substances and/or compounds explicitly listed for one category of components of the composition are not excluded from use as another component. composition.
[0203] Сшивающий агент может быть выбран из группы, состоящей из алюминиевых и титановых сшивающих агентов, таких как ацетилацетонат алюминия, ацетилацетонат титана или полибутилтитанат, и предпочтительно представляет собой титановый сшивающий агент. Количество сшивающего агента может составлять 0,005-1%, и предпочтительно 0,01-0,1% композиции матричного слоя. Композиция матричного слоя может также содержать полимер, который является самосшивающимся, т.е. содержит сшивающую функциональную группу, такую как глицидильные группы, которая реагирует при нагревании. В соответствии с дополнительным конкретным вариантом осуществления композиция матричного слоя содержит сшивающий агент, как указано выше, и самосшивающийся полимер.[0203] The crosslinker may be selected from the group consisting of aluminum and titanium crosslinkers such as aluminum acetylacetonate, titanium acetylacetonate, or polybutyl titanate, and is preferably a titanium crosslinker. The amount of crosslinking agent may be 0.005-1%, and preferably 0.01-0.1% of the composition of the matrix layer. The matrix layer composition may also contain a polymer that is self-crosslinking, ie. contains a cross-linking functional group, such as glycidyl groups, which reacts when heated. According to a further specific embodiment, the matrix layer composition comprises a crosslinking agent as defined above and a self-crosslinking polymer.
[0204] В одном варианте осуществления композиция матричного слоя дополнительно содержит солюбилизатор. Солюбилизатор предпочтительно улучшает растворимость азенапина в азенапин-содержащем слое. Предпочтительные солюбилизаторы включают, например, сложные эфиры глицерина, полиглицерина, пропиленгликоля и полиоксиэтилена и жирных кислот со средней и/или длинной цепью, такие как монолинолеат глицерина, глицериды со средней длиной цепи и триглицериды со средней длиной цепи, неионные солюбилизаторы, полученные реакцией касторового масла с этиленоксидом и любые их смеси, которые могут дополнительно содержать жирные кислоты или жирные спирты; целлюлозу и метилцеллюлозу и их производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза и сукцинат ацетата гипромеллозы; различные цикло декстрины и их производные; неионные триблок-сополимеры, имеющие центральную гидрофобную цепь полиоксипропилена, фланкированную двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена, известные как полоксамеры; привитой сополимер на основе полиэтиленгликоля, поливинилацетата и поливинилкапролактама, также сокращенно PVAc-PVCap-ПЭГ и известный как Soluplus®; очищенные марки касторового масла природного происхождения, полиэтиленгликоля 400, моноолеата полиоксиэтиленсорбитана (такого как полисорбат 80) или пропиленгликолей; моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля; а также любой из нижеупомянутых растворимых поливинилпирролидонов, но также нерастворимые/сшитые поливинилпирролидоны, также известные как кросповидоны, такие как Kollidon® CL, Kollidon® CL-M и Kollidon® CL-SF, и сополимеры поливинилпирролидона и поливинилацетата, также известные как коповидоны, такие как Kollidon® VA64.[0204] In one embodiment, the matrix layer composition further comprises a solubilizer. The solubilizer preferably improves the solubility of the asenapine in the asenapine-containing layer. Preferred solubilizers include, for example, esters of glycerol, polyglycerol, propylene glycol and polyoxyethylene with medium and/or long chain fatty acids such as glycerol monolinoleate, medium chain glycerides and medium chain triglycerides, non-ionic solubilizers obtained by the reaction of castor oil with ethylene oxide and any mixtures thereof, which may additionally contain fatty acids or fatty alcohols; cellulose and methylcellulose and their derivatives such as hydroxypropylcellulose and hypromellose acetate succinate; various cyclodextrins and their derivatives; nonionic triblock copolymers having a central hydrophobic polyoxypropylene chain flanked by two hydrophilic polyoxyethylene chains, known as poloxamers; a graft copolymer based on polyethylene glycol, polyvinyl acetate and polyvinyl caprolactam, also abbreviated as PVAc-PVCap-PEG and known as Soluplus®; refined grades of naturally occurring castor oil, polyethylene glycol 400, polyoxyethylene sorbitan monooleate (such as polysorbate 80), or propylene glycols; diethylene glycol monoethyl ether; as well as any of the soluble polyvinylpyrrolidones mentioned below, but also insoluble/crosslinked polyvinylpyrrolidones, also known as crospovidones, such as Kollidon® CL, Kollidon® CL-M and Kollidon® CL-SF, and copolymers of polyvinylpyrrolidone and polyvinyl acetate, also known as copovidones, such like Kollidon® VA64.
[0205] Однако упомянутые ниже усилители проницаемости также могут действовать как солюбилизаторы. Кроме того, ингибиторы кристаллизации также могут действовать как солюбилизаторы.[0205] However, the penetration enhancers mentioned below can also act as solubilizers. In addition, crystallization inhibitors can also act as solubilizers.
[0206] Наполнители, такие как силикагели, диоксид титана и оксид цинка, могут быть использованы в сочетании с полимером с целью влияния желаемым образом на определенные физические параметры, такие как когезия и прочность связи.[0206] Fillers such as silica gels, titanium dioxide, and zinc oxide can be used in combination with the polymer to influence certain physical parameters, such as cohesion and bond strength, in the desired manner.
[0207] В случае, если требуется, чтобы матричный слой обладал самоклеящимися свойствами, и при этом выбран один или более полимеров, которые не обеспечивают достаточные самоклеящиеся свойства, добавляют вещество, придающее клейкость. Вещество, придающее клейкость может быть выбрано из триглицеридов, полиэтиленгликолей, дипропиленгликоля, смол, сложных эфиров смол, терпенов и их производных, этиленвинилацетатных адгезивов, диметилполисилоксанов и полибутенов и их смесей. В некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит вещество, придающее клейкость, в количестве от 5 до 15% композиции матричного слоя.[0207] In case the matrix layer is required to have self-adhesive properties and one or more polymers are selected that do not provide sufficient self-adhesive properties, a tackifier is added. The tackifier may be selected from triglycerides, polyethylene glycols, dipropylene glycol, resins, resin esters, terpenes and their derivatives, ethylene vinyl acetate adhesives, dimethylpolysiloxanes and polybutenes, and mixtures thereof. In some embodiments, the matrix layer composition contains a tackifier in an amount of 5 to 15% of the matrix layer composition.
[0208] В некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит триглицериды со средней длиной цепи. Такие триглицериды со средней длиной цепи включены в качестве вещества, придающего клейкость, и обеспечивают улучшенную адгезию матричного слоя к коже. В некоторых вариантах осуществления к композициям азенапин-содержащего матричного слоя, включающего в себя акр иловые полимеры, можно добавлять достаточное количество триглицеридов со средней длиной цепи без ухудшения характеристик проникновения через кожу.[0208] In some embodiments, the matrix layer composition contains medium chain triglycerides. Such medium chain triglycerides are included as tackifiers and provide improved adhesion of the matrix layer to the skin. In some embodiments, a sufficient amount of medium chain triglycerides can be added to asenapine-containing matrix layer compositions comprising acrylic polymers without compromising skin penetration characteristics.
[0209] В таких вариантах осуществления композиция матричного слоя может содержать триглицериды со средней длиной цепи в количестве 0,1-14% композиции матричного слоя, предпочтительно 1-13% композиции матричного слоя, более предпочтительно 3-12% композиции матричного слоя, еще более предпочтительно 5-12% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно в количестве приблизительно 10% композиции матричного слоя. С точки зрения адгезии предпочтительны высокие количества триглицеридов со средней длиной цепи, но при слишком высоких концентрациях когезионные свойства могут стать недостаточными.[0209] In such embodiments, the matrix layer composition may contain medium chain triglycerides in an amount of 0.1-14% of the matrix layer composition, preferably 1-13% of the matrix layer composition, more preferably 3-12% of the matrix layer composition, even more preferably 5-12% of the matrix layer composition and most preferably in an amount of about 10% of the matrix layer composition. From an adhesive point of view, high amounts of medium chain triglycerides are preferred, but at too high concentrations, the cohesive properties may become insufficient.
[0210] Триглицериды со средней длиной цепи представляют собой сложные эфиры, полученные из глицерина и трех жирных кислот со средней длиной цепи. Свойства триглицеридов зависят от композиции жирных кислот, то есть композиции всех фрагментов жирных кислот, присутствующих в триглицеридах со средней длиной цепи (что означает, что композиция жирных кислот, содержащая 3 молекулы триглицеридов каждой из одной октаноидной кислоты, одной декановой кислоты и одной додекановой кислоты является такой же, как композиции жирных кислот смеси первого триглицерида только на основе октановой кислоты, второго триглицерида только на основе декановой кислоты и третьего триглицерида только на основе додекановой кислоты).[0210] Medium chain triglycerides are esters derived from glycerol and three medium chain fatty acids. The properties of triglycerides depend on the fatty acid composition, i.e. the composition of all fatty acid moieties present in medium chain triglycerides (meaning that a fatty acid composition containing 3 triglyceride molecules of each of one octanoic acid, one decanoic acid and one dodecanoic acid is the same as the fatty acid compositions of the mixture of the first triglyceride based on octanoic acid only, the second triglyceride based on decanoic acid only and the third triglyceride based on dodecanoic acid only).
[0211] В некоторых вариантах осуществления композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из одного или более из следующих компонентов:[0211] In some embodiments, the medium chain triglyceride fatty acid composition is comprised of one or more of the following:
(i) капроновая кислота,(i) caproic acid,
(ii) октановая кислота,(ii) octanoic acid,
(iii) декановая кислота,(iii) decanoic acid,
(iv) додекановая кислота и(iv) dodecanoic acid and
(v) тетрадекановая кислота.(v) tetradecanoic acid.
[0212] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из:[0212] In some preferred embodiments, the medium chain triglyceride fatty acid composition consists of:
(i) 0-5% капроновой кислоты,(i) 0-5% caproic acid,
(ii) 40,0-90,0% октановой кислоты,(ii) 40.0-90.0% octanoic acid,
(iii) 10,0-55,0% декановой кислоты,(iii) 10.0-55.0% decanoic acid,
(iv) 0-5% додекановой кислоты и(iv) 0-5% dodecanoic acid and
(v) 0-2% тетрадекановой кислоты.(v) 0-2% tetradecanoic acid.
[0213] Предпочтительно композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из:[0213] Preferably, the medium chain triglyceride fatty acid composition consists of:
(i) 0-2% капроновой кислоты,(i) 0-2% caproic acid,
(ii) 50,0-80,0% октановой кислоты,(ii) 50.0-80.0% octanoic acid,
(iii) 20,0-5,0% декановой кислоты,(iii) 20.0-5.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
[0214] В некоторых приведенных выше вариантах осуществления композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из:[0214] In some of the above embodiments, the medium chain triglyceride fatty acid composition consists of:
(i) 0-2% капроновой кислоты,(i) 0-2% caproic acid,
(ii) 50,0-65,0% октановой кислоты,(ii) 50.0-65.0% octanoic acid,
(iii) 30,0-5,0% декановой кислоты,(iii) 30.0-5.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
[0215] В некоторых других из приведенных выше вариантов осуществления композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из:[0215] In some other of the above embodiments, the medium chain triglyceride fatty acid composition consists of:
(i) 0-2% капроновой кислоты,(i) 0-2% caproic acid,
(ii) 65,0-80,0% октановой кислоты,(ii) 65.0-80.0% octanoic acid,
(iii) 20,0-35,0% декановой кислоты,(iii) 20.0-35.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
[0216] Триглицериды со средней длиной цепи могут также иметь определенные кислотные числа, перекисные числа и/или гидроксильные числа.[0216] Medium chain triglycerides may also have specific acid numbers, peroxide numbers, and/or hydroxyl numbers.
[0217] Например, в некоторых вариантах осуществления кислотное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 0,5 мг KOH/г или менее, предпочтительно 0,2 мг KOH/г или менее и наиболее предпочтительно 0,1 мг KOH/г или менее.[0217] For example, in some embodiments, the acid number of medium chain triglycerides is 0.5 mg KOH/g or less, preferably 0.2 mg KOH/g or less, and most preferably 0.1 mg KOH/g or less.
[0218] В некоторых других вариантах осуществления перекисное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 5,0 мэкв активного О/кг или менее, предпочтительно 2,0 мэкв активного О/кг или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мэкв активного О/кг или менее.[0218] In some other embodiments, the medium chain triglyceride peroxide value is 5.0 meq active O/kg or less, preferably 2.0 meq active O/kg or less, and most preferably 1.0 meq active O/kg, or less.
[0219] В других вариантах осуществления гидроксильное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 10 мг KOH/г или менее, предпочтительно 8,0 мг KOH/г или менее и наиболее предпочтительно 5,0 мг KOH/г или менее.[0219] In other embodiments, the hydroxyl value of medium chain triglycerides is 10 mg KOH/g or less, preferably 8.0 mg KOH/g or less, and most preferably 5.0 mg KOH/g or less.
[0220] В одном варианте осуществления композиция матричного слоя дополнительно содержит смягчитель/пластификатор. Примеры смягчителей/пластификаторов включают линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные спирты, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, Триглицериды и полиэтиленгликоли.[0220] In one embodiment, the matrix layer composition further comprises a softener/plasticizer. Examples of softeners/plasticizers include linear or branched, saturated or unsaturated alcohols containing from 6 to 20 carbon atoms, triglycerides and polyethylene glycols.
[0221] В некоторых вариантах осуществления композиция матричного слоя содержит усилитель проницаемости, выбранный из моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата,[0221] In some embodiments, the matrix layer composition comprises a penetration enhancer selected from diethylene glycol monoethyl ether, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, lauryl lactate,
диметилпропиленмочевины и смеси простых моноэфиров пропиленгликоля и сложных диэфиров жирных кислот. Такая смесь простых моноэфиров пропиленгликоля и сложных диэфиров жирных кислот коммерчески доступна, например, под торговой маркой Capryol, которая представляет собой монокаприлат пропиленгликоля (тип II), смесь моноэфиров пропиленгликоля и сложных диэфиров жирных кислот с соотношением моноэфиров > 90% и сложных диэфиров < 10%, причем жирные кислоты в основном состоят из каприловой кислоты.dimethylpropyleneurea; and mixtures of propylene glycol monoethers and fatty acid diesters. Such a mixture of propylene glycol monoethers and fatty acid diesters is commercially available, for example under the brand name Capryol, which is propylene glycol monocaprylate (type II), a mixture of propylene glycol monoethers and fatty acid diesters with a ratio of monoesters > 90% and diesters < 10% , with fatty acids mainly composed of caprylic acid.
[0222] В некоторых других вариантах осуществления композиция матричного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, олеиновых спиртов и их смесей, и, в частности, композиция матричного слоя вообще не содержит усилителя проницаемости. В другом варианте осуществления композиция матричного слоя не содержит ацетат натрия или диацетат натрия. В еще одном варианте осуществления азенапин-содержащий слой не содержит щелочную соль дикарбоновой кислоты. В еще одном варианте осуществления композиция матричного слоя не содержит щелочную соль малеиновой кислоты.[0222] In some other embodiments, the matrix layer composition does not contain a penetration enhancer selected from oleic acids, oleic alcohols, and mixtures thereof, and in particular, the matrix layer composition does not contain a penetration enhancer at all. In another embodiment, the matrix layer composition does not contain sodium acetate or sodium diacetate. In yet another embodiment, the asenapine-containing layer does not contain an alkaline dicarboxylic acid salt. In another embodiment, the composition of the matrix layer does not contain an alkaline salt of maleic acid.
[0223] Композиция матричного слоя по изобретению может содержать регулятор рН. Предпочтительно, регулятор рН выбирают из производных амина, производных неорганических щелочей, полимеров с основной и кислотной функциональностью соответственно.[0223] The composition of the matrix layer according to the invention may contain a pH regulator. Preferably, the pH adjuster is selected from amine derivatives, inorganic alkali derivatives, basic and acidic functional polymers, respectively.
ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯRELEASE CHARACTERISTICS
[0224] ТТС по изобретению предназначены для трансдермального введения азенапина в системную циркуляцию в течение заранее определенного длительного периода времени.[0224] The TTCs of the invention are for transdermal administration of asenapine into the systemic circulation over a predetermined long period of time.
[0225] В одном аспекте ТТС по изобретению обеспечивает среднюю скорость высвобождения 0,5-20 мг/сут, 0,5-20 мг/24 ч, 500-20000 мкг/сут, 500-20 000 мкг/24 ч, 0,021-0,833 мг/ч или 21-833 мкг/ч, предпочтительно 1,0-15 мг/сут, 1,0-15 мг/24 ч, 1000-15 000 мкг/сут, 1000-15000 мкг/24 ч, 0,042-0,625 мг/ч или 42-625 мкг/ч, и более предпочтительно 2,0-10 мг/сут, 2,0-10 мг/24 ч, 2000-10 000 мкг/сут, 2000-10 000 мкг/24 ч, 0,083-0,417 мг/ч или 83-417 мкг/ч в течение по меньшей мере 24 часов применения, предпочтительно в течение по меньшей мере 48 часов применения, более предпочтительно в течение по меньшей мере 72 часов применения и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 84 часов применения.[0225] In one aspect, the TTS of the invention provides an average release rate of 0.5-20 mg/day, 0.5-20 mg/24 h, 500-20,000 µg/day, 500-20,000 µg/24 h, 0.021- 0.833 mg/h or 21-833 µg/h, preferably 1.0-15 mg/day, 1.0-15 mg/24 h, 1000-15,000 µg/day, 1000-15000 µg/24 h, 0.042- 0.625 mg/h or 42-625 µg/h, and more preferably 2.0-10 mg/day, 2.0-10 mg/24 h, 2000-10,000 µg/day, 2000-10,000 µg/24 h , 0.083-0.417 mg/h or 83-417 µg/h for at least 24 hours of use, preferably for at least 48 hours of use, more preferably for at least 72 hours of use, and most preferably for at least least 84 hours of application.
[0226] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления ТТС по изобретению по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупную скорость проникновения азенапина через кожу в час 48 или в час 72 от 1 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч), предпочтительно от 2 мкг/(см2⋅ч) до 15 мкг/(см2⋅ч) и более предпочтительно от 4 мкг/(см2⋅ч) до 12 мкг/(см2⋅ч).[0226] According to some embodiments, the TTS of the invention, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a cumulative skin penetration rate of asenapine at
[0227] В конкретных вариантах осуществления изобретения ТТС по изобретению, описанная выше, по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает скорость проникновения через кожу азенапина[0227] In specific embodiments, the TTC of the invention described above, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a skin penetration rate of asenapine
от 0 мкг/(см2⋅ч) до 10 мкг/(см2⋅ч) в первые 8 часов,from 0 μg / (cm 2 ⋅ h) to 10 μg / (cm 2 ⋅ h) in the first 8 hours,
от 2 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 8 до часа 24,from 2 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from
от 3 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 24 до часа 32,from 3 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from
от 3 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 32 до часа 48,from 3 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from hour 32 to
от 2 мкг/(см2⋅ч) до 15 мкг/(см2⋅ч) от часа 48 до часа 72.from 2 µg/(cm 2 ⋅h) to 15 µg/(cm 2 ⋅h) from
[0228] В некоторых вариантах осуществления транс дермальная терапевтическая система по изобретению по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупное проникающее количество азенапина от 0,05 мг/см2 до 1,0 мг/см2, предпочтительно от 0,1 мг/см2 до 0,7 мг/см2 за период времени 48 часов.[0228] In some embodiments, the transdermal therapeutic system of the invention, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a total penetrating amount of asenapine from 0.05 mg/cm 2 to 1.0 mg/cm 2 , preferably from 0.1 mg/cm 2 to 0.7 mg/cm 2 over a period of 48 hours.
[0229] В некоторых вариантах осуществления транс дермальная терапевтическая система по изобретению по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупное проникающее количество азенапина от 0,1 мг/см2 до 2,0 мг/см2, предпочтительно от 0,2 мг/см2 до 1,0 мг/см2 за период времени 72 часа.[0229] In some embodiments, the transdermal therapeutic system of the invention, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a total penetrating amount of asenapine from 0.1 mg/cm 2 to 2.0 mg/cm 2 , preferably 0.2 mg/cm 2 to 1.0 mg/cm 2 over a period of 72 hours.
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ / МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕMETHOD OF TREATMENT / MEDICAL USE
[0230] В соответствии с конкретным аспектом настоящего изобретения ТТС по изобретению предназначена для использования в способе лечения и, в частности, в способе лечения пациента-человека.[0230] In accordance with a specific aspect of the present invention, the TTC of the invention is for use in a method of treatment, and in particular in a method of treating a human patient.
[0231] В некоторых вариантах осуществления ТТС по изобретению предназначена предпочтительно для использования в способе лечения психоза, и более предпочтительно для использования в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства, в частности, для использования в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у пациента-человека и, в частности, для использования в способе лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства у пациента-человека.[0231] In some embodiments, the TTC of the invention is preferably for use in a method for treating psychosis, and more preferably for use in a method for treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, major depressive disorder, psychosis dementia, agitation and manic disorder, in particular for use in a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder in a human patient, and in particular for use in a method for treating acute manic or mixed episodes of bipolar disorder in a human patient.
[0232] В некоторых вариантах осуществления ТТС по изобретению предназначена для использования в способе лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослых пациентов или детей в возрасте от 10 до 17 лет. В некоторых вариантах осуществления ТТС по изобретению предназначена для использования в качестве дополнительного лечения к применению препаратов лития или вальпроата в способе лечения биполярного расстройства у пациента-человека, в частности, у взрослого человека. В некоторых вариантах осуществления ТТС по изобретению предназначена для использования в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у пациента-человека, в частности, у взрослого человека.[0232] In some embodiments, the implementation of the TTS according to the invention is for use in a method of treating acute manic or mixed episodes of bipolar disorder in adult patients or children aged 10 to 17 years. In some embodiments, the TTC of the invention is for use as an add-on treatment to the use of lithium or valproate in a method of treating bipolar disorder in a human patient, particularly an adult. In some embodiments, the TTC of the invention is for use as maintenance monotherapy in a method of treating bipolar disorder in a human patient, particularly an adult.
[0233] ТТС может быть дополнительно предназначена для использования в способе лечения с интервалом введения, составляющим по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня, или по меньшей мере 72 часа или 3 дня, и/или с интервалом введения до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, до 96 часов или 4 дней. Интервал введения может, в частности, составлять 24 часа или 1 день, 48 часов или 2 дня или 84 часа или 3,5 дня.[0233] TTC may further be for use in a treatment method with an administration interval of at least 24 hours or 1 day, at least 48 hours or 2 days, or at least 72 hours or 3 days, and/or with interval of administration up to 168 hours or 7 days, up to 120 hours or 5 days, up to 96 hours or 4 days. The administration interval may in particular be 24 hours or 1 day, 48 hours or 2 days or 84 hours or 3.5 days.
[0234] Соответственно, изобретение также относится к ТТС для использования в способе лечения и, в частности, для использования в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства и, в частности, острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства, с режимом замены ТТС один раз в день (интервал введения 24 часа или 1 день), с режимом замены ТТС два раза в неделю (интервал введения 84 часа или 3,5 дня) или с режимом замены ТТС один раз в неделю (интервал введения 168 часов или 7 дней) примерно в одно и то же время суток.[0234] Accordingly, the invention also relates to TTS for use in a method of treatment, and in particular for use in a method for the treatment of schizophrenia and/or bipolar disorder, and in particular acute manic or mixed episodes of bipolar disorder, with a TTS replacement regimen once per day (24 hour interval or 1 day), with twice-weekly TTC replacement regimen (84 hour interval or 3.5 days) or once-weekly TTC replacement regimen (168 hour interval or 7 days) approximately at the same time of day.
[0235] ТТС по изобретению дополнительно предпочтительна для использования в способе лечения пациента, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.[0235] The TTC of the invention is further preferred for use in a method of treating a patient in which the transdermal therapeutic system provides a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of sublingual asenapine.
[0236] Выражение «по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения» следует понимать как сравнение частоты и интенсивности побочных эффектов в клиническом исследовании при использовании дозы трансдермального и сублингвального азенапина, которая по существу приводит к одинаковой экспозиции азенапина в плазме крови.[0236] The expression "compared to an equivalent dose of sublingual asenapine" should be understood as a comparison of the frequency and intensity of side effects in a clinical study using a dose of transdermal and sublingual asenapine, which essentially results in the same plasma exposure of asenapine.
[0237] В другом варианте осуществления ТТС по изобретению может также быть предназначена для применения в способе уменьшения у пациента по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.[0237] In another embodiment, the TTC of the invention may also be for use in a method for reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient compared to an equivalent dose of sublingual asenapine.
[0238] В таком способе лечения пациента или в таком способе уменьшения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта, но также во всех транс дермальных терапевтических системах для использования в способе лечения, к транс дермальным терапевтическим системам для использования в способе уменьшения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта, а также к способам лечения и способам уменьшения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта, в целом дополнительно может применяться следующее:[0238] In such a method of treating a patient or in such a method of reducing at least one side effect associated with the use of asenapine, but also in all transdermal therapeutic systems for use in a method of treatment, to transdermal therapeutic systems for use in a method for reducing at least at least one side effect associated with the use of asenapine, as well as methods of treatment and methods of reducing at least one associated with the use of asenapine, in general, the following may additionally apply:
[0239] (i) По меньшей мере один связанный с применением азенапина побочный эффект представляет собой, в частности, утомляемость, сонливость, головокружение, гипестезию полости рта или любую их комбинацию.[0239] (i) At least one side effect associated with the use of asenapine is, in particular, fatigue, drowsiness, dizziness, oral hypoesthesia, or any combination thereof.
[0240] (ii) Поскольку эти побочные эффекты уменьшаются, в одном варианте осуществления способы по изобретению и трансдермальные терапевтические системы для использования в способах, в частности, подходят для пациента-человека, уже страдающего от такого состояния, то есть страдающего от усталости, сонливости, головокружения или любой их комбинации.[0240] (ii) Because these side effects are reduced, in one embodiment, the methods of the invention and the transdermal therapeutic systems for use in the methods are particularly suitable for a human patient already suffering from such a condition, i.e. suffering from fatigue, drowsiness , dizziness, or any combination thereof.
[0241] (iii) Кроме того, частота возникновения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения может быть уменьшена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или может быть уменьшена интенсивность по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения. Интенсивность побочного эффекта можно определить, например, по классификации побочных эффектов по шкале, показывающей на «легкую», «умеренную» или «тяжелую» интенсивность, а уменьшение интенсивности можно оценить количественно, сравнивая среднюю интенсивность.[0241] (iii) In addition, the incidence of at least one side effect associated with the use of asenapine compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use can be reduced by at least about 30%, at least about 40%, according to at least about 70% or at least about 80%, and/or the intensity of at least one side effect associated with the use of asenapine can be reduced compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use. The intensity of the side effect can be determined, for example, by classifying the side effects on a scale indicating "mild", "moderate" or "severe" intensity, and the decrease in intensity can be quantified by comparing the average intensity.
[0242] (iv) В таких вариантах осуществления по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом может быть усталость, и частота возникновения усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения может быть уменьшена по меньшей мере приблизительно на 30%, или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или может быть уменьшена интенсивность усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.[0242] (iv) In such embodiments, at least one side effect associated with the use of asenapine may be fatigue, and the incidence of fatigue compared to an equivalent sublingual dose of asenapine may be reduced by at least about 30%, or by at least about 40%, and/or the intensity of fatigue can be reduced compared to an equivalent sublingual dose of asenapine.
[0243] (v) Альтернативно, по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом может быть головокружение, и частота возникновения головокружения по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения может быть уменьшена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.[0243] (v) Alternatively, at least one side effect associated with the use of asenapine can be dizziness, and the incidence of dizziness compared to an equivalent dose of sublingual asenapine can be reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70%, or at least about 80%.
[0244] Что касается типа побочных эффектов, следует отметить, что усталость и сонливость, хотя и указывают на клинически разные состояния, имеют общие и/или сходные симптомы, и поэтому их может быть трудно различить, в частности, если не наблюдать за ними в течение длительного времени.[0244] With regard to the type of side effects, it should be noted that fatigue and drowsiness, although indicating clinically different conditions, have common and / or similar symptoms, and therefore they can be difficult to distinguish, in particular, if they are not observed in for a long time.
[0245] В соответствии с другим конкретным аспектом настоящее изобретение также относится к способу лечения и, в частности, к способу лечения пациента-человека.[0245] In accordance with another specific aspect, the present invention also relates to a method of treatment and, in particular, to a method of treating a human patient.
[0246] В частности, изобретение относится к способу лечения психоза и, в частности, к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства, и предпочтительно к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у пациента-человека и, в частности, острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства, включающему применение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на коже пациента-человека.[0246] In particular, the invention relates to a method of treating psychosis and, in particular, to a method of treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, major depressive disorder, psychosis on the background of dementia, anxiety and manic disorder , and preferably a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder in a human patient, and in particular acute manic or mixed episodes of bipolar disorder, comprising administering a transdermal therapeutic system of the invention to the skin of a human patient.
[0247] В некоторых вариантах осуществления изобретение также относится к способу лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослых пациентов или детей в возрасте от 10 до 17 лет. В некоторых вариантах осуществления изобретение также относится к способу лечения биполярного расстройства у пациента-человека, в частности, у взрослого человека, как дополнительное лечение к применению препаратов лития или вальпроата. В некоторых вариантах осуществления изобретение также относится к поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у пациента-человека, в частности, у взрослого человека.[0247] In some embodiments, the invention also relates to a method of treating acute manic or mixed episodes of bipolar disorder in adult patients or children aged 10 to 17 years. In some embodiments, the invention also relates to a method of treating bipolar disorder in a human patient, in particular an adult, as an adjunct to lithium or valproate. In some embodiments, the invention also relates to maintenance monotherapy in a method of treating bipolar disorder in a human patient, in particular in an adult.
[0248] Изобретение также относится к способу лечения посредством применения трансдермальной терапевтической системы по изобретению на коже пациента-человека в течение по меньшей мере 24 часов или 1 дня, по меньшей мере 48 часов или 2 дней или по меньшей мере 72 часов или 3 дней, и/или до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней. Трансдермальную терапевтическую систему по изобретению можно, в частности, применять на коже пациента-человека в течение 24 часов или 1 дня, 48 часов или 2 дней или 84 часов или 3,5 дня.[0248] The invention also relates to a method of treatment by applying the transdermal therapeutic system of the invention to the skin of a human patient for at least 24 hours or 1 day, at least 48 hours or 2 days, or at least 72 hours or 3 days, and/or up to 168 hours or 7 days, up to 120 hours or 5 days, or up to 96 hours or 4 days. The transdermal therapeutic system of the invention can in particular be applied to the skin of a human patient for 24 hours or 1 day, 48 hours or 2 days or 84 hours or 3.5 days.
[0249] Соответственно изобретение также относится к способу лечения с режимом замены ТТС один раз в день (интервал введения 24 часа или 1 день), с режимом замены ТТС два раза в неделю (интервал введения 84 часа или 3,5 дня) или с режимом замены ТТС один раз в неделю (интервал введения 168 часов или 7 дней) примерно в одно и то же время суток. [0250] В таком способе, как описано ранее, трансдермальная терапевтическая система может обеспечить уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.[0249] Accordingly, the invention also relates to a method of treatment with a once-daily TTC replacement regimen (24 hour or 1 day interval), a twice-weekly TTC exchange regimen (84 hour or 3.5 day interval), or replacement of TTS once a week (introduction interval 168 hours or 7 days) at approximately the same time of day. [0250] In such a method as described previously, the transdermal therapeutic system can provide a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
[0251] В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к способу уменьшения у пациента по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, причем способ включает применение трансдермальной терапевтической системы по изобретению.[0251] In another embodiment, the present invention also relates to a method of reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient compared to an equivalent dose of sublingual asenapine, the method comprising the use of a transdermal therapeutic system of the invention.
[0252] Изобретение также относится к способу уменьшения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта у пациента, проходящего терапию азенапином для сублингвального применения, при этом указанный способ включает[0252] The invention also relates to a method of reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient undergoing therapy with asenapine for sublingual use, this method includes
a) отмену терапии азенапином для сублингвального применения; иa) discontinuation of sublingual asenapine therapy; And
b) применение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на коже пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.b) application of the transdermal therapeutic system of the invention to the skin of a patient, the transdermal therapeutic system providing a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of sublingual asenapine.
[0253] В таком способе трансдермальная терапевтическая система может доставлять количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, которое исходно обеспечивалось терапией азенапином для сублингвального применения.[0253] In such a method, the transdermal therapeutic system can deliver an amount of asenapine equivalent to the amount of asenapine that was originally provided by sublingual asenapine therapy.
[0254] Относительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может быть описана несколькими фармакокинетическими параметрами, полученными в клиническом исследовании in vivo с участием людей.[0254] The relatively constant plasma concentration of asenapine can be described by several pharmacokinetic parameters obtained from an in vivo human clinical study.
[0255] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная терапевтическая система по настоящему изобретению:[0255] Thus, in some embodiments, the implementation of the transdermal therapeutic system of the present invention:
обеспечивает транс дермальную доставку со средней скоростью высвобождения 0,5-20 мг/сут, 0,5-20 мг/24 ч, 500-20 000 мкг/сут, 500-20 000 мкг/24 ч, 0,021-0,833 мг/ч или 21-833 мкг/ч, предпочтительно 1,0-15 мг/сут, 1,0-15 мг/24 ч, 1000-15 000 мкг/сут, 1000-15000 мкг/24 ч, 0,042-0,625 мг/ч или 42-625 мкг/ч, более предпочтительно 2,0-10 мг/сут, 2,0-10 мг/24 ч, 2000-10 000 мкг/сут, 2000-10 000 мкг/24 ч, 0,083-0,417 мг/ч или 83-417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней применения, или обеспечивает транс дермальную доставку со средней скоростью высвобождения 0,5-20 мг/сут, 0,5-20 мг/24 ч, 500-20 000 мкг/сут, 500-20000 мкг/24 ч, 0,021 0,833 мг/ч или 21-833 мкг/ч, предпочтительно 1,0-15 мг/сут, 1,0-15 мг/24 ч, 1000-15 000 мкг/сут, 1000-15 000 мкг/24 ч, 0,042-0,625 мг/ч или 42-625 мкг/ч, более предпочтительно 2,0-10 мг/сут, 2,0-10 мг/24 ч, 2000-10 000 мкг/сут, 2000-10 000 мкг/24 ч, 0,083-0,417 мг/ч или 83-417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней применения, или обеспечивает трансдермальную доставку со средней скоростью высвобождения 0,5-20 мг/сут, 0,5-20 мг/24 ч, 500-20000 мкг/сут, 500-20000 мкг/24 ч, 0,021-0,833 мг/ч или 21-833 мкг/ч, предпочтительно 1,0-15 мг/сут, 1,0-15 мг/24 ч, 1000-15 000 мкг/сут, 1000-15000 мкг/24 ч, 0,042-0,625 мг/ч или 42-625 мкг/ч, более предпочтительно 2,0-10 мг/сут, 2,0-10 мг/24 ч, 2000-10 000 мкг/сут, 2000-10 000 мкг/24 ч, 0,083-0,417 мг/ч или 83-417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3,5 дня применения.provides transdermal delivery with an average release rate of 0.5-20 mg/day, 0.5-20 mg/24 h, 500-20,000 mcg/day, 500-20,000 mcg/24 h, 0.021-0.833 mg/h or 21-833 µg/h, preferably 1.0-15 mg/day, 1.0-15 mg/24 h, 1000-15000 µg/day, 1000-15000 µg/24 h, 0.042-0.625 mg/h or 42-625 µg/h, more preferably 2.0-10 mg/day, 2.0-10 mg/24 h, 2000-10,000 µg/day, 2000-10,000 µg/24 h, 0.083-0.417 mg / h or 83-417 mcg / h for at least 48 hours or 2 days of application, or provides transdermal delivery with an average release rate of 0.5-20 mg / day, 0.5-20 mg / 24 h, 500 -20,000 µg/day, 500-20,000 µg/24 h, 0.021 0.833 mg/h or 21-833 µg/h, preferably 1.0-15 mg/day, 1.0-15 mg/24 h, 1000- 15,000 µg/day, 1000-15,000 µg/24 h, 0.042-0.625 mg/h or 42-625 µg/h, more preferably 2.0-10 mg/day, 2.0-10 mg/24 h, 2000-10,000 mcg/day, 2000-10,000 mcg/24 h, 0.083-0.417 mg/h or 83-417 mcg/h for at least 72 hours or 3 days of use, or provides transdermal delivery with a medium release rate 0.5-20 mg/day, 0.5-20 mg/24 h, 500-20000 mcg/day, 500-20000 mcg/24 h, 0.021-0.833 mg/h or 21-833 mcg/h, preferably 1 0-15mg/day, 1.0-15mg/24h, 1000-15000mcg/day, 1000-15000mcg/24h, 0.042-0.625mg/h or 42-625mcg/h more preferably 2.0-10 mg/day, 2.0-10 mg/24 h, 2000-10,000 mcg/day, 2000-10,000 mcg/24 h, 0.083-0.417 mg/h or 83-417 mcg/h in for at least 84 hours or 3.5 days of application.
[0256] Кроме того, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная терапевтическая система по настоящему изобретению:[0256] In addition, in some embodiments, the implementation of the transdermal therapeutic system of the present invention:
обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.provides transdermal delivery with an AUC of 0-48 from 20 to 300 (ng/mL)*h or greater than 300 to 450 (ng/mL)*h and preferably from 30 to 200 (ng/mL)*h, or provides transdermal delivery with an AUC of 0-72 from 30 to 400 (ng/mL)*h or greater than 400 to 600 (ng/mL)*h and preferably from 50 to 300 (ng/mL)*h, or provides transdermal delivery with AUC 0-84 from 35 to 450 (ng/ml)*h or more than 450 to 700 (ng/ml)*h and preferably from 60 to 350 (ng/ml)*h.
[0257] И кроме того, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная терапевтическая система по настоящему изобретению:[0257] And in addition, in some embodiments, the implementation of the transdermal therapeutic system of the present invention:
обеспечивает трансдермальную доставку с соотношением показателей Cmax и С48 менее 2,0, предпочтительно менее 1,5 и более предпочтительно менее 1,3, или обеспечивает трансдермальную доставку с соотношением показателей Cmax и С72 менее 3,0, предпочтительно менее 2,5 и более предпочтительно менее 2,0, илиprovides transdermal delivery with a ratio of C max and C 48 less than 2.0, preferably less than 1.5 and more preferably less than 1.3, or provides transdermal delivery with a ratio of C max and C 72 less than 3.0, preferably less than 2, 5 or more, preferably less than 2.0, or
обеспечивает транс дермальную доставку с соотношением показателей Cmax и C84 менее 3,5, предпочтительно менее 3,0, более предпочтительно менее 2,5 и наиболее предпочтительно менее 2,0.provides transdermal delivery with a C max to C 84 ratio of less than 3.5, preferably less than 3.0, more preferably less than 2.5, and most preferably less than 2.0.
[0258] И кроме того, в некоторых вариантах осуществления трансдермальная терапевтическая система по настоящему изобретению:[0258] And in addition, in some embodiments, the implementation of the transdermal therapeutic system of the present invention:
обеспечивает транс дермальную доставку с показателем Cmax от 0,5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.provides transdermal delivery with a C max of 0.5 to 10 ng/ml and preferably 1 to 8 ng/ml.
[0259] В таких вариантах осуществления, как описано ранее, ТТС может быть предназначена для использования в способе лечения пациента-человека, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.[0259] In such embodiments, as previously described, TTS may be for use in a method of treating a human patient, wherein the transdermal therapeutic system provides a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of sublingual asenapine. applications.
ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВАPRODUCTION PROCESS
[0260] Изобретение дополнительно относится к процессу производства матричного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе и соответствующей структуре матричного слоя и соответствующей ТТС.[0260] The invention further relates to a process for manufacturing a matrix layer for use in a transdermal therapeutic system and a corresponding matrix layer structure and corresponding TTS.
[0261] Согласно изобретению, процесс производства матричного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе включает следующие стадии:[0261] According to the invention, the process for manufacturing a matrix layer for use in a transdermal therapeutic system includes the following steps:
1) объединение в растворителе по меньшей мере таких компонентов, как азенапин, акриловый полимер, дополнительный полимер, α-токоферол и аскорбилпальмитат с получением композиции для покрытия;1) combining in a solvent at least such components as asenapine, acrylic polymer, additional polymer, α-tocopherol and ascorbyl palmitate to form a coating composition;
2) нанесение композиции для покрытия на защитный слой, или удаляемую защитную подложку, или любую промежуточную подложку; и2) applying the coating composition to a protective layer, or a removable protective substrate, or any intermediate substrate; And
3) высушивание нанесенной композиции для покрытия с получением матричного слоя.3) drying the applied coating composition to obtain a matrix layer.
[0262] В некоторых вариантах осуществления на стадии 1) в растворителе объединяют по меньшей мере компоненты азенапин, акриловый полимер, дополнительный полимер, α-токоферол, аскорбилпальмитат и метабисульфит натрия с получением композиции для покрытия.[0262] In some embodiments, in step 1), at least the components of asenapine, acrylic polymer, additional polymer, α-tocopherol, ascorbyl palmitate, and sodium metabisulphite are combined in a solvent to form a coating composition.
[0263] В этом процессе производства, предпочтительно на стадии 1) растворяют азенапин с получением композиции для покрытия.[0263] In this manufacturing process, preferably in step 1), asenapine is dissolved to form a coating composition.
[0264] В вышеописанном процессе растворитель предпочтительно выбирают из спиртовых растворителей, в частности метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности этилацетата, гексана, н-гептана, гептанов, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно выбирают из этанола и этилацетата.[0264] In the above process, the solvent is preferably selected from alcoholic solvents, in particular methanol, ethanol, isopropanol and mixtures thereof, and from non-alcoholic solvents, in particular ethyl acetate, hexane, n-heptane, heptanes, petroleum ether, toluene and mixtures thereof, and more preferably selected from ethanol and ethyl acetate.
[0265] В некоторых вариантах осуществления полимер в описанном выше процессе представляет собой акриловый полимер и предпочтительно сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата, который предоставляется в виде раствора и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, гептанах, метаноле, этаноле или любой их смеси с содержанием твердых веществ от 30 до 60 мас. %.[0265] In some embodiments, the polymer in the process described above is an acrylic polymer, and preferably a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate, or a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate, which is provided as solution and preferably in the form of a solution in ethyl acetate, n-heptane, heptanes, methanol, ethanol or any mixture thereof with a solids content of from 30 to 60 wt. %.
[0266] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления полимер представляет собой акриловый полимер, и при этом полимер является сшитым. Как подробно описано выше, коммерчески доступные акриловые полимеры могут быть предоставлены в виде раствора со сшивающим агентом или без него. Кроме того, дополнительный сшивающий агент (то есть сшивающий агент, который не поставляется с полимером) может быть добавлен на стадии 1) процесса производства.[0266] In some preferred embodiments, the implementation of the polymer is an acrylic polymer, and the polymer is cross-linked. As detailed above, commercially available acrylic polymers can be provided in solution with or without a crosslinker. In addition, an additional crosslinker (ie a crosslinker that is not supplied with the polymer) may be added during step 1) of the manufacturing process.
[0267] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления на стадии 1) для получения композиции для покрытия используют дополнительный сшивающий агент, причем сшивающий агент предпочтительно представляет собой алюминиевый или титановый сшивающий агент. В альтернативных вариантах осуществления на стадии 1) для получения композиции для покрытия не используют дополнительный сшивающий агент.[0267] Thus, in some embodiments, an additional crosslinker is used in step 1) to prepare the coating composition, the crosslinker being preferably an aluminum or titanium crosslinker. In alternative embodiments, no additional crosslinking agent is used in step 1) to prepare the coating composition.
[0268] Если на стадии 1) используется раствор полимера со сшивающим агентом и/или используется дополнительный сшивающий агент, полимер становится сшитым. В альтернативных вариантах осуществления полимер представляет собой акриловый полимер, и при этом полимер не является сшитым.[0268] If a polymer solution with a crosslinker is used in step 1) and/or an additional crosslinker is used, the polymer becomes crosslinked. In alternative embodiments, the implementation of the polymer is an acrylic polymer, and the polymer is not crosslinked.
[0269] На стадии 3) высушивание предпочтительно выполняют в одном или более циклах при комнатной температуре и/или при температуре 65-100°С, более предпочтительно 70-90°С.[0269] In step 3), the drying is preferably performed in one or more cycles at room temperature and/or at a temperature of 65-100°C, more preferably 70-90°C.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
[0270] Настоящее изобретение теперь будет более полно описано со ссылкой на прилагаемые примеры. Однако следует понимать, что нижеследующее описание является только иллюстративным и никоим образом не должно восприниматься как ограничивающее настоящее изобретения. Численные значения, представленные в примерах в отношении количества ингредиентов в композиции или массы на единицу площади, могут незначительно отличаться из-за вариабельности производственного процесса.[0270] The present invention will now be more fully described with reference to the accompanying examples. However, it should be understood that the following description is illustrative only and should in no way be taken as limiting the present invention. The numerical values presented in the examples in relation to the amount of ingredients in the composition or mass per unit area may vary slightly due to the variability of the manufacturing process.
СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 1А-СREFERENCE EXAMPLES 1A-C
Композиция для покрытияCoating composition
[0271] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для справочных примеров 1а-1с обобщены в таблице 1.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 1.1.[0271] The compositions of the asenapine-containing coating compositions for Reference Examples 1a-1c are summarized in Table 1.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 1.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0273] Для справочного примера 1а в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол. Добавляли триглицериды со средней длиной цепи, чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516 и поливинилпирролидон, после чего смесь перемешивали до получения прозрачного раствора (около 40 мин). Медленно добавляли азенапин и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора.[0273] For Reference Example 1a, α-tocopherol was loaded into a stainless steel vessel. Medium chain triglycerides, Duro-Tak™ 387-2516 pressure sensitive acrylic adhesive, and polyvinylpyrrolidone were added and the mixture was stirred until a clear solution was obtained (about 40 minutes). Asenapine was added slowly and dissolved with stirring until a clear solution was obtained.
[0274] Для справочных примеров 1b и 1с в мерный стакан загружали α-токоферол, азенапин и этанол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали до получения прозрачного раствора (около 10 мин). При перемешивании медленно добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора.[0274] For reference examples 1b and 1c, α-tocopherol, asenapine, and ethanol were charged into a beaker. Duro-Tak™ 387-2516 pressure sensitive acrylic adhesive was added and the mixture was stirred until a clear solution was obtained (about 10 minutes). With stirring, polyvinylpyrrolidone was slowly added and dissolved with stirring until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытия по справочным примерам 1а и 1bApplication of the Coating Composition of Reference Examples 1a and 1b
[0275] Полученную азенапин-содержащую композицию для покрытия наносили на пленку из полиэтилентерефталата (силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве удаляемой защитной подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади 136,8 г/м2 (спр. пр. 1а) и 151,5 (спр. пр. 1b) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0275] The resulting asenapine-containing coating composition was applied to a film of polyethylene terephthalate (siliconized on one side, 75 µm thick, which can serve as a removable protective substrate) and dried for approx. 10 min at room temperature and 20 min at 80°C. The thickness of the coating provided a weight per unit area of 136.8 g/m 2 (ref. ex. 1a) and 151.5 (ref. ex. 1b), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Нанесение композиции для покрытия, справочный пример 1сApplication of the coating composition, reference example 1c
[0276] Полученную азенапин-содержащую композицию для покрытия наносили на пленку из полиэтилентерефталата (силиконизированная, толщиной 100 мкм, которая может служить в качестве удаляемой защитной подложки) и сушили в течение прибл. 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 111,3 г/м2. На первую часть высушенной пленки наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм). Затем удаляли эту полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мм, которая может служить в качестве удаляемой защитной подложки) с этой первой части и наслаивали адгезивный участок первой части на адгезивный участок второй немодифицированной части высушенной пленки (содержащей удаляемую защитную подложку, но не защитный слой). В результате этого получали азенапин-содержащую структуру самоклеящегося слоя с массой на единицу площади матричного слоя 222,6 г/м2, с защитным слоем и удаляемой защитной подложкой.[0276] The resulting asenapine-containing coating composition was applied to a film of polyethylene terephthalate (siliconized, 100 µm thick, which can serve as a removable protective substrate) and dried for approx. 10 min at room temperature and 20 min at 80°C. The thickness of the coating provided a weight per unit area of the matrix layer of 111.3 g/m 2 . A protective layer of polyethylene terephthalate (23 µm thick) was overlaid on the first part of the dried film. This PET film (siliconized, 100 mm thick, which can serve as a removable protective liner) was then removed from this first part and the adhesive portion of the first part was laminated onto the adhesive portion of the second unmodified portion of the dried film (containing a removable protective liner but no protective layer) . As a result, an asenapine-containing self-adhesive layer structure with a weight per unit area of the matrix layer of 222.6 g/m 2 was obtained, with a protective layer and a removable protective substrate.
Изготовление ТТС (относится ко всем примерам)Production of TTS (applies to all examples)
[0277] Затем штампом высекали отдельные системы (ТТС) из азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя. В конкретных вариантах осуществления ТТС, как описано выше, может быть снабжена дополнительным самоклеящимся слоем с большей площадью поверхности, предпочтительно с закругленными углами, содержащим чувствительный к давлению адгезивный матричный слой, не содержащий активный агент. Преимуществом является то, когда на основании только своих физических свойств ТТС недостаточно прилипает к коже и/или когда азенапин-содержащий матричный слой во избежание излишних потерь имеет ярко выраженные углы (квадратной или прямоугольные формы) Затем ТТС высекают штампом и запечатывают в пакеты из первичного упаковочного материала, как это принято в данной области техники, то есть в защитной атмосфере с продувкой газообразным азотом.[0277] Individual systems (TTS) were then punched out of the asenapine-containing self-adhesive layer structure. In particular embodiments, the TTC as described above may be provided with an additional self-adhesive layer with a larger surface area, preferably with rounded corners, containing an active agent-free pressure-sensitive adhesive matrix layer. The advantage is when, based on its physical properties alone, the TTC does not adhere sufficiently to the skin and/or when the asenapine-containing matrix layer has pronounced corners (square or rectangular shapes) to avoid unnecessary losses. The TTC is then die-cut and sealed in bags from the primary packaging material, as is customary in the art, i.e. in a protective atmosphere with nitrogen gas purge.
Измерение скорости проникновения через кожуMeasurement of skin penetration rate
[0278] Проникающее количество и соответствующие значения скорости проникновения через кожу ТТС, изготовленной в соответствии с примером 1а, а также справочными примерами 1b и 1с, определяли с помощью экспериментов in vitro, проводимых в диффузионной ячейке Франца на 7,0 мл в соответствии с рекомендациями ОЭСР (принятыми 13 апреля 2004 г). Использовали расслоенную кожу человека, полученную после косметической хирургической операции (женский живот, дата рождения пациентки 1955 г.). Для подготовки кожи толщиной 800 мкм с неповрежденным эпидермисом для всех ТТС использовали дерматом. Из ТТС высекали штампом элементы с площадью поверхности 1,151 см2. Измеряли количество азенапина, проникающее в рецепторную среду ячеек Франца (фосфатный буферный раствор рН 5,5 с 0,1% раствором азида натрия в физиологическом растворе в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты представлены в таблице 1.2 и на Фиг. 1а.[0278] The penetrating amount and corresponding skin penetration rates of the TTS prepared in accordance with Example 1a and Reference Examples 1b and 1c were determined using in vitro experiments conducted in a 7.0 ml Franz diffusion cell as recommended OECD (adopted April 13, 2004). We used exfoliated human skin obtained after cosmetic surgery (female abdomen, date of birth of the patient 1955). A dermatome was used to prepare skin 800 µm thick with intact epidermis for all TTCs. Elements with a surface area of 1.151 cm 2 were carved from TTS with a stamp. The amount of asenapine penetrating into the receptor environment of Franz cells (phosphate buffer solution pH 5.5 with 0.1% sodium azide solution in saline as an antibacterial agent) was measured at 32±1° C. and the corresponding permeation rate through the skin was calculated. The results are presented in Table 1.2 and in FIG. 1a.
Использование азенапинаUse of asenapine
[0280] Использование азенапина через 72 часа рассчитывали на основании совокупного проникающего количества через 72 часа и изначального содержания азенапина. Результаты представлены в таблице 1.3 и на Фиг. 1b.[0280] The use of asenapine at 72 hours was calculated based on the cumulative penetration rate at 72 hours and the initial content of asenapine. The results are presented in Table 1.3 and in FIG. 1b.
[0282] Эксперименты in vitro демонстрируют хорошую скорость проникновения через кожу и использование азенапина из ранее разработанных эталонных составов (спр. пр. 1b и 1с). Спр. примеры 1b и 1с соответствуют по составу спр. примеру 2d (за исключением более высокой массы на единицу площади), с применением которого было успешно проведено клиническое исследование in vivo (см. ниже).[0282] In vitro experiments demonstrate good skin penetration rates and the use of asenapine from previously developed reference formulations (cf. ex. 1b and 1c). Ref. examples 1b and 1c correspond in composition to ref. example 2d (except for the higher mass per unit area), which was successfully used in a clinical study in vivo (see below).
ПРИМЕРЫ 2А, 2В И СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 2С, 2DEXAMPLES 2A, 2B AND REFERENCE EXAMPLES 2C, 2D
Композиция для покрытияCoating composition
[0283] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 2а и 2b, а также для справочных примеров 2b и 2d обобщены в таблице 2.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 2.1.[0283] The formulations of the asenapine-containing coating compositions for Examples 2a and 2b, as well as Reference Examples 2b and 2d, are summarized in Table 2.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 2.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0285] Для примера 2а в мерный стакан загружали α-токоферол. Добавляли аскорбилпальмитат, триглицериды со средней длиной цепи и раствор метабисульфита натрия. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. При перемешивании медленно добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора. Добавляли приблизительно 100 г этанола и перемешивали полученный раствор. Азенапин переносили в мерный стакан и перемешивали смесь. Добавляли остаток этанола и перемешивали раствор.[0285] For example 2a, α-tocopherol was loaded into a beaker. Ascorbyl palmitate, medium chain triglycerides and sodium metabisulphite solution were added. Duro-Tak™ 387-2516 pressure sensitive acrylic adhesive was added and the mixture was stirred until a clear solution was obtained. With stirring, polyvinylpyrrolidone was slowly added and dissolved with stirring until a clear solution was obtained. Approximately 100 g of ethanol was added and the resulting solution was stirred. The asenapine was transferred into a beaker and the mixture was stirred. The rest of ethanol was added and the solution stirred.
[0286] Для примера 2b в мерный стакан загружали азенапин. К азенапину добавляли в следующем порядке: α-токоферол, аскорбилпальмитат, триглицериды со средней длиной цепи, раствор метабисульфита натрия, чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, поливинилпирролидон и этанол. Полученную смесь перемешивали. [0287] Для справочных примеров 2с и 2d в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. При перемешивании медленно добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора. Азенапин суспендировали в этаноле и переносили в сосуд из нержавеющей стали. После добавления азенапина смесь перемешивали до получения прозрачного раствора слегка желтого цвета.[0286] For example 2b, asenapine was loaded into a beaker. To asenapine was added in the following order: α-tocopherol, ascorbyl palmitate, medium chain triglycerides, sodium metabisulfite solution, Duro-Tak™ 387-2516 pressure sensitive acrylic adhesive, polyvinylpyrrolidone, and ethanol. The resulting mixture was stirred. [0287] For reference examples 2c and 2d, α-tocopherol was loaded into a stainless steel vessel. Duro-Tak™ 387-2516 pressure sensitive acrylic adhesive was added and the mixture was stirred until a clear solution was obtained. With stirring, polyvinylpyrrolidone was slowly added and dissolved with stirring until a clear solution was obtained. Asenapine was suspended in ethanol and transferred to a stainless steel vessel. After the addition of asenapine, the mixture was stirred until a clear, slightly yellow solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытия, примеры 2а и 2bApplication of the coating composition, examples 2a and 2b
[0288] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. В примере 2b толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади 133,0. Для примера 2а получали различные пленки с массой на единицу площади от 140,2 до 143,8 г/м2. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0288] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. In Example 2b, the coating thickness provided a mass per unit area of 133.0. For example 2a, various films were obtained with a weight per unit area from 140.2 to 143.8 g/m 2 . A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Нанесение композиции для покрытия по справочным примерам 2с и 2dApplication of the coating composition of Reference Examples 2c and 2d
[0289] Полученную азенапин-содержащую композицию для покрытия наносили на пленку из полиэтилентерефталата (силиконизированная с одной стороны, толщиной 75 мкм, которая может служить в качестве удаляемой защитной подложки) и сушили в течение прибл. 15 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади приблизительно 140 г/м2 в соответствии с требованиями, указанными на этикетке (далее в тексте ссылка на значение, указанное на этикетке, подразумевает, что фактическое значение находится в пределах допуска ± 7,5% от указанного на этикетке значения). На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя. Количество остаточных растворителей соответствовало требованиям руководства ICH Q3C (R3), т.е.: метанол ≤3000 м.д., этанол ≤5000 м.д., этилацетат ≤5000 м.д. и н-гептан ≤5000 м.д.[0289] The resulting asenapine-containing coating composition was applied to a film of polyethylene terephthalate (siliconized on one side, 75 µm thick, which can serve as a removable protective substrate) and dried for approx. 15 min at 80°C. The thickness of the coating provided a weight per unit area of approximately 140 g/m 2 in accordance with the requirements indicated on the label (hereinafter reference to the value indicated on the label implies that the actual value is within a tolerance of ± 7.5% of that indicated on the label). value label). A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure. The amount of residual solvents was in accordance with the requirements of ICH Q3C (R3), i.e.: methanol ≤3000 ppm, ethanol ≤5000 ppm, ethyl acetate ≤5000 ppm. and n-heptane ≤5000 ppm.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0290] Для примеров 2а и 2b см. пример 1. Для справочных примеров 2с и 2d штампом высекали отдельные системы (ТТС) размером 10 см2 (спр. пр. 2с) и 15 см2 (спр. пр. 2d) из азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0290] For examples 2a and 2b, see example 1. For reference examples 2c and 2d, separate systems (TTS) of 10 cm 2 (ex. ex. 2c) and 15 cm 2 (ex. ex. 2d) from asenapine were punched - containing the structure of the self-adhesive layer.
Измерения стабильностиStability measurements
[0291] Испытание стабильности при длительном хранении было проведено для примера 2а и для справочных примеров 2с и 2d в различных условиях испытаний, то есть при хранении при температуре 25°С и относительной влажности (OB) 60% и при температуре 40°С и OB 75%. Все измерения стабильности, описанные в данном документе (т.е. касающиеся всех примеров и справочных примеров), были проведены в соответствии с рекомендациями ICH по стабильности Q1A (R2). В разные моменты времени из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Количество других родственных примесей указано во всем описании в соответствии с рекомендациями ICH по стабильности Q1A (R2). Результаты представлены в таблицах 2.2-2.7. График суммарного содержания всех родственных примесей (то есть возможных продуктов разложения) показан на Фиг. 2а и 2b.[0291] A long-term storage stability test was conducted for Example 2a and Reference Examples 2c and 2d under different test conditions, i.e. storage at 25°C and 60% relative humidity (OB) and at 40°C and OB 75%. All stability measurements described in this document (ie, for all examples and reference examples) were carried out in accordance with the ICH stability guidelines Q1A (R2). Samples were taken from the TTS at different time points, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on asenapine content calculated from (actual) weight per unit area of the tested TTS. The amount of other related impurities is indicated throughout the description in accordance with the recommendations of the ICH stability Q1A (R2). The results are presented in tables 2.2-2.7. A graph of the total content of all related impurities (i.e. possible degradation products) is shown in FIG. 2a and 2b.
[0298] Данные по стабильности показывают, что в некоторых вариантах осуществления изобретения исходная стабильность, а также стабильность при хранении были существенно улучшены по сравнению с ранее разработанными эталонными составами (спр. пр. 2с и 2d), как с точки зрения количества основания азенапина (в частности, относительно количества основания азенапина, оставшегося после хранения), так и суммы всех родственных примесей (т.е. возможных продуктов разложения).[0298] Stability data show that in some embodiments of the invention, initial stability as well as storage stability were significantly improved compared to previously developed reference formulations (ex. 2c and 2d), both in terms of the amount of asenapine base ( in particular, with respect to the amount of asenapine base remaining after storage) and the sum of all related impurities (i.e. possible degradation products).
ПРИМЕРЫ 3А-ЕEXAMPLES 3A-E
Композиция для покрытияCoating composition
[0299] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 3а-е обобщены в таблице 3.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 3.1.[0299] The formulations of asenapine-containing coating compositions for Examples 3a-e are summarized in Table 3.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 3.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0301] Композицию для покрытия по примеру 3а получали так, как описано в примере 2а.[0301] The coating composition of example 3a was prepared as described in example 2a.
[0302] Для примеров 3b и 3с в мерный стакан загружалиα-токоферол. Добавляли в указанном порядке триглицериды со средней длиной цепи, раствор метабисульфита натрия и чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, после чего перемешивали смесь. При перемешивании по каплям добавляли раствор аскорбилпальмитата, после чего при перемешивании добавляли поливинилпирролидон, и для примера 3с добавляли ацетилацетонат алюминия. Несколькими порциями в смесь с этанолом переносили азенапин и перемешивали полученную смесь.[0302] For examples 3b and 3c, α-tocopherol was loaded into the beaker. Medium chain triglycerides, sodium metabisulphite solution, and Duro-Tak™ 387-2287 pressure sensitive acrylic adhesive were added in that order, followed by stirring the mixture. With stirring, a solution of ascorbyl palmitate was added dropwise, after which polyvinylpyrrolidone was added with stirring, and for example 3c, aluminum acetylacetonate was added. Asenapine was transferred into the mixture with ethanol in several portions and the resulting mixture was stirred.
[0303] Для примеров 3d и 3е в мерный стакан загружали α-токоферол. Добавляли в указанном порядке триглицериды со средней длиной цепи, раствор метабисульфита натрия, чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-4287, раствор аскорбилпальмитата и поливинилпирролидон, после чего перемешивали смесь. Добавляли азенапин и перемешивали смесь. При перемешивании добавляли этанол (пр. 3d) или растворяли в этаноле ацетилацетонат алюминия и добавляли при перемешивании (пр. 3е).[0303] For examples 3d and 3e, α-tocopherol was loaded into a beaker. Medium chain triglycerides, sodium metabisulphite solution, Duro-Tak™ 387-4287 pressure sensitive acrylic adhesive, ascorbyl palmitate solution, and polyvinylpyrrolidone were added in that order, followed by mixing. Asenapine was added and the mixture was stirred. Ethanol was added with stirring (Ex. 3d) or aluminum acetylacetonate was dissolved in ethanol and added with stirring (Ex. 3e).
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0304] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 149,7 г/м2 (пример 3d) и 146,8 г/м2 (пример 3е) соответственно. Для примеров 3а, 3b и 3с изготавливали разные пленки с массой на единицу площади от 135,9 до 147,0 г/м2, от 144,2 до 150,1 г/м2 и от 143,1 до 150,7 г/м2 соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0304] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 149.7 g/m 2 (example 3d) and 146.8 g/m 2 (example 3e), respectively. For examples 3a, 3b and 3c, different films were made with a weight per unit area from 135.9 to 147.0 g/m 2 , from 144.2 to 150.1 g/m 2 and from 143.1 to 150.7 g / m 2 , respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0305] См. пример 1.[0305] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0306] Испытание стабильности при длительном хранении было проведено для примеров 3а, 3с в различных условиях испытаний, то есть при хранении при температуре 25°С и относительной влажности (OB) 60% и при температуре 40°С и OB 75%. В разные моменты времени из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 3.2-3.7. График суммарного содержания всех родственных примесей (то есть возможных продуктов разложения) показан на Фиг. 3а и 3b.[0306] A long-term storage stability test was conducted for Examples 3a, 3c under different test conditions, i.e. storage at 25°C and 60% relative humidity (OB) and at 40°C and 75% OB. Samples were taken from the TTS at different time points, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on asenapine content calculated from (actual) weight per unit area of the tested TTS. The results are presented in tables 3.2-3.7. A graph of the total content of all related impurities (i.e. possible degradation products) is shown in FIG. 3a and 3b.
[0307] Дополнительно таким же образом определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов распада для ТТС по примерам 2а, 2b, 3d и 3е при хранении при 5°С (упакованных в атмосфере N2, как описано выше) в течение 4,5, 4, 2 и 2 месяца соответственно. Результаты представлены в таблице 3.8 и на Фиг. 3с.[0307] Additionally, the amount of asenapine base, as well as various possible degradation products for TTS according to examples 2a, 2b, 3d and 3e, was determined in the same way when stored at 5 ° C (packed in an atmosphere of N 2 as described above) for 4, 5, 4, 2 and 2 months respectively. The results are presented in Table 3.8 and in FIG. 3s.
[0315] Результаты испытания стабильности демонстрируют, что в некоторых вариантах осуществления изобретения ТТС обеспечивают отличную изначальную стабильность, а также стабильность при хранении.[0315] The results of the stability test demonstrate that, in some embodiments, the TTS provide excellent initial stability as well as storage stability.
ПРИМЕРЫ 4А И ВEXAMPLES 4A AND B
Композиция для покрытияCoating composition
[0316] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 4а и 4b обобщены в таблице 4.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 4.1.[0316] The formulations of asenapine-containing coating compositions for Examples 4a and 4b are summarized in Table 4.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 4.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0318] Композицию для покрытия по примеру 4а получали так, как описано в примере 2b.[0318] The coating composition of example 4a was prepared as described in example 2b.
[0319] Для примера 4b в мерный стакан загружали азенапин. К азенапину добавляли в следующем порядке: α-токоферол, аскорбилпальмитат, триглицериды со средней длиной цепи, раствор метабисульфита натрия, чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287 и поливинилпирролидон, и перемешивали полученную смесь. Растворяли ацетилацетонат алюминия в этаноле и при перемешивании добавляли в смесь.[0319] For example 4b, asenapine was loaded into a beaker. To asenapine were added in the following order: α-tocopherol, ascorbyl palmitate, medium chain triglycerides, sodium metabisulphite solution, Duro-Tak™ 387-2287 pressure sensitive acrylic adhesive, and polyvinylpyrrolidone, and mixed the resulting mixture. Aluminum acetylacetonate was dissolved in ethanol and added to the mixture with stirring.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0320] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 143,2 г/м2 (пример 4а) и 144,2 г/м2 (пример 4b) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0320] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 143.2 g/m 2 (example 4a) and 144.2 g/m 2 (example 4b), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0321] См. пример 1.[0321] See example 1.
Измерение скорости проникновения через кожуMeasurement of skin penetration rate
[0322] Проникающее количество и соответствующие значения скорости проникновения через кожу ТТС, изготовленной в соответствии с примерами 4а и 4b, а также справочным примером 1с, определяли с помощью экспериментов in vitro, проводимых в диффузионной ячейке Франца на 7,0 мл в соответствии с рекомендациями ОЭСР (принятыми 13 апреля 2004 г). Использовали расслоенную кожу человека, полученную после косметической хирургической операции (женский живот, дата рождения пациентки 1982 г.). Для подготовки кожи толщиной 800 мкм с неповрежденным эпидермисом для всех ТТС использовали дерматом. Из ТТС высекали штампом элементы с площадью поверхности 1,188 см2. Измеряли количество азенапина, проникающее в рецепторную среду ячеек Франца (фосфатный буферный раствор рН 5,5 с 0,1% раствором азида натрия в физиологическом растворе в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты представлены в таблице 4.2 и на Фиг. 4а.[0322] The penetrating amount and corresponding skin penetration rates of the TTS made in accordance with examples 4a and 4b, as well as reference example 1c, were determined using in vitro experiments conducted in a 7.0 ml Franz diffusion cell in accordance with the recommendations OECD (adopted April 13, 2004). We used exfoliated human skin obtained after cosmetic surgery (female abdomen, date of birth of the patient 1982). A dermatome was used to prepare skin 800 µm thick with intact epidermis for all TTCs. Elements with a surface area of 1.188 cm 2 were carved out of TTS with a stamp. The amount of asenapine penetrating into the receptor environment of Franz cells (phosphate buffer solution pH 5.5 with 0.1% sodium azide solution in saline as an antibacterial agent) was measured at 32±1° C. and the corresponding permeation rate through the skin was calculated. The results are presented in Table 4.2 and in Fig. 4a.
Использование азенапинаUse of asenapine
[0324] Использование азенапина через 72 часа рассчитывали на основании совокупного проникающего количества через 72 часа и изначального содержания азенапина. Результаты представлены в таблице 4.3 и на Фиг. 4b.[0324] The use of asenapine at 72 hours was calculated based on the cumulative penetration rate at 72 hours and the initial content of asenapine. The results are presented in Table 4.3 and in Fig. 4b.
[0326] Эксперименты in vitro демонстрируют, что хорошая скорость проникновения через кожу и использование азенапина из ранее разработанного эталонного состава (спр. пр. 1с), могут неожиданно сохраняться для составов из некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения, содержащих значительное количество триглицеридов со средней длиной цепи в качестве вещества, придающего клейкость, а также конкретную комбинацию стабилизаторов. Справочный пример 1 с соответствует составу справочного примера 2d (за исключением более высокой массы на единицу площади), с применением которого было успешно проведено клиническое исследование in vivo (см. ниже).[0326] In vitro experiments demonstrate that good skin penetration rates and the use of asenapine from a previously developed reference formulation (Ex. 1c) can surprisingly be maintained for formulations of some embodiments of the present invention containing significant amounts of medium chain triglycerides. as a tackifier; and a particular combination of stabilizers. Reference Example 1c corresponds to the composition of Reference Example 2d (except for the higher mass per unit area) which was successfully used in an in vivo clinical study (see below).
СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 5А-СREFERENCE EXAMPLES 5A-C
Композиция для покрытияCoating composition
[0327] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для справочных примеров 5а, 5b и 5с обобщены в таблице 5.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 5.1.[0327] The compositions of asenapine-containing coating compositions for Reference Examples 5a, 5b and 5c are summarized in Table 5.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 5.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0329] В мерный стакан загружали аскорбилпальмитат. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, смесь перемешивали, и при перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0329] Ascorbyl palmitate was loaded into the beaker. Added pressure-sensitive acrylic adhesive Duro-Tak™ 387-2516, the mixture was stirred, and with stirring was added polyvinylpyrrolidone. Asenapine and ethanol were added successively, and the mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0330] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 150,9 г/м2 (справочный пример 5а), 146,7 г/м2 (справочный пример 5b) и 146,2 г/м2 (справочный пример 5с) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0330] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a mass per unit area of the matrix layer of 150.9 g/m 2 (Reference Example 5a), 146.7 g/m 2 (Reference Example 5b) and 146.2 g/m 2 (Reference Example 5c), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0331] См. пример 1.[0331] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0332] Исследовали стабильность ТТС из справочных примеров 5а-5с, хранившихся при 40°С и OB 75% в течение 2,5 месяца, а также ТТС из справочных примеров 5а и 5с, хранившихся при 25°С и OB 60% в течение 12 месяцев. Из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 5.2 и 5.3, а также на Фиг. 5а и 5b.[0332] Studied the stability of TTS from reference examples 5a-5c, stored at 40°C and OB 75% for 2.5 months, as well as TTS from reference examples 5a and 5c, stored at 25°C and
[0335] Данные по стабильности для справочных примеров 5а-с показывают, что присутствие и некоторые более высокие количества аскорбилпальмитата оказывают положительное влияние на исходную стабильность, а также стабильность при хранении составов азенапина, содержащих матричный слой на основе акрилового адгезива, и включающих в себя дополнительный полимер (поливинилпирролидон).[0335] The stability data for Reference Examples 5a-c show that the presence and some higher amounts of ascorbyl palmitate have a positive effect on initial stability as well as storage stability of asenapine formulations containing an acrylic adhesive matrix layer and including an additional polymer (polyvinylpyrrolidone).
СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 6A-DREFERENCE EXAMPLES 6A-D
Композиция для покрытияCoating composition
[0336] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для справочных примеров 6а, 6b, 6с и 6d обобщены в таблице 6.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 6.1.[0336] The compositions of the asenapine-containing coating compositions for Reference Examples 6a, 6b, 6c and 6d are summarized in Table 6.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 6.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0338] Для справочного примера 6а в мерный стакан загружали чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали.[0338] For Reference Example 6a, Duro-Tak™ 387-2516 Pressure Sensitive Acrylic Adhesive was loaded into the beaker. Polyvinylpyrrolidone was added with stirring. Asenapine and ethanol were added successively and the mixture was stirred.
[0339] Для справочных примеров 6b-6d в мерный стакан загружали α-токоферол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, смесь перемешивали, и при перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0339] For reference examples 6b-6d, α-tocopherol was loaded into a beaker. Added pressure-sensitive acrylic adhesive Duro-Tak™ 387-2516, the mixture was stirred, and with stirring was added polyvinylpyrrolidone. Asenapine and ethanol were added successively, and the mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0340] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 144,2 г/м2 (справочный пример 6а), 133,0 г/м2 (справочный пример 6b), 149,0 г/м2 (справочный пример 6с) и 147,2 г/м2 (справочный пример 6d) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0340] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 144.2 g/m 2 (Reference Example 6a), 133.0 g/m 2 (Reference Example 6b), 149.0 g/m 2 (Reference Example 6c), and 147. 2 g/m 2 (reference example 6d), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0341] См. пример 1.[0341] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0342] Исследовали стабильность ТТС из справочных примеров 6a-6d, хранившихся при 40°С и OB 75% в течение 2,5 месяца, а также ТТС из справочных примеров 6а, 6с и 6d, хранившихся при 25°С и OB 60% в течение 12 месяцев. Из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 6.2 и 6.3, а также на Фиг. 6а и 6b.[0342] The stability of TTS from reference examples 6a-6d stored at 40°C and 75% OB for 2.5 months, as well as TTS from reference examples 6a, 6c and 6d stored at 25°C and 60% OB was studied. within 12 months. Samples were taken from the TTS, extracted with a suitable extraction solvent, and the asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on the asenapine content calculated from the (actual) mass per unit area of the test TTS. The results are presented in tables 6.2 and 6.3, as well as in Fig. 6a and 6b.
[0345] Данные по стабильности для справочных примеров 6a-d показывают, что присутствие и некоторые более высокие количества α-токоферола оказывают положительное влияние на исходную стабильность, а также стабильность при хранении составов азенапина, содержащих матричный слой на основе акрилового адгезива, и включающих в себя дополнительный полимер (поливинилпирролидон).[0345] The stability data for Reference Examples 6a-d show that the presence and some higher amounts of α-tocopherol have a positive effect on the initial stability as well as the storage stability of asenapine formulations containing an acrylic adhesive matrix layer and comprising itself an additional polymer (polyvinylpyrrolidone).
СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 7A-DREFERENCE EXAMPLES 7A-D
Композиция для покрытияCoating composition
[0346] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для справочных примеров 7а, 7b, 7с и 7d обобщены в таблице 7.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 7.1.[0346] The compositions of the asenapine-containing coating compositions for Reference Examples 7a, 7b, 7c, and 7d are summarized in Table 7.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 7.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0348] Для справочного примера 7а в мерный стакан загружали очищенную воду и добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516. К этой смеси при перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали.[0348] For Reference Example 7a, purified water was loaded into a beaker and Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added. Polyvinylpyrrolidone was added to this mixture with stirring. Asenapine and ethanol were added successively and the mixture was stirred.
[0349] Для справочных примеров 7b-7d в мерный стакан загружали раствор метабисульфита натрия и добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0349] For Reference Examples 7b-7d, sodium metabisulphite solution was loaded into a beaker and Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added. Polyvinylpyrrolidone was added with stirring. Asenapine and ethanol were added successively, and the mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0350] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 147,7 г/м2 (справочный пример 7а), 148,3 г/м2 (справочный пример 7b), 147,6 г/м2 (справочный пример 7с) и 146,7 г/м2 (справочный пример 7d) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0350] Refer to Reference Example 1a and Reference Example 1b for the coating process. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 147.7 g/m 2 (Reference Example 7a), 148.3 g/m 2 (Reference Example 7b), 147.6 g/m 2 (Reference Example 7c) and 146. 7 g/m 2 (reference example 7d), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0351] См. пример 1.[0351] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0352] Исследовали стабильность ТТС из справочных примеров 7a-7d, хранившихся при 40°С и OB 75% в течение 2,5 месяца. Из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблице 7.2 и на Фиг. 7а.[0352] Studied the stability of TTS from reference examples 7a-7d, stored at 40°C and OB 75% for 2.5 months. Samples were taken from the TTS, extracted with a suitable extraction solvent, and the asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on the asenapine content calculated from the (actual) mass per unit area of the test TTS. The results are presented in Table 7.2 and in FIG. 7a.
[0353] Дополнительно определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения композиций для покрытия по справочным примерам 6а и 7a-7d с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором через несколько дней после приготовления композиций для покрытия. Результаты представлены в таблице 7.3 и на Фиг. 7b.[0353] Additionally, the amount of asenapine base, as well as various possible degradation products of the coating compositions of Reference Examples 6a and 7a-7d, was quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector a few days after the preparation of the coating compositions. The results are presented in Table 7.3 and in FIG. 7b.
[0356] Данные по стабильности для справочных примеров 7a-d показывают, что присутствие и некоторые более высокие количества метабисульфита натрия оказывают положительное влияние на исходную стабильность составов азенапина, содержащих матричный слой на основе акрилового адгезива, и включающих в себя дополнительный полимер (поливинилпирролидон).[0356] The stability data for Reference Examples 7a-d show that the presence and some higher amounts of sodium metabisulphite have a positive effect on the initial stability of asenapine formulations containing an acrylic adhesive matrix layer and including an additional polymer (polyvinylpyrrolidone).
ПРИМЕРЫ 8А-ЕEXAMPLES 8A-E
Композиция для покрытияCoating composition
[0357] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 8а-8е обобщены в таблице 8.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 8.1.[0357] The formulations of asenapine-containing coating compositions for Examples 8a-8e are summarized in Table 8.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 8.1.
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0359] Для примеров 8а-8е в мерный стакан загружали α-токоферол и аскорбилпальмитат, добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516 и перемешивали полученную смесь. При перемешивании добавляли поливинилпирролидон. Последовательно добавляли азенапин и этанол, и смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0359] For examples 8a-8e, α-tocopherol and ascorbyl palmitate were charged into a beaker, Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added, and the resulting mixture was stirred. Polyvinylpyrrolidone was added with stirring. Asenapine and ethanol were added successively, and the mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0360] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 144,7 г/м2 (пример 8а), 139,2 г/м2 (пример 8b), 147,5 г/м2 (пример 8с), 145,8 г/м2 (пример 8d) и 144,8 г/м2 (пример 8е) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0360] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 144.7 g/m 2 (example 8a), 139.2 g/m 2 (example 8b), 147.5 g/m 2 (example 8c), 145.8 g/ m 2 (example 8d) and 144.8 g/m 2 (example 8e), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0361] См. пример 1.[0361] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0362] Исследовали стабильность ТТС из примеров 8а-8е, хранившихся при 40°С и OB 75% в течение 2,5 месяца, а также при 25°С и OB 60% в течение 12 месяцев. Из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 8.2 и 8.3, а также на Фиг. 8а и 8b.[0362] Studied the stability of TTS from examples 8a-8e, stored at 40°C and OB 75% for 2.5 months, and at 25°C and
[0363][0363]
[0364][0364]
[0365] Данные по стабильности для примеров 8а-е показывают, что положительное влияние α-токоферола и аскорбилпальмитата на исходную стабильность, а также стабильность при хранении составов азенапина, содержащих матричный слой на основе акрилового адгезива и включающих в себя дополнительный полимер (поливинилпирролидон), обладает синергическим действием для определенных количеств α-токоферола и аскорбилпальмитата.[0365] The stability data for examples 8a-e show that the positive effect of α-tocopherol and ascorbyl palmitate on the initial stability, as well as the storage stability of asenapine formulations containing an acrylic adhesive matrix layer and including an additional polymer (polyvinylpyrrolidone), has a synergistic effect for certain amounts of α-tocopherol and ascorbyl palmitate.
ПРИМЕРЫ 9А-ЕEXAMPLES 9A-E
Композиция для покрытияCoating composition
[0366] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 9а-9е обобщены в таблице 9.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 9.1.[0366] The formulations of asenapine-containing coating compositions for Examples 9a-9e are summarized in Table 9.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 9.1.
[0367][0367]
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0368] В сосуд из нержавеющей стали (примеры 9а-9с) или мерный стакан (примеры 9d и 9е) загружали часть этанола, при перемешивании добавляли по каплям раствор метабисульфита натрия, и смесь перемешивали по меньшей мере 10 мин. При перемешивании добавляли по каплям α-токоферол и раствор аскорбилпальмитата, и полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 20 мин. После добавления при перемешивании триглицеридов со средней длиной цепи, в мерный стакан навешивали полив инилпирролидон и при перемешивании добавляли к смеси. В случае примера 9е добавляли изононановую кислоту, перемешивали смесь в течение по меньшей мере 10 мин, после чего добавляли поливинилпирролидон. В реакционную смесь добавляли навеску чувствительного к давлению акрилового адгезива Duro-Tak™ 387-2516, полученную смесь перемешивали, давали отстояться, после чего навешивали в мерный стакан азенапин и добавляли в смесь вместе с оставшейся частью этанола. Смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0368] A stainless steel vessel (Examples 9a-9c) or beaker (Examples 9d and 9e) was charged with a portion of the ethanol, while stirring, the sodium metabisulphite solution was added dropwise, and the mixture was stirred for at least 10 minutes. While stirring, α-tocopherol and ascorbyl palmitate solution were added dropwise, and the resulting mixture was stirred for at least 20 minutes. After medium chain triglycerides were added with stirring, inylpyrrolidone was weighed into a beaker and added to the mixture with stirring. In the case of example 9e, isononanoic acid was added, the mixture was stirred for at least 10 minutes, after which polyvinylpyrrolidone was added. Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred, allowed to settle, after which asenapine was weighed into a beaker and added to the mixture along with the rest of the ethanol. The mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0369] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 136,6 г/м2 (пример 9d) и 135,1 г/м2 (пример 9е) соответственно. Для примера 9а получали различные пленки с массой на единицу площади от 140,2 до 148,7 г/м2. Для примера 9b получали различные пленки с массой на единицу площади от 140,5 до 145,6 г/м2. Для примера 9с получали различные пленки с массой на единицу площади от 137,0 до 148,9 г/м2. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0369] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 136.6 g/m 2 (example 9d) and 135.1 g/m 2 (example 9e), respectively. For example 9a, various films were obtained with a weight per unit area from 140.2 to 148.7 g/m 2 . For example 9b, various films were obtained with a weight per unit area from 140.5 to 145.6 g/m 2 . For example 9c, various films were obtained with a weight per unit area from 137.0 to 148.9 g/m 2 . A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0370] См. пример 1.[0370] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0371] Испытание стабильности при длительном хранении было проведено для примеров 9а-9е в различных условиях испытаний, то есть при хранении при температуре 25°С и относительной влажности (OB) 60%, при температуре 30°С и OB 75% и при 40°С и OB 75%. В разные моменты времени из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 9.2-9.16. На Фиг. 9а-9f представлен график суммы всех родственных примесей (т.е. возможных продуктов разложения) в сравнении со справочным примером 2d (при хранении при 25°С и OB 60%, а также при 40°С и OB 75%).[0371] A long-term storage stability test was conducted for Examples 9a-9e under various test conditions, i.e. storage at 25°C and 60% relative humidity (OB), at 30°C and 75% OB, and at 40 °C and OB 75%. Samples were taken from the TTS at different time points, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on asenapine content calculated from (actual) weight per unit area of the tested TTS. The results are presented in tables 9.2-9.16. On FIG. 9a-9f is a plot of the sum of all related impurities (i.e. possible degradation products) compared to Reference Example 2d (when stored at 25°C and 60% OB and also at 40°C and 75% OB).
[0372][0372]
[0373][0373]
[0374][0374]
[0375][0375]
[0376][0376]
[0377][0377]
[0378][0378]
[0379][0379]
[0380][0380]
[0381][0381]
[0382][0382]
[0383][0383]
[0384][0384]
[0385][0385]
[0386][0386]
[0387] Данные по стабильности показывают, что в некоторых вариантах осуществления изобретения исходная стабильность, а также стабильность при хранении были существенно улучшены по сравнению с ранее разработанными эталонными составами (например, спр. пр. 2d), как с точки зрения количества основания азенапина (в частности, относительно количества основания азенапина, оставшегося после хранения), так и суммы всех родственных примесей (т.е. возможных продуктов разложения).[0387] Stability data show that in some embodiments of the invention, initial stability as well as storage stability were significantly improved compared to previously developed reference formulations (e.g., ref. 2d), both in terms of the amount of asenapine base ( in particular, with respect to the amount of asenapine base remaining after storage) and the sum of all related impurities (i.e. possible degradation products).
ПРИМЕРЫ 10А И ВEXAMPLES 10A AND B
Композиция для покрытияCoating composition
[0388] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 10а и 10b обобщены в таблице 10.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 10.1.[0388] The compositions of asenapine-containing coating compositions for examples 10a and 10b are summarized in Table 10.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 10.1.
[0389][0389]
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0390] Для примера 10а в мерный стакан загружали часть этанола, при перемешивании добавляли по каплям раствор метабисульфита натрия, и смесь перемешивали по меньшей мере 10 мин, после чего по каплям при перемешивании добавляли α-токоферол. Для примера 10b в мерный стакан загружали α-токоферол и часть этанола. К этой смеси, содержащей α-токоферол (пример 10b) и метабисульфит натрия (пример 10а), в этаноле при перемешивании добавляли по каплям раствор аскорбилпальмитата, и перемешивали полученную смесь в течение по меньшей мере 20 мин. После добавления при перемешивании триглицеридов со средней длиной цепи, в мерный стакан навешивали поливинилпирролидон и при перемешивании добавляли к смеси. В реакционную смесь добавляли навеску чувствительного к давлению акр илового адгезива Duro-Tak™ 387-2516, полученную смесь перемешивали, давали отстояться, после чего навешивали в мерный стакан азенапин и добавляли в смесь вместе с оставшейся частью этанола. Смесь перемешивали до получения прозрачного раствора.[0390] For Example 10a, a portion of ethanol was charged to a beaker, sodium metabisulfite solution was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred for at least 10 minutes, after which α-tocopherol was added dropwise with stirring. For example 10b, α-tocopherol and part of the ethanol were charged into a beaker. To this mixture containing α-tocopherol (Example 10b) and sodium metabisulphite (Example 10a) in ethanol, a solution of ascorbyl palmitate was added dropwise with stirring, and the resulting mixture was stirred for at least 20 minutes. After medium chain triglycerides were added with stirring, polyvinylpyrrolidone was weighed into a beaker and added to the mixture with stirring. Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred, allowed to settle, after which asenapine was weighed into a beaker and added to the mixture along with the rest of the ethanol. The mixture was stirred until a clear solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0391] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 135,9 г/м2 (пример 10а) и 137,2 г/м2 (пример 11b) соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0391] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 135.9 g/m 2 (example 10a) and 137.2 g/m 2 (example 11b), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 µm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0392] См. пример 1.[0392] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0393] Испытание стабильности при длительном хранении было проведено для примеров 10а и 10b в различных условиях испытаний, то есть при хранении при температуре 25°С и относительной влажности (OB) 60%, при температуре 30°С и OB 75% и при 40°С и OB 75%. В разные моменты времени из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 10.2-10.7. На Фиг. 10а-10с представлен график суммы всех родственных примесей (т.е. возможных продуктов разложения) в сравнении с примером 9а и со справочным примером 2d (при хранении при 25°С и OB 60%, а также при 40°С и OB 75%).[0393] A long-term storage stability test was conducted for Examples 10a and 10b under various test conditions, i.e. storage at 25°C and 60% relative humidity (OB), at 30°C and 75% OB, and at 40 °C and OB 75%. Samples were taken from the TTS at different time points, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on asenapine content calculated from (actual) weight per unit area of the tested TTS. The results are presented in tables 10.2-10.7. On FIG. 10a-10c is a graph of the sum of all related impurities (i.e. possible degradation products) compared to example 9a and reference example 2d (when stored at 25°C and
[0394][0394]
[0395][0395]
[0396][0396]
[0397][0397]
[0398][0398]
[0399][0399]
[0400] Данные по стабильности показывают, что улучшенная стабильность, а также стабильность при хранении могут быть достигнуты за счет комбинации α-токоферола и аскорбилпальмитата, и что добавление определенного количества метабисульфита натрия положительно влияет на общую стабильность при хранении.[0400] The stability data show that improved stability as well as storage stability can be achieved by the combination of α-tocopherol and ascorbyl palmitate, and that the addition of a certain amount of sodium metabisulphite has a positive effect on overall storage stability.
ПРИМЕР 11А И СПРАВОЧНЫЕ ПРИМЕРЫ 11В, 11С И 11DEXAMPLE 11A AND REFERENCE EXAMPLES 11B, 11C AND 11D
Композиция для покрытияCoating composition
[0401] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 11а, а также для справочных примеров 11b, 11c и 11d обобщены в таблице 11.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 11.1.[0401] The compositions of the asenapine-containing coating compositions for Examples 11a as well as Reference Examples 11b, 11c, and 11d are summarized in Table 11.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 11.1.
[0402][0402]
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0403] Композицию для покрытия по примеру 11а получали так, как описано в примерах 9d и 10а.[0403] The coating composition of example 11a was prepared as described in examples 9d and 10a.
[0404] Для справочного примера 11b в мерный стакан загружали малеат азенапина, добавляли раствор гидроксида натрия и перемешивали смесь. По мере затвердевания смеси добавляли этанол и дополнительно перемешивали смесь. В реакционную смесь добавляли навеску чувствительного к давлению акрилового адгезива Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали, давали отстояться и перемешивали снова. Полученная смесь была неоднородной, поэтому нанесение покрытия на композицию было невозможным.[0404] For reference example 11b, asenapine maleate was charged into a beaker, sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred. As the mixture solidified, ethanol was added and the mixture was further stirred. A weighed portion of Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added to the reaction mixture, after which the mixture was stirred, allowed to settle and mixed again. The resulting mixture was inhomogeneous, so coating the composition was not possible.
[0405] Для справочного примера 11с в мерный стакан загружали малеат азенапина и добавляли этанол. В реакционную смесь добавляли навеску чувствительного к давлению акрилового адгезива Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали, давали отстояться и снова перемешивали до получения прозрачного раствора, включающего нерастворенные частицы.[0405] For reference example 11c, asenapine maleate was loaded into a beaker and ethanol was added. A weighed portion of Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive was added to the reaction mixture, after which the mixture was stirred, allowed to stand and mixed again until a clear solution was obtained, including undissolved particles.
[0406] Для справочного примера 11d в мерный стакан загружали малеат азенапина и гидрокарбонат натрия. В реакционную смесь добавляли этанол и навеску чувствительного к давлению акрилового адгезива Duro-Tak™ 387-2516, после чего смесь перемешивали. В мерный стакан навешивали поливинилпирролидон и при перемешивании добавляли к смеси. Раствор гидроксида натрия и триглицериды со средней длиной цепи добавляли по каплям и последовательно в указанном порядке. Получали белый однородный раствор.[0406] For reference example 11d, asenapine maleate and sodium bicarbonate were charged in a beaker. Ethanol and a weighed portion of Duro-Tak™ 387-2516 pressure-sensitive acrylic adhesive were added to the reaction mixture, after which the mixture was stirred. Polyvinylpyrrolidone was weighed into a beaker and added to the mixture with stirring. Sodium hydroxide solution and medium chain triglycerides were added dropwise and sequentially in that order. A white homogeneous solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытия, пример 11а и справочные примеры 11с и 11dApplication of the Coating Composition, Example 11a and Reference Examples 11c and 11d
[0407] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Толщина покрытия обеспечивала массу на единицу площади матричного слоя 145,3 г/м2 (пример 11а), 153,4 г/м2 (справочный пример 11с) и 144,3 г/м2 (справочный пример 11d), соответственно. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя. Как описано выше, для справочного примера 11b нанесение покрытия было невозможным. Матричный слой с нанесенным покрытием по справочному примеру 11с был явно неоднородным, вероятно, из-за нерастворенных частиц гидрокарбоната натрия, и адгезия оказалась недостаточной. Матричный слой с нанесенным покрытием по примеру 11а продемонстрировал отличную адгезию, в то время как матричный слой с нанесенным покрытием по справочному примеру 11d продемонстрировал лишь умеренную адгезию.[0407] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. The coating thickness provided a weight per unit area of the matrix layer of 145.3 g/m 2 (example 11a), 153.4 g/m 2 (reference example 11c) and 144.3 g/m 2 (reference example 11d), respectively. A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure. As described above, for Reference Example 11b, coating was not possible. The coated matrix layer of Reference Example 11c was clearly inhomogeneous, probably due to undissolved sodium hydrogen carbonate particles, and adhesion was insufficient. The coated matrix layer of Example 11a showed excellent adhesion, while the coated matrix layer of Reference Example 11d showed only moderate adhesion.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0408] См. пример 1. На Фиг. 11e-11g показаны изображения ТТС, полученных в соответствии с примером 11а, справочным примером 11с и справочным примером 11d соответственно. На этих фигурах можно увидеть, что поверхность ТТС в примерах 11а и справочном примере 11d является гладкой, в то время как поверхность ТТС в справочном примере 11b является шероховатой, что свидетельствует о неоднородном матричном слое.[0408] See example 1. FIG. 11e to 11g show images of TTCs obtained according to Example 11a, Reference Example 11c, and Reference Example 11d, respectively. In these figures, it can be seen that the surface of the TTS in Examples 11a and Reference Example 11d is smooth, while the surface of the TTS in Reference Example 11b is rough, indicating a non-uniform matrix layer.
Измерения стабильностиStability measurements
[0409] Исследовали исходную стабильность ТТС из примера 11а, а также из справочных примеров 11c и 11d, и после хранения в течение 1 месяца при 40°С и OB 75%. Из ТТС брали образцы сразу после изготовления ТТС и спустя 1 месяц хранения, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 11.2 и 11.3, а также на Фиг. 11а и 11b.[0409] The initial stability of TTS from Example 11a, as well as from Reference Examples 11c and 11d, and after storage for 1 month at 40° C. and OB 75% was examined. Samples were taken from TTS immediately after TTS preparation and after 1 month of storage, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on the asenapine content calculated from from the (actual) mass per unit area of the tested TTS. The results are presented in tables 11.2 and 11.3, as well as in FIG. 11a and 11b.
[0410][0410]
[0411][0411]
[0412] Эти данные демонстрируют, что состав по настоящему изобретению способен стабилизировать свободное основание азенапина с помощью комбинации α-токоферола и аскорбилпальмитата, и что стабильность, полученная таким образом, даже выше, чем у составов, в которых получают свободное основание азенапина in situ из более стабильной соли малеата азенапина путем депротонирования гидроксидом натрия (спр. пр. 11d).[0412] These data demonstrate that the composition of the present invention is able to stabilize asenapine free base with a combination of α-tocopherol and ascorbyl palmitate, and that the stability thus obtained is even higher than that of formulations in which asenapine free base is obtained in situ from the more stable asenapine maleate salt by deprotonation with sodium hydroxide (Ex. 11d).
[0413] Считается, что получение in situ формы свободного основания активного агента имеет недостатки из-за пониженной проницаемости солевой формы, поэтому характеристики проникновения через кожу препаратов на основе малеата азенапина in vitro могут быть ниже, предположительно в зависимости от времени реакции депротонирования (см. измерение скорости проникновения через кожу ниже).[0413] The in situ preparation of the free base form of the active agent is believed to be disadvantageous due to the reduced permeability of the salt form, so in vitro skin penetration characteristics of asenapine maleate formulations may be lower, presumably depending on the deprotonation reaction time (see skin penetration rate measurement below).
[0414] Кроме того, как демонстрируют справочные примеры 11b и 11с, использование депротонирующих агентов, таких как бикарбонат натрия или гидроксид натрия, также приводит к проблемам составления рецептуры композиций для покрытий (см. Фиг. 11с) или даже к невозможности их составления с невозможностью получения ТТС (спр. пр. 11b).[0414] In addition, as Reference Examples 11b and 11c demonstrate, the use of deprotonating agents such as sodium bicarbonate or sodium hydroxide also leads to formulation problems for coating compositions (see FIG. 11c) or even obtaining a TTC (see Note 11b).
Измерение скорости проникновения через кожуMeasurement of skin penetration rate
[0415] Проникающее количество и соответствующие значения скорости проникновения через кожу ТТС, изготовленной в соответствии с примером 11а, а также справочными примерами 11с и 11d, определяли с помощью экспериментов in vitro, проводимых в диффузионной ячейке Франца на 7,0 мл в соответствии с рекомендациями ОЭСР (принятыми 13 апреля 2004 г). Использовали расслоенную кожу человека, полученную после косметической хирургической операции (живот, дата рождения пациента 1964 г.). Для подготовки кожи толщиной 800 мкм с неповрежденным эпидермисом для всех ТТС использовали дерматом. Из ТТС высекали штампом элементы с площадью поверхности 1,157 см2. Измеряли количество азенапина, проникающее в рецепторную среду ячеек Франца (фосфатный буферный раствор рН 5,5 с 0,1% раствором азида натрия в физиологическом растворе в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С, и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты представлены в таблице 11.4 и на Фиг. 11с.[0415] The penetrating amount and corresponding skin penetration rates of the TTS prepared in accordance with Example 11a and Reference Examples 11c and 11d were determined using in vitro experiments conducted in a 7.0 ml Franz diffusion cell as recommended OECD (adopted April 13, 2004). The exfoliated human skin obtained after cosmetic surgery (abdomen, patient's date of birth 1964) was used. A dermatome was used to prepare skin 800 µm thick with intact epidermis for all TTCs. Elements with a surface area of 1.157 cm 2 were carved out of TTS with a stamp. The amount of asenapine penetrating into the receptor environment of Franz cells (phosphate buffer solution pH 5.5 with 0.1% sodium azide solution in saline as an antibacterial agent) was measured at 32±1° C. and the corresponding permeation rate through the skin was calculated. The results are presented in Table 11.4 and in FIG. 11s.
[0416][0416]
Использование азенапинаUse of asenapine
[0417] Использование азенапина через 72 часа рассчитывали на основании совокупного проникающего количества через 72 часа и изначального содержания азенапина. Результаты представлены в таблице 11.5 и на Фиг. 11d.[0417] The use of asenapine at 72 hours was calculated based on the cumulative penetration rate at 72 hours and the initial content of asenapine. The results are presented in Table 11.5 and in FIG. 11d.
[0418][0418]
[0419] Эксперименты in vitro демонстрируют, что хорошая скорость проникновения через кожу и использование азенапина из ранее разработанных эталонных составов (спр. пр. 1b и 1с) могут неожиданно сохраняться для примера 11а, который представляет собой состав в соответствии с настоящим изобретением и обеспечивает улучшенную стабильность (см. выше и Фиг. 11а и 11b). В то время как справочный пример 11d смог обеспечить немного более низкую, но все же приемлемую скорость проникновения через кожу, стабильность справочного примера 11d была неприемлемой (см. выше). С другой стороны, справочный пример 11с не обеспечивает приемлемой скорости проникновения через кожу (см. Фиг. 11с), и при этом использование азенапина также является очень низким (таблица 11.5 выше и Фиг. 11d).[0419] In vitro experiments demonstrate that the good skin penetration rate and use of asenapine from previously developed reference formulations (Ex. 1b and 1c) can surprisingly be maintained for Example 11a, which is a formulation in accordance with the present invention and provides improved stability (see above and Figs. 11a and 11b). While Reference Example 11d was able to provide a slightly lower but still acceptable skin penetration rate, the stability of Reference Example 11d was unacceptable (see above). On the other hand, reference example 11c does not provide an acceptable skin penetration rate (see Fig. 11c), and the use of asenapine is also very low (table 11.5 above and Fig. 11d).
[0420] Составы по настоящему изобретению способны обеспечивать улучшенную стабильность как в отношении разложения азенапина, так и содержания азенапина, при сохранении отличной скорости проникновения через кожу.[0420] The compositions of the present invention are capable of providing improved stability in terms of both asenapine degradation and asenapine content while maintaining excellent skin penetration rates.
ПРИМЕРЫ 12А-СEXAMPLES 12A-C
Композиция для покрытияCoating composition
[0421] Составы азенапин-содержащих композиций для покрытия для примеров 12а-12с обобщены в таблице 12.1 ниже. Составы основаны на массовых процентах, что также указано в таблице 12.1.[0421] The compositions of asenapine-containing coating compositions for examples 12a-12c are summarized in Table 12.1 below. The compositions are based on mass percent, which is also indicated in table 12.1.
[0422][0422]
Изготовление композиции для покрытияPreparation of the coating composition
[0423] В сосуд из нержавеющей стали загружали часть этанола, при перемешивании добавляли по каплям раствор метабисульфита натрия, и смесь перемешивали по меньшей мере 10 мин. При перемешивании добавляли по каплям α-токоферол и раствор аскорбилпальмитата, и полученную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 20 мин. После добавления при перемешивании триглицеридов со средней длиной цепи, в мерный стакан навешивали поливинилпирролидон и при перемешивании добавляли к смеси. В реакционную смесь добавляли навеску чувствительного к давлению акрилового адгезива Duro-Tak™ 387-4287, полученную смесь перемешивали, давали отстояться, после чего навешивали в мерный стакан каждый из ацетилацетоната алюминия и азенапина и добавляли в смесь вместе с оставшейся частью этанола. Смесь перемешивали до получения однородного раствора.[0423] A portion of ethanol was charged to a stainless steel vessel, sodium metabisulphite solution was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred for at least 10 minutes. While stirring, α-tocopherol and ascorbyl palmitate solution were added dropwise, and the resulting mixture was stirred for at least 20 minutes. After medium chain triglycerides were added with stirring, polyvinylpyrrolidone was weighed into a beaker and added to the mixture with stirring. A weighed portion of Duro-Tak™ 387-4287 pressure-sensitive acrylic adhesive was added to the reaction mixture, the resulting mixture was stirred, allowed to settle, after which each of aluminum acetylacetonate and asenapine was weighed into a beaker and added to the mixture along with the remainder of the ethanol. The mixture was stirred until a homogeneous solution was obtained.
Нанесение композиции для покрытияApplication of the coating composition
[0424] Информацию о процессе нанесения покрытия см. в справочном примере 1а и справочном примере 1b. Изготавливали разные пленки с массой на единицу площади от 139,9 до 149,7 г/м2 (пр. 12а), от 142,0 до 147,5 г/м2 (пр. 12b) и от 138,2 до 143,3 г/м2. На высушенную пленку наслаивали защитный слой из полиэтилентерефталата (толщиной 23 мкм) с получением азенапин-содержащей структуры самоклеящегося слоя.[0424] For the coating process, see Reference Example 1a and Reference Example 1b. Different films were made with a weight per unit area from 139.9 to 149.7 g/m 2 (ex. 12a), from 142.0 to 147.5 g/m 2 (ex. 12b) and from 138.2 to 143 .3 g / m 2 . A polyethylene terephthalate protective layer (23 μm thick) was layered onto the dried film to form an asenapine-containing self-adhesive layer structure.
Изготовление ТТСProduction of TTS
[0425] См. пример 1.[0425] See example 1.
Измерения стабильностиStability measurements
[0426] Испытание стабильности при длительном хранении было проведено для примеров 12а-12с в различных условиях испытаний, то есть при хранении при температуре 25°С и относительной влажности (OB) 60%, при температуре 30°С и OB 75% и при 40°С и OB 75%. В разные моменты времени из ТТС брали образцы, экстрагировали подходящим растворителем для экстракции, и определяли количество основания азенапина, а также различных возможных продуктов разложения с помощью специфического метода количественной ВЭЖХ с УФ-фотометрическим детектором на основании содержания азенапина, рассчитанного исходя из (фактической) массы на единицу площади испытываемой ТТС. Результаты представлены в таблицах 12.2-12.10 и на Фиг. 12а-12f, где на Фиг. 12а-12с изображена сумма возможных продуктов разложения, обнаруженных в сравнении со справочным примером 2d (для хранения при 25°С и OB 60%, а также при 40°С и OB 75%), а на Фиг. 12d-12f показано количество основания азенапина в сравнении с примером 9а и в сравнении со справочным примером 2d (при наличии данных).[0426] A long-term storage stability test was conducted for Examples 12a-12c under various test conditions, i.e. storage at 25°C and 60% relative humidity (OB), at 30°C and 75% OB, and at 40 °C and OB 75%. Samples were taken from the TTS at different time points, extracted with a suitable extraction solvent, and asenapine base as well as various possible degradation products were quantified by a specific quantitative HPLC method with a UV photometric detector based on asenapine content calculated from (actual) weight per unit area of the tested TTS. The results are presented in tables 12.2-12.10 and in FIG. 12a-12f, where in FIG. 12a-12c show the sum of the possible degradation products found compared to Reference Example 2d (for storage at 25°C and 60% OB and also at 40°C and 75% OB), and FIG. 12d-12f show the amount of asenapine base compared to Example 9a and compared to Reference Example 2d (if available).
[0427][0427]
[0428][0428]
[0429][0429]
[0430][0430]
[0431][0431]
[0432][0432]
[0433][0433]
[0434][0434]
[0435][0435]
[0436] Данные по стабильности примеров 12а-с показывают, что использование определенных акриловых полимеров приводит к превосходной исходной стабильности, а также стабильности при хранении составов азенапина, в частности, с точки зрения количества основания азенапина, остающегося после хранения.[0436] The stability data of Examples 12a-c show that the use of certain acrylic polymers results in excellent initial stability as well as storage stability of asenapine formulations, particularly in terms of the amount of asenapine base remaining after storage.
КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ IN VIVOIN VIVO CLINICAL STUDY
Клиническое исследование in vivoClinical study in vivo
[0437] Было проведено клиническое исследование in vivo для изучения относительной биодоступности азенапина после трансдермального применения ТТС из справочных примеров 2с и 2d по сравнению с сублингвальным введением. Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации.[0437] An in vivo clinical study was conducted to investigate the relative bioavailability of asenapine after transdermal application of TTS from Reference Examples 2c and 2d compared to sublingual administration. The study was conducted in accordance with the ethical principles set out in the Declaration of Helsinki.
Дизайн исследованияStudy Design
[0438] Это было одноцентровое открытое исследование фазы I с дизайном, предусматривающим 3 варианта лечения, 3 периода лечения, фиксированную последовательность лечения у 16 здоровых добровольцев мужского и женского пола, в котором сравнивали относительную биодоступность азенапина в плазме после трансдермального введения однократной дозы препарата с помощью ТТС, изготовленной по справочным примерам 2с и 2d и после приема продаваемых в настоящее время сублингвальных таблеток (Сикрест®, 5 мг).[0438] This was a single-centre, open-label, phase I study with a 3-treatment, 3-period, fixed-sequence design in 16 healthy male and female volunteers that compared the relative plasma bioavailability of asenapine following single-dose transdermal administration with TTC prepared according to reference examples 2c and 2d and after administration of the currently marketed sublingual tablets (Sycrest®, 5 mg).
[0439] Для каждого субъекта исследование включало:[0439] For each subject, the study included:
• Период амбулаторного скрининга, во время которого получали информированное согласие и оценивали соответствие субъектов критериям участия. В зависимости от результатов скрининга субъектов включали в исследование.• An outpatient screening period during which informed consent was obtained and subject eligibility was assessed. Depending on the screening results, subjects were included in the study.
• Период лечения и наблюдения, состоящий из 3 последовательных периодов лечения (каждый по несколько дней).• A treatment and observation period consisting of 3 consecutive treatment periods (several days each).
• Амбулаторный визит последующего наблюдения после окончания последнего лечения.• Outpatient follow-up visit after the end of the last treatment.
[0440] Что касается 3 последовательных периодов лечения: в первый день периода 1 субъекты получали сублингвальные таблетки 5 мг азенапина 2 р/сут (= два раза в сутки) (препарат сравнения), во время периода 2 - однократную дозу ТТС, изготовленной по справочному примеру 2с (3 ТТС по 10 см2 каждая) и во время периода 3 - однократную дозу ТТС, изготовленной по справочному примеру 2d (1 ТТС 15 см2).[0440] With regard to 3 consecutive treatment periods: on the first day of
Выбор популяции исследованияStudy population selection
[0441] В фазу лечения включали только субъектов, соответствующие всем критериям включения и ни одному из критериев невключения. Критерии оценивали в ходе скрининга, а повторную проверку проводили в день 1 периода 1.[0441] Only subjects meeting all of the inclusion criteria and none of the non-inclusion criteria were included in the treatment phase. Criteria were evaluated at screening and retested on
Критерии включенияInclusion Criteria
[0442] Чтобы иметь право на участие в периоде лечения, субъекты должны были соответствовать всем следующим критериям.[0442] To be eligible for the treatment period, subjects had to meet all of the following criteria.
1. Субъекты, способные понимать инструкции и следовать им во время исследования.1. Subjects able to understand and follow instructions during the study.
2. Предоставить подписанную форму информированного согласия.2. Provide a signed informed consent form.
3. Принадлежать к европеоидной расе.3. Be of Caucasian race.
4. Быть в возрасте от ≥18 до ≤55 лет.4. Be aged ≥18 to ≤55 years.
5. Не курить.5. Don't smoke.
6. Иметь в целом хорошее физическое здоровье, подтвержденное медицинским и хирургическим анамнезом, физическим осмотром, электрокардиограммой (ЭКГ) в 12 отведениях, показателями жизненно важных функций и результатами клинических лабораторных исследований.6. Be in generally good physical health as evidenced by medical and surgical history, physical examination, 12-lead electrocardiogram (ECG), vital signs, and clinical laboratory findings.
7. Иметь массу в пределах нормы согласно принятым значениям индекса массы тела (ИМТ) от 18,0 до 29,4 кг/м2.7. Have a weight within the normal range according to the accepted values of the body mass index (BMI) from 18.0 to 29.4 kg/m 2 .
8. Иметь нормальное артериальное давление (систолическое артериальное давление (САД) ≥90 и ≤139 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление ≥55 и ≤89 мм рт.ст.), измеренное после 5-минутного отдыха в положении лежа на спине.8. Have normal blood pressure (systolic blood pressure (SBP) ≥90 and ≤139 mmHg; diastolic blood pressure ≥55 and ≤89 mmHg) measured after 5 minutes of rest in the supine position .
9. Иметь частоту пульса ≥50 и ≤99 уд/мин после 5-минутного отдыха в положении лежа на спине.9. Have a pulse rate of ≥50 and ≤99 beats/min after a 5-minute rest in the supine position.
10. Не иметь на ЭКГ клинически значимых отклонений от нормы.10. Do not have clinically significant abnormalities on the ECG.
11. Не иметь повышенной температуры тела или инфекционного заболевания в пределах как минимум 7 дней до первого введения.11. Have not had a fever or infectious disease for at least 7 days prior to the first injection.
Критерии невключения:Exclusion Criteria:
[0443] Чтобы убедиться, что субъекты здоровы и находятся в сопоставимом состоянии, были применены следующие критерии невключения.[0443] To ensure that the subjects are healthy and in comparable condition, the following exclusion criteria were applied.
Ограничения, связанные с образом жизниLifestyle restrictions
1. Чрезмерное потребление ксантина (более 5 чашек кофе или эквивалента в день).1. Excessive consumption of xanthine (more than 5 cups of coffee or equivalent per day).
2. Потребление алкоголя в количестве, превышающем умеренное (>35 г этанола в день регулярно или >245 г в неделю регулярно).2. More than moderate alcohol consumption (>35 g of ethanol per day regularly or >245 g per week regularly).
3. Наличие в анамнезе любого из злоупотребления алкоголем или наркотиками.3. Having a history of any of the abuse of alcohol or drugs.
4. Вегетарианство.4. Vegetarianism.
5. Положительный результат скрининга на наркотики.5. Positive drug screening result.
6. Положительный результат дыхательного алкотеста.6. Positive breath breath test.
7. Употребление ксантинсодержащих продуктов или напитков, а также грейпфрутового сока или севильских апельсинов в пределах 48 часов до первого применения препарата.7. The use of xanthine-containing foods or drinks, as well as grapefruit juice or Seville oranges within 48 hours before the first use of the drug.
8. Употребление жаренной и приготовленной на гриле пищи, брокколи или брюссельской капусты в пределах 72 часов до первого применения препарата.8. Eating fried and grilled food, broccoli or Brussels sprouts within 72 hours before the first use of the drug.
Предыдущее медикаментозное лечениеPrevious medical treatment
9. Применение любых лекарственных препаратов (безрецептурных или отпускаемых по рецепту), за исключением гормональных контрацептивов, в пределах 4 недель до первого введения препарата (или по меньшей мере в течение периода, превышающего в 10 раз соответствующий период полувыведения, в зависимости от того, что длиться дольше).9. Use of any drug (OTC or prescription) other than hormonal contraceptives within 4 weeks prior to first drug administration (or at least 10 times the corresponding half-life, whichever last longer).
Медицинский и хирургический анамнезMedical and surgical history
10. Наличие любого физического заболевания, острого или хронического, в активной стадии.10. The presence of any physical disease, acute or chronic, in the active stage.
11. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к лекарственным препаратам, бронхиальной астмы, крапивницы или другого тяжелого аллергического диатеза, а также текущей сенной лихорадки.11. History of hypersensitivity to drugs, bronchial asthma, urticaria or other severe allergic diathesis, as well as current hay fever.
12. Наличие в анамнезе гиперчувствительности к любому компоненту исследуемых лекарственных форм.12. History of hypersensitivity to any component of the studied dosage forms.
13. Наличие в анамнезе хронического гастрита или язвенной болезни.13. History of chronic gastritis or peptic ulcer.
14. Наличие в анамнезе хронических или рецидивирующих метаболических, почечных, печеночных, легочных, желудочно-кишечных, неврологических (особенно эпилептических припадков), эндокринологических (особенно сахарный диабет), иммунологических, психических или сердечно-сосудистых заболеваний, миопатий, кожных заболеваний и склонности к кровотечениям.14. History of chronic or recurrent metabolic, renal, hepatic, pulmonary, gastrointestinal, neurological (especially epileptic seizures), endocrinological (especially diabetes mellitus), immunological, psychiatric, or cardiovascular diseases, myopathies, skin diseases, and a tendency to bleeding.
15. Синдром Жильбера.15. Gilbert's syndrome.
16. Любые жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта в пределах 7 дней до первого введения препарата.16. Any complaints from the gastrointestinal tract within 7 days before the first administration of the drug.
17. Наличие любых шрамов, родинок, татуировки, раздражения кожи или чрезмерного роста волос на участке применения ТТС.17. Presence of any scars, moles, tattoos, skin irritation or excessive hair growth at the site of TTS application.
18. Любые суицидальные мысли типа 2-5 по шкале C-SSRS (шкала оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета) за последние 12 месяцев (т.е. активные суицидальные мысли, активные суицидальные мысли с наличием метода, активные суицидальные мысли с намерениями, но без конкретного плана или активные суицидальная мысль с планом и намерением).18. Any type 2-5 suicidal ideation on the C-SSRS (Columbia University Suicide Severity Rating Scale) in the last 12 months (i.e. active suicidal ideation, active suicidal ideation with a method, active suicidal ideation with intent but without a specific plan or active suicidal ideation with a plan and intent).
Лабораторные исследованияLaboratory research
19. Отклонение от нормы лабораторных показателей, имеющих клиническое значение (например, дающих возможность предполагать наличие неизвестного заболевания и требующих дальнейшей клинической оценки со стороны исследователя), особенно уровней аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ).19. Abnormal laboratory values of clinical significance (eg, suggestive of an unknown disease and requiring further clinical evaluation by the investigator), especially aspartate aminotransferase (ACT), alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) levels.
20. Положительный результат анализа на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)/антиген р24.20. Positive result of the analysis for antibodies to the human immunodeficiency virus (HIV) / p24 antigen.
21. Положительный результат анализа на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg).21. Positive test result for hepatitis B surface antigen (HBsAg).
22. Положительный результат анализа на антитела к вирусу гепатита С (антитела к ВГС).22. Positive test result for antibodies to the hepatitis C virus (antibodies to HCV).
ДругоеOther
23. Сдача (донорство) крови в пределах 30 дней до подписания информированного согласия на участие в этом исследовании.23. Donate (donate) blood within 30 days prior to signing the informed consent to participate in this study.
24. Участие в фазе лечения клинического исследования в течение 30 дней или блокировка в периоде наблюдения предыдущего клинического исследования до подписания информированного согласия на участие в этом исследовании.24. Participation in the treatment phase of a clinical trial for 30 days or blocking in the follow-up period of a previous clinical trial prior to signing informed consent to participate in that trial.
25. Женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективный метод контрацепции. Под высокоэффективными методами контрацепции понимают такие методы, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкому проценту неэффективности, т.е. менее 1% в год (например, сочетание внутриматочной спирали и презерватива). Считается, что субъекты женского пола способны к рождению детей, если они не стерилизованы хирургически путем гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или не пребывают в периоде в постменопаузе в течение по меньшей мере 2 лет.25. Women of childbearing age not using a highly effective method of contraception. Highly effective methods of contraception are understood to mean those methods that, when used consistently and correctly, lead to a low percentage of ineffectiveness, i.e. less than 1% per year (for example, a combination of an intrauterine device and a condom). Female subjects are considered fertile unless they are surgically sterilized by hysterectomy, bilateral tubal ligation, or have been postmenopausal for at least 2 years.
26. Беременные или кормящие женщины.26. Pregnant or lactating women.
Виды лечения, используемые во время исследованияTypes of treatment used during the study
[0444] Виды лечения, используемые во время исследования, кратко изложены в таблице 13.1 ниже, а их характеристики подробно описаны ниже.[0444] The treatments used during the study are summarized in Table 13.1 below, and their characteristics are detailed below.
[0445][0445]
[0446] Препарат сравнения, вводимый в период 1, содержит активный ингредиент малеат азенапина и продается под торговым названием Сикрест®, сублингвальные таблетки, 5 мг, производства компании N.V. Organon, г. Осс, Нидерланды. Номер централизованной аптеки (PZN): 07728207.[0446] The
Применение сублингвальных таблеток (препарат сравнения)Use of sublingual tablets (comparator drug)
[0447] Сублингвальные таблетки вводили утром и вечером только в первый день с 12-часовым перерывом между двумя введениями в соответствии с инструкциями по введению, приведенными в краткой характеристике лекарственного препарата. Субъектов инструктировали положить таблетки под язык по меньшей мере на 10 минут, чтобы дать сублингвальной таблетке раствориться, и не разжевывать и не глотать сублингвальные таблетки.[0447] The sublingual tablets were administered in the morning and in the evening on the first day only, with a 12-hour break between two injections, in accordance with the instructions for administration given in the Summary of Product Characteristics. Subjects were instructed to place the tablets under the tongue for at least 10 minutes to allow the sublingual tablet to dissolve, and not to chew or swallow the sublingual tablets.
Применение ТТСApplication of TTS
[0448] ТТС накладывали на интактную кожу верхней части грудной клетки или верхней части спины. Волосы в области наложения при необходимости подстригали ножницами (не сбривали). Перед применением ТТС субъектов просили проверить, чтобы на коже не было детергентов, масел и жира. ТТС помещали в желаемое положение и прижимали в течение не менее 30 секунд пальцами или ладонью для фиксации ТТС на поверхности кожи. В случае необходимости и во избежание дальнейшего отклеивания ТТС дополнительно фиксировали поверх адгезивным покрытием, не содержащим активного агента. Необязательное адгезивное покрытие помещали поверх ТТС таким образом, чтобы каждая сторона была в равной степени покрыта адгезивным покрытием. Затем для фиксации ТТС ее снова прижимали не менее 30 секунд пальцами или ладонью. ТТС удаляли через 3,5 дня (84 часа, период 2 и период 3). После удаления использованные ТТС (включая адгезивное покрытие, если применимо) обрабатывали и хранили в атмосфере азота в холодильнике до дальнейшего анализа.[0448] TTS was applied to the intact skin of the upper chest or upper back. Hair in the area of application was trimmed with scissors if necessary (not shaved). Subjects were asked to check that their skin was free of detergents, oils, and grease prior to applying TTS. The TTC was placed in the desired position and pressed for at least 30 seconds with fingers or palm to fix the TTC on the skin surface. If necessary, and in order to avoid further peeling off, the TTC was additionally fixed on top with an adhesive coating that did not contain an active agent. An optional adhesive coating was placed on top of the TTC such that each side was equally covered with an adhesive coating. Then, to fix the TTS, it was again pressed for at least 30 seconds with fingers or a palm. TTC was removed after 3.5 days (84 hours,
График дозирования препарата для каждого субъектаDrug dosing schedule for each subject
[0449] В первый день периода 1 завтрак не подавали; перед утренним введением субъекты воздерживались от приема пищи в течение ночи. Стандартный обед давали через 4 часа, а ужин примерно через 10 часов после утреннего приема препарата. Не разрешался прием жидкости за 1 час до и через 1 час после утреннего и вечернего приема. Поскольку еда не взаимодействует с ТТС, субъекты получали стандартизированную еду и напитки в дни участия в периоде 2 и 3 исследования в обычное время. В дни участия в исследовании субъектам разрешалось употреблять только еду или напитки, предоставленные в исследовательском центре.[0449] No breakfast was served on the first day of
Ограничения и меры предосторожностиRestrictions and Precautions
[0450] Во время исследования субъектов проинструктировали воздерживаться от всех видов деятельности, которые могут повысить температуру тела, например, от физических нагрузок, сауны, пребывания в помещениях с высокой температурой. Во время ношения ТТС субъектам не разрешалось выполнять какие-либо действия, которые могут повлиять на адгезию ТТС, например, любые действия, которые могут усилить потоотделение. Были введены дополнительные ограничения на потребление пищи и напитков, например в соответствии с критериями невключения.[0450] During the study, the subjects were instructed to refrain from all activities that may increase body temperature, such as exercise, sauna, stay in rooms with high temperature. While wearing the TTS, the subjects were not allowed to perform any activities that could affect the adhesion of the TTS, such as any activities that could increase perspiration. Additional restrictions on food and drink intake have been introduced, for example in accordance with exclusion criteria.
Взятие образцов и определение концентраций в плазме кровиSampling and determination of plasma concentrations
[0451] Образцы крови для определения концентрации азенапина и его метаболитов в плазме крови брали в определенные моменты времени после введения.[0451] Blood samples to determine the concentration of asenapine and its metabolites in plasma were taken at certain time points after administration.
[0452] Для определения концентрации азенапина, N-десметилазенапина и азенапина глюуронида в плазме крови использовали утвержденный стандартизованный в лаборатории метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, который выполняли в лаборатории, сертифицированной в соответствии с требованиями НЛП (Надлежащая лабораторная практика). Концентрации азенапина глюкуронида в плазме были определены только у 8 субъектов, что не оказало влияния на достоверность результатов или интерпретацию результатов исследования. Нижние пределы количественного определения (НПКО) составляли 0,1 нг/мл для азенапина и N-десметилазенапина в плазме и 0,25 нг/мл для азенапина глюкуронида.[0452] An approved laboratory-standardized liquid chromatography method with tandem mass spectrometry was used to determine the concentration of asenapine, N-desmethylazenapine, and asenapine gluuronide in blood plasma, which was performed in a laboratory certified in accordance with the requirements of GLP (Good Laboratory Practice). Plasma concentrations of asenapine glucuronide were determined in only 8 subjects, which did not affect the validity of the results or the interpretation of the study results. The lower limits of quantitation (LLOQ) were 0.1 ng/mL for plasma asenapine and N-desmethylazenapine and 0.25 ng/mL for asenapine glucuronide.
Нежелательные явления (НЯ)Adverse events (AEs)
[0453] Нежелательные явления были установлены исследователем с использованием ненаводящих вопросов, отмеченных как спонтанные сообщения субъектов медицинскому персоналу или наблюдаемые во время любых измерений во все дни исследования после введения лекарственной формы и оцененные врачом-исследователем.[0453] Adverse events were identified by the investigator using non-leading questions, noted as subjects spontaneously reporting to medical staff or observed during any measurements on all study days following dosage form administration, and assessed by the investigator.
[0454] Кроме того, отслеживался риск суицида. Все положительные отчеты во время исследования были зарегистрированы как нежелательные явления. Суицидальное мышление типа 1-3 регистрировали как несерьезное НЯ. Суицидальное мышление типа 4 и 5 и все суицидальное поведение во время исследования регистрировали как серьезное нежелательное явление (СНЯ) и подавали информацию о них в отчетности.[0454] In addition, the risk of suicide was monitored. All positive reports during the study were recorded as adverse events. Suicidal ideation type 1-3 was recorded as a non-serious AE.
[0455] Для НЯ указывали связь с лечением и момент времени, после которого оно возникло, то есть любое НЯ, возникшее до первого введения, считается исходной жалобой / НЯ до лечения и не включается в приведенный ниже анализ.[0455] For AEs, the association with treatment and the point in time after which it occurred, that is, any AE that occurred before the first administration, is considered the initial complaint / AE before treatment and is not included in the analysis below.
Результаты и анализыResults and analyzes
[0456] Все 16 субъектов завершили период 1 (прием препарата сравнения) исследования. После периода 1 (прием препарата сравнения) и до начала периода 2 (применение препарата по спр. пр. 2с) 1 субъект выбыл. Другой субъект выбыл в ходе периода 3 (применение препарата по спр. пр. 2d), но мог быть оценен в анализе нежелательных явлений. Лабораторные показатели безопасности, показатели жизненно важных функций и параметры ЭКГ не показали значимых с медицинской точки зрения изменений. Результаты исследования представлены в таблицах 13.2-13.9 и на Фиг. 13а-13е.[0456] All 16 subjects completed period 1 (comparator drug) of the study. After period 1 (taking the comparator drug) and before the start of period 2 (using the drug according to Ex 2c), 1 subject dropped out. The other subject withdrew during period 3 (use of the drug in Ex 2d), but could be assessed in the adverse event analysis. Laboratory safety parameters, vital signs and ECG parameters showed no medically significant changes. The results of the study are presented in tables 13.2-13.9 and in Fig. 13a-13e.
Арифметическое среднее значение концентрации азенапина в плазме кровиArithmetic mean plasma concentration of asenapine
[0457] Арифметические средние значения концентрации азенапина в плазме крови на основании результатов, полученных у 16 субъектов для периода 1 и у 15 и 14 субъектов, завершивших участие в периодах 2 и 3 соответственно, вместе с показателями стандартного отклонения представлены в таблице 13.2 и на Фиг. 13а и 13b. Значения AUC рассчитывали на основе концентраций в плазме крови. Показатель tlag рассчитывали приблизительно как среднее арифметическое значение первого момента времени, когда получена измеряемая (т.е. ненулевая) концентрация азенапина в плазме крови, и результаты также представлены в таблице 13.2.[0457] The arithmetic means of plasma concentrations of asenapine based on the results obtained in 16 subjects for
[0458][0458]
Фармакокинетический анализ азенапина и метаболитовPharmacokinetic analysis of asenapine and metabolites
[0459] На основании данных о концентрации азенапина и метаболитов в плазме в зависимости от времени были рассчитаны фармакокинетические параметры в плазме с использованием некомпартментных процедур, и результаты представлены в таблицах 13.3-13.5, где Ccp. представляет собой среднюю концентрацию; наблюдаемую в течение соответствующего интервала применения препарата (12 часов для периода 1. / препарата сравнения и 84 часа для периодов 2 и 3 / справочные примеры 2с и 2d), и где tlag представляет время первой поддающейся количественной оценке концентрации после введения. Для значений Ccp. и tlag препарата сравнения учитывали только первый интервал применения препарата (0-12 часов). Кроме того, профиль концентрации в плазме крови метаболитов азенапина глюкуронида и N-десметилазенапина был изображен как средние геометрические значения с указанием среднего геометрического значения, умноженного на геометрическое стандартное отклонение и разделенное на него, представленного на Фиг. 13с, 13d и 13е в виде планок погрешностей.[0459] Based on the data on the concentration of asenapine and metabolites in plasma depending on time, plasma pharmacokinetic parameters were calculated using non-compartmental procedures, and the results are presented in tables 13.3-13.5, where C cp. represents the average concentration; observed during the respective application interval of the drug (12 hours for
[0460] Биометрическая оценка проводилась с использованием программного обеспечения SAS версии 9.3 системы SAS для Windows. Фармакокинетические расчеты проводились с использованием программного обеспечения Phoenix WinNonlin версии 6.4. Фармакокинетические расчеты основывались на данных всех субъектов, завершивших не менее 2 периодов лечения, т.е. имеющих поддающиеся оценке данные по азенапину и N-десметилазенапину для препарата сравнения и, по меньшей мере, для одного препарата из справочных примеров 2а или 2b. Таким образом, количество субъектов составляло n=15 для периодов 1 и 2 (препарат сравнения и справочный пример 2 с) и n=14 для периода 3 (справочный пример 2d). Для азенапина глюкуронида количество субъектов составляло n=8 для всех периодов. Значения ниже НПКО были исключены из всех расчетов для описательной статистики. Описательную статистику концентраций рассчитывали, если по меньшей мере 1/2 измерений отдельных точек данных были равны или превышали НПКО.[0460] Biometric assessment was performed using the SAS software version 9.3 of the SAS system for Windows. Pharmacokinetic calculations were performed using Phoenix WinNonlin software version 6.4. Pharmacokinetic calculations were based on data from all subjects who completed at least 2 treatment periods, ie. having measurable data for asenapine and N-desmethylazenapine for the reference drug and for at least one drug from reference examples 2a or 2b. Thus, the number of subjects was n=15 for
[0461] Расчет фармакокинетических характеристик был основан на фактическом времени взятия крови [ч] (относительно соответствующего времени введения препарата - приемлемые отклонения от запланированного времени взятия крови находились в пределах 3,5%) с округлением до 2 десятичных знаков, и отрицательное время перед применением препарата устанавливали как ноль.[0461] Calculation of pharmacokinetic characteristics was based on the actual time of blood draw [h] (relative to the corresponding time of drug administration - acceptable deviations from the planned time of blood draw were within 3.5%) rounded to 2 decimal places, and negative time before use drug was set to zero.
[0462] В моменты времени в промежутке времени между нулевым моментом времени и первой поддающейся количественной оценке концентрацией ниже НПКО считали как нулевые. Концентрации ниже НПКО между двумя поддающимися количественному определению концентрациями считали как половину значения НПКО. Конечные концентрации ниже НПКО в расчетах не использовали.[0462] At times in the time period between time zero and the first quantifiable concentration below the LLOQ, it was counted as zero. Concentrations below the LEL between two quantifiable concentrations were considered to be half the LEL. Final concentrations below the LEL were not used in the calculations.
[0463] Показатели описательной статистики фармакокинетических параметров рассчитывали отдельно для каждого из периодов 1, 2 и 3. Для tmax были составлены таблицы частот по варианту лечения на основе номинального времени tmax.[0463] Descriptive statistics of pharmacokinetic parameters were calculated separately for each of
[0464] Для каждого из препарата сравнения и препаратов справочных примеров 2с и 2d, сравнивали Фармакокинетические параметры азенапина и метаболитов с помощью исследовательской модели дисперсионного анализа (ANOVA). Арифметические и геометрические средние значения, используемые для расчета точечных оценочных функций, таких как различия или соотношения между вариантами лечения, были получены из ANOVA как средние значения, рассчитанные по методу наименьших квадратов (LSMEANS) или как LSMEANS с экспоненциальным преобразованием соответственно. Включение 90%-ного доверительного интервала предполагает значение α=0,05 для ошибки I рода. Не проводили α-коррекцию.[0464] For each of the comparator drug and reference examples 2c and 2d, the pharmacokinetic parameters of asenapine and metabolites were compared using an exploratory analysis of variance (ANOVA) model. Arithmetic and geometric means used to calculate point scoring functions such as differences or ratios between treatment options were derived from ANOVA as least squares means (LSMEANS) or LSMEANS with exponential transformation, respectively. The inclusion of a 90% confidence interval suggests a value of α=0.05 for Type I error. No α-correction was performed.
[0465] Основываясь на фундаментальных фармакокинетических отношениях, для всех параметров, связанных с концентрацией применялась мультипликативная модель. Это означает, что указанные характеристики были скорее логарифмическими, чем нормально распределенными. Следовательно, анализ ANOVA выполняли после логарифмического преобразования. Иллюстративные результаты представлены в таблицах 13.6 и 13.7.[0465] Based on fundamental pharmacokinetic relationships, a multiplicative model was used for all parameters related to concentration. This means that the indicated characteristics were logarithmic rather than normally distributed. Therefore, ANOVA analysis was performed after a log transformation. Illustrative results are presented in tables 13.6 and 13.7.
[0466] Профиль концентрации азенапина в плазме показывает, что терапевтические концентрации могут поддерживаться в течение всего периода ношения ТТС без значительных колебаний. По сравнению с сублингвальным введением максимальные концентрации после трансдермального применения были ниже и достигались позже. Образование основных метаболитов, N-десметилазенапина и азенапина глюкуронида заметно снижалось по сравнению с сублингвальным введением.[0466] The plasma concentration profile of asenapine shows that therapeutic concentrations can be maintained throughout the entire period of wearing TTS without significant fluctuations. Compared with sublingual administration, peak concentrations after transdermal administration were lower and reached later. The formation of the main metabolites, N-desmethylazenapine and asenapine glucuronide, was markedly reduced compared to sublingual administration.
Нежелательные явления (НЯ)Adverse events (AEs)
[0472] В таблицах 13.8 и 13.9 отражено количество нежелательных явлений, зарегистрированных в различных категориях.[0472] Tables 13.8 and 13.9 reflect the number of adverse events recorded in various categories.
[0473] Хотя продолжительность лечения таблеткой для сублингвального применения (препарат сравнения) составляла всего 12 ч (т.е. 2 приема) по сравнению с 3,5 днями применения ТТС (справочные примеры 2с и 2d), общие системные побочные эффекты лечения азенапином, такие как усталость и головокружение наблюдались реже после применения ТТС и, в случае усталости, они были только легкой интенсивности. В сравнении с сублингвальным применением препарата (препарат сравнения), при трансдермальном введении частота и интенсивность усталости была значительно ниже, а головокружение возникало реже.[0473] Although the duration of treatment with the sublingual tablet (comparator) was only 12 hours (i.e., 2 doses) compared to 3.5 days of TTC (Reference Examples 2c and 2d), common systemic side effects of asenapine treatment such as fatigue and dizziness were observed less frequently after the application of TTS and, in the case of fatigue, they were only of mild intensity. Compared with sublingual use of the drug (comparator drug), with transdermal administration, the frequency and intensity of fatigue was significantly lower, and dizziness occurred less frequently.
[0474] Симптомы дискомфорта в ротовой полости, такие как гипестезия и сухость во рту, которые наблюдались после применения препарата сравнения, не регистрировались при применении ТТС (справочные примеры 2с и 2d).[0474] The symptoms of oral discomfort, such as hypoesthesia and dry mouth, which were observed after the use of the comparator, were not recorded when using TTC (reference examples 2c and 2d).
[0475] Местная переносимость в месте нанесения была хорошей, изредка наблюдались лишь легкие реакции (пять НЯ), которые исчезли без вмешательства.[0475] Local tolerability at the site of application was good, occasionally only mild reactions (five AEs) were observed, which disappeared without intervention.
[0476] Дисменорея, о которой сообщалось в ходе периода 3, которая была умеренной по интенсивности, не была связана с применением ТТС по справочному примеру 2d.[0476] The dysmenorrhea reported during
[0477] Не было зарегистрировано СНЯ, и ни у одного из субъектов на возникало суицидальное мышление.[0477] No SAEs were reported, and none of the subjects experienced suicidal ideation.
[0478] В целом трансдермальное применение азенапина было безопасным и хорошо переносимым. НЯ наблюдаемые после введения любого из ТТС (периоды 2 и 3), были в основном легкими и преходящими, разрешались без вмешательства, а частота НЯ была ниже по сравнению с периодом 1 применения препарата сравнения.[0478] In general, transdermal use of asenapine was safe and well tolerated. AEs observed after administration of any of the TTCs (
Изобретение относится, в частности, к следующим дополнительным пунктам:The invention relates in particular to the following additional points:
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая в себя структуру самоклеящегося слоя, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная структура самоклеящегося слоя содержит:1. A transdermal therapeutic system for the transdermal administration of asenapine, comprising a self-adhesive layer structure containing a therapeutically effective amount of asenapine, said self-adhesive layer structure comprising:
A) защитный слой;A) protective layer;
B) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, которая содержит:B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition that contains:
1. азенапин;1. asenapine;
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;2. a polymer selected from acrylic polymers;
3. дополнительный полимер; и3. additional polymer; And
4. α-токоферол в количестве от 0,01 до 2% композиции матричного слоя и аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,01% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.4. α-tocopherol in an amount of 0.01 to 2% of the matrix layer composition and ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.01% of the matrix layer composition as stabilizers.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1,2. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя дополнительно содержит в качестве стабилизатора метабисульфит натрия в количестве 0-0,5%, предпочтительно 0,01-0,2%, и более предпочтительно 0,05-0,15% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition additionally contains sodium metabisulphite as a stabilizer in an amount of 0-0.5%, preferably 0.01-0.2%, and more preferably 0.05-0.15% of the matrix layer composition.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 2,3. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что, композиция матричного слоя дополнительно содержит в качестве стабилизатора метабисульфит натрия в количестве приблизительно 0,1% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition additionally contains sodium metabisulphite as a stabilizer in an amount of approximately 0.1% of the matrix layer composition.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-3,4. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-3,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит α-токоферол в количестве, составляющем по меньшей мере 0,025% композиции матричного слоя, и/или отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит α-токоферол в количестве до 1,5% или 0,75%, предпочтительно до 0,5% и более предпочтительно до 0,1% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition contains α-tocopherol in an amount constituting at least 0.025% of the matrix layer composition, and/or characterized in that the matrix layer composition contains α-tocopherol in an amount up to 1.5% or 0.75% , preferably up to 0.5% and more preferably up to 0.1% of the composition of the matrix layer.
5. Трансдермальная терапевтическая система по п. 4, отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит α-токоферол в количестве приблизительно 0,05% композиции матричного слоя.5. The transdermal therapeutic system of
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-5,6. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-5,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит аскорбилпальмитат в количестве, составляющем по меньшей мере 0,02%, предпочтительно по меньшей мере 0,08% и более предпочтительно по меньшей мере 0,15% композиции матричного слоя, и/или отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит аскорбилпальмитат в количестве до 2,0 или 1,0% и предпочтительно до 0,6% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition contains ascorbyl palmitate in an amount of at least 0.02%, preferably at least 0.08% and more preferably at least 0.15% of the matrix layer composition, and/or characterized in that the matrix layer composition contains ascorbyl palmitate in an amount of up to 2.0 or 1.0% and preferably up to 0.6% of the matrix layer composition.
7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 6,7. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит аскорбилпальмитат в количестве от 0,2% до 0,4% композиции матричного слоя.characterized in that the composition of the matrix layer contains ascorbyl palmitate in an amount of from 0.2% to 0.4% of the composition of the matrix layer.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-7,8. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-7,
отличающаяся тем, что дополнительный полимер выбран из полимеров, которые обеспечивают улучшенное поглощение воды и/или влаги матричным слоем, и более предпочтительно из поливинилпирролидонов и наиболее предпочтительно из растворимых поливинилпирролидонов.characterized in that the additional polymer is selected from polymers that provide improved water and/or moisture absorption by the matrix layer, and more preferably from polyvinyl pyrrolidones and most preferably from soluble polyvinyl pyrrolidones.
9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8,9. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что дополнительный полимер представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне, выбранном из группы диапазонов, состоящей изcharacterized in that the additional polymer is a polyvinylpyrrolidone having a K-value in a range selected from the group of ranges consisting of
9-15 и предпочтительно 10,2-13,8,9-15 and preferably 10.2-13.8,
15 20 и предпочтительно 15,3 18,4,15 20 and preferably 15.3 18.4,
20-27 и предпочтительно 22,5-27,0,20-27 and preferably 22.5-27.0,
27-35 и предпочтительно 27,0-32,4, и27-35 and preferably 27.0-32.4, and
75 110 и предпочтительно 81,0 97,2,75 110 and preferably 81.0 97.2,
или любых их смесей, и предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне 27,0-32,4 или 81,0-97,2, или любые их смеси, и более предпочтительно представляет собой поливинилпирролидон, имеющий K-значение в диапазоне 27,0-32,4.or any mixtures thereof, and is preferably a polyvinylpyrrolidone having a K-value in the range of 27.0-32.4 or 81.0-97.2, or any mixtures thereof, and more preferably is a polyvinylpyrrolidone having a K-value of range 27.0-32.4.
10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8 или 9,10. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит дополнительный полимер, выбранный из поливинилпирролидонов, и предпочтительно из растворимых поливинилпирролидонов, в количестве от 0 до 20% композиции матричного слоя, предпочтительно от 5 до 15% композиции матричного слоя и более предпочтительно в количестве приблизительно 10% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition contains an additional polymer selected from polyvinylpyrrolidones, and preferably from soluble polyvinylpyrrolidones, in an amount of from 0 to 20% of the matrix layer composition, preferably from 5 to 15% of the matrix layer composition and more preferably in an amount of about 10% of the composition matrix layer.
11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-10,11. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-10,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0,70 мг/см2, предпочтительно по меньшей мере 0,80 мг/см2, более предпочтительно по меньшей мере 0,82 мг/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,83 мг/см2 азенапина.characterized in that the Transdermal Therapeutic System contains at least 0.70 mg/cm 2 , preferably at least 0.80 mg/cm 2 , more preferably at least 0.82 mg/cm 2 , and most preferably at least 0 .83 mg/cm 2 of asenapine.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-11,12. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-11,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система содержит от 0,70 мг/см2 до 4,0 мг/см2, предпочтительно от 0,80 мг/см2 до 3,0 мг/см2, более предпочтительно от 0,82 мг/см2 до 2,0 мг/см2 и наиболее предпочтительно от 0,83 мг/см2 до 1,7 мг/см2 азенапина.characterized in that the Transdermal Therapeutic System contains from 0.70 mg/cm 2 to 4.0 mg/cm 2 , preferably from 0.80 mg/cm 2 to 3.0 mg/cm 2 , more preferably from 0.82 mg /cm 2 to 2.0 mg/cm 2 and most preferably from 0.83 mg/cm 2 to 1.7 mg/cm 2 of asenapine.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-12,13. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-12,
отличающаяся тем, что масса матричного слоя на единицу площади находится в диапазоне 90-230 г/м2, предпочтительно 110-210 г/м2 и наиболее предпочтительно 120-170 г/м2.characterized in that the mass of the matrix layer per unit area is in the range of 90-230 g/m 2 , preferably 110-210 g/m 2 and most preferably 120-170 g/m 2 .
14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-13,14. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-13,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку со средней скоростью высвобождения от 0,5 до 20 мг/сут в течение по меньшей мере 48 часов, предпочтительно в течение 72 часов и более предпочтительно в течение 84 часов применения.characterized in that the Transdermal Therapeutic System provides transdermal delivery at an average release rate of 0.5 to 20 mg/day for at least 48 hours, preferably within 72 hours and more preferably within 84 hours of use.
15. Трансдермальная терапевтическая система по п. 14,15. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку со средней скоростью высвобождения от 0,5 до 20 мг/сут, предпочтительно от 1,0 до 15 мг/сут, более предпочтительно от 2,0 до 10 мг/сут в течение по меньшей мере 48 часов применения, илиcharacterized in that the Transdermal Therapeutic System provides transdermal delivery at an average release rate of 0.5 to 20 mg/day, preferably 1.0 to 15 mg/day, more preferably 2.0 to 10 mg/day for at least least 48 hours of application, or
отличающаяся тем, что трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку со средней скоростью высвобождения от 0,5 до 20 мг/сут, предпочтительно от 1,0 до 15 мг/сут, более предпочтительно от 2,0 до 10 мг/сут в течение по меньшей мере 72 часов применения, илиcharacterized in that the transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with an average release rate of 0.5 to 20 mg/day, preferably 1.0 to 15 mg/day, more preferably 2.0 to 10 mg/day for at least least 72 hours of application, or
отличающаяся тем, что трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку со средней скоростью высвобождения от 0,5 до 20 мг/сут, предпочтительно от 1,0 до 15 мг/сут, более предпочтительно от 2,0 до 10 мг/сут в течение по меньшей мере 84 часов применения.characterized in that the transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with an average release rate of 0.5 to 20 mg/day, preferably 1.0 to 15 mg/day, more preferably 2.0 to 10 mg/day for at least least 84 hours of application.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-15, отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-48 от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч.16. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-15, characterized in that the Transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with an AUC of 0-48 from 20 to 300 (ng/ml) h or from more than 300 to 450 (ng/ml) h and preferably provides transdermal delivery with indicator AUC 0-48 from 30 to 200 (ng / ml) h.
17. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-16, отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-72 от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч.17. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-16, characterized in that the Transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with an AUC of 0-72 from 30 to 400 (ng/ml) h or from more than 400 to 600 (ng/ml) h and preferably provides transdermal delivery with indicator AUC 0-72 from 50 to 300 (ng / ml) h.
18. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-17, отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно обеспечивает трансдермальную доставку с показателем AUC0-84 от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.18. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-17, characterized in that the Transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with an AUC of 0-84 from 35 to 450 (ng/ml) h or from more than 450 to 700 (ng/ml) h and preferably provides transdermal delivery with indicator AUC 0-84 from 60 to 350 (ng / ml) h.
19. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-18, отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с соотношением показателей Cmax и С48 менее 2,0, предпочтительно менее 1,5 и более предпочтительно менее 1,3.19. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-18, characterized in that the transdermal therapeutic system provides transdermal delivery with a ratio of C max and C 48 less than 2.0, preferably less than 1.5 and more preferably less than 1.3.
20. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-19,20. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-19,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с соотношением показателей Cmax и С72 менее 3,0, предпочтительно менее 2,5 и более предпочтительно менее 2,0.characterized in that the Transdermal Therapeutic System provides transdermal delivery with a C max to C 72 ratio of less than 3.0, preferably less than 2.5, and more preferably less than 2.0.
21. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-20,21. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-20,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает трансдермальную доставку с соотношением показателей Cmax и C84 менее 3,5, предпочтительно менее 3,0, более предпочтительно менее 2,5 и наиболее предпочтительно менее 2,0.characterized in that the Transdermal Therapeutic System provides transdermal delivery with a C max to C 84 ratio of less than 3.5, preferably less than 3.0, more preferably less than 2.5, and most preferably less than 2.0.
22. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-21,22. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-21,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой не содержит изопропилпальмитат в количестве 10% композиции матричного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитат в количестве 5-15% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.characterized in that the asenapine-containing matrix layer does not contain isopropyl palmitate in an amount of 10% of the composition of the matrix layer, preferably does not contain isopropyl palmitate in an amount of 5-15% of the composition of the matrix layer, and most preferably does not contain isopropyl palmitate.
23. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-22,23. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-22,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя не содержит никаких полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% композиции матричного слоя.characterized in that the composition of the matrix layer does not contain any polysiloxanes and polyisobutylenes in an amount of more than 50% of the composition of the matrix layer.
24. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-23,24. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-23,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2.characterized in that the Transdermal Therapeutic System has a release area of 5 to 100 cm 2 .
25. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-24,25. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-24,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой не содержит изопропилмиристат в количестве 5% композиции матричного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристат в количестве 110% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.characterized in that the asenapine-containing matrix layer does not contain isopropyl myristate in an amount of 5% of the composition of the matrix layer, preferably does not contain isopropyl myristate in an amount of 110% of the composition of the matrix layer, and most preferably does not contain isopropyl myristate.
26. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-25,26. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-25,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой не содержит этилцеллюлозу в количестве 10-20% композиции матричного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозу.characterized in that the asenapine-containing matrix layer does not contain ethylcellulose in the amount of 10-20% of the composition of the matrix layer and preferably does not contain ethylcellulose.
27. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-26,27. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-26,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой не содержит хлористый водород.characterized in that the asenapine-containing matrix layer does not contain hydrogen chloride.
28. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-27,28. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-27,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой не содержит толуол.characterized in that the asenapine-containing matrix layer does not contain toluene.
29. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-28,29. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-28,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой может быть получен путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, при этом в композицию для покрытия не включена хлористоводородная кислота.characterized in that the asenapine-containing matrix layer can be obtained by drying the applied coating composition, while hydrochloric acid is not included in the coating composition.
30. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-29,30. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-29,
отличающаяся тем, что азенапин-содержащий матричный слой может быть получен путем высушивания нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуол.characterized in that the asenapine-containing matrix layer can be obtained by drying the applied coating composition that does not contain toluene.
31. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-30,31. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-30,
отличающаяся тем, что в композицию матричного слоя включен азенапин в форме свободного основания.characterized in that the composition of the matrix layer includes asenapine in the form of a free base.
32. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-31,32. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-31,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя может быть получена путем включения азенапина в форме свободного основания.characterized in that the composition of the matrix layer can be obtained by including asenapine in the form of a free base.
33. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-32,33. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-32,
отличающаяся тем, что по меньшей мере 90 моль%, предпочтительно по меньшей мере 95 моль%, более предпочтительно по меньшей мере 98 моль% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 моль% азенапина в матричном слое присутствует в форме свободного основания.characterized in that at least 90 mol%, preferably at least 95 mol%, more preferably at least 98 mol% and most preferably at least 99 mol% of the asenapine in the matrix layer is present in free base form.
34. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-33,34. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-33,
отличающаяся тем, что азенапин в матричном слое полностью растворен.characterized in that asenapine is completely dissolved in the matrix layer.
35. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-34,35. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-34,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.characterized in that the composition of the matrix layer contains particles of asenapine, preferably consisting of the free base of asenapine.
36. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-35,36. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-35,
отличающаяся тем, что количество азенапина в композиции матричного слоя находится в диапазоне 2-20%, предпочтительно 3-15% и более предпочтительно 4-12% композиции матричного слоя.characterized in that the amount of asenapine in the matrix layer composition is in the range of 2-20%, preferably 3-15% and more preferably 4-12% of the matrix layer composition.
37. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-36,37. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-36,
отличающаяся тем, что азенапин имеет чистоту по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99%, как определено с помощью количественной ВЭЖХ.characterized in that the asenapine is at least 95% pure, preferably at least 98% and more preferably at least 99% pure, as determined by quantitative HPLC.
38. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-37,38. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-37,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя представляет собой чувствительную к давлению адгезивную композицию.characterized in that the composition of the matrix layer is a pressure-sensitive adhesive composition.
39. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-38,39. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-38,
отличающаяся тем, что полимер выбран из чувствительных к давлению адгезивных полимеров.characterized in that the polymer is selected from pressure-sensitive adhesive polymers.
40. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-39,40. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-39,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers containing functional groups.
41. Трансдермальная терапевтическая система по п. 40,41. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, групп карбоновых кислот, групп нейтрализованных карбоновых кислот и их смесей.characterized in that the functional groups are selected from hydroxyl groups, carboxylic acid groups, neutralized carboxylic acid groups and mixtures thereof.
42. Трансдермальная терапевтическая система по п. 41,42. Transdermal therapeutic system according to item 41,
отличающаяся тем, что функциональные группы ограничиваются гидроксильными группами.characterized in that the functional groups are limited to hydroxyl groups.
43. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-42,43. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-42,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат групп карбоновых кислот или групп нейтрализованных карбоновых кислот, или тех и других групп.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers which do not contain carboxylic acid groups or neutralized carboxylic acid groups or both.
44. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-43,44. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-43,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain acid groups.
45. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-44,45. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-44,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих группы карбоновых кислот.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers containing hydroxyl groups and not containing carboxylic acid groups.
46. Трансдермальная терапевтическая система по п. 45,46. Transdermal therapeutic system according to claim 45,
отличающаяся тем, что полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата.characterized in that the polymer is a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate or a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate.
47. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 39-46,47. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 39-46,
отличающаяся тем, что полимер является сшитым сшивающим агентом и предпочтительно сшитым алюминиевым или титановым сшивающим агентом.characterized in that the polymer is a crosslinked crosslinker and preferably a crosslinked aluminum or titanium crosslinker.
48. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 39-46,48. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 39-46,
отличающаяся тем, что полимер не является сшитым сшивающим агентом.characterized in that the polymer is not a cross-linked cross-linking agent.
49. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-48,49. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-48,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих гидроксильные группы и не содержащих группы карбоновых кислот.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain hydroxyl groups and do not contain carboxylic acid groups.
50. Трансдермальная терапевтическая система по п. 49,50. Transdermal therapeutic system according to claim 49,
отличающаяся тем, что полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих функциональные группы.characterized in that the polymer is selected from acrylic polymers that do not contain functional groups.
51. Трансдермальная терапевтическая система по п. 50,51. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.characterized in that the polymer is a copolymer based on methyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate and tert-octylacrylamide or a copolymer based on 2-ethylhexyl acrylate and vinyl acetate.
52. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-51,52. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-51,
отличающаяся тем, что количество полимера находится в диапазоне 50-90%, предпочтительно 60 85% и более предпочтительно 65 80% композиции матричного слоя.characterized in that the amount of polymer is in the range of 50-90%, preferably 60-85% and more preferably 65-80% of the composition of the matrix layer.
53. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-52,53. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-52,
отличающаяся тем, что общее содержание полимеров в композиции матричного слоя находится в диапазоне 60-95%, предпочтительно 70-90% и более предпочтительно 75-85% композиции матричного слоя.characterized in that the total content of polymers in the composition of the matrix layer is in the range of 60-95%, preferably 70-90% and more preferably 75-85% of the composition of the matrix layer.
54. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-53,54. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-53,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2, предпочтительно от 5 до 80 см2 и более предпочтительно от 10 до 50 см2, или от 50 до 80 см2, от 10 до 40 см2, или от 10 до 30 см2, или от 55 до 65 см2.characterized in that the Transdermal Therapeutic System has a release area of 5 to 100 cm 2 , preferably 5 to 80 cm 2 , and more preferably 10 to 50
55. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-54,55. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-54,
отличающаяся тем, что количество азенапина, содержащееся в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне 5-100 мг, предпочтительно 10-80 мг и наиболее предпочтительно 15-60 мг.characterized in that the amount of asenapine contained in the transdermal therapeutic system is in the range of 5-100 mg, preferably 10-80 mg and most preferably 15-60 mg.
56. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-55,56. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-55,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения 5-100 см2, и количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне 5-100 мг.characterized in that the transdermal therapeutic system has a release area of 5-100 cm 2 and the amount of asenapine contained in the transdermal therapeutic system is in the range of 5-100 mg.
57. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-56,57. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-56,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя содержит дополнительные вспомогательные вещества или добавки, выбранные из группы, состоящей из дополнительных полимеров, сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, смягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.characterized in that the composition of the matrix layer contains additional auxiliary substances or additives selected from the group consisting of additional polymers, cross-linking agents, solubilizers, fillers, tackifiers, plasticizers, stabilizers, emollients, skin care agents, penetration enhancers, pH regulators and preservatives.
58. Трансдермальная терапевтическая система по п. 57,58. Transdermal therapeutic system according to item 57,
отличающаяся тем, что вещество, придающее клейкость выбрано из полиэтиленгликолей, дипропиленгликоля, смол, сложных эфиров смол, терпенов и их производных, этиленвинилацетатных адгезивов, диметилполисилоксанов и полибутенов и их смесей.characterized in that the tackifier is selected from polyethylene glycols, dipropylene glycol, resins, resin esters, terpenes and their derivatives, ethylene vinyl acetate adhesives, dimethylpolysiloxanes and polybutenes and mixtures thereof.
59. Трансдермальная терапевтическая система по п. 58,59. Transdermal therapeutic system according to item 58,
отличающаяся тем, что в качестве вещества, придающего клейкость, композиция матричного слоя содержит триглицериды со средней длиной цепи.characterized in that the composition of the matrix layer contains medium chain triglycerides as a tackifier.
60. Трансдермальная терапевтическая система по п. 59,60. Transdermal therapeutic system according to claim 59,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя в качестве вещества, придающего клейкость, содержит триглицериды со средней длиной цепи в количестве от 0,1 до 14% композиции матричного слоя, предпочтительно от 1 до 13% композиции матричного слоя, более предпочтительно от 3 до 12% композиции матричного слоя и наиболее предпочтительно от 5 до 12% композиции матричного слоя.characterized in that the matrix layer composition as a tackifier contains medium chain triglycerides in an amount of 0.1 to 14% of the matrix layer composition, preferably 1 to 13% of the matrix layer composition, more preferably 3 to 12% of the matrix layer composition and most preferably 5 to 12% of the matrix layer composition.
61. Трансдермальная терапевтическая система по п. 60,61. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя в качестве вещества, придающего клейкость, содержит триглицериды со средней длиной цепи в количестве, составляющем приблизительно 10% композиции матричного слоя.characterized in that the composition of the matrix layer as a tackifier contains triglycerides with an average chain length in an amount constituting approximately 10% of the composition of the matrix layer.
62. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-61,62. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-61,
отличающаяся тем, что композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи состоит из одного или более из следующих компонентов:characterized in that the fatty acid composition of medium chain triglycerides consists of one or more of the following components:
(i) капроновая кислота,(i) caproic acid,
(ii) октановая кислота,(ii) octanoic acid,
(iii) декановая кислота,(iii) decanoic acid,
(iv) додекановая кислота и(iv) dodecanoic acid and
(v) тетрадекановая кислота.(v) tetradecanoic acid.
63. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-62,63. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-62,
отличающаяся тем, что композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепиcharacterized in that the fatty acid composition of medium chain triglycerides
состоит из:comprises:
(i) 0-5% капроновой кислоты,(i) 0-5% caproic acid,
(ii) 40,0-90,0% октановой кислоты,(ii) 40.0-90.0% octanoic acid,
(iii) 10,0-55,0% декановой кислоты,(iii) 10.0-55.0% decanoic acid,
(iv) 0-5% додекановой кислоты и(iv) 0-5% dodecanoic acid and
(v) 0-2% тетрадекановой кислоты.(v) 0-2% tetradecanoic acid.
64. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-63,64. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-63,
отличающаяся тем, что композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепиcharacterized in that the fatty acid composition of medium chain triglycerides
состоит из:comprises:
(i) 02% капроновой кислоты,(i) 02% caproic acid,
(ii) 50,0-80,0% октановой кислоты,(ii) 50.0-80.0% octanoic acid,
(iii) 20,0-45,0% декановой кислоты,(iii) 20.0-45.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
65. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-64,65. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-64,
отличающаяся тем, что композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепиcharacterized in that the fatty acid composition of medium chain triglycerides
состоит из:comprises:
(i) 0-2% капроновой кислоты,(i) 0-2% caproic acid,
(ii) 50,0-65,0% октановой кислоты,(ii) 50.0-65.0% octanoic acid,
(iii) 30,0-45,0% декановой кислоты,(iii) 30.0-45.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
66. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-64,66. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-64,
отличающаяся тем, что композиция жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепиcharacterized in that the fatty acid composition of medium chain triglycerides
состоит из:comprises:
(i) 0-2% капроновой кислоты,(i) 0-2% caproic acid,
(ii) 65,0-80,0% октановой кислоты,(ii) 65.0-80.0% octanoic acid,
(iii) 20,0-35,0% декановой кислоты,(iii) 20.0-35.0% decanoic acid,
(iv) 0-2% додекановой кислоты и(iv) 0-2% dodecanoic acid and
(v) 0-1% тетрадекановой кислоты.(v) 0-1% tetradecanoic acid.
67. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-66,67. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-66,
отличающаяся тем, что кислотное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 0,5 мг KOH/г или менее, предпочтительно 0,2 мг KOH/г или менее и наиболее предпочтительно 0,1 мг KOH/г или менее.characterized in that the acid number of medium chain triglycerides is 0.5 mg KOH/g or less, preferably 0.2 mg KOH/g or less, and most preferably 0.1 mg KOH/g or less.
68. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-67,68. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-67,
отличающаяся тем, что перекисное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 5,0 мэкв активного О/кг или менее, предпочтительно 2,0 мэкв активного О/кг или менее и наиболее предпочтительно 1,0 мэкв активного О/кг или менее.characterized in that the peroxide value of medium chain triglycerides is 5.0 meq active O/kg or less, preferably 2.0 meq active O/kg or less, and most preferably 1.0 meq active O/kg or less.
69. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 59-68,69. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 59-68,
отличающаяся тем, что гидроксильное число триглицеридов со средней длиной цепи составляет 10 мг KOH/г или менее, предпочтительно 8,0 мг KOH/г или менее и наиболее предпочтительно 5,0 мг KOH/г или менее.characterized in that the hydroxyl number of medium chain triglycerides is 10 mg KOH/g or less, preferably 8.0 mg KOH/g or less, and most preferably 5.0 mg KOH/g or less.
70. Трансдермальная терапевтическая система по п. 57,70. Transdermal therapeutic system according to item 57,
отличающаяся тем, что стабилизатор выбран из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, производных сложных эфиров токоферола, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, а также любых их комбинаций.characterized in that the stabilizer is selected from sodium metabisulfite, ascorbic acid and its ester derivatives, butylated hydroxytoluene, tocopherol ester derivatives such as tocopheryl acetate and tocopheryl linoleate, and any combination thereof.
71. Трансдермальная терапевтическая система по п. 57,71. Transdermal therapeutic system according to item 57,
отличающаяся тем, что усилитель проницаемости выбран из моноэтилового простого эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипата, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси простых моноэфиров пропиленгликоля и сложных диэфиров жирных кислот.characterized in that the penetration enhancer is selected from diethylene glycol monoethyl ether, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, lauryl lactate, dimethylpropylene urea and a mixture of propylene glycol monoethers and fatty acid diesters.
72. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-71,72. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-71,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, триглицеридов, олеиновых спиртов и их смесей.characterized in that the composition of the matrix layer does not contain a penetration enhancer selected from oleic acids, triglycerides, oleic alcohols and mixtures thereof.
73. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-72,73. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-72,
отличающаяся тем, что композиция матричного слоя не содержит усилителя проницаемости.characterized in that the composition of the matrix layer does not contain a permeability enhancer.
74. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-73,74. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-73,
которая по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупную скорость проникновения азенапина через кожу в час 48 или в час 72 от 1 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч), предпочтительно от 2 мкг/(см2⋅ч) до 15 мкг/(см2⋅ч) и более предпочтительно от 4 мкг/(см2⋅ч) до 12 мкг/(см2⋅ч).which, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a cumulative permeation rate of asenapine through the skin at
75. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-74,75. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-74,
которая по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает скорость проникновения через кожу азенапинаwhich, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides the penetration rate through the skin of asenapine
от 0 мкг/(см2⋅ч) до 10 мкг/(см2⋅ч) в первые 8 часов,from 0 μg / (cm 2 ⋅ h) to 10 μg / (cm 2 ⋅ h) in the first 8 hours,
от 2 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 8 до часа 24,from 2 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from
от 3 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 24 до часа 32,from 3 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from
от 3 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч) от часа 32 до часа 48,from 3 μg / (cm 2 ⋅ h) to 20 μg / (cm 2 ⋅ h) from hour 32 to
от 2 мкг/(см2⋅ч) до 15 мкг/(см2⋅ч) от часа 48 до часа 72.from 2 µg/(cm 2 ⋅h) to 15 µg/(cm 2 ⋅h) from
76. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-75,76. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-75,
которая по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупное проникающее количество азенапина от 0,05 мг/см2 до 1,0 мг/см2, предпочтительно от 0,1 мг/см2 до 0,7 мг/см2 за период времени 48 часов.which, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a total penetrating amount of asenapine from 0.05 mg/cm 2 to 1.0 mg/cm 2 , preferably from 0.1 mg/cm 2 to 0, 7 mg/cm 2 over a period of 48 hours.
77. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-76,77. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-76,
которая по результатам измерения с помощью диффузионной ячейки Франца с полученной с использованием дерматома кожей человека обеспечивает совокупное проникающее количество азенапина от 0,1 мг/см2 до 2,0 мг/см2, предпочтительно от 0,2 мг/см2 до 1,0 мг/см2 за период времени 72 часа.which, as measured by a Franz diffusion cell with dermatome-derived human skin, provides a total penetrating amount of asenapine from 0.1 mg/cm 2 to 2.0 mg/cm 2 , preferably from 0.2 mg/cm 2 to 1, 0 mg/cm 2 over a period of 72 hours.
78. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-77,78. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-77,
отличающаяся тем, что матричный слой изначально содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 96%, более предпочтительно по меньшей мере 97% и еще более предпочтительно по меньшей мере 98% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой.characterized in that the matrix layer initially contains an amount of asenapine that is at least 95%, preferably at least 96%, more preferably at least 97%, and even more preferably at least 98% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer.
79. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-78,79. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-78,
отличающаяся тем, что после хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 92%, более предпочтительно по меньшей мере 94% и еще более предпочтительно по меньшей мере 95% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой.characterized in that after storage at 25° C. and 60% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains an amount of asenapine of at least 90%, preferably at least 92% , more preferably at least 94% and even more preferably at least 95% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer.
80. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-79,80. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-79,
отличающаяся тем, что после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит количество азенапина, составляющее по меньшей мере 88%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 91% и еще более предпочтительно по меньшей мере 92% теоретического количества азенапина, включенного в матричный слой.characterized in that after storage at a temperature of 40°C and a relative humidity of 75% for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains an amount of asenapine of at least 88%, preferably at least 90% , more preferably at least 91% and even more preferably at least 92% of the theoretical amount of asenapine included in the matrix layer.
81. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-80,81. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-80,
отличающаяся тем, что матричный слой изначально содержит общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 0,7%, предпочтительно менее 0,5%, более предпочтительно менее 0,3% и еще более предпочтительно менее 0,2%.characterized in that the matrix layer initially contains a total amount of asenapine degradation products of less than 0.7%, preferably less than 0.5%, more preferably less than 0.3% and even more preferably less than 0.2%.
82. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-81,82. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-81,
отличающаяся тем, что после хранения при температуре 25°С и относительной влажности 60% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 1,0%, предпочтительно менее 0,7%, более предпочтительно менее 0,5% и еще более предпочтительно менее 0,4%.characterized in that after storage at 25° C. and 60% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains a total amount of asenapine degradation products of less than 1.0%, preferably less than 0 .7%, more preferably less than 0.5% and even more preferably less than 0.4%.
83. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-79,83. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-79,
отличающаяся тем, что после хранения при температуре 40°С и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере 2 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 3 месяцев, матричный слой содержит общее количество продуктов разложения азенапина, составляющее менее 3,0%, предпочтительно менее 2,0%, более предпочтительно менее 1,5% и еще более предпочтительно менее 0,7%.characterized in that after storage at 40° C. and 75% relative humidity for at least 2 months, preferably at least 3 months, the matrix layer contains a total amount of asenapine degradation products of less than 3.0%, preferably less than 2 .0%, more preferably less than 1.5% and even more preferably less than 0.7%.
84. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-83,84. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-83,
дополнительно содержащая удаляемую защитную подложку.additionally containing a removable protective substrate.
85. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-84,85. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-84,
дополнительно содержащая адгезивное покрытие или не содержащая адгезивного покрытия и предпочтительно не содержащая адгезивного покрытия.additionally containing an adhesive coating or not containing an adhesive coating and preferably not containing an adhesive coating.
86. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-85,86. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-85,
отличающаяся тем, что защитный слой является по существу непроницаемым для азенапина.characterized in that the protective layer is substantially impermeable to asenapine.
87. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-86,87. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-86,
отличающаяся тем, что структура самоклеящегося слоя не содержит дополнительный слой контакта с кожей.characterized in that the structure of the self-adhesive layer does not contain an additional layer of contact with the skin.
88. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-87,88. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-87,
отличающаяся тем, что структура самоклеящегося слоя содержит дополнительный слой контакта с кожей.characterized in that the structure of the self-adhesive layer contains an additional layer of contact with the skin.
89. Трансдермальная терапевтическая система по п. 88,89. Transdermal therapeutic system according to
отличающаяся тем, что структура самоклеящегося слоя содержит мембрану, расположенную между матричным слоем и дополнительным слоем контакта с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость.characterized in that the self-adhesive layer structure comprises a membrane located between the matrix layer and the additional skin contact layer, the membrane preferably being a speed control membrane.
90. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-89,90. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-89,
отличающаяся тем, что структура самоклеящегося слоя содержит дополнительный резервуарный слой, расположенный между защитным слоем и матричным слоем, и дополнительную мембрану, регулирующую скорость, расположенную между дополнительным резервуарным слоем и матричным слоем.characterized in that the structure of the self-adhesive layer contains an additional reservoir layer located between the protective layer and the matrix layer, and an additional speed-regulating membrane located between the additional reservoir layer and the matrix layer.
91. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-90,91. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-90,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система представляет собой ТТС матричного типа.characterized in that the Transdermal Therapeutic System is a matrix-type TTS.
92. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-91, для использования в способе лечения, предпочтительно для использования в способе лечения психоза и более предпочтительно для использования в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства.92. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91, for use in a method of treatment, preferably for use in a method for treating psychosis, and more preferably for use in a method for treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, major depressive disorder, dementia-related psychosis, anxiety and manic disorder.
93. Трансдермальная терапевтическая система по п. 92,93. Transdermal therapeutic system according to
для использования в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.for use in a method of treating schizophrenia and/or bipolar disorder.
94. Трансдермальная терапевтическая система по п. 92,94. Transdermal therapeutic system according to
для использования в способе лечения биполярное расстройство, в частности, острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.for use in a method of treating bipolar disorder, in particular acute manic or mixed episodes of bipolar disorder.
95. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 92-94,95. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 92-94,
для использования в способе лечения с интервалом введения по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня или по меньшей мере 72 часа или 3 дня.for use in a method of treatment with an administration interval of at least 24 hours or 1 day, at least 48 hours or 2 days, or at least 72 hours or 3 days.
96. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 92-95,96. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 92-95,
для использования в способе лечения с интервалом введения до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.for use in a method of treatment with an administration interval of up to 168 hours or 7 days, up to 120 hours or 5 days, or up to 96 hours or 4 days.
97. Трансдермальная терапевтическая система по п. 95,97. Transdermal therapeutic system according to item 95,
для использования в способе лечения с интервалом введения 24 часа или 1 день.for use in a method of treatment with an administration interval of 24 hours or 1 day.
98. Трансдермальная терапевтическая система по п. 95,98. Transdermal therapeutic system according to item 95,
для использования в способе лечения с интервалом введения 48 часов или 2 дня.for use in a method of treatment with an administration interval of 48 hours or 2 days.
99. Трансдермальная терапевтическая система по п. 95,99. Transdermal therapeutic system according to item 95,
для использования в способе лечения с интервалом введения 84 часа или 3,5 дня.for use in a method of treatment with an administration interval of 84 hours or 3.5 days.
100. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 92-99, для использования в способе лечения пациента,100. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 92-99, for use in a method of treating a patient,
отличающаяся тем, что Трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.characterized in that the Transdermal Therapeutic System provides a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
101. Трансдермальная терапевтическая система по п. 94 для использования в способе лечения пациента, отличающаяся тем, что101. A transdermal therapeutic system according to claim 94 for use in a method of treating a patient, characterized in that
пациент является человеком, страдающим от усталости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, илиthe patient is a person suffering from fatigue, drowsiness, dizziness, or any combination thereof, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является утомляемость, сонливость, головокружение, гипестезия полости рта или любая их комбинация, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, drowsiness, dizziness, oral hypoesthesia, or any combination thereof, or
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или уменьшается интенсивность по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиthe incidence of at least one side effect associated with the use of asenapine, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70%, or at least about by 80%, and/or the intensity of at least one side effect associated with the use of asenapine is reduced compared to the equivalent dose of asenapine for sublingual use, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является усталость, и частота возникновения усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или уменьшается интенсивность усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, and the incidence of fatigue, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, or at least about 40%, and/or the intensity of fatigue is reduced compared to the equivalent dose of sublingual asenapine, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.at least one side effect associated with the use of asenapine is dizziness, and the incidence of dizziness, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70% or at least about 80%.
102. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-101,102. Transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-101,
для применения в способе уменьшения у пациента по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.for use in a method of reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
103. Трансдермальная терапевтическая система по п. 102 для применения в способе уменьшения у пациента по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, отличающаяся тем, что:103. A transdermal therapeutic system according to claim 102 for use in a method for reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use, characterized in that:
пациент является человеком, страдающим от усталости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, илиthe patient is a person suffering from fatigue, drowsiness, dizziness, or any combination thereof, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является утомляемость, сонливость, головокружение, гипестезия полости рта или любая их комбинация, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, drowsiness, dizziness, oral hypoesthesia, or any combination thereof, or
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или уменьшается интенсивность по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиthe incidence of at least one side effect associated with the use of asenapine, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70%, or at least about by 80%, and/or the intensity of at least one side effect associated with the use of asenapine is reduced compared to the equivalent dose of asenapine for sublingual use, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является усталость, и частота возникновения усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или уменьшается интенсивность усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, and the incidence of fatigue, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, or at least about 40%, and/or the intensity of fatigue is reduced compared to the equivalent dose of sublingual asenapine, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.at least one side effect associated with the use of asenapine is dizziness, and the incidence of dizziness, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70% or at least about 80%.
104. Способ лечения и, в частности, способ лечения психоза, и более предпочтительно, способ лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза на фоне деменции, тревожного возбуждения и маниакального расстройства,104. A method of treatment and, in particular, a method of treating psychosis, and more preferably a method of treating one or more conditions selected from schizophrenia, bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, major depressive disorder, psychosis on the background of dementia, anxiety and manic disorder,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin.
105. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства,105. Method for the treatment of schizophrenia and / or bipolar disorder,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin.
106. Способ лечения биполярного расстройства и, в частности, острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства,106. Method for the treatment of bipolar disorder and, in particular, acute manic or mixed episodes of bipolar disorder,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin.
107. Способ лечения по любому из пп. 104-106, включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента в течение по меньшей мере 24 часов или 1 дня, по меньшей мере 48 часов или 2 дней или по меньшей мере 72 часов или 3 дней.107. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-106, including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin for at least 24 hours or 1 day, at least 48 hours or 2 days, or at least 72 hours or 3 days.
108. Способ лечения по любому из пп. 104-106,108. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-106,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента в течение периода до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin for up to 168 hours or 7 days, up to 120 hours or 5 days, or up to 96 hours or 4 days.
109. Способ лечения по любому из пп. 104-106,109. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-106,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента в течение 24 часов или 1 дня.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin for 24 hours or 1 day.
110. Способ лечения по любому из пп. 104-106,110. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-106,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента в течение 48 часов или 2 дней.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin for 48 hours or 2 days.
111. Способ лечения по любому из пп. 104-106,111. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-106,
включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента в течение 84 часов или 3,5 дней.including the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the patient's skin for 84 hours or 3.5 days.
112. Способ лечения по любому из пп. 104-111,112. A method of treatment according to any one of paragraphs. 104-111,
отличающийся тем, что транс дермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.characterized in that the transdermal therapeutic system provides a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
113. Способ лечения по п. 112,113. The method of treatment according to item 112,
отличающийся тем, что пациент является человеком, страдающим от усталости, сонливости, головокружения или любой их комбинации.characterized in that the patient is a human suffering from fatigue, drowsiness, dizziness, or any combination thereof.
114. Способ лечения по п. 112 или 113,114. The method of treatment according to item 112 or 113,
отличающийся тем, что по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является утомляемость, сонливость, головокружение, гипестезия полости рта или любая их комбинация.characterized in that at least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, drowsiness, dizziness, oral hypoesthesia, or any combination thereof.
115. Способ лечения по любому из пп. 112-114,115. A method of treatment according to any one of paragraphs. 112-114,
отличающийся тем, что частота возникновения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или отличающийся тем, что уменьшается интенсивность по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.characterized in that the incidence of at least one side effect associated with the use of asenapine, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70%, or by at least about 80%, and/or characterized in that the intensity of at least one side effect associated with the use of asenapine is reduced compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
116. Способ лечения по п. 115, отличающийся тем, что116. The method of treatment according to p. 115, characterized in that
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является усталость, и частота возникновения усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или уменьшается интенсивность усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, and the incidence of fatigue, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, or at least about 40%, and/or the intensity of fatigue is reduced compared to the equivalent dose of sublingual asenapine, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.at least one side effect associated with the use of asenapine is dizziness, and the incidence of dizziness, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70% or at least about 80%.
117. Способ уменьшения у пациента по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, причем способ включает применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 191.117. A method for reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use, and the method includes the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 191.
118. Способно п. 117,118. Capable n. 117,
отличающийся тем, что пациент является человеком, страдающим от усталости, сонливости, головокружения или любой их комбинации.characterized in that the patient is a human suffering from fatigue, drowsiness, dizziness, or any combination thereof.
119. Способ по п. 117 или 118,119. The method according to paragraph 117 or 118,
отличающийся тем, что по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является утомляемость, сонливость, головокружение, гипестезия полости рта или любая их комбинация.characterized in that at least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, drowsiness, dizziness, oral hypoesthesia, or any combination thereof.
120. Способ по любому из пп 117-119120. The method according to any one of paragraphs 117-119
отличающийся тем, что частота возникновения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или отличающийся тем, что уменьшается интенсивность по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.characterized in that the incidence of at least one side effect associated with the use of asenapine, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70%, or by at least about 80%, and/or characterized in that the intensity of at least one side effect associated with the use of asenapine is reduced compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
121. Способ по п. 120, отличающийся тем, что121. The method according to p. 120, characterized in that
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является усталость, и частота возникновения усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или уменьшается интенсивность усталости по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения, илиat least one side effect associated with the use of asenapine is fatigue, and the incidence of fatigue, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, or at least about 40%, and/or the intensity of fatigue is reduced compared to the equivalent dose of sublingual asenapine, or
по меньшей мере одним связанным с применением азенапина побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.at least one side effect associated with the use of asenapine is dizziness, and the incidence of dizziness, compared with an equivalent dose of asenapine for sublingual use, is reduced by at least about 30%, at least about 40%, at least about 70% or at least about 80%.
122. Способ уменьшения по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта у пациента, проходящего терапию азенапином для сублингвального применения, при этом указанный способ включает:122. A method of reducing at least one side effect associated with the use of asenapine in a patient undergoing therapy with asenapine for sublingual use, while this method includes:
a) отмену терапии азенапином для сублингвального применения; иa) discontinuation of sublingual asenapine therapy; And
b) применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-91 на коже пациента, причем транс дермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение по меньшей мере одного связанного с применением азенапина побочного эффекта по сравнению с эквивалентной дозой азенапина для сублингвального применения.b) the use of a transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-91 on the skin of a patient, wherein the transdermal therapeutic system provides a reduction in at least one side effect associated with the use of asenapine compared to an equivalent dose of asenapine for sublingual use.
123. Способ по п. 122, отличающийся тем, что трансдермальная терапевтическая система доставляет количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, которое исходно обеспечивалось терапией азенапином для сублингвального применения.123. The method of claim 122, wherein the transdermal therapeutic system delivers an amount of asenapine equivalent to the amount of asenapine that was initially provided by sublingual asenapine therapy.
124. Процесс производства матричного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из пп. 1-103, включающий следующие стадии:124. The production process of the matrix layer for use in the transdermal therapeutic system according to any one of paragraphs. 1-103 comprising the following steps:
1) объединение в растворителе по меньшей мере таких компонентов, как азенапин, акриловый полимер, дополнительный полимер, α-токоферол и аскорбилпальмитат с получением композиции для покрытия;1) combining in a solvent at least such components as asenapine, acrylic polymer, additional polymer, α-tocopherol and ascorbyl palmitate to form a coating composition;
2) нанесение композиции для покрытия на защитный слой, или удаляемую защитную подложку, или любую промежуточную подложку; и2) applying the coating composition to a protective layer, or a removable protective substrate, or any intermediate substrate; And
3) высушивание нанесенной композиции для покрытия с получением матричного слоя.3) drying the applied coating composition to obtain a matrix layer.
125. Процесс по п. 124,125. The process under paragraph 124,
отличающийся тем, что на стадии 1) в растворителе объединяют по меньшей мере компоненты азенапин, акриловый полимер, дополнительный полимер, α-токоферол, аскорбилпальмитат и метабисульфит натрия с получением композиции для покрытия.characterized in that in step 1) at least the components asenapine, an acrylic polymer, an additional polymer, α-tocopherol, ascorbyl palmitate and sodium metabisulphite are combined in a solvent to form a coating composition.
126. Процесс по п. 124 или 125,126. Proceedings under paragraph 124 or 125,
отличающийся тем, что на стадии 1) растворяют азенапин с получением композиции для покрытия.characterized in that in step 1) asenapine is dissolved to obtain a coating composition.
127. Процесс по любому из пп. 124-126,127. The process according to any one of paragraphs. 124-126,
отличающийся тем, что растворитель предпочтительно выбирают из спиртовых растворителей, в частности метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности этилацетата, гексана, н-гептана, гептанов, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно, выбирают из этанола и этилацетата.characterized in that the solvent is preferably selected from alcoholic solvents, in particular methanol, ethanol, isopropanol and mixtures thereof, and from non-alcoholic solvents, in particular ethyl acetate, hexane, n-heptane, heptanes, petroleum ether, toluene and mixtures thereof, and more preferably , is selected from ethanol and ethyl acetate.
128. Процесс по любому из пп. 124-127,128. The process according to any one of paragraphs. 124-127,
отличающийся тем, что полимер представляет собой акриловый полимер и предпочтительно сополимер на основе винилацетата,characterized in that the polymer is an acrylic polymer and preferably a vinyl acetate-based copolymer,
2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата, который предоставляется в виде раствора и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, гептанах, метаноле, этаноле или любых их смесей с содержанием твердых веществ от 30 до 60 мас. %.2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate or a copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate, which is provided as a solution and preferably as a solution in ethyl acetate, n-heptane, heptanes, methanol, ethanol or any mixtures thereof with solids content from 30 to 60 wt. %.
129. Процесс по любому из пп. 124 128,129. The process according to any one of paragraphs. 124 128,
отличающийся тем, что полимер представляет собой акриловый полимер и при этом полимер является сшитым.characterized in that the polymer is an acrylic polymer and the polymer is crosslinked.
130. Процесс по п. 123,130. The process under paragraph 123,
отличающийся тем, что на стадии 1) для получения композиции для покрытия не используют дополнительный сшивающий агент.characterized in that in step 1) no additional crosslinking agent is used to obtain the coating composition.
131. Процесс по любому из пп. 124-128,131. The process according to any one of paragraphs. 124-128,
отличающийся тем, что полимер представляет собой акриловый полимер и при этом полимер не является сшитым.characterized in that the polymer is an acrylic polymer and the polymer is not cross-linked.
132. Процесс по п. 131,132. The process under paragraph 131,
отличающийся тем, что на стадии 1) для получения композиции для покрытия используют дополнительный сшивающий агент,characterized in that in step 1) an additional crosslinking agent is used to obtain the coating composition,
При этом сшивающий агент предпочтительно представляет собой алюминиевый или титановый сшивающий агент.Here, the crosslinker is preferably an aluminum or titanium crosslinker.
133. Процесс по любому из пп. 124-132, отличающийся тем, что высушивание выполняют в одном или более циклах при комнатной температуре и/или при температуре 65-100°С, более предпочтительно 70-90°С.133. The process according to any one of paragraphs. 124-132, characterized in that the drying is performed in one or more cycles at room temperature and/or at a temperature of 65-100°C, more preferably 70-90°C.
134. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, включающая в себя структуру самоклеящегося слоя, содержащую:134. Transdermal therapeutic system for transdermal administration of asenapine, including the structure of a self-adhesive layer containing:
A) защитный слой;A) protective layer;
B) азенапин-содержащий матричный слой, состоящий из композиции матричного слоя, которая содержит:B) an asenapine-containing matrix layer, consisting of a matrix layer composition that contains:
1. азенапин, включенный в форме свободного основания;1. asenapine, included in free base form;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата или сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата и 2-гидроксиэтилакрилата;2. copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate and glycidyl methacrylate or copolymer based on vinyl acetate, 2-ethylhexyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate;
3. триглицериды со средней длиной цепи в количестве от 5 до 12% композиции матричного слоя;3. medium chain triglycerides in an amount of 5 to 12% of the matrix layer composition;
4. растворимый поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% композиции матричного слоя; и4. soluble polyvinylpyrrolidone in an amount of 5 to 15% of the composition of the matrix layer; And
5. α-токоферол в количестве от 0,025 до 0,1% композиции матричного слоя, аскорбилпальмитат в количестве от 0,15 до 0,5% композиции матричного слоя и метабисульфит натрия в количестве от 0,05 до 0,15% композиции матричного слоя, в качестве стабилизаторов.5. α-tocopherol in the amount of 0.025 to 0.1% of the composition of the matrix layer, ascorbyl palmitate in the amount of 0.15 to 0.5% of the composition of the matrix layer and sodium metabisulphite in the amount of 0.05 to 0.15% of the composition of the matrix layer , as stabilizers.
Claims (34)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18178876.1 | 2018-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021101136A RU2021101136A (en) | 2022-07-20 |
| RU2798017C2 true RU2798017C2 (en) | 2023-06-14 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010127674A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Sunin K/S | Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders |
| WO2014079573A1 (en) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Ucb Pharma Gmbh | Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine |
| EP2878298A1 (en) * | 2012-07-26 | 2015-06-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch and production method therefor |
| WO2017018321A1 (en) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | 久光製薬株式会社 | Method for manufacturing asenapine-containing patch |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010127674A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Sunin K/S | Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders |
| EP2878298A1 (en) * | 2012-07-26 | 2015-06-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch and production method therefor |
| WO2014079573A1 (en) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Ucb Pharma Gmbh | Multi-day patch for the transdermal administration of rotigotine |
| WO2017018321A1 (en) * | 2015-07-27 | 2017-02-02 | 久光製薬株式会社 | Method for manufacturing asenapine-containing patch |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10898449B2 (en) | Transdermal therapeutic system containing asenapine | |
| AU2012327247B2 (en) | Transdermal delivery system | |
| RU2764443C2 (en) | Transdermal therapeutic system containing azenapine and polysiloxane or polyisobutylene | |
| JP2016502989A (en) | Transdermal delivery system | |
| US11648213B2 (en) | Transdermal therapeutic system containing asenapine | |
| US20210251914A1 (en) | Transdermal therapeutic system containing asenapine | |
| JP2023506538A (en) | Transdermal therapeutic system containing agomelatine | |
| RU2798017C2 (en) | Transdermal therapeutic system containing asenapine |