RU2797547C2 - Methods of treatment of hypertriglyceridemia - Google Patents

Methods of treatment of hypertriglyceridemia Download PDF

Info

Publication number
RU2797547C2
RU2797547C2 RU2019111131A RU2019111131A RU2797547C2 RU 2797547 C2 RU2797547 C2 RU 2797547C2 RU 2019111131 A RU2019111131 A RU 2019111131A RU 2019111131 A RU2019111131 A RU 2019111131A RU 2797547 C2 RU2797547 C2 RU 2797547C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patient
baseline
fasting
pharmaceutical composition
levels
Prior art date
Application number
RU2019111131A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2019111131A (en
Inventor
Мехар МАНКУ
Ян ОСТЕРЛОХ
Пьер УИКЕР
Рене БРАКМАН
Пареш Сони
Original Assignee
Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед filed Critical Амарин Фармасьютикалз Айрлэнд Лимитед
Publication of RU2019111131A publication Critical patent/RU2019111131A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2797547C2 publication Critical patent/RU2797547C2/en

Links

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: group of inventions refers to therapy and cardiology, and is intended for use in the treatment of cardiovascular diseases. To reduce triglyceride and apolipoprotein B levels in a patient with an initial fasting triglyceride level of 500 to 2,000 mg/dl, the patient is administered a pharmaceutical composition containing at least 96% by weight of ethyl ester of eicosapentaenoic acid 4 g per day for a period effective to reduce the level fasting triglycerides by at least 15% from baseline fasting triglycerides and to reduce apolipoprotein B by at least 5% from baseline apolipoprotein B prior to initial administration of the pharmaceutical composition. In another embodiment, a method is provided for lowering triglycerides and apolipoprotein B in a patient with a baseline fasting triglyceride level of 500 to 2,000 mg/dL and naive for statin therapy.
EFFECT: use of the group of inventions makes it possible to increase the efficiency and safety of the said composition.
21 cl, 1 ex

Description

Притязание на приоритетPriority Claim

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/151291, поданной 10 февраля 2009 г., и предварительной заявке на патент США под регистрационным № 61/173755, поданной 29 апреля 2009 г., каждая из которых полностью включена в настоящее описание путем ссылки.This application claims priority from U.S. Provisional Application Serial No. 61/151291, filed Feb. 10, 2009, and U.S. Provisional Application Serial No. 61/173755, filed April 29, 2009, each of which is incorporated in its entirety the present description by reference.

Предшествующий уровень техникиPrior Art

Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти в США и большинстве стран Европы. Установлено, что только в США более 70 миллионов людей страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями или расстройствами, включая, без ограничения перечисленным, высокое артериальное давление, ишемическую болезнь сердца, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность и инсульт. Существует потребность в усовершенствованных способах лечения сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.Cardiovascular disease is one of the leading causes of death in the US and most of Europe. More than 70 million people in the United States alone have been estimated to suffer from cardiovascular diseases or disorders, including, but not limited to, high blood pressure, coronary heart disease, dyslipidemia, congestive heart failure, and stroke. There is a need for improved methods of treating cardiovascular diseases and disorders.

Краткое описание сущности изобретенияBrief description of the essence of the invention

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой, в частности, к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, содержащей эйкозапентаеновую кислоту или ее производное. В одном варианте осуществления композиция содержит не более чем 10% масс. докозагексаеновой кислоты или ее производного, по существу не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное или не содержит докозагексаеновую кислоту или ее производное. В другом варианте осуществления сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты содержит по меньшей мере 96% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; композиция содержит не более чем 4% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; и/или композиция содержит от примерно 0,1% до примерно 0,6% по меньшей мере одной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, и докозагексаеновой кислоты (или ее производного).In various embodiments, the present invention relates to methods for the treatment and/or prevention of diseases associated with the cardiovascular system, in particular, to a method of therapy for the correction of blood lipids, comprising administering to a subject in need of a pharmaceutical composition containing eicosapentaenoic acid or its derivative . In one embodiment, the composition contains no more than 10% of the mass. docosahexaenoic acid or a derivative thereof, substantially free of docosahexaenoic acid or a derivative thereof, or free of docosahexaenoic acid or a derivative thereof. In another embodiment, the ethyl ester of eicosapentaenoic acid contains at least 96% of the mass. all fatty acids present in the composition; the composition contains no more than 4% of the mass. all fatty acids other than eicosapentaenoic acid ethyl ester; and/or the composition contains from about 0.1% to about 0.6% of at least one fatty acid other than eicosapentaenoic acid ethyl ester and docosahexaenoic acid (or a derivative thereof).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, используемая в соответствии с изобретением, содержит, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция содержится в капсульной оболочке. В другом варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества докозагексаеновой кислоты (DHA) или ее производного, такого как этил-DHA (DHA-E).In one embodiment, the pharmaceutical composition used in accordance with the invention contains, consists of or consists essentially of at least 95% of the mass. ethyl eucosapentaenoate (EPA-E), from about 0.2% to about 0.5% of the mass. ethyloctadecatetraenoate (ODTA-E), from about 0.05% to about 0.25% of the mass. ethylnonadecapentaenoate (NDPA-E), from about 0.2% to about 0.45% of the mass. ethylarachidonate (AA-E), from about 0.3% to about 0.5% of the mass. ethyl eucosatetraenoate (ETA-E) and from about 0.05% to about 0.32% ethyl geneicosapentaenoate (HPA-E). In another embodiment, the composition is contained in a capsule shell. In another embodiment, the composition is substantially free or free of any amount of docosahexaenoic acid (DHA) or a derivative thereof, such as ethyl-DHA (DHA-E).

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени, включающему введение композиции, описанной в настоящей заявке, нуждающемуся в этом субъекту от одного до примерно четырех раз в день.In another embodiment, the invention relates to a method of treating moderate to severe hypertriglyceridemia, comprising administering the composition described herein to a subject in need thereof from one to about four times a day.

Данный и другие варианты осуществления настоящего изобретения будут более подробно описаны ниже.This and other embodiments of the present invention will be described in more detail below.

Подробное описаниеDetailed description

Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах, представленное ниже описание нескольких вариантов осуществления подразумевает, что настоящее описание должно рассматриваться как иллюстрация изобретения и не предназначено для ограничения изобретения определенными иллюстрируемыми вариантами осуществления. Заголовки представлены лишь для удобства и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Варианты осуществления, иллюстрируемые под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, иллюстрируемыми под любым другим заголовком.Although the present invention may be embodied in various forms, the following description of several embodiments is intended to be taken as an illustration of the invention and is not intended to limit the invention to the particular embodiments illustrated. The headings are for convenience only and should not be construed as limiting the invention in any way. Embodiments illustrated under any heading may be combined with embodiments illustrated under any other heading.

Если нет других очевидных указаний, использование числовых величин в различных количественных величинах, определенных в настоящей заявке, указаны в виде аппроксимаций, как если бы и минимальным, и максимальным величинам в пределах указанных диапазонов предшествовало слово «примерно». Указание диапазонов также истолковывается как непрерывный диапазон, включающий каждую величину между указанными минимальными и максимальными величинами, а также любые диапазоны, которые могут быть образованы такими величинами. В настоящем описании также раскрыты любые и все соотношения (и диапазоны таких соотношений), которые могут быть образованы делением указанной числовой величины на любую другую раскрытую числовую величину. Соответственно, специалисту в данной области понятно, что много таких соотношений, диапазонов и диапазонов соотношений могут быть однозначно выведены из цифровых величин, представленных в настоящем описании, и во всех случаях такие соотношения, диапазоны и диапазоны соотношений представляют различные варианты осуществления настоящего изобретения.Unless otherwise expressly indicated, the use of numerical values in various quantities defined in this application are indicated as approximations, as if both the minimum and maximum values within the indicated ranges were preceded by the word "about". Ranges are also construed as a contiguous range, including every value between the specified minimum and maximum values, as well as any ranges that such values may form. Any and all ratios (and ranges of such ratios) that may be formed by dividing a specified numerical value by any other disclosed numerical value are also disclosed herein. Accordingly, one of ordinary skill in the art will appreciate that many such ratios, ratio ranges, and ratio ranges can be unambiguously derived from the numerical values provided herein, and in all cases, such ratios, ratio ranges, and ratio ranges represent various embodiments of the present invention.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. Используемый в настоящем описании термин «заболевания, связанные с сердечно-сосудистой системой», относится к любому заболеванию или расстройству, относящемуся к сердцу или кровеносным сосудам (т.е. артерий и вен) или любому их симптому. Неограничивающие примеры заболеваний и расстройств, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную дислипидемию, ишемическую болезнь сердца, сосудистые заболевания, инсульт, атеросклероз, аритмию, гипертензию, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые заболевания и расстройства.In one embodiment, the invention relates to a method for the treatment and/or prevention of diseases associated with the cardiovascular system. Used in the present description, the term "diseases associated with the cardiovascular system" refers to any disease or disorder related to the heart or blood vessels (ie arteries and veins) or any symptom thereof. Non-limiting examples of diseases and disorders associated with the cardiovascular system include hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, coronary heart disease, vascular disease, stroke, atherosclerosis, arrhythmia, hypertension, myocardial infarction, and other cardiovascular diseases and disorders.

Термин «лечение» в отношении данного заболевания или расстройства включает, без ограничения перечисленным, ингибирование заболевания или расстройства, например, остановку развития заболевания или расстройства, облегчение течения заболевания или расстройства, например, вызов регрессии заболевания или расстройства; или облечение состояния, вызванного заболеванием или расстройством или являющегося результатом заболевания или расстройства, например, облегчение, предотвращение или лечение симптомов заболевания или расстройства. Термин «предотвращение» в отношении данного заболевания или расстройства означает: предотвращение начала развития заболевания, если оно не возникло, предотвращение возникновения заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию или расстройству, но у него еще не было диагностировано наличие заболевания или расстройства, и/или предотвращение дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже имеется.The term "treatment" in relation to a given disease or disorder includes, but is not limited to, inhibition of the disease or disorder, such as arresting the progress of the disease or disorder, alleviating the course of the disease or disorder, such as causing regression of the disease or disorder; or investing in a condition caused by or resulting from a disease or disorder, such as alleviating, preventing, or treating symptoms of the disease or disorder. The term "prevention" in relation to a given disease or disorder means: preventing the onset of the development of the disease if it does not occur, preventing the occurrence of the disease or disorder in a subject who may be predisposed to the disease or disorder, but has not yet been diagnosed with the presence of the disease or disorder , and/or preventing further development of the disease/disorder, if already present.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу терапии для коррекции содержания липидов крови, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту или группе субъектов фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов имеется гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия и/или очень высокий уровень триглицеридов.In one embodiment, the present invention relates to a method of therapy for the correction of blood lipids, including the introduction in need of this subject or group of subjects of the pharmaceutical composition described in this application. In another embodiment, the subject or group of subjects has hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed dyslipidemia, and/or very high triglycerides.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение, имеется исходный уровень триглицеридов (или медиана исходного уровня триглицеридов в случае группы субъектов), после еды или натощак, по меньшей мере примерно 300 мг/дл, по меньшей мере примерно 400 мг/дл, по меньшей мере примерно 500 мг/дл, по меньшей мере примерно 600 мг/дл, по меньшей мере примерно 700 мг/дл, по меньшей мере примерно 800 мг/дл, по меньшей мере примерно 900 мг/дл, по меньшей мере примерно 1000 мг/дл, по меньшей мере примерно 1100 мг/дл, по меньшей мере примерно 1200 мг/дл, по меньшей мере примерно 1300 мг/дл, по меньшей мере примерно 1400 мг/дл или по меньшей мере примерно 1500 мг/дл, например, от примерно 400 мг/дл до примерно 2500 мг/дл, от примерно 450 мг/дл до примерно 2000 мг/дл или от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл.In another embodiment, the subject or group of subjects being treated has a baseline triglyceride level (or median baseline triglyceride level in the case of a group of subjects), after a meal or on an empty stomach, of at least about 300 mg/dl, at least about 400 mg/ for at least about 500 mg/dl, at least about 600 mg/dl, at least about 700 mg/dl, at least about 800 mg/dl, at least about 900 mg/dl, at least about 1000 mg/dl, at least about 1100 mg/dl, at least about 1200 mg/dl, at least about 1300 mg/dl, at least about 1400 mg/dl, or at least about 1500 mg/dl , for example, from about 400 mg/dL to about 2500 mg/dL, from about 450 mg/dL to about 2000 mg/dL, or from about 500 mg/dL to about 1500 mg/dL.

В одном варианте осуществления субъект или группа субъектов, получающие лечение в соответствии со способами по изобретению, ранее получали лечение Lovaza® и испытывали увеличение или отсутствие уменьшения уровней LDL-C (холестерина липопротеинов низкой плотности) и/или уровней не-HDL-C (холестерина без учета холестерина липопротеинов высокой плотности). В одном таком варианте осуществления терапию Lovaza® прекращают и заменяют способом по настоящему изобретению.In one embodiment, the subject or group of subjects receiving treatment according to the methods of the invention has previously received Lovaza® treatment and experienced an increase or no decrease in LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) and/or non-HDL-C (cholesterol excluding high-density lipoprotein cholesterol). In one such embodiment, Lovaza® therapy is discontinued and replaced with the method of the present invention.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный абсолютный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины в случае группы субъектов) не более чем примерно 0,70 нмоль/мл, не более чем примерно 0,65 нмоль/мл, не более чем примерно 0,60 нмоль/мл, не более чем примерно 0,55 нмоль/мл, не более чем примерно 0,50 нмоль/мл, не более чем примерно 0,45 нмоль/мл или не более чем примерно 0,40 нмоль/мл. В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень свободной EPA в плазме натощак (или его средней величины), выраженный в виде процентной доли общего содержания жирных кислот, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2,5%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1,5%, не более чем примерно 1%, не более чем примерно 0,75%, не более чем примерно 0,5%, не более чем примерно 0,25%, не более чем примерно 0,2% или не более чем примерно 0,15%. В одном таком варианте осуществления уровни свободной EPA и/или общее содержание жирных кислот в плазме определяют перед началом лечения.In another embodiment, a subject or group of subjects treated according to the methods of the invention exhibits a baseline fasting absolute free EPA plasma level (or its mean in the case of a group of subjects) of no more than about 0.70 nmol/mL, not more than about 0.65 nmol/mL, not more than about 0.60 nmol/mL, not more than about 0.55 nmol/mL, not more than about 0.50 nmol/mL, not more than about 0.45 nmol/ml or not more than about 0.40 nmol/ml. In another embodiment, a subject or group of subjects treated according to the methods of the invention exhibits a baseline fasting free EPA plasma level (or its mean), expressed as a percentage of total fatty acids, of no more than about 3%. , not more than about 2.5%, not more than about 2%, not more than about 1.5%, not more than about 1%, not more than about 0.75%, not more than about 0.5% , not more than about 0.25%, not more than about 0.2%, or not more than about 0.15%. In one such embodiment, free EPA levels and/or total plasma fatty acids are determined prior to treatment.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходное абсолютное общее содержание жирных кислот (или его средняя величина) в плазме натощак не более чем примерно 250 нмоль/мл, не более чем примерно 200 нмоль/мл, не более чем примерно 150 нмоль/мл, не более чем примерно 100 нмоль/мл или не более чем примерно 50 нмоль/мл.In another embodiment, a subject or group of subjects treated according to the methods of the invention exhibits an initial fasting absolute total fatty acid content (or its mean value) of no more than about 250 nmol/mL, no more than about 200 nmol /ml, not more than about 150 nmol/ml, not more than about 100 nmol/ml, or not more than about 50 nmol/ml.

В другом варианте осуществления у субъекта или группы субъектов, получающих лечение в соответствии со способами по изобретению, проявляется исходный уровень EPA натощак в плазме, сыворотке или мембранах эритроцитов не более чем примерно 70 мкг/мл, не более чем примерно 60 мкг/мл, не более чем примерно 50 мкг/мл, не более чем примерно 40 мкг/мл, не более чем примерно 30 мкг/мл или не более чем примерно 25 мкг/мл.In another embodiment, a subject or group of subjects treated according to the methods of the invention exhibits a baseline fasting plasma, serum, or erythrocyte membrane EPA level of no more than about 70 μg/ml, no more than about 60 μg/ml, no more than about 50 µg/ml, not more than about 40 µg/ml, not more than about 30 µg/ml, or not more than about 25 µg/ml.

В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию измерения исходного липидного профиля у субъекта (или средней величины у группы субъектов) перед началом лечения. В другом варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают стадию идентификации субъекта или группы субъектов, имеющих один или более из следующих признаков: исходная величина не-HDL-C от примерно 200 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 210 мг/дл, по меньшей мере примерно 220 мг/дл, по меньшей мере примерно 230 мг/дл, по меньшей мере примерно 240 мг/дл, по меньшей мере примерно 250 мг/дл, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл, по меньшей мере примерно 290 мг/дл или, по меньшей мере примерно 300 мг/дл; исходная величина общего холестерина от примерно 250 мг/дл до примерно 400 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 260 мг/дл, по меньшей мере примерно 270 мг/дл, по меньшей мере примерно 280 мг/дл или по меньшей мере примерно 290 мг/дл; исходная величина vLDL-C (холестерина липопротеина очень низкой плотности) от примерно 140 мг/дл до примерно 200 мг/дл, например, по меньшей мере примерно 150 мг/дл, по меньшей мере примерно 160 мг/дл, по меньшей мере примерно 170 мг/дл, по меньшей мере примерно 180 мг/дл или по меньшей мере примерно 190 мг/дл; исходная величина HDL-C от примерно 10 до примерно 60 мг/дл, например, не более чем примерно 40 мг/дл, не более чем примерно 35 мг/дл, не более чем примерно 30 мг/дл, не более чем примерно 25 мг/дл, не более чем примерно 20 мг/дл или не более чем примерно 15 мг/дл; и/или исходная величина LDL-C от примерно 50 до примерно 300 мг/дл, например, не менее чем примерно 100 мг/дл, не менее чем примерно 90 мг/дл, не менее чем примерно 80 мг/дл, не менее чем примерно 70 мг/дл, не менее чем примерно 60 мг/дл или не менее чем примерно 50 мг/дл.In another embodiment, the methods of the present invention include the step of measuring the subject's baseline lipid profile (or the average of a group of subjects) prior to initiation of treatment. In another embodiment, the methods of the present invention include the step of identifying a subject or group of subjects having one or more of the following: a baseline non-HDL-C value of about 200 mg/dL to about 400 mg/dL, e.g., at least about 210 mg/dl, at least about 220 mg/dl, at least about 230 mg/dl, at least about 240 mg/dl, at least about 250 mg/dl, at least about 260 mg/dl, at least about 270 mg/dl, at least about 280 mg/dl, at least about 290 mg/dl, or at least about 300 mg/dl; baseline total cholesterol from about 250 mg/dl to about 400 mg/dl, such as at least about 260 mg/dl, at least about 270 mg/dl, at least about 280 mg/dl, or at least about 290 mg/dl; baseline vLDL-C (very low density lipoprotein cholesterol) from about 140 mg/dL to about 200 mg/dL, for example, at least about 150 mg/dL, at least about 160 mg/dL, at least about 170 mg/dl, at least about 180 mg/dl, or at least about 190 mg/dl; initial HDL-C value from about 10 to about 60 mg/dL, for example, not more than about 40 mg/dL, not more than about 35 mg/dL, not more than about 30 mg/dL, not more than about 25 mg /dl, no more than about 20 mg/dl or no more than about 15 mg/dl; and/or a baseline LDL-C value of about 50 to about 300 mg/dL, e.g., not less than about 100 mg/dL, not less than about 90 mg/dL, not less than about 80 mg/dL, not less than about 70 mg/dL, not less than about 60 mg/dL, or not less than about 50 mg/dL.

В родственном варианте осуществления, после лечения в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:In a related embodiment, after treatment according to the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks, about 1 to about 40 weeks about 1 to about 20 weeks about 1 to about 15 weeks about 1 to about 12 weeks about 1 to about 10 weeks about 1 to about 5 weeks about 1 to about 2 weeks, or about 1 week, the subject or group of subjects exhibits one or more of the following outcomes:

(a) сниженные уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем;(a) reduced triglyceride levels from baseline;

(b) сниженные уровни Apo B по сравнению с исходным уровнем;(b) reduced Apo B levels from baseline;

(c) повышенные уровни HDL-C по сравнению с исходным уровнем;(c) elevated HDL-C levels from baseline;

(d) отсутствие повышения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;(d) no increase in LDL-C levels from baseline;

(e) снижение уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем;(e) reduction in LDL-C levels from baseline;

(f) снижение уровней не-HDL-C по сравнению с исходным уровнем;(f) reduction in non-HDL-C levels from baseline;

(g) снижение уровней vLDL по сравнению с исходным уровнем;(g) decrease in vLDL levels from baseline;

(h) повышение уровней apo A-I по сравнению с исходным уровнем;(h) increasing apo A-I levels from baseline;

(i) увеличение отношения apo A-I/apo B по сравнению с исходным уровнем;(i) increase in apo A-I/apo B ratio from baseline;

(j) снижение уровней липопротеина A по сравнению с исходным уровнем;(j) a decrease in lipoprotein A levels from baseline;

(k) уменьшение числа частиц LDL по сравнению с исходным уровнем;(k) reduction in the number of LDL particles from baseline;

(1) увеличение размера LDL по сравнению с исходным уровнем;(1) increase in LDL size from baseline;

(m) уменьшение содержания подобных остаткам частиц холестерина по сравнению с исходным уровнем;(m) a reduction in residue-like cholesterol particles from baseline;

(n) снижение уровня окисленного LDL по сравнению с исходным уровнем;(n) a decrease in the level of oxidized LDL compared to baseline;

(o) отсутствие изменения или снижения уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по сравнению с исходным уровнем;(o) no change or decrease in fasting plasma glucose (FPG) from baseline;

(p) снижение уровня гемоглобина Alc (HbA1c) по сравнению с исходным уровнем;(p) decrease in hemoglobin A lc (HbA 1c ) from baseline;

(q) снижение устойчивости к инсулину на модели гомеостаза по сравнению с исходным уровнем;(q) reduction in insulin resistance in a homeostasis model from baseline;

(r) снижение уровня ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по сравнению с исходным уровнем;(r) a decrease in lipoprotein-associated phospholipase A2 from baseline;

(s) снижение уровня внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по сравнению с исходным уровнем;(s) a decrease in intracellular adhesion molecule-1 from baseline;

(t) снижение уровня интерлейкина-6 по сравнению с исходным уровнем;(t) a decrease in interleukin-6 levels from baseline;

(u) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по сравнению с исходным уровнем;(u) a decrease in plasminogen activator inhibitor-1 from baseline;

(v) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по сравнению с исходным уровнем;(v) a decrease in the level of highly sensitive C-reactive protein (hsCRP) compared to baseline;

(w) увеличение содержания EPA в сыворотке или плазме по сравнению с исходным уровнем;(w) an increase in serum or plasma EPA levels from baseline;

(x) увеличение содержания EPA в мембранах эритроцитов (RBC) по сравнению с исходным уровнем; и/или(x) an increase in the content of EPA in the membranes of erythrocytes (RBC) compared to baseline; and/or

(y) снижение или увеличение одного или более показателей фосфолипидов сыворотки и/или содержания в эритроцитах докозагексаеновой кислоты (DHA), докозапентаеновой кислоты (DPA), арахидоновой кислоты (AA), пальмитиновой кислоты (PA), стеаридоновой кислоты (SA) или олеиновой кислоты (OA) по сравнению с исходным уровнем.(y) a decrease or increase in one or more serum phospholipids and/or erythrocyte levels of docosahexaenoic acid (DHA), docosapentaenoic acid (DPA), arachidonic acid (AA), palmitic acid (PA), stearidonic acid (SA), or oleic acid (OA) compared to baseline.

В одном варианте осуществления, после введения композиции по изобретению субъекту, у субъекта проявляется снижение уровней триглицеридов, увеличение концентраций EPA и DPA (n-3) в эритроцитах и увеличение отношения EPA:арахидоновая кислота в эритроцитах. В родственном варианте осуществления у субъекта по существу нет или отсутствует увеличение DHA в RBC.In one embodiment, upon administration of a composition of the invention to a subject, the subject exhibits a decrease in triglyceride levels, an increase in erythrocyte EPA and DPA (n-3) concentrations, and an increase in the erythrocyte EPA:arachidonic acid ratio. In a related embodiment, the subject has substantially no or no increase in DHA in RBCs.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, указанных выше в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту композиции, описанной в настоящем документе, после определения исходных уровней одного или более маркеров, указанных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение дополнительного измерения указанного одного или более маркеров.In one embodiment, the methods of the present invention comprise measuring baseline levels of one or more of the markers identified in (a)-(y) above prior to administration to a subject or group of subjects. In another embodiment, the methods include administering to a subject a composition described herein after baseline levels of one or more of the markers identified in (a)-(y) have been determined, followed by an additional measurement of said one or more markers.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 25 из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.In another embodiment, after treatment with a composition of the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks, from about 1 to about 40 weeks about 1 to about 20 weeks about 1 to about 15 weeks about 1 to about 12 weeks about 1 to about 10 weeks about 1 to about 5 weeks about 1 up to about 2 weeks or about 1 week, the subject or group of subjects exhibits any 2 or more of, any 3 or more of, any 4 or more of, any 5 or more of, any 6 or more of, any 7 or more of , any 8 or more of, any 9 or more of, any 10 or more of, any 11 or more of, any 12 or more of, any 13 or more of, any 14 or more of, any 15 or more of, any 16 or more of, any 17 or more of, any 18 or more of, any 19 or more of, any 20 or more of, any 21 or more of, any 22 or more of, any 23 or more of, any 24 or more than or all 25 of the outcomes (a)-(y) directly described above.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, у субъекта или группы субъектов проявляется один или более из следующих исходов:In another embodiment, after treatment with a composition of the present invention, the subject or group of subjects exhibits one or more of the following outcomes:

(a) снижение уровня триглицеридов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или, по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(a) reducing triglycerides by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (actual % change or median %) from baseline;

(b) увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5%, или отсутствие увеличения уровней не-HDL-C или снижение уровней не-HDL-C по меньшей мере примерно на 1%, по меньшей мере примерно на 3%, по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(b) an increase of less than 30%, an increase of less than 20%, an increase of less than 10%, an increase of less than 5%, or no increase in non-HDL-C levels, or a decrease in non-HDL-C levels of at least at least about 1%, at least about 3%, at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55 % or at least about 75% (actual % change or median %) change from baseline;

(c) по существу отсутствие изменения уровней HDL-C, отсутствие изменения уровней HDL-C, или возрастание уровней HDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(c) substantially no change in HDL-C levels, no change in HDL-C levels, or an increase in HDL-C levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (actual % change or median % change) from baseline;

(d) увеличение менее чем на 60%, увеличение менее чем на 50%, увеличение менее чем на 40%, увеличение менее чем на 30%, увеличение менее чем на 20%, увеличение менее чем на 10%, увеличение менее чем на 5% или отсутствие увеличения уровней LDL-C или снижение уровней LDL-C по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(d) less than 60% increase, less than 50% increase, less than 40% increase, less than 30% increase, less than 20% increase, less than 10% increase, less than 5% increase % or no increase in LDL-C levels or a decrease in LDL-C levels of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55 %, at least about 55% or at least about 75% (actual % change or median %) change from baseline;

(e) снижение уровней Apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(e) reducing Apo B levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (actual % change or median %) from baseline;

(f) снижение уровней vLDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(f) reducing vLDL levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about by 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual % change or median % change from baseline;

(g) увеличение уровней apo A-I по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(g) increasing apo A-I levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least by about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(h) увеличение отношения apo A-I/apo B по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(h) increasing the apo A-I/apo B ratio by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(i) снижение уровней липопротеина (a) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(i) reducing lipoprotein levels (a) by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(j) уменьшение среднего числа частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(j) reducing the average number of LDL particles by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(k) увеличение среднего размера частиц LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(k) increasing the average LDL particle size of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(1) уменьшение содержания подобного остатку холестерина в виде частиц по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(1) reducing residue-like particulate cholesterol by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual % change or median % change from baseline;

(m) уменьшение содержания окисленного LDL по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(m) reducing the content of oxidized LDL by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least by about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(n) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение (например, в случае наличия у субъекта сахарного диабета) уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(n) substantially no change, no significant change, or a decrease (e.g., if the subject has diabetes mellitus) in fasting plasma glucose (FPG) levels of at least about 5%, at least about 10%, at least at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual % change or median % change) from baseline;

(o) по существу отсутствие изменения, отсутствие значимого изменения или снижение уровня гемоглобина Alc (HbA1c) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45% или по меньшей мере примерно на 50% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(o) substantially no change, no significant change, or a decrease in hemoglobin A lc (HbA 1c ) of at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, or at least about 50% (actual % change or median %) change from baseline;

(p) снижение на модели гомеостаза индекса устойчивости к инсулину по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(p) reducing the homeostasis index of insulin resistance by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25% , at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual % change or median % change from baseline;

(q) снижение содержания ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(q) reducing lipoprotein-associated phospholipase A2 by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(r) снижение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(r) reducing intracellular adhesion molecule-1 by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(s) снижение уровня интерлейкина-6 по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(s) reducing interleukin-6 levels by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(t) снижение уровня ингибитора-1 активатора плазминогена по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(t) reducing the level of plasminogen activator inhibitor-1 by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual change in % or median % change from baseline;

(u) снижение уровня высокочувствительного C-реактивного белка (hsCRP) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50% или по меньшей мере примерно на 100% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(u) reducing the level of highly sensitive C-reactive protein (hsCRP) by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, or at least about 100% (actual % change or median %) change from baseline;

(v) увеличение содержания EPA в сыворотке, плазме и/или эритроцитах (RBC) по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(v) increasing serum, plasma, and/or red blood cell (RBC) EPA by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 100%, at least about 200%, or at least about 400% (actual % change or median % change) from baseline;

(w) увеличение уровня фосфолипидов в сыворотке и/или содержания EPA в клеточной мембране эритроцитов по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 100%, по меньшей мере примерно на 200% или по меньшей мере примерно на 400% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем;(w) increasing the serum phospholipid level and/or the EPA content in the erythrocyte cell membrane by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 100%, at least about 200%, or at least about 400% (actual % change or median % change) from baseline;

(x) уменьшение или увеличение одного или более из уровней фосфолипидов в сыворотке и/или DHA, DPA, AA, PA и/или OA в эритроцитах по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем; и/или(x) a decrease or increase in one or more of the levels of serum phospholipids and/or DHA, DPA, AA, PA, and/or OA in erythrocytes by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45% %, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (actual % change or median %) change from baseline; and/or

(y) уменьшение содержания общего холестерина по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55% или по меньшей мере примерно на 75% (действительное изменение в % или медиана изменения в %) по сравнению с исходным уровнем.(y) reducing total cholesterol by at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20%, at least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50%, at least about 55%, or at least about 75% (actual % change or median %) change from baseline.

В одном варианте осуществления способы по настоящему изобретению включают измерение исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), перед введением субъекту или группе субъектов. В другом варианте осуществления способы включают введение субъекту описанной в настоящей заявке композиции после определения исходных уровней одного или более маркеров, представленных в пунктах (a)-(y), и в последующем проведение второго измерения одного или более маркеров, измеренных в исходном состоянии для сравнения с ними.In one embodiment, the methods of the present invention include measuring the baseline levels of one or more of the markers presented in paragraphs (a)-(y), prior to administration to a subject or group of subjects. In another embodiment, the methods include administering to a subject a composition described herein after determining baseline levels of one or more of the markers provided in paragraphs (a)-(y), and subsequently taking a second measurement of one or more markers measured at baseline for comparison. with them.

В другом варианте осуществления, после лечения композицией по настоящему изобретению, например, в течение периода от примерно 1 до примерно 200 недель, от примерно 1 до примерно 100 недель, от примерно 1 до примерно 80 недель, от примерно 1 до примерно 50 недель, от примерно 1 до примерно 40 недель, от примерно 1 до примерно 20 недель, от примерно 1 до примерно 15 недель, от примерно 1 до примерно 12 недель, от примерно 1 до примерно 10 недель, от примерно 1 до примерно 5 недель, от примерно 1 до примерно 2 недель или примерно 1 недели, у субъекта или группы субъектов проявляются любые 2 или более из, любые 3 или более из, любые 4 или более из, любые 5 или более из, любые 6 или более из, любые 7 или более из, любые 8 или более из, любые 9 или более из, любые 10 или более из, любые 11 или более из, любые 12 или более из, любые 13 или более из, любые 14 или более из, любые 15 или более из, любые 16 или более из, любые 17 или более из, любые 18 или более из, любые 19 или более из, любые 20 или более из, любые 21 или более из, любые 22 или более из, любые 23 или более из, любые 24 или более из, или все 26 или более из исходов (a)-(y), непосредственно описанных выше.In another embodiment, after treatment with a composition of the present invention, for example, for a period of from about 1 to about 200 weeks, from about 1 to about 100 weeks, from about 1 to about 80 weeks, from about 1 to about 50 weeks, from about 1 to about 40 weeks about 1 to about 20 weeks about 1 to about 15 weeks about 1 to about 12 weeks about 1 to about 10 weeks about 1 to about 5 weeks about 1 up to about 2 weeks or about 1 week, the subject or group of subjects exhibits any 2 or more of, any 3 or more of, any 4 or more of, any 5 or more of, any 6 or more of, any 7 or more of , any 8 or more of, any 9 or more of, any 10 or more of, any 11 or more of, any 12 or more of, any 13 or more of, any 14 or more of, any 15 or more of, any 16 or more of, any 17 or more of, any 18 or more of, any 19 or more of, any 20 or more of, any 21 or more of, any 22 or more of, any 23 or more of, any 24 or more than, or all 26 or more of the outcomes (a)-(y) directly described above.

Параметры (a)-(y) могут быть измерены в соответствии с любой клинически приемлемой методикой. Например, триглицериды, общий холестерин, HDL-C и сахар в крови натощак можно определять в пробах сыворотки и анализировать с использованием стандартных методик фотометрии. VLDL-TG, LDL-C и VLDL-C можно рассчитывать или определять с использованием фракционирования сывороточного липопротеина препаративным ультрацентрифугированием и последующего количественного анализа рефрактометрией или аналитическим ультрацентрифужным методом. Apo Al, Apo B и hsCRP могут быть определены в сыворотке с использованием стандартных методик нефелометрии. Липопротеин (a) можно определять в сыворотке с использованием стандартных методик турбидиметрического иммуноанализа. Число частиц LDL и размер частиц можно определять с использованием спектрометрии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Остаточные липопротеины и LDL-фосфолипаза A2 могут быть определены по EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоте) плазмы или сыворотки и сыворотки, соответственно, с использованием методик ферментативной иммуносепарации. Уровни окисленного LDL, внутриклеточной адгезионной молекулы-1 и интерлейкина-6 моно определять в сыворотке с использованием стандартных методик ферментного иммунноанализа. Указанные методики описаны в стандартных руководствах, например, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.Parameters (a)-(y) can be measured according to any clinically acceptable technique. For example, triglycerides, total cholesterol, HDL-C, and fasting blood sugar can be measured in serum samples and analyzed using standard photometry techniques. VLDL-TG, LDL-C and VLDL-C can be calculated or determined using fractionation of serum lipoprotein by preparative ultracentrifugation and subsequent quantitative analysis by refractometry or an analytical ultracentrifuge method. Apo Al, Apo B and hsCRP can be determined in serum using standard nephelometry techniques. Lipoprotein (a) can be determined in serum using standard turbidimetric immunoassay techniques. The number of LDL particles and particle size can be determined using nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry. Residual lipoproteins and LDL-phospholipase A2 can be determined by plasma EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) or serum and serum, respectively, using enzymatic immunoseparation techniques. Levels of oxidized LDL, intracellular adhesion molecule-1 and interleukin-6 can be monodetermined in serum using standard enzyme immunoassay techniques. These techniques are described in standard guidelines, for example, Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, 6 th Ed. (Burtis, Ashwood and Borter Eds.), WB Saunders Company.

В одном варианте осуществления субъекты голодают в течение периода до 12 часов перед взятием образцов крови, например, примерно 10 часов.In one embodiment, subjects are fasted for up to 12 hours before blood sampling, eg, about 10 hours.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики первичной гиперхолестеринемии и/или смешанной дислипидемии (типа IIa и IIb по Фредриксону) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке. В родственном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу снижения уровней триглицеридов у субъекта или субъектов, когда лечение монотерапией статинами или ниацином с пролонгированным высвобождением считается неадекватным (гиперлипидемия IV типа по Фредриксону).In another embodiment, the present invention relates to a method for treating or preventing primary hypercholesterolemia and/or mixed dyslipidemia (Fredrickson type IIa and IIb) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient one or more of the compositions described herein. In a related embodiment, the present invention relates to a method for lowering triglyceride levels in a subject or subjects when treatment with statin monotherapy or extended release niacin is considered inadequate (Fredrickson type IV hyperlipidemia).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики риска рецидивирующего нефатального инфаркта миокарда у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating or preventing the risk of recurrent non-fatal myocardial infarction in a patient with a history of myocardial infarction, comprising administering to the patient one or more of the compositions described in this application.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления прогрессирования или содействия обратному развитию атеросклеротического заболевания у нуждающегося в этом пациента, включающему введение нуждающемуся в этом субъекту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.In another embodiment, the present invention relates to a method of slowing the progression or promoting the regression of atherosclerotic disease in a patient in need thereof, comprising administering to the subject in need of one or more of the compositions described in this application.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики очень высоких уровней триглицеридов в сыворотке (например, гиперлипидемии IV и V типа) у нуждающегося в этом пациента, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.In another embodiment, the present invention provides a method of treating or preventing very high serum triglyceride levels (eg, type IV and type V hyperlipidemia) in a patient in need thereof, comprising administering to the patient one or more of the compositions described herein.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъектов, имеющих очень высокие уровни сывороточных триглицеридов (например, более чем 1000 мг/дл или более чем 2000 мг/дл) и у которых имеется риск развития панкреатита, включающему введение пациенту одной или более композиций, описанных в настоящей заявке.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating subjects having very high serum triglyceride levels (e.g., greater than 1000 mg/dl or greater than 2000 mg/dl) and who are at risk of developing pancreatitis, comprising administering to the patient one or more compositions described in this application.

В одном варианте осуществления композицию по изобретению вводят субъекту в количестве, достаточном для обеспечения суточной дозы эйкозапентаеновой кислоты от примерно 1 до примерно 10000 мг, от примерно 25 до примерно 5000 мг, от примерно 50 мг до примерно 3000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.In one embodiment, the composition of the invention is administered to a subject in an amount sufficient to provide a daily dose of eicosapentaenoic acid from about 1 to about 10000 mg, from about 25 to about 5000 mg, from about 50 mg to about 3000 mg, from about 75 mg to about 2500 mg or about 100 mg to about 1000 mg, e.g. about 75 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 600 mg, about 625 mg, about 650 mg, about 675 mg, about 700 mg, about 725 mg, about 750 mg, about 775 mg, about 800 mg, about 825 mg, about 850 mg, about 875 mg, about 900 mg, about 925 mg, about 950 mg, about 975 mg, about 1000 mg, about 1025 mg, about 1050 mg, about 1075 mg, about 1100 mg, about 1025 mg, about 1050 mg, about 1075 mg, about 1200 mg, about 1225 mg, about 1250 mg, about 1275 mg, about 1300 mg, about 1325 mg, about 1350 mg, about 1375 mg, about 1400 mg, about 1425 mg, about 1450 mg, about 1475 mg, about 1500 mg, about 1525 mg, about 1550 mg about 1575 mg about 1600 mg about 1625 mg about 1650 mg about 1675 mg about 1700 mg about 1725 mg about 1750 mg about 1775 mg about 1800 mg about 1825 mg about 1850 mg, about 1875 mg, about 1900 mg, about 1925 mg, about 1950 mg, about 1975 mg, about 2000 mg, about 2025 mg, about 2050 mg, about 2075 mg, about 2100 mg, about 2125 mg, about 2150 mg, about 2175 mg, about 2200 mg, about 2225 mg, about 2250 mg, about 2275 mg, about 2300 mg, about 2325 mg, about 2350 mg, about 2375 mg, about 2400 mg, about 2425 mg, about 2450 mg, about 2475 mg or about 2500 mg.

В другом варианте осуществления любой из способов, описанных в настоящей заявке, применяется при лечении или профилактике субъекта или субъектов, которые употребляют традиционный западный пищевой рацион. В одном варианте осуществления способы по изобретению включают стадию идентификации субъекта в качестве потребителя западного пищевого рациона или потребителя благоразумного рациона, а затем лечения субъекта, если субъект считается потребителем западного пищевого рациона. Используемый в настоящем описании термин «западный пищевой рацион» относится в целом к типичному пищевому рациону, состоящему из, по процентной доле общей калорийности, от примерно 45% до примерно 50% углеводов, от примерно 35% до примерно 40% жиров и от примерно 10% до примерно 15% белков. Западный пищевой рацион может альтернативно или дополнительно характеризоваться относительно высокими уровнями потребления красного и переработанного мяса, сладостей, рафинированных злаков и десертов, например, более чем 50%, более чем 60% или более 70% общего количества калорий, поступающих из указанных источников.In another embodiment, any of the methods described herein is used in the treatment or prevention of a subject or subjects who consume a traditional Western diet. In one embodiment, the methods of the invention include the step of identifying the subject as a Western diet consumer or a prudent diet consumer, and then treating the subject if the subject is considered a Western diet consumer. As used herein, the term "Western diet" refers generally to a typical diet consisting of, as a percentage of total calories, about 45% to about 50% carbohydrates, about 35% to about 40% fat, and about 10 % to about 15% proteins. The Western diet may alternatively or additionally be characterized by relatively high levels of consumption of red and processed meats, sweets, refined cereals, and desserts, such as more than 50%, more than 60%, or more than 70% of total calories from these sources.

В одном варианте осуществления композиция для применения в способах по изобретению включает эйкозапентаеновую кислоту или ее фармацевтически приемлемый сложный эфир, производное, конъюгат или соль, или смеси любых из указанных выше соединений, совместно именуемых в настоящем описании «EPA». Термин «фармацевтически приемлемое» в настоящем контексте означает, что рассматриваемое вещество не вызывает неприемлемой токсичности у субъекта или не взаимодействует с другими компонентами композиции.In one embodiment, a composition for use in the methods of the invention comprises eicosapentaenoic acid, or a pharmaceutically acceptable ester, derivative, conjugate, or salt thereof, or mixtures of any of the above compounds, collectively referred to herein as "EPA". The term "pharmaceutically acceptable" in the present context means that the substance in question does not cause unacceptable toxicity in the subject or does not interact with other components of the composition.

В одном варианте осуществления EPA содержит полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновую кислоту. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный C1-C5алкиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный метиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты, сложный пропиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты или сложный бутиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты. В другом варианте осуществления EPA содержит сложный этиловый эфир полностью цис-эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты.In one embodiment, the EPA contains all cis-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid. In another embodiment, the EPA contains an eicosapentaenoic acid ester. In another embodiment, the EPA contains complex C 1 -C 5 alkyl ester of eicosapentaenoic acid. In another embodiment, the EPA comprises eicosapentaenoic acid ethyl ester, eicosapentaenoic acid methyl ester, eicosapentaenoic acid propyl ester, or eicosapentaenoic acid butyl ester. In another embodiment, the EPA contains all-cis-eicose-5,8,11,14,17-pentaenoic acid ethyl ester.

В другом варианте осуществления EPA представлена в форме этил-EPA, литий EPA, моно-, ди- или триглицирида EPA или любого сложного эфира или соли EPA, или EPA в форме свободной кислоты. EPA может быть также представлена в форме 2-замещенного производного или другого производного, которое замедляет скорость его окисления, но в остальном не изменяет его биологическое действие в какой-либо значимой степени.In another embodiment, the EPA is in the form of ethyl-EPA, lithium EPA, EPA mono-, di-, or triglyceride, or any EPA ester or salt, or EPA free acid form. EPA may also be present in the form of a 2-substituted derivative or other derivative which slows down the rate of its oxidation but otherwise does not alter its biological action to any significant extent.

В другом варианте осуществления EPA присутствует в композиции, используемой в соответствии со способами по изобретению в количестве от примерно 50 мг до примерно 5000 мг, от примерно 75 мг до примерно 2500 мг или от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, например, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг, примерно 900 мг, примерно 925 мг, примерно 950 мг, примерно 975 мг, примерно 1000 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1100 мг, примерно 1025 мг, примерно 1050 мг, примерно 1075 мг, примерно 1200 мг, примерно 1225 мг, примерно 1250 мг, примерно 1275 мг, примерно 1300 мг, примерно 1325 мг, примерно 1350 мг, примерно 1375 мг, примерно 1400 мг, примерно 1425 мг, примерно 1450 мг, примерно 1475 мг, примерно 1500 мг, примерно 1525 мг, примерно 1550 мг, примерно 1575 мг, примерно 1600 мг, примерно 1625 мг, примерно 1650 мг, примерно 1675 мг, примерно 1700 мг, примерно 1725 мг, примерно 1750 мг, примерно 1775 мг, примерно 1800 мг, примерно 1825 мг, примерно 1850 мг, примерно 1875 мг, примерно 1900 мг, примерно 1925 мг, примерно 1950 мг, примерно 1975 мг, примерно 2000 мг, примерно 2025 мг, примерно 2050 мг, примерно 2075 мг, примерно 2100 мг, примерно 2125 мг, примерно 2150 мг, примерно 2175 мг, примерно 2200 мг, примерно 2225 мг, примерно 2250 мг, примерно 2275 мг, примерно 2300 мг, примерно 2325 мг, примерно 2350 мг, примерно 2375 мг, примерно 2400 мг, примерно 2425 мг, примерно 2450 мг, примерно 2475 мг или примерно 2500 мг.In another embodiment, EPA is present in the composition used in accordance with the methods of the invention in an amount of from about 50 mg to about 5000 mg, from about 75 mg to about 2500 mg, or from about 100 mg to about 1000 mg, for example, about 75 mg , about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg, about 225 mg, about 250 mg, about 275 mg, about 300 mg, about 325 mg, about 350 mg, about 375 mg, about 400 mg, about 425 mg, about 450 mg, about 475 mg, about 500 mg, about 525 mg, about 550 mg, about 575 mg, about 600 mg, about 625 mg, about 650 mg, about 675 mg, about 700 mg , about 725 mg, about 750 mg, about 775 mg, about 800 mg, about 825 mg, about 850 mg, about 875 mg, about 900 mg, about 925 mg, about 950 mg, about 975 mg, about 1000 mg, about 1025 mg About 1050 mg About 1075 mg About 1100 mg About 1025 mg About 1050 mg About 1075 mg About 1200 mg About 1225 mg About 1250 mg About 1275 mg About 1300 mg About 1325 mg , about 1350 mg, about 1375 mg, about 1400 mg, about 1425 mg, about 1450 mg, about 1475 mg, about 1500 mg, about 1525 mg, about 1550 mg, about 1575 mg, about 1600 mg, about 1625 mg, about 1650 mg About 1675 mg About 1700 mg About 1725 mg About 1750 mg About 1775 mg About 1800 mg About 1825 mg About 1850 mg About 1875 mg About 1900 mg About 1925 mg About 1950 mg , about 1975 mg, about 2000 mg, about 2025 mg, about 2050 mg, about 2075 mg, about 2100 mg, about 2125 mg, about 2150 mg, about 2175 mg, about 2200 mg, about 2225 mg, about 2250 mg, about 2275 mg, about 2300 mg, about 2325 mg, about 2350 mg, about 2375 mg, about 2400 mg, about 2425 mg, about 2450 mg, about 2475 mg or about 2500 mg.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, содержит не более чем примерно 10%, не более чем примерно 9%, не более чем примерно 8%, не более чем примерно 7%, не более чем примерно 6%, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2%, не более чем примерно 1% или не более чем примерно 0,5% масс. докозагексаеновой кислоты (DHA), если она содержится. В другом варианте осуществления композиция по изобретению по существу не содержит докозагексаеновую кислоту. В еще одном варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, не содержит докозагексаеновую кислоту и/или ее производное.In another embodiment, a composition that can be used in accordance with the invention contains no more than about 10%, no more than about 9%, no more than about 8%, no more than about 7%, no more than about 6%, not more than about 5%, not more than about 4%, not more than about 3%, not more than about 2%, not more than about 1%, or not more than about 0.5% of the mass. docosahexaenoic acid (DHA), if present. In another embodiment, the composition of the invention is substantially free of docosahexaenoic acid. In another embodiment, the composition that can be used in accordance with the invention does not contain docosahexaenoic acid and/or its derivative.

В другом варианте осуществления EPA содержит по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или 100% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции, которую можно применять в способах по настоящему изобретению.In another embodiment, the EPA contains at least 70%, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least least 99% or 100% of the mass. all fatty acids present in the composition that can be used in the methods of the present invention.

В одном варианте осуществления композиция по изобретению содержит сверхчистую EPA. Термин «сверхчистая», используемый в настоящем описании в отношении EPA, относится к композиции, содержащей по меньшей мере 95% масс. EPA (как термин «EPA» определен и иллюстрируется в настоящем описании). Сверхчистая EPA содержит по меньшей мере 96% масс. EPA, по меньшей мере 97% масс. EPA или по меньшей мере 98% масс. EPA, где EPA представляет собой любую форму EPA, как изложено в настоящем описании.In one embodiment, the composition of the invention contains ultrapure EPA. The term "ultra-pure", used in the present description in relation to EPA, refers to a composition containing at least 95% of the mass. EPA (as the term "EPA" is defined and illustrated in this specification). Ultrapure EPA contains at least 96% of the mass. EPA, at least 97% of the mass. EPA or at least 98% of the mass. EPA, where EPA is any form of EPA as set forth herein.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит менее чем 10%, менее чем 9%, менее чем 8%, менее чем 7%, менее чем 6%, менее чем 5%, менее чем 4%, менее чем 3%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5% или менее чем 0,25%, по массе всей композиции или по массе общего содержания жирных кислот, любой жирной кислоты, отличной от EPA. Иллюстративные примеры «жирной кислоты, отличной от EPA», включают линоленовую кислоту (LA), арахидоновую кислоту (AA), докозагексаеновую кислоту (DHA), альфа-линоленовую кислоту (ALA), стеарадоновую кислоту (STA), эйкозатриеновую кислоту (ETA) и/или докозапентаеновую кислоту (DPA). В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии со способами по изобретении, содержит от примерно 0,1% до примерно 4%, от примерно 0,5% до примерно 3% или от примерно 1% до примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от EPA и/или DHA.In another embodiment, a composition that can be used in accordance with the methods of the invention contains less than 10%, less than 9%, less than 8%, less than 7%, less than 6%, less than 5%, less than 4 %, less than 3%, less than 2%, less than 1%, less than 0.5%, or less than 0.25%, by weight of the total composition or by weight of total fatty acids, of any fatty acid other than EPA . Illustrative examples of "non-EPA fatty acid" include linolenic acid (LA), arachidonic acid (AA), docosahexaenoic acid (DHA), alpha-linolenic acid (ALA), stearadonic acid (STA), eicosatrienoic acid (ETA), and /or docosapentaenoic acid (DPA). In another embodiment, a composition that can be used in accordance with the methods of the invention contains from about 0.1% to about 4%, from about 0.5% to about 3%, or from about 1% to about 2% of the mass. all fatty acids other than EPA and/or DHA.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, имеет один или более из следующих признаков: (a) сложный этиловый эфир эйкозапентаеновой кислоты представляет по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97% или по меньшей мере примерно 98% масс. всех жирных кислот, присутствующих в композиции; (b) композиция содержит не более чем примерно 4%, не более чем примерно 3% или не более чем примерно 2% масс. всех жирных кислот, отличных от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (c) композиция содержит не более чем примерно 0,6%, не более чем примерно 0,5% или не более чем примерно 0,4% любой отдельной жирной кислоты, отличной от сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты; (d) композиция имеет индекс преломления (20°C) от примерно 1 до примерно 2, от примерно 1,2 до примерно 1,8 или от примерно 1,4 до примерно 1,5; (e) композиция имеет удельный вес (20°C) от примерно 0,8 до примерно 1,0, от примерно 0,85 до примерно 0,95 или от примерно 0,9 до примерно 0,92; (e) композиция содержит не более чем примерно 20 ч./млн, не более чем примерно 15 ч./млн или не более чем примерно 10 ч/млн тяжелых металлов, (f) композиция содержит не более чем примерно 5 ч./млн, не более чем примерно 4 ч./млн, не более чем примерно 3 ч./млн или не более чем примерно 2 ч./млн мышьяка, и/или (g) композиция имеет величину пероксида не более чем примерно 5 мэкв./кг, не более чем примерно 4 мэкв./кг, не более чем примерно 3 мэкв./кг или не более чем примерно 2 мэкв./кг.In another embodiment, a composition that can be used according to the invention has one or more of the following: (a) eicosapentaenoic acid ethyl ester is at least about 96%, at least about 97%, or at least about 98% % wt. all fatty acids present in the composition; (b) the composition contains no more than about 4%, no more than about 3%, or no more than about 2% of the mass. all fatty acids other than eicosapentaenoic acid ethyl ester; (c) the composition contains no more than about 0.6%, no more than about 0.5%, or no more than about 0.4% of any individual fatty acid other than eicosapentaenoic acid ethyl ester; (d) the composition has a refractive index (20° C.) of about 1 to about 2, about 1.2 to about 1.8, or about 1.4 to about 1.5; (e) the composition has a specific gravity (20° C.) of about 0.8 to about 1.0, about 0.85 to about 0.95, or about 0.9 to about 0.92; (e) the composition contains no more than about 20 ppm, no more than about 15 ppm, or no more than about 10 ppm heavy metals, (f) the composition contains no more than about 5 ppm , not more than about 4 ppm, not more than about 3 ppm, or not more than about 2 ppm arsenic, and/or (g) the composition has a peroxide value of not more than about 5 meq./ kg, not more than about 4 meq/kg, not more than about 3 meq/kg, or not more than about 2 meq/kg.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 95% масс. этилэйкозапентаеноата (EPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата (ODTA-E), от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата (NDPA-E), от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната (AA-E), от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата (ETA-E) и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата (HPA-E). В другом варианте осуществления композиция присутствует в капсульной оболочке.In another embodiment, the composition that can be used in accordance with the invention consists of or consists essentially of at least 95% of the mass. ethyl eucosapentaenoate (EPA-E), from about 0.2% to about 0.5% of the mass. ethyloctadecatetraenoate (ODTA-E), from about 0.05% to about 0.25% of the mass. ethylnonadecapentaenoate (NDPA-E), from about 0.2% to about 0.45% of the mass. ethylarachidonate (AA-E), from about 0.3% to about 0.5% of the mass. ethyl eucosatetraenoate (ETA-E) and from about 0.05% to about 0.32% ethyl geneicosapentaenoate (HPA-E). In another embodiment, the composition is present in a capsule shell.

В другом варианте осуществления композиция, которую можно применять в соответствии с изобретением включает, состоит по существу из или состоит из, по меньшей мере 95%, 96% или 97% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,5% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,05% до примерно 0,25% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,2% до примерно 0,45% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,5% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,05% до примерно 0,32% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления от примерно 500 мг до примерно 1 г композиции представлено в капсульной оболочке.In another embodiment, the composition that can be used in accordance with the invention includes, consists essentially of or consists of at least 95%, 96% or 97% of the mass. ethyl eucosapentaenoate, from about 0.2% to about 0.5% of the mass. ethyloctadecatetraenoate, from about 0.05% to about 0.25% of the mass. ethylnonadecapentaenoate, from about 0.2% to about 0.45% of the mass. ethylarachidonate, from about 0.3% to about 0.5% of the mass. ethyl eucosatetraenoate; and from about 0.05% to about 0.32% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06%, about 0.05%, or about 0.04% of the mass. DHA or a derivative thereof such as ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of any amount of DHA or a derivative thereof, such as ethyl-DHA. The composition additionally optionally contains one or more antioxidants (eg, tocopherol) or other impurities in an amount of no more than about 0.5% or no more than 0.05%. In another embodiment, the composition contains from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2% of the mass. tocopherol. In another embodiment, from about 500 mg to about 1 g of the composition is presented in a capsule shell.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,22% до примерно 0,4% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,075% до примерно 0,20% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,40% масс. этиларахидоната, от примерно 0,3% до примерно 0,4% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,075% до примерно 0,25% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке. В одном варианте осуществления лекарственная форма представляет собой гель или жидкую капсулу и упакована в блистерные упаковки, содержащие примерно от 1 до примерно 20 капсул на лист.In another embodiment, the compositions that can be used in accordance with the invention consist essentially of or consist of at least 96% of the mass. ethyl eucosapentaenoate, from about 0.22% to about 0.4% of the mass. ethyloctadecatetraenoate, from about 0.075% to about 0.20% of the mass. ethylnonadecapentaenoate, from about 0.25% to about 0.40% of the mass. ethylarachidonate, from about 0.3% to about 0.4% of the mass. ethyl leucosatetraenoate; and from about 0.075% to about 0.25% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06%, about 0.05%, or about 0.04% of the mass. DHA or a derivative thereof such as ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of any amount of DHA or a derivative thereof, such as ethyl-DHA. The composition additionally optionally contains one or more antioxidants (eg, tocopherol) or other impurities in an amount of no more than about 0.5% or no more than 0.05%. In another embodiment, the composition contains from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2% of the mass. tocopherol. In another embodiment, the invention relates to a dosage form containing from about 500 mg to about 1 g of the above composition in a capsule shell. In one embodiment, the dosage form is a gel or liquid capsule and is packaged in blister packs containing from about 1 to about 20 capsules per sheet.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии с изобретением, включают, состоят по существу из или состоят из по меньшей мере 96%, 97% или 98% масс. этилэйкозапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,38% масс. этилоктадекатетраеноата, от примерно 0,10% до примерно 0,15% масс. этилнонадекапентаеноата, от примерно 0,25% до примерно 0,35% масс. этиларахидоната, от примерно 0,31% до примерно 0,38% масс. этилэйкозатетраеноата и от примерно 0,08% до примерно 0,20% этилгенэйкозапентаеноата. Необязательно, композиция содержит не более чем примерно 0,06%, примерно 0,05% или примерно 0,04% масс. DHA или ее производного, такого как этил-DHA. В одном варианте осуществления композиция по существу не содержит или не содержит никакого количества DHA или ее производного, такого как этил-DHA. Композиция дополнительно необязательно содержит один или более антиоксидантов (например, токоферол) или другие примеси в количестве не более чем примерно 0,5% или не более чем 0,05%. В другом варианте осуществления композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 0,4%, например, примерно 0,2% масс. токоферола. В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственной форме, содержащей от примерно 500 мг до примерно 1 г указанной выше композиции в капсульной оболочке.In another embodiment, the compositions that can be used in accordance with the invention include, consist essentially of or consist of at least 96%, 97% or 98% of the mass. ethyl eucosapentaenoate, from about 0.25% to about 0.38% of the mass. ethyloctadecatetraenoate, from about 0.10% to about 0.15% of the mass. ethylnonadecapentaenoate, from about 0.25% to about 0.35% of the mass. ethylarachidonate, from about 0.31% to about 0.38% of the mass. ethyl leucosatetraenoate; and from about 0.08% to about 0.20% ethyl geneicosapentaenoate. Optionally, the composition contains no more than about 0.06%, about 0.05%, or about 0.04% of the mass. DHA or a derivative thereof such as ethyl-DHA. In one embodiment, the composition is substantially free or free of any amount of DHA or a derivative thereof, such as ethyl-DHA. The composition additionally optionally contains one or more antioxidants (eg, tocopherol) or other impurities in an amount of no more than about 0.5% or no more than 0.05%. In another embodiment, the composition contains from about 0.05% to about 0.4%, for example, about 0.2% of the mass. tocopherol. In another embodiment, the invention relates to a dosage form containing from about 500 mg to about 1 g of the above composition in a capsule shell.

В другом варианте осуществления композицию, описанную в настоящей заявке, вводят субъекту один или 2 раза в день. В другом варианте осуществления 1, 2, 3 или 4 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту ежедневно. В другом варианте осуществления 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту утром, например, в диапазоне от примерно 5 ч утра до примерно 11 ч утра, и 1 или 2 капсулы, каждая из которых содержит примерно 1 г композиции, описанной в настоящей заявке, вводят субъекту вечером, например, в диапазоне от примерно 5 ч вечера до 11 ч вечера.In another embodiment, the composition described in this application is administered to the subject once or twice a day. In another embodiment, 1, 2, 3 or 4 capsules, each containing about 1 g of the composition described in this application, is administered to the subject daily. In another embodiment, 1 or 2 capsules, each containing about 1 g of the composition described in this application, is administered to the subject in the morning, for example, in the range from about 5 am to about 11 am, and 1 or 2 capsules, each of which contains about 1 g of the composition described in this application, administered to the subject in the evening, for example, in the range from about 5 pm to 11 pm.

В одном варианте осуществления субъект, получающий лечение в соответствии со способами по изобретению, не получает иной терапии, изменяющей содержание липидов, например, терапии статином, фибратом, ниацином и/или эзетимибом.In one embodiment, the subject receiving treatment in accordance with the methods of the invention is not receiving other lipid-altering therapy, such as statin, fibrate, niacin, and/or ezetimibe therapy.

В другом варианте осуществления композиции, которые можно применять в соответствии со способами по изобретению, можно вводить перорально. Используемые в настоящем описании термины «вводимые перорально» или «пероральное введение» включают любую форму доставки терапевтического средства или его композиции субъекту, где средство или композиция вводится в ротовую полость субъекта, независимо от того, проглатывается ли средство или композиция или нет. Таким образом, «пероральное введение» включает буккальное и сублингвальное введение, а также введение в пищевод. В одном варианте осуществления композиция присутствует в капсуле, например, в мягкой желатиновой капсуле.In another embodiment, compositions that can be used in accordance with the methods of the invention can be administered orally. As used herein, the terms "orally administered" or "oral administration" include any form of delivery of a therapeutic agent or composition to a subject, where the agent or composition is administered to the subject's oral cavity, whether or not the agent or composition is swallowed. Thus, "oral administration" includes buccal and sublingual administration, as well as administration into the esophagus. In one embodiment, the composition is present in a capsule, such as a soft gelatin capsule.

Композиция для применения в соответствии с изобретением может быть составлена в виде одной или более единиц дозирования. Используемые в настоящем описании термины «единица дозы» и «единица дозирования» относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит некоторое количество терапевтического средства, подходящее для однократного введения, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до нескольких (т.е. от 1 до примерно 10, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в день или столько раз, сколько требуется для того, чтобы вызвать терапевтическую реакцию.A composition for use in accordance with the invention may be formulated as one or more dosage units. As used herein, the terms "dosage unit" and "dosage unit" refer to the portion of a pharmaceutical composition that contains an amount of a therapeutic agent suitable for a single administration to provide a therapeutic effect. Such dosage units may be administered one to more (i.e., 1 to about 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4, or 1 to 2) times per day, or as many times as required for in order to elicit a therapeutic response.

В другом варианте осуществления изобретение относится к применению любой композиции, описанной в настоящей заявке, для лечения гипертриглицеридемии от умеренной до тяжелой степени у нуждающегося в этом субъекта, включающему: выявление субъекта, имеющего исходный уровень триглицеридов натощак от примерно 500 мг/дл до примерно 1500 мг/дл, и введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящей заявке. В одном варианте осуществления композиция содержит от примерно 1 г до примерно 4 г сложного этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты, где композиция по существу не содержит докозагексаеновой кислоты.In another embodiment, the invention relates to the use of any composition described herein for the treatment of moderate to severe hypertriglyceridemia in a subject in need thereof, comprising: identifying a subject having a baseline fasting triglyceride level of from about 500 mg/dl to about 1500 mg /dl, and the introduction to the subject of the pharmaceutical composition described in this application. In one embodiment, the composition contains from about 1 g to about 4 g of eicosapentaenoic acid ethyl ester, wherein the composition is substantially free of docosahexaenoic acid.

В одном варианте осуществления композиции по изобретению, после хранения в закрытом контейнере, содержащемся при комнатной температуре, при температуре в холодильнике (например, примерно от 5 до примерно 5-10°C) или в замороженном состоянии в течение периода примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, сохраняют по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97,5% или по меньшей мере примерно 99% активного ингредиента(ов), первоначально присутствовавшего в ней.In one embodiment, the compositions of the invention, after storage in a closed container, kept at room temperature, at a temperature in the refrigerator (for example, from about 5 to about 5-10°C), or in a frozen state for a period of about 1, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 months, retain at least about 90%, at least about 95%, at least about 97.5%, or at least about 99% the active ingredient(s) originally present therein.

В одном варианте осуществления изобретение относится к применению композиции, описанной в настоящей заявке, для получения лекарственного средства для лечения любого из заболеваний, связанных с сердечно-сосудистой системой. В другом варианте осуществления субъект представляет собой больного сахарным диабетом.In one embodiment, the invention relates to the use of the composition described in this application for the manufacture of a medicament for the treatment of any of the diseases associated with the cardiovascular system. In another embodiment, the subject is a diabetic patient.

В одном варианте осуществления описанная в настоящей заявке композиция упаковывается вместе с инструкциями по применению композиции для лечения сердечно-сосудистого расстройства.In one embodiment, the composition described in this application is packaged with instructions for use of the composition for the treatment of a cardiovascular disorder.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Проводится многоцентровое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое, 12-недельное исследование с открытым периодом продолжения для оценки эффективности и безопасности AMR101 у пациентов с уровнями триглицеридов натощак ≥500 мг/дл. Первичной целью исследования является определение эффективности AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день, по сравнению с плацебо, в снижении уровней TG у пациентов, имеющих уровни TG натощак ≥500 мг/дл и ≤1500 мг/ дл (≥5,65 ммоль/л и ≤16,94 ммоль/л).A multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind, 12-week, open-ended study is underway to evaluate the efficacy and safety of AMR101 in patients with fasting triglyceride levels ≥500 mg/dL. The primary aim of the study is to determine the efficacy of AMR101 at 2 g per day and 4 g per day, compared with placebo, in reducing TG levels in patients with fasting TG levels ≥500 mg/dL and ≤1500 mg/dL (≥5, 65 mmol/l and ≤16.94 mmol/l).

Вторичными целями данного исследования являются следующие:The secondary objectives of this study are:

1. Определить безопасность и переносимость AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день;1. To determine the safety and tolerability of AMR101 at 2 g per day and 4 g per day;

2. Определить воздействие AMR101 на профили липидов и аполипопротеинов;2. Determine the effect of AMR101 on lipid and apolipoprotein profiles;

3. Определить воздействие AMR101 на количество и размер частиц липопротеина низкой плотности (LDL);3. Determine the effect of AMR101 on the number and size of low-density lipoprotein (LDL) particles;

4. Определить воздействие AMR101 на окисленный LDL;4. Determine the effect of AMR101 on oxidized LDL;

5. Определить воздействие AMR101 на уровень глюкозы в плазме натощак (FPG) и гемоглобина A1c (HbA1c);5. Determine the effect of AMR101 on fasting plasma glucose (FPG) and hemoglobin A 1c (HbA 1c );

6. Определить воздействие AMR101 на устойчивость к инсулину;6. Determine the effect of AMR101 on insulin resistance;

7. Определить воздействие AMR101 на высокочувствительный C-реактивный белок (hsCRP);7. Determine the effect of AMR101 on highly sensitive C-reactive protein (hsCRP);

8. Определить воздействие AMR101 в дозе 2 г в день и 4 г в день на включение жирных кислот в мембраны эритроцитов и в фосфолипиды плазмы;8. Determine the effect of AMR101 at 2 g per day and 4 g per day on fatty acid incorporation into erythrocyte membranes and into plasma phospholipids;

9. Исследовать связь между уровнями TG и снижением уровней TG натощак; и9. Investigate the relationship between TG levels and decreased fasting TG levels; And

10. Исследовать связь между увеличением концентраций эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и снижением уровней TG натощак.10. Investigate the relationship between increased concentrations of eicosapentaenoic acid (EPA) and decreased fasting TG levels.

Популяция для данного исследования представляет собой мужчин и женщин (женщины детородного возраста должны принимать контрацептивные средства или воздерживаться от возможной беременности) в возрасте >18 лет с индексом массы тела ≤45 кг/м2, которые не получают терапию, изменяющую липидный статус, или в настоящее время получают терапию, изменяющую липидный статус. Состояние пациентов, в настоящее время получающих терапию статинами (с эзетимибом или без него), должно оцениваться исследователем для определения того, может ли указанная терапия быть безопасно прекращена при скрининге или ее следует продолжать. Если терапию статинами (с эзетимибом или без него) следует продолжать, то доза (дозы) должны быть стабильными в течение ≥4-недельного периода перед рандомизацией. Пациенты, принимающие нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус (ниацин >200 мг/день, фибраты, рыбий жир, другие продукты, содержащие омега-3 жирные кислоты, или другие травяные продукты или пищевые добавки с потенциальными эффектами изменения липидного статуса), или отдельно, или в комбинации с терапией статинами (с эзетимибом или без него), должны быть способны безопасно прекратить нестатиновую терапию, изменяющую липидный статус, при скрининге.The population for this study is male and female (women of childbearing age must take contraceptives or abstain from possible pregnancy) aged >18 years with a body mass index ≤45 kg/m 2 who are not receiving lipid-altering therapy, or are currently receiving lipid-altering therapy. Patients currently on statin therapy (with or without ezetimibe) should be evaluated by the investigator to determine whether said therapy can be safely discontinued at screening or should be continued. If statin therapy (with or without ezetimibe) is to be continued, the dose(s) should be stable for the ≥4-week period prior to randomization. Patients taking non-statin lipid-altering therapy (niacin >200 mg/day, fibrates, fish oil, other products containing omega-3 fatty acids, or other herbal products or dietary supplements with potential lipid-altering effects), or alone, or in combination with statin therapy (with or without ezetimibe), must be able to safely terminate non-statin lipid-altering therapy at screening.

Рандомизации будут подвергнуты приблизительно 240 пациентов приблизительно в 50 центрах в Северной Америке, Южной Америке, Центральной Америке, Европе, Индии и Южной Африке. Исследование будет продолжаться от 58 до 60 недель, с фазой 3 многоцентрового исследования, состоящей из 3 периодов исследования: (1) период скрининга от 6 до 8 недель, который включает стабилизацию рациона и образа жизни и период очистки и период количественного определения TG; (2) 12-недельный период двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого лечения; и (3) 40-недельный, открытый период продолжения.Approximately 240 patients will be randomized at approximately 50 centers in North America, South America, Central America, Europe, India and South Africa. The study will run for 58 to 60 weeks, with a phase 3 multicentre study consisting of 3 study periods: (1) a screening period of 6 to 8 weeks, which includes a diet and lifestyle stabilization and a cleaning period and a TG quantification period; (2) 12-week double-blind, randomized, placebo-controlled treatment period; and (3) a 40-week, open continuation period.

Во время периода скрининга и периода лечения двойным слепым методом все посещения должны происходить в пределах ±3 дней назначенного времени. Во время открытого периода продолжения исследования все посещения должны происходить в пределах ±7 дней назначенного времени. Период скрининга включает 4- или 6-недельный период стабилизации рациона и образа жизни и период очистки, за которым следует 2-недельный TG-квалификационный период, дозы статина должны быть стабильными в течение ≥4-недельного периода перед рандомизацией.During the screening period and the double-blind treatment period, all visits must occur within ±3 days of the scheduled time. During the open follow-up period, all visits must occur within ±7 days of the scheduled time. The screening period includes a 4- or 6-week dietary and lifestyle stabilization period and a clearance period followed by a 2-week TG qualifying period, statin doses must be stable for ≥4 weeks prior to randomization.

Скрининговое посещение (Посещение 1) для всех пациентов назначено или через 6 недель (для пациентов, не получающих изменяющую липидный статус терапию при скрининге, или для пациентов, у которых не потребуется прекращения их изменяющей липидный статус терапии), или через 8 недель (для пациентов, у которых потребуется очистка от их текущей изменяющей липидный статус терапии при скрининге) перед рандомизацией следующим образом:A screening visit (Visit 1) is scheduled for all patients either after 6 weeks (for patients not receiving lipid-altering therapy at screening, or for patients who will not require discontinuation of their lipid-altering therapy) or after 8 weeks (for patients who would require clearance from their current lipid-altering therapy at screening) prior to randomization as follows:

Для пациентов, которые не требуют очистки: скрининговое посещение планируется при Посещении 1 (Неделя -6). Подлежащие включению в исследования пациенты вступают в 4-недельный период стабилизации пищевого рациона и образа жизни. При скрининговом посещении все пациенты получат консультацию относительно значения пищевого рациона при терапевтических изменениях образа жизни (TLC) в рамках национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Пациенты, у которых потребуется период очистки: скрининговое посещение будет назначено на Посещение 1 (Неделя -8). Подлежащие включению в исследования пациенты начнут 6-недельный период очистки при скрининговом посещении. Пациенты получат консультацию относительно пищевого рациона NCEP TLC и получат инструкции о том, как соблюдать указанный пищевой рацион. Участковый персонал свяжется с пациентами, которые не подходят для участия в исследовании на основании результатов скрининговых лабораторных тестов, для инструктирования их о необходимости составления резюме их предшествующих медикаментозных методов лечения для изменения липидного статуса.For patients who do not require cleaning: a screening visit is scheduled at Visit 1 (Week -6). Eligible patients enter a 4-week dietary and lifestyle stabilization period. At the screening visit, all patients will receive counseling on the importance of the diet in therapeutic lifestyle changes (TLC) through the National Cholesterol Education Program (NCEP) and receive instructions on how to follow the specified diet. Patients who require a cleaning period: Screening visit will be scheduled at Visit 1 (Week -8). Eligible patients will begin the 6-week clearance period at the Screening Visit. Patients will receive counseling regarding the NCEP TLC diet and receive instructions on how to follow the specified diet. Site staff will contact patients who are ineligible for participation in the study based on the results of screening laboratory tests to instruct them to complete a summary of their previous drug treatments for lipid status.

В конце 4-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни или 6-недельного периода стабилизации пищевого рациона и образа жизни и периода очистки пациенты, подлежащие включению в исследование, вступают в 2-недельный TG-квалификационный период, и у них будут проводить измерения уровня TG натощак при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Подлежащие включению в исследование пациенты должны иметь средний уровень TG натощак ≥500 мг/дл и ≤1500 мг/дл (≥5,65 ммоль/л и ≤16,94 ммоль/л) для включения в 12-недельный период лечения двойным слепым методом. Уровень TG для квалификации основан на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 2 (Неделя -2) и Посещении 3 (Неделя -1). Если у пациента средний уровень TG по Посещению 2 и Посещению 3 падает за пределы диапазона, требуемого для включения в исследование, то дополнительный образец для измерения уровня TG натощак можно взять спустя 1 неделю при Посещении 3.1. Если третий образец взят при Посещении 3.1, то включение в исследование будет основано на средних значениях величин (арифметической средней) при Посещении 3 и Посещении 3.1.At the end of the 4-week Diet and Lifestyle Stabilization Period or the 6-week Diet and Lifestyle Stabilization and Clearance Period, patients eligible for study entry will enter a 2-week TG qualification period and will have blood levels measured. Fasting TG at Visit 2 (Week -2) and Visit 3 (Week -1). Eligible patients must have a mean fasting TG level of ≥500 mg/dL and ≤1500 mg/dL (≥5.65 mmol/L and ≤16.94 mmol/L) to be included in the 12-week double-blind treatment period . The TG level for qualification is based on the average values (arithmetic mean) of Visit 2 (Week -2) and Visit 3 (Week -1). If a patient's mean TG levels at Visit 2 and Visit 3 fall outside the range required for inclusion in the study, an additional fasting TG sample can be taken 1 week later at Visit 3.1. If a third sample is taken at Visit 3.1, then inclusion in the study will be based on the mean values (arithmetic mean) at Visit 3 and Visit 3.1.

После подтверждения квалифицирующих величин TG натощак пациенты, подлежащие включению в исследование, будут включены в 12-недельный период рандомизированного, двойного слепого лечения. При Посещении 4 (Неделя 0) пациенты будут включены методом случайной выборки в 1 из следующих групп лечения:Once qualifying fasting TG values have been confirmed, eligible patients will be included in a 12-week randomized, double-blind treatment period. At Visit 4 (Week 0), patients will be randomly assigned to 1 of the following treatment groups:

- AMR101 2 г в день,- AMR101 2 g per day,

- AMR101 4 г в день или- AMR101 4 g daily or

- плацебо.- placebo.

В течение периода двойного слепого лечения пациенты возвратятся на участок в Посещение 5 (Неделя 4), Посещение 6 (Неделя 11) и Посещение 7 (Неделя 12) для оценок эффективности и безопасности.During the double-blind treatment period, patients will return to the site at Visit 5 (Week 4), Visit 6 (Week 11), and Visit 7 (Week 12) for efficacy and safety evaluations.

Пациенты, завершившие 12-недельный период лечения двойным слепым методом, в Посещение 7 (Неделя 12) отбираются для включения в группу участников открытого исследования в период продолжения длительностью 40 недель. Все пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. С Посещения 8 (Неделя 16) до конца исследования допускаются внесения модификации в изменяющую липидный статус схему лечения (например, начало увеличения дозы статина или добавление к схеме лечения нестатиновых, изменяющих липидный статус медикаментозных средств), руководствуясь стандартной практикой и информацией о назначаемом медикаментозном лечении. После Посещения 8 (Неделя 16) пациенты будут возвращаться на участок через каждые 12 недель до последнего посещения в Посещение 11 (Неделя 52).Patients who complete the 12-week double-blind treatment period at Visit 7 (Week 12) are selected for inclusion in the open study cohort for a 40-week follow-up period. All patients will receive AMR101 openly at 4 g per day. From Visit 8 (Week 16) until the end of the study, modifications to the lipid-altering regimen (e.g., initiation of a statin dose increase or the addition of non-statin lipid-altering drugs to the regimen) are permitted, guided by standard practice and information about the prescribed medication. After Visit 8 (Week 16), patients will return to the site every 12 weeks until the last visit at Visit 11 (Week 52).

Подходящие для включения в исследование пациенты будут методом случайной выборки включены при Посещении 4 (Неделя 0) в группу перорального введения AMR101 по 2 г в день, AMR101 по 4 г в день или плацебо в течение 12-недельного периода лечения двойным слепым методом. AMR101 предоставляется в удлиненных желатиновых капсулах, заполненных 1 г жидкости. Соответствующая капсула плацебо заполняется светлым жидким парафином, и она содержит 0 г AMR101. В течение периода лечения двойным слепым методом пациенты будут принимать 2 капсулы (AMR101 или соответствующую капсулу плацебо) утром и 2 вечером для введения всего 4 капсул в день. Пациенты в группе лечения AMR101 по 2 г/день будут получать 1 капсулу AMR101 1 г и 1 соответствующую капсулу плацебо утром и вечером. Пациенты в группе лечения AMR101 по 4 г/день будут получать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и вечером.Eligible patients will be randomly assigned at Visit 4 (Week 0) to receive oral AMR101 2 g daily, AMR101 4 g daily, or placebo for a 12-week double-blind treatment period. AMR101 is provided in long gelatin capsules filled with 1 g of liquid. The corresponding placebo capsule is filled with clear liquid paraffin and contains 0 g of AMR101. During the double-blind treatment period, patients will take 2 capsules (AMR101 or matching placebo capsule) in the morning and 2 in the evening for a total of 4 capsules per day. Patients in the AMR101 2g/day treatment group will receive 1 AMR101 1g capsule and 1 corresponding placebo capsule in the morning and evening. Patients in the AMR101 4 g/day treatment group will receive 2 AMR101 1 g capsules in the morning and evening.

Пациенты в группе плацебо будут получать 2 соответствующие капсулы плацебо утром и вечером. В течение периода продолжения пациенты будут открыто получать AMR101 по 4 г в день. Пациенты будут принимать 2 капсулы AMR101 по 1 г утром и 2 вечером.Patients in the placebo group will receive 2 corresponding placebo capsules in the morning and evening. During the continuation period, patients will receive open-label AMR101 at 4 g per day. Patients will take 2 capsules of AMR101 1 g in the morning and 2 in the evening.

Переменная величина первичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом представляет собой изменение в процентах TG от исходного уровня до исхода в Неделю 12. Переменные величины вторичной эффективности для периода лечения двойным слепым методом включают следующие:The primary efficacy variable for the double-blind treatment period is the percentage change in TG from baseline to outcome at Week 12. The secondary efficacy variables for the double-blind treatment period include the following:

- Изменения в процентах общего холестерина (TC), холестерина липопротеина высокой плотности (HDL-C), рассчитанного холестерина липопротеина низкой плотности (LDL-C), рассчитанного холестерина без учета холестерина липопротеина высокой плотности (не-HDL-C) и холестерина липопротеина очень низкой плотности (VLDL-C) от исходного уровня до исхода в Неделю 12;- Percentage changes in total cholesterol (TC), high density lipoprotein cholesterol (HDL-C), calculated low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), calculated cholesterol excluding high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) and lipoprotein cholesterol are very low density (VLDL-C) from baseline to outcome at Week 12;

- Изменения в процентах TG липопротеина очень низкой плотности от исходного уровня до Недели 12;- Percent change in VLDL TG from baseline to Week 12;

- Изменения в процентах аполипопротеина A-I (apo A-I), аполипопротеина B (apo B) и отношения apo A-I/apo B от исходного уровня до Недели 12;- Percentage change in apolipoprotein A-I (apo A-I), apolipoprotein B (apo B), and apo A-I/apo B ratio from baseline to Week 12;

- Изменения в процентах липопротеина(a) от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Percent change in lipoprotein(a) from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменения в процентах числа и размера частиц LDL, измеренных с использованием ядерно-магнитного резонанса, от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Percentage change in number and size of LDL particles measured using nuclear magnetic resonance from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменения в процентах подобного остаткам холестерина в виде частиц от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Percent change in residue-like particulate cholesterol from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменения в процентах окисленного LDL от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Changes in percentage of oxidized LDL from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменения уровня FPG и HbA1c от исходного уровня до Недели 12;- Changes in FPG and HbA 1c levels from baseline to Week 12;

- Изменение устойчивости к инсулину, по данным оценки с использованием индекса инсулинорезистентности на модели гомеостаза, от исходного уровня до Недели 12;- Change in insulin resistance, as assessed using the Homeostasis Insulin Resistance Index, from baseline to Week 12;

- Изменения в процентах ассоциированной с липопротеином фосфолипазы A2 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Percent change in lipoprotein-associated phospholipase A2 from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменение содержания внутриклеточной адгезионной молекулы-1 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Change in intracellular adhesion molecule-1 from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменение содержания интерлейкина-6 от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Change in interleukin-6 from baseline to Week 12 (selected areas only);

- Изменение содержания ингибитора-1 активатора плазминогена от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Change in plasminogen activator inhibitor-1 from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменение содержания hsCRP от исходного уровня до Недели 12 (только выбранные участки);- Change in hsCRP content from baseline to Week 12 (selected sites only);

- Изменение содержания сывороточного фосфолипида EPA от исходного уровня до Недели 12;- Change in serum phospholipid EPA from baseline to Week 12;

- Изменение содержания EPA в мембранах эритроцитов от исходного уровня до Недели 12; и- Change in EPA content in erythrocyte membranes from baseline to Week 12; And

- Изменение содержания фосфолипида в сыворотке и мембранах эритроцитов в следующих жирных кислотах от исходного уровня до Недели 12: докозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, арахидоновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.- Change in serum and erythrocyte membrane phospholipid content in the following fatty acids from baseline to Week 12: docosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, arachidonic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid.

Переменная величина эффективности для открытого периода продолжения представляет собой изменение в процентах уровня TG натощак от исходного уровня периода продолжения до конца лечения. Оценки безопасности будут включать неблагоприятные явления, клинические лабораторные измерения (химические, гематологические анализы и анализы мочи), электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, показатели жизненно важных функций и физикальные исследования.The efficacy variable for the open follow-up period is the percentage change in fasting TG from baseline in the follow-up period to the end of treatment. Safety evaluations will include adverse events, clinical laboratory measurements (chemical, haematological, and urinalysis), 12-lead electrocardiograms (ECGs), vital signs, and physical examinations.

Для TG, TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исходный уровень будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 4 (Неделя 0) и предшествующего посещения, квалифицирующего липидный статус (или Посещение 3 [Неделя -1] или, если оно имеет место, Посещение 3.1). Исходным уровнем для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 4 (Неделя 0).For TG, TC, HDL-C, calculated LDL-C, calculated non-HDL-C, and VLDL-C, baseline will be defined as the average of measurements at Visit 4 (Week 0) and the previous lipid-qualifying visit (or Visit 3 [Week -1] or, if applicable, Visit 3.1). The baseline for all other performance parameters will be the value measured at Visit 4 (Week 0).

Для TC, HDL-C, рассчитанного LDL-C, рассчитанного не-HDL-C и VLDL-C исход в Неделю 12 будет определяться как средняя величина измерений при Посещении 6 (Неделя 11) и Посещении 7 (Неделя 12). Исходом в Неделю 12 для всех других параметров эффективности будет величина, измеренная при Посещении 7 (Неделя 12).For TC, HDL-C, calculated LDL-C, calculated non-HDL-C, and VLDL-C, Week 12 outcome will be determined as the average of the measurements at Visit 6 (Week 11) and Visit 7 (Week 12). The Week 12 outcome for all other performance parameters will be the value measured at Visit 7 (Week 12).

Первичный анализ эффективности будет выполняться с использованием модели анализа ковариации (ANCOVA) при лечении в качестве фактора и исходной величине TG в качестве ковариаты. Будут оцениваться: минимальная средняя квадратическая величина, стандартная ошибка и 2-сторонний 95% доверительный интервал для каждой группы лечения и для каждого сравнения. Такая же модель 2-путевого ANCOVA будет использоваться для анализа вторичных показателей эффективности.The primary efficacy analysis will be performed using an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment as the factor and baseline TG as the covariate. The minimum mean square value, standard error, and 2-sided 95% confidence interval for each treatment group and for each comparison will be assessed. The same 2-way ANCOVA model will be used for the analysis of secondary performance indicators.

Первичный анализ будет повторяться для популяции по протоколу для подтверждения достоверности результатов для популяции, получающей назначенное лечение.The primary analysis will be repeated for the protocol population to confirm the validity of the results for the population receiving the prescribed treatment.

Первичным показателем эффективности будет изменение в процентах уровней TG натощак от исходного уровня до Недели 12. Размер выборки 69 пациентов, завершивших исследование на группу лечения, обеспечит статистическую мощность ≥90% для выявления различия 30% между AMR101 и плацебо в процентном изменении уровней TG натощак от исходного уровня, принимая стандартное отклонение измерений TG 45% и уровень значимости p<0,01. Чтобы учесть 15% выбывших из исследования за период от рандомизации до завершения лечения двойным слепым методом, планируется общее число 240 рандомизированных пациентов (по 80 пациентов на группу лечения).The primary efficacy endpoint will be the percentage change in fasting TG levels from baseline to Week 12. The sample size of 69 patients who completed the study per treatment arm would provide ≥90% power to detect a 30% difference between AMR101 and placebo in the percentage change in fasting TG levels from baseline, assuming a standard deviation of TG measurements of 45% and a significance level of p<0.01. To account for the 15% dropout from randomization to completion of double-blind treatment, a total of 240 randomized patients (80 patients per treatment arm) are planned.

Claims (21)

1. Способ снижения уровня триглицеридов и аполипопротеина B у пациента с исходным уровнем триглицеридов натощак от 500 до 2000 мг/дл, включающий введение пациенту 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96% по массе этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты в период, эффективный для снижения уровня триглицеридов натощак по меньшей мере на 15% по сравнению с исходным уровнем триглицеридов натощак и для снижения уровня аполипопротеина В не менее чем на 5% по сравнению с исходным уровнем аполипопротеина В до первоначального введения фармацевтической композиции.1. A method for lowering triglycerides and apolipoprotein B in a patient with an initial fasting triglyceride level of 500 to 2000 mg/dl, comprising administering to the patient 4 g per day of a pharmaceutical composition containing at least 96% by weight of eicosapentaenoic acid ethyl ester during a period effective to reduce fasting triglycerides by at least 15% from baseline fasting triglycerides; and to reduce apolipoprotein B by at least 5% from baseline apolipoprotein B prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 2. Способ по п.1, в котором при ежедневном введении пациенту в течение указанного периода фармацевтической композиции у пациента дополнительно отмечается по существу отсутствие повышения или снижения уровня LDL-С натощак по сравнению с другим пациентом с исходным уровнем триглицеридов, равным от 500 до 2000 мг/дл, который не получал фармацевтической композиции.2. The method of claim 1, wherein when the pharmaceutical composition is administered daily to a patient for a specified period, the patient additionally has substantially no increase or decrease in fasting LDL-C levels compared to another patient with a baseline triglyceride level of 500 to 2000 mg/dl who did not receive the pharmaceutical composition. 3. Способ по п.1, в котором композицию вводят пациенту 1-4 раза в день. 3. The method according to claim 1, wherein the composition is administered to the patient 1-4 times a day. 4. Способ по п.1, в котором композиция находится в капсуле.4. The method of claim 1 wherein the composition is in a capsule. 5. Способ по п.1, в котором исходный уровень не-HDL-С натощак у пациента составляет от 200 до 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина натощак у пациента составляет от 250 до 300 мг/дл; исходный уровень VLDL-С натощак у пациента составляет от 140 до 200 мг/дл и исходный уровень HDL-С натощак составляет от 10 до 80 мг/дл.5. The method according to claim 1, in which the initial level of non-HDL-C on an empty stomach in a patient is from 200 to 300 mg/DL; the patient's baseline fasting total cholesterol is 250 to 300 mg/dl; the patient's baseline fasting VLDL-C level is 140 to 200 mg/dl and the baseline fasting HDL-C level is 10 to 80 mg/dl. 6. Способ по п.5, в котором при ежедневном введении пациенту в течение указанного периода фармацевтической композиции у пациента отмечается по существу отсутствие повышения или снижения уровня LDL-С натощак по сравнению с контрольным пациентом с исходным уровнем триглицеридов от 500 до 2000 мг/дл, который не получал фармацевтической композиции.6. The method of claim 5 wherein, when the pharmaceutical composition is administered daily to the patient for said period, the patient has substantially no increase or decrease in fasting LDL-C levels compared to a control patient with a baseline triglyceride level of 500 to 2000 mg/dL. who did not receive the pharmaceutical composition. 7. Способ по п.6, в котором при ежедневном введении пациенту в течение указанного периода фармацевтической композиции у пациента дополнительно отмечается снижение уровня VLDL-С натощак по сравнению с исходным уровнем VLDL-С натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции. 7. The method of claim 6, wherein upon daily administration of the pharmaceutical composition to the patient for said period, the patient further experiences a decrease in fasting VLDL-C levels from baseline fasting VLDL-C levels prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 8. Способ по п.7, в котором при ежедневном введении пациенту в течение указанного периода фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня не-HDL-С натощак по сравнению с исходным уровнем не-HDL-С натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции. 8. The method of claim 7, wherein when the pharmaceutical composition is administered daily to the patient for said period, the patient experiences a decrease in fasting non-HDL-C levels compared to baseline fasting non-HDL-C levels prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 9. Способ по п.8, в котором при ежедневном введении пациенту в течение указанного периода фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня общего холестерина натощак по сравнению с исходным уровнем общего холестерина натощак перед первоначальным введением фармацевтической композиции. 9. The method of claim 8, wherein when the pharmaceutical composition is administered daily to the patient for said period, the patient experiences a decrease in fasting total cholesterol compared to baseline fasting total cholesterol prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 10. Способ по п.7, в котором снижение VLDL-C натощак составляет не менее 15% снижения по сравнению с указанным исходным уровнем.10. The method of claim 7 wherein the reduction in fasting VLDL-C is at least 15% reduction from said baseline. 11. Способ по п.8, в котором снижение не-HDL-С натощак составляет не менее 15% по сравнению с указанным исходным уровнем.11. The method of claim 8, wherein the reduction in fasting non-HDL-C is at least 15% from said baseline. 12. Способ по п.9, в котором снижение уровня общего холестерина натощак составляет по меньшей мере 5% по сравнению с указанным исходным уровнем.12. The method of claim 9, wherein the reduction in fasting total cholesterol is at least 5% from said baseline. 13. Способ по п.1, в котором указанный период составляет 12 недель. 13. The method of claim 1, wherein said period is 12 weeks. 14. Способ снижения уровня триглицеридов и аполипопротеина B у пациента с исходным уровнем триглицеридов натощак, равным от 500 до 2000 мг/дл, и который не получал терапию статинами, включающий введение пациенту 4 г в день фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 96% по массе этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты в период времени, эффективный для снижения уровня триглицеридов натощак по меньшей мере на 25% и для снижения аполипопротеина B по меньшей мере на 5% по сравнению с другим пациентом с исходным уровнем триглицеридов, равным от 500 до 2000 мг/дл, который не получал фармацевтическую композицию и терапию статинами.14. A method for lowering triglycerides and apolipoprotein B in a patient with an initial fasting triglyceride level of 500 to 2000 mg/dl and who has not received statin therapy, comprising administering to the patient 4 g per day of a pharmaceutical composition containing at least 96% of weight of eicosapentaenoic acid ethyl ester in a period of time effective to reduce fasting triglycerides by at least 25% and to reduce apolipoprotein B by at least 5% compared with another patient with a baseline triglyceride level of 500 to 2000 mg/dL who did not receive pharmaceutical composition and statin therapy. 15. Способ по п.14, в котором композицию вводят пациенту 1-4 раза в день.15. The method of claim 14 wherein the composition is administered to the patient 1-4 times per day. 16. Способ по п.15, в котором композиция находится в капсуле.16. The method of claim 15 wherein the composition is in a capsule. 17. Способ по п.14, в котором у пациента и другого пациента исходный уровень не-HDL-С натощак составляет от 200 до 300 мг/дл; исходный уровень общего холестерина натощак составляет от 250 до 300 мг/дл; исходный уровень VLDL-С натощак составляет от 140 до 200 мг/дл и исходный уровень HDL-С натощак составляет от 10 до 80 мг/дл.17. The method of claim 14, wherein the patient and the other patient have a baseline fasting non-HDL-C level of 200 to 300 mg/dl; baseline fasting total cholesterol is 250 to 300 mg/dl; baseline fasting VLDL-C is 140 to 200 mg/dl; and baseline fasting HDL-C is 10 to 80 mg/dl. 18. Способ по п.17, в котором при ежедневном введении пациенту в течение 12 недель фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня LDL-С натощак по сравнению с исходным уровнем LDL-С натощак до первоначального введения фармацевтической композиции. 18. The method of claim 17, wherein upon daily administration of the pharmaceutical composition to the patient for 12 weeks, the patient experiences a decrease in fasting LDL-C levels compared to baseline fasting LDL-C levels prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 19. Способ по п.18, в котором при ежедневном введении пациенту в течение 12 недель фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня VLDL-С натощак по меньшей мере на 15% по сравнению с исходным уровнем VLDL-С натощак до первоначального введения фармацевтической композиции. 19. The method of claim 18, wherein when the pharmaceutical composition is administered daily to the patient for 12 weeks, the patient experiences a decrease in fasting VLDL-C levels of at least 15% compared to baseline fasting VLDL-C levels prior to initial administration of the pharmaceutical composition. 20. Способ по п.19, в котором при ежедневном введении пациенту в течение 12 недель фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня не-HDL-С натощак по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем не-HDL-С натощак до первоначального введения фармацевтической композиции.20. The method of claim 19 wherein, upon daily administration to the patient for 12 weeks of the pharmaceutical composition, the patient experiences a decrease in fasting non-HDL-C levels of at least 5% from baseline fasting non-HDL-C levels to the initial administration of the pharmaceutical composition. 21. Способ по п.20, в котором при ежедневном введении пациенту в течение 12 недель фармацевтической композиции у пациента отмечается снижение уровня общего холестерина по меньшей мере на 5% по сравнению с исходным уровнем общего холестерина до первоначального введения фармацевтической композиции.21. The method of claim 20, wherein when the pharmaceutical composition is administered daily to the patient for 12 weeks, the patient experiences a reduction in total cholesterol of at least 5% compared to baseline total cholesterol prior to initial administration of the pharmaceutical composition.
RU2019111131A 2009-02-10 2019-04-15 Methods of treatment of hypertriglyceridemia RU2797547C2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15129109P 2009-02-10 2009-02-10
US61/151,291 2009-02-10
US17375509P 2009-04-29 2009-04-29
US61/173,755 2009-04-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013154780A Division RU2686315C2 (en) 2009-02-10 2013-12-10 Methods of treatment of hypertriglyceridemia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019111131A RU2019111131A (en) 2020-10-15
RU2797547C2 true RU2797547C2 (en) 2023-06-07

Family

ID=

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017240A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Tiberio Bruzzese Composition of n-3 fatty acids having high concentration of epa and/or dha and containing n-6 fatty acids

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017240A2 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Tiberio Bruzzese Composition of n-3 fatty acids having high concentration of epa and/or dha and containing n-6 fatty acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUNTON S et al. Differentiating prescription omega-3-acid ethyl esters (P-OM3) from dietary-supplement omega-3 fatty acids. Curr Med Res Opin., 2007, 23(5):1139-45. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2505292C2 (en) Methods of treating hypertriglyceridemia
WO2013070735A1 (en) Methods of treating hypertriglyceridemia
RU2797547C2 (en) Methods of treatment of hypertriglyceridemia
AU2018274854A1 (en) Use of eicosapentaenoic acid ethyl ester for treating hypertriglyceridemia