RU2796275C2 - Combinations of dual modulators irs/stat3 and antibodies to pd-1/pd-l1 for cancer treatment - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to a method of treating cancer using a combination therapy comprising a dual insulin receptor substrate (IRS) modulator and a signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), with an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), or a combination thereof.

EFFECT: combination can be used to resensitize a tumor that may or has already developed resistance to anti-PD-1 and/or PD-L1 antibody by enhancing the tumor response to anti-PD-1 antibody and/or anti-PD-L1 antibody, converting non-responsive tumors in tumors in which there is a response, and/or blocking tumor progression.

9 cl, 1 dwg, 1 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к способу лечения рака с применением комбинированной терапии, включающей двойной модулятор субстрата инсулинового рецептора (IRS) и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3) в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или антителом к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1). Комбинацию можно применять для повторной сенсибилизации опухоли, в которой может развиваться или уже развилась устойчивость к антителу к PD-1 и/или к PD-L1, благодаря усилению ответа опухоли на антитело к PD-1, превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли.The present invention relates to a method of treating cancer using a combination therapy comprising a dual insulin receptor substrate (IRS) modulator and a signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or an antibody to the programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1). The combination can be used to resensitize a tumor that may be developing or has already developed resistance to anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody by enhancing the tumor response to anti-PD-1 antibody, converting non-responsive tumors into tumors in which there is response, and/or blocking tumor progression.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

Тирфостины представляют собой семейство ингибиторов протеинтирозинкиназ, разработанных для имитации субстрата тирозина, АТФ, и могут аллостерически ингибировать фермент (Levitzki et al., Science (1995), 267:1782-88; Levitzki et al., Biochem. Pharm. (1990), 40:913-920; Levitzki et al., FASEB J. (1992), 6:3275-3282; патенты США № 5217999 и 5773476, Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673-683). Фармакофорами в указанных тирфостинах, в частности тирфостинах типа бензилиден-малононитрила, являются гидрофильное катехоловое кольцо и более липофильный замещенный циано-винильный радикал. В исследованиях кинетики было показано, что некоторые тирфостиновые соединения являются эффективными конкурентными ингибиторами субстратов тирозина, при этом они действуют как неконкурентные ингибиторы в отношении участка связывания АТФ (Yaish et al., Science (1988), 242:933-935; Gazit et al., J. Med. Chem. (1989), 32:2344-2352). Тем не менее, для многих тирфостинов показано конкурентное ингибирование в отношении как субстрата, так и участка связывания АТФ, либо смешанное конкурентное ингибирование (Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45:673-683).Tyrphostins are a family of protein tyrosine kinase inhibitors designed to mimic the tyrosine substrate, ATP, and can allosterically inhibit the enzyme (Levitzki et al., Science (1995), 267 :1782-88; Levitzki et al., Biochem. Pharm . (1990), 40 :913-920; Levitzki et al., FASEB J. (1992) , 6 :3275-3282; US Pat. Nos. 5,217,999 and 5,773,476, Posner et al., Mol . . The pharmacophores in said tyrphostins, in particular benzylidene-malononitrile-type tyrphostins, are a hydrophilic catechol ring and a more lipophilic substituted cyano-vinyl radical. Several tyrphostin compounds have been shown in kinetic studies to be effective competitive inhibitors of tyrosine substrates, while acting as non-competitive inhibitors of the ATP binding site (Yaish et al., Science (1988), 242 :933-935; Gazit et al. , J. Med. Chem. (1989), 32 :2344-2352). However, many tyrphostins have been shown to inhibit both the substrate and the ATP binding site, or mixed competitive inhibition (Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994), 45 :673-683).

В группе, родственной тирфостинам, гидрофильное катехоловое кольцо было заменено на липофильные дихлор- или диметокси-фенильные группы, в результате чего были получены ингибиторы EGFR киназы, эффективные в диапазоне низких микромолярных концентраций (Yoneda et al., Cancer Res. (1991), 51: 4430-4435). Указанные тирфостины дополнительно вводили бестимусным мышам, имеющим опухоли, совместно с моноклональными антителами к EGFR в субоптимальной дозе и добивались значительно усиленного подавления роста опухоли.In the tyrphostin related group, the hydrophilic catechol ring was replaced by lipophilic dichloro- or dimethoxy-phenyl groups, resulting in EGFR kinase inhibitors effective in the low micromolar concentration range (Yoneda et al., Cancer Res. (1991), 51 : 4430-4435). These tyrphostins were additionally administered to athymic mice bearing tumors together with anti-EGFR monoclonal antibodies at a suboptimal dose and a significantly enhanced suppression of tumor growth was achieved.

В публикации WO 2008/068751, созданной при участии некоторых авторов настоящего изобретения, описаны соединения, обладающие улучшенными свойствами ингибирования активации и передачи сигнала рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и связанного с IGF1R инсулинового рецептора (IR).In the publication WO 2008/068751, created with the participation of some authors of the present invention, compounds are described that have improved properties for inhibiting the activation and signaling of the insulin-like growth factor receptor 1 (IGF1R), platelet growth factor receptor (PDGFR), epidermal growth factor receptor (EGFR) and IGF1R-associated insulin receptor (IR).

В публикации WO 2009/147682, созданной при участии некоторых авторов настоящего изобретения, описаны соединения, действующие в качестве модуляторов сигнальной системы протеинкиназ (PK) и рецепторных киназ (RK). Кроме того, в WO 2009/147682 описаны способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и способы применения указанных соединений и композиций, в частности, в качестве химиотерапевтических агентов для предупреждения и лечения нарушений, связанных с PK и RK, таких как метаболические, воспалительные, фиброзные и клеточные пролиферативные нарушения, в частности, рак.In the publication WO 2009/147682, created with the participation of some authors of the present invention, compounds are described that act as modulators of the signaling system of protein kinases (PK) and receptor kinases (RK). In addition, WO 2009/147682 describes methods for the preparation of such compounds, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods for using said compounds and compositions, in particular as chemotherapeutic agents for the prevention and treatment of disorders associated with PK and RK, such as metabolic, inflammatory, fibrotic and cell proliferative disorders, in particular cancer.

В публикации WO 2012/117396, созданной при участии некоторых авторов настоящего изобретения, описаны комбинации соединений, описанных в WO 2008/068751 или WO 2009/147682, с противораковыми агентами для лечения рака.In the publication WO 2012/117396, created with the participation of some authors of the present invention, combinations of the compounds described in WO 2008/068751 or WO 2009/147682 with anticancer agents for the treatment of cancer are described.

В публикации WO 2016/125169, созданной при участии некоторых авторов настоящего изобретения, описаны комбинации соединений, описанных в WO 2008/068751 или WO 2009/147682, с (i) ингибитором эпидермального фактора роста (ингибитор EGFR) и антителом к EGFR; (ii) ингибитором мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR); (iii) ингибитором митоген-активируемой протеинкиназы (MEK); (iv) ингибитором мутанта B-Raf; (v) иммунотерапевтическим агентом; и (vi) химиотерапевтическим агентом, для лечения рака.In the publication WO 2016/125169, created with the participation of some authors of the present invention, combinations of the compounds described in WO 2008/068751 or WO 2009/147682, with (i) an inhibitor of epidermal growth factor (EGFR inhibitor) and an antibody to EGFR; (ii) a mammalian target inhibitor of rapamycin (mTOR); (iii) a mitogen-activated protein kinase (MEK) inhibitor; (iv) a B-Raf mutant inhibitor; (v) an immunotherapeutic agent; and (vi) a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer.

В последние несколько десятилетий иммунотерапия стала важной составляющей при лечении некоторых типов рака. Задача иммунотерапии при раке заключается в обеспечении возможности для специфического распознавания и уничтожения раковых клеток иммунной системой пациента. Сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3 (Stat3) часто активируется при раке и непосредственно участвует в формировании и поддержании иммуносупрессивной микросреды при раке, и играет ключевую роль в уклонении опухоли от иммунологического надзора.In the past few decades, immunotherapy has become an important component in the treatment of certain types of cancer. The goal of cancer immunotherapy is to enable the specific recognition and destruction of cancer cells by the patient's immune system. The signal transducer and transcriptional activator 3 (Stat3) is frequently upregulated in cancer and is directly involved in the formation and maintenance of the immunosuppressive microenvironment in cancer and plays a key role in tumor evasion from immunological surveillance.

Существует неудовлетворенная потребность в комбинациях, подходящих для лечения рака, предпочтительно, обеспечивающих по меньшей мере аддитивные терапевтические эффекты. Комбинации лекарственных средств из разных категорий можно применять для предупреждения или устранения появляющихся опухолей с лекарственной устойчивостью.There is an unmet need for combinations suitable for the treatment of cancer, preferably providing at least additive therapeutic effects. Combinations of drugs from different categories can be used to prevent or eliminate emerging drug-resistant tumors.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к лечению рака с применением комбинированной терапии, включающей двойной модулятор субстрата инсулинового рецептора (IRS) и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3) в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Комбинацию можно применять для повторной сенсибилизации опухоли, в которой может развиваться или уже развилась устойчивость к антителу к PD-1 и/или PD-L1, благодаря усилению ответа опухоли на антитело к PD-1 и/или антитело к PD-L1, превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли.The present invention relates to the treatment of cancer using a combination therapy comprising a dual insulin receptor substrate modulator (IRS) and signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1). The combination can be used to resensitize a tumor that may or has already developed resistance to anti-PD-1 and/or PD-L1 antibody by enhancing the tumor response to anti-PD-1 antibody and/or anti-PD-L1 antibody, converting non-responsive tumors in tumors in which there is a response, and/or blocking tumor progression.

Описанные в настоящем документе соединения представляют собой модуляторы сигнальной системы субстрата инсулинового рецептора 1 (IRS1) и/или субстрата инсулинового рецептора 2 (IRS2). Соответственно, указанные соединения называют в настоящем документе «модуляторами IRS». В некоторых вариантах реализации соединения представляют собой ингибиторы IRS1 и/или IRS2. В дополнительных вариантах реализации соединения согласно изобретению представляют собой ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Таким образом, указанные соединения можно применять для подавления, лечения или предупреждения нарушений, связанных с сигнальной системой IGF-1R и/или IRS1 и/или IRS2, например, рака. В некоторых вариантах реализации соединения инициируют любой один или более из следующих процессов в любом порядке: (i) диссоциация IRS1 и/или IRS2 из клеточной мембраны; (ii) фосфорилирование серина в прямых субстратах IGF-1R, IRS1 и/или IRS2; и/или (iii) разрушение IRS1 и/или IRS2, что, таким образом, обеспечивает длительное действие, усиливающее ингибирующую активность указанных соединений. В других вариантах реализации соединения также являются ингибиторами связанного с IGF1R инсулинового рецептора (IR) или белков, для которых указанные PTK являются эффекторами или медиаторами, или белков, которые включены в путь сигнальной трансдукции, опосредованный PTK.The compounds described herein are modulators of the insulin receptor substrate 1 (IRS1) and/or insulin receptor substrate 2 (IRS2) signaling system. Accordingly, these compounds are referred to herein as "IRS modulators". In some embodiments, the compounds are inhibitors of IRS1 and/or IRS2. In additional embodiments, the compounds of the invention are insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) inhibitors. Thus, these compounds can be used to suppress, treat or prevent disorders associated with the IGF-1R and/or IRS1 and/or IRS2 signaling system, such as cancer. In some embodiments, the compounds initiate any one or more of the following processes, in any order: (i) dissociation of IRS1 and/or IRS2 from the cell membrane; (ii) phosphorylation of serine in direct substrates of IGF-1R, IRS1 and/or IRS2; and/or (iii) the destruction of IRS1 and/or IRS2, thus providing a long-term effect, enhancing the inhibitory activity of these compounds. In other embodiments, the compounds are also inhibitors of the IGF1R-associated insulin receptor (IR) or proteins for which said PTKs are effectors or mediators, or proteins that are involved in the PTK-mediated signal transduction pathway.

Соединения, описанные в настоящем документе, также являются модуляторами сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3). Соответственно, указанные соединения также называют в настоящем документе «модуляторами Stat3». В некоторых вариантах реализации соединения обеспечивают ингибирование фосфорилирования Stat3 в раковых клетках. Повышенный уровень фосфорилирования Stat3 обнаруживается при разных формах рака и раковых заболеваниях с лекарственной устойчивостью и приводит к повышенной выживаемости раковых клеток. Кроме того, лечение рака лекарственными средствами-ингибиторами PK неожиданно индуцирует фосфорилирование Stat3, что продемонстрировано в настоящем документе. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что ингибирование активности Stat3 соединениями согласно настоящему изобретению может иметь синергизм с подобными лекарственными средствами-ингибиторами PK, которые в качестве побочного эффекта повышают регуляцию Stat3, может предупреждать приобретение устойчивости к подобным лекарственным средствам и может быть эффективным в отношении раковых заболеваний с лекарственной устойчивостью.The compounds described herein are also signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) modulators. Accordingly, these compounds are also referred to herein as "Stat3 modulators". In some embodiments, the compounds provide inhibition of Stat3 phosphorylation in cancer cells. Increased levels of Stat3 phosphorylation are found in various forms of cancer and drug-resistant cancers and lead to increased survival of cancer cells. In addition, treatment of cancer with PK inhibitor drugs unexpectedly induces Stat3 phosphorylation, as demonstrated herein. Without wishing to be bound by any particular theory or mechanism of action, it is believed that inhibition of Stat3 activity by the compounds of the present invention may have synergy with similar PK inhibitor drugs that upregulate Stat3 as a side effect, may prevent the acquisition of resistance to such drugs. agents and may be effective against drug-resistant cancers.

Благодаря двойному действию в отношении IRS и Stat3, соединения также называют в настоящем документе «двойными модуляторами IRS/Stat3».Because of their dual action on IRS and Stat3, the compounds are also referred to herein as "dual IRS/Stat3 modulators".

Было обнаружено, что двойные модуляторы IRS и Stat3 можно применять для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии, направленной на PD-1. Stat3 часто активируется при раке и непосредственно участвует в формировании и поддержании иммуносупрессивной микросреды при раке, и играет ключевую роль в уклонении опухоли от иммунологического надзора. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что ингибирование фосфорилирования Stat3 соединениями согласно настоящему изобретению демаскирует опухоль для местной иммунной системы и делает ее восприимчивой к иммунотерапии с использованием антител к PD-1.It has been found that dual IRS and Stat3 modulators can be used to sensitize tumors to immunotherapy directed at PD-1. Stat3 is frequently upregulated in cancer and is directly involved in the formation and maintenance of an immunosuppressive microenvironment in cancer, and plays a key role in tumor evasion from immunological surveillance. Without wishing to be bound by any particular theory or mechanism of action, it is believed that inhibition of Stat3 phosphorylation by the compounds of the present invention unmasks the tumor to the local immune system and renders it susceptible to immunotherapy using anti-PD-1 antibodies.

В соответствии с принципами настоящего изобретения было продемонстрировано, что соединение формулы 4, которое является типовым соединением формулы (I), таким как описано в настоящем документе, в комбинации с пембролизумабом (Кейтруда® (англ. Keytruda^®)), моноклональным антителом к PD-1, превращало невосприимчивые опухоли в опухоли, в которых наблюдался ответ, и блокировало прогрессирование опухоли в модели полученного у пациента ксенотрансплантата (PDX) с использованием иммунодефицитных мышей, которым имплантировали опухоль из образца рака пищевода, взятого для биопсии, при этом мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), выделенные из крови этих же пациентов, вводили мышам путем инъекции в первый день лечения. При введении только Кейтруда^® или только соединения 4 ответ не наблюдался, и опухоли агрессивно прогрессировали, но при этом у мышей, которым одновременно вводили комбинацию Кейтруда^® и соединения 4, было продемонстрировано полное блокирование прогрессирования опухоли. Это подтверждает способность соединения преодолевать лекарственную устойчивость рака в отношении терапии антителом к PD-1.In accordance with the principles of the present invention, it has been demonstrated that a compound of formula 4, which is an exemplary compound of formula (I), such as described herein, in combination with pembrolizumab (Keytruda® (English ^Keytruda® )), a monoclonal antibody to PD- 1, converted non-responder tumors into responder tumors and blocked tumor progression in a patient-derived xenograft (PDX) model using immunodeficient mice implanted with a tumor from a biopsy sample of esophageal cancer, with peripheral blood mononuclear cells ( PBMC) isolated from the blood of the same patients were injected into mice on the first day of treatment. When ^Keytruda® or Compound 4 alone was administered, no response was observed and tumors progressed aggressively, but mice treated simultaneously with the combination of ^Keytruda® and Compound 4 demonstrated complete blocking of tumor progression. This confirms the ability of the compound to overcome cancer drug resistance to anti-PD-1 antibody therapy.

Таким образом, в одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение, представленное структурой формулы (I), или его соли или гидраты и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинациюThus, in one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical combination comprising a compound represented by the structure of formula (I), or salts or hydrates thereof, and an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to a programmed death protein ligand cells 1 (PD-L1) or a combination

гдеWhere

каждый R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, галогеналкила и OR¹⁶, причем R¹⁶ представляет собой H или C₁-C₄ алкил;each R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ is independently selected from the group consisting of H, halo, haloalkyl and OR ¹⁶ , R ¹⁶ being H or C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁴ представляет собой H или CN; иR ⁴ is H or CN; And

R⁷ представляет собой H или C₁-C₄ алкил.R ⁷ is H or C ₁ -C ₄ alkyl.

В некоторых вариантах реализации соединение представлено структурой любой из формул 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или 16. Структуры указанных соединений приведены ниже в подробном описании. Предпочтительная комбинация согласно настоящему изобретению содержит соединение формулы 4.In some embodiments, a compound is represented by the structure of any of Formulas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16. The structures of these compounds are set forth in the Detailed Description below. . A preferred combination according to the present invention contains a compound of formula 4.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение, представленное структурой формулы (I), или его соли или гидраты и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинациюIn another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination comprising a compound represented by the structure of formula (I), or salts or hydrates thereof, and an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death protein 1 (PD) ligand -L1) or a combination

(II)(II)

где Where

А представляет собой Н или CN;A is H or CN;

каждый X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбран из H, галогена, C₁-C₄ алкила, галогеналкила и OR¹, причем R¹ представляет собой H или C₁-C₄ алкил; иeach X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is independently selected from H, halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, haloalkyl and OR ¹ , wherein R ¹ is H or C ₁ -C ₄ alkyl; And

X⁵ представляет собой H или C₁-C₄ алкил.X ⁵ is H or C ₁ -C ₄ alkyl.

В некоторых вариантах реализации соединение представлено структурой любой из формул 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25. Структуры указанных соединений приведены ниже в подробном описании. Предпочтительная комбинация согласно настоящему изобретению содержит соединение формулы 20.In some embodiments, the compound is represented by the structure of any of formulas 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25. The structures of these compounds are given below in the detailed description. A preferred combination according to the present invention contains a compound of formula 20.

В другом варианте реализации настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы (I) или (II), или его солями или гидратами в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или антителом к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).In another embodiment, the present invention further relates to a method of sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor in contact with a compound represented by a structure of formula (I) or (II), or salts or hydrates thereof, in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or an antibody to a programmed cell death protein 1 (PD-) ligand. L1).

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) или (II) и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of formula (I) or (II) and an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death protein 1 (PD-L1) ligand antibody, or a combination for use in sensitizing a tumor to anti-PD-1 antibody immunotherapy.

Согласно настоящему изобретению предпочтительным соединением для применения в комбинациях согласно настоящему изобретению является соединение формулы 4. Таким образом, в другом варианте реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей соединение, представленное структурой формулы 4, или его соли или гидраты с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).According to the present invention, the preferred compound for use in combinations according to the present invention is a compound of formula 4. Thus, in another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical combination containing a compound represented by the structure of formula 4, or its salts or hydrates with an antibody to programmed death protein cells 1 (PD-1) and/or programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1).

В другом варианте реализации настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы 4, или его солями или гидратами в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).In another embodiment, the present invention further relates to a method of sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor in contact with a compound represented by the structure of formula 4, or salts or hydrates thereof, in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or to a programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1).

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы 4 и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of formula 4 and an anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death 1 (PD-L1) ligand antibody, or a combination thereof, for use in sensitization. tumors to immunotherapy using antibodies to PD-1 and/or to PD-L1.

Структура соединения формулы 4 описана ниже:The structure of the compound of formula 4 is described below:

.

.

44

В некоторых вариантах реализации антитело к PD-1, применяемое в комбинации с соединением, описанным выше, выбрано из группы, состоящей из пембролизумаба (Кейтруда^®), ниволумаба (Опдиво® (англ. Opdivo^®)), пидилизумаба (CT-011, MDV9300, Medivation), AGEN-2034, AMP-224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, цемиплимаба, GLS-010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR-042, LZM-009 и ABBV-181. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.In some embodiments, the anti-PD-1 antibody used in combination with the compound described above is selected from the group consisting of pembrolizumab ( ^Keytruda® ), nivolumab (Opdivo® ( ^Opdivo® )), pidilizumab (CT-011, MDV9300 , Medivation), AGEN-2034, AMP-224, BCD-100, BGBA-317, BI-754091, CBT-501, CC-90006, cemiplimab, GLS-010, IBI-308, JNJ-3283, JS-001, MEDI-0680, MGA-012, MGD-013, PDR-001, PF-06801591, REGN-2810, SHR-1210, TSR-042, LZM-009 and ABBV-181. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Кейтруда^®). Таким образом, предпочтительная комбинация согласно настоящему изобретению содержит соединение формулы 4 и пембролизумаб.In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab ( ^Keytruda® ). Thus, a preferred combination according to the present invention contains a compound of formula 4 and pembrolizumab.

В некоторых вариантах реализации антитело к PD-L1, применяемое в комбинации с соединением, описанным выше, выбрано из группы, состоящей из дурвалумаба (Имфинзи™ (англ. Imfinzi™)), атезолизумаба (Тецентрик® (англ. Tecentriq^®), MPDL3280A), авелумаба (Бавенсио® (англ. Bavencio^®)), CX-072, BMS-936559, SHR-1316, M-7824, LY-3300054, FAZ-053, KN-035, CA-170, CK-301, CS-1001, HLX-10, MCLA-145, MSB-2311 и MEDI-4736. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.In some embodiments, the anti-PD-L1 antibody used in combination with the compound described above is selected from the group consisting of durvalumab (Imfinzi™), atezolizumab (Tecentriq®).^®), MPDL3280A), avelumab (Bavencio® (English Bavencio^®)), CX-072, BMS-936559, SHR-1316, M-7824, LY-3300054, FAZ-053, KN-035, CA-170, CK-301, CS-1001, HLX-10, MCLA-145 , MSB-2311 and MEDI-4736. Each possible option is a separate implementation of the present invention.

В некоторых вариантах реализации опухоль присутствует у пациента с раком, которому проводят иммунотерапию антителом к PD-1 и/или к PD-L1, или который является кандидатом для проведения такой иммунотерапии. В некоторых вариантах реализации опухоли у пациентов с раком устойчивы к лечению только антителом к PD-1 и/или к PD-L1. В настоящем документе предполагается, что соединение формулы (I) или (II), в частности, соединение 4, повторно сенсибилизирует опухоль к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1, благодаря усилению ответа опухоли на антитело к PD-1 и/или к PD-L1, превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли.In some embodiments, the tumor is present in a cancer patient who is undergoing anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 immunotherapy or is a candidate for such immunotherapy. In some embodiments, tumors in cancer patients are resistant to treatment with anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody alone. It is contemplated herein that a compound of formula (I) or (II), in particular compound 4, resensitizes a tumor to anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody immunotherapy by enhancing tumor response to anti-PD antibody. -1 and/or to PD-L1, converting non-responsive tumors to responding tumors, and/or blocking tumor progression.

Комбинации согласно настоящему изобретению подходят для лечения разных типов рака. В частности, комбинации согласно настоящему изобретению обладают активностью в отношении рака головы и шеи (ГиШ), саркомы, множественной миеломы, рака яичника, рака молочной железы, рака почки, рака желудка, гемопоэтических раковых заболеваний, лимфомы, лейкоза, включая лимфобластный лейкоз, карциномы легкого, меланомы, глиобластомы, гепатокарциномы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Combinations according to the present invention are suitable for the treatment of various types of cancer. In particular, the combinations of the present invention have activity against head and neck cancer (H&N), sarcoma, multiple myeloma, ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, gastric cancer, hematopoietic cancers, lymphoma, leukemia, including lymphoblastic leukemia, carcinomas lung, melanoma, glioblastoma, hepatocarcinoma, prostate cancer, pancreatic cancer and colon cancer. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Термин «комбинация» или «комбинированное лечение» в настоящем документе обозначает любую форму одновременного или параллельного лечения с использованием по меньшей мере двух разных терапевтических агентов. Предполагается, что указанный термин включает как одновременное проведение двух способов лечения, т.е. с использованием по существу одинаковых схем лечения, а также перекрывающееся введение в случае последовательных или чередующихся схем проведения способа лечения. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.The term "combination" or "combination treatment" as used herein refers to any form of simultaneous or concurrent treatment using at least two different therapeutic agents. This term is intended to include both simultaneous administration of two treatments, i.e. using essentially the same treatment regimens, as well as overlapping administration in the case of sequential or alternating treatment regimens. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Комбинированная терапия является особенно предпочтительной, так как дозировка каждого агента, используемого при комбинированной терапии, может быть снижена по сравнению с монотерапией с использованием каждого из агентов, но при этом будет обеспечивать общий противораковый эффект. Соответственно, снижение дозировки каждого агента может приводить к уменьшению побочных эффектов. Комбинированная терапия может снижать развитие устойчивости к специфическому способу лечения рака и/или приводить к регрессии опухоли после приобретения ею устойчивости, что продемонстрировано в настоящем документе.Combination therapy is particularly preferred because the dosage of each agent used in combination therapy can be reduced compared to monotherapy using each of the agents, while still providing an overall anticancer effect. Accordingly, lowering the dosage of each agent may lead to a reduction in side effects. Combination therapy can reduce the development of resistance to a specific cancer treatment and/or lead to tumor regression after the acquisition of resistance, as demonstrated herein.

Соединение формулы (I) или (II) (например, соединение 4) и антитело к PD-1 и/или к PD-L1 можно вводить одновременно (в составе одной или раздельных лекарственных форм), или же их можно вводить последовательно в любом порядке. Введение также можно проводить согласно схемам чередующегося введения, например, сначала соединение формулы (I) или (II), затем антитело к PD-1 и/или к PD-L1, после чего дополнительную дозу соединения формулы (I) или (II), затем такое же или другое антитело к PD-1 и/или к PD-L1, и т.д. Все схемы введения, включая одновременное, последовательное и чередующееся введение, включены в настоящее изобретение, причем каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.The compound of formula (I) or (II) (for example, compound 4) and the anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody can be administered simultaneously (in the same or separate dosage forms) or they can be administered sequentially in any order . The administration can also be carried out according to alternating administration schemes, for example, first a compound of formula (I) or (II), then an antibody to PD-1 and/or to PD-L1, followed by an additional dose of a compound of formula (I) or (II), then the same or a different anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody, and so on. All administration regimens, including simultaneous, sequential and alternating administration, are included in the present invention, with each possible variant representing a separate embodiment of the present invention.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть обеспечены в любой форме, известной в данной области техники, например, в форме, подходящей для перорального введения (например, в форме раствора, суспензии, сиропа, эмульсии, дисперсии, таблетки, пилюли, капсулы, драже, гранул и порошка), для парентерального введения (например, внутривенного, внутримышечного, внутриартериального, чрескожного, подкожного или интраперитонеального), местного введения (например, в форме мази, геля, крема), для введения путем ингаляции или введения в виде суппозитория. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения. Pharmaceutical compositions according to the present invention may be provided in any form known in the art, for example, in a form suitable for oral administration (for example, in the form of a solution, suspension, syrup, emulsion, dispersion, tablet, pill, capsule, dragee, granules and powder), for parenteral administration (for example, intravenous, intramuscular, intraarterial, transdermal, subcutaneous or intraperitoneal), topical administration (for example, in the form of an ointment, gel, cream), for administration by inhalation or administration as a suppository. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Дополнительные варианты реализации и полный объем применимости настоящего изобретения станут понятны из подробного описания, приведенного далее в настоящем документе. Тем не менее, следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя в них и указаны предпочтительные варианты реализации изобретения, приведены исключительно в качестве иллюстрации, так как разные изменения и модификации, не выходящие за рамки сущности и объема изобретения, будут понятны специалистам в данной области техники после изучения указанного подробного описания.Additional implementation options and the full scope of applicability of the present invention will become clear from the detailed description given later in this document. However, it should be understood that the detailed description and specific examples, although they indicate preferred embodiments of the invention, are provided solely by way of illustration, since various changes and modifications that do not go beyond the essence and scope of the invention will be understood by specialists in art after studying the specified detailed description.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Фигура 1. Соединение 4 в комбинации с пембролизумабом (Кейтруда^®) превращало невосприимчивые опухоли в опухоли, в которых наблюдался ответ, и блокировало прогрессирование опухоли в модели полученного у пациента ксенотрансплантата (PDX) с использованием иммунодефицитных мышей, которым имплантировали опухоль из образца рака пищевода, взятого для биопсии. Мышам дополнительно вводили иммунные клетки того же пациента (двойная аутологичная трансплантация) в первый день лечения. Мышам вводили (a) контроль (носитель) (◊); (b) Кейтруда^® (□); (c) соединение 4 (Δ); или (d) Кейтруда^® + соединение 4 (○). Лечение начинали, когда средний размер опухоли составлял ~160 мм³. При введении только Кейтруда^® или только соединения 4 ответ не наблюдался, и опухоли агрессивно прогрессировали, но при этом у мышей, которым одновременно вводили комбинацию Кейтруд^® и соединения 4, было продемонстрировано полное блокирование прогрессирования опухоли. Figure 1. Compound 4 in combination with pembrolizumab (Keytruda ^® ) converted non-responsive tumors into responsive tumors and blocked tumor progression in a patient-derived xenograft (PDX) model using immunodeficient mice implanted with a tumor from a sample of esophageal cancer, taken for biopsy. Mice were additionally injected with immune cells from the same patient (double autologous transplantation) on the first day of treatment. Mice were administered (a) control (vehicle) (◊); (b) Keytruda ^® (□); (c) compound 4 (Δ); or (d) Keytruda ^® + Compound 4 ( ○ ) . Treatment was started when the average tumor size was ~160 mm ³ . When administered with ^Keytrud® alone or Compound 4 alone, no response was observed and tumors progressed aggressively, but mice treated simultaneously with the combination of ^Keytrud® and Compound 4 demonstrated complete blocking of tumor progression.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE PRESENT INVENTION

Настоящее изобретение относится к лечению рака с применением комбинированной терапии, включающей двойной модулятор субстрата инсулинового рецептора (IRS) и сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3) в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или с антителом к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1). Комбинацию можно применять для повторной сенсибилизации опухоли, в которой развилась устойчивость к антителу к PD-1 и/или PD-L1, благодаря усилению ответа опухоли на антитело к PD-1 и/или антитело к PD-L1, превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли.The present invention relates to the treatment of cancer using a combination therapy comprising a dual insulin receptor substrate (IRS) modulator and a signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or with an antibody to the programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1). The combination can be used to resensitize a tumor that has developed anti-PD-1 and/or PD-L1 antibody resistance by enhancing the tumor response to anti-PD-1 antibody and/or anti-PD-L1 antibody, converting non-responsive tumors into tumors, in which there is a response, and/or blocking tumor progression.

PD-1, PD-L1 и антитела к PD-1 и PD-L1PD-1, PD-L1 and anti-PD-1 and PD-L1 antibodies

Белок запрограммированной гибели клеток 1, также называемый PD-1, представляет собой рецептор клеточной поверхности, который играет важную роль для понижающей регуляции иммунной системы и усиления аутотолерантности, благодаря подавлению воспалительной активности T-клеток. Связывание лигандов PD-1, PD-L1 и PD-L2, с рецептором PD-1, присутствующим в T-клетках, подавляет пролиферацию T-клеток и выработку цитокинов. Повышающая регуляция лигандов PD-1 происходит в некоторых опухолях, а передача сигнала по этому пути может быть связана с подавлением иммунологического надзора активными T-клетками в отношении опухолей. Антитела к PD-1 связывают рецептор PD-1 и блокируют его взаимодействие с PD-L1 и PD-L3, что приводит к опосредованному по пути PD-1 подавлению иммунного ответа, включая противоопухолевый иммунный ответ.Programmed cell death protein 1, also referred to as PD-1, is a cell surface receptor that plays an important role in downregulating the immune system and enhancing self-tolerance by suppressing the inflammatory activity of T cells. Binding of PD-1 ligands, PD-L1 and PD-L2, to the PD-1 receptor present on T cells inhibits T cell proliferation and cytokine production. Upregulation of PD-1 ligands occurs in some tumors, and signaling along this pathway may be associated with suppression of immune surveillance by active T cells against tumors. Anti-PD-1 antibodies bind the PD-1 receptor and block its interaction with PD-L1 and PD-L3, resulting in a PD-1 pathway mediated suppression of the immune response, including the antitumor immune response.

В некоторых вариантах реализации антитело к PD-1, применяемое в комбинации с соединением, описанным выше, представляет собой пембролизумаб (Кейтруда^®). В других вариантах реализации антитело к PD-1, применяемое в комбинации с соединением, описанным выше, представляет собой ниволумаб (Опдиво^®). В других вариантах реализации антитело к PD-1, применяемое в комбинации с соединением, описанным выше, представляет собой пидилизумаб (Medivation). In some embodiments, the anti-PD-1 antibody used in combination with the compound described above is pembrolizumab ( ^Keytruda® ). In other embodiments, the anti-PD-1 antibody used in combination with the compound described above is nivolumab ( ^Opdivo® ). In other embodiments, the anti-PD-1 antibody used in combination with the compound described above is pidilizumab (Medivation).

Дополнительные антитела к PD-1 выбраны из группы, состоящей из AGEN-2034 (Agenus), AMP-224 (Medimmune), BCD-100 (Biocad), BGBA-317 (Beigene), BI-754091 (Boehringer Ingelheim), CBT-501 (Genor Biopharma), CC-90006 (Celgene), цемиплимаба (Regeneron Pharmaceuticals), дурвалумаб + MEDI-0680 (Medimmune), GLS-010 (Harbin Gloria Pharmaceuticals), IBI-308 (Eli Lilly), JNJ-3283 (Johnson & Johnson), JS-001 (Shanghai Junshi Bioscience Co.), MEDI-0680 (Medimmune), MGA-012 (MacroGenics), MGD-013 (Marcogenics), пазопаниба гидрохлорида + пембролизумаба (Novartis), PDR-001 (Novartis), PF-06801591 (Pfizer), REGN-2810 (Regeneron), SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine Co.), TSR-042 (Tesaro Inc.), LZM-009 (Livzon Pharmaceutical Group Inc) и ABBV-181 (AbbVie Inc). Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Additional anti-PD-1 antibodies are selected from the group consisting of AGEN-2034 (Agenus), AMP-224 (Medimmune), BCD-100 (Biocad), BGBA-317 (Beigene), BI-754091 (Boehringer Ingelheim), CBT- 501 (Genor Biopharma), CC-90006 (Celgene), cemiplimab (Regeneron Pharmaceuticals), durvalumab + MEDI-0680 (Medimmune), GLS-010 (Harbin Gloria Pharmaceuticals), IBI-308 (Eli Lilly), JNJ-3283 (Johnson & Johnson), JS-001 (Shanghai Junshi Bioscience Co.), MEDI-0680 (Medimmune), MGA-012 (MacroGenics), MGD-013 (Marcogenics), pazopanib hydrochloride + pembrolizumab (Novartis), PDR-001 (Novartis) , PF-06801591 (Pfizer), REGN-2810 (Regeneron), SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine Co.), TSR-042 (Tesaro Inc.), LZM-009 (Livzon Pharmaceutical Group Inc) and ABBV-181 (AbbVie Inc.). Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Кейтруда^®).In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-1 antibody is pembrolizumab ( ^Keytruda® ).

В других вариантах реализации антитело к PD-L1, применяемое в комбинациях согласно настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из дурвалумаба (MedImmune LLC), атезолизумаба (Hoffmann-La Roche Ltd, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), авелумаба (Merck KGaA), CX-072 (CytomX Therapeutics Inc), BMS-936559 (ViiV Healthcare Ltd), SHR-1316 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), M-7824 (Merck KGaA), LY-3300054 (Eli Lilly and Co), FAZ-053 (Novartis AG), KN-035 (AlphaMab Co Ltd), CA-170 (Curis Inc), CK-301 (TG Therapeutics Inc), CS-1001 (CStone Pharmaceuticals Co Ltd), HLX-10 (Shanghai Henlius Biotech Co Ltd), MCLA-145 (Merus NV), MSB-2311 (MabSpace Biosciences (Suzhou) Co Ltd) и MEDI-4736 (Medimmune).In other embodiments, the anti-PD-L1 antibody used in the combinations of the present invention is selected from the group consisting of durvalumab (MedImmune LLC), atezolizumab (Hoffmann-La Roche Ltd, Chugai Pharmaceutical Co Ltd), avelumab (Merck KGaA), CX -072 (CytomX Therapeutics Inc), BMS-936559 (ViiV Healthcare Ltd), SHR-1316 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), M-7824 (Merck KGaA), LY-3300054 (Eli Lilly and Co), FAZ-053 ( Novartis AG), KN-035 (AlphaMab Co Ltd), CA-170 (Curis Inc), CK-301 (TG Therapeutics Inc), CS-1001 (CStone Pharmaceuticals Co Ltd), HLX-10 (Shanghai Henlius Biotech Co Ltd) , MCLA-145 (Merus NV), MSB-2311 (MabSpace Biosciences (Suzhou) Co Ltd) and MEDI-4736 (Medimmune).

В настоящем документе предполагается, что опухоль, которую лечат комбинацией согласно изобретению, присутствует у пациента с раком, которому проводят иммунотерапию антителом к PD-1 и/или к PD-L1, или который является кандидатом для проведения такой иммунотерапии. В некоторых вариантах реализации опухоли у пациентов с раком устойчивы к лечению только антителом к PD-1 и/или к PD-L1. Как продемонстрировано в настоящем документе, соединение формулы (I) или (II), например, соединение 4, повторно сенсибилизирует опухоль к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1, благодаря усилению ответа опухоли на антитело к PD-1 и/или к PD-L1, превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.It is assumed herein that the tumor being treated with the combination of the invention is present in a cancer patient who is undergoing immunotherapy with an anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody, or who is a candidate for such immunotherapy. In some embodiments, tumors in cancer patients are resistant to treatment with anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody alone. As demonstrated herein, a compound of formula (I) or (II), for example Compound 4, resensitizes a tumor to anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody immunotherapy by enhancing the tumor response to anti-PD- 1 and/or to PD-L1, converting non-responsive tumors to responding tumors, and/or blocking tumor progression. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Двойные модуляторы субстрата инсулинового рецептора (IRS)/сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3)Dual Insulin Receptor Substrate (IRS)/Signal Transducer and Transcription Activator 3 (Stat3) Modulators

Любое соединение общей структуры формулы (I) или (II) или любое отдельное соединение, включенное в указанную формулу, можно применять в композициях и способах согласно настоящему изобретению:Any compound of the general structure of formula (I) or (II), or any single compound included in said formula, may be used in the compositions and methods of the present invention:

Структура формулы (I) представлена ниже:The structure of formula (I) is shown below:

гдеWhere

каждый R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, галогеналкила и OR¹⁶, причем R¹⁶ представляет собой H или C₁-C₄ алкил;each R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ is independently selected from the group consisting of H, halo, haloalkyl and OR ¹⁶ , R ¹⁶ being H or C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁴ представляет собой H или CN; иR ⁴ is H or CN; And

R⁷ представляет собой H или C₁-C₄ алкил;R ⁷ is H or C ₁ -C ₄ alkyl;

и соли, гидраты и сольваты указанного соединения.and salts, hydrates and solvates of said compound.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ представляет собой галоген. Галоген может представлять собой F, Cl, Br или I, причем каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.In other embodiments, the compound is a compound of formula (I) wherein at least one of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ is halogen. The halogen may be F, Cl, Br, or I, with each option being a separate embodiment of the present invention.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ представляет собой галогеналкил.In other embodiments, the compound is a compound of formula (I) wherein at least one of R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ and R ⁶ is haloalkyl.

В одном из вариантов реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R¹ представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R¹ представляет собой галоген. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R¹ представляет собой галогеналкил. В одном конкретном варианте реализации R¹ представляет собой F. В другом конкретном варианте реализации R¹ представляет собой Cl. В другом конкретном варианте реализации R¹ представляет собой Br. В другом конкретном варианте реализации R¹ представляет собой I. В другом конкретном варианте реализации R¹ представляет собой CF₃.In one embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ¹ is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ¹ is halogen. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ¹ is haloalkyl. In one particular embodiment, R ¹ is F. In another particular embodiment, R ¹ is Cl. In another specific embodiment, R ¹ is Br. In another specific embodiment, R ¹ is I. In another specific embodiment, R ¹ is CF ₃ .

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R² представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R² представляет собой галоген. В одном конкретном варианте реализации R² представляет собой Br.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ² is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ² is halogen. In one particular embodiment, R ² is Br.

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R³ представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R³ представляет собой галоген. В одном конкретном варианте реализации R³ представляет собой Cl. В другом конкретном варианте реализации R³ представляет собой Br. В другом конкретном варианте реализации R³ представляет собой I.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ³ is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ³ is halogen. In one particular embodiment, R ³ is Cl. In another specific embodiment, R ³ is Br. In another specific embodiment, R ³ is I.

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁴ представляет собой CN.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ⁴ is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ⁴ is CN.

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой H.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ⁵ is H.

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой галоген. В одном конкретном варианте реализации R⁶ представляет собой Br.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ⁶ is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I) wherein R ⁶ is halogen. In one particular embodiment, R ⁶ is Br.

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой H. В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение формулы (I), где R⁷ представляет собой C₁-C₄ алкил. В одном конкретном варианте реализации R⁷ представляет собой CH₃. В другом конкретном варианте реализации R⁷ представляет собой CH₂CH₃.In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ⁷ is H. In another embodiment, the compound is a compound of formula (I), where R ⁷ is C ₁ -C ₄ alkyl. In one particular embodiment, R ⁷ is CH ₃ . In another specific embodiment, R ⁷ is CH ₂ CH ₃ .

В одном из вариантов реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 1:In one embodiment, the compound is a compound represented by formula 1 :

.

.

11

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 2:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 2 :

.

.

22

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 3:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 3 :

.

.

33

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 4:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 4 :

.

.

44

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 5:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 5 :

.

.

55

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 6:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 6 :

.

.

66

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 7:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 7 :

.

.

77

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 8:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 8 :

.

.

88

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 9:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 9 :

.

.

99

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 10:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 10 :

.

.

1010

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 11:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 11 :

11eleven

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 12:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 12 :

1212

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 13:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 13 :

1313

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 14:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 14 :

1414

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 15:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 15 :

1515

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 16:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 16 :

1616

Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

В другом варианте реализации соединение представлено структурой формулы (II):In another embodiment, the compound is represented by the structure of formula (II):

(II)(II)

где Where

А представляет собой Н или CN;A is H or CN;

каждый X¹, X², X³ и X⁴ независимо выбран из H, галогена, C₁-C₄ алкила, галогеналкила и OR¹, причем R¹ представляет собой H или C₁-C₄ алкил; иeach X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is independently selected from H, halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, haloalkyl and OR ¹ , wherein R ¹ is H or C ₁ -C ₄ alkyl; And

X⁵ представляет собой H или C₁-C₄ алкил;X ⁵ represents H or C ₁ -C ₄ alkyl;

включая соли, гидраты, сольваты, полиморфы, оптические изомеры, геометрические изомеры, энантиомеры, диастереомеры и смеси указанных соединений.including salts, hydrates, solvates, polymorphs, optical isomers, geometric isomers, enantiomers, diastereomers and mixtures of these compounds.

В некоторых вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где A представляет собой H. In some embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein A is H.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где A представляет собой CN.In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein A is CN.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где по меньшей мере один из X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой галоген. Галоген может представлять собой F, Cl, Br или I, причем каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein at least one of X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is halogen. The halogen may be F, Cl, Br, or I, with each option being a separate embodiment of the present invention.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где каждый X¹, X², X³ и X⁴ представляет собой H или галоген, причем галоген предпочтительно представляет собой Cl, Br или I.In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein each X ¹ , X ² , X ³ and X ⁴ is H or halogen, with halogen preferably being Cl, Br or I.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где X² представляет собой H.In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein X ² is H.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где X⁵ представляет собой H.In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein X ⁵ is H.

В других вариантах реализации соединение представляет собой соединение формулы (II), где X⁵ представляет собой C₁-C₄ алкил_. In other embodiments, the compound is a compound of formula (II) wherein X ⁵ is C ₁ -C ₄ alkyl _.

Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

В одном из вариантов реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 17:In one embodiment, the compound is a compound represented by formula 17 :

1717

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 18:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 18 :

1818

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 19:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 19 :

1919

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 20:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 20 :

2020

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 21:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 21 :

2121

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 22:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 22 :

2222

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 23:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 23 :

2323

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 24:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 24 :

.

.

2424

В другом варианте реализации соединение представляет собой соединение, представленное формулой 25:In another embodiment, the compound is a compound represented by formula 25 :

.

.

2525

Согласно настоящему изобретению предпочтительным соединением формулы (II) является соединение формулы 20.According to the present invention, the preferred compound of formula (II) is the compound of formula 20' .

В других вариантах реализации соединение представляет собой любое из производных, описанных в A) публикации международной патентной заявке PCT WO 2008/068751; B) публикации международной патентной заявке PCT WO 2009/147682; или C) международной патентной заявке PCT WO 2012/090204. Содержание каждого из приведенных выше документов включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки так же, как и в случае, если бы они были полностью включены в настоящий документ.In other embodiments, the compound is any of the derivatives described in A) PCT International Patent Application Publication WO 2008/068751; B) publication of international patent application PCT WO 2009/147682; or C) PCT International Patent Application WO 2012/090204. The contents of each of the above documents are incorporated herein in their entirety by reference in the same way as if they were incorporated herein in their entirety.

Следует понимать, что включены все конформеры, геометрические изомеры, стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры любого соединения, описанного в настоящем документе, и их можно применять в комбинациях и способах, описанных в настоящей заявке.It is to be understood that all conformers, geometric isomers, stereoisomers, enantiomers and diastereomers of any compound described herein are included and can be used in the combinations and methods described herein.

Включены все стереоизомеры приведенных выше соединений как в виде смеси, так и в чистой или по существу чистой форме. Соединения могут содержать асимметричные центры при любом из атомов. Следовательно, соединения могут существовать в энантиомерной или диастереомерной форме или в виде их смесей. В настоящем изобретении предполагается применение любых рацематов (т.е. смесей, содержащих равные количества каждого из энантиомеров), энантиомерно обогащенных смесей (т.е. смесей, обогащенных одним из энантиомеров), чистых энантиомеров или диастереомеров или любых их смесей. Хиральные центры могут быть обозначены как R или S или R,S или d,D, l,L или d,l, D,L. Соединения, содержащие аминокислотные остатки, включают остатки D-аминокислот, L-аминокислот или рацемические производные аминокислот. Соединения, содержащие остатки сахаров, включают остатки D-сахаров, L-сахаров или рацемические производные сахаров. Остатки D-сахаров, которые встречаются в природе, являются предпочтительными. Кроме того, некоторые из соединений согласно изобретению содержат одну или более двойных связей. Предполагается, что в настоящее изобретение независимо в каждом случае включены все структурные и геометрические изомеры, включая цис-, транс-, E- и Z-изомеры.All stereoisomers of the above compounds are included, either as a mixture or in pure or substantially pure form. Compounds may contain asymmetric centers at any of the atoms. Therefore, the compounds may exist in enantiomeric or diastereomeric form, or as mixtures thereof. The present invention contemplates the use of any racemates (ie, mixtures containing equal amounts of each of the enantiomers), enantiomerically enriched mixtures (ie, mixtures enriched in one of the enantiomers), pure enantiomers or diastereomers, or any mixtures thereof. Chiral centers may be designated as R or S or R,S or d,D, l,L or d,l, D,L. Compounds containing amino acid residues include D-amino acid, L-amino acid or racemic derivatives of amino acids. Compounds containing sugar moieties include D-sugar moieties, L-sugar moieties, or racemic sugar derivatives. D-sugar residues that occur naturally are preferred. In addition, some of the compounds according to the invention contain one or more double bonds. It is intended that the present invention independently in each instance include all structural and geometric isomers, including cis, trans, E and Z isomers.

Одно или более соединений согласно изобретению могут присутствовать в виде соли. Термин «соль» включает соли присоединения как основания, так и кислоты, включая, но не ограничиваясь ими, карбоксилатные соли или соли, образованные с атомами азота в аминах, и включают соли, полученные с использованием органических и неорганических анионов и катионов, обсуждаемых ниже. Кроме того, термин включает соли, образованные в результате стандартных кислотно-основных реакций основных групп (таких как аминогруппы) с органическими или неорганическими кислотами. Указанные кислоты включают хлороводородную, фтороводородную, трифторуксусную, серную, фосфорную, уксусную, янтарную, лимонную, молочную, малеиновую, фумаровую, пальмитиновую, холевую, памовую, слизевую, D-глутаминовую, D-камфорную, глутаровую, фталевую, винную, лауриновую, стеариновую, салициловую, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, сорбиновую, пикриновую, бензойную, коричную и подобные кислоты. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.One or more compounds of the invention may be present as a salt. The term "salt" includes both base and acid addition salts, including, but not limited to, carboxylate salts or salts formed with nitrogen atoms in amines, and includes salts prepared using organic and inorganic anions and cations, discussed below. In addition, the term includes salts formed from standard acid-base reactions of basic groups (such as amino groups) with organic or inorganic acids. Said acids include hydrochloric, hydrofluoric, trifluoroacetic, sulfuric, phosphoric, acetic, succinic, citric, lactic, maleic, fumaric, palmitic, cholic, pamic, mucus, D-glutamic, D-camphoric, glutaric, phthalic, tartaric, lauric, stearic , salicylic, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sorbic, picric, benzoic, cinnamic and the like acids. Each possible variant is a separate embodiment of the invention.

Термин «органический или неорганический катион» относится к противоионам для аниона в соли. Противоионы включают, но не ограничиваются ими, щелочные и щелочноземельные металлы (такие как литий, натрий, калий, барий, алюминий и кальций); аммоний и моно-, ди- и триалкиламины, такие как триметиламин, циклогексиламин; и органические катионы, такие как дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний, бис(2-гидроксиэтил)аммоний, фенилэтилбензиламмоний, дибензилэтилендиаммоний и подобные катионы. См., например, Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66:1-19, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.The term "organic or inorganic cation" refers to counterions for an anion in a salt. Counterions include, but are not limited to, alkali and alkaline earth metals (such as lithium, sodium, potassium, barium, aluminum, and calcium); ammonium and mono-, di- and trialkylamines such as trimethylamine, cyclohexylamine; and organic cations such as dibenzylammonium, benzyl ammonium, 2-hydroxyethylammonium, bis(2-hydroxyethyl)ammonium, phenylethylbenzylammonium, dibenzylethylenediammonium and the like cations. See, for example, Berge et al., J. Pharm. sci. (1977), 66 :1-19, the contents of which are incorporated herein by reference.

В настоящее изобретение также включены сольваты соединений согласно настоящему изобретению и их солей. «Сольват» обозначает физический ассоциат соединения согласно изобретению с одной или более молекулами растворителя. Такой физический ассоциат образуется посредством выраженных в разной степени ионных и ковалентных связей, включая водородные связи. В определенных случаях возможно выделение сольвата. «Сольват» включает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолаты, метанолаты и т.д. «Гидрат» представляет собой сольват, в котором молекула растворителя представляет собой воду.The present invention also includes solvates of the compounds of the present invention and their salts. "Solvate" means the physical associate of a compound of the invention with one or more solvent molecules. Such a physical associate is formed through ionic and covalent bonds expressed to varying degrees, including hydrogen bonds. In certain cases, it is possible to isolate the solvate. "Solvate" includes both solution phase solvates and recoverable solvates. Non-limiting examples of suitable solvates include ethanolates, methanolates, etc. A "hydrate" is a solvate in which the solvent molecule is water.

В настоящее изобретение также включены полиморфы соединений согласно настоящему изобретению и их солей. Термин «полиморф» относится к конкретному кристаллическому или аморфному состоянию вещества, которое может быть охарактеризовано конкретными физическими свойствами, такими как рентгеновская дифракция, ИК или рамановский спектры, температура плавления и т.д.The present invention also includes polymorphs of the compounds of the present invention and their salts. The term "polymorph" refers to a specific crystalline or amorphous state of matter, which can be characterized by specific physical properties such as X-ray diffraction, IR or Raman spectra, melting point, etc.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами сигнальной системы PK, например, IGF-1R. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что указанные соединения, помимо ингибирования IGF-1R, также обеспечивают диссоциацию субстратов IGF-1R, IRS1/2, из клеточной мембраны, ингибируют фосфорилирование серина и/или разрушают белки IRS1/2. Эта активность приводит к продолжительному ингибированию путей IGF-1R и IR, подавлению роста разнообразных типов раковых клеток и высокоактивным противоопухолевым эффектам. По этой причине указанные соединения называют «модуляторами IRS». В некоторых вариантах реализации соединение формулы I представляет собой ингибитор сигнального пути инсулинового рецептора или рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), и/или соединение формулы I взаимодействует с, воздействует на или ингибирует субстратный белок в пути, опосредованном IGF-1R. В некоторых вариантах реализации субстратный белок представляет собой субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS1), субстрат инсулинового рецептора 2 (IRS2) или их комбинацию. В одном конкретном варианте реализации соединение формулы I представляет собой ингибитор киназы IGF-1R, который обеспечивает по меньшей мере одно из следующего: диссоциация IRS1 или IRS2 из клеточной мембраны, фосфорилирование IRS1 или IRS2 и/или разрушение IRS1 или IRS2, в любом порядке.Without being limited by any particular theory or mechanism of action, the compounds of the present invention are believed to be inhibitors of the PK signaling system, eg, IGF-1R. The present inventors have surprisingly found that these compounds, in addition to inhibiting IGF-1R, also promote dissociation of IGF-1R substrates, IRS1/2, from the cell membrane, inhibit serine phosphorylation, and/or degrade IRS1/2 proteins. This activity results in long-term inhibition of the IGF-1R and IR pathways, suppression of the growth of various types of cancer cells, and highly potent antitumor effects. For this reason, these compounds are referred to as "IRS modulators". In some embodiments, the compound of formula I is an inhibitor of the insulin receptor or insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) signaling pathway, and/or the compound of formula I interacts with, acts on, or inhibits a substrate protein in an IGF-1R mediated pathway. In some embodiments, the substrate protein is an insulin receptor substrate 1 (IRS1), an insulin receptor substrate 2 (IRS2), or a combination thereof. In one specific embodiment, the compound of Formula I is an IGF-1R kinase inhibitor that provides at least one of the following: dissociation of IRS1 or IRS2 from the cell membrane, phosphorylation of IRS1 or IRS2, and/or disruption of IRS1 or IRS2, in any order.

Соединения, описанные в настоящем документе, также являются модуляторами сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (Stat3). В некоторых вариантах реализации соединения обеспечивают ингибирование фосфорилирования Stat3 в раковых клетках. Повышенный уровень фосфорилирования Stat3 обнаруживается при разных формах рака и раковых заболеваниях с лекарственной устойчивостью и приводит к повышенной выживаемости раковых клеток. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что ингибирование активности Stat3 может иметь синергизм с подобными лекарственными средствами-ингибиторами PK, которые в качестве побочного эффекта повышают регуляцию Stat3, может предупреждать приобретение устойчивости к подобным лекарственным средствам и может быть эффективным в отношении раковых заболеваний с лекарственной устойчивостью. Кроме того, Stat3 часто активируется при раке и непосредственно участвует в формировании и поддержании иммуносупрессивной микросреды при раке, и играет ключевую роль в уклонении опухоли от иммунологического надзора. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией или механизмом действия, полагают, что ингибирование фосфорилирования Stat3 демаскирует опухоль для местной иммунной системы и делает ее восприимчивой к иммунной системе.The compounds described herein are also signal transducer and transcription activator 3 (Stat3) modulators. In some embodiments, the compounds provide inhibition of Stat3 phosphorylation in cancer cells. Increased levels of Stat3 phosphorylation are found in various forms of cancer and drug-resistant cancers and lead to increased survival of cancer cells. Without wishing to be bound by any particular theory or mechanism of action, it is believed that inhibition of Stat3 activity may have synergy with similar PK inhibitor drugs that upregulate Stat3 as a side effect, may prevent the acquisition of resistance to such drugs, and may be effective against drug resistant cancers. In addition, Stat3 is frequently upregulated in cancer and is directly involved in the formation and maintenance of an immunosuppressive microenvironment in cancer, and plays a key role in tumor evasion from immunological surveillance. Without wishing to be bound by any particular theory or mechanism of action, it is believed that inhibition of Stat3 phosphorylation unmasks the tumor to the local immune system and renders it susceptible to the immune system.

Химические определения: Chemical definitions :

«Алкильная» группа относится к любому насыщенному алифатическому углеводороду, включая линейные и разветвленные алкильные группы. В одном из вариантов реализации алкильная группа содержит 1-4 атомов углерода и обозначена в настоящем документе как C₁-C₄-алкил. Алкильная группа может быть незамещенной или замещена одной или более группами, выбранными из галогена, гидрокси, алкоксикарбонила, амидо, алкиламидо, диалкиламидо, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбоксила, тио и тиоалкила."Alkyl" group refers to any saturated aliphatic hydrocarbon, including linear and branched alkyl groups. In one embodiment, the alkyl group contains 1-4 carbon atoms and is referred to herein as C ₁ -C ₄ alkyl. The alkyl group may be unsubstituted or substituted with one or more groups selected from halogen, hydroxy, alkoxycarbonyl, amido, alkylamido, dialkylamido, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxyl, thio, and thioalkyl.

«Гидрокси»-группа относится к группе OH. «Алкокси»-группа относится к группе -O-алкил, где R представляет собой алкил, такой как определено выше."Hydroxy"-group refers to the group OH. "Alkoxy"-group refers to the group-O-alkyl, where R represents alkyl, such as defined above.

«Амино»-группа относится к группе NH₂. Алкиламиногруппа относится к группе -NHR, где R представляет собой алкил, такой как определено выше. Диалкиламиногруппа относится к группе -NRR', где R и R' представляют собой алкил, такой как определено выше."Amino"-group refers to the group NH ₂ . An alkylamino group refers to a -NHR group where R is alkyl as defined above. A dialkylamino group refers to a -NRR' group, where R and R' are alkyl as defined above.

«Амидо»-группа относится к группе –C(O)NH₂. Алкиламидогруппа относится к группе -C(O)NHR, где R представляет собой алкил, такой как определено выше. Диалкиламидогруппа относится к группе -C(O)NRR', где R и R' представляют собой алкил, такой как определено выше."Amido"-group refers to the group -C(O)NH ₂ . Alkylamido group refers to the group -C(O)NHR, where R represents alkyl, such as defined above. A dialkylamido group refers to a -C(O)NRR' group, where R and R' are alkyl as defined above.

Термин «галоген» или «галоген-» в настоящем документе отдельно или в составе другой группы относится к хлору, брому, фтору и йоду. Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой часть или все атомы водорода независимо заменены на галогеновую группу, включая, но не ограничиваясь ими, трихлорметил, трибромметил, трифторметил, трииодметил, дифторметил, хлордифторметил, пентафторэтил, 1,1-дифторэтил, бромметил, хлорметил, фторметил, йодметил и т.д.The term "halogen" or "halo-" as used herein, alone or as part of another group, refers to chlorine, bromine, fluorine, and iodine. The term "haloalkyl" refers to an alkyl group in which part or all of the hydrogen atoms are independently replaced by a halogen group, including, but not limited to, trichloromethyl, tribromomethyl, trifluoromethyl, triiodomethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, bromomethyl , chloromethyl, fluoromethyl, iodomethyl, etc.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений, описанных в настоящем документе. Термин «пролекарство» определяет соединения, которые быстро превращаются in vivo в любое из соединений, представленных формулой I, например, в результате гидролиза в крови. Таким образом, термин «пролекарство» относится к предшественнику любого из соединений согласно настоящему изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение. Применение пролекарств особенно предпочтительно для облегчения введения соединений. Пролекарство соединения часто обеспечивает преимущества растворимости, совместимости с тканями или задержки высвобождения в организме млекопитающего.Included within the scope of the present invention are prodrugs of the compounds described herein. The term "prodrug" defines compounds that are rapidly converted in vivo to any of the compounds represented by formula I, for example, by hydrolysis in the blood. Thus, the term "prodrug" refers to a precursor of any of the compounds of the present invention that is pharmaceutically acceptable. The prodrug may be inactive when administered to a subject, but converted in vivo to the active compound. The use of prodrugs is particularly preferred to facilitate administration of the compounds. The prodrug of a compound often provides solubility, tissue compatibility, or delayed release advantages in the mammalian body.

Лечение ракаCancer treatment

В одном из вариантов реализации настоящее изобретение относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы (I), или его солями или гидратами в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или антителом к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).In one embodiment, the present invention relates to a method for sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor in contact with a compound represented by the structure of formula (I), or salts or hydrates thereof, in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1).

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы (II), или его солями или гидратами в комбинации с антителом к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и/или антителом к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1).In another embodiment, the present invention relates to a method for sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor into contact with a compound represented by the structure of formula (II), or salts or hydrates thereof, in combination with an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1) and/or an antibody to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1).

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы (I) и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of formula (I) and an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) antibody, or a combination thereof, for use in for sensitization of the tumor to immunotherapy using antibodies to PD-1 and/or to PD-L1.

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы (II) и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of formula (II) and an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) antibody, or a combination thereof, for use in for sensitization of the tumor to immunotherapy using antibodies to PD-1 and/or to PD-L1.

Согласно настоящему изобретению предпочтительным соединением для применения в комбинациях согласно настоящему изобретению является соединение формулы 4. Таким образом, в другом варианте реализации настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы 4, или его солями или гидратами в комбинации с антителом к PD-1 и/или к PD-L1.According to the present invention, a preferred compound for use in the combinations of the present invention is a compound of formula 4. Thus, in another embodiment, the present invention further relates to a method of sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), an antibody to a programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor into contact with a compound represented by the structure of formula 4, or its salts or hydrates, in combination with an antibody to PD-1 and/or to PD-L1 .

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы 4 и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of formula 4 and an anti-programmed cell death 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death 1 (PD-L1) ligand antibody, or a combination thereof, for use in sensitization. tumors to immunotherapy using antibodies to PD-1 and/or to PD-L1.

Другим предпочтительным соединением согласно настоящему изобретению для применения в комбинациях согласно настоящему изобретению является соединение формулы 20. Таким образом, в другом варианте реализации настоящее изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитела к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинации, включающему стадию приведения опухоли в контакт с соединением, представленным структурой формулы 20, или его солями или гидратами в комбинации с антителом к PD-1 и/или к PD-L1.Another preferred compound of the present invention for use in combinations of the present invention is a compound of formula 20. Thus, in another embodiment, the present invention further provides a method of sensitizing a tumor to immunotherapy using an antibody to programmed cell death protein 1 (PD-1), antibodies to programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) or a combination thereof, comprising the step of bringing the tumor into contact with a compound represented by the structure of formula 20, or salts or hydrates thereof, in combination with an antibody to PD-1 and/or to PD- L1.

В других вариантах реализации настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации, содержащей соединение формулы 20 и антитело к белку запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), антитело к лиганду белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или их комбинацию, для применения для сенсибилизации опухоли к иммунотерапии с применением антитела к PD-1 и/или к PD-L1.In other embodiments, the present invention further provides a combination comprising a compound of Formula 20 and an anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody, an anti-programmed cell death protein 1 (PD-L1) ligand antibody, or a combination thereof, for use in sensitization. tumors to immunotherapy using antibodies to PD-1 and/or to PD-L1.

В некоторых вариантах реализации опухоль присутствует у пациента с раком, которому проводят иммунотерапию, или который является кандидатом для проведения иммунотерапии.In some embodiments, the tumor is present in a cancer patient who is undergoing immunotherapy or who is a candidate for immunotherapy.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются комбинации пембролизумаба (Кейтруда^®) и соединения формулы 4.Combinations of pembrolizumab ( ^Keytruda® ) and a compound of formula 4 are preferred according to the present invention.

Другими предпочтительными комбинациями согласно настоящему изобретению являются комбинации пембролизумаба (Кейтруда^®) и соединения формулы 20.Other preferred combinations according to the present invention are combinations of pembrolizumab ( ^Keytruda® ) and a compound of formula 20.

Термин «рак» в настоящем документе относится к нарушению, при котором популяция клеток становится, в разной степени, невосприимчивой к механизмам контроля, которые обычно управляют пролиферацией и дифференцировкой. Рак относится к разным типам злокачественных новообразований и опухолей, включая первичные опухоли и метастазы опухолей. Неограничивающими примерами раковых заболеваний, которые можно лечить комбинациями согласно настоящему изобретению, являются рак мозга, яичника, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, головы и шеи, пищевода, предстательной железы, почки, мочевого пузыря, молочной железы, легкого, полости рта и кожи. The term "cancer" as used herein refers to a disorder in which a population of cells becomes, to varying degrees, refractory to the control mechanisms that normally govern proliferation and differentiation. Cancer refers to different types of malignant neoplasms and tumors, including primary tumors and tumor metastases. Non-limiting examples of cancers that can be treated with the combinations of the present invention are brain, ovarian, colorectal, pancreatic, head and neck, esophagus, prostate, kidney, bladder, breast, lung, oral and skin cancers.

Комбинации согласно настоящему изобретению подходят для лечения разных типов рака. В частности, комбинации согласно настоящему изобретению обладают активностью в отношении рака головы и шеи (ГиШ), саркомы, множественной миеломы, рака яичника, рака молочной железы, рака почки, рака желудка, гемопоэтических раковых заболеваний, лимфомы, лейкоза, включая лимфобластный лейкоз, карциномы легкого, меланомы, глиобластомы, гепатокарциномы, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака предстательной железы и рака толстой кишки. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Combinations according to the present invention are suitable for the treatment of various types of cancer. In particular, the combinations of the present invention have activity against head and neck cancer (H&N), sarcoma, multiple myeloma, ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, gastric cancer, hematopoietic cancers, lymphoma, leukemia, including lymphoblastic leukemia, carcinomas lung, melanoma, glioblastoma, hepatocarcinoma, pancreatic cancer, esophageal cancer, prostate cancer and colon cancer. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Другими примерами раковых заболеваний являются: карциномы, саркомы, миеломы, лейкозы, лимфомы и опухоли смешанного типа. Конкретные категории опухолей включают лимфопролиферативные нарушения, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак кости, рак печени, рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, рак головы и шеи, рак центральной нервной системы, рак периферической нервной системы, рак кожи, рак почки, а также метастазы всех вышеперечисленных заболеваний. Конкретные типы опухолей включают печеночноклеточную карциному, гепатому, гепатобластому, рабдомиосаркому, карциному пищевода, карциному щитовидной железы, ганглиобластому, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдотелиосаркому, инвазивную протоковую карциному, папиллярную аденокарциному, меланому, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному (высоко дифференцированную, умеренно дифференцированную, слабо дифференцированную или недифференцированную), почечноклеточную карциному, гипернефрому, гипернефроидную аденокарциному, карциномы желчных протоков, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, опухоль яичек, карциному легкого, включая мелкоклеточную, немелкоклеточную и крупноклеточную карциному легкого, карциному мочевого пузыря, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, ретинобластому, нейробластому, карциному толстой кишки, карциному прямой кишки, гемопоэтические злокачественные образования, включая все типы лейкозов и лимфом, включая: острый миелогенный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, лейкоз из тучных клеток, множественную миелому, миелоидную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому и гепатокарциному. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Other examples of cancers are: carcinomas, sarcomas, myelomas, leukemias, lymphomas, and mixed tumors. Specific tumor categories include lymphoproliferative disorders, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, endometrial cancer, bone cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, thyroid cancer, and head and neck cancer. , cancer of the central nervous system, cancer of the peripheral nervous system, skin cancer, kidney cancer, as well as metastases of all of the above diseases. Specific types of tumors include hepatocellular carcinoma, hepatoma, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma, oesophageal carcinoma, thyroid carcinoma, ganglioblastoma, fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdotheliosarcoma, etc. invasive ductal carcinoma, papillary adenocarcinum, melanoma, plane cell carcinum, basal cell carcinum, adenocarcinum (highly differentiated, moderately differentiated, poorly differentiated or undifferentiated), renal carcinum, hypernephroma, hyperinephroid adenocarcine, bile carcinomas, chorocarcinoma, chorocarcinoma, chorocarcynia, chorocarcinominomas seven, embryonic carcinum, tumor of Willias, Tumor Yaichka, lung carcinoma, including small cell, non-small and large cell lung carcinoma, bladder carcinoma, glioma, astrocytoma, medulloblastoma, craniopharyngioma, ependymoma, pinealoma, retinoblastoma, neuroblastoma, colon carcinoma, rectal carcinoma, hematopoietic malignancies, including all types of leukemias and lymphomas including: acute myelogenous leukemia, acute myelocytic leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, mast cell leukemia, multiple myeloma, myeloid lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma and hepatocarcinoma. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Термин «лечение рака» в контексте настоящего изобретения включает по меньшей мере одно из следующего: снижение скорости роста рака (т.е. рост рака продолжается, но с меньшей скоростью); прекращение роста рака, т.е. стабилизацию роста опухоли, а в предпочтительных случаях уменьшение или снижение размера опухоли. Термин также включает уменьшение числа метастазов, уменьшение числа новых образующихся метастазов, замедление прогрессирования рака от одной стадии к другой и снижение ангиогенеза, вызванного раком. В наиболее предпочтительных случаях опухоль полностью устраняется. Кроме того, в этот термин включено продление периода выживаемости субъекта, которого лечат, продление периода прогрессирования заболевания, регрессии опухоли и т.д. Следует понимать, что термин «лечение рака» также относится к ингибированию пролиферации злокачественных (раковых) клеток, включая образование опухоли, первичные опухоли, прогрессирование опухоли или метастазы опухоли. Термин «ингибирование пролиферации» в отношении раковых клеток может дополнительно относиться к снижению по меньшей мере одного из следующего: количества клеток (вследствие гибели клеток, которая может происходить по некротическому, апоптотическому или любому другому типу гибели клеток или их комбинации) по сравнению с контролем; к снижению скорости роста клеток, то есть общее количество клеток может увеличиваться, но в меньшем количестве или с меньшей скоростью, по сравнению с увеличением количества в контроле; к снижению инвазивности клеток (например, при определении в исследовании с использованием мягкого агара) по сравнению с контролем, даже если их общее количество не изменилось; к изменению от менее дифференцированного типа клеток к более дифференцированному типу клеток; к замедлению неопластической трансформации; или, в качестве альтернативы, к замедлению прогрессирования раковых клеток от одной стадии к другой.The term "treatment of cancer" in the context of the present invention includes at least one of the following: reducing the rate of cancer growth (ie cancer continues to grow, but at a slower rate); cessation of cancer growth, i.e. stabilization of tumor growth, and in preferred cases, reduction or reduction in tumor size. The term also includes a decrease in the number of metastases, a decrease in the number of new metastases that form, a slowdown in the progression of cancer from one stage to another, and a decrease in cancer-induced angiogenesis. In the most preferred cases, the tumor is completely eliminated. In addition, this term includes prolongation of the period of survival of the subject being treated, prolongation of the period of disease progression, tumor regression, and so on. It should be understood that the term "treatment of cancer" also refers to the inhibition of the proliferation of malignant (cancer) cells, including tumor formation, primary tumors, tumor progression, or tumor metastases. The term "inhibition of proliferation" in relation to cancer cells may further refer to a decrease in at least one of the following: the number of cells (due to cell death, which may occur by necrotic, apoptotic, or any other type of cell death, or a combination thereof) compared to a control; to a decrease in the rate of cell growth, that is, the total number of cells may increase, but in a smaller amount or at a slower rate, compared with an increase in the number in the control; to a decrease in the invasiveness of cells (for example, when determined in a study using soft agar) compared with the control, even if their total number did not change; to change from a less differentiated cell type to a more differentiated cell type; to slow down neoplastic transformation; or, alternatively, to slow the progression of cancer cells from one stage to another.

В настоящем документе термин «введение» относится к приведению в контакт с комбинацией согласно настоящему изобретению. Введение можно проводить в клетки или тканевые культуры или в живые организмы, например, человеку. В одном из вариантов реализации настоящее изобретение включает введение комбинаций согласно настоящему изобретению субъекту, представляющему собой человека.In this document, the term "introduction" refers to bringing into contact with the combination according to the present invention. The introduction can be carried out in cells or tissue cultures or in living organisms, such as humans. In one embodiment, the present invention includes administering the combinations of the present invention to a human subject.

«Терапевтическое» лечение представляет собой лечение, которое проводят субъекту, у которого отмечаются признаки патологии, для снижения или устранения указанных признаков. «Терапевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения или композиции, которое является достаточным для обеспечения благоприятного действия у субъекта, которому вводят соединение или композицию."Therapeutic" treatment is a treatment given to a subject who exhibits signs of pathology to reduce or eliminate said signs. A "therapeutically effective amount" is an amount of a compound or composition that is sufficient to provide a beneficial effect in the subject to which the compound or composition is administered.

Термин «после прекращения лечения» в настоящем документе обозначает период после прекращения лечения выбранным лекарственным средством. Например, согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения двойной модулятор IRS/Stat3 (например, соединение формулы (I) или (II)) вводят совместно (последовательно или одновременно) с любым из комбинированных способов лечения, описанных в настоящем документе, в течение желаемого периода времени. Затем лечение (всеми соединениями) прекращают и отслеживают опухоли в течение желаемого периода времени. Предполагается, что двойные модуляторы IRS/Stat3 согласно настоящему изобретению могут предотвращать или задерживать повторное появление опухоли после прекращения лечения любым из описанных в настоящем документе комбинированных лекарственных средств в большей степени, чем любое из указанных лекарственных средств, вводимых по отдельности.The term "after discontinuation of treatment" in this document refers to the period after discontinuation of treatment with the selected drug. For example, in certain embodiments of the present invention, a dual IRS/Stat3 modulator (e.g., a compound of formula (I) or (II)) is co-administered (sequentially or simultaneously) with any of the combination treatments described herein for the desired time period. . The treatment (with all compounds) is then stopped and the tumors are monitored for the desired time period. It is contemplated that the dual IRS/Stat3 modulators of the present invention can prevent or delay tumor recurrence upon discontinuation of treatment with any of the combination drugs described herein to a greater extent than either of these drugs administered alone.

Термин «лечение опухоли, у которой развилась устойчивость» к определенному противораковому лекарственному средству, или «предупреждение приобретения опухолью устойчивости» к определенному противораковому лекарственному средству имеет любое одно или более из следующих значений: (i) устойчивость опухоли была приобретена или развилась в результате лечения указанным противораковым лекарственным средством; (ii) устойчивость опухоли была приобретена или развилась в результате лечения другими противораковыми лекарственными средствами; или (iii) у опухоли имелась первичная устойчивость к указанному противораковому лекарственному средству.The term "treatment of a tumor that has developed resistance" to a particular cancer drug or "prevention of the acquisition of resistance by a tumor" to a particular cancer drug has any one or more of the following meanings: an anticancer drug; (ii) tumor resistance has been acquired or developed as a result of treatment with other anticancer drugs; or (iii) the tumor had primary resistance to said anticancer drug.

Комбинированная терапия может обеспечивать терапевтические преимущества с учетом различий токсичности, связанной с двумя отдельными способами лечения. Например, введение одного соединения может вызывать определенную токсичность, которая не наблюдается для другого соединения, и наоборот. Таким образом, указанные различия токсичности могут позволить проводить каждый способ лечения в дозе, при которой токсичность отсутствует или является минимальной, в результате при указанной комбинированной терапии обеспечивается терапевтическая доза в отсутствие токсичности компонентов каждого из используемых в комбинации агентов. Кроме того, если терапевтический эффект, достигаемый в результате комбинированного лечения, усилен или является синергическим, т.е. значительно превышает суммарный терапевтический эффект, то доза каждого из агентов может быть понижена еще больше, что, таким образом, снижает связанную с ним токсичность в еще большей степени.Combination therapy may provide therapeutic benefits given the differences in toxicity associated with the two separate treatments. For example, the introduction of one compound may cause a certain toxicity that is not observed for another compound, and vice versa. Thus, these differences in toxicity may allow each treatment to be administered at a dose that has no or minimal toxicity, resulting in said combination therapy providing a therapeutic dose in the absence of toxicity from the components of each of the agents used in the combination. In addition, if the therapeutic effect achieved as a result of the combined treatment is enhanced or is synergistic, i.e. significantly exceeds the total therapeutic effect, then the dose of each of the agents can be reduced even more, thus reducing the associated toxicity to an even greater extent.

Термины «синергический», «кооперированный» и «супераддитивный» и их разнообразные грамматические формы используют в настоящем документе взаимозаменяемо. Взаимодействие между двойным модулятором IRS/Stat3 и антителом к PD-1 и/или к PD-L1 рассматривают как синергическое, кооперированное или супераддитивное, если наблюдаемый эффект (например, цитотоксичность) при совместном присутствии лекарственных средств превышает сумму отдельных эффектов каждого лекарственного средства при их отдельном введении. В одном из вариантов реализации наблюдаемый комбинированный эффект лекарственных средств значительно превышает сумму отдельных эффектов. Термин «значительно» означает, что наблюдаемый р<0,05. Один из неограничивающих способов подсчета эффективности комбинированного лечения включает использование аддитивной модели Блисса (Cardone et al. Science (1998), 282: 1318-1321), в которой применяется следующая формула: Ebliss = EA + EB - EA × EB, где EA и EB соответствуют парциальному ингибированию при использовании только лекарственного средства A и только лекарственного средства B в конкретных концентрациях. Если измеренное в эксперименте парциальное ингибирование равно Ebliss, то комбинация обеспечивает аддитивный терапевтический эффект. Если измеренное в эксперименте парциальное ингибирование превышает Ebliss, то комбинация обеспечивает синергический терапевтический эффект.The terms "synergistic", "cooperative" and "superadditive" and their various grammatical forms are used interchangeably herein. An interaction between a dual IRS/Stat3 modulator and an anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody is considered synergistic, cooperative, or superadditive if the observed effect (e.g., cytotoxicity) in the co-presence of drugs exceeds the sum of the individual effects of each drug in their separate introduction. In one embodiment, the observed combined effect of the drugs is significantly greater than the sum of the individual effects. The term "significantly" means that the observed p<0.05. One non-limiting way to calculate the effectiveness of combination treatments involves using the additive Bliss model (Cardone et al. Science (1998), 282 : 1318-1321), which uses the following formula: Ebliss = EA + EB - EA × EB, where EA and EB correspond to partial inhibition when using only drug A and only drug B at specific concentrations. If the partial inhibition measured in the experiment is equal to Ebliss, then the combination provides an additive therapeutic effect. If the partial inhibition measured in the experiment exceeds Ebliss, then the combination provides a synergistic therapeutic effect.

Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions

Хотя компоненты комбинаций согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно, предполагается, что компоненты вводят в виде фармацевтических композиций, дополнительно содержащих по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Каждый из компонентов можно вводить в составе отдельной фармацевтической композиции, или комбинацию можно вводить в составе одной фармацевтической композиции.While the components of the combinations of the present invention may be administered separately, it is contemplated that the components are administered as pharmaceutical compositions further containing at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient. Each of the components can be administered as part of a separate pharmaceutical composition, or the combination can be administered as part of a single pharmaceutical composition.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены с возможностью введения разнообразными способами, включая пероральный, ректальный, чрескожный, парентеральный (подкожный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, чрескожный и внутримышечный), местный, интраназальный или с использованием суппозиториев. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения. Подобные композиции получены способом, хорошо известным в области фармацевтики, и содержат в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, такое как описано выше в настоящем документе, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель. Термин «фармацевтически приемлемый» обозначает одобрение регулирующим органом или федеральным правительством или правительством штата или указание в Фармакопее США или в другой общепризнанной фармакопее для применения у животных, а более конкретно, у человека. Pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared for administration by a variety of routes, including oral, rectal, transdermal, parenteral (subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, intra-arterial, transdermal and intramuscular), topical, intranasal, or using suppositories. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention. Such compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and contain as active ingredient at least one compound of the present invention, such as described herein above, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. The term "pharmaceutically acceptable" means regulatory or federal or state government approval or indication in the USP or other generally accepted pharmacopoeia for use in animals, and more particularly in humans.

При получении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с носителем или вспомогательным веществом, который(-ое) может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, драже, гранул, порошков, пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, дисперсий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердой или жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильно упакованных порошков. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.When preparing pharmaceutical compositions according to the present invention, the active ingredient is usually mixed with a carrier or excipient, which may be a solid, semi-solid or liquid material. The compositions may take the form of tablets, pills, capsules, dragees, granules, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, dispersions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or liquid), ointments containing, for example, up to 10% by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions and sterile packaged powders. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Носители могут представлять собой любые традиционно используемые материалы и ограничены только физико-химическими факторами, такими как растворимость и отсутствие реакционной активности в отношении соединения согласно изобретению, и способом введения. Выбор носителя определяется конкретным способом, применяемым для введения фармацевтической композиции. Некоторые примеры подходящих носителей включают лактозу, глюкозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду и метилцеллюлозу. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения. Составы могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; вкусоароматические добавки, красители, буферные агенты (например, ацетаты, цитраты или фосфаты), разрыхлители, увлажняющие агенты, антибактериальные агенты, антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия), хелатообразующие агенты (например, этилендиаминтетрауксусную кислоту) и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия. Другие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, включая масла минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д., полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители. Вода является предпочтительным носителем, если фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также можно применять в качестве жидких носителей, в частности, для инъекционных растворов. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.The carriers may be any materials conventionally used and are only limited by physicochemical factors such as solubility and non-reactivity with the compound of the invention and the route of administration. The choice of carrier is determined by the specific method used to administer the pharmaceutical composition. Some examples of suitable carriers include lactose, glucose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, gum arabic, calcium phosphate, alginates, tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, and methylcellulose. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention. The formulations may further include lubricating agents such as talc, magnesium stearate and mineral oil; wetting agents, surfactants, emulsifiers and suspending agents; preservatives such as methyl and propyl hydroxybenzoates; sweeteners; flavoring agents, coloring agents, buffering agents (eg acetates, citrates or phosphates), disintegrants, wetting agents, antibacterial agents, antioxidants (eg ascorbic acid or sodium bisulfite), chelating agents (eg ethylenediaminetetraacetic acid) and agents for adjusting tonicity, such as sodium chloride. Other pharmaceutical carriers may be sterile liquids such as water and oils, including oils of mineral, animal, vegetable or synthetic origin such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc., polyethylene glycols, glycerin, propylene glycol or other synthetic solvents. Water is the preferred carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. Saline solutions and aqueous solutions of dextrose and glycerol can also be used as liquid carriers, in particular for injectable solutions. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной(-ые) активный(-е) ингредиент(-ы) смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом для получения твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Называя указанные предварительные композиции гомогенными, понимают, что активный ингредиент равномерно распределен по композиции, и, таким образом, композиция может быть легко разделена на стандартные лекарственные формы с равной эффективностью, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем указанный твердый предварительный состав делят на стандартные лекарственные формы описанных выше типов, содержащие, например, от примерно 0,1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 0,1 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг и т.д. активного(-ых) ингредиента(-ов) согласно настоящему изобретению.To obtain solid compositions such as tablets, the main active ingredient(s) are mixed with a pharmaceutical excipient to obtain a solid precomposition containing a homogeneous mixture of the compound of the present invention. By referring to these precompositions as homogeneous, it is understood that the active ingredient is evenly distributed throughout the composition and thus the composition can be easily divided into unit dosage forms of equal potency such as tablets, pills and capsules. Said solid preformulation is then subdivided into unit dosage forms of the types described above, containing, for example, from about 0.1 mg to about 2000 mg, from about 0.1 mg to about 500 mg, from about 1 mg to about 100 mg, from about 100 mg to about 250 mg, etc. active(s) ingredient(s) according to the present invention.

Для получения фармацевтических композиций можно применять любые способы. Твердые лекарственные формы могут быть получены путем влажного гранулирования, сухого гранулирования, прямого прессования и т.д. Твердые лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать покрытие или обработаны иным образом для обеспечения лекарственной формы, обладающей преимуществом долгосрочного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозируемый и внешний дозируемый компоненты, причем последний образует оболочку вокруг первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который препятствует распаданию в желудке и обеспечивает прохождение внутреннего компонента в неповрежденной форме в двенадцатиперстную кишку или задерживает его высвобождение. Для указанных кишечнорастворимых слоев или покрытий можно применять разные материалы, и подобные материалы включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Any methods can be used to prepare pharmaceutical compositions. Solid dosage forms can be obtained by wet granulation, dry granulation, direct compression, etc. Solid dosage forms of the present invention may be coated or otherwise processed to provide a dosage form that has the advantage of long-term action. For example, a tablet or pill may contain an internal dosage component and an external dosage component, the latter forming a shell around the former. The two components can be separated by an enteric layer which prevents disintegration in the stomach and allows the internal component to pass intact into the duodenum or delay its release. Various materials can be used for these enteric layers or coatings and such materials include a range of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and cellulose acetate. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Жидкие формы, в которые могут быть включены композиции согласно настоящему изобретению, для перорального введения или введения путем инъекции включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Liquid forms in which the compositions of the present invention may be incorporated for oral or injectable administration include aqueous solutions, suitable flavored syrups, aqueous or oily suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut butter; and elixirs and similar pharmaceutical excipients. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как описано выше. В одном из вариантов реализации композиции вводят путем вдыхания через рот или нос для местного или системного эффекта. Композиции в фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с использованием инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или же распыляющее устройство может быть присоединено к лицевому защитному экрану или к аппарату искусственной вентиляции легких с положительным перемежающимся давлением. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка можно вводить перорально или интраназально из устройств, которые доставляют состав соответствующим образом.Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable aqueous or organic solvents or mixtures thereof, and powders. Liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients such as those described above. In one embodiment, the compositions are administered by inhalation through the mouth or nose for a local or systemic effect. Compositions in pharmaceutically acceptable solvents can be sprayed using inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from a nebulizing device, or the nebulizing device may be connected to a face shield or intermittent positive pressure ventilator. Solution, suspension or powder compositions can be administered orally or intranasally from devices that deliver the composition in an appropriate manner.

Другой состав, подходящий для композиций и способов согласно настоящему изобретению, применяется в устройствах чрескожной доставки («пластырях»). Указанные чрескожные пластыри можно применять для обеспечения непрерывной или периодической инфузии контролируемых количеств соединений согласно настоящему изобретению. Конструкция и применение чрескожных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники.Another formulation suitable for the compositions and methods of the present invention is used in transdermal delivery devices ("patches"). These transdermal patches can be used to provide continuous or intermittent infusion of controlled amounts of compounds according to the present invention. The design and use of transdermal patches for the delivery of pharmaceutical agents are well known in the art.

В еще одном варианте реализации композицию получают для местного введения, например, в виде мази, геля, капель или крема. Для местного введения на поверхности тела с использованием, например, кремов, гелей, капель, мазей и т.д., препараты соединений согласно настоящему изобретению можно получать и наносить в физиологических приемлемом разбавителе совместно с фармацевтическим носителем или без него. Настоящее изобретение можно применять местно или чрескожно для лечения рака, например, меланомы. Адъюванты для местных форм или форм на гелевой основе могут включать, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиакрилаты, блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и древесные спирты. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.In another embodiment, the implementation of the composition is for topical administration, for example, in the form of an ointment, gel, drops or cream. For topical administration to body surfaces using, for example, creams, gels, drops, ointments, etc., formulations of the compounds of the present invention may be prepared and applied in a physiologically acceptable diluent, with or without a pharmaceutical carrier. The present invention can be used topically or transdermally for the treatment of cancer, such as melanoma. Adjuvants for topical or gel-based formulations may include, for example, sodium carboxymethylcellulose, polyacrylates, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, polyethylene glycol, and wood alcohols. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

Альтернативные составы включают интраназальные распыляемые препараты, липосомные составы, составы с замедленным высвобождением, помпы, доставляющие лекарственные средства в организм (включая механические или осмотические помпы), составы с контролируемым высвобождением и т.д., известные в данной области техники.Alternative formulations include intranasal nebulizers, liposome formulations, sustained release formulations, drug delivery pumps (including mechanical or osmotic pumps), controlled release formulations, etc. known in the art.

Композиции предпочтительно получают в стандартной лекарственной форме. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным формам, которые подходят в качестве единичных дозировок для субъекта-человека и других млекопитающих, причем каждая форма содержит предварительно определенное количество активного(-ых) материала(-ов), рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, совместно с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом.The compositions are preferably prepared in unit dosage form. The term "unit dosage forms" refers to physically discrete forms that are suitable as unit dosages for a human subject and other mammals, each form containing a predetermined amount of active material(s) calculated to provide the desired therapeutic effect. , together with a suitable pharmaceutical excipient.

При получении состава может требоваться измельчение активного ингредиента для обеспечения соответствующего размера частиц перед объединением с другими ингредиентами. Если активное соединение по существу не растворимо, то его обычно измельчают до частиц с размером менее 200 меш. Если активный ингредиент по существу растворим в воде, то размер частиц обычно регулируют измельчением для обеспечения по существу однородного распределения в состава, например, примерно до 40 меш.Upon formulation, the active ingredient may need to be milled to provide an appropriate particle size before being combined with other ingredients. If the active compound is essentially insoluble, then it is usually ground to particles with a particle size of less than 200 mesh. If the active ingredient is substantially soluble in water, then the particle size is usually controlled by grinding to ensure a substantially uniform distribution in the composition, for example, up to about 40 mesh.

Может быть желательным местное введение фармацевтической композиции согласно изобретению в участок, в котором необходимо лечение; оно может быть обеспечено, например, без ограничений, путем местной инфузии во время хирургии, инфузии в печень через питающие ее кровеносные сосуды совместно с хирургией или без нее, местного введения, например, совместно с перевязкой раны после хирургии, путем инъекции, с использованием катетера, с использованием суппозитория или с использованием имплантата, где имплантат изготовлен из пористого, непористого или гелеобразного материала. Согласно некоторым вариантам реализации введение можно проводить путем прямой инъекции, например, через шприц, в участок опухоли или раковой или предраковой ткани.It may be desirable to locally administer the pharmaceutical composition of the invention to the site where treatment is desired; it can be provided, for example, without limitation, by local infusion during surgery, infusion into the liver through blood vessels feeding it with or without surgery, local administration, for example, in conjunction with wound dressing after surgery, by injection, using a catheter , using a suppository or using an implant, where the implant is made of a porous, non-porous or gel-like material. In some embodiments, administration may be by direct injection, such as through a syringe, into the site of a tumor or cancerous or precancerous tissue.

Соединения также можно вводить любым подходящим способом, например, путем инфузии или инъекции болюса, всасывания через эпителиальную выстилку (например, через слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.), и можно вводить совместно с другими терапевтически активными агентами. Введение может быть местным или системным. Кроме того, может быть желательным введение фармацевтических композиций согласно изобретению в центральную нервную систему любым подходящим способом, включая внутрижелудочковую и интратекальную инъекцию; внутрижелудочковая инъекция может быть проведена при помощи внутрижелудочкового катетера, например, присоединенного к резервуару. Также можно применять внутрилегочное введение, например, с использованием ингалятора или небулайзера и состава совместно с агентом, образующим аэрозоль.The compounds may also be administered by any suitable route, e.g., by infusion or bolus injection, absorption through the epithelial lining (e.g., oral mucosa, rectal and intestinal mucosa, etc.), and may be co-administered with other therapeutically active agents. Administration may be local or systemic. In addition, it may be desirable to administer the pharmaceutical compositions of the invention to the central nervous system by any suitable route, including intraventricular and intrathecal injection; intraventricular injection can be carried out using an intraventricular catheter, for example, attached to a reservoir. It is also possible to use intrapulmonary administration, for example, using an inhaler or nebulizer and formulation in conjunction with an aerosolizing agent.

Соединение согласно настоящему изобретению может быть доставлено в системе с немедленным высвобождением или с контролируемым высвобождением. В одном из вариантов реализации можно применять инфузионную помпу для введения соединения согласно изобретению, такую как помпа, используемая для доставки химиотерапевтических средств к конкретным органам или в опухоли (см. Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). В одном из вариантов реализации соединение согласно изобретению вводят в комбинации с биоразлагаемым биосовместимым полимерным имплантатом, который высвобождает соединение в течение контролируемого периода времени в выбранный участок. Примеры полимерных материалов включают, но не ограничиваются ими, полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полигликолевую кислоту, полимолочную кислоту, полиэтиленвинилацетат, их сополимеры и смеси. В еще одном варианте реализации система с контролируемым высвобождением может быть размещена поблизости от терапевтической мишени, и, таким образом, требуется введение только части от системной дозы.The compound of the present invention may be delivered in an immediate release or controlled release system. In one embodiment, an infusion pump may be used to administer a compound of the invention, such as a pump used to deliver chemotherapeutic agents to specific organs or tumors (see Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574). In one embodiment, a compound of the invention is administered in combination with a biodegradable, biocompatible polymeric implant that releases the compound over a controlled period of time at a selected site. Examples of polymeric materials include, but are not limited to, polyanhydrides, polyorthoesters, polyglycolic acid, polylactic acid, polyethylene vinyl acetate, their copolymers, and mixtures. In yet another embodiment, the controlled release system can be placed in the vicinity of the therapeutic target, and thus only a fraction of the systemic dose is required.

Кроме того, иногда фармацевтические композиции могут быть получены с возможностью парентерального введения (путем подкожной, внутривенной, внутриартериальной, чрескожной, интраперитонеальной или внутримышечной инъекции) и могут включать водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого потребителя, и водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты, агенты, повышающие растворимость, загустители, стабилизаторы и консерванты. Масла, такие как минеральные, животные, растительные или синтетические масла, и мыла, такие как соли жирных кислот с щелочными металлами, аммонием и триэтаноламином, и подходящие детергенты также можно применять для парентерального введения. Вышеуказанные составы также можно применять для прямой внутриопухолевой инъекции. Кроме того, для минимизации или устранения раздражения в месте инъекции композиции могут содержать одно или более неионогенных поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры полиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как сорбитана моноолеат, и высокомолекулярные аддукты этиленоксида с гидрофобным основанием, полученным путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.In addition, sometimes pharmaceutical compositions can be prepared with the possibility of parenteral administration (by subcutaneous, intravenous, intraarterial, transdermal, intraperitoneal or intramuscular injection) and may include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injectable solutions, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats and dissolved substances which render the formulation isotonic with the blood of the intended user; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which include suspending agents, solubilizers, thickeners, stabilizers and preservatives. Oils such as mineral, animal, vegetable or synthetic oils and soaps such as alkali metal, ammonium and triethanolamine fatty acid salts and suitable detergents can also be used for parenteral administration. The above compositions can also be used for direct intratumoral injection. In addition, to minimize or eliminate irritation at the injection site, the compositions may contain one or more nonionic surfactants. Suitable surfactants include polyethylene sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monooleate, and high molecular weight adducts of ethylene oxide with a hydrophobic base formed by the condensation of propylene oxide with propylene glycol.

Парентеральные составы могут быть обеспечены в одноразовых или многоразовых герметичных контейнерах, таких как ампулы и пробирки, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем исключительно добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекции, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток типов, описанных выше и известных в данной области техники. Каждый возможный вариант представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.Parenteral formulations may be provided in disposable or reusable sealed containers such as ampoules and vials and may be stored in a freeze-dried (lyophilized) state requiring only the addition of a sterile liquid carrier, such as water for injection, immediately prior to use. Injectable solutions and suspensions for immediate administration can be prepared from sterile powders, granules and tablets of the types described above and known in the art. Each possible variant is a separate embodiment of the present invention.

В качестве альтернативы, комбинации согласно настоящему изобретению можно применять при гемодиализе, таком как лейкофорез, и в других схожих способах, например, отбирают кровь у пациента разными способами, такими как диализ через колонку/половолоконную мембрану, картридж и т.д., обрабатывают двойным модулятором IRS/Stat3 и/или дополнительным противораковым агентом ex-vivo и возвращают в организм пациента, проходящего лечение. Подобные способы лечения хорошо известны и описаны в данной области техники. См., например, Kolho et al. (J. Med. Virol. 1993, 40(4):318-21); Ting et al. (Transplantation, 1978, 25(1):31-3); содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.Alternatively, the combinations of the present invention can be used in hemodialysis, such as leukophoresis, and other similar methods, for example, draw blood from a patient in various ways, such as dialysis through a column/hollow fiber membrane, cartridge, etc., treated with double modulator IRS/Stat3 and/or additional anticancer agent ex-vivo and returned to the body of the patient undergoing treatment. Such treatments are well known and described in the art. See, for example, Kolho et al. (J. Med. Virol. 1993, 40(4):318-21); Ting et al. (Transplantation, 1978, 25(1):31-3); the contents of which are incorporated into this application in its entirety by reference.

Дозы и режимы введенияDoses and modes of administration

Лечение двойным модулятором IRS/Stat3 и антителом к PD-1 и/или к PD-L1 можно проводить последовательно в любом порядке, одновременно или в виде комбинации указанных способов. Например, двойной модулятор IRS/Stat3 можно вводить до, после или во время введения антитела к PD-1 и/или к PD-L1. Например, может быть выбран общий период лечения двойным модулятором IRS/Stat3. Антитело к PD-1 и/или к PD-L1 можно вводить до начала лечения двойным модулятором IRS/Stat3 или после завершения лечения двойным модулятором IRS/Stat3. Кроме того, антитело к PD-1 и/или к PD-L1 можно вводить в течение периода введения двойного модулятора IRS/Stat3, но его необязательно следует вводить в течение всего периода лечения. В другом варианте реализации режим лечения включает предварительное лечение антителом к PD-1 и/или к PD-L1 или двойным модулятором IRS/Stat3 и последующее введение другого агента или агентов. Также включены чередующиеся последовательности введения. Чередующееся введение включает введение двойного модулятора IRS/Stat3 и другого антитела к PD-1 и/или к PD-L1 поочередно, например, сначала двойной модулятор IRS/Stat3, затем антитело к PD-1 и/или к PD-L1, после этого двойной модулятор IRS/Stat3 и т.д.Treatment with dual IRS/Stat3 modulator and anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody can be performed sequentially in any order, simultaneously, or as a combination of these methods. For example, the IRS/Stat3 dual modulator can be administered before, after, or during administration of the anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody. For example, a total period of treatment with a dual IRS/Stat3 modulator may be selected. The anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody can be administered prior to initiation of dual IRS/Stat3 modulator treatment or after completion of dual IRS/Stat3 modulator treatment. In addition, the anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody may be administered during the period of administration of the dual IRS/Stat3 modulator, but need not be administered throughout the entire treatment period. In another embodiment, the treatment regimen comprises pretreatment with an anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody or dual IRS/Stat3 modulator and subsequent administration of another agent or agents. Also included are alternating injection sequences. Alternate administration involves administering a dual IRS/Stat3 modulator and another anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody in turn, e.g., first an IRS/Stat3 dual modulator, then an anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody, then dual IRS/Stat3 modulator, etc.

Количество соединения, которое будет эффективным при лечении конкретного нарушения или состояния, включая рак, зависит от природы нарушения или состояния и может быть определено стандартными клиническими способами. Кроме того, необязательно можно проводить исследования in vitro, которые помогут выявить оптимальные диапазоны дозировок. Точная применяемая доза состава также зависит от способа введения и прогрессирования заболевания или нарушения и должна быть выбрана в соответствии с суждениями практикующего врача и условиями для каждого конкретного пациента. Предпочтительная дозировка находится в диапазоне 0,01-1000 мг/кг массы тела, от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг, от 1 мг/кг до 100 мг/кг, от 10 мг/кг до 75 мг/кг, 0,1-1 мг/кг и т.д. (Неограничивающие) количества двойного модулятора IRS/Stat3 и антитела к PD-1 и/или к PD-L1 включают 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 20 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 75 мг/кг и 100 мг/кг. В качестве альтернативы, вводимое количество может быть измерено и выражено как молярность вводимого соединения. В качестве иллюстрации, но не ограничения, двойной модулятор IRS/Stat3 (например, соединение любой из формул I, II, III, IV) можно вводить в количестве в диапазоне 0,1-10 мМ, например, 0,1, 0,25, 0,5, 1 и 2 мМ. В качестве альтернативы, вводимое количество может быть измерено и выражено в мг/мл, мкг/мл или нг/мл. В качестве иллюстрации, но не ограничения, антитело к PD-1 и/или к PD-L1 можно вводить в количестве от 1 нг/мл до 100 мг/мл, например, 1-1000 нг/мл, 1-100 нг/мл, 1-1000 мкг/мл, 1-100 мкг/мл, 1-1000 мг/мл, 1-100 мг/мл и т.д. Эффективные дозы могут быть определены экстраполяцией кривых зависимости доза-ответ, полученных для биоисследований или систем in vitro или животных моделей. Если наблюдается синергический эффект, то общая доза каждого из компонентов может быть понижена, таким образом, побочные эффекты, отмечаемые субъектом, могут быть значительно ослаблены, но при этом, тем не менее, все равно достигается достаточный противораковый эффект.The amount of a compound that will be effective in treating a particular disorder or condition, including cancer, depends on the nature of the disorder or condition and can be determined by standard clinical methods. Additionally, in vitro studies may optionally be performed to help identify optimal dosage ranges. The exact dosage of the formulation employed also depends on the route of administration and the progression of the disease or disorder, and should be selected according to the judgment of the practitioner and the conditions of the individual patient. The preferred dosage is in the range of 0.01-1000 mg/kg body weight, 0.1 mg/kg to 100 mg/kg, 1 mg/kg to 100 mg/kg, 10 mg/kg to 75 mg/kg , 0.1-1 mg/kg, etc. (Non-limiting) amounts of dual IRS/Stat3 modulator and anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibodies include 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 75 mg/kg and 100 mg/kg. Alternatively, the amount administered can be measured and expressed as the molarity of the compound administered. By way of illustration, and not limitation, a dual IRS/Stat3 modulator (e.g., a compound of any of formulas I, II, III, IV) can be administered in an amount in the range of 0.1-10 mM, e.g., 0.1, 0.25 , 0.5, 1 and 2 mM. Alternatively, the amount administered can be measured and expressed in mg/mL, µg/mL, or ng/mL. By way of illustration, and not limitation, anti-PD-1 and/or anti-PD-L1 antibody can be administered in an amount of 1 ng/mL to 100 mg/mL, e.g., 1-1000 ng/mL, 1-100 ng/mL , 1-1000mcg/ml, 1-100mcg/ml, 1-1000mg/ml, 1-100mg/ml, etc. Effective doses can be determined by extrapolation of dose-response curves obtained from bioassays or in vitro systems or animal models. If a synergistic effect is observed, then the total dose of each of the components can be reduced, so that the side effects noted by the subject can be significantly reduced, while still achieving a sufficient anti-cancer effect.

В одном из вариантов реализации при комбинированной терапии количество каждого из ее компонентов снижается в 2 раза, т.е. каждый компонент вводят в виде половинной дозы по сравнению с терапией только этим агентом, и при этом достигается такой же или схожий терапевтический эффект. В другом варианте реализации при комбинированной терапии количество каждого из ее компонентов снижается в 5, 10, 20, 50 или 100 раз.In one embodiment, in combination therapy, the amount of each of its components is reduced by 2 times, i.e. each component is administered as half the dose compared to therapy with that agent alone, and the same or similar therapeutic effect is achieved. In another embodiment, the combination therapy reduces the amount of each of its components by 5, 10, 20, 50, or 100-fold.

Режим введения зависит от ряда факторов, таких как раковое заболевание, которое лечат, тяжесть и прогрессирование, категория пациента, его возраст, масса тела и т.д. Например, композиции согласно изобретению можно принимать один раз в день, два раза в день, три раза в день, раз в неделю или раз в месяц. Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е. ежедневным, или периодическим. Термины «периодический» или «периодически» в настоящем документе обозначают прекращение и возобновление как с регулярными, так и с нерегулярными интервалами. Например, периодическое введение может представлять собой введение от одного до шести дней в неделю, или оно может обозначать циклическое введение (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми недель подряд, затем период отдыха без введения вплоть до одной недели), или же оно может обозначать введение через день. Разные компоненты комбинации можно вводить независимо друг от друга согласно разным режимам введения.The mode of administration depends on a number of factors such as the cancer being treated, severity and progression, patient category, age, body weight, and so on. For example, the compositions according to the invention can be taken once a day, twice a day, three times a day, once a week or once a month. In addition, the introduction may be continuous, ie. daily or periodically. The terms "periodic" or "periodically" in this document means the termination and renewal of both regular and irregular intervals. For example, intermittent administration may be administration from one to six days per week, or it may refer to cyclic administration (eg, daily administration for two to eight consecutive weeks, followed by a rest period without administration up to one week), or it may refer to administration every other day. The different components of the combination can be administered independently of each other according to different modes of administration.

Следующие примеры представлены для более полной иллюстрации определенных вариантов реализации изобретения. Тем не менее, их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом широкий объем изобретения. Специалист в данной области техники сможет легко предложить множество изменений и модификаций на основе принципов, описанных в настоящем документе, не выходя за рамки объема изобретения.The following examples are presented to more fully illustrate certain embodiments of the invention. However, they should not be construed as limiting the broad scope of the invention in any way. A person skilled in the art will be able to readily suggest many changes and modifications based on the principles described herein without departing from the scope of the invention.

РАЗДЕЛ ПОДРОБНОГО ОПИСАНИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЧАСТИSECTION OF DETAILED DESCRIPTION OF THE EXPERIMENTAL PART

Пример 1: Комбинация соединения 4 с пембролизумабом (КейтрудаExample 1 Combination of compound 4 with pembrolizumab (Keytruda ^®® ) превращает невосприимчивые опухоли в опухоли, в которых наблюдается ответ, и блокирует прогрессирование опухоли) turns non-responsive tumors into responder tumors and blocks tumor progression

Экспериментальная система: Experimental system :

Полученный у пациента ксенотрансплантат (PDX) взятого для биопсии образца аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода подкожно (п.к.) имплантировали мышам NodScid. В первый день лечения мышам путем внутривенной инъекции вводили мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) того же пациента (двойная аутологичная трансплантация).A patient-derived xenograft (PDX) of a biopsy sample of adenocarcinoma of the esophageal-gastric junction was subcutaneously (SC) implanted in NodScid mice. On the first day of treatment, mice were injected intravenously with peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the same patient (double autologous transplantation).

- Свежий взятый для биопсии образец первичной аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода человека подкожно (п.к.) имплантировали мышам NSG (P0).- A fresh biopsy sample of primary human esophageal-gastric junction adenocarcinoma was subcutaneously (SC) implanted in NSG (P0) mice.

- Подкожная имплантация взятого для биопсии образца первичной опухоли человека мышам NodScid.- Subcutaneous implantation of a human primary tumor biopsy specimen into NodScid mice.

Выделяли опухоль (P3) у мышей, измеряли, нарезали на небольшие фрагменты по 1-2 мм и переносили в пробирку gentleMACS, содержащую стерильный солевой раствор. Разводили солевым раствором до достижения отношения 1,5 мм³ объем опухоли/100 мкл солевого раствора. Проводили диссоциацию в образце с использованием gentleMACS Octo Dissociator. Собирали диссоциированную опухолевую ткань шприцем 18G и вводили инъекцию (примерно 1,5 мм³ объем опухоли/100 мкл солевого раствора каждой мыши) под кожу самцам мышей NOD.CB17-Prkdcscid/J (NodScid). Ежедневно наблюдали животных и отслеживали любой дискомфорт и потерю подвижности. The tumor (P3) from mice was isolated, measured, cut into small 1-2 mm fragments, and transferred to a gentleMACS tube containing sterile saline. Diluted with saline to achieve a ratio of 1.5 mm ³ tumor volume/100 μl of saline. The sample was dissociated using the gentleMACS Octo Dissociator. Dissociated tumor tissue was harvested with an 18G syringe and injected (approximately 1.5 mm ³ tumor volume/100 μl saline solution each mouse) subcutaneously into male NOD.CB17-Prkdcscid/J (NodScid) mice. Animals were monitored daily and monitored for any discomfort and loss of mobility.

- Выделение МКПК человека- Isolation of human PBMC

МКПК человека выделяли из проб гепаринизированной венозной крови того же пациента с аденокарциномой пищевода способом центрифугирования в градиенте плотности с использованием Ficol Histopaque (Sigma). Вкратце, гепаринизированную кровь осторожно послойно вводили в среду LSM в отношении 2:1 (например, 10 мл крови на 10 мл фиколла) и центрифугировали при 800 g в течение 10 минут при КТ (настройки центрифуги: колебательный ротор, тормоз отключен). Осторожно откачивали белый слой, соответствующий МКПК, и асептически переносили в стерильные центрифужные пробирки. Затем дважды промывали суспензию клеток для разбавления возможного остатка Ficol, добавляя 10 мл ФБР, и центрифугировали при 600g в течение 10 минут. Повторно суспендировали сгусток клеток в 0,5 мл ФБР и подсчитывали число клеток с использованием трипанового синего и гемоцитометра. Оценивали общее число клеток и число жизнеспособных клеток. Отделяли клетки для криоконсервации в отфильтрованном стерильном 10% растворе ДМСО/ЭБС, помещали в предварительно охлажденный до 4°C контейнер Mr. Frosty, выдерживали при -80°C в течение ночи, а затем переносили и хранили при -80°C. В день инъекции размораживали клетки, дважды промывали для разбавления возможного остатка ДМСО, добавляя ФБР, и центрифугировали (600g в течение 10 минут, КТ) и подсчитывали число жизнеспособных клеток.Human PBMCs were isolated from heparinized venous blood samples from the same patient with esophageal adenocarcinoma by density gradient centrifugation using Ficol Histopaque (Sigma). Briefly, heparinized blood was carefully layered into LSM medium at a ratio of 2:1 (eg, 10 ml of blood per 10 ml of ficoll) and centrifuged at 800 g for 10 minutes at CT (centrifuge settings: oscillating rotor, brake off). The white layer corresponding to the PBMC was carefully evacuated and aseptically transferred to sterile centrifuge tubes. Then the cell suspension was washed twice to dilute the possible residual Ficol by adding 10 ml of PBS and centrifuged at 600g for 10 minutes. The cell clot was resuspended in 0.5 ml of PBS and the number of cells was counted using trypan blue and a hemocytometer. The total number of cells and the number of viable cells were evaluated. Cells were separated for cryopreservation in a filtered sterile 10% DMSO/EBS solution, placed in a Mr. container pre-cooled to 4°C. Frosty, kept at -80°C overnight, and then transferred and stored at -80°C. On the day of injection, the cells were thawed, washed twice to dilute possible residual DMSO with PBS, and centrifuged (600g for 10 minutes, RT) and counted the number of viable cells.

- Опухоли развивались более чем у 90% мышей, которым проводили инъекцию, лечение начинали через 7 дней, когда средний размер опухоли достигал примерно 160 мм³ (день 0).- Tumors developed in more than 90% of injected mice, treatment started after 7 days when the average tumor size reached approximately 160 mm ³ (day 0).

- Способы лечения:- Methods of treatment:

Инъекцию МКПК (2,1M жизнеспособных клеток/мышь) вводили 12 мышам в день 0, а через 2 часа проводили следующее лечение:An injection of PBMC (2.1M viable cells/mouse) was administered to 12 mice on day 0, and after 2 hours the following treatment was given:

1. Контроль (20% HPbCD) 50 мкл, в.в. на 0, 5 и 11 день 1. Control (20% HPbCD) 50 µl, i.v. on days 0, 5 and 11 3 мыши3 mice 2. Соединение 4 70 мг/кг, в.в., на 0, 5 и 11 день2. Compound 4 70 mg/kg, iv, on days 0, 5 and 11 3 мыши3 mice 3. Кейтруда 6 мг/кг, и.п., на 0, 5 и 11 день3. Keytruda 6 mg/kg, i.p., on days 0, 5 and 11 3 мыши3 mice 4. Кейтруда 6 мг/кг, и.п. + соединение 4 70 мг/кг, в.в., на 0, 5 и 11 день4. Keytruda 6 mg/kg, i.p. + compound 4 70 mg/kg, iv, on days 0, 5 and 11 3 мыши3 mice

*Кейтруда вводили через ~4 часа после соединения 4 *Keytrud was injected ~4 hours after Compound 4

Лечение в каждой из групп лечения 1-4 начинали одновременно.Treatment in each of treatment groups 1-4 was started simultaneously.

- Измеряли длину (l) и ширину (w) опухолей 4-5 раз в неделю и вычисляли объем опухоли следующим образом: v=lw²/2. На графиках представлен средний объем опухоли и стандартные ошибки. Мышей оценивали 5 раз в неделю и взвешивали по меньшей мере два раза в неделю.- Measured the length (l) and width (w) of the tumors 4-5 times a week and calculated the volume of the tumor as follows: v=lw ² /2. The graphs show the mean tumor volume and standard errors. Mice were evaluated 5 times a week and weighed at least twice a week.

- Умерщвляли мышей на 18 день и отбирали опухоли для анализа.- Mice were sacrificed on day 18 and tumors were taken for analysis.

- Проводили параллельный эксперимент с PDX аденокарциномы пищеводно-желудочного перехода без МКПК пациента, и скорость прогрессирования опухолей в контрольной группе была схожа со скоростью прогрессирования в контрольной группе в присутствии МКПК.- Conducted a parallel experiment with PDX adenocarcinoma of the esophageal-gastric junction without PBMC of the patient, and the rate of progression of tumors in the control group was similar to the rate of progression in the control group in the presence of PBMC.

Результатыresults

Проводили исследование в модели полученного у пациента ксенотрансплантата (PDX) с использованием иммунодефицитных мышей, которым имплантировали опухоли из образца рака пищевода, взятого для биопсии, мышам дополнительно вводили иммунные клетки того же пациента (двойная аутологичная трансплантация). Как показано, на фигуре 1, при введении только Кейтруда^® или только соединения 4 ответ не наблюдался, и опухоли агрессивно прогрессировали, но при этом у мышей, которым вводили комбинацию Кейтруда^® и соединения 4, было продемонстрировано полное блокирование прогрессирования опухоли (подавление роста опухоли = 98%, коэффициент p = 0,002). Таким образом, соединение 4 в комбинации с Кейтруда^® превращало невосприимчивые опухоли в опухоли, в которых наблюдался ответ, и блокировало прогрессирование опухоли в иммуноонкологической доклинической модели.A study was conducted in a patient-derived xenograft (PDX) model using immunodeficient mice implanted with tumors from a biopsy sample of esophageal cancer, mice were additionally injected with immune cells from the same patient (double autologous transplantation). As shown in Figure 1, no response was observed when ^Keytruda® or Compound 4 alone was administered and tumors progressed aggressively, but mice treated with the combination of ^Keytruda® and Compound 4 demonstrated complete blocking of tumor progression (tumor growth suppression). = 98%, coefficient p = 0.002). Thus, Compound 4 in combination with ^Keytruda® converted non-responsive tumors into responsive tumors and blocked tumor progression in an immuno-oncological preclinical model.

Несмотря на то, что были проиллюстрированы и описаны определенные варианты реализации изобретения, должно быть очевидным, что изобретение не ограничено вариантами реализации, описанными в настоящем документе. Специалистам в данной области техники будут понятны многочисленные модификации, изменения, вариации, замещения и эквиваленты, не выходящие за рамки сущности и объема настоящего изобретения, описанных в последующей формуле изобретения.While certain embodiments of the invention have been illustrated and described, it should be apparent that the invention is not limited to the embodiments described herein. Those skilled in the art will recognize numerous modifications, alterations, variations, substitutions, and equivalents without departing from the spirit and scope of the present invention as described in the following claims.

Claims (12)

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая соединение, представленное структурой формулы (4), в комбинации с пембролизумабом (Кейтруда), ниволумабом (Опдиво) или их комбинацией, для применения для сенсибилизации опухоли в отношении пембролизумаба (Кейтруда), ниволумаба (Опдиво) или их комбинации, при этом указанная опухоль устойчива к лечению только пембролизумабом (Кейтруда), ниволумабом (Опдиво) или их комбинацией1. A pharmaceutical combination containing a compound represented by the structure of formula (4) in combination with pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo), or a combination thereof, for use in tumor sensitization against pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo), or a combination thereof , while the specified tumor is resistant to treatment with only pembrolizumab (Keytruda), nivolumab (Opdivo), or their combination

.

. 44 2. Комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) повторно сенсибилизирует опухоль к иммунотерапии пембролизумабом (Кейтруда) и/или ниволумабом (Опдиво), благодаря усилению ответа опухоли на пембролизумаб (Кейтруда) и/или ниволумаб (Опдиво), превращению невосприимчивых опухолей в опухоли, в которых наблюдается ответ, и/или блокированию прогрессирования опухоли.2. Combination according to claim 1, characterized in that said compound of formula (4) resensitizes the tumor to immunotherapy with pembrolizumab (Keytruda) and/or nivolumab (Opdivo) due to increased tumor response to pembrolizumab (Keytruda) and/or nivolumab (Opdivo). ), converting non-responsive tumors to responding tumors, and/or blocking tumor progression. 3. Комбинация по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, что указанная опухоль присутствует у пациента с раком, которому проводят иммунотерапию пембролизумабом (Кейтруда) и/или ниволумабом (Опдиво), или который является кандидатом для проведения такой иммунотерапии.3. Combination according to any one of paragraphs. 1, 2, characterized in that said tumor is present in a patient with cancer who is undergoing immunotherapy with pembrolizumab (Keytruda) and/or nivolumab (Opdivo), or who is a candidate for such immunotherapy. 4. Комбинация по п. 3, отличающаяся тем, что указанный рак выбран из группы, состоящей из рака головы и шеи (ГиШ), саркомы, множественной миеломы, рака яичника, рака молочной железы, рака почки, рака желудка, гемопоэтических раковых заболеваний, лимфомы, лейкоза, включая лимфобластный лейкоз, карциномы легкого, меланомы, глиобластомы, гепатокарциномы, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки.4. The combination according to claim 3, characterized in that said cancer is selected from the group consisting of head and neck cancer (H&N), sarcoma, multiple myeloma, ovarian cancer, breast cancer, kidney cancer, gastric cancer, hematopoietic cancers, lymphomas, leukemia including lymphoblastic leukemia, lung carcinomas, melanomas, glioblastomas, hepatocarcinomas, prostate cancer, pancreatic cancer and colon cancer. 5. Комбинация по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) и пембролизумаб (Кейтруда) и/или ниволумаб (Опдиво) вводят в составе одной и той же фармацевтической композиции.5. Combination according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that said compound of formula (4) and pembrolizumab (Keytruda) and/or nivolumab (Opdivo) are administered as part of the same pharmaceutical composition. 6. Комбинация по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) и пембролизумаб (Кейтруда) и/или ниволумаб (Опдиво) вводят в составе разных фармацевтических композиций одновременно или последовательно в любом порядке.6. Combination according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that said compound of formula (4) and pembrolizumab (Keytruda) and/or nivolumab (Opdivo) are administered as part of different pharmaceutical compositions simultaneously or sequentially in any order. 7. Комбинация по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) является ингибитором инсулинового рецептора или рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), или тем, что указанное соединение формулы (4) напрямую или косвенно взаимодействует с, воздействует на или ингибирует субстратный белок в пути, опосредованном IGF-1R.7. Combination according to any one of paragraphs. 1-6, characterized in that said compound of formula (4) is an inhibitor of the insulin receptor or insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), or in that said compound of formula (4) directly or indirectly interacts with, affects or inhibits substrate protein in the IGF-1R mediated pathway. 8. Комбинация по п. 7, отличающаяся тем, что указанный субстратный белок представляет собой субстрат инсулинового рецептора 1 (IRS1), субстрат инсулинового рецептора 2 (IRS2) или их комбинацию.8. The combination of claim 7 wherein said substrate protein is an insulin receptor substrate 1 (IRS1), an insulin receptor substrate 2 (IRS2), or a combination thereof. 9. Комбинация по п. 8, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) обеспечивает любой один или более процессов, выбранных из следующих: (i) диссоциация IRS1 или IRS2 из клеточной мембраны; (ii) фосфорилирование IRS1 или IRS2; или (iii) разрушение IRS1 или IRS2, в любом порядке.9. The combination according to claim 8, characterized in that said compound of formula (4) provides any one or more processes selected from the following: (i) dissociation of IRS1 or IRS2 from the cell membrane; (ii) phosphorylation of IRS1 or IRS2; or (iii) destruction of IRS1 or IRS2, in any order. 10. Комбинация по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что указанное соединение формулы (4) обеспечивает ингибирование фосфорилирования Stat3 в раковой клетке.10. Combination according to any one of paragraphs. 1-9, characterized in that said compound of formula (4) provides inhibition of Stat3 phosphorylation in a cancer cell.

Images